ES2291966T3 - Inhibidores de dpp-iv. - Google Patents

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ES2291966T3 ES04803694T ES04803694T ES2291966T3 ES 2291966 T3 ES2291966 T3 ES 2291966T3 ES 04803694 T ES04803694 T ES 04803694T ES 04803694 T ES04803694 T ES 04803694T ES 2291966 T3 ES2291966 T3 ES 2291966T3
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Meritxell Lopez-Canet
Achim Feurer
Silvia Cerezo-Galvez
Victor Giulio Matassa
Sonja Nordhoff
Meinolf Thiemann
Oliver Hill
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Santhera Pharmaceuticals Schweiz GmbH
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, en donde Z se selecciona del grupo que consiste de fenilo; naftilo; Cicloalquilo C3-7; heterociclo; y heterobiciclo; en donde Z se sustituye opcionalmente con uno, o independientemente uno del otro, más de halógeno; CN; OH; =O, en donde el anillo está al menos parcialmente saturado; Alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más F; y O-alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más F; R1, R2, R4, R5 son independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de H.

Description

Inhibidores de DPP-IV.
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La presente invención se relaciona con una clase novedosa de inhibidores de peptidasa dipeptidilo, que incluye sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de ésta, que son útiles como compuestos terapéuticos, particularmente en el tratamiento de Diabetes mellitus tipo 2, frecuentemente denominada como diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), y de condiciones que se asocian frecuentemente con esta enfermedad, tal como obesidad y trastornos de lípidos. La invención también se relaciona con un proceso para la preparación de tales inhibidores.
La Diabetes se refiere a un proceso de enfermedad derivado de múltiples factores y caracterizado por niveles elevados de glucosa en plasma o hiperglicemia en ayunas o después de administración de glucosa durante una prueba oral de tolerancia a la glucosa. La hiperglicemia persistente o no controlada se asocia con la mortalidad o morbilidad prematura. Frecuentemente la homeostasis de glucosa anormal de socia directa e indirectamente con alteraciones del metabolismo de polipoproteínas, lipoproteína, lípidos y otras enfermedades hemodinámicas y metabólicas. Por lo tanto los pacientes con Diabetes mellitus tipo 2 están en un riesgo creciente de complicaciones macrovasculares y microvasculares, que incluyen enfermedad cardíaca coronaria, apoplejía, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía, neuropatía, y retinopatía. Por lo tanto, el control terapéutico de la homeostasis de glucosa, metabolismo de lípidos e hipertensión son críticamente importantes en el manejo clínico y el tratamiento de la Diabetes Mellitus.
Existen dos formas generalmente reconocidas de diabetes. En el tipo 1, la diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM), los pacientes producen poca o ninguna insulina, que es la hormona que regula la utilización de la glucosa. En el tipo 2, o diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), los pacientes frecuentemente tienen niveles de insulina en plasma que son iguales o elevados comparados con sujetos no diabéticos. Estos pacientes desarrollan una resistencia al efecto que estimula la insulina en la glucosa y el metabolismo de lípidos en los principales tejidos sensibles a la insulina, a saber el tejido adiposo, muscular, e hígado. Adicionalmente, los niveles de insulina en plasma, cuando se elevan, son insuficientes para superar la resistencia pronunciada a la insulina.
La resistencia a la insulina no se debe principalmente a un número reducido de receptores de insulina si no a un defecto de unión del receptor post insulina que aún no se entiende. Esta resistencia a la sensibilidad a la insulina resulta en activación insuficiente de insulina de la toma almacenamiento y oxidación de la glucosa en el músculo, y la represión inadecuada de la insulina de lipólisis en tejido adiposo y de producción y secreción de glucosa en el hígado.
Los tratamientos disponibles para la diabetes tipo 2, que no han cambiado sustancialmente en muchos años, tienen limitaciones reconocidas. Mientras el ejercicio físico y la reducción en la toma de dieta de calorías mejorará dramáticamente la condición diabética, la complicación con este tratamiento es muy pobre en razón al estilo de vida sedentario bien arraigado y el exceso de consumo de alimentos, especialmente de alimentos que contienen altas cantidades de grasas saturadas. Incrementar el nivel de plasma de la insulina mediante la administración de sulfonilúreas (por ejemplo tolbutamida o glipicida) o meglitinida, que estimulan las células beta pancreáticas para secretar más insulina, y/o por inyección de insulina cuando las sulfonilúreas o meglitinida llega a ser inefectivas, puede resultar en concentraciones de insulina suficientemente altas para estimular los tejidos muy resistentes a insulina. Sin embargo, los niveles peligrosamente bajos de glucosa en plasma pueden resultar de la administración de insulina o secretagogues de insulina (sulfonilúrea o meglitinida), y un nivel incrementado de resistencia a la insulina puede ocurrir, debido a los niveles de insulina en plasma. Las biguanidas incrementan la sensibilidad a la insulina que resulta en alguna corrección de la hiperglicemia. Sin embargo las dos biguanidas, fenformin y metformin, pueden inducir acidosis láctica y nausea/diarrea. El Mefformin tiene pocos efectos colaterales que el fenformin y se prescribe frecuentemente para el tratamiento de la diabetes tipo 2
Las glitazonas (es decir, 5-benciltiazolidina-2, 4-dionas) son una clase recientemente descrita de compuestos con potencial para mejorar muchos síntomas de la diabetes tipo 2. Estos agentes incrementan sustancialmente la sensibilidad a la insulina en el músculo, hígado y tejido adiposo en varios modelos animales de diabetes tipo 2, que resultan en corrección parcial o completa de los niveles de plasma elevados de glucosa sin la ocurrencia de hipoglicemia. Las glitazonas que se comercializan actualmente son agonistas del receptor activado proliferador de peroxisoma (PPAR), principalmente el subtipo PPAR-gama. El agonismo del PPAR-gama se considera generalmente que es responsable de la sensibilización mejorada a la insulina que se observa con las glitazonas. Los agonistas PPAR más nuevos que se están probando para el tratamiento de la diabetes tipo 2 son agonistas del subtipo alfa, gama o delta, o una combinación de estos, y en muchos casos son químicamente diferentes de las glitazonas (es decir, ellos no son tiazolidinedionas). Han ocurrido serios efectos colaterales (por ejemplo, toxicidad de hígado) con algunas de las glitazunos, tal como troglitazona.
Métodos adicionales para tratar la enfermedad todavía están bajo investigación. Nuevos planteamientos bioquímicos que se han introducido recientemente o están todavía bajo desarrollo incluyen el tratamiento con inhibidores alfa-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa) e inhibidores de proteína fosfatasa-IB tirosina (PTP-1 B).
Los compuestos que son inhibidores de la enzima peptidasa-IV dipeptidilo (DPP-IV) también están bajo investigación como fármacos que pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes, y particularmente de la diabetes tipo 2. Ver por ejemplo WO-A-97/40832, WO-A-98/19998, WO-A-03/180 y WO-A-03/181. La utilidad de los Inhibidores DPP-IV en el tratamiento de La diabetes tipo 2 se basa en el hecho de que el DPP-IV en vivo inactiva fácilmente el péptido-1 similar a glucagon (GLP-1) y el péptido inhibidor gástrico (GIP). El GLP-1 y GIP son incretinas y se producen cuando se consume alimento. Las incretinas estimulan la producción de insulina. La Inhibición del DPP-IV conduce a la inactivación decreciente de las incretinas, y esto a su vez resulta en efectividad incrementada de las incretinas en la producción estimuladora de insulina por el páncreas. La inhibición del DPP-IV resulta por lo tanto en un nivel incrementado de insulina en suero. Ventajosamente, en razón a que las incretinas se produce por el cuerpo solo cuando se consume alimentos, la inhibición del DPP-IV no se espera que incremente el nivel de insulina en momentos inapropiados, tal como entre comidas, que puede conducir a azúcar en la sangre excesivamente bajo (hipoglicemia). La Inhibición del DPP-IV se espera por lo tanto que incremente la insulina sin incrementar el riesgo de hipoglicemia, que es un efecto colateral peligroso asociado con el uso de secretagogues de insulina.
Los Inhibidores DPP-IV también pueden tener otras utilidades terapéuticas, como se describe también en esta solicitud. Los Inhibidores DPP-IV no se han estudiado extensamente hasta la fecha, especialmente para utilidades diferentes a la diabetes. Se necesitan nuevos compuestos que mejoren los inhibidores DPP-IV que se pueden encontrar para el tratamiento de la diabetes y potencialmente otras enfermedades y condiciones.
Así, el objeto de la presente invención es suministrar una nueva clase de Inhibidores DPP-IV que puedan ser efectivos en el tratamiento de La diabetes tipo 2 y otras enfermedades moduladas por el DPP-IV.
De acuerdo con esto, la presente invención suministra los compuestos novedosos de la fórmula (I) como se define en las reivindicaciones.
Preferiblemente, la presente invención proporciona los compuestos novedosos de la fórmula (I):
1
o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, en donde
Z se selecciona del grupo que consiste de
fenilo;
naftilo;
Cicloalquilo C_{3-7};
heterociclo; y
heterobiciclo;
en donde Z se sustituye opcionalmente con uno, o independientemente uno del otro, más de
halógeno;
CN;
OH;
=O, en donde el anillo está al menos parcialmente saturado;
Alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más F; y
O-alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más F;
R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} son independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de
H;
F;
OH;
Alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más F; y
O-alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más F; y/o
R^{1} y R^{2} opcionalmente juntos forman Cicloalquilo C_{3-7}, que se sustituye opcionalmente con uno o más F; y/o
R^{2} y R^{3} opcionalmente juntos forman Cicloalquilo C_{3-7}, que se sustituye opcionalmente con uno o más F; y/o
R^{3} y R^{4} opcionalmente juntos forman Cicloalquilo C_{3-7}, que se sustituye opcionalmente con uno o más F; y/o
R^{4} y R^{5} opcionalmente juntos forman Cicloalquilo C_{3-7}, que se sustituye opcionalmente con uno o más F;
R^{3} es H o alquilo C_{1-6};
X se selecciona del grupo que consiste de
H;
F; y
Alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más F;
n es 0 o 1;
A^{1}, A^{2} son independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de
H;
halógeno;
Alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más F; y
R^{6}; proporcionado de uno de1 y A^{2} es R^{6};
R^{6} es -C(R^{7}R^{8})-Y-T;
R^{7}, R^{8} son independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de
H;
F; y
Alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más F; y/o
R^{7} y R^{8} opcionalmente juntos forman Cicloalquilo C_{3-7}, que se sustituye opcionalmente con uno o más F;
Y se selecciona del grupo que consiste de
-O-;
-alquilo C_{1-6}-O-;
-N(R^{9})-;
-alquilo C_{1-6}-N(R^{9})-
-S-;
-alquilo C_{1-6}-S-;
-S(O)-;
-alquilo C_{1-6}-S(O)-;
-S(O)_{2}-; y
-alquilo C_{1-6}-S(O)_{2}-;
en donde cada alquilo C_{1-6} se sustituye opcionalmente con uno o más F;
R^{9}, T son independientemente uno del otro T^{1}-T^{2} o T^{2};
T^{1} se selecciona del grupo que consiste de
-alquilo C_{1-6}-;
-alquilo C_{1-6}-O-
-alquilo C_{1-6}-N(R^{10})-
-C(O)-;
-C(O)-alquilo C_{1-6}-;
-C(O)-alquilo C_{1-6}-O-;
-C(O)-alquilo C_{1-6}-N(R^{10})-;
-C(O)O-;
-C(O)-alquilo C_{1-6}-;
-C(O)-alquilo C_{1-6}-O-;
-C(O)-alquilo C_{1-6}-N(R^{10})-;
-C(O)N(R^{10})-;
-C(O)N(R^{10})-alquil-;
-C(O)N(R^{10})-alquil-O-;
-C(O)N(R^{10})-alquil-N(R^{11});
-S(O)_{2}-;
-S(O)_{2}-Alquilo C_{1-6}-;
-S(O)_{2}-Alquilo C_{1-6}-O-; y
-S(O)_{2}-alquilo C_{1-6}-N(R^{10})-;
en donde cada Alquilo C_{1-6} se sustituye opcionalmente con uno o más F;
R^{10}, R^{11} son independientemente uno del otro H o Alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más F;
T^{2} se selecciona del grupo que consiste de
H;
C\pm_{3};
fenilo;
naftilo;
en donde fenilo y naftilo se sustituyen opcionalmente con uno, o independientemente uno del otro, más de
halógeno;
CN;
R^{12};
COOH;
OH;
C(O)NH_{2};
S(O)_{2}NH_{2};
COOT^{3};
OT^{3};
C(O)NHT^{3};
S(O)_{2}NHT^{3}; o
T^{3}.
Cicloalquilo C_{3-7};
heterociclo; y
heterobiciclo;
en donde Cicloalquilo C_{3-7}, heterociclo y heterobiciclo se sustituyen opcionalmente con uno, o independientemente uno del otro, más de
halógeno;
CN;
R^{13};
OH;
=O, en donde el anillo está al menos parcialmente saturado;
NH_{2}
COOH;
C(O)NH_{2};
\global\parskip1.000000\baselineskip
S(O)_{2}NH_{2};
COOT^{3};
OT^{3};
C(O)NHT^{3};
S(O)_{2}NHT^{3};
NHT^{3}; o
T^{3};
R^{12} se selecciona del grupo que consiste de
Alquilo C_{1-6};
O-alquilo C_{1-6};
COO-alquilo C_{1-6};
OC(O)-alquilo C_{1-6};
C(O)N(R^{15})-alquilo C_{1-6};
S(O)_{2}N(R^{17})-Alquilo C_{1-6};
S(O)-Alquilo C_{1-6};
S(O)_{2}-Alquilo C_{1-6}; y
N(R^{18})S(O)_{2}-Alquilo C_{1-6};
en donde cada Alquilo C_{1-6} se sustituye opcionalmente con uno, o independientemente uno del otro, más de F, COOR^{19}, C (O) N (R^{20}R^{21}), S(O)_{2}N (R^{22}R^{23}), OR^{24}, N(R^{25}R^{26}), T^{3}, O-T^{3} o N(R^{27})-T^{3};
R^{13} se selecciona del grupo que consiste de
Alquilo C_{1-6}; O-alquilo C_{1-6};
N(R^{14})-Alquilo C_{1-6};
COO-alquilo C_{1-6};
OC(O)-Alquilo C_{1-6};
C(O)N(R^{15})-alquilo C_{1-6};
N(R^{16})-C(O)-Alquilo C_{1-6};
S(O)_{2}N(R^{17})-Alquilo C_{1-6};
S(O)-Alquilo C_{1-6};
S(O)_{2}-Alquilo C_{1-6}; y
-N(R^{18})S(O)_{2}-Alquilo C_{1-6};
en donde cada alquilo C_{1-6} se sustituye opcionalmente con uno, o independientemente uno del otro, más de F, COOR^{19}, C (O) N (R^{20}R^{21}), S(O)_{2}N (R^{22}R^{23}), OR^{24}, N(R^{25}R^{26}), T^{3}, O-T^{3} o N (R^{27})-T^{3};
R^{14}, R^{15} R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26}, R^{27} son independientemente uno del otro H o Alquilo C_{1-6};
T^{3} se selecciona del grupo que consiste de
fenilo;
naftilo;
en donde fenilo y naftilo se sustituyen opcionalmente con uno, o independientemente uno del otro, más de
halógeno;
CN;
COOH;
OH;
C(O)NH_{2};
S(O)_{2}NH_{2};
Alquilo C_{1-6};
O-alquilo C_{1-6};
COO-alquilo C_{1-6};
OC(O)-alquilo C_{1-6};
C(O)N(R^{28})-alquilo C_{1-6};
S(O)_{2}N (R^{29})-Alquilo C_{1-6};
S(O)_{2}-Alquilo C_{1-6}; o
N(R^{30})S(O)_{2}-Alquilo C_{1-6};
heterociclo;
heterobiciclo; y
Cicloalquilo C_{3-7};
en donde Cicloalquilo C_{3-7}, heterociclo y heterobiciclo se sustituyen opcionalmente con uno, o independientemente uno del otro, más de
halógeno;
CN;
OH;
=O, en donde el anillo es al menos parcialmente saturado;
NH_{2} COOH;
C(O)NH_{2};
S(O)_{2}NH_{2};
Alquilo C_{1-6};
O-alquilo C_{1-6};
N(R^{31})-Alquilo C_{1-6};
COO-Alquilo C_{1-6};
OC(O)-alquilo C_{1-6};
C(O)N(R^{32})-alquilo C_{1-6};
N(R^{33})-C (o)-Alquilo C_{1-6};
S(O)_{2}N(R^{34})-Alquilo C_{1-6};
S(O)_{2}-Alquilo C_{1-6}; o
-N(R^{35})S(O)_{2}-Alquilo C_{1-6}.
Dentro del significado de la presente invención los términos se utilizan como sigue:
"Alquilo" significa una cadena de carbono ramificada o cadena de recta que puede contener enlaces dobles o triples. Se prefiere generalmente que el alquilo no contenga enlaces dobles o triples. "Alquilo C_{1-6}" significa una cadena de alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, -CH=CH_{2}, -C=-CH, n-propilo, isopropilo,
-CH=CH-CH_{3}, -CH_{2}-CH=CH_{2}, n-butilo, isobutilo, -CH=CH-CH_{2}-CH_{3}, -CH=CH-CH=CH_{2}, sec-butilo terc-butilo, n-pentano, n-hexano, o amidst, por ejemplo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, -CH(CH_{3})-, -C(CH_{2})-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH(C_{2}H_{5})-, -CH(CH_{3})_{2}-. Cada uno de un carbono alquilo C_{1-6} que se puede reemplazar mediante un susti-
tuyente.
"Cicloalquilo C_{3-7}" significa una cadena alquilo cíclica que tiene 3-7 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo. Cada uno hidrógeno de un carbono cicloalquilo que se puede reemplazar mediante un sustituyente.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefiere generalmente el halógeno que es Flúor o cloro.
"Heterociclo" significa un anillo ciclopenteno, ciclohexano o cicloheptano que puede contener arriba el número máximo de enlaces dobles (anillo aromático o no aromático parcialmente o completamente saturado) en donde el menos un átomo de carbono se reemplaza con 4 átomos de carbono mediante un heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste de azufre (que incluyen -S(O)-, -S(O)_{2}-), oxígeno y nitrógeno (que incluye =N(O)-) y en donde el anillo se liga al resto de la molécula vía un átomo de nitrógeno o carbono. Ejemplos para heterociclo son furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, imidazol, imidazolina, pirazol, pirazolina, oxazol, oxazolina, isoxazol, isoxazolina, tiazol, tiazolina, isotiazol, isotiazolina, tiadiazol, tiadiazolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina, sulfolan, piran, dihidropiran, tetrahidropiran, imidazolidina, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, piperazina, piperidina, morfolina, tetrazol, triazol, triazolidina, tetrazolidina, azepine o homopiperazina.
"Heterobiciclo" significa un heterociclo que se condensa con fenilo o un heterociclo adicional para formar un sistema de anillo bicíclico. "Condensado" para formar un anillo bicíclico significa que dos anillos se adhieren uno al otro compartiendo dos átomos por anillo. Ejemplos para un heterobiciclo son indol, indolina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, bencimidazol, bencimidazolina, quinolina, quinazolina, dihidroquinazolina, dihidroquinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, dihidroisoquinolina, benzazepina, purina o pteridina.
Una estereoquímica preferida de los compuestos de acuerdo con la presente invención se muestra en la fórmula (Ia)
2
Los compuestos preferidos de la fórmula (I) o (Ia) son aquellos compuestos en que uno o más de los residuos contenidos tienen el significado dado adelante, con todas las combinaciones de definiciones sustituidas preferidas siendo el objeto de la presente invención. Con respecto a todos los compuestos preferidos de las formulas (I) o (Ia) la presente invención también incluye todas las formas estereoisoméricas y tautoméricas y mezclas de estas en todas las proporciones, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En modalidades preferidas de la presente invención, los sustituyentes R'-R^{5}, Z, X, n, A^{1} y A^{2} de la fórmula (I) o (Ia) independientemente una de la otra tienen los siguientes significados. En donde, uno o más de los sustituyentes R^{1} R^{5}, Z, X, n, A^{1} y A^{2} pueden tener el significado preferido o los significados más preferidos dados adelante.
Z preferiblemente es fenilo o heterociclo y Z se sustituye opcionalmente independientemente uno del otro con 1,2 o 3, más preferiblemente más de 2 o 3, de Cl, F, CN, CH_{3} o OCH_{3}. En una modalidad Z se sustituye con más de 3 F.
Se prefiere que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} sean independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de H, F, OH CH_{3}, OCH_{3}.
R^{3} es preferiblemente H.
X es preferiblemente H, F o CH_{3}.
Preferiblemente, n es 1. En otras modalidades, n es 0.
Se prefiere que A^{1} sea R^{6} y A^{2} sea H, F o CH_{3}. En este caso, n es preferiblemente 1.
En otras modalidades, en particular, cuando n es 0, A es preferiblemente R^{6}. En este caso, A^{2} es preferiblemente H, F o CH_{3}.
R^{6} es preferiblemente -CH_{2}-Y-T.
Y es preferiblemente -O-, -N(R^{9})- o -S(O)_{2}-, más preferiblemente-O- o -N (R^{9})-.
Preferiblemente, R^{9} se selecciona del grupo que consiste de H, CH_{3}, COOH, COOCH_{3}, C(O)NH_{2}, C(O)N(CH_{3})2, y S(O)_{2}CH_{3}, más preferiblemente H, CH_{3}, más preferiblemente H.
Se prefiere que T sea T^{1}-T^{2} o T^{2}, en donde T^{1} se selecciona del grupo que consiste de
-CH_{2}-;
-C(O)-;
-C(O)-CH_{2}-;
-C(O)O-;
-C(O)O-CH_{2}-;
-C(O)NH-;
-C(O)NH-CH_{2}-;
-S(O)_{2}-; y
-S(O)_{2}-CH_{2}-
Más preferido T^{1} se selecciona del grupo que consiste de -C (O)-; -CH_{2}-; -S(O)_{2}-; y -C(O)NH-.
Se prefiere que T sea T^{1}-T^{2}. En este caso, T^{1}-T^{2} es preferiblemente un grupo como se define adelante.
En una modalidad, T^{1}-T^{2} es preferiblemente CH_{2}-fenilo, en donde fenilo se puede sustituir con 1-3, preferiblemente 1 o 2, sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, O-Alquilo C_{1-4}, Alquilo C_{1-4} o S(O)_{2}CH_{3}, preferiblemente F, Cl, O-Me, Me o S(O)_{2}CH_{3}.
En una modalidad, T^{1}-T^{2} es preferiblemente CH_{2}-Cicloalquilo C_{3-7}, más preferiblemente ciclopropilo o ciclobutilo, más preferiblemente ciclopropilo, por lo que cicloalquilo se puede sustituir con 1 o 2, preferiblemente 1, de halógeno; CN; OH; NH_{2} COOH; C(O)NH_{2}; o S(O)_{2}NH_{2}, más preferiblemente COOH o C(O)NH_{2}.
En una modalidad, T^{1}-T^{2} es preferiblemente Alquilo C_{1-4}, preferiblemente metilo, etilo o propilo, más preferiblemente metilo.
En una modalidad, T^{1}-T^{2} es preferiblemente C(O)-fenilo, por lo que fenilo se puede sustituir con 1-3, preferiblemente 1 o 2, sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, O-Alquilo C_{1-4}, Alquilo C_{1-4} o S(O)_{2}CH_{3}, preferiblemente F, Cl, O-Me, Me o S(O)_{2}CH_{3}.
En una modalidad, T^{1}-T^{2} es preferiblemente C(O)-Cicloalquilo C_{3-7}, más preferiblemente ciclopropilo o ciclobutilo, más preferiblemente ciclopropilo, por lo que cicloalquilo se puede sustituir con 1-3, preferiblemente 1 o 2, sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, O-Alquilo C_{1-4}, Alquilo C_{1-4}, por lo que alquilo adicionalmente se puede sustituir con 1 a 3 F; más preferiblemente cicloalquilo se puede sustituir con 1 Alquilo C_{1-4} sustituido con 1 a 3 F.
En una modalidad, T^{1}-T^{2} es preferiblemente C(O)-heterociclo, por lo que heterociclo se puede sustituir con 1-3, preferiblemente 1 o 2, sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, O-Alquilo C_{1-4}, Alquilo C_{1-4} o S(O)_{2}CH_{3}; preferiblemente, el heterociclo es aromático, más preferiblemente contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N y O, más preferiblemente N.
En una modalidad, T^{1}-T^{2} es preferiblemente S(O)_{2}-fenilo, por lo que fenilo se puede sustituir con 1-3, preferiblemente 1 o 2, sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, O-CI-4 alquilo, Alquilo C_{1-4} o S(O) 2CH_{3}, preferiblemente F, Cl, O-Me, Me o S(O)_{2}CH_{3}.
En una modalidad, T^{1}-T^{2} es preferiblemente S(O)_{2}-Cicloalquilo C_{3-7}, más preferiblemente ciclopropilo o ciclobutilo, más preferiblemente ciclopropilo, por lo que cicloalquilo se puede sustituir con 1-3, preferiblemente 1 o 2, sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, O-Alquilo C_{1-4}, Alquilo C_{1-4}, por lo que alquilo adicionalmente se puede sustituir con 1 a 3 F; más preferiblemente cicloalquilo se puede sustituir con 1 Alquilo sustituido con 1 a 3 F.
En una modalidad, T^{1}-T^{2} es preferiblemente S(O)_{2}-Alquilo C_{1-4}, preferiblemente S(O)_{2}CH_{3}.
En una modalidad, T^{1}-T^{2} es preferiblemente C(O)-NH-fenilo, por lo que fenilo se puede sustituir con 1-3, preferiblemente 1 o 2, sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, O-CI-4 alquilo, Alquilo C_{1-4} o S(O)_{2}CH_{3}.
Cuando T es T^{2}, es preferiblemente un grupo como se define adelante.
En una modalidad, T es preferiblemente H.
En una modalidad, T^{2} es preferiblemente fenilo, por lo que fenilo se puede sustituir con 1-3, preferiblemente 1 o 2, sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, O-Alquilo C_{1-4}, Alquilo C_{1-4} o S(O)_{2}CH_{3}, preferiblemente F, Cl, O-Me, Me o S(O)_{2}CH_{3}.
En una modalidad, T^{2} es preferiblemente heterociclo, por lo que heterociclo se puede sustituir con 1-3, preferiblemente 1 o 2, sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, fenilo, heterociclo, O-Alquilo C_{1-4}, Alquilo C_{1-4} o
S(O)_{2}CH_{3}; preferiblemente, el heterociclo es aromático, más preferiblemente contiene 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados de N y O, más preferiblemente N. Cuando el heterociclo se sustituye con fenilo o heterociclo, el heterociclo es preferiblemente aromático, más preferiblemente contiene 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados de N y O, más preferiblemente N, y el fenilo o el heterociclo pueden adicionalmente sustituirse con 1 o 2 F o S(O)_{2}CH_{3}.
En una modalidad, T es preferiblemente CF3.
T^{2} es preferiblemente fenilo o heterociclo.
Preferiblemente, R^{6} es -CH_{2}-N (R^{3}6)-T, en donde R^{3}6 es H, S(O)_{2}CH_{3} o S(O)_{2}-Cicloalquilo C_{3-7}, más preferiblemente H.
En otras modalidades, R^{6} es -CH_{2}-O-T.
En el caso que Y contenga el grupo R^{9}, los siguientes se prefieren en las modalidades:
Cuando R^{9} es T^{1}-T^{2} y representa -Alquilo C_{1-6} y T es T^{1}-T^{2} y representa-Alquilo C_{1-6} luego R^{9} y T juntos pueden formar un grupo cíclico de 3 a 7 miembros que contiene 1 N, preferiblemente un grupo cíclico de 5 o 6 miembros. Los compuestos de la fórmula (I) o (Ia) en que algunos o todos los grupos mencionados anteriormente tienen el significado preferido o los significados más preferidos que también son un objeto de la presente invención.
Las modalidades preferidas de los compuestos de acuerdo con la presente invención se muestran en las fórmulas (IIa) a (IIi).
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También se prefieren los siguientes compuestos:
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Adicionalmente, la presente invención proporciona los compuestos profármaco de los compuestos de la invención como se describió anteriormente.
"Compuesto profármaco" significa un derivado que se convierte en un compuesto de acuerdo con la presente invención mediante una reacción con una enzima, ácido gástrico o similar bajo una condición fisiológica en un organismo viviente, por ejemplo, por la oxidación, reducción, hidrólisis o similares, cada uno de los cuáles se lleva a cabo enzimáticamente. Ejemplos del profármaco son compuestos, en donde el grupo amino en un compuesto de la presente invención se acila, alquila o fosforila para formar, por ejemplo, eicosanaceiteamino, alanilamino, pivalaceiteoximetilamino Estos compuestos se pueden producir a partir de compuestos de la presente invención de acuerdo con métodos bien conocidos.
En donde el tautómerismo, similar por ejemplo, tautómerismo ceto-enol, de los compuestos de fórmula general (I) o (Ia) o sus profármacos pueden ocurrir, las formas individuales, similares por ejemplo, a la forma ceto y enol, se reivindican separadamente y juntas como mezclas en cualquier proporción. Los mismo aplica para los estereoisómeros, similares por ejemplo, a los enantiómeros, isómeros cis/trans, conformadores y similares.
Si se desea, los isómeros se pueden separar por métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por cromatografía líquida. Lo mismo aplica para los enantiómeros al utilizar por ejemplo, fases estacionarias quirales.
Adicionalmente, los enantiómeros se pueden aislar al convertirlos en diastereómeros, es decir, acoplar con un compuesto auxiliar enantioméricamente puro, separación posterior de los diastereómeros resultantes y clivaje del residuo auxiliar. Alternativamente, cualquier enantiómero de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) se pueden obtener a partir de la síntesis estereo selectiva utilizando materiales de partida ópticamente puros.
En el caso los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o (Ia) contienen uno o más grupos acídicos o básicos. La invención también comprende sus sales farmacéuticamente o toxicológicamente aceptables, en particular sus sales farmacéuticamente utilizables.
Así, los compuestos de la fórmula (I) o (Ia) que contienen grupos acídicos se pueden presentar en estos grupos y se pueden utilizar de acuerdo con la invención, por ejemplo, como sales de metales álcali, sales de metales alcalinotérreos o como sales demonio. Ejemplos más precisos de tales sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con aminas orgánicas o tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos. Los compuestos de la fórmula (I) o (Ia) que contienen uno o más grupos básicos, es decir, grupos que se pueden protonar, puede estar presentes y se pueden utilizar de acuerdo con la invención en la forma de sus sales dedición con ácidos orgánicos o inorgánicos. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzóico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido fenilpropiónico, ácido gluconico, ácido ascórbico, ácido isonicotinico, ácido cítrico, ácido adípico, y otros ácidos conocidos por las personas expertas en la técnica. Si los compuestos de la fórmula (I) o (Ia) contienen simultáneamente grupos acídicos y básicos en la molécula, la invención también incluye, en adición a las formas de sales mencionadas, sales inertes o betainas (iones dipolares). Las respectivas sales de acuerdo con la fórmula (I) o (Ia) se pueden obtener por los métodos habituales que son bien conocidos por la persona experta en la técnica, por ejemplo al poner en contacto estos con un ácido orgánico o inorgánico o una base en un disolvente o dispersante, o mediante intercambio de anión o intercambio de catión con otras sales. La presente invención también incluye todas las sales de los compuestos de la fórmula (I) o (Ia) que, debido a la baja compatibilidad fisiológica, no son directamente adecuados para uso en farmacéuticos pero que se pueden utilizar, por ejemplo, como intermediarios para reacciones químicas o para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona los compuestos de la fórmula general (I) o (Ia) o sus profármacos como Inhibidores DPP-IV. El DPP-IV es una proteína de superficie celular que ha estado implicada en un amplio rango de funciones biológicas. Esta tiene una distribución amplia de tejido (intestino, riñón, hígado, páncreas, placenta, timo, bazo, células epiteliales, endotelio vascular, células linfoides y mieloides, suero), y distinto tejido y niveles de expresión del tipo celular. El DPP-IV es Idéntico al marcador de activación de células T CD26, y este puede clivar un número de péptidos inmuno reguladores, endocrinos, y neurológicos in Vitro. Esto ha sugerido un papel potencial para esta peptidaza en una variedad de procesos de la enfermedad.
Las enfermedades relacionadas con el DPP-IV se describen en más detalle en la WO-A-03/181 bajo el parágrafo "Utilidades".
De acuerdo con esto, la presente invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) o (Ia) o sus profármacos o sales farmacéuticamente aceptables de esta para uso como un medicamento.
Adicionalmente, la presente invención proporciona el uso de los compuestos de la fórmula (I) o (Ia) o sus profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de esta para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de diabetes mellitus no dependiente de insulina (Tipo II); hiperglicemia; obesidad; resistencia a la insulina; trastornos de lípidos; dislipidemia; hiperlipidemia; hipertrigliceridemia; hipercolesterolemia; HDL bajo; LDL alto; aterosclerosis; deficiencia de la hormona del crecimiento; enfermedades relacionadas con la respuesta inmune; Infección por HIV; neutropenia; trastornos neurológicos; ansiedad; depresión; metástasis de tumor; hipertrofia de próstata benigna; gingivitis; hipertensión; osteoporosis; enfermedades relacionadas con la motilidad del esperma; baja tolerancia a la glucosa; resistencia a la insulina; sus secuelas; restenosis vascular; síndrome del intestino irritable; enfermedad inflamatoria del intestino; que incluye Enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa; otras condiciones inflamatorias; pancreatitis; obesidad abdominal; enfermedad neuro degenerativa; retinopatía; nefropatía; neuropatía; Síndrome X; hiperandrogenismo de ovario (síndrome de ovario poliquístico; Diabetes tipo n; o deficiencia de la hormona del crecimiento. Se prefiere es la diabetes mellitus no dependiente de insulina (tipo II) y obesidad.
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) o (Ia), o un compuesto de profármaco de este, o una sal farmacéuticamente aceptable de este como un ingrediente activo junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
"Composición farmacéutica" significa uno o más ingredientes activos, y uno o más ingredientes inertes que hacen el portador, así como también cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de cualquiera dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. De acuerdo con esto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición hecha al mezclar un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable
Una composición farmacéutica de la presente invención puede comprender adicionalmente uno o más otros compuestos como ingredientes activos similares a uno o más compuestos adicionales de la fórmula (I) o (Ia), o un compuesto de profármaco u otros Inhibidores DPP-IV.
Otros ingredientes activos se describen en la WO-A-03/181 bajo el parágrafo "terapia de Combinación".
De acuerdo con esto, otros ingredientes activos pueden ser sensibilizadores para la insulina; agonistas PPAR; biguanidas; inhibidores de la proteína tirosinofosfatasa-IB (PTP-1 B); insulina y miméticos de insulina; sulfonilúreas y otras secretagoguas de insulina; inhibidores de-glucosidasa; antagonistas del receptor de glucagon; GLP-1, miméticos GLP-1, y agonistas del receptor GLP-1; GIP, miméticos de GIP, y agonistas del receptor GIP;PACAP, miméticos PACAP, y agonistas del receptor 3 PACAP; agentes reductores del colesterol; inhibidores de reductasa HMG-CoA; secuestrantes; alcohol nicotinilo; ácido nicotínico o una sal de esta; agonistas PPARa; agonistas duales PPARoly; inhibidores de absorción de colesterol; CoA acilo; inhibidores de colesterol aciltransferasa; anti-oxidantes; agonistas PPARo; compuestos anti obesidad; un inhibidor transportador de ácido de bilis ileas; y un agente anti-inflamatorio o sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos activos.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos o bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, que incluyen ácidos o bases inorgánicas y ácidos o bases orgánicas.
Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica, parenteral (que incluye administración subcutánea, intramuscular, y intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación nasal o bucal), o nasal, aunque la ruta más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y severidad de las condiciones a ser tratadas y en la naturaleza del ingrediente activo. Ellas se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia.
En el uso práctico, los compuestos de la fórmula (I) o (Ia) se pueden combinar como el ingrediente activo en mezcla íntima con un portador farmacéutico de acuerdo con las técnicas de composición farmacéutica convencional. El portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral (que incluye intravenosa). En la preparación de las composiciones para la forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, preservantes, agentes colorantes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales, tal como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones; o portadores tale como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, ligadores, agentes desintegrantes y similares en el caso de preparaciones sólidas orales tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas blandas o duras y comprimidos, siendo las preparaciones sólidas orales preferidas sobre las preparaciones
líquidas.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa en cuyo caso los portadores farmacéuticos sólidos son obviamente empleados. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir mediante técnicas no acuosas o acuosas. Tales composiciones y preparaciones deben contener por lo menos 0.1 porciento de compuesto activo. El porcentaje de compuesto activo en estas composiciones puede, por supuesto, ser variado y puede estar convenientemente entre aproximadamente 2 porciento a aproximadamente 60 porciento de peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en telas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación efectiva. Los compuestos activos también se pueden administrar intra nasalmente como, por ejemplo, rociado o gotas líquidas.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, y similares puede también pueden contener un ligador tal como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicalcio; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y agente endulzante tal como tal como sacarosa, lactosa o sacarina.
Cuando una forma de dosificación unitaria es una cápsula, esta puede contener, en adición a los materiales del tipo anterior, un portador líquido tal como un ácido graso.
Varios otros materiales pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, se pueden recubrir tabletas con shellac, azúcar o ambos. Un jarabe o elíxir puede contener, en adición al ingrediente activo, sacarosa como un agente endulzante, metilo y propilparabenos como preservantes, un tinte y un saborizante tal como sabor a cereza o sabor a naranja.
Los compuestos de fórmula (I) o (Ia) puede también se puede administrar parenteralmente. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos se pueden preparar en agua mezclando adecuadamente con un tensoactivo tal como hidroxi-propilcelulosa. Las Dispersiones también se pueden prepara en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de estos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un preservante para evitar el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones inyectables estériles o dispersiones. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida para que exista facilidad de inyección con jeringa. Esta debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y se debe preservar contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), las mezclas adecuadas de esta, y aceites vegetales.
Cualquier ruta adecuada de administración se puede emplear para proporcionar a un mamífero, especialmente un humano, con una dosis efectiva de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, se puede emplear administración oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal, y similares. Las formas de dosificación incluyen comprimidos, píldoras, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, ungüentos, aerosoles y similares. Preferiblemente los compuestos de fórmula (I) o (Ia) se administran oralmente.
La dosificación efectiva de un ingrediente activo empleado puede variar dependiendo del compuesto particular compuesto empleado, la forma de administración, la condición a ser tratada de y la severidad de la condición a ser tratada. Tal dosificación puede ser comprobada fácilmente por una persona experta en la técnica.
Cuando se trata o evita la diabetes mellitus y/o hiperglicemia o hipertrigliceridemia u otras enfermedades para los cuales los compuestos de Fórmula I se indican, se obtienen resultados generalmente satisfactorios cuando los compuestos de la presente invención se administran en una dosificación diaria de entre aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del animal, preferiblemente dado como una dosis diaria única o en dosis divididas dos a seis veces al día, o en forma de liberación sostenida. Para la mayoría de los mamíferos grandes, la dosificación diaria total es de aproximadamente 1.0 miligramos a aproximadamente 1000 miligramos, preferiblemente de aproximadamente 1 miligramos a aproximadamente 50 miligramos. En el caso de un humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total será generalmente de aproximadamente 7 miligramos a aproximadamente 350 miligramos. Este régimen de dosificación se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención se pueden prepara a partir de intermediaros de aminoácidos beta tal como aquellos de la fórmula (IV) y los intermediarios de amina sustituidos tales como aquellos de la fórmula (III), utilizando condiciones de acoplamiento de péptido estándar. La preparación de estos intermediarios se describe en los siguientes esquemas.
Algunas abreviaturas que pueden aparecer en esta solicitud son como sigue.
Abreviaturas
Designación
bs
Singulete ancho
bm
multiplete ancho
Boc (o BOC)
terc-Butoxicarbonilo
CDI
NN-Carbonildiimidazol
DCE
1,2-Dicloroetano
DCM
Diclorometano
DIEA
Diisopropiletilamina
DMF
N,N-Dimetilformamida
EDC
clorhidrato de 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
EtN
Trietilamina
Fmoc
9-Fluorenilmetoxicarbonilo
HATU
hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HCI
Cloruro de hidrógeno
HOBt
1-Hidroxibenzotriazol
HPLC
Cromatografía líquida delta presión
M. P.
punto de fusión
RMN
Resonancia Magnética nuclear
PG
grupo protector
rt {}\hskip0.3cm R
tiempo de retención
tBuOH
terc-Butanol
TFA
ácido Trifluoroacético
TLC
cromatografía de capa delgada
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Los materiales de partida disponibles pueden ser aminas que tiene la fórmula (III).
500
Ellos se pueden comprar de fuentes disponibles comercialmente tal como Acros, Astatech, Array, Sigma-Aldrich, Fluka, ABCR o se pueden sintetizar por un experto en la técnica. Las reacciones comunes entre los compuestos que contienen grupos de aminoácidos y funcionalidad carboxilo, sulfonilo o isocianato se pueden emplear para su síntesis con materiales de partida funcionalizados adecuados. Las reacciones de sustitución nucleofílicas entre compuestos que contienen un grupo saliente adecuado (por ejemplo, halógenida, mesilato, tosilato) y nucleófilos (por ejemplo, aminas) también se pueden emplear. La conversión de diversos grupos funcionales (tal como ésteres, alcoholes, amidas, nitrilos, azidas) puede permitir la síntesis de algunos intermediarios o compuestos finales.
Los esquemas A a G destacan los procedimientos Generales para la síntesis de algunos compuestos descritos adelante. A menos que se indique lo contrario en los esquemas, las variables tienen el mismo significado como se describió anteriormente.
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Esquema A
15
Esquema B
16 
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Esquema C
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Esquema D
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Esquema E
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Esquema E
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Esquema F
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Esquema G
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Los aminoácidos beta Enantiómericamente puros que tienen la fórmula (IV)
23
Pueden estar disponibles comercialmente, conocidos en la literatura o se pueden sintetizar convenientemente utilizando uno de los métodos ya publicados y revisados en por ejemplo, Col, Tetrahedron, 32,9517 (1994), Juaristi et al., Aldrichimica Acta, 27,3, 1994, o Juaristi, Enantioselective Síntesis of, -Aminacids, Ed. Wiley-VCH, New York, 1997. En particular, el ácido 3-amino-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butírico se puede sintetizar mediante una variedad de métodos como se reporta en las solicitudes de Patente WO 2004069162, WO 2004064778, WO 2004037169, WO 2004032836 y en los artículos JACS, 126,3048 (2004) y JACS, 126,9918 (2004).
A menos que se establezca otra cosa, todas las reacciones no acuosas se llevan a cabo bajo atmósfera de argón con disolventes secos comerciales. Los Compuestos se purifican utilizando cromatografía de columna flash utilizando gel de sílice Merck 60 (malla 230-400) o HPLC preparativo de fase inversa utilizando un Reprosil-Pur ODS3, 5 \mum, columna de 20 x 125 mm con bomba Shimadzu LC8A- y detector de ensayo de diodo SPD-10Avp UV/Vis. El espectro ^{1}H-RMN se registra en una variante VXR-S (300 MHz para ^{1}H-RMN) utilizando d6-dimetilsulfóxido como disolvente; los cambios químicos se reportan en ppm con relación al tetrametilsilano. Se desarrolla LC/MS analítico utilizando Reprosil-Pur ODS3, 5 \muM, columnas de 1 x 60 mm con un gradiente lineal de 5% a 65% de acetonitrilo en agua (0.1% TFA) en índice de flujo de 250 \mul/min; los tiempos de retención se dan en minutos. Los Métodos son: (I) corre en una bomba LC10Advp- (Shimadzu) con detector de disposición de diodos SPD-M10Avp UVNis y detector QP2010 MS- en modo ESI+ con detección UV- con 214,254 y 275 nm, gradiente lineal 10 min; (II) idéntico pero gradiente lineal 5 min.; (III) corre en una bomba LC1 OAdvp-(Shimadzu) con detector UV de longitud de onda dual SPD-1 OAvp y detector QP2010 MS- en modo ESI+ con detección UV en 214 y 254 nm, gradiente lineal 10 min.; (IV) igual pero con gradiente lineal 5 min.; (V) corre en una bomba LC10Advp- (Shimadzu) con detector de disposición de diodos SPD-M10Avp UV/Vis y detector QP2010 MS en modo ESI+ con detección UV en 214,254 y 275 nm, con un gradiente lineal diferente de 5% a 95% de acetonitrilo en agua (0. 1% TFA o ácido fórmico). En este caso los datos se reportarán como sigue: LC/MS (V) (5-90%, 5 min): rt 1.60, m/z 171 (M+H)^{+}; (VI) corre en una bomba LC10Advp-Pump (Shimadzu) con detector UV de longitud de onda dual SPD-10Avp dual y detector QP2010 MS en modo ESI+ con detección UV en 214 y 254 nm, con un gradiente lineal diferente de 5% a 95% acetonitrilo en agua (0. 1% TFA o ácido fórmico). En este caso los datos se reportaran como sigue: LC/MS (VI) (5-90%, 5 min): rt 1.60, m/z 171 (M+H); método (VII) corre en un LiChroCART 30-4 Purosfer STAR RP-18, terminal protegido, columna de
3 \mum (Merck).
Gradiente delusión utilizando eluyente (A): acetonitrilo/agua (5: 95) con un amortiguador de 20 nM HCO_{2}NH_{4}/
NH_{4}OH en pH 7.4. Eluyente (B): acetonitrilo/agua (80: 20) con un amortiguador de 20 nM HC=_{2}NH_{4}/NH_{4}OH
de pH 7.4. Gradiente: 0 minutos 70: 30 (% A: % B); 2.5 minutos 5: 95 (% A: % B); 4.3 minutos 5: 95 (% A: % B); 4.4 minutos 70: 30 (% A: % B); 5 minutos 70: 30 (% A: % B). Índice de flujo 1.5 minuto; UV-detección
220 nM.
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Procedimiento General para la elaboración compuestos de la invención
En general, los compuestos tienen la fórmula (I)
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24 
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en donde las variables que tienen los significados descritos anteriormente, se pueden preparar utilizando condiciones de acoplamiento de péptido estándar, reactivos y grupos protectores. Por ejemplo, es posible utilizar clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) en Combinación con 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y una base (trietilamina o diisopropiletilamina) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) en la presencia de una base, en disolventes tal como cloruro de metileno o N,N-dimetilformamida.
El Esquema H destaca un procedimiento para utilizar las aminas formadas de acuerdo con los esquemas A a G para sintetizar los compuestos que son modalidades de la invención.
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Esquema H
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25 
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El grupo protector se puede remover con, por ejemplo, dietilamina en diclorometano en el caso de 9-fluorenilmetoxicarbonilo o utilizando condiciones acídicas (tales como ácido trifluoroacético en diclorometano o ácido clorhídrico en dioxano) en el caso de terc-butoxicarbonilo, como se describe en Protective Groups in Organic Shynteses 3rd ed., Ed. Wiley-VCH, New York; 1999.
Para la purificación de los intermediarios o los productos finales, puede ser adecuado la cromatografía de gel de sílice flash para la liberación de las aminas mientras que el uso de HPLC preparativo conduce a la insolación de las sales formato o el ácido trifluoroacético correspondiente.
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Ejemplos
Los siguientes ejemplos se suministran de manera que la invención pueda ser más completamente entendida. Estos ejemplos son solo ilustrativos y no se deben constituir como limitantes de la invención en ninguna forma.
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Preparaciones
Ejemplo 1
26 
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Etapa 1
27
terc-butil éster de ácido (2S)-(Benzaceiteamino-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.
Una mezcla de 127 mg (1.04 mmol) de ácido benzóico, 219 mg (1.14 mmol) clorhidrato de e 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), 154 mg (1.14 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y 271 \mul (1.56 mmol) de diisopropiletilamina (DIEA) en 2 mL de N,N-dimetilformamida se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos, antes se agrega una solución de 250 mg (1.24 mmol) de terc-butil éster de ácido (2S)-2-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico en 2 mL de N,N-dimetilformamida y se agita continuamente durante la noche. La solución se diluye con 50 mL de acetato de etilo, se lava secuencialmente con 5% solución de ácido cítrico acuosa, solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y solución salina, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se remueve bajo presión reducida. La Purificación del producto crudo se hace mediante cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: 0% a 10% de acetato de etilo en Ciclohexano) da el compuesto del título.
^{1}H-RMN \delta (ppm) = 1.40 (s, 9H), 1.75-1. 88 (m, 4H), 3.39-3. 50 (m, 1H), 3.90-3. 98 (m, 1 H), 7.41-7. 47 (m, 4H), 7.78-7. 81 (m, 1 H), 8.34-8. 39 (m, 1 H).
LC/MS (IV) rt 2.79, m/z 368 (M+Na+CH_{3}CN)^{+}.
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Etapa 2
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28 
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N-Pirrolidin-(2S)-ilmetil-benzamida (sal TFA).
Una solución de 20.0 mg (0.07 mmol) de terc-butil éster de ácido (2S)-(benzaceiteamino-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (etapa 1) en 1.0 mL de diclorometano y 0.5 mL de ácido trifluoroacético se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se evapora bajo presión reducida para dar el compuesto del título.
Los intermediarios en la Tabla 1 se sintetizan de acuerdo con el procedimiento mostrado en el ejemplo 1.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
29 
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Ejemplo 10
30
Etapa 1
31
terc-butil éster de ácido (2S)-Benciloximetil-pirrolidina-1-carboxílico. (para la síntesis ver también J. Med. Chem.; 42; 4; 1999; 677-690).
Una solución de 500 mg (2.48 mmol) de terc-butil éster de ácido (2S)-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico en 2 mL de tetrahidrofurano se agrega en forma de gota a una suspensión de 119.2 mg (60% de dispersión en aceite, 2.98 mmol) de hidruro de sodio en 2 mL de tetrahidrofurano a 0ºC y la mezcla se agita durante 5 minutos. Se agrega 325 \mul (119 mg, 2.73 mmol) de bencilbromuro y a la reacción se le permite calentar temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se agrega Agua y 1N de solución de ácido clorhídrico y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica recolectada se lava secuencialmente con una solución de bicarbonato, solución salina y agua, luego se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida. La mezcla cruda se purifica utilizando cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: 0% a 10% de acetato de etilo en Ciclohexano) para proporcionar el compuesto del título.
LC/MS (IV) rt 3.41, m/z 233 (M+H-Boc+AcCN)^{+}.
Etapa 2
32
(2S)-Benciloximetil-pirrolidina, (Sal TFA).
Una solución de 300 mg (1.03 mmol) de terc-butil éster de ácido (2S)-benciloximetil-pirrolidina-1-carboxílico (etapa 1) en 1.5 mL de diclorometano y 1.5 mL de ácido trifluoroacético se agita a temperatura ambiente durante 1 h y luego se evapora bajo presión reducida. La mezcla cruda se diluye en 5 mL de diclorometano y se agita durante 1 h con 1.43 g (4.12 mmol) de (polistirilmetil) bicarbonato de trimetilamonio, luego se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar el compuesto del título.
^{1}H-RMN \delta (ppm) = 1.34-1. 42 (m, 1H), 1.59-1. 81 (m, 3H), 2.76-2. 86 (m, 2H), 3.27-3. 33 (m, 4H), 4.47 (s, 2H), 7.29-7. 24 (m, 5H).
LC/MS (III) rt 2.62, m/z 192 (M+H)^{+}.
Ejemplo 11
33 
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Etapa 1
34
terc-butil éster de ácido 2-Metoximetil-pirrolidina-1-carboxílico.
Una solución de 150 mg (0.75 mmol) de N-Boc-prolinol y 33 mg (0.82 mmol) de hidruro de sodio en 1 mL de tetrahidrofurano se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se agrega 128 mg (0.90 mmol) de metiliodida en 0.5 mL THF y la reacción se agita durante 1 h. Se agrega Metanol y el disolvente se evapora bajo presión reducida. Se agrega al material crudo 1N de solución de ácido clorhídrico y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica recolectada se lava con solución salina y agua, luego se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida. La mezcla cruda se purifica utilizando cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el compuesto del título.
LC/MS (II) rt 4.46, m/z 201 (M+H-CH_{3})^{+}.
Etapa 2
35
2-Metoximetil-pirrolidina, (Sal TFA).
Una solución de 51 mg (0.24 mmol) del producto de la etapa 1 en 1 mL de ácido trifluoroacético y 2 mL de diclorometano se agita a temperatura ambiente durante 1 h y luego se evapora bajo presión reducida. El producto se aísla en la forma de una sal TFA.
^{1}H-RMN \delta (ppm) = 1.50-1. 65 (m, 1H), 1.80-2. 10 (m, 3H), 3.05-3. 25 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.40-3. 46 (m, 1H), 3.51-3. 56 (m, 1H), 3.60-3. 75 (m, 1H), 8.55 (s, 3H), 9.18 (s, 3H).
Ejemplo 12
36
Etapa 1
37
terc-butil éster de ácido 2-Ciclopropilmetoximetil-pirrolidina-1-carboxílico.
A una solución de 100 mg (0.50 mmol) de terc-butil éster de ácido (2S)-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico en 500 \muL de tetrahidrofurano se agrega hidruro de sodio (40 mg, 60% de dispersión en aceite, 0.99 mmol) y la mezcla se agita durante 10 minutos. Se agrega (Bromometil) ciclopropano (202 mg, 1.49 mmol) y la reacción es Calienta en el microondas durante 10 minutos a 100ºC. se agrega Acetato de etilo y la mezcla se lava con solución salina (3x), luego se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida. La mezcla cruda se purifica utilizando cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: 10% acetato de etilo en Ciclohexano) para proporcionar el compuesto del título.
LC/MS (II) rt 4.55, m/z 256 (M+H-CH_{3})^{+}.
Etapa 2
38
2-Ciclopropilmetoximetil-pirrolidina. (Sal TFA).
Se obtiene del producto de la etapa 1 de acuerdo con el procedimiento descrito para las etapas 2 en el Ejemplo 1.
Ejemplo 13
39
Etapa 1
40
Terc-butil éster de ácido 2-Fenoximetil-pirrolidina-1-carboxílico.
A 1.02 g (1.12 mmol) de trifenilfosfina unida a polímero en 5 mL de diclorometano 156 mg (0.89 mmol), se agrega dietilazodicarboxilato (DEAD) a 0ºC y la mezcla se agita durante 5 minutos. A la mezcla se agrega una solución de 150 mg (0.75 mmol) de Boc-L-prolinol, 70 mg (0.75 mmol) de fenol y 116 \mul (1. 13 mmol) de trietilamina en 2 mL de diclorometano y a la reacción se le permite calentar a temperatura ambiente y se agita durante 60 h. El polímero se filtra y la solución se evapora bajo presión reducida. La mezcla cruda se purifica utilizando cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: 0% a 20% de acetato de etilo en Ciclohexano) para proporcionar el compuesto del título.
LC/MS (III) rt 5.68, m/z 263 (M+H-CH_{3})^{+}.
Etapa 2
41
2-Fenoximetil-pirrolidina (Sal TFA).
Se obtiene del producto de la etapa 1 de acuerdo con el procedimiento descrito para las etapas 2 en el Ejemplo 1.
^{1}H-RMN \delta (ppm) = 1.65-1. 80 (m, 1H), 1.86-2. 03 (m, 2H), 2.07-2. 18 (m, 1H), 3.05-3. 15 (m, 2H), 3.90 (bs, 1H), 4.07 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 6.93-6. 97 (m, 3H), 7.26-7. 32 (m, 2H), 8.72 (bs, 1NH), 9.27 (bs, 1NH).
LC/MS (III) rt 2.77, m/z 178 (M+H)^{+}.
Los compuestos en la Tabla 2 se sintetizan de acuerdo con el procedimiento mostrado en el ejemplo 13.
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TABLA 2
42
43 
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Ejemplo 20
44
Etapa 1
45
terc-butil éster de ácido (2S)-(Bencenosulfonilamino-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.
A una solución de 150 mg (0.75 mmol) de terc-butil éster de ácido (2S)-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico y 117 \muL (90.0 mg, 0.90 mmol) de trietilamina en 3 mL de diclorometano se agrega 62 \mul (85.7 mg, 0.80 mmol) de bencenosulfonilcloruro a 0ºC. La mezcla se agita durante 1.5 h a temperatura ambiente y luego se evapora bajo presión reducida para dar una mezcla cruda que contiene aproximadamente. 70% del compuesto del título, que se toma directamente para la nueva etapa.
LC/MS (I) rt 4. 34, m/z 241 (M-+H-Boc)^{+}.
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Etapa 2
46
N-Pirrolidin-(2S)-ilmetil-benzensulfonamida (Sal TFA).
Una solución de 231 mg (aproximadamente. 70% de pureza, 0.47 mmol) de terc-butil éster de ácido (2S)-(benceno-
sulfonilamino-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (Etapa 1) en 1.5 mL de diclorometano y 0.5 mL de ácido trifluoroacético se agita a temperatura ambiente durante 2 h y luego se evapora bajo presión reducida. El aceite y el producto se diluyen en 5 mL de diclorometano y se filtran a través de óxido de aluminio (eluyente: 0% a 10% de metanol en diclorometano). Las fracciones recolectadas se concentran para dar el compuesto del título.
^{1}H-RMN \delta (ppm) =1.53-1. 65 (m, 1H), 1.81-2. 05 (m, 3H), 2.91-3. 16 (m, 5H), 3.50-3. 55 (m, 1H), 7.27-7. 29 (m, 1H), 7.58-7. 60 (m, 2H), 7.78-7. 80 (m, 2H), 7.99 (t, J=7.6 Hz, 1H), 9.15 (bs, 1H).
LC/MS (I) rt 2. 11, m/z 241 (M+H)^{+}.
Los compuestos en la Tabla 3 se sintetizan de acuerdo con el procedimiento mostrado en el ejemplo 20.
47
48 
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Ejemplo 26
49
Etapa 1
50
Terc-butil éster de ácido 2-[(Ciclopropanosulfonil-metil-amino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico.
A una solución de 45 mg (0.15 mmol) de terc-butil éster de ácido 2-(ciclopropanosulfonilamino-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (etapa 1, ejemplo 18) se agrega en 1 mL de tetrahidrofurano, 7.1 mg (0.30 mmol) de hidruro de sodio en 0.5 mL de THF y la reacción se agita durante 5 minutos. Se agrega 14 \mul (0. 22 mmol) de metiliodida lentamente y la reacción se agita durante la noche. El disolvente se evapora bajo presión reducida, el material crudo se disuelve en acetato de etilo y se lava secuencialmente con 5% solución de ácido cítrico acuosa, solución de bicarbonato, y solución salina, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se remueve bajo vacío. El material crudo es utiliza sin purificación adicional en la siguiente etapa.
LC/MS (V) (5-90%, 5 min): rt 2. 85, m/z 382 (M+H+Na+AcCN)^{+}.
Etapa 2
51
Ácido Ciclopropanosulfónico de metil-pirrolidin-2-ilmetil-amida (Sal TFA).
Se obtiene del producto de etapa 1 de acuerdo con el procedimiento descrito para las etapas 2 en el Ejemplo 1.
LC/MS (V) (5-90%, 5 min): rt 0.22, m/z 241 (M+H+Na)^{+}.
Ejemplo 27
52
Etapa 1
53
Terc-butil éster de ácido (2S)-[(3-Fenil-ureido)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico.
Una solución de 150 mg (0.75 mmol) de terc-butil éster de ácido (2S)-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico y 86 \muL (93.7 mg, 0.79 mmol) de isocianato de fenilo en 3 mL de dioxano se agita a 90ºC durante 5 h. Después de evaporación del disolvente bajo presión reducida, la mezcla cruda (aproximadamente. 50% de contenido del producto titulado) se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LC/MS (III) rt 4.18, m/z 320 (M+H)^{+}.
Etapa 2
54
1-Fenil-3-pirrolidin-(2S)-ilmetil-úrea (Sal TFA).
Una solución de 253 mg (aproximadamente. 0.37 mmol) de terc-butil éster de ácido (2S)-[(3-fenil-ureido)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico (etapa 1) en 0.5 mL de ácido trifluoroacético y 1.0 mL de diclorometano se agita a temperatura ambiente durante 2 h y luego se evapora bajo presión reducida. La mezcla cruda se disuelve en 2 mL de 1M de solución de amonio en metanol, se concentra bajo presión reducida y luego se purifica utilizando cromatografía flash (óxido de aluminio, eluyente: 0% a 10% de metanol en diclorometano contiene 0. 1% de amonio) para dar el compuesto del título.
^{1}H-RMN \delta (ppm) = 1.35-1. 40 (m, 1 H), 1.78-1. 81 (m, 5H), 2.85-2. 84 (m, 2H), 3.02-3. 22 (2H), 4.35 (bs, 2H), 6.38 (bs, 1H), 6.83 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J=10.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J=10.0 Hz, 2H), 8.65 (bs, 0. 1 H), 8.77 (bs, 0.9H).
LC/MS (I) rt 1.88, m/z 220 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 28
55 
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Etapa 1
56
Ácido Boc-azetidina-3-carboxílico.
A una solución de 100 mg (0.99 mmol) de ácido 3-azetidina carboxílico en 15 mL THF se agrega 5 mL de solución de bicarbonato de sodio saturada y 238 mg (1.09 mmol) de dicarbonato de di-terc butilo. La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente, se acidifica con 5% ácido clorhídrico acuoso y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución salina y se secan sobre sulfato de sodio. La remoción del disolvente en vacío proporciona el producto que se utiliza sin purificación adicional durante la siguiente etapa.
LC/MS (II) rt 2.08, m/z 187 (M+H-CH_{3})^{+},
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Etapa 2
57
Terc-butil éster de ácido 3-Hidroximetil-azetidina-1-carboxílico.
Una mezcla de 212 mg (0.99 mmol) del material crudo de la etapa 1 y 241 mg (1.49 mmol) CDI en 15 mL de tetrahidrofurano seco se agita durante 2 h a temperatura ambiente, luego se enfría a 0ºC y se agrega rápidamente una suspensión de 56 mg (1.49 mmol) de borohidruro de sodio en agua. Después de 1 h a 0ºC se agrega acetona, la mezcla se le permite calentar a temperatura ambiente y el disolvente se remueve. El material restante se disuelve en acetato de etilo y agua, las capas separadas y la capa orgánica se lavan con 5% ácido cítrico, solución de bicarbonato de sodio saturada y solución salina. Se secan con sulfato de sodio y la remoción del disolvente proporciona el alcohol.
LC/MS (I I) rt 1.81, m/z 173 (M+H-CH_{3})^{+}.
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Etapa 3
58
Terc-butil éster de ácido 3-Fenoximetil-azetidina-1-carboxílico.
A una solución de 94 mg (0.5 mmol) de Azetidina de hidroximetilo protegida con Boc (etapa 2) en 5 mL de THF se agrega 354 mg (0.5 mmol) de trifenil fosfina fluorosa y 47 mg (0.5 mmol) de fenol. La mezcla se enfría a 0ºC y se agrega 405 mg (0.5 mmol) de azodicarboxilato dietilo fluoroso (DEAD) y se le permite calentar por encima de la temperatura ambiente. La reacción se agita durante 3 días, se evapora para secado en 1 g de alúmina. La Alúmina que contiene el producto de la reacción se coloca sobre un cartucho de sílice fluoroso y se lava con metanol: agua 4: 1 eluyente (4 x 1 mL). El filtrado se concentra bajo presión reducida y se somete a TLC preparativo (sílica, hexános: acetato de etilo 1: 1) para proporcionar el producto titulado.
LC/MS (II) rt 1. 89, m/z 164 (M+H-Boc)^{+}.
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Etapa 4
59
3-Fenoximetil-azetidina (Sal TFA).
Una solución de 34.0 mg (0.13 mmol) de terc-butil éster de ácido 3-fenoximetil-azetidina-1-carboxílico (etapa 3) en 300 \mul de ácido trifluoroacético y 300 \mul de diclorometano se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se evapora bajo presión reducida para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 29
60
2-(Azetidin-3-ilmetoxi)-piridina (Sal TFA).
Se obtiene terc-butil éster de ácido 3-hidroximetil-azetidina-1-carboxílico y piridin-2-ol de acuerdo con el procedimiento descrito para las etapas 3 y 4 en el Ejemplo 28.
LC/MS (II) rt 0.25, m/z 165 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 30
61
Etapa 1
62
Terc-butil éster de ácido 3-Metanosulfoniloximetil-azetidina-1-carboxílico.
A 170 mg (0.90 mmol) de terc-butil éster de ácido 3-hidroximetil-azetidina-1-carboxílico se agrega en 10 mL de diclorometano seco 155 \mul (1.08 mmol) de trietilamina y 75 ul (0. 99 mmol) de cloruro de ácido metanosulfónico a 0ºC. Después de 4 h a 0ºC se agrega diclorometano (50 mL) y la capa orgánica se lava dos veces con solución salina. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se remueve, proporcionando el material crudo que se toma directamente para la siguiente etapa.
LC/MS (II) rt 2. 35, m/z 251 (M+H-CH_{3})^{+}.
Etapa 2
63
Terc-butil éster de ácido 3-Azidometil-azetidina-1-carboxílico.
Una mezcla de terc-butil éster de ácido-metanosulfoniloximetil-azetidina-1-carboxílico (266 mg, 0.90 mmol, etapa 1) y 176 mg (2.70 mmol) de azida de sodio en 10 mL de N,N-dimetilformamida seca se Calienta a 90ºC durante 1 h. se agrega para trabajo 60 mL de acetato de etilo y la capa orgánica se lava vigorosamente con solución salina (3x), se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice flash (ciclohexano a 20% de etilacetato en Ciclohexano) para proporcionar la azida.
LC/MS (II) rt 2.57, m/z 198 (M+H-CH_{3})^{+}.
Etapa 3
64
Terc-butil éster de ácido 3-Aminometil-azetidina-1-carboxílico.
Se disuelve 73 mg (0.35 mmol) de terc-butil éster de ácido 3-azidometil-azetidina-1-carboxílico (etapa 2) en 20 mL metanol, 1 mL de amonio (2M en MeOH) y se agrega Pd/C (5% con 50% de agua) y la mezcla se agita a 1 atm H_{2} durante 1 h. se Filtra sobre Celita y la evaporación del disolvente proporciona la crudemina que se toma directamente en la etapa siguiente.
LC/MS (IV) rt 1.75, m/z 172 (M+H-CH_{3})^{+}.
Etapa 4
65
Terc-butil éster de ácido 3-(Bencenosufonilamina-metil)-azetidina-1-carboxílico.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se disuelve 39 mg (0.21 mmol) de terc-butil éster de ácido 3-aminometil-azetidina-1-carboxílico (etapa 3) y 32p1 (0.25 mmol) trietilamina en diclorometano y se agrega 17 \mul (0.23 mmol) de bencenosulfonilcloruro a 0ºC. La mezcla de reacción se agita subsecuentemente durante 1h y se diluye con diclorometano. La capa orgánica se lava con 5% de ácido cítrico, solución de bicarbonato de sodio saturada y solución salina y se seca sobre sulfato de sodio. El producto crudo es se purifica por cromatografía en gel de sílice flash (ciclohexano a 20% de acetato de etilo en Ciclohexano).
LC/MS (IV) rt 2.64, m/z 312 (M+H-CH_{3})^{+}.
Etapa 5
66
N-Azetidin-3-ilmetil-bencenosulfonamida (Sal TFA).
Se obtiene del producto de etapa 4 de acuerdo con el procedimiento descrito durante la etapa 2 en el ejemplo 1.
LC/MS (IV) rt 1.73, m/z 227 (M+H)^{+}.
Ejemplo 32
67
Etapa 1
68
Terc-butil éster de ácido {(3R)-[(2S)-Benciloximetil-pirrolidin-1-il]-1-(2-fluoro-bencil)-3-oxo-propil}-carbámico.
Una mezcla de 44.8 mg (0.15 mmol) de ácido (3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-[2-fluoro-fenil]-butírico, 28.3 mg (0.21 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), 39.9 mg (0.21 mmol) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) y 100 \muL (98.2 mg, 0.76 mmol) de diisopropiletilamina en 2.5 mL de N,N-dimetilformamida se agitan durante 5 minutos. Después de la adición de 50.0 mg (0.17 mmol) de (2S)-benciloximetilpirrolidina (Ejemplo 10) en 0.5 mL de N,N-dimetilformamida, la mezcla se agita durante adicionalmente 16 h. La solución se diluye con 5 mL de 1N solución de ácido clorhídrico y se extrae dos veces con 10 mL de diclorometano. La fase orgánica recolectada se lava con solución salina y agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica utilizando cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: 0% a 10% metanol en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título.
LC/MS (I) rt 5.68, m/z 471 (M+H)^{+}.
Etapa 2
69
(3R)-Amino-1-[(2S)-benciloximetil-pirrolidin-1-il]-4-(2-fluoro-fenil)-butan-1-ona (Sal TFA).
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Una solución de 8.00 mg (0.017 mmol) de terc-butil éster de ácido {(3R)-[(2S)-benciloximetil-pirrolidin-1-il]-1-(2-fluoro-bencil)-3-oxo-propil}]-carbámico (Etapa 1) en 0.5 mL de ácido trifluoroacético y 1 mL de diclorometano se agita a temperatura ambiente durante 1 h y luego se evapora bajo presión reducida. La mezcla cruda se purifica utilizando HPLC (eluyente: 5% a 95% de acetonitrilo en agua con 0. 1% de ácido trifluoroacético) para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H-RMN \delta (ppm) = 1.79-1. 87 (m, 3H), 2.85-2. 92 (m, 1H), 2.98-3. 05 (m, 1H), 3.21-3. 32 (m, 5H), 3.43-3. 47 (m, 1H), 3.69 (bs), 3.93-3. 95 (m, 0.3H), 4.05-4. 10 (m, 0.7H), 4.41-4.45 (m, 3H), 7.11-7. 18 (m, 2H), 7.21-7. 32 (m, 7H), 7.94 (bs, 2H).
LC/MS (I) rt 3.60, m/z 371 (M+H)^{+}.
Los compuestos en la Tabla 4 se sintetizan de acuerdo con el procedimiento mostrado en el ejemplo 32.
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TABLA 4
70
71
72 
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Utilizando un procedimiento similar a aquel descrito por el ejemplo 32, se preparan los siguientes compuestos.
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Ejemplo 43
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73 
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Etapa 1
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74 
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Terc-butil éster de ácido (3R)-[(2S)-(Benzaceiteamino-metil)-pirrolidin-1-il]-1-(2-fluoro-bencil)-3-oxo-propil}-carbámico.
Se obtiene ácido de (3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluoro-fenil)-butírico y N-pirrolidin-(2S)-ilmetil-benzamida (Ejemplo 1) de acuerdo con el procedimiento descrito durante la etapa 1 en el ejemplo 32.
LC/MS (ici) rt 2.99, m/z 506 (M+Na)^{+}.
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Etapa 2
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75 
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Terc-butil éster de ácido {(3R)-[(2S)-(Benzaceiteamino-metil)-pirrolidin-1-il]-1-(2-fluoro-bencil)-3-oxo-propil}-carbámico (Sal TFA).
Se obtiene del producto de la etapa 1 de acuerdo con el procedimiento descrito durante la etapa 2 en el ejemplo 32.
^{1}H-RMN \delta (ppm) = 1.75-1. 95 (m, 5H), 2.78-3. 20 (m, 3H), 3.32-3. 37 (m, 2H), 3.69-3. 80 (m, 0.5H), 3.90-3. 97 (m, 0.2H), 4.18-4. 20 (m, 0.4H), 7.12-7. 19 (m, 2H), 7.28-7. 33 (m, 5H), 7.37-7. 52 (m, 2H), 7.73-7. 76 (m, 3H), 7.92 (bs, 2H), 8.38-8. 66 (m, 0.7H), 8.62-8.66 (m, 0.3H).
LC/MS (II) rt 2.02, m/z 384 (M+H)^{+}.
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Los compuestos en la Tabla 5 se sintetizan de acuerdo con el procedimiento mostrado en el ejemplo 43.
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TABLA 5
76
77
78 
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Ejemplo 51
79 
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Etapa 1
80
Terc-butil éster de ácido (1-(3-Cloro-bencil)-3-{2-[(2-metanosulfonil-benzaceiteamino)-metil]-pirrolidin-1-il}-3-oxo-propil)-carbámico.
Una mezcla de 23 mg (0.08 mmol) de ácido (3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-[3-cloro-fenil]-butírico, 34.2 mg (0.09 mmol) de hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), y 39.3 \muL (0.22 mmol) de diisopropiletilamina en 2.5 mL de N,N-dimetilformamida se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se agrega 25.4 mg (0.09 mmol) de 2-metanosulfonil-N-pirrolidin-2-ilmetil-benzamida (ejemplo 2) y 19.6 \mul (0.11 mmol) de diisopropiletilamina en 1 mL de N,N-dimetilformamida a la solución y la mezcla se agita durante la noche. El disolvente se evapora bajo presión reducida. El material crudo se disuelve en acetato de etilo y se lava secuencialmente con 5% de solución de ácido cítrico acuosa y solución de bicarbonato, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se remueve bajo presión reducida. El producto crudo se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2
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81 
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N-(1-[3-Amino-4-(3-cloro-fenil)-butiril]-pirrolidin-2-ilmetil)-2-metanosulfonilbenzamida.
Se obtiene del producto de la etapa 1 de acuerdo con el procedimiento descrito para las etapas 2 en el Ejemplo 32.
LC/MS (8 min 10-70%) rt 3.13, m/z 478 (M+H)^{+}.
Los compuestos en la Tabla 6 se sintetizan de acuerdo con el procedimiento mostrado en el ejemplo 51.
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TABLA 6 
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82 
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Ejemplo 54
83 
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Etapa 1
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84 
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Terc-butil éster de ácido 2-[(2, 2, 2-Trifluoro-acetilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico.
Se disuelve terc-butil éster de ácido 2-Aminometil-pirrolidina-1-carboxílico (200 mg, 1.00 mmol) en 1 mL de metanol. Se adiciona secuencialmente Trietilamina (113 \mul, 1.10 mmol) y anhídrido de ácido trifluoroacético (210 mg, 0.99 mmol) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evapora bajo presión reducida y el material crudo se purifica por cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: 0% a 30% de acetato de etilo en Ciclohexano) para proporcionar el compuesto del título.
LC/MS (IV) rt 2.81, m/z 282 (M+H-CH_{3})^{+}.
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Etapa 2
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85 
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2,2,2-Trifluoro-N-pirrolidin-2-ilmetil-acetamida (Sal TFA).
Se obtiene del producto de la etapa 1 de acuerdo con el procedimiento descrito durante la etapa 2 en el ejemplo 1.
^{1}H-RMN \delta (ppm) = 1.62-1. 68 (m, 1H), 1.82-2. 10 (m, 3H), 3.13-3. 35 (m, 2H), 3.43-3. 65 (m, 3H), 8.50 (bs, 1NH), 9.11 (bs, 1NH), 9.60 (bs, 1H).
LC/MS (IV) rt 1.15, m/z 197 (M+H)^{+}.
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Etapa 3
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86 
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Terc-butil éster de ácido (1-(2-Fluoro-bencil)-3-oxo-3-(2-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-metil]-pirrolidin-1-il-propil)-carbámico.
Se obtiene del producto de la etapa 3 y ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluoro-fenil)-butírico de acuerdo con el procedimiento descrito durante la etapa 1 en el ejemplo 32.
LC/MS (IV) rt 3.05, m/z 498 (M+Na)^{+}.
\newpage
Etapa 4
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87 
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terc-butil éster de ácido [3-(2-Aminometil-pirrolidin-1-il)-1-(2-fluoro-bencil)-3-oxo-propil-carbámico
Se disuelve terc-butil éster de ácido (1-(2-Fluoro-bencil)-3-oxo-3-{2-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-metil]-pirrolidin-1-il}-propil)-carbámico o (Etapa 3, 155 mg, 0.33 mmol) en 1 mL de metanol y se agrega 2 mL de 0.4 N de solución de hidróxido de bario. La reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evapora bajo presión reducida, se agrega agua y el material crudo se extrae con diclorometano. El disolvente se evapora y el material crudo se redisuelve en una mezcla de metanol/diclorometano, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora bajo presión reducida. El material crudo se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.
^{1}H-RMN \delta (ppm) = 1.28 (m, 9H), 1.70-1. 95 (m, 4H), 2.32-2. 50 (m, 2H), 2.60-2. 90 (m, 3H), 3.10-3. 50 (m, 4H), 4.00-4. 15 (m, 1H), 6. 63 (bs, 1H), 7.03-7. 08 (m, 2H), 7.18-7. 22 (m, 2H).
LC/MS (IV) rt 2. 27, m/z 380 (M+H)^{+}.
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Etapa 5
\vskip1.000000\baselineskip
88 
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Terc-butil éster de ácido (1-(2-Fluoro-bencil)-3-[2-[(3-metoxi-benzaceiteamino)-metil]-pirrolidin-1-il]-3-oxo-propil)-carbámico.
Se obtiene del producto de la etapa 4 y cloruro de 3-metoxi-benzacetato de acuerdo con el procedimiento descrito para las etapas 1 en el Ejemplo 32.
LC/MS (II) rt 2.97, m/z 536 (M+H+Na)^{+}.
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Etapa 6
\vskip1.000000\baselineskip
89 
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N-{1-[3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-butiril]-pirrolidin-2-ilmetil}-3-metoxi-benzamida (Sal TFA).
Se obtiene del producto de la etapa 5 de acuerdo con el procedimiento descrito para las etapas 2 en el Ejemplo 1.
LC/MS (II) rt 2.09, m/z 414 (M+H)^{+}.
Los compuestos en la Tabla 7 se sintetizan de acuerdo con el procedimiento mostrado en el ejemplo 54.
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TABLA 7 
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90
91 
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Ejemplo 63
92 
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Etapa 1
93
Terc-butil éster de ácido [3-(2-[(Ciclopropanocarbonil-amino)-metil]-pirrolidin-1-il}-3-oxo-1-(2,4,5-trifluoro-bencil)-propil-carbámico.
Una mezcla de 70.0 mg (0.21 mmol) de ácido (3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-[2-fluoro-fenil]-butírico, 31.3 mg (0.23 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol, 45.0 mg (0.23 mmol) de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida clorhidrato y 56 \muL (0.31 mmol) de diisopropiletilamina en 1 mL de diclorometano se agita durante 30 minutos a 0ºC. Después de la adición de 87.0 mg (0.26 mmol) de ácido ciclopropanocarboxílico(pirrolidin-2-ilmetil)-amida (Ejemplo 4) en 1 mL de diclorometano y otros 56 \muL (0.31 mmol) de diisopropiletilamina, la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. La solución se diluye con diclorometano, se lava secuencialmente con 5% solución de ácido cítrico acuosa, solución de bicarbonato, y solución salina, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se remueve bajo vacío. La Purificación del producto crudo mediante cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: 5% a 10% de acetato de etilo en Ciclohexano) da el compuesto del título.
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Etapa 2
94
(3R)-Amino-1-[(2S)-benciloximetil-pirrolidin-1-il]-4-(2-fluoro-fenil)-butan-1-ona (Sal TFA).
Una solución del producto de la etapa 1 en 30% de ácido trifluoroacético en diclorometano se agita a 0ºC durante 1 h y luego se agrega 1 mL de metanol. El disolvente se evapora bajo presión reducida. La mezcla cruda se disuelve en diclorometano y el disolvente se remueve bajo presión reducida. Este procedimiento se repite de 3 a 4 veces. El material crudo se purifica utilizando HPLC (eluyente: 5% a 95% de acetonitrilo en agua con 0. 1% de ácido trifluoroacético) para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H-RMN \delta (ppm) = 0.60-0. 66 (m, 4H), 1.45-1.54 (m, 1H), 1.70-1.90 (m, 4H), 2.75 (m, 1H), 2.81-3.00 (m, 2H), 3.12-3.21 (m, 2H), 3.45-3.49 (m, 3H), 3.68-3.81 (m 1.5H), 3.98 (m, 0.7H), 7.43-7.62 (m, 2H), 8.10 (bs, 0.6H), 8.14 (s, 0.7H), 8.22 (s, 0.2H), 8.38 (bs, 0.4H) LC/MS (10 min, 1-30%) rt 6.81, m/z 384 (M+H)^{+}.
Los compuestos en la Tabla 8 se sintetizan de acuerdo con el procedimiento mostrado en el ejemplo 63.
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TABLA 8
95
Ejemplo 66
96
Etapa 1
97
Terc-butil éster de ácido {(3R)-[(2S)-(Benzaceiteamino-metil)-pirrolidin-1-il]-1-(2-fluoro-bencil)-3-oxo-propil}-carbámico.
Se obtiene ácido de ((3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluoro-fenil)-butírico y fenil-pirrolidin-(2S)-ilmetil-amina de acuerdo con el procedimiento descrito durante la etapa 1 en ejemplo 32.
LC/MS (III) rt 4.16, m/z 455 (M+ H)^{+}.
Etapa 2
98
(3R)-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-1-[(2S)-fenilaminometil-pirrolidin-1-il]-butan-1-ona (Sal TFA).
Se obtiene del producto de la etapa 1 de acuerdo con el procedimiento descrito durante la etapa 2 en el ejemplo 32.
^{1}H-RMN \delta (ppm) = 1.76-1.90 (m, 6H), 2.77-3.35 (m, 10H), 3.70-3.79 y 4.10-4.15 (2m, 1H), 4.90 (bs), 6.42-6.47 (2m, 1H), 6.54-6.61 (m, 2H), 6.95-7.03 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.96 (bs, 2H).
LC/MS (III) rt 2. 84, m/z 354 (M+H)^{+}.
Los compuestos en la Tabla 9 se sintetizan de acuerdo con el procedimiento mostrado en el ejemplo 66.
TABLA 9
99
Ejemplo 68
100
Etapa 1
101
Terc-butil éster de ácido 3-[2[(5-Ciano-piridin-2-ilamino)-metil]-pirrolidin-1-il}-1-(2-fluoro-bencil)-3-oxo-propil]-carbámico.
Se disuelve 20 mg (0.05 mmol) de terc-butil éster de ácido [3-(2-aminometil-pirrolidin-1-il)-1-(2-fluoro-bencil)-3-oxo-propil]-carbámico (etapa 4, ejemplo 50) y se agrega a temperatura ambiente 25 \mul (0.16 mmol) de diisopropilamina en 1 mL NMP. 21 mg (0.16 mmol) de 6-cloronicotinonitrilo. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y durante 3 horas a 80ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente el disolvente se evapora bajo presión reducida y el producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice flash c (2% metanol en diclorometano).
LC/MS (II) rt 2.85, m/z 482 (M+H)^{+}.
Etapa 2
102
6-({1-[3-Amino-4-(2-fluoro-Fenil)-butiril]-pirrolidin-2-ilmetil}-amino)-nicotinonitrilo (HCI sal).
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El producto de la etapa 1 se disuelve en 1 mL de 4N ácido clorhídrico en dioxano. La solución se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y el disolvente se evapora bajo presión reducida. El material crudo es redisuelve en metanol y el disolvente se evapora bajo presión reducida para dar el compuesto del título.
LC/MS (II) rt 2.09, m/z 382 (M+H)^{+}.
Los compuestos en la Tabla 10 se sintetizan de acuerdo con el procedimiento mostrado en el ejemplo 68.
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TABLA 10
103 
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Ejemplo 70
104 
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Etapa 1
105
Éster de terc-butilo de ácido [(3R)-[(2S)-(Bencenosulfonilamino-metil)-pirrolidin-1-il]-1-(2-fluoro-bencil)-3-oxo-propil]-carbámico.
Obtenido de ácido (3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluoro-fenil)-butírico y N-pirrolidin-(2S)-ilmetil-benzensulfonamida (Ejemplo 20) de acuerdo con el procedimiento descrito para la etapa 1 en el Ejemplo 32.
LC/MS (III) rt 4.98, m/z 542 (M+Na)^{+}.
\newpage
Etapa 2
N-{1-[(3R)-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-butiril]-pirrolidin-(2S)-ilmetil}-bencenosulfonamida (Sal TFA)
Obtenido del producto de etapa 1 de acuerdo con el procedimiento descrito para la etapa 2 en el Ejemplo 32.
^{1}H-RMN \delta (ppm) = 1.75-1.85 (m, 4H), 2.48-2.49 (m, 1H), 2.62-2.72 (m, 1H), 2.72-3.04 (m, 3H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.64-3.75 (m, 1H), 3.90-3.94 (m, 0.7H), 4.70 (bs), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.21-7.31 (m, 2H), 7.50-7.66 (m, 4H), 7.70-7.77 (m, 2H), 7.89 (bs, 1 H).
LC/MS (III) rt 3.16, m/z 442 (M+Na)^{+}.
Los compuestos en la Tabla 11 se sintetizan de acuerdo con el procedimiento mostrado en el Ejemplo 70.
TABLA 11
106
TABLA 11 (continuación) 
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107 
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Ejemplo 78
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108 
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Etapa 1
109
Éster de terc-butilo de ácido [3-{2-[(3,4-Dimetoxi-bencenosulfonilamino)-metil]-pirrolidin-1-il}-1-(2-fluoro-bencil)-3-oxo-propil]-carbámico.
Se disuelven (15 mg (0.04 mmol) éster de terc-butilo de ácido [3-(2-aminometil-pirrolidin-1-il)-1-(2-fluoro-bencil)-3-oxo-propil]-carbámico (etapa 4, ejemplo 51) y 8 \muL (0.06 mmol) trietilamina en 1 \mul de diclorometano. Se agregan 11 mg (0.05 mmol) de cloruro de 3,4-dimetoxi-bencenosulfonilo a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente y el disolvente se evapora bajo presión reducida y el producto crudo se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Etapa 2
110
N-{1-[3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-butil]-pirrolidin-2-ilmetil}-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida (Sal TFA).
Obtenida del producto de etapa 1 de acuerdo con el procedimiento descrito para la etapa 2 en el Ejemplo 32.
LC/MS (IV) rt 2.21, m/z 480 (M+H).
Los compuestos en la Tabla 12 se sintetizan de acuerdo con el procedimiento mostrado en el Ejemplo 78.
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TABLA 12 
\vskip1.000000\baselineskip
111
112 
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Ejemplo 86
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114 
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Etapa 1
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115 
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Éster de terc-butilo de ácido (1-(2-Fluoro-bencil)-3-oxo-(3R)-{(2S)-[3-fenil-ureido)-metil]-pirrolidin-1-il}-propil)-carbámico.
Obtenido de ácido (3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluoro-fenil)-butírico y 1-fenil-3-pirrolidin-(2S)-ilmetil
úrea (Ejemplo 27) de acuerdo con el procedimiento descrito para la etapa 1 en el Ejemplo 32.
LC/MS (III) rt 4.79, m/z 521 (M+Na)^{+}.
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Etapa 2
\vskip1.000000\baselineskip
116 
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1-{1-[(3R)-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-butiril]-pirrolidin-(2S)-ilmetil}-3-fenil-úrea.
Obtenido del producto de etapa 1 de acuerdo con el procedimiento descrito para la Etapa 2 en el Ejemplo 32.
^{1}H-RMN \delta (ppm) = 1.79-1.83 (m, 4H), 2.27-2.31 (m, 1H), 2.67-2.69 (m, 2H), 3.29-3.37 (m, 5H), 3.87 y 3.97 (2m, 1H), 6.20 (m, 0.6H), 6.40 (m, 0.2H), 6.81-6.86 (m, 1H), 7.06-7.39 (m, 8H), 8.41 (bs, 0.5H), 8.52 (bs, 0.2H).
LC/MS (III) rt 3.12, m/z 421 (M+Na)^{+}.
\newpage
Ejemplo 90
\vskip1.000000\baselineskip
117
N-{1-[(3R)-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-butiril]-azetidin-3-ilmetil}-benzamida (Sal TFA).
Obtenido de ácido (3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluoro-fenil)-butírico y N-azetidin-3-il-metil-bencilamida (ejemplo 8) de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 32.
^{1}H-RMN \delta (ppm) = 1.28 (m, 2H), 2.61-2.92 (m, 2H), 2.95-3.02 (m, 1H), 3.43-3.49 (m, 2H), 3.57-3.70 (m, 2H), 3.74-3.91 (m, 2H), 4.01-4.09 (m, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.38-7.49 (m, 3H), 7.76-7.80 (m, 2H), 7.92 (bs, 3H), 8.51 (m, 1 H).
LC/MS (II) rt 1.92, m/z 370 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91
\vskip1.000000\baselineskip
118
N-{1-[3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-butiril-azetidin-3-ilmetil}-bencenosulfonamida (Sal TFA).
Obtenido de ácido (3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluoro-fenil)-butírico N-Azetidin-3-ilmetil-bencenosulfonamida (Ejemplo 30) de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 32.
^{1}H-RMN \delta (ppm) = 1.20-2.29 (m, 2H), 2.52-2.64 (m, 1H), 2.82-3.03 (m, 4H), 3.39-3.49 (m, 1H), 3.56-3.80 (m, 3H), 3.91-4.00 (m, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.52-7.64 (m, 3H), 7.74-7.77 (m, 3H), 8.04 (bs, 3H).
LC/MS (II) rt 1.99, m/z 406 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92
\vskip1.000000\baselineskip
119 
\newpage
Etapa 1
120
Éster de terc-butilo de ácido 1-(2-Fluoro-bencil)-3-oxo-3-(3-fenoximetil-azetidin-1-il)-propil]-carbámico.
Una mezcla de 33.0 mg (0.11 mmol) de ácido (3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-[2-fluoro-fenil]-butírico, 16.0 mg (0.21 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol, 23.0 mg (0.12 mmol) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida y 114 \mul (0.65 mmol) de diisopropiletilamina en 2.5 mL de DCM se agita durante 5 minutos. Después de adición de 48.0 mg (0.11 mmol) de 3-fenoximetil-azetidina (Ejemplo 28), la mezcla se agita durante la noche. La solución se diluye con diclorometano, se lava con una solución de bicarbonato acuosa saturada y solución salina, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica utilizando cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: 25% de ciclohexano en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título.
LC/MS (II5) rt 3.21, m/z 443 (M+H)^{+}.
Etapa 2
121
3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-1-(3-fenoximetil-azetidin-1-il)-butan-1-ona (Sal TFA).
Una solución de 20.0 mg (0.045 mmol) de éster de terc-butilo de ácido 1-(2-fluoro-bencil)-3-oxo-3-(3-fenoximetil-azetidin-1-il)-propil]-carbámico en 300 \mul de ácido trifluoroacético y 700 \mul de diclorometano se agita a temperatura ambiente durante 1 h y luego se evapora bajo presión reducida para dar el compuesto del título.
^{1}H-RMN \delta (ppm) = 2.32 (d, 2H), 2.86-3.06 (m, 3H), 3.60-3.70 (m, 3H), 3.80-4.00 (m, 2H), 4.01-4.17 (m, 2H), 6.91 (t, 3H), 7.15 (t, 2H), 7.23-7.34 (m, 4H), 8.01 (bs, 3H).
LC/MS (II) rt 2.35, m/z 343 (M+H)^{+}.
Los compuestos en la Tabla 13 se sintetizan de acuerdo con el procedimiento mostrado en el Ejemplo 92.
TABLA 13
122
Ejemplo 95
Procedimiento para hacer un intermediario de acuerdo con el Esquema F.
123
Etapa 1
124
N-Hidroxibenzamidina.
Se agrega a 10.31 g (0.10 mol) de benzonitrilo disuelto en 40 mL metanol 20.73 g (0.15 mol) de carbonato de potasio pulverizado finamente. Se agrega a este, en porciones pequeñas con agitación, 13.89 g (0.20 mol) de clorhidrato de hidroxilamina disuelto en 120 mL de metanol. La mezcla luego se refluye durante 5 horas y, después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se remueve bajo presión reducida. El residuo se toma en 50 mL de agua y 200 mL de cloroformo. La capa orgánica se separa, se lava dos veces con 30 mL de agua, y se seca sobre sulfato de magnesio. La mezcla luego se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo se cristaliza con dietil éter para proporcionar el compuesto del título.
P.F.: 77-79ºC.
Etapa 2
125
3-Fenil-5-tricloromethel-[1,2,4]Oxadiazol.
A 40.05 g (129.7 mmol; 23.7 mL) de anhídrido tricloroacético en un frasco de fondo redondo de 250 mL protegido con un tubo seco de cloruro de calcio se agrega en forma de porción, con agitación, a temperatura ambiente durante 20 minutos, 8.82 g (64.80 mmol) del producto de la etapa 1. Cuando la adición se completa, la mezcla se calienta a 90-120ºC durante 75 minutos, y la mezcla caliente luego se vierte en una solución de agua-hielo agitada. El sólido resultante se cristaliza con hexano o dietiléter para dar el compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 7.60-7.45 (m, 3H), 8.15 (m, 2H).
Ejemplo 96
Preparado siguiendo el procedimiento destacado para el Ejemplo 95 de acuerdo con el Esquema F.
126
Etapa 1
127
N-Hidroxipiridina-2-carboxamida.
Obtenida de piridina-2-carbonitrilo y clorhidrato de hidroxilamina de acuerdo con la Etapa 1 en el Ejemplo 95.
P.F.: 115-117ºC.
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Etapa 2
128
2-(5-Triclorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridina.
Obtenida de N-hidroxi-piridina-2-carboxamida (Ejemplo 96, Etapa 1) de acuerdo con la Etapa 2 en el Ejemplo 95.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 7.68 (2xdd, 1H), 8.07 (ddd, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.81 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97
Preparado siguiendo el procedimiento destacado para el Ejemplo 95 de acuerdo con el Esquema F.
129
Etapa 1
130
3-Cloro-N-hidroxi-benzamidina.
Obtenida de 3-clorobenzonitrilo y clorhidrato de hidroxilamina de acuerdo con la Etapa 1 en el Ejemplo 95.
P.F.: 115-118ºC.
Etapa 2
131
3-(3-Clorofenil)-5-triclorometil-[1,2,4]oxadiazol.
Obtenido de 3-cloro-N-hidroxi-benzamidina (Ejemplo 97, Etapa 1) de acuerdo con la Etapa 2 en EL Ejemplo 95.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 7.44 (dd, 1H), 7.55 (ddd, 1H), 8.04 (ddd, 1H), 8.12 (dd, 1H).
Ejemplo 98
Preparado siguiendo el procedimiento destacado para el Ejemplo 95 de acuerdo con el Esquema F.
132
Etapa 1
133
3-Fluoro-N-hidroxi-benzamidina.
Obtenida de 3-fluorobenzonitrilo y clorhidrato de hidroxilamina de acuerdo con la Etapa 1 en el Ejemplo 95.
P.F.: 74-76ºC.
Etapa 2
134
3-(3-Fluorofenil)-5-triclorometil-[1,2,4]oxadiazol.
Obtenido de 3-fluoro-N-hidroxi-benzamidina (Ejemplo 98, Etapa 1) de acuerdo con la Etapa 2 en el Ejemplo 95.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 7.26 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H).
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Ejemplo 99
Preparado siguiendo el procedimiento destacado para el Ejemplo 95 de acuerdo con el Esquema F.
\vskip1.000000\baselineskip
135 
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Etapa 1
\vskip1.000000\baselineskip
136 
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N-Hidroxi-4-metanosulfonil-benzamidina.
Obtenida de 4-metanosulfonil-benzonitrilo y clorhidrato de hidroxilamina de acuerdo con la Etapa 1 en el Ejemplo 95.
P.F.: 115-118ºC.
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Etapa 2
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137 
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3-(4-Metanosulfonil-fenil)-5-triclorometil-[1,2,4]oxadiazol.
Obtenido de N-hidroxi-4-metanosulfonil-benzamidina (Ejemplo 99, Etapa 1) de acuerdo con la Etapa 2 en el Ejemplo 95.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 3.13 (s, 3H), 8.12 y 8.38 (m, 4H).
\newpage
Ejemplo 100
Siguiendo los ejemplos se prepara de acuerdo con los Esquemas G y H.
138
Etapa 1
139
Éster de terc-butilo de ácido (2S)-[3-Fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-metillpirrolidina-1-carboxílico.
164.40 mg (0.62 mmol) de 3-fenil-5-triclorometil-[1,2,4]oxadiazol (Ejemplo 95) y 150.0 mg (0.75 mmol) de éster de terc-butilo de ácido (2S)-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico se agita en 5 mL de N,N-dimetilformamida seca a 60ºC durante 12 horas. El progreso de la reacción se monitorea mediante TLC (hojas Kieselgel Merck 5554, eluyente: hexano-acetato de etilo 2: 1). La mezcla se evapora hasta secado bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía de capa fina preparativa utilizando el mismo sistema disolvente para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 1.45 (s, 9H), 1.62-2.16 (m, 4H), 3.28-3.70 (m, 4H,), 4.17 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.90 (m, 2H).
Etapa 2
140
Clorhidrato de (3-Fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)pirrolidin-(2S)-ilmetilamina.
El producto de la Etapa 1, éster de terc-butilo de ácido (2S)-3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-metil]pirrolidina-1-carboxílico, se disuelve en 4 mL de diclorometano luego se agrega 8 mL de solución de HCl/dioxano saturado. Después la mezcla se agita durante 2 horas el disolvente se evapora bajo presión reducida para producir el compuesto del título, que se utiliza directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional y caracterización.
Etapa 3
\vskip1.000000\baselineskip
141
Éster de terc-butilo de ácido (1R)-(2-Fluorobencil)-3-oxo-3-{(2S)-[(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino-metil]pi-
rrolidin-1-il}-propil)carbámico.
En un frasco de fondo redondo de 25 mL se agita durante 2 horas bajo nitrógeno una mezcla de 74.90 mg (0.38 mmol) de (3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluoro-fenil)-butírico y 64.70 mg (0.40 mmol; 1.05 eq.) de 1,1'-carbonildiimidazol en 5 mL de 1,2-dicloroetano seco. Separadamente, 106.70 mg, (0.38 mmol) de clorhidrato de 3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)pirrolidin-(2S)-ilmetilamina (Ejemplo 100, Etapa 2) y 107.90 mg, (0.83 mmol; 145.0 mL; 2.2 eq.) de N,N-diisopropiletilamina se agita en 4 mL de 1,2-dicloroetano seco durante 15 minutos y está solución se vierte en el ácido butírico y mezcla de reacción 1,1'-carbonildiimidazol preparada anteriormente. Se continúa la agitación durante la noche a temperatura ambiente, luego la mezcla se hierve durante 5 horas. La solución se enfría a temperatura ambiente, se lava sucesivamente con una solución de ácido cítrico al 5%, solución de hidrógeno carbonato de sodio saturada, agua y solución salina, se seca sobre magnesio sulfato, se filtra y el disolvente se remueve bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía de capa delgada preparativa en gel de sílice (eluyente: dicloroetano/etanol 5: 1) para proporcionar el compuesto del título que se toma directamente en la siguiente etapa sin caracterización adicional.
Etapa 4
\vskip1.000000\baselineskip
142
Clorhidrato de (3R)-Amino-4-(2-fluorofenil)-1-{(2S)-[(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-metil]-pirrolidin-1-
il}-butan-1-ona.
Éster de terc-butilo de ácido (1R)-(2-fluorobencil)-3-oxo-3-{(2S)-[(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino-metil]-
pirrolidin-1-il}-propil)carbámico, el producto de la etapa 3, se disuelve en 4 mL de diclorometano luego se agrega 10 mL de solución de HCl/dioxano saturado. La mezcla se agita durante 2 horas luego el disolvente se remueve bajo presión reducida para producir el compuesto del título. Si el residuo es un sólido se toma en dietil éter y hexano y se filtra. De otra forma, si el residuo es un aceite, este se toma en 10 mL de dioxano y el disolvente se evapora hasta secado. Este proceso se repite dos veces para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 1.82-2.00 (m, 4H), 2.66-2.70 (m, 1H), 2.84 (bs, 1H), 3.21 (bs, 1H), 3.33-3.53 (m, 5H), 4.01 (bs, 1H), 4.39 (bs, 1H), 6.92-7.03 (m, 2H), 7.13-7.21 (m, 1H), 7.32-7.47 (m, 3H), 7.58 (bs, 1H), 7.88-7.90 (m, 2H), 7.94-8.06 (m, 1H), 8.66 (m, 3H).
LC/MS (Método VII) m/z 424 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 101
143 
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Preparado de acuerdo con el procedimiento anterior destacado para el Ejemplo 100 Etapas 1 a 4, de acuerdo con los Esquemas G y H.
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Etapa 1
144 
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Éster de terc-butilo de ácido (2S)-[(3-Piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-metill-pirrolidina-1-carboxílico.
Obtenido de 2-(5-triclorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridina (Ejemplo 96) y éster de terc-butilo de ácido (2S)-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico, sintetizado de acuerdo con el procedimiento por ejemplo 100, Etapa 1.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 1.45 (s, 9H), 1.60-2.20 (m, 4H), 3.20-3.45 (m, 4H), 4.15 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.78 (dd, 1 H).
Etapa 2
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145 
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Di-clorhidrato (3-Piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-pirrolidin-(2S)-ilmetilamina.
Obtenido de éster de terc-butilo de ácido (2S)-[(3-Piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico (Ejemplo 101, Etapa 1), y sintetizado de acuerdo con el procedimiento por ejemplo 100, Etapa 2.
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Etapa 3
\vskip1.000000\baselineskip
146 
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Éster de terc-butilo de ácido (1R)-(2-Fluorobencil)-3-oxo-3-{(2S)-[(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-metil]-pirrolidin-1-il}-propil)-carbámico.
Obtenido de di-clorhidrato de (3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-pirrolidin-(2S)-ilmetilamina (Ejemplo 101, Etapa 2) y ácido (3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluoro-fenil)-butírico, y sintetizado de acuerdo con el Ejemplo 100, Etapa 3.
\newpage
Etapa 4
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147 
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Di-clorhidrato de (3R)-Amino-4-(2-fluorofenil)-1-{(2S)-[(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-metil]-pirrolidin-1-il}-butan-1-ona.
Obtenida de éster de terc-butilo de ácido (1R)-(2-fluorobencil)-3-oxo-3-{(2S)-[(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-metil]-pirrolidin-1-il}-propil)-carbámico (Ejemplo 101, Etapa 3), y sintetizado de acuerdo con el Ejemplo 100, Etapa 4.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} + DMSO-d_{6}) \delta = 1.88-1.99 (m, 4H), 2.50-2.58 (m, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.97-3.03 (m, 1H), 3.12-3.17 (m, 1H), 3.33-3.40 (m, 3H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.70-3.74 (m, 1H), 4.25-4.27 (m, 1H), 7.04-7.16 (m, 2H), 7.24-7.35 (m, 2H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.95-8.06 (m, 2H), 8.19-8.24 (bs, 3H), 8.43-8.46 (m, 1H), 8.70-8.76 (m, 1H).
LC/MS (Método III) m/z 425 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 102
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148 
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Preparado de acuerdo con el procedimiento anterior destacado para el Ejemplo 100, Etapas 1-4 de acuerdo con los Esquemas G y H.
\newpage
Etapa 1
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149 
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Éster de terc-butilo de ácido (2S)-{[3-(3-Clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico.
Obtenido de 3-(3-Clorofenil)-5-triclorometil-[1,2,4]oxadiazol (Ejemplo 97) y éster de terc-butilo de ácido (2S)-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico, sintetizado de acuerdo con el procedimiento por ejemplo 100, Etapa 1.
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Etapa 2
\vskip1.000000\baselineskip
150 
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Clorhidrato de [3-(3-Clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-(2S)-ilmetilamina.
Obtenido de éster de terc-butilo de ácido (2S)-{[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico (Ejemplo 102, Etapa 1), y sintetizado de acuerdo con el procedimiento por ejemplo 100, Etapa 2.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} + d_{6}-DMSO) \delta = 1.75-2.20 (m, 4H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.85 (ddd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.57 (m, 1H), 9.00 y 9.42 (bm, 2H).
\newpage
Etapa 3
151
Éster de terc-butilo de ácido [3-(2S)-{[3-(3-Clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-metil}-pirrolidin-1-il)-(1R)-(2-fluorobencil)-3-oxo-propil]-carbámico
Obtenido de clorhidrato de [3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-(2S)-ilmetilamina (Ejemplo 102, Etapa 2) y ácido (3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluoro-fenil)-butírico, y sintetizado de acuerdo con el Ejemplo 100, Etapa 3.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 1.38 (s, 9H), 1.80-2.10 (m, 4H), 2.50 y 2.90 (m, 2 x 2H), 3.20-3.70 (m, 4H), 4.23 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 7.00-7.25 (m, 4H), 7.32 (bm,), 7.35 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.87 (ddd, 1H), 7.97 (dd, 1H).
Etapa 4
152
Clorhidrato de (3R)-Amino-1-(2S)-{[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]metil}-pirrolidin-1-il)-(2-fluorofenil)-butan-1-ona.
Obtenido de éster de terc-butilo de ácido [3-(2S)-{[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-metil}-pirrolidin-1-il)-(1R)-(2-fluorobencil)-3-oxo-propil]-carbámico (Ejemplo 102, Etapa 3), y sintetizado de acuerdo con el Ejemplo 100, Etapa 4.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 1.82-1.99 (m, 4H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.83-2.89 (m, 1H), 3.21-3.25 (m, 1H), 3.39-3.53 (m, 5H), 3.99-4.03 (m, 1H), 4.40-4.42 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.21-7.40 (m 3H), 7.59 (bs, 1H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.87 (s, 1 H), 8.66 (bs, 3H).
LC/MS (Método VII) m/z 458 [M+H]^{+}
\newpage
Ejemplo 103
153
Preparado de acuerdo con el procedimiento anterior destacado para el Ejemplo 100, Etapas 1-4, de acuerdo con los Esquemas G y H.
Etapa 1
154
Éster de terc-butilo de ácido (2S)-{[3-(3-Fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico.
Obtenido de 3-(3-fluorofenil)-5-triclorometil-[1,2,4]oxadiazol (Ejemplo 98) y éster de terc-butilo de ácido (2S)-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico, sintetizado de acuerdo con el procedimiento por ejemplo 100, Etapa 1.
Etapa 2
155
Clorhidrato de [3-(3-Fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-(2S)-ilmetilamina.
Obtenido de éster de terc-butilo de ácido (2S)-{[3-(3-Fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa 1), y sintetizado de acuerdo con el procedimiento por ejemplo 100, Etapa 2.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} + d_{8}-DMSO) \delta = 1.75-2.20 (m, 4H), 3.10-3.38 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.66 (ddd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.62 (1H, m, NH), 8.90 y 9.42 (bm, 2H).
Etapa 3
156
Éster de terc-butilo de ácido [(1R)-(2-Fluorobencil)-3-((2S)-{[3-(3-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-me-
til}-pirrolidin-1-il)-3-oxo-propil]-carbámico.
Obtenido de clorhidrato de [3-(3-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-(2S)-ilmetilamina (Ejemplo 103, Etapa 2) y ácido (3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluoro-fenil)-butírico, y sintetizado de acuerdo con el Ejemplo 100, Etapa 3.
Etapa 4
157
Clorhidrato de (3R)-Amino-4-(2-fluorofenil)-1-((2S)-{[3-(3-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-metil}-
pirrolidin-1-il)-butan-1-ona.
Obtenido de éster de terc-butilo de ácido [(1R)-(2-fluorobencil)-3-((2S)-{[3-(3-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-metil}-pirrolidin-1-il)-3-oxo-propil]-carbámico (Ejemplo 103, Etapa 3), y sintetizado de acuerdo con el Ejemplo 100, Etapa 4.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 1.79-2.06 (m, 4H), 2.73-2.83 (m, 2H), 3.21-3.27 (m, 1H), 3.38-3.54 (m, 3H), 3.58-3.72 (m, 2H), 3.97-4.05 (m, 1H), 4.42-4.49 (m, 2H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.01-7.04 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.30-7.41 (m, 2H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.74-7.76 (d, 1H), 8.32 (bs, 1H), 8.62 (bs, 3H).
LC/MS (Método VII) m/z 442 [M+H]^{+}.
Ejemplo 104
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158 
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Preparado de acuerdo con el procedimiento anterior destacado para el Ejemplo 100, etapas 1-4, de acuerdo con los Esquemas G y H.
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Etapa 1
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159 
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Éster de terc-butilo de ácido (2S)-{[3-(4-Metanosulfonilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico.
Obtenido de 3-(4-metanosulfonil-fenil)-5-biclorometil-[1,2,4]oxadiazol (Ejemplo 99) y terc-butilo de ácido (2S)-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico, sintetizado de acuerdo con el procedimiento por ejemplo 100, Etapa 1.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 1.45 (s, 9H), 1.60-2.18 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 3.25-3.70 (m, 4H), 4.17 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.20 (m, 2H).
\newpage
Etapa 2
\vskip1.000000\baselineskip
160 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de [3-(4-Metanosulfonilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-(2S)-ilmetilamina.
Obtenido de éster de terc-butilo de ácido (2S)-{[3-(4-metanosulfonilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico (Ejemplo 104, Etapa 1), y sintetizado de acuerdo con el procedimiento por ejemplo 100, Etapa 2.
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Etapa 3
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161 
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Éster de terc-butilo de ácido [(1R)-(2-Fluorobencil)-3-((2S)-{[3-(4-metanosulfonilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-metil}-pirrolidin-1-il)-3-oxo-propil]-carbámico.
Obtenido de clorhidrato de [3-(4-metanosulfonilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-(2S)-ilmetilamina (Ejemplo 104, Etapa 2) y ácido (3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluoro-fenil)-butírico, y sintetizado de acuerdo con el Ejemplo 100, Etapa 3.
\newpage
Etapa 4
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162 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de (30R)-Amino-4-(2-fluorofenil)-1-((2S)-{[3-(4-metanosulfonilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-
metil}-pirrolidin-1-il)-butan-1-ona.
Éster de terc-butilo de ácido obtenido de [(1R)-(2-Fluorobencil)-3-((2S)-{[3-(4-metanosulfonilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-metil}-pirrolidin-1-il)-3-oxo-propil]-carbámico (Ejemplo 104, Etapa 3), y sintetizado de acuerdo con el Ejemplo 100, Etapa 4. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 1.80-2.03 (m, 4H), 2.75-2.81 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.21-3.27 (m, 1H), 3.34-3.55 (m, 4H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.96-4.00 (m, 1H), 4.43-4.50 (m, 1H), 6.94-0.98 (m, 1H), 7.02-7.05 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.14 (d, 2H), 8.35 (bs, 1H), 8.64
(bs, 3H).
LC/MS (Método VII) m/z 502 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos adicionales de estas series se ejemplifican adelante:
\vskip1.000000\baselineskip
163
164
165
166
Ensayos
La Inhibición de la actividad peptidaza DPP-IV se monitorea con ensayo fluorimétrico continuo. Este ensayo se basa en el clivaje del sustrato Gly-Pro-AMC (Bachem) mediante DPP-IV, que libera AMC libre. El ensayo se lleva a cabo en placas de micro título de 96 pozos. En un volumen total de 100 \muL, los compuestos se preincuban con 50 \muM DPP-IV que emplea un amortiguador que contiene 10 nM Hepes, 150 nM NaCl, 0.005% de Tween 20 (pH 7.4). La reacción se inicia mediante la adición de 16 \muM de sustrato y la fluorescencia de AMC liberado se detecta durante 10 minutos a 25ºC con un lector de fluorescencia (BMG-Fluostar; BMG-Technologies) utilizando una longitud de onda de excitación de 370 nm y una longitud de onda de emisión de 450 nm. La concentración final de DMSO es 1%. Se determina el potencial inhibidor de los compuestos. Los ensayos de actividad DPP-IV se llevan a cabo con DPP-IV de porcino y humano (ver adelante); ambas enzimas muestran actividades comparables.
El DPP-IV humano soluble le falta el anclaje de transmembrana (Gly31-Pro766) que se expresa en una cepa-LEVADURA recombinante como fusión Pre-Pro-alfa-mating. El producto secretado (rhuDPP-IV-Gly31-Pro766) se purifica de la fermentación del caldo de cultivo (>90% de pureza) y se utiliza para selección in situ.
En la Tabla se listan los valores IC_{50} para la inhibición de la actividad peptidasa DPP-IV determinada en ensayos como se describió anteriormente. Los valores IC_{50} se agrupan en 3 clases: a \leq 100 nM; b \geq 101 nM y \leq 1001 nM; c \geq 1001 nM \leq 2000 nM.
167

Claims (24)

1. Un compuesto de fórmula (I)
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168 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, en donde
Z se selecciona del grupo que consiste de
fenilo;
naftilo;
Cicloalquilo C_{3-7};
heterociclo; y
heterobiciclo;
en donde Z se sustituye opcionalmente con uno, o independientemente uno del otro, más de
halógeno;
CN;
OH;
=O, en donde el anillo está al menos parcialmente saturado;
Alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más F; y
O-alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más F;
R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} son independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de
H;
F;
OH;
Alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más F; y
O-alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más F; y/o
R^{1} y R^{2} opcionalmente juntos forman Cicloalquilo C_{3-7}, que se sustituye opcionalmente con uno o más F; y/o
R^{2} y R^{3} opcionalmente juntos forman Cicloalquilo C_{3-7}, que se sustituye opcionalmente con uno o más F; y/o
R^{3} y R^{4} opcionalmente juntos forman Cicloalquilo C_{3-7}, que se sustituye opcionalmente con uno o más F; y/o
R^{4} y R^{5} opcionalmente juntos forman Cicloalquilo C_{3-7}, que se sustituye opcionalmente con uno o más F;
R^{3} es H o alquilo C_{1-6};
X se selecciona del grupo que consiste de
H;
F; y
Alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más F;
n es 0 o 1;
A^{1}, A^{2} son independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de
H;
halógeno;
Alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más F; y
R^{6}; proporcionado de uno de1 y A^{2} es R^{6};
R^{6} es -C (R^{7}R^{8})-Y-T;
R^{7}, R^{8} son independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de
H;
F; y
Alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más F; y/o
R^{7} y R^{8} opcionalmente juntos forman Cicloalquilo C_{3-7}, que se sustituye opcionalmente con uno o más F;
Y se selecciona del grupo que consiste de
-O-;
-alquilo C_{1-6}-O-;
-N(R^{9})-;
-alquilo C_{1-6}-N(R^{9})-
-S-;
-alquilo C_{1-6}-S-;
-S(O)-;
-alquilo C_{1-6}-S(O)-;
-S(O)_{2}-; y
-alquilo C_{1-6}-S(O)_{2}-;
en donde cada alquilo C_{1-6} se sustituye opcionalmente con uno o más F;
R^{9}, T son independientemente uno del otro T^{1}-T o T^{2};
T^{1} se selecciona del grupo que consiste de
-alquilo C_{1-6}-;
-alquilo C_{1-6}-O-
-alquilo C_{1-6}-N(R^{10})-
-C(O)-;
-C(O)-alquilo C_{1-6}-;
-C(O)-alquilo C_{1-6}-O-;
-C(O)-alquilo C_{1-6}-N(R^{10})-;
-C(O)O-;
-C(O)-alquilo C_{1-6}-;
-C(O)-alquilo C_{1-6}-O-;
-C(O)-alquilo C_{1-6}-N(R^{10})-;
-C(O)N(R^{10})-;
-C(O)N(R^{10})-alquil-;
-C(O)N(R^{10})-alquil-O-;
-C(O)N(R^{10})-alquil-N(R^{11});
-S(O)_{2}-;
-S(O)_{2}-Alquilo C_{1-6}-;
-S(O)_{2}-Alquilo C_{1-6}-O-; y
-S(O)_{2}-alquilo C_{1-6}-N(R^{10})-;
en donde cada Alquilo C_{1-6} se sustituye opcionalmente con uno o más F;
R^{10}, R^{11} son independientemente uno del otro H o Alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más F;
T^{2} se selecciona del grupo que consiste de
H;
C\pm_{3};
fenilo;
naftilo;
en donde fenilo y naftilo se sustituyen opcionalmente con uno, o independientemente uno del otro, más de
halógeno;
CN;
R^{12};
COOH;
OH;
C (O) NH_{2};
S(O)_{2}NH_{2};
COOT^{3};
OT^{3};
C(O)NHT^{3};
S(O)_{2}NHT^{3}; o
T^{3}.
Cicloalquilo C_{3-7};
heterociclo; y
heterobiciclo;
en donde Cicloalquilo C_{3-7}, heterociclo y heterobiciclo se sustituyen opcionalmente con uno, o independientemente uno del otro, más de
halógeno;
CN;
R^{13};
OH;
=O, en donde el anillo está al menos parcialmente saturado;
NH_{2}
COOH;
C(O)NH_{2};
S(O)_{2}NH_{2};
COOT^{3};
OT^{3};
C(O)NHT^{3};
S(O)_{2}NHT^{3};
NHT^{3}; o
T^{3};
Por lo que cuando R^{9} es T^{1}-T^{2} y representa alquilo C_{1-6} y T es T^{1}-T^{2} y representa alquilo C_{1-6} luego R^{9} y T pueden juntos formar un grupo cíclico de 3 a 7 miembros que contiene 1 N;
R^{12} se selecciona del grupo que consiste de
Alquilo C_{1-6};
O-alquilo C_{1-6};
COO-alquilo C_{1-6};
OC(O)-alquilo C_{1-6};
C(O)N(R^{15})-alquilo C_{1-6};
S(O)_{2}N(R^{17})-Alquilo C_{1-6};
S(O)-Alquilo C_{1-6};
S(O)_{2}-Alquilo C_{1-6}; y
N(R^{18})S(O)_{2}-Alquilo C_{1-6};
en donde cada Alquilo C_{1-6} se sustituye opcionalmente con uno, o independientemente uno del otro, más de F, COOL'9, C (O) N (R^{20}R^{21}), S(O)_{2}N (R^{22}R^{23}), OR^{24}, N(R^{25}R^{26}), T^{3}, O-T^{3} o N(R^{27})-T^{3};
R^{13} se selecciona del grupo que consiste de
Alquilo C_{1-6}; O-alquilo C_{1-6};
N(R^{14})-Alquilo C_{1-6};
COO-alquilo C_{1-6};
OC (O)-Alquilo C_{1-6};
C(O)N(R^{15})-alquilo C_{1-6};
N(R^{16})-C(O)-Alquilo C_{1-6};
S(O)_{2}N(R^{17})-Alquilo C_{1-6};
S(O)-Alquilo C_{1-6};
S(O)_{2}-Alquilo C_{1-6}; y
-N(R^{18})S(O)_{2}-Alquilo C_{1-6};
en donde cada alquilo C_{1-6} se sustituye opcionalmente con uno, o independientemente uno del otro, más de F, COOR^{19}, C (O) N (R^{20}R^{21}), S(O)_{2}N (R^{22}R^{23}), OR^{24}, N(R^{25}R^{26}), T^{3}, O-T^{3} o N (R^{27})-T^{3};
R^{14}, R^{15} R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26}, R^{27} son independientemente uno del otro H o Alquilo C_{1-6};
T^{3} se selecciona del grupo que consiste de
fenilo;
naftilo;
en donde fenilo y naftilo se sustituyen opcionalmente con uno, o independientemente uno del otro, más de
halógeno;
CN;
COOH;
OH;
C(O)NH_{2};
S(O)_{2}NH_{2};
Alquilo C_{1-6};
O-alquilo C_{1-6};
COO-alquilo C_{1-6};
OC(O)-alquilo C_{1-6};
C(O)N(R^{28})-alquilo C_{1-6};
S(O)_{2}N (R^{29})-Alquilo C_{1-6};
S(O)_{2}-Alquilo C_{1-6}; o
N(R^{30})S(O)_{2}-Alquilo C_{1-6};
heterociclo;
heterobiciclo; y
Cicloalquilo C_{3-7};
en donde Cicloalquilo C_{3-7}, heterociclo y heterobiciclo se sustituyen opcionalmente con uno, o independientemente uno del otro, más de
halógeno;
CN;
OH;
=O, en donde el anillo es al menos parcialmente saturado;
NH_{2} COOH;
C(O)NH_{2};
S(O)_{2}NH_{2};
Alquilo C_{1-6};
O-alquilo C_{1-6};
N(R^{31})-Alquilo C_{1-6};
COO-Alquilo C_{1-6};
OC(O)-alquilo C_{1-6};
C(O)N(R^{32})-alquilo C_{1-6};
N(R^{33})-C(O)-Alquilo C_{1-6};
S(O)_{2}N(R^{34})-Alquilo C_{1-6};
S(O)_{2}-Alquilo C_{1-6}; o
-N(R^{35})S(O)_{2}-Alquilo C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
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169 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, en donde Z, R^{1}-R^{5}, A^{1}, A^{2}, n y X tienen del significado como se indica en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde Z es fenilo o heterociclo y Z se sustituye opcionalmente independientemente uno del otro con más de 2 de Cl, F, CN, CH_{3} o OCH_{3}.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} son independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de H, F, OH CH_{3}, OCH_{3}.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R^{3} es H.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde X es H, F o CH_{3}.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde n es 1.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde A^{1} es R^{6} y A^{2} es H, F o CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R^{6} es CH_{2}-Y-T.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Y es -O-, -N (R^{9})- o -S(O)_{2}-.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R^{9} se selecciona del grupo que consiste de H, CH_{3}, COOH, COOCH_{3}, C(O)NH_{2}, C(O)N(CH_{3})2, y S(O)_{2}CH_{3}.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde T es T^{1}-T^{2} o T^{2} y en donde T^{1} es seleccionado del grupo que consiste de
-CH_{2}-;
-C(O)-;
-C(O)-CH_{2}-;
-C(O)O-;
-C(O)O-CH_{2}-;
-C(O)NH-;
-C(O)NH-CH_{2}-;
-S(O)_{2}-; y
-S(O)_{2}-CH_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde T es T^{1}-T^{2} o T^{2} y en donde T^{1} es seleccionado del grupo que consiste de -C (O)-; -CH_{2}-; -S(O)_{2}-; y -C (O) NH-.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R^{6} es -CH_{2}-N (R^{3}6)-T, y en donde R^{3}6 es H o S(O)_{2}CH_{3}.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde T^{2} es fenilo o heterociclo.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 se seleccionan del grupo que consiste de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
170
171
172
173
174
175
176
177
178
179 
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o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
17. Un compuesto de profármaco de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en donde el grupo amino de la fórmula (I) es acilado, alquilatado o fosforilado.
18. Una composición farmacéutica que comprenden un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de esta de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
19. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, que comprende uno o más compuestos adicionales o sales farmacéuticamente aceptables de esta se seleccionan del grupo que consiste de otros compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17; otro inhibidor DPP-IV, sensibilizadores para la insulina; agonistas PPAR; biguanidas; inhibidores de la proteína tirosinofosfatasa-IB (PTP-1 B); insulina y miméticos de insulina; sulfonilúreas y otras secretagoguas de insulina; inhibidores de-glucosidasa; antagonistas del receptor de glucagon; GLP-1, miméticos GLP-1, y agonistas del receptor GLP-1; GIP, miméticos de GIP, y agonistas del receptor GIP;PACAP, miméticos PACAP, y agonistas del receptor 3 PACAP; agentes reductores del colesterol; inhibidores de reductasa HMG-CoA; secuestrantes; alcohol nicotinilo; ácido nicotínico o una sal de esta; agonistas PPARa; agonistas duales PPARoly; inhibidores debsorción de colesterol; CoA acilo; inhibidores de colesterol aciltransferasa; anti-oxidantes; agonistas PPARo; compuestos anti obesidad; un inhibidor transportador de ácido de bilis ileas; y un agente anti-inflamatorio o sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos activos.
20. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de esta de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para uso como un medicamento.
21. Uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de esta de cualquier de las reivindicaciones 1 a 17 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la diabetes mellitus no dependiente de insulina (tipo II); hiperglicemia; obesidad; resistencia a la insulina; trastornos de lípidos; dislipidemia; hiperlipidemia; hipertrigliceridemia; hipercolestrerolemia; HDL bajo; LDL alto; aterosclerosis; deficiencia de la hormona del crecimiento; enfermedades relacionadas con la respuesta inmune; Infección por HIV; neutropenia; trastornos neurológicos; ansiedad; depresión; metástasis de tumor; hipertrofia de próstata benigna; gingivitis; hipertensión; osteoporosis; enfermedades relacionadas con la motilidad del esperma; baja tolerancia a la glucosa; resistencia a la insulina; sus secuelas; restenosis vascular:, síndrome del intestino irritable; enfermedad inflamatoria del intestino; que incluyen Enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa; otras condiciones inflamatorias; pancreatitis; obesidad abdominal; enfermedad neuro degenerativa; retinopatía; nefropatía; neuropatía; Síndrome X; hiperandrogenismo de ovario (síndrome de ovario poliquístico; Diabetes tipo n; o deficiencia de la hormona del crecimiento.
22. Proceso para la Preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, que comprende las etapas de
\bullet Acoplamiento de un aminoácido beta amino protegido de fórmula (IVa)
180
23. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde los reactivos acoplantes son 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) en Combinación con 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y una base (trietilamina o diisopropiletilamina) o hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) en la presencia de una base y el grupo protector es 9-fluorenilmetoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo.
24. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 22 o 23, en donde el grupo protector se remueve utilizando dietilamina en diclorometano en el caso de 9-fluorenilmetoxicarbonilo o utilizando condiciones acídicas en el caso de terc-butoxicarbonilo.
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