KR20100094337A

KR20100094337A - 싸이아졸리딘 유도체 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR20100094337A
Application number: KR1020097017134A
Authority: KR
Inventors: 김성수; 안진희; 천혜경; 이상달; 강남숙; 김기영; 강승규; 정원훈; 김성규; 김선영; 권재홍; 손상권; 신민기; 하니나
Original assignee: (주) 카이노스메드; 한국화학연구원; 영진약품공업주식회사
Priority date: 2007-01-16
Filing date: 2008-01-16
Publication date: 2010-08-26
Also published as: WO2008087560A3; AU2008206702A1; MX2009007630A; EP2118081A2; US20100048570A1; JP2011509916A; WO2008087560A2; IL199892A0; CN101720319A; CA2712109A1; BRPI0806592A2; KR100848491B1; WO2008087560A9

Abstract

본 발명은 DPP-IV에 대하여 효과적인 억제제로서, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미체를 포함하고, 유리 형태, 프로드러그 형태 또는 약학적으로 허용되는 염의, 아실 쇄 상에 β-아미노기를 갖는 신규한 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘에 관한 것이다. 본 발명은 또한 개시된 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 개시된 화합물의 제조 방법 및 DPP-IV 매개 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

싸이아졸리딘 유도체 및 이의 제조 방법{THIAZOLIDINE DERIVATIVES AND METHODS FOR THE PREPARATION THEREOF}

본 출원은 2007년 1월 16일자로 출원된 한국 특허 출원 10-2007-0004577호를 우선권으로 주장하며 상기 출원의 내용은 본원에 참고로 인용된다.

본 발명은 아실쇄에 β-아미노기를 갖는 유리 형태의 신규한 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

디펩티딜 펩티다아제 IV(DPP-IV)는 식후 혈당 수치의 조절에 관여하는 글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1) 및 위억제 펩티드(GIP)와 같이 호르몬을 비활성화시키는 효소이다. GLP-1 및 GIP는 인크레틴이며 음식물이 소모될 때 생성된다. GLP-1은 인슐린의 분비를 증대시키고 글루카곤의 분비를 억제하며 공복감을 지연시키고 포만감을 유지시키며 베타세포의 증식 및 분화를 증대시키는 작용을 한다. 그러나, 활성 GLP-1(7-36)은 DPP-IV에 의하여 불활성 GLP-1(9-36)로 분해된다.

DPP-IV의 억제는 순환하는 GLP-1의 수치를 증가시키므로 인슐린 분비를 증가시켜 2형 당뇨병에서 고지혈증을 개선시킬 수 있다.

DPP-IV 억제제는 또한 다른 치료 용도를 가진다. DPP-IV 억제제는 특히 당뇨 병 이외의 용도에 대해서 지금까지 널리 연구된 바가 없다. 당뇨병 및 잠재적으로 다른 질환 및 병태의 치료를 위하여 개선된 DPP-IV 억제제가 발견될 수 있는 신규한 화합물이 필요하다.

다양한 DPP-IV 억제제가 개시되어 왔으나, 지금까지 하나만이 미국에서 그 사용을 승인 받아, 효능 및/또는 안전성이 개선된 DPP-IV 억제제가 여전히 필요하다.

발명의 개요

본 발명자들은 신규한 DPP-IV 억제제 개발을 위해 노력해 왔고 놀랍게도 아실쇄에 β-아미노기를 갖는 신규한 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘, 예컨대 이하의 화학식 Q의 화합물이 DPP-IV에 대한 효율적인 억제제임을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 주요 목적은 아실쇄에 β-아미노기를 갖는 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘인 신규한 화합물을 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미체를 포함하여 유리 형태, 프로드러그 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태로 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 개시된 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 목적은 개시된 화합물을 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함하여 이의 유리 형태, 프로드러그 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태로 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 일 측면에 따르면, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미체를 비롯하여 유리 형태, 염 형태 또는 프로드러그 형태의 하기 화학식 Q의 화합물이 제공된다:

상기 식에서,

A는

,

, -N(R^e)(CH₂)_nR₂, -OR^b 또는

이고;

R₁은

또는

이고;

R₂는

이며;

R^a는 수소, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬, C₁ _-6 알콕시, -OCF₃, 하이드록시, 할로겐(예컨대, 플루오로 또는 브로모), -CN, -CF₃, -COOR^b, -CH₂COOR^b 및 -NR^dR^e로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이고;

R^b 및 R^b'는 수소, C₁ _-6 알킬(예컨대, 메틸, 에틸 또는 아이소프로필), C₃ _-6 사이클로알킬 또는 -C₁ _- ₆알킬C₃ _- ₆사이클로알킬(여기서, 상기 사이클로알킬은 임의로 N, O 또는 S[예컨대, 피페라지닐, 모르폴리닐, 모르폴린-4-일에틸, 피페리디닐(예컨대, 피페리딘-4-일 또는 피페리딘-1-일), 피페리디닐메틸 또는 피페라지닐메틸]로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유함), -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂N(CH₂CH₂)₂O, -CH₂CH₂N(CH₂CH₃)₂; 또는 -CH₂CH₂NHCOCH₃; CH₂CH₂NHCOCF₃; CH(CH₂OH)₂; CH₂CH₂OCH₃; CH₂CH₂NHCH₃; CH(CH₂CH₂)₂NH 및 CH₂OCOC(CH₃)₃로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며;

R^c는 수소, C₁ _-6 알킬(예컨대, 메틸, 아이소프로필, sec-부틸, t-부틸), C₃ _-6 사이클로알킬 또는 아릴C₁ _- ₆알킬-(예컨대, 벤질)이고;

R^d 및R^e는 각각 독립적으로, 수소, C₁ _-6 알킬(예컨대, 메틸, 아이소프로필, sec-부틸, t-부틸) 또는 C₃ _-6 사이클로알킬이고;

R^g는 C₁ _-6 알킬(예컨대, 메틸)이고;

R^h는 수소, C₁ _-6 알킬(예컨대, 메틸), 하이드록시C₁ _- ₆알킬(예컨대, -CH₂OH)로 이루어진 군에서 선택된 치환기이고;

Y는 C, O, S 또는 N이고;

Z는 수소, C₁ _-6 알킬(예컨대, 메틸), C₃ _-6 사이클로알킬 또는 -CO₂R^b인데, 단 Y가 O또는 S일 경우 Z는 부재이며;

n은 0, 1, 또는 2의 정수이다.

본 발명의 또다른 측면에서는, 이하와 같은 화학식 Q의 화합물이 제공된다:

1.1. 화학식 Q에서, R₁은

이고;

1.2. 화학식 Q 또는 1.1에서, R₁은

이며;

1.3. 화학식 Q, 1.1 또는 1.2에서, R^a는 수소, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬, C_1-6 알콕시, -OCF₃, 하이드록시, 할로겐(예컨대, 플루오로 또는 브로모), -CN, -CF₃, -COOR^b, -CH₂COOR^b 및 -NR^dR^e로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이고;

1.4. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.3에서, R^a는 할로(예컨대, 플루오로 또는 브로모)이며;

1.5. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.4에서, R₁은

이고;

1.6. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.5에서, A는

이며;

1.7. 화학식 1.6에서, Y는 C, O, S 또는 N인데, 단, Y가 O 또는 S일 경우 Z는 부재이고;

1.8. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.6-1.7에서, Y는 C이며;

1.9. 화학식 1.8에서, Z는 -CO₂R^b이고;

1.10. 화학식 1.9에서, R^b는 수소 또는 C₁ _-6알킬(예컨대, 메틸, 에틸)이며;

1.1 1. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.6-1.7에서, Y는 N이고;

1.12. 화학식 1.11에서, Z는 수소 또는 알킬(예컨대, 메틸)이며;

1.13. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.6-1.7에서, Y는 O이며 Z는 부재이고;

1.14. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.6-1.7에서, Y는 S이고 Z는 부재이며;

1.15. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.5에서, A는

이고;

1.16. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.5에서, A는 -N(R^e)-(CH₂)_nR₂이며;

1.17. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.16에서, R₂는 이하에서 선택되고:

1.18. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.17에서, R₂는

이며;

1.19. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.17에서, R₂는

이고;

1.20. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.17에서, R₂는

이며;

1.21. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.17에서, R₂는

이고;

1.22. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.17에서, R₂는

이며;

1.23. 화학식 1.22에서, R^h는 수소, C₁ _-6 알킬(예컨대, 메틸) 또는 하이드록시C_1- ₆알킬(예컨대, -CH₂OH)이고;

1.24. 화학식 1.22 또는 1.23에서, R^h는 CH₂OH이며;

1.25. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.17에서, R₂는 이고;

1.26. 화학식 1.25에서, Y는 O이며;

1.27. 화학식 1.25에서, Y는 NH이고;

1.28. 화학식 1.25에서, Y는 S이며;

1.29. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.17에서, R₂는

또는

이고;

1.30. 화학식 1.29에서, R^b 또는 R^b'는 수소 또는 C₁ _-6 알킬(예컨대, 메틸)이며;

1.31. 임의의 화학식 1.29-1.30에서, R^b 또는 R^b'는 메틸이고;

1.32. 화학식 1.29-1.30에서, R^b 또는 R^b'는 수소이며;

1.33. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.17에서, R²는 C₁ _-6 알킬(예컨대, 메틸)이고;

1.34. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.17에서, R²는 메틸이며;

1.35. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.17에서, R²는

이고;

1.36. 화학식 1.35에서, R^g는 C₁ _-6 알킬(예컨대, CH₃)이며;

1.37. 화학식 1.35 또는 1.36에서, R^g는 -CH₃이고;

1.38. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.37에서, R^c는 수소, C₁ _-6 알킬(예컨대, 메틸, 아이소프로필, sec-부틸, t-부틸), C₃ _-6 사이클로알킬 또는 아릴C₁ _- ₆알킬-(예컨대, 벤질)이며;

1.39. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.38에서, R^c는 수소이고;

1.40. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.38에서, R^c는 메틸, 아이소프로필, sec-부틸 또는 tert-부틸이며;

1.41. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.38에서, R^c는 벤질이고;

1.42. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.41에서, R^d 및 R^e는 각각 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬(예컨대, 메틸, 아이소프로필, sec-부틸, t-부틸) 또는 C₃ _-6 사이클로알킬이며;

1.43. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.42에서, R^c는 수소이며 R^d는 아이소프로필이고;

1.44. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.42에서, R^c는 수소이고 R^d는 메틸이며;

1.45. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.42에서, R^c는 수소이며 R^d는 벤질이고;

1.46. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.42에서, R^c는 수소이고 R^d는 sec-부틸이며;

1.47. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.46에서, R^c는 수소이며 R^c 및 R^d를 갖는 탄소는 (S)의 절대 배위를 갖고;

1.48. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.46에서, R^c는 수소이고 R^c 및 R^d를 갖는 탄소는 (R)의 절대 배위를 가지며;

1.49. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.48에서, R^e는 수소, C₁ _-6 알킬(예컨대, 메틸)이고;

1.50. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.49에서, R^e는 수소이며;

1.51. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.49에서, R^e는 메틸이고;

1.52. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.51에서, R^b 및 R^b'은 독립적으로

수소, C₁ _-6 알킬(예컨대, 메틸, 에틸 또는 아이소프로필), C₃ _-6 사이클로알킬 또는 -C₁ _- ₆알킬C₃ _-6사이클로알킬(여기서, 상기 사이클로알킬은 임의로 N, O 또는 S[예컨대, 피페라지닐, 모르폴리닐, 모르폴린-4-일에틸, 피페리디닐(예컨대, 피페리딘-4-일 또는 피페리딘-1-일), 피페리디닐메틸 또는 피페라지닐메틸]로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유함), -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂N(CH₂CH₂)₂O, -CH₂CH₂N(CH₂CH₃)₂ 또는 -CH₂CH₂NHCOCH₃; CH₂CH₂NHCOCF₃; CH(CH₂OH)₂; CH₂CH₂OCH₃; CH₂CH₂NHCH₃; CH(CH₂CH₂)₂NH 및 CH₂OCOC(CH₃)₃로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며;

1.53. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.52에서, R^b 및 R^b'은 수소이고;

1.54. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.52에서, R^b 및 R^b'은 C₁ _-6 알킬이며;

1.55. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.52에서, R^b는 에틸이고;

1.56. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.52에서, R^b는 -C₁ _- ₆알킬-C₃ _-6사이클로알킬(여기서, 상기 사이클로알킬은 N, O, 또는 S로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유함)[예컨대, 피페라지닐, 모르폴리닐, 5 모르폴린-4-일에틸, 피페리디닐(예컨대, 피페리딘-1-일 또는 피페리딘-4-일), 피페리디닐메틸 또는 피페라지닐메틸]이며;

1.57. 화학식 1.56에서, R^b는 모르폴린-4-일-에틸이고;

1.58. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.52에서, R^b는 아이소프로필, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂NHCH₃, -CH₂CH₂NH₂, CH(CH₂OH)₂, CH₂CH₂NHCOCF₃ 또는 CH₂OCOC(CH₃)₃이며;

1.59. 화학식 Q에서 또는 임의의 화학식 1.1-1.58에서, R^a는 수소, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬, C₁ _-6 알콕시, -OCF₃, 하이드록시, 할로겐 (예컨대, 플루오로 또는 브로모), -CN, -CF₃, -C00R^b, -CH₂COOR^b 및 -NR^dR^e로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기이고;

1.60. 화학식 1.29에서, R^a는 하이드록시이며;

1.61. 화학식 1.30에서, R^a는 할로겐(예컨대, 플루오로)이고;

1.62. 화학식 1.30에서, R^a는 플루오로 또는 브로모이며;

1.63. 화학식 1.30에서, R^a는 -CF₃이고;

1.64. 상기 임의의 화학식에서, n은 0, 1 또는 2이며;

1.65. 상기 임의의 화학식에서, n은 1이고;

1.66. 상기 임의의 화학식에서, 아민 및 화학식 Q의 R₁기를 갖는 탄소는 (R)의 절대 배위를 가지며;

1.67. 상기 임의의 화학식에서, 아민 및 화학식 Q의 R₁기를 갖는 탄소는 (S)의 절대 배위를 갖고;

1.68. 상기 임의의 화학식에서, 화학식 Q의 -C(O)-A를 갖는 탄소는 (R)의 절대 배위를 가지며;

1.69. 상기 임의의 화학식에서, 화학식 Q의 -C(O)-A를 갖는 탄소는 (S)의 절대 배위를 갖고;

1.70.

1.71. 이하에서 선택되는 임의의 상기 화학식들:

(1) 메틸 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복실레이트,

(2) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복시산,

(3) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-벤질싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(4) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)아세테이트,

(5) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)아세트산,

(6) 에틸 2-(4-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)페녹시)아세테이트,

(7) 2-(4-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)페녹시)아세트산,

(8) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트,

(9) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산,

(10) 피발로일록시메틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트,

(11) 에틸 1-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)피페리딘-4-카복실레이트,

(12) 1-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)피페리딘-4-카복시산,

(13) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐)아세트산,

(14) 에틸 2-(2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일록시)-3-메틸부타노에이트,

(15) 2-(2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일록시)-3-메틸부탄산,

(16) 에틸 6-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복실레이트,

(17) 6-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복시산,

(18) (S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복시산,

(19) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-((1-아세톡시에톡시)카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트,

(20) (3R)-3-아미노-1-(2-(모르폴린-4-카보닐)싸이아졸리딘-3-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온,

(21) N-(2-(1H-이미다졸-5-일)에틸)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(22) (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산,

(23) (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산,

(24) (S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산,

(25) (R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산,

(26) (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산,

(27) (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산,

(28) (S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산,

(29) (R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산,

(30) 에틸 2-(3-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)아세테이트,

(31) 2-(3-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)아세트산,

(32) 에틸 2-(3-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)페녹시)아세테이트,

(33) 2-(3-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)페녹시)아세트산,

(34) 2-(4-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)피페리딘-1-일)-3-메틸부탄산,

(35) (S)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(36) (R)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(37) (S)-에틸 2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(38) (R)-에틸 2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(39) (3R)-3-아미노-1-(2-(티오모르폴린-4-카보닐)싸이아졸리딘-3-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온,

(40) (3R)-3-아미노-1-(2-(피페라진-1-카보닐)싸이아졸리딘-3-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온,

(41) (3R)-3-아미노-1-(2-(4-메틸피페라진-1-카보닐)싸이아졸리딘-3-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온,

(42) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N,N-디메틸 싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(43) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(퓨란-3-일)메틸)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(44) 에틸 2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)아세테이트,

(45) 2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)아세트산,

(46) N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(47) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-모르폴리노페닐)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(48) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-설파모일페닐)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(49) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-설파모일벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(50) N-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(51) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페녹시)부타노에이트,

(52) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페녹시)부탄산,

(53) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페녹시)-2-메틸프로파노에이트,

(54) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페녹시)-2-메틸프로판산,

(55) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-플루오로페녹시)-2-메틸프로파노에이트,

(56) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(피리딘-4-일 메틸)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(57) (S)-2-(2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄아미도)-3-메틸부탄산,

(58) (R)-에틸 2-(4-((8-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,4-디옥소-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-일)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트,

(59) (R)-2-(4-((8-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,4-디옥소-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-일)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산,

(60) 에틸 2-(2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일록시)-3-메틸부타노에이트,

(61) 2-(2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일록시)-3-메틸부탄산,

(62) 에틸 5-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-2-카복실레이트,

(63) 5-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-2-카복시산,

(64) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-2-메틸프로판산,

(65) (R)-2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-페닐프로판산,

(66) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-메틸 싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산,

(67) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(68) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산,

(69) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페녹시)-3-메틸부타노에이트,

(70) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페녹시)-3-메틸부탄산,

(71) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-플루오로페녹시)-2-메틸프로판산,

(72) 에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-2-메틸프로파노에이트,

(73) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-2-메틸프로판산,

(74) (S)-메틸 2-(2-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-5-브로모페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(75) (S)-에틸 2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)-3-메틸부타노에이트,

(76) (S)-2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)-3-메틸부탄산,

(77) (2S,3S)-에틸 2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)-3-메틸펜타노에이트,

(78) (2S,3S)-2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)-3-메틸펜탄산,

(79) 에틸 2-(4-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)피페리딘-1-일)-3-메틸부타노에이트,

(80) 4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐 아세테이트,

(81) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-하이드록시벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(82) 에틸 2-((4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐)(메틸)아미노)-3-메틸부타노에이트,

(83) 메틸 4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-하이드록시벤조에이트,

(84) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)프로파노에이트,

(85) 2-((4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐)(메틸)아미노)-3-메틸부탄산,

(86) 4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-하이드록시벤조산,

(87) (S)-2-(2-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-5-브로모페닐아미노)-3-메틸부탄산,

(88) (S)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트,

(89) (S)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-플루오로페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(90) (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-플루오로페닐아미노)-3-메틸부탄산,

(91) (S)-에틸 2-(6-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)피리딘-3-일아미노)-3-메틸부타노에이트,

(92) (S)-2-(6-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)피리딘-3-일아미노)-3-메틸부탄산,

(93) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)프로판산,

(94) (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3,3-디메틸부탄산,

(95) (S)-2-(2-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산,

(96) (S)-2-(3-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산,

(97) 4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)벤조산,

(98) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-(2-옥소-2-(피페라진-1-일)에톡시)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(99) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-(2-옥소-2-티오모르폴리노에톡시)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(100) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-(2-모르폴리노-2-옥소에톡시)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(101) (S)-에틸 2-(5-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)피리딘-2-일아미노)-3-메틸부타노에이트,

(102) (S)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)피리딘-2-일아미노)-3-메틸부탄산,

(103) (S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-((R)-3-메틸-1-모르폴리노-1-옥소부탄-2-일아미노)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(104) (R)-에틸 2-(5-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)피리딘-2-일아미노)-3-메틸부타노에이트,

(105) (R)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)피리딘-2-일아미노)-3-메틸부탄산,

(106) (S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-((S)-3-메틸-1-모르폴리노-1-옥소부탄-2-일아미노)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(107) (R)-에틸 2-(5-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)피리미딘-2-일아미노)-3-메틸부타노에이트,

(108) (R)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)피리미딘-2-일아미노)-3-메틸부탄산,

(109) (R)-에틸 2-(5-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)피리딘-2-일옥시)-3-메틸부타노에이트,

(110) (R)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)피리딘-2-일옥시)-3-메틸부탄산,

(111) (R)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(112) (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페닐아미노)-3-메틸부탄산,

(113) (S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-((R)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일아미노)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(114) (R)-2-메톡시에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(115) (S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-((R)-3-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일아미노)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(116) (S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-((R)-1-(디메틸아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(117) (R)-2-모르폴리노에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(118) (R)-2-하이드록시에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(119) (R)-2-(메틸아미노)에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(120) (S)-N-(4-((R)-1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)벤질)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(121) (S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-((R)-1-(에틸아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(122) (S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-((R)-3-메틸-1-옥소-1-(피페라진-1-일)부탄-2-일아미노)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(123) (S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-((R)-1-(2-하이드록시에틸아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(124) (S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-((R)-3-메틸-1-옥소-1-(피페리딘-4-일아미노)부탄-2-일아미노)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(125) (S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-((R)-3-메틸-1-(2-(메틸아미노)에틸아미노)-1-옥소부탄-2-일아미노)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(126) (R)-2-아미노에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(127) (R)-이소프로필 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(128) (R)-1,3-디하이드록시프로판-2-일 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(129) (R)-2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(130) (R)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-플루오로페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(131) (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-플루오로페닐아미노)-3-메틸부탄산,

(132) (R)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(133) (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산,

(134) (R)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페닐아미노)-3-메틸부타노에이트, 및

(135) (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페닐아미노)-3-메틸부탄산.

1.72. 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미체를 비롯한 유리 형태, 염 형태 또는 프로드러그 형태의 이하에서 선택되는 임의의 상기 화학식들:

1.73. 화학식 Q 또는 임의의 화학식 1.1-1.71에서, 상기 화합물은 이하에서 선택되며:

1.74. 상기 임의의 화학식에서, 상기 화합물은 염산염 염 형태이고;

1.75. 상기 임의의 화학식에서, 이하의 표 5의 실험 실시예에 나타낸 바와 같이 분석에서 상기 화합물은 DPP-IV를 억제한다(예컨대, IC₅₀ 값이 lOμM 미만, 바람직하게는 1 μM 미만, 가장 바람직하게는 0.05 μM 미만임)

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 아실쇄에 β-아미노기를 갖는 하기 화학식 1로 표시되는 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.

상기 화학식에서,

A는

,

, -NR^e(CH₂)_nR₂, -OR^b 또는

이고;

R₁은

또는

이고;

이며;

R^a는 수소, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬, C₁ _-6 알콕시, -OCF₃, 하이드록시, 할로겐, -CN, -CF₃, -COOR^b, -COOR^b 및 -NR^dR^e로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이고;

R^b는 수소, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬, 아이소프로필, t-부틸, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂N(CH₂CH₂)₂O, -CH₂CH₂N(CH₂CH₃)₂ 또는 -CH₂CH₂NHCOCH₃이며;

R^c는 수소, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬, 벤질, 아이소프로필 또는 t-부틸이고;

R^d 및 R^e는 각각 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬 또는 C₃ _-6 사이클로알킬이며;

Y는 C, O, S 또는 N이고;

Z는 수소, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬 또는 -C0₂R^b이며;

n은 0, 1 또는 2의 정수이다.

본 발명의 또다른 측면에 따르면,

(i) 하기 화학식 Q-2의 아미노산을 하기 화학식 Q-3의 2-카보닐-1,3-싸이아졸리딘계 화합물과 축합 반응시켜 하기 화학식 Q-4의 화합물을 형성하는 단계; 및

(ii) 하기 화학식 Q-4의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 Q-1a의 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘 유도체 화합물을 얻는 단계

를 포함하는 하기 화학식 Q-1a의 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘 유도체 화합물의 제조 방법(방법 (I))이 제공된다:

상기 화학식에서, P₁은 tert-부틸옥시카보닐(BOC), 카보벤질옥시(CBz), 벤질, 프탈이미드(Pht), 설포닐 보호기(예컨대, p-톨루엔설포닐) 및 본원에 참고 문헌으로 인용되어 있는 문헌[Theodora Green의 "Protective Groups in Organic Synthesis"(출판사: John Wiley & Sons)]에서 개시된 것들을 포함하는 업계에 널리 공지된 기타 보호기를 포함하나 이에 한정되지 않는 아민 보호기이고, R₁ 및 R^b는 화학식 Q에서 상기 정의한 것과 동일하다.

추가의 실시양태에서, 방법 I의 단계(i)은 축합제(예컨대, 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(EDCI), DCC/HOBt(1-하이드록시벤조트리아졸)) 또는 EDCI/HOBt, 및 임의로 염기(예컨대, 트리에틸아민, 디아이소프로필에틸아민 (DIPEA), 피리딘, 피페리딘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산세슘 또는 수산화칼륨)를 포함한다.

추가의 실시양태에서, 방법 I의 단계(ii)는 탈보호제의 사용을 포함한다. 사용되는 보호기에 따라, 적절한 탈보호제를 사용할 수 있다. 예컨대, BOC 또는 CBz 보호기를 제거하기 위하여, 산 또는 산 조합(예컨대, 트리플루오로아세트산, 브롬화수소산, 아세트산 또는 염산)을 사용할 수 있다. 벤질 보호기는 수소화 방법(H₂ 및 탄소상 팔라듐)에 의하여 제거할 수 있다. 프탈이미드 보호기는 히드라진을 사용하여 제거할 수 있다. 설포닐 보호기는 환원 방법(예컨대, 액상 암모니아에서 나트륨 또는 리튬 사용)에 의하여 제거할 수 있다. 이 리스트는 전부가 아니므로 문헌[Theodora Green의 "Protective Groups in Organic Synthesis"(출판사: John Wiley & Sons)]에 개시된 것들과 같이 업계에 널리 공지된 다른 탈보호 제제를 배제하지 않는다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은

(i) (예컨대, 임의로 트리에틸아민, 디아이소프로필에틸아민, 피리딘, 피페리딘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산세슘 또는 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에 DCC, EDCI, CDI, EDCI/HOBt 또는 CDI/HOBt와 같은 축합제를 사용하여) 하기 화학식 Q-2의 아미노산을 하기 화학식 Q-3의 2-카보닐-1,3-싸이아졸리딘계 화합물과 축합 반응시켜 하기 화학식 Q-4의 화합물을 형성하는 단계;

(ii) (예컨대, 임의로 트리에틸아민, 디아이소프로필에틸아민, 피리딘, 피페리딘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산세슘 또는 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에 DCC, EDCI, CDI, EDCI/HOBt 또는 CDI/HOBt와 같은 축합제를 사용하여) 하기 화학식 Q-4의 화합물로부터 하기 화학식 Q-5의 화합물을 형성하는 단계; 및

(iii) 하기 화학식 Q-5의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 Q-1b의 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘 유도체 화합물을 얻는 단계

를 포함하는 하기 화학식 Q-1b의 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘 유도체 화합물의 제조 방법(방법 (II))을 제공한다:

상기 화학식들에서,

A'은

,

, -N(R^e)(CH₂)_nR₂ 또는

이고;

P₁, R₁, R₂, R^b 내지 R^e, Y, Z 및 n은 상기 정의한 바와 같다.

또한, 본 발명은

(i) (예컨대, 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨과 같은 염기로) 하기 화학식 Q-6의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 Q-7의 화합물을 형성하는 단계;

(ii) (예컨대, 임의로 트리에틸아민, 디아이소프로필에틸아민, 피리딘, 피페리딘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산세슘 또는 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에 DCC, EDCI, CDI, EDCI/HOBt 또는 CDI/HOBt와 같은 축합제와 하기 Q-7을 반응시킴으로써) 하기 화학식 Q-7의 화합물을 하기 화학식 Q-8의 화합물과 축합 반응시켜 하기 화학식 Q-9의 화합물을 형성하는 단계; 및

(iii) 하기 화학식 Q-9의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 Q-1b-1의 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘 유도체 화합물을 얻는 단계

를 포함하는 하기 화학식 Q-1b-1의 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘 유도체의 제조 방법(방법 (III))을 제공한다:

상기 화학식에서, R^f는 알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸)이고, P₁ 및 R₁, R₂, R^e 및 n은 상기 정의한 바와 같다.

본 발명은 또한

(i) (예컨대, 임의로 트리에틸아민, 디아이소프로필에틸아민, 피리딘, 피페리딘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산세슘 또는 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에 DCC, EDCI, CDI, EDCI/HOBt 또는 CDI/HOBt와 같은 축합제와 하기 화학식 Q-7의 화합물을 반응시킴으로써) 하기 화학식 Q-7의 화합물을 하기 화학식 Q-10의 화합물과 축합 반응시켜 하기 화학식 Q-5a의 화합물을 형성하는 단계; 및

(ii) 방법 (I)에 개시한 것과 유사하게 하기 화학식 Q-5a의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 Q-1b-2의 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘 유도체 화합물을 얻는 단계

를 포함하는 하기 화학식 Q-1b-2의 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘 유도체의 제조 방법(방법 (IV))을 제공한다:

상기 화학식들에서, P₁, R₁, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같다.

본 발명은 또한

(i) (예컨대, 수산화칼륨, 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 염기로) 하기 화학식 Q-11의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 Q-12의 화합물을 형성하는 단계; 및

(ii) 방법 (I)에 개시한 것과 유사하게 하기 화학식 Q-12의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 Q-1b-3의 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘 유도체 화합물을 얻는 단계

를 포함하는, 하기 화학식 Q-1b-3의 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘 유도체 화합물의 제조 방법(방법 (V))을 제공한다:

상기 화학식에서, B는

로 이루어진 군에서 선택되는 치환기인데, N(R^e)-(CH₂)_n-은 B의 좌측에 결합되고 -CO₂R^b 또는 CO₂H는 B의 우측에 결합되며; P₁, R₁, R^a 내지 R^g 및 n은 상기 정의한 바와 같다.

본 발명의 또다른 측면에 따르면,

(i) 하기 화학식 2의 아미노산을 하기 화학식 3의 2-카보닐-1,3-싸이아졸리딘계 화합물과 축합 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 형성하는 단계; 및

(ii) 하기 화학식 4의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 1a의 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘 유도체 화합물을 얻는 단계

를 포함하는 하기 화학식 1a의 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘 유도체 화합물의 제조 방법(방법 (VI))을 제공한다:

상기 화학식에서, Boc는 보호기이고; R₁ 및 R^b는 화학식 1에서 상기 정의한 바와 같다.

본 발명은 또한

(i) 하기 화학식 2의 아미노산을 하기 화학식 3의 2-싸이아졸리딘계 화합물과 축합 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 형성하는 단계;

(ii) 하기 화학식 4의 화합물로부터 하기 화학식 5의 화합물을 형성하는 단계; 및

(iii) 하기 화학식 5의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 1b의 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘 유도체 화합물을 얻는 단계

를 포함하는 하기 화학식 1b의 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘 유도체 화합물의 제조 방법(방법(VII))을 제공한다:

상기 화학식에서,

A'은

,

, 또는 -NR^e(CH₂)_nR₂이고;

Boc, R₁, R₂, R^b 내지 R^e, Y, Z 및 n은 방법 VI 및 화학식 1에서 상기 정의한 바와 같다.

또한, 본 발명은

(i) 하기 화학식 6의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 7의 화합물을 형성하는 단계;

(ii) 하기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 축합 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 형성하는 단계; 및

(iii) 하기 화학식 9의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 1b-1의 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘 유도체 화합물을 얻는 단계

를 포함하는 하기 화학식 1b-1의 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘 유도체의 제조 방법(방법 (VIII))을 제공한다:

상기 화학식에서, R^f는 메틸 또는 에틸이고, Boc, R₁, R₂, R^e 및 n은 방법 VI-VII에서 상기 정의한 바와 같다.

본 발명은 또한

(ii) 하기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 10의 화합물과 축합 반응시켜 하기 화학식 5a의 화합물을 형성하는 단계; 및

(iii) 하기 화학식 5a의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 1b-2의 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘 유도체 화합물을 얻는 단계

를 포함하는 하기 화학식 1b-2의 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘 유도체의 제조 방법(방법 (IX))을 제공한다:

상기 화학식에서, Boc, R₁, Y 및 Z는 방법 VI-VIII 또는 화학식 1에서 상기 정의한 바와 같다.

본 발명은 또한

(i) 하기 화학식 11의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 12의 화합물을 형성하는 단계; 및

(ii) 하기 화학식 12의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 1b-3의 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘 유도체 화합물을 얻는 단계

를 포함하는 하기 화학식 1b-3의 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘 유도체 화합물의 제조 방법(방법 (X))을 제공한다:

상기 화학식에서, BCO₂H는

로 이루어진 군에서 선택되는 카복시산 함유 치환기이고,

Boc, R₁, R^a 내지 R^e, Y 및 n은 방법 VI-IX 또는 화학식 1에서 상기 정의한 바와 같다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 상기 개시한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 예컨대, 약학 조성물은 유리 형태, 약학적으로 허용되는 염 형태, 프로드러그 형태, 거울상이성질체 형태, 부분입체이성질체 형태 또는 라세미체 형태의 화학식 Q, 예컨대, 임의의 1.1-1.75 또는 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함한다.

본 발명은 또한 상기 개시한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 DPP-IV의 억제에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서 DPP-IV를 억제하는 방법을 제공한다. 예컨대, 포유동물에서 DPP-IV를 억제하는 방법은 유리 형태, 약학적으로 허용되는 염 형태, 프로드러그 형태, 거울상이성질체 형태, 부분입체이성질체 형태 또는 라세미체 형태의 화학식 Q의 화합물, 예컨대, 임의의 1.1-1.75 또는 화학식 1의 화합물을 포유동물에게 DPP-IV의 억제에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다.

또한, 본 발명은 상기 개시한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서 DPP-IV 매개 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 예컨대, 포유동물에서 DPP-IV 매개 질환을 치료하는 방법은 유리 형태, 약학적으로 허용되는 염 형태, 프로드러그 형태, 거울상이성질체 형태, 부분입체이성질체 형태 또는 라세미체 형태의 화학식 Q, 예컨대, 임의의 1.1-1.75 또는 화학식 1의 화합물을 포유동물에게 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. DPP-IV 매개 질환은 1형 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병), 2형 당뇨병(인슐린 비의존성 당뇨병), 관절염, 비만, 골다공증 및 손상된 글루코스 내성으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 예컨대 1형 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병), 2형 당뇨병(인슐린 비의존성 당뇨병), 관절염, 비만, 골다공증 및 손상된 글루코스 내성으로 이루어진 군에서 선택되는 DPP-IV 매개 질환의 치료용 약제의 제조에서, 유리 형태, 약학적으로 허용되는 염 형태, 프로드러그 형태, 거울상이성질체 형태, 부분입체이성질체 형태 또는 라세미체 형태의 화학식 Q, 예컨대 임의의 1.1-1.75 또는 화학식 1의 화합물의 용도가 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 Q, 예컨대, 임의의 1.1-1.75, 또는 화학식 1의 화합물 및 이들의 생리학적으로 가수분해 가능하고 허용 가능한 에스테르를 제공한다. 본원에서 사용될 때 화학식 Q 또는 화학식 1의 화합물과 관련하여 용어 "생리학적으로 가수분해 가능하고 허용 가능한 에스테르"란 생리학적 조건 하에 가수분해되어 투여 용량에서 그 자체로 생리학적으로 허용 가능한 각각의 산 및 알콜을 생성하는 이러한 화합물의 에스테르를 의미한다. 예컨대, 화학식 Q의 A는 -N(R^e)-(CH₂)_n-R₂이고, R₂는

이며, -OR^b는 생리학적으로 허용 가능한 알콜의 잔기, HO-R^b, 예컨대, R^b가 에틸인 경우 에탄올일 수 있다. 따라서, 상기 용어는 적절한 경우 종래의 약학적 프로드러그 형태를 포함한다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 DPP-IV 억제 활성이 우수한 화학식 1로 표시되는 β-아미노기를 갖는 신규한 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

따라서, 화학식 1 또는 화학식 Q의 화합물은 DPP-IV 매개 질환, 예컨대, 1형 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병), 2형 당뇨병(인슐린 비의존성 당뇨병), 관절염, 비만, 골다공증 및 손상된 글루코스 내성의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다.

본 발명의 화학식 1 및 화학식 Q의 화합물 중에서, R₁이

이고, R^a가 수소, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, -OCF₃, 할로겐, -CN 및 -CF₃으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기인 것들이 바람직하다. R₁이

이고, R^a가 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 치환기인 것들이 더 바람직하며 A가 -NH(CH₂)_nR₂이고 R₁ 및 R^a가 상기 정의한 바와 같은 것들이 더욱 바람직하다.

화학식 1 또는 화학식 Q의 개시된 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자(예컨대, 아미노기 및 R₁ 치환기를 갖는 탄소 원자)를 함유할 수 있으며 R 또는 S 배위, 부분입체이성질체 또는 다른 입체 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. DPP-IV에 대한 억제 활성의 측면에서, 개시된 화합물은 아미노기 및 R₁ 치환기를 갖는 탄소 원자에서 R 이성질체의 형태인 것이 바람직하다.

화학식 1의 화합물은 산으로 형성된 약학적으로 허용되는 부가염의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 예시적 산은 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 인산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 메탄설폰산 및 락트산을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 화학식 Q의 화합물은 또한 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 인산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 메탄설폰산 및 락트산을 포함하나 이에 한정되지 않는 산으로 형성된 약학적으로 허용되는 부가염의 형태로 사용될 수도 있다.

본 발명의 특정 실시양태에서, DPP-IV를 억제하는 데 유용한 화학식 1의 화합물은 이하를 포함한다:

(1) 메틸 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복실레이트ㆍHCl,

(2) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복시산ㆍHCl,

(3) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-벤질싸이아졸리딘-2-카복스아미드ㆍHCl,

(4) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)아세테이트ㆍHCl,

(5) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)아세트산ㆍHCl,

(6) 에틸 2-(4-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)페녹시)아세테이트ㆍHCl,

(7) 2-(4-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)페녹시)아세트산ㆍHCl,

(8) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트ㆍHCl,

(9) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산ㆍHCl,

(10) 피발로일록시메틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일) 싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트ㆍHCl,

(11) 에틸 1-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)피페리딘-4-카복실레이트ㆍHCl,

(12) 1-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)피페리딘-4-카복시산ㆍHCl,

(13) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐)아세트산ㆍHCl,

(14) 에틸 2-(2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일록시)-3-메틸부타노에이트ㆍHCl,

(15) 2-(2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일록시)-3-메틸부탄산ㆍHCl,

(16) 에틸 6-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복실레이트ㆍHCl,

(17) 6-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복시산ㆍHCl,

(18) 피발로일록시메틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일) 싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트ㆍHCl,

(20) (3R)-3-아미노-1-(2-(모르폴린-4-카보닐)싸이아졸리딘-3-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온ㆍHCl,

(21) N-(2-(1H-이미다졸-5-일)에틸)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미드ㆍ2HCl,

(22) (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산·HCl,

(23) (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산·HCl,

(24) (S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산·HCl,

(25) (R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산·HCl,

(26) (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산·HCl,

(27) (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산·HCl,

(28) (S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산·HCl,

(29) (R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산·HCl,

(30) 에틸 2-(3-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)아세테이트·HCl,

(31) 2-(3-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)아세트산·HCl,

(32) 에틸 2-(3-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)페녹시)아세테이트·HCl,

(33) 2-(3-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)페녹시)아세트산·HCl,

(34) 2-(4-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)피페리딘-1-일)-3-메틸부탄산·2HCl,

(35) (S)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl,

(36) (R)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl,

(37) (S)-에틸 2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl,

(38) (R)-에틸 2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl,

(39) (3R)-3-아미노-1-(2-(티오모르폴린-4-카보닐)싸이아졸리딘-3-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온·HCl,

(40) (3R)-3-아미노-1-(2-(피페라진-1-카보닐)싸이아졸리딘-3-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온·HCl,

(41) (3R)-3-아미노-1-(2-(4-메틸피페라진-1-카보닐)싸이아졸리딘-3-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온·HCl,

(42) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N,N-디메틸 싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl,

(43) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(퓨란-3-일)메틸)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl,

(44) 에틸 2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)아세테이트·HCl,

(45) 2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)아세트산·HCl,

(46) N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·2HCl,

(47) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-모르폴리노페닐)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl,

(48) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-설파모일페닐)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl,

(49) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-설파모일벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl,

(50) N-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl,

(51) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페녹시)부타노에이트·HCl,

(52) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페녹시)부탄산·HCl,

(53) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페녹시)-2-메틸프로파노에이트·HCl,

(54) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페녹시)-2-메틸프로판산·HCl,

(55) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-플루오로페녹시)-2-메틸프로파노에이트·HCl,

(56) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(피리딘-4-일 메틸)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·2HCl,

(57) (S)-2-(2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄아미도)-3-메틸부탄산·HCl,

(58) (R)-에틸 2-(4-((8-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,4-디옥소-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-일)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트·HCl,

(59) (R)-2-(4-((8-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,4-디옥소-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-일)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산·HCl,

(60) 에틸 2-(2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일록시)-3-메틸부타노에이트·HCl,

(61) 2-(2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일록시)-3-메틸부탄산·HCl,

(62) 에틸 5-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-2-카복실레이트·HCl,

(63) 5-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-2-카복시산·HCl,

(64) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-2-메틸프로판산·HCl,

(65) (R)-2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-페닐프로판산·HCl,

(66) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-메틸 싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산·HCl,

(67) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·2HCl,

(68) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산·HCl,

(69) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페녹시)-3-메틸부타노에이트·HCl,

(70) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페녹시)-3-메틸부탄산·HCl,

(71) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-플루오로페녹시)-2-메틸프로판산·HCl,

(72) 에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-2-메틸프로파노에이트·HCl,

(73) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-2-메틸프로판산·HCl,

(74) (S)-메틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl,

(75) (S)-에틸 2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)-3-메틸부타노에이트·HCl,

(76) (S)-2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)-3-메틸부탄산·HCl,

(77) (2S,3S)-에틸 2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)-3-메틸펜타노에이트·HCl,

(78) (2S,3S)-2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)-3-메틸펜탄산·HCl,

(79) 에틸 2-(4-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)피페리딘-1-일)-3-메틸부타노에이트·HCl,

(80) 4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐 아세테이트·HCl,

(81) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-하이드록시벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl,

(82) 에틸 2-((4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐)(메틸)아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl,

(83) 메틸 4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-하이드록시벤조에이트·HCl,

(84) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)프로파노에이트·HCl,

(85) 2-((4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐)(메틸)아미노)-3-메틸부탄산·HCl,

(86) 4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-하이드록시벤조산·HCl,

(87) (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페닐아미노)-3-메틸부탄산·HCl,

(88) (S)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트·HCl,

(89) (S)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-플루오로페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl,

(90) (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-플루오로페닐아미노)-3-메틸부탄산·HCl,

(91) (S)-에틸 2-(6-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)피리딘-3-일아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl,

(92) (S)-2-(6-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)피리딘-3-일아미노)-3-메틸부탄산·HCl,

(93) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)프로판산·HCl,

(94) (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3,3-디메틸부탄산·HCl,

(95) (S)-2-(2-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산·HCl,

(96) (S)-2-(3-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산·HCl,

(97) 4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)벤조산·HCl,

(98) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-(2-옥소-2-(피페라진-1-일)에톡시)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·2HCl,

(99) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-(2-옥소-2-티오모르폴리노에톡시)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl, 또는

(100) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-(2-모르폴리노-2-옥소에톡시)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl.

본 발명의 특정 실시양태에서, DPP-IV를 억제하는 데 유용한 화학식 Q의 화합물은 이하를 유리 형태, 염 형태 또는 프로드러그 형태로 포함한다:

(102) (S)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일) 싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)피리딘-2-일아미노)-3-메틸부탄산,

바람직한 구체예에서, 상기 화합물은 하이드로클로라이드 염 형태로 존재한다.

특히 바람직한 구체예에서, DPP-IV를 억제하는데 유용한 화학식 Q의 화합물은 유리된 형태, 염 형태 또는 프로드러그 형태로 존재하는 하기 화합물들에서 선택된다:

본 발명에 따른 화학식 1 또는 화학식 Q의 화합물은 다양한 반응 경로를 통해서 제조할 수 있다.

제1 반응 경로에 따르면, 상기 개시된 화합물, 예를 들어, 화학식 1a의 화합물(즉, A가 -OR^b인 화학식 1의 화합물)은 하기 반응식 1에 도시한 바와 같이, (i) 화학식 2의 아미노산에 대해서 화학식 3의 2-카보닐-l,3-싸이아졸리딘계 화합물과의 축합 반응을 수행하여 화학식 4의 화합물을 형성하는 단계; 및 (ii) 화학식 4의 화합물을 탈보호화하는 단계를 통해 제조된다.

반응식 1

상기 식에서, R₁, R^b 및 Boc은 상기 정의된 바와 동일하다.

반응식 1에서 출발 물질로서 사용되는 화학식 2의 아미노산은 종래 공지된 방법으로 제조할 수 있다(문헌 [Ahn, J. H. et al., Bioorg. & Med Chem. Lett. 2007, 17, 2622-2628] 참조).

화학식 3의 2-카보닐-1,3-싸이아졸리딘계 화합물은 상업적으로 구매가능하거나 또는 통상의 공지 방법으로 제조하거나(USP No. 6,867,211; 및 문헌 [Johnson, R. L., Smissman, E. E., and Plolnikoff, N. P., J. Med. Chem. 1978, 21, 165] 참조) 또는 하기 도시된 바와 같은 방법으로 제조한다.

상기 식에서, R^b는 상기 정의된 바와 동일하다.

화학식 3의 화합물에 대해서 화학식 3a 또는 3b의 키랄 입체 이성질체를 얻기 위해 L-타르타르산 또는 D-타르타르산을 사용하여 결정화를 수행할 수 있다. 결정화는 목적 화합물을 선택적이고 정량적으로 50% 이상의 수율로 얻도록 바람직하게 동적 속도론적 광학분할법(Dynamic Kinetic Resolution;DKR)을 사용하여 수행한다. 얻어진 키랄 입체 이성질체는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 통해 분석할 수 있다.

[화학식 3a]

[화학식 3b]

상기 식에서, R^b는 상기 정의한 바와 같다.

상기 DKR에 의한 결정화는 1 내지 3 당량의 L-타르타르산 또는 D-타르타르산 존재하에 에탄올-디에틸에테르 용매 혼합물 중에서 상기 용매를 서서히 증발시키면서 수행할 수 있다. 또한, 결정화는 바람직하게 0∼80℃의 온도에서 수행한다. 결정화 이후에, 후속 재결정화를 위해서 여과물을 농축시키고 서서히 증발시킬 수 있다. 얻어진 결과물은 화학식 3의 화합물의 타르타르산 염이고, 이를 10% 중탄산나트륨 또는 탄산나트륨을 사용하여 더욱 중화시키고 디에틸에테르로 추출하여 화학식 3a 또는 3b의 화합물을 생성시킬 수 있다.

이렇게 얻어진 화학식 3a 또는 3b의 입체 이성질체는 입체 이성질체 형태의 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해 반응식 1에서 출발 물질로 사용할 수 있다.

반응식 1의 단계 i)에서, 화학식 2의 아미노산은 화학식 3의 화합물 양에 대하여 약 1 내지 2 당량의 양으로 사용한다.

단계 i)(축합 반응)은 예를 들어 지방족 탄화수소 예컨대 디클로로메탄 또는 클로로포름 등의 용매 중에 축합제 존재하에서 수행할 수 있다. 상기 축합제는 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택할 수 있고, 당분야에서 종래 공지된 다른 축합제도 사용할 수 있다. 상기 축합제는 화학식 3의 화합물 양에 대하여 약 1 내지 2 당량의 양으로 사용할 수 있다. 또한, 단계 i)는 아민 염기(예를 들어, 트리에틸아민 또는 피리딘) 등의 염기 존재하에 수행할 수 있는데, 상기 염기는 화학식 3의 화합물 양에 대하여 약 2 내지 5 당량의 양으로 사용된다. 상기 단계 i)은 10∼24 시간 동안 20∼70℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.

반응식 1의 단계 ii)에서 탈보호화는 예컨대 1,4-디옥산, 디클로로메탄 및 에틸아세테이트 등의 용매 중 탈보호화제 예컨대 염산 및 트리플루오로아세트산의 존재하에 수행할 수 있다. 상기 탈보호화제는 화학식 4의 화합물 양에 대하여 5 내지 10 당량의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 단계 ii)는 3∼10 시간 동안 20∼40℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 탈보호화 과정은 화학식 4의 화합물이 완전하게 소비될 때까지 계속하며, 이는 박층 크로마토그래피를 통해 확인할 수 있다.

한편, 화학식 4의 화합물을 가수분해시켜 하기 화학식 7의 화합물을 형성시키고, 이를 탈보호화시켜 A가 OH인 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.

[화학식 7]

상기 식에서, Boc 및 R₁은 상기 정의한 바와 같다.

화학식 4의 화합물의 가수분해는 물, 저급 알콜, 테트라하이드로퓨란(THF), 디옥산 및 이의 혼합물 등의 용매 중 염기, 예를 들어 무기 염기 예컨대 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH) 및 수산화리튬(LiOH) 존재하에 수행할 수 있다. 염기는 바람직하게 화학식 4의 화합물 양에 대하여 1∼20 당량의 양으로 사용한다. 가수분해는 1∼12 시간 동안 20∼70℃에서 수행하는 것이 바람직하다.

화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 제2 반응 경로에 따르면, 화학식 1b의 화합물(즉, A'이

,

또는 -NR^e(CH₂)_nR₂인 화학식 1의 화합물)은 하기 반응식 2에 도시한 바와 같이, (i) 화학식 2의 아미노산에 대해서 화학식 3의 2-카보닐-3-아실-l,3-싸이아졸리딘계 화합물과의 축합 반응을 수행하여 화학식 4의 화합물을 형성하는 단계; (ii) 화학식 4의 화합물로부터 화학식 5의 화합물을 형성하는 단계; 및 (iii) 화학식 5의 화합물을 탈보호화하는 단계를 통해 제조할 수 있다.

반응식 2

상기 식에서, R₁, R^b, Boc 및 A'은 상기 정의한 바와 같다.

반응식 2에서, 단계 i)은 제1 반응 경로에 대한 반응식 1의 단계 i)과 동일한 과정으로 수행한다.

반응식 2의 단계 ii)는 치환기 -OR^b 및 A'의 유형에 따라서, 통상의 친핵성 치환 반응으로 수행하거나 또는 가수분해후 축합 반응을 후속하여 수행할 수 있다.

예를 들어, 화학식 4의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 7의 화합물을 형성시킨 후, 이에 대해서 A'-함유 친핵체 화합물(예를 들어, HNR^e(CH₂)_nR₂ 또는 HOR^b)과의 축합 반응을 수행하여 화학식 5의 화합물을 얻을 수 있다.

[화학식 7]

상기 식에서, Boc 및 R₁은 상기 정의한 바와 동일하다.

가수분해는 제1 반응 경로에서 개시한 바와 같은 과정을 통해 수행할 수 있다.

A'-함유 친핵체 화합물과의 축합 반응은 용매, 예를 들어 지방족 탄화수소 예컨대 디클로로메탄 또는 클로로포름 중 축합제 존재하에서 수행할 수 있다. 상기 축합제는 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택할 수 있고, 당분야에서 종래 공지된 다른 축합제도 또한 사용할 수 있다. A'-함유 친핵체 화합물 및 축합제 각각은 화학식 7의 화합물 양에 대하여 약 1 내지 2 당량의 양으로 사용할 수 있다. 또한, 축합 반응은 염기 예컨대 아민 염기(예를 들어, 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재하에서 수행할 수 있고, 상기 염기는 화학식 7의 화합물의 양에 대하여 약 1∼5 당량의 양으로 사용한다. 이러한 축합 반응은 1∼24시간 동안 0∼70℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.

A'-함유 치환체 화합물은 A'의 유형에 따라서, 치환된 아닐린계 화합물, 치환된 아릴계 화합물, 헤테로아릴로 치환된 메틸렌 1차 아민, 헤테로아릴로 치환된 에틸렌 1차 아민 또는 고리화된 2차 아민 등일 수 있거나, 또는 A'이 수소 또는 임의의 다른 작용기와 결합된 화합물일 수 있다.

다르게는, 화학식 4의 화합물에 대하여 A'-함유 화합물과의 통상의 친핵성 치환 반응을 수행하거나, 또는 당분야의 통상의 다른 방법을 수행하여 화학식 5의 화합물을 얻을 수도 있다.

다음으로, 화학식 5의 화합물을 탈보호화하여 화학식 1b의 화합물을 얻을 수 있다. 탈보호화는 용매 예컨대 1,4-디옥산, 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트 중에 염산 및 트리플루오로아세트산 등의 탈보호화제 존재하에서 수행할 수 있다. 상기 탈보호화제는 화학식 5의 화합물 양에 대하여 5∼10 당량의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 탈보호화는 바람직하게 3∼10 시간 동안 20∼40℃의 반응 온도에서 수행한다. 상기 탈보호화 과정은 화학식 5의 화합물이 전부 소비될 때까지 계속 수행하며, 이는 박층 크로마토그래피를 통해 확인할 수 있다.

화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 제3 반응 경로에 따르면, 화학식 1b-1의 화합물(즉, A'이 -NR^e(CH₂)_nR²)인 화학식 1의 화합물)은 하기 반응식 3에 도시한 바아 같이, (i) 화학식 6의 화합물을 가수분해하여 화학식 7의 화합물을 형성하는 단계; (ii) 화학식 7의 화합물에 대하여 화학식 8의 친핵체 화합물과의 축합 반응을 수행하여 화학식 9의 화합물을 형성하는 단계; 및 (iii) 화학식 9의 화합물을 탈보호화하는 단계를 통해 제조할 수 있다.

반응식 3

상기 식에서, Boc, R₁, R₂, R^e, R^f 및 n은 상기 정의된 바와 같다.

화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 제4 반응 경로에 따르면, 화학식 1b-2의 화합물(즉, A가

인 화학식 1의 화합물)은 하기 반응식 4에 도시한 바와 같이, (i) 화학식 7의 화합물에 대하여 화학식 10의 화합물과의 축합 반응을 수행하여 화학식 5a의 화합물을 형성하는 단계; 및 (ii) 화학식 5a의 화합물을 탈보호화하는 단계를 통해서 제조할 수 있다.

반응식 4

상기 식에서, Boc, R₁, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같다.

반응식 3에서, 단계 i)(가수분해)은 반응식 1 또는 2의 가수분해 단계에서 기술한 바와 동일한 과정으로 수행할 수 있다(예를 들어, 염기 예컨대 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH) 및 수산화리튬(LiOH) 등의 무기 염기를 사용하여 화학식 4의 화합물을 화학식 7의 화합물로 가수분해). 화학식 8의 친핵체 화합물은 치환된 아닐린계 화합물, 치환된 아릴계 화합물, 헤테로아릴로 치환된 아미노메틸 또는 2차 아민, 헤테로아릴로 치환된 아미노에틸 또는 고리화된 2차 아민일 수 있거나, 또는 R₂가 다른 작용기와 결합된 화합물일 수 있다.

반응식 3의 단계 ii) 및 반응식 4의 단계 i), 즉 축합 반응은 예를 들어 지방족 탄화수소 예컨대 디클로로메탄 또는 클로로포름 등의 용매 중에 축합제 존재하에서 수행할 수 있다. 상기 축합제는 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택할 수 있고, 당분야에서 종래 공지된 다른 축합제를 사용하는 것도 가능하다. 화학식 8의 친핵체 화합물 또는 화학식 10의 화합물, 및 축합제는 각각 화학식 7의 화합물 양에 대하여 약 1 내지 2 당량의 양으로 사용할 수 있다. 또한, 축합 반응은 화학식 7의 화합물 양에 대하여 약 1 내지 5 당량의 양으로 염기 예컨대 아민 염기(예를 들어, 트리에틸아민 또는 피리딘 등)의 존재하에서 수행할 수 있다. 이러한 축합 반응은 1∼24 시간 동안 0∼70℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.

반응식 3의 단계 iii) 및 반응식 4의 단계 ii), 즉 탈보호화는 용매 예컨대 1,4-디옥산, 디클로로메탄 및 에틸아세테이트 중 염산 및 트리플루오로아세트산 등의 탈보호화제 존재하에서 수행할 수 있다. 탈보호화제는 화학식 5a 또는 9의 화합물 양에 대하여 5 내지 10 당량의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 탈보호화는 3∼10 시간 동안 20∼40℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 탈보호화 과정은 화학식 5의 화합물이 전부 소비될 때까지 계속하며, 이는 박층 크로마토그래피를 통해 확인할 수 있다.

화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 제5 반응 경로에 따르면, 화학식 1b-3의 화합물(즉, A가 -NR^e(CH₂)_nBCO₂H이고 BCO₂H는 상기 정의된 바와 동일한 것인 화학식 1의 화합물)은 하기 반응식 5에 도시한 바와 같이, (i) 화학식 11의 화합물을 가수분해하여 화학식 12의 화합물을 형성하는 단계; 및 (ii) 화학식 12의 화합물을 탈보호화하는 단계를 통해 제조할 수 있다.

반응식 5

상기 식에서, Boc, R₁, n 및 BCO₂H는 상기 정의된 바와 같다.

화학식 11의 화합물은 제3 반응 경로에서 화학식 9의 화합물을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 과정으로 제조할 수 있다.

반응식 5에서, 단계 i)(가수분해)은 물, 저급 알콜, 테트라하이드로퓨란(THF), 디옥산 및 이의 혼합물 등의 용매 중에 염기, 예를 들어 무기 염기 예컨대 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH) 및 수산화리튬(LiOH)의 존재하에서 수행할 수 있다. 염기는 화학식 11의 화합물 양에 대하여 1 내지 20 당량의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 가수분해는 1∼12 시간 동안 20∼70℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.

다음으로, 반응식 5의 단계 ii)(탈보호화)는 상기 개시된 바와 같이 수행할 수 있다.

유사하게, 화학식 Q의 화합물 또는 화학식 1.1∼1.75의 임의 화합물은 치환기 P₁, R₁, R₂ 및 R^a-R^h가 방법 I-V 또는 화학식 Q에 정의된 바와 같은 것을 제외하고는 화학식 1의 화합물에 대해 상기에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다(예를 들어, 반응식 1-5). 따라서, 화학식 Q-2, Q-4, Q-5, Q-9, Q-5a 또는 Q-12의 화합물의 P₁은 다른 친핵체와 아민 기의 반응성을 감소시키거나 방지할 수 있는 임의의 아민 보호기일 수 있다. 따라서, P₁은 tert-부틸옥시카보닐(BOC), 카보벤질옥시(CBz), 벤질, 프탈이미드(Pht), 설포닐 보호기(예를 들어, p-톨루엔설포닐), 및 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons)](이 문헌의 개시 내용을 참조하여 본 발명에 포함시킴)에 개시된 것을 포함하여 당 분야에서 공지된 다른 보호기를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

화학식 Q-4, Q-5, Q-9, Q-5a 또는 Q-12의 화합물의 아민을 탈보호하는데 있어서, 적절한 탈보호화제는 사용된 보호제에 따라서 사용할 수 있다. 예를 들어, BOC 또는 CBz 보호기를 제거하기 위해서는, 산 또는 산(예를 들어, 트리플루오로아세트산, 브롬화수소산, 아세트산 또는 염산)의 조합물을 사용할 수 있다. 벤질 보호기는 수소첨가 방법(H₂ 및 탄소상 팔라듐)을 통해 제거할 수 있다. 프탈이미드 보호기는 히드라진을 사용하여 제거할 수 있다. 설포닐 보호기는 환원 방법(예를 들어, 액체 암모니아 중 나트륨 또는 리튬 사용)을 통해 제거할 수 있다. 이러한 리스트는 한정하고자 하는 의도가 아니고 예를 들어, 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons)]에 개시된 것 등 당분야에 공지된 다른 탈보호화제를 배제하려는 것이 아니다.

화학식 Q의 화합물을 제조하기 위한 다른 반응, 예를 들어 축합 반응 및 가수분해를 화학식 1의 화합물에 대하여 상기 기술한 바와 같이 수행할 수 있다.

이렇게 얻은 화학식 1 및 화학식 Q의 상기 개시된 화합물은 DPP-IV에 대해 우수한 억제 활성을 나타낸다.

따라서, 본 발명은 유리된 형태의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 이는 DPP-IV 매개 질환, 예를 들어, 인슐린 의존성 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 및 손상된 글루코스 내성 등의 예방 또는 치료를 위해 유용하다.

다른 측면에서, 본 발명은 유리된 형태의 화학식 Q의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 이는 DPP-IV 매개 질환, 예를 들어, 인슐린 의존성 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 및 손상된 글루코스 내성 등의 예방 또는 치료를 위해 유용하다.

상기 약학 조성물은 경구 투여용 또는 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 경구 투여용 제형은 예를 들어, 정제, 환제, 분말, 연질 및 경질 캡슐, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등의 다양한 형태를 취할 수 있으며, 이들은 통상의 첨가제 예컨대 희석제(예를 들어, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등), 활택제(예를 들어, 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 등) 등을 함유할 수 있다.

정제 형태는 또한 결합제 예컨대 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘, 및 경우에 따라 붕해제 예컨대 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨 염, 비등 혼합물, 흡수제, 착색제, 향미제 또는 감미제 등을 포함할 수도 있다.

비경구 투여를 위해, 피하, 정맥내, 근육내 또는 복강내 주사되고 이는 앰플 또는 바이알에 수용되는 액제 및 현탁제 등의 제형 형태를 취할 수 있다.

또한, 상기 약학 조성물은 멸균되거나, 보존제, 안정화제, 수화제, 유화제, 삼투압 조절제, 완충제 및 다른 치료적으로 유용한 물질을 더 포함할 수도 있으며, 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅법을 통해 제형화될 수 있다.

화학식 1의 화합물의 전형적인 1일 용량은 인간을 포함하는 포유류에 대하여 약 0.1∼500 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.1∼100 ㎎/㎏ 범위이고 단일 용량 또는 분할 용량으로 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.

또한, 본 발명은 유리 형태의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 DPP-IV의 억제를 위한 유효량으로 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 DPP-IV를 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 유리 형태의 화학식 Q의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 DPP-IV의 억제를 위한 유효량으로 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 DPP-IV를 억제하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 유리 형태의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료적 유효량으로 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 DPP-IV 매개 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 DPP-IV 매개 질환은 인슐린 의존성 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 또는 손상된 글루코스 내성이다. 유사하게, 본 발명은 유리 형태의 화학식 Q의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료적 유효량으로 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 DPP-IV 매개 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 DPP-IV 매개 질환은 인슐린 의존성 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨명, 관절염, 비만, 골다공증 또는 손상된 글루코스 내성이다.

화학식 1 또는 화학식 Q의 화합물의 투여 경로 또는 이의 치료적 유효량은 포유류의 유형, 치료할 질환, 및 사용되는 화합물과 이의 DPP-IV에 대한 억제 활성 등의 다양한 인자에 따라 결정하게 된다.

본 발명에서는, 치환기를 R^a로 치환하는 경우, R^a는 1회 치환하거나 또는 상기 치환기 상에서 1회 이상 독립적으로 치환시킬 수 있다. 예를 들어, R₂가

이거나 또는 화학식 Q 또는 화학식 1에서 정의된 기에서 선택된 임의의 치환기이고 R^a는 "수소 C₁ _-6 알킬(예를 들어, 메틸), C₃ _-6 사이클로알킬, C₁ _-6 알콕시, -OCF₃, 하이드록시, -CH₂OH, 할로겐, -CN, -CF₃, -COOR^b, -CH₂COOR^b, -NR^dR^e 및 -OC(O)-C₁ _- ₆알킬로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 그 이상의 치환기인 경우에, R₂는 다음의 기일 수 있다:

또한, R₂가 예를 들어, 다음과 같이 비특정 위치에서 치환된 아릴 기로서 표시되는 경우:

상기 치환기(예를 들어, R^a 또는 -OC(O)R^g, ,

, SO₂NHR^b 등)는 고리의 임의 위치에 존재할 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴"은 단환 또는 이환 방향족 탄화수소, 바람직하게 페닐이다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 포화되거나 불포화된 탄화수소 부분으로서, 바람직하게는 포화되고, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자 길이이며, 선형이거나 분지형일 수 있고, 경우에 따라서, 예를 들어 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환, 예를 들어 단일치환, 이중치환 또는 삼중치환될 수 있다.

본 발명을 이하 제공된 실시예에서 보다 구체적으로 기술하고 설명하지만, 본 발명의 범주를 이에 한정시키고자 하는 것이 아니다.

실시예 1 : 메틸 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복실레이트 · HCl 의 제조

[단계 1]

메틸 3-[(R)-3- t - 부톡시카보닐아미노 -4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )- 부티릴 ]-싸이아졸리딘-2- 카복실레이트의 제조

(R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부탄산(5.13 g, 15.40 mmol)을 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 여기에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI, 2.95 g, 15.4 mmol), 디메틸아미노피리딘(376 mg, 3.00 mmol), 메틸 싸이아졸리딘-2-카복실레이트·HCl(2.82 g, 15.40 mmol) 및 트리에틸아민(10.73 ㎖, 76.96 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 염수로 세정하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 전체 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조하였다. 유기층을 감압하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산=1:1)를 통해 분리하여 목적 화합물인 메틸 3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일])싸이아졸리딘-2-카복실레이트를 흰색 고체로 얻었다(5.48 g, 77 %).

¹H NMR (CDCl₃ _,300 MHz) δ 7.16-7.06 (m, 1H), 6.94-6.85 (m, 1H), 5.59 (d, J= 3.3Hz, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.11-3.09 (m, 1H), 2.94-2.92 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); LC-MS m/z (상대적 강도) 463 (MH⁺).

[단계 2]

메틸 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ] 싸이아졸리딘 -2-카복실레이트·HCl의 제조

상기 단계 1에서 얻은 메틸 3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복실레이트(93 mg, 0.2 mmol)를 EtOAc에 용해시켰다. 여기에, 4M HCl/1,4-디옥산 혼합물(0.1 ㎖)을 부가한 후, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축하여 과량의 용매를 제거하고 디에틸에테르로 결정화하여 목적 화합물인 메틸 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복실레이트·HCl를 흰색 고체로 얻었다(77 mg, 97%).

실시예 2 : 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복시산 · HCl 의 제조

[단계 1]

3-[(R)-3- t - 부톡시카보닐아미노 -4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부티릴 ] 싸이아졸리딘 -2- 카복시산의 제조

실시예 1의 단계 1에서 얻은 메틸 3-[(R)-3-t-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카복실레이트(1.26 g, 2.72 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 ㎖) 및 메탄올(10 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 여기서, 물(10 ㎖)에 용해된 LiOH·H₂O(579 mg, 13.62 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축시켜 과량의 용매를 제거하였다. 이 농축물을 0℃로 냉각하고 1N HCl를 서서히 점적하여 pH 4로 산성화하였다. 이 결과물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 전체 추출물을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축한 후, 여과하여 목적 화합물인 3-[(R)-3-t-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카복시산을 흰색 고체로 얻었다(1.08 g, 88%).

¹H NMR (CDCl₃ _,300 MHz) δ 7.11-7.04 (m, 1H), 6.93-6.85 (m, 1H), 5.50 (brs, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.94-2.92 (m, 2H), 2.67-2.50 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).

[단계 2]

3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복시산 ·HCl의 제조

3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복시산·HCl을 실시예 1의 단계 2에서 사용한 과정에 따라서 제조하였다(70 mg, 90%).

실시예 3 : 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 )-N- 벤질싸이아졸리딘 -2- 카복스아미드 · HCl 의 제조

[단계 1]

터트 -부틸 (R)-4-(2-( 벤질카바모일 ) 싸이아졸리딘 -3-일)-4-옥소-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2- 일카바메이트의 제조

실시예 2의 단계 1에서 얻은 3-[(R)-3-t-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티릴]싸이아졸리딘-2-카복시산(45 mg, 0.10 mmol)을 CH₂Cl₂(1 ㎖)에 용해시켰다. 여기에, 벤질아민(11 ㎕, 0.20 mmol), EDCI(58 mg, 0.30 mmmol) 및 Et₃N(70 ㎕, 0.50 mmol)을 부가한 후, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 염수로 세정하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 전체 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조하였다. 유기층을 감압 하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산=1:1)를 통해 정제하여 목적 화합물인 터트-부틸 (2R)-4-(2-(벤질카바모일)싸이아졸리딘-3-일)-4-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일카바메이트를 얻었다(15 mg, 28%).

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.60-7.28 (m, 5H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.30-6.15 (br, 1H), 5.53 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.13-4.11 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.92-2.90 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).

[단계 2]

3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5)- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 )-N- 벤질싸이아졸리딘 -2-카 복스아미 드· HCl 의 제조

3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-벤질싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl은 실시예 1의 단계 2에서 사용한 과정에 따라서 제조하였다(84%).

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 7.41-7.22 (m, 7H), 5.51 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.00-4.60 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.40-3.19 (m, 2H), 3.08-3.03 (m, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H).

실시예 4 : 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페녹시 )아세테이트· HCl 의 제조

[단계 1]

4-히드록시- 벤즈알데히드 옥심의 제조

4-히드록시-벤즈알데히드(5 g, 40.94 mmol)를 EtOH(100 ㎖)에 용해시켰다. 여기에, 히드록시 아민·HCl(4.3 g, 61.41 mmol) 및 피리딘(9.9 ㎖, 122.82 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 얻어진 결과물을 감압 하에 농축하고, Et₂O로 추출하였다. 전체 추출물을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조하였다. 얻어진 유기 용액을 감압 하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산=1:2)를 통해 정제하여 목적 화합물인 4-히드록시-벤즈알데히드 옥심을 얻었다(5.9 g, 100%).

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 9.23 (s, 1H), 8.15 (brs, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H).

[단계 2]

t -부틸(4- 히드록시벤질 )- 카바메이트의 제조

상기 단계 1에서 얻은 4-히드록시-벤즈알데히드 옥심(3.0 g, 21.88 mmol)을 MeOH(70 ㎖)에 용해시켰다. 여기에, 10% wt. Pd/C(300 mg) 및 Boc₂O(5.7 g, 26.25 mmol)를 부가한 후, H₂ 압력 하에서 10시간 동안 교반하였다. 잔여 Pd를 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산=1:2)로 분리하여 목적 화합물인 t-부틸(4-히드록시벤질)-카바메이트를 흰색 고체로 얻었다(3.0 g, 62%).

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.91 (brs, 1H), 4.21 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).

[단계 3]

에틸 [4-( t - 부톡시카보닐아미노 - 메틸 )- 페녹시 ]-아세테이트의 제조

상기 단계 2에서 얻은 t-부틸(4-히드록시벤질)-카바메이트(223 mg, 1 mmol) 및 브로모-아세트산 에틸 에스테르(0.11 ㎖, 1 mmol)를 아세톤(3 ㎖)에 용해시켰다. 여기에, K₂CO₃(414 mg, 3 mmol)을 부가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 얻어진 결과물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산=1:5)로 분리하여 목적 화합물인 에틸 [4-(t-부톡시카보닐아미노-메틸)-페녹시]-아세테이트를 얻었다(239 mg, 77%).

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.80 (brs, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

[단계 4]

에틸 (4- 아미노메틸 - 페녹시 )-아세테이트· HCl 의 제조

상기 단계 3에서 얻은 에틸 [4-(t-부톡시카보닐아미노-메틸)-페녹시]-아세테이트(210 mg, 0.68 mmol)를 EtOAc(3 ㎖)에 용해시켰다. 여기에, 4M-HCl/1,4-디옥산 혼합물(1.7 ㎖)을 부가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축시켜 EtOAc를 제거하고 Et₂O로 재결정화하여 목적 화합물인 에틸 (4-아미노메틸-페녹시)-아세테이트·HCl을 흰색 고체로 얻었다(166 mg, 99%).

¹H NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) δ 8.38 (brs, 3H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H); EI-MS m/z (상대적 강도) 209(M+, 23), 122(100), 106(72), 89(38).

[단계 5]

에틸 2-(4-((3-((R)-3-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 )- 페녹시 )아세테이트의 제조

3-[(R)-3-t-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티릴]싸이아졸리딘-2-카복시산(90 mg, 0.20 mmol)을 CH₂Cl₂(2 ㎖)에 용해시켰다. 여기에, 상기 단계 4에서 얻은 에틸 (4-아미노메틸-페녹시)-아세테이트·HCl(49 mg, 0.20 mmol), EDCI(77 mg, 0.40 mmmol) 및 Et₃N(98 ㎕, 0.70 mmol)을 부가한 다음, 실온에서 12시 간 동안 교반하였다. 이렇게 얻어진 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 전체 추출물을 염수로 세정하고 MgSO₄ 상에서 건조하였다. 얻어진 유기층을 감압 하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산 = 1:1)로 정제하여 목적 화합물인 에틸 (R)-{4-[({3-[3-t-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카보닐}-아미노)-메틸]-페녹시}-아세테이트를 얻었다(34 mg, 27%).

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20-7.00 (m, 1H), 7.00-6.87 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.20-6.10 (br, 1H), 5.51 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.13-4.11 (m, 1H), 4.00-3.80 (m, 1H), 3.75-3.73 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 1H), 3.15-3.00 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.64-3.63 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

[단계 6]

에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페녹시 )아세테이트· HCl 의 제조

에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)아세테이트·HCl은 실시예 1의 단계 2에서 사용한 과정에 따라서 제조하였다(100%).

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 7.23-7.17 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 3H), 6.73-6.68 (m, 2H), 5.30 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.73-4.57 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.15-3.13 (m, 2H), 3.02-3.00 (m, 1H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS m/e 540(MH⁺).

실시예 5 : 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페녹시 )아세트산· HCl 의 제조

[단계 1]

2-(4-((3-((R)-3-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 )- 페녹시 )아세트산의 제조

2-(4-((3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-페녹시)아세트산은 실시예 2의 단계 1에서 사용한 과정에 따라 제조하였다(98%).

¹H NMR (CD₃OD,300 MHz) δ 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17-6.99 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.15-4.10 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.34-3.25 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.72-2.58 (m, 3H), 1.29 (s, 9H); LC-MS m/e 612(MH⁺).

[단계 2]

2-4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2-카 복스아미 도) 메틸 ) 페녹시 )-아세트산· HCl 의 제조

2-4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-아세트산·HCl은 실시예 1의 단계 2에서 사용된 과정에 따라 제조하였다(81%).

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 7.40-7.20 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 3H), 6.83-6.80 (m, 2H), 5.40 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.00-3.80 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.25-3.23 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 1H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H); LC-MS m/e 511(MH⁺).

실시예 6 : 에틸 2-(4-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 페녹시 )아세테이트· HCl 의 제조

[단계 1]

t-부틸(4- 히드록시페닐 )- 카바메이트의 제조

4-아미노페놀(500 mg, 4.58 mmol)을 THF(15 ㎖)에 용해시켰다. 여기에, Boc₂O(890 mg, 4.12 mmol)를 0℃에서 부가한 후, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산=1:2)로 분리하여 목적 화합물인 t-부틸(4-히드록시페닐)-카바메이트를 분홍색 고체로 얻었다(710 mg, 82%).

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.35 (brs, 1H), 5.43 (brs, 1H), 1.51 (s, 9H).

[단계 2]

에틸 [4-(t- 부톡시카보닐아미노 )- 페녹시 ]-아세테이트의 제조

상기 단계 1에서 얻은 t-부틸(4-히드록시페닐)-카바메이트(300 mg, 1.43 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트(316 ㎕, 2.86 mmol)를 아세톤(5 ㎖)에 용해시켰다. 여기에, K₂CO₃(593 mg, 4.29 mmol)을 부가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 환류하고, 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산=1:9)로 분리하여 목적 화합물인 에틸 [4-(t-부톡시카보닐아미노)-페녹시]-아세테이트를 얻었다(422 mg, 99%).

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.38 (brs, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

[단계 3]

에틸 (4- 아미노페녹시 )-아세테이트· HCl 의 제조

에틸 (4-아미노페녹시)-아세테이트·HCl은 실시예 1의 단계 2에서 사용한 과정에 따라서, 흰색 고체로서 얻었다(82%).

¹H NMR (DMSO-d ₆ , 200 MHz) δ 10.23 (brs, 3H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS m/e 195(MH⁺).

[단계 4]

에틸 2-(4-(3-((R)-3-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 페녹시 )아세테이트의 제조

3-[(R)-3-t-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티릴]-싸이아졸리딘-2-카복시산(120 mg, 0.27 mmol)을 CH₂Cl₂(2 ㎖)에 용해시켰다. 여기에, 상기 단계 3에서 얻은 에틸 (4-아미노페녹시)아세테이트·HCl(124 mg, 0.54 mmol), EDCI(154 mg, 0.80 mmmol) 및 Et₃N(224 ㎕, 1.61 mmol)을 부가한 후, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 전체 추출물을 염수로 세정하고 MgSO₄ 상에서 건조하였다. 얻어진 유기층을 감압 하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산=1:1)로 정제하여 목적 화합물인 에틸 2-(4-(3-((R))-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)페녹시)아세테이트를 얻었다(76 mg, 45%).

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 5.48-5.45 (br, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS m/e 625 (MH⁺).

[단계 5]

에틸 2-(4-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 페녹시 )아세테이트· HCl 의 제조

에틸 2-(4-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)페녹시)아세테이트·HCl는 실시예 1의 단계 2에서 사용한 과정에 따라 제조하였다(92%).

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.48 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00-3.80 (m, 1H), 3.77-3.73 (m, 2H), 3.38-3.28 (m, 1H), 3.21-3.13 (m, 2H), 2.98-2.97 (m, 2H), 2.80-2.76 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

실시예 7 : 2-(4-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 페녹시 )아세트산· HCl 의 제조

[단계 1]

2-(4-(3-((R)-3-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 페녹시 )아세트산의 제조

2-(4-(3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)페녹시)아세트산은 실시예 2의 단계 1에서 사용한 과정에 따라 제조하였다(72%).

¹H NMR (CD₃OD_,300 MHz) δ 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.61 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.80-3.79 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 1H), 3.15-3.12 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).

[단계 2]

2-(4-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2-카 복스아미 도) 페녹시 )아세트산· HCl

2-(4-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘- 2-카복스아미도)페녹시)아세트산·하이드로클로라이드는 실시예 1의 단계 2에서 사용한 과정에 따라 제조하였다(90%).

¹H NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) δ 8.10 (brs, 3H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.52 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.01-3.69 (m, 4H), 2.98-2.64 (m, 5H).

실시예 8 : 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페녹시 )-3- 메틸부타노에이트 · HCl 의 제조

[단계 1]

에틸 2-(4-((3-((R)-3-( t - 부톡시카보닐아미노 )-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부타노일) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페녹시 )-3- 메틸부타노에이트의 제조

3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복시산(1.77 g, 3.95 mmol)을 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 여기에, EDCI(1.51 g, 7.89 mmol), 에틸 2-(4-아미노메틸페녹시)-3-메틸-부티레이트·HCl(5.92 g, 1.49 mmol) 및 트리에틸아민(2.75 ㎖, 19.734 mmol)을 부가한 후, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 염수로 세정하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 전체 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조하였다. 얻어진 유기층을 감압하에서 농축하 고 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산=1:1)로 정제하여 목적 화합물인 에틸 2-(4-((3-((R)-3-(t-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트를 흰색 고체로 얻었다(2.03 g, 82 %).

¹H NMR (CDCl₃ _,300 MHz) δ 7.20-7.07 (m, 3H), 6.92-6.82 (m, 3H), 6.15 (br, 1H), 5.51 (br, 2H), 4.37-4.30 (m, 3H), 4.24-4.17 (m, 3H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.30-2.26 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.28-1.23 (m, 3H), 1.09-1.04 (m, 6H).

[단계 2]

에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페녹시 )-3- 메틸부타노에이트 · HCl 의 제조

에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트·HCl은 실시예 1의 단계 2에서 사용한 과정에 따라 제조하여, 흰색 고체로서 얻었다(99%).

¹H NMR (DMSO-d ₆ _,300 MHz) δ 8.59-8.51 (m, 1H), 8.21 (brs, 3H), 7.63- 7.50 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.87-6.78 (m, 2H), 5.47-5.35 (m, 2H), 4.54-4.50 (m, 1H), 4.21-4.10 (m, 4H), 4.00-3.71 (m, 3H), 3.23-2.76 (m, 5H), 2.30-2.00 (m, 1H), 1.17 (t, J= 7.1Hz, 3H), 1.00-0.98 (m, 6H).

실시예 9 : 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페녹시 )-3- 메틸부탄산 · HCl 의 제조

[단계 1]

2-(4-((3-((R)-3-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페녹시 )-3- 메틸부탄산의 제조

2-(4-((3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산은 실시예 2의 단계 1에서 사용한 과정에 따라 제조하여, 흰색 고체로서 얻었다(98%).

¹H NMR (CDCl₃ _,300 MHz) δ 7.15-7.13 (m, 3H), 6.92-6.82 (m, 3H), 6.58 (br, 1H), 5.50 (br, 2H), 4.39-4.32 (m, 3H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.89-3.68 (m, 4H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.10-2.92 (m, 1H), 2.89-2.87 (m, 1H), 2.60-2.46 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.11-1.08 (m, 6H).

[단계 2]

2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 - 2-카 복스아미 도) 메틸 ) 페녹시 )-3- 메틸부탄산 · HCl 의 제조

2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산·HCl은 실시예 1의 단계 2에서 사용한 과정에 따라 제조하여, 흰색 고체로서 얻었다(86%).

¹H NMR (DMSO-d ₆ _,300 MHz) δ 12.91 (br, 1H), 8.59 (br, 1H), 7.98 (brs, 3H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.80-6.75 (m, 2H), 5.37-5.33 (m, 1H), 4.40-4.38 (m, 1H), 4.20-4.12 (m, 3H), 3.83-3.68 (m, 3H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 0.97 (d, J= 6.6Hz, 6H).

실시예 10 : 피발로일록시메틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페녹시 )-3- 메틸부타노에이트 ·HCl의 제조

[단계 1]

피발로일록시메틸 2-(4-((3-((R)-3-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페녹시 )-3- 메틸부타노 에이트의 제조

실시예 9의 단계 1에서 얻은 2-(4-((3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산(200 mg, 0.31 mmol)을 DMA에 용해시켰다. 여기에, K₂CO₃(127 mg, 0.92 mmol) 및 요오도메틸피발레이트(89 mg, 0.37 mmol)를 부가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 염수로 세정하고 EtOAc로 추출하였다. 전체 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조하였다. 얻어진 유기층을 감압 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산=1:1)로 정제하여 목적 화합물인 피발로일록시메틸 2-(4-((3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트를 흰색 고체로 얻었다(180 mg, 77%).

¹H NMR (CDCl₃ _,300 MHz) δ 7.20-7.09 (m, 3H), 6.91-6.81 (m, 3H), 6.20 (br, 1H), 5.81 (d J= 4.2Hz, 1H), 5.78 (d J= 4.2Hz, 1H), 5.60-5.51 (m, 2H), 4.40-4.37 (m, 3H), 4.20-4.11 (m, 2H), 4.00-3.80 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.11-2.91 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.29-2.27 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.18 (s, 9H), 1.08-1.06 (m, 6H).

[단계 2]

피발로일록시메틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페녹시 )-3- 메틸부타노에이트 · HCl 의 제조

피발로일록시메틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트·HCl은 실시예 1의 단계 2에서 사용한 과정에 따라 제조하여, 흰색 고체로서 얻었다(100%).

¹H NMR (DMSO-d ₆ _,300 MHz) δ 8.55-8.49 (m, 1H), 8.13 (brs, 3H), 7.59-7.53 (m, 3H), 7.16-7.12 (m, 3h), 5.81 (d J= 5.8Hz, 1H), 5.73 (d J= 5.8Hz, 1H), 5.40-5.36 (m, 1H), 4.72 -4.63 (m, 2H), 4.19-4.15 (m, 3H), 4.00-3.71 (m, 3H), 3.20-3.17 (m, 2H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.79-2.76 (m, 1H), 2.30-2.17 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.00-0.98 (m, 6H); LC-MS m/z (상대적 강도) 669 (MH⁺).

실시예 11 : 에틸 1-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카보닐 )피페리딘-4- 카복실레이트 · HCl 의 제조

[단계 1]

에틸 1-(3-((R)-3-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부 타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카보닐 )피페리딘-4- 카복실레이트의 제조

3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일) 싸이아졸리딘-2-카복시산(150 mg, 0.34 mmol)을 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 여기에, EDCI(128 mg, 0.67 mmol), DMAP(8 mg, 0.07 mmol), 에틸이소니페코테이트(62 ㎕, 0.40 mmol) 및 트리에틸아민(233 ㎕, 1.67 mmol)을 부가한 후, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 염수로 세정하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 전체 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조하였다. 얻어진 유기층을 감압 하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(MeOH:EtOAc:헥산=1:4:4)로 정제하여 목적 화합물인 에틸 1-(3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)피페리딘-4-카복실레이트를 흰색 고체로 얻었다(50 mg, 25 %).

¹H NMR (CDCl₃ _,300 MHz) δ 7.18-7.06 (m, 1H), 6.92-6.84 (m, 1H), 5.91 (br, 1H), 5.63-5.58 (m, 1H), 4.45-4.30 (m, 1H), 4.16 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.96-3.76 (m, 4H), 3.50-3.35 (m, 1H), 3.14-2.89 (m, 6H), 2.65-2.56 (m, 3H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.27 (t, J=7.2Hz, 3H).

[단계 2]

에틸 1-(3-((R)-3-아미노)-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카보닐 )피페리딘-4- 카복실레이트 · HCl 의 제조

에틸 1-(3-((R)-3-아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리 딘-2-카보닐)피페리딘-4-카복실레이트·HCl은 실시예 1의 단계 2에서 사용한 과정에 따라 제조하여, 흰색 고체로서 얻었다(90%).

¹H NMR (DMSO-d ₆ _,300 MHz) δ 7.81(brs, 3H), 7.46-7.37 (m, 2H), 6.37 (br, 1H), 4.26 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.89-3.30 (m, 4H), 3.05-2.58 (m, 13H), 1.23 (t, J=7.0Hz, 3H).

실시예 12 : 1-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카보닐 )피페리딘-4- 카복시산 · HCl 의 제조

[단계 1]

1-(3-((R)-3-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카보닐 )피페리딘-4- 카복시산의 제조

1-(3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)피페리딘-4-카복시산은 실시예 2의 단계 1에서 사용한 과정에 따라 제조하여, 흰색 고체로서 얻었다(97%).

¹H NMR (CDCl₃ _,300 MHz) δ 7.23-7.19 (m, 1H), 6.93-6.84 (m, 1H), 5.92-5.90 (m, 1H), 4.11-3.71 (m, 10H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.10-1.88 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).

[단계 2]

1-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카보닐 )피페리딘-4- 카복시산 · HCl 의 제조

1-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐}-피페리딘-4-카복시산·HCl은 실시예 1의 단계 2에서 사용한 과정에 따라 제조하여, 흰색 고체로서 얻었다(90%).

¹H NMR (DMSO-d ₆ _,300 MHz) δ 8.09 (brs, 3H), 7.69-7.60 (m, 2H), 6.03-6.00 (m, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 3.94-3.79 (m, 2H), 3.41-3.30 (m, 4H), 3.29-2.82 (m, 8H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.80-1.30 (m, 1H).

실시예 13 : 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부타노일 )싸이아졸리딘-2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세트산· HCl 의 제조

[단계 1]

에틸 2-(4-((3-((R)-3-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트의 제조

3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일) 싸이아졸리딘-2-카복시산(150 mg, 0.34 mmol)을 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 여기에, EDCI(128 mg, 0.67 mmol), DMAP(8 mg, 0.07 mmol), 에틸 4-아미노메틸-페닐 아세테이트·HCl(115 mg, 0.51 mmol) 및 트리에틸아민(233 ㎕, 1.67 mmol)을 부가한 후, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 염수로 세정하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 전체 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조하였다. 얻어진 유기층을 감압 하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(MeOH:EtOAc:헥산=1:4:4)로 정제하여 목적 화합물인 에틸 2-(4-((3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐)아세테이트를 흰색 고체로 얻었다(33 mg, 16 %).

¹H NMR (CDCl₃ _,300MHz) δ 7.32-7.24 (m, 4H), 7.17-7.06 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.38-6.33 (m, 1H), 5.53-5.52 (m, 1H), 4.48-4.41 (m, 2H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.64-2.62 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 1H), 1.37-1.23 (m, 12H).

[단계 2]

2-(4-((3-((R)-3-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세트산의 제조

2-(4-((3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐)아세트산은 실시예 2의 단계 1에서 사용한 과정에 따라 제조하여, 흰색 고체로 얻었다(77%).

¹H NMR (CDCl₃ _,300MHz) δ 12.23 (br, 1H), 8.53-8.51 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 1H), 6.84-6.79 (m, 2H), 5.55-5.45 (m, 1H), 4.32-4.30 (m, 2H), 4.12-3.87 (m, 6H), 3.58-3.57 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.00-1.60 (m, 1H), 1.34 (s, 9H).

[단계 3]

2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2-카 복스아미 도) 메틸 ) 페닐 )아세트산· HCl 의 제조

2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐)아세트산·HCl은 실시예 1의 단계 2에서 사용한 과정에 따라 제조하여, 흰색 고체로서 얻었다(92%).

¹H NMR (DMSO-d ₆ _,300 MHz) δ 8.54 (br, 1H), 8.01 (brs, 3H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 4H), 4.32-4.25 (m, 3H), 3.80-3.53 (m, 7H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.74-2.73 (m, 2H).

실시예 14 : 에틸 2-(2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카보닐 )-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -7- 일록시 )-3- 메틸부타노에이트 ·HCl의 제조

[단계 1]

에틸 2-(2-(3-((R)-3-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카보닐 )-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -7- 일록시 )-3- 메틸부타노에이트의 제조

3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복시산(120 mg, 0.27 mmol)을 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 여기에, EDCI(103 mg, 0.54 mmol), DMAP(3.3 mg, 0.03 mmol), 3-메틸-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일록시)-부티르산 에틸 에스테르·HCl(100 mg, 0.32 mmol) 및 트리에틸아민(186 ㎕, 1.34 mmol)을 부가한 다음, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 염수로 세정하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 전체 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조하였다. 얻어진 유기층을 감압 하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산=1:1)를 통해 정제하여 목적 화합물인 에틸 2-(2-(3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트 라히드로이소퀴놀린-7-일록시)-3-메틸부타노에이트를 흰색 고체로 얻었다(58 mg, 31 %).

¹H NMR (CDCl₃ _,300 MHz) δ 7.20-7.03 (m, 2H), 6.90-6.84 (m, 1H), 6.75-6.73 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.99-5.97 (m, 1H), 5.80-5.60 (m, 1H), 4.74-4.50 (m, 2H), 4.33-4.11 (m, 3H), 4.00-3.69 (m, 4H), 3.45-3.30 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 3.00-2.89 (m, 4H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.26-2.20 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.28 (t, J= 7.2Hz, 3H), 1.09-1.05 (m, 6H).

[단계 2]

에틸 2-(2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카보닐 )-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -7- 일록시 )-3- 메틸부타노에이트 ·HCl의 제조

에틸 2-(2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일록시)-3-메틸부타노에이트·HCl은 실시예 1의 단계 2에서 사용한 과정에 따라 제조하여, 백색 고체로서 얻었다(92%).

¹H NMR (MeOH-d₄ _,300 MHz) δ 7.41-7.19 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.72-6.63 (m, 2H), 6.00-5.96 (m, 1H), 4.87-4.41 (m 5H), 4.17-4.14 (m, 2H), 3.89-3.61 (m, 6H), 3.25-2.66 (m, 7H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.99 (t, J= 7.2Hz, 3H), 0.83-0.80 (m, 6H).

실시예 15 : 2-(2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카보닐 )-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -7- 일록시 )-3- 메틸부탄산 · HCl 의 제조

[단계 1]

2-(2-(3-((R)-3-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카보닐 )-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -7- 일록시 )-3- 메틸부탄산 의 제조

2-(2-(3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일록시)-3-메틸부탄산은 실시예 2의 단계 1에서 사용한 과정에 따라 제조하여, 흰색 고체로서 얻었다(97%).

¹H NMR (CDCl₃ _,300 MHz) δ 7.07-7.05 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 6.69-6.60 (m, 1H), 5.99-5.97 (m, 1H), 4.80-4.60 (m, 2H), 4.41 (br, 1H), 3.91-3.67 (m, 5H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.99-2.80 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.12-1.09 (m, 6H).

[단계 2]

2-(2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2-카 보 닐)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -7- 일록시 )-3- 메틸부탄산 · HCl 의 제조

2-(2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일록시)-3-메틸부탄산·HCl은 실시예 1의 단계 2에서 사용한 방법에 따라 제조하여, 흰색 고체로서 얻었다(93%).

¹H NMR (DMSO-d ₆ _,300 MHz) δ 12.93 (br, 1H), 8.05 (brs, 3H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.73-6.71 (m, 2H), 6.18-5.99 (m, 1H), 4.53-4.45 (m, 4H), 3.86-3.57 (m, 6H), 3.20-2.74 (m, 6H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.07-0.99 (m, 6H); LC-MS m/z (상대적 강도) 581 (MH⁺).

실시예 16 : 에틸 6-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 )-2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -2- 카복실레이트 ·HCl의 제조

[단계 1]

에틸 6-((3-((R)-3-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부타노일) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 )-2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -2- 카복실레이트의 제조

3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복시산(120 mg, 0.27 mmol)을 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 여기에, EDCI(103 mg, 0.54 mmol), 에틸 6-아미노메틸-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-2-카복실레이트·HCl(88 mg, 0.32 mmol) 및 트리에틸아민(186 ㎕, 1.338 mmol)을 부가한 후, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 염수로 세정하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 전체 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:EtOAc:헥산=1:4:8)를 통해 정제하여 목적 화합물인 에틸 6-((3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸]-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-2-카복 실레이트를 흰색 고체로 얻었다(92 mg, 50 %).

¹H NMR (CDCl₃ _,300 MHz) δ 7.11-7.00 (m, 1H), 6.97-6.80 (m, 4H), 6.25 (br, 1H), 5.53-5.50 (m, 1H), 4.80-4.77 (m, 1H), 4.37-4.23 (m, 5H), 4.16-4.09 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.85-3.69 (m, 1H), 3.50-3.48 (m, 1H), 3.19-3.11 (m, 1H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.65-2.61 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.27 (t, J=7.2Hz, 3H).

[단계 2]

에틸 6-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 )-2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -2- 카복실레이트 · HCl 의 제조

에틸 6-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복실레이트·HCl은 실시예 1의 단계 2에서 사용한 과정에 따라 제조하여, 흰색 고체로서 얻었다(99%).

¹H NMR (MeOH-d₄ _,300MHz) δ 7.33-7.19 (m, 2H), 6.86-6.73 (m, 3H), 4.89-4.74 (m, 7H), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.27-4.15 (m, 4H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.79-3.62 (m, 2H), 3.21-3.00 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.1Hz, 3H).

실시예 17 : 6-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 )-2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -2- 카복시산 · HCl 의 제조

[단계 1]

6-((3-((R)-3-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 )-2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -2- 카복시산 의 제조

6-((3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복시산은 실시예 2의 단계 1에서 사용한 과정에 따라 제조하여, 흰색 고체로서 얻었다(97%).

¹H NMR (CDCl₃ _,300 MHz) δ 7.10-7.00 (m, 1H), 6.93-6.79 (m, 4H), 5.53-5.49 (m, 1H), 4.90-4.79 (m, 1H), 4.40-4.25 (m, 3H), 4.11-3.70 (m, 5H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.26 (s, 9H).

[단계 2]

6-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도) 메틸 )-2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -2- 카복시산 · HCl 의 제조

6-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복시산·HCl은 실시예 1의 단계 2에서 사용한 과정에 따라 제조하여, 흰색 고체로서 얻었다(55 mg, 94%).

¹H NMR (DMSO-d ₆ _,300 MHz) δ 13.30 (br, 1H), 8.08 (br, 3H), 7.58-7.52 (m, 2H), 6.87-6.73 (m, 3H), 5.41-5.37 (m, 1H), 5.02-5.00 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.23-3.57 (m, 8H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.99-2.80 (m, 2H).

실시예 18 : (S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복시산 · HCl 의 제조

(S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복시산·HCl은 실시예 22의 (S)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복시산을 이용하여 실시예 1의 단계 2에서 사용한 과정에 따라 제조하여 흰색 고체로서 얻었다(90%).

¹H NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) δ 13.08 (br, 1H), 8.06 (br, 3H), 7.61-7.48 (m, 2H), 5.28 (s, 1H), 3.95-3.59 (m, 3H), 3.23-3.16 (m, 2H), 3.08-2.67 (m, 4H). LC-MS m/z (상대적 강도) 349 (M+H)⁺.

실시예 19 : 에틸 2-(4-((3-((R)-3-((1- 아세톡시에톡시 ) 카보닐아미노 )-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페녹시 )-3-메틸부타노에이트의 제조

(1-(아세톡시)에틸)-(4-니트로페닐)카보네이트 및 에틸 2-(4-((3-(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트·HCl(155 mg, 0.25 mmol)을 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 여기에, 트리에틸아민(42 ㎕, 0.30 mmol)을 부가한 후, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 0.3 M KHSO₄, NaHCO₃ 및 염수로 세정하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 전체 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조하였다. 얻어진 유기층을 감압 하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(MeOH:CH₂Cl₂=1:10 및 EtOAc:헥산=1:1)를 통해 정제하여 목적 화합물인 에틸 2-(4-((3-((R)-3-((1-아세톡시에톡시)카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트를 흰 색 고체로 얻었다(120 mg, 67 %).

¹H NMR (CDCl₃ _,300 MHz) δ 7.21-7.09 (m, 3H), 6.91-6.82 (m, 3H), 6.72-6.69 (m, 1H), 6.25 (br, 1H), 6.00-5.92 (m, 1H), 5.49 (d, J=6.3Hz, 1H), 4.37-4.17 (m, 6H), 4.00-3.83 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 3.55-3.40 (m, 1H), 3.26-2.82 (m, 3H), 2.75-2.50 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.43-1.40 (m, 3H), 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.07-1.04 (m, 6H); LC-MS m/z (상대적 강도) 712 (MH⁺).

실시예 20 : (3R)-3-아미노-1-(2-(모르폴린-4- 카보닐 ) 싸이아졸리딘 -3-일)-4- (2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온· HCl 의 제조

[단계 1]

터트 -부틸 (R)-4-(2-(모르폴린-4- 카보닐 ) 싸이아졸리딘 -3-일)-4-옥소-1-(2,4,5-트 리플루오 로페닐)부탄-2- 일카바메이트의 제조

3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복시산(30 mg, 0.067 mmol)을 CH₂Cl₂(1 ㎖)에 용해시켰다. 여기에, 모르폴린(20 ㎕, 0.22 mmol), EDC(63 mg, 0.33 mmmol) 및 Et₃N(77 ㎕, 0.55 mmol)을 부가한 후, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 전체 추출물을 염수로 세정하고 MgSO₄ 상에서 건조하였다. 얻어진 유기층을 감압 하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산=1:1)로 정제하여 목적 화합물인 터트-부틸 (R)-4-(2-(모르폴린-4-카보닐)싸이아졸리딘-3-일)-4-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일카바메이트를 얻었다(17 mg, 50%).

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.27-7.05 (m, 1H), 6.93-6.84 (m, 1H), 5.87 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.58-5.47 (br, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.80-3.51 (m, 8H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).

[단계 2]

(3R)-3-아미노-1-(2-(모르폴린-4- 카보닐 ) 싸이아졸리딘 -3-일)-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-1-온· HCl 의 제조

(3R)-3-아미노-1-(2-(모르폴린-4-카보닐)싸이아졸리딘-3-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온·HCl은 실시예 1의 단계 2에서 사용하는 과정에 따라 제조하였다(80%).

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 7.35-7.30 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 5.89 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.66-3.40 (m, 7H), 3.29-3.25 (m, 4H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.84-2.64 (m, 2H).

실시예 21 : N-(2-(1H- 이미다졸 -4-일)에틸)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미드 ·2 HCl 의 제조

[단계 1]

터트 -부틸 (2R)-4-(2-(2-(1H- 이미다졸 -4-일) 에틸카바모일 ) 싸이아졸리딘 -3-일)-4-옥소-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2- 일카바메이트의 제조

3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복시산(45 mg, 0.10 mmol)을 CH₂Cl₂(1 ㎖)에 용해시켰다. 여기에, 히스타민·2HCl(55 mg, 0.30 mmol), EDCI(58 mg, 0.30 mmmol), HOBT(3 mg, 0.02 mmol) 및 DIEA(174 ㎕, 1.00 mmol)를 부가한 후, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 전체 추출물을 염수로 세정하고 MgSO₄ 상에서 건조하였다. 얻어진 유기층을 감압 하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산=1:1)로 정제하여 터트-부틸 (2R)-4-(2-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸카바모일)싸이아졸리딘-3-일)-4-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일카바메이트를 얻었다(8 mg, 15%).

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.61 (s, 1H), 7.18-7.06 (m, 1H), 6.93-6.85 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.58 (brs, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.16-4.02 (m, 2H), 3.76-3.37 (m, 4H), 3.09-3.07 (m, 1H), 2.83-2.62 (m, 6H), 1.36 (s, 9H).

[단계 2]

N-(2-(1H- 이미다졸 -5-일)에틸)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부타노일) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미드 ·2 HCl 의 제조

N-(2-(1H-이미다졸-5-일)에틸)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·2HCl는 실시예 1의 단계 2에서 사용한 과정에 따라 제조하였다(92%).

¹H NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) δ 9.01 (s, 1H), 8.33-8.07 (m, 1H), 7.64-7.49 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.25 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.71-3.57 (m, 1H), 3.16-3.14 (m, 2H), 3.02-2.78 (m, 8H).

실시예 22 : (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페녹시 )-3- 메틸부탄 · HCl

[단계 1]

(S)-에틸 싸이아졸리딘 -2- 카복실레이트의 제조

뚜껑이 없는 플라스크에서 가열하면서 L-타르타르산(18.91 g, 0.126 mol)을 무수 에탄올(103 ㎖)에 용해시켰다. 여기에, 디에틸에테르(35 ㎖)에 용해된 에틸 싸이아졸리딘-2-카복실레이트(20.316 g, 0.126 mol)를 첨가하고 실온에 방치하였다. 결정이 석출되기 시작하면, 반응 용매의 약 30%가 서서히 증발될 때까지 10일간 이 혼합물에 대해서 가열 및 냉각을 반복적으로 수행하였다. 석출된 결정을 여과하고 회수하였다. 여과물을 디에틸에테르로 세정하고 건조하여 (S)-에틸 싸이아졸리딘-2-카복실레이트의 L-타르타르산 염(α_D= -65°, > 99%ee, HPLC t_R = 6.5분)을 흰색 고체로 얻었다(31.38 g, 80%). 유사하게, 여과물에 대하여 용매 증발을 위해 가열 및 냉각을 반복적으로 수행하였으며, 이러한 과정을 2 내지 3회 반복하여 정량적으로 L-타르타르산 염의 총 수율을 얻었다. 이렇게 얻은 (S)-에틸 싸이아졸리딘-2-카복실레이트의 L-타르타르산 염(16.55 g, 50 mmol)을 10℃ 이하에서 유지시킨 10% 중탄산나트륨 용액에 부가한 후, 30분간 교반하였다. 그 결과물을 디에틸에테르로 2회 추출하고, 전체 추출물을 증류수로 세정하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조하였으며, 여과 및 농축하여 (S)-에틸 싸이아졸리딘-2-카복실레이트를 얻었다(6.12 g, 76%, 99%ee, HPLC t_R = 6.5분).

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) 4.93 (brs, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72-3.63 (m, 1H), 3.13-2.98 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.33 (br, 1H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

HPLC 분석 : Daicel OD 컬럼 4.6*250 mm, EtOH/n-헥산(1/9)(0.1% 디에틸아민 포함), 1.0 ㎖/분, 254 nm UV 검출기; (S형, 6.5분), (R형, 7.4분)

[단계 2]

(S)-에틸 3-((R)-3-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부타노일) 싸이아졸리딘 -2- 카복실레이트의 제조

(R)-3-t-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산(20 g, 60 mmol), 상기 단계 1에서 얻은 (S)-에틸 싸이아졸리딘-2-카복실레이트(9.7 g, 60 mmol), EDC(14 g, 73 mmol) 및 DMAP(7.4 g, 60 mmol)를 CH₂Cl₂(500 ㎖)에 현탁하였다. 여기에, 트리에틸아민(17 g)을 부가한 후, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 염수로 세정하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 전체 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물인 (S)-에틸 3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복실레이트를 얻었다(20 g, 70%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.12-7.03 (m, 1H), 6.93-6.84 (m, 1H), 5.59 (brd, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.98-3.82 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

[단계 3]

(S)-3-((R)-3-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복시산의 제조

상기 단계 2에서 얻은 (S)-에틸 3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복실레이트(3.2 g, 6.7 mmol)를 THF(30 ㎖)와 MeOH(30 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 여기에, 증류수(30 ㎖)에 용해시킨 LiOH·H₂O(1.42 g, 34 mmol)을 부가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축시키고, 얼음물을 사용하여 냉각시켰으며, 2N HCl을 가하여 pH 3.0으로 산성화하였다. 그 결과물을 에틸아세테이트로 추출하고, 전체 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하였으며 농축하여 (S)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복시산을 얻었다(2.99 g, 99%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.13-7.04 (m, 1H), 6.93-6.85 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.17-4.04 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 1H), 2.93 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).

[단계 4]

(R)-에틸 2-히드록시-3- 메틸부타노에이트의 제조

(R)-2-히드록시-3-메틸-부티르산(1 g, 8.4 mmol)을 아세톤(50 ㎖)에 용해시켰다. 여기에, K₂CO₃(1.4 g, 10 mmol) 및 에틸요오드(2.67 g, 과량)를 가한 후, 얻어진 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 다음으로, 이 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 전체 추출물을 무수 MgSO₄ 상에서 건조하고 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물인 (R)-에틸 2-히드록시-3-메틸부타노에이트를 얻었다(0.88 g, 72%).

[단계 5]

(S)-에틸 2-(4- 포밀페녹시 )-3- 메틸부타노에이트의 제조

상기 단계 4에서 얻은 (R)-에틸 2-히드록시-3-메틸부타노에이트(1.425 g, 9.74 mmol), 4-히드록시벤즈알데히드(1.064 g, 9.74 mmol) 및 트리페닐포스핀(2.556 g, 9.74 mmol)을 테트라하이드로퓨란(30 ㎖)에 용해시키고, 얼음물을 사용하여 0℃로 냉각하였다. 여기에, 디이소프로필 아조디카복실레이트(1.970 g, 9.74 mmol)를 서서히 점적한 후, 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 염수로 세정하고 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO₄로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물인 (S)-에틸 2-(4-포밀페녹시)-3-메틸부타노에이트를 얻었다(1.237 g, 51%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 9.88 (s, 1H), 7.82 (dt, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (dt, J = 8.8 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.39-2.28 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 5.1 Hz, 3H).

[단계 6]

(S)-에틸 2-(4-( 히드록시이미노 ) 메틸 ) 페녹시 )-3- 메틸부타노에이트의 제조

상기 단계 5에서 얻은 (S)-에틸 2-(4-포밀페녹시)-3-메틸부타노에이트(1.102 g, 4.4 mmol)를 에탄올(70 ㎖)에 용해시켰다. 여기에, NH₂OH·HCl(918 mg, 13.2 mmol) 및 피리딘(1.04 g, 13.2 mmol)을 부가하고, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 다음으로, 이 혼합물을 농축하고 에틸아세테이트로 추출한 후, 전체 추 출물을 묽은 HCl로 세정하였다. 유기층을 무수 MgSO₄ 상에서 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물인 (S)-에틸 2-(4-((히드록시이미노)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트를 얻었다(0.821 g, 71%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 8.07 (s, 1H), 7.49 (dt, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (dt, J = 8.8 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.34-2.27 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

[단계 7]

(S)-에틸 2-(4-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 ) 메틸 ) 페녹시 )-3- 메틸부타노에이트의 제조

상기 단계 6에서 얻은 (S)-에틸 2-(4-((히드록시이미노)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트(492 g, 1.85 mmol)를 에탄올(40 ㎖)에 용해시켰다. 여기에, 디-터트-부틸 디카보네이트(484 mg, 2.22 mmol) 및 10%-Pd/C(99 mg, 5 mol%)를 부가하고, 수소(1 atm) 하에서 12시간 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 사용하여 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물인 (S)-에틸 2-(4-((터트-부톡시카보닐아미노)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트를 얻었다(454 mg, 70%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.18 (dt, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (dt, J = 8.5 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.25-4.17 (m, 4H), 2.32-2.21 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.06(d, J = 6.8 Hz, 3H).

[단계 8]

(S)-에틸 2-(4-( 아미노메틸 ) 페녹시 )-3- 메틸부타노에이트 · HCl 의 제조

상기 단계 7에서 얻은 (S)-에틸 2-(4-((터트-부톡시카보닐아미노)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트(351 mg, 1 mmol)를 CH₂Cl₂(30 ㎖)에 용해시켰다. 여기에, 4M HCl/디옥산 혼합물(1 ㎖)을 부가한 후, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻어진 혼합물을 농축시키고 건조하여 목적 화합물인 (S)-에틸 2-(4-아미노메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트·HCl를 흰색 고체로 얻었다(274 mg, 95%).

[단계 9]

(S)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페녹시 )-3- 메틸부타노에이 트

상기 단계 3에서 얻은 (S)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복시산(160 mg, 0.35 mmol) 및 상기 단계 8에서 얻은 (S)-에틸 2-(4-아미노메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트·HCl(123 mg, 0.42 mmol)를 CH₂Cl₂(100 ㎖)에 현탁시켰다. 여기에, EDC(164 mg, 0.85 mmol)를 부가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 염수로 세정하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 전체 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정리하여 (S)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트를 얻었다(161 mg, 68%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18-7.03 (m, 1H), 6.93-6.80 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.32 (br, 1H, NH), 5.58 (brd, 1H, NH), 5.50 (s, 1H), 4.48-4.08 (m, 6H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.89 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.30-2.23 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05(d, J = 6.8 Hz, 3H).

[단계 10]

(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페녹시 )-3- 메틸부탄산의 제조

(S)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트(100 mg, 0.146 mmol)를 THF(5 ㎖) 및 MeOH(5 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 여기에, 증류수(5 ㎖)에 용해된 LiOH.H₂O(125 mg, 2.94 mmol)를 부가한 후, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축시키고 얼음물을 사용하여 냉각시켰으며 2N HCl을 가하여 pH 3.0으로 산성화하였다. 얻어진 결과물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 전체 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 목적 화합물인 (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산을 얻었다(83 mg, 87%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.16-7.02 (m, 3H), 6.93-6.82 (m, 3H), 6.59 (br, 1H, NH), 5.54 (brd, 1H, NH), 5.47 (s, 1H), 4.40-4.28 (m, 2H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.74-3.64 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.62-2.56 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

[단계 11]

(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페녹시 )-3- 메틸부탄산 · HCl 의 제조

(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산(73 mg, 0.11 mmol)을 CH₂Cl₂(5 ㎖)에 용해시켰다. 여기에, 4M-HCl/디옥산 혼합물(0.2 ㎖)을 부가한 후, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 완전하게 농축하고, 소량의 디에틸에테르를 부가하여 재결정화하였다. 상등액을 분리해 낸 후, 형성된 흰색 고체를 건조하여 목적 화합물인 (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산·HCl을 얻었다(55 mg, 85%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) 12.96 (brs, 1H), 8.48 (brt, 1H, NH), 8.07 (brs, 3H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.86-6.77 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.45-4.39 (m, 1H), 4.24-4.16 (m, 2H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.80-3.66 (m, 2H), 3.24-3.16 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

실시예 23 : (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부 타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페녹시 )-3- 메틸부탄산 · HCl 의 제조

[단계 1]

(S)-에틸 2-히드록시-3- 메틸부타노에이트의 제조

(S)-에틸 2-히드록시-3-메틸부타노에이트는 (R)-2-히드록시-3-메틸-부티르산 대신 (S)-2-히드록시-3-메틸-부티르산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 22의 단계 4에서 사용한 과정에 따라서 제조하였다(70%).

[단계 2]

(R)-에틸 2-(4- 포밀페녹시 )-3- 메틸부타노에이트의 제조

(R)-에틸 2-(4-포밀페녹시)-3-메틸부타노에이트는 (R)-에틸 2-히드록시-3-메틸부타노에이트 대신 (S)-에틸 2-히드록시-3-메틸부타노에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 22의 단계 5에서 사용한 과정에 따라서 제조하였다(50%).

[단계 3]

(R)-에틸 2-(4-(( 히드록시이미노 ) 메틸 ) 페녹시 )-3- 메틸부타노에이트의 제조

(R)-에틸 2-(4-((히드록시이미노)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트는 (S)-에틸 2-(4-포밀페녹시)-3-메틸부타노에이트 대신 (R)-에틸 2-(4-포밀페녹시)-3-메틸부타노에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 22의 단계 6에서 사용한 과정에 따라 제조하였다(88%).

[단계 4]

(R)-에틸 2-(4-(( 터트 - 부톡시카보닐아미노 ) 메틸 ) 페녹시 )-3- 메틸부타노에이트 의 제조

(S)-에틸 2-(4-((하이드록시이미노)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트 대신에 (R)-에틸 2-(4-((하이드록시이미노)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트가 사용된 것 을 제외하고는 실시예 22, 단계 7에 사용된 절차에 따라 (R)-에틸 2-(4-((터트-부톡시카보닐아미노)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트(69%)를 얻었다.

[단계 5]

(R)-에틸 2-(4-( 아미노메틸 ) 페녹시 )-3- 메틸부타노에이트 · HCl 의 제조

(S)-에틸 2-(4-((터트-부톡시카보닐아미노)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트 대신에 (R)-에틸 2-(4-((터트-부톡시카보닐아미노)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트가 사용된 것을 제외하고는 실시예 22, 단계 8에 사용된 절차에 따라 백색 고체로서 (R)-에틸 2-(4-(아미노메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트·HCl(92%)을 얻었다.

[단계 6]

(R)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페녹시 )-3- 메틸부타노에이트의 제조

(S)-에틸 2-(4-(아미노메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트·HCl 대신에 (R)-에틸 2-(4-(아미노메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트·HCl이 사용된 것을 제외하고는 실시예 22, 단계 9에 사용도니 절차에 따라 (R)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트(67%)를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16-7.03 (m, 1H), 6.93-6.82 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.20 (btr, 1H, NH), 5.57 (brd, 1H, NH), 5.50 (s, 1H), 4.46-4.29 (m, 3H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.90 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.32-2.21 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.05(d, J = 6.9 Hz, 3H).

[단계 7]

(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페녹시 )-3- 메틸부탄산 의 제조

(S)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이 트 대신에 (R)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트가 사용된 것을 제외하고는 실시예 22, 단계 10에 사용된 절차에 따라 (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산(97%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09-6.98 (m, 1H), 6.93-6.80 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.72 (br, 1H, NH), 5.54 (s, 1H), 5.47 (brd, 1H, NH), 4.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.74-3.64 (m, 1H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.82 (d,, 2H), 2.59 (d, 2H), 2.32-2.21 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.05(d, J = 6.9 Hz, 3H).

[단계 8]

(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페녹시 )-3- 메틸부탄산·HCl 의 제조

(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산 대신에 (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산이 사용된 것을 제외하고는 실시예 22, 단계 11에 사용된 절차를 따라 (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산·HCl(95%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) 12.93 (brs, 1H), 8.48 (brt, 1H, NH), 8.08 (brs, 3H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.86-6.78 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.24-4.16 (m, 2H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.80-3.66 (m, 2H), 3.24-3.16 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

실시예 24 : (S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페녹시 )-3- 메틸부탄산 · HCl 의 제조

[단계 1]

(R)-에틸 싸이아졸리딘 -2-카복실레이트의 제조

L-타르타르산 대신에 D-타르타르산이 사용된 것을 제외하고는 실시예 22, 단계 1에 사용된 절차에 따라 (R)-에틸 싸이아졸리딘-2-카복실레이트를 얻었다(99%ee, HPLC t_R = 7.4 분).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 4.93 (brs, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72-3.63 (m, 1H), 3.13-2.98 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.33 (br, 1H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

HPLC 분석: Daicel OD 컬럼 4.6*250 mm, 0.1% 디에틸아민을 갖는 EtOH/n-헥산 (1/9), 1.0 ㎖/분, 254 nm UV 검출기; (S형, 6.5 분), (R형, 7.4 분).

[단계 2]

(R)-에틸 3-((R)-3-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일) 싸이아졸리딘 -2- 카복실레이트의 제조

(S)-에틸 싸이아졸리딘-2-카복실레이트 대신에 (R)-에틸 싸이아졸리딘-2-카복실레이트가 사용된 것을 제외하고는 실시예 22, 단계 2에 사용된 절차에 따라 (R)-에틸 3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복실레이트(60%)를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.19-7.10 (m, 1H), 6.94-6.85 (m, 1H), 5.64 (brd, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.63-2.60 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

[단계 3]

(R)-3-((R)-3-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부타노 일) 싸이아졸리딘 -2-카복실산의 제조

(S)-에틸 3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복실레이트 대신에 (R)-에틸 3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복실레이트가 사용된 것을 제외하고는 실시예 22, 단계 3에 사용된 절차에 따라 (R)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복실산(95%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.14-7.05 (m, 1H), 6.93-6.84 (m, 1H), 5.55 (brd, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.17-4.03 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.13-3.06 (m, 1H), 3.01-2.87 (m, 2H), 2.74-2.55 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).

[단계 4]

(S)-에틸 2-(4-(((R)-3-((R)-3-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페녹시 )-3- 메틸부타노에이 트의 제조

(S)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복실산 대신에 (R)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복실산이 사용된 것을 제외하고는 실시예 22, 단계 9에 사용된 절차에 따라 (S)-에틸 2-(4-(((R)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트(75%)를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18-7.08 (m, 1H), 6.92-6.82 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.29 (brt, 1H, NH), 5.55 (brd, 1H, NH), 5.51 (s, 1H), 4.49-4.29 (m, 3H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.65-2.58 (m, 2H), 2.31-2.20 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.04(d, J = 7.0 Hz, 3H).

[단계 5]

(S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페녹시 )-3- 메틸부탄산의 제조

(S)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트 대신에 (S)-에틸 2-(4-(((R)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트가 사용된 것을 제외하고는 실시예 22, 단계 10에 사용된 절차에 따라 (S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산(96%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.14-7.03 (m, 3H), 6.92-6.76 (m, 4H), 5.52 (s, 1H), 5.43 (brd, 1H, NH), 4.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.32-4.20 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.76-3.64 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.87-2.74 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.33-2.23 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

[단계 6]

(S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부타노일 ) 싸이 아졸리딘-2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페녹시 )-3- 메틸부탄산 · HCl 의 제조

(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산 대신에 (S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산이 사용된 것을 제외하고는 실시예 22, 단계 11에 사용된 절차에 따라 (S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산·HCl(64%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) 12.94 (brs, 1H), 8.54 (brt, 1H, NH), 8.15 (brs, 3H, NH2.HCl), 7.62-7.50 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.26-4.09 (m, 2H), 3.93-3.65 (m, 3H), 3.28-2..84 (m, 4H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LC-MS; 554 (M+ +1).

실시예 25 : (R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페녹시 )-3- 메틸부탄산 · HCl 의 제조

[단계 1]

(R)-에틸 2-(4-(((R)-3-((R)-3-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페녹시 )-3- 메틸부타노에이 트의 제조

(S)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복실산 대신에 (R)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복실산이 사용된 것을 제외하고는 실시예 22, 단계 9에 사용된 절차에 따라 (R)-에틸 2-(4-(((R)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트(75%)를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18-7.08 (m, 1H), 6.92-6.82 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.32 (brt, 1H, NH), 5.55 (brd, 1H, NH), 5.52 (s, 1H), 4.48-4.29 (m, 3H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.31-2.20 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.04(d, J = 7.0 Hz, 3H).

[단계 2]

(R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-4-(2,4,5-트리플루오로 페닐) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페녹시 )-3- 메틸부탄산의 제조

(S)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트 대신에 (R)-에틸 2-(4-(((R)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트가 사용된 것을 제외하고는 실시예 22, 단계 10에 사용된 절차에 따라 (R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산(96%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.13-7.02 (m, 3H), 6.92-6.76 (m, 3H), 6.71 (brt, 1H), 5.48 (br, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.40-4.24 (m, 3H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.73-3.63 (m, 1H), 3.47-3.37 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 2H), 2.35-2.24 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

[단계 3]

(R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부타노일 ) 싸이 아졸리딘-2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페녹시 )-3- 메틸부탄산 · HCl 의 제조

(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산 대신에 (R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산이 사용된 것을 제외하고는 실시예 22, 단계 11에 사용된 절차에 따라 (R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산·HCl(79%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) 12.94 (brs, 1H), 8.54 (brt, 1H, NH), 8.15 (brs, 3H, NH2.HCl), 7.62-7.50 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.36 (s, 1H), 4.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.27-4.10 (m, 2H), 3.93-3.66 (m, 3H), 3.28-2..84 (m, 4H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LC-MS; 554 (MH⁺).

실시예 26 : (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페닐아미노 )-3- 메틸부탄산 · HCl 의 제조

[단계 1]

(S)-에틸 2-(4- 시아노페닐아미노 )-3- 메틸부타노에이트의 제조

압력 튜브에 4-브로모벤조니트릴 (1 g, 5.5 mmol), L-발린 (773 mg, 6.6 mmol), K₃PO₄ (1.749 g, 8.25 mmol) 또는 K₂CO₃ (1.139 g, 8.25 mmol) 및 요오드화 구리(I) (210 mg, 20 mol%)를 디메틸아세트아미드 (15 ㎖)에 가하고, 질소 분위기 하에 90℃에서 48시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 둥근 플라스크에 옮겨 담고, 아세톤 (30 ㎖), K₂CO₃ (1.139 g, 8.25 mmol) 및 요오도에탄 (EtI, 1.716g, 11 mmol)을 가했다. 혼합물을 2시간 동안 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 여과하였다. 여과액을 묽은 HCl으로 중화하고, 염수로 씻어주고 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 전체 추출물을 무수 MgSO₄로 건조, 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (S)-에틸 2-(4-시아노페닐아미노)-3-메틸부타노에이트 (1.083g, 80%)를 얻었다.

[단계 2]

(S)-에틸 2-(4-(( 터트 - 부톡시카보닐아미노 ) 메틸 ) 페닐아미노 )-3- 메틸부타노에 이트의 제조

100 ㎖ 둥근 플라스크에 상기 단계 1에서 얻은 (S)-에틸 2-(4-시아노페닐아 미노)-3-메틸부타노에이트 (791 mg, 3.2 mmol)를 에탄올 (20 ㎖)에 녹였다. 여기에, 염화니켈(II)(879 mg, 3.2 mmol)을 가하고 얼음물로 냉각하였다. 반응 혼합물을 강하게 교반하면서, NaBH₄(FW; 37.83, 364 mg, 9.63 mmol)를 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 20분간 실온에서 교반하고, 셀라이트를 이용해 여과하고 농축하였다. 잔여물은 아세톤 (20 ㎖)과 물(10 ㎖) 혼합물에 현탁시켰다. 여기에, NaHCO₃ (809 g, 9.63 mmol) 및 디-t-부틸디카보네이트 (840 mg, 3.85 mmol)를 가한 다음 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO₄로 건조시키고 농축시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (S)-에틸 2-(4-((터트-부톡시카보닐아미노)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트 (867 mg, 77%)를 담황색 고체로 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.70 (br, 1H), 4.24-4.11 (m, 4H), 3.82 (dd, J = 9.5, 5.8 Hz, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

[단계 3]: (S)-에틸 2-(4-( 아미노메틸 ) 페닐아미노 )-3- 메틸부타노에이트· HCl의 제조

상기 단계 2에서 얻은 (S)-에틸 2-(4-((터트-부톡시카보닐아미노)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트 (350 mg, 1 mmol)를 CH₂Cl₂ (20 ㎖)에 녹였다. 여기에, 4 M HCl/디옥산 혼합물(1 ㎖)을 가한 다음, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 이에 디에틸 에테르 (5 ㎖) 및 n-헥산 (20 ㎖)을 가했다. 혼합물에 초음파를 처리하고 실온에서 방치하였다. 상등액을 분리한 후, 침전물을 건조하여 화합물 (S)-에틸 2-(4-(아미노메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl을 얻었다.

[단계 4]

(S)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페닐아미노 )-3- 메틸부타노 에이트의 제조

(S)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복실산 (580 mg, 1.29 mmol) 및 상기 단계 3에서 얻은 (S)-에틸 2-(4-(아미노메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl (480 mg, 1.5 mmol)을 CH₂Cl₂ (20 ㎖)에 현탁하였다. 여기에, EDCI (523 mg, 2.72 mmol) 및 트리에틸아민 (544 mg, 5.38 mmol)을 천천히 가한 후, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 증류수를 첨가하여 CH₂Cl₂로 2번 추출하였다. 전체 추출물을 무수 MgSO₄로 건조, 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (S)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트 (497 mg, 70%)를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.13-7.03 (m, 3H), 6.94-6.84 (m, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.05 (brt, 1H), 5.58 (brd, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.43-4.08 (m, 5H), 3.97-3.89 (m 1H), 3.82 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.53-3.44 (m, 1H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.90 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 5.1 hz, 2H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

[단계 5]

(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페닐아미노 )-3- 메틸부탄산의 제조

상기 단계 4에서 얻은 (S)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페 닐아미노)-3-메틸부타노에이트 (661 mg, 1 mmol)를 THF (10 ㎖) 및 MeOH (10 ㎖) 혼합물에 녹였다. 여기에, 증류수 (10 ㎖)에 녹인 LiOH·H₂O (420 mg)를 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 얼음물을 가하여 냉각하고 2 N HCl을 이용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 전체 추출물을 무수 황산 나트륨으로 건조, 농축하여 화합물 (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산 (620 mg, 95%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.10-6.99 (m, 3H), 6.92-6.83 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.36 (br, 1H), 5.55 (brd, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.36-4.18 (m, 2H), 4.13-4.01 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.98-2.70 (m, 2H), 2.60-2.47 (m, 2H), 2.11-2.10 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

[단계 6]

(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부타노일 ) 싸이 아졸리딘-2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페닐아미노 )-3- 메틸부탄산 · HCl 의 제조

상기 단계 4에서 얻은 (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산 (652 mg, 1 mmol)을 CH₂Cl₂ (20 ㎖)에 녹였다. 여기에, 4 M-HCl/디옥산 혼합물 (1.5 ㎖)을 가한 후 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 완전 농축하고 디에틸 에테르를 소량 가하여 재결정화시켰다. 상등액을 분리하고, 반응 백색 고체를 건조하여 목적하는 화합물 (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산·HCl (472 mg, 80%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) 8.33 (brt, 1H), 8.08 (brs, 3H), 7.60-7.48 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.61-6.54 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.78-3.55 (m, 3H), 3.24-3.11 (m, 2H), 3.04-2.91 (m, 2H), 2.79-2.69 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 1H), 0.97 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H).

실시예 27 : (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페닐아미노 )-3- 메틸부탄산 · HCl 의 제조

[단계 1]

(R)-에틸 2-(4-( 아미노메틸 ) 페닐아미노 )-3- 메틸부타노에이트 · HCl 의 제조

실시예 26, 단계 1∼3에 사용된 절차에 따라 (R)-에틸 2-(4-(아미노메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl을 얻었다.

[단계 2]

(R)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페닐아미노 )-3- 메틸부타노 에이트의 제조

(S)-에틸 2-(4-(아미노메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl 대신에 (R)-에틸 2-(4-(아미노메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl이 사용된 것을 제외하고는 실시예 26, 단계 4에 사용된 절차에 따라 (R)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.12-7.03 (m, 3H), 6.93-6.84 (m, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.01 (brt, 1H), 5.58 (brd, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.43-4.08 (m, 5H), 3.97-3.90 (m 1H), 3.83 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 3.77-3.66 (m, 1H), 3.53-3.44 (m, 1H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.91 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 5.1 hz, 2H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

[단계 3]

(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부타노일 ) 싸이아졸리딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페닐아미노 )-3- 메틸부탄산의 제조

(S)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트 대신에 (R)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트가 사용된 것을 제외하고는 실시예 26, 단계 5에 사용된 절차에 따라 (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산(99%)을 얻었다.

[단계 4]

(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부타노일 ) 싸이 아졸리딘-2- 카복스아미도 ) 메틸 ) 페닐아미노 )-3- 메틸부탄산 · HCl 의 제조

(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산 대신에 (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산이 사용된 것을 제외하고는 실시예 26, 단계 6에 사용된 절차에 따라 (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산·HCl(96%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) 8.36 (brt, 1H, NH), 8.15 (brs, 3H, NH2.HCl), 7.61-7.46 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 2H), 6.63-6.56 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.78-3.55 (m, 3H), 3.23-3.13 (m, 2H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.80-2.72 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

화학식 1로 표시된 β-아미노기를 갖는 각종 2-싸이아졸리딘 유도체는 상기 실시예 1∼27의 절차, 및 이의 구조로 얻었으며, 특징적인 성질(NMR 또는 질량 스펙트럼 데이타)는 하기 표 1에 나타낸다.

제제예 1 : 시럽제의 제조

유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태로 화학식 1 또는 화학식 Q에 따른 β-아미노기를 갖는 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘 유도체 2 w/v%를 포함하는 시럽제를 하기와 같은 방법으로 제조할 수 있다.

(R)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일)-싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl (표 1 내 화합물) 2 g, 당 25.4 g 및 사카린 0.8 g을 가온 증류수 80 g에 용해시키고, 생성된 용액을 냉각시킨다. 여기에 글리세린 8.0 g, 에탄올 4.0 g, 향미료 0.04 g, 소르브산 0.4 g 용액을 첨가한 후, 증류수를 첨가하여 생성된 용액의 총 부피가 100 ㎖가 되도록 하였다. 상기 절차에 사용된 구성성분 및 이의 양을 하기 표 2에 나타내었다.

제제예 2 : 정제의 제조

유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태로 화학식 1 또는 화학식 Q에 따른 아실 쇄 상에 β-아미노기를 갖는 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘 유도체 15 mg을 포함하는 정제는 하기와 같은 방법으로 제조될 수 있다.

(R)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl (표 1 내 화합물 36) 250 g을 락토오스 175.9 g, 감자 전분 180 g, 및 콜로이드성 규산 32 g과 혼합하였다. 생성된 혼합물에, 10 중량% 젤라틴 수용액을 첨가한 다음 생성물을 분쇄하여 14 메쉬체를 통과시키고 건조하였다. 따라서 얻어진 분말에 감자 전분 160 g, 활석 50 g, 및 스테아린산 마그네슘 5 g을 첨가하여, 생성물을 가압하여 정제를 형성하였다. 상기 절차에 사용된 구성성분 및 이의 양을 하기 표 3에 나타내었다.

제제예 2A : 정제의 제조

유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태로 화학식 Q의 화합물, 예컨대 1.1∼1.75, 또는 화학식 1의 화합물 15 mg을 포함하는 정제는 하기와 같은 방법으로 제조할 수 있다.

(R)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl (표 1 내 화합물 36) 15 mg, 락토오스(과립, 12-메쉬) 26 mg, 전분 20 mg, 활석 20 mg 및 스테아린산 마그네슘 0.3 mg을 철저히 혼합하였다. 생성된 혼합물을 슬러그로 압착한 후, 분쇄하여 14-메쉬 내지 16-메쉬 과립체를 통과시켰다. 과립체는 9/32-인치 오목한 펀치를 사용하여 정제로 재압착되었다. 상기 절차에 사용된 구성성분 및 이의 양을 하기 표 3A에 나타내었다.

제제예 3 : 주사액제의 제조

화학식 1 또는 화학식 Q에 따른 β-아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체 또는 이의 염 10 mg을 포함하는 주사액제는 하기와 같은 방법으로 제조할 수 있다.

화합물 36에서 얻은 (R)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl 1 g, 염화나트륨 0.6 g, 및 아스코르브산 0.1 g을 증류수에 용해시켜 생성 용액 100 ㎖를 만들었다. 생성 용액을 병에 넣고 20℃에서 30분간 가열하여 멸균하였다. 상기 절차에 사용된 구성성분 및 이의 양을 하기 표 4에 나타내었다.

시험예 : DPP - IV 억제 유효성

화학식 1 또는 화학식 Q의 화합물(예, 화합물 27 또는 36)에 의한 DPP-IV의 억제 유효성은 인간 결장 암종 세포주(Caco-2)의 추출물을 사용하여 평가할 수 있다.

ATCC(아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션)로부터 얻은 인간 결장 암종 세포주(Caco-2)를 20일간 배양하였다. 세포에 용해액(10 mM Tris, 0.15 M NaCl, 1% Triton® X 100, 10% 글리세롤) 1 ㎖을 가하여 4℃에서 12,000 rpm의 회전 속도로 10분간 원심분리한다. 이후, 상등액을 분리하였다. 세포 용해액 20 ㎕, 시험 화합물(실시예 27 및 36) 10 ㎕ 및 인큐베이션 완충액 150 ㎕를 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 첨가하고, Ala-Pro-AFC (최종 농도 40 μM) 20 ㎕를 첨가하였다. MK-0431 시타글립틴을 양성 대조군으로 사용하였다. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, DPP-IV 활성이 50%로 감소된 대조군 및 시험 화합물의 농도, 즉 IC₅₀ 값을 측정하였다. 결과를 하기 표 5에 나타내었다.

표 5에 나타낸 바와 같이, 화합물 27 및 36은 탁월한 DPP-IV 억제 활성을 나타내어, 호르몬, 예컨대 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1, GLP-2)을 활성시켜 췌장의 베타 세포로부터 인슐린 분비를 촉진하고 알파 세포로부터 글루카곤 분비를 억제하여 당뇨병 치료에 유용하다. 본 발명의 다른 화합물은 또한 탁월한 DPP-IV 억제 활성을 나타낸다. 예를 들어, 화합물 26, 27, 28, 29, 35, 36, 37 및 38 모두는 50 nM 미만의 IC₅₀ 값을 나타내었다.

따라서, 화학식 1 또는 화학식 Q의 개시된 화합물은 DPP-IV-매개 질환, 예컨대 1형 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병), 2형 당뇨병(인슐린 비의존성 당뇨병), 관절염, 비만, 골다공증 및 손상된 글루코스 내성의 예방 또는 치료를 위해 효과적으로 사용될 수 있다.

본 발명은 상기 특정 구체예와 관련하여 기술하였지만, 이는 각종 변형과 변화를 줄 수 있고 또한 하기 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 취지에 속하는 것을 알 것이다.

Claims

유리 형태, 염 형태 또는 프로드러그 형태의, 아실 쇄 상에 β-아미노기를 갖는 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘.
유리 형태, 염 형태 또는 프로드러그 형태의 하기 화학식 Q의 화합물:

[화학식 Q]

상기 식에서,

A는
, -N(R^e)-(CH₂)_n-R₂, -OR^b 또는
이고;

R₁은
이고;

R₂는 C₁ _- ₆알킬(예, 메틸),

이고;

R^a는 수소, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬, C₁ _-6 알콕시, -OCF₃, 하이드록시, 할로겐, -CN, -CF₃, -COOR^b, -CH₂COOR^b, 및 -NR^dR^e로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기이고;

R^b 및 R^b'는 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬 또는 -C₁ _- ₆알킬C₃ _-6 사이클로알킬(여기서 상기 사이클로알킬은 경우에 따라 N, O, 또는 S[예, 피페라지닐, 모르폴리닐, 모르폴린-4-일에틸, 피페리디닐]로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함함), -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂N(CH₂CH₂)₂O, -CH₂CH₂N(CH₂CH₃)₂ 또는 -CH₂CH₂NHCOCH₃; CH₂CH₂NHCOCF₃; CH(CH₂OH)₂; CH₂CH₂OCH₃; CH₂CH₂NHCH₃; CH(CH₂CH₂)₂NH 및 CH₂OCOC(CH₃)₃으로 이루어진 군에서 선택되고;

R^c는 수소, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬, 또는 아릴C₁ _- ₆알킬-이고;

R^d 및 R^e는 각각 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬 또는 C₃ _-6 사이클로알킬이고;

R^g는 C₁ _-6 알킬이고;

R^h는 수소, C₁ _-6 알킬, 하이드록시C₁ _- ₆알킬로 이루어진 군에서 선택된 치환기이고;

Y는 C, O, S 또는 N이고;

Z는 수소, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬 또는 -CO₂R^b이고, 단 Y가 O 또는 S인 경우, Z는 부재하고;

n는 0, 1 또는 2의 정수이다.
제1항 또는 제2항에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의

(1) 메틸 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복실레이트,

(2) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복실산,

(3) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-벤질싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(4) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)아세테이트,

(5) 2-4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)아세트산,

(6) 에틸 2-(4-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)페녹시)아세테이트,

(7) 2-(4-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)페녹시)아세트산,

(8) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트,

(9) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산,

(10) 피발로일옥시메틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트,

(11) 에틸 1-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)피페리딘-4-카복실레이트,

(12) 1-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)피페리딘-4-카복실산,

(13) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐)아세트산,

(14) 에틸 2-(2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일옥시)-3-메틸부타노에이트,

(15) 2-(2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일옥시)-3-메틸부탄산,

(16) 에틸 6-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복실레이트,

(17) 6-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복실산,

(18) (S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복실산,

(19) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-((1-아세톡시에톡시)카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트,

(20) (3R)-3-아미노-1-(2-(모르폴린-4-카보닐)싸이아졸리딘-3-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온,

(21) N-(2-(1H-이미다졸-5-일)에틸)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(22) (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산,

(23) (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산,

(24) (S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산,

(25) (R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산,

(26) (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산,

(27) (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산,

(28) (S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산,

(29) (R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산,

(30) 에틸 2-(3-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)아세테이트,

(31) 2-(3-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)아세트산,

(32) 에틸 2-(3-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)페녹시)아세테이트,

(33) 2-(3-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)페녹시)아세트산,

(34) 2-(4-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)피페리딘-1-일)-3-메틸부탄산,

(35) (S)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(36) (R)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(37) (S)-에틸 2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(38) (R)-에틸 2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(39) (3R)-3-아미노-1-(2-(싸이오모르폴린-4-카보닐)싸이아졸리딘-3-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온,

(40) (3R)-3-아미노-1-(2-(피페라진-1-카보닐)싸이아졸리딘-3-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온,

(41) (3R)-3-아미노-1-(2-(4-메틸피페라진-1-카보닐)싸이아졸리딘-3-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온,

(42) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N,N-디메틸 싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(43) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(퓨란-3-일)메틸)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(44) 에틸 2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)아세테이트,

(45) 2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)아세트산,

(46) N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(47) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-모르폴리노페닐)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(48) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-설파모일페닐)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(49) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-설파모일벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(50) N-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(51) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페녹시)부타노에이트,

(52) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페녹시)부탄산,

(53) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페녹시)-2-메틸프로파노에이트,

(54) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페녹시)-2-메틸프로판산,

(55) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-플루오로페녹시)-2-메틸프로파노에이트,

(56) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(피리딘-4-일 메틸)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(57) (S)-2-(2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄아미도)-3-메틸부탄산,

(58) (R)-에틸 2-(4-((8-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,4-디옥소-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-일)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트,

(59) (R)-2-(4-((8-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일) 싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,4-디옥소-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-일)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산,

(60) 에틸 2-(2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일옥시)-3-메틸부타노에이트,

(61) 2-(2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일옥시)-3-메틸부탄산,

(62) 에틸 5-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-2-카복실레이트,

(63) 5-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-2-카복실산,

(64) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-2-메틸프로판산,

(65) (R)-2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-페닐프로판산,

(66) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-메틸 싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산,

(67) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(68) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸 리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산,

(69) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페녹시)-3-메틸부타노에이트,

(70) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페녹시)-3-메틸부탄산,

(71) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-플루오로페녹시)-2-메틸프로판산,

(72) 에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-2-메틸프로파노에이트,

(73) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-2-메틸프로판산,

(74) (S)-메틸 2-(2-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-5-브로모페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(75) (S)-에틸 2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)-3-메틸부타노에이트,

(76) (S)-2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)-3-메틸부탄산,

(77) (2S,3S)-에틸 2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)-3-메틸펜타노에이트,

(78) (2S,3S)-2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)-3-메틸펜탄산,

(79) 에틸 2-(4-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)피페리딘-1-일)-3-메틸부타노에이트,

(80) 4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐 아세테이트,

(81) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-하이드록시벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(82) 에틸 2-((4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐)(메틸)아미노)-3-메틸부타노에이트,

(83) 메틸 4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-하이드록시벤조에이트,

(84) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)프로파노에이트,

(85) 2-((4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐)(메틸)아미노)-3-메틸부탄산,

(86) 4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-하이드록시벤조산,

(87) (S)-2-(2-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-5-브로모페닐아미노)-3-메틸부탄산,

(88) (S)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트,

(89) (S)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-플루오로페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(90) (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-플루오로페닐아미노)-3-메틸부탄산,

(91) (S)-에틸 2-(6-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)피리딘-3-일아미노)-3-메틸부타노에이트,

(92) (S)-2-(6-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)피리딘-3-일아미노)-3-메틸부탄산,

(93) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)프로판산,

(94) (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3,3-디메틸부탄산,

(95) (S)-2-(2-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산,

(96) (S)-2-(3-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산,

(97) 4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리 딘-2-카복스아미도)메틸)벤조산,

(98) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-(2-옥소-2-(피페라진-1-일)에톡시)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(99) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-(2-옥소-2-싸이오모르폴리노에톡시)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(100) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-(2-모르폴리노-2-옥소에톡시)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(101) (S)-에틸 2-(5-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)피리딘-2-일아미노)-3-메틸부타노에이트,

(102) (S)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)피리딘-2-일아미노)-3-메틸부탄산,

(103) (S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-((R)-3-메틸-1-모르폴리노-1-옥소부탄-2-일아미노)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(104) (R)-에틸 2-(5-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)피리딘-2-일아미노)-3-메틸부타노에이트,

(105) (R)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)피리딘-2-일아미노)-3-메틸부탄산,

(106) (S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-((S)-3-메틸-1-모르폴리노-1-옥소부탄-2-일아미노)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(107) (R)-에틸 2-(5-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)피리미딘-2-일아미노)-3-메틸부타노에이트,

(108) (R)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)피리미딘-2-일아미노)-3-메틸부탄산,

(109) (R)-에틸 2-(5-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)피리딘-2-일옥시)-3-메틸부타노에이트,

(110) (R)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)피리딘-2-일옥시)-3-메틸부탄산,

(111) (R)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(112) (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페닐아미노)-3-메틸부탄산,

(113) (S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-((R)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일아미노)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(114) (R)-2-메톡시에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로 페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(115) (S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-((R)-3-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일아미노)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(116) (S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-((R)-1-(디메틸아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(117) (R)-2-모르폴리노에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(118) (R)-2-하이드록시에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(119) (R)-2-(메틸아미노)에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(120) (S)-N-(4-((R)-1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)벤질)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(121) (S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4- ((R)-1-(에틸아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(122) (S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-((R)-3-메틸-1-옥소-1-(피페라진-1-일)부탄-2-일아미노)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(123) (S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-((R)-1-(2-하이드록시에틸아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(124) (S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-((R)-3-메틸-1-옥소-1-(피페리딘-4-일아미노)부탄-2-일아미노)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(125) (S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-((R)-3-메틸-1-(2-(메틸아미노)에틸아미노)-1-옥소부탄-2-일아미노)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드,

(126) (R)-2-아미노에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(127) (R)-아이소프로필 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(128) (R)-1,3-디하이드록시프로판-2-일 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(129) (R)-2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(130) (R)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5 트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-플루오로페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(131) (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-플루오로페닐아미노)-3-메틸부탄산,

(132) (R)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트,

(133) (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산,

(134) (R)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페닐아미노)-3-메틸부타노에이트, 및

(135) (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페닐아미노)-3-메틸부탄산

으로 이루어진 군에서 선택된 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의

인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의

인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의

인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의

인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의

인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의

인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의

인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의

인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의

에서 선택되는 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 염은 염산으로 형성되는 것인 화합물.
유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 하기 화학식 1의 화합물:

[화합물 1]

상기 식에서,

A는
, -NR^e(CH₂)_nR₂, -OR^b 또는
이고;

R₁은
이고;

R₂는

이고;

R^a는 수소, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬, C₁ _-6 알콕시, -OCF₃, 하이드록시, 할 로겐, -CN, -CF₃, -COOR^b, -COOR^b 및 -NR^dR^e로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기이고;

R^b는 수소, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬, 아이소프로필, t-부틸, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂N(CH₂CH₂)₂O, -CH₂CH₂N(CH₂CH₃)₂ 또는 -CH₂CH₂NHCOCH₃이고;

R^c는 수소, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬, 벤질, 아이소프로필 또는 t-부틸이고;

R^d 및 R^e는 각각 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬 또는 C₃ _-6 사이클로알킬이고;

Y는 C, O, S 또는 N이고;

Z는 수소, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬 또는 -CO₂R^b이고;

n은 0, 1 또는 2의 정수이다.
제14항에 있어서,

R₁은
이고;

R^a는 수소, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, -OCF₃, 할로겐, -CN 및 -CF₃으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기이며, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태인 화합물.
제14항에 있어서,

R₁은
이고;

R^a는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 치환기이고 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염.
제14항에 있어서, A는 -NH(CH₂)_nR₂이고 R₂는 제14항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염.
제14항에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의

(1) 메틸 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복실레이트·HCl,

(2) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복실산·HCl,

(3) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-벤질싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl,

(4) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이 아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)아세테이트·HCl,

(5) 2-4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)아세트산·HCl,

(6) 에틸 2-(4-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)페녹시)아세테이트·HCl,

(7) 2-(4-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)페녹시)아세트산·HCl,

(8) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트·HCl,

(9) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산·HCl,

(10) 피발로일옥시메틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트·HCl,

(11) 에틸 1-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)피페리딘-4-카복실레이트·HCl,

(12) 1-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)피페리딘-4-카복실산·HCl,

(13) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐)아세트산·HCl,

(14) 에틸 2-(2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이 아졸리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일옥시)-3-메틸부타노에이트·HCl,

(15) 2-(2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일옥시)-3-메틸부탄산·HCl,

(16) 에틸 6-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복실레이트·HCl,

(17) 6-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복실산·HCl,

(18) 피발로일옥시메틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트·HCl,

(19) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-((1-아세톡시에톡시)카보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트,

(20) (3R)-3-아미노-1-(2-(모르폴린-4-카보닐)싸이아졸리딘-3-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온·HCl,

(21) N-(2-(1H-이미다졸-5-일)에틸)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·2HCl,

(22) (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산·HCl,

(23) (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산·HCl,

(24) (S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산·HCl,

(25) (R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산·HCl,

(26) (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산·HCl,

(27) (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산·HCl,

(28) (S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산·HCl,

(29) (R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산·HCl,

(30) 에틸 2-(3-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)아세테이트·HCl,

(31) 2-(3-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)아세트산·HCl,

(32) 에틸 2-(3-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)페녹시)아세테이트·HCl,

(33) 2-(3-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)페녹시)아세트산·HCl,

(34) 2-(4-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)피페리딘-1-일)-3-메틸부탄산·2HCl,

(35) (S)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl,

(36) (R)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl,

(37) (S)-에틸 2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl,

(38) (R)-에틸 2-(4-(((R)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl,

(39) (3R)-3-아미노-1-(2-(싸이오모르폴린-4-카보닐)싸이아졸리딘-3-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온·HCl,

(40) (3R)-3-아미노-1-(2-(피페라진-1-카보닐)싸이아졸리딘-3-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온·HCl,

(41) (3R)-3-아미노-1-(2-(4-메틸피페라진-1-카보닐)싸이아졸리딘-3-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온·HCl,

(42) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N,N-디메틸 싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl,

(43) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(퓨란-3-일)메틸)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl,

(44) 에틸 2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)아세테이트·HCl,

(45) 2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)아세트산·HCl,

(46) N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·2HCl,

(47) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-모르폴리노페닐)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl,

(48) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-설파모일페닐)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl,

(49) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-설파모일벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl,

(50) N-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl,

(51) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페녹시)부타노에이트·HCl,

(52) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페녹시)부탄산·HCl,

(53) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페녹시)-2-메틸프로파노에이트·HCl,

(54) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페녹시)-2-메틸프로판산·HCl,

(55) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-플루오로페녹시)-2-메틸프로파노에이트·HCl,

(56) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(피리딘-4-일 메틸)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·2HCl,

(57) (S)-2-(2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄아미도)-3-메틸부탄산·HCl,

(58) (R)-에틸 2-(4-((8-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,4-디옥소-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-일)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트·HCl,

(59) (R)-2-(4-((8-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,4-디옥소-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-일)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산·HCl,

(60) 에틸 2-(2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일옥시)-3-메틸부타노에이트·HCl,

(61) 2-(2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸 리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일옥시)-3-메틸부탄산·HCl,

(62) 에틸 5-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-2-카복실레이트·HCl,

(63) 5-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-2-카복실산·HCl,

(64) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-2-메틸프로판산·HCl,

(65) (R)-2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-페닐프로판산·HCl,

(66) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-메틸 싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부탄산·HCl,

(67) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·2HCl,

(68) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산·HCl,

(69) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페녹시)-3-메틸부타노에이트·HCl,

(70) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페녹시)-3-메틸부탄산·HCl,

(71) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸 리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-플루오로페녹시)-2-메틸프로판산·HCl,

(72) 에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-2-메틸프로파노에이트·HCl,

(73) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-2-메틸프로판산·HCl,

(74) (S)-메틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl,

(75) (S)-에틸 2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)-3-메틸부타노에이트·HCl,

(76) (S)-2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)-3-메틸부탄산·HCl,

(77) (2S,3S)-에틸 2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)-3-메틸펜타노에이트·HCl,

(78) (2S,3S)-2-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)-3-메틸펜탄산·HCl,

(79) 에틸 2-(4-(3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)피페리딘-1-일)-3-메틸부타노에이트·HCl,

(80) 4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐 아세테이트·HCl,

(81) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-하이드록시벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl,

(82) 에틸 2-((4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐)(메틸)아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl,

(83) 메틸 4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-하이드록시벤조에이트·HCl,

(84) 에틸 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)프로파노에이트·HCl,

(85) 2-((4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐)(메틸)아미노)-3-메틸부탄산·HCl,

(86) 4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-하이드록시벤조산·HCl,

(87) (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-3-플루오로페닐아미노)-3-메틸부탄산·HCl,

(88) (S)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)-3-메틸부타노에이트·HCl,

(89) (S)-에틸 2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-플루오로페닐아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl,

(90) (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일) 싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)-2-플루오로페닐아미노)-3-메틸부탄산·HCl,

(91) (S)-에틸 2-(6-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)피리딘-3-일아미노)-3-메틸부타노에이트·HCl,

(92) (S)-2-(6-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)피리딘-3-일아미노)-3-메틸부탄산·HCl,

(93) 2-(4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페녹시)프로판산·HCl,

(94) (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3,3-디메틸부탄산·HCl,

(95) (S)-2-(2-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산·HCl,

(96) (S)-2-(3-(((S)-3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)페닐아미노)-3-메틸부탄산·HCl,

(97) 4-((3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)싸이아졸리딘-2-카복스아미도)메틸)벤조산·HCl,

(98) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-(2-옥소-2-(피페라진-1-일)에톡시)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·2HCl,

(99) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-(2-옥소-2-싸이오모르폴리노에톡시)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl, 및

(100) 3-((R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-N-(4-(2-모르폴리노-2-옥소에톡시)벤질)싸이아졸리딘-2-카복스아미드·HCl

로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염.
제14항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, 아미노기 및 R¹ 치환기를 갖는 탄소 원자에서 R-이성질체의 형태를 갖는 화합물.
제14항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 염이 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 인산, 푸마르산, 말레산, 구연산, 메탄설폰산 및 락트산에서 선택된 산으로 형성되는 것인 화합물의 약학적으로 허용되는 염.
제2항 내지 제13항 중 어느 하나의 항의 화합물의 제조 방법으로서,

(i) 하기 화학식 Q-2의 아미노산을 하기 화학식 Q-3의 2-카보닐-1,3-싸이아졸리딘계 화합물과 축합 반응시켜 하기 화학식 Q-4의 화합물을 형성하는 단계: 및

(ii) 하기 화학식 Q-4의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 Q-1a의 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘 유도체의 화합물을 얻는 단계

를 포함하는 제조 방법:

[화학식 Q-2]

[화학식 Q-3]

[화학식 Q-4]

[화학식 Q-1a]

상기 식에서,

P₁은 상기 정의된 아민 보호기이고 R^a 및 R^b는 제2항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 정의된다.
(i) 하기 화학식 Q-2의 아미노산을 하기 화학식 Q-3의 2-카보닐-1,3-싸이아 졸리딘계 화합물과 축합 반응시켜 하기 화학식 Q-4의 화합물을 형성하는 단계;

(ii) 하기 화학식 Q-4의 화합물로부터 하기 화학식 Q-5의 화합물을 형성하는 단계; 및

(iii) 하기 화학식 Q-5의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 Q-1b의 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘 유도체의 화합물을 얻는 단계

를 포함하는 하기 화학식 Q-1b의 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘 유도체의 화합물의 제조 방법:

[화학식 Q-2]

[화학식 Q-3]

[화학식 Q-4]

[화학식 Q-5]

[화학식 Q-1b]

상기 식에서,

A'는
, -N(R^e)-(CH₂)_nR₂ 또는
이고; P₁, R₁, R₂, R^b 내지 R^e, Y, Z 및 n은 화학식 Q에서 정의한 바와 동일하다.
제22항에 있어서, 단계 (i)은, 경우에 따라 염기의 존재 하에서, DCC, EDCI, CDI, EDCI/HOBt, CDI/HOBt 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 축합제의 사용을 추가로 포함하는 제조 방법.
제23항에 있어서, 상기 염기는 트리에틸아민, 디아이소프로필에틸아민, 피리딘, 피페리딘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산세슘, 및 수산화칼륨으로 이루어진 군에서 선택되는 제조 방법.
(i) 하기 화학식 Q-6의 화합물을 가수분해시켜 하기 화학식 Q-7의 화합물을 형성하는 단계;

(ii) 하기 화학식 Q-7의 화합물을 하기 화학식 Q-8의 화합물과 축합 반응시켜 하기 화학식 Q-9의 화합물을 형성하는 단계; 및

(iii) 하기 화학식 Q-9의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 Q-1b-1의 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘 유도체의 화합물을 얻는 단계

를 포함하는 하기 화학식 Q-1b-1의 화합물의 제조 방법:

[화학식 Q-6]

[화학식 Q-7]

[화학식 Q-8]

[화학식 Q-9]

[화학식 Q-1b-1]

상기 식에서,

R^f는 알킬, P₁ 및 R₁, R₂, R^e이고 n은 상기 정의된 바와 같다.
(i) 하기 화학식 Q-7의 화합물을 하기 화학식 Q-10의 화합물과 축합 반응시켜 하기 화학식 Q-5a의 화합물을 형성하는 단계; 및

(ii) 하기 화학식 Q-5a의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 Q-1b-2의 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘 유도체의 화합물을 얻는 단계

를 포함하는 하기 화학식 Q-1b-2의 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘 유도체의 화합물의 제조 방법:

[화학식 Q-7]

[화학식 Q-10]

[화학식 Q-5a]

[화학식 Q-1b-2]

상기 식에서, P₁, R₁, Y 및 Z는 상기 기술되어 있다.
(i) 하기 화학식 Q-11의 화합물을 가수분해시켜 하기 화학식 Q-12의 화합물을 형성하는 단계; 및

(ii) 하기 화학식 Q-12의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 Q-1b-3의 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘 유도체의 화합물을 얻는 단계

를 포함하는 하기 화학식 Q-1b-3의 2-카보닐-3-아실-1,3-싸이아졸리딘 유도체의 화합물의 제조 방법:

[화학식 Q-11]

[화학식 Q-12]

[화학식 Q-1b-3]

상기 식에서,

B는

로 이루어진 군에서 선택되는 치환기이고, 여기서 N(R^e)-(CH₂)_n-은 B의 좌측에 결합하고 -CO₂R^b 또는 CO₂H는 B의 우측에 결합하고; P₁, R₁, R^a 내지 R^g 및 n은 상기 정의된 바와 동일하다.
(i) 하기 화학식 2의 아미노산을 하기 화학식 3의 2-싸이아졸리딘계 화합물과 축합 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 형성하는 단계; 및

(ii) 하기 화학식 4의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 1a의 2-싸이아졸리딘 유도체의 화합물을 얻는 단계

를 포함하는 하기 화학식 1a의 화합물의 제조 방법:

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 1a]

상기 식에서,

BOC는 보호기이고;

R¹은
이며;

R^a는 수소, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬, C₁ _-6 알콕시, -OCF₃, 하이드록시, 할로겐, -CN, -CF₃, -COOR^b, -COOR^b 및 -NR^dR^e로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기이고;

R^b는 수소, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬, 아이소프로필, t-부틸, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂N(CH₂CH₂)₂O, -CH₂CH₂N(CH₂CH₃)₂ 또는 -CH₂CH₂NHCOCH₃이고;

R^d 및 R^e는 각각 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬 또는 C₃ _-6 사이클로알킬이다.
(i) 하기 화학식 2의 아미노산을 하기 화학식 3의 2-싸이아졸리딘계 화합물과 축합 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 형성하는 단계;

(ii) 하기 화학식 4의 화합물로부터 하기 화학식 5의 화합물을 형성하는 단 계; 및

(iii) 하기 화학식 5의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 1b의 2-싸이아졸리딘 유도체의 화합물을 얻는 단계

를 포함하는 하기 화학식 1b의 화합물의 제조 방법:

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 1b]

상기 식에서,

BOC는 보호기이고;

A'는
또는 -NR^e(CH₂)_nR₂이고;

R₁은
이고;

R₂는

이고;

R^a는 수소, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬, C₁ _-6 알콕시, -OCF₃, 하이드록시, 할로겐, -CN, -CF₃, -COOR^b, -COOR^b 및 -NR^dR^e로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기이고;

R^b는 수소, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬, 아이소프로필, t-부틸, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂N(CH₂CH₂)₂O, -CH₂CH₂N(CH₂CH₃)₂ 또는 -CH₂CH₂NHCOCH₃이고;

R^c는 수소, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬, 벤질, 아이소프로필 또는 t-부틸이고;

R^d 및 R^e는 각각 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬 또는 C₃ _-6 사이클로알킬이고;

Y는 C, O, S 또는 N이고;

Z는 수소, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬 또는 -CO₂R^b이고;

n은 0, 1 또는 2의 정수이다.
제28항 또는 제29항에 있어서, 동적속도론적 광학분할(dynamic kinetic resolution)을 사용한 재결정화에 의해 화학식 3의 화합물로부터 하기 화학식 3a 또는 3b의 입체이성질체를 얻는 것을 추가로 포함하는 제조 방법:

[화학식 3a]

[화학식 3b]

상기 식에서, R^b는 제28항 또는 제29항에 정의된 바와 동일하다.
제29항에 있어서, 단계 (ii)는 화학식 4의 화합물을 가수분해시켜 하기 화학식 7의 화합물을 형성하고 이 화학식 7의 화합물을 A' 함유 친핵성 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 것을 포함하는 제조 방법:

[화학식 7]

상기 식에서, R₁은 제29항에 정의된 바와 동일하다.
(i) 하기 화학식 6의 화합물을 가수분해시켜 하기 화학식 7의 화합물을 형성하는 단계;

(ii) 하기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 8의 친핵성 화합물과 축합 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 형성하는 단계; 및

(iii) 하기 화학식 9의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 1b-1의 2-싸이아졸리딘 유도체의 화합물을 얻는 단계

를 포함하는 하기 화학식 1b-1의 2-싸이아졸리딘 유도체의 제조 방법:

[화학식 6]

[화학식 7]

[화학식 8]

[화학식 9]

[화학식 1b-1]

상기 식에서, BOC, A, R₁, R₂, R^a 내지 R^e, Y 및 n은 제29항에 정의된 바와 동일하고, R^f는 메틸 또는 에틸이다.
(i) 하기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 10의 화합물과 축합 반응시켜 하기 화학식 5a의 화합물을 형성하는 단계; 및

(ii) 하기 화학식 5a의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 1b-2의 2-싸이아졸리딘 유도체의 화합물을 얻는 단계

를 포함하는 하기 화학식 1b-2의 2-싸이아졸리딘 유도체의 제조 방법:

[화학식 7]

[화학식 10]

[화학식 5a]

[화학식 1b-2]

상기 식에서, BOC, A, R₁, R^a, R^b, R^d, R^e, Y, Z 및 n은 제29항에 정의된 바와 동일하다.
(i) 하기 화학식 11의 화합물을 가수분해시켜 하기 화학식 12의 화합물을 형성하는 단계; 및

(ii) 하기 화학식 12의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 1b-3의 2-싸이아졸리딘 유도체의 화합물을 얻는 단계

를 포함하는 하기 화학식 1b-3의 화합물의 제조 방법:

[화학식 11]

[화학식 12]

[화학식 1b-3]

상기 식에서, BOC, A, R₁, R^a 내지 R^e, Y 및 n은 제29항에 정의된 바와 동일하고,

BCO₂H는

로 이루어진 군에서 선택된 카복실산 함유 치환기이다.
유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항의 화합물을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 또는 공동으로 포함하는 약학 조성물.
제35항에 있어서, 디펩티딜 펩티다아제 IV(DPP-IV) 매개 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물.
제36항에 있어서, DPP-IV 매개 질환은 인슐린 의존성 당뇨병, 인슐린 비의존 성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 또는 손상된 글루코스 내성인 약학 조성물.
제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염을 DPP-IV 억제를 위한 유효량으로 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에 있어서의 DPP-IV의 억제 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염을 치료적 유효량으로 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에 있어서의 DPP-IV 매개 질환의 치료 방법.
제39항에 있어서, DPP-IV 매개 질환은 인슐린 의존성 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 또는 손상된 글루코스 내성인 치료 방법.
DPP-IV 매개 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의, 유리 형태, 약학적으로 허용되는 염 형태, 프로드러그 형태, 거울상이성질체 형태, 부분입체이성질체 형태 또는 라세미체 형태의 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항의 화합물의 용도.
제40항에 있어서, 상기 DPP-IV 매개 질환은 1형 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병), 2형 당뇨병(인슐린 비의존성 당뇨병), 관절염, 비만, 골다공증 및 손상된 글 루코스 내성으로 이루어진 군에서 선택되는 용도.
제38항 내지 제40항 중 어느 하나의 항의 방법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 제35항 내지 제37항 중 어느 하나의 항에 따른 조성물.