JP2011509916A - チアゾリジン誘導体およびその製造方法 - Google Patents
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- SUUBZLOSVGSEGM-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NC(CC(N1C(C(O)=O)SCC1)=O)I)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NC(CC(N1C(C(O)=O)SCC1)=O)I)=O SUUBZLOSVGSEGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
本発明は、DPP−IVに対する有効な阻害剤としての、遊離形、プロドラッグ形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態の(そのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体を含む)、アシル鎖上にβ−アミノ基を有する新規の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジンに関する。本発明はさらに、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物の製造方法およびDPP−IV仲介疾患の処置方法にも関する。
Description
本発明は、2007年1月16日出願の韓国特許出願第10−2007−0004577号(その内容は、参照により本明細書中に包含される)に優先権を主張する。
発明の分野
本発明は、遊離形またはその薬学的に許容される塩類の、アシル鎖上にβ−アミノ基を有する、新規の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体、ならびにその製造方法に関する。
本発明は、遊離形またはその薬学的に許容される塩類の、アシル鎖上にβ−アミノ基を有する、新規の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体、ならびにその製造方法に関する。
ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)は、食後のグルコースレベルの制御と関係する、グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)および胃抑制ペプチド(GIP)のようなホルモンを不活性化する酵素である。GLP−1およびGIPは、インクレチンであり、食物が摂取されるとき製造される。GLP−1は、インスリン分泌の増大、グルカゴン分泌の減少、胃排出遅延、満腹感の維持ならびにβ細胞増殖および分化の増大に作用する。しかしながら、活性GLP−1(7−36)は、DPP−IVにより不活性GLP−1(9−36)に分解される。
DPP−IVの阻害は、GLP−1の循環レベルを増大させ、それによりインスリン分泌を増大させ、2型糖尿病における高血糖を改善し得る。
DPP−IV阻害剤はまた、他の治療的有用性も有する。DPP−IV阻害剤は、今日まで広範に研究されておらず、とりわけ糖尿病以外の用途について研究されていない。改善されたDPP−IV阻害剤が、糖尿病ならびに可能性のある他の疾患および状態の処置のために発見され得るように、新規化合物が必要とされる。
種々のDPP−IV阻害剤が明らかにされているが、米国内での使用を承認されているのは1種だけであり、改善された効果および/または安全性を有するDPP−IV阻害剤が未だ必要とされている。
発明の概要
本発明者らは、新規DPP−IV阻害剤を開発するために努力し、驚くべきことに、アシル鎖上にβ−アミノ基を有する新規2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン、例えば以下の式Qの化合物が、DPP−IVに対する有効な阻害剤であることを発見した。よって、遊離形、プロドラッグ形態または薬学的に許容される塩形態の(そのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体を含む)、アシル鎖上にβ−アミノ基を有する2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジンである新規化合物を提供することは、本発明の主な目的である。
本発明者らは、新規DPP−IV阻害剤を開発するために努力し、驚くべきことに、アシル鎖上にβ−アミノ基を有する新規2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン、例えば以下の式Qの化合物が、DPP−IVに対する有効な阻害剤であることを発見した。よって、遊離形、プロドラッグ形態または薬学的に許容される塩形態の(そのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体を含む)、アシル鎖上にβ−アミノ基を有する2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジンである新規化合物を提供することは、本発明の主な目的である。
本発明の化合物の製造方法を提供することは、本発明のもう1つの目的である。
遊離形、そのプロドラッグ形態または薬学的に許容される塩(それらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体を含む)の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供することは、本発明のさらなる目的である。
遊離形、そのプロドラッグ形態または薬学的に許容される塩(それらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体を含む)の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供することは、本発明のさらなる目的である。
R2は、C1−6アルキル(例えば、メチル)、
であり;
Raは、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、−OCF3、ヒドロキシ、ハロゲン(例えば、フルオロまたはブロモ)、−CN、−CF3、−COORb、−CH2COORbおよび−NRdReからなる群から選択される1個以上の置換基であり;
RbおよびRb’は、独立して、水素、C1−6アルキル(例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル)、C3−6シクロアルキルまたは−C1−6アルキルC3−6シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、所望により、N、OまたはSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよく、例えば、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリン−4−イルエチル、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−4−イルまたはピペリジン−1−イル)、ピペリジニルメチル、またはピペラジニルメチルである。)、−CH2CH2OH、−CH2CH2NH2、−CH2CH2N(CH2CH2)2O、−CH2CH2N(CH2CH3)2または−CH2CH2NHCOCH3;−CH2CH2NHCOCF3;−CH(CH2OH)2;−CH2CH2OCH3;−CH2CH2NHCH3;−CH(CH2CH2)2NHおよび−CH2OCOC(CH3)3からなる群から選択され;
Rcは、水素、C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、sec−ブチル、t−ブチル)、C3−6シクロアルキル、またはアリールC1−6アルキル−(例えば、ベンジル)であり;
RdおよびReは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、sec−ブチル、t−ブチル)またはC3−6シクロアルキルであり;
Rgは、C1−6アルキル(例えば、メチル)であり;
Rhは、水素、C1−6アルキル(例えば、メチル)、ヒドロキシC1−6アルキル(例えば、−CH2OH)からなる基から選択される置換基であり;
Yは、C、O、SまたはNであり;
Zは、水素、C1−6アルキル(例えば、メチル)、C3−6シクロアルキルまたは−CO2Rbであり(ただし、YがOまたはSのとき、Zは存在しない);そして、
nは、0、1または2の整数である。]
で示される、遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態(そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む)の化合物が提供される。
であり;
Raは、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、−OCF3、ヒドロキシ、ハロゲン(例えば、フルオロまたはブロモ)、−CN、−CF3、−COORb、−CH2COORbおよび−NRdReからなる群から選択される1個以上の置換基であり;
RbおよびRb’は、独立して、水素、C1−6アルキル(例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル)、C3−6シクロアルキルまたは−C1−6アルキルC3−6シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、所望により、N、OまたはSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよく、例えば、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリン−4−イルエチル、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−4−イルまたはピペリジン−1−イル)、ピペリジニルメチル、またはピペラジニルメチルである。)、−CH2CH2OH、−CH2CH2NH2、−CH2CH2N(CH2CH2)2O、−CH2CH2N(CH2CH3)2または−CH2CH2NHCOCH3;−CH2CH2NHCOCF3;−CH(CH2OH)2;−CH2CH2OCH3;−CH2CH2NHCH3;−CH(CH2CH2)2NHおよび−CH2OCOC(CH3)3からなる群から選択され;
Rcは、水素、C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、sec−ブチル、t−ブチル)、C3−6シクロアルキル、またはアリールC1−6アルキル−(例えば、ベンジル)であり;
RdおよびReは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、sec−ブチル、t−ブチル)またはC3−6シクロアルキルであり;
Rgは、C1−6アルキル(例えば、メチル)であり;
Rhは、水素、C1−6アルキル(例えば、メチル)、ヒドロキシC1−6アルキル(例えば、−CH2OH)からなる基から選択される置換基であり;
Yは、C、O、SまたはNであり;
Zは、水素、C1−6アルキル(例えば、メチル)、C3−6シクロアルキルまたは−CO2Rbであり(ただし、YがOまたはSのとき、Zは存在しない);そして、
nは、0、1または2の整数である。]
で示される、遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態(そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む)の化合物が提供される。
本発明のさらに別の局面において、以下の式(Q)の化合物が提供される。
1.1.式(Q)(式中、R1は、
である。);
1.2.式(Q)または式1.1(式中、R1は、
である。);
1.3.式(Q)、式1.1または式1.2(式中、Raは、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、−OCF3、ヒドロキシ、ハロゲン(例えば、フルオロまたはブロモ)、−CN、−CF3、−COORb、−CH2COORb、および−NRdReからなる群から選択される1個以上の置換基である。);
1.4.式(Q)または式1.1−1.3のいずれか(式中、Raは、ハロ(例えば、フルオロまたはブロモ)である。);
1.5.式(Q)または式1.1−1.4のいずれか(式中、R1は、
である。);
1.6.式(Q)または式1.1−1.5のいずれか(式中、Aは、
である。);
1.7.式1.6(式中、Yは、C、O、SまたはNである。ただし、YがOまたはSのとき、Zは存在しない。);
1.8.式(Q)または式1.6−1.7のいずれか(式中、YはCである。);
1.9.式1.8(式中、Zは−CO2Rbである。)
1.10.式1.9(式中、Rbは、水素またはC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル)である。);
1.11.式(Q)または式1.6−1.7のいずれか(式中、YはNである。);
1.1.式(Q)(式中、R1は、
である。);
1.2.式(Q)または式1.1(式中、R1は、
である。);
1.3.式(Q)、式1.1または式1.2(式中、Raは、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、−OCF3、ヒドロキシ、ハロゲン(例えば、フルオロまたはブロモ)、−CN、−CF3、−COORb、−CH2COORb、および−NRdReからなる群から選択される1個以上の置換基である。);
1.4.式(Q)または式1.1−1.3のいずれか(式中、Raは、ハロ(例えば、フルオロまたはブロモ)である。);
1.5.式(Q)または式1.1−1.4のいずれか(式中、R1は、
である。);
1.6.式(Q)または式1.1−1.5のいずれか(式中、Aは、
である。);
1.7.式1.6(式中、Yは、C、O、SまたはNである。ただし、YがOまたはSのとき、Zは存在しない。);
1.8.式(Q)または式1.6−1.7のいずれか(式中、YはCである。);
1.9.式1.8(式中、Zは−CO2Rbである。)
1.10.式1.9(式中、Rbは、水素またはC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル)である。);
1.11.式(Q)または式1.6−1.7のいずれか(式中、YはNである。);
1.12.式1.11(式中、Zは、水素またはアルキル(例えば、メチル)である。);
1.13.式(Q)または式1.6−1.7のいずれか(式中、YはOであり、Zは存在しない。);
1.14.式(Q)または式1.6−1.7のいずれか(式中、YはSであり、Zは存在しない。);
1.15.式(Q)または式1.1−1.5のいずれか(式中、Aは、
である。);
1.16.式(Q)または式1.1−1.5のいずれか(式中、Aは、−N(Re)−(CH2)nR2である。);
1.17.式(Q)または式1.1−1.16のいずれか(式中、R2は、以下の基:
C1−6アルキル(例えば、メチル)、
から選択される。);
1.13.式(Q)または式1.6−1.7のいずれか(式中、YはOであり、Zは存在しない。);
1.14.式(Q)または式1.6−1.7のいずれか(式中、YはSであり、Zは存在しない。);
1.15.式(Q)または式1.1−1.5のいずれか(式中、Aは、
である。);
1.16.式(Q)または式1.1−1.5のいずれか(式中、Aは、−N(Re)−(CH2)nR2である。);
1.17.式(Q)または式1.1−1.16のいずれか(式中、R2は、以下の基:
C1−6アルキル(例えば、メチル)、
から選択される。);
1.18.式(Q)または式1.1−1.17のいずれか(式中、R2は、
である。);
1.19.式(Q)または式1.1−1.17のいずれか(式中、R2は、
である。);
1.20.式(Q)または式1.1−1.17のいずれか(式中、R2は、
である。);
1.21.式(Q)または式1.1−1.17のいずれか(式中、R2は、
である。);
1.22.式(Q)または式1.1−1.17のいずれか(式中、R2は、
である。);
である。);
1.19.式(Q)または式1.1−1.17のいずれか(式中、R2は、
である。);
1.20.式(Q)または式1.1−1.17のいずれか(式中、R2は、
である。);
1.21.式(Q)または式1.1−1.17のいずれか(式中、R2は、
である。);
1.22.式(Q)または式1.1−1.17のいずれか(式中、R2は、
である。);
1.23.式1.22(式中、Rhは、水素、C1−6アルキル(例えば、メチル)またはヒドロキシC1−6アルキル(例えば、−CH2OH)である。);
1.24.式1.22または式1.23(式中、Rhは、CH2OHである。);
1.25.式(Q)または式1.1−1.17のいずれか(式中、R2は、
である。);
1.26.式1.25(式中、YはOである。);
1.27.式1.25(式中、YはNHである。);
1.28.式1.25(式中、YはSである。);
1.29.式(Q)または式1.1−1.17のいずれか(式中、R2は、
である。);
1.30.式1.29(式中、RbまたはRb’は、水素またはC1−6アルキル(例えば、メチル)である。);
1.31.式1.29−1.30のいずれか(式中、RbまたはRb’は、メチルである。);
1.32.式1.29−1.30(式中、RbまたはRb’は、水素である。);
1.33.式(Q)または式1.1−1.17のいずれか(式中、R2は、C1−6アルキル(例えば、メチル)である。);
1.34.式(Q)または式1.1−1.17のいずれか(式中、R2は、メチルである。);
1.35.式(Q)または式1.1−1.17のいずれか(式中、R2は、
である。);
1.24.式1.22または式1.23(式中、Rhは、CH2OHである。);
1.25.式(Q)または式1.1−1.17のいずれか(式中、R2は、
である。);
1.26.式1.25(式中、YはOである。);
1.27.式1.25(式中、YはNHである。);
1.28.式1.25(式中、YはSである。);
1.29.式(Q)または式1.1−1.17のいずれか(式中、R2は、
である。);
1.30.式1.29(式中、RbまたはRb’は、水素またはC1−6アルキル(例えば、メチル)である。);
1.31.式1.29−1.30のいずれか(式中、RbまたはRb’は、メチルである。);
1.32.式1.29−1.30(式中、RbまたはRb’は、水素である。);
1.33.式(Q)または式1.1−1.17のいずれか(式中、R2は、C1−6アルキル(例えば、メチル)である。);
1.34.式(Q)または式1.1−1.17のいずれか(式中、R2は、メチルである。);
1.35.式(Q)または式1.1−1.17のいずれか(式中、R2は、
である。);
1.36.式1.35(式中、Rgは、C1−6アルキル(例えば、CH3)である。);
1.37.式1.35または1.36(式中、Rgは、−CH3である。);
1.38.式(Q)または式1.1−1.37のいずれか(式中、Rcは、水素、C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、sec−ブチル、t−ブチル)、C3−6シクロアルキルまたはアリールC1−6アルキル−(例えば、ベンジル)である。);
1.39.式(Q)または式1.1−1.38のいずれか(式中、Rcは水素である。);
1.40.式(Q)または式1.1−1.38のいずれか(式中、Rcは、メチル、イソプロピル、sec−ブチル、またはtert−ブチルである。);
1.41.式(Q)または式1.1−1.38のいずれか(式中、Rcは、ベンジルである。);
1.42.式(Q)または式1.1−1.41のいずれか(式中、RdおよびReは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、sec−ブチル、t−ブチル)またはC3−6シクロアルキルである。);
1.43.式(Q)または式1.1−1.42のいずれか(式中、Rcは、水素であり、Rdは、イソプロピルである。);
1.44.式(Q)または式1.1−1.42のいずれか(式中、Rcは、水素であり、Rdは、メチルである。);
1.45.式(Q)または式1.1−1.42のいずれか(式中、Rcは、水素であり、Rdは、ベンジルである。);
1.46.式(Q)または式1.1−1.42のいずれか(式中、Rcは、水素であり、Rdは、sec−ブチルである。);
1.47.式(Q)または式1.1−1.46のいずれか(式中、Rcは、水素であり、RcおよびRdを有する炭素は、(S)の絶対配置を有する。);
1.48.式(Q)または式1.1−1.46のいずれか(式中、Rcは、水素であり、RcおよびRdを有する炭素は、(R)の絶対配置を有する。);
1.37.式1.35または1.36(式中、Rgは、−CH3である。);
1.38.式(Q)または式1.1−1.37のいずれか(式中、Rcは、水素、C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、sec−ブチル、t−ブチル)、C3−6シクロアルキルまたはアリールC1−6アルキル−(例えば、ベンジル)である。);
1.39.式(Q)または式1.1−1.38のいずれか(式中、Rcは水素である。);
1.40.式(Q)または式1.1−1.38のいずれか(式中、Rcは、メチル、イソプロピル、sec−ブチル、またはtert−ブチルである。);
1.41.式(Q)または式1.1−1.38のいずれか(式中、Rcは、ベンジルである。);
1.42.式(Q)または式1.1−1.41のいずれか(式中、RdおよびReは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、sec−ブチル、t−ブチル)またはC3−6シクロアルキルである。);
1.43.式(Q)または式1.1−1.42のいずれか(式中、Rcは、水素であり、Rdは、イソプロピルである。);
1.44.式(Q)または式1.1−1.42のいずれか(式中、Rcは、水素であり、Rdは、メチルである。);
1.45.式(Q)または式1.1−1.42のいずれか(式中、Rcは、水素であり、Rdは、ベンジルである。);
1.46.式(Q)または式1.1−1.42のいずれか(式中、Rcは、水素であり、Rdは、sec−ブチルである。);
1.47.式(Q)または式1.1−1.46のいずれか(式中、Rcは、水素であり、RcおよびRdを有する炭素は、(S)の絶対配置を有する。);
1.48.式(Q)または式1.1−1.46のいずれか(式中、Rcは、水素であり、RcおよびRdを有する炭素は、(R)の絶対配置を有する。);
1.49.式(Q)または式1.1−1.48のいずれか(式中、Reは、水素、C1−6アルキル(例えば、メチル)である。);
1.50.式(Q)または式1.1−1.49のいずれか(式中、Reは、水素である。);
1.51.式(Q)または式1.1−1.49のいずれか(式中、Reは、メチルである。);
1.52.式(Q)または式1.1−1.51のいずれか(式中、RbおよびRb’は、水素、C1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)、C3−6シクロアルキルまたは−C1−6アルキル−C3−6シクロアルキル(式中、該シクロアルキルは、所望により、N、OまたはSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよく、例えば、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリン−4−イルエチル、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−1−イルまたはピペリジン−4−イル)、ピペリジニルメチルまたはピペラジニルメチルである。)、−CH2CH2OH、−CH2CH2NH2、−CH2CH2N(CH2CH2)2O、−CH2CH2N(CH2CH3)2または−CH2CH2NHCOCH3;−CH2CH2NHCOCF3;−CH(CH2OH)2;−CH2CH2OCH3;−CH2CH2NHCH3;−CH(CH2CH2)2NH;および、−CH2OCOC(CH3)3からなる群から独立して選択される。);
1.53.式(Q)または式1.1−1.52のいずれか(式中、RbまたはRb’は、水素である。);
1.54.式(Q)または式1.1−1.52のいずれか(式中、RbまたはRb’は、C1−6アルキルである。);
1.55.式(Q)または式1.1−1.52のいずれか(式中、Rbは、エチルである。);
1.56.式(Q)または式1.1−1.52のいずれか(式中、Rbは、−C1−6アルキル−C3−6シクロアルキル(式中、該シクロアルキルは、所望により、N、OまたはSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよく、例えば、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリン−4−イルエチル、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−1−イルまたはピペリジン−4−イル)、ピペリジニルメチルまたはピペラジニルメチル)である。);
1.57.式1.56(式中、Rbは、モルホリン−4−イル−エチルである。);
1.50.式(Q)または式1.1−1.49のいずれか(式中、Reは、水素である。);
1.51.式(Q)または式1.1−1.49のいずれか(式中、Reは、メチルである。);
1.52.式(Q)または式1.1−1.51のいずれか(式中、RbおよびRb’は、水素、C1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)、C3−6シクロアルキルまたは−C1−6アルキル−C3−6シクロアルキル(式中、該シクロアルキルは、所望により、N、OまたはSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよく、例えば、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリン−4−イルエチル、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−1−イルまたはピペリジン−4−イル)、ピペリジニルメチルまたはピペラジニルメチルである。)、−CH2CH2OH、−CH2CH2NH2、−CH2CH2N(CH2CH2)2O、−CH2CH2N(CH2CH3)2または−CH2CH2NHCOCH3;−CH2CH2NHCOCF3;−CH(CH2OH)2;−CH2CH2OCH3;−CH2CH2NHCH3;−CH(CH2CH2)2NH;および、−CH2OCOC(CH3)3からなる群から独立して選択される。);
1.53.式(Q)または式1.1−1.52のいずれか(式中、RbまたはRb’は、水素である。);
1.54.式(Q)または式1.1−1.52のいずれか(式中、RbまたはRb’は、C1−6アルキルである。);
1.55.式(Q)または式1.1−1.52のいずれか(式中、Rbは、エチルである。);
1.56.式(Q)または式1.1−1.52のいずれか(式中、Rbは、−C1−6アルキル−C3−6シクロアルキル(式中、該シクロアルキルは、所望により、N、OまたはSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよく、例えば、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリン−4−イルエチル、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−1−イルまたはピペリジン−4−イル)、ピペリジニルメチルまたはピペラジニルメチル)である。);
1.57.式1.56(式中、Rbは、モルホリン−4−イル−エチルである。);
1.58.式(Q)または式1.1−1.52のいずれか(式中、Rbは、イソプロピル、−CH2CH2OCH3、−CH2CH2OH、−CH2CH2NHCH3、−CH2CH2NH2、−CH(CH2OH)2、−CH2CH2NHCOCF3、または−CH2OCOC(CH3)3である。);
1.59.式(Q)または式1.1−1.58のいずれか(式中、Raは、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、−OCF3、ヒドロキシ、ハロゲン(例えば、フルオロまたはブロモ)、−CN、−CF3、−COORb、−CH2COORb、および−NRdReからなる群から選択される1個以上の置換基である。);
1.60.式1.29(式中、Raは、ヒドロキシである。);
1.61.式1.30(式中、Raは、ハロゲン(例えば、フルオロ)である。);
1.62.式1.30(式中、Raは、フルオロまたはブロモである。);
1.63.式1.30(式中、Raは、−CF3である。);
1.64.上記の式のいずれか(式中、nは、0、1または2である。);
1.65.上記の式のいずれか(式中、nは1である。);
1.66.上記の式のいずれか(式中、式(Q)のアミンおよびR1基を有する炭素は、(R)の絶対配置を有する。);
1.67.上記の式のいずれか(式中、式(Q)のアミンおよびR1基を有する炭素は、(S)の絶対配置を有する。);
1.68.上記の式のいずれか(式中、式(Q)の−C(O)−Aを有する炭素は、(R)の絶対配置を有する。);
1.69.上記の式のいずれか(式中、式(Q)の−C(O)−Aを有する炭素は、(S)の絶対配置を有する。);
1.70.
1.59.式(Q)または式1.1−1.58のいずれか(式中、Raは、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、−OCF3、ヒドロキシ、ハロゲン(例えば、フルオロまたはブロモ)、−CN、−CF3、−COORb、−CH2COORb、および−NRdReからなる群から選択される1個以上の置換基である。);
1.60.式1.29(式中、Raは、ヒドロキシである。);
1.61.式1.30(式中、Raは、ハロゲン(例えば、フルオロ)である。);
1.62.式1.30(式中、Raは、フルオロまたはブロモである。);
1.63.式1.30(式中、Raは、−CF3である。);
1.64.上記の式のいずれか(式中、nは、0、1または2である。);
1.65.上記の式のいずれか(式中、nは1である。);
1.66.上記の式のいずれか(式中、式(Q)のアミンおよびR1基を有する炭素は、(R)の絶対配置を有する。);
1.67.上記の式のいずれか(式中、式(Q)のアミンおよびR1基を有する炭素は、(S)の絶対配置を有する。);
1.68.上記の式のいずれか(式中、式(Q)の−C(O)−Aを有する炭素は、(R)の絶対配置を有する。);
1.69.上記の式のいずれか(式中、式(Q)の−C(O)−Aを有する炭素は、(S)の絶対配置を有する。);
1.70.
1.71.以下から選択される、上記の式のいずれか:
(1)メチル 3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキシレート、
(2)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸、
(3)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−ベンジルチアゾリジン−2−カルボキサミド、
(4)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)アセテート、
(5)2−4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)酢酸、
(6)エチル 2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)アセテート、
(7)2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)酢酸、
(8)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート、
(9)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(10)ピバロイルオキシメチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート、
(11)エチル 1−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−カルボキシレート、
(1)メチル 3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキシレート、
(2)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸、
(3)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−ベンジルチアゾリジン−2−カルボキサミド、
(4)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)アセテート、
(5)2−4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)酢酸、
(6)エチル 2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)アセテート、
(7)2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)酢酸、
(8)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート、
(9)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(10)ピバロイルオキシメチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート、
(11)エチル 1−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−カルボキシレート、
(12)1−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸、
(13)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)酢酸、
(14)エチル 2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−3−メチルブタノエート、
(15)2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−3−メチルブタン酸、
(16)エチル 6−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボキシレート、
(17)6−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸、
(18)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸、
(19)エチル 2−(4−((3−((R)−3−((1−アセトキシエトキシ)カルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート、
(20)(3R)−3−アミノ−1−(2−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン、
(21)N−(2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(22)(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(23)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(24)(S)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(25)(R)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(13)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)酢酸、
(14)エチル 2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−3−メチルブタノエート、
(15)2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−3−メチルブタン酸、
(16)エチル 6−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボキシレート、
(17)6−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸、
(18)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸、
(19)エチル 2−(4−((3−((R)−3−((1−アセトキシエトキシ)カルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート、
(20)(3R)−3−アミノ−1−(2−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン、
(21)N−(2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(22)(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(23)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(24)(S)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(25)(R)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(26)(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(27)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(28)(S)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(29)(R)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(30)エチル 2−(3−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)アセテート、
(31)2−(3−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)酢酸、
(32)エチル 2−(3−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)アセテート、
(33)2−(3−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)酢酸、
(34)2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イル)−3−メチルブタン酸、
(35)(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(36)(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(37)(S)−エチル 2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(38)(R)−エチル 2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(39)(3R)−3−アミノ−1−(2−(チオモルホリン−4−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン、
(40)(3R)−3−アミノ−1−(2−(ピペラジン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン、
(27)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(28)(S)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(29)(R)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(30)エチル 2−(3−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)アセテート、
(31)2−(3−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)酢酸、
(32)エチル 2−(3−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)アセテート、
(33)2−(3−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)酢酸、
(34)2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イル)−3−メチルブタン酸、
(35)(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(36)(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(37)(S)−エチル 2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(38)(R)−エチル 2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(39)(3R)−3−アミノ−1−(2−(チオモルホリン−4−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン、
(40)(3R)−3−アミノ−1−(2−(ピペラジン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン、
(41)(3R)−3−アミノ−1−(2−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン、
(42)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N,N−ジメチルチアゾリジン−2−カルボキサミド、
(43)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(フラン−3−イル)メチル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(44)エチル 2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)アセテート、
(45)2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)酢酸、
(46)N−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(47)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−モルホリノフェニル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(48)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−スルファモイルフェニル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(49)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−スルファモイルベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(50)N−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(51)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)ブタノエート、
(52)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)ブタン酸、
(53)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパノエート、
(54)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
(55)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパノエート、
(56)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(57)(S)−2−(2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタンアミド)−3−メチルブタン酸、
(58)(R)−エチル 2−(4−((8−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,4−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2(6H)−イル)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート、
(59)(R)−2−(4−((8−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,4−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2(6H)−イル)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(60)エチル 2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルオキシ)−3−メチルブタノエート、
(42)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N,N−ジメチルチアゾリジン−2−カルボキサミド、
(43)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(フラン−3−イル)メチル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(44)エチル 2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)アセテート、
(45)2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)酢酸、
(46)N−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(47)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−モルホリノフェニル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(48)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−スルファモイルフェニル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(49)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−スルファモイルベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(50)N−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(51)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)ブタノエート、
(52)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)ブタン酸、
(53)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパノエート、
(54)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
(55)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパノエート、
(56)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(57)(S)−2−(2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタンアミド)−3−メチルブタン酸、
(58)(R)−エチル 2−(4−((8−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,4−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2(6H)−イル)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート、
(59)(R)−2−(4−((8−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,4−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2(6H)−イル)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(60)エチル 2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルオキシ)−3−メチルブタノエート、
(61)2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルオキシ)−3−メチルブタン酸、
(62)エチル 5−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−2−カルボキシレート、
(63)5−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−2−カルボン酸、
(64)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
(65)(R)−2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−フェニルプロパン酸、
(66)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−メチル チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(67)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(68)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(69)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)−3−メチルブタノエート、
(70)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(71)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
(72)エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−2−メチルプロパノエート、
(73)2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−2−メチルプロパン酸、
(74)(S)−メチル 2−(2−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−5−ブロモフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(75)(S)−エチル 2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルブタノエート、
(76)(S)−2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルブタン酸、
(77)(2S,3S)−エチル 2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルペンタノエート、
(78)(2S,3S)−2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルペンタン酸、
(79)エチル 2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イル)−3−メチルブタノエート、
(80)4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル アセテート、
(62)エチル 5−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−2−カルボキシレート、
(63)5−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−2−カルボン酸、
(64)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
(65)(R)−2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−フェニルプロパン酸、
(66)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−メチル チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(67)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(68)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(69)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)−3−メチルブタノエート、
(70)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(71)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
(72)エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−2−メチルプロパノエート、
(73)2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−2−メチルプロパン酸、
(74)(S)−メチル 2−(2−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−5−ブロモフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(75)(S)−エチル 2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルブタノエート、
(76)(S)−2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルブタン酸、
(77)(2S,3S)−エチル 2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルペンタノエート、
(78)(2S,3S)−2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルペンタン酸、
(79)エチル 2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イル)−3−メチルブタノエート、
(80)4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル アセテート、
(81)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−ヒドロキシベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(82)エチル 2−((4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタノエート、
(83)メチル 4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−ヒドロキシベンゾエート、
(84)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)プロパノエート、
(85)2−((4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタン酸、
(86)4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−ヒドロキシ安息香酸、
(87)(S)−2−(2−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−5−ブロモフェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(88)(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート、
(89)(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(90)(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(91)(S)−エチル 2−(6−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−3−イルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(92)(S)−2−(6−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−3−イルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(93)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)プロパン酸、
(94)(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3,3−ジメチルブタン酸、
(82)エチル 2−((4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタノエート、
(83)メチル 4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−ヒドロキシベンゾエート、
(84)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)プロパノエート、
(85)2−((4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタン酸、
(86)4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−ヒドロキシ安息香酸、
(87)(S)−2−(2−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−5−ブロモフェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(88)(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート、
(89)(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(90)(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(91)(S)−エチル 2−(6−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−3−イルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(92)(S)−2−(6−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−3−イルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(93)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)プロパン酸、
(94)(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3,3−ジメチルブタン酸、
(95)(S)−2−(2−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(96)(S)−2−(3−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(97)4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)安息香酸、
(98)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−(2−オキソ−2−(ピペラジン−1−イル)エトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(99)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−(2−オキソ−2−チオモルホリノエトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(100)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−(2−モルホリノ−2−オキソエトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(101)(S)−エチル 2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−2−イルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(102)(S)−2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−2−イルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(103)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−3−メチル−1−モルホリノ−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(104)(R)−エチル 2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−2−イルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(105)(R)−2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−2−イルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(96)(S)−2−(3−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(97)4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)安息香酸、
(98)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−(2−オキソ−2−(ピペラジン−1−イル)エトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(99)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−(2−オキソ−2−チオモルホリノエトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(100)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−(2−モルホリノ−2−オキソエトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(101)(S)−エチル 2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−2−イルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(102)(S)−2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−2−イルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(103)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−3−メチル−1−モルホリノ−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(104)(R)−エチル 2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−2−イルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(105)(R)−2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−2−イルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(106)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((S)−3−メチル−1−モルホリノ−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(107)(R)−エチル 2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(108)(R)−2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(109)(R)−エチル 2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−2−イルオキシ)−3−メチルブタノエート、
(110)(R)−2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−2−イルオキシ)−3−メチルブタン酸、
(111)(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(112)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(113)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(114)(R)−2−メトキシエチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(115)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−3−メチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(107)(R)−エチル 2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(108)(R)−2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(109)(R)−エチル 2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−2−イルオキシ)−3−メチルブタノエート、
(110)(R)−2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−2−イルオキシ)−3−メチルブタン酸、
(111)(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(112)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(113)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(114)(R)−2−メトキシエチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(115)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−3−メチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(116)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−1−(ジメチルアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(117)(R)−2−モルホリノエチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(118)(R)−2−ヒドロキシエチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(119)(R)−2−(メチルアミノ)エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(120)(S)−N−(4−((R)−1−アミノ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(121)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−1−(エチルアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(122)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−3−メチル−1−オキソ−1−(ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(123)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−1−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(124)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−3−メチル−1−オキソ−1−(ピペリジン−4−イルアミノ)ブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(125)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−3−メチル−1−(2−(メチルアミノ)エチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(117)(R)−2−モルホリノエチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(118)(R)−2−ヒドロキシエチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(119)(R)−2−(メチルアミノ)エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(120)(S)−N−(4−((R)−1−アミノ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(121)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−1−(エチルアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(122)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−3−メチル−1−オキソ−1−(ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(123)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−1−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(124)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−3−メチル−1−オキソ−1−(ピペリジン−4−イルアミノ)ブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(125)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−3−メチル−1−(2−(メチルアミノ)エチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(126)(R)−2−アミノエチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(127)(R)−イソプロピル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(128)(R)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(129)(R)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(130)(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(131)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(132)(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(133)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(134)(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、および
(135)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタン酸;
(127)(R)−イソプロピル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(128)(R)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(129)(R)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(130)(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(131)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(132)(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(133)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(134)(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、および
(135)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタン酸;
1.74.上記の式のいずれか(式中、該化合物は、塩酸塩形態である。);
1.75.上記の式のいずれか(式中、該化合物は、以下の表5に実験例として示す通り、アッセイにおいて、例えば、10μM未満、好ましくは1μM未満、最も好ましくは0.05μM未満のIC50値で、DPP−IVを阻害する。)
1.75.上記の式のいずれか(式中、該化合物は、以下の表5に実験例として示す通り、アッセイにおいて、例えば、10μM未満、好ましくは1μM未満、最も好ましくは0.05μM未満のIC50値で、DPP−IVを阻害する。)
Raは、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、−OCF3、ヒドロキシ、ハロゲン、−CN、−CF3、−COORb、−COORbおよび−NRdReからなる群から選択される1個以上の置換基であり;
Rbは、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、イソプロピル、t−ブチル、−CH2CH2OH、−CH2CH2NH2、−CH2CH2N(CH2CH2)2O、−CH2CH2N(CH2CH3)2または−CH2CH2NHCOCH3であり;
Rcは、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、ベンジル、イソプロピルまたはt−ブチルであり;
RdおよびReは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり;
Yは、C、O、SまたはNであり;
Zは、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたは−CO2Rbであり;そして
nは、0、1または2の整数である。]
で示される、アシル鎖上にβ−アミノ基を有する2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
Rbは、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、イソプロピル、t−ブチル、−CH2CH2OH、−CH2CH2NH2、−CH2CH2N(CH2CH2)2O、−CH2CH2N(CH2CH3)2または−CH2CH2NHCOCH3であり;
Rcは、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、ベンジル、イソプロピルまたはt−ブチルであり;
RdおよびReは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり;
Yは、C、O、SまたはNであり;
Zは、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたは−CO2Rbであり;そして
nは、0、1または2の整数である。]
で示される、アシル鎖上にβ−アミノ基を有する2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
(ii)式Q−4の化合物を脱保護して、式Q−1a
の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体を得る工程、
{上記の式中、P1は、tert−ブチルオキシカルボニル(BOC)、カルボベンジルオキシ(CBz)、ベンジル、フタルイミド(Pht)、スルホニル保護基(例えば、p−トルエンスルホニル)および当技術分野でよく知られている他の保護基(Theodora Greenによる“Protective Groups in Organic Synthesis”(出版社: John Wiley & Sons)(その開示内容は、参照により本明細書中に包含される)中に見出されるものを含む)を含むが、それらに限定されないアミン保護基であり;そして、R1およびRbは、式(Q)の上記の定義と同じである。}
を含む、式Q−1aの2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体の製造方法(方法(I))が提供される。
の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体を得る工程、
{上記の式中、P1は、tert−ブチルオキシカルボニル(BOC)、カルボベンジルオキシ(CBz)、ベンジル、フタルイミド(Pht)、スルホニル保護基(例えば、p−トルエンスルホニル)および当技術分野でよく知られている他の保護基(Theodora Greenによる“Protective Groups in Organic Synthesis”(出版社: John Wiley & Sons)(その開示内容は、参照により本明細書中に包含される)中に見出されるものを含む)を含むが、それらに限定されないアミン保護基であり;そして、R1およびRbは、式(Q)の上記の定義と同じである。}
を含む、式Q−1aの2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体の製造方法(方法(I))が提供される。
さらなる態様において、方法Iの工程(i)は、縮合剤(例えば、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、DCC/HOBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール))またはEDCI/HOBtの使用を含み、所望により塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、ピリジン、ピペリジン、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、または水酸化カリウム)の使用を含んでいてよい。
さらなる態様において、方法Iの工程(ii)は、脱保護剤の使用を含む。用いる保護基によって、適当な脱保護剤が用いられ得る。例えば、BOCまたはCBz保護基の除去のために、1種の酸または酸の組合せ(例えば、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、酢酸または塩酸)が用いられ得る。ベンジル保護基は、水素化法(H2およびパラジウム炭素)により除去され得る。フタルイミド保護基は、ヒドラジンを用いて除去され得る。スルホニル保護基は、還元法(例えば、液体アンモニア中、ナトリウムまたはリチウムを用いて)により除去され得る。この列記は、網羅的であることを意図せず、故に、Theodora Greenによる“Protective Groups in Organic Synthesis”(出版社: John Wiley & Sons)中に見出されるもののような、当技術分野でよく知られている他の脱保護剤を除かない。
さらに別の態様において、本発明は、以下の工程:
(i)式Q−2
のアミノ酸を、式Q−3
の2−カルボニル−1,3−チアゾリジン−ベースの化合物と縮合反応させて(例えば、DCC、EDCI、CDI、EDCI/HOBtまたはCDI/HOBtのような縮合剤を、所望により、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水酸化カリウムのような塩基の存在下で用いて)、式Q−4
の化合物を形成する工程;
(i)式Q−2
のアミノ酸を、式Q−3
の2−カルボニル−1,3−チアゾリジン−ベースの化合物と縮合反応させて(例えば、DCC、EDCI、CDI、EDCI/HOBtまたはCDI/HOBtのような縮合剤を、所望により、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水酸化カリウムのような塩基の存在下で用いて)、式Q−4
の化合物を形成する工程;
(ii)式Q−4の化合物から式Q−5
の化合物を形成する工程(例えば、DCC、EDCI、CDI、EDCI/HOBtまたはCDI/HOBtのような縮合剤を、所望により、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水酸化カリウムのような塩基の存在下で用いて);および
(iii)式Q−5の化合物を脱保護して、式Q−1b
の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体を得る工程
{上記の式中、A’は、
であり;P1、R1、R2、RbないしRe、Y、Zおよびnは、上記の定義と同じである。}
を含む、式Q−1bの2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体の製造方法(方法(II))を提供する。
の化合物を形成する工程(例えば、DCC、EDCI、CDI、EDCI/HOBtまたはCDI/HOBtのような縮合剤を、所望により、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水酸化カリウムのような塩基の存在下で用いて);および
(iii)式Q−5の化合物を脱保護して、式Q−1b
の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体を得る工程
{上記の式中、A’は、
であり;P1、R1、R2、RbないしRe、Y、Zおよびnは、上記の定義と同じである。}
を含む、式Q−1bの2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体の製造方法(方法(II))を提供する。
加えて、本発明は、以下の工程:
(i)式Q−6
の化合物を(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムのような塩基を用いて)加水分解して、式Q−7
の化合物を形成する工程;
(ii)式Q−7の化合物を、式Q−8
の化合物と縮合反応させて(例えば、式Q−7の化合物を、DCC、EDCI、CDI、EDCI/HOBtまたはCDI/HOBtのような縮合剤と、所望によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水酸化カリウムのような塩基の存在下で反応させることにより)、式Q−9
の化合物を形成する工程;および
(i)式Q−6
の化合物を(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムのような塩基を用いて)加水分解して、式Q−7
の化合物を形成する工程;
(ii)式Q−7の化合物を、式Q−8
の化合物と縮合反応させて(例えば、式Q−7の化合物を、DCC、EDCI、CDI、EDCI/HOBtまたはCDI/HOBtのような縮合剤と、所望によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水酸化カリウムのような塩基の存在下で反応させることにより)、式Q−9
(iii)式Q−9の化合物を脱保護して、式Q−1b−1
の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体を得る工程
{上記の式中、Rfは、アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり、P1、R1、R2、Reおよびnは、上記の定義と同じである。}
を含む、式Q−1b−1の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体の製造方法(方法(III))を提供する。
の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体を得る工程
{上記の式中、Rfは、アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり、P1、R1、R2、Reおよびnは、上記の定義と同じである。}
を含む、式Q−1b−1の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体の製造方法(方法(III))を提供する。
本発明はまた、以下の工程:
(i)式Q−7
の化合物を、式Q−10
の化合物と縮合反応させて(例えば、式Q−7の化合物を、DCC、EDCI、CDI、EDCI/HOBtまたはCDI/HOBtのような縮合剤と、所望によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水酸化カリウムのような塩基の存在下で反応させることにより)、式Q−5a
の化合物を形成する工程;および
(ii)方法(I)に記載の方法と同様に、式Q−5aの化合物を脱保護して、式Q−1b−2
の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体を得る工程
{上記の式中、P1、R1、YおよびZは、上記の定義と同じである。}
を含む、式Q−1b−2の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体の製造方法(方法(IV))も提供する。
(i)式Q−7
の化合物を、式Q−10
の化合物と縮合反応させて(例えば、式Q−7の化合物を、DCC、EDCI、CDI、EDCI/HOBtまたはCDI/HOBtのような縮合剤と、所望によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水酸化カリウムのような塩基の存在下で反応させることにより)、式Q−5a
の化合物を形成する工程;および
(ii)方法(I)に記載の方法と同様に、式Q−5aの化合物を脱保護して、式Q−1b−2
の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体を得る工程
{上記の式中、P1、R1、YおよびZは、上記の定義と同じである。}
を含む、式Q−1b−2の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体の製造方法(方法(IV))も提供する。
本発明はまた、以下の工程:
(i)式Q−11
の化合物を加水分解して(例えば、水酸化カリウム、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基を用いて)、式Q−12
の化合物を形成する工程;および
(ii)方法(I)に記載の方法と同様に、式Q−12の化合物を脱保護して、式Q−1b−3
の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体を形成する工程
(i)式Q−11
の化合物を加水分解して(例えば、水酸化カリウム、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基を用いて)、式Q−12
の化合物を形成する工程;および
(ii)方法(I)に記載の方法と同様に、式Q−12の化合物を脱保護して、式Q−1b−3
の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体を形成する工程
{上記の式中、Bは、
(式中、N(Re)−(CH2)n−は、Bの左側に結合し、−CO2Rbまたは−CO2Hは、Bの右側に結合する。)からなる群から選択される置換基であり;そして、P1、R1、RaないしRgおよびnは、上記の定義と同じである。}
を含む、式Q−1b−3の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体の製造方法(方法(V))も提供する。
(式中、N(Re)−(CH2)n−は、Bの左側に結合し、−CO2Rbまたは−CO2Hは、Bの右側に結合する。)からなる群から選択される置換基であり;そして、P1、R1、RaないしRgおよびnは、上記の定義と同じである。}
を含む、式Q−1b−3の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体の製造方法(方法(V))も提供する。
本発明の別の局面によれば、以下の工程:
(i)式2
のアミノ酸を、式3
の2−カルボニル−1,3−チアゾリジン−ベースの化合物と縮合反応させて、式4
の化合物を形成する工程;および
(ii)式4の化合物を脱保護して、式1a
の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体を得る工程
{上記の式中、Bocは、保護基であり;そして、R1およびRbは、上記の式(1)の定義と同じである。}
を含む、式1aの2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体の製造方法(方法(VI))が提供される。
(i)式2
のアミノ酸を、式3
の2−カルボニル−1,3−チアゾリジン−ベースの化合物と縮合反応させて、式4
の化合物を形成する工程;および
(ii)式4の化合物を脱保護して、式1a
の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体を得る工程
{上記の式中、Bocは、保護基であり;そして、R1およびRbは、上記の式(1)の定義と同じである。}
を含む、式1aの2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体の製造方法(方法(VI))が提供される。
(ii)式4の化合物から式5
の化合物を形成する工程;および
(iii)式5の化合物を脱保護して、式1b
の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体を得る工程
{上記の式中、A’は、
または−NRe(CH2)nR2であり;Boc、R1、R2、RbないしRe、Y、Zおよびnは、上記の方法VIおよび式(1)の定義と同じである。}
を含む、式1bの2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体の製造方法(方法(VII))を提供する。
の化合物を形成する工程;および
(iii)式5の化合物を脱保護して、式1b
の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体を得る工程
{上記の式中、A’は、
または−NRe(CH2)nR2であり;Boc、R1、R2、RbないしRe、Y、Zおよびnは、上記の方法VIおよび式(1)の定義と同じである。}
を含む、式1bの2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体の製造方法(方法(VII))を提供する。
(iii)式9
の化合物を脱保護して、式1b−1
の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体を得る工程
{上記の式中、Rfは、メチルまたはエチルであり、Boc、R1、R2、Reおよびnは、上記の方法VI−VIIの定義と同じである。}
を含む、式1b−1の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体の製造方法(方法(VIII))を提供する。
の化合物を脱保護して、式1b−1
の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体を得る工程
{上記の式中、Rfは、メチルまたはエチルであり、Boc、R1、R2、Reおよびnは、上記の方法VI−VIIの定義と同じである。}
を含む、式1b−1の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体の製造方法(方法(VIII))を提供する。
本発明はまた、以下の工程:
(i)式7
の化合物を、式10
の化合物と縮合反応させて、式5a
の化合物を形成する工程;および
(ii)式5aの化合物を脱保護して、式1b−2
の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体を得る工程
{上記の式中、Boc、R1、YおよびZは、方法(VI)−(VIII)または式(1)に上記の定義と同じである。}
を含む、式1b−2の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体の製造方法(方法IX)も提供する。
(i)式7
の化合物を、式10
の化合物と縮合反応させて、式5a
の化合物を形成する工程;および
(ii)式5aの化合物を脱保護して、式1b−2
の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体を得る工程
{上記の式中、Boc、R1、YおよびZは、方法(VI)−(VIII)または式(1)に上記の定義と同じである。}
を含む、式1b−2の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体の製造方法(方法IX)も提供する。
本発明はまた、以下の工程:
(i)式11
の化合物を加水分解して、式12
の化合物を形成する工程;および
(ii)式12の化合物を脱保護して、式1b−3
の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体を得る工程
(i)式11
の化合物を加水分解して、式12
の化合物を形成する工程;および
(ii)式12の化合物を脱保護して、式1b−3
の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体を得る工程
{上記の式中、BCO2Hは、
からなる群から選択されるカルボン酸含有置換基であり;そして、
Boc、R1、RaないしRe、Yおよびnは、上記の方法(VI)−(IX)または式(1)の定義と同じである。}
を含む、式1b−3の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体の製造方法(方法(X))も提供する。
からなる群から選択されるカルボン酸含有置換基であり;そして、
Boc、R1、RaないしRe、Yおよびnは、上記の方法(VI)−(IX)または式(1)の定義と同じである。}
を含む、式1b−3の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体の製造方法(方法(X))も提供する。
本発明のさらなる局面によれば、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。例えば、遊離形、薬学的に許容される塩形態、プロドラッグ形態、エナンチオマー形態、ジアステレオ異性体形態、またはラセミ体形態の、式(Q)の化合物、例えば式1.1−1.75のいずれか、または式(1)の化合物、および薬学的に許容される希釈剤または担体、を含む医薬組成物が提供される。
本発明はまた、哺乳動物におけるDPP−IVの阻害方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩をDPP−IVの阻害に有効な量で該哺乳動物に投与することを含む方法も提供する。例えば、遊離形、薬学的に許容される塩形態、プロドラッグ形態、エナンチオマー形態、ジアステレオ異性体形態またはラセミ体形態の、式(Q)の化合物、例えば式1.1−1.75のいずれか、または式(1)の化合物を、DPP−IVの阻害に有効な量で該哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるDPP−IVの阻害方法を提供する。
さらに、本発明は、哺乳動物におけるDPP−IV仲介疾患の処置方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を治療的有効量で該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。例えば、哺乳動物におけるDPP−IV仲介疾患の処置方法であって、遊離形、薬学的に許容される塩形態、プロドラッグ形態、エナンチオマー形態、ジアステレオ異性体形態またはラセミ体形態の、式(Q)の化合物、例えば式1.1−1.75のいずれか、または式(1)の化合物を、治療的有効量で該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。DPP−IV仲介疾患は、1型糖尿病(インスリン依存型真性糖尿病)、2型糖尿病(インスリン非依存型真性糖尿病)、関節炎、肥満、骨粗鬆症および耐糖能障害からなる群から選択され得る。
本発明のさらに別の局面によれば、例えば1型糖尿病(インスリン依存型真性糖尿病)、2型糖尿病(インスリン非依存型真性糖尿病)、関節炎、肥満、骨粗鬆症および耐糖能障害からなる群から選択される、DPP−IV仲介疾患の処置のための医薬の製造における、遊離形、薬学的に許容される塩形態、プロドラッグ形態、エナンチオマー形態、ジアステレオ異性体形態またはラセミ体形態の、式(Q)の化合物、例えば式1.1−1.75のいずれか、または式(1)の化合物の使用が提供される。
本発明のさらなる局面によれば、本発明は、式(Q)の化合物、例えば式1.1−1.75のいずれか、または式(1)の化合物、およびそれらの生理的に加水分解性かつ許容されるエステルを提供する。式(Q)または式(1)の化合物に関して、本明細書で用いる用語“生理的に加水分解性かつ許容されるエステル”は、生理的条件下で加水分解されて、それぞれの酸およびアルコール(それらは、投与されるべき用量で、それら自体、生理的に許容される。)を生じる、かかる化合物のエステルを意味する。例えば、ここで、式(Q)のAは、−N(Re)−(CH2)n−R2であり、R2は、
であり、−ORbは、生理的に許容されるアルコール残基、HO−Rb(例えばRbがエチルのとき、エタノール)であり得る。故に、該用語には、常套の薬学的プロドラッグ形態が包含されることが認められ得る。
であり、−ORbは、生理的に許容されるアルコール残基、HO−Rb(例えばRbがエチルのとき、エタノール)であり得る。故に、該用語には、常套の薬学的プロドラッグ形態が包含されることが認められ得る。
本発明の詳細な説明
本発明は、式1で示される、β−アミノ基を有する新規2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供し、それは、DPP−IVの阻害に関してより優れた活性を示す。
本発明は、式1で示される、β−アミノ基を有する新規2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供し、それは、DPP−IVの阻害に関してより優れた活性を示す。
従って、式1または式(Q)の化合物は、DPP−IV仲介疾患、例えば1型糖尿病(インスリン依存型真性糖尿病)、2型糖尿病(インスリン非依存型真性糖尿病)、関節炎、肥満、骨粗鬆症および耐糖能障害の予防または処置に有用であり得る。
本発明の式1および式(Q)の化合物のうち、R1が、
であり;そして、Raが、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−OCF3、ハロゲン、−CNおよび−CF3からなる群から選択される1個以上の置換基である化合物が好ましい。R1が、
であり;そして、Raが、同一または異なっていてよい1個以上のハロゲン置換基である化合物がより好ましく、そしてAが−NH(CH2)nR2であり、かつR1およびRaが上記に定義の通りである化合物がさらにより好ましい。
であり;そして、Raが、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−OCF3、ハロゲン、−CNおよび−CF3からなる群から選択される1個以上の置換基である化合物が好ましい。R1が、
であり;そして、Raが、同一または異なっていてよい1個以上のハロゲン置換基である化合物がより好ましく、そしてAが−NH(CH2)nR2であり、かつR1およびRaが上記に定義の通りである化合物がさらにより好ましい。
式1または式(Q)の本発明の化合物は、1個以上の不斉炭素原子(例えば、アミノ基およびR1置換基を有する炭素原子)を含んでいてよく、RまたはS立体配置のエナンチオマー形態、ジアステレオマー形態または他の立体異性体形態で存在していてよい。好ましくは、本発明の化合物は、DPP−IVに対する阻害活性に関して、アミノ基およびR1置換基を有する炭素原子においてR異性体形態を有する。
式1の化合物は、薬学的に許容される酸付加塩形態で用いられ得る。本発明で用いられ得る酸の例には、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン酸および乳酸が含まれるが、これらに限定されない。式(Q)の化合物はまた、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、および乳酸を含むが、これらに限定されない酸と形成される、薬学的に許容される酸付加塩形態でも用いられ得る。
本発明の特定の態様において、以下の化合物:
(1)メチル 3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキシレート・HCl、
(2)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸・HCl、
(3)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−ベンジルチアゾリジン−2−カルボキサミド・HCl、
(4)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)アセテート・HCl、
(5)2−4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)酢酸・HCl、
(6)エチル 2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)アセテート・HCl、
(7)2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)酢酸・HCl、
(8)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(9)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(10)ピバロイルオキシメチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(11)エチル 1−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−カルボキシレート・HCl、
(12)1−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸・HCl、
(1)メチル 3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキシレート・HCl、
(2)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸・HCl、
(3)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−ベンジルチアゾリジン−2−カルボキサミド・HCl、
(4)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)アセテート・HCl、
(5)2−4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)酢酸・HCl、
(6)エチル 2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)アセテート・HCl、
(7)2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)酢酸・HCl、
(8)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(9)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(10)ピバロイルオキシメチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(11)エチル 1−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−カルボキシレート・HCl、
(12)1−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸・HCl、
(13)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)酢酸・HCl、
(14)エチル 2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(15)2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(16)エチル 6−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボキシレート・HCl、
(17)6−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸・HCl、
(18)ピバロイルオキシメチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(19)エチル 2−(4−((3−((R)−3−((1−アセトキシエトキシ)カルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート、
(20)(3R)−3−アミノ−1−(2−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン・HCl、
(21)N−(2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・2HCl、
(22)(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(23)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(24)(S)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(25)(R)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(14)エチル 2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(15)2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(16)エチル 6−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボキシレート・HCl、
(17)6−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸・HCl、
(18)ピバロイルオキシメチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(19)エチル 2−(4−((3−((R)−3−((1−アセトキシエトキシ)カルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート、
(20)(3R)−3−アミノ−1−(2−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン・HCl、
(21)N−(2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・2HCl、
(22)(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(23)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(24)(S)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(25)(R)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(26)(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(27)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(28)(S)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(29)(R)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(30)エチル 2−(3−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)アセテート・HCl、
(31)2−(3−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)酢酸・HCl、
(32)エチル 2−(3−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)アセテート・HCl、
(33)2−(3−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)酢酸・HCl、
(34)2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イル)−3−メチルブタン酸・2HCl、
(35)(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(36)(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(37)(S)−エチル 2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(38)(R)−エチル 2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(39)(3R)−3−アミノ−1−(2−(チオモルホリン−4−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン・HCl、
(27)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(28)(S)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(29)(R)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(30)エチル 2−(3−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)アセテート・HCl、
(31)2−(3−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)酢酸・HCl、
(32)エチル 2−(3−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)アセテート・HCl、
(33)2−(3−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)酢酸・HCl、
(34)2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イル)−3−メチルブタン酸・2HCl、
(35)(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(36)(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(37)(S)−エチル 2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(38)(R)−エチル 2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(39)(3R)−3−アミノ−1−(2−(チオモルホリン−4−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン・HCl、
(40)(3R)−3−アミノ−1−(2−(ピペラジン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン・HCl、
(41)(3R)−3−アミノ−1−(2−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン・HCl、
(42)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N,N−ジメチル チアゾリジン−2−カルボキサミド・HCl、
(43)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(フラン−3−イル)メチル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・HCl、
(44)エチル 2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)アセテート・HCl、
(45)2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)酢酸・HCl、
(46)N−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・2HCl、
(47)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−モルホリノフェニル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・HCl、
(48)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−スルファモイルフェニル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・HCl、
(49)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−スルファモイルベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・HCl、
(50)N−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・HCl、
(51)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)ブタノエート・HCl、
(52)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)ブタン酸・HCl、
(53)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパノエート・HCl、
(41)(3R)−3−アミノ−1−(2−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン・HCl、
(42)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N,N−ジメチル チアゾリジン−2−カルボキサミド・HCl、
(43)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(フラン−3−イル)メチル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・HCl、
(44)エチル 2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)アセテート・HCl、
(45)2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)酢酸・HCl、
(46)N−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・2HCl、
(47)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−モルホリノフェニル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・HCl、
(48)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−スルファモイルフェニル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・HCl、
(49)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−スルファモイルベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・HCl、
(50)N−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・HCl、
(51)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)ブタノエート・HCl、
(52)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)ブタン酸・HCl、
(53)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパノエート・HCl、
(54)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパン酸・HCl、
(55)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパノエート・HCl、
(56)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(ピリジン−4−イル メチル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・2HCl、
(57)(S)−2−(2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタンアミド)−3−メチルブタン酸・HCl、
(58)(R)−エチル 2−(4−((8−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,4−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2(6H)−イル)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(59)(R)−2−(4−((8−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,4−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2(6H)−イル)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(60)エチル 2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルオキシ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(61)2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルオキシ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(62)エチル 5−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−2−カルボキシレート・HCl、
(63)5−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−2−カルボン酸・HCl、
(64)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸・HCl、
(65)(R)−2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−フェニルプロパン酸・HCl、
(55)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパノエート・HCl、
(56)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(ピリジン−4−イル メチル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・2HCl、
(57)(S)−2−(2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタンアミド)−3−メチルブタン酸・HCl、
(58)(R)−エチル 2−(4−((8−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,4−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2(6H)−イル)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(59)(R)−2−(4−((8−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,4−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2(6H)−イル)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(60)エチル 2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルオキシ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(61)2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルオキシ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(62)エチル 5−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−2−カルボキシレート・HCl、
(63)5−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−2−カルボン酸・HCl、
(64)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸・HCl、
(65)(R)−2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−フェニルプロパン酸・HCl、
(66)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−メチル チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(67)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・2HCl、
(68)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(69)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(70)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(71)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパン酸・HCl、
(72)エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−2−メチルプロパノエート・HCl、
(73)2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−2−メチルプロパン酸・HCl、
(74)(S)−メチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(75)(S)−エチル 2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルブタノエート・HCl、
(76)(S)−2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルブタン酸・HCl、
(77)(2S,3S)−エチル 2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルペンタノエート・HCl、
(78)(2S,3S)−2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルペンタン酸・HCl、
(67)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・2HCl、
(68)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(69)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(70)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(71)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパン酸・HCl、
(72)エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−2−メチルプロパノエート・HCl、
(73)2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−2−メチルプロパン酸・HCl、
(74)(S)−メチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(75)(S)−エチル 2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルブタノエート・HCl、
(76)(S)−2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルブタン酸・HCl、
(77)(2S,3S)−エチル 2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルペンタノエート・HCl、
(78)(2S,3S)−2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルペンタン酸・HCl、
(79)エチル 2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イル)−3−メチルブタノエート・HCl、
(80)4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアセテート・HCl、
(81)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−ヒドロキシベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・HCl、
(82)エチル 2−((4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(83)メチル 4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−ヒドロキシベンゾエート・HCl、
(84)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)プロパノエート・HCl、
(85)2−((4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(86)4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−ヒドロキシ安息香酸・HCl、
(87)(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(88)(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(89)(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(80)4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアセテート・HCl、
(81)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−ヒドロキシベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・HCl、
(82)エチル 2−((4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(83)メチル 4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−ヒドロキシベンゾエート・HCl、
(84)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)プロパノエート・HCl、
(85)2−((4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(86)4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−ヒドロキシ安息香酸・HCl、
(87)(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(88)(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(89)(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(90)(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(91)(S)−エチル 2−(6−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−3−イルアミノ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(92)(S)−2−(6−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−3−イルアミノ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(93)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)プロパン酸・HCl、
(94)(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3,3−ジメチルブタン酸・HCl、
(95)(S)−2−(2−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(96)(S)−2−(3−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(97)4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)安息香酸・HCl、
(98)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−(2−オキソ−2−(ピペラジン−1−イル)エトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・2HCl、
(99)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−(2−オキソ−2−チオモルホリノエトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・HCl、および
(100)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−(2−モルホリノ−2−オキソエトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・HCl
を含む、式1の化合物はDPP−IVの阻害に有用である。
(91)(S)−エチル 2−(6−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−3−イルアミノ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(92)(S)−2−(6−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−3−イルアミノ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(93)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)プロパン酸・HCl、
(94)(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3,3−ジメチルブタン酸・HCl、
(95)(S)−2−(2−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(96)(S)−2−(3−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(97)4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)安息香酸・HCl、
(98)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−(2−オキソ−2−(ピペラジン−1−イル)エトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・2HCl、
(99)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−(2−オキソ−2−チオモルホリノエトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・HCl、および
(100)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−(2−モルホリノ−2−オキソエトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・HCl
を含む、式1の化合物はDPP−IVの阻害に有用である。
本発明の特定の態様において、以下の化合物:
(1)メチル 3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキシレート、
(2)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸、
(3)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−ベンジルチアゾリジン−2−カルボキサミド、
(4)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)アセテート、
(5)2−4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)酢酸、
(6)エチル 2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)アセテート、
(7)2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)酢酸、
(8)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート、
(9)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(10)ピバロイルオキシメチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート、
(11)エチル 1−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−カルボキシレート、
(12)1−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸、
(13)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)酢酸、
(14)エチル 2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−3−メチルブタノエート、
(15)2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−3−メチルブタン酸、
(1)メチル 3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキシレート、
(2)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸、
(3)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−ベンジルチアゾリジン−2−カルボキサミド、
(4)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)アセテート、
(5)2−4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)酢酸、
(6)エチル 2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)アセテート、
(7)2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)酢酸、
(8)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート、
(9)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(10)ピバロイルオキシメチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート、
(11)エチル 1−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−カルボキシレート、
(12)1−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸、
(13)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)酢酸、
(14)エチル 2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−3−メチルブタノエート、
(15)2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−3−メチルブタン酸、
(16)エチル 6−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボキシレート、
(17)6−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸、
(18)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸、
(19)エチル 2−(4−((3−((R)−3−((1−アセトキシエトキシ)カルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート、
(20)(3R)−3−アミノ−1−(2−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン、
(21)N−(2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(22)(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(23)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(24)(S)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(25)(R)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(26)(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(27)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(28)(S)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(29)(R)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(30)エチル 2−(3−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)アセテート、
(17)6−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸、
(18)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸、
(19)エチル 2−(4−((3−((R)−3−((1−アセトキシエトキシ)カルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート、
(20)(3R)−3−アミノ−1−(2−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン、
(21)N−(2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(22)(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(23)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(24)(S)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(25)(R)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(26)(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(27)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(28)(S)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(29)(R)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(30)エチル 2−(3−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)アセテート、
(31)2−(3−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)酢酸、
(32)エチル 2−(3−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)アセテート、
(33)2−(3−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)酢酸、
(34)2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イル)−3−メチルブタン酸、
(35)(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(36)(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(37)(S)−エチル 2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(38)(R)−エチル 2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(39)(3R)−3−アミノ−1−(2−(チオモルホリン−4−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン、
(40)(3R)−3−アミノ−1−(2−(ピペラジン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン、
(41)(3R)−3−アミノ−1−(2−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン、
(42)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N,N−ジメチル チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(43)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(フラン−3−イル)メチル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(44)エチル 2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)アセテート、
(45)2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)酢酸、
(46)N−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(32)エチル 2−(3−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)アセテート、
(33)2−(3−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)酢酸、
(34)2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イル)−3−メチルブタン酸、
(35)(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(36)(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(37)(S)−エチル 2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(38)(R)−エチル 2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(39)(3R)−3−アミノ−1−(2−(チオモルホリン−4−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン、
(40)(3R)−3−アミノ−1−(2−(ピペラジン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン、
(41)(3R)−3−アミノ−1−(2−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン、
(42)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N,N−ジメチル チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(43)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(フラン−3−イル)メチル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(44)エチル 2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)アセテート、
(45)2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)酢酸、
(46)N−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(47)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−モルホリノフェニル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(48)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−スルファモイルフェニル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(49)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−スルファモイルベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(50)N−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(51)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)ブタノエート、
(52)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)ブタン酸、
(53)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパノエート、
(54)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
(55)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパノエート、
(56)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(ピリジン−4−イル メチル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(57)(S)−2−(2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタンアミド)−3−メチルブタン酸、
(58)(R)−エチル 2−(4−((8−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,4−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2(6H)−イル)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート、
(59)(R)−2−(4−((8−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,4−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2(6H)−イル)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(60)エチル 2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルオキシ)−3−メチルブタノエート、
(61)2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルオキシ)−3−メチルブタン酸、
(62)エチル 5−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−2−カルボキシレート、
(63)5−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−2−カルボン酸、
(48)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−スルファモイルフェニル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(49)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−スルファモイルベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(50)N−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(51)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)ブタノエート、
(52)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)ブタン酸、
(53)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパノエート、
(54)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
(55)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパノエート、
(56)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(ピリジン−4−イル メチル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(57)(S)−2−(2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタンアミド)−3−メチルブタン酸、
(58)(R)−エチル 2−(4−((8−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,4−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2(6H)−イル)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート、
(59)(R)−2−(4−((8−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,4−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2(6H)−イル)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(60)エチル 2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルオキシ)−3−メチルブタノエート、
(61)2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルオキシ)−3−メチルブタン酸、
(62)エチル 5−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−2−カルボキシレート、
(63)5−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−2−カルボン酸、
(64)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
(65)(R)−2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−フェニルプロパン酸、
(66)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−メチル チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(67)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(68)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(69)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)−3−メチルブタノエート、
(70)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(71)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
(72)エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−2−メチルプロパノエート、
(73)2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−2−メチルプロパン酸、
(74)(S)−メチル2−(2−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−5−ブロモフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(75)(S)−エチル 2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルブタノエート、
(76)(S)−2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルブタン酸、
(77)(2S,3S)−エチル 2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルペンタノエート、
(78)(2S,3S)−2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルペンタン酸、
(65)(R)−2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−フェニルプロパン酸、
(66)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−メチル チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(67)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(68)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(69)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)−3−メチルブタノエート、
(70)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(71)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
(72)エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−2−メチルプロパノエート、
(73)2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−2−メチルプロパン酸、
(74)(S)−メチル2−(2−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−5−ブロモフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(75)(S)−エチル 2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルブタノエート、
(76)(S)−2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルブタン酸、
(77)(2S,3S)−エチル 2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルペンタノエート、
(78)(2S,3S)−2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルペンタン酸、
(79)エチル 2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イル)−3−メチルブタノエート、
(80)4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル アセテート、
(81)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−ヒドロキシベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(82)エチル 2−((4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタノエート、
(83)メチル 4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−ヒドロキシベンゾエート、
(84)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)プロパノエート、
(85)2−((4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタン酸、
(86)4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−ヒドロキシ安息香酸、
(87)(S)−2−(2−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−5−ブロモフェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(88)(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート、
(89)(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(90)(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(91)(S)−エチル 2−(6−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−3−イルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(92)(S)−2−(6−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−3−イルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(93)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)プロパン酸、
(80)4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル アセテート、
(81)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−ヒドロキシベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(82)エチル 2−((4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタノエート、
(83)メチル 4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−ヒドロキシベンゾエート、
(84)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)プロパノエート、
(85)2−((4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタン酸、
(86)4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−ヒドロキシ安息香酸、
(87)(S)−2−(2−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−5−ブロモフェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(88)(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート、
(89)(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(90)(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(91)(S)−エチル 2−(6−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−3−イルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(92)(S)−2−(6−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−3−イルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(93)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)プロパン酸、
(94)(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3,3−ジメチルブタン酸、
(95)(S)−2−(2−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(96)(S)−2−(3−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(97)4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)安息香酸、
(98)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−(2−オキソ−2−(ピペラジン−1−イル)エトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(99)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−(2−オキソ−2−チオモルホリノエトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(100)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−(2−モルホリノ−2−オキソエトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(101)(S)−エチル 2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−2−イルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(102)(S)−2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−2−イルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(103)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−3−メチル−1−モルホリノ−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(104)(R)−エチル 2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−2−イルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(105)(R)−2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−2−イルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(106)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((S)−3−メチル−1−モルホリノ−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(107)(R)−エチル 2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(108)(R)−2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(109)(R)−エチル 2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−2−イルオキシ)−3−メチルブタノエート、
(110)(R)−2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−2−イルオキシ)−3−メチルブタン酸、
(111)(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(112)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(95)(S)−2−(2−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(96)(S)−2−(3−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(97)4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)安息香酸、
(98)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−(2−オキソ−2−(ピペラジン−1−イル)エトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(99)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−(2−オキソ−2−チオモルホリノエトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(100)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−(2−モルホリノ−2−オキソエトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(101)(S)−エチル 2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−2−イルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(102)(S)−2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−2−イルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(103)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−3−メチル−1−モルホリノ−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(104)(R)−エチル 2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−2−イルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(105)(R)−2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−2−イルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(106)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((S)−3−メチル−1−モルホリノ−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(107)(R)−エチル 2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(108)(R)−2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(109)(R)−エチル 2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−2−イルオキシ)−3−メチルブタノエート、
(110)(R)−2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−2−イルオキシ)−3−メチルブタン酸、
(111)(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(112)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(113)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(114)(R)−2−メトキシエチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(115)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−3−メチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(116)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−1−(ジメチルアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(117)(R)−2−モルホリノエチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(118)(R)−2−ヒドロキシエチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(119)(R)−2−(メチルアミノ)エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(120)(S)−N−(4−((R)−1−アミノ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(121)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−1−(エチルアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(122)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−3−メチル−1−オキソ−1−(ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(123)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−1−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(124)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−3−メチル−1−オキソ−1−(ピペリジン−4−イルアミノ)ブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(114)(R)−2−メトキシエチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(115)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−3−メチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(116)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−1−(ジメチルアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(117)(R)−2−モルホリノエチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(118)(R)−2−ヒドロキシエチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(119)(R)−2−(メチルアミノ)エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(120)(S)−N−(4−((R)−1−アミノ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(121)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−1−(エチルアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(122)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−3−メチル−1−オキソ−1−(ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(123)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−1−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(124)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−3−メチル−1−オキソ−1−(ピペリジン−4−イルアミノ)ブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(125)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−3−メチル−1−(2−(メチルアミノ)エチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(126)(R)−2−アミノエチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(127)(R)−イソプロピル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(128)(R)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(129)(R)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(130)(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(131)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(132)(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(133)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(134)(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、および
(135)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタン酸
を含む、遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態の式(Q)の化合物は、DPP−IVの阻害に有用である。
(126)(R)−2−アミノエチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(127)(R)−イソプロピル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(128)(R)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(129)(R)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(130)(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(131)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(132)(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(133)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(134)(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、および
(135)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタン酸
を含む、遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態の式(Q)の化合物は、DPP−IVの阻害に有用である。
好ましい態様において、該化合物は塩酸塩形態である。
本発明の式1または式(Q)の化合物は、種々の反応経路により製造され得る。
第一の反応経路によれば、本発明の化合物、例えば式1aの化合物(すなわち、式1の化合物(式中、Aは−ORbである。))は、反応スキーム1に示す通り、(i)式2のアミノ酸を、式3の2−カルボニル−1,3−チアゾリジン−ベースの化合物と縮合反応させて、式4の化合物を形成し;そして、(ii)式4の化合物を脱保護することにより、製造され得る。
反応スキーム1で出発物質として用いられる式2のアミノ酸を、公知の常套法(Ahn, J. H. et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2007, 17, 2622−2628を参照)により製造することができる。
式3の2−カルボニル−1,3−チアゾリジン−ベースの化合物は、市販されているか、または公知の常套法(USP No. 6,867,211および、Johnson, R. L., Smissman, E. E., and Plolnikoff, N. P., J. Med. Chem. 1978, 21, 165を参照)または以下に示す方法により、製造することができる。
(式中、Rbは、上記の定義と同じである。)
(式中、Rbは、上記の定義と同じである。)
式3の化合物は、L−またはD−酒石酸を用いて結晶化され、式3aまたは3b
(式中、Rbは、上記の定義と同じである。)
のキラル立体異性体が得られ得る。該結晶化は、好ましくは、50%以上の選択的および定量的収率で所望の化合物を得るために、動的速度論的分割(DKR)を利用して行われる。得られるキラル立体異性体は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析され得る。
(式中、Rbは、上記の定義と同じである。)
のキラル立体異性体が得られ得る。該結晶化は、好ましくは、50%以上の選択的および定量的収率で所望の化合物を得るために、動的速度論的分割(DKR)を利用して行われる。得られるキラル立体異性体は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析され得る。
DKRによる結晶化は、1ないし3当量のL−またはD−酒石酸の存在下、エタノール−ジエチルエーテル混合物の溶媒中で、当該溶媒をゆっくり蒸発させながら行うことができる。さらに、該結晶化は、好ましくは、0ないし80℃の温度で行われる。結晶化後、濾液を濃縮し、さらなる再結晶のためにゆっくり蒸発させ得る。得られる結果物は、式3の化合物の酒石酸塩であり、それを、さらに10%重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウムで中和し、ジエチルエーテルで抽出して、式3aまたは3bの化合物を製造することができる。
こうして得られる式3aまたは3bの立体異性体は、立体異性体形態の式1の化合物の製造のために、反応スキーム1における出発物質として用いられ得る。
反応スキーム1の工程i)において、式2のアミノ酸は、式3の化合物の量と比較して、約1ないし2当量の量で用いられる。
工程i)(縮合反応)は、溶媒中、例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような脂肪族炭化水素中で、縮合剤の存在下で行われ得る。該縮合剤は、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)およびそれらの混合物からなる群から選択されてよく、当技術分野で従来既知の他の縮合剤もまた用いられ得る。該縮合剤は、式3の化合物の量と比較して、約1ないし2当量の量で用いられ得る。また、工程i)は、アミン塩基(例えば、トリエチルアミンまたはピリジン)のような塩基の存在下で(該塩基を、式3の化合物の量と比較して約2ないし5当量の量で用いて)行われ得る。かかる工程i)は、好ましくは20ないし70℃の温度で10ないし24時間行われる。
反応スキーム1の工程ii)の脱保護は、1,4−ジオキサン、ジクロロメタンおよび酢酸エチルのような溶媒中、塩酸およびトリフルオロ酢酸のような脱保護剤の存在下で行われ得る。該脱保護剤は、好ましくは、式4の化合物の量と比較して、5ないし10当量の量で用いられる。工程ii)は、好ましくは、20ないし40℃の温度で3ないし10時間行われる。該脱保護方法を、式4の化合物が完全になくなるまで(それは、薄層クロマトグラフィーにより確認され得る。)継続する。
式4の化合物の加水分解は、水、低級アルコール、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサンおよびそれらの混合物のような溶媒中、塩基、例えば水酸化ナトリウム(NaOH)、水酸化カリウム(KOH)および水酸化リチウム(LiOH)のような無機塩基の存在下で、行われ得る。該塩基は、好ましくは、式4の化合物の量と比較して、1ないし20当量の量で用いられる。該加水分解は、好ましくは、20ないし70℃の温度で、1ないし12時間行われる。
式1の化合物の製造のための第二の反応経路によれば、式1bの化合物(すなわち、式1の化合物(式中、A’は、
または−NRe(CH2)nR2である。))を、反応スキーム2に示す通り、(i)式2のアミノ酸を、式3の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン−ベースの化合物と縮合反応させて、式4の化合物を形成し;(ii)式4の化合物から式5の化合物を形成し;そして、(iii)式5の化合物を脱保護することにより、製造することができる。
または−NRe(CH2)nR2である。))を、反応スキーム2に示す通り、(i)式2のアミノ酸を、式3の2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン−ベースの化合物と縮合反応させて、式4の化合物を形成し;(ii)式4の化合物から式5の化合物を形成し;そして、(iii)式5の化合物を脱保護することにより、製造することができる。
反応スキーム2において、工程i)は、第一反応経路の反応スキーム1の工程i)と同様の方法で行われる。
反応スキーム2の工程ii)は、置換基−ORbおよびA’のタイプによって、常套の求核置換反応または加水分解法、次いで、縮合反応により行われ得る。
例えば、式4の化合物を加水分解して、式7
(式中、BocおよびR1は、上記の定義と同じである。)
の化合物を形成することができ、次いでそれをA’含有求核性化合物(例えば、HNRe(CH2)nR2またはHORb)と縮合反応させて、式5の化合物を得る。
(式中、BocおよびR1は、上記の定義と同じである。)
の化合物を形成することができ、次いでそれをA’含有求核性化合物(例えば、HNRe(CH2)nR2またはHORb)と縮合反応させて、式5の化合物を得る。
加水分解を、第一反応経路に記載の方法により行うことができる。
A’含有求核性化合物との縮合反応を、溶媒中、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムのような脂肪族炭化水素中で、縮合剤の存在下で行うことができる。該縮合剤は、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)およびそれらの混合物からなる群から選択されてよく、当技術分野で従来既知の他の縮合剤も用いられ得る。A’含有求核性化合物および縮合剤はそれぞれ、式7の化合物の量と比較して、約1ないし2当量の量で用いられ得る。また、該縮合反応を、アミン塩基(例えば、トリエチルアミンまたはピリジン)のような塩基の存在下で(該塩基を、式7の化合物の量と比較して、約1ないし5当量の量で用いて)、行うことができる。かかる縮合反応は、好ましくは、0ないし70℃の温度で、1ないし24時間行われる。
該A’含有求核性化合物は、A’のタイプによって、置換アニリン化合物、置換アリール化合物、ヘテロアリールで置換されるメチレン第一級アミン、ヘテロアリールで置換されるエチレン第一級アミン、または環状第二級アミンであってよいか、または水素もしくはいずれか他の官能基と結合されているA’を有する化合物であり得る。
あるいは、式4の化合物を、A’含有化合物を用いて常套の求核性置換反応を行うか、または当技術分野の他の常套法を行い、式5の化合物を得ることができる。
次いで、式5の化合物を脱保護して、式1bの化合物を得ることができる。脱保護を、1,4−ジオキサン、ジクロロメタンおよび酢酸エチルのような溶媒中、塩酸およびトリフルオロ酢酸のような脱保護剤の存在下で行うことができる。該脱保護剤は、好ましくは、式5の化合物の量と比較して、5ないし10当量の量で用いられる。脱保護は、好ましくは、20ないし40℃の温度で、3ないし10時間行われる。脱保護法を、式5の化合物が完全になくなるまで(それは、薄層クロマトグラフィーにより確認され得る。)、継続する。
式1の化合物を製造するための第三の反応経路によれば、式1b−1の化合物(すなわち、式1の化合物(式中、A’は、−NRe(CH2)nR2である。))を、反応スキーム3に示す通り、(i)式6の化合物を加水分解して、式7の化合物を形成し;(ii)式7の化合物を、式8の求核性化合物と縮合反応させて、式9の化合物を形成し;そして、(iii)式9の化合物を脱保護して、製造することができる。
式1の化合物を製造するための第四の反応経路によれば、式1b−2の化合物(すなわち、式1の化合物(式中、Aは、
である。))を、反応スキーム4に示す通り、(i)式7の化合物を、式10の化合物と縮合反応させて、式5aの化合物を形成し;そして、(ii)式5aの化合物を脱保護して、製造することができる。
である。))を、反応スキーム4に示す通り、(i)式7の化合物を、式10の化合物と縮合反応させて、式5aの化合物を形成し;そして、(ii)式5aの化合物を脱保護して、製造することができる。
反応スキーム3において、工程i)(加水分解)を、反応スキーム1または2の加水分解工程に記載の方法(例えば、塩基、例えば水酸化ナトリウム(NaOH)、水酸化カリウム(KOH)および水酸化リチウム(LiOH)のような無機塩基を用いる、式4の化合物の式(7)の化合物への加水分解)により、行うことができる。式8の求核性化合物は、置換アニリン化合物、置換アリール化合物、ヘテロアリールで置換されるアミノメチルもしくは第二級アミン、ヘテロアリールで置換されるアミノエチル、または環状第二級アミンであるか、または他の官能基と結合されているR2を有する化合物であり得る。
反応スキーム3の工程ii)および反応スキーム4の工程i)、すなわち縮合反応を、溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムのような脂肪族炭化水素中、縮合剤の存在下で行うことができる。該縮合剤は、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)およびそれらの混合物からなる群から選択されてよく、当技術分野で従来既知の他の縮合剤も用いられ得る。式8の求核性化合物または式10の化合物のそれぞれ、および縮合剤は、式7の化合物の量と比較して、約1ないし2当量の量で用いられ得る。また、縮合反応は、式7の化合物の量と比較して、約1ないし5当量の量の、アミン塩基(例えば、トリエチルアミンまたはピリジン)のような塩基の存在下で行われ得る。かかる縮合反応は、好ましくは、0ないし70℃の温度で、1ないし24時間行われる。
反応スキーム3の工程iii)および反応スキーム4の工程ii)、すなわち脱保護を、1,4−ジオキサン、ジクロロメタンおよび酢酸エチルのような溶媒中、塩酸およびトリフルオロ酢酸のような脱保護剤の存在下で、行うことができる。該脱保護剤は、好ましくは、式5aまたは9の化合物の量と比較して、5ないし10当量の量で用いられる。脱保護は、好ましくは、20ないし40℃の温度で、3ないし10時間行われる。脱保護法を、式5の化合物が完全になくなるまで(それは、薄層クロマトグラフィーにより確認され得る。)、継続する。
式1の化合物を製造するための第五の反応経路によれば、式1b−3の化合物(すなわち、式1の化合物(式中、Aは、−NRe(CH2)nBCO2Hであり、BCO2Hは、上記の定義と同じである。))を、反応スキーム5に示す通り、(i)式11の化合物を加水分解し、式12の化合物を形成し;そして、(ii)式12の化合物を脱保護することにより、製造することができる。
式11の化合物を、第三の反応経路において、式9の化合物を製造するために用いる方法と同様の方法により製造することができる。
反応スキーム5において、工程i)(加水分解)は、水、低級アルコール、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサンおよびそれらの混合物のような溶媒中、塩基、例えば、水酸化ナトリウム(NaOH)、水酸化カリウム(KOH)および水酸化リチウム(LiOH)のような無機塩基の存在下で行われ得る。該塩基は、好ましくは、式11の化合物の量と比較して、1ないし20当量の量で用いられる。加水分解は、好ましくは、20ないし70℃の温度で、1ないし12時間行われる。
次いで、反応スキーム5の工程ii)(脱保護)を、上記の通りに行うことができる。
同様に、式(Q)または式1.1−1.75のいずれかの化合物を、置換基P1、R1、R2およびRa−Rhが、方法(I)−(V)または式(Q)において定義の通りであること以外は、式1の化合物について上記の通りに製造することができる(例えば、反応スキーム1−5)。故に、式Q−2、Q−4、Q−5、Q−9、Q−5a、またはQ−12の化合物のP1は、アミン基の他の求核試薬との反応性を阻害または低減し得る何れかのアミン保護基であり得る。故に、P1には、tert−ブチルオキシカルボニル(BOC)、カルボベンジルオキシ(CBz)、ベンジル、フタルイミド(Pht)、スルホニル保護基(例えば、p−トルエンスルホニル)および当技術分野でよく知られている他の保護基(Theodora Greenによる“Protective Groups in Organic Synthesis”(出版社: John Wiley & Sons)(その開示内容は、参照により本明細書中に包含される)中に見出されるものを含む)が含まれるが、これらに限定されない。
式Q−4、Q−5、Q−9、Q−5a、またはQ−12の化合物のアミンの脱保護において、適当な脱保護剤が、用いる保護剤に応じて用いられ得る。例えば、BOCまたはCBz保護基の除去のために、1種の酸または酸の組合せ(例えば、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、酢酸または塩酸)が用いられ得る。ベンジル保護基は、水素化方法(H2およびパラジウム炭素)により除去され得る。フタルイミド保護基は、ヒドラジンを用いて除去され得る。スルホニル保護基は、(例えば、液体アンモニア中、ナトリウムまたはリチウムを用いて)還元法により除去され得る。この列記は、網羅的であることを意図せず、故に、Theodora Greenによる“Protective Groups in Organic Synthesis”(出版社: John Wiley & Sons)中に見出されるもののような、当技術分野でよく知られている他の脱保護剤を除かない。
式(Q)の化合物を製造するための他の反応、例えば縮合反応および加水分解を、式1の化合物について上記の通りに行うことができる。
故に、こうして得られた本発明の式1および式(Q)の化合物は、DPP−IVに対して良好な阻害活性を示す。
従って、本発明は、遊離形またはその薬学的に許容される塩の式1の化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供し、それらは、インスリン依存型真性糖尿病、インスリン非依存型真性糖尿病、関節炎、肥満、骨粗鬆症および耐糖能障害のようなDPP−IV仲介疾患の予防または処置に有用である。
別の局面において、本発明は、遊離形またはその薬学的に許容される塩の式(Q)の化合物、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供し、それは、インスリン依存型真性糖尿病、インスリン非依存型真性糖尿病、関節炎、肥満、骨粗鬆症および耐糖能障害のようなDPP−IV仲介疾患の予防または処置に有用である。
該医薬組成物は、経口または非経腸投与用に製剤され得る。経口投与用の製剤は、錠剤、丸剤、粉末剤、軟および硬カプセル剤、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、顆粒、エリキシル剤などのような種々の形態であってよく、それらは、希釈剤(例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン)、滑剤(例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール)のような常套の添加剤を含んでいてよい。
該錠剤形はまた、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドンのような結合剤、ならびに所望により、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩のような崩壊剤、発泡剤混合物、吸収剤、着色剤、香味剤または甘味剤を含んでいてもよい。
非経腸投与に関して、皮下、静脈内、筋肉内または腹腔内注入剤は、アンプルまたはバイアル中に含まれる溶液および懸濁液のような製剤形態で服用され得る。
また、医薬組成物は、滅菌されてよく、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧調節剤、緩衝剤および他の治療的に有用な物質をさらに含んでいてもよく、常套的な混合、造粒またはコーティング法により製剤され得る。
式1の化合物の典型的な1日用量は、ヒトを含む哺乳動物について、約0.1ないし500mg/kg、好ましくは0.1ないし100mg/kgの範囲であり、単一用量または分割用量で経口または非経腸投与され得る。
さらに、本発明は、哺乳動物におけるDPP−IVの阻害方法であって、遊離形またはその薬学的に許容される塩の式1の化合物を、DPP−IVの阻害に有効な量で該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、哺乳動物におけるDPP−IVの阻害方法であって、遊離形またはその薬学的に許容される塩の式(Q)の化合物を、DPP−IVの阻害に有効な量で該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
また、本発明は、哺乳動物におけるDPP−IV仲介疾患の処置方法であって、遊離形またはその薬学的に許容される塩の式1の化合物を、インスリン依存型真性糖尿病、インスリン非依存型真性糖尿病、関節炎、肥満、骨粗鬆症または耐糖能障害であるDPP−IV仲介疾患に対して、治療的に有効な量で該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。同様に、本発明は、哺乳動物におけるDPP−IV仲介疾患の処置方法であって、遊離形またはその薬学的に許容される塩の式(Q)の化合物を、インスリン依存型真性糖尿病、インスリン非依存型真性糖尿病、関節炎、肥満、骨粗鬆症または耐糖能障害であるDPP−IV仲介疾患に対して、治療的に有効な量で該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
式1または式(Q)の化合物の投与経路またはその治療的有効量は、哺乳動物の種類、処置すべき疾患および用いる化合物、ならびにそのDPP−IVに対する阻害活性のような種々の因子によって決定され得る。
本発明において、置換基が、Raで置換されるとき、Raが、該置換基上で1回または独立して2回以上置換され得ることが意図される。例えば、R2が、
または、式(Q)もしくは式(1)に定義の基から選択される置換基のいずれかであり、Raが、“水素、C1−6アルキル(例えば、メチル)、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、−OCF3、ヒドロキシ、−CH2OH、ハロゲン、−CN、−CF3、−COORb、−CH2COORb、−NRdReおよび−OC(O)−C1−6アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基”であるとき、R2は、
であり得る。
または、式(Q)もしくは式(1)に定義の基から選択される置換基のいずれかであり、Raが、“水素、C1−6アルキル(例えば、メチル)、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、−OCF3、ヒドロキシ、−CH2OH、ハロゲン、−CN、−CF3、−COORb、−CH2COORb、−NRdReおよび−OC(O)−C1−6アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基”であるとき、R2は、
であり得る。
本明細書で用いる用語“アリール”は、単または二環式芳香族炭化水素、好ましくはフェニルである。
本明細書で用いる用語“アルキル”は、飽和または不飽和炭化水素部分、好ましくは飽和の、好ましくは1ないし4個の炭素原子の長さであり、それは、直鎖または分枝鎖であってよく、そして所望により、例えばハロゲン(例えば、フルオロ)で、例えば一置換、二置換、または三置換されていてよい。
本発明は、以下に記載の実施例でさらに記載および説明されるが、本発明の範囲を制限することは意図されない。
実施例1:メチル 3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキシレート・HClの製造
工程1:メチル 3−[(R)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブチリル]−チアゾリジン−2−カルボキシレートの製造
工程1:メチル 3−[(R)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブチリル]−チアゾリジン−2−カルボキシレートの製造
(R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン酸(5.13g、15.40mmol)を、CH2Cl2中に溶解する。そこへ、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI、2.95g、15.4mmol)、ジメチルアミノピリジン(376mg、3.00mmol)、メチル チアゾリジン−2−カルボキシレート・HCl(2.82g、15.40mmol)およびトリエチルアミン(10.73ml、76.96mmol)を添加し、次いで室温にて12時間撹拌する。得られる混合物を塩水で洗浄し、CH2Cl2で抽出する。全抽出物をMgSO4で乾燥させる。有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1)により分離して、化合物メチル 3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキシレート(5.48g、77%)を白色固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.16−7.06 (m, 1H), 6.94−6.85 (m, 1H), 5.59 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 4.13−4.10 (m, 1H), 3.95−3.92 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77−3.72 (m, 1H), 3.37−3.34 (m, 1H), 3.11−3.09 (m, 1H), 2.94−2.92 (m, 2H), 2.65−2.60 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); LC−MS m/z (相対強度) 463 (MH+).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.16−7.06 (m, 1H), 6.94−6.85 (m, 1H), 5.59 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 4.13−4.10 (m, 1H), 3.95−3.92 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77−3.72 (m, 1H), 3.37−3.34 (m, 1H), 3.11−3.09 (m, 1H), 2.94−2.92 (m, 2H), 2.65−2.60 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); LC−MS m/z (相対強度) 463 (MH+).
上記の工程1で得られるメチル 3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキシレート(93mg、0.2mmol)を、EtOAc中に溶解する。そこへ、4M HCl/1,4−ジオキサン混合物(0.1ml)を添加し、次いで室温にて12時間撹拌する。得られる混合物を減圧下で濃縮し、過剰量の溶媒を除去して、ジエチルエーテルで結晶化して、所望の化合物メチル 3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキシレート・HCl(77mg、97%)を白色固体として得る。
実施例2:3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸・HClの製造
工程1:3−[(R)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブチリル]−チアゾリジン−2−カルボン酸の製造
工程1:3−[(R)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブチリル]−チアゾリジン−2−カルボン酸の製造
実施例1の工程1で得られるメチル 3−[(R)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブチリル]−チアゾリジン−2−カルボキシレート(1.26g、2.72mmol)を、テトラヒドロフラン(10ml)およびメタノール(10ml)の混合物中に溶解する。そこへ、水(10ml)中に溶解したLiOH・H2O(579mg、13.62mmol)を添加し、次いで室温にて12時間撹拌する。得られる混合物を減圧下で濃縮し、過剰量の溶媒を除去する。濃縮物を0℃まで冷却し、1N−HClをゆっくり滴下してpH4まで酸性化する。結果物をCH2Cl2で抽出する。全抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、濾過し、化合物3−[(R)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブチリル]−チアゾリジン−2−カルボン酸(1.08g、88%)を白色固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.11−7.04 (m, 1H), 6.93−6.85 (m, 1H), 5.50 (brs, 1H), 4.16−4.09 (m, 1H), 3.96−3.85 (m, 1H), 3.82−3.74 (m, 1H), 3.43−3.36 (m, 1H), 3.13−3.08 (m, 1H), 2.94−2.92 (m, 2H), 2.67−2.50 (m, 2H), 2.00−1.94 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.11−7.04 (m, 1H), 6.93−6.85 (m, 1H), 5.50 (brs, 1H), 4.16−4.09 (m, 1H), 3.96−3.85 (m, 1H), 3.82−3.74 (m, 1H), 3.43−3.36 (m, 1H), 3.13−3.08 (m, 1H), 2.94−2.92 (m, 2H), 2.67−2.50 (m, 2H), 2.00−1.94 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
工程2:3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸・HClの製造
3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸・HClは、実施例1の工程2に用いる方法により得られる(70mg、90%)。
3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸・HClは、実施例1の工程2に用いる方法により得られる(70mg、90%)。
実施例3:3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−ベンジルチアゾリジン−2−カルボキサミド・HClの製造
工程1:tert−ブチル (R)−4−(2−(ベンジルカルバモイル)チアゾリジン−3−イル)−4−オキソ−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−イルカルバメートの製造
工程1:tert−ブチル (R)−4−(2−(ベンジルカルバモイル)チアゾリジン−3−イル)−4−オキソ−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−イルカルバメートの製造
実施例2の工程1で得られる3−[(R)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブチリル]−チアゾリジン−2−カルボン酸(45mg、0.10mmol)を、CH2Cl2(1ml)中に溶解する。そこへ、ベンジルアミン(11μl、0.20mmol)、EDCI(58mg、0.30mmol)およびEt3N(70μl、0.50mmol)を添加し、次いで室温で12時間撹拌する。得られる混合物を塩水で洗浄し、CH2Cl2で抽出する。全抽出物をMgSO4で乾燥させる。有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1)により精製して、化合物tert−ブチル(2R)−4−(2−(ベンジルカルバモイル)チアゾリジン−3−イル)−4−オキソ−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−イルカルバメート(15mg、28%)を得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.60−7.28 (m, 5H), 7.12−7.07 (m, 1H), 6.91−6.86 (m, 1H), 6.30−6.15 (br, 1H), 5.53 (d, J=3.9 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.13−4.11 (m, 1H), 4.00−3.91 (m, 1H), 3.77−3.75 (m, 1H), 3.51−3.44 (m, 1H), 3.20−3.00 (m, 2H), 2.92−2.90 (m, 2H), 2.65−2.60 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.60−7.28 (m, 5H), 7.12−7.07 (m, 1H), 6.91−6.86 (m, 1H), 6.30−6.15 (br, 1H), 5.53 (d, J=3.9 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.13−4.11 (m, 1H), 4.00−3.91 (m, 1H), 3.77−3.75 (m, 1H), 3.51−3.44 (m, 1H), 3.20−3.00 (m, 2H), 2.92−2.90 (m, 2H), 2.65−2.60 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
工程2:3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−ベンジルチアゾリジン−2−カルボキサミド・HClの製造
3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−ベンジルチアゾリジン−2−カルボキサミド・HClは、実施例1の工程2に用いる方法によって得られる(84%)。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.41−7.22 (m, 7H), 5.51 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.00−4.60 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.02−3.98 (m, 1H), 3.88−3.81 (m, 2H), 3.40−3.19 (m, 2H), 3.08−3.03 (m, 2H), 2.85−2.79 (m, 2H).
3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−ベンジルチアゾリジン−2−カルボキサミド・HClは、実施例1の工程2に用いる方法によって得られる(84%)。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.41−7.22 (m, 7H), 5.51 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.00−4.60 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.02−3.98 (m, 1H), 3.88−3.81 (m, 2H), 3.40−3.19 (m, 2H), 3.08−3.03 (m, 2H), 2.85−2.79 (m, 2H).
実施例4:エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)アセテート・HClの製造
工程1:4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドオキシムの製造
工程1:4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドオキシムの製造
4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(5g、40.94mmol)を、EtOH(100ml)中に溶解した。そこへ、ヒドロキシル アミン・HCl(4.3g、61.41mmol)およびピリジン(9.9ml、122.82mmol)を添加する。混合物を1時間還流する。結果物を減圧下で濃縮し、Et2Oで抽出する。全抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。得られる有機溶液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:2)により精製して、化合物4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドオキシム(5.9g、100%)を得る。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 9.23 (s, 1H), 8.15 (brs, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.63 (d, J=8.8 Hz, 2H).
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 9.23 (s, 1H), 8.15 (brs, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.63 (d, J=8.8 Hz, 2H).
工程2:t−ブチル(4−ヒドロキシベンジル)−カルバメートの製造
上記の工程1で得られる4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドオキシム(3.0g、21.88mmol)を、MeOH(70ml)中に溶解する。そこへ、10%wtのPd/C(300mg)およびBoc2O(5.7g、26.25mmol)を添加し、次いでH2圧力下で10時間撹拌する。残留Pdを濾過により除去後、濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:2)により分離して、化合物t−ブチル(4−ヒドロキシベンジル)−カルバメート(3.0g、62%)を白色固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 7.08 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.91 (brs, 1H), 4.21 (d, J=5.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
上記の工程1で得られる4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドオキシム(3.0g、21.88mmol)を、MeOH(70ml)中に溶解する。そこへ、10%wtのPd/C(300mg)およびBoc2O(5.7g、26.25mmol)を添加し、次いでH2圧力下で10時間撹拌する。残留Pdを濾過により除去後、濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:2)により分離して、化合物t−ブチル(4−ヒドロキシベンジル)−カルバメート(3.0g、62%)を白色固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 7.08 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.91 (brs, 1H), 4.21 (d, J=5.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
工程3:エチル[4−(t−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−フェノキシ]−アセテートの製造
上記の工程2で得られるt−ブチル(4−ヒドロキシベンジル)−カルバメート(223mg、1mmol)およびブロモ−酢酸エチルエステル(0.11ml、1mmol)を、アセトン(3ml)中に溶解する。そこへ、K2CO3(414mg、3mmol)を添加する。混合物を4時間還流する。結果物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:5)により分離し、化合物エチル[4−(t−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−フェノキシ]−アセテート(239mg、77%)を得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.21 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.80 (brs, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.26 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H).
上記の工程2で得られるt−ブチル(4−ヒドロキシベンジル)−カルバメート(223mg、1mmol)およびブロモ−酢酸エチルエステル(0.11ml、1mmol)を、アセトン(3ml)中に溶解する。そこへ、K2CO3(414mg、3mmol)を添加する。混合物を4時間還流する。結果物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:5)により分離し、化合物エチル[4−(t−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−フェノキシ]−アセテート(239mg、77%)を得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.21 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.80 (brs, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.26 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H).
工程4:エチル(4−アミノメチル−フェノキシ)−アセテート・HClの製造
上記の工程3で得られるエチル[4−(t−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−フェノキシ]−アセテート(210mg、0.68mmol)を、EtOAc(3ml)中に溶解する。そこへ、4M−HCl/1,4−ジオキサン混合物(1.7ml)を添加し、次いで室温で16時間撹拌する。得られる混合物を減圧下で濃縮して、EtOAcを除去し、Et2Oで再結晶して、化合物エチル(4−アミノメチル−フェノキシ)−アセテート・HCl(166mg、99%)を白色固体として得る。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 8.38 (brs, 3H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H); EI−MS m/z (relative intensive) 209 (M+, 23), 122 (100), 106 (72), 89 (38).
上記の工程3で得られるエチル[4−(t−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−フェノキシ]−アセテート(210mg、0.68mmol)を、EtOAc(3ml)中に溶解する。そこへ、4M−HCl/1,4−ジオキサン混合物(1.7ml)を添加し、次いで室温で16時間撹拌する。得られる混合物を減圧下で濃縮して、EtOAcを除去し、Et2Oで再結晶して、化合物エチル(4−アミノメチル−フェノキシ)−アセテート・HCl(166mg、99%)を白色固体として得る。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 8.38 (brs, 3H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H); EI−MS m/z (relative intensive) 209 (M+, 23), 122 (100), 106 (72), 89 (38).
工程5:エチル 2−(4−((3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−フェノキシ)アセテートの製造
3−[(R)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブチリル]−チアゾリジン−2−カルボン酸(90mg、0.20mmol)を、CH2Cl2(2ml)中に溶解する。そこへ、上記の工程4で得られるエチル(4−アミノメチル−フェノキシ)−アセテート・HCl(49mg、0.20mmol)、EDCI(77mg、0.40mmol)およびEt3N(98μl、0.70mmol)を添加し、次いで、室温で12時間撹拌する。得られる混合物をCH2Cl2で抽出する。全抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。得られる有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1)により精製して、化合物エチル(R)−{4−[({3−[3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブチリル]−チアゾリジン−2−カルボニル}−アミノ)−メチル]−フェノキシ}−アセテート(34mg、27%)を得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.72 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.20−7.00 (m, 1H), 7.00−6.87 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.20−6.10 (br, 1H), 5.51 (d, J=4.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.27 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.13−4.11 (m, 1H), 4.00−3.80 (m, 1H), 3.75−3.73 (m, 1H), 3.60−3.40 (m, 1H), 3.15−3.00 (m, 1H), 2.95−2.80 (m, 2H), 2.64−3.63 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H).
3−[(R)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブチリル]−チアゾリジン−2−カルボン酸(90mg、0.20mmol)を、CH2Cl2(2ml)中に溶解する。そこへ、上記の工程4で得られるエチル(4−アミノメチル−フェノキシ)−アセテート・HCl(49mg、0.20mmol)、EDCI(77mg、0.40mmol)およびEt3N(98μl、0.70mmol)を添加し、次いで、室温で12時間撹拌する。得られる混合物をCH2Cl2で抽出する。全抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。得られる有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1)により精製して、化合物エチル(R)−{4−[({3−[3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブチリル]−チアゾリジン−2−カルボニル}−アミノ)−メチル]−フェノキシ}−アセテート(34mg、27%)を得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.72 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.20−7.00 (m, 1H), 7.00−6.87 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.20−6.10 (br, 1H), 5.51 (d, J=4.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.27 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.13−4.11 (m, 1H), 4.00−3.80 (m, 1H), 3.75−3.73 (m, 1H), 3.60−3.40 (m, 1H), 3.15−3.00 (m, 1H), 2.95−2.80 (m, 2H), 2.64−3.63 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H).
工程6:エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)アセテート・HClの製造
エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)アセテート・HClを、実施例1の工程2で用いる方法により得る(100%)。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.23−7.17 (m, 1H), 7.12−7.03 (m, 3H), 6.73−6.68 (m, 2H), 5.30 (d, J=13.3 Hz, 1H), 4.73−4.57 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.06 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.90−3.80 (m, 1H), 3.69−3.64 (m, 2H), 3.15−3.13 (m, 2H), 3.02−3.00 (m, 1H), 3.00−2.89 (m, 1H), 2.80−2.70 (m, 1H), 1.11 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC−MS m/e 540(MH+).
エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)アセテート・HClを、実施例1の工程2で用いる方法により得る(100%)。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.23−7.17 (m, 1H), 7.12−7.03 (m, 3H), 6.73−6.68 (m, 2H), 5.30 (d, J=13.3 Hz, 1H), 4.73−4.57 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.06 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.90−3.80 (m, 1H), 3.69−3.64 (m, 2H), 3.15−3.13 (m, 2H), 3.02−3.00 (m, 1H), 3.00−2.89 (m, 1H), 2.80−2.70 (m, 1H), 1.11 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC−MS m/e 540(MH+).
実施例5:2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)酢酸・HClの製造
工程1:2−(4−((3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−フェノキシ)酢酸の製造
2−(4−((3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−フェノキシ)酢酸を、実施例2の工程1に用いる方法により得る(98%)。
1H NMR (CD3OD,, 300 MHz) δ 7.18 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.17−6.99 (m, 2H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.40 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.15−4.10 (m, 1H), 4.00−3.95 (m, 1H), 3.89−3.84 (m, 1H), 3.34−3.25 (m, 1H), 3.15−3.10 (m, 1H), 2.89−2.85 (m, 1H), 2.72−2.58 (m, 3H), 1.29 (s, 9H); LC−MS m/e 612(MH+) .
工程1:2−(4−((3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−フェノキシ)酢酸の製造
2−(4−((3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−フェノキシ)酢酸を、実施例2の工程1に用いる方法により得る(98%)。
1H NMR (CD3OD,, 300 MHz) δ 7.18 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.17−6.99 (m, 2H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.40 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.15−4.10 (m, 1H), 4.00−3.95 (m, 1H), 3.89−3.84 (m, 1H), 3.34−3.25 (m, 1H), 3.15−3.10 (m, 1H), 2.89−2.85 (m, 1H), 2.72−2.58 (m, 3H), 1.29 (s, 9H); LC−MS m/e 612(MH+) .
工程2:2−4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)酢酸・HClの製造
2−4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)酢酸・HClを、実施例1の工程2に用いる方法により得る(81%)。
1H NMR (CD3OD,, 300 MHz) δ 7.40−7.20 (m, 1H), 7.18−7.13 (m, 3H), 6.83−6.80 (m, 2H), 5.40 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.00−3.80 (m, 1H), 3.80−3.70 (m, 2H), 3.25−3.23 (m, 1H), 3.20−3.05 (m, 1H), 2.99−2.97 (m, 2H), 2.80−2.60 (m, 1H); LC−MS m/e 511(MH+) .
2−4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)酢酸・HClを、実施例1の工程2に用いる方法により得る(81%)。
1H NMR (CD3OD,, 300 MHz) δ 7.40−7.20 (m, 1H), 7.18−7.13 (m, 3H), 6.83−6.80 (m, 2H), 5.40 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.00−3.80 (m, 1H), 3.80−3.70 (m, 2H), 3.25−3.23 (m, 1H), 3.20−3.05 (m, 1H), 2.99−2.97 (m, 2H), 2.80−2.60 (m, 1H); LC−MS m/e 511(MH+) .
実施例6:エチル 2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)アセテート・HClの製造
工程1:t−ブチル(4−ヒドロキシフェニル)−カルバメートの製造
4−アミノフェノール(500mg、4.58mmol)を、THF(15ml)中に溶解する。そこへ、Boc2O(890mg、4.12mmol)を0℃にて添加し、次いで室温で30分間撹拌する。得られる混合物を減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:2)により分離し、化合物t−ブチル(4−ヒドロキシフェニル)−カルバメート(710mg、82%)をピンク色固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.16 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.35 (brs, 1H), 5.43 (brs, 1H), 1.51 (s, 9H).
工程1:t−ブチル(4−ヒドロキシフェニル)−カルバメートの製造
4−アミノフェノール(500mg、4.58mmol)を、THF(15ml)中に溶解する。そこへ、Boc2O(890mg、4.12mmol)を0℃にて添加し、次いで室温で30分間撹拌する。得られる混合物を減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:2)により分離し、化合物t−ブチル(4−ヒドロキシフェニル)−カルバメート(710mg、82%)をピンク色固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.16 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.35 (brs, 1H), 5.43 (brs, 1H), 1.51 (s, 9H).
工程2:エチル[4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−フェノキシ]−アセテートの製造
上記の工程1で得られるt−ブチル(4−ヒドロキシフェニル)−カルバメート(300mg、1.43mmol)およびブロモ酢酸エチル(316μl、2.86mmol)を、アセトン(5ml)中に溶解する。そこへ、K2CO3(593mg、4.29mmol)を添加する。混合物を4時間還流し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:9)により分離し、化合物エチル[4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−フェノキシ]−アセテート(422mg、99%)を得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.27 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.38 (brs, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.26 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H).
上記の工程1で得られるt−ブチル(4−ヒドロキシフェニル)−カルバメート(300mg、1.43mmol)およびブロモ酢酸エチル(316μl、2.86mmol)を、アセトン(5ml)中に溶解する。そこへ、K2CO3(593mg、4.29mmol)を添加する。混合物を4時間還流し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:9)により分離し、化合物エチル[4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−フェノキシ]−アセテート(422mg、99%)を得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.27 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.38 (brs, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.26 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H).
工程3:エチル(4−アミノフェノキシ)−アセテート・HClの製造
エチル(4−アミノフェノキシ)−アセテート・HClを、実施例1の工程2で用いる方法により、白色固体として得る(82%)。
1H NMR (DMSO−d6, 200 MHz) δ 10.23 (brs, 3H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC−MS m/e 195(MH+).
エチル(4−アミノフェノキシ)−アセテート・HClを、実施例1の工程2で用いる方法により、白色固体として得る(82%)。
1H NMR (DMSO−d6, 200 MHz) δ 10.23 (brs, 3H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC−MS m/e 195(MH+).
工程4:エチル 2−(4−(3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)アセテートの製造
3−[(R)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブチリル]−チアゾリジン−2−カルボン酸(120mg、0.27mmol)を、CH2Cl2(2ml)中に溶解する。そこへ、上記の工程3で得られるエチル(4−アミノフェノキシ)アセテート・HCl(124mg、0.54mmol)、EDCI(154mg、0.80mmol)およびEt3N(224μl、1.61mmol)を添加し、次いで、室温で12時間撹拌する。得られる混合物をCH2Cl2で抽出する。全抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。得られる有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1)により精製して、化合物エチル 2−(4−(3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)アセテート(76mg、45%)を得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.43 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.15−7.05 (m, 1H), 6.90−6.84 (m, 1H), 6.85 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 5.48−5.45 (br, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.26 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.15−4.09 (m, 1H), 3.94−3.91 (m, 1H), 3.83−3.78 (m, 1H), 3.52−3.49 (m, 1H), 3.15−3.11 (m, 1H), 2.97−2.93 (m, 2H), 2.70−2.50 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC−MS m/e 625 (MH+).
3−[(R)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブチリル]−チアゾリジン−2−カルボン酸(120mg、0.27mmol)を、CH2Cl2(2ml)中に溶解する。そこへ、上記の工程3で得られるエチル(4−アミノフェノキシ)アセテート・HCl(124mg、0.54mmol)、EDCI(154mg、0.80mmol)およびEt3N(224μl、1.61mmol)を添加し、次いで、室温で12時間撹拌する。得られる混合物をCH2Cl2で抽出する。全抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。得られる有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1)により精製して、化合物エチル 2−(4−(3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)アセテート(76mg、45%)を得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.43 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.15−7.05 (m, 1H), 6.90−6.84 (m, 1H), 6.85 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 5.48−5.45 (br, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.26 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.15−4.09 (m, 1H), 3.94−3.91 (m, 1H), 3.83−3.78 (m, 1H), 3.52−3.49 (m, 1H), 3.15−3.11 (m, 1H), 2.97−2.93 (m, 2H), 2.70−2.50 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC−MS m/e 625 (MH+).
工程5:エチル 2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)アセテート・HClの製造
エチル 2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)アセテート・HClを、実施例1の工程2に用いる方法により得る(92%)。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.36 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.34−7.29 (m, 1H), 7.16−7.13 (m, 1H), 6.81 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.48 (d, J=14.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.14 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.00−3.80 (m, 1H), 3.77−3.73 (m, 2H), 3.38−3.28 (m, 1H), 3.21−3.13 (m, 2H), 2.98−2.97 (m, 2H), 2.80−2.76 (m, 1H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H).
エチル 2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)アセテート・HClを、実施例1の工程2に用いる方法により得る(92%)。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.36 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.34−7.29 (m, 1H), 7.16−7.13 (m, 1H), 6.81 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.48 (d, J=14.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.14 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.00−3.80 (m, 1H), 3.77−3.73 (m, 2H), 3.38−3.28 (m, 1H), 3.21−3.13 (m, 2H), 2.98−2.97 (m, 2H), 2.80−2.76 (m, 1H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例7:2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)酢酸・HClの製造
工程1:2−(4−(3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)酢酸の製造
2−(4−(3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)酢酸を、実施例2の工程1に用いる方法により得る(72%)。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.48 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.16−7.13 (m, 1H), 6.96−6.89 (m, 1H), 6.88 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.61 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.80−3.79 (m, 2H), 3.60−3.40 (m, 1H), 3.15−3.12 (m, 2H), 3.00−2.90 (m, 2H), 2.69−2.64 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
工程1:2−(4−(3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)酢酸の製造
2−(4−(3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)酢酸を、実施例2の工程1に用いる方法により得る(72%)。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.48 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.16−7.13 (m, 1H), 6.96−6.89 (m, 1H), 6.88 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.61 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.80−3.79 (m, 2H), 3.60−3.40 (m, 1H), 3.15−3.12 (m, 2H), 3.00−2.90 (m, 2H), 2.69−2.64 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
工程2:2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)酢酸・HClの製造
2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)酢酸・塩酸塩を、実施例1の工程2に用いる方法により得る(90%)。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 8.10 (brs, 3H), 7.56−7.51 (m, 2H), 7.46 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.52 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.01−3.69 (m, 4H), 2.98−2.64 (m, 5H).
2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)酢酸・塩酸塩を、実施例1の工程2に用いる方法により得る(90%)。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 8.10 (brs, 3H), 7.56−7.51 (m, 2H), 7.46 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.52 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.01−3.69 (m, 4H), 2.98−2.64 (m, 5H).
実施例8:エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HClの製造
工程1:エチル 2−(4−((3−((R)−3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートの製造
工程1:エチル 2−(4−((3−((R)−3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートの製造
3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸(1.77g、3.95mmol)を、CH2Cl2中に溶解する。そこへ、EDCI(1.51g、7.89mmol)、エチル 2−(4−アミノメチル−フェノキシ)−3−メチル−ブチラート・HCl(5.92g、1.49mmol)およびトリエチルアミン(2.75ml、19.734mmol)を添加し、次いで、室温で12時間撹拌する。得られる混合物を塩水で洗浄し、CH2Cl2で抽出する。全抽出物をMgSO4で乾燥させる。得られる有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1)により精製して、所望の化合物エチル 2−(4−((3−((R)−3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート(2.03g、82%)を白色固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.20−7.07 (m, 3H), 6.92−6.82 (m, 3H), 6.15 (br, 1H), 5.51 (br, 2H), 4.37−4.30 (m, 3H), 4.24−4.17 (m, 3H), 3.95−3.85 (m, 1H), 3.80−3.70 (m, 1H), 3.50−3.40 (m, 1H), 3.10−3.00 (m, 1H), 2.91−2.80 (m, 2H), 2.70−2.62 (m, 2H), 2.30−2.26 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.28−1.23 (m, 3H), 1.09−1.04 (m, 6H).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.20−7.07 (m, 3H), 6.92−6.82 (m, 3H), 6.15 (br, 1H), 5.51 (br, 2H), 4.37−4.30 (m, 3H), 4.24−4.17 (m, 3H), 3.95−3.85 (m, 1H), 3.80−3.70 (m, 1H), 3.50−3.40 (m, 1H), 3.10−3.00 (m, 1H), 2.91−2.80 (m, 2H), 2.70−2.62 (m, 2H), 2.30−2.26 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.28−1.23 (m, 3H), 1.09−1.04 (m, 6H).
工程2:エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HClの製造
エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HClを、実施例1の工程2に用いる方法により白色固体として得る(99%)。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 8,59−8.51 (m, 1H), 8.21 (brs, 3H), 7.63−7.50 (m, 2H), 7.17−7.13 (m, 2H), 6.87−6.78 (m, 2H), 5.47−5.35 (m, 2H), 4.54−4.50 (m, 1H), 4.21−4.10 (m, 4H), 4.00−3.71 (m, 3H), 3.23−2.76 (m, 5H), 2.30−2.00 (m, 1H), 1.17 (t, J= 7.1Hz, 3H), 1.00−0.98 (m, 6H).
エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HClを、実施例1の工程2に用いる方法により白色固体として得る(99%)。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 8,59−8.51 (m, 1H), 8.21 (brs, 3H), 7.63−7.50 (m, 2H), 7.17−7.13 (m, 2H), 6.87−6.78 (m, 2H), 5.47−5.35 (m, 2H), 4.54−4.50 (m, 1H), 4.21−4.10 (m, 4H), 4.00−3.71 (m, 3H), 3.23−2.76 (m, 5H), 2.30−2.00 (m, 1H), 1.17 (t, J= 7.1Hz, 3H), 1.00−0.98 (m, 6H).
実施例9:2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HClの製造
工程1:2−(4−((3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸の製造
2−(4−((3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸を、実施例2の工程1に用いる方法により白色固体として得る(98%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.15−7.13 (m, 3H), 6.92−6.82 (m, 3H), 6.58 (br, 1H), 5.50 (br, 2H), 4.39−4.32 (m, 3H), 4.13−4.05 (m, 1H), 3.89−3.68 (m, 4H), 3.50−3.40 (m, 1H), 3.10−2.92 (m, 1H), 2.89−2.87 (m, 1H), 2.60−2.46 (m, 1H), 2.40−2.20 (m, 1H), 1.99−1.87 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.11−1.08 (m, 6H).
工程1:2−(4−((3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸の製造
2−(4−((3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸を、実施例2の工程1に用いる方法により白色固体として得る(98%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.15−7.13 (m, 3H), 6.92−6.82 (m, 3H), 6.58 (br, 1H), 5.50 (br, 2H), 4.39−4.32 (m, 3H), 4.13−4.05 (m, 1H), 3.89−3.68 (m, 4H), 3.50−3.40 (m, 1H), 3.10−2.92 (m, 1H), 2.89−2.87 (m, 1H), 2.60−2.46 (m, 1H), 2.40−2.20 (m, 1H), 1.99−1.87 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.11−1.08 (m, 6H).
工程2:2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HClの製造
2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HClを、実施例1の工程2に用いる方法により白色固体として得る(86%)。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 12.91 (br, 1H), 8.59 (br, 1H), 7.98 (brs, 3H), 7.53−7.50 (m, 2H), 7.13−7.11 (m, 2H), 6.80−6.75 (m, 2H), 5.37−5.33 (m, 1H), 4.40−4.38 (m, 1H), 4.20−4.12 (m, 3H), 3.83−3.68 (m, 3H), 2.92−2.85 (m, 2H), 2.69−2.60 (m, 1H), 2.24−2.14 (m, 1H), 0.97 (d, J= 6.6Hz, 6H).
2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HClを、実施例1の工程2に用いる方法により白色固体として得る(86%)。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 12.91 (br, 1H), 8.59 (br, 1H), 7.98 (brs, 3H), 7.53−7.50 (m, 2H), 7.13−7.11 (m, 2H), 6.80−6.75 (m, 2H), 5.37−5.33 (m, 1H), 4.40−4.38 (m, 1H), 4.20−4.12 (m, 3H), 3.83−3.68 (m, 3H), 2.92−2.85 (m, 2H), 2.69−2.60 (m, 1H), 2.24−2.14 (m, 1H), 0.97 (d, J= 6.6Hz, 6H).
実施例10:ピバロイルオキシメチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HClの製造
工程1:ピバロイルオキシメチル 2−(4−((3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートの製造
工程1:ピバロイルオキシメチル 2−(4−((3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートの製造
実施例9の工程1で得られる2−(4−((3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸(200mg、0.31mmol)を、DMA中に溶解する。そこへ、K2CO3(127mg、0.92mmol)およびピバル酸ヨードメチル(89mg、0.37mmol)を添加し、次いで室温で3時間撹拌する。得られる混合物を塩水で洗浄し、EtOAcで抽出する。全抽出物をMgSO4で乾燥させる。得られる有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1)により精製して、化合物ピバロイルオキシメチル 2−(4−((3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート(180mg、77%)を白色固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.20−7.09 (m, 3H), 6.91−6.81 (m, 3H), 6.20 (br, 1H), 5.81 (d J= 4.2Hz, 1H), 5.78 (d J= 4.2Hz, 1H), 5.60−5.51 (m, 2H), 4.40−4.37 (m, 3H), 4.20−4.11 (m, 2H), 4.00−3.80 (m, 1H), 3.77−3.75 (m, 1H), 3.50−3.40 (m, 1H), 3.11−2.91 (m, 2H), 2.70−2.62 (m, 2H), 2.29−2.27 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.18 (s, 9H), 1.08−1.06 (m, 6H).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.20−7.09 (m, 3H), 6.91−6.81 (m, 3H), 6.20 (br, 1H), 5.81 (d J= 4.2Hz, 1H), 5.78 (d J= 4.2Hz, 1H), 5.60−5.51 (m, 2H), 4.40−4.37 (m, 3H), 4.20−4.11 (m, 2H), 4.00−3.80 (m, 1H), 3.77−3.75 (m, 1H), 3.50−3.40 (m, 1H), 3.11−2.91 (m, 2H), 2.70−2.62 (m, 2H), 2.29−2.27 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.18 (s, 9H), 1.08−1.06 (m, 6H).
工程2:ピバロイルオキシメチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HClの製造
ピバロイルオキシメチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HClを、実施例1の工程2に用いる方法により白色固体として得る(100%)。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 8.55−8.49 (m, 1H), 8.13 (brs, 3H), 7.59−7.53 (m, 3H), 7.16−7.12 (m, 3H), 5.81 (d J= 5.8Hz, 1H), 5.73 (d J= 5.8Hz, 1H), 5.40−5.36 (m, 1H), 4.72−4.63 (m, 2H), 4.19−4.15 (m, 3H), 4.00−3.71 (m, 3H), 3.20−3.17 (m, 2H), 3.00−2.93 (m, 1H), 2.79−2.76 (m, 1H), 2.30−2.17 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.00−0.98 (m, 6H); LC−MS m/z (相対強度) 669 (MH+).
ピバロイルオキシメチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HClを、実施例1の工程2に用いる方法により白色固体として得る(100%)。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 8.55−8.49 (m, 1H), 8.13 (brs, 3H), 7.59−7.53 (m, 3H), 7.16−7.12 (m, 3H), 5.81 (d J= 5.8Hz, 1H), 5.73 (d J= 5.8Hz, 1H), 5.40−5.36 (m, 1H), 4.72−4.63 (m, 2H), 4.19−4.15 (m, 3H), 4.00−3.71 (m, 3H), 3.20−3.17 (m, 2H), 3.00−2.93 (m, 1H), 2.79−2.76 (m, 1H), 2.30−2.17 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.00−0.98 (m, 6H); LC−MS m/z (相対強度) 669 (MH+).
実施例11:エチル 1−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−カルボキシレート・HClの製造
工程1:エチル 1−(3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−カルボキシレートの製造
3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸(150mg、0.34mmol)を、CH2Cl2中に溶解する。そこへ、EDCI(128mg、0.67mmol)、DMAP(8mg、0.07mmol)、イソニペコチン酸エチル(62μl、0.40mmol)およびトリエチルアミン(233μl、1.67mmol)を添加し、次いで、室温で12時間撹拌する。得られる混合物を塩水で洗浄し、CH2Cl2で抽出する。全抽出物をMgSO4で乾燥させる。得られる有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MeOH:EtOAc:ヘキサン=1:4:4)により精製して、化合物エチル 1−(3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−カルボキシレート(50mg、25%)を白色固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.18−7.06 (m, 1H), 6.92−6.84 (m, 1H), 5.91 (br, 1H), 5.63−5.58 (m, 1H), 4.45−4.30 (m, 1H), 4.16 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.96−3.76 (m, 4H), 3.50−3.35 (m, 1H), 3.14−2.89 (m, 6H), 2.65−2.56 (m, 3H), 2.00−1.96 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.27 (t, J=7.2Hz, 3H).
工程1:エチル 1−(3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−カルボキシレートの製造
3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸(150mg、0.34mmol)を、CH2Cl2中に溶解する。そこへ、EDCI(128mg、0.67mmol)、DMAP(8mg、0.07mmol)、イソニペコチン酸エチル(62μl、0.40mmol)およびトリエチルアミン(233μl、1.67mmol)を添加し、次いで、室温で12時間撹拌する。得られる混合物を塩水で洗浄し、CH2Cl2で抽出する。全抽出物をMgSO4で乾燥させる。得られる有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MeOH:EtOAc:ヘキサン=1:4:4)により精製して、化合物エチル 1−(3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−カルボキシレート(50mg、25%)を白色固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.18−7.06 (m, 1H), 6.92−6.84 (m, 1H), 5.91 (br, 1H), 5.63−5.58 (m, 1H), 4.45−4.30 (m, 1H), 4.16 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.96−3.76 (m, 4H), 3.50−3.35 (m, 1H), 3.14−2.89 (m, 6H), 2.65−2.56 (m, 3H), 2.00−1.96 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.27 (t, J=7.2Hz, 3H).
工程2:エチル 1−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−カルボキシレート・HClの製造
エチル 1−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−カルボキシレート・HClを、実施例1の工程2に用いる方法により白色固体として得た(90%)。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 7.81(brs, 3H), 7.46−7.37 (m, 2H), 6.37 (br, 1H), 4.26 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.89−3.30 (m, 4H), 3.05−2.58 (m, 13H), 1.23 (t, J=7.0Hz, 3H).
エチル 1−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−カルボキシレート・HClを、実施例1の工程2に用いる方法により白色固体として得た(90%)。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 7.81(brs, 3H), 7.46−7.37 (m, 2H), 6.37 (br, 1H), 4.26 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.89−3.30 (m, 4H), 3.05−2.58 (m, 13H), 1.23 (t, J=7.0Hz, 3H).
実施例12:1−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸・HClの製造
工程1:1−(3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸の製造
1−(3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸を、実施例2の工程1に用いる方法により白色固体として得る(97%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.23−7.19 (m, 1H), 6.93−6.84 (m, 1H), 5.92−5.90 (m, 1H), 4.11−3.71 (m, 10H), 3.20−3.00 (m, 2H), 2.80−2.70 (m, 2H), 2.10−1.88 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
工程1:1−(3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸の製造
1−(3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸を、実施例2の工程1に用いる方法により白色固体として得る(97%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.23−7.19 (m, 1H), 6.93−6.84 (m, 1H), 5.92−5.90 (m, 1H), 4.11−3.71 (m, 10H), 3.20−3.00 (m, 2H), 2.80−2.70 (m, 2H), 2.10−1.88 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
工程2:1−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸・HClの製造
1−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸・HClを、実施例1の工程2に用いる方法により白色固体として得る(90%)。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 8.09 (brs, 3H), 7.69−7.60 (m, 2H), 6.03−6.00 (m, 1H), 4.20−4.15 (m, 1H), 3.94−3.79 (m, 2H), 3.41−3.30 (m, 4H), 3.29 −2.82 (m, 8H), 2.11−1.99 (m, 1H), 1.80−1.30 (m, 1H).
1−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸・HClを、実施例1の工程2に用いる方法により白色固体として得る(90%)。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 8.09 (brs, 3H), 7.69−7.60 (m, 2H), 6.03−6.00 (m, 1H), 4.20−4.15 (m, 1H), 3.94−3.79 (m, 2H), 3.41−3.30 (m, 4H), 3.29 −2.82 (m, 8H), 2.11−1.99 (m, 1H), 1.80−1.30 (m, 1H).
実施例13:2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)酢酸・HClの製造
工程1:エチル 2−(4−((3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)アセテートの製造
3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸(150mg、0.34mmol)を、CH2Cl2中に溶解する。そこへ、EDCI(128mg、0.67mmol)、DMAP(8mg、0.07mmol)、エチル 4−アミノメチル−フェニル アセテート・HCl(115mg、0.51mmol)およびトリエチルアミン(233μl、1.67mmol)を添加し、次いで、室温にて12時間撹拌する。得られる混合物を塩水で洗浄し、CH2Cl2で抽出する。全抽出物をMgSO4で乾燥させる。得られる有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MeOH:EtOAc:ヘキサン=1:4:4)により精製して、化合物エチル 2−(4−((3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)アセテート(33mg、16%)を白色固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.32−7.24 (m, 4H), 7.17−7.06 (m, 1H), 6.90−6.87 (m, 1H), 6.38−6.33 (m, 1H), 5.53−5.52 (m, 1H), 4.48−4.41 (m, 2H), 4.00−3.91 (m, 1H), 3.80−3.74 (m, 2H), 3.60−3.57 (m, 2H), 3.11−3.00 (m, 1H), 2.90−2.80 (m, 2H), 2.64−2.62 (m, 2H), 2.00−1.80 (m, 1H), 1.37−1.23 (m, 12H).
工程1:エチル 2−(4−((3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)アセテートの製造
3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸(150mg、0.34mmol)を、CH2Cl2中に溶解する。そこへ、EDCI(128mg、0.67mmol)、DMAP(8mg、0.07mmol)、エチル 4−アミノメチル−フェニル アセテート・HCl(115mg、0.51mmol)およびトリエチルアミン(233μl、1.67mmol)を添加し、次いで、室温にて12時間撹拌する。得られる混合物を塩水で洗浄し、CH2Cl2で抽出する。全抽出物をMgSO4で乾燥させる。得られる有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MeOH:EtOAc:ヘキサン=1:4:4)により精製して、化合物エチル 2−(4−((3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)アセテート(33mg、16%)を白色固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.32−7.24 (m, 4H), 7.17−7.06 (m, 1H), 6.90−6.87 (m, 1H), 6.38−6.33 (m, 1H), 5.53−5.52 (m, 1H), 4.48−4.41 (m, 2H), 4.00−3.91 (m, 1H), 3.80−3.74 (m, 2H), 3.60−3.57 (m, 2H), 3.11−3.00 (m, 1H), 2.90−2.80 (m, 2H), 2.64−2.62 (m, 2H), 2.00−1.80 (m, 1H), 1.37−1.23 (m, 12H).
工程2:2−(4−((3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)酢酸の製造
2−(4−((3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)酢酸を、実施例2の工程1に用いる方法により白色固体として得る(77%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 12.23 (br, 1H), 8.53−8.51 (m, 1H), 7.52−7.49 (m, 2H), 7.35−7.27 (m, 1H), 6.84−6.79 (m, 2H), 5.55−5.45 (m, 1H), 4.32−4.30 (m, 2H), 4.12−3.87 (m, 6H), 3.58−3.57 (m, 2H), 3.00−2.80 (m, 2H), 2.70−2.65 (m, 1H), 2.00−1.60 (m, 1H), 1.34 (s, 9H).
2−(4−((3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)酢酸を、実施例2の工程1に用いる方法により白色固体として得る(77%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 12.23 (br, 1H), 8.53−8.51 (m, 1H), 7.52−7.49 (m, 2H), 7.35−7.27 (m, 1H), 6.84−6.79 (m, 2H), 5.55−5.45 (m, 1H), 4.32−4.30 (m, 2H), 4.12−3.87 (m, 6H), 3.58−3.57 (m, 2H), 3.00−2.80 (m, 2H), 2.70−2.65 (m, 1H), 2.00−1.60 (m, 1H), 1.34 (s, 9H).
工程3:2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)酢酸・HClの製造
2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)酢酸・HClを、実施例1の工程2に用いる方法により白色固体として得る(92%)。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 8.54 (br, 1H), 8.01 (brs, 3H), 7.60−7.51 (m, 2H), 7.21−7.18 (m, 4H), 4.32−4.25 (m, 3H), 3.80−3.53 (m, 7H), 3.00−2.80 (m, 2H), 2.74−2.73 (m, 2H).
2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)酢酸・HClを、実施例1の工程2に用いる方法により白色固体として得る(92%)。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 8.54 (br, 1H), 8.01 (brs, 3H), 7.60−7.51 (m, 2H), 7.21−7.18 (m, 4H), 4.32−4.25 (m, 3H), 3.80−3.53 (m, 7H), 3.00−2.80 (m, 2H), 2.74−2.73 (m, 2H).
実施例14:エチル 2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−3−メチルブタノエート・HClの製造
工程1:エチル 2−(2−(3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−3−メチルブタノエートの製造
3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸(120mg、0.27mmol)を、CH2Cl2中に溶解する。そこへ、EDCI(103mg、0.54mmol)、DMAP(3.3mg、0.03mmol)、3−メチル−2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−酪酸エチル エステル・HCl(100mg、0.32mmol)およびトリエチルアミン(186μl、1.34mmol)を添加し、次いで、室温にて12時間撹拌する。得られる混合物を塩水で洗浄し、CH2Cl2で抽出する。全抽出物をMgSO4で乾燥させる。得られる有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1)により精製して、化合物エチル 2−(2−(3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−3−メチルブタノエート(58mg、31%)を白色固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.20−7.03 (m, 2H), 6.90−6.84 (m, 1H), 6.75−6.73 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.99−5.97 (m, 1H), 5.80−5.60 (m, 1H), 4.74−4.50 (m, 2H), 4.33−4.11 (m, 3H), 4.00−3.69 (m, 4H), 3.45−3.30 (m, 1H), 3.21−3.12 (m, 1H), 3.00−2.89 (m, 4H), 2.80−2.65 (m, 2H), 2.26−2.20 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.28 (t, J= 7.2Hz, 3H), 1.09−1.05 (m, 6H).
工程1:エチル 2−(2−(3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−3−メチルブタノエートの製造
3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸(120mg、0.27mmol)を、CH2Cl2中に溶解する。そこへ、EDCI(103mg、0.54mmol)、DMAP(3.3mg、0.03mmol)、3−メチル−2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−酪酸エチル エステル・HCl(100mg、0.32mmol)およびトリエチルアミン(186μl、1.34mmol)を添加し、次いで、室温にて12時間撹拌する。得られる混合物を塩水で洗浄し、CH2Cl2で抽出する。全抽出物をMgSO4で乾燥させる。得られる有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1)により精製して、化合物エチル 2−(2−(3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−3−メチルブタノエート(58mg、31%)を白色固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.20−7.03 (m, 2H), 6.90−6.84 (m, 1H), 6.75−6.73 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.99−5.97 (m, 1H), 5.80−5.60 (m, 1H), 4.74−4.50 (m, 2H), 4.33−4.11 (m, 3H), 4.00−3.69 (m, 4H), 3.45−3.30 (m, 1H), 3.21−3.12 (m, 1H), 3.00−2.89 (m, 4H), 2.80−2.65 (m, 2H), 2.26−2.20 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.28 (t, J= 7.2Hz, 3H), 1.09−1.05 (m, 6H).
工程2:エチル 2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−3−メチルブタノエート・HClの製造
エチル 2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−3−メチルブタノエート・HClを、実施例1の工程2に用いる方法により白色固体として得る(92%)。
1H NMR (MeOH−d4, 300 MHz) δ 7.41−7.19 (m, 2H), 7.05−7.02 (m, 1H), 6.72−6.63 (m, 2H), 6.00−5.96 (m, 1H), 4.87−4.41 (m 5H), 4.17−4.14 (m, 2H), 3.89−3.61 (m, 6H), 3.25−2.66 (m, 7H), 2.21−2.10 (m, 1H), 1.99 (t, J= 7.2Hz, 3H), 0.83−0.80 (m, 6H).
エチル 2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−3−メチルブタノエート・HClを、実施例1の工程2に用いる方法により白色固体として得る(92%)。
1H NMR (MeOH−d4, 300 MHz) δ 7.41−7.19 (m, 2H), 7.05−7.02 (m, 1H), 6.72−6.63 (m, 2H), 6.00−5.96 (m, 1H), 4.87−4.41 (m 5H), 4.17−4.14 (m, 2H), 3.89−3.61 (m, 6H), 3.25−2.66 (m, 7H), 2.21−2.10 (m, 1H), 1.99 (t, J= 7.2Hz, 3H), 0.83−0.80 (m, 6H).
実施例15:2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−3−メチルブタン酸・HClの製造
工程1:2−(2−(3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−3−メチルブタン酸の製造
2−(2−(3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−3−メチルブタン酸を、実施例2の工程1に用いる方法により白色固体として得る(97%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.07−7.05 (m, 2H), 6.89−6.86 (m, 1H), 6.79−6.76 (m, 1H), 6.69−6.60 (m, 1H), 5.99−5.97 (m, 1H), 4.80−4.60 (m, 2H), 4.41 (br, 1H), 3.91−3.67 (m, 5H), 3.60−3.50 (m, 2H), 3.20−3.00 (m, 2H), 2.99−2.80 (m, 2H), 2.70−2.50 (m, 2H), 1.96−1.88 (m, 2H), 1.70−1.60 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.12−1.09 (m, 6H).
工程1:2−(2−(3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−3−メチルブタン酸の製造
2−(2−(3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−3−メチルブタン酸を、実施例2の工程1に用いる方法により白色固体として得る(97%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.07−7.05 (m, 2H), 6.89−6.86 (m, 1H), 6.79−6.76 (m, 1H), 6.69−6.60 (m, 1H), 5.99−5.97 (m, 1H), 4.80−4.60 (m, 2H), 4.41 (br, 1H), 3.91−3.67 (m, 5H), 3.60−3.50 (m, 2H), 3.20−3.00 (m, 2H), 2.99−2.80 (m, 2H), 2.70−2.50 (m, 2H), 1.96−1.88 (m, 2H), 1.70−1.60 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.12−1.09 (m, 6H).
工程2:2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−3−メチルブタン酸・HClの製造
2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−3−メチルブタン酸・HClを、実施例1の工程2に用いる方法により白色固体として得る(93%)。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 12.93 (br, 1H), 8.05 (brs, 3H), 7.61−7.54 (m, 2H), 7.10−7.08 (m, 1H), 6.73−6.71 (m, 2H), 6.18−5.99 (m, 1H), 4.53−4.45 (m, 4H), 3.86−3.57 (m, 6H), 3.20−2.74 (m, 6H), 2.20−2.00 (m, 1H), 1.07−0.99 (m, 6H); LC−MS m/z (相対強度) 581 (MH+).
2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−3−メチルブタン酸・HClを、実施例1の工程2に用いる方法により白色固体として得る(93%)。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 12.93 (br, 1H), 8.05 (brs, 3H), 7.61−7.54 (m, 2H), 7.10−7.08 (m, 1H), 6.73−6.71 (m, 2H), 6.18−5.99 (m, 1H), 4.53−4.45 (m, 4H), 3.86−3.57 (m, 6H), 3.20−2.74 (m, 6H), 2.20−2.00 (m, 1H), 1.07−0.99 (m, 6H); LC−MS m/z (相対強度) 581 (MH+).
実施例16:エチル 6−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボキシレート・HClの製造
工程1:エチル 6−((3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボキシレートの製造
3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸(120mg、0.27mmol)を、CH2Cl2中に溶解する。そこへ、EDCI(103mg、0.54mmol)、エチル 6−アミノメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−2−カルボキシレート・HCl(88mg、0.32mmol)およびトリエチルアミン(186μl、1.338mmol)を添加し、次いで、室温にて12時間撹拌する。得られる混合物を塩水で洗浄し、CH2Cl2で抽出する。全抽出物を、MgSO4で乾燥させる。得られる有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MeOH:EtOAc:ヘキサン=1:4:8)により精製して、化合物エチル 6−((3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボキシレート(92mg、50%)を白色固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.11−7.00 (m, 1H), 6.97−6.80 (m, 4H), 6.25 (br, 1H), 5.53−5.50 (m, 1H), 4.80−4.77 (m, 1H), 4.37−4.23 (m, 5H), 4.16−4.09 (m, 1H), 4.00−3.91 (m, 1H), 3.85−3.69 (m, 1H), 3.50−3.48 (m, 1H), 3.19−3.11 (m, 1H), 3.00−2.92 (m, 2H), 2.65−2.61 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.27 (t, J=7.2Hz, 3H).
工程1:エチル 6−((3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボキシレートの製造
3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸(120mg、0.27mmol)を、CH2Cl2中に溶解する。そこへ、EDCI(103mg、0.54mmol)、エチル 6−アミノメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−2−カルボキシレート・HCl(88mg、0.32mmol)およびトリエチルアミン(186μl、1.338mmol)を添加し、次いで、室温にて12時間撹拌する。得られる混合物を塩水で洗浄し、CH2Cl2で抽出する。全抽出物を、MgSO4で乾燥させる。得られる有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MeOH:EtOAc:ヘキサン=1:4:8)により精製して、化合物エチル 6−((3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボキシレート(92mg、50%)を白色固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.11−7.00 (m, 1H), 6.97−6.80 (m, 4H), 6.25 (br, 1H), 5.53−5.50 (m, 1H), 4.80−4.77 (m, 1H), 4.37−4.23 (m, 5H), 4.16−4.09 (m, 1H), 4.00−3.91 (m, 1H), 3.85−3.69 (m, 1H), 3.50−3.48 (m, 1H), 3.19−3.11 (m, 1H), 3.00−2.92 (m, 2H), 2.65−2.61 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.27 (t, J=7.2Hz, 3H).
工程2:エチル 6−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボキシレート・HClの製造
エチル 6−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボキシレート・HClを、実施例1の工程2に用いる方法により白色固体として得る(99%)。
1H NMR (MeOH−d4, 300 MHz) δ 7.33−7.19 (m, 2H), 6.86−6.73 (m, 3H), 4.89−4.74 (m, 7H), 4.35−4.30 (m, 1H), 4.27−4.15 (m, 4H), 4.00−3.90 (m, 1H), 3.79−3.62 (m, 2H), 3.21−3.00 (m, 2H), 2.80−2.60 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.1Hz, 3H).
エチル 6−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボキシレート・HClを、実施例1の工程2に用いる方法により白色固体として得る(99%)。
1H NMR (MeOH−d4, 300 MHz) δ 7.33−7.19 (m, 2H), 6.86−6.73 (m, 3H), 4.89−4.74 (m, 7H), 4.35−4.30 (m, 1H), 4.27−4.15 (m, 4H), 4.00−3.90 (m, 1H), 3.79−3.62 (m, 2H), 3.21−3.00 (m, 2H), 2.80−2.60 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.1Hz, 3H).
実施例17:6−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸・HClの製造
工程1:6−((3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸の製造
6−((3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸を、実施例2の工程1に用いる方法により白色固体として得る(97%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.10−7.00 (m, 1H), 6.93−6.79 (m, 4H), 5.53−5.49 (m, 1H), 4.90−4.79 (m, 1H), 4.40−4.25 (m, 3H), 4.11−3.70 (m, 5H), 3.10−2.90 (m, 2H), 2.70−2.60 (m, 2H), 2.04−1.90 (m, 2H), 1.26 (s, 9H).
工程1:6−((3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸の製造
6−((3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸を、実施例2の工程1に用いる方法により白色固体として得る(97%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.10−7.00 (m, 1H), 6.93−6.79 (m, 4H), 5.53−5.49 (m, 1H), 4.90−4.79 (m, 1H), 4.40−4.25 (m, 3H), 4.11−3.70 (m, 5H), 3.10−2.90 (m, 2H), 2.70−2.60 (m, 2H), 2.04−1.90 (m, 2H), 1.26 (s, 9H).
工程2:6−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸・HClの製造
6−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸・HClを、実施例1の工程2に用いる方法によい白色固体として得る(55mg、94%)。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 13.30 (br, 1H), 8.08 (br, 3H), 7.58−7.52 (m, 2H), 6.87−6.73 (m, 3H), 5.41−5.37 (m, 1H), 5.02−5.00 (m, 1H), 4.40−4.30 (m, 1H), 4.23−3.57 (m, 8H), 3.20−3.00 (m, 2H), 2.99−2.80 (m, 2H).
6−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸・HClを、実施例1の工程2に用いる方法によい白色固体として得る(55mg、94%)。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 13.30 (br, 1H), 8.08 (br, 3H), 7.58−7.52 (m, 2H), 6.87−6.73 (m, 3H), 5.41−5.37 (m, 1H), 5.02−5.00 (m, 1H), 4.40−4.30 (m, 1H), 4.23−3.57 (m, 8H), 3.20−3.00 (m, 2H), 2.99−2.80 (m, 2H).
実施例18:(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸・HClの製造
(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸・HClを、実施例22の(S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸から、実施例1の工程2に用いる方法により白色固体として得る(90%)。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 13.08 (br, 1H), 8.06 (br, 3H), 7.61−7.48 (m, 2H), 5.28 (s, 1H), 3.95−3.59 (m, 3H), 3.23−3.16 (m, 2H), 3.08−2.67 (m, 4H). LC−MS m/z (相対強度) 349 (M+H)+.
(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸・HClを、実施例22の(S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸から、実施例1の工程2に用いる方法により白色固体として得る(90%)。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 13.08 (br, 1H), 8.06 (br, 3H), 7.61−7.48 (m, 2H), 5.28 (s, 1H), 3.95−3.59 (m, 3H), 3.23−3.16 (m, 2H), 3.08−2.67 (m, 4H). LC−MS m/z (相対強度) 349 (M+H)+.
実施例19:エチル 2−(4−((3−((R)−3−((1−アセトキシエトキシ)カルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートの製造
(1−(アセトキシ)エチル)−(4−ニトロフェニル)カーボネートおよびエチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HCl(155mg、0.25mmol)をCH2Cl2中に溶解する。そこへ、トリエチルアミン(42μl、0.30mmol)を添加し、次いで、室温にて2日間撹拌する。得られる混合物を0.3M KHSO4、NaHCO3および塩水で洗浄し、CH2Cl2で抽出する。全抽出物を、MgSO4で乾燥させる。得られる有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=1:10およびEtOAc:ヘキサン=1:1)により精製して、化合物エチル 2−(4−((3−((R)−3−((1−アセトキシエトキシ)カルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート(120mg、67%)を白色固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.21−7.09 (m, 3H), 6.91−6.82 (m, 3H), 6.72−6.69 (m, 1H), 6.25 (br, 1H), 6.00−5.92 (m, 1H), 5.49 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.37−4.17 (m, 6H), 4.00−3.83 (m, 1H), 3.80−3.65 (m, 1H), 3.55−3.40 (m, 1H), 3.26−2.82 (m, 3H), 2.75−2.50 (m, 2H), 2.40−2.20 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.43−1.40 (m, 3H), 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.07−1.04 (m, 6H); LC−MS m/z (相対強度) 712 (MH+).
(1−(アセトキシ)エチル)−(4−ニトロフェニル)カーボネートおよびエチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HCl(155mg、0.25mmol)をCH2Cl2中に溶解する。そこへ、トリエチルアミン(42μl、0.30mmol)を添加し、次いで、室温にて2日間撹拌する。得られる混合物を0.3M KHSO4、NaHCO3および塩水で洗浄し、CH2Cl2で抽出する。全抽出物を、MgSO4で乾燥させる。得られる有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=1:10およびEtOAc:ヘキサン=1:1)により精製して、化合物エチル 2−(4−((3−((R)−3−((1−アセトキシエトキシ)カルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート(120mg、67%)を白色固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.21−7.09 (m, 3H), 6.91−6.82 (m, 3H), 6.72−6.69 (m, 1H), 6.25 (br, 1H), 6.00−5.92 (m, 1H), 5.49 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.37−4.17 (m, 6H), 4.00−3.83 (m, 1H), 3.80−3.65 (m, 1H), 3.55−3.40 (m, 1H), 3.26−2.82 (m, 3H), 2.75−2.50 (m, 2H), 2.40−2.20 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.43−1.40 (m, 3H), 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.07−1.04 (m, 6H); LC−MS m/z (相対強度) 712 (MH+).
実施例20:(3R)−3−アミノ−1−(2−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン・HClの製造
工程1:tert−ブチル(R)−4−(2−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−オキソ−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−イルカルバメートの製造
3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸(30mg、0.067mmol)を、CH2Cl2(1ml)中に溶解する。そこへ、モルホリン(20μl、0.22mmol)、EDC(63mg、0.33mmol)およびEt3N(77μl、0.55mmol)を添加し、次いで、室温にて12時間撹拌する。得られる混合物をCH2Cl2で抽出する。全抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。得られる有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1)により精製して、化合物tert−ブチル(R)−4−(2−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−オキソ−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−イルカルバメート(17mg、50%)を得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.27−7.05 (m, 1H), 6.93−6.84 (m, 1H), 5.87 (d, J=3.9 Hz, 1H), 5.58−5.47 (br, 1H), 4.15−4.10 (m, 1H), 3.98−3.94 (m, 1H), 3.80−3.51 (m, 8H), 3.43−3.37 (m, 1H), 3.14−3.12 (m, 1H), 2.95−2.89 (m, 2H), 2.66−2.62 (m, 2H), 1.80−1.75 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
工程1:tert−ブチル(R)−4−(2−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−オキソ−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−イルカルバメートの製造
3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸(30mg、0.067mmol)を、CH2Cl2(1ml)中に溶解する。そこへ、モルホリン(20μl、0.22mmol)、EDC(63mg、0.33mmol)およびEt3N(77μl、0.55mmol)を添加し、次いで、室温にて12時間撹拌する。得られる混合物をCH2Cl2で抽出する。全抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。得られる有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1)により精製して、化合物tert−ブチル(R)−4−(2−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−オキソ−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−イルカルバメート(17mg、50%)を得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.27−7.05 (m, 1H), 6.93−6.84 (m, 1H), 5.87 (d, J=3.9 Hz, 1H), 5.58−5.47 (br, 1H), 4.15−4.10 (m, 1H), 3.98−3.94 (m, 1H), 3.80−3.51 (m, 8H), 3.43−3.37 (m, 1H), 3.14−3.12 (m, 1H), 2.95−2.89 (m, 2H), 2.66−2.62 (m, 2H), 1.80−1.75 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
工程2:(3R)−3−アミノ−1−(2−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン・HClの製造
(3R)−3−アミノ−1−(2−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン・HClを、実施例1の工程2に用いる方法により得る(80%)。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.35−7.30 (m, 1H), 7.24−7.18 (m, 1H), 5.89 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.86−3.80 (m, 2H), 3.66−3.40 (m, 7H), 3.29−3.25 (m, 4H), 3.06−3.00 (m, 2H), 2.84−2.64 (m, 2H).
(3R)−3−アミノ−1−(2−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン・HClを、実施例1の工程2に用いる方法により得る(80%)。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.35−7.30 (m, 1H), 7.24−7.18 (m, 1H), 5.89 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.86−3.80 (m, 2H), 3.66−3.40 (m, 7H), 3.29−3.25 (m, 4H), 3.06−3.00 (m, 2H), 2.84−2.64 (m, 2H).
実施例21:N−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・2HClの製造
工程1:tert−ブチル(2R)−4−(2−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチルカルバモイル)チアゾリジン−3−イル)−4−オキソ−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−イルカルバメートの製造
3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸(45mg、0.10mmol)を、CH2Cl2(1ml)中に溶解する。そこへ、ヒスタミン・2HCl(55mg、0.30mmol)、EDCI(58mg、0.30mmol)、HOBT(3mg、0.02mmol)およびDIEA(174μl、1.00mmol)を添加し、次いで、室温にて12時間撹拌する。得られる混合物をCH2Cl2で抽出する。全抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。得られる有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1)により精製して、化合物tert−ブチル(2R)−4−(2−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチルカルバモイル)チアゾリジン−3−イル)−4−オキソ−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−イルカルバメート(8mg、15%)を得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.61 (s, 1H), 7.18−7.06 (m, 1H), 6.93−6.85 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.58 (brs, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.16−4.02 (m, 2H), 3.76−3.37 (m, 4H), 3.09−3.07 (m, 1H), 2.83−2.62 (m, 6H), 1.36 (s, 9H).
工程1:tert−ブチル(2R)−4−(2−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチルカルバモイル)チアゾリジン−3−イル)−4−オキソ−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−イルカルバメートの製造
3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸(45mg、0.10mmol)を、CH2Cl2(1ml)中に溶解する。そこへ、ヒスタミン・2HCl(55mg、0.30mmol)、EDCI(58mg、0.30mmol)、HOBT(3mg、0.02mmol)およびDIEA(174μl、1.00mmol)を添加し、次いで、室温にて12時間撹拌する。得られる混合物をCH2Cl2で抽出する。全抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。得られる有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1)により精製して、化合物tert−ブチル(2R)−4−(2−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチルカルバモイル)チアゾリジン−3−イル)−4−オキソ−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−イルカルバメート(8mg、15%)を得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.61 (s, 1H), 7.18−7.06 (m, 1H), 6.93−6.85 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.58 (brs, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.16−4.02 (m, 2H), 3.76−3.37 (m, 4H), 3.09−3.07 (m, 1H), 2.83−2.62 (m, 6H), 1.36 (s, 9H).
工程2:N−(2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・2HClの製造
N−(2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・2HClを、実施例1の工程2に用いる方法により得る(92%)。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 9.01 (s, 1H), 8.33−8.07 (m, 1H), 7.64−7.49 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.25 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.71−3.57 (m, 1H), 3.16−3.14 (m, 2H), 3.02−2.78 (m, 8H).
N−(2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・2HClを、実施例1の工程2に用いる方法により得る(92%)。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 9.01 (s, 1H), 8.33−8.07 (m, 1H), 7.64−7.49 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.25 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.71−3.57 (m, 1H), 3.16−3.14 (m, 2H), 3.02−2.78 (m, 8H).
実施例22:(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HClの製造
工程1:(S)−エチル チアゾリジン−2−カルボキシレートの製造
L−酒石酸(18.91g、0.126mol)を、開口したフラスコ中で加熱しながら、無水エタノール(103ml)中に溶解する。そこへ、ジエチルエーテル(35ml)に溶解したエチル チアゾリジン−2−カルボキシレート(20.316g、0.126mol)を添加し、室温に置く。結晶として沈殿が始まり、混合物を、約30%の反応溶媒がゆっくり蒸発するまで、10日間、加熱および冷却を繰り返す。沈殿した結晶を濾過し、集める。濾液をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、(S)−エチル チアゾリジン−2−カルボキシレートのL−酒石酸塩(αD=−65°、>99%ee、HPLC tR=6.5分)(31.38g、80%)を白色固体として得る。同様に、濾液を、溶媒の蒸発のために、加熱および冷却を繰り返す。この方法を2ないし3回繰り返して、定量的にその全収量のL−酒石酸塩を得る。こうして得られる(S)−エチル チアゾリジン−2−カルボキシレートのL−酒石酸塩(16.55g、50mmol)を、10℃以下に維持しながら、10%重炭酸ナトリウム溶液に添加し、次いで、30分間撹拌する。結果物をジエチルエーテルで2回抽出し、全抽出物を蒸留水で洗浄する。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)−エチル チアゾリジン−2−カルボキシレート(6.12g、76%、99%ee、HPLC tR=6.5分)を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 4.93 (brs, 1H), 4.26 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.72−3.63 (m, 1H), 3.13−2.98 (m, 2H), 2.90−2.81 (m, 1H), 2.33 (br, 1H), 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3H).
HPLC分析: Daicel OD カラム 4.6×250 mm、0.1%ジエチルアミン含有EtOH/n−ヘキサン (1/9)、1.0ml/分、254nm UV検出器;(S形、6.5分)、(R形、7.4分)。
工程1:(S)−エチル チアゾリジン−2−カルボキシレートの製造
L−酒石酸(18.91g、0.126mol)を、開口したフラスコ中で加熱しながら、無水エタノール(103ml)中に溶解する。そこへ、ジエチルエーテル(35ml)に溶解したエチル チアゾリジン−2−カルボキシレート(20.316g、0.126mol)を添加し、室温に置く。結晶として沈殿が始まり、混合物を、約30%の反応溶媒がゆっくり蒸発するまで、10日間、加熱および冷却を繰り返す。沈殿した結晶を濾過し、集める。濾液をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、(S)−エチル チアゾリジン−2−カルボキシレートのL−酒石酸塩(αD=−65°、>99%ee、HPLC tR=6.5分)(31.38g、80%)を白色固体として得る。同様に、濾液を、溶媒の蒸発のために、加熱および冷却を繰り返す。この方法を2ないし3回繰り返して、定量的にその全収量のL−酒石酸塩を得る。こうして得られる(S)−エチル チアゾリジン−2−カルボキシレートのL−酒石酸塩(16.55g、50mmol)を、10℃以下に維持しながら、10%重炭酸ナトリウム溶液に添加し、次いで、30分間撹拌する。結果物をジエチルエーテルで2回抽出し、全抽出物を蒸留水で洗浄する。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)−エチル チアゾリジン−2−カルボキシレート(6.12g、76%、99%ee、HPLC tR=6.5分)を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 4.93 (brs, 1H), 4.26 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.72−3.63 (m, 1H), 3.13−2.98 (m, 2H), 2.90−2.81 (m, 1H), 2.33 (br, 1H), 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3H).
HPLC分析: Daicel OD カラム 4.6×250 mm、0.1%ジエチルアミン含有EtOH/n−ヘキサン (1/9)、1.0ml/分、254nm UV検出器;(S形、6.5分)、(R形、7.4分)。
工程2:(S)−エチル 3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキシレートの製造
(R)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−酪酸(20g、60mmol)、上記の工程1で得られる(S)−エチル チアゾリジン−2−カルボキシレート(9.7g、60mmol)、EDC(14g、73mmol)およびDMAP(7.4g、60mmol)を、CH2Cl2(500ml)中に懸濁する。そこへ、トリエチルアミン(17g)を添加し、次いで室温にて12時間撹拌する。得られる混合物を塩水で洗浄し、CH2Cl2で抽出する。全抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物(S)−エチル 3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキシレート(20g、70%)を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.12−7.03 (m, 1H), 6.93−6.84 (m, 1H), 5.59 (brd, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.16−4.09 (m, 1H), 3.98−3.82 (m, 1H), 3.77−3.68 (m, 1H), 3.40−3.31 (m, 1H), 3.11−3.05 (m, 1H), 2.93 (d, J =7.2 Hz, 2H), 2.64 (d, J=5.1 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H).
(R)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−酪酸(20g、60mmol)、上記の工程1で得られる(S)−エチル チアゾリジン−2−カルボキシレート(9.7g、60mmol)、EDC(14g、73mmol)およびDMAP(7.4g、60mmol)を、CH2Cl2(500ml)中に懸濁する。そこへ、トリエチルアミン(17g)を添加し、次いで室温にて12時間撹拌する。得られる混合物を塩水で洗浄し、CH2Cl2で抽出する。全抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物(S)−エチル 3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキシレート(20g、70%)を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.12−7.03 (m, 1H), 6.93−6.84 (m, 1H), 5.59 (brd, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.16−4.09 (m, 1H), 3.98−3.82 (m, 1H), 3.77−3.68 (m, 1H), 3.40−3.31 (m, 1H), 3.11−3.05 (m, 1H), 2.93 (d, J =7.2 Hz, 2H), 2.64 (d, J=5.1 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H).
工程3:(S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸の製造
上記の工程2で得られる(S)−エチル 3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキシレート(3.2g、6.7mmol)を、THF(30ml)およびMeOH(30ml)の混合物中に溶解する。そこへ、蒸留水(30ml)中に溶解したLiOH・H2O(1.42g、34mmol)を添加し、次いで、室温で3時間撹拌する。得られる混合物を濃縮し、氷水で冷却し、2N HClでpH3.0まで酸性化する。結果物を酢酸エチルで抽出し、全抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、化合物(S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸(2.99g、99%)を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.12−7.04 (m, 1H), 6.93−6.85 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.17−4.04 (m, 1H), 3.99−3.93 (m, 1H), 3.79−3.70 (m, 1H), 3.43−3.34 (m, 1H), 3.14−3.07 (m, 1H), 2.93 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.67 (d, J=4.7 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).
上記の工程2で得られる(S)−エチル 3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキシレート(3.2g、6.7mmol)を、THF(30ml)およびMeOH(30ml)の混合物中に溶解する。そこへ、蒸留水(30ml)中に溶解したLiOH・H2O(1.42g、34mmol)を添加し、次いで、室温で3時間撹拌する。得られる混合物を濃縮し、氷水で冷却し、2N HClでpH3.0まで酸性化する。結果物を酢酸エチルで抽出し、全抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、化合物(S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸(2.99g、99%)を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.12−7.04 (m, 1H), 6.93−6.85 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.17−4.04 (m, 1H), 3.99−3.93 (m, 1H), 3.79−3.70 (m, 1H), 3.43−3.34 (m, 1H), 3.14−3.07 (m, 1H), 2.93 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.67 (d, J=4.7 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).
工程4:(R)−エチル 2−ヒドロキシ−3−メチルブタノエートの製造
(R)−2−ヒドロキシ−3−メチル−酪酸(1g、8.4mmol)を、アセトン(50ml)中に溶解する。そこへ、K2CO3(1.4g、10mmol)およびヨウ化エチル(2.67g、過剰量)を添加し、得られる混合物を4時間還流する。次いで、混合物をジエチルエーテルで抽出する。全抽出物を、無水MgSO4で乾燥濃縮させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物(R)−エチル 2−ヒドロキシ−3−メチルブタノエート(0.88g、72%)を得る。
(R)−2−ヒドロキシ−3−メチル−酪酸(1g、8.4mmol)を、アセトン(50ml)中に溶解する。そこへ、K2CO3(1.4g、10mmol)およびヨウ化エチル(2.67g、過剰量)を添加し、得られる混合物を4時間還流する。次いで、混合物をジエチルエーテルで抽出する。全抽出物を、無水MgSO4で乾燥濃縮させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物(R)−エチル 2−ヒドロキシ−3−メチルブタノエート(0.88g、72%)を得る。
工程5:(S)−エチル 2−(4−ホルミルフェノキシ)−3−メチルブタノエートの製造
上記の工程4で得られる(R)−エチル 2−ヒドロキシ−3−メチルブタノエート(1.425g、9.74mmol)、4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.064g、9.74mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.556g、9.74mmol)を、テトラヒドロフラン(30ml)中に溶解し、氷水で0℃まで冷却する。そこへ、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.970g、9.74mmol)を、ゆっくり滴下し、次いで、12時間撹拌する。得られる混合物を塩水で洗浄し、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物(S)−エチル 2−(4−ホルミルフェノキシ)−3−メチルブタノエート(1.237g、51%)を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.88 (s, 1H), 7.82 (dt, J=8.8 Hz, 2H), 6.90 (dt, J=8.8 Hz, 2H), 4.48 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.23 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.39−2.28 (m, 1H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.11 (d, J=5.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J=5.1 Hz, 3H).
上記の工程4で得られる(R)−エチル 2−ヒドロキシ−3−メチルブタノエート(1.425g、9.74mmol)、4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.064g、9.74mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.556g、9.74mmol)を、テトラヒドロフラン(30ml)中に溶解し、氷水で0℃まで冷却する。そこへ、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.970g、9.74mmol)を、ゆっくり滴下し、次いで、12時間撹拌する。得られる混合物を塩水で洗浄し、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物(S)−エチル 2−(4−ホルミルフェノキシ)−3−メチルブタノエート(1.237g、51%)を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.88 (s, 1H), 7.82 (dt, J=8.8 Hz, 2H), 6.90 (dt, J=8.8 Hz, 2H), 4.48 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.23 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.39−2.28 (m, 1H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.11 (d, J=5.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J=5.1 Hz, 3H).
工程6:(S)−エチル 2−(4−((ヒドロキシイミノ)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートの製造
上記の工程5で得られる(S)−エチル 2−(4−ホルミルフェノキシ)−3−メチルブタノエート(1.102g、4.4mmol)を、エタノール(70ml)中に溶解する。そこへ、NH2OH・HCl(918mg、13.2mmol)およびピリジン(1.04g、13.2mmol)を添加し、得られる混合物を3時間還流する。次いで、該混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、全抽出物を希HClで洗浄する。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物(S)−エチル 2−(4−((ヒドロキシイミノ)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート(0.821g、71%)を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.07 (s, 1H), 7.49 (dt, J=8.8 Hz, 2H), 6.89 (dt, J=8.8 Hz, 2H), 4.39 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.22 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.34−2.27 (m, 1H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3H)
上記の工程5で得られる(S)−エチル 2−(4−ホルミルフェノキシ)−3−メチルブタノエート(1.102g、4.4mmol)を、エタノール(70ml)中に溶解する。そこへ、NH2OH・HCl(918mg、13.2mmol)およびピリジン(1.04g、13.2mmol)を添加し、得られる混合物を3時間還流する。次いで、該混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、全抽出物を希HClで洗浄する。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物(S)−エチル 2−(4−((ヒドロキシイミノ)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート(0.821g、71%)を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.07 (s, 1H), 7.49 (dt, J=8.8 Hz, 2H), 6.89 (dt, J=8.8 Hz, 2H), 4.39 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.22 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.34−2.27 (m, 1H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3H)
工程7:(S)−エチル 2−(4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートの製造
上記の工程6で得られる(S)−エチル 2−(4−((ヒドロキシイミノ)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート(492g、1.85mmol)を、エタノール(40ml)中に溶解する。そこへ、二炭酸ジ−tert−ブチル(484mg、2.22mmol)および10%−Pd/C(99mg、5mol%)を添加し、水素(1atm)下で12時間反応させる。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、化合物(S)−エチル 2−(4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート(454mg、70%)を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.18 (dt, J=8.5 Hz, 2H), 6.84 (dt, J=8.5 Hz, 2H), 4.33 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.25−4.17 (m, 4H), 2.32−2.21 (m, 1H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.06(d, J=6.8 Hz, 3H).
上記の工程6で得られる(S)−エチル 2−(4−((ヒドロキシイミノ)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート(492g、1.85mmol)を、エタノール(40ml)中に溶解する。そこへ、二炭酸ジ−tert−ブチル(484mg、2.22mmol)および10%−Pd/C(99mg、5mol%)を添加し、水素(1atm)下で12時間反応させる。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、化合物(S)−エチル 2−(4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート(454mg、70%)を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.18 (dt, J=8.5 Hz, 2H), 6.84 (dt, J=8.5 Hz, 2H), 4.33 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.25−4.17 (m, 4H), 2.32−2.21 (m, 1H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.06(d, J=6.8 Hz, 3H).
工程8:(S)−エチル 2−(4−(アミノメチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HClの製造
上記の工程7で得られる(S)−エチル 2−(4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート(351mg、1mmol)を、CH2Cl2(30ml)中に溶解する。そこへ、4M HCl/ジオキサン混合物(1ml)を添加し、次いで、室温で12時間撹拌する。得られる混合物を濃縮し、乾燥して、化合物(S)−エチル 2−(4−(アミノメチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HCl(274mg、95%)を白色固体として得る。
上記の工程7で得られる(S)−エチル 2−(4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート(351mg、1mmol)を、CH2Cl2(30ml)中に溶解する。そこへ、4M HCl/ジオキサン混合物(1ml)を添加し、次いで、室温で12時間撹拌する。得られる混合物を濃縮し、乾燥して、化合物(S)−エチル 2−(4−(アミノメチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HCl(274mg、95%)を白色固体として得る。
工程9:(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートの製造
上記の工程3で得られる(S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸(160mg、0.35mmol)および上記の工程8で得られる(S)−エチル 2−(4−(アミノメチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HCl(123mg、0.42mmol)を、CH2Cl2(100ml)中に懸濁する。そこへ、EDC(164mg、0.85mmol)を添加し、次いで、室温にて3時間撹拌する。得られる混合物を塩水で洗浄し、CH2Cl2で抽出する。全抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート(161mg、68%)を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.19 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.18−7.03 (m, 1H), 6.93−6.80 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.32 (br, 1H, NH), 5.58 (brd, 1H, NH), 5.50 (s, 1H), 4.48−4.08 (m, 6H), 3.96−3.90 (m, 1H), 3.76−3.68 (m, 1H), 3.52−3.43 (m, 1H), 3.11−3.05 (m, 1H), 2.89 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.62 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.30−2.23 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.05(d, J=6.8 Hz, 3H).
上記の工程3で得られる(S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸(160mg、0.35mmol)および上記の工程8で得られる(S)−エチル 2−(4−(アミノメチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HCl(123mg、0.42mmol)を、CH2Cl2(100ml)中に懸濁する。そこへ、EDC(164mg、0.85mmol)を添加し、次いで、室温にて3時間撹拌する。得られる混合物を塩水で洗浄し、CH2Cl2で抽出する。全抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート(161mg、68%)を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.19 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.18−7.03 (m, 1H), 6.93−6.80 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.32 (br, 1H, NH), 5.58 (brd, 1H, NH), 5.50 (s, 1H), 4.48−4.08 (m, 6H), 3.96−3.90 (m, 1H), 3.76−3.68 (m, 1H), 3.52−3.43 (m, 1H), 3.11−3.05 (m, 1H), 2.89 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.62 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.30−2.23 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.05(d, J=6.8 Hz, 3H).
工程10:(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸の製造
(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート(100mg、0.146mmol)を、THF(5ml)およびMeOH(5ml)の混合物中に溶解する。そこへ、蒸留水(5ml)中に溶解したLiOH・H2O(125mg、2.94mmol)を添加し、次いで、室温にて24時間撹拌する。得られる混合物を濃縮し、氷水で冷却し、2N HClでpH3まで酸性化する。結果物を酢酸エチルで抽出する。全抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮させて、化合物(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸(83mg、87%)を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.16−7.02 (m, 3H), 6.93−6.82 (m, 3H), 6.59 (br, 1H, NH), 5.54 (brd, 1H, NH), 5.47 (s, 1H), 4.40−4.28 (m, 2H), 4.14−4.04 (m, 1H), 3.91−3.80 (m, 1H), 3.74−3.64 (m, 1H), 3.50−3.40 (m, 1H), 3.09−3.00 (m, 1H), 2.90−2.82 (m, 2H), 2.62−2.56 (m, 2H), 2.36−2.26 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.11 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.5 Hz, 3H).
(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート(100mg、0.146mmol)を、THF(5ml)およびMeOH(5ml)の混合物中に溶解する。そこへ、蒸留水(5ml)中に溶解したLiOH・H2O(125mg、2.94mmol)を添加し、次いで、室温にて24時間撹拌する。得られる混合物を濃縮し、氷水で冷却し、2N HClでpH3まで酸性化する。結果物を酢酸エチルで抽出する。全抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮させて、化合物(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸(83mg、87%)を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.16−7.02 (m, 3H), 6.93−6.82 (m, 3H), 6.59 (br, 1H, NH), 5.54 (brd, 1H, NH), 5.47 (s, 1H), 4.40−4.28 (m, 2H), 4.14−4.04 (m, 1H), 3.91−3.80 (m, 1H), 3.74−3.64 (m, 1H), 3.50−3.40 (m, 1H), 3.09−3.00 (m, 1H), 2.90−2.82 (m, 2H), 2.62−2.56 (m, 2H), 2.36−2.26 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.11 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.5 Hz, 3H).
工程11:(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HClの製造
(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸(73mg、0.11mmol)を、CH2Cl2(5ml)中に溶解する。そこへ、4M−HCl/ジオキサン混合物(0.2ml)を添加し、次いで、室温にて12時間撹拌する。得られる混合物を完全に濃縮し、少量のジエチルエーテルを添加して再結晶させる。上清を分離除去後、形成した白色固体を乾燥させ、所望の化合物(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HCl(55mg、85%)を得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) 12.96 (brs, 1H), 8.48 (brt, 1H, NH), 8.07 (brs, 3H), 7.61−7.51 (m, 2H), 7.19−7.12 (m, 2H), 6.86−6.77 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.45−4.39 (m, 1H), 4.24−4.16 (m, 2H), 3.99−3.92 (m, 1H), 3.80−3.66 (m, 2H), 3.24−3.16 (m, 2H), 3.00−2.94 (m, 2H), 2.78−2.72 (m, 2H), 2.22−2.14 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.7 Hz, 6H).
(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸(73mg、0.11mmol)を、CH2Cl2(5ml)中に溶解する。そこへ、4M−HCl/ジオキサン混合物(0.2ml)を添加し、次いで、室温にて12時間撹拌する。得られる混合物を完全に濃縮し、少量のジエチルエーテルを添加して再結晶させる。上清を分離除去後、形成した白色固体を乾燥させ、所望の化合物(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HCl(55mg、85%)を得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) 12.96 (brs, 1H), 8.48 (brt, 1H, NH), 8.07 (brs, 3H), 7.61−7.51 (m, 2H), 7.19−7.12 (m, 2H), 6.86−6.77 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.45−4.39 (m, 1H), 4.24−4.16 (m, 2H), 3.99−3.92 (m, 1H), 3.80−3.66 (m, 2H), 3.24−3.16 (m, 2H), 3.00−2.94 (m, 2H), 2.78−2.72 (m, 2H), 2.22−2.14 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.7 Hz, 6H).
実施例23:(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HClの製造
工程1:(S)−エチル 2−ヒドロキシ−3−メチルブタノエートの製造
(S)−エチル 2−ヒドロキシ−3−メチルブタノエートを、(S)−2−ヒドロキシ−3−メチル−酪酸を(R)−2−ヒドロキシ−3−メチル−酪酸の代わり用いる以外、実施例22の工程4に用いる方法により得る(70%)。
工程1:(S)−エチル 2−ヒドロキシ−3−メチルブタノエートの製造
(S)−エチル 2−ヒドロキシ−3−メチルブタノエートを、(S)−2−ヒドロキシ−3−メチル−酪酸を(R)−2−ヒドロキシ−3−メチル−酪酸の代わり用いる以外、実施例22の工程4に用いる方法により得る(70%)。
工程2:(R)−エチル 2−(4−ホルミルフェノキシ)−3−メチルブタノエートの製造
(R)−エチル 2−(4−ホルミルフェノキシ)−3−メチルブタノエートを、(S)−エチル 2−ヒドロキシ−3−メチルブタノエートを(R)−エチル 2−ヒドロキシ−3−メチルブタノエートの代わりに用いる以外、実施例22の工程5に用いる方法により得る(50%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.88 (s, 1H), 7.82 (dt, J=8.8 Hz, 2H), 6.90 (dt, J=8.8 Hz, 2H), 4.48 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.23 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.39−2.28 (m, 1H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.11 (d, J=5.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J=5.1 Hz, 3H).
(R)−エチル 2−(4−ホルミルフェノキシ)−3−メチルブタノエートを、(S)−エチル 2−ヒドロキシ−3−メチルブタノエートを(R)−エチル 2−ヒドロキシ−3−メチルブタノエートの代わりに用いる以外、実施例22の工程5に用いる方法により得る(50%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.88 (s, 1H), 7.82 (dt, J=8.8 Hz, 2H), 6.90 (dt, J=8.8 Hz, 2H), 4.48 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.23 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.39−2.28 (m, 1H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.11 (d, J=5.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J=5.1 Hz, 3H).
工程3:(R)−エチル 2−(4−((ヒドロキシイミノ)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートの製造
(R)−エチル 2−(4−((ヒドロキシイミノ)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートを、(R)−エチル 2−(4−ホルミルフェノキシ)−3−メチルブタノエートを(S)−エチル 2−(4−ホルミルフェノキシ)−3−メチルブタノエートの代わりに用いる以外、実施例22の工程6に用いる方法により得る(88%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.07 (s, 1H), 7.49 (dt, J=8.8 Hz, 2H), 6.89 (dt, J=8.8 Hz, 2H), 4.39 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.22 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.34−2.27 (m, 1H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3H).
(R)−エチル 2−(4−((ヒドロキシイミノ)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートを、(R)−エチル 2−(4−ホルミルフェノキシ)−3−メチルブタノエートを(S)−エチル 2−(4−ホルミルフェノキシ)−3−メチルブタノエートの代わりに用いる以外、実施例22の工程6に用いる方法により得る(88%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.07 (s, 1H), 7.49 (dt, J=8.8 Hz, 2H), 6.89 (dt, J=8.8 Hz, 2H), 4.39 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.22 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.34−2.27 (m, 1H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3H).
工程4:(R)−エチル 2−(4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートの製造
(R)−エチル 2−(4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートを、(R)−エチル 2−(4−((ヒドロキシイミノ)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートを(S)−エチル 2−(4−((ヒドロキシイミノ)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートの代わりに用いる以外、実施例22の工程7に用いる方法により得る(69%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.18 (dt, J=8.5 Hz, 2H), 6.84 (dt, J=8.5 Hz, 2H), 4.33 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.25−4.17 (m, 4H), 2.32−2.21 (m, 1H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.06(d, J=6.8 Hz, 3H).
(R)−エチル 2−(4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートを、(R)−エチル 2−(4−((ヒドロキシイミノ)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートを(S)−エチル 2−(4−((ヒドロキシイミノ)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートの代わりに用いる以外、実施例22の工程7に用いる方法により得る(69%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.18 (dt, J=8.5 Hz, 2H), 6.84 (dt, J=8.5 Hz, 2H), 4.33 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.25−4.17 (m, 4H), 2.32−2.21 (m, 1H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.06(d, J=6.8 Hz, 3H).
工程5:(R)−エチル 2−(4−(アミノメチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HClの製造
(R)−エチル 2−(4−(アミノメチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HClを、(R)−エチル 2−(4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートを(S)−エチル 2−(4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートの代わりに用いる以外、実施例22の工程8に用いる方法により、白色固体として得る(92%)。
(R)−エチル 2−(4−(アミノメチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HClを、(R)−エチル 2−(4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートを(S)−エチル 2−(4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートの代わりに用いる以外、実施例22の工程8に用いる方法により、白色固体として得る(92%)。
工程6:(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートの製造
(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートを、(R)−エチル 2−(4−(アミノメチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HClを(S)−エチル 2−(4−(アミノメチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HClの代わりに用いる以外、実施例22の工程9に用いる方法により得る(67%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.19 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.16−7.03 (m, 1H), 6.93−6.82 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.20 (btr, 1H, NH), 5.57 (brd, 1H, NH), 5.50 (s, 1H), 4.46−4.29 (m, 3H), 4.21 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.16−4.08 (m, 1H), 3.96−3.89 (m, 1H), 3.76−3.68 (m, 1H), 3.52−3.43 (m, 1H), 3.12−3.05 (m, 1H), 2.90 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.63 (d, J=4.9 Hz, 2H), 2.32−2.21 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.05(d, J=6.9 Hz, 3H).
(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートを、(R)−エチル 2−(4−(アミノメチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HClを(S)−エチル 2−(4−(アミノメチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HClの代わりに用いる以外、実施例22の工程9に用いる方法により得る(67%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.19 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.16−7.03 (m, 1H), 6.93−6.82 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.20 (btr, 1H, NH), 5.57 (brd, 1H, NH), 5.50 (s, 1H), 4.46−4.29 (m, 3H), 4.21 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.16−4.08 (m, 1H), 3.96−3.89 (m, 1H), 3.76−3.68 (m, 1H), 3.52−3.43 (m, 1H), 3.12−3.05 (m, 1H), 2.90 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.63 (d, J=4.9 Hz, 2H), 2.32−2.21 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.05(d, J=6.9 Hz, 3H).
工程7:(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸の製造
(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸を、(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートを(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートの代わりに用いる以外、実施例22の工程10に用いる方法により得る(97%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.12 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.09−6.98 (m, 1H), 6.93−6.80 (m, 1H), 6.80 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.72 (br, 1H, NH), 5.54 (s, 1H), 5.47 (brd, 1H, NH), 4.38 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.33−4.27 (m, 1H), 4.12−4.04 (m, 1H), 3.97−3.89 (m, 1H), 3.74−3.64 (m, 1H), 3.51−3.42 (m, 1H), 3.08−3.00 (m, 1H), 2.82 (d,, 2H), 2.59 (d, 2H), 2.32−2.21 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.05(d, J=6.9 Hz, 3H).
(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸を、(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートを(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートの代わりに用いる以外、実施例22の工程10に用いる方法により得る(97%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.12 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.09−6.98 (m, 1H), 6.93−6.80 (m, 1H), 6.80 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.72 (br, 1H, NH), 5.54 (s, 1H), 5.47 (brd, 1H, NH), 4.38 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.33−4.27 (m, 1H), 4.12−4.04 (m, 1H), 3.97−3.89 (m, 1H), 3.74−3.64 (m, 1H), 3.51−3.42 (m, 1H), 3.08−3.00 (m, 1H), 2.82 (d,, 2H), 2.59 (d, 2H), 2.32−2.21 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.05(d, J=6.9 Hz, 3H).
工程8:(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HClの製造
(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HClを、(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸を(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸の代わりに用いる以外、実施例22の工程11に用いる方法により得る(95%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) 12.93 (brs, 1H), 8.48 (brt, 1H, NH), 8.08 (brs, 3H), 7.61−7.51 (m, 2H), 7.19−7.12 (m, 2H), 6.86−6.78 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.45−4.40 (m, 1H), 4.24−4.16 (m, 2H), 3.99−3.92 (m, 1H), 3.80−3.66 (m, 2H), 3.24−3.16 (m, 2H), 3.00−2.94 (m, 2H), 2.78−2.72 (m, 2H), 2.22−2.14 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.7 Hz, 6H).
(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HClを、(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸を(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸の代わりに用いる以外、実施例22の工程11に用いる方法により得る(95%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) 12.93 (brs, 1H), 8.48 (brt, 1H, NH), 8.08 (brs, 3H), 7.61−7.51 (m, 2H), 7.19−7.12 (m, 2H), 6.86−6.78 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.45−4.40 (m, 1H), 4.24−4.16 (m, 2H), 3.99−3.92 (m, 1H), 3.80−3.66 (m, 2H), 3.24−3.16 (m, 2H), 3.00−2.94 (m, 2H), 2.78−2.72 (m, 2H), 2.22−2.14 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.7 Hz, 6H).
実施例24:(S)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HClの製造
工程1:(R)−エチル チアゾリジン−2−カルボキシレートの製造
(R)−エチル チアゾリジン−2−カルボキシレートを、D−酒石酸をL−酒石酸(99%ee、HPLC tR=7.4分)の代わりに用いる以外、実施例22の工程1に用いる方法により得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 4.93 (brs, 1H), 4.26 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.72−3.63 (m, 1H), 3.13−2.98 (m, 2H), 2.90−2.81 (m, 1H), 2.33 (br, 1H), 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3H).
HPLC分析: Daicel OD カラム 4.6×250 mm、0.1%ジエチルアミン含有EtOH/n−ヘキサン(1/9)、1.0ml/分、254 nm UV検出器;(S形、6.5分)、(R形、7.4分)。
工程1:(R)−エチル チアゾリジン−2−カルボキシレートの製造
(R)−エチル チアゾリジン−2−カルボキシレートを、D−酒石酸をL−酒石酸(99%ee、HPLC tR=7.4分)の代わりに用いる以外、実施例22の工程1に用いる方法により得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 4.93 (brs, 1H), 4.26 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.72−3.63 (m, 1H), 3.13−2.98 (m, 2H), 2.90−2.81 (m, 1H), 2.33 (br, 1H), 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3H).
HPLC分析: Daicel OD カラム 4.6×250 mm、0.1%ジエチルアミン含有EtOH/n−ヘキサン(1/9)、1.0ml/分、254 nm UV検出器;(S形、6.5分)、(R形、7.4分)。
工程2:(R)−エチル 3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキシレートの製造
(R)−エチル 3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキシレートを、(R)−エチル チアゾリジン−2−カルボキシレートを(S)−エチル チアゾリジン−2−カルボキシレートの代わりに用いる以外、実施例22の工程2に用いる方法により得る(60%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.19−7.10 (m, 1H), 6.94−6.85 (m, 1H), 5.64 (brd, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.15−4.07 (m, 1H), 3.96−3.89 (m, 1H), 3.80−3.72 (m, 1H), 3.40−3.31 (m, 1H), 3.12−3.05 (m, 1H), 2.97−2.89 (m, 2H), 2.63−2.60 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H).
(R)−エチル 3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキシレートを、(R)−エチル チアゾリジン−2−カルボキシレートを(S)−エチル チアゾリジン−2−カルボキシレートの代わりに用いる以外、実施例22の工程2に用いる方法により得る(60%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.19−7.10 (m, 1H), 6.94−6.85 (m, 1H), 5.64 (brd, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.15−4.07 (m, 1H), 3.96−3.89 (m, 1H), 3.80−3.72 (m, 1H), 3.40−3.31 (m, 1H), 3.12−3.05 (m, 1H), 2.97−2.89 (m, 2H), 2.63−2.60 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H).
工程3:(R)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸の製造
(R)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸を、(R)−エチル 3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキシレートを(S)−エチル 3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキシレートの代わりに用いる以外、実施例22の工程3に用いる方法により得る(95%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.14−7.05 (m, 1H), 6.93−6.84 (m, 1H), 5.55 (brd, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.17−4.03 (m, 1H), 3.99−3.92 (m, 1H), 3.81−3.73 (m, 1H), 3.41−3.32 (m, 1H), 3.13−3.06 (m, 1H), 3.01−2.87 (m, 2H), 2.74−2.55 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
(R)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸を、(R)−エチル 3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキシレートを(S)−エチル 3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキシレートの代わりに用いる以外、実施例22の工程3に用いる方法により得る(95%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.14−7.05 (m, 1H), 6.93−6.84 (m, 1H), 5.55 (brd, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.17−4.03 (m, 1H), 3.99−3.92 (m, 1H), 3.81−3.73 (m, 1H), 3.41−3.32 (m, 1H), 3.13−3.06 (m, 1H), 3.01−2.87 (m, 2H), 2.74−2.55 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
工程4:(S)−エチル 2−(4−(((R)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートの製造
(S)−エチル 2−(4−(((R)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートを、(R)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸を(S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸の代わりに用いる以外、実施例22の工程9に用いる方法により得る(75%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.19 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.18−7.08 (m, 1H), 6.92−6.82 (m, 1H), 6.82 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.29 (brt, 1H, NH), 5.55 (brd, 1H, NH), 5.51 (s, 1H), 4.49−4.29 (m, 3H), 4.20 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.14−4.05 (m, 1H), 3.93−3.86 (m, 1H), 3.79−3.70 (m, 1H), 3.51−3.42 (m, 1H), 3.13−3.06 (m, 1H), 2.94−2.85 (m, 2H), 2.65−2.58 (m, 2H), 2.31−2.20 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.07 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.04(d, J=7.0 Hz, 3H).
(S)−エチル 2−(4−(((R)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートを、(R)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸を(S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸の代わりに用いる以外、実施例22の工程9に用いる方法により得る(75%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.19 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.18−7.08 (m, 1H), 6.92−6.82 (m, 1H), 6.82 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.29 (brt, 1H, NH), 5.55 (brd, 1H, NH), 5.51 (s, 1H), 4.49−4.29 (m, 3H), 4.20 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.14−4.05 (m, 1H), 3.93−3.86 (m, 1H), 3.79−3.70 (m, 1H), 3.51−3.42 (m, 1H), 3.13−3.06 (m, 1H), 2.94−2.85 (m, 2H), 2.65−2.58 (m, 2H), 2.31−2.20 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.07 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.04(d, J=7.0 Hz, 3H).
工程5:(S)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸の製造
(S)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸を、(S)−エチル 2−(4−(((R)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートを(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートの代わりに用いる以外、実施例22の工程10に用いる方法により得る(96%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.14−7.03 (m, 3H), 6.92−6.76 (m, 4H), 5.52 (s, 1H), 5.43 (brd, 1H, NH), 4.34 (d, J=7.8 Hz, 2H), 4.32−4.20 (m, 2H), 4.10−4.00 (m, 1H), 3.96−3.88 (m, 1H), 3.76−3.64 (m, 1H), 3.49−3.40 (m, 1H), 3.08−3.01 (m, 1H), 2.87−2.74 (m, 2H), 2.60−2.52 (m, 2H), 2.33−2.23 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.08 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.5 Hz, 3H).
(S)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸を、(S)−エチル 2−(4−(((R)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートを(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートの代わりに用いる以外、実施例22の工程10に用いる方法により得る(96%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.14−7.03 (m, 3H), 6.92−6.76 (m, 4H), 5.52 (s, 1H), 5.43 (brd, 1H, NH), 4.34 (d, J=7.8 Hz, 2H), 4.32−4.20 (m, 2H), 4.10−4.00 (m, 1H), 3.96−3.88 (m, 1H), 3.76−3.64 (m, 1H), 3.49−3.40 (m, 1H), 3.08−3.01 (m, 1H), 2.87−2.74 (m, 2H), 2.60−2.52 (m, 2H), 2.33−2.23 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.08 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.5 Hz, 3H).
工程6:(S)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HClの製造
(S)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HClを、(S)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸を(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸の代わりに用いる以外、実施例22の工程11に用いる方法により得る(64%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) 12.94 (brs, 1H), 8.54 (brt, 1H, NH), 8.15 (brs, 3H, NH2.HCl), 7.62−7.50 (m, 2H), 7.15 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.42 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.26−4.09 (m, 2H), 3.93−3.65 (m, 3H), 3.28−2..84 (m, 4H), 2.76−2.70 (m, 2H), 2.23−2.12 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 6H); LC−MS; 554 (M+ +1).
(S)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HClを、(S)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸を(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸の代わりに用いる以外、実施例22の工程11に用いる方法により得る(64%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) 12.94 (brs, 1H), 8.54 (brt, 1H, NH), 8.15 (brs, 3H, NH2.HCl), 7.62−7.50 (m, 2H), 7.15 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.42 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.26−4.09 (m, 2H), 3.93−3.65 (m, 3H), 3.28−2..84 (m, 4H), 2.76−2.70 (m, 2H), 2.23−2.12 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 6H); LC−MS; 554 (M+ +1).
実施例25:(R)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HClの製造
工程1:(R)−エチル 2−(4−(((R)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートの製造
(R)−エチル 2−(4−(((R)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートを、(R)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸を(S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸の代わりに用いる以外、実施例22の工程9に用いる方法により得る(75%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.19 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.18−7.08 (m, 1H), 6.92−6.82 (m, 1H), 6.82 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.32 (brt, 1H, NH), 5.55 (brd, 1H, NH), 5.52 (s, 1H), 4.48−4.29 (m, 3H), 4.20 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.13−4.06 (m, 1H), 3.93−3.86 (m, 1H), 3.79−3.71 (m, 1H), 3.51−3.42 (m, 1H), 3.13−3.06 (m, 1H), 2.92−2.87 (m, 2H), 2.63−2.60 (m, 2H), 2.31−2.20 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.07 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.04(d, J=7.0 Hz, 3H).
工程1:(R)−エチル 2−(4−(((R)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートの製造
(R)−エチル 2−(4−(((R)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートを、(R)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸を(S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸の代わりに用いる以外、実施例22の工程9に用いる方法により得る(75%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.19 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.18−7.08 (m, 1H), 6.92−6.82 (m, 1H), 6.82 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.32 (brt, 1H, NH), 5.55 (brd, 1H, NH), 5.52 (s, 1H), 4.48−4.29 (m, 3H), 4.20 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.13−4.06 (m, 1H), 3.93−3.86 (m, 1H), 3.79−3.71 (m, 1H), 3.51−3.42 (m, 1H), 3.13−3.06 (m, 1H), 2.92−2.87 (m, 2H), 2.63−2.60 (m, 2H), 2.31−2.20 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.07 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.04(d, J=7.0 Hz, 3H).
工程2:(R)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸の製造
(R)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸を、(R)−エチル 2−(4−(((R)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートを(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートの代わりに用いる以外、実施例22の工程10に用いる方法により得る(96%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.13−7.02 (m, 3H), 6.92−6.76 (m, 3H), 6.71 (brt, 1H), 5.48 (br, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.40−4.24 (m, 3H), 4.10−4.00 (m, 1H), 3.89−3.80 (m, 1H), 3.73−3.63 (m, 1H), 3.47−3.37 (m, 1H), 3.06−2.99 (m, 1H), 2.88−2.72 (m, 2H), 2.56−2.50 (m, 2H), 2.35−2.24 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.10 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.5 Hz, 3H).
(R)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸を、(R)−エチル 2−(4−(((R)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートを(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエートの代わりに用いる以外、実施例22の工程10に用いる方法により得る(96%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.13−7.02 (m, 3H), 6.92−6.76 (m, 3H), 6.71 (brt, 1H), 5.48 (br, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.40−4.24 (m, 3H), 4.10−4.00 (m, 1H), 3.89−3.80 (m, 1H), 3.73−3.63 (m, 1H), 3.47−3.37 (m, 1H), 3.06−2.99 (m, 1H), 2.88−2.72 (m, 2H), 2.56−2.50 (m, 2H), 2.35−2.24 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.10 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.5 Hz, 3H).
工程3:(R)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HClの製造
(R)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HClを、(R)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸を(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸の代わりに用いる以外、実施例22の工程11に用いる方法により得る(79%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) 12.94 (brs, 1H), 8.54 (brt, 1H, NH), 8.15 (brs, 3H, NH2.HCl), 7.62−7.50 (m, 2H), 7.16 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.36 (s, 1H), 4.44 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.27−4.10 (m, 2H), 3.93−3.66 (m, 3H), 3.28−2..84 (m, 4H), 2.76−2.70 (m, 2H), 2.23−2.12 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 6H); LC−MS; 554 (MH+).
(R)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HClを、(R)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸を(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸の代わりに用いる以外、実施例22の工程11に用いる方法により得る(79%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) 12.94 (brs, 1H), 8.54 (brt, 1H, NH), 8.15 (brs, 3H, NH2.HCl), 7.62−7.50 (m, 2H), 7.16 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.36 (s, 1H), 4.44 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.27−4.10 (m, 2H), 3.93−3.66 (m, 3H), 3.28−2..84 (m, 4H), 2.76−2.70 (m, 2H), 2.23−2.12 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 6H); LC−MS; 554 (MH+).
実施例26:(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸・HClの製造
工程1:(S)−エチル 2−(4−シアノフェニルアミノ)−3−メチルブタノエートの製造
4−ブロモベンゾニトリル(1g、5.5mmol)、L−バリン(773mg、6.6mmol)、K3PO4(1.749g、8.25mmol)またはK2CO3(1.139g、8.25mmol)およびヨウ化銅(I)(210mg、20mol%)を、圧力管中、ジメチルアセトアミド(15ml)中に添加し、次いで、窒素雰囲気下で、90℃にて48時間反応させる。反応混合物を丸底フラスコに入れ、そこへアセトン(30ml)、K2CO3(1.139g、8.25mmol)およびヨウ化エチル(EtI、1.716g、11mmol)を添加する。混合物を加熱しながら2時間撹拌する。結果物を冷却し、濾過する。濾液を希HClで中和し、塩水で洗浄し、酢酸エチルで2回抽出する。全抽出物を、無水MgSO4で乾燥濃縮させる。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物(S)−エチル 2−(4−シアノフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート(1.083g、80%)を得る。
工程1:(S)−エチル 2−(4−シアノフェニルアミノ)−3−メチルブタノエートの製造
4−ブロモベンゾニトリル(1g、5.5mmol)、L−バリン(773mg、6.6mmol)、K3PO4(1.749g、8.25mmol)またはK2CO3(1.139g、8.25mmol)およびヨウ化銅(I)(210mg、20mol%)を、圧力管中、ジメチルアセトアミド(15ml)中に添加し、次いで、窒素雰囲気下で、90℃にて48時間反応させる。反応混合物を丸底フラスコに入れ、そこへアセトン(30ml)、K2CO3(1.139g、8.25mmol)およびヨウ化エチル(EtI、1.716g、11mmol)を添加する。混合物を加熱しながら2時間撹拌する。結果物を冷却し、濾過する。濾液を希HClで中和し、塩水で洗浄し、酢酸エチルで2回抽出する。全抽出物を、無水MgSO4で乾燥濃縮させる。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物(S)−エチル 2−(4−シアノフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート(1.083g、80%)を得る。
工程2:(S)−エチル 2−(4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエートの製造
上記の工程1で得られる(S)−エチル 2−(4−シアノフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート(791mg、3.2mmol)を、100ml丸底フラスコ中、エタノール(20ml)中に溶解する。そこへ、塩化ニッケル(II)(879mg、3.2mmol)を添加し、氷水で冷却する。反応混合物を、NaBH4(FW;37.83、364mg、9.63mmol)をゆっくり添加しながら激しく撹拌する。得られる混合物を、室温にて20分間撹拌し、セライトを通して濾過し、濃縮する。残渣をアセトン(20ml)および水(10ml)の混合物中に懸濁する。そこへ、NaHCO3(809g、9.63mmol)および二炭酸ジ−t−ブチル(840mg、3.85mmol)を添加し、次いで、室温にて3時間撹拌する。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物(S)−エチル 2−(4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート(867mg、77%)を淡黄色固体として得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.08 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.59 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.70 (br, 1H), 4.24−4.11 (m, 4H), 3.82 (dd, J=9.5, 5.8 Hz, 1H), 2.16−2.05 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H).
上記の工程1で得られる(S)−エチル 2−(4−シアノフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート(791mg、3.2mmol)を、100ml丸底フラスコ中、エタノール(20ml)中に溶解する。そこへ、塩化ニッケル(II)(879mg、3.2mmol)を添加し、氷水で冷却する。反応混合物を、NaBH4(FW;37.83、364mg、9.63mmol)をゆっくり添加しながら激しく撹拌する。得られる混合物を、室温にて20分間撹拌し、セライトを通して濾過し、濃縮する。残渣をアセトン(20ml)および水(10ml)の混合物中に懸濁する。そこへ、NaHCO3(809g、9.63mmol)および二炭酸ジ−t−ブチル(840mg、3.85mmol)を添加し、次いで、室温にて3時間撹拌する。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物(S)−エチル 2−(4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート(867mg、77%)を淡黄色固体として得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.08 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.59 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.70 (br, 1H), 4.24−4.11 (m, 4H), 3.82 (dd, J=9.5, 5.8 Hz, 1H), 2.16−2.05 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H).
工程3:(S)−エチル 2−(4−(アミノメチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HClの製造
上記の工程2で得られる(S)−エチル 2−(4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート(350mg、1mmol)を、CH2Cl2(20ml)中に溶解する。そこへ、4M HCl/ジオキサン混合物(1ml)を添加し、次いで、室温にて12時間撹拌する。得られる混合物を濃縮し、そこへジエチルエーテル(5ml)およびn−ヘキサン(20ml)を添加する。混合物を超音波処理し、室温で放置する。上清を分離除去後、沈殿を乾燥させて、化合物(S)−エチル 2−(4−(アミノメチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HClを得る。
上記の工程2で得られる(S)−エチル 2−(4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート(350mg、1mmol)を、CH2Cl2(20ml)中に溶解する。そこへ、4M HCl/ジオキサン混合物(1ml)を添加し、次いで、室温にて12時間撹拌する。得られる混合物を濃縮し、そこへジエチルエーテル(5ml)およびn−ヘキサン(20ml)を添加する。混合物を超音波処理し、室温で放置する。上清を分離除去後、沈殿を乾燥させて、化合物(S)−エチル 2−(4−(アミノメチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HClを得る。
工程4:(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエートの製造
(S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸(580mg、1.29mmol)および上記の工程3で得られる(S)−エチル 2−(4−(アミノメチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HCl(480mg、1.5mmol)を、CH2Cl2(20ml)中に懸濁する。そこへ、EDCI(523mg、2.72mmol)およびトリエチルアミン(544mg、5.38mmol)をゆっくり添加し、次いで室温にて10時間撹拌する。得られる混合物に蒸留水を添加し、CH2Cl2で2回抽出する。全抽出物を、無水MgSO4で乾燥濃縮させる。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート(497mg、70%)を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.13−7.03 (m, 3H), 6.94−6.84 (m, 1H), 6.59 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.05 (brt, 1H), 5.58 (brd, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.43−4.08 (m, 5H), 3.97−3.89 (m 1H), 3.82 (dd, J=9.3, 5.7 Hz, 1H), 3.76−3.68 (m, 1H), 3.53−3.44 (m, 1H), 3.13−3.06 (m, 1H), 2.90 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.63 (d, J=5.1 hz, 2H), 2.16−2.07 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.9 Hz, 3H).
(S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸(580mg、1.29mmol)および上記の工程3で得られる(S)−エチル 2−(4−(アミノメチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HCl(480mg、1.5mmol)を、CH2Cl2(20ml)中に懸濁する。そこへ、EDCI(523mg、2.72mmol)およびトリエチルアミン(544mg、5.38mmol)をゆっくり添加し、次いで室温にて10時間撹拌する。得られる混合物に蒸留水を添加し、CH2Cl2で2回抽出する。全抽出物を、無水MgSO4で乾燥濃縮させる。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート(497mg、70%)を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.13−7.03 (m, 3H), 6.94−6.84 (m, 1H), 6.59 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.05 (brt, 1H), 5.58 (brd, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.43−4.08 (m, 5H), 3.97−3.89 (m 1H), 3.82 (dd, J=9.3, 5.7 Hz, 1H), 3.76−3.68 (m, 1H), 3.53−3.44 (m, 1H), 3.13−3.06 (m, 1H), 2.90 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.63 (d, J=5.1 hz, 2H), 2.16−2.07 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.9 Hz, 3H).
工程5:(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸の製造
上記の工程4で得られる(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート(661mg、1mmol)を、THF(10ml)およびMeOH(10ml)の混合物中に溶解する。そこへ、蒸留水(10ml)中に溶解したLiOH・H2O(420mg)を添加し、次いで、室温にて24時間撹拌する。得られる混合物を濃縮し、氷水で冷却し、2N HClでpH3まで酸性化する。結果物を酢酸エチルで抽出する。全抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮させて、化合物(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸(620mg、95%)を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.10−6.99 (m, 3H), 6.92−6.83 (m, 1H), 6.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.36 (br, 1H), 5.55 (brd, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.36−4.18 (m, 2H), 4.13−4.01 (m, 1H), 3.92−3.85 (m, 1H), 3.80 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.72−3.64 (m, 1H), 3.49−3.40 (m, 1H), 3.07−3.00 (m, 1H), 2.98−2.70 (m, 2H), 2.60−2.47 (m, 2H), 2.11−2.10 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.06 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.8 Hz, 3H).
上記の工程4で得られる(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート(661mg、1mmol)を、THF(10ml)およびMeOH(10ml)の混合物中に溶解する。そこへ、蒸留水(10ml)中に溶解したLiOH・H2O(420mg)を添加し、次いで、室温にて24時間撹拌する。得られる混合物を濃縮し、氷水で冷却し、2N HClでpH3まで酸性化する。結果物を酢酸エチルで抽出する。全抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮させて、化合物(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸(620mg、95%)を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.10−6.99 (m, 3H), 6.92−6.83 (m, 1H), 6.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.36 (br, 1H), 5.55 (brd, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.36−4.18 (m, 2H), 4.13−4.01 (m, 1H), 3.92−3.85 (m, 1H), 3.80 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.72−3.64 (m, 1H), 3.49−3.40 (m, 1H), 3.07−3.00 (m, 1H), 2.98−2.70 (m, 2H), 2.60−2.47 (m, 2H), 2.11−2.10 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.06 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.8 Hz, 3H).
工程6:(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸・HClの製造
上記の工程4で得られる(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸(652mg、1mmol)を、CH2Cl2(20ml)中に溶解する。そこへ、4M−HCl/ジオキサン混合物(1.5ml)を添加し、次いで、室温にて12時間撹拌する。得られる混合物を完全に濃縮し、少量のジエチルエーテルを添加して再結晶させる。上清を分離除去後、得られる白色固体を乾燥させて、所望の化合物(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸・HClを得る(472mg、80%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) 8.33 (brt, 1H), 8.08 (brs, 3H), 7.60−7.48 (m, 2H), 6.98−6.91 (m, 2H), 6.61−6.54 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.12−4.05 (m, 2H), 3.95−3.87 (m, 1H), 3.78−3.55 (m, 3H), 3.24−3.11 (m, 2H), 3.04−2.91 (m, 2H), 2.79−2.69 (m, 2H), 2.06−1.96 (m, 1H), 0.97 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H).
上記の工程4で得られる(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸(652mg、1mmol)を、CH2Cl2(20ml)中に溶解する。そこへ、4M−HCl/ジオキサン混合物(1.5ml)を添加し、次いで、室温にて12時間撹拌する。得られる混合物を完全に濃縮し、少量のジエチルエーテルを添加して再結晶させる。上清を分離除去後、得られる白色固体を乾燥させて、所望の化合物(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸・HClを得る(472mg、80%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) 8.33 (brt, 1H), 8.08 (brs, 3H), 7.60−7.48 (m, 2H), 6.98−6.91 (m, 2H), 6.61−6.54 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.12−4.05 (m, 2H), 3.95−3.87 (m, 1H), 3.78−3.55 (m, 3H), 3.24−3.11 (m, 2H), 3.04−2.91 (m, 2H), 2.79−2.69 (m, 2H), 2.06−1.96 (m, 1H), 0.97 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H).
実施例27:(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸・HClの製造
工程1:(R)−エチル 2−(4−(アミノメチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HClの製造
(R)−エチル 2−(4−(アミノメチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HClを、実施例26の工程1−3に用いる方法により得る。
工程1:(R)−エチル 2−(4−(アミノメチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HClの製造
(R)−エチル 2−(4−(アミノメチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HClを、実施例26の工程1−3に用いる方法により得る。
工程2:(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエートの製造
(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエートを、(R)−エチル 2−(4−(アミノメチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HClを(S)−エチル 2−(4−(アミノメチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HClの代わりに用いる以外、実施例26の工程4に用いる方法により得る(67%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.12−7.03 (m, 3H), 6.93−6.84 (m, 1H), 6.59 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.01 (brt, 1H), 5.58 (brd, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.43−4.08 (m, 5H), 3.97−3.90 (m 1H), 3.83 (dd, J=9.3, 5.7 Hz, 1H), 3.77−3.66 (m, 1H), 3.53−3.44 (m, 1H), 3.13−3.06 (m, 1H), 2.91 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.63 (d, J=5.1 hz, 2H), 2.16−2.07 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.9 Hz, 3H).
(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエートを、(R)−エチル 2−(4−(アミノメチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HClを(S)−エチル 2−(4−(アミノメチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HClの代わりに用いる以外、実施例26の工程4に用いる方法により得る(67%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.12−7.03 (m, 3H), 6.93−6.84 (m, 1H), 6.59 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.01 (brt, 1H), 5.58 (brd, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.43−4.08 (m, 5H), 3.97−3.90 (m 1H), 3.83 (dd, J=9.3, 5.7 Hz, 1H), 3.77−3.66 (m, 1H), 3.53−3.44 (m, 1H), 3.13−3.06 (m, 1H), 2.91 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.63 (d, J=5.1 hz, 2H), 2.16−2.07 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.9 Hz, 3H).
工程3:(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸の製造
(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸を、(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエートを(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエートの代わりに用いる以外、実施例26の工程5に用いる方法により得る(99%)。
(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸を、(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエートを(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエートの代わりに用いる以外、実施例26の工程5に用いる方法により得る(99%)。
工程4:(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸・HClの製造
(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸・HClを、(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸を(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸の代わりに用いる以外、実施例26の工程6に用いる方法により得る(96%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) 8.36 (brt, 1H, NH), 8.15 (brs, 3H, NH2.HCl), 7.61−7.46 (m, 2H), 6.99−6.93 (m, 2H), 6.63−6.56 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.13−4.05 (m, 2H), 3.96−3.89 (m, 1H), 3.78−3.55 (m, 3H), 3.23−3.13 (m, 2H), 3.03−2.95 (m, 2H), 2.80−2.72 (m, 2H), 2.07−1.97 (m, 1H), 0.97 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3H).
(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸・HClを、(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸を(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸の代わりに用いる以外、実施例26の工程6に用いる方法により得る(96%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) 8.36 (brt, 1H, NH), 8.15 (brs, 3H, NH2.HCl), 7.61−7.46 (m, 2H), 6.99−6.93 (m, 2H), 6.63−6.56 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.13−4.05 (m, 2H), 3.96−3.89 (m, 1H), 3.78−3.55 (m, 3H), 3.23−3.13 (m, 2H), 3.03−2.95 (m, 2H), 2.80−2.72 (m, 2H), 2.07−1.97 (m, 1H), 0.97 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3H).
実施例1ないし27の方法により得られた式1で示されるβ−アミノ基を有する種々の2−チアゾリジン誘導体、ならびにそれらの構造および特有の性質(NMRまたは質量スペクトルデータ)を、表1に示す。
製剤例1:シロップの製造
2w/v%の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式1または式(Q)のβ−アミノ基を有する2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体を含むシロップを、以下の通りに製造することができる。
2w/v%の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式1または式(Q)のβ−アミノ基を有する2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体を含むシロップを、以下の通りに製造することができる。
2gの(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブタノイル)−チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HCl(表1の化合物36)、25.4gの糖、および0.8gのサッカリンを、80gの温かい蒸留水中に溶解し、得られる溶液を冷却する。そこへ、8.0gのグリセリン、4.0gのエタノール、0.04gの香味剤、0.4gのソルビン酸の溶液を添加し、次いで、得られる溶液の全量を、蒸留水を添加して100mlに調整する。上記の方法に用いる成分およびそれらの量を表2に示す。
製剤例2:錠剤の製造
15mgの、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式1または式(Q)のアシル鎖上にβ−アミノ基を有する2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体を含む錠剤を、以下の通りに製造することができる。
15mgの、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式1または式(Q)のアシル鎖上にβ−アミノ基を有する2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン誘導体を含む錠剤を、以下の通りに製造することができる。
250gの(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HCl(表1の化合物36)を、175.9gのラクトース、180gのジャガイモデンプン、および32gのコロイド状シリカと混合する。得られる混合物に、10wt%ゼラチン水溶液を添加し、結果物を粉砕し、14メッシュ篩いを通してスクリーニングし、乾燥させる。こうして得られた粉末に、160gのジャガイモデンプン、50gのタルク、および5gのステアリン酸マグネシウムを添加し、結果物を圧縮して錠剤を形成する。上記の方法に用いる成分およびそれらの量を表3に示す。
製剤例2A:錠剤の製造
15mgの、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式(Q)の化合物、例えば1.1−1.75、または式1の化合物を含む錠剤を、以下の通りに製造することができる。
15mgの、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式(Q)の化合物、例えば1.1−1.75、または式1の化合物を含む錠剤を、以下の通りに製造することができる。
15mgの(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HCl(表1の化合物36)、26mgのラクトース(粒状、12メッシュ)、20mgのデンプン、20mgのタルクおよび0.3mgのステアリン酸マグネシウムを、完全に混合する。得られる混合物をスラグ(slug)に圧縮し、次いで、細かく挽いて、14ないし16メッシュの顆粒をスクリーニングする。顆粒を、9/32インチの凹パンチを用いて錠剤に再圧縮する。本方法に用いる成分およびそれらの量を表3Aに示す。
製剤例3:注入溶液の製造
10mgの、式1または式(Q)のβ−アミノ基を有する2−チアゾリジン誘導体、またはその塩を含む注入溶液を、以下の通りに製造することができる。
10mgの、式1または式(Q)のβ−アミノ基を有する2−チアゾリジン誘導体、またはその塩を含む注入溶液を、以下の通りに製造することができる。
1gの(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HCl(化合物36)、0.6gの塩化ナトリウム、および0.1gのアスコルビン酸を、蒸留水中に溶解し、100mlの結果溶液を製造する。得られる溶液を、容器中に充填し、それを20℃で30分間加熱し、滅菌する。上記の方法で用いる成分およびそれらの量を表4に示す。
実験例:DPP−IVの阻害における有効性
式1または式(Q)の化合物(例えば、化合物27または36)によるDPP−IV阻害における有効性を、ヒト結腸癌細胞(Caco−2)の抽出物を用いて評価し得る。
式1または式(Q)の化合物(例えば、化合物27または36)によるDPP−IV阻害における有効性を、ヒト結腸癌細胞(Caco−2)の抽出物を用いて評価し得る。
American Type Culture Collection(ATCC)から得たヒト結腸癌細胞(Caco−2)を、20日間培養する。該細胞を、1mlの溶解溶液(10mM Tris、0.15M NaCl、1%Triton(登録商標)X100、10%グリセロール)で処理し、4℃にて、12,000rpmの回転速度で10分間遠心する。次いで、上清を分離する。20μlの細胞溶解物、10μlの試験化合物(実施例27および36)および150μlのインキュベーション緩衝溶液を、96ウェルマイクロタイタープレートに添加し、そこへ、20μlのAla−Pro−AFC(終濃度、40μM)を添加する。MK−0431 シタグリプチンを、陽性対照として用いる。室温にて1時間インキュベーション後、対照および試験化合物の濃度(DPP−IV活性を50%低減する濃度、すなわちIC50値)を測定する。結果を表5に示す。
表5に示す通り、化合物27および36は、良好なDPP−IV阻害活性を示し、故に、グルカゴン様ペプチド1(GLP−1、GLP−2)のようなホルモンを活性化し、膵臓のβ細胞からのインスリン分泌を促進し、そのα細胞からのグルカゴン分泌を阻害する。それは、糖尿病の処置に有用である。本発明の他の化合物もまた、良好なDPP−IV阻害活性を示す。例えば、化合物26、27、28、29、35、36、37および38は全て、50nM未満のIC50値を示す。
故に、式1または式(Q)の本発明の化合物は、1型糖尿病(インスリン依存型真性糖尿病)、2型糖尿病(インスリン非依存型真性糖尿病)、関節炎、肥満、骨粗鬆症および耐糖能障害のようなDPP−IV仲介疾患の予防または処置に有利に用いられ得る。
本発明は、上記の特定の態様に関して記載されるが、種々の修飾および変更が行われてよく、また、それらが添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内に包含され得ることは、認識されるべきである。
Claims (43)
- 遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態の、アシル鎖上にβ−アミノ基を有する2−カルボニル−3−アシル−1,3−チアゾリジン。
- 式(Q):
[式中、
Aは、
であり;
R1は、
であり;
R2は、C1−6アルキル(例えば、メチル)、
であり;
Raは、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、−OCF3、ヒドロキシ、ハロゲン、−CN、−CF3、−COORb、−CH2COORbおよび−NRdReからなる群から選択される1個以上の置換基であり;
RbおよびRb’は、独立して、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたは−C1−6アルキルC3−6シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、N、OまたはSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよく、例えば、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリン−4−イルエチル、ピペリジニルである。)、−CH2CH2OH、−CH2CH2NH2、−CH2CH2N(CH2CH2)2O、−CH2CH2N(CH2CH3)2または−CH2CH2NHCOCH3;−CH2CH2NHCOCF3;−CH(CH2OH)2;−CH2CH2OCH3;−CH2CH2NHCH3;−CH(CH2CH2)2NH、および−CH2OCOC(CH3)3からなる群から選択され;
Rcは、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、またはアリールC1−6アルキル−であり;
RdおよびReは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり;
Rgは、C1−6アルキルであり;
Rhは、水素、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルからなる基から選択される置換基であり;
Yは、C、O、SまたはNであり;
Zは、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたは−CO2Rbであり(ただし、YがOまたはSのとき、Zは存在しない。);そして、
nは、0、1または2の整数である。]
で示される、遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態の、化合物。 - (1)メチル 3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキシレート、
(2)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸、
(3)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−ベンジルチアゾリジン−2−カルボキサミド、
(4)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)アセテート、
(5)2−4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)酢酸、
(6)エチル 2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)アセテート、
(7)2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)酢酸、
(8)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート、
(9)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(10)ピバロイルオキシメチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート、
(11)エチル 1−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−カルボキシレート、
(12)1−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸、
(13)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)酢酸、
(14)エチル 2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−3−メチルブタノエート、
(15)2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−3−メチルブタン酸、
(16)エチル 6−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボキシレート、
(17)6−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸、
(18)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸、
(19)エチル 2−(4−((3−((R)−3−((1−アセトキシエトキシ)カルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート、
(20)(3R)−3−アミノ−1−(2−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン、
(21)N−(2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(22)(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(23)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(24)(S)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(25)(R)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(26)(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(27)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(28)(S)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(29)(R)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(30)エチル 2−(3−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)アセテート、
(31)2−(3−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)酢酸、
(32)エチル 2−(3−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)アセテート、
(33)2−(3−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)酢酸、
(34)2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イル)−3−メチルブタン酸、
(35)(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(36)(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(37)(S)−エチル 2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(38)(R)−エチル 2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(39)(3R)−3−アミノ−1−(2−(チオモルホリン−4−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン、
(40)(3R)−3−アミノ−1−(2−(ピペラジン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン、
(41)(3R)−3−アミノ−1−(2−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン、
(42)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N,N−ジメチル チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(43)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(フラン−3−イル)メチル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(44)エチル 2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)アセテート、
(45)2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)酢酸、
(46)N−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(47)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−モルホリノフェニル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(48)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−スルファモイルフェニル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(49)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−スルファモイルベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(50)N−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(51)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)ブタノエート、
(52)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)ブタン酸、
(53)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパノエート、
(54)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
(55)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパノエート、
(56)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(ピリジン−4−イル メチル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(57)(S)−2−(2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタンアミド)−3−メチルブタン酸、
(58)(R)−エチル 2−(4−((8−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,4−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2(6H)−イル)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート、
(59)(R)−2−(4−((8−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,4−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2(6H)−イル)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(60)エチル 2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルオキシ)−3−メチルブタノエート、
(61)2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルオキシ)−3−メチルブタン酸、
(62)エチル 5−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−2−カルボキシレート、
(63)5−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−2−カルボン酸、
(64)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
(65)(R)−2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−フェニルプロパン酸、
(66)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−メチル チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(67)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(68)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(69)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)−3−メチルブタノエート、
(70)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)−3−メチルブタン酸、
(71)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
(72)エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−2−メチルプロパノエート、
(73)2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−2−メチルプロパン酸、
(74)(S)−メチル 2−(2−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−5−ブロモフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(75)(S)−エチル 2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルブタノエート、
(76)(S)−2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルブタン酸、
(77)(2S,3S)−エチル 2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルペンタノエート、
(78)(2S,3S)−2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルペンタン酸、
(79)エチル 2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イル)−3−メチルブタノエート、
(80)4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアセテート、
(81)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−ヒドロキシベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(82)エチル 2−((4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタノエート、
(83)メチル 4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−ヒドロキシベンゾエート、
(84)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)プロパノエート、
(85)2−((4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタン酸、
(86)4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−ヒドロキシ安息香酸、
(87)(S)−2−(2−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−5−ブロモフェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(88)(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート、
(89)(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(90)(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(91)(S)−エチル 2−(6−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−3−イルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(92)(S)−2−(6−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−3−イルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(93)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)プロパン酸、
(94)(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3,3−ジメチルブタン酸、
(95)(S)−2−(2−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(96)(S)−2−(3−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(97)4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)安息香酸、
(98)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−(2−オキソ−2−(ピペラジン−1−イル)エトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(99)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−(2−オキソ−2−チオモルホリノエトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(100)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−(2−モルホリノ−2−オキソエトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(101)(S)−エチル 2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−2−イルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(102)(S)−2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−2−イルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(103)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−3−メチル−1−モルホリノ−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(104)(R)−エチル 2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−2−イルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(105)(R)−2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−2−イルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(106)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((S)−3−メチル−1−モルホリノ−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(107)(R)−エチル 2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(108)(R)−2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(109)(R)−エチル 2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−2−イルオキシ)−3−メチルブタノエート、
(110)(R)−2−(5−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−2−イルオキシ)−3−メチルブタン酸、
(111)(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(112)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(113)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(114)(R)−2−メトキシエチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(115)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−3−メチル−1−(メチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(116)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−1−(ジメチルアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(117)(R)−2−モルホリノエチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(118)(R)−2−ヒドロキシエチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(119)(R)−2−(メチルアミノ)エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(120)(S)−N−(4−((R)−1−アミノ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(121)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−1−(エチルアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(122)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−3−メチル−1−オキソ−1−(ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(123)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−1−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(124)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−3−メチル−1−オキソ−1−(ピペリジン−4−イルアミノ)ブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(125)(S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−((R)−3−メチル−1−(2−(メチルアミノ)エチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド、
(126)(R)−2−アミノエチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(127)(R)−イソプロピル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(128)(R)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(129)(R)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(130)(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(131)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(132)(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、
(133)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸、
(134)(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート、および
(135)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタン酸
からなる群から選択される、遊離形、または薬学的に許容される塩形態の、請求項1または2記載の化合物。 - 該薬学的に許容される塩が塩酸と形成される、請求項1−12のいずれか一項記載の化合物。
- 式1
[式中、
Aは、
であり;
R1は、
であり;
R2は、
であり;
Raは、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、−OCF3、ヒドロキシ、ハロゲン、−CN、−CF3、−COORb、−COORbおよび−NRdReからなる群から選択される1個以上の置換基であり;
Rbは、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、イソプロピル、t−ブチル、−CH2CH2OH、−CH2CH2NH2、−CH2CH2N(CH2CH2)2O、−CH2CH2N(CH2CH3)2または−CH2CH2NHCOCH3であり;
Rcは、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、ベンジル、イソプロピルまたはt−ブチルであり;
RdおよびReは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり;
Yは、C、O、SまたはNであり;
Zは、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたは−CO2Rbであり;そして
nは、0、1または2の整数である。]
で示される、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、化合物。 - Aが、−NH(CH2)nR2であり、R2が請求項14に記載の通りである、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、請求項14記載の化合物。
- (1)メチル 3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキシレート・HCl、
(2)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボン酸・HCl、
(3)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−ベンジルチアゾリジン−2−カルボキサミド・HCl、
(4)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)アセテート・HCl、
(5)2−4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)酢酸・HCl、
(6)エチル 2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)アセテート・HCl、
(7)2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)酢酸・HCl、
(8)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(9)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(10)ピバロイルオキシメチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(11)エチル 1−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−カルボキシレート・HCl、
(12)1−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸・HCl、
(13)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)酢酸・HCl、
(14)エチル 2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(15)2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(16)エチル 6−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボキシレート・HCl、
(17)6−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸・HCl、
(18)ピバロイルオキシメチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(19)エチル 2−(4−((3−((R)−3−((1−アセトキシエトキシ)カルボニルアミノ)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート、
(20)(3R)−3−アミノ−1−(2−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾリジn−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン・HCl、
(21)N−(2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・2HCl、
(22)(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(23)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(24)(S)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(25)(R)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(26)(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(27)(R)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(28)(S)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(29)(R)−2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(30)エチル 2−(3−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)アセテート・HCl、
(31)2−(3−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)酢酸・HCl、
(32)エチル 2−(3−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)アセテート・HCl、
(33)2−(3−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)フェノキシ)酢酸・HCl、
(34)2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イル)−3−メチルブタン酸・2HCl、
(35)(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(36)(R)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(37)(S)−エチル 2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(38)(R)−エチル 2−(4−(((R)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(39)(3R)−3−アミノ−1−(2−(チオモルホリン−4−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン・HCl、
(40)(3R)−3−アミノ−1−(2−(ピペラジン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン・HCl、
(41)(3R)−3−アミノ−1−(2−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン・HCl、
(42)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N,N−ジメチル チアゾリジン−2−カルボキサミド・HCl、
(43)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(フラン−3−イル)メチル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・HCl、
(44)エチル 2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)アセテート・HCl、
(45)2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)酢酸・HCl、
(46)N−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・2HCl、
(47)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−モルホリノフェニル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・HCl、
(48)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−スルファモイルフェニル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・HCl、
(49)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−スルファモイルベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・HCl、
(50)N−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・HCl、
(51)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)ブタノエート・HCl、
(52)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)ブタン酸・HCl、
(53)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパノエート・HCl、
(54)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパン酸・HCl、
(55)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパノエート・HCl、
(56)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(ピリジン−4−イル メチル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・2HCl、
(57)(S)−2−(2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタンアミド)−3−メチルブタン酸・HCl、
(58)(R)−エチル 2−(4−((8−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,4−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2(6H)−イル)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(59)(R)−2−(4−((8−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,4−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2(6H)−イル)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(60)エチル 2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルオキシ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(61)2−(2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルオキシ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(62)エチル 5−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−2−カルボキシレート・HCl、
(63)5−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−2−カルボン酸・HCl、
(64)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸・HCl、
(65)(R)−2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−フェニルプロパン酸・HCl、
(66)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−メチル チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(67)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・2HCl、
(68)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(69)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(70)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(71)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパン酸・HCl、
(72)エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−2−メチルプロパノエート・HCl、
(73)2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−2−メチルプロパン酸・HCl、
(74)(S)−メチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(75)(S)−エチル 2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルブタノエート・HCl、
(76)(S)−2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルブタン酸・HCl、
(77)(2S,3S)−エチル 2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルペンタノエート・HCl、
(78)(2S,3S)−2−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)−3−メチルペンタン酸・HCl、
(79)エチル 2−(4−(3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イル)−3−メチルブタノエート・HCl、
(80)4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアセテート・HCl、
(81)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−ヒドロキシベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・HCl、
(82)エチル 2−((4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(83)メチル 4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−ヒドロキシベンゾエート・HCl、
(84)エチル 2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)プロパノエート・HCl、
(85)2−((4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(86)4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−ヒドロキシ安息香酸・HCl、
(87)(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(88)(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(89)(S)−エチル 2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(90)(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロフェニルアミノ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(91)(S)−エチル 2−(6−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−3−イルアミノ)−3−メチルブタノエート・HCl、
(92)(S)−2−(6−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピリジン−3−イルアミノ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(93)2−(4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェノキシ)プロパン酸・HCl、
(94)(S)−2−(4−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3,3−ジメチルブタン酸・HCl、
(95)(S)−2−(2−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(96)(S)−2−(3−(((S)−3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)フェニルアミノ)−3−メチルブタン酸・HCl、
(97)4−((3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)チアゾリジン−2−カルボキサミド)メチル)安息香酸・HCl、
(98)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−(2−オキソ−2−(ピペラジン−1−イル)エトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・2HCl、
(99)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−(2−オキソ−2−チオモルホリノエトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・HCl、および
(100)3−((R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−N−(4−(2−モルホリノ−2−オキソエトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボキサミド・HCl
からなる群から選択される、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、請求項14記載の化合物。 - アミノ基およびR1置換基を有する炭素原子において、R異性体形態である、請求項14ないし18のいずれか一項記載の化合物。
- 該薬学的に許容される塩が、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン酸および乳酸から選択される1種の酸と形成される、請求項14ないし19のいずれか一項記載の化合物の薬学的に許容される塩。
- 該工程(i)が、所望により塩基の存在下での、DCC、EDCI、CDI、EDCI/HOBt、CDI/HOBtおよびそれらの組合せからなる群から選択される縮合剤の使用をさらに含む、請求項22記載の方法。
- 該塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、および水酸化カリウムからなる群から選択される、請求項23記載の方法。
- (i)式2
のアミノ酸を、式3
の2−チアゾリジン−ベースの化合物と縮合反応させて、式4
の化合物を形成する工程;および
(ii)式4の化合物を脱保護して、式1a
の2−チアゾリジン誘導体を得る工程
{式中、BOCは、保護基であり;
R1は、
であり;
Raは、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、−OCF3、ヒドロキシ、ハロゲン、−CN、−CF3、−COORb、−COORbおよび−NRdReからなる群から選択される1個以上の置換基であり;
Rbは、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、イソプロピル、t−ブチル、−CH2CH2OH、−CH2CH2NH2、−CH2CH2N(CH2CH2)2O、−CH2CH2N(CH2CH3)2または−CH2CH2NHCOCH3であり;そして
RdおよびReは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルである。}
を含む、式1aの化合物の製造方法。 - (i)式2
のアミノ酸を、式3
の2−チアゾリジン−ベースの化合物と縮合反応させて、式4
の化合物を形成する工程;
(ii)式4の化合物から式5
の化合物を形成する工程;および
(iii)式5の化合物を脱保護して、式1b
の2−チアゾリジン誘導体を得る工程
{上記の式中、BOCは、保護基であり;
A’は、
であり;
R1は、
であり;
R2は、
であり;
Raは、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、−OCF3、ヒドロキシ、ハロゲン、−CN、−CF3、−COORb、−COORbおよび−NRdReからなる群から選択される1個以上の置換基であり;
Rbは、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、イソプロピル、t−ブチル、−CH2CH2OH、−CH2CH2NH2、−CH2CH2N(CH2CH2)2O、−CH2CH2N(CH2CH3)2または−CH2CH2NHCOCH3であり;
Rcは、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、ベンジル、イソプロピルまたはt−ブチルであり;
RdおよびReは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり;
Yは、C、O、SまたはNであり;
Zは、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたは−CO2Rbであり;そして
nは、0、1または2の整数である。}
を含む、式1bの化合物の製造方法。 - 遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項1−19のいずれか一項記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、または共に含む、医薬組成物。
- ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)仲介疾患の予防または処置のための、請求項35記載の医薬組成物。
- 該DPP−IV仲介疾患が、インスリン依存型真性糖尿病、インスリン非依存型真性糖尿病、関節炎、肥満、骨粗鬆症または耐糖能障害である、請求項36記載の医薬組成物。
- 哺乳動物におけるDPP−IVの阻害方法であって、請求項1−20のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容される塩を、DPP−IVの阻害に有効な量で該哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 哺乳動物におけるDPP−IV仲介疾患の処置方法であって、請求項1−19のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容される塩を、治療的有効量で該哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 該DPP−IV仲介疾患が、インスリン依存型真性糖尿病、インスリン非依存型真性糖尿病、関節炎、肥満、骨粗鬆症または耐糖能障害である、請求項39記載の方法。
- DPP−IV仲介疾患の処置のための医薬の製造における、遊離形、薬学的に許容される塩形態、プロドラッグ形態、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態またはラセミ体形態の、請求項1−19のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 該DPP−IV仲介疾患が、1型糖尿病(インスリン依存型真性糖尿病)、2型糖尿病(インスリン非依存型真性糖尿病)、関節炎、肥満、骨粗鬆症および耐糖能障害からなる群から選択される、請求項40記載の使用。
- 請求項38−40のいずれか一項記載の方法における使用のための、請求項1−19のいずれか一項記載の化合物または請求項35−37のいずれか一項記載の医薬組成物。
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