BRPI0806592A2

BRPI0806592A2 - Derivados tiazolidina e métodos para sua preparação.

Info

Publication number: BRPI0806592A2
Application number: BRPI0806592-6A2A
Authority: BR
Inventors: Kim; Soo Sung; Ahn; hee Jin; Cheon; Gyeong Hyae; Rhee; Dal Sang; Kang; Sook Nam; Young Ki; Kyu Seung; Jung; Hoon Won; Gyu Sung; Young Sun; Kweon; Hong Jae; Sohn; kwon Sang
Original assignee: Kainos Medicine, Inc.
Priority date: 2007-01-16
Filing date: 2008-01-16
Publication date: 2014-05-06
Also published as: MX2009007630A; EP2118081A2; KR100848491B1; US20100048570A1; AU2008206702A1; WO2008087560A3; CN101720319A; KR20100094337A; JP2011509916A; WO2008087560A2; IL199892A0; WO2008087560A9; CA2712109A1

Description

“DERIVADOS TIAZOLIDINA E MÉTODOS PARA A SUA PREPARAÇÃO” Esse pedido reivindida prioridade do Pedido de Patente Coreana 10-2007-0004577, editado em 16 de janeiro de 2007, os conteúdos do qual são aqui incorporados por referência.

Campo da Invenção

A presente invenção está relacionada a novos derivados 2-carbonil-3-acil-1,3- tiazolidinas que possuem um grupo /?-amino na cadeia acila, em forma livre ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e métodos para a preparação deles.

A dipeptidil peptidase IV (DPP-IV) é uma enzima que inativa um hormônio tal como peptídeo tipo-glucagon 1 (GLP-1) e peptídeo inibidor gástrico (GIP) associados com a regulação dos níveis de glicose pós-prandial. Os GLP-1 e GIP são incretinas e são produzidas quando o alimento é consumido. O GLP-1 atua para aumentar a secretação de insulina, inibir a secretação de glucagon, retardar o esvaziamento gástrico, manter saciedade e aumentar a proliferacao e diferenciação de célula-beta. Todavia, o GLP-1 (7-36) ativo é degradado ao GLP-

1 (9-36) inativo pela DPP-IV.

A inibição da DPP-IV aumenta o nível do GLP-1 circulante e desse modo aumenta a secretação de insulina, que pode melhorar a hiperglicemia no diabetes tipo 2.

Os inibidores de DPP-IV também possuem outras utilidades terapêuticas. Os inibidores de DPP-IV não foram até o momento exaustivamente estudados, especialmente quanto a utilidades outras que para o diabetes. Novos compostos são necessários de modo que aperfeiçoados inibidores de DPP-IV possam ser encontrados para o tratamento do diabetes e potencialmente outras doenças e condições.

Embora uma variedade de inibidores de DPP-IV tenham sido revelados, apesar de apenas um ter sido aprovado para uso nos EUA, existe ainda uma necessidade quanto a inibidores de DPP-IV com aprimorada eficácia e/ou segurança.

Sumário da Invenção

Os presentes inventores envidaram esforços para desenvolver novos inibidores de DPP-IV e de modo surpreendente descobriram que novas 2-carbonil-3-acil-1,3-tiazolidinas possuindo um grupo a /?-amino na cadeia acila, por exemplo, compostos de fórmula Q adiante, são eficientes inibidores contra DPP-IV. Consequentemente, é um objetivo primário da presente invenção proporcionar novos compostos que são 2-carbonil-3-acil-1,3-tiazolidinas possuindo um grupo a yff-amino na cadeia acila, em forma livre, forma prodroga ou forma salina farmaceuticamente aceitável, incluindo seus enantiômeros, diastereoisômeros e racematos.

É um outro objetivo da presente invenção proporcionar métodos para preparar o composto revelado.

É um objetivo adicional da presente invenção proporcionar composições farmacêuticas compreendendo os compostos revelados em sua forma livre, prodroga ou de sal farmaceuticamente aceitável, incluindo seus enantiômeros, diastereoisômeros e racematos.

De acordo com um aspecto da presente invenção, é provido um composto de fórmula

(Q):

formula (Q)

em forma livre, salina ou prodroga, incluindo seus enantiômeros, diastereoisômeros

e racematos, em que:

Y-CO2R**

, -N(Re)-(CH2)n-R2, -ORb ou

10

Ra

Ri é

RaTt

ou

Ra

R3-£

R2 é alquila C^6 (por exemplo, metila),

~ -N Ra[T

„ 'O "X! t

N ·'

R‘

K'

M r

!Rb \_

I—(

CO2Rb

RaV Rc ΓΤ-θ' HN-Rb

pa Ff s.

Rf

X

Re

Rd

Rc, Rd O

-<>-*■ "K>c°*ri

Re Rb

I T“N

I

/N^N CO2Rb -í-d Beo^ lP^Le«.wuBb ίίΊ I VT^CO2Rb

*'V ,Tl^SOiNHRb J >N V ,1 T I -Vc

XK^i >c-^ \-J A^s^o^n Rc'\d

Ra é um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que compreende hidrogênio, alquila Ci_6, cicloalquila C3_6, alcoxila C1^1 -OCF3, hidroxila, halogênio (por exemplo, flúor ou bromo), -CN, -CF3, -COORb, -CH2COORb1 e -NRdRe ;

Rb e Rb são independentemente selecionados a partir de um grupo que consiste de hidrogênio, alquila C^6, (por exemplo, metil, etil ou isopropila) cicloalquila C3^ ou alquila C^6- cicloalquila C3.6 em que a referida cicloalquila opcionalmente contém um ou mais heteroátomo selecionado a partir de um grupo que consiste de N, O, ou S (por exemplo, piperazinil, morfolinil, morfolin-4-iletil, piperidinil, -CH2CH2OH, -CH2CH2NH2,

CH2CH2N(CH2CH2)2O, -CH2CH2N(CH2CH3)2 ou -CH2CH2NHCOCH3; CH2CH2NHCOCF3; CH(CH2OH)2; CH2CH2OCH3; CH2CH2NHCH3; CH(CH2CH2)2NH e CH2OCOC(CH3)3;

Rc é hidrogênio, alquila Ci_6, (por exemplo metil, isopropil, sec-butil, t-butil), cicloalquila C3.6, ou arilalquila C^6- (por exemplo, benzil);

Rd e Re são cada um independentemente hidrogênio, alquila C1^ (por exemplo,

metil, isopropil, sec-butil, t-butil) ou cicloalquila C3^;

R9 é alquila C1^ (por exemplo, metila);

Rh é um substituinte selecionado a partir do grupo que compreende hidrogênio, alquila C1^ (por exemplo, metila), hidroxialquila C1^ (por exemplo, -CH2OH);

YéC, O1SouN;

Z é hidrogênio, alquila C1^ (por exemplo, metila), cicloalquila C3^, ou -CO2Rb com a condição de que quando Y é O ou S, Z é ausente; e

n é um inteiro de 0, 1 ou 2.

Em ainda um outro aspecto da presente invenção, é provido um composto de fórmula (Q) como a seguir:

R3 ■

1.1.fórmula (Q), em que R1 é ''ou

1.2.fórmula (Q) ou Erro! Fonte de referência não encontrada., em que R1 é

J

1.3.fórmula (Q), Erro! Fonte de referência não encontrada, ou 1.2, em que Ra é um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que compreende hidrogênio, alquila C1^1 cicloalquila C3-6, alcóxi C^6, -OCF3, hidroxila, halogênio (por exemplo, flúor ou bromo), -CN, -CF3, -COORb, -CH2COORb, e -NRdRe;

1.4.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não encontrada.-1.3, em que Ra é halo (por exemplo, flúor ou bromo);

1.5.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não

encontrada.-1.4 em que R^ f ;

1.6.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não

-W V-z

encontrada.-1.5, em que A é ' ^—'* ;

1.7.fórmula 1.6 em que Y é C, O, S ou N com a condição de que quando Y é O ou

S, Z é ausente;

1 .e.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas 1.6-1.7 em que Y é C;

1.9.fórmula 1.8 em que Z é -CO2Rb;

1.10.fórmula 1.9 em que Rb é hidrogênio ou C1^ alquila (por exemplo, metil, etila);

1.11.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas 1.6-1.7 em que Y é N;

1.12.fórmula 1.11 em que Z é hidrogênio ou alquila (por exemplo, metila);

1.13.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas 1.6-1.7 em que Yé O e Z é ausente;

1.14.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas 1.6-1.7 em que Y é S e Z é ausente;

1.15.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não

encontrada.-1.5, em que A é

1.16.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não encontrada.-1.5, em que A é -N(Re)-(CH2)nR2;

1.17.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não encontrada.-1.16, em que R2 é selecionado a partir do seguinte:

Ra-M

R1-Of r'tQ,

alquila Ci-6 (por exemplo, metila), , N iV

rKrc>co2r> RV/-^0

r' 4-0 HN”™< tf vCO2Rb

ΧΛ I.- <. 1 J-0 J j-° 1.18.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não Ra-

encontrada.-1.17, em que R2 é

1.19.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não

riO4

encontrada.-1.17, em que R2 é N ;

1.20.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não

q3 Rc F?*

VTco1Ii

. r % ^

encontrada.-1.17, em que R2 é

1.21.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não

Ra Rfx?1

T-COaPb

encontrada.-1.17, em que R2 é

1.22.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não

Rc, Rd

*

-N

\

R6

encontrada.-1.17, em que R2 é c

1.23.fórmula 1.22, em que Rh é hidrogênio, alquila C1^ (por exemplo, metila) ou hidroxialquila C^6 (por exemplo, -CH2OH);

1.24.fórmula 1.22 ou 1.23, em que Rh é CH2OH; 1.25.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não

encontrada.-1.17, em que R21

5

1.26.fórmula 1.25, em que Y é O;

1.27.fórmula 1.25, em que Y é NH;

1.28.fórmula 1.25, em que Y é S;

1.29.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não

encontrada.-1.17, em que R2 é *

1.30.fórmula 1.29 em que Rb ou Rb é hidrogênio ou alquila Ci^ (por exemplo,

metila);

1.32.fórmula 1.29-1.30 em que Rb ou Rb é hidrogênio;

1.33.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não encontrada.-1.17, em que R2 é alquila Ci^(por exemplo, metila);

1.34.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não encontrada.-1.17, em que R2 é metila;

encontrada.-1.37, em que Rc é hidrogênio, alquila Ci.6 (por exemplo, metil, isopropil, sec- butil, t-butil), cicloalquila C3^ ou arilalquila C1^ (por exemplo, benzil);

1.39.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não encontrada.-1.38, Rc é hidrogênio;

encontrada.-1.38, R0 é metil, isopropil, sec-butil, ou ter-butila;

1.41 .fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não encontrada.-1.38, Rc é benzila;

1.42.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não encontrada.-1.41, em que Rd e Re são cada um independentemente hidrogênio, alquila C1^ (por exemplo, metil, isopropil, sec-butil, t-butil) ou cicloalquila C3^ ;

10

1.31 .qualquer das fórmulas 1.29-1.30 em que Rb ou Rb é metila;

1.35.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não

20

1.36.fórmula 1.35, em que R9 é alquila C1^ (por exemplo, CH3);

1.37.fórmula 1.35 ou 1.36 ou , em que R9 é -CH3;

1.38.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não

25

1.40.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não 1.43.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não encontrada.-1.42, em que Rc é hidrogênio e Rd é isopropila;

1.44.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não encontrada.-1.42, em que Rc é hidrogênio e Rd é metila;

1.45.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não

encontrada.-1.42, em que Rc é hidrogênio Rd é benzila;

1.46.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não encontrada.-1.42, em que Rc é hidrogênio Rd é sec-butila;

1.47.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não encontrada.-1.46, em que Rc é hidrogênio e o carbono que abriga Rc e Rd tem uma

configuração absoluta de (S);

1.48.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não encontrada.-1.46, em que Rc é hidrogênio e o carbono que abriga Rc e Rd tem uma configuração absoluta de (R);

1.49.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não

encontrada.-1.48, em que Re é hidrogênio, alquila (por exemplo, metila);

1.50.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não encontrada.-1.49, em que Re é hidrogênio;

1.51.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não encontrada.-1.49, em que Re é metila;

1.52.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não encontrada.-1.51, em que Rb e Rb são independentemente selecionados a partir de um grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1^ (por exemplo, metil, etil, isopropil), cicloalquila C3_6 ou alquil C^-cicloalquila C3^ em que a referida cicloalquila opcionalmente contém um

ou mais heteroátomo selecionado a partir de um grupo que consiste de N, O, ou S (por exemplo, piperazinil, morfolinil, morfolin-4-iletil, piperidinila (por exemplo, piperidin-1-ila ou piperidin-4-il), piperidinilmetil ou piperazinilmetila), -CH2CH2OH, -CH2CH2NH2, - CH2CH2N(CH2CH2)2O, -CH2CH2N(CH2CH3)2 ou -CH2CH2NHCOCH3; CH2CH2NHCOCF3; CH(CH2OH)2; CH2CH2OCH3; CH2CH2NHCH3; CH(CH2CH2)2NH; e CH2OCOC(CH3)3;

1.53.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não

encontrada.-1.52, em que Rb ou Rb é hidrogênio;

1.54.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não encontrada.-1.52, em que Rb ou Rb é alquila C1^ ;

1.55.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não encontrada.-1.52, em que Rb é etil;

1.56.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não encontrada.-1.52, em que Rb é alquil C1^-Cidoalquila C3.6 em que a referida cicloalquila opcionalmente contém um ou mais heteroátomo selecionado a partir de um grupo que consiste de N1 O, ou S (por exemplo, piperazinil, morfolinil, morfolin-4-iletil, piperidinila (por exemplo, piperidin-1-ila ou piperidin-4-il), piperidinilmetil ou piperazinilmetila);

1.57.fórmula 1.56 em que Rb é morfolin-4-il-etil;

1.58.fórmula (Q) ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não

encontrada.-1.52, em que Rb é isopropila, - CH2CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NH2, CH(CH2OH)2, CH2CH2NHCOCF3,ou CH2OCOC(CH3)3 ;

1.59.fórmula (Q), ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não encontrada.-1.58, em que Ra é um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que

compreende hidrogênio, alquila C1^ , cicloalquila C3^ , alcoxila C1^ , -OCF3, hidroxila, halogênio (por exemplo, flúor ou bromo), -CN, -CF3i -COORb, -CH2COORb, e -NRdRe;

1.60.fórmula 1.29 em que Ra é hidróxi;

1.61.fórmula 1.30 em que Raé halogênio (por exemplo, flúor);

1.62.fórmula 1.30 em que Raé flúor ou bromo;

1.63.fórmula 1.30 em que Raé-CF3;

1.64.qualquer das fórmulas anteriores em que n é 0, 1 ou 2;

1.65.qualquer das fórmulas anteriores em que n é 1;

1.66.qualquer das fórmulas anteriores em que o carbono que abriga a amina e the R1 group de fórmula (Q) tem uma configuração absoluta de (R);

1.67.qualquer das fórmulas anteriores em que o carbono que abriga a amina e the

R1 group de fórmula (Q) tem uma configuração absoluta de (S);

1.68.qualquer das fórmulas anteriores em que o carbono que abriga -C(O)-A de fórmula (Q) tem uma configuração absoluta de (R);

1.69.qualquer das fórmulas anteriores em que o carbono que abriga -C(O)-A de

fórmula (Q) tem uma configuração absoluta de (S);

1.70.

1.71 .qualquer das fórmulas anteriores, selecionada a partir do seguinte:

(1) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxilato de metila,

(2) ácido 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxílico,

(3) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-benziltiazolidin-2-carboxamida,

(4) acetato de 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)etila,

(5) ácido 2-4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-acético,

(6) acetato de 2-(4-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)fenóxi)etila,

(7) ácido 2-(4-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)fenóxi)-acético, (8) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato de etila,

(9) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico,

(10) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato de pivaloiloximetila,

(11) 1-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)piperidin-4- carboxilato de etila,

(12) ácido 1-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carbonil)piperidin-4-carboxílico,

(13)ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenil)-acético,

(14) 2-(2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-7-iloxi)-3-metilbutanoato de etila,

(15) ácido 2-(2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)-

1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-iloxi)-3-metilbutanóico,

(16) 6-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)-

2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-carboxilato de etila,

(17) ácido 6-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-carboxílico,

(18) ácido (S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxílico,

(19) 2-(4-((3-((R)-3-((1-acetoxietoxi)carbonilamino)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato de etila,

(20) (3R)-3-amino-1-(2-(morpolin-4-carbonil)tiazolidin-3-il)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butan-1 -ona,

(21) N-(2-(1 H-imidazol-5-il)etila)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamida,

(22) ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico,

(23) ácido (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico,

(24)ácido (S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico,

(25) ácido (R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico,

(26) ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico,

(27) ácido (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico,

(28)ácido (S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico,

(29) ácido (R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico,

(30) 2-(3-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-acetato de etila,

(31) ácido 2-(3-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)fenóxi)-acético,

(32) 2-(3-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)fenóxi)-acetato de etila,

(33) ácido 2-(3-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)fenóxi)-acético,

(34)ácido 2-(4-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)piperidin-1-il)-3-metilbutanóico,

(35) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de (S)-etila,

(36) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-etila,

(37) 2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de (S)-etila,

(38) 2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-etila,

(39) (3R)-3-amino-1 -(2-(tiomorfolin-4-carbonil)tiazolidin-3-il)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butan-1 -ona,

(40) (3R)-3-amino-1-(2-(piperazin-1-carbonil)tiazolidin-3-il)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butan-1 -ona,

(41) (3R)-3-amino-1 -(2-(4-metilpiperazin-1 -carbonil)tiazolidin-3-il)-4-(2,4,5-

trifluorfenil)butan-1 -ona,

(42) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N,N-dimetiltiazolidin-2- carboxamida,

(43) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(furan-3-il)metil)tiazolidin-2- carboxamida,

(44) 2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)- acetato de etila, (45) ácido 2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)-

acético,

(46) N-(2-(1H-indol-3-il)etila)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin- 2-carboxamida,

(47) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-morfolinofenil)tiazolidin-2-

carboxamida,

(48) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-sulfamoilfenil)tiazolidin-2- carboxamida,

(49) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-sulfamoilbenzil)tiazolidin-2- carboxamida,

(50) N-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamida,

(51) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-3-fluorfenoxi)butanoato de etila,

(52) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)-3-fluorfenoxi)butanóico,

(53) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-3-fluorfenoxi)-2-metilpropanoato de etila,

(54) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-3-fluorfenoxi)-2-metilpropanóico,

(55) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin--2- carboxamido)metil)-2-fluorfenoxi)-2-metilpropanoato de etila,

(56) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(piridin-4-ilmetil)tiazolidin-2- carboxamida,

(57) ácido (S)-2-(2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin--2-

carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanamido)-3-metilbutanóico,

(58) 2-(4-((8-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)-1,4- dioxo-hexaidro-1 H-pirazino[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato de (R)-etila,

(59) ácido (R)-2-(4-((8-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin--2- carbonil)-1,4-dioxo-hexaidro-1 H-pirazino[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico,

(60) 2-(2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-6-iloxi)-3-metilbutanoato de etila,

(61) ácido 2-(2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)-

1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-iloxi)-3-metilbutanóico,

(62) 5-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)benzo[d][1,3]dioxol-2-carboxilato de etila,

(63) ácido 5-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)benzo[d][1,3]dioxol-2-carboxílico,

(64) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-2-metilpropanóico,

(65) ácido (R)-2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-fenilpropanóico,

(66) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-metiltiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico,

(67) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin--2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de etila,

(68) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico,

(69) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin--2- carboxamido)metil)-3-fluorfenoxi)-3-metilbutanoato de etila,

(70) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-3-fluorfenoxi)-3-metilbutanóico,

(71) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-2-fluorfenoxi)-2-metilpropanóico,

(72) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-2-metilpropanoato de etila,

(73) ácido 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)fenilamino)-2-metilpropanóico,

(74) 2-(2-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-5-bromofenilamino)-3-metilbutanoato de (S)-metila,

(75) 2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin--2-carboxamido)-3- metilbutanoato de (S)-etila,

(76) ácido (S)-2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)-3-metilbutanóico,

(77) 2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)-3- metilpentanoato de (2S,3S)-etila,

(78) ácido (2S,3S)-2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin--2-

carboxamido)-3-metilpentanóico,

(79) 2-(4-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)piperidin-1-il)-3-metilbutanoato de etila,

(80) acetato de 4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenila,

(81) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-hidroxibenzil)tiazolidin-2- carboxamida, (82) 2-((4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin--2- carboxamido)metil)fenil)(metila)amino)-3-metilbutanoato de etila,

(83) 4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin--2-carboxamido)metil)- 2-hidroxibenzoato de metila,

(84) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin--2-

carboxamido)metil)fenóxi)propanoato de etila,

(85) ácido 2-((4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenil)(metila)amino)-3-metilbutanóico,

(86) ácido 4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-2-hidroxibenzóico,

(87) ácido (S)-2-(2-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-5-bromofenilamino)-3-metilbutanóico,

(88) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato de (S)-etila,

(89) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)-2-fluorfenilamino)-3-metilbutanoato de (S)-etila,

(90) ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-2-fluorfenilamino)-3-metilbutanóico,

(91) 2-(6-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)piridin-3-ilamino)-3-metilbutanoato de (S)-etila,

(92) ácido (S)-2-(6-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)piridin-3-ilamino)-3-metilbutanóico,

(93) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)propanóico ,

(94) ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)fenilamino)-3,3-dimetilbutanóico,

(95) ácido (S)-2-(2-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico,

(96) ácido (S)-2-(3-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico,

(97) ácido 4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)benzóico,

(98)3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-(2-oxo-2-(piperazin-1- il)etoxi)benzil)tiazolidin-2-carboxamida,

(99) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-(2-oxo-2-

thiomorfolinoetoxi)benzil)tiazolidin-2-carboxamida,

(100) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-(2-morfolin-2- oxoetoxi)benzil)tiazolidin-2-carboxamida, (101) 2-(5-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifIuorfenil)butanoil) tiazolidin-2-carboxamido)metil)piridin-2-ilamino)-3-metilbutanoato de (S)-etila,

(102) ácido (S)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil) tiazolidin-2-carboxamido)metil)piridin-2-ilamino)-3-metilbutanóico,

(103) (S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-((R)-3-metil-1-morfolin-

1-oxobutan-2-ilamino)benzil)tiazolidin-2-carboxamida,

(104) 2-(5-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil) tiazolidin-2-carboxamido)metil)piridin-2-ilamino)-3-metilbutanoato de (R)-etila,

(105) ácido (R)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil) tiazolidin-2-carboxannido)metil)piridin-2-ilamino)-3-metilbutanóico,

(106) (S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-((S)-3-metil -1-morfolin-1-oxobutan-2-ilamino)benzil)tiazolidin-2-carboxamida,

(107) 2-(5-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil) tiazolidin-2-carboxamido)metil)pirimidin-2-ilamino)-3-metilbutanoato de (R)-etila,

(108) ácido (R)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil) tiazolidin-2-carboxamido)metil)pirimidin-2-ilamino)-3-metilbutanóico,

(109) 2-(5-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil) tiazolidin-2-carboxamido)metil)piridin-2-iloxi)-3-metilbutanoato de (R)-etila,

(110) ácido (R)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil) tiazolidin-2-carboxamido)metil)piridin-2-iloxi)-3-metilbutanóico,

(111) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil) tiazolidin-2-carboxamido)metil)-3-fluorfenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-etila,

(112) ácido (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil) tiazolidin-2-carboxamido)metil)-3-fluorfenilamino)-3-metilbutanóico,

(113) (S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-((R)-1-hidróxi-3- metilbutan-2-ilamino)benzil)tiazolidin-2-carboxamida,

(114) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifIuorfenil)

butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-2- metoxietila,

(115) (S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-((R)-3-metil-1- (metilamino)-1-oxobutan-2-ilamino)benzil)tiazolidin-2-carboxamida,

(116) (S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-((R)-1-(dimetilamino)-3- metil-1-oxobutan-2-ilamino)benzil)tiazolidin-2-carboxamida,

(117) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)

butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-2- morfolinoetila, (118) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil) butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-NdroxietiIa1

(119) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-2-(metilamino)etila,

(120)(S)-N-(4-((R)-1-amino-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)benziI)-3-((R)-3-amino-4-

(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxannida,

(121) (S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-((R)-1-(etilamino)-3- metil-1-oxobutan-2-ilamino)benzil)tiazolidin-2-carboxamida,

(122) (S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-((R)-3-metil-1-oxo-1- (piperazin-1-il)butan-2-ilamino)benzil)tiazolidin-2-carboxamida,

(123) (S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-((R)-1-(2- hidroxietilamino)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)benzil)tiazolidin-2-carboxamida,

(124) (S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-((R)-3-metil-1-oxo-1- (piperidin-4-ilamino)butan-2-ilamino)benzil)tiazolidin-2-carboxamida,

(125) (S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-((R)-3-metil-1-(2-

(metilamino)etilamino)-1-oxobutan-2-ilamino)benzil)tiazolidin-2-carboxamida,

(126) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-2-aminoetila,

(127) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-isopropila,

(128) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-1,3-dihidroxipropan-2-ila,

(129) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-2-(2,2,2-trifluoracetamido)etila,

(130) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5 trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)-2-fluorfenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-etila,

(131) ácido (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-2-fluorfenilamino)-3-metilbutanóico,

(132) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-2-(trifluormetila)fenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-etila,

(133) ácido (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-2-(trifluormetila)fenilamino)-3-metilbutanóico,

(134) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-3-fluorfenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-etila, e

(135) ácido (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)-3-fluorfenilamino)-3-metilbutanóico.

1.72.qualquer das fórmulas anteriores, selecionada a partir do seguinte: O ^ O uV-N O H Vyw^o- N^s

H

s VnOCry^

H

0 H NH2 0 Vnn____

II H

0 η rVN^oH O I I - 0Η NH2 O 0VNv JL Ij

O H NH2 O Vn

O H NH2 O VN

O H NH2 O Vn

-OrVo

NH2 0 0VN,

rv^o

0 H NH2 O Vn

H-OrVn, H

ι VUC

ό

ι

ι VvOOcw^

em forma livre, salina ou prodroga, incluindo seus enantiômeros, diastereoisômeros e racematos; 1.73.fórmula (Q)1 ou qualquer das fórmulas Erro! Fonte de referência não encontrada.-1.71, em que o referido composto é selecionado a partir de:

26 0 c I CIH ríS^V'NS'^"0H YS NH2 0 S^N^A^íJ ^Av 27 0 _ f CIH VS Nh^ o V^vAJ A AA 28 O í CIH ííí:^V"NV^oh yS Nh2 o VHvAJ ã AAJ 29 O F A CIH H r<í^Y'NV^OH YS NH2 0 V^A-jA /Av T^Ó O 1 CIH Υη NH2 o 0V-N^AJ .Av k AA 36 O Ϊ CIH <ί^Ύ'ηΎ^° yS Nh2 o Lv 37 O í CIH ,^γΝγ^Ο yS NH2 O VnvAsJ Ax k κ^ΚΛΛ f Lys 38 O 1 CIH fíí:sY',NY"° yS NH2 o 0V-NxJ^J Jxv l\ Ad 117 A "> ο VSjQrsA^O 118 A"'ι", ο vOtflS 119 0 F f 2HCI ί^|ΓΝΥ^°^Ί Υη NH2 Q A /ΝΗ Α^Ά 126 H Π iT .Ν. ><„/ν ^NH2 FnJ. HCI ο H f\C Jl NH2 0 ^Jv AAd> 127 ΡχΛ HC' 0 H Ul Γ2 H ^ΝA Τ^Χ> 128 .OH fT aL JL Α>Η FvX HCI 0 H rV T 0 Ti I ϊ*2 0 ~^νΆ^ Ax AaA 129 A mA VUOOo1 Ν-\ O^NH F X F^TnF F 130 fA1 £ „ vnjÒftS. τ^ό 131 F O A s.vuírtc!"" AaA^ 1.74.qualquer das fórmulas anteriores em que o referido composto está em uma forma de sal cloridrato;

1.75.qualquer das fórmulas anteriores em que os referidos compostos inivem a DPP-IV, por exemplo, com um valor de IC50 de menos de 10//M, preferivelmente menos de 1//M, muito preferivelmente menos de 0.05//M em um ensaio como mostrado no Exemplo Experimental para a Tabela 5 adiante.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é provido um composto de 2- carbonil-3-acil-1,3-tiazolidinas possuindo um grupo a /?-amino na cadeia do derivado acila possuindo grupo /?-amino na cadeia acila representado pela fórmula 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável: C .Γ\Λ hV-CO2R*

Ra

Ri é

R2 é

Ra 4

ou

*-Qi R'€l i

JtRb Ra R°' ^ ®

*

v_

íR

Re

I

\JLJ

,Jl

RV-JeHJ1

Ill-N N-\

(J)

*

Ff

S^N^.C02Rb kjfr^r41

Pd n R\ R6J?!/

Ά v Fv*.,

3 HM—t / \

CO2Rb ' —-Y

Rd 0

Rb . 1

R\ . R'

N

F?3 O

0 HN-Rb

Rc R

• v v

•,CÔ

OiRb

'In

COiRd

d

M,

Rc' Rd ou r0>R"

Ra é um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que compreende hidrogênio, alquila Ci^ , cicloalquila C3-6 , alcoxila C1-6 , -OCF3, hidroxila, halogênio, -CN, - CF3, -COORb, -COORb e -NRdRe;

Rb é hidrogênio, C1^ alquil, C3^ cicloalquil, isopropil, t-butil, -CH2CH2OH, - CH2CH2NH2, -CH2CH2N(CH2CH2)2O, -CH2CH2N(CH2CH3)2 ou -CH2CH2NHCOCH3;

Rc é hidrogênio, alquila C1^ , cicloalquila C3^ , benzil, isopropil ou t-butila;

Rd eR® são cada um independentemente hidrogênio, alquila C1^ ou cicloalquila C3^ ; YéC, O1SouN;

Z é hidrogênio, alquila C1^ , cicloalquila C3^ ou -CO2Rb; e n é um inteiro de 0, 1 ou 2.

De acordo com ainda um outro aspecto da presente invenção, é provido um Método (Método (I)) para preparar um composto de derivado 2-carbonil-3-acil-1,3-tiazolidina de fórmula Q-1a, compreendendo as etapas de:

(i) submeter um aminoácido de fórmula Q-2 a uma reação de condensação com um composto à base de 2-carbonil-1,3-tiazolidina de fórmula Q-3 para formar um composto de fórmula Q-4; e (ii) desproteger o composto de fórmula Q-4 para obter o composto de derivado 2- carbonil-3-acil-1,3-tiazolidina de fórmula Q-1a:

NH

O R.

0H (Q-2)

(Q-4)

R1

? S

(Q-1a)

em que, P1 é um grupo protetor amina que inclui, mas não está limitado a ter- butiloxicarbonila (BOC), carbobenziloxi (CBz), benzil, Ftalimidas (Pht), grupos protetores sulfonila (por exemplo, p-toluenosulfonil) e outros grupos protetores bem conhecidos na arte, incluindo aqueles encontrados em “Protective Groups in Organic Synthesis” by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons), a revelação dos quais é aqui incorporada por referência; e R1 e Rb são os mesmos como definidos acima na fórmula (Q).

Em uma modalidade adicional, a Etapa (i) do Método I compreende um reagente de condensação (por exemplo, 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC),

1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrochloride (EDCI), DCC/HOBt (1- Hidroxibenzotriazol)) ou EDCI/HOBt, e opcionalmente a base (por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA), piridina, piperidina, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de césio, ou hidróxido de potássio);

Em ainda uma modalidade adicional, a Etapa (ii) do Método I compreende o uso de um agente de desproteção. Dependendo do grupo protetor usado, pode ser empregado um adequado agente de desproteção. Por exemplo, para remover um grupo protetor BOC ou CBz , um ácido ou combinação de ácidos (por exemplo, ácido trifluoracético, ácido bromídrico, ácido acético ou ácido clorídrico) pode ser usado. O grupo protetor benzila pode ser removido através do método de hidrogenação (H2 e paládio sobre carvão). O grupo protetor ftalimida pode ser removido mediante empregar hidrazina. O grupo protetor sulfonila pode ser removido através de método de redução (por exemplo, utilizando sódio ou lítio em amônia líquida). Essa lista não é pretendida ser exaustiva e portanto não exclui outros agentes de desproteção bem conhecidos na arte tais como aqueles encontrados em “Protective Groups in Organic Synthesis” by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons).

Em ainda uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um Método

(Método (II)) para preparar um composto de derivado 2-carbonil-3-acil-1,3-tiazolidina de fórmula Q-1b, compreendendo as etapas de:

(i) submeter um aminoácido de fórmula Q-2 a uma reação de condensação com um composto à base de 2-carbonil-1,3-tiazolidina de fórmula Q-3 (por exemplo, mediante utilizar

um agente de condensação tal como DCC1 EDCI, CDI, EDCI/HOBt ou CDI/HOBt opcionalmente em presença de uma base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, piperidina, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de césio, ou hidróxido de potássio) para formar um composto de fórmula Q-4;

(ii) formar um composto de fórmula Q-5 a partir do composto de fórmula Q-4 (por exemplo, mediante utilizar um agente de condensação tal como DCC, EDCI, CDI,

EDCI/HOBt ou CDI/HOBt opcionalmente em presença de uma base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, piperidina, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de césio, ou hidróxido de potássio); e

(iii) desproteger o composto de fórmula Q-5 para obter o composto de derivado 2- carbonil-3-acil-1,3-tiazolidina de fórmula Q-1 b:

'NH o

OH

(0-2)

CL

T

Ut

Pw Qi

NH O

(Q-3) NH O

(Q-4)

PwNH O

O8

(Q-5) NHi Q 0V-Α' (Q-1 b)

ps Rii

CO2Rb

Y-Z

em que, A' é

P j R*

Y-CO2R*

Λ

, -N(Re)-(CH2)nR2 ou

o

; P1, R1, R2, Rb to Re, Y, Z e n são os mesmos como definidos

acima.

Adicionalmente, a presente invenção proporciona um Método (Método (III)) para preparar um derivado 2-carbonil-3-acil-1,3-tiazolidina de fórmula Q-1b-1, compreendendo as etapas de:

(i) hidrolisar um compsto de fórmula Q-6 (por exemplo, com a base tal como

fórmula Q-7;

(ii) submeter o composto de fórmula Q-7 a uma reação de condensação (por exemplo, mediante reagir Q-7 com com um agente de condensação tal como DCC, EDCI, CDI, EDCI/HOBt ou CDI/HOBt opcionalmente em presença de uma base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, piperidina, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de césio ou hidróxido de potássio) com um composto de fórmula Q-8 para formar um composto de fórmula Q-9; e

(iii) desproteger o composto de fórmula Q-9 para obter um composto de derivado 2- carbonil-3-acil-1,3-tiazolidina de fórmula Q-1b-1:

hidróxido de sódio, hidróxido de lítio ou hidróxido de potássio) para formar um composto de

(Q-7) (Q-9)

Re

I

R

1--' (Q-1 b-1)

em que, Rf é alquila (por exemplo, metil ou etila), P1 e R1, R2, Re e n são os mesmos como definidos acima.

A presente invenção também proporciona um Método (Método (IV)) para preparar um derivado 2-carbonil-3-acil-1,3-tiazolidina de fórmula Q-1b-2, compreendendo as etapas de: (i) submeter um composto de fórmula Q-7 a uma reação de condensação (por

exemplo, mediante reagir composto de fórmula Q-7 com um agente de condensação tal como DCC, EDCI, CDI, EDCI/HOBt ou CDI/HOBt opcionalmente em presença de uma base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, piperidina, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de césio ou hidróxido de potássio) com um composto de fórmula Q-10 para formar um composto de fórmula Q-5a; e

(ii) desproteger o composto de fórmula Q-5a como similarmente descrito no Método (I) para obter um composto de derivado 2-carbonil-3-acil-1,3-tiazolidina de fórmula Q-1b-2:

(Q-7)

(Q-10)

(Q-5a)

(Q-1b-2)

em que, P1, R1, Y e Z são os mesmos como definidos acima.

A presente invenção também proporciona um método (Método (V)) para preparar um composto de derivado 2-carbonil-3-acil-1,3-tiazolidina de fórmula Q-1b-3, compreendendo as etapas de:

(i) hidrolisar um compsto de fórmula Q-11 (por exemplo, com a base tal como hidróxido de potássio, hidróxido de lítio ou hidróxido de sódio) para formar um composto de

fórmula Q-12; e

(ii) desproteger o composto de fórmula Q-12 como similarmente descrito no Método

(I) para obter um composto de derivado 2-carbonil-3-acil-1,3-tiazolidina de fórmula Q-1b-3:

(Q-11)

(Q-12)

(Q-1b-3)

em que, B é um substituinte selecionado a partir do grupo que compreende, em que N(Re)-(CH2)n- está anexado ao lado esquerdo de B e -CO2Rb ou CO2H está anexado ao lado direito de B; e P1, R1, Ra to R9 e n são os mesmos como definidos acima.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é provido um método (Método (VI)) para preparar um composto de derivado 2-carbonil-3-acil-1,3-tiazolidina de fórmula 1a, compreendendo as etapas de:

(i) submeter um aminoácido de fórmula 2 a uma reação de condensação com um composto à base de 2-carbonil-1,3-tiazolidina de fórmula 3 para formar um composto de fórmula 4; e

(ii) desproteger o composto de fórmula 4 para obter o composto de derivado 2- carbonil-3-acil-1,3-tiazolidina de fórmula 1 a: NHi 9 °VORb

^ (1a)

em que, Boc é a grupo protetor; e R1 e Rb são os mesmos como definidos acima na fórmula (1).

A presente invenção também proporciona um Método (Método (VII)) para preparar um composto de derivado 2-carbonil-3-acil-1,3-tiazolidina de fórmula 1b, compreendendo as etapas de:

(i) submeter um aminoácido de fórmula 2 a uma reação de condensação com um composto à base de 2-tiazolidina de fórmula 3 para formar um composto de fórmula 4;

(ii) formar um composto de fórmula 5 a partir do composto de fórmula 4; e

(iii) desproteger o composto de fórmula 5 para obter o composto de derivado 2- carbonil-3-acil-1,3-tiazolidina de fórmula 1 b:

Boc^

NH Q

R1 ^

o.

N"-s

(4)

bocNmh o °yA·

W (5)

O A'

NHi 0 -Va

T -s

(1b)

em que, A' é

■4-N

Y-Z

ps? R

' Ylco2Rb

O

ou -NRe(CH2)nR2; Boc, R1, R2,

Rb a Re, Y, Z e n são os mesmos como definidos acima no Método Vl e na fórmula (1).

Adicionalmente, a presente invenção proporciona um Método (Método (VIII)) para preparar um derivado 2-carbonil-3-acil-1,3-tiazolidina de fórmula 1 b-1, compreendendo as etapas de:

(i) hidrolisar um compsto de fórmula 6 para formar um composto de fórmula 7;

(ii) submeter o composto de fórmula 7 a uma reação de condensação com a composto de fórmula 8 para formar um composto de fórmula 9; e

(iii) desproteger o composto de fórmula 9 para obter um composto de derivado 2- carbonil-3-acil-1,3-tiazolidina de fórmula 1 b-1:

B°e"NH O 0^GRf

B0CvNH O iWoH

RiAANAs

W

(6)

(7)

Re

HVnR2

(8)

Re

"NH 0 VnILwR5

Xa X w

^ (9)

NHi 0 °VNR'(ch2)„R2

R1A^nX3

(1 b-1)

em que, Rf é metil ou etil, e Boc, R1, R2, Re e n são os mesmos como definidos acima nos Métodos Vl-VlI.

A presente invenção também proporciona um método (Método (IX)) para preparar

um derivado 2-carbonil-3-acil-1,3-tiazolidina de fórmula 1 b-2, compreendendo as etapas de:

(i) submeter um composto de fórmula 7 a uma reação de condensação com um composto de fórmula 10 para formar um composto de fórmula 5a; e

(ii) desproteger o composto de fórmula 5a para obter um composto de derivado 2- carbonil-3-acil-1,3-tiazolidina de fórmula 1 b-2:

Boc"m o cVoh

r A^AnJ,

'U/ (7) (10)

(5a)

(1 b-2)

em que, Boc, R1, Y e Z são os mesmos como definidos acima nos Métodos (VI)-

(VIII) ou na fórmula (1).

A presente invenção também proporciona um Método (Método (X)) para preparar um composto de derivado 2-carbonil-3-acil-1,3-tiazolidina de fórmula 1b-3, compreendendo as etapas de:

(i) hidrolisar um compsto de fórmula 11 para formar um composto de fórmula 12; e

(ii) desproteger o composto de fórmula 12 para obter um composto de derivado 2- carbonil-3-acil-1,3-tiazolidina de fórmula 1b-3:

B™

O

(11)

Ff

p r* r»

0

(12)

O

(1 b-3)

em que, BCO2H é um substituinte contendo ácido carboxílico selecionado a partir

do grupo que compreende Boc, R1, Ra to Re1 Y e n são os mesmos como definidos acima nos Métodos (VI)-

(IX) ou na fórmula (1).

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é provida uma composição farmacêutica compreendendo o composto revelado ou um seu sal 5 farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (Q)1 por exemplo, qualquer de 1.1-1.75, ou fórmula (1), em forma livre, sal farmaceuticamente aceitável, prodroga, forma enantiomérica, diastereoisomérica ou racemato, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis.

A presente invenção também proporciona um método para inibir DPP-IV em um

mamífero, compreendendo administrar o composto revelado ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ao mamífero em uma quantidade eficaz para a inibição de DPP-IV. Por exemplo, um método para inibir DPP-IV em um mamífero compreendendo administrar um composto de fórmula (Q)1 por exemplo, qualquer de 1.1-1.75, ou fórmula (1), em forma livre, sal 15 farmaceuticamente aceitável, prodroga, forma enantiomérica, diastereoisomérica ou racemato ao mamífero em uma quantidade eficaz para a inibição de DPP-IV.

Além disso, a presente invenção proporciona um método para tratar doenças DPP- IV-mediadas em um mamífero, compreendendo administrar o composto revelado ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ao mamífero em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Por 20 exemplo, um método para tratar doenças DPP-IV-mediadas em um mamífero, compreendendo administrar um composto de fórmula (Q), por exemplo, qualquer de 1.1-1.75, ou fórmula (1), em forma livre, sal farmaceuticamente aceitável, prodroga, forma enantiomérica, diastereoisomérica ou racemato ao mamífero em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Doenças DPP-IV-mediadas podem ser selecionadas a partir de um grupo que consiste de diabetes Tipo 1 (diabetes mellitus insulino-dependente), diabetes Tipo 2 (diabetes mellitus não insulino-dependente), artrite, obesidade, osteoporose e tolerância defeituosa à glicose.

De acordo com ainda um outro aspecto da presente invenção, é provido o uso de um composto de fórmula (Q), por exemplo, qualquer de 1.1-1.75, ou fórmula (1), em forma livre, sal 5 farmaceuticamente aceitável, prodroga, forma enantiomérica, diastereoisomérica ou racemato, na fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças DPP-IV-mediadas, por exemplo, selecionadas a partir de um grupo que consiste de diabetes Tipo 1 (diabetes mellitus insulino-dependente), diabetes Tipo 2 (diabetes mellitus não insulino-dependente), artrite, obesidade, osteoporose e tolerância defeituosa à glicose.

De acordo com um aspecto adicional da invenção, a invenção proporciona compostos

de fórmula (Q), por exemplo, qualquer de 1.1-1.75, ou fórmula (1), e seus ésteres fisiologicamente hidrolisáveis e aceitáveis. O termo “éster fisiologicamente hidrolisável e aceitável” como usado aqui em relação aos compostos de fórmula (Q) ou fórmula (1) é significado ésteres de tais compostos que são hidrolisáveis sob condições fisiológicas para 15 produzir seus respectivos ácidos e álcoois os quais são propriamente toleráveis fisiologicamente nas doses a serem administradas. Por exemplo, em que A da fórmula (Q) é -

N(Re)-(CH2)n-R2 e R2 é K , -OR pode ser um resíduo de um álcool

fisiologicamente aceitável, HO-Rb, por exemplo etanol no caso onde Rb é etila. Como será notado, o termo desse modo abrange as convencionais formas prodrogas farmacêuticas.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção proporciona novel compostos of derivado 2-carbonil-3-acil-1,3- tiazolidinas possuindo grupo /?-amino representado pela fórmula 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que apresenta atividade superior para a inibição de DPP-IV.

Consequentemente, os compostos de fórmula 1 ou fórmula (Q) podem ser úteis para prevenir ou tratar doenças DPP-IV-mediadas, por exemplo, diabetes Tipo 1 (diabetes mellitus insulino-dependente), diabetes Tipo 2 (diabetes mellitus não insulino-dependente), artrite, obesidade, osteoporose e tolerância defeituosa à glicose.

Entre os compostos de fórmula 1 e fórmula (Q) da presente invenção, os preferidos

d3H /X ...

ja

R3

são aqueles em que R1 é ; e Ra é um ou mais substituintes selecionados a

partir do grupo que compreende hidrogênio, alquila C1^ , alcoxila C1^ , -OCF3, halogênio,

RaIf

CN e -CF3. Os mais preferidos são aqueles em que R1 é ; e Ra é um ou mais

substituintes halogênio que pode ser igual ou diferente, e ainda mais preferivelmente aqueles que possuem A de -NH(CH2)nR2Juntamente com R1 e Ra como efinido acima. O composto revelado de fórmula 1 ou fórmula (Q) pode conter um ou mais átomos de carbono assimétrico (por exemplo, átomo de carbono que possui o grupo amino e substituinte Ri ) e pode existir nas formas de enantiômeros de R ou configuração S, diastereômeros e outros estereoisômeros. Preferivelmente, o composto revelado tem a 5 forma R-isômero no átomo de carbono que possui o grupo amino e o substituinte R1 , em termos da atividade de inibição contra DPP-IV.

O composto de fórmula 1 pode ser usado na forma de um sal de adição farmaceuticamente aceitável formado com um ácido. Ácidos representativos que podem ser usados na presente invenção incluem, mas não estão limitados aos ácidos, clorídrico, 10 sulfúrico, acético, trifluoracético, fosfórico, fumárico, maleico, cítrico, metano-sulfônico e lático. O composto de fórmula (Q) pode ser também usado na forma de um sal de adição farmaceuticamente aceitável formado com um ácido, incluindo, mas não está limitado aos ácidos, clorídrico, sulfúrico, acético, trifluoracético, fosfórico, fumárico, maleico, cítrico, metano-sulfônico e lático.

Em modalidades particulares da invenção, compostos de fórmula 1 úteis para inibir

DPP-IV incluem os seguintes:

(1) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxilato»HCI de

metila,

(2) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxílico ácido»HCI,

(3) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-benziltiazolidin-2-

carboxamida«HCI,

(4) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-acetato«HCI de etila,

(5) ácido 2-4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-acético*HCI,

(6) 2-(4-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)fenóxi)-acetato*HCI de etila,

(7) ácido 2-(4-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)fenóxi)-acético*HCI,

(8) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato»HCI de etila,

(9) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico*HCI,

(10) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato«HCI de pivaloiloximetila,

(11) 1-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)piperidin-4- carboxilato*HCI de etila, (12) ácido 1-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carbonil)piperidin-4-carboxílico»HCI,

(13) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenil)-acético*HCI,

(14) 2-(2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)-1,2,3,4-

tetraidroisoquinolin-7-iloxi)-3-metilbutanoato»HCI de etila,

1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-iloxi)-3-metilbutanóico»HCI,

(16) 6-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)- 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-carboxilato*HCI de etila,

(17) ácido 6-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-carboxílico»HCI,

(18) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato»HCI de pivaloiloximetila,

(19) 2-(4-((3-((R)-3-((1 -acetoxietoxi)carbonilamino)-4-(2,4,5-

trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato de etila,

(20) (3R)-3-amino-1-(2-(morpolin-4-carbonil)tiazolidin-3-il)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butan-1 -orrHCI,

(21) N-(2-(1 H-imidazol-5-il)etila)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamida*2HCI,

(22) ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico*HCI,

(23) ácido (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico*HCI,

(24) ácido (S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico*HCI,

(25) ácido (R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico»HCI,

(26) ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico*HCI,

(27) ácido (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico *HCI,

(28) ácido (S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico»HCI,

(29) ácido (R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico»HCI,

(30) 2-(3-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-acetato*HCI de etila,

(31) ácido 2-(3-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-acético*HCI,

(32) 2-(3-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)fenóxi)-acetato*HCI de etila,

(33) ácido 2-(3-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)fenóxi)-acético*HCI,

(34) ácido 2-(4-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)piperidin-1-il)-3-metilbutanóico*2HCI,

(35) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato*HCI de (S)-etila,

(36) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato*HCI de (R)-etila,

(37) 2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato*HCI de (S)-etila,

(38) 2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato*HCI de (R)-etila,

(39) (3R)-3-amino-1-(2-(tiomorfolin-4-carbonil)tiazolidin-3-il)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butan-1-orrHCI,

(40) (3R)-3-amino-1 -(2-(piperazin-1 -carbonil)tiazolidin-3-il)-4-(2,4,5-

trifluorfenil)butan-1 -orvHCI,

(41) (3R)-3-amino-1-(2-(4-metilpiperazin-1-carbonil)tiazolidin-3-il)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butan-1-on*HCI,

(42) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N,N-dimetiltiazolidin-2- carboxamida*HCI,

(43) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(furan-3-il)metil)tiazolidin-2- carboxamida«HCI,

(44) 2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)- acetato*HCI de etila,

(45) ácido 2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)-

acético»HCI,

(46) N-(2-(1H-indol-3-il)etila)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin- 2-carboxamida»2HCI,

(47) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-morfolinofenil)tiazolidin-2- carboxamida*HCI,

(48) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-sulfamoilfenil)tiazolidin-2- carboxamida»HCI, (49) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-sulfamoilbenzil)tiazolidin-2- carboxamida*HCI,

(50) N-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-3-((R)-3-anriino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamida*HCI,

(51) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)-3-fluorfenoxi)butanoato»HCI de etila,

(52) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-3-fluorfenoxi)butanóico*HCI,

(53) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-3-fluorfenoxi)-2-metilpropanoato*HCI de etila,

(54) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-3-fluorfenoxi)-2-metilpropanóico*HCI,

(55) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin--2- carboxamido)metil)-2-fluorfenoxi)-2-metilpropanoato»HCI de etila,

(56) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(piridin-4-ilmetil)tiazolidin-2-

carboxamida*2HCI,

(57) ácido (S)-2-(2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin--2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanamido)-3-metilbutanóico»HCI,

(58) 2-(4-((8-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)-1,4- dioxo-hexaidro-1 H-pirazino[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato*HCI de (R)-

etila,

(59) ácido (R)-2-(4-((8-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin--2- carbonil)-1,4-dioxo-hexaidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico •HCI,

(60) 2-(2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)-1,2,3,4-

tetraidroisoquinolin-6-iloxi)-3-metilbutanoato»HCI de etila,

1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-iloxi)-3-metilbutanóico*HCI,

(62) 5-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)benzo[d][1,3]dioxol-2-carboxilato*HCI de etila,

(63) ácido 5-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)benzo[d][1,3]dioxol-2-carboxílico»HCI,

(64) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-2-metilpropanóico»HCI,

(65) ácido (R)-2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)fenóxi)-3-fenilpropanóico*HCI,

(66) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-metiltiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico*HCI,

(67) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin--2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato»2HCI de etila,

(68) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico«HCI,

(69) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin--2- carboxamido)metil)-3-fluorfenoxi)-3-metilbutanoato»HCI de etila,

(70) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-3-fluorfenoxi)-3-metilbutanóico»HCI,

(71) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)-2-fluorfenoxi)-2-metilpropanóico»HCI,

(72) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-2-metilpropanoato«HCI de etila,

(73) ácido 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin--2- carboxamido)metil)fenilamino)-2-metilpropanóico»HCI,

(74) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-3-fluorfenilamino)-3-metilbutanoato»HCI de (S)-metila,

(75) 2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin—2-carboxamido)-3- metilbutanoato*HCI de (S)- etila,

(76) ácido (S)-2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)-3-metilbutanóico*HCI,

(77) 2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)-3- metilpentanoato*HCI de (2S,3S)-etila,

(78) ácido (2S,3S)-2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin--2- carboxamido)-3-metilpentanóico*HCI,

(79) 2-(4-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)piperidin-1-il)-3-metilbutanoato*HCI de etila,

(80) 4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilacetato»HCI,

(81) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-hidroxibenzil)tiazolidin-2-

carboxamida*HCI,

(82) 2-((4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin--2- carboxamido)metil)fenil)(metila)amino)-3-metilbutanoato*HCI de etila,

(83) 4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin--2-carboxamido)metil)- 2-hidroxibenzoato»HCI de metila,

(84) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin--2- carboxamido)metil)fenóxi)propanoato«HCI de etila, (85) ácido 2-((4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenil)(metila)amino)-3-metilbutanóico»HCI,

(86) ácido 4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-2-hidroxibenzóico*HCI,

(87) ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)-3-fluorfenilamino)-3-metilbutanóico»HCI,

(88) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato»HCI de (S)-etila,

(89) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifIuorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-2-fluorfenilamino)-3-metilbutanoato*HCI de (S)-etila,

(90) ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-2-fluorfenilamino)-3-metilbutanóico*HCI,

(91) 2-(6-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)piridin-3-ilamino)-3-metilbutanoato*HCI de (S)-etila,

(92) ácido (S)-2-(6-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)piridin-3-ilamino)-3-metilbutanóico*HCI,

(93) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)propanóico»HCI,

(94) ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3,3-dimetilbutanóico*HCI,

(95) ácido (S)-2-(2-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico»HCI,

(96) ácido (S)-2-(3-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico»HCI,

(97) ácido 4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)benzóico*HCI,

(98) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-(2-oxo-2-(piperazin-1- il)etoxi)benzil)tiazolidin-2-carboxamida»2HCI,

(99) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-(2-oxo-2- thiomorfolinoetoxi)benzil)tiazolidin-2-carboxamida»HCI, e

(100) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-(2-morfolin-2- oxoetoxi )benzil )tiazolid i η-2-carboxam ida*HCI

Em modalidades particulares da invenção, compostos de fórmula (Q) úteis para inibir DPP-IV incluem os seguintes:

(3) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-benziltiazolidin-2-carboxamida, (4) acetato de 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)etila,

carboxamido)fenóxi)etila,

(7) ácido 2-(4-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)fenóxi)-acético,

(8) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato de etila,

(11) 1-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)piperidin-4-

carboxilato de etila,

(13) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenil)-acético,

1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-iloxi)-3-metilbutanóico,

2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-carboxilato de etila,

(19) 2-(4-((3-((R)-3-((1-acetoxietoxi)carbonilamino)-4-(2,4,5-

(22) ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico, (23) ácido (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico,

(24) ácido (S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico,

(28) ácido (S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico,

(31) ácido 2-(3-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-acético,

(34) ácido 2-(4-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)piperidin-1-il)-3-metilbutanóico,

(36)

2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-etila,

(37)

2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de (S)-etila,

(38)

2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-etila,

(3R)-3-amino-1-(2-(4-metilpiperazin-1-carbonil)tiazolidin-3-il)-4-(2,4,5-

(3R)-3-amino-1-(2-(tiomorfolin-4-carbonil)tiazolidin-3-il)-4-(2,4,5-

(3R)-3-amino-1-(2-(piperazin-1-carbonil)tiazolidin-3-il)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butan-1-ona,

(44) 2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)- acetato de etila,

acético,

(46) N-(2-(1H-indol-3-il)etila)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-

2-carboxamida,

(47) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-morfolinofenil)tiazolidin-2- carboxamida,

(51) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)-3-fluorfenoxi)butanoato de etila,

(52) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-3-fluorfenoxi)butanóico,

carboxamida,

(57) ácido (S)-2-(2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin--2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanamido)-3-metilbutanóico,

(59) ácido (R)-2-(4-((8-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin—2- carbonil)-1,4-dioxo-hexaidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico, (60) 2-(2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-6-iloxi)-3-metilbutanoato de etila,

1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-iloxi)-3-metilbutanóico,

(62) 5-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)benzo[d][1,3]dioxol-2-carboxilato de etila,

(67) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de etila,

(68) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico,

(72) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)fenilamino)-2-metilpropanoato de etila,

(73) ácido 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-2-metilpropanóico,

(77) 2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)-3-

metilpentanoato de (2S,3S)-etila,

(78) ácido (2S,3S)-2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin--2- carboxamido)-3-metilpentanóico,

(81) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-hidroxibenzil)tiazolidin-2- carboxamida,

(82) 2-((4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin--2- carboxamido)metil)fenil)(metila)amino)-3-metilbutanoato de etila,

(83) 4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin--2-carboxamido)metil)-

2-hidroxibenzoato de metila,

(84) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)propanoato de etila,

(88) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato de (S)-etila,

(89) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-2-fluorfenilamino)-3-metilbutanoato de (S)-etila,

(93) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)fenóxi)propanóico ,

(94) ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3,3-dimetilbutanóico,

(96) ácido (S)-2-(3-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico, (97) ácido 4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)benzóico,

(98) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-(2-oxo-2-(piperazin-1- il)etoxi)benzil)tiazolidin-2-carboxamida,

(99) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-(2-oxo-2- thiomorfolinoetoxi)benzil)tiazolidin-2-carboxamida,

(100) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-(2-morfolin-2- oxoetoxi)benzil)tiazolidin-2-carboxamida,

(101) 2-(5-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil) tiazolidin-2-carboxamido)metil)piridin-2-ilamino)-3-metilbutanoato de (S)-etila,

(103) (S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-((R)-3-metil-1-morfolin- 1-oxobutan-2-ilamino)benzil)tiazolidin-2-carboxamida,

(104) 2-(5-(((S)-3^((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil) tiazolidin-2-carboxamido)metil)piridin-2-ilamino)-3-metilbutanoato de (R)-etila,

(105) ácido (R)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil) tiazolidin-2-carboxamido)metil)piridin-2-ilamino)-3-metilbutanóico,

(110) ácido (R)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4I5-trifluorfenil)butanoil) tiazolidin-2-carboxamido)metil)piridin-2-iloxi)-3-metilbutanóico,

(112) ácido (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-3-fluorfenilamino)-3-metilbutanóico,

(114) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-2-metoxietila,

(115) (S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-((R)-3-metil-1 - (metilamino)-1-oxobutan-2-ilamino)benzil)tiazolidin-2-carboxamida,

(116) (S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-((R)-1-(dimetilamino)-3- metil-1-oxobutan-2-iIamino)benzil)tiazolidin-2-carboxamida,

(117) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)

butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-2-

morfolinoetila,

(118) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-hidroxietila,

(120) (S)-N-(4-((R)-1-amino-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)benzil)-3-((R)-3-amino-4- (2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamida,

(122) (S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-((R)-3-metil-1 -oxo-1 -

(piperazin-1-il)butan-2-ilamino)benzil)tiazolidin-2-carboxamida,

(124) (S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-((R)-3-metil-1 -oxo-1 - (piperidin-4-ilamino)butan-2-ilamino)benzil)tiazolidin-2-carboxamida,

(125) (S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-((R)-3-metil-1-(2- (metilamino)etilamino)-1-oxobutan-2-ilamino)benzil)tiazolidin-2-carboxamida,

(127) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-isopropila,

(130) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5 trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-2-fluorfenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-etila,

(132) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)-2-(trifluormetila)fenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-etila,

(135) ácido (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-3-fluorfenilamino)-3-metilbutanóico,

em forma livre, salina ou prodroga.

Em uma modalidade preferida, os referidos compostos estão em uma forma de sal cloridrato.

Em uma modalidade especialmente preferida, os compostos de fórmula (Q) úteis para inibir DPP-IV são selecionados de: cn em forma livre, salina ou prodroga.

O composto de fórmula 1 ou fórmula (Q) de acordo com a presente invenção pode ser preparado através de diversas rotas de reação.

De acordo com a primeira rota de reação, o composto revelado, por exemplo, um composto de fórmula 1a (isto é, o composto de fórmula 1 em que A é -ORb) pode ser preparado mediante (i) submeter um aminoácido de fórmula 2 a uma reação de condensação com um composto à base de 2-carbonil-1,3-tiazolidina de fórmula 3 para formar um composto de fórmula 4; e (ii) desproteger o composto de fórmula 4, como mostrado no Esquema de Reação 1.

Esquema de Reacão 1

0ocNjM o Vortb bgcNih ο °γ0& 9 V<>Rb

R + nA · -ΛΛ-- r,^AnAc,.

steP O ’ l^Js step ii) ’ ^y8

2 3 4 1a

em que, R1, Rb e Boc são os mesmos como definidos acima.

O aminoácido de fórmula 2 usado como um material de partida no Esquema de Reação 1 pode ser preparado mediante um método convencionalmente conhecido (ver Ahn, J. H. etal., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2007, 17, 2622-2628).

O composto baseado na 2-carbonil-1,3-tiazolidina de fórmula 3 pode ser

comercialmente disponível, ou pode ser preparado mediante um método convencionalmente conhecido (ver USP No. 6,867,211; e Johnson, R. L., Smissman, E. E., e Plolnikoff, N. P., J. Med. Chem. 1978, 21, 165) ou através do método como mostrado adiante.

0^ORte

em que, Rb é o mesmo como definido acima.

O composto de fórmula 3 pode ser submetido a uma reação de cristalização

mediante utilizar ácido L- ou D-tartárico para obter um estereoisômero quiral de fórmula 3a ou 3b. A cristalização é preferivelmente conduzida mediante utilizar resolução cinética dinâmica (DKR) de modo a obter o composto desejado em um rendimento de 50% ou maior seletivamente e quantitativamente. O estereoisômero quiral pode ser analisado através de cromatografia líquida de alta performance (HPLC).

0^ORb

HN^q

w

(3a)

n k °y-oB

HN-^s

(3b) em que, Rb é o mesmo como definido acima.

A cristalização por DKR pode ser conduzida em um solvente de mistura etanol-éter dietílico em presença de 1 a 3 equivalentes de ácido L- ou D-tartárico com o solvente sendo lentamente evaporado. Além disso, a cristalização é preferivelmente realizada numa 5 temperatura de 0 a 80 0C. Após cristalização, o filtrado pode ser concentrado e lentamente evaporado para posterior recristalização. O produto produto resultante obtido é um sal tartárico do composto de fórmula 3, que pode ser posteriormente neutralizado com 10% bicarbonato de sódio ou carbonato de sódio e extraído com éter dietílico para produzir o composto de fórmula 3a ou 3b.

O estereoisômero de fórmula 3a ou 3b assim obtido pode ser usado como um

material de partida no Esquema de Reação 1 para a produção do composto de fórmula 1 na forma de um estereoisômero.

Na Etapa i) do Esquema de Reação 1, o aminoácido de fórmula 2 é usado em uma quantidade de cerca de 1 a 2 equivalentes relativamente à quantidade do composto de fórmula 3.

Etapa i) (reação de condensação) pode ser conduzida na presença de um agente de condensação em um solvente, por exemplo, um hidrocarboneto alifático tal como diclorometano ou clorofórmio. O agente de condensação pode ser selecionado a partir do grupo que compreende cloridrato de 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), 1-(3-dimetilaminopropil)-3- 20 etilcarbodiimida (EDCI), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) e uma mistura desses, e outro agente de condensação convencionalmente conhecido na arte pode ser também usada. O agente de condensação pode ser usado em uma quantidade de cerca de 1 a 2 equivalentes relativamente à quantidade do composto de fórmula 3. Também, a Etapa i) pode ser conduzida na presença de uma base tal como an amina base (.por exemplo, trietilamina ou 25 piridina), a base sendo utilizada em uma quantidade de cerca de 2 a 5 equivalentes relativamente à quantidade do composto de fórmula 3. Tal Etapa i) é preferivelmente

conduzida por 10 a 24 horas numa temperatura de 20 a 70°C.

Etapa ii) do Esquema de Reação 1, a desproteção, pode ser conduzida na presença de um agente de desproteção tal como clorídrico e ácido trifluoracético em um solvente tal como 1,4-dioxano, diclorometano e acetato de etila. O agente de desproteção é preferivelmente usado em uma quantidade de 5 a 10 equivalentes relativamente à quantidade do composto de fórmula 4. Etapa ii) é preferivelmente conduzida por 3 a 10

horas numa temperatura de 20 a 40°C. O procedimento de desproteção é continuado até

que o composto de fórmula 4 seja totalmente consumido, o que pode ser confirmado através de cromatografia de camada fina.

Ao mesmo tempo, o composto de fórmula 4 pode ser hidrolisado para formar um composto de fórmula 7, que pode ser desprotegido para obter o composto de fórmula 1 em que A é OH.

8 00siNH 0 cW-OH

R1AAnA Lj3

(7)

em que, Boc e R1 são os mesmos como definidos acima.

A hidrólise do composto de fórmula 4 pode ser conduzida na presença de uma base, por exemplo, uma base inorgânica tal como hidróxido de sódio (NaOH), hidróxido de potássio (KOH) e hidróxido de lítio (LiOH), em um solvente tal como água, um álcool inferior, tetraidrofurano (THF), dioxano e uma mistura desses. A base é preferivelmente usada em uma quantidade de 1 a 20 equivalentes relativamente à quantidade do composto de fórmula

4. A hidrólise é preferivelmente conduzida por 1 a 12 horas numa temperatura de 20 a 70°C. De acordo com a segunda rota de reação para preparar o composto de fórmula 1,

^γ—ζ

um composto de fórmula 1b (isto é, o composto de fórmula 1 em que A’ é

ou -NRe (CH2)nR2) pode ser preparado mediante (i) submeter um aminoácido de fórmula 2 a uma reação de condensação com um composto de base 2- carbonil-3-acil-1,3-tiazolidina de fórmula 3 para formar um composto de fórmula 4; (ii) formar um composto de fórmula 5 a partir do composto de fórmula 4; e (iii) desproteger o composto de fórmula 5, como mostrado no Esquema de Reação 2.

Esquema de Reação 2

'Tl YÕít B0C^h I 0VORb boc^nh o o ' Tt N V R + g -- P1AJkliJ -- I JL Y -* R

step o step ii) Step iii) Ri S

W ? S W

2 3 4 5 1b

em que, R1, Rb, Boc e A' são os mesmos como definidos acima.

No Esquema de Reação 2, a Etapa i) é conduzida pelo mesmo procedimento como o da Etapa i) do Esquema de Reação 1 para a primeira rota de reação.

Etapa ii) do Esquema de Reação 2 pode ser conduzida através de uma convencional reação de substituição nucleofílica ou um procedimento de hidrólise seguido por uma reação de condensação, de acordo com os tipos de substituintes -ORb e A'.

Por exemplo, o composto de fórmula 4 pode ser hidrolisado para formar um composto de fórmula 7, que é em seguida submetido a uma reação de condensação com um composto nucleofílico contendo A’ (por exemplo, HNRe(CH2)nR2 ou, HORb) para obter o composto de fórmula 5. em que, Boc e Ri são os mesmos como definidos acima. A hidrólise pode ser conduzida através do procedimento como revelado na primeira rota de reação.

A reação de condensação com o composto nucleofílico contendo-A' pode ser conduzida na presença de um agente de condensação em um solvente, por exemplo, um hidrocarboneto alifático tal como diclorometano ou clorofórmio. O agente de condensação podem ser selecionadas a partir do grupo que compreende 1,1'-carbonildiimidazol (CDI)1 cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) e uma mistura desses, e outro agente de condensação convencionalmente conhecido na arte pode ser também usado. Cada um do composto nucleofílico contendo-A’ e o agente de condensação pode ser usado em uma quantidade de cerca de 1 a 2 equivalentes, relativamente à quantidade do composto de fórmula 7. Também, a reação de condensação pode ser conduzida na presença de uma base tal como an amina base (por exemplo, trietilamina ou piridina), a base sendo utilizada em uma quantidade de cerca de 1 a equivalentes relativamente à quantidade do composto de fórmula 7. Tal reação de condensação é preferivelmente conduzida por 1 a 24 horas numa temperatura de O a 70D.

O composto nucleofílico contendo-A’ pode ser composto anilina substituído, composto aril substituído, aminas primárias metileno substituídas com heteroarila, aminas primárias etileno substituídas com heteroarila ou aminas secundárias ciclizadas, de acordo com o tipo de A', ou eles podem ser compostos que possuem A' estando ligada com hidrogênio ou qualquer outro grupo funcional.

Alternativamente, o composto de fórmula 4 pode ser submetida a uma reação convencional de substituição nucleofílica com o composto contendo-A’, ou outros métodos convencionais na arte, para obter o composto de fórmula 5.

Em seguida, o composto de fórmula 5 pode ser desprotegido para obter o composto de fórmula 1b. A desproteção pode ser conduzida na presença de um agente de desproteção tal como ácido clorídrico e ácido trifluoracético em um solvente tal como 1,4- dioxano, diclorometano e acetato de etila. O agente de desproteção é preferivelmente usado em uma quantidade de 5 a 10 equivalentes relativamente à quantidade do composto de fórmula 5. A desproteção é preferivelmente conduzida por 3 a 10 horas numa temperatura de 20 a 40 0C. O procedimento de desproteção é continuado até que o composto de fórmula esteja totalmente consumido, o que pode ser confirmado através de cromatografia de camada fina.

De acordo com a terceira rota de reação para preparar o composto de fórmula 1, um composto de fórmula 1 b-1 (isto é, o composto de fórmula 1 em que A’ é -NRe(CH2)nR2) pode ser preparado mediante (i) hidrolisar um compsto de fórmula 6 para formar um composto de fórmula 7; (ii) submeter o composto de fórmula 7 a uma reação de condensação com a nucleophilic composto de fórmula 8 para formar um composto de 5 fórmula 9; e (iii) desproteger o composto de fórmula 9, como mostrado no Esquema de Reação 3.

Esquema de Reacão 3

Boc"nh o °<b-OR· Boc"nh o cWoh r·-

R1AAm-Vs p R1AAnAs - H^nRs

8

=“-NH 0 VU _> li °yNR,(CHJ»R2

StepiD Ri.—R1' N' ·,

9 1b-1

em que, Boc, R1, R2, Re, Rf e n são os mesmos como definidos acima.

De acordo com a quarta rota de reação para preparar o composto de fórmula 1, um

-W ^Y-Z

composto de fórmula 1b-2 (isto é, o composto de fórmula 1 em que A é ‘ '—> ) pode ser preparado mediante (i) submeter um composto de fórmula 7 a uma reação de condensação com um composto de fórmula 10 para formar um composto de fórmula 5a; e (ii) desproteger o composto de fórmula 5a, como mostrado no Esquema de Reação 4.

Esquema de Reacão 4

Boc'nh o 0V^h Y'Z bocNmh o y-z

R1AanA + HN^J step i) " Ri AA X

^ U/s

7 10 5 a

___NHj 0 ^

step ii) R

ij*

1b-2

em que, Boc, R1, Y e Z são os mesmos como definidos acima.

No Esquema de Reação 3, a Etapa i) (hidrólise) pode ser conduzida através do procedimento como revelado na etapa de hidrólise do Esquema de Reação 1 ou 2 (por exemplo, hidrólise de um composto de fórmula 4 ao composto de fórmula (7) utilizando a base, por exemplo, uma base inorganica tal como hidróxido de sódio (NaOH), hidróxido de potássio (KOH) e hidróxido de lítio (LiOH)). Os compostos nucleofílicos de fórmula 8 podem ser compostos anilina-substituídos, compostos aril-substituídos, aminometil ou aminas secundárias substituídas com heteroarila, aminoetil substituído com heteroarila ou aminas secundárias ciclizadas, ou eles podem ser compostos que possuem R2 estando ligados com outros grupos funcionais.

Etapa ii) do Esquema de Reação 3 e Etapa i) do Esquema de Reação 4, isto é, reação de condensação pode ser conduzida na presença de um agente de condensação em um solvente, por exemplo, um hidrocarboneto alifático tal como diclorometano ou clorofórmio. O agente de condensação pode ser selecionado a partir do grupo que 10 compreende 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDCI), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) e uma mistura desses, e outro agente de condensação convencionalmente conhecido na arte pode ser também usado. Cada um do composto nucleofílico de fórmula 8 ou o composto de fórmula 10, e o agente de condensação pode ser usado em uma quantidade de cerca de 1 a 2 equivalentes, 15 relativamente à quantidade do composto de fórmula 7. Também, a reação de condensação pode ser conduzida na presença de uma base tal como an amina base (por exemplo, trietilamina ou piridina) em uma quantidade de cerca de 1 a 5 equivalentes relativamente à quantidade do composto de fórmula 7. Tal reação de condensação é preferivelmente conduzida por 1 a 24 horas numa temperatura de 0 a 70D.

Etapa iii) do Esquema de Reação 3 e Etapa ii) do Esquema de Reação 4, isto é, a

desproteção, pode ser conduzida na presença de um agente de desproteção tal como clorídrico e ácido trifluoracético em um solvente tal como 1,4-dioxano, diclorometano e acetato de etila. O agente de desproteção é preferivelmente usado em uma quantidade de 5 a 10 equivalentes relativamente à quantidade do composto de fórmula 5a ou 9. A 25 desproteção é preferivelmente conduzida por 3 a 10 horas numa temperatura de 20 a 40D. O procedimento de desproteção é continuada até o composto de fórmula 5 estar totalmente consumido, o que pode ser confirmado através de cromatografia de camada fina.

De acordo com a quinta rota de reação para preparar o composto de fórmula 1, um composto de fórmula 1b-3 (isto é, o composto de fórmula 1 em que A é -NRe(CH2)nBCO2H e BCO2H é o mesmo como definido acima) pode ser preparado mediante (i) hidrolisar um compsto de fórmula 11 para formar um composto de fórmula 12; e (ii) desproteger o composto de fórmula 12, como mostrado no Esquema de Reação 5.

Esquema de Reacão 5

12

1b-3

11 em que, Boc, R1, n e BCO2H são os mesmos como definidos acima.

O composto de fórmula 11 pode ser preparado mediante um processo similar àquele empregado para preparar o composto de fórmula 9 na terceira rota de reação.

No Esquema de Reação 5, a Etapa i) (hidrólise) pode ser conduzida na presença 5 de uma base, por exemplo, uma base inorgânica tal como hidróxido de sódio (NaOH)1 hidróxido de potássio (KOH) e hidróxido de lítio (LiOH) em um solvente tal como água, um álcool inferior, tetraidrofurano (THF), dioxano e uma mistura desses. A base é preferivelmente usada em uma quantidade de 1 a 20 equivalentes relativamente à quantidade do composto de fórmula 11. A hidrólise é preferivelmente conduzida por 1 a 12 10 horas numa temperatura de 20 a 70□.

Em seguida, a Etapa ii) do Esquema de Reação 5 (a desproteção) pode ser conduzida como revelado acima.

Similarmente, compostos de fórmula (Q) ou qualquer de fórmula 1.1-1.75 pode ser preparada como até agora descrito para os compostos de fórmula 1 (por exemplo, Esquema 15 de Reaçãos 1-5) com a exceção de que os substituintes P1, R1, R2, e Ra-Rh são como definido nos Métodos (I)-(V) ou fórmula (Q). Portanto, P1 dos compostos de fórmula Q-2, Q- 4, Q-5, Q-9, Q-5a, ou Q-12, pode ser qualquer grupo protetor amina que seja capaz de prevenir ou de reduzir a reatividade de um grupo amina com outro nucleófilos. P1 portanto inclui, mas não está limitado a ter-butiloxicarbonila (BOC), carbobenziloxi (CBz), benzil, 20 Ftalimidas (Pht), o grupo protetor sulfonilas (por exemplo, p-toluenesulfonil) e outros grupos protetores bem conhecidos na arte, incluindo aqueles encontrados em “Protective Groups in Organic Synthesis” by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons), a revelação da qual é aqui incorporada por referência.

Na desproteção da amina dos compostos de fórmula Q-4, Q-5, Q-9, Q-5a, ou Q-12, 25 o apropriado agente de desproteção pode ser empregado dependendo do agente de proteção utilizado. Por exemplo, para remover um grupo protetor BOC ou CBz, um ácido ou uma combinação de ácidos (por exemplo, ácido trifluoracético, ácido bromídrico, ácido acético ou ácido clorídrico) pode ser usado. O grupo protetor benzila pode ser removido através do método de hidrogenação (H2 e paládio sobre carvão). O grupo protetor ftalimida 30 pode ser removido mediante empregar hidrazina. O grupo protetor sulfonila pode ser removido através de método de redução (por exemplo, utilizando sódio ou lítio em amônia líquida). Essa lista não é pretendida ser exaustiva e portanto não exclui outros agentes de desproteção bem conhecidos na arte tal como aqueles encontrados em “Protective Groups in Organic Synthesis” by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons).

Outras reações para preparar compostos de fórmula (Q), por exemplo, reação de

condensação e hidrólise podem ser realizadas como descrito acima para os compostos de fórmula 1. Os revelados compostos de fórmula 1 e fórmula (Q) obtidos desse modo apresentam boa atividade inibitória contra DPP-IV.

Consequentemente, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula 1 em sua forma livre ou um seu sal 5 farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável, que é util para prevenir ou tratar doenças DPP-IV-mediadas, tal como diabetes mellitus insulino-dependente, diabetes mellitus não insulino-dependente, artrite, obesidade, osteoporose e tolerância defeituosa à glicose.

Em um outro aspecto, a invenção proporciona uma composição farmacêutica 10 compreendendo o composto de fórmula (Q) em uma forma livre ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, que é util para prevenir ou tratar doenças DPP-IV-mediadas, tal como diabetes mellitus insulino- dependente, diabetes mellitus não insulino-dependente, artrite, obesidade, osteoporose e tolerância defeituosa à glicose.

A composição farmacêutica pode ser formulada para administração oral ou

parenteral. A formulação para administração oral pode assumir formas diversas tais como comprimidos, pílulas, pó, cápsula mole e dura, solução, suspensão, emulsão, xarope, grânulo, elixir e semelhantes, as quais podem conter aditivos convencionais tais como um diluente (por exemplo, lactose, dextrose, sucrose, manitol, sorbitol, cellulose e/ou glicina), 20 um lubrificante (por exemplo, silica, talco, ácido esteárico ou seu sal de magnésio ou de cálcio, e/ou polietileno glicol).

Uma forma comprimido pode também compreender um aglutinante tal como alumino-silicato de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metil celulose, carboximetil celulose sódica e/ou polivinilpirrolidona, e opcionalmente um desintegrante, tal como amido, agar, ácido algínico ou seu sal sódico, uma mistura efervescente, um absorvente, um colorante, um aromatizante ou um adoçante.

Para administração parenteral, a injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intra-abdominal pode ser tomada na forma de formulações tais como solução e suspensão as quais estão contidas em uma ampola ou flaconete.

Também, a composição farmacêutica pode ser esterilizada e adicionalmente incluir

conservantes, estabilizantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes de ajuste da pressão osmótica, agentes de tamponamento e outros materiais terapeuticamente uteis e pode ser formulada através de procedimentos convencionais de mistura, granulação ou de revestimento.

Uma tipica dose diária do composto de fórmula 1 varia de cerca de 0,1 a 500

mg/kg, preferivelmente de 0,1 a 100 mg/kg para mamíferos incluindo um ser humano e pode ser administrada de modo oral ou parenteral em uma dose única ou em doses divididas. 10

15

20

25

30

Além disso, a presente invenção proporciona um método para inibir DPP-IV em um mamífero, compreendendo administrar o composto de fórmula 1 em sua forma livre ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável ao mamífero em uma quantidade eficaz para a inibição de DPP-IV. A presente invenção também proporciona um método para inibir DPP-IV em um mamífero, compreendendo administrar o composto de fórmula (Q) em sua forma livre ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável ao mamífero em uma quantidade eficaz para a inibição de DPP-IV.

Também, a presente invenção proporciona um método para tratar doenças DPP-IV- mediadas em um mamífero, compreendendo administrar o composto de fórmula 1 em sua forma livre ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável ao mamífero em uma quantidade terapeuticamente eficaz, a doença DPP-IV-mediada sendo diabetes mellitus insulino- dependente, diabetes mellitus não insulino-dependente, artrite, obesidade, osteoporose ou tolerância defeituosa à glicose. Similarmente, a presente invenção proporciona um método para tratar doenças DPP-IV-mediadas em um mamífero, compreendendo administrar o composto de fórmula (Q) em sua forma livre ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável ao mamífero em uma quantidade terapeuticamente eficaz, a doença DPP-IV-mediada sendo diabetes mellitus insulino-dependente, diabetes mellitus não insulino-dependente, artrite, obesidade, osteoporose ou tolerância defeituosa à glicose.

A rota de administração do composto de fórmula 1 ou fórmula (Q) ou da sua quantidade terapeuticamente eficaz será determinada dependendo de tais diversos fatores como os tipos de um mamífero, doenças a serem tratadas e um composto usado, e a sua atividade inibitória contra DPP-IV.

Na presente invenção, é pretendido que quando um substituinte está substituído com Ra, Ra pode estar substituído uma vez ou independentemente substituído mais que uma vez no

Ri

O-- riO4-

ou N ou qualquer so

referido substituinte. Por exemplo, onde R2 é substituinte selecionado a partir de um grupo definido na fórmula (Q) ou fórmula (1) e Ra é “um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que compreende hidrogênio, alquila C1^ (por exemplo, metila), cicloalquila C3^ , alcoxila C^6 , -OCF3, hidroxila, -CH2OH, halogênio, -CN, -CF3, -COORb1 -CH2COORb, -NRdRe e -0C(0)-alquila Cm1, então R2 pode ser:

CH3

, OU

HOOC

É também pretendido que quando R2 é descrito como um grupo aril substituído em uma posição não especificada, por exemplo: /. -Ο

2Rb nI-

Rc

R3'.

P5^w 7ΙΠ\

-0 HN-R0

oa DC Rd O

■>yv

Rav

k

R6 Rb

V V......—- íT * Λ K- I

{^V^-/0Rt i,KS° <^>

Ra λ

»R

r&L· ik>-

\ J

Re Rb

N Re

R1

N N"X

Ai C,Y

SOjNHRb

10

JJrtW

jy Sv^COiR

Q 0

Vl^CQ2R Re r<I

N^CO2R0 R0 Ra

Ra,

R9

Rc> Rd

Rax

OU

\

Re

os referidos substituintes (por exemplo, Ra ou -OC(O)R91 Y

Rcx Rd O

s ΥΛ „.

-s-N N-Rb ReRb/

k*^

u , SO2NHR , etc.) podem estar em qualquer posição do anel.

O termo “aril” como usado aqui é um hidrocarboneto aromático mono ou bicíclico, preferivelmente fenila.

O termo “alquila” como usado aqui é uma fração hidrocarboneto saturada ou insaturada, preferivelmente saturada, preferivelmente com de um a quatro átomos de carbono de comprimento, que pode ser linear ou ramificada, e pode estar opcionalmente substituída, por exemplo, mono-, di-, ou tri-substituída, por exemplo, com halogênio (por exemplo, flúor).

A presente invenção é adicionalmente descrita e ilustrada nos Exemplos providos adiante, os quais todavia não são protendidos a limitar o escopo da presente invenção. Exemplo 1: Preparação de 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxilato*HCI de metila

Etapa 1: Preparação de 3-[(R)-3-f-butoxicarbonilamino-4-(2,4,5-trifluorfenil)-butiril]- tiazolidin-2-carboxilato de metila

Ácido (R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanóico (5,13 g, 15,40

mmol) é dissolvido em CH2Cb- A isto, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDCI, 2,95 g, 15,4 mmol), dimetilaminopiridina (376 mg, 3,00 mmol), metiltiazolidin-2-carboxilato*HCI (2,82 g, 15,40 mmol) e trietilamina (10,73 mL, 76,96 mmol) são acrescentados, seguido por agitação por 12 horas na temperatura ambiente. A mistura 10 resultante é lavada com solução aquosa concentrada de cloreto de sódio e extraída com CH2CI2. Os extratos completos são secados sobre MgSO4. A camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida e separada por cromatografia em coluna (EtOAc:hexano = 1:1) para obter o composto, 3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxilato de metila (5,48 g, 77 %) como um sólido branco. 15 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,16-7,06 (m, 1H), 6,94-6,85 (m, 1H), 5,59 (d, J= 3,3

Hz, 1H), 4,13-4,10 (m, 1H), 3,95-3,92 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,77-3,72 (m, 1H), 3,37-3,34 (m, 1H), 3,11-3,09 (m, 1H), 2,94-2,92 (m, 2H), 2,65-2,60 (m, 2H), 1,37 (s, 9H); LC-MS m/z (relative intensity) 463 (MH+).

Etapa 2: Preparação de 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxilato«HCI de metila

3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxilato de metila (93 mg, 0,2 mmol) obtido na Etapa 1 acima é dissolvido em EtOAc. A isto, uma mistura 4 M HCI/1,4-dioxano (0,1 mL) é acrescentado, seguido por agitação por 12 horas na temperatura ambiente. A mistura resultante é concentrada sob pressão reduzida 25 para remover o excesso de solvente e cristalizada com éter dietílico para obter o composto desejado, 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxilato.HCI de metila (77 mg, 97%) como um sólido branco.

Exemplo 2: Preparação de ácido 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxílico*HCI Etapa 1: Preparação de ácido 3-[(R)-3-f-butoxicarbonilamino-4-(2,4,5-trifluorfenil)- butiril]-tiazolidin-2-carboxílico

3-[(R)-3-f-butoxicarbonilamino-4-(2,4,5-trifluorfenil)-butiríl]-tiazolidin-2-carboxilato de metila (1,26 g, 2,72 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 1 é dissolvido em uma mistura de 5 tetraidrofurano (10 mL) e metanol (10 mL). A isto, Li0H*H20 (579 mg, 13,62 mmol) dissolvido em água (10 mL) é acrescentado, seguido por agitação por 12 horas na temperatura ambiente. A mistura resultante é concentrada sob pressão reduzida para remover o excesso de solvente. O concentrado é resfriado a 0 °C e acidificado a um pH de 4 mediante lenta adição gota a gota de 1 N-HCI. O produto resultante se extrai com CH2CI2. 10 Os extratos completos são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secados sobre MgSO4, concentrados sob pressão reduzida, e filtrados para obter o composto, ácido 3-[(R)-3-f-butoxicarbonilamino-4-(2,4,5-trifluorfenil)-butiril]-tiazolidin-2- carboxílico (1,08 g, 88%) como um sólido branco.

1H NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 7,11-7,04 (m, 1H), 6,93-6,85 (m, 1H), 5,50 (brs, 1H), 4,16-4,09 (m, 1H), 3,96-3,85 (m, 1H), 3,82-3,74 (m, 1H), 3,43-3,36 (m, 1H), 3,13-3,08 (m, 1H), 2,94-2,92 (m, 2H), 2,67-2,50 (m, 2H), 2,00-1,94 (m, 1H), 1,37 (s, 9H).

Etapa 2: Preparação de ácido 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-

2-carboxílico»HCI

3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxílico ácido»HCI é obtido de acordo com o procedimento usado para a Etapa 2, Exemplo 1 (70 mg, 90%).

Exemplo 3: Preparação de 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N- benziltiazolidin-2-carboxamida*HCI

Etapa 1: Preparação de (R)-4-(2-(benzilcarbamoil)tiazolidin-3-il)-4-oxo-1-(2,4,5- trifluorfenil)butan-2-il-carbamato de ter-butila

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L-/ J Ácido 3-[(R)-3-f-butoxicarbonilamino-4-(2,4,5-trifluorfenil)-butiril]-tiazolidin-2-

carboxílico (45 mg, 0,10 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 2 é dissolvido em CH2CI2 (1 mL). A isto, benzilamina (11 pL, 0,20 mmol), EDCI (58 mg, 0,30 mmol) e Et3N (70 pL, 0,50 mmol) são acrescentados, seguido por agitação por 12 horas na temperatura ambiente. A 5 mistura resultante é lavada com solução aquosa concentrada de cloreto de sódio e extraída com CH2CI2. Os extratos completos são secados sobre MgSO4. A camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (EtOAc:hexano = 1:1) para obter o composto, (2R)-4-(2-(benzilcarbamoil)tiazolidin-3-il)-4-oxo-1 -(2,4,5- trifluorfenil)butan-2-il-carbamato de ter-butila (15 mg, 28%).

1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,60-7,28 (m, 5H), 7,12-7,07 (m, 1H), 6,91-6,86 (m,

1H), 6,30-6,15 (br, 1H), 5,53 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,13-4,11 (m, 1H), 4,00-3,91 (m, 1H), 3,77-3,75 (m, 1H), 3,51-3,44 (m, 1H), 3,20-3,00 (m, 2H), 2,92-2,90 (m, 2H), 2,65-

2,60 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).

Etapa 2: Preparação de 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N- benziltiazolidin-2-carboxamida*HCI

3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-benziltiazolidin-2-carboxamida*HCI é obtido de acordo com o procedimento usado para Etapa 2, Exemplo 1 (84%).

1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 6 7,41-7,22 (m, 7H), 5,51 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,00-

4,60 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,02-3,98 (m, 1H), 3,88-3,81 (m, 2H), 3,40-3,19 (m, 2H), 3,08- 3,03 (m, 2H), 2,85-2,79 (m, 2H).

Exemplo 4: Preparação de 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi) acetato*HCI de etila Etapa 1: Preparação de 4-hidróxi-benzaldeído oxima

4-hidróxi-benzaldeído (5 g, 40,94 mmol) foi dissolvido em EtOH (100 mL). A isto, 25 hidroxilamina*HCI (4,3 g, 61,41 mmol) e piridina (9,9 mL, 122,82 mmol) são acrescentados. A mistura é mantida em refluxo por 1 hora. O produto resultante é concentrado sob pressão reduzida, extraído com Et2O. Os extratos completos são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secados sobre MgSO4. A solução orgânica resultante é concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (EtOAc:hexano = 1:2) para obter o composto, 4-hidróxi-benzaldeído oxima (5,9 g, 100%).

1H NMR (CDCI3, 200 MHz) δ 9,23 (s, 1H), 8,15 (brs, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,22 (d, J 8,8 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H).

Etapa 2: Preparação de (4-hidroxibenzil)-carbamato de t-butila

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4-hidróxi-benzaldeído oxima (3,0 g, 21,88 mmol) obtido na Etapa 1 acima é

dissolvido em MeOH (70 mL). A isto, 10% wt. Pd/C (300 mg) e Boc2O (5,7 g, 26,25 mmol) são acrescentados, seguido por agitação sob pressão de H2 por 10 horas. Após o restante de Pd ser removido por filtração, o filtrado é concentrado sob pressão reduzida e separado por cromatografia em coluna (EtOAc:hexano = 1:2) para obter o composto, í-butil (4- hidroxibenzil)-carbamato (3,0 g, 62%) como um sólido branco.

1H NMR (CDCI3, 200 MHz) δ 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,91 (brs, 1H), 4,21 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H).

Etapa 3: Preparação de acetato de [4-(f-butoxicarbonilamino-metila)-fenoxi]-etila

.,.Boc

H ---Y^oH

HO

(4-hidroxibenzil)-carbamato de t-butila (223 mg, 1 mmol) obtido na Etapa 2 acima e bromo-ácido acético etil ester (0,11 mL, 1 mmol) são dissolvidos em acetona (3 mL). A isto, K2CO3 (414 mg, 3 mmol) é acrescentado. A mistura é mantida em refluxo por 4 horas. O produto resultante é separado por cromatografia em coluna (EtOAc:hexano = 1:5) para obter o composto, acetato de [4-(t-butoxicarbonilamino-metila)-fenoxi]-etila (239 mg, 77%).

1H NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 7,21 (d, J = 8,7 Hz1 2H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,80 (brs, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa 4: Preparação de (4-aminometil-fenoxi)-acetato»HCI de etila

HCI

0 o

Acetato de [4-(t-butoxicarbonilamino-metila)-fenoxi]-etila (210 mg, 0,68 mmol) obtido na Etapa 3 acima é dissolvido em EtOAc (3 mL). A isto, uma mistura 4 M-HCI/1,4-dioxano (1,7 mL) é acrescentada, seguido por agitação por 16 horas na temperatura ambiente. A mistura resultante é concentrada sob pressão reduzida para remover EtOAc e recristalizada com Et2O para obter o composto, (4-aminometil-fenoxi)-acetato»HCI de etila (166 mg, 99%) como um sólido branco.

1H NMR (DMSO-Cf6, 300 MHz) δ 8,38 (brs, 3H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H); El- MS m/z (relative intensive) 209 (M+, 23), 122 (100), 106 (72), 89 (38).

Etapa 5: Preparação de 2-(4-((3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)-fenoxi)-acetato de etila

Ácido 3-[(R)-3-f-butoxicarbonilamino-4-(2,4,5-trifluorfenil)-butiril]-tiazolidin-2-

carboxílico (90 mg, 0,20 mmol) é dissolvido em CH2CI2 (2 mL). A isto, etil (4-aminometil- fenoxi)-acetato*HCI (49 mg, 0,20 mmol) obtido na Etapa 4 acima, EDCI (77 mg, 0,40 mmol) e Et3N (98 pL, 0,70 mmol) são acrescentados, seguido por agitação por 12 horas na temperatura ambiente. A mistura resultante é extraída com CH2CI2. Os extratos completos são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada sobre MgSO4. A 15 camada orgânica resultante é concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (EtOAc:hexano = 1:1) para obter o composto, (R)-{4-[({3-[3-t- butoxicarbonilamino-4-(2,4,5-trifluorfenil)-butiril]- tiazolidin-2-carbonil}-amino)-metil]-fenoxi}- acetato de etila (34 mg, 27%).

1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,72 (d, J = 8,4 Hz1 2H), 7,20-7,00 (m, 1H), 7,00-6,87 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,20-6,10 (br, 1H), 5,51 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,13-4,11 (m, 1H), 4,00-3,80 (m, 1H), 3,75-3,73 (m, 1H), 3,60-3,40 (m, 1H), 3,15-3,00 (m, 1H), 2,95-2,80 (m, 2H), 2,64-3,63 (m, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,28 (t, J =7,2 Hz, 3H).

Etapa 6: Preparação de 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin- 2-carboxamido)metil)fenóxi)-acetato»HCI de etila

2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-acetato*HCI de etila é obtido de acordo com o procedimento usado para Etapa 2, Exemplo 1 (100%). 1H NMR (CD3OD1 300 ΜΗζ) δ 7,23-7,17 (m, 1Η), 7,12-7,03 (m, 3Η), 6,73-6,68 (m, 2Η), 5,30 (d,J = 13,3 Hz, 1 Η), 4,73-4,57 (m, 1Η), 4,50 (s, 2Η), 4,10 (s, 2H), 4,06 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,69-3,64 (m, 2H), 3,15-3,13 (m, 2H), 3,02-3,00 (m, 1H), 3,00- 2,89 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 1H), 1,11 (t, J= 7,2 Hz, 3H); LC-MS m/e 540(MH+).

Exemplo 5: Preparação de ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-

trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-acético»HCI

Etapa 1: Preparação de ácido 2-(4-((3-((R)-3-(ter-butoxicarboniIamino)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)-fenoxi)-acético

Ácido 2-(4-((3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-

trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)-fenoxi)-acético é obtido de acordo com o procedimento usado para a Etapa 1, Exemplo 2 (98%).

1H NMR (CD3OD,, 300 ΜΗζ) δ 7,18 (d, J = 8,4 Hz1 2H), 7,17-6,99 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz1 2H), 5,40 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,15-4,10 (m, 1H), 4,00- 3,95 (m, 1H), 3,89-3,84 (m, 1H), 3,34-3,25 (m, 1H), 3,15-3,10 (m, 1H), 2,89-2,85 (m, 1H), 2,72-2,58 (m, 3H), 1,29 (s, 9H); LC-MS m/e 612(MH+).

Etapa 2: Preparação de ácido 2-4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-acético *HCI

Ácido 2-4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)fenóxi)-acético »HCI é obtido de acordo com o procedimento usado para Etapa 2, Exemplo 1 (81%).

1H NMR (CD3OD,, 300 ΜΗζ) δ 7,40-7,20 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 3H), 6,83-6,80 (m, 2H), 5,40 (d, J= 13,4 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,00-3,80 (m, 1H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,25-3,23 (m, 1H), 3,20-3,05 (m, 1H), 2,99-2,97 (m, 2H), 2,80-2,60 (m, 1H); LC-MS m/e 511 (MH+).

Exemplo 6: Preparação de 2-(4-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)fenóxi)-acetato»HCI de etila Etapa 1: Preparação de (4-hidroxifenil)-carbamato de t-butila ΗΟ-^^ΗΝΗ^ -Ho_^^-NH°C

4-aminophenol (500 mg, 4,58 mmol) é dissolvido em THF (15 mL). A isto, Boc2O (890 mg, 4,12 mmol) é acrescentado a 0 °C, seguido por agitação por 30 minutos na temperatura ambiente. A mistura resultante é concentrada sob pressão reduzida e separada por cromatografia em coluna (EtOAc:hexano = 1:2) para obter o composto, (4-hidroxifenil)- carbamato de t-butila (710 mg, 82%) como um sólido rosa.

1H NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,35 (brs, 1H), 5,43 (brs, 1H), 1,51 (s, 9H).

Etapa 2: Preparação de [4-(t-butoxicarbonilamino)-fenoxi]-acetato de etila

(4-hidroxifenil)-carbamato de t-butila (300 mg, 1,43 mmol) obtido na Etapa 1 acima e bromoacetato de etila (316 pL, 2,86 mmol) são dissolvidos em acetona (5 mL). A isto, K2CO3 (593 mg, 4,29 mmol) é acrescentado. A mistura é mantida em refluxo por 4 horas, e separada por cromatografia em coluna (EtOAc:hexano = 1:9) para obter o composto, [4-(t- butoxicarbonilamino)-fenoxi]-acetato de etila (422 mg, 99%).

1H NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,38 (brs, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,26 (q,J = 7,2 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa 3: Preparação de (4-aminofenoxi)-acetato*HCI de etila

O

Q

(4-aminofenoxi)-acetato*HCI de etila é obtido de acordo com o procedimento usado para a Etapa 2, Exemplo 1 (82%) como um sólido branco.

1H NMR (DMSO-d6, 200 ΜΗζ) δ 10,23 (brs, 3H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS m/e 195(MH+).

Etapa 4: Preparação de 2-(4-(3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)fenóxi)acetato de etila °γο

η

Ácido 3-[(R)-3-t-butoxicarbonilamino-4-(2,4,5-trifluorfenil)-butiril]-tiazolidin-2-

carboxílico (120 mg, 0,27 mmol) é dissolvido em CH2CI2 (2 mL). A isto, etil (4-aminofenoxi) acetato»HCI (124 mg, 0,54 mmol) obtido na Etapa 3 acima, EDCI (154 mg, 0,80 mmol) e Et3N (224 μί, 1,61 mmol) são acrescentados, seguido por agitação por 12 horas na 5 temperatura ambiente. A mistura resultante é extraída com CH2CI2. Os extratos completos são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada sobre MgSO4. A camada orgânica resultante é concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (EtOAc:hexano =1:1) para obter o composto, 2-(4-(3-((R)-3-(ter- butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)fenóxi)-acetato

de etila (76 mg, 45%).

1H NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15-7,05 (m, 1H), 6,90-6,84 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,71 (s, 1H), 5,48-5,45 (br, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,94-3,91 (m, 1H), 3,83-3,78 (m, 1H), 3,52-3,49 (m, 1H), 3,15-3,11 (m, 1H), 2,97-2,93 (m, 2H), 2,70-2,50 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS m/e 625 (MH+).

Etapa 5: Preparação de 2-(4-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin- 2-carboxamido)fenóxi)-acetato*HCI de etila

2-(4-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)fenóxi)- acetato»HCI de etila é obtido de acordo com o procedimento usado para a Etapa 2, Exemplo

1 (92%).

1H NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,48 (d,J = 14,0 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,14 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 4,00-3,80 (m, 1H), 3,77-3,73 (m, 2H), 3,38-3,28 (m, 1H), 3,21-3,13 (m, 2H), 2,98-2,97 (m, 2Η), 2,80-2,76 (m, 1Η), 1,18 (t, J =7,2 Hz, 3Η).

Exemplo 7: Preparação de ácido 2-(4-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)fenóxi)-acético *HCI

Etapa 1: Preparação de ácido 2-(4-(3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)fenóxi)-acético

J

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10

Ácido 2-(4-(3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin- 2-carboxamido)fenóxi)-acético é obtido de acordo com o procedimento usado para a Etapa 1, Exemplo 2 (72%).

1H NMR (CD3OD, 300 MHz) ó 7,48 (d, J = 9,0 Hz1 2H), 7,16-7,13 (m, 1H), 6,96-6,89 (m, 1H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,61 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,80-3,79 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 1H), 3,15-3,12 (m, 2H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,69-2,64 (m, 2H), 1,36 (s, 9H);.

Etapa 2: Preparação de ácido 2-(4-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)fenóxi)-acético *HCI HO.

O

J

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W8

Cloridrato de ácido 2-(4-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)fenóxi)-acético é obtido de acordo com o procedimento usado para a Etapa 2, Exemplo 1 (90%).

1H NMR (DMSO-Cf6, 300 MHz) δ 8,10 (brs, 3H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 7,8 Hz1 2H), 5,52 (d, J = 12,0 Hz1 1H), 4,72 (s, 2H), 4,01-3,69 (m, 4H),

2,98-2,64 (m, 5H).

Exemplo 8: Preparação de 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-

trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato»HCI de etila

Etapa 1: Preparação de 2-(4-((3-((R)-3-(f-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato de etila J3oCv

OM

Ácido 3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxílico (1,77 g, 3,95 mmol) é dissolvido em CH2CI2. A isto, EDCI (1,51 g, 7,89 mmol), 2- (4-aminometil-fenoxi)-3-metil-butirato»HCI de etila (5,92 g, 1,49 mmol) e trietilamina (2,75 mL, 19,734 mmol) são acrescentados, seguido por agitação por 12 horas na temperatura 5 ambiente. A mistura resultante é lavada com solução aquosa concentrada de cloreto de sódio e extraída com CH2CI2. Os extratos completos são secados sobre MgSO4. A camada orgânica resultante é concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (EtOAc:hexano = 1:1) para obter o composto desejado, 2-(4-((3-((R)-3-(f- butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3- 10 metilbutanotato de etila (2,03 g, 82 %) como um sólido branco.

1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,20-7,07 (m, 3H), 6,92-6,82 (m, 3H), 6,15 (br, 1H), 5,51 (br, 2H), 4,37-4,30 (m, 3H), 4,24-4,17 (m, 3H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,80-3,70 (m, 1H),

3,50-3,40 (m, 1H), 3,10-3,00 (m, 1H), 2,91-2,80 (m, 2H), 2,70-2,62 (m, 2H), 2,30-2,26 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,28-1,23 (m, 3H), 1,09-1,04 (m, 6H).

Etapa 2: Preparação de 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-

2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato*HCI de etila

2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato*HCI de etila é obtido de acordo com o procedimento usado para Etapa 2, Exemplo 1 (99%) como um sólido branco.

1H NMR (DMSO-ck, 300 ΜΗζ) δ 8,59-8,51 (m, 1H), 8,21 (brs, 3H), 7,63-7,50 (m,

2H), 7,17-7,13 (m, 2H), 6,87-6,78 (m, 2H), 5,47-5,35 (m, 2H), 4,54-4,50 (m, 1H), 4,21-4,10 (m, 4H), 4,00-3,71 (m, 3H), 3,23-2,76 (m, 5H), 2,30-2,00 (m, 1H), 1,17 (t, J= 7,1 Hz, 3H),

1,00-0,98 (m, 6H).

Exemplo 9: Preparação de ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico »HCI

Etapa 1: Preparação de ácido 2-(4-((3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico Ácido 2-(4-((3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-

trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico é obtido de acordo com o procedimento usado para a Etapa 1, Exemplo 2 (98%) como um sólido branco.

1H NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 7,15-7,13 (m, 3H), 6,92-6,82 (m, 3H), 6,58 (br, 1H),

5,50 (br, 2H), 4,39-4,32 (m, 3H), 4,13-4,05 (m, 1H), 3,89-3,68 (m, 4H), 3,50-3,40 (m, 1H),

3,10-2,92 (m, 1H), 2,89-2,87 (m, 1H), 2,60-2,46 (m, 1H), 2,40-2,20 (m, 1H), 1,99-1,87 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,11-1,08 (m, 6H).

Etapa 2: Preparação de ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico *HCI

Ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico *HCI é obtido de acordo com o procedimento usado para Etapa 2, Exemplo 1 (86%) como um sólido branco.

1H NMR (DMSO-Cf6, 300 ΜΗζ) δ 12,91 (br, 1H), 8,59 (br, 1H), 7,98 (brs, 3H), 7,53- 7,50 (m, 2H), 7,13-7,11 (m, 2H), 6,80-6,75 (m, 2H), 5,37-5,33 (m, 1H), 4,40-4,38 (m, 1H),

4,20-4,12 (m, 3H), 3,83-3,68 (m, 3H), 2,92-2,85 (m, 2H), 2,69-2,60 (m, 1H), 2,24-2,14 (m, 1H), 0,97 (d, J= 6,6Hz, 6H).

Exemplo 10: Preparação de 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenoxi)-3-metilbutanoato*HCI de

pivaloiloximetila

Etapa 1: Preparação de 2-(4-((3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato de

pivaloiloximetila Ácido 2-(4-((3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-

trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico (200 mg, 0,31 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 9 é dissolvido em DMA. A isto, K2CO3 (127 mg, 0,92 mmol) e iodometilpivalato (89 mg, 0,37 mmol) são acrescentados, seguido por agitação por 5 3 horas na temperatura ambiente. A mistura resultante é lavada com solução aquosa concentrada de cloreto de sódio e extraída com EtOAc. Os extratos completos são secados sobre MgSO4. A camada orgânica resultante é concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (EtOAc:hexano =1:1) para obter o composto, 2-(4- ((3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- 10 carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanotato de pivaloiloximetila (180 mg, 77%) como um sólido branco.

1H NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) 6 7,20-7,09 (m, 3H), 6,91-6,81 (m, 3H), 6,20 (br, 1H),

5,81 (d J= 4,2Hz, 1H), 5,78 (d J= 4,2Hz, 1H), 5,60-5,51 (m, 2H), 4,40-4,37 (m, 3H), 4,20-4,11 (m, 2H), 4,00-3,80 (m, 1H), 3,77-3,75 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,11-2,91 (m, 2H), 2,70- 2,62 (m, 2H), 2,29-2,27 (m, 1H), 1,38 (s,9H), 1,18 (s,9H), 1,08-1,06 (m, 6H).

Etapa 2: Preparação de 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin- 2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato*HCI de pivaloiloximetila

2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato*HCI de pivaloiloximetila é obtido de acordo com o procedimento usado para a Etapa 2, Exemplo 1 (100%) como um sólido branco.

1H NMR (DMSO-Cf6, 300 ΜΗζ) δ 8,55-8,49 (m, 1H), 8,13 (brs, 3H), 7,59-7,53 (m, 3H), 7,16-7,12 (m, 3H), 5,81 (d J= 5,8Hz, 1H), 5,73 (d J= 5,8Hz, 1H), 5,40-5,36 (m, 1H), 4,72-4,63 (m, 2H), 4,19-4,15 (m, 3H), 4,00-3,71 (m, 3H), 3,20-3,17 (m, 2H), 3,00-2,93 (m, 1H), 2,79-2,76 (m, 1H), 2,30-2,17 (m, 1H), 1,12 (s, 9H), 1,00-0,98 (m, 6H); LC-MS m/z (relative intensity) 669 (MH+).

Exemplo 11: Preparação de 1-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-

trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)piperidin-4-carboxilato»HCI de etila

Etapa 1: Preparação de 1-(3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)piperidin-4-carboxilato de etila ο

r

OBt

Ácido 3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxílico (150 mg, 0,34 mmol) é dissolvido em CH2CI2. A isto, EDCI (128 mg, 0,67 mmol), DMAP (8 mg, 0,07 mmol) isonipecotato de etila (62 μΙ_, 0,40 mmol) e trietilamina (233 μΙ_, 1,67 mmol) são acrescentados, seguido por agitação por 12 horas na temperatura ambiente.

A mistura resultante é lavada com solução aquosa concentrada de cloreto de sódio e extraída com CH2CI2. Os extratos completos são secados sobre MgSO4. A camada orgânica resultante é concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (MeOH:EtOAc:hexano = 1:4:4) para obter o composto, 1-(3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)- 4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)piperidin-4-carboxilato de etila (50 mg, 25 10 %) como um sólido branco.

carbonil)piperidin-4-carboxilato»HCI de etila

1-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)piperidin-4- carboxilato*HCI de etila foi obtido de acordo com o procedimento usado para a Etapa 2, Exemplo 1 (90%) como um sólido branco.

Exemplo 12: Preparação de ácido 1-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)piperidin-4-carboxílico «HCI

Etapa 1: Preparação de ácido 1-(3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)piperidin-4-carboxílico

1H NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 7,18-7,06 (m, 1H), 6,92-6,84 (m, 1H), 5,91 (br, 1H), 5,63-5,58 (m, 1H), 4,45-4,30 (m, 1H), 4,16 (q, J=7,2Hz, 2H), 3,96-3,76 (m, 4H), 3,50-3,35 (m, 1H), 3,14-2,89 (m, 6H), 2,65-2,56 (m, 3H), 2,00-1,96 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,27 (t, J=7,2Hz, 3H).

15

Etapa 2: Preparação de 1-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

20

1H NMR (DMSO-Cf6,300 MHz) ó 7,81 (brs, 3H), 7,46-7,37 (m, 2H), 6,37 (br, 1H), 4,26 (q, J=7,0Hz, 2H), 3,89-3,30 (m, 4H), 3,05-2,58 (m, 13H), 1,23 (t, J=7,0Hz, 3H).

o

0

F

F Ácido l-^-^RJ-S-íter-butoxicarbonilaminoH-^Aõ-trifluorfeniObutanoiOtiazolidin^- carbonil)piperidin-4-carboxílico é obtido de acordo com o procedimento usado para a Etapa 1, Exemplo 2 (97%) como um sólido branco.

1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,23-7,19 (m, 1H), 6,93-6,84 (m, 1H), 5,92-5,90 (m, 1H), 4,11-3,71 (m, 10H), 3,20-3,00 (m, 2H), 2,80-2,70 (m, 2H), 2,10-1,88 (m, 4H), 1,36 (s, 9H).

Etapa 2: Preparação de ácido 1-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)piperidin-4-carboxílico «HCI

Jj Tis 0 7

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W5 Ϊ Ws

Ácido 1-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)piperidin- 4-carboxílico «HCI é obtido de acordo com o procedimento usado para a Etapa 2, Exemplo 1 (90%) como um sólido branco.

1H NMR (DMSO-Cf6, 300 ΜΗζ) δ 8,09 (brs, 3H), 7,69-7,60 (m, 2H), 6,03-6,00 (m, 1H), 4,20-4,15 (m, 1H), 3,94-3,79 (m, 2H), 3,41-3,30 (m, 4H), 3,29 -2,82 (m, 8H), 2,11-1,99 (m, 1H), 1,80-1,30 (m, 1H).

Exemplo 13: Preparação de ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-

trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenil)-acético *HCI

Etapa V. Preparação de 2-(4-((3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenil)-acetato de etila

Ácido 3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- 20 carboxílico (150 mg, 0,34 mmol) é dissolvido em CH2CI2. A isto, EDCI (128 mg, 0,67 mmol), DMAP (8 mg, 0,07 mmol), 4-aminometil-fenil acetato*HCI de etila (115 mg, 0,51 mmol) e trietilamina (233 μΙ_, 1,67 mmol) são acrescentados, seguido por agitação por 12 horas na temperatura ambiente. A mistura resultante é lavada com solução aquosa concentrada de cloreto de sódio e extraída com CH2CI2. Os extratos completos são secados sobre MgSO4. A 25 camada orgânica resultante é concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (MeOH:EtOAc:hexano = 1:4:4) para obter o composto, 2-(4-((3- ((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenil)-acetato de etila (33 mg, 16 %) como um sólido branco.

1H NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 7,32-7,24 (m, 4H), 7,17-7,06 (m, 1H), 6,90-6,87 (m, 1H), 6,38-6,33 (m, 1H), 5,53-5,52 (m, 1H), 4,48-4,41 (m, 2H), 4,00-3,91 (m, 1H), 3,80-3,74 (m, 2H), 3,60-3,57 (m, 2H), 3,11-3,00 (m, 1H), 2,90-2,80 (m, 2H), 2,64-2,62 (m, 2H), 2,00- 5 1,80 (m, 1H), 1,37-1,23 (m, 12H).

Etapa 2: Preparação de ácido 2-(4-((3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenil)-acético

Ácido 2-(4-((3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-

trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenil)-acético é obtido de acordo com o 10 procedimento usado para a Etapa 1, Exemplo 2 (77%) como um sólido branco.

1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 12,23 (br, 1H), 8,53-8,51 (m, 1H), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,35-7,27 (m, 1H), 6,84-6,79 (m, 2H), 5,55-5,45 (m, 1H), 4,32-4,30 (m, 2H), 4,12-3,87 (m, 6H), 3,58-3,57 (m, 2H), 3,00-2,80 (m, 2H), 2,70-2,65 (m, 1H), 2,00-1,60 (m, 1H), 1,34 (s, 9H). Etapa 3: Preparação de ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- ' 15 trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenil)-acético *HCI

Ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)fenil)-acético «HCI é obtido de acordo com o procedimento usado para a Etapa 2, Exemplo 1 (92%) como um sólido branco.

1H NMR (DMSO-cfe, 300 ΜΗζ) δ 8,54 (br, 1H), 8,01 (brs, 3H), 7,60-7,51 (m, 2H), 20 7,21-7,18 (m, 4H), 4,32-4,25 (m, 3H), 3,80-3,53 (m, 7H), 3,00-2,80 (m, 2H), 2,74-2,73 (m, 2H).

Exemplo 14: Preparação de 2-(2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-iloxi)-3- metilbutanoato*HCI de etila 25 Etapa 1: Preparação de 2-(2-(3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-

trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-iloxi)-3-metilbutanoato de etila Ácido 3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxílico (120 mg, 0,27 mmol) é dissolvido em CH2CI2. A isto, EDCI (103 mg, 0,54 mmol), DMAP (3,3 mg, 0,03 mmol), éster etílico de ácido 3-metil-2-( 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7- iloxi)-butírico»HCI (100 mg, 0,32 mmol) e trietilamina (186 μΙ_, 1,34 mmol) são 5 acrescentados, seguido por agitação por 12 horas na temperatura ambiente. A mistura resultante é lavada com solução aquosa concentrada de cloreto de sódio e extraída com CH2CI2. Os extratos completos são secados sobre MgSO4. A camada orgânica resultante é concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (EtOAc:hexano = 1:1) para obter o composto, 2-(2-(3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5- 10 trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-iloxi)-3-metilbutanotato de etila (58 mg, 31 %) como um sólido branco.

1H NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 7,20-7,03 (m, 2H), 6,90-6,84 (m, 1H), 6,75-6,73 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,99-5,97 (m, 1H), 5,80-5,60 (m, 1H), 4,74-4,50 (m, 2H), 4,33-4,11 (m, 3H),

4,00-3,69 (m, 4H), 3,45-3,30 (m, 1H), 3,21-3,12 (m, 1H), 3,00-2,89 (m, 4H), 2,80-2,65 (m, . 15 2H), 2,26-2,20 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,28 (t, J= 7,2Hz, 3H), 1,09-1,05 (m, 6H).

Etapa 2: Preparação de 2-(2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin- 2-carbonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-iloxi)-3-metilbutanoato»HCI de etila

2-(2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-7-iloxi)-3-metilbutanoato*HCI de etila é obtido de acordo com o 20 procedimento usado para a Etapa 2, Exemplo 1 (92%) como um sólido branco.

1H NMR (MeOH-d4,300 MHz) δ 7,41-7,19 (m, 2H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,72-6,63 (m, 2H), 6,00-5,96 (m, 1H), 4,87-4,41 (m 5H), 4,17-4,14 (m, 2H), 3,89-3,61 (m, 6H), 3,25-2,66 (m, 7H), 2,21-2,10 (m, 1H), 1,99 (t, J= 7,2Hz, 3H), 0,83-0,80 (m, 6H).

Exemplo 15: Preparação de ácido 2-(2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- 25 trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-iloxi)-3-metilbutanóico •HCI

Etapa 1: Preparação de ácido 2-(2-(3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5- trifluorfeniObutanoiOtiazolidin^-carboniO-I^.S^-tetraidroisoquinolin^-iloxiJ-S-metilbutanóico

Ácido 2-(2-(3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin- 2-carbonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-iloxi)-3-metilbutanóico é obtido de acordo com o procedimento usado para a Etapa 1, Exemplo 2 (97%) como um sólido branco.

1H NMR (CDCI3, 300 MHz) é 7,07-7,05 (m, 2H), 6,89-6,86 (m, 1H), 6,79-6,76 (m, 1H), 6,69-6,60 (m, 1H), 5,99-5,97 (m, 1H), 4,80-4,60 (m, 2H), 4,41 (br, 1H), 3,91-3,67 (m, 5H), 3,60-3,50 (m, 2H), 3,20-3,00 (m, 2H), 2,99-2,80 (m, 2H), 2,70-2,50 (m, 2H), 1,96-1,88 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,12-1,09 (m, 6H).

Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-iloxi)-3-metilbutanóico •HCI

Ácido 2-(2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-7-iloxi)-3-metilbutanóico *HCI é obtido de acordo com o procedimento usado para a Etapa 2, Exemplo 1 (93%) como um sólido branco.

1H NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 12,93 (br, 1H), 8,05 (brs, 3H), 7,61-7,54 (m, 2H),

7,10-7,08 (m, 1H), 6,73-6,71 (m, 2H), 6,18-5,99 (m, 1H), 4,53-4,45 (m, 4H), 3,86-3,57 (m, 6H), 3,20-2,74 (m, 6H), 2,20-2,00 (m, 1H), 1,07-0,99 (m, 6H); LC-MS m/z (relative intensity) 581 (MH+).

Exemplo 16: Preparação de 6-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-

trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)-2,3- dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-

carboxilato*HCI de etila Etapa 1: Preparação de 6-((3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2- carboxilato de etila

Ácido 3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- 5 carboxílico (120 mg, 0,27 mmol) é dissolvido em CH2CI2. A isto, EDCI (103 mg, 0,54 mmol), 6-aminometil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-carboxilato'HCI de etila (88 mg, 0,32 mmol) e trietilamina (186 μΙ_, 1,338 mmol) são acrescentados, seguido por agitação por 12 horas na temperatura ambiente. A mistura resultante é lavada com solução aquosa concentrada de cloreto de sódio e extraída com CH2CI2. Os extratos completos são secados sobre MgSO4. A 10 solução produto resultante é concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (MeOH:EtOAc:hexano = 1:4:8) para obter o composto, 6-((3-((R)-3- (ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)-2,3- dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-carboxilato de etila (92 mg, 50 %) como um sólido branco.

1H NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 7,11-7,00 (m, 1H), 6,97-6,80 (m, 4H), 6,25 (br, 1H), 5,53-5,50 (m, 1H), 4,80-4,77 (m, 1H), 4,37-4,23 (m, 5H), 4,16-4,09 (m, 1H), 4,00-3,91 (m, 1H), 3,85-3,69 (m, 1H), 3,50-3,48 (m, 1H), 3,19-3,11 (m, 1H), 3,00-2,92 (m, 2H), 2,65-2,61 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,27 (t, J=7,2Hz, 3H).

Etapa 2: Preparação de 6-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-2,3- dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-carboxilato»HCI de etila

NH O ''V*.

6-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)-2,3-

dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-carboxilato»HCI de etila é obtido de acordo com o procedimento usado para a Etapa 2, Exemplo 1 (99%) como um sólido branco.

1H NMR (MeOH-d4,300 ΜΗζ) δ 7,33-7,19 (m, 2H), 6,86-6,73 (m, 3H), 4,89-4,74 (m, 7H), 4,35-4,30 (m, 1H), 4,27-4,15 (m, 4H), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,79-3,62 (m, 2H), 3,21-3,00 (m, 2H), 2,80-2,60 (m, 2H), 1,22 (t, J=7,1 Hz, 3H). Exemplo 17: Preparação de ácido 6-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2- carboxílico »HCI

Etapa 1: Preparação de ácido 6-((3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2- carboxílico

OH

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I U5

Ácido 6-((3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-carboxílico é obtido de acordo com o procedimento usado para a Etapa 1, Exemplo 2 (97%) como um sólido branco.

1H NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 7,10-7,00 (m, 1H), 6,93-6,79 (m, 4H), 5,53-5,49 (m,

1H), 4,90-4,79 (m, 1H), 4,40-4,25 (m, 3H), 4,11-3,70 (m, 5H), 3,10-2,90 (m, 2H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,04-1,90 (m, 2H), 1,26 (s, 9H).

Etapa 2: Preparação de ácido 6-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2- carboxílico «HCI

OH

QH

Ácido 6-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-carboxílico *HCI é obtido de acordo com

o procedimento usado para a Etapa 2, Exemplo 1 (55 mg, 94%) como um sólido branco.

1H NMR (DMSO-Cf6, 300 MHz) δ 13,30 (br, 1H), 8,08 (br, 3H), 7,58-7,52 (m, 2H), 6,87-6,73 (m, 3H), 5,41-5,37 (m, 1H), 5,02-5,00 (m, 1H), 4,40-4,30 (m, 1H), 4,23-3,57 (m, 8H), 3,20-3,00 (m, 2H), 2,99-2,80 (m, 2H).

Exemplo 18: Preparação de ácido (S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxílico 'HCI Ácido (S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4>5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxílico «HCI é obtido de acordo com o procedimento usado para Etapa 2, Exemplo 1 (90%) como um sólido branco a partir de ácido (S)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxílico no Exemplo 22.

1H NMR (DMSO-Cf6, 300 MHz) δ 13,08 (br, 1H), 8,06 (br, 3H), 7,61-7,48 (m, 2H),

5,28 (s, 1H), 3,95-3,59 (m, 3H), 3,23-3,16 (m, 2H), 3,08-2,67 (m, 4H). LC-MS m/z (relative intensity) 349 (M+H)+.

Exemplo 19: Preparação de etil 2-(4-((3-((R)-3-((1-acetoxietoxi)carbonilamino)-4- (2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanotato de etila

(1-(Acetoxi)etila)-(4-nitrofenil)carbonato e 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-

trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanotato «HCI de etila (155 mg, 0,25 mmol) são dissolvidos em CH2CI2. A isto, trietilamina (42 μί, 0,30 mmol) é acrescentado, seguido por agitação por 2 dias na temperatura ambiente. A mistura resultante é lavada com 0,3 M KHSO4, NaHCO3 e solução aquosa saturada de cloreto de 15 sódio e extraída com CH2CI2. Os extratos completos são secados sobre MgSO4. A camada orgânica resultante é concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (MeOH:CH2CI2=1:10 e EtOAc:hexano =1:1) para obter o composto, 2-(4-((3-((R)-3- ((1-acetoxietoxi)carbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanotato de etila (120 mg, 67 %) como um sólido branco. 20 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,21-7,09 (m, 3H), 6,91-6,82 (m, 3H), 6,72-6,69 (m,

1H), 6,25 (br, 1H), 6,00-5,92 (m, 1H), 5,49 (d, J=6,3 Hz, 1H), 4,37-4,17 (m, 6H), 4,00-3,83 (m, 1H), 3,80-3,65 (m, 1H), 3,55-3,40 (m, 1H), 3,26-2,82 (m, 3H), 2,75-2,50 (m, 2H), 2,40- 2,20 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,43-1,40 (m, 3H), 1,25 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,07-1,04 (m, 6H); LC- MS m/z (relative intensity) 712 (MH+).

Exemplo 20: Preparação de (3R)-3-amino-1-(2-(morfolin-4-carbonil)tiazolidin-3-il)-4-

(2,4,5-trifluorfenil)butan-1-ona»HCI Etapa 1: Preparação de (R)-4-(2-(morfolin-4-carbonil)tiazolidin-3-il)-4-oxo-1-(2,4,5- trifluorfenil)butan-2-ilcarbamato de ter-butila

Ácido 3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxílico (30 mg, 0,067 mmol) é dissolvido em CH2CI2 (1 mL). A isto, morfolina (20 μΙ_, 5 0,22 mmol), EDC(63 mg, 0,33 mmol) e Et3N (77 μΙ_, 0,55 mmol) são acrescentados, seguido por agitação por 12 horas na temperatura ambiente. A mistura resultante é extraída com CH2CI2. Os extratos completos são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada sobre MgSO4. A camada orgânica resultante é concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (EtOAc:hexano = 1:1) para obter o 10 composto, ter-butil (R)-4-(2-(morfolin-4-carbonil)tiazolidin-3-il)-4-oxo-1-(2,4,5-

trifluorfenil)butan-2-ilcarbamato (17 mg, 50%).

1H NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 7,27-7,05 (m, 1H), 6,93-6,84 (m, 1H), 5,87 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,58-5,47 (br, 1H), 4,15-4,10 (m, 1H), 3,98-3,94 (m, 1H), 3,80-3,51 (m, 8H), 3,43-

3,37 (m, 1H), 3,14-3,12 (m, 1H), 2,95-2,89 (m, 2H), 2,66-2,62 (m, 2H), 1,80-1,75 (m, 1H), 1,37 (s,9H).

Etapa 2: Preparação de (3R)-3-amino-1-(2-(morfolin-4-carbonil) tiazolidin-3-il)-4- (2,4,5-trifluorfenil)butan-1-ona*HCI

—'^Jbcc0

1F Ws t Ws

(3R)-3-amino-1-(2-(morfolin-4-carbonil)tiazolidin-3-il)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butan-1- on»HCI é obtido de acordo com o procedimento usado para Etapa 2, Exemplo 1 (80%).

1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,35-7,30 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 5,89 (d, J =

14,0 Hz, 1H), 3,86-3,80 (m, 2H), 3,66-3,40 (m, 7H), 3,29-3,25 (m, 4H), 3,06-3,00 (m, 2H), 2,84-2,64 (m, 2H).

Exemplo 21: Preparação de N-(2-(1H-imidazol-4-il)etila)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamida*2HCI Etapa 1: Preparação de (2R)-4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)etilcarbamoil)tiazolidin-3-il)-4-

oxo-1-(2,4,5-trifluorfenil)butan-2-ilcarbamato de ter-butila Boc'nh □ Voh

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Ácido 3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxílico (45 mg, 0,10 mnnol) é dissolvido em CH2CI2 (1 mL). A isto, histamina*2HCI (55 mg, 0,30 mmol), EDCI (58 mg, 0,30 mmol), HOBT (3 mg, 0,02 mmol) e DIEA(174 μ!_, 1,00 mmol) são acrescentados, seguido por agitação por 12 horas na temperatura ambiente. A 5 mistura resultante é extraída com CH2CI2. Os extratos completos são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada sobre MgSO4. A camada orgânica resultante é concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (EtOAc:hexano = 1:1) para obter o composto (2R)-4-(2-(2-(1H-imidazol-4- il)etilcarbamoil)tiazolidin-3-il )-4-oxo-1 -(2,4,5-trifluorfenil)butan-2-ilcarbamato de ter-butila (8 10 mg, 15%).

1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,61 (s, 1H), 7,18-7,06 (m, 1H), 6,93-6,85 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,58 (brs, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,16-4,02 (m, 2H), 3,76-3,37 (m, 4H), 3,09-3,07 (m, 1H), 2,83-2,62 (m, 6H), 1,36 (s, 9H).

Etapa 2: Preparação de N-(2-(1H-imidazol-5-il)etila)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamida*2HCI

Cn^

v NH

HCl

N-(2-(1H-imidazol-5-il)etila)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamida*2HCI é obtido de acordo com o procedimento usado para a Etapa 2, Exemplo

1 (92%).

1H NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 9,01 (s, 1H), 8,33-8,07 (m, 1H), 7,64-7,49 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 5,25 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,71-3,57 (m, 1H), 3,16-3,14 (m, 2H), 3,02-2,78 (m, 8H).

Exemplo 22: Preparação de ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico »HCI

Etapa 1: Preparação tiazolidin-2-carboxilato de (S)-etila Ácido L-tartárico (18,91 g, 0,126 mol) é dissolvido em etanol anidro (103 mL) enquanto aquecida em um frasco aberto. A isto, tiazolidin-2-carboxilato de etila (20,316 g, 0,126 mol) dissolvido em éter dietílico (35 mL) é acrescentado e colocado na temperatura ambiente. Quando os cristais começam a precipitar, a mistura é repetidamente submetida a 5 aquecimento e resfriamento por 10 dias até 30% do solvente reacional ser lentamente evaporado. Os cristais precipitados são filtrados e coletados. O filtrado é lavado com éter dietílico e secado para obter um sal de ácido L-tartárico de tiazolidin-2-carboxilato de (S)- etila (aD = -65°, >99%ee, HPLC tR = 6,5 min) (31,38 g, 80%) como um sólido branco. Similarmente, o filtrado é repetidamente submetido a aquecimento e resfriamento para a 10 evaporação do solvente, cujo procedimento é repetido 2 a 3 vezes para obter o sal de ácido L-tartárico quantitativamente em seu rendimento total. O sal de ácido L-tartárico de tiazolidin-2-carboxilato de (S) etila (16,55 g, 50 mmol) assim obtido é acrescentado a uma solução 10% bicarbonato de sódio mantida a 10 0C ou menos, seguido por agitação por 30 minutos. O produto resultante se extrai com éter dietílico duas vezes, e os extratos 15 completos são lavados com água destilada. A camada orgânica é separada, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada, para obter tiazolidin-2-carboxilato de (S)-etila (6,12 g, 76%, 99%ee, HPLC tR = 6,5 min).

dietilamina, 1,0 mL/min, 254 nm UV detector; (S-form, 6,5 min), (R-form, 7,4 min).

Etapa 2: Preparação de 3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxilato de (S)-etila

Ácido (R)-3-t-butoxicarbonilamino-4-(2,4,5-trifluorfenil)-butírico (20 g, 60 mmol), 25 tiazolidin-2-carboxilato de (S)-etila (9,7 g, 60 mmol) obtido na Etapa 1 acima, EDC (14 g, 73 mmol) e DMAP (7,4 g, 60 mmol) são suspensos em CH2CI2 (500 mL). A isto, trietilamina (17 g) é acrescentado, seguido por agitação por 12 horas na temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e extraída com CH2CI2. Os extratos completos são secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados. O

20

1H NMR (300 MHz1 CDCI3) 4,93 (brs, 1H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,72-3,63 (m, 1H), 3,13-2,98 (m, 2H), 2,90-2,81 (m, 1H), 2,33 (br, 1H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Análise HPLC: Coluna Daicel OD 4,6*250 mm, EtOH/n-Hexano (1/9) com 0,1% resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter o composto, 3-((R)-

3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxilato de (S)-etila (20 g, 70%).

1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7,12-7,03 (m, 1H), 6,93-6,84 (m, 1H), 5,59 (brd, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,16-4,09 (m, 1H), 3,98-3,82 (m, 1H), 3,77-3,68 (m, 1H), 3,40-3,31 (m, 1H), 3,11-3,05 (m, 1H), 2,93 (d, J =7,2 Hz, 2H), 2,64 (d, J = 5,1 Hz, 2H),

1,38 (s, 9H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz1 3H).

Etapa 3: Preparação de ácido (S)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxílico

3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxilato de (S)-etila (3,2 g, 6,7 mmol) obtido na Etapa 2 acima é dissolvido em uma mistura de THF (30 mL) e MeOH (30 mL). A isto, LiOH^H2O (1,42 g, 34 mmol) dissolvido em água destilada (30 mL) é acrescentado, seguido por agitação por 3 horas na temperatura ambiente. A mistura resultante é concentrada, resfriada com água em ponto de gelo e 15 acidificada a um pH de 3,0 com 2 N HCI. O produto resultante se extrai com acetato de etila e os extratos completos são secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados para obter o composto, ácido (S)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxílico (2,99 g, 99%).

1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7,12-7,04 (m, 1H), 6,93-6,85 (m, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,17- 4,04 (m, 1H), 3,99-3,93 (m, 1H), 3,79-3,70 (m, 1H), 3,43-3,34 (m, 1H), 3,14-3,07 (m, 1H), 2,93 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,67 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H).

Etapa 4: Preparação de 2-hidróxi-3-metilbutanoato de (R)-etila

Ácido (R)-2-hidróxi-3-metil-butírico (1 g, 8,4 mmol) é dissolvido em acetona (50 mL). A isto, K2CO3 (1,4 g, 10 mmol) e iodeto de etila (2,67 g, excesso) são acrescentados, e a mistura resultante é mantida em refluxo por 4 horas. Em seguida, a mistura é extraída com éter dietílico. Os extratos completos são secados sobre MgS04 anidro e concentrados. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter o composto, 2- hidróxi-3-metilbutanotato de (R)-etila (0,88 g, 72%).

Etapa 5: Preparação de 2-(4-formilfenoxi)-3-metilbutanoato de (S)-etila

2-hidróxi-3-metilbutanotato de (R)-etila (1,425 g, 9,74 mmol) obtido na Etapa 4 acima, 4-hidroxibenzaldeído (1,064 g, 9,74 mmol) e trifenilfosfina (2,556 g, 9,74 mmol) são 5 dissolvidos em tetraidrofurano (30 mL) e resfriados a 0 °C com água em ponto de gelo. A isto, azodicarboxilato de diisopropila (1,970 g, 9,74 mmol) é acrescentado lentamente gota a gota, seguido por agitação por 12 horas. A mistura resultante é lavada com solução aquosa concentrada de cloreto de sódio e extraída com éter dietílico. A camada orgânica é secada sobre MgS04 anidro e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de 10 sílica gel para obter o composto, 2-(4-formilfenoxi)-3-metilbutanotato de (S)-etila (1,237 g, 51%).

1H NMR (300 MHz, CDCI3) 9,88 (s. 1H), 7,82 (dt, J = 8,8 Hz, 2H), 6,90 (dt, J = 8,8 Hz, 2H), 4,48 (d, J =5,3 Hz, 1H), 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,39-2,28 (m, 1H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,11 (d, J =5,1 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 5,1 Hz, 3H).

Etapa 6: Preparação de 2-(4-((hidroxiimino)metil)fenóxi)-3-metilbutanotato de (S)-

etila

2-(4-formilfenoxi)-3-metilbutanotato de (S)-etila (1,102 g, 4,4 mmol) obtido na Etapa 5 acima é dissolvido em etanol (70 mL). A isto, NH2OH*HCI (918 mg, 13,2 mmol) e piridina (1,04 g, 13,2 mmol) são acrescentados, e a mistura resultante é mantida em refluxo por 3 20 horas. Em seguida, a mistura é concentrada e extraída com etil acetato, e os extratos completos são lavados com HCI diluído. A camada orgânica é secada sobre MgS04 anidro e concentrados. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter o composto, 2-(4-((hidroxiimino)metil)fenóxi)-3-metilbutanotato de (S)-etila (0,821 g, 71%).

1H NMR (300 MHz1 CDCI3) 8,07 (s, 1H), 7,49 (dt, J = 8,8 Hz1 2H), 6,89 (dt, J = 8,8 Hz, 2H), 4,39 (d, J =5,5 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,34-2,27 (m, 1H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz1 3H)

Etapa 7: Preparação de 2-(4-((ter-butoxicarbonilamino)metil)fenóxi)-3- metilbutanoato de (S)-etila

2-(4-((hidroxiimino)metil)fenóxi)-3-metilbutanotato de (S)-etila (492 g, 1,85 mmol) obtido na Etapa 6 acima é dissolvido em etanol (40 mL). A isto, dicarbonato de di-ter-butila (484 mg, 2,22 mmol) e 10%-Pd/C (99 mg, 5 mol%) é acrescentado e reagido por 12 horas 5 sob hidrogênio (1 atm). A mistura reacional é filtrada através de celite e concentrada. O resíduo é separado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter o composto, 2-(4- ((ter-butoxicarbonilamino)metil)fenóxi)-3-metilbutanotato de (S)-etila (454 mg, 70%).

1H NMR (300 MHz1 CDCI3) 7,18 (dt, J = 8,5 Hz, 2H), 6,84 (dt, J = 8,5 Hz, 2H), 4,33 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,25-4,17 (m,4H), 2,32-2,21 (m, 1H), 1,25 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,06(d, J = 6,8 Hz, 3H).

Etapa 8: Preparação de 2-(4-(aminometila)fenóxi)-3-metilbutanoato»HCI de (S)-etila

NHBoc

2-(4-((ter-butoxicarbonilamino)metil)fenóxi)-3-metilbutanotato de (S)-etila (351 mg, 1 mmol) obtido na Etapa 7 acima é dissolvido em CH2CI2 (30 mL). A isto, uma mistura 4 M HCI/dioxano (1 mL) é acrescentado, seguido por agitação por 12 horas na temperatura 15 ambiente. A mistura resultante é concentrada e secada para obter o composto, 2-(4- (aminometila)fenóxi)-3-metilbutanoato*HCI de (S)-etila (274 mg, 95%) como um sólido branco.

Etapa 9: Preparação de 2-(4-(((S)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5- trifluorfeniI)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato de (S)-etila

Boc,

, sNH O 0V0h ■vM-nÂ W

H-N

r 0V-Vx

Ácido (S)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxílico (160 mg, 0,35 mmol) obtido na Etapa 3 acima e 2-(4-(aminometila)fenóxi)-3- metilbutanoato»HCI de (S)-etila (123 mg, 0,42 mmol) obtido na Etapa 8 acima são suspensos em CH2CI2 (100 mL). A isto, EDC (164 mg, 0,85 mmol) é acrescentado, seguido por agitação por 3 horas na temperatura ambiente. A mistura resultante é lavada com solução aquosa concentrada de cloreto de sódio e extraída com CH2CI2. Os extratos 5 completos são secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter o composto, 2-(4-(((S)-3-((R)-3-(ter- butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3- metilbutanotato de (S)-etila (161 mg, 68%).

1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,18-7,03 (m, 1H), 6,93-6,80 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,32 (br, 1H, NH), 5,58 (brd, 1H, NH), 5,50 (s, 1H), 4,48-

4,08 (m, 6H), 3,96-3,90 (m, 1H), 3,76-3,68 (m, 1H), 3,52-3,43 (m, 1H), 3,11-3,05 (m, 1H), 2,89 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,62 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 2,30-2,23 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,05(d, J = 6,8 Hz1 3H).

Etapa 10: Preparação de ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4- (2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico

2-(4-(((S)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanotato de (S)-etila (100 mg, 0,146 mmol) é dissolvido em uma mistura de THF (5 mL) e MeOH (5 mL). A isto, LiOH^H2O (125 mg, 2,94 mmol) dissolvido em água destilada (5 mL) é acrescentado, seguido por agitação por 24 horas na 20 temperatura ambiente. A mistura resultante é concentrada, resfriada com água em ponto de gelo e acidificada a um pH de 3 com 2 N HCI. O produto resultante se extrai com acetato de etila. Os extratos completos são secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados para obter o composto, ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico (83 mg, 87%).

1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7,16-7,02 (m, 3H), 6,93-6,82 (m, 3H), 6,59 (br, 1H, NH),

5,54 (brd, 1H, NH), 5,47 (s, 1H), 4,40-4,28 (m, 2H), 4,14-4,04 (m, 1H), 3,91-3,80 (m, 1H), 3,74-3,64 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,09-3,00 (m, 1H), 2,90-2,82 (m, 2H), 2,62-2,56 (m, 2H), 2,36-2,26 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,11 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Etapa 11: Preparação de ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico «HCI Ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-

trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico (73 mg, 0,11 mmol) é dissolvido em CH2CI2 (5 mL). A isto, uma mistura 4 M HCI/dioxano (0,2 mL) é acrescentada, seguido por agitação por 12 horas na temperatura ambiente. A mistura 5 resultante é completamente concentrada e recristalizada com éter dietílico acrescentado em uma pequena quantidade. Após o sobrenadante ser separado, o sólido branco formado é secado para obter o composto desejado, ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico *HCI (55 mg, 85%).

1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) 12,96 (brs, 1H), 8,48 (brt, 1H, NH), 8,07 (brs, 3H),

7,61-7,51 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 2H), 6,86-6,77 (m, 2H), 5,40 (s, 1H), 4,45-4,39 (m, 1H),

4,24-4,16 (m, 2H), 3,99-3,92 (m, 1H), 3,80-3,66 (m, 2H), 3,24-3,16 (m, 2H), 3,00-2,94 (m, 2H), 2,78-2,72 (m, 2H), 2,22-2,14 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 6H).

Exemplo 23: Preparação de ácido (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-

trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico *HCI

Etapa 1: Preparação de 2-hidróxi-3-metilbutanoato de (S)-etila

9°2H CO2Et

u X^ . J

HO Γ HQTY

2-hidróxi-3-metilbutanotato de (S)-etila é obtido de acordo com o procedimento usado para Etapa 4, Exemplo 22 (70%) exceto que ácido (S)-2-hidróxi-3-metil-butírico ácido é usado em lugar de (R)-2-hidróxi-3-metil-butírico (70%).

Etapa 2: Preparação de 2-(4-formilfenoxi)-3-metilbutanoato de (R)-etila

2-(4-formilfenoxi)-3-metilbutanotato de (R)-etila é obtido de acordo com o procedimento usado para a Etapa 5, Exemplo 22 exceto que (S)-etil 2-hidróxi-3- metilbutanotato de (S)-etila é usado em lugar 2-hidróxi-3-metilbutanotato de (R)-etila (50%). 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) 9,88 (s, 1Η), 7,82 (dt, J = 8,8 Hz, 2Η), 6,90 (dt, J = 8,8 Hz, 2Η), 4,48 (d, J= 5,3 Hz, 1 Η), 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2Η), 2,39-2,28 (m, 1H), 1,24 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,11 (d, J =5,1 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 5,1 Hz, 3H).

Etapa 3: Preparação de 2-(4-((hidroxiimino)metil)fenóxi)-3-metilbutanotato de (R)-

etila

OHC

NOH

COsSt

J

2-(4-((hidroxiimino)metil)fenóxi)-3-metilbutanotato de (R)-etila é obtido de acordo com o procedimento usado para Etapa 6, Exemplo 22 exceto que 2-(4-formilfenoxi)-3- metilbutanotato de (R)-etila é usado em lugar de 2-(4-formilfenoxi)-3-metilbutanotato de (S)- etila (88%).

1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8,07 (s, 1H), 7,49 (dt, J = 8,8 Hz, 2H), 6,89 (dt, J = 8,8

Hz, 2H), 4,39 (d, J =5,5 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,34-2,27 (m, 1H), 1,24 (t, J =7,1 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Etapa 4: Preparação de 2-(4-((ter-butoxicarbonilamino)metil)fenóxi)-3- metilbutanoato de (R)-etila

NOH

CO2Et

NHSbc

Sp*! CO2Et

2-(4-((ter-butoxicarbonilamino)metil)fenóxi)-3-metilbutanotato de (R)-etila é obtido

de acordo com o procedimento usado para Etapa 7, Exemplo 22 exceto que 2-(4- ((hidroxiimino)metil)fenóxi)-3-metilbutanotato de (R)-etila é usado em lugar de 2-(4- ((hidroxiimino)metil)fenóxi)-3-metilbutanotato de (S)-etila (69%).

1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7,18 (dt, J = 8,5 Hz, 2H), 6,84 (dt, J = 8,5 Hz, 2H), 4,33 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 4,25-4,17 (m,4H), 2,32-2,21 (m, 1H), 1,25 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,09 (d, J =

6,8 Hz, 3H), 1,06(d, J = 6,8 Hz, 3H).

Etapa 5: Preparação de 2-(4-(aminometila)fenóxi)-3-metilbutanotato *HCI de (R)-

etila

NHBDG

KHj HCi

Cô«ft L A

1 * CO? Et

Ύ 2-(4-(aminometila)fenóxi)-3-metilbutanotato *HCI de (R)-etila é obtido de acordo com o procedimento usado para Etapa 8, Exemplo 22 exceto que 2-(4-((ter- butoxicarbonilamino)metil)fenóxi)-3-metilbutanotato de (R)-etila é usado em lugar de 2-(4- ((ter-butoxicarbonilamino)metil)fenóxi)-3-metilbutanotato de (S)-etila (92%) como um sólido branco.

Etapa 6: Preparação de 2-(4-(((S)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato de (R)-etila

2-(4-(((S)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanotato de (R)-etila é obtido de acordo com o procedimento usado para Etapa 9, Exemplo 22 exceto que 2-(4-(aminometila)fenóxi)-3- metilbutanoato»HCI de (R)-etila é usado em lugar de 2-(4-(aminometila)fenóxi)-3- metilbutanoato»HCI de (S)-etila (67%).

1H NMR (300 MHz1 CDCI3) 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,16-7,03 (m, 1H), 6,93-6,82 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz1 2H), 6,20 (btr, 1H, NH), 5,57 (brd, 1H, NH), 5,50 (s, 1H), 4,46- 4,29 (m, 3H), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,16-4,08 (m, 1H), 3,96-3,89 (m, 1H), 3,76-3,68 (m, 1H), 3,52-3,43 (m, 1H), 3,12-3,05 (m, 1H), 2,90 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,63 (d, J = 4,9 Hz1 2H),

2,32-2,21 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,25 (t, J =7,1 Hz, 3H), 1,08 (d, J =6,9 Hz, 3H), 1,05(d, J =

6,9 Hz, 3H).

Etapa 7: Preparação de ácido (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4- (2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico

Ácido (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-

trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico é obtido de acordo com o procedimento usado para Etapa 10, Exemplo 22 exceto que 2-(4-(((S)-3-((R)-

3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanotato de (R)-etila é usado em lugar de 2-(4-(((S)-3- ((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanotato de (S)-etila (97%). 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2Η), 7,09-6,98 (m, 1H), 6,93-6,80 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,72 (br, 1 Η, NH), 5,54 (s, 1H), 5,47 (brd, 1 Η, NH), 4,38 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 4,33-4,27 (m, 1H), 4,12-4,04 (m, 1H), 3,97-3,89 (m, 1H), 3,74-3,64 (m, 1H),

3,51-3,42 (m, 1H), 3,08-3,00 (m, 1H), 2,82 (d„ 2H), 2,59 (d, 2H), 2,32-2,21 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,05(d, J = 6,9 Hz, 3H).

Etapa 8: Preparação de ácido (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico *HCI

Ácido (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico*HCI é obtido de acordo com o procedimento usado para a Etapa 11, Exemplo 22 exceto que ácido (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(ter- butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3- metilbutanóico é usado em lugar de ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4- (2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico (95%).

1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) 12,93 (brs, 1H), 8,48 (brt, 1H, NH), 8,08 (brs, 3H), 7,61-7,51 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 2H), 6,86-6,78 (m, 2H), 5,40 (s, 1H), 4,45-4,40 (m, 1H),

Exemplo 24: Preparação de ácido (S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico «HCI Etapa 1: Preparação de tiazolidin-2-carboxilato de (R)-etila

tiazolidin-2-carboxilato de (R)-etila é obtido de acordo com o procedimento usado para a Etapa 1, Exemplo 22 exceto que ácido D-tartárico é usado em lugar de ácido L- tartárico (99%ee, HPLC tR = 7,4 min).

1H NMR (300 MHz, CDCI3) 4,93 (brs, 1H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,72-3,63 (m, 1H), 3,13-2,98 (m, 2H), 2,90-2,81 (m, 1H), 2,33 (br, 1H), 1,32 (t, J= 7,1 Hz, 3H).

Análise HPLC: Coluna Daicel OD 4,6*250 mm, EtOH/n-Hexano (1/9) com 0,1% dietilamina, 1,0 mL/min, 254 nm UV detector; (S-form, 6,5 min), (R-form, 7,4 min).

Etapa 2: Preparação de 3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxilato de (R)-etila

3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxilato de (R)-etila é obtido de acordo com o procedimento usado para Etapa 2, Exemplo 22 exceto que tiazolidin-2-carboxilato de (R)-etila é usado em lugar de tiazolidin-2- carboxilato de (S)-etila (60%).

1H NMR (300 MHz1 CDCI3) 7,19-7,10 (m, 1H), 6,94-6,85 (m, 1H), 5,64 (brd, 1H),

5,46 (s, 1H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,15-4,07 (m, 1H), 3,96-3,89 (m, 1H), 3,80-3,72 (m, 1H), 3,40-3,31 (m, 1H), 3,12-3,05 (m, 1H), 2,97-2,89 (m, 2H), 2,63-2,60 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Etapa 3: Preparação de ácido (R)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-

trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxílico

F

Ácido (R)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin- 2-carboxílico é obtido de acordo com o procedimento usado para Etapa 3, Exemplo 22 exceto que 3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxilato de (R)-etila é usado em lugar de 3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxilato de (S)-etila (95%).

1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7,14-7,05 (m, 1H), 6,93-6,84 (m, 1H), 5,55 (brd, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,17-4,03 (m, 1H), 3,99-3,92 (m, 1H), 3,81-3,73 (m, 1H), 3,41-3,32 (m, 1H), 3,13-3,06 (m, 1H), 3,01-2,87 (m, 2H), 2,74-2,55 (m, 2H), 1,36 (s, 9H).

Etapa 4: Preparação de 2-(4-(((R)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-

trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato de (S)-etila 2-(4-(((R)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-

2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanotato de (S)-etila é obtido de acordo com o procedimento usado para Etapa 9, Exemplo 22 exceto que ácido (R)-3-((R)-3-(ter- butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfeniI)butanoil)tiazolidin-2-carboxílico é usado em lugar de ácido (S)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxílico (75%).

1H NMR (300 MHz1 CDCI3) 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,18-7,08 (m, 1H), 6,92-6,82 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,29 (brt, 1 Η, NH), 5,55 (brd, 1 Η, NH), 5,51 (s, 1H), 4,49-4,29 (m, 3H), 4,20 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,14-4,05 (m, 1H), 3,93-3,86 (m, 1H), 3,79-3,70 (m, 1H), 3,51- 3,42 (m, 1H), 3,13-3,06 (m, 1H), 2,94-2,85 (m, 2H), 2,65-2,58 (m, 2H), 2,31-2,20 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,24 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,04(d, J= 7,0 Hz, 3H).

Etapa 5: Preparação de ácido (S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4- (2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico

Ácido (S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-

trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico é obtido de acordo com o procedimento usado para Etapa 10, Exemplo 22 exceto que 2-(4-(((R)-3-((R)-

3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanotato de (S)-etila é usado em lugar de 2-(4-(((S)-3- ((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanotato de (S)-etila (96%).

1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7,14-7,03 (m, 3H), 6,92-6,76 (m, 4H), 5,52 (s, 1H), 5,43 (brd, 1H, NH), 4,34 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,32-4,20 (m, 2H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,96-3,88 (m, 1H), 3,76-3,64 (m, 1H), 3,49-3,40 (m, 1H), 3,08-3,01 (m, 1H), 2,87-2,74 (m, 2H), 2,60-2,52 (m, 2H), 2,33-2,23 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Etapa 6: Preparação de ácido (S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-

trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico-HCI Ácido (S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metiI)fenóxi)-3-metilbutanóico HCI é obtido de acordo com o procedimento usado para Etapa 11, Exemplo 22 exceto que ácido (S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-(ter- butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3- metilbutanóico é usado em lugar de ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4- (2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico (64%).

1H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) 12,94 (brs, 1H), 8,54 (brt, 1H, NH), 8,15 (brs, 3H, NH2-HCI), 7,62-7,50 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,35 (s, 1H),

4,42 (d, J= 5,0 Hz1 1H), 4,26-4,09 (m, 2H), 3,93-3,65 (m, 3H), 3,28-2.,84 (m, 4H), 2,76-2,70 (m, 2H), 2,23-2,12 (m, 1H), 1,00 (d, J= 6,8 Hz, 6H); LC-MS; 554 (M++1).

Exemplo 25: Preparação de ácido (R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico *HCI

Etapa 1: Preparação de 2-(4-(((R)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato de (R)-etila

2-(4-(((R)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-

2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanotato de (R)-etila é obtido de acordo com o procedimento usado para Etapa 9, Exemplo 22 exceto que ácido (R)-3-((R)-3-(ter- butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxílico é usado em lugar de ácido (S)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxílico (75%).

1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7,19 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,18-7,08 (m, 1H), 6,92-6,82 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,32 (brt, 1H, NH), 5,55 (brd, 1H, NH), 5,52 (s, 1H), 4,48-4,29 (m, 3H), 4,20 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 4,13-4,06 (m, 1H), 3,93-3,86 (m, 1H), 3,79-3,71 (m, 1H), 3,51-

3,42 (m, 1H), 3,13-3,06 (m, 1H), 2,92-2,87 (m, 2H), 2,63-2,60 (m, 2H), 2,31-2,20 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,24 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,04(d, J = 7,0 Hz, 3H).

Etapa 2: Preparação de ácido (R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4- (2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico Ácido (R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-

trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-nnetilbutanóico é obtido de acordo com o procedimento usado para a Etapa 10, Exemplo 22 exceto que 2-(4-(((R)-3- ((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- 5 carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanotato de (R)-etila é usado em lugar de 2-(4-(((S)-3- ((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanotato de (S)-etila (96%).

1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7,13-7,02 (m, 3H), 6,92-6,76 (m, 3H), 6,71 (brt, 1H), 5,48 (br, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,40-4,24 (m, 3H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,89-3,80 (m, 1H), 3,73-3,63 (m, 1H), 3,47-3,37 (m, 1H), 3,06-2,99 (m, 1H), 2,88-2,72 (m, 2H), 2,56-2,50 (m, 2H), 2,35-2,24 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Etapa 3: Preparação de ácido (R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3- metilbutanóico «HCI

Ácido (R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-

carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico *HCI é obtido de acordo com o procedimento usado para Etapa 11, Exemplo 22 exceto que ácido (R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-(ter- butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3- metilbutanóico é usado em lugar de ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4- (2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico (79%).

1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) 12,94 (brs, 1H), 8,54 (brt, 1H, NH), 8,15 (brs, 3H,

NH2-HCI), 7,62-7,50 (m, 2H), 7,16 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J= 8,6 Hz1 2H), 5,36 (s, 1H), 4,44 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,27-4,10 (m, 2H), 3,93-3,66 (m, 3H), 3,28-2.,84 (m, 4H), 2,76-2,70 (m, 2H), 2,23-2,12 (m, 1H), 1,01 (d, J =6,8 Hz, 6H); LC-MS; 554 (MH+).

Exemplo 26: Preparação de ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico *HCI Etapa 1: Preparação de 2-(4-cianofenilamino)-3-metilbutanoato de (S)-etila

NC

Br

CO2H

* Htl

NC

COj Et

H

4-Bromobenzonitrila (1 g, 5,5 mmol), L-valine (773 mg, 6,6 mmol), K3PO4 (1,749 g, 8,25 mmol) ou K2CO3 (1,139 g, 8,25 mmol) e iodeto de cobre(l) (210 mg, 20 mol%) são acrescentados a dimetilacetamida (15 mL) em um tubo de pressão, seguido por ser reagido por 48 horas a 90 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional é colocada em um frasco de fundo redondo, ao qual acetona (30 mL), K2CO3 (1,139 g, 8,25 mmol) e iodeto de 5 etila (Etl, 1,716g, 11 mmol) são acrescentados. A mistura é agitada por 2 horas enquanto aquecida. O produto produto resultante é resfriado e filtrado. O filtrado é neutralizado com HCI diluído, lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e extraído com acetato de etila twice. Os extratos completos são secados sobre MgS04 anidro e concentrados. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna para obter o composto, 2-(4- 10 cianofenilamino)-3-metilbutanotato de (S)-etila (1,083g, 80%).

Etapa 2: Preparação de 2-(4-((ter-butoxicarbonilamino)metil)fenilamino)-3- metilbutanoato de (S)-etila

2-(4-cianofenilamino)-3-metilbutanotato de (S)-etila (791 mg, 3,2 mmol) obtido na Etapa 1 acima é dissolvido em etanol (20 mL) em um frasco de 100 mL com fundo redondo. A isto, cloreto de niquel(ll) (879 mg, 3,2 mmol) é acrescentado e resfriado com água em ponto de gelo. A mistura reacional é vigorosamente agitada com lenta adição de NaBH4 (FW; 37,83, 364 mg, 9,63 mmol). A mistura resultante é agitada por 20 minutos na temperatura ambiente, é filtrada através de celite e concentrados. O resíduo é suspended in a mixture of acetona (20 mL) e água (10 mL). A isto, NaHCO3 (809 g, 9,63 mmol) e carbonato de di-t-butila (840 mg, 3,85 mmol) são acrescentados, seguido por agitação por 3 horas na temperatura ambiente. A mistura resultante é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é secada sobre MgS04 anidro e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna para obter o composto, 2-(4-((ter- butoxicarbonilamino)metil)fenilamino)-3-metilbutanotato de (S)-etila (867 mg, 77%) como um sólido amarelo pálido.

Ή NMR (300 MHz, CDCI3) 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,70 (br, 1H), 4,24-4,11 (m, 4H), 3,82 (dd, J = 9,5, 5,8 Hz, 1H), 2,16-2,05 (m, 1H), 1,45 (s, 9H),

1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz1 3H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Etapa 3: Preparação de 2-(4-(aminometila)fenilamino)-3-metilbutanotato *HCI de

(S)-etila 2-(4-((ter-butoxicarbonilamino)metil)fenilamino)-3-metilbutanotato de (S))-etila (350 mg, 1 mmol) obtido na Etapa 2 acima é dissolvido em CH2CI2 (20 mL). A isto, uma mistura 4 M HCI/dioxano (1 mL) é acrescentado, seguido por agitação por 12 horas na temperatura ambiente. A mistura resultante é concentrada, à qual éter dietílico (5 mL) e n-hexano (20 mL) são acrescentados. A mistura é submetida a ação sônica e deixada na temperatura ambiente. Após o sobrenadante ser separado, o precipitado é secado para obter o composto, 2-(4-(aminometila)fenilamino)-3-metilbutanotato *HCI de (S)-etila.

Etapa 4: Preparação de 2-(4-(((S)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de (S)-etila

Ácido (S)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxílico (580 mg, 1,29 mmol) e 2-(4-(aminometila)fenilamino)-3-metilbutanoato*HCI de (S)-etila (480 mg, 1,5 mmol) obtido na Etapa 3 acima são suspensos em CH2CI2 (20 mL). A isto, EDCI (523 mg, 2,72 mmol) e trietilamina (544 mg, 5,38 mmol) são lentamente acrescentados, seguido por agitação por 10 horas na temperatura ambiente. A mistura resultante, à qual água destilada é acrescentada, é extraída duas vezes com CH2CI2 . Os extratos completos são secados sobre MgS04 anidro e concentrados. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna para obter o composto, 2-(4-(((S)-3-((R)-3-(ter- butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenilamino)-

3-metilbutanotato de (S)-etila (497 mg, 70%).

1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7,13-7,03 (m, 3H), 6,94-6,84 (m, 1H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,05 (brt, 1H), 5,58 (brd, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,43-4,08 (m, 5H), 3,97-3,89 (m 1H),

3,82 (dd, J = 9,3, 5,7 Hz, 1H), 3,76-3,68 (m, 1H), 3,53-3,44 (m, 1H), 3,13-3,06 (m, 1H), 2,90 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,63 (d, J= 5,1 hz, 2H), 2,16-2,07 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,25 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

Etapa 5: Preparação de ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4- (2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico 2-(4-(((S)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(214,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanotato de (S)-etila (661 mg, 1 mmol) obtido na Etapa 4 acima é dissolvido em uma mistura de THF (10 mL) e MeOH (10 mL). A isto, Li0H*H20 (420 mg) dissolvido em água destilada (10 mL) é acrescentado, seguido por 5 agitação por 24 horas na temperatura ambiente. A mistura resultante é concentrada, resfriada com água em ponto de gelo e acidificada a um pH de 3 com 2 N HCI. O produto resultante se extrai com acetato de etila. Os extratos completos são secados sobre sulfito de sódio anidro e concentrados para obter o composto, ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(ter- butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenilamino)- 10 3-metilbutanóico (620 mg, 95%).

1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7,10-6,99 (m, 3H), 6,92-6,83 (m, 1H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,36 (br, 1H), 5,55 (brd, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,36-4,18 (m, 2H), 4,13-4,01 (m, 1H), 3,92-3,85 (m, 1H), 3,80 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,72-3,64 (m, 1H), 3,49-3,40 (m, 1H), 3,07-3,00 (m, 1H), 2,98-2,70 (m, 2H), 2,60-2,47 (m, 2H), 2,11-2,10 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Etapa 6: Preparação de ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico »HCI

Ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-

trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico (652 mg, 1 20 mmol) obtido na Etapa 4 acima é dissolvido em CH2CI2 (20 mL). A isto, uma mistura 4 M HCI/dioxano (1,5 mL) é acrescentado, seguido por agitação por 12 horas na temperatura ambiente. A mistura resultante é completamente concentrada e recristalizada com éter dietílico acrescentado em uma pequena quantidade. Após o sobrenadante ser separado, o sólido branco resultante é secado para obter o composto desejado, ácido (S)-2-(4-(((S)-3- 25 ((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenilamino)-3- metilbutanóico *HCI (472 mg, 80%). 1H NMR (300 MHz1 DMSO-cfe) 8,33 (brt, 1H), 8,08 (brs, 3H), 7,60-7,48 (m, 2H),

6,98-6,91 (m, 2H), 6,61-6,54 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 4,12-4,05 (m, 2H), 3,95-3,87 (m, 1H),

3,78-3,55 (m, 3H), 3,24-3,11 (m, 2H), 3,04-2,91 (m, 2H), 2,79-2,69 (m, 2H), 2,06-1,96 (m, 1H), 0,97 (d, J=6,7 Hz, 3H), 0,94 (d, J=6,7 Hz, 3H).

Exemplo 27: Preparação de ácido (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-

trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico »HCI

Etapa 1: Preparação de 2-(4-(aminometila)fenilamino)-3-metilbutanotato *HCI de

(R)-etila

2-(4-(aminometila)fenilamino)-3-metilbutanotato *HCI de (R)-etila é obtido de acordo com o procedimento usado para a Etapa 1 a 3, Exemplo 26.

Etapa 2: Preparação de 2-(4-(((S)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-etila

2-(4-(((S)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanotato de (R)-etila é obtido de acordo com o procedimento usado para Etapa 4, Exemplo 26 (67%) exceto que 2-(4- (aminometila)fenilamino)-3-metilbutanoato*HCI de (R)-etila é usado em lugar de 2-(4- (aminometila)fenilamino)-3-metilbutanoato»HCI de (S)-etila.

1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7,12-7,03 (m, 3H), 6,93-6,84 (m, 1H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,01 (brt, 1H), 5,58 (brd, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,43-4,08 (m, 5H), 3,97-3,90 (m 1H), 3,83 (dd, J = 9,3, 5,7 Hz, 1H), 3,77-3,66 (m, 1H), 3,53-3,44 (m, 1H), 3,13-3,06 (m, 1H), 2,91 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,63 (d, J = 5,1 hz, 2H), 2,16-2,07 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,25 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

Etapa 3: Preparação de ácido (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4- (2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico Ácido (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-

trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico é obtido de acordo com o procedimento usado para Etapa 5, Exemplo 26 exceto que 2-(4-(((S)-3-((R)-3- (ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanotato de (R)-etila é usado em lugar de 2-(4-(((S)-

3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanotato de (S)-etila (99%).

Etapa 4: Preparação de ácido (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico *HCI

F

carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico «HCI é obtido de acordo com o procedimento usado para Etapa 6, Exemplo 26 exceto que ácido (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(ter- butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenilamino)-

3-metilbutanóico é usado em lugar de ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)- 4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico (96%).

1H NMR (300 MHz1 DMSO-d6) 8,36 (brt, 1H, NH), 8,15 (brs, 3H, NH2-HCI), 7,61-7,46 (m, 2H), 6,99-6,93 (m, 2H), 6,63-6,56 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 4,13-4,05 (m, 2H), 3,96-3,89 (m, 1H), 3,78-3,55 (m, 3H), 3,23-3,13 (m, 2H), 3,03-2,95 (m, 2H), 2,80-2,72 (m, 2H), 2,07-1,97 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Diversos derivados 2-tiazolidina possuindo grupo /?-amino representado pela fórmula 1 foram obtidos através do procedimentos do Exemplos 1 a 27, e suas estruturas e propriedades características (NMR ou dados do espectro de massa) são mostradas na Tabela 1.

Tabela 1 2 F ™ O YH LC-MS m/e 349 (MH+). \ H2N 'λ T V /"N f u F 3 F X CIH O H (CD3OD1 300 MHz) <57,41 -7,22 (m, 7H), 5,51 (d, Nh2 5 'V'Nv^^ J = 10,8 Hz, 1H), 5,00-4,60 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,02-3,98 (m, 1H), 3,88-3,81 (m, 2H), 3,40-3,19 (m, 2H), 3,08-3,03 (m, 2H), 2,85-2,79 (m, 2H). 4 “Π (CD3OD, 300 MHz) <57,23-7,17 (m, 1H), 7,12- -nJsJ 7,03 (m, 3H), 6,73-6,68 (m, 2H), 5,30 (d, J = 13,3 U = Hz, 1H), 4,73-4,57 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,10 (s, Vo 2H), 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,90-3,80 (m, 1H), CV 3,69-3,64 (m, 2H), 3,15-3,13 (m, 2H), 3,02-3,00 ZX (m, 1H), 3,00-2,89 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 1H), 1,11 (t, J =7,2 Hz, 3H) 0. H /==\ _ (CD3OD, 300 MHz) <*7,40-7,20 (m, 1H), 7,18- F C,H 0 Vn^T V0N 7,13 (m, 3H), 6,83-6,80 (m, 2H), 5,40 (d, J = 13,4 V H-N \\ / / Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,00-3,80 (m, ho^o 1H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,25-3,23 (m, 1H), 3,20- F 3,05 (m, 1H), 2,99-2,97 (m, 2H), 2,80-2,60 (m, 1H) 6 °. H (CD3OD, 300 MHz) <57,36 (d, J = 9,0 Hz, 2H), P ciH o 7,34-7,29 (m, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H), 6,81 (d, J V "Λ Κν-λ fíS °v = 9,0 Hz, 2H), 5,48 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 4,60 (s, -{^>>0 Q0T0) 2H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,00-3,80 (m, 1H), F 3,'77-3,73 (m, 2H), 3,38-3,28 (m, 1H), 3,21-3,13 (m, 2H), 2,98-2,97 (m, 2H), 2,80-2,76 (m, 1H), 1,18 (t, J= 7,2 Hz, 3H) 7 X (DMSO-d6, 300 MHz) <58,10 (brs, 3H), 7,56-7,51 O (m, 2H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 7,8 O Hz, 2H), 5,52 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 0 4,01-3,69 (m, 4H), 2,98-2,64 (m, 5H) XZ Λο OiiV s5J Jr- Ü_--- LL 8 h ΓΎ°υΝ (DMSO-d6, 300 MHz) <58,59-8,51 (m, 1H), 8,21 f Jv 11 (brs, 3H), 7,63-7,50 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 2H), i^>-^Nv_ys 6,87-6,78 (m, 2H), 5,47-5,35 (m, 2H), 4,54-4,50 F (m, 1H), 4,21-4,10 (m, 4H), 4,00-3,71 (m, 3H), 3,23-2,76 (m, 5H), 2,30-2,00 (m, 1H), 1,17 (t, J= 7,1 Hz, 3Η), 1,00-0,98 (m, 6Η) 9 η rr Y^oh (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) <512,91 (br, 1 Η), 8,59 (br, F CIH 0^r-" 1 Η), 7,98 (brs, 3Η), 7,53-7,50 (m, 2Η), -Ά T J-X 7,13-7,11 (m, 2H), 6,80-6,75 (m, 2H), 5,37-5,33 XXy^iJ (m, 1H), 4,40-4,38 (m, 1H), 4,20-4,12 (m, 3H), F 3,83-3,68 (m, 3H), 2,92-2,85 (m, 2H), 2,69-2,60 (m, 1H), 2,24-2,14 (m, 1H), 0,97 (d, J= 6,6Hz, 6H) η f^X γ\ (DMSO-d6, 300 MHz) <58,55-8,49 (m, 1H), 8,13 fWX (brs, 3H), 7,59-7,53 (m, 3H), 7,16-7,12 (m, 3h), \_J '\ 5,81 (d J= 5,8Hz, 1H), 5,73 (d J= 5,8Hz, 1H), F 5,40-5,36 (m, 1H), 4,72 -4,63 (m, 2H), 4,19-4,15 (m, 3H), 4,00-3,71 (m, 3H), 3,20-3,17 (m, 2H), 3,00-2,93 (m, 1H), 2,79-2,76 (m, 1H), 2,30-2,17 (m, 1H), 1,12 (s, 9H), 1,00-0,98 (m, 6H) 11 '-A ο γθΛ (DMSO-d6, 300 MHz) <57,81 (brs, 3H), 7,46-7,37 (m, 2H), 6,37 (br, 1H), 4,26 (q, J=7,0Hz, 2H), 3,89-3,30 (m, 4H), 3,05-2,58 (m, 13H), 1,23 (t, J=7,0Hz, 3H) 12 F P (DMSO-de, 300 MHz) <58,09 (brs, 3H), 7,69-7,60 F JL CIH r---V-A (m, 2H), 6,03-6,00 (m, 1H), 4,20-4,15 (m, 1H), YS NH2 ο 0<^ΝOH 3,94-3,79 (m, 2H), 3,41-3,30 (m, 4H), 3,29 V^aan^s -2,82 (m, 8H), 2,11-1,99 (m, 1H), 1,80-1,30 (m, 1H) 13 F (DMSO-d6, 300 MHz) <58,54 (br, 1H), 8,01 (brs, I CIH 3H), 7,60-7,51 (m, 2H), 7,21-7,18 (m, 4H), Il η NH2 O χ~Ν\^Ι IjX^ 0 4,32-4,25 (m, 3H), 3,80-3,53 (m, 7H), 3,00-2,80 (m, 2H), 2,74-2,73 (m, 2H) 14 1 αΗ (CD3OD,300MHz) <5 7,41-7,19 (m, 2H), FyS NH2 ο °νΝ^4^ 7,05-7,02 (m, 1H), 6,72-6,63 (m, 2H), 6,00-5,96 N0 ο \ (m, 1H), 4,87-4,41 (m 5H), 4,17-4,14 (m, 2H), ° V 3,89-3,61 (m, 6H), 3,25-2,66 (m, 7H), 2,21-2,10 ο (m, 1H), 1,99 (t, J= 7,2Ηζ, 3H), 0,83-0,80 (m, 6H) F (DMSO-de, 300 MHz) <512,93 (br, 1H), 8,05 (brs, 1 CiH 3H), 7,61-7,54 (m, 2H), 7,10-7,08 (m, 1H), FyS NH2 o 6,73-6,71 (m, 2H), 6,18-5,99 (m, 1H), 4,53-4,45 vVh (m, 4H), 3,86-3,57 (m, 6H), 3,20-2,74 (m, 6H), O 2,20-2,00 (m, 1H), 1,07-0,99 (m, 6H) 16 F 1 CIH ^ O (CD3OD 300MHz) <5 7,33-7,19 (m, 2H), vS NH2 o 0y\^jT\'0yA 6,86-6,73 (m, 3H), 4,89-4,74 (m, 7H), 4,35-4,30 ^ 0 (m, 1H), 4,27-4,15 (m, 4H), 4,00-3,90 (m, 1H), F Uy 3,79-3,62 (m, 2H), 3,21-3,00 (m, 2H), 2,80-2,60 (m, 2H), 1,22 (t, J=7,1Hz, 3H) 17 F Í CIH ^-N O (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) <513,30 (br, 1H), 8,08 (br, F\^n. ο η _o // 3H), 7,58-7,52 (m, 2H), 6,87-6,73 (m, 3H), y η Nh2 o Vj^ 5,41-5,37 (m, 1H), 5,02-5,00 (m, 1H), 4,40-4,30 '° OH (m, 1H), 4,23-3,57 (m, 8H), 3,20-3,00 (m, 2H), 2,99-2,80 (m, 2H) 18 F (DMSO-de, 300 MHz) <5 13,08 (br, 1H), 8,06 (br, F Jl HCI 3H), 7,61-7,48 (m, 2H), 5,28 (s, 1H), 3,95-3,59 Υη NH2 O \^-OH (m, 3H), 3,23-3,16 (m, 2H), 3,08-2,67 (m, 4H). τ^Λό 19 i -K^ (CDCI3 300MHz) <5 7,21-7,09 (m, 3H), 6,91-6,82 F\A. 0K Ox H r\_. (m, 3H), 6,72-6,69 (m, 1H), 6,25 (br, 1H), Jj NH O V^nn__(1 / \ O 6,00-5,92 (m, 1H), 5,49 (d, J=6,3Hz, 1H), 4,37-4,17 (m, 6H), 4,00-3,83 (m, 1H), 3,80-3,65 (m, 1H), 3,55-3,40 (m, 1H), 3,26-2,82 (m, 3H), 2,75-2,50 (m, 2H), 2,40-2,20 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,43-1,40 (m, 3H), 1,25 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,07-1,04 (m, 6H) F C'H O VO (CD3OD, 300 MHz) <5 7,35-7,30 (m, 1H), 7,24- fJKT>^ 7,18 (m, 1H), 5,89 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,86- F 3,80 (m, 2H), 3,66-3,40 (m, 7H), 3,29-3,25 (m, 4H), 3,06-3,00 (m, 2H), 2,84-2,64 (m, 2H) 21 H (DMSO-d6, 300 MHz) <59,01 (s, 1H), 8,33-8,07 F CIH °^'N\/\r^\ (m, 1H), 7,64-7,49 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 5,25 (d, ^ i X n-^n J = 11,7 Hz, 1H), 3,71-3,57 (m, 1H), 3,16-3,14 \X^t> «H (m, 2H), 3,02-2,78 (m, 8H) F 22 FsI OH „ „ fY°Y^O“ (DMSO-de, 300 ΜΗζ) δ 12,96 (brs, 1H), 8,48 γη NH2 ο (brt, 1H, NH), 8,07 (brs, 3H, NH2-HCI), 7,61 - F Lys 7,51 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,40 (s, 1H), 4,40 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,24 - 4,12 (m, 2H), 3,99 - 3,92 (m, 1H), 3,80 - 3,66 (m, 2H), 3,24 - 3,16 (m, 2H), 3,00 - 2,94 (m, 2H), 2,78-2,72 (m, 2H), 2,22 - 2,14 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 6H) 23 0 (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8,48 (brt, 1H, NH), 8,07 fJl Γ ϊ νυΟΟό* (brs, 3H, NH2-HCI), 7,61 - 7,51 (m, 2H), 7,13 (d, T^aCs J = 8,6 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,40 (s, 1H), 4,40 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,24 - 4,12 (m, 2H), 3,99 - 3,92 (m, 1H), 3,80 - 3,66 (m, 2H), 3,24 - 3,16 (m, 2H), 3,00 - 2,94 (m, 2H), 2,78-2,72 (m, 2H), 2,22 - 2,14 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 6H) 24 0 ((DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 12,94 (brs, 1H), 8,54 F JL CIH 0 H f^f°Y^'OH (brt, 1 Η, NH), 8,15 (brs, 3H, NH2-HCI), 7,62 - Xl I1h2 í? 7,50 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,35 (s, 1H), 4,42 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,26 - 4,09 (m, 2H), 3,93 - 3,65 (m, 3H), 3,28 - 2.,84 (m, 4H), 2,76-2,70 (m, 2H), 2,23 - 2,12 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 6H) ΡΆ c'r íí Vs--O^0Joh ((DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 12,94 (brs, 1H), 8,54 TuYi (brt, 1H, NH), 8,15 (brs, 3H, NH2-HCI), 7,62 - 7,50 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,36 (s, 1H), 4,44 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,27 - 4,10 (m, 2H), 3,93 - 3,66 (m, 3H), 3,28 - 2.,84 (m, 4H), 2,76-2,70 (m, 2H), 2,23 - 2,12 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 6H) 26 0 (DMSO-de, 300 ΜΗζ) δ 8,36 (brt, 1H, NH), 8,15 C 1 CIH nV^xOH (brs, 3H, NH2-HCI), 7,61 - 7,46 (m, 2H), 6,99- yS Nh2 o VnJJ ^av 6,93 (m, 2H), 6,63-6,56 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), Yu-aO 4,13-4,05 (m, 2H), 3,96 - 3,89 (m, 1H), 3,78-3,55 (m, 3H), 3,23-3,13 (m, 2H), 3,03-2,95 (m, 2H), 2,80-2,72 (m, 2H), 2,07 - 1,97 (m, 1H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 27 0 (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) <5 8,36 (brt, 1 Η, ΝΗ), 8,15 p I cih í^;í:V'ny^oh (brs, 3Η, NH2-HCI), 7,61 - 7,46 (m, 2Η), 6,99- yS NH2 O 0VNsXJ 6,93 (m, 2Η), 6,63-6,56 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), r^ó 4,13-4,05 (m, 2H), 3,96 - 3,89 (m, 1H), 3,78-3,55 (m, 3H), 3,23-3,13 (m, 2H), 3,03-2,95 (m, 2H), 2,80-2,72 (m, 2H), 2,07 - 1,97 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 28 O (DMSO-de, 300 ΜΗζ) δ 8,40 (brt, 1H), 8,18 (br, 1 CIH (^V'NV^'oh 3H), 7,61 - 7,48 (m, 2H), 6,96 (d, J= 8,4 Hz, 2H), T^aO 6,61 - 6,57 (m, 2H), 5,39 (br, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,07 (qd, J= 15,7, 5,8 Hz, 2H), 3,94 - 3,60 (m, 4H), 3,25 - 3,08 (m, 2H), 3,07 - 2,84 (m, 2H), 2,80 - 2,67 (m, 2H), 2,07 - 1,97 (m, 1H), 0,98 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 0,94 (d, J= 6,8 Hz, 3H). 29 0 (DMSO-de, 300 ΜΗζ) δ 8,41 (brt, 1H), 8,18 (brs, p I CIH ίί:^νΝΎ'3Η 3H), 7,61 - 7,48 (m, 2H), 6,96 (d, J= 8,3 Hz, 2H), Yl Iih2 II -λ 6,59 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 5,39 (br, 1H), 5,32 (s, Y^6 1H), 4,15 - 3,44 (m, 6H), 3,24 - 2,84 (m, 4H), 2,76 - 2,69 (m, 2H), 2,06 - 1,97 (m, 1H), 0,98 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 0,95 (d, J= 6,8 Hz, 3H). \ ^ck-Q (CD3OD, 300 MHz) <57,48-7,43 (m, 1H), 7,32- F-/ \ /--7 IS η 0 7,30 (m, 2H), 7,01-6,98 (m, 2H), 6,91-6,89 (m, ^ rV 1H), 5,08 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,79- F O 4,72 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,33 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,10-4,06 (m, 1H), 3,95-3,90 (m, 2H), 3,40- 3,34 (m, 2H), 3,20-3,16 (m, 2H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 31 JL SU--V-Q (CD3OD, 300 MHz) <57,98 (brs, 3H), 7,49-7,40 hV0 (m, 2H), 7,14-7,07 (m, 1H), 6,75-6,64 (m, 3H), F O 5,29 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,66-3,58 (m, 4H), 3,15-3,07 (m, 2H), 2,88- 2,86 (m, 1H), 2,65-2,61 (m, 2H). 32 Ο. H (CD3OD, 300 MHz) <57,15-7,09 (m, 1H), 7,06- ρ CIH ο ^nx 7,01 (m, 1H), 7,00-6,90 (m, 1H), 6,54-6,44 (m, X ¥\>νΑ Υ\*\ 1H), 5,38 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,04 F'0>^^S uIX (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,85-3,81 (m, 1H), 3,70-3,60 V -J ° (m, 2H), 3,38-3,28 (m, 2H), 2,91-2,57 (m, 4H), 1,08 (t, J =7,2 Hz, 3H) 33 0S H (DMS0-d6, 300 ΜΗζ) δ 8,11 (brs, 3H), 7,69-7,52 P CIH 0 V-Ns_ (m, 2H), 7,29-7,19 (m, 2H), 7,15-7,12 (m, 1H), Ρ /K ^V0N 6,64-6,61 (m, 1H), 5,54 (d, J = 12,9 Hz, 1H), l^iX0 4,63 (s, 2H), 4,12-4,05 (m, 2H), 3,83-3,70 (m, F 2H), 3,01-2,74 (m, 5H). 34 ΐ CIH (DMS0-d6, 300 MHz) <58,05 (s, 1H),7,56-7,53 pNvA 0. H Q (m, 2H), 5,32 (s, 1H), 4,57-4,55 (m, 1H), Il Ί NH- O N---/ \ Vl 3,84-3,64 (m, 8H), 3,18-3,16 (m, 1H), 2,98-2,89 T Lvs CIH A" (m, 8H), 2,72-2,70 (m, 1H), 2,20-2,00 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 2H), 0,94-0,87 (m, 6H) 0 (DMS0-d6, 300 MHz) <5 8,37 (brt, 1H), 8,14 (brs, I CIH 3H), 7,62-7,51 (m, 2H), 7,00-6,93 (m, 2H), 6,60- VS NH2 O ^As. k. 6,53 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 1^6 2H), 4,13-3,55 (m, 6H), 3,23-3,13 (m, 2H), 3,04- 2,95 (m, 2H), 2,81-2,71 (m, 2H), 2,08-1,98 (m, 1H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 3H) 36 h O (DMSO-de, 300 MHz) <5 8,33 (brt, 1H), 8,13 (brs, CIH ο. η I Il I ? 3H), 7,61-7,49 (m, 2H), 6,93-6,92 (m, 2H), 6,60- Il η NH2 O VnVv^ Vv \ 6,52 (m, 2H), 5,38 (s, 1H), 4,10-4,03 (m, 4H), Í Lys 3,96-3,89 (m, 1H), 3,79-3,62 (m, 3H), 3,21-3,13 (m, 2H), 3,01-2,93 (m, 2H), 2,78-2,72 (m, 2H), 2,04-1,95 (m, 1H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 3H) 37 I OH VV (DMSO-d6, 300 MHz) <5 8,37 (brt, 1H), 8,07 (br, VV NH2 0 °'^N\V^J' 3H), 7,59 - 7,48 (m, 2H), 6,94 (d, J= 8,4 Hz, 2H), ί^^Ό* 8,56 - 8,51 (m, 2H), 5,36 (br, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,16 - 3,96 (m, 4H), 3,86 - 3,44 (m, 4H), 3,24 - 2,80 (m, 4H), 2,74 - 2,66 (m, 2H), 2,06 - 1,96 (m, 1H), 0,97 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 0,92 (d, J= 6,7 Hz, 3H) 38 0 (CD3OD, 300 MHz) <5 7,34 - 7,24 (m, 1H), 7,19 - I cih f<í:vN'Y^0 7,09 (m, 3H), 6,95 - 6,84 (m, 2H), 5,34 (s, 1H), VS NH2 0 0V-NsV^Jl 4,24 (q. J= 15 Hz, 2H), 4,12 - 4,04 (m, 2H), 3,94 YuAj - 3,86 (m, 2H), 3,78 - 3,60 (m, 2H), 3,28 - 3,08 (m, 2H), 3,00 - 2,88 (m, 2H), 2,76 - 2,62 (m, 2H), 2,14 - 2,04 (m, 1H), 1,12 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,02 (d, J= 6,9 Hz, 3H), 0,96 (d, J= 6,9 Hz, 3H) 39 ov r\ (CD3OD1 300 MHz) <5 7,38-7,15 (m, 2H), 5,90 (d, F ClH O Γ N\ / J = 14,6 Hz, 1H), 3,90-3,78 (m, 8H), 3,21-3,02 F (m, 1H), 3,00-2,78 (m, 2H), 2,70-2,57 (m, 6H) 40 r---\ CIH (DMSO-d6, 300 MHz) <58,14 (brs, 3H), 7,61-7,54 F C'H O Vnn_Γ (m, 2H), 4,40-4,10 (m, 8H), 3,21-3,02 (m, 2H), fJk 3,89-3,57 (m, 5H), 3,41-3,24 (m, 5H), 3,00-2,86 F (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,78-2,73 (m, 2H) 41 O í sN-- (DMSO-de, 300 MHz) <58,21 (brs, 3H), 7,61-7,52 V-Tv7cih (m, 2H), 5,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,84-3,67 (m, F\>~^US 8H), 3,23-2,73 (ητι, 9H) F 42 °\ / (DMSO-d6, 300 MHz) <58,13 (brs, 3H), 7,61-7,52 F CIH O V-nV (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 4,15-4,10 (m, 1H), 3,88- fJK ivL/-^ 3,82 (m, 3H), 3,23-3,17 (m, 2H), 3,00 (s, 6H), F 2,92-2,71 (m, 3H) 43 0. H ._, (DMSO-d6, 300 MHz) <58,14 (brs, 3H), 7,57 (s, F CIH O V\ 1H), 7,58-7,54 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 7,23 (d, J = F 7,8 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,93-3,70 (m, 3H), 3,22-3,18 (m, 2H), 3,06- 2,90 (m, 2H), 2,78-2,75 (m, 2H) 44 °\ H o (CD3OD, 300 MHz) <5 8,19 (brs, 3H), 7,62-7,53 F CIH O Γ"Ν\ JJ (m, 2H), 5,42 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,08 (q, J = f JS ivO-^ P 7,2 Hz, 2H), 4,00-3,70 (m, 5H), 3,57 (s, 2H), fW7 J 3,20-3,18 (m, 1H), 3,05-2,85 (m, 2H), 2,77-2,75 F (m, 1H), 1,19 (t, J= 7,2 Hz, 3H) 45 H o (CD3OD, 300 MHz) <5 7,32-7,24 (m, 1H), 7,19- F CIH o Vn/ 7,10 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,09-3,83 (m, 4H), V H7N \\ I x^A 3,09-2,93 (m, 3H), 2,76-2,69 (m, 2H) p Z==rX Y ΛνΛ oh F 46 P CIH J (CD3OD, 300 ΜΗζ) <5 7,52-7,50 (m, 1Η), 7,50- F^A~\ L^-n S H 7,17 (m, 3Η), 7,05-6,91 (m, 3H), 5,38 (d, J = 14,1 \_J CIH Hz, 1H), 3,76-3,60 (m, 4H), 3,25-3,16 (m, 1H), F 3,06-2,81 (m, 8H) 47 H (CD3OD1 300 ΜΗζ) δ 7,75 (d, J = 9,0 Hz1 2H), F CIH 7,56 (d, J = 9,0 Hz1 2H), 7,20-7,00 (m, 2H), 4,86- W IvJ1 4,73 (m, 1H), 4,03-7,01 (m, 7H), 3,64-3,62 (m, F 8H), 3,27-3,20 (m, 2H) 48 F CIH (DMSO-de, 300 MHz) <58,10 (brs, 3H), 7,80-7,78 11 UL-P (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 3H), 6,61-6,56 (m, 2H), i....../....../.......^.....'O3 o" NH* 5,30 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 3,70-3,64 (m, 3H), F 3,00-2,71 (m, 6H) 49 Ovv ,NH2 (DMSO-de, 300 MHz) <58,11 (brs, 3H), 7,78-7,74 F CIH O^íOCX (m, 2H), 7,61-7,51 (m, 2H), 7,43-7,20 (m, 2H), H2N 5,40 (d,J = 15,8 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,93-3,70 F (m, 3H), 3,22-3,20 (m, 2H), 3,00-2,98 (m, 3H), 2,77-2,75 (m, 2H) 50 H τΟ (DMSO-de, 300 MHz) <58,19 (brs, 3H), 7,79-7,73 F CIH °<V^N'v-/'^N (m, 2H), 7,59-7,48 (m, 4H), 5,40 (s, 1H), 4,69 (s, F V, I I 2H), 4,10-3,55 (m, 5H), 3,40-3,27 (m, 1H), 3,19- F 3,17 (m, 1H), 2,99-2,65 (m, 1H) 51 O (DMSO-d6, 300 MHz) <5 8,55-8,42 (m, 1H), 8,02 1 CIH ρ''ϊ^Ύ'°Ύ^° (br, 3H). 7,59 - 7,49 (m, 2H), 7,33 - 7,14 (m, 1H), xTjiI NH2 O Ls S 6,78 - 6,64 (m, 2H), 5,40 - 5,34 (s, 1H), 4,80 (br, Υ°Άί 1H), 4,24 - 4,06 (m, 4H), 3,94 - 3,60 (m, 4H), 3,20 - 3,14 (m, 2H), 2,94 - 2,80 (m, 2H), 2,77 - 2,70 (m, 2H), 1,90 - 1,78 (m, 1H), 1,13 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 0,92 (t, J= 7,3 Hz, 3H) 52 O (DMSO-d6, 300 MHz) <5 12,89(br, 1H), 8,53-8,41 F R n. JL (m, 1H), 8,02 (br, 3H). 7,55 - 7,47 (m, 2H), 7,25 - I CIH T^oh 7,13 (m, 1H), 6,76 - 6,62 (m, 2H), 5,36 - 5,32 (s, 0. H 1H), 4,47 (brm, 1H), 4,19 - 4,08 (m, 2H), 3,88 - Il η NH2 O Υ'Ν^^Λ^ 3,59 (m, 4H), 3,20 - 2,88 (m, 4H), 2,75 - 2,68 (m, VaaCs 2H), 1,89 - 1,77 (m, 1H), 0,93 (t, J= 7,3 Hz, 3H) 53 0 (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) <5 8,58-8,45 (m, 1H), 8,10 I CIH FT^Y°><C^'0 (br, 2H). 7,59 - 7,48 (m, 2H), 7,24 - 7,13 (m, 1H), T-aaO 6,63 - 5,51 (m, 2H), 5,41 - 5,33 (s, 1H), 4,24 - 4,07 (m, 4H), 3,94 - 3,59 (m, 3H), 3,26 - 3,11 (m, 2H), 3,06 - 2,69 (m, 4H), 1,49 -1,48 (s, 6H), 1,16 - 1,10 (m, J= 7,1 Hz, 3H) 54 0 (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 13,13 (br, 1H), 8,55-8,43 F Ji. (br, 1H), 8,06 (br, 2H), 7,58 - 7,48 (m, 2H), 7,21 - f X CIH rY A OH 7,12 (m, 1H), 6,64 - 6,55 (m, 2H), 5,49 - 5,33 (s, NH2 o 1H), 4,25 - 4,07 (m, 2H), 3,94 - 3,59 (m, 3H), T^aaO 3,28 - 3,12 (m, 2H), 3,06 - 2,66 (m, 4H), 1,47 (s, 6H) 55 0 (DMSO-de, 300 ΜΗζ) δ 8,65-8,52 (m, 1H), 8,07 “r J vJOCA (br, 2H), 7,57 - 7,48 (m, 2H), 7,09 - 6,81 (m, 3H), ^aatJ 5,43 + 5,33 (s, 1H), 4,25 - 4,07 (m, 4H), 3,96 - 3,85 (m, 1H), 3,80 - 3,59 (m, 2H), 3,25 - 2,70 (m, 6H), 1,44 (s, 6H), 1,18 - 1,13 (m, 3H) 56 h rN (DMSO-d6, 300 MHz) <58,83 (d, J = 4,5 Hz, 2H), F CIH 8,31 (brs, 3H), 7,83 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,60- h^nv I Iq cih 7,51 (m, 2H), 5,40 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,04- \\ \ s 4,01 (m, 1H), 3,81-3,75 (m, 2H), 3,25-3,21 (m, V-/ 1H), 3,09-2,65 (m, 5H) F 57 ,<X JL ^OH (DMSO-de, 300 MHz) <58,26-8,21 (m, 1H), 7,78 f^Y TT Nlf (br, 3H), 7,36-7,24 (m, 2H), 6,91-6,89 (m, 2H), η I hH 6,66-6,62 (m, 2H), 5,17-5,14 (m, 1H), 4,25-4,19 F CIH 0V11VA/ /\ (m, 1H), 4,03-3,91 (m, 6H), 3,55-3,40 (m, 2H), fa >* IX 3,00-2,80 (m, 2H), 2,71-2,60 (m, 2H), 2,50-2,28 F (m, 2H), 1,78-1,68 (m, 2H), 0,77-0,73 (m, 6H), 0,67-0,55 (m, 6H) 58 P -X íf / (CD3OD1 300MHz) <5 7,42-7,30 (m, 1H), t i CIH r"\ Λ ο-Λ J 7,23-7,20 (m, 3H), 6,85-6,83 (m, 2H), 4,88-4,74 NH2 o / (m, 4H), 4,51-4,45 (m, 6H), 4,16 (q, J=7,1Hz, T^lJs 0 2H), 4,00-3,70 (m, 6H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,80-2,60 (m, 4H), 2,23-2,21 (m, 1H), 1,19 (t, J=7,1Hz, 3H), 1,04-1,01 (m, 6H) 59

(DMSO-d6, 300 ΜΗζ) <57,56-7,54 (m, 2H),

7,22-7,20 (m, 2H), 6,86-6,83 (m, 2H), 4,80-4,60 (m, 1H), 4,46-4,26 (m, 8H), 4,16-4,00 (m, 2H),

3,99-3,75 (m, 3H), 2,94-2,70 (m, 8H), 2,30-2,00 (m, 2H), 1,00 (d, J=6,6Hz, 6H)

60

(CD3OD, 300MHz) <5 7,32-7,19 (m, 2H)

7.04-7,00 (m, 1H), 6,72-6,67 (m, 2H), 6,00-5,96 (m, 1H), 4,78-4,42 (m, 3H), 4,16 (q, J=7,1Hz 2H), 3,89-3,62 (m, 6H), 3,03-2,79 (m, 8H)

2,22-2,20 (m, 1H), 1,23 (t, J=7,1Hz, 3H),

1.04-1,01 (m, 6H)

61

(DMSO-d6, 300 MHz) <512,92 (br, 1H), 8,05 (brs, 3H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,12-7,09 (m, 1H), 6,76-6,72 (m, 2H), 6,17-5,98 (m, 1H), 4,65-4,44 (m, 3H), 3,85-3,57 (m, 6H), 3,22-2,73 (m, 6H),

2,20-2,00 (m, 1H), 1,00 (t, J=6,9Hz, 6H)

62

(DMSO-d6, 300 MHz) <5 8,75 (br, 1H), 8,23 (brs, 3H), 7,75 - 7,63 (m, 2H), 7,11 - 6,90 (m, 3H),

6,79-6,76 (br, 1H), 5,55 - 5,50 (s, 1H), 4,41 3,86 (m, 7H), 3,57 - 2,65 (m, 7H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H)

63

(DMSO-d6, 300 MHz) <5 8,70 (br, 1H), 8,08 (brs, 3H), 7,57 - 7,54 (m, 2H), 6,92 - 6,67 (m, 3H),

6,47 (br, 1H), 5,43 -5,40 (s, 1H), 4,30 - 3,86 (m, 5H), 3,76 - 2,97 (m, 7H), 2,74 - 2,51 (m, 2H)

64

(DMSO-de, 300 MHz) <58,53(brs ,1H) 7,68-7,41 (m, 2H) 7,23~7,09(m, 2H) 6,85~6,63(m, 2H) 5,43~5,38(m, 1H) 4,33~4,06(m, 2H) 4,00-3,91 (m, 2H) 3,42~3,23(m, 2H) 3,15-2,95(m, 2H) 2,83~2,74(m, 2H) 1,48(s 6H) 65

(DMSO-d6, 300 MHz) <58,53(brs, 1H)

7,64~7,45(m, 2H) 7,38-7,19(m, 5H)

7,18-7,11(m, 2H) 6,88~6,73(m, 2H)

5,43~5,36(m, 1H) 5,08~4,82(m, 1H)

4,21~4,00(m, 3H) 3,98~3,63(m, 4H)

3,28~3,16(m, 2H) 3,09~2,85(m, 2H) 2,80-2,69(m, 2Η)

66

(DMSO-de, 300 MHz) <S8,16(brs,

7,77-7,57(m, 2H) 6,84~6,61(m, 2H) 4,74~4,45(m, 2H) 3,34~2,70(m, 10H) 1,02~0,99(m, 6H)

8,26-7,12(m,

6,11~5,88(m,

3,87~3,70(m,

2,20~2,04(m,

2H)

1H)

3H)

1H)

67

(DMSO-de, 300 MHz) <58,16(brs, 3H)

7,65-7,46(m, 2H) 7,08~6,92(m, 2H)

6,63~6,48(m, 2H) 5,43~5,36(m, 1H)

4,21~4,03(m, 4H) 3,96~3,43(m, 4H)

3,33-3,28(m, 2H) 3,15~2,96(m, 2H) 2,81-2,71(m, 2H) 2,19~1,97(m, 2H) 1,16(t, J = 6,85 Hz, 3H) 1,01~0,92(m, 6H)

68

(DMSO-de, 300 ΜΗζ) δ 8,19(brs, 3H)

7,63~7,41(m,2H) 7,08~6,93(m, 2H)

6,70~6,49(m, 2H) 5,47~5,36(m, 1H)

4,02~3,62(m, 4H) 3,53~3,36(m, 2H)

3,12~2,96(m, 2H) 2,83~2,71(m, 2H) 2,18~1,98(m, 1H) 1,05~0,96(m, 6H)

69

(DMSO-de, 300 MHz) <58,16(brs, 3H) 7,67~7,49(m, 2H) 7,31~7,13(m, 1H) 6,83-6,59(171, 2H) 7,31~7,13(m, 1H) 6,83~6,59(m, 2H) 5,51~5,36(m, 1H) 4,71~4,61(m, 1H) 4,38~4,03(m, 5H) 4,00-3,61(171, 5H) 3,35~3,29(m, 2H) 3,11~2,95(m, 2H) 2,83~2,72(m, 2H) 2,38-2,13(m, 1H) 1,23-1,11(171, 3H) 1,08~0,96(m, 6H) 70

(DMSO-de, 300 MHz) <J8,50(brs, 1H) 7,63~7,41(m, 2H) 7,28~7,12(m, 1H) 6,80~6,59(m, 2H) 5,42~5,36(m, 1H) 4,58~4,42(m, 1H) 4,31~4,10(m, 3H) 3,91~3,63(m, 2H) 3,38~3,30(m, 2H) 3,13~2,83(m, 2H) 2,81~2,73(m, 2H) 2,31~2,16(m, 1H) 1,08 ~0,97(m, 6H) 71 0 (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8,65-8,50 (m, 1H), 8,07 = í C,H ríí;vn/0x^0H (br, 2H), 7,57 - 7,48 (m, 2H), 7,10 - 6,84 (m, 3H), YS NH2 o 5,43 - 5,32 (s, 1H), 4,27 - 4,06 (m, 2H), 3,97 - 3,59 (m, 3H), 3,25 - 2,66 (m, 6H), 1,44 - 1,43 (s, 3H) 72 %A c,h rraÂ (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8,41 (brt, 1H), 8,07 (br, Il η NH2 O 1Vs 3H), 7,59 - 7,49 (m, 2H), 7,06 - 6,96 (m, 2H), Tu-aO 6,64 - 5,54 (m, 2H), 5,38 (s, 1H), 4,15 - 3,59 (m, 5H), 3,22 - 3,09 (m, 2H), 3,04 - 2,89 (m, 2H), 2,80 - 2,67 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,10 (t, J= 7,1 Hz, 3H). 73 0 (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8,55 (brs, 1H), 8,14 (brs, F N Ji 3H), 7,62 - 7,49 (m, 2H), 7,17 - 7,15 (m, 2H), F X. C'H f^Y/\ '°H 7,01 - 6,97 (m, 2H), 5,40 (s, 1H), 4,22 - 4,18 (m, VS NH2 o 0VNvA5/ 2H), 3,97- 3,90 (m, 1H), 3,86-3,56 (m, 2H), 3,25 Vu-^d - 3,16 (m, 2H), 3,04 - 2,96 (m, 2H), 2,78 - 2,74 (m, 2H), 1,41 (s, 6H) 74 F 1 HCI (DMSO-de, 300 ΜΗζ) δ 8,59 (brs, 1H), 8,08 (brs, Y5I NH2 0 0 0 3H), 7,59 - 7,49 (m, 2H), 7,10 - 6,95 (m, 1H), T^aOs hny\ 6,79- 6,68 (m, 1H), 6,65 - 6,57 (m, 1H), 5,49- 5,40 (m, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,22 - 4,06 (m, 2H), 3,98-3,90 (m, 1H), 3,82 - 3,57 (m, 6H), 3,20 - 3,13 (m, 2H), 3,04 - 2,88 (m, 2H), 2,78 - 2,69 (m, 2H), 2,14 - 2,04 (m, 1H), 0,98 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 0,91 (d, J= 6,7 Hz, 3H) 75 f CIH *\\ ) (DMSO-de, 300 MHz) £8,73 (brs, 1H), 8,48 (brs, yS NH2 ο °γ--Ν·.,,/^0 2H), 7,39-7,10 (m, 1H), 6,96-6,91 (m, 1H), 6,28 V^aA1A v (s, 1H), 4,37-4,15 (m, 3H), 3,87-3,64 (m, 3H), 3,49-2,94 (m, 5H), 2,80-2,60 (m, 1H), 2,40-2,09 (m, 1H), 1,88 (brs, 1H), 1,31-1,21 (m, 3H), 1,07-0,88 (m, 6H) 76 í CIH cU (CDCI3 300 ΜΗζ) δ 8,55 (br, 1H), 8,30 (br, 2H), || NH2 0 OH 7,32-7,27 (m, 1H), 6,94-6,80 (m, 1H), 6,06 (s, Τ^'Ο ^ 1H), 4,34-3,78 (m, 4H), 3,68-3,61 (m, 1H), 3,40-3,20 (m, 1H), 3,08 (brs, 1H), 2,89-2,06 (m, 4H), 1,30-1,24 (m, 2H), 1,00-0,86 (m, 6H) 77 Ϊ CIH *\\ ) (DMSO-de, 300 MHz) d8,76 (brs, 1H), 8,48 (brs, FyS NH2 ο N 2H), 7,40-7,10 (m, 1H), 6,97-6,91 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,40-4,36 (m, 1H), 4,25-4,11 (m, 2H), 3,90-3,64 (m, 3H), 3,50-3,25 (m, 2H), 3,20-2,90 (m, 4H), 2,80-2,60 (m, 1H), 2,25-2,00 (m, 1H), 1,88 (brs, 1H), 1,50-1,48 (m, 1H), 1,20-1,10 (m, 3H), 1,07-0,86 (m, 6H) 78 T CIH 9 (CDCI3 300 ΜΗζ) 6 8,55 (br, 1H), 8,10 (brs, 2H), Jl η NH2 O γ-Ν·.,,/ ΟΗ 7,58-7,30 (m, 1H), 7,10-6,94 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,20-3,80 (m, 3H), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,50-3,20 (m, 2H), 2,95-2,90 (m, 2H), 2,80-2,40 (m, 4H), 2,00-1,80 (m, 1H), 1,60-1,50 (m, 1H), 1,00-0,84 (m,6H) 79 ϊ CIH (CDCI3 300 ΜΗζ) δ 8,34 (br, 2H), 7,41-7,28 (m, VS νη2 ο V-Κ-ν^λ L 1H), 7,00-6,90 (m, 1H), 5,65 (brs, 1H), 5,00-4,95 (m, 1H), 4,80-4,70 (m, 1H), 4,20-3,60 (m, 7H), 3,40-3,20 (m, 2H), 3,12-2,84 (m, 4H), 2,80-2,60 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 2H), 2,00-1,80 (m, 3H), 1,68-1,51 (m, 2H), 1,23-1,21 (m, 3H), 0,99-0,95 (m, 6H) 80 ή rr χ (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 7,43-7,35 (m, 1H), 7,38 (d, F CIH ° J = 8,4 Hz, 2H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,09 (d, J = A *« % I 8,4 Hz, 2H), 4,92 (d, J = 4,5 Hz1 1H), 4,86-4,80 F (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,02-4,00 (m, 1H), 3,88- 3,85 (m, 2H), 3,42-3,40 (m, 1H), 3,29-3,24 (m, 2H), 3,10-3,04 (m, 2H), 2,30 (s, 3H) 81 H JfY (DMSO-de, 300 ΜΗζ) δ 7,61-7,47 (m, 2H), 7,05 F CIH 0^N'v^Ai^ (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,38 fV^\ h2V χΑ, (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,73-3,70 (m, U \ S 2H), 3,24-3,21 (m, 1H), 3,02-2,91 (m, 2H), 2,76- ν_/ 2,64 (m, 2H), 2,51-2,44 (m, 2H) F 82 _ f CIH f<í:>YNV^'o (DMSO-de, 300 ΜΗζ) δ 8,60-8.,40 (m, 1H), 8,02 OH I (br, 3H), 7,60 - 7,51 (m, 2H), 7,08 - 7,04 (m, 2H), Il η NH, 0 6,80 - 6,75 (m, 2H), 5,40 - 5,37 (s, 1H), 4,18 - r^ó 3,65 (m, 8H), 3,49 (s, 3H), 3,49 - 3,19 (m, 2H), 2.90 - 2,78 (m, 2H), 2,70 - 2,51 (m, 2H), 2,01 - 1.90 (m, 1H), 1,12 (t, 3H), 1,00-0,79 (m, 6H) 83 0 (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8,59-8,52 (m, 1H), 8,06 J CIH ATi 0 (brd, 3H), 7,66 - 7,34 (m, 4H), 6,94-6,89 (m, 1H), VS JH2 O X^XXXj 5,44 - 5,33 (s, 1H), 4,22 - 4,08 (m, 2H), 3,90 (s, T^aO 3H), 3,95-3,60 (m, 3H), 3,32 - 3,12 (m, 2H), 3,06 - 2,67 (m, 4H) 84 h JfY0VS (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 7,38-7,32 (m, 1H), 7,25- F CIH n / 7,19 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 (d, J fXa A A = 8,4 Hz, 2H), 5,42 (s, 1H), 4,80-4,74 (m, 1H), U \ Λ^/~Ν S 4,28 (s, 2H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,98-3,95 F (m, 1H), 3,83-3,78 (m, 2H), 3,35-3,28 (m, 2H), 3,23-3,14 (m, 1H), 3,05-3,00 (m, 2H), 2,81-2,75 (m, 1H), 1,52 (q, J = 6,7 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 85 I ° (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8,60-8.,40 (m, 1H), 8,04 FvA cíh ο. η rrN^oH (br, 3H), 7,66 - 7,51 (m, 2H), 7,33 - 6,99 (m, 2H), Xl P fí Vn^AAj /A 6,92 - 6,72 (m, 2H), 5,40 - 5,37 (s, 1H), 4,24 - F As 3,60 (m, 6H), 3,49 (s, 3H), 3,32 - 3,12 (m, 2H), 3,06 - 2,87 (m, 2H), 2,78 - 2,67 (m, 2H), 2,00 - 1,79 (m, 1H), 0,90-0,81 (m, 6H) 86 O (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8,58-8,49 (m, 1H), 7,95 FvvA CIH O H ηΛΟΗ (br, 3H), 7,65 - 7,33 (m, 4H), 6,91 - 6,86 (m, 1H), Q I^j V^AAoh 5,39 - 5,34 (s, 1H), 4,23 - 4,10 (m, 2H), 3,92 - 3,68 (m, 4H), 3,30-3,10 (m, 2H), 2,98 - 2,70 (m, 4H) 87 F A HCI Ayer (DMSO-de, 300 ΜΗζ) δ 12,6 (br, 1H), 8,54 (brt, Xi T2 s Vk-V ° 1H), 8,05 (br, 3H), 7,59 - 7,49 (m, 2H), 7,06 - HN. Av 6.96 (m, 1H), 6,78 - 6,60 (m, 2H), 5,39 (s, 1H), I Os γ^°Η 5,28 (br, 1H), 4,25 - 4,03 (m, 2H, NH-CH2-Ph), 3.97 - 3,89 (m, 1H), 3,78 - 3,61 (m, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,23 - 3,11 (m, 2H), 3,02 - 2,89 (m, 2H), 2,79 - 2,68 (m, 2H), 2,14 - 2,02 (m, 1H), 0,99 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 0,95 (d, J= 6,7 Hz, 3H). 88 0 (DMSO-de, 300 ΜΗζ) δ 8,50 (brt, 1H, NH), 8,08 F I ci Av0X^0 (brs, 3H, NH2-HCI), 7,61 - 7,52 (m, 2H), 7,14 (d, Tl ! π V-JiJ A. k J = 8,6 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,40 (s, VvA^nAc 1H), 4,53 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,24 - 4,09 (m, 4H), f As 3,99 - 3,92 (m, 1H), 3,81 - 3,70 (m, 2H), 3,24 - 3,16 (m, 2H), 3,03 - 2,93 (m, 2H), 2,80-2,72 (m, 2H), 2,23 - 2,12 (m, 1H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 3H) 89 "yS “γ· ο 0^iAk (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 7,96 (br, 1H), 7,60 - 7,48 Υ^Λ> (m, 1H), 7,07 - 6,56 (m, 4H), 5,86 (s, 1H), 5,37 - 5,22 (m, 2H), 4,30 - 4,10 (m, 2H), 3,97 - 3,43 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,30 - 3,10 (m, 2H), 2,98 - 2,90 (m, 2H), 2,76 - 2,68 (m, 2H), 2,18 - 2,06 (m, 1H), 1,00 - 0,88(m, 6H). 90 ν\ η*»vuÔfrS (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 12,75 - 7,96 (br, 3H), T^aO 7,58 - 7,50 (m, 1H), 7,06 - 6,60 (m, 4H), 5,87 (s, 1H), 5,06 (br, 2H), 4,55 - 3,62 (m, 6H), 3,48 - 3,28 (m, 2H), 2,98 - 2,90 (m, 2H), 2,76 - 2,69 (m, 2H), 2,16 - 2,05 (m, 1H), 1,00 - 0,90 (m, 6H). 91 0 (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8,86 (br, 1H), 8,14-8,02 J CIH Í^V" nN^vO (m, 4H), 7,63-7,34 (m, 4H), 5,39 (s, 1H), 4,47- NH2 0 /Is k. 4,32 (m, 2H), 4,17-4,06 (m, 2H), 4,02-3,92 (m, τ^ό 1H), 3,82-3,50 (m, 3H), 3,24-3,16 (m, 2H), 3,09- 2,71 (m, 4H), 2,20-2,09 (m, 1H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 7,0 Hz, 3H). 92 0 (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 12,95 (br, 1H), 8,85 (br, C I CIH |<^V nV^OH 1H), 8,16-8,00 (m, 4H), 7,66-7,31 (m, 4H), 5,39 yS NH2 o 0VNvAnJ (s, 1H), 4,47-4,32 (m, 2H), 4,02-3,50 (m, 4H), f Lys 3,24-3,16 (m, 2H), 3,09-2,71 (m, 4H), 2,21-2,10 (m, 1H), 0,99 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 7,0 Hz, 3H). 93 η rr T^oh (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), F ClH O^N^V; 7,21-7,19 (m, 1H), 7,13-7,07 (m, 1H), 6,84 (d, J F k ^ = 8,4 Hz, 2H), 5,46 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,81-4,84 vj (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,29-4,20 (m, 1H), 4,07- F 3,97 (m, 1H), 3,91-3,86 (m, 2H), 3,17-3,16 (m, 1H), 2,96-2,94 (m, 1H), 2,80-2,64 (m, 3H), 1,57 (d, J =6,6 Hz, 3H), 1,34 (s, 9H) 94 0 (DMSO-de, 300 ΜΗζ) δ 8,33 (br, 1H), 8,07 (br, F ClH 3H), 7,60-7,47 (m, 2H), 6,98-6,89 (m, 2H), 6,67- YS Jih2 O 6,57 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 4,13-4,01 (m, 2H), F Ly 3,95-3,85 (m, 1H), 3,79-3,42 (m, 3H), 3,24-3,10 (m, 2H), 3,01-2,83 (m, 2H), 2,77-2,67 (m, 2H), 1,00 (s, 9H) 95 F I CIH I^rvTl (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8,58 (brt, 1H), 8,19 (brs, yS NH2 o 0V-N^y 0 3H), 7,70-7,40 (m, 3H), 7,19-7,09 (m, 2H), 6,73- hnV^oh 6,53 (m, 2H), 5,50 (s, 1H), 4,43-3,95 (m, 3H), 3,90-3,42 (m, 3H), 3,34-3,20 (m, 2H), 3,14-2,98 (m, 2H), 2,92-2,77 (m, 2H), 2,24-2,12 (m, 1H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H). 96 lT .OH (DMSO-de, 300 ΜΗζ) δ 8,43 (brt, 1H), 8,07 (br, F Jl CIH f\\ Y 3H), 7,70-7,24 (m, 3H), 7,03-6,90 (m, 1H), 6,55- YS NH2 O 0V- N^J5JJ N t"^ 6,40 (m, 2H), 5,39 (s, 1H), 4,18-4,03 (m, 2H), y^SAN4 H I 3,98-3,87 (m, 1H), 3,79-3,42 (m, 3H), 3,25-3,10 F Lys (m, 2H), 3,04-2,89 (m, 2H), 2,80-2,64 (m, 2H), 2,09-1,96 (m, 1H), 0,96 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 7,0 Hz, 3H). 97 F /? LC-MS m/e 482 (MH+) I C|H η NH2 0 VNV^\J 0H 98 0 LC-MS m/e 580 (MH+) F CIH 0^lKzk5J k^NH F A=?, \ JL CIH U \ S w F 99 0 LC-MS m/e 597 (MH+) F 100 „ fr^O LC-MS m/e 581 (MH+) F CIH \/0 -X η 1Λ F 101 O (DMS0-d6, 300 ΜΗζ) δ 8,70 (br, 1H), 8,12 (brs, HCI Η I! 3H), 7,81 - 7,71 (m, 2H), 7,60 - 7,49 (m, 2H), F, /X- 7,23 - 7,11 (brm, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,20 - 4,07 J Os (m, 4H), 3,90 - 3,91 (m, 1H), 3,76 - 3,44 (m, 3H), 3,19 - 3,15 (m, 2H), 3,04 - 2,94 (m, 2H), 2,76 - 2,75 (m, 2H), 2,27 - 2,22 (m, 1H), 1,18 (t, J=7,1 Hz, 3H), 0,96 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 0,94 (J=6,7 Hz, 3H) 102 HCl η fj ((DMS0-d6, 300 ΜΗζ) δ 8,67 (brt, 1H), 8,21 - f 8,17 (br, 3H), 7,79 - 7,74 (brm, 2H), 7,61 - 7,48 I HCI OH (m, 2H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,15 - JH2 o ^As. 4,13 (m, 2H), 3,99 - 3,92 (m, 1H), 3,77 - 3,44 (m, í Lys 3H), 3,21 - 3,15 (m, 2H) 3,17 - 2,89 (m, 2H), 2,78 - 2,73 (m, 2H), 2,16 - 2,05 (m, 1H), 0,97 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 0,94 (J=6,7 Hz, 3H) 103 O (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8,43-8,37 (brt, 1H), 8,16 c I HCI ríírV' (br, 3H), 7,61-7,54 (m, 2H), 6,99-6,90 (m, 2H), H I I 6,71-6,68 (m, 2H), 5,40 (s, 1H), 4,25 (d, J = 6,5 Jl sfI NHj o Hz, 1H), 4,12-4,07 (m, 2H), 3,98-3,91 (m, 1H), T^Ó 3,80-3,37 (m, 10H), 3,27-3,12 (m, 2H), 3,09-2,91 (m, 2H), 2,83-2,68 (m, 2H), 2,04-1,91 (m, 1H), 0,95 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J=6,6 Hz, 3H) 104 HCl H Ij (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8,69 (brt, 1H), 8,14 (brs, F .N- -N- JL Λ 3H), 7,75 - 7,70 (m, 2H), 7,59 - 7,46 (m, 2H), HCI (> T ^ 7,19 - 7,14 (brm, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,19 - 4,06 O-H I (m, 4H), 3,95 - 3,90 (m, 1H), 3,71 - 3,45 (m, 3H), Ill ^H2 O 3,17 - 3,11 (m, 2H), 3,02 - 2,88 (m, 2H), 2,75 - J Lys 2,73 (m, 2H), 2,26 - 2,20 (m, 1H), 1,16 (t, J=7,1 Hz, 3H), 0,95 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 0,91 (d, J= 6,7 Hz, 3H) 105 HCI H Π (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8,67 (brt, 1H), 8,21 - F N. .N. JJ- 8,17 (brm, 3H), 7,80 - 7,73 (brm, 2H), 7,60 - 7,49 F I HCI |T^ If OH (m, 2H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,16 - NH2 0 /*\ 4,13 (m, 2H), 4,00 - 3,92 (m, 1H), 3,77 - 3,44 (m, J Os 3H), 3,21 - 3,15 (m, 2H) 3,17 - 2,88 (m, 2H), 2,78 - 2,73 (m, 2H), 2,17 - 2,03 (m, 1H), 0,97 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 0,94 (J=6,7 Hz, 3H) 106 vV*p o vUOOÒO (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8,43-8,35 (brt, 1H), 8,10 (br, 3H), 7,62-7,53 (m, 2H), 7,01-6,90 (m, 2H), 6,71-6,65 (m, 2H), 5,40 (s, 1H), 4,23 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,15-4,04 (m, 2H), 3,98-3,90 (m, 1H), 3,80-3,37 (m, 10H), 3,26-3,12 (m, 2H), 3,08-2,91 (m, 2H), 2,83-2,68 (m, 2H), 2,03-1,91 (m, 1H), 0,95 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J=6,6 Hz, 3H) 107 H Μ (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8,55 (brt, 1H), 8,23 (m, F ,N- -N- >1. 4H), 7,56 - 7,42 (m, 3H), 5,31 (s, 1H), 4,19 - 3,89 Fss-X. hci ο η rr I o (m, 4H), 3,74 - 3,50 (m, 4H), 3,17 - 3,12 (m, 2H), Jj ^ 1JH2 O V1VAxn 3,01 - 2,91 (m, 2H), 2,72 - 2,69 (m, 2H), 2,13 - Τ^^νΛ hci 2,04 (m, 1H), 1,12 (t, J=7,1 Hz, 3H), 0,92 (d, J= F L/ 6,7 Hz, 3H), 0,86 (J=6,7 Hz, 3H) 108 H Π (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8,53 (brt, 1H), 8,26 - F -N^ -N- 8,02 (m, 4H), 7,60 - 7,47 (m, 3H), 5,31 (s, 1H), F Jv HCI H f Il 4,19 - 3,89 (m, 4H), 3,72 - 3,62 (m, 2H), 3,17 - Υ^νΛ 3,12 (m, 2H), 3,01 - 2,86 (m, 2H), 2,73 - 2,69 (m, í L/s 2H), 2,15 - 2,10 (m, 1H), 1,12 (t, J=7,1 Hz, 3H), 0,93 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 0,91 (J=6,7 Hz, 3H) 109 fAhc1 Ov H ^Y0J (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8,54 (brt, 1H), 8,06 (brs, HCl 3H), 7,89 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,56 - 7,47 (m, 3H), F L/ 6,82 - 6,79 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,23 - 4,04 (m, 4H), 3,95 - 3,90 (m, 1H), 3,74 - 3,67 (m, 3H), 3,18 - 3,12 (m, 2H), 3,18 - 2,91 (m, 2H), 2,74 - 2,69 (m, 2H), 2,20 - 2,11 (m, 1H), 1,15 (t, J=7,1 Hz, 3H), 0,98 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 0,95 (J=6,7 Hz, 3H) 110 O (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8,54 (brt, 1H), 8,06 (br, f x A 3H), 7,90 - 7,89 (m, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 3H), R -λ HCI H rY OH 6,79 - 6,77 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,19 - 4,14 (m, IliiI NH2 O 2H), 3,91 - 3,70 (m, 4H), 3,18 - 3,12 (m, 2H), Υί-Υ/\ Y- J HCI 2,95 - 2,90 (m, 2H), 2,73 - 2,71 (m, 2H), 2,16 - 2,14 (m, 1H), 0,98 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 0,95 (J=6,7 Hz, 3H) 111 H íi (DMS0-d6 ,300MHz) δ 8,33-8,28 (brt, 1H), 7,79 F F--- ,IvL /v. (br, 3H), 7,59 - 7,47 (m, 2H), 7,02 - 6,82 (m, 1H), FL I HCI H 0 6,42 - 6,32 (m, 2H), 5,36 (s, 1H), 4,15 - 3,96 (m, NH2 O 4H), 3,94 - 3,87 (m, 1H), 3,78 - 3,61 (m, 3H), F O5 3,22 - 3,09 (m, 2H), 3,04 - 2,81 (m, 2H), 2,76 - 2,64 (m, 2H), 2,06 - 1,95 (m, 1H), 1,14 (t, J=7,1 Hz, 3H), 0,95 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 0,90 (d, J= 6,7 Hz, 3H) 112 H Il (DMSO-d6 ,300MHz) δ δ 8,33-8,28 (brt, 1H), f F\ ,N. J-I 8,11 (br, 3H), 7,60 - 7,47 (m, 2H), 7,02 - 6,82 (m, F^i hci ο η Yt t °h 1H), 6,42 - 6,32 (m, 2H), 5,35 (s, 1H), 4,18 - T^aQ 3,86 (m, 2H), 3,93 - 3,86 (m, 1H), 3,76 - 3,58 (m, 3H), 3,21 - 3,09 (m, 2H), 3,03 - 2,89 (m, 2H), 2,81 - 2,64 (m, 2H), 2,05 - 1,93 (m, 1H), 0,94 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 0,91 (d, J= 6,7 Hz, 3H) 113 F\jv. hci ο η rrY^oh (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,48 (brt, 1H), 8,12 (br, jf'η yn2 o /V 3H), 7,54- 7,47 (m, 2H), 7,13 - 6,93 (m, 4H), 5,37 T^Ó (s, 1H), 4,18 - 4,11 (m, 2H), 3,92 - 3,41 (m, 6H), 3,20 - 3,13 (m, 2H), 3,00 - 2,93 (m, 2H), 2,76 - 2,70 (m, 2H), 1,92 - 1,87 (m, 1H), ), 0,91 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 0,89 (d, J= 6,7 Hz, 3H) 114 a » o - rrsY^i (DMSO-d6, 300 MHz) £8,34 (brt, 1H), 8,15 (br, Ol Γ2 íi ^ 3H), 7,59 - 7,47 (m, 2H), 6,96 - 6,89 (m, 2H), τ^Λ6 6,57 - 6,49 (m, 2H), 5,35 (s, 1H), 4,47 (br, 2H), 4,14 - 4,02 (m, 4H), 3,92 - 3,87 (m, 1H), 3,76 - 3,63 (m, 3H), 3,46 - 3,43 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,16 - 3,11 (m, 2H), 3,02 - 2,94 (m, 2H), 2,83 - 2,70 (m, 2H), 2,02 - 1,96 (m, 1H), 0,94 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 0,90 (d, J= 6,7 Hz, 3H) 115 'sAhi'p p νϊ^Ο" .xV (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,32 (brt, 1H), 8,00 t^ú (brm, 3H), 7,97 - 7,81 (m, 2H), 7,57 - 7,47 (m, 2H), 6,95 - 6,89 (m, 2H), 5,35 (s, 1H), 4,07 - 4,03 (m, 2H), 3,95 - 3,82 (m, 1H), 3,74 - 3,66 (m, 1H), 3,41 - 3,31 (m, 2H), 3,22 - 3,05 (m, 2H), 3,00 - 2,88 (m, 2H), 2,73 - 2,66 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,97 - 1,86 (m, 1H), 0,91 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 0,86 (d, J= 6,7 Hz1 3Η) 116 FnJn HCI o H f^\T W (DMS0-d6, 300 MHz) δ 8,43-8,37 (brt, 1Η), 8,16 Ύΐ T2 LI (br, 3Η), 7,60-7,44 (m, 2Η), 6,99-6,90 (m, 2H), T^aQ 6,73-6,69 (m, 2H), 5,36 (s, 1H), 4,23 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,14-4,01 (m, 2H), 3,96-3,87 (m, 1H), 3,78-3,62 (m, 2H), 3,22-3,09 (m, 2H), 3,05-2,92 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,83-2,65 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,05-1,92 (m, 1H), 0,92 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,90 (d, J=6,6 Hz, 3H) 117 F N A. (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,36 (brt, 1H), 8,14 (br, hci o h Ύγ Γ^? 3H), 7,60-7,49 (m, 2H), 6,97-6,90 (m, 2H), 6,64- Jl ^ NH2 O 6,57 (m, 2H), 5,36 (s, 1H), 4,51-4,27 (m, 9H), F 4,12-3,62 (m, 9H), 3,30-2,90 (m, 4H), 2,86-2,68 (m, 2H), 2,12-1,99 (m, 1H), 0,97 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,92 (d, J=6,6 Hz1 3H) 118 -A Η>. ο VSjOr5Ia^H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,33 (brt, 1H), 8,15 (brs, Τ^ό 3H), 7,56 - 7,50 (m, 2H), 6,96 - 6,89 (m, 2H), 6,59 - 6,51 (m, 2H), 5,35 (s, 1H), 4,09 - 3,87 (m, 5H), 3,72 - 3,66 (m, 3H), 3,52 - 3,49 (m, 2H), 3,19 - 3,11 (m, 2H), 2,98 - 2,95 (m, 2H), 2,75 - 2,70 (m, 2H), 2,05 - 1,95 (m, 1H), 1,02 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 0,90 (d, J= 6,7 Hz, 3H) 119 O (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,31 (br, 2H), 8,52 (brt, J 2Ηα ríjrYNV^°f^i 1H), 8,26 (brs, 3H), 7,74 - 7,63 (m, 2H), 7,11 - Ο. H I I 7.05 (m, 2H), 6,79 - 6,74 (m, 2H), 5,51 (s, 1H), η s^i νη2 ο /*\ ^nh 4,44 - 3,48 (m, 13H), 3,33 - 3,25 (m, 2H), 3,14 - Γ^Ο 3.05 (m, 2H), 3,92 - 2,85 (m, 2H), 2,28 - 2,19 (m, 1H), 1,12-1,07 (m, 6H) 120 νγν 8 νυθΧΝΗ· (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,34 (brt, 1H), 7,99 (br, T^aO 3H), 7,60 - 7,47 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 6,99 (br, 1H), 6,99-6,92 (m, 2H), 6,61-6,55 (m, 2H), 5,39 (s, 1H), 4,11 - 4,04 (m, 2H), 3,95 - 3,10 (m, 6H), 3,03 - 2,90 (m, 2H), 2,74 - 2,69 (m, 2H), 2,00- 1,89 (m, 1H), 0,96 (d, J=6,7 Hz, 3H), 0,93 (d, J=6,7 Hz, 3H) 121 V1hV o sjuDÕ(V (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,37 (brt, 1H), 8,13 (brs, r^X)‘ 3H), 7,96 (br, 1H), 7,62 - 7,49 (m, 2H), 7,01 - 6,94 (m, 2H), 6,67 - 6,60 (m, 2H), 5,39 (s, 1H), 4,15 - 4,08 (m, 2H), 3,97 - 3,90 (m, 1H), 3,80 - 3,65 (m, 3H), 3,51 - 3,44 (m, 2H), 3,22 - 2,96 (m, 4H), 2,82 - 2,68 (m, 2H), 2,02 - 1,92 (m, 1H), 0,98 - 0,90 (m, 9H) 122 flY r s víuDÔCO» (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,51 (br, 2H), 8,40 (brt, r^ú 1H), □ 8,17 (br, 3H), 7,63 - 7,50 (m, 2H), 7,01 - 6,95 (m, 2H), 6,72 - 6,67 (m, 2H), 5,40 (s, 1H), 4,25 (d, J=6,7 Hz, , 1H), 4,13 - 4,06 (m, 2H), 3,98-3,60 (m, 7H), 3,26 - 3,14 (m, 2H), 3,08 - 2,89 (m, 6H), 2,86 - 2,68 (m, 2H), 2,05 - 1,92 (m, 1H), 0,93 (d, J=6,7 Hz1 6H) 123 VV'cU o V5jO'S)Ò^- (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,36 (br, 1H), 8,16 (br, í O5 3H), 7,99 (br, 1H), 7,62 - 7,49 (m, 2H), 7,02 - 6,96 (m, 2H), 6,69 - 6,64 (m, 2H), 5,40 (s, 1H), 4,13 - 4,04 (m, 2H), 3,97-3,89 (m, 1H), 3,80 - 3,63 (m, 3H), 3,36 - 3,33 (m, 2H), 3,20 - 2,94 (m, 6H), 2,80 - 2,27 (m, 2H), 2,06 - 1,95 (m, 1H), 0,96 (d, J=6,7 Hz, 3H), 0,92 (d, J=6,7 Hz1 3H) 124 F\A HCI O H I K (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,98 (brs, 2H), 8,50-8,20 J| NH2 O (m, 4H), 7,60-7,45 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, T^ó 2H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,38 (s, 1H), 4,25- 3,45 (m, 11H), 3,20-2,73 (m, 6H), 2,08-1,93 (m, 1H), 1,85-1,50 (m, 4H), 0,96 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,7 Hz, 3H) 125 f JL ,NH (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,88 (brs, 2H), 7,42-7,30 F^-kHCI o H fY Ti! (m, 2H), 8,05 (brs, 3H), 7,58-7,45 (m, 2H), 6,96 ^rp5J IjIH2 0 Vn^Wj (d, J = 8,2 Hz1 2H), 6,56 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,36 Tv^NAr (s, 1H), 4,20-3,90 (m, 3H), 3,80-3,45 (m, 5H), Í L-/ 3,40-3,10 (m, 4H), 3,05-2,73 (m, 7H), 2,06-1,95 (m, 1H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H) 126 ? JL ,NH2 (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,36 (brt, 1H), 8,18- hci o h rr Io 8,05-(brm, 6H), 7,60-7,50 (m, 2H), 6,96-6,92 (m, ü 1 Γ2 íi 2H), 6,65-6,58 (m, 2H), 5,38 (s, 1H), 4,23-4,04 F O (m, 4H), 3,90 (m, 1H), 3,86-3,72 (m, 3H), 3,21- 3,15 (m, 2H), 3,17-2,95 (m, 4H), 2,75-2,70 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 3H) 127 hci ο η fr^0^ (DMS0-d6, 300 MHz) δ 8,34 (brt, 1H), 8,12 (brs, Ti T2 ÍI 3H), 7,59-7,44 (m, 2H), 6,91 (d, J = 7,5 Hz, 2H), f 6,52 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,38 (s, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,98-3,84 (m, 1H), 3,81-3,65 (m, 3H), 3,22-3,10 (m, 2H), 3,02-2,94 (m, 2H), 2,81-2,70 (m, 2H), 2,03-1,95 (m, 1H), 1,25-1,15 (m, 6H), 0,95 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 3H) 128 O y0H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,33 (brt, 1H), 8,03 (brs, fT JL JI λ JDH 3H), 7,61-7,49 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), Wγ j vs JOfX 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,37 (s, 1H), 4,71 (m, T^X} 1H), 4,18-3,66 (m, 6H), 3,48-3,40 (m, 4H), 3,27- 3,15 (m, 2H), 2,95-2,90 (m, 2H), 2,75-2,70 (m, 2H), 2,07-1,97 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,7 Hz1 3H) 129 VVΓ R VJOOa1 (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,56 (brs, 1H), 8,40-8,10 Y^ka-Q γ- (brm, 4H), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,00-6,92 (m, 2H), fH^f 6,60-6,52 (m, 2H), 5,36 (s, 1H), 4,20-3,45 (m, F 10H), 3,20-3,10 (m, 2H), 3,05-2,96 (m, 2H), 2,78-2,70 (m, 2H), 2,03-1,98 (m, 1H), 1,00-0,90 (m, 6H) 130 F H 0 (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,50-8,46 (brt, 1H), 8,13 p 1 C|H (<ii/N^r'? (br, 3H), 7,61-7,49 (m, 2H), 6,99-6,81 (m, 2H), yS NH2 O 6,71-6,59 (m, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,14 (br, 1H), F O/ 4,19-4,04 (m, 4H), 3,98-3,92 (m, 1H), 3,83-3,66 (m, 3H), 3,26-3,13 (m, 2H), 3,08-2,92 (m, 2H), 2,88-2,72 (m, 2H), 2,17-2,06 (m, 1H), 1,15 (t, J=7,1 Hz, 3H), 0,98 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,92 (d, J=6,6 Hz, 3H) 131 F 0 (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,49-8,45 (brt, 1H), 8,11 F Jx Jlv (br, 3H), 7,61-7,49 (m, 2H), 6,99-6,81 (m, 2H), P I ClH f Y Jf OH 6,71-6,59 (m, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,96 (br, 1H), OH I 4,19-4,05 (m, 2H), 3,98-3,92 (m, 1H), 3,80-3,65 Y η NH2 0 "V-Nx^A5iJj ^ix F L/ (m, 3H), 3,26-3,13 (m, 2H), 3,08-2,92 (m, 2H), 2,88-2,72 (m, 2H), 2,17-2,06 (m, 1H), 0,98 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,92 (d, J=6,6 Hz, 3H) 132 F (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,54-8,50 (brt, 1H), 8,09 ΡΨΡΗ O (br, 3H), 7,65-7,26 (m, 4H), 6,90-6,75 (m, 1H), lT ,Jk 5,38 (s, 1H), 4,81 (brd, 1H), 4,25-4,04 (m, 4H), c 1 CIH fV T 9 3,99-3,92 (m, 1H), 3,80-3,64 (m, 3H), 3,22-3,15 Υη NH2 O k^ (m, 2H), 3,07-2,91 (m, 2H), 2,85-2,67 (m, 2H), 2,20-2,09 (m, 1H), 1,18 (t, J=7,1 Hz, 3H), 0,98- 0,89 (m, 6H) 133 F (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13,08 (br, 1H), 8,53-8,49 FYF H 0 (brt, 1H), 8,10 (br, 3H), 7,60-7,51 (m, 2H), 7,38- fT ^ik ,N- Jk 7,26 (m, 2H), 6,85-6,75 (m, 1H), 5,38 (s, 1H), C CIH r IT OH 4,85 (brd, 1H), 4,24-3,92 (m, 4H), 3,79-3,66 (m, Ov H I 2H), 3,24-3,14 (m, 2H), 3,07-2,88 (m, 2H), 2,85- Y η NH2 O 2,68 (m, 2H), 2,18-2,09 (m, 1H), 0,98-0,89 (m, 6H) 134 O (DMSO-d6, 300 MHz) «58,36 (brt, 1H), 8,17 (brs, 1T ,Nkk Jk 3H), 7,62-7,49 (m, 2H), 7,00-6,93 (m, 2H), 6,60- c J CIH f Y Y^ O 6,52 (2H), 5,39 (s, 3H), 4,15-4,01 (m, 2H), 3,98- yS nh2 o /Ik 3,91 (1H), 3,80-3,67 (m, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,25- F Lys 3,15 (m, 2H), 3,05-2,97 (m, 2H), 2,86-2,68 (m, 2H), 2,08-2,19 (m, 1H), 0,98 (d, J=6,7 Hz, 3H), 0,92 (d, J=6,7 Hz, 3H) 135 H ° (DMSO-Cf6) δ 8,36 (brt, 1H), 8,23 (brs, 3H), 7,60- C Í CIH ^yVo o 7,45 (m, 2H), 6,96-6,88 (m, 2H), 6,56-6,49 (m, Υη NH2 o °'^-NK^kvJ LqJLn/ 2H), 5,72 (d, J=5,9 Hz, 1H), 5,66 (d, J=5,9 Hz, y-^AÁ ^ 1H), 5,35 (s, 1H), 4,12-3,87 (m, 3H), 3,76-3,63 (m, 3H), 3,20-3,08 (m, 2H), 3,04-2,64 (m, 4H), 2,06-1,95 (m, 1H), 1,05 (s, 9H), 0,94 (d, J=6,7 Hz, 3H), 0,90 (d, J=6,7 Hz, 3H) Exemplo de Formulação 1: Preparação de Xarope

Um xarope compreendendo 2% p/v de um derivado derivado 2-carbonil-3-acil-1,3- tiazolidina possuindo grupo /?-amino de acordo com fórmula 1 ou fórmula (Q) em forma livre ou de um sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado como a seguir.

2 g de 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)- butanoil)-tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato*HCI de (R)-etila (Composto 36 na Tabela 1), 25,4 g de açúcar e 0,8g de sacarina são dissolvidos em 80 g de água destilada morna, e a solução do produto resultante é resfriada. A isto é acrescentado uma solução de 8,0 g de glicerina, 4,0 g de etanol, 0,04 g de um agente aromatizante, 0,4 g de ácido sórbico, e, em 5 seguida, o volume total da solução do produto é ajustado para 100 mL com adição de água destilada. Os componentes e suas quantidades usadas no procedimento acima são mostrados na Tabela 2.

Tabela 2

Componentes Quantidade (g) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluor- 2 fenil)butanoil)-tiazolidin-2-carboxamido)metil)- fenilamino)-3-metilbutanoato»HCI de (R)-etila Sacarina 0,8 Açúcar 25,4 Glicerina 8,0 Agente aromatizante 0,04 Etanol 4,0 Acido sórbicoo 0,4 Água destilada Quantidade balanceada para 100 mL Exemplo de Formulação 2: Preparação de comprimido Um comprimido compreendendo 15 mg de um derivado 2-carbonil-3-acil-1,3-

tiazolidina possuindo grupo /?-amino na cadeia acila de acordo com fórmula 1 ou fórmula (Q) em forma livre ou de um sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado como a seguir.

250 g de 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)- butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato*HCI de (R)-etila (Composto 36na Tabela 1) 15 é misturado com 175,9 g de lactose, 180 g de amido de batata, e 32 g de sílica coloidal. À mistura resultante, é acrescentado 10%p de solução aquosa de gelatina, e o produto resultante é transformado em pó, peneirado através de uma tela de 14 mesh, e secado. Ao pó assim obtido são acrescentados 160 g de amido de batata, 50 g de talco, e 5 g de estearato de magnésio, e o produto resultante é prensado para formar comprimidos. Os 20 componentes e suas quantidades usadas no procedimento acima são apresentados na Tabela 3. Tabela 3

Componentes Quantidade (g) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluor- 250 fenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil) fenilamino)-3- metilbutanoato*HCI de (R)-etila Lactose 175,9 Amido de batata 340 Sílica coloidal 32 Solução Gelatina 10% Talco 50 Estearato de magnésio 5 Exemplo de Formulação 2A: Preparação de Comprimido

Um comprimido compreendendo 15 mg de um composto de fórmula (Q)1 por exemplo, 1.1-1.75, ou o composto de fórmula 1 em forma livre ou de um sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado como a seguir.

15 mg de 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)- butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato»HCI de (R)-etila (Composto 36 na Tabela 1), 26 mg de Iactose (granular, 12-mesh), 20 mg de amido, 20 mg de talco e 0,3 mg de estearato de magnésio são misturados de forma completa. A mistura resultante é 10 comprimida na forma de balas, e em seguida triturada e classificada em grânulos de 14 a 16 mesh. Os grânulos são prensados novamente na forma de comprimidos utilizando um puncionador côncavo de 9/32 polegada. Os componentes e suas quantidades utilizadas nesse procedimento são mostrados na Tabela 3A.

Tabela 3A

Componentes Quantidade (mg) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluor- 15 fenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil) fenilamino)-3- metilbutanoato»HCI de (R)-etila Lactose (granular, 12-mesh) 26 Amido 20 Talco 20 Estearato de magnésio 0,3 Exemplo de Formulação 3: Preparação de solução injetável

Uma solução para injeção compreendendo 10 mg de um derivado 2-tiazolidina possuindo grupo /?-amino de acordo com fórmula 1 ou fórmula (Q) ou seu sal pode ser preparado como a seguir.

1 g de 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)-butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato»HCI de (R)-etila obtido no Composto 36, 0,6 5 g de cloreto de sódio, e 0,1 g de ácido ascórbico são dissolvidos em água destilada para produzir 100 mL da solução do produto resultante. A solução do produto resultante é carregada a um vaso, o qual é aquecido a 20 0C por 30 minutos para a sua esterilização. Os componentes e as suas quantidades usadas no procedimento acima são apresentadas na Tabela 4.

Tabela 4

Componentes Quantidade (g) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluor- 1 fenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)- fenilamino)-3- metilbutanoato*HCI de (R)-etila Cloreto de sódio 0,6 Acido ascórbico 0,1 Água destilada Quantidade balanceada para 100 m L Exemplo Experimental: Eficácia na inibição de DPP-IV

A eficácia na inibição de DPP-IV pelo composto de fórmula 1 ou fórmula (Q) (por exemplo, Composto 27 ou 36) pode ser avaliada utilizando o extrato de células de carcinoma de cólon humano (Caco-2).

Células de carcinoma de cólon humano (Caco-2) obtido da American Type Culture

Collection (ATCC) são cultivadas por 20 dias. As células são tratadas com 1 mL de uma solução de Iise (10 mM Tris, 0,15 M NaCI, 1% Triton0X 100, 10% glicerol) e submetido a centrifugação numa velocidade de rotação de 12,000 rpm por 10 minutos a 4 0C. Em seguida, o sobrenadante é separado. 20 pL do Iisado de célula, 10 pL dos compostos de 20 teste (Exemplo 27 e 36) e 150 pL da solução tampão de incubação são acrescentados a placa de microtitulação de 96 cavas à qual 20 pL de AIa-Pro-AFC (concentração final, 40 μΜ) é acrescentado. MK-0431 Sitagliptin é usado como um controle positivo. Após incubação por 1 hora na temperatura ambiente, as concentrações do controle e do composto de teste que reduzem a atividade da DPP-IV em 50%, isto é, valor de IC50 são 25 medidos. Os restultados são mostrados na Tabela 5.

Tabela 5 Composto IC50 27 1 nM 36 17 nM MK-0431 20nM Como mostrado na Tabela 5, os compostos 27 e 36 apresentaram boa atividade de inibição da DPP-IV, ativando desse modo um hormônio tal como peptídeo tipo-glucagon 1 (GLP-1, GLP-2) para promover a secretação de insulina a partir das células-beta do pâncreas e inibir a secretação de glucagon a partir de suas células-alfa, que é util para o tratamento do 5 diabetes. Outros compostos da invenção também apresentam boas atividades de inibição de DPP-IV. Por exemplo, Compostos 26, 27, 28, 29, 35, 36, 37 e 38 todos mostram valor IC50 de menos de 50nM.

Desse modo, os revelados compostos de fórmula 1 ou fórmula (Q) podem ser usados de modo vantajoso para prevenir ou tratar doenças DPP-IV-mediadas tal como diabetes Tipo 1 (diabetes mellitus insulino-dependente), diabetes Tipo 2 (diabetes mellitus não insulino-dependente), artrite, obesidade, osteoporose e tolerância defeituosa à glicose.

Embora a invenção tenha sido descrita com respeito à modalidades específicas acima apresentadas, deverá ser reconhecido que diversas modificacoes e alterações podem ser feitas as quais também se inserem no escopo da invenção como definido pelas reivindicações apresentadas adiante.

Claims

1. 2-carbonil-3-acil-1,3-tiazolidina, CARACTERIZADA pelo fato de que possui um grupo β-amino na cadeia acila, em forma livre, sal ou prodroga.

2. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é de fórmula (Q): formula (Q) <formula>formula see original document page 131</formula> em forma livre, salina ou prodroga, em que: <formula>formula see original document page 131</formula> <formula>formula see original document page 132</formula> Ra é um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que compreende hi- drogênio, alquila Ci_6, cicloalquila C3_6, alcoxila C1^, -OCF3, hidroxila, halogênio, -CN, -CF3, - COORb,-CH2COORb, e-NRdRe ; Rb e Rb' são independentemente selecionados a partir de um grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1^, cicloalquila C3.6 ou alquila C-|.6-cicloalquila C3.6 em que a referida cicloalquila opcionalmente contém um ou mais heteroátomo selecionado a partir de um gru- po que consiste de N, O, ou S (por exemplo, piperazinil, morfolinil, morfolin-4-iletil, piperidinil, -CH2CH2OH, -CH2CH2NH2, -CH2CH2N(CH2CH2)2O, -CH2CH2N(CH2CH3)2 ou CH2CH2NHCOCH3; CH2CH2NHCOCF3; CH(CH2OH)2; CH2CH2OCH3; CH2CH2NHCH3; CH(CH2CH2)2NH e CH2OCOC(CH3)3; Rc é hidrogênio, alquila C1^6, cicloalquila C3.6, ou arilalquila C1^-; Rd e Re são cada um independentemente hidrogênio, alquila C^6 ou cicloalquila C3.6; R9 é alquila C1^; Rh é um substituinte selecionado a partir do grupo que compreende hidrogênio, al- quila C^6, hidroxialquila C1^; Y é C, O, S ou N; Z é hidrogênio, alquila C^6, cicloalquila C3-6, ou -CO2Rb com a condição de que quando Y é O ou S, Z é ausente; e n é um inteiro de 0, 1 ou 2.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir de um grupo que consiste de: (1) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxilato de metila, (2) ácido 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxílico, (3) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-benziltiazolidin-2-carboxamida, (4) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)acetato de etila, (5) ácido 2-4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)acético, (6) 2-(4-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trífluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)fenóxi)acetato de etila, (7) ácido 2-(4-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)fenóxi)acético, (8) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato de etila, (9) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico, (10) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato de pivaloiloximetila, (11) 1-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)piperidin-4- carboxilato de etila, (12) ácido 1-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carbonil)piperidin-4-carboxílico, (13) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenil)acético, (14) 2-(2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-7-iloxi)-3-metilbutanoato de etila, (15) ácido 2-(2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin2-carbonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-iloxi)-3-metilbutanóico, (16) 6-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin2-carboxamido)metil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-carboxilato de etila, (17) ácido 6-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-2,3-dihídrobenzo[b][1,4]dioxin-2-carboxílico, (18) ácido (S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxílico, (19) 2-(4-((3-((R)-3-((1-acetoxietoxi)carbonilamino)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato de etila, (20) (3R)-3-amino-1 -(2-(morpolin-4-carbonil)tiazolidin-3-il)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butan-1 -ona, (21) N-(2-(1H-imidazol-5-il)etila)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamida, (22) ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifIuorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico, (23) ácido (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfeníl)butanoíl)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico, (24) ácido (S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico, (25) ácido (R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico, (26) ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico, (27) ácido (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico, (28) ácido (S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-10 carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico, (29) ácido (R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico, (30) 2-(3-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin2-carboxamido)metil)fenóxi)acetato de etila, (31) ácido 2-(3-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)acético, (32) 2-(3-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin2-carboxamido)fenóxi)acetato de etila, (33) ácido 2-(3-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-20 carboxamido)fenóxi)acético, (34) ácido 2-(4-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin2-carboxamido)piperidin-1 -il)-3-metilbutanóico, (35) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin2-carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de (S)-etila, (36) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-etila, (37) 2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin2-carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de (S)-etila, (38) 2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-30 carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-etila, (39) (3R)-3-amino-1-(2-(tiomorfolin-4-carbonil)tiazolidin-3-il)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butan-1-ona, (40) (3R)-3-amino-1 -(2-(piperazin-1 -carbonil)tiazolidin-3-il)-4-(2,4,5-trifluorfenil)butan-1 -ona, (41) (3R)-3-amino-1 -(2-(4-metiIpiperazin-1 -carbonil)tiazolidin3-il)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butan-1 -ona, (42) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N,N-dimetiltiazolidin2-carboxamida, (43) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(furan3-il)metil)tiazolidin-2- carboxamida, (44) 2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin2-carboxamido)acetato de etila, (45) ácido 2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)acético, (46) N-(2-(1H-indol-3-il)etila)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamida, (47) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-morfolinofenil)tiazolidin-2- carboxamida, (48) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-sulfamoilfenil)tiazolidin-2- carboxamida, (49) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-sulfamoilbenzil)tiazolidin-2- carboxamida, (50) N-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamida, (51) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-3-fluorfenoxi)butanoato de etila, (52) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-3-fluorfenoxi)butanóico, (53) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-3-fluorfenoxi)-2-metilpropanoato de etila, (54) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-3-fluorfenoxi)-2-metilpropanóico, (55) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin--2- carboxamido)metil)-2-fluorfenoxi)-2-metilpropanoato de etila, (56) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(piridin4-ilmetil)tiazolidin-2- carboxamida, (57) ácido (S)-2-(2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanamido)-3-metilbutanóico, (58) 2-(4-((8-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)-1,4- dioxo-hexaidro-1 H-pirazino[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato de (R)-etila, (59) ácido (R)-2-(4-((8-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin--2- carbonil)-1,4-dioxo-hexaidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazin2(6H)-il)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico, (60) 2-(2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin2-carbonil)-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-6-iloxi)-3-metilbutanoato de etila, (61) ácido 2-(2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin2-carbonil)- . 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-iloxi)-3-metilbutanóico, (62) 5-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)benzo[d][1,3]dioxol-2-carboxilato de etila, (63) ácido 5-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)benzo[d][1,3]dioxol-2-carboxílico, (64) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-2-metilpropanóico, (65) ácido (R)-2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-feniipropanóico, (66) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-metiltiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico, (67) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin—2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de etila, (68) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico, (69) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-3-fluorfenoxi)-3-metilbutanoato de etila, (70) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-3-fluorfenoxi)-3-metilbutanóico, (71) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-2-fluorfenoxi)-2-metilpropanóico, (72) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-2-metilpropanoato de etila, (73) ácido 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-2-metilpropanóico, (74) 2-(2-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-5-bromofenilamino)-3-metilbutanoato de (S)-metila, (75) 2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)-3- metilbutanoato de (S)-etila, (76) ácido (S)-2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)-3-metilbutanóico, (77) 2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)-3- metilpentanoato de (2S,3S)-etila, (78) ácido (2S,3S)-2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin—2- carboxamido)-3-metilpentanóico, (79) 2-(4-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)piperidin-1-il)-3-metilbutanoato de etila, (80) acetato de 4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenila, (81) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-hidroxibenzil)tiazolidin-2- carboxamida, (82) 2-((4-((3-((R)-3-amíno-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenil)(metila)amino)-3-metilbutanoato de etila, (83) 4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin--2-carboxamido)metil)-2-hidroxibenzoato de metila, (84) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin--2- carboxamido)metil)fenóxi)propanoato de etila, (85) ácido 2-((4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenil)(metila)amino)-3-metilbutanóico, (86) ácido 4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-2-hidroxibenzóico, (87) ácido (S)-2-(2-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-5-bromofenilamino)-3-metilbutanóico, (88) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato de (S)-etila, (89) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-2-fluorfenilamino)-3-metilbutanoato de (S)-etila, (90) ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-2-fluorfenilamino)-3-metilbutanóico, (91) 2-(6-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)piridin-3-ilamino)-3-metilbutanoato de (S)-etila, (92) ácido (S)-2-(6-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)piridin-3-ilamino)-3-metilbutanóico, (93) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)propanóico , (94) ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3,3-dimetilbutanóico, (95) ácido (S)-2-(2-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico, (96) ácido (S)-2-(3-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico, (97) ácido 4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)benzóico, (98) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-(2-oxo-2-(piperazin-1- il)etoxi)benzil)tiazolidin-2-carboxamida, (99) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-(2-oxo-2 thiomorfolinoetoxi)benzil)tiazolidin-2-earboxamida, (100) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-(2-morfolin-2 oxoetoxi)benzil)tiazolidin-2-carboxamida, (101) 2-(5-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil) tiazolidin-2-carboxamido)metil)piridin-2-ilamino)-3-metilbutanoato de (S)-etila, (102) ácido (S)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil) tiazolidin-2-carboxamido)metil)piridin-2-ilamíno)-3-metilbutanóico, (103) (S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-((R)-3-metil-1-morfolin1-oxobutan-2-ilamino)benzil)tiazolidin-2-carboxamida, (104) 2-(5-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil) tiazolidin-2-carboxamido)metil)piridin-2-ilamino)-3-metilbutanoato de (R)-etila, (105) ácido (R)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil) tiazolidin-2-carboxamido)metil)piridin-2-ilamino)-3-metilbutanóico, (106) (S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-((S)-3-metil -1-morfolin-1-oxobutan-2-ilamino)benzil)tiazolidin-2-carboxamida, (107) 2-(5-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil) tiazolidin-2-carboxamido)metil)pirimidin-2-ilamino)-3-metilbutanoato de (R)-etila, (108) ácido (R)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil) tiazolidin-2-carboxamido)metil)pirimidin-2-ilannino)-3-metilbutanóico, (109) 2-(5-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil) tiazolidin-2-carboxamido)metil)piridin-2-iloxi)-3-metilbutanoato de (R)-etila, (110) ácido (R)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil) tiazolidin-2-carboxamido)metil)piridin-2-iloxi)-3-metilbutanóico, (111) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil) tiazolidin-2-carboxamido)metil)-3-fluorfenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-etila, (112) ácido (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil) tiazolidin-2-carboxamido)metil)-3-fluorfenilamino)-3-metilbutanóico, (113) (S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-((R)-1-hidróxi-3 metilbutan-2-ilamino)benzil)tiazolidin-2-carboxamida, (114) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil) butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-2 metoxietila, (115) (S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-((R)-3-metil -1-(metilamino)-1-oxobutan-2-ilamino)benzil)tiazolidin-2-carboxamida, (116) (S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4>5-trifluorfeniI)butanoil)-N-(4-((R)-1-(dimetilamino)-3 meti 1-1 -oxobutan-2-ilamino)benzil)tiazolidin-2-carboxamida, (117) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil) butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-2- morfolinoetila, (118) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil) butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de (R)- hidroxietila, (119) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-2-(metilamino)etila, (120) (S)-N-(4-((R)-1-amino-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)benzil)-3-((R)-3-amino-4- (2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamida, (121) (S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-((R)-1-(etilamino)-3- metil-1-oxobutan-2-ilamino)benzil)tiazolidin-2-carboxamida, (122) (S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-((R)-3-metil -1 -oxo-1 -(pi perazin-1 -il)butan-2-ilamino)benzil)tiazolidin-2-carboxamida, (123) (S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-((R)-1-(2- hidroxietilamino)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)benzil)tiazolidin-2-carboxamida, (124) (S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-((R)-3-metil -1 -oxo-1 -(piperidin-4-ilamino)butan-2-ilamino)benzil)tiazolidin-2-carboxamida, (125) (S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-((R)-3-metil -1-(2-(metilamino)etilamino)-1-oxobutan-2-ilamino)benzil)tiazolidin-2-carboxamida, (126) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,415-trifluorfenil) butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-2- aminoetila, (127) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil) butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-isopropila, (128) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-1,3-dihidroxipropan-2-ila, (129) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-2-(2,2,2-trifluoracetamido)etila, (130) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amíno-4-(2,4,5 trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-2-fluorfenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-etila, (131) ácido (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-2-fluorfenilamino)-3-metilbutanóico, (132) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-2-(trifluormetila)fenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-etila, (133) ácido (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-2-(trifluormetila)fenilamino)-3-metilbutanóico, (134) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-3-fluorfenilamino)-3-metilbutanoato de (R)-etila, e (135) ácido (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-3-fluorfenilamino)-3-metilbutanóico., em forma livre ou de um sal farmaceuticamente aceitável.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto é <formula>formula see original document page 140</formula> em forma livre ou de um sal farmaceuticamente aceitável.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto é <formula>formula see original document page 140</formula> em forma livre ou de um sal farmaceuticamente aceitável.

6.Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato <formula>formula see original document page 140</formula> em forma livre ou de um sal farmaceuticamente aceitável.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto é <formula>formula see original document page 140</formula> em forma livre ou de um sal farmaceuticamente aceitável.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto é <formula>formula see original document page 141</formula> em forma livre ou de um sal farmaceuticamente aceitável.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto é <formula>formula see original document page 141</formula> em forma livre ou de um sal farmaceuticamente aceitável.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto é <formula>formula see original document page 141</formula> em forma livre ou de um sal farmaceuticamente aceitável.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto é <formula>formula see original document page 141</formula> em forma livre ou de um sal farmaceuticamente aceitável.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto é selecionado a partir de: <table>table see original document page 141</column></row><table> <formula>formula see original document page 142</formula> <formula>formula see original document page 143</formula> em forma livre ou de um sal farmaceuticamente aceitável.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é formado com um ácido clorídrico.

14. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é de fórmula 1 <formula>formula see original document page 143</formula> em que, <formula>formula see original document page 143</formula> <formula>formula see original document page 144</formula> Ra é um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que compreende hi- drogênio, alquila C1.6, cicloalquila C3.6, alcoxila Ci.6l -OCF3, hidroxila, halogênio, -CN1 -CF3, - COORb1 -COORb e -NRdRe; Rb é hidrogênio, alquila C1^, cicloalquila C3.6, isopropila, t-butila, -CH2CH2OH, - CH2CH2NH2, -CH2CH2N(CH2CH2)2O, -CH2CH2N(CH2CH3)2 ou -CH2CH2NHCOCH3;, R0 é hidrogênio, alquila Ci_6, cicloalquila C3.6, benzila, isopropila ou t-butila; Rd e Re são cada um independentemente hidrogênio, alquila C^6 ou cicloalquila C3_6; Y é C, O, S ou N; Z é hidrogênio, alquila C1^1 cicloalquila C3.6 ou -CO2Rb; e n é um inteiro de 0, 1 ou 2, em forma livre ou de um sal farmaceuticamente aceitável.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que <formula>formula see original document page 144</formula> Ra é um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que compreende hi- drogênio, alquila C1^, alcoxila C1.6, -OCF3, halogênio, -CN e -CF3 em forma livre ou de um sal farmaceuticamente aceitável

16. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação14, CARACTERIZADO pelo fato de que <formula>formula see original document page 144</formula> Ra é um ou mais substituintes halogênio que pode ser igual ou diferente, em forma livre ou de um sal farmaceuticamente aceitável

17. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação14, CARACTERIZADO pelo fato de que A é -NH(CH2)nR2 e R2 como definido na reivindicação14.

18. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação14, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que compreende: (1) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin2-carboxilato*HCI de metila, (2) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin2-carboxílico ácido*HCI, (3) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-benziltiazolidin2-carboxamida»HCI, (4) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)acetato*HCI de etila, (5) ácido 2-4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)acético»HCI, (6) 2-(4-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)fenóxi)acetato*HCI de etila, (7) ácido 2-(4-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)fenóxi)acético*HCI, (8) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato«HCI de etila, (9) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico*HCI, (10) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato*HCI de pivaloiloximetila, (11) 1-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)piperidin-4- carboxilato»HCI de etila, (12) ácido 1-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carbonil)piperidin-4-carboxílico*HCI, (13) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenil)acético*HCI, (14) 2-(2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-7-iloxi)-3-metilbutanoato*HCI de etila, (15) ácido 2-(2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-iloxi)-3-metilbutanóico*HCI, (16) 6-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)- 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-carboxilato*HCI de etila, (17) ácido 6-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-carboxílico»HCI, (18) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato*HCI de pivaloiloximetila, (19) 2-(4-((3-((R)-3-((1-acetoxietoxi)carbonilamino)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato de etila, (20) (3R)-3-amino-1-(2-(morpolin-4-carbonil)tiazolidin-3-il)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butan-1-on«HCI, (21) N-(2-(1 H-imidazol-5-il)etila)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamida»2HCI, (22) ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico*HCI, (23) ácido (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico«HCI, (24) ácido (S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico»HCI, (25) ácido (R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico*HCI, (26) ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamíno)-3-metilbutanóico*HCI, (27) ácido (R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico «HCI, (28) ácido (S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico»HCI, (29) ácido (R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico*HCI, (30) 2-(3-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)acetato’HCI de etila, (31) ácido 2-(3-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)acético*HCI, (32) 2-(3-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)fenóxi)acetato»HCI de etila, (33) ácido 2-(3-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)fenóxi)acético‘HCI, (34) ácido 2-(4-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfeni!)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)piperidin-1-il)-3-metilbutanóico»2HCI, (35) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato*HCI de (S)-etila, (36) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato*HCI de (R)-etila, (37) 2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato»HCI de (S)-etila, (38) 2-(4-(((R)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato*HCI de (R)-etila, (39) (3R)-3-amino-1-(2-(tiomorfolin-4-carbonil)tiazolidin3-il)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butan-1-on*HCI, (40) (3R)-3-amino-1-(2-(piperazin-1-carbonil)tiazolidin3-il)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butan-1 -orrHCI, (41) (3R)-3-amino-1-(2-(4-metilpiperazin-1-carbonil)tiazolidin-3-il)-4-(2,4,5- trifluorfenil)butan-1 -orrHCI, (42) 3-((R)-3-amino-4-(2A5-trifluorfenil)butanoil)-N,N-dimetiltiazolidin-2- carboxamida*HCI, (43) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(furan-3-il)metil)tiazolidin-2- carboxamida*HCI, (44) 2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)acetato*HCI de etila, (45) ácido 2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)acético*HCI, (46) N-(2-(1H-indol-3-il)etila)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin- 2-carboxamida*2HCI, (47) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-morfolinofenil)tiazolidin-2- carboxamida»HCI, (48) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-sulfamoilfenil)tiazolidin-2- carboxamida*HCI, (49) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-sulfamoilbenzil)tiazolidin-2- carboxamida*HCI, (50) N-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamida»HCI, (51) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-3-fluorfenoxi)butanoato*HCI de etila, (52) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-3-fluorfenoxi)butanóico*HCI, (53) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-3-fluorfenoxi)-2-metilpropanoato*HCI de etila, (54) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-3-fluorfenoxi)-2-metilpropanóico*HCI, (55) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin--2- carboxamido)metil)-2-fluorfenoxi)-2-metilpropanoato»HCI de etila, (56) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(piridin-4-ilmetil)tiazolidin-2- carboxamida*2HCI, (57) ácido (S)-2-(2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanamido)-3-metilbutanóico»HCI, (58) 2-(4-((8-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)-1,4- dioxo-hexaidro-1 H-pirazino[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato*HCI de (R)-etila, (59) ácido (R)-2-(4-((8-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)- .1,4-dioxo-hexaidro-1 H-pirazino[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico «HCI, (60) 2-(2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-6-iloxi)-3-metilbutanoato*HCI de etila, (61) ácido 2-(2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carbonil)- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-iloxi)-3-metilbutanóico«HCI, (62) 5-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)benzo[d][1,3]dioxol-2-carboxilato*HCI de etila, (63) ácido 5-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)benzo[d][1,3]dioxol-2-carboxílico*HCI, (64) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-2-metilpropanóico»HCI, (65) ácido (R)-2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-fenilpropanóico*HCI, (66) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-metiltiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanóico*HCI, (67) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin—2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanoato»2HCI de etila, (68) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico*HCI, (69) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin—2- carboxamido)metil)-3-fluorfenoxi)-3-metilbutanoato»HCI de etila, (70) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-3-fluorfenoxi)-3-metilbutanóico»HCI, (71) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-2-fluorfenoxi)-2-metilpropanóico*HCI, (72) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-2-metilpropanoato*HCI de etila, (73) ácido 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin—2- carboxamido)metil)fenilamino)-2-metilpropanóico»HCI, (74) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-3-fluorfenilamino)-3-metilbutanoato*HCI de (S)-metila, (75) 2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin--2-carboxamido)-3- metilbutanoato*HCI de (S)- etila, (76) ácido (S)-2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)-3-metilbutanóico*HCI, (77) 2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2-carboxamido)-3- metilpentanoato*HCI de (2S,3S)-etila, (78) ácido (2S,3S)-2-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin--2- carboxamido)-3-metilpentanóico*HCI, (79) 2-(4-(3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)piperidin-1-il)-3-metilbutanoato»HCI de etila, (80) 4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilacetato*HCI, (81) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-hidroxibenzil)tiazolidin-2- carboxamida»HCI, (82) 2-((4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenil)(metila)amino)-3-metilbutanoato*HCI de etila, (83) 4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin--2-carboxamido)metil)- 2-hidroxibenzoato*HCI de metila, (84) 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)propanoato*HCI de etila, (85) ácido 2-((4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenil)(metila)amino)-3-metilbutanóico*HCI, (86) ácido 4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-2-hidroxibenzóico*HCI, (87) ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-3-fluorfenilamino)-3-metilbutanóico*HCI, (88) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)-3-metilbutanoato*HCI de (S)-etila, (89) 2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-2-fluorfenilamino)-3-metilbutanoato*HCI de (S)-etila, (90) ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)-2-fluorfenilamino)-3-metilbutanóico*HCI, (91) 2-(6-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)piridin-3-ilamino)-3-metilbutanoato*HCI de (S)-etila, (92) ácido (S)-2-(6-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)piridin-3-ilamino)-3-metilbutanóico*HCI, (93) ácido 2-(4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenóxi)propanóico*HCI, (94) ácido (S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3,3-dimetilbutanóico«HCI, (95) ácido (S)-2-(2-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico*HCI, (96) ácido (S)-2-(3-(((S)-3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)fenilamino)-3-metilbutanóico*HCI, (97) ácido 4-((3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)tiazolidin-2- carboxamido)metil)benzóico*HCI, (98) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-(2-oxo-2-(piperazin-1- il)etoxi)benzil)tiazolidin-2-carboxamida*2HCI, (99)3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-(2-oxo-2- thiomorfolinoetoxi)benzil)tiazolidin-2-carboxamida*HCI, e (100) 3-((R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)butanoil)-N-(4-(2-morfolin-2- oxoetoxi)benzil)tiazolidin-2-carboxamida*HCI em forma livre ou de um sal farmaceuticamente aceitável.

19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 18, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a forma do R-isômero no átomo de carbono que possui o grupo amino e o substituinte R1.

20. Sal farmaceuticamente aceitável de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 19, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal farmaceuticamente a- ceitável é formado com um ácido selecionado a partir dos ácidos clorídrico, sulfúrico, acéti- co, trifluoracético, fosfórico, fumárico, maleico, cítrico, metano-sulfônco e lático.

21. Método para preparar um composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 2 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de: (i) submeter um aminoácido de fórmula Q-2 <formula>formula see original document page 150</formula> a uma reação de condensação com um composto à base de 2-carbonil-1,3- tiazolidina de fórmula Q-3 <formula>formula see original document page 150</formula> para formar um composto de fórmula Q-4 <formula>formula see original document page 151</formula> e (ii) desproteger o composto de fórmula Q-4 para obter o composto de derivado 2- carbonil-3-acíl-1,3-tiazolidina de fórmula Q-1a: <formula>formula see original document page 151</formula> em que, P1 é um grupo protetor amina como definido anteriormente e Ra e Rb são como definidos em qualquer uma das reivindicações 2-4

22. Método para preparar um composto de derivado 2-carbonil-3-acil-1,3-tiazolidina de fórmula Q-1b, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de: (i) submeter um aminoácido de fórmula Q-2 a uma reação de condensação com um composto à base de 2-carbonil-1,3-tiazolidina de fórmula Q-3 para formar um composto de fórmula Q-4; (ii) formar um composto de fórmula Q-5 a partir do composto de fórmula Q-4; e (iii) desproteger o composto de fórmula Q-5 para obter o composto de derivado 2- carbonil-3-acil-1,3-tiazolidina de fórmula Q-1 b: <formula>formula see original document page 151</formula> <formula>formula see original document page 152</formula> <formula>formula see original document page 152</formula>, R1, R2, Rb to Re1 Y, Z e n são os mesmos como definidos aci- ma na fórmula (Q).

23. Método, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa (i) adicionalmente compreende o uso de um agente de condensação selecionado a partir de um grupo que consiste de DCC, EDCI, CDI, EDCI/HOBt, CDI/HOBt e combinações desses mencionados, opcionalmente em presença de uma base.

24. Método, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que a referida base é selecionada a partir de um grupo que consiste de trietilamina, diisopropile- tilamina, piridina, piperidina, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de césio e hidróxido de potássio.

25. Método para preparar um composto de fórmula Q-1b-1, CARACTERIZADO pe- lo fato de que compreende as etapas de: composto de fórmula Q-8 para formar um composto de fórmula Q-9; e (iii) desproteger o composto de fórmula Q-9 para obter um composto de derivado 2- carbonil-3-acil-1,3-tiazolidina de fórmula Q-1 b-1: (i) hidrolisar um composto de fórmula Q-6 para formar um composto de fórmula Q-7; (ii) submeter o composto de fórmula Q-7 a uma reação de condensação com um <formula>formula see original document page 152</formula> <formula>formula see original document page 153</formula> em que, Rf é alquila, P1 e R1, R2, Re e n são como definidos anteriormente.

26. Método para preparar um composto de derivado 2-carbonil3-acil-1,3-tiazolidina de fórmula Q-1b-2, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de: (i) submeter um composto de fórmula Q-7 a uma reação de condensação com um composto de fórmula Q-10 para formar um composto de fórmula Q-5a; e (ii) desproteger o composto de fórmula Q-5a para obter um composto de derivado2-carbonil-3-acil-1,3-tiazolidina de fórmula Q-1b-2: <formula>formula see original document page 153</formula> em que, P1, R1, Ye Z são como descritos anteriormente.

27. Método para preparar um composto de derivado 2-carbonil3-acil-1,3-tiazolidina de fórmula Q-1b-3, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de: (i) hidrolisar um composto de fórmula Q-11 para formar um composto de fórmula Q-12; e (ii) desproteger o composto de fórmula Q-12 para obter um composto de derivado2-carbonil-3-acil-1,3-tiazolidina de fórmula Q-1b-3: <formula>formula see original document page 154</formula> em que, B é um substituinte selecionado a partir do grupo que compreende, <formula>formula see original document page 154</formula> em que, N(Re)-(CH2)n- está anexado ao lado esquerdo de B e -CO2Rb ou CO2H es- tá anexado ao lado direito de B; e P1, R1, Ra a R9 e n são os mesmos como definidos acima.

28. Método para preparar um composto de fórmula 1a, CARACTERIZADO pelo fa- to de que compreende as etapas de: (i) submeter um aminoácido de fórmula 2 a uma reação de condensação com um composto à base de 2-tiazolidina de fórmula 3 para formar um composto de fórmula 4; e (ii) desproteger o composto de fórmula 4 para obter o composto de derivado 2- tiazolidina de fórmula 1a: <formula>formula see original document page 155</formula> em que, BOC é um grupo protetor; <formula>formula see original document page 155</formula> Ri é '" ou Ra é um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que compreende hi- drogênio, alquila C^6, cicloalquila C3.6, alcoxila Ci.6, -OCF3, hidroxila, halogênio, -CN, -CF3,_ COORb, -COORb e -NRdRe; Rb é hidrogênio, alquila Ci_6, cicloalquila C3.6, isopropila, t-butila, -CH2CH2OH, - CH2CH2NH2, -CH2CH2N(CH2CH2)2O1 -CH2CH2N(CH2CH3)2 ou -CH2CH2NHCOCH3; e Rd e Re são cada um independentemente hidrogênio, alquila C^6, cicloalquila C3.6.

29. Método para preparar um composto de fórmula 1b, CARACTERIZADO pelo fa- to de que compreende as etapas de: (i) submeter um aminoácido de fórmula 2 a uma reação de condensação com um composto à base de 2-tiazolidina de fórmula 3 para formar um composto de fórmula 4; (ii) formar um composto de fórmula 5 a partir do composto de fórmula 4; e (iii) desproteger o composto de fórmula 5 para obter o composto de derivado 2- tiazolidina de fórmula 1b: <formula>formula see original document page 156</formula> em que, <formula>formula see original document page 156</formula> <formula>formula see original document page 157</formula> Ra é um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que compreende hi- drogênio, alquila C^6, cicloalquila C3.6, alcoxila C1^, -OCF3, hidroxila, halogênio, -CN, -CF3,. COORb1 -COORb e -NRdRe; Rb é hidrogênio, alquila C1^, cicloalquila C3_6, isopropila, t-butila, -CH2CH2OH, - CH2CH2NH2, -CH2CH2N(CH2CH2)2O, -CH2CH2N(CH2CH3)2 ou -CH2CH2NHCOCH3; R0 é hidrogênio, alquila Ci-6, cicloalquila C3.6l benzila, isopropila ou t-butila; Rd eRe são cada um independentemente hidrogênio, alquila C-i_6, cicloalquila C3.6; YéC, O, Sou N; Z é hidrogênio, alquila C^6, cicloalquila C3.6 ou -CO2Rb; e n é um inteiro de 0, 1 ou 2.

30. Método, de acordo com a reivindicação 28 ou 29, CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreende obter um estereoisômero de fórmula 3a ou 3b a partir do composto de fórmula 3 mediante recristalização utilizando separação cinética dinâmica: <formula>formula see original document page 157</formula> em que, Rb é o mesmo como definido na reivindicação 28 ou 29.

31. Método, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa ii) compreende hidrolisar o composto de fórmula 4 para formar um composto de fórmula 7 e colocar o composto de fórmula 7 para reagir com um composto nucleofílico con- tendo A’ para obter o composto de fórmula 5: <formula>formula see original document page 158</formula> em que, Ri é o mesmo como definido na reivindicação 29.

32. Método para preparar um derivado 2-tiazolidina de fórmula 1 b-1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de: (i) hidrolisar um composto de fórmula 6 para formar um composto de fórmula 7; (ii) submeter o composto de fórmula 7 a uma reação de condensação com um composto nucleofílico de fórmula 8 para formar um composto de fórmula 9; e (iii) desproteger o composto de fórmula 9 para obter um composto de derivado 2- tiazolidina de fórmula 1 b-1: <formula>formula see original document page 158</formula> em que, BOC, A, Ri, R2, Ra a Re, Y e n são iguais como os definidos na reivindica- ção 29, e Rf é metila ou etila.

33. Método para preparar um derivado 2-tiazolidina de fórmula 1b-2, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de: (i) submeter um composto de fórmula 7 a uma reação de condensação com um composto de fórmula 10 para formar um composto de fórmula 5a; e (ii) desproteger o composto de fórmula 5a para obter um composto de derivado 2- tiazolidina de fórmula 1b-2: <formula>formula see original document page 159</formula> em que, BOC, A, R1, Ra1 Rb1 Rd1 Re, Y, Z e n são iguais como os definidos na reivin- dicação 29.

34. Método para preparar um composto de fórmula 1b-3, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de: (i) hidrolisar um composto de fórmula 11 para formar um composto de fórmula12; e (ii) desproteger o composto de fórmula 12 para obter um composto de derivado 2- tiazolidina de fórmula 1b-3: <formula>formula see original document page 159</formula> <formula>formula see original document page 160</formula> em que, BOC, A, Ri, Ra to Re1 Y e n são iguais como os definidos na reivindicação 29, e BCO2H é um substituinte contendo ácido carboxílico selecionado a partir do grupo que compreende <formula>formula see original document page 160</formula>

35. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19 em forma livre ou de um sal farmaceuticamente aceitável em combinação ou associação com um diluente ou veículo far- maceuticamente aceitável.

36. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADA pelo fato de que é para prevenir ou tratar doenças mediadas por dipeptidil peptidase IV (DPP- IV).

37. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 36, CARACTERIZADA pelo fato de que a doença DPP-IV-mediada é diabetes melitus insulino-dependente, diabetes melitus insulino-independente, artrite, obesidade, osteoporose ou tolerância defeituosa a glico- se.

38. Método para inibir DPP-IV em um mamífero, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20 ao mamífero numa quantidade eficaz para a inibição da DPP-IV.

39. Método para tratar doenças DPP-IV-mediadas em um mamífero, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar o composto ou um sal farmaceu- ticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19 ao mamífero numa quantidade terapeuticamente eficaz.

40. Método, de acordo com a reivindicação 39, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença DPP-IV-mediada é diabetes melitus insulino-dependente, diabetes melitus insulino- independente, artrite, obesidade, osteoporose ou tolerância defeituosa a glicose.

41. Uso do composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, em forma livre, de sal farmaceuticamente aceitável, prodroga, enantiomérica, diastereomérica ou racemato, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de medicamento para o tratamento de doenças DPP-IV-mediadas.

42. Uso, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que a re- ferida doença DPP-IV mediada é selecionada a partir de um grupo que consiste de diabetes Tipo 1 (diabetes melitus insulino-dependente), diabetes Tipo 2 (diabetes melitus insulino- independente), artrite, obesidade, osteoporose ou tolerância defeituosa a glicose.

43. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19 ou uma com- posição de acordo com qualquer uma das reivindicações 35-37, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso em qualquer dos métodos de acordo com as reivindicações 38 a 40.