ES2291966T3 - Inhibidores de dpp-iv. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, en donde Z se selecciona del grupo que consiste de fenilo; naftilo; Cicloalquilo C3-7; heterociclo; y heterobiciclo; en donde Z se sustituye opcionalmente con uno, o independientemente uno del otro, más de halógeno; CN; OH; =O, en donde el anillo está al menos parcialmente saturado; Alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más F; y O-alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más F; R1, R2, R4, R5 son independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de H.
Description
Inhibidores de DPP-IV.
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La presente invención se relaciona con una clase
novedosa de inhibidores de peptidasa dipeptidilo, que incluye sales
farmacéuticamente aceptables y profármacos de ésta, que son útiles
como compuestos terapéuticos, particularmente en el tratamiento de
Diabetes mellitus tipo 2, frecuentemente denominada como diabetes
mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), y de condiciones que
se asocian frecuentemente con esta enfermedad, tal como obesidad y
trastornos de lípidos. La invención también se relaciona con un
proceso para la preparación de tales inhibidores.
La Diabetes se refiere a un proceso de
enfermedad derivado de múltiples factores y caracterizado por
niveles elevados de glucosa en plasma o hiperglicemia en ayunas o
después de administración de glucosa durante una prueba oral de
tolerancia a la glucosa. La hiperglicemia persistente o no
controlada se asocia con la mortalidad o morbilidad prematura.
Frecuentemente la homeostasis de glucosa anormal de socia directa e
indirectamente con alteraciones del metabolismo de polipoproteínas,
lipoproteína, lípidos y otras enfermedades hemodinámicas y
metabólicas. Por lo tanto los pacientes con Diabetes mellitus tipo 2
están en un riesgo creciente de complicaciones macrovasculares y
microvasculares, que incluyen enfermedad cardíaca coronaria,
apoplejía, enfermedad vascular periférica, hipertensión,
nefropatía, neuropatía, y retinopatía. Por lo tanto, el control
terapéutico de la homeostasis de glucosa, metabolismo de lípidos e
hipertensión son críticamente importantes en el manejo clínico y el
tratamiento de la Diabetes Mellitus.
Existen dos formas generalmente reconocidas de
diabetes. En el tipo 1, la diabetes mellitus dependiente de
insulina (IDDM), los pacientes producen poca o ninguna insulina, que
es la hormona que regula la utilización de la glucosa. En el tipo
2, o diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), los
pacientes frecuentemente tienen niveles de insulina en plasma que
son iguales o elevados comparados con sujetos no diabéticos. Estos
pacientes desarrollan una resistencia al efecto que estimula la
insulina en la glucosa y el metabolismo de lípidos en los
principales tejidos sensibles a la insulina, a saber el tejido
adiposo, muscular, e hígado. Adicionalmente, los niveles de
insulina en plasma, cuando se elevan, son insuficientes para superar
la resistencia pronunciada a la insulina.
La resistencia a la insulina no se debe
principalmente a un número reducido de receptores de insulina si no
a un defecto de unión del receptor post insulina que aún no se
entiende. Esta resistencia a la sensibilidad a la insulina resulta
en activación insuficiente de insulina de la toma almacenamiento y
oxidación de la glucosa en el músculo, y la represión inadecuada de
la insulina de lipólisis en tejido adiposo y de producción y
secreción de glucosa en el hígado.
Los tratamientos disponibles para la diabetes
tipo 2, que no han cambiado sustancialmente en muchos años, tienen
limitaciones reconocidas. Mientras el ejercicio físico y la
reducción en la toma de dieta de calorías mejorará dramáticamente
la condición diabética, la complicación con este tratamiento es muy
pobre en razón al estilo de vida sedentario bien arraigado y el
exceso de consumo de alimentos, especialmente de alimentos que
contienen altas cantidades de grasas saturadas. Incrementar el nivel
de plasma de la insulina mediante la administración de
sulfonilúreas (por ejemplo tolbutamida o glipicida) o meglitinida,
que estimulan las células beta pancreáticas para secretar más
insulina, y/o por inyección de insulina cuando las sulfonilúreas o
meglitinida llega a ser inefectivas, puede resultar en
concentraciones de insulina suficientemente altas para estimular
los tejidos muy resistentes a insulina. Sin embargo, los niveles
peligrosamente bajos de glucosa en plasma pueden resultar de la
administración de insulina o secretagogues de insulina (sulfonilúrea
o meglitinida), y un nivel incrementado de resistencia a la
insulina puede ocurrir, debido a los niveles de insulina en plasma.
Las biguanidas incrementan la sensibilidad a la insulina que resulta
en alguna corrección de la hiperglicemia. Sin embargo las dos
biguanidas, fenformin y metformin, pueden inducir acidosis láctica y
nausea/diarrea. El Mefformin tiene pocos efectos colaterales que el
fenformin y se prescribe frecuentemente para el tratamiento de la
diabetes tipo 2
Las glitazonas (es decir,
5-benciltiazolidina-2,
4-dionas) son una clase recientemente descrita de
compuestos con potencial para mejorar muchos síntomas de la
diabetes tipo 2. Estos agentes incrementan sustancialmente la
sensibilidad a la insulina en el músculo, hígado y tejido adiposo en
varios modelos animales de diabetes tipo 2, que resultan en
corrección parcial o completa de los niveles de plasma elevados de
glucosa sin la ocurrencia de hipoglicemia. Las glitazonas que se
comercializan actualmente son agonistas del receptor activado
proliferador de peroxisoma (PPAR), principalmente el subtipo
PPAR-gama. El agonismo del PPAR-gama
se considera generalmente que es responsable de la sensibilización
mejorada a la insulina que se observa con las glitazonas. Los
agonistas PPAR más nuevos que se están probando para el tratamiento
de la diabetes tipo 2 son agonistas del subtipo alfa, gama o delta,
o una combinación de estos, y en muchos casos son químicamente
diferentes de las glitazonas (es decir, ellos no son
tiazolidinedionas). Han ocurrido serios efectos colaterales (por
ejemplo, toxicidad de hígado) con algunas de las glitazunos, tal
como troglitazona.
Métodos adicionales para tratar la enfermedad
todavía están bajo investigación. Nuevos planteamientos bioquímicos
que se han introducido recientemente o están todavía bajo desarrollo
incluyen el tratamiento con inhibidores
alfa-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa) e
inhibidores de proteína fosfatasa-IB tirosina
(PTP-1 B).
Los compuestos que son inhibidores de la enzima
peptidasa-IV dipeptidilo (DPP-IV)
también están bajo investigación como fármacos que pueden ser
útiles en el tratamiento de la diabetes, y particularmente de la
diabetes tipo 2. Ver por ejemplo
WO-A-97/40832,
WO-A-98/19998,
WO-A-03/180 y
WO-A-03/181. La utilidad de los
Inhibidores DPP-IV en el tratamiento de La diabetes
tipo 2 se basa en el hecho de que el DPP-IV en vivo
inactiva fácilmente el péptido-1 similar a glucagon
(GLP-1) y el péptido inhibidor gástrico (GIP). El
GLP-1 y GIP son incretinas y se producen cuando se
consume alimento. Las incretinas estimulan la producción de
insulina. La Inhibición del DPP-IV conduce a la
inactivación decreciente de las incretinas, y esto a su vez resulta
en efectividad incrementada de las incretinas en la producción
estimuladora de insulina por el páncreas. La inhibición del
DPP-IV resulta por lo tanto en un nivel incrementado
de insulina en suero. Ventajosamente, en razón a que las incretinas
se produce por el cuerpo solo cuando se consume alimentos, la
inhibición del DPP-IV no se espera que incremente
el nivel de insulina en momentos inapropiados, tal como entre
comidas, que puede conducir a azúcar en la sangre excesivamente
bajo (hipoglicemia). La Inhibición del DPP-IV se
espera por lo tanto que incremente la insulina sin incrementar el
riesgo de hipoglicemia, que es un efecto colateral peligroso
asociado con el uso de secretagogues de insulina.
Los Inhibidores DPP-IV también
pueden tener otras utilidades terapéuticas, como se describe también
en esta solicitud. Los Inhibidores DPP-IV no se han
estudiado extensamente hasta la fecha, especialmente para utilidades
diferentes a la diabetes. Se necesitan nuevos compuestos que
mejoren los inhibidores DPP-IV que se pueden
encontrar para el tratamiento de la diabetes y potencialmente otras
enfermedades y condiciones.
Así, el objeto de la presente invención es
suministrar una nueva clase de Inhibidores DPP-IV
que puedan ser efectivos en el tratamiento de La diabetes tipo 2 y
otras enfermedades moduladas por el DPP-IV.
De acuerdo con esto, la presente invención
suministra los compuestos novedosos de la fórmula (I) como se define
en las reivindicaciones.
Preferiblemente, la presente invención
proporciona los compuestos novedosos de la fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente
aceptable de esta, en
donde
Z se selecciona del grupo que consiste de
fenilo;
naftilo;
Cicloalquilo C_{3-7};
heterociclo; y
heterobiciclo;
en donde Z se sustituye opcionalmente con uno, o
independientemente uno del otro, más de
halógeno;
CN;
OH;
=O, en donde el anillo está al
menos parcialmente
saturado;
Alquilo C_{1-6}, opcionalmente
sustituido con uno o más F; y
O-alquilo
C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más
F;
R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} son
independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste
de
H;
F;
OH;
Alquilo C_{1-6}, opcionalmente
sustituido con uno o más F; y
O-alquilo
C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más F;
y/o
R^{1} y R^{2} opcionalmente juntos forman
Cicloalquilo C_{3-7}, que se sustituye
opcionalmente con uno o más F; y/o
R^{2} y R^{3} opcionalmente juntos forman
Cicloalquilo C_{3-7}, que se sustituye
opcionalmente con uno o más F; y/o
R^{3} y R^{4} opcionalmente juntos forman
Cicloalquilo C_{3-7}, que se sustituye
opcionalmente con uno o más F; y/o
R^{4} y R^{5} opcionalmente juntos forman
Cicloalquilo C_{3-7}, que se sustituye
opcionalmente con uno o más F;
R^{3} es H o alquilo
C_{1-6};
X se selecciona del grupo que consiste de
H;
F; y
Alquilo C_{1-6}, opcionalmente
sustituido con uno o más F;
n es 0 o 1;
A^{1}, A^{2} son independientemente uno del
otro seleccionados del grupo que consiste de
H;
halógeno;
Alquilo C_{1-6}, opcionalmente
sustituido con uno o más F; y
R^{6}; proporcionado de uno de1 y A^{2} es
R^{6};
R^{6} es
-C(R^{7}R^{8})-Y-T;
R^{7}, R^{8} son independientemente uno del
otro seleccionados del grupo que consiste de
H;
F; y
Alquilo C_{1-6}, opcionalmente
sustituido con uno o más F; y/o
R^{7} y R^{8} opcionalmente juntos forman
Cicloalquilo C_{3-7}, que se sustituye
opcionalmente con uno o más F;
Y se selecciona del grupo que consiste de
-O-;
-alquilo
C_{1-6}-O-;
-N(R^{9})-;
-alquilo
C_{1-6}-N(R^{9})-
-S-;
-alquilo
C_{1-6}-S-;
-S(O)-;
-alquilo
C_{1-6}-S(O)-;
-S(O)_{2}-; y
-alquilo
C_{1-6}-S(O)_{2}-;
en donde cada alquilo C_{1-6}
se sustituye opcionalmente con uno o más F;
R^{9}, T son independientemente uno del otro
T^{1}-T^{2} o T^{2};
T^{1} se selecciona del grupo que consiste
de
-alquilo C_{1-6}-;
-alquilo
C_{1-6}-O-
-alquilo
C_{1-6}-N(R^{10})-
-C(O)-;
-C(O)-alquilo
C_{1-6}-;
-C(O)-alquilo
C_{1-6}-O-;
-C(O)-alquilo
C_{1-6}-N(R^{10})-;
-C(O)O-;
-C(O)-alquilo
C_{1-6}-;
-C(O)-alquilo
C_{1-6}-O-;
-C(O)-alquilo
C_{1-6}-N(R^{10})-;
-C(O)N(R^{10})-;
-C(O)N(R^{10})-alquil-;
-C(O)N(R^{10})-alquil-O-;
-C(O)N(R^{10})-alquil-N(R^{11});
-S(O)_{2}-;
-S(O)_{2}-Alquilo
C_{1-6}-;
-S(O)_{2}-Alquilo
C_{1-6}-O-; y
-S(O)_{2}-alquilo
C_{1-6}-N(R^{10})-;
en donde cada Alquilo C_{1-6}
se sustituye opcionalmente con uno o más F;
R^{10}, R^{11} son independientemente uno
del otro H o Alquilo C_{1-6}, opcionalmente
sustituido con uno o más F;
T^{2} se selecciona del grupo que consiste
de
H;
C\pm_{3};
fenilo;
naftilo;
en donde fenilo y naftilo se sustituyen
opcionalmente con uno, o independientemente uno del otro, más de
halógeno;
CN;
R^{12};
COOH;
OH;
C(O)NH_{2};
S(O)_{2}NH_{2};
COOT^{3};
OT^{3};
C(O)NHT^{3};
S(O)_{2}NHT^{3}; o
T^{3}.
Cicloalquilo C_{3-7};
heterociclo; y
heterobiciclo;
en donde Cicloalquilo C_{3-7},
heterociclo y heterobiciclo se sustituyen opcionalmente con uno, o
independientemente uno del otro, más de
halógeno;
CN;
R^{13};
OH;
=O, en donde el anillo está al
menos parcialmente
saturado;
NH_{2}
COOH;
C(O)NH_{2};
\global\parskip1.000000\baselineskip
S(O)_{2}NH_{2};
COOT^{3};
OT^{3};
C(O)NHT^{3};
S(O)_{2}NHT^{3};
NHT^{3}; o
T^{3};
R^{12} se selecciona del grupo que consiste
de
Alquilo C_{1-6};
O-alquilo
C_{1-6};
COO-alquilo
C_{1-6};
OC(O)-alquilo
C_{1-6};
C(O)N(R^{15})-alquilo
C_{1-6};
S(O)_{2}N(R^{17})-Alquilo
C_{1-6};
S(O)-Alquilo
C_{1-6};
S(O)_{2}-Alquilo
C_{1-6}; y
N(R^{18})S(O)_{2}-Alquilo
C_{1-6};
en donde cada Alquilo C_{1-6}
se sustituye opcionalmente con uno, o independientemente uno del
otro, más de F, COOR^{19}, C (O) N (R^{20}R^{21}),
S(O)_{2}N (R^{22}R^{23}), OR^{24},
N(R^{25}R^{26}), T^{3}, O-T^{3} o
N(R^{27})-T^{3};
R^{13} se selecciona del grupo que consiste
de
Alquilo C_{1-6};
O-alquilo C_{1-6};
N(R^{14})-Alquilo
C_{1-6};
COO-alquilo
C_{1-6};
OC(O)-Alquilo
C_{1-6};
C(O)N(R^{15})-alquilo
C_{1-6};
N(R^{16})-C(O)-Alquilo
C_{1-6};
S(O)_{2}N(R^{17})-Alquilo
C_{1-6};
S(O)-Alquilo
C_{1-6};
S(O)_{2}-Alquilo
C_{1-6}; y
-N(R^{18})S(O)_{2}-Alquilo
C_{1-6};
en donde cada alquilo C_{1-6}
se sustituye opcionalmente con uno, o independientemente uno del
otro, más de F, COOR^{19}, C (O) N (R^{20}R^{21}),
S(O)_{2}N (R^{22}R^{23}), OR^{24},
N(R^{25}R^{26}), T^{3}, O-T^{3} o N
(R^{27})-T^{3};
R^{14}, R^{15} R^{17}, R^{18}, R^{19},
R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25},
R^{26}, R^{27} son independientemente uno del otro H o Alquilo
C_{1-6};
T^{3} se selecciona del grupo que consiste
de
fenilo;
naftilo;
en donde fenilo y naftilo se sustituyen
opcionalmente con uno, o independientemente uno del otro, más de
halógeno;
CN;
COOH;
OH;
C(O)NH_{2};
S(O)_{2}NH_{2};
Alquilo C_{1-6};
O-alquilo
C_{1-6};
COO-alquilo
C_{1-6};
OC(O)-alquilo
C_{1-6};
C(O)N(R^{28})-alquilo
C_{1-6};
S(O)_{2}N
(R^{29})-Alquilo C_{1-6};
S(O)_{2}-Alquilo
C_{1-6}; o
N(R^{30})S(O)_{2}-Alquilo
C_{1-6};
heterociclo;
heterobiciclo; y
Cicloalquilo C_{3-7};
en donde Cicloalquilo C_{3-7},
heterociclo y heterobiciclo se sustituyen opcionalmente con uno, o
independientemente uno del otro, más de
halógeno;
CN;
OH;
=O, en donde el anillo es al menos
parcialmente
saturado;
NH_{2} COOH;
C(O)NH_{2};
S(O)_{2}NH_{2};
Alquilo C_{1-6};
O-alquilo
C_{1-6};
N(R^{31})-Alquilo
C_{1-6};
COO-Alquilo
C_{1-6};
OC(O)-alquilo
C_{1-6};
C(O)N(R^{32})-alquilo
C_{1-6};
N(R^{33})-C
(o)-Alquilo C_{1-6};
S(O)_{2}N(R^{34})-Alquilo
C_{1-6};
S(O)_{2}-Alquilo
C_{1-6}; o
-N(R^{35})S(O)_{2}-Alquilo
C_{1-6}.
Dentro del significado de la presente invención
los términos se utilizan como sigue:
"Alquilo" significa una cadena de carbono
ramificada o cadena de recta que puede contener enlaces dobles o
triples. Se prefiere generalmente que el alquilo no contenga enlaces
dobles o triples. "Alquilo C_{1-6}" significa
una cadena de alquilo que tiene 1-6 átomos de
carbono, por ejemplo, metilo, etilo, -CH=CH_{2}, -C=-CH,
n-propilo, isopropilo,
-CH=CH-CH_{3}, -CH_{2}-CH=CH_{2}, n-butilo, isobutilo, -CH=CH-CH_{2}-CH_{3}, -CH=CH-CH=CH_{2}, sec-butilo terc-butilo, n-pentano, n-hexano, o amidst, por ejemplo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, -CH(CH_{3})-, -C(CH_{2})-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH(C_{2}H_{5})-, -CH(CH_{3})_{2}-. Cada uno de un carbono alquilo C_{1-6} que se puede reemplazar mediante un susti-
tuyente.
-CH=CH-CH_{3}, -CH_{2}-CH=CH_{2}, n-butilo, isobutilo, -CH=CH-CH_{2}-CH_{3}, -CH=CH-CH=CH_{2}, sec-butilo terc-butilo, n-pentano, n-hexano, o amidst, por ejemplo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, -CH(CH_{3})-, -C(CH_{2})-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH(C_{2}H_{5})-, -CH(CH_{3})_{2}-. Cada uno de un carbono alquilo C_{1-6} que se puede reemplazar mediante un susti-
tuyente.
"Cicloalquilo C_{3-7}"
significa una cadena alquilo cíclica que tiene 3-7
átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo. Cada uno
hidrógeno de un carbono cicloalquilo que se puede reemplazar
mediante un sustituyente.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo. Se prefiere generalmente el halógeno que es Flúor o cloro.
"Heterociclo" significa un anillo
ciclopenteno, ciclohexano o cicloheptano que puede contener arriba
el número máximo de enlaces dobles (anillo aromático o no aromático
parcialmente o completamente saturado) en donde el menos un átomo
de carbono se reemplaza con 4 átomos de carbono mediante un
heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste de azufre (que
incluyen -S(O)-, -S(O)_{2}-), oxígeno y
nitrógeno (que incluye =N(O)-) y en donde el anillo se liga
al resto de la molécula vía un átomo de nitrógeno o carbono.
Ejemplos para heterociclo son furano, tiofeno, pirrol, pirrolina,
imidazol, imidazolina, pirazol, pirazolina, oxazol, oxazolina,
isoxazol, isoxazolina, tiazol, tiazolina, isotiazol, isotiazolina,
tiadiazol, tiadiazolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno,
pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina,
isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina,
sulfolan, piran, dihidropiran, tetrahidropiran, imidazolidina,
piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, piperazina, piperidina,
morfolina, tetrazol, triazol, triazolidina, tetrazolidina, azepine o
homopiperazina.
"Heterobiciclo" significa un heterociclo
que se condensa con fenilo o un heterociclo adicional para formar
un sistema de anillo bicíclico. "Condensado" para formar un
anillo bicíclico significa que dos anillos se adhieren uno al otro
compartiendo dos átomos por anillo. Ejemplos para un heterobiciclo
son indol, indolina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol,
bencisoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, bencimidazol,
bencimidazolina, quinolina, quinazolina, dihidroquinazolina,
dihidroquinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina,
dihidroisoquinolina, benzazepina, purina o pteridina.
Una estereoquímica preferida de los compuestos
de acuerdo con la presente invención se muestra en la fórmula
(Ia)
Los compuestos preferidos de la fórmula (I) o
(Ia) son aquellos compuestos en que uno o más de los residuos
contenidos tienen el significado dado adelante, con todas las
combinaciones de definiciones sustituidas preferidas siendo el
objeto de la presente invención. Con respecto a todos los compuestos
preferidos de las formulas (I) o (Ia) la presente invención también
incluye todas las formas estereoisoméricas y tautoméricas y mezclas
de estas en todas las proporciones, y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
En modalidades preferidas de la presente
invención, los sustituyentes R'-R^{5}, Z, X, n,
A^{1} y A^{2} de la fórmula (I) o (Ia) independientemente una
de la otra tienen los siguientes significados. En donde, uno o más
de los sustituyentes R^{1} R^{5}, Z, X, n, A^{1} y A^{2}
pueden tener el significado preferido o los significados más
preferidos dados adelante.
Z preferiblemente es fenilo o heterociclo y Z se
sustituye opcionalmente independientemente uno del otro con 1,2 o
3, más preferiblemente más de 2 o 3, de Cl, F, CN, CH_{3} o
OCH_{3}. En una modalidad Z se sustituye con más de 3 F.
Se prefiere que R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{5} sean independientemente uno del otro seleccionados del
grupo que consiste de H, F, OH CH_{3}, OCH_{3}.
R^{3} es preferiblemente H.
X es preferiblemente H, F o CH_{3}.
Preferiblemente, n es 1. En otras modalidades, n
es 0.
Se prefiere que A^{1} sea R^{6} y A^{2}
sea H, F o CH_{3}. En este caso, n es preferiblemente 1.
En otras modalidades, en particular, cuando n es
0, A es preferiblemente R^{6}. En este caso, A^{2} es
preferiblemente H, F o CH_{3}.
R^{6} es preferiblemente
-CH_{2}-Y-T.
Y es preferiblemente -O-, -N(R^{9})- o
-S(O)_{2}-, más preferiblemente-O- o
-N (R^{9})-.
Preferiblemente, R^{9} se selecciona del grupo
que consiste de H, CH_{3}, COOH, COOCH_{3},
C(O)NH_{2},
C(O)N(CH_{3})2, y
S(O)_{2}CH_{3}, más preferiblemente H, CH_{3},
más preferiblemente H.
Se prefiere que T sea
T^{1}-T^{2} o T^{2}, en donde T^{1} se
selecciona del grupo que consiste de
-CH_{2}-;
-C(O)-;
-C(O)-CH_{2}-;
-C(O)O-;
-C(O)O-CH_{2}-;
-C(O)NH-;
-C(O)NH-CH_{2}-;
-S(O)_{2}-; y
-S(O)_{2}-CH_{2}-
Más preferido T^{1} se selecciona del grupo
que consiste de -C (O)-; -CH_{2}-; -S(O)_{2}-; y
-C(O)NH-.
Se prefiere que T sea
T^{1}-T^{2}. En este caso,
T^{1}-T^{2} es preferiblemente un grupo como se
define adelante.
En una modalidad,
T^{1}-T^{2} es preferiblemente
CH_{2}-fenilo, en donde fenilo se puede sustituir
con 1-3, preferiblemente 1 o 2, sustituyentes
seleccionados de halógeno, CN, O-Alquilo
C_{1-4}, Alquilo C_{1-4} o
S(O)_{2}CH_{3}, preferiblemente F, Cl,
O-Me, Me o S(O)_{2}CH_{3}.
En una modalidad,
T^{1}-T^{2} es preferiblemente
CH_{2}-Cicloalquilo C_{3-7}, más
preferiblemente ciclopropilo o ciclobutilo, más preferiblemente
ciclopropilo, por lo que cicloalquilo se puede sustituir con 1 o 2,
preferiblemente 1, de halógeno; CN; OH; NH_{2} COOH;
C(O)NH_{2}; o S(O)_{2}NH_{2}, más
preferiblemente COOH o C(O)NH_{2}.
En una modalidad,
T^{1}-T^{2} es preferiblemente Alquilo
C_{1-4}, preferiblemente metilo, etilo o propilo,
más preferiblemente metilo.
En una modalidad,
T^{1}-T^{2} es preferiblemente
C(O)-fenilo, por lo que fenilo se puede
sustituir con 1-3, preferiblemente 1 o 2,
sustituyentes seleccionados de halógeno, CN,
O-Alquilo C_{1-4}, Alquilo
C_{1-4} o S(O)_{2}CH_{3},
preferiblemente F, Cl, O-Me, Me o
S(O)_{2}CH_{3}.
En una modalidad,
T^{1}-T^{2} es preferiblemente
C(O)-Cicloalquilo C_{3-7},
más preferiblemente ciclopropilo o ciclobutilo, más preferiblemente
ciclopropilo, por lo que cicloalquilo se puede sustituir con
1-3, preferiblemente 1 o 2, sustituyentes
seleccionados de halógeno, CN, O-Alquilo
C_{1-4}, Alquilo C_{1-4}, por lo
que alquilo adicionalmente se puede sustituir con 1 a 3 F; más
preferiblemente cicloalquilo se puede sustituir con 1 Alquilo
C_{1-4} sustituido con 1 a 3 F.
En una modalidad,
T^{1}-T^{2} es preferiblemente
C(O)-heterociclo, por lo que heterociclo se
puede sustituir con 1-3, preferiblemente 1 o 2,
sustituyentes seleccionados de halógeno, CN,
O-Alquilo C_{1-4}, Alquilo
C_{1-4} o S(O)_{2}CH_{3};
preferiblemente, el heterociclo es aromático, más preferiblemente
contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N y O, más
preferiblemente N.
En una modalidad,
T^{1}-T^{2} es preferiblemente
S(O)_{2}-fenilo, por lo que fenilo
se puede sustituir con 1-3, preferiblemente 1 o 2,
sustituyentes seleccionados de halógeno, CN,
O-CI-4 alquilo, Alquilo
C_{1-4} o S(O) 2CH_{3}, preferiblemente
F, Cl, O-Me, Me o
S(O)_{2}CH_{3}.
En una modalidad,
T^{1}-T^{2} es preferiblemente
S(O)_{2}-Cicloalquilo
C_{3-7}, más preferiblemente ciclopropilo o
ciclobutilo, más preferiblemente ciclopropilo, por lo que
cicloalquilo se puede sustituir con 1-3,
preferiblemente 1 o 2, sustituyentes seleccionados de halógeno, CN,
O-Alquilo C_{1-4}, Alquilo
C_{1-4}, por lo que alquilo adicionalmente se
puede sustituir con 1 a 3 F; más preferiblemente cicloalquilo se
puede sustituir con 1 Alquilo sustituido con 1 a 3 F.
En una modalidad,
T^{1}-T^{2} es preferiblemente
S(O)_{2}-Alquilo
C_{1-4}, preferiblemente
S(O)_{2}CH_{3}.
En una modalidad,
T^{1}-T^{2} es preferiblemente
C(O)-NH-fenilo, por lo que
fenilo se puede sustituir con 1-3, preferiblemente
1 o 2, sustituyentes seleccionados de halógeno, CN,
O-CI-4 alquilo, Alquilo
C_{1-4} o S(O)_{2}CH_{3}.
Cuando T es T^{2}, es preferiblemente un grupo
como se define adelante.
En una modalidad, T es preferiblemente H.
En una modalidad, T^{2} es preferiblemente
fenilo, por lo que fenilo se puede sustituir con
1-3, preferiblemente 1 o 2, sustituyentes
seleccionados de halógeno, CN, O-Alquilo
C_{1-4}, Alquilo C_{1-4} o
S(O)_{2}CH_{3}, preferiblemente F, Cl,
O-Me, Me o S(O)_{2}CH_{3}.
En una modalidad, T^{2} es preferiblemente
heterociclo, por lo que heterociclo se puede sustituir con
1-3, preferiblemente 1 o 2, sustituyentes
seleccionados de halógeno, CN, fenilo, heterociclo,
O-Alquilo C_{1-4}, Alquilo
C_{1-4} o
S(O)_{2}CH_{3}; preferiblemente, el heterociclo es aromático, más preferiblemente contiene 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados de N y O, más preferiblemente N. Cuando el heterociclo se sustituye con fenilo o heterociclo, el heterociclo es preferiblemente aromático, más preferiblemente contiene 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados de N y O, más preferiblemente N, y el fenilo o el heterociclo pueden adicionalmente sustituirse con 1 o 2 F o S(O)_{2}CH_{3}.
S(O)_{2}CH_{3}; preferiblemente, el heterociclo es aromático, más preferiblemente contiene 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados de N y O, más preferiblemente N. Cuando el heterociclo se sustituye con fenilo o heterociclo, el heterociclo es preferiblemente aromático, más preferiblemente contiene 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados de N y O, más preferiblemente N, y el fenilo o el heterociclo pueden adicionalmente sustituirse con 1 o 2 F o S(O)_{2}CH_{3}.
En una modalidad, T es preferiblemente CF3.
T^{2} es preferiblemente fenilo o
heterociclo.
Preferiblemente, R^{6} es
-CH_{2}-N (R^{3}6)-T, en donde
R^{3}6 es H, S(O)_{2}CH_{3} o
S(O)_{2}-Cicloalquilo
C_{3-7}, más preferiblemente H.
En otras modalidades, R^{6} es
-CH_{2}-O-T.
En el caso que Y contenga el grupo R^{9}, los
siguientes se prefieren en las modalidades:
Cuando R^{9} es
T^{1}-T^{2} y representa -Alquilo
C_{1-6} y T es T^{1}-T^{2} y
representa-Alquilo C_{1-6} luego
R^{9} y T juntos pueden formar un grupo cíclico de 3 a 7 miembros
que contiene 1 N, preferiblemente un grupo cíclico de 5 o 6
miembros. Los compuestos de la fórmula (I) o (Ia) en que algunos o
todos los grupos mencionados anteriormente tienen el significado
preferido o los significados más preferidos que también son un
objeto de la presente invención.
Las modalidades preferidas de los compuestos de
acuerdo con la presente invención se muestran en las fórmulas (IIa)
a (IIi).
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También se prefieren los siguientes
compuestos:
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Adicionalmente, la presente invención
proporciona los compuestos profármaco de los compuestos de la
invención como se describió anteriormente.
"Compuesto profármaco" significa un
derivado que se convierte en un compuesto de acuerdo con la presente
invención mediante una reacción con una enzima, ácido gástrico o
similar bajo una condición fisiológica en un organismo viviente,
por ejemplo, por la oxidación, reducción, hidrólisis o similares,
cada uno de los cuáles se lleva a cabo enzimáticamente. Ejemplos
del profármaco son compuestos, en donde el grupo amino en un
compuesto de la presente invención se acila, alquila o fosforila
para formar, por ejemplo, eicosanaceiteamino, alanilamino,
pivalaceiteoximetilamino Estos compuestos se pueden producir a
partir de compuestos de la presente invención de acuerdo con
métodos bien conocidos.
En donde el tautómerismo, similar por ejemplo,
tautómerismo ceto-enol, de los compuestos de fórmula
general (I) o (Ia) o sus profármacos pueden ocurrir, las formas
individuales, similares por ejemplo, a la forma ceto y enol, se
reivindican separadamente y juntas como mezclas en cualquier
proporción. Los mismo aplica para los estereoisómeros, similares
por ejemplo, a los enantiómeros, isómeros cis/trans, conformadores y
similares.
Si se desea, los isómeros se pueden separar por
métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por cromatografía
líquida. Lo mismo aplica para los enantiómeros al utilizar por
ejemplo, fases estacionarias quirales.
Adicionalmente, los enantiómeros se pueden
aislar al convertirlos en diastereómeros, es decir, acoplar con un
compuesto auxiliar enantioméricamente puro, separación posterior de
los diastereómeros resultantes y clivaje del residuo auxiliar.
Alternativamente, cualquier enantiómero de un compuesto de fórmula
(I) o (Ia) se pueden obtener a partir de la síntesis estereo
selectiva utilizando materiales de partida ópticamente puros.
En el caso los compuestos de acuerdo con la
fórmula (I) o (Ia) contienen uno o más grupos acídicos o básicos. La
invención también comprende sus sales farmacéuticamente o
toxicológicamente aceptables, en particular sus sales
farmacéuticamente utilizables.
Así, los compuestos de la fórmula (I) o (Ia) que
contienen grupos acídicos se pueden presentar en estos grupos y se
pueden utilizar de acuerdo con la invención, por ejemplo, como sales
de metales álcali, sales de metales alcalinotérreos o como sales
demonio. Ejemplos más precisos de tales sales incluyen sales de
sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales
con aminas orgánicas o tales como, por ejemplo, etilamina,
etanolamina, trietanolamina o aminoácidos. Los compuestos de la
fórmula (I) o (Ia) que contienen uno o más grupos básicos, es
decir, grupos que se pueden protonar, puede estar presentes y se
pueden utilizar de acuerdo con la invención en la forma de sus
sales dedición con ácidos orgánicos o inorgánicos. Ejemplos de
ácidos adecuados incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de
hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido
metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
naftalenodisulfónico, ácido oxálico, ácido acético, ácido
tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzóico, ácido
fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético,
ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico,
ácido maleico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido
fenilpropiónico, ácido gluconico, ácido ascórbico, ácido
isonicotinico, ácido cítrico, ácido adípico, y otros ácidos
conocidos por las personas expertas en la técnica. Si los compuestos
de la fórmula (I) o (Ia) contienen simultáneamente grupos acídicos
y básicos en la molécula, la invención también incluye, en adición
a las formas de sales mencionadas, sales inertes o betainas (iones
dipolares). Las respectivas sales de acuerdo con la fórmula (I) o
(Ia) se pueden obtener por los métodos habituales que son bien
conocidos por la persona experta en la técnica, por ejemplo al poner
en contacto estos con un ácido orgánico o inorgánico o una base en
un disolvente o dispersante, o mediante intercambio de anión o
intercambio de catión con otras sales. La presente invención
también incluye todas las sales de los compuestos de la fórmula (I)
o (Ia) que, debido a la baja compatibilidad fisiológica, no son
directamente adecuados para uso en farmacéuticos pero que se pueden
utilizar, por ejemplo, como intermediarios para reacciones químicas
o para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona los compuestos
de la fórmula general (I) o (Ia) o sus profármacos como Inhibidores
DPP-IV. El DPP-IV es una proteína de
superficie celular que ha estado implicada en un amplio rango de
funciones biológicas. Esta tiene una distribución amplia de tejido
(intestino, riñón, hígado, páncreas, placenta, timo, bazo, células
epiteliales, endotelio vascular, células linfoides y mieloides,
suero), y distinto tejido y niveles de expresión del tipo celular.
El DPP-IV es Idéntico al marcador de activación de
células T CD26, y este puede clivar un número de péptidos inmuno
reguladores, endocrinos, y neurológicos in Vitro. Esto ha
sugerido un papel potencial para esta peptidaza en una variedad de
procesos de la enfermedad.
Las enfermedades relacionadas con el
DPP-IV se describen en más detalle en la
WO-A-03/181 bajo el parágrafo
"Utilidades".
De acuerdo con esto, la presente invención
proporciona los compuestos de la fórmula (I) o (Ia) o sus
profármacos o sales farmacéuticamente aceptables de esta para uso
como un medicamento.
Adicionalmente, la presente invención
proporciona el uso de los compuestos de la fórmula (I) o (Ia) o sus
profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de esta para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de
diabetes mellitus no dependiente de insulina (Tipo II);
hiperglicemia; obesidad; resistencia a la insulina; trastornos de
lípidos; dislipidemia; hiperlipidemia; hipertrigliceridemia;
hipercolesterolemia; HDL bajo; LDL alto; aterosclerosis;
deficiencia de la hormona del crecimiento; enfermedades relacionadas
con la respuesta inmune; Infección por HIV; neutropenia; trastornos
neurológicos; ansiedad; depresión; metástasis de tumor; hipertrofia
de próstata benigna; gingivitis; hipertensión; osteoporosis;
enfermedades relacionadas con la motilidad del esperma; baja
tolerancia a la glucosa; resistencia a la insulina; sus secuelas;
restenosis vascular; síndrome del intestino irritable; enfermedad
inflamatoria del intestino; que incluye Enfermedad de Crohn y
colitis ulcerativa; otras condiciones inflamatorias; pancreatitis;
obesidad abdominal; enfermedad neuro degenerativa; retinopatía;
nefropatía; neuropatía; Síndrome X; hiperandrogenismo de ovario
(síndrome de ovario poliquístico; Diabetes tipo n; o deficiencia de
la hormona del crecimiento. Se prefiere es la diabetes mellitus no
dependiente de insulina (tipo II) y obesidad.
La presente invención proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) o (Ia),
o un compuesto de profármaco de este, o una sal farmacéuticamente
aceptable de este como un ingrediente activo junto con un portador
farmacéuticamente aceptable.
"Composición farmacéutica" significa uno o
más ingredientes activos, y uno o más ingredientes inertes que
hacen el portador, así como también cualquier producto que resulta,
directamente o indirectamente, de la combinación, complejación o
agregación de cualquiera dos o más de los ingredientes, o de la
disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de
reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. De
acuerdo con esto, las composiciones farmacéuticas de la presente
invención abarcan cualquier composición hecha al mezclar un
compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente
aceptable
Una composición farmacéutica de la presente
invención puede comprender adicionalmente uno o más otros compuestos
como ingredientes activos similares a uno o más compuestos
adicionales de la fórmula (I) o (Ia), o un compuesto de profármaco
u otros Inhibidores DPP-IV.
Otros ingredientes activos se describen en la
WO-A-03/181 bajo el parágrafo
"terapia de Combinación".
De acuerdo con esto, otros ingredientes activos
pueden ser sensibilizadores para la insulina; agonistas PPAR;
biguanidas; inhibidores de la proteína
tirosinofosfatasa-IB (PTP-1 B);
insulina y miméticos de insulina; sulfonilúreas y otras
secretagoguas de insulina; inhibidores
de-glucosidasa; antagonistas del receptor de
glucagon; GLP-1, miméticos GLP-1, y
agonistas del receptor GLP-1; GIP, miméticos de GIP,
y agonistas del receptor GIP;PACAP, miméticos PACAP, y agonistas
del receptor 3 PACAP; agentes reductores del colesterol; inhibidores
de reductasa HMG-CoA; secuestrantes; alcohol
nicotinilo; ácido nicotínico o una sal de esta; agonistas PPARa;
agonistas duales PPARoly; inhibidores de absorción de colesterol;
CoA acilo; inhibidores de colesterol aciltransferasa;
anti-oxidantes; agonistas PPARo; compuestos anti
obesidad; un inhibidor transportador de ácido de bilis ileas; y un
agente anti-inflamatorio o sales farmacéuticamente
aceptables de estos compuestos activos.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos o
bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, que incluyen ácidos
o bases inorgánicas y ácidos o bases orgánicas.
Las composiciones incluyen composiciones
adecuadas para administración oral, rectal, tópica, parenteral (que
incluye administración subcutánea, intramuscular, y intravenosa),
ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación nasal o bucal), o nasal,
aunque la ruta más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la
naturaleza y severidad de las condiciones a ser tratadas y en la
naturaleza del ingrediente activo. Ellas se pueden presentar
convenientemente en forma de dosificación unitaria y preparar
mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de
farmacia.
En el uso práctico, los compuestos de la fórmula
(I) o (Ia) se pueden combinar como el ingrediente activo en mezcla
íntima con un portador farmacéutico de acuerdo con las técnicas de
composición farmacéutica convencional. El portador puede tomar una
amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación
deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral (que
incluye intravenosa). En la preparación de las composiciones para
la forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los
medios farmacéuticos usuales, tal como, por ejemplo, agua,
glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, preservantes,
agentes colorantes y similares en el caso de preparaciones líquidas
orales, tal como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones;
o portadores tale como almidones, azúcares, celulosa
microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes,
ligadores, agentes desintegrantes y similares en el caso de
preparaciones sólidas orales tales como, por ejemplo, polvos,
cápsulas blandas o duras y comprimidos, siendo las preparaciones
sólidas orales preferidas sobre las preparaciones
líquidas.
líquidas.
Debido a su facilidad de administración, los
comprimidos y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación
oral más ventajosa en cuyo caso los portadores farmacéuticos
sólidos son obviamente empleados. Si se desea, los comprimidos se
pueden recubrir mediante técnicas no acuosas o acuosas. Tales
composiciones y preparaciones deben contener por lo menos 0.1
porciento de compuesto activo. El porcentaje de compuesto activo en
estas composiciones puede, por supuesto, ser variado y puede estar
convenientemente entre aproximadamente 2 porciento a
aproximadamente 60 porciento de peso de la unidad. La cantidad de
compuesto activo en telas composiciones terapéuticamente útiles es
tal que se obtendrá una dosificación efectiva. Los compuestos
activos también se pueden administrar intra nasalmente como, por
ejemplo, rociado o gotas líquidas.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, y similares
puede también pueden contener un ligador tal como goma tragacanto,
acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato
dicalcio; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón
de patata, ácido algínico; un lubricante tal como estearato de
magnesio; y agente endulzante tal como tal como sacarosa, lactosa o
sacarina.
Cuando una forma de dosificación unitaria es una
cápsula, esta puede contener, en adición a los materiales del tipo
anterior, un portador líquido tal como un ácido graso.
Varios otros materiales pueden estar presentes
como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad
de dosificación. Por ejemplo, se pueden recubrir tabletas con
shellac, azúcar o ambos. Un jarabe o elíxir puede contener, en
adición al ingrediente activo, sacarosa como un agente endulzante,
metilo y propilparabenos como preservantes, un tinte y un
saborizante tal como sabor a cereza o sabor a naranja.
Los compuestos de fórmula (I) o (Ia) puede
también se puede administrar parenteralmente. Las soluciones o
suspensiones de estos compuestos activos se pueden preparar en agua
mezclando adecuadamente con un tensoactivo tal como
hidroxi-propilcelulosa. Las Dispersiones también se
pueden prepara en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas
de estos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y
uso, estas preparaciones contienen un preservante para evitar el
crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso
inyectable incluyen soluciones acuosas estériles o dispersiones y
polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones
inyectables estériles o dispersiones. En todos los casos, la forma
debe ser estéril y debe ser fluida para que exista facilidad de
inyección con jeringa. Esta debe ser estable bajo las condiciones
de fabricación y almacenamiento y se debe preservar contra la acción
contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El
portador puede ser un disolvente o medio de dispersión que
contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol,
propilenglicol y polietilenglicol líquido), las mezclas adecuadas
de esta, y aceites vegetales.
Cualquier ruta adecuada de administración se
puede emplear para proporcionar a un mamífero, especialmente un
humano, con una dosis efectiva de un compuesto de la presente
invención. Por ejemplo, se puede emplear administración oral,
rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal, y similares.
Las formas de dosificación incluyen comprimidos, píldoras,
dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, ungüentos,
aerosoles y similares. Preferiblemente los compuestos de fórmula
(I) o (Ia) se administran oralmente.
La dosificación efectiva de un ingrediente
activo empleado puede variar dependiendo del compuesto particular
compuesto empleado, la forma de administración, la condición a ser
tratada de y la severidad de la condición a ser tratada. Tal
dosificación puede ser comprobada fácilmente por una persona experta
en la técnica.
Cuando se trata o evita la diabetes mellitus y/o
hiperglicemia o hipertrigliceridemia u otras enfermedades para los
cuales los compuestos de Fórmula I se indican, se obtienen
resultados generalmente satisfactorios cuando los compuestos de la
presente invención se administran en una dosificación diaria de
entre aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 100
miligramos por kilogramo de peso corporal del animal,
preferiblemente dado como una dosis diaria única o en dosis
divididas dos a seis veces al día, o en forma de liberación
sostenida. Para la mayoría de los mamíferos grandes, la
dosificación diaria total es de aproximadamente 1.0 miligramos a
aproximadamente 1000 miligramos, preferiblemente de aproximadamente
1 miligramos a aproximadamente 50 miligramos. En el caso de un
humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total será generalmente de
aproximadamente 7 miligramos a aproximadamente 350 miligramos. Este
régimen de dosificación se puede ajustar para proporcionar la
respuesta terapéutica óptima.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente
invención se pueden prepara a partir de intermediaros de aminoácidos
beta tal como aquellos de la fórmula (IV) y los intermediarios de
amina sustituidos tales como aquellos de la fórmula (III),
utilizando condiciones de acoplamiento de péptido estándar. La
preparación de estos intermediarios se describe en los siguientes
esquemas.
Algunas abreviaturas que pueden aparecer en esta
solicitud son como sigue.
Designación
- bs
- Singulete ancho
- bm
- multiplete ancho
- Boc (o BOC)
- terc-Butoxicarbonilo
- CDI
- NN-Carbonildiimidazol
- DCE
- 1,2-Dicloroetano
- DCM
- Diclorometano
- DIEA
- Diisopropiletilamina
- DMF
- N,N-Dimetilformamida
- EDC
- clorhidrato de 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
- EtN
- Trietilamina
- Fmoc
- 9-Fluorenilmetoxicarbonilo
- HATU
- hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- HCI
- Cloruro de hidrógeno
- HOBt
- 1-Hidroxibenzotriazol
- HPLC
- Cromatografía líquida delta presión
- M. P.
- punto de fusión
- RMN
- Resonancia Magnética nuclear
- PG
- grupo protector
- rt {}\hskip0.3cm R
- tiempo de retención
- tBuOH
- terc-Butanol
- TFA
- ácido Trifluoroacético
- TLC
- cromatografía de capa delgada
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales de partida disponibles pueden ser
aminas que tiene la fórmula (III).
Ellos se pueden comprar de fuentes disponibles
comercialmente tal como Acros, Astatech, Array,
Sigma-Aldrich, Fluka, ABCR o se pueden sintetizar
por un experto en la técnica. Las reacciones comunes entre los
compuestos que contienen grupos de aminoácidos y funcionalidad
carboxilo, sulfonilo o isocianato se pueden emplear para su
síntesis con materiales de partida funcionalizados adecuados. Las
reacciones de sustitución nucleofílicas entre compuestos que
contienen un grupo saliente adecuado (por ejemplo, halógenida,
mesilato, tosilato) y nucleófilos (por ejemplo, aminas) también se
pueden emplear. La conversión de diversos grupos funcionales (tal
como ésteres, alcoholes, amidas, nitrilos, azidas) puede permitir la
síntesis de algunos intermediarios o compuestos finales.
Los esquemas A a G destacan los procedimientos
Generales para la síntesis de algunos compuestos descritos
adelante. A menos que se indique lo contrario en los esquemas, las
variables tienen el mismo significado como se describió
anteriormente.
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Esquema
A
Esquema
B
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Esquema
C
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Esquema
D
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Esquema
E
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Esquema
E
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Esquema
F
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
G
Los aminoácidos beta Enantiómericamente puros
que tienen la fórmula (IV)
Pueden estar disponibles comercialmente,
conocidos en la literatura o se pueden sintetizar convenientemente
utilizando uno de los métodos ya publicados y revisados en por
ejemplo, Col, Tetrahedron, 32,9517 (1994), Juaristi et al.,
Aldrichimica Acta, 27,3, 1994, o Juaristi, Enantioselective Síntesis
of, -Aminacids, Ed. Wiley-VCH, New York, 1997. En
particular, el ácido
3-amino-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butírico
se puede sintetizar mediante una variedad de métodos como se
reporta en las solicitudes de Patente WO 2004069162, WO 2004064778,
WO 2004037169, WO 2004032836 y en los artículos JACS, 126,3048
(2004) y JACS, 126,9918 (2004).
A menos que se establezca otra cosa, todas las
reacciones no acuosas se llevan a cabo bajo atmósfera de argón con
disolventes secos comerciales. Los Compuestos se purifican
utilizando cromatografía de columna flash utilizando gel de sílice
Merck 60 (malla 230-400) o HPLC preparativo de fase
inversa utilizando un Reprosil-Pur ODS3, 5 \mum,
columna de 20 x 125 mm con bomba Shimadzu LC8A- y detector de ensayo
de diodo SPD-10Avp UV/Vis. El espectro
^{1}H-RMN se registra en una variante
VXR-S (300 MHz para ^{1}H-RMN)
utilizando d6-dimetilsulfóxido como disolvente; los
cambios químicos se reportan en ppm con relación al
tetrametilsilano. Se desarrolla LC/MS analítico utilizando
Reprosil-Pur ODS3, 5 \muM, columnas de 1 x 60 mm
con un gradiente lineal de 5% a 65% de acetonitrilo en agua (0.1%
TFA) en índice de flujo de 250 \mul/min; los tiempos de retención
se dan en minutos. Los Métodos son: (I) corre en una bomba
LC10Advp- (Shimadzu) con detector de disposición de diodos
SPD-M10Avp UVNis y detector QP2010 MS- en modo ESI+
con detección UV- con 214,254 y 275 nm, gradiente lineal 10 min;
(II) idéntico pero gradiente lineal 5 min.; (III) corre en una bomba
LC1 OAdvp-(Shimadzu) con detector UV de longitud de onda dual
SPD-1 OAvp y detector QP2010 MS- en modo ESI+ con
detección UV en 214 y 254 nm, gradiente lineal 10 min.; (IV) igual
pero con gradiente lineal 5 min.; (V) corre en una bomba LC10Advp-
(Shimadzu) con detector de disposición de diodos
SPD-M10Avp UV/Vis y detector QP2010 MS en modo ESI+
con detección UV en 214,254 y 275 nm, con un gradiente lineal
diferente de 5% a 95% de acetonitrilo en agua (0. 1% TFA o ácido
fórmico). En este caso los datos se reportarán como sigue: LC/MS (V)
(5-90%, 5 min): rt 1.60, m/z 171 (M+H)^{+};
(VI) corre en una bomba LC10Advp-Pump (Shimadzu)
con detector UV de longitud de onda dual SPD-10Avp
dual y detector QP2010 MS en modo ESI+ con detección UV en 214 y
254 nm, con un gradiente lineal diferente de 5% a 95% acetonitrilo
en agua (0. 1% TFA o ácido fórmico). En este caso los datos se
reportaran como sigue: LC/MS (VI) (5-90%, 5 min):
rt 1.60, m/z 171 (M+H); método (VII) corre en un LiChroCART
30-4 Purosfer STAR RP-18, terminal
protegido, columna de
3 \mum (Merck).
3 \mum (Merck).
Gradiente delusión utilizando eluyente (A):
acetonitrilo/agua (5: 95) con un amortiguador de 20 nM
HCO_{2}NH_{4}/
NH_{4}OH en pH 7.4. Eluyente (B): acetonitrilo/agua (80: 20) con un amortiguador de 20 nM HC=_{2}NH_{4}/NH_{4}OH
de pH 7.4. Gradiente: 0 minutos 70: 30 (% A: % B); 2.5 minutos 5: 95 (% A: % B); 4.3 minutos 5: 95 (% A: % B); 4.4 minutos 70: 30 (% A: % B); 5 minutos 70: 30 (% A: % B). Índice de flujo 1.5 minuto; UV-detección
220 nM.
NH_{4}OH en pH 7.4. Eluyente (B): acetonitrilo/agua (80: 20) con un amortiguador de 20 nM HC=_{2}NH_{4}/NH_{4}OH
de pH 7.4. Gradiente: 0 minutos 70: 30 (% A: % B); 2.5 minutos 5: 95 (% A: % B); 4.3 minutos 5: 95 (% A: % B); 4.4 minutos 70: 30 (% A: % B); 5 minutos 70: 30 (% A: % B). Índice de flujo 1.5 minuto; UV-detección
220 nM.
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En general, los compuestos tienen la fórmula
(I)
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\vskip1.000000\baselineskip
en donde las variables que tienen
los significados descritos anteriormente, se pueden preparar
utilizando condiciones de acoplamiento de péptido estándar,
reactivos y grupos protectores. Por ejemplo, es posible utilizar
clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(EDC) en Combinación con 1-hidroxibenzotriazol
(HOBt) y una base (trietilamina o diisopropiletilamina) o
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) en la presencia de una base, en disolventes tal como cloruro
de metileno o
N,N-dimetilformamida.
El Esquema H destaca un procedimiento para
utilizar las aminas formadas de acuerdo con los esquemas A a G para
sintetizar los compuestos que son modalidades de la invención.
\newpage
Esquema
H
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\vskip1.000000\baselineskip
El grupo protector se puede remover con, por
ejemplo, dietilamina en diclorometano en el caso de
9-fluorenilmetoxicarbonilo o utilizando condiciones
acídicas (tales como ácido trifluoroacético en diclorometano o ácido
clorhídrico en dioxano) en el caso de
terc-butoxicarbonilo, como se describe en Protective
Groups in Organic Shynteses 3rd ed., Ed. Wiley-VCH,
New York; 1999.
Para la purificación de los intermediarios o los
productos finales, puede ser adecuado la cromatografía de gel de
sílice flash para la liberación de las aminas mientras que el uso de
HPLC preparativo conduce a la insolación de las sales formato o el
ácido trifluoroacético correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos se suministran de manera
que la invención pueda ser más completamente entendida. Estos
ejemplos son solo ilustrativos y no se deben constituir como
limitantes de la invención en ninguna forma.
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Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
terc-butil éster de
ácido
(2S)-(Benzaceiteamino-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.
Una mezcla de 127 mg (1.04 mmol) de ácido
benzóico, 219 mg (1.14 mmol) clorhidrato de e
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(EDC), 154 mg (1.14 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol
(HOBt) y 271 \mul (1.56 mmol) de diisopropiletilamina (DIEA) en 2
mL de N,N-dimetilformamida se agita a temperatura
ambiente durante 10 minutos, antes se agrega una solución de 250 mg
(1.24 mmol) de terc-butil éster de ácido
(2S)-2-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico
en 2 mL de N,N-dimetilformamida y se agita
continuamente durante la noche. La solución se diluye con 50 mL de
acetato de etilo, se lava secuencialmente con 5% solución de ácido
cítrico acuosa, solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y
solución salina, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se
remueve bajo presión reducida. La Purificación del producto crudo
se hace mediante cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: 0% a
10% de acetato de etilo en Ciclohexano) da el compuesto del
título.
^{1}H-RMN \delta (ppm) =
1.40 (s, 9H), 1.75-1. 88 (m, 4H),
3.39-3. 50 (m, 1H), 3.90-3. 98 (m, 1
H), 7.41-7. 47 (m, 4H), 7.78-7. 81
(m, 1 H), 8.34-8. 39 (m, 1 H).
LC/MS (IV) rt 2.79, m/z 368
(M+Na+CH_{3}CN)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N-Pirrolidin-(2S)-ilmetil-benzamida
(sal
TFA).
Una solución de 20.0 mg (0.07 mmol) de
terc-butil éster de ácido
(2S)-(benzaceiteamino-metil)-pirrolidina-1-carboxílico
(etapa 1) en 1.0 mL de diclorometano y 0.5 mL de ácido
trifluoroacético se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos
y luego se evapora bajo presión reducida para dar el compuesto del
título.
Los intermediarios en la Tabla 1 se sintetizan
de acuerdo con el procedimiento mostrado en el ejemplo 1.
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Etapa
1
terc-butil éster de
ácido
(2S)-Benciloximetil-pirrolidina-1-carboxílico.
(para la síntesis ver también J. Med. Chem.; 42; 4; 1999;
677-690).
Una solución de 500 mg (2.48 mmol) de
terc-butil éster de ácido
(2S)-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico
en 2 mL de tetrahidrofurano se agrega en forma de gota a una
suspensión de 119.2 mg (60% de dispersión en aceite, 2.98 mmol) de
hidruro de sodio en 2 mL de tetrahidrofurano a 0ºC y la mezcla se
agita durante 5 minutos. Se agrega 325 \mul (119 mg, 2.73 mmol)
de bencilbromuro y a la reacción se le permite calentar temperatura
ambiente y se agita durante la noche. Se agrega Agua y 1N de
solución de ácido clorhídrico y la mezcla se extrae con acetato de
etilo. La fase orgánica recolectada se lava secuencialmente con una
solución de bicarbonato, solución salina y agua, luego se seca
sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida. La
mezcla cruda se purifica utilizando cromatografía flash (gel de
sílice, eluyente: 0% a 10% de acetato de etilo en Ciclohexano) para
proporcionar el compuesto del título.
LC/MS (IV) rt 3.41, m/z 233
(M+H-Boc+AcCN)^{+}.
Etapa
2
(2S)-Benciloximetil-pirrolidina,
(Sal
TFA).
Una solución de 300 mg (1.03 mmol) de
terc-butil éster de ácido
(2S)-benciloximetil-pirrolidina-1-carboxílico
(etapa 1) en 1.5 mL de diclorometano y 1.5 mL de ácido
trifluoroacético se agita a temperatura ambiente durante 1 h y
luego se evapora bajo presión reducida. La mezcla cruda se diluye en
5 mL de diclorometano y se agita durante 1 h con 1.43 g (4.12 mmol)
de (polistirilmetil) bicarbonato de trimetilamonio, luego se filtra
y se evapora bajo presión reducida para dar el compuesto del
título.
^{1}H-RMN \delta (ppm) =
1.34-1. 42 (m, 1H), 1.59-1. 81 (m,
3H), 2.76-2. 86 (m, 2H), 3.27-3. 33
(m, 4H), 4.47 (s, 2H), 7.29-7. 24 (m, 5H).
LC/MS (III) rt 2.62, m/z 192
(M+H)^{+}.
Ejemplo
11
\newpage
Etapa
1
terc-butil éster de
ácido
2-Metoximetil-pirrolidina-1-carboxílico.
Una solución de 150 mg (0.75 mmol) de
N-Boc-prolinol y 33 mg (0.82 mmol)
de hidruro de sodio en 1 mL de tetrahidrofurano se agita durante 10
minutos a temperatura ambiente. Se agrega 128 mg (0.90 mmol) de
metiliodida en 0.5 mL THF y la reacción se agita durante 1 h. Se
agrega Metanol y el disolvente se evapora bajo presión reducida. Se
agrega al material crudo 1N de solución de ácido clorhídrico y la
mezcla se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica recolectada
se lava con solución salina y agua, luego se seca sobre sulfato de
sodio y se evapora bajo presión reducida. La mezcla cruda se
purifica utilizando cromatografía flash (gel de sílice) para
proporcionar el compuesto del título.
LC/MS (II) rt 4.46, m/z 201
(M+H-CH_{3})^{+}.
Etapa
2
2-Metoximetil-pirrolidina,
(Sal
TFA).
Una solución de 51 mg (0.24 mmol) del producto
de la etapa 1 en 1 mL de ácido trifluoroacético y 2 mL de
diclorometano se agita a temperatura ambiente durante 1 h y luego
se evapora bajo presión reducida. El producto se aísla en la forma
de una sal TFA.
^{1}H-RMN \delta (ppm) =
1.50-1. 65 (m, 1H), 1.80-2. 10 (m,
3H), 3.05-3. 25 (m, 2H), 3.30 (s, 3H),
3.40-3. 46 (m, 1H), 3.51-3. 56 (m,
1H), 3.60-3. 75 (m, 1H), 8.55 (s, 3H), 9.18 (s,
3H).
Ejemplo
12
Etapa
1
terc-butil éster de
ácido
2-Ciclopropilmetoximetil-pirrolidina-1-carboxílico.
A una solución de 100 mg (0.50 mmol) de
terc-butil éster de ácido
(2S)-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico
en 500 \muL de tetrahidrofurano se agrega hidruro de sodio (40
mg, 60% de dispersión en aceite, 0.99 mmol) y la mezcla se agita
durante 10 minutos. Se agrega (Bromometil) ciclopropano (202 mg,
1.49 mmol) y la reacción es Calienta en el microondas durante 10
minutos a 100ºC. se agrega Acetato de etilo y la mezcla se lava con
solución salina (3x), luego se seca sobre sulfato de sodio y se
evapora bajo presión reducida. La mezcla cruda se purifica
utilizando cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: 10% acetato
de etilo en Ciclohexano) para proporcionar el compuesto del
título.
LC/MS (II) rt 4.55, m/z 256
(M+H-CH_{3})^{+}.
Etapa
2
2-Ciclopropilmetoximetil-pirrolidina.
(Sal
TFA).
Se obtiene del producto de la etapa 1 de acuerdo
con el procedimiento descrito para las etapas 2 en el Ejemplo 1.
Ejemplo
13
Etapa
1
Terc-butil éster de
ácido
2-Fenoximetil-pirrolidina-1-carboxílico.
A 1.02 g (1.12 mmol) de trifenilfosfina unida a
polímero en 5 mL de diclorometano 156 mg (0.89 mmol), se agrega
dietilazodicarboxilato (DEAD) a 0ºC y la mezcla se agita durante 5
minutos. A la mezcla se agrega una solución de 150 mg (0.75 mmol)
de Boc-L-prolinol, 70 mg (0.75 mmol)
de fenol y 116 \mul (1. 13 mmol) de trietilamina en 2 mL de
diclorometano y a la reacción se le permite calentar a temperatura
ambiente y se agita durante 60 h. El polímero se filtra y la
solución se evapora bajo presión reducida. La mezcla cruda se
purifica utilizando cromatografía flash (gel de sílice, eluyente:
0% a 20% de acetato de etilo en Ciclohexano) para proporcionar el
compuesto del título.
LC/MS (III) rt 5.68, m/z 263
(M+H-CH_{3})^{+}.
Etapa
2
2-Fenoximetil-pirrolidina
(Sal
TFA).
Se obtiene del producto de la etapa 1 de acuerdo
con el procedimiento descrito para las etapas 2 en el Ejemplo 1.
^{1}H-RMN \delta (ppm) =
1.65-1. 80 (m, 1H), 1.86-2. 03 (m,
2H), 2.07-2. 18 (m, 1H), 3.05-3. 15
(m, 2H), 3.90 (bs, 1H), 4.07 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H),
6.93-6. 97 (m, 3H), 7.26-7. 32 (m,
2H), 8.72 (bs, 1NH), 9.27 (bs, 1NH).
LC/MS (III) rt 2.77, m/z 178
(M+H)^{+}.
Los compuestos en la Tabla 2 se sintetizan de
acuerdo con el procedimiento mostrado en el ejemplo 13.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Etapa
1
terc-butil éster de
ácido
(2S)-(Bencenosulfonilamino-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.
A una solución de 150 mg (0.75 mmol) de
terc-butil éster de ácido
(2S)-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico
y 117 \muL (90.0 mg, 0.90 mmol) de trietilamina en 3 mL de
diclorometano se agrega 62 \mul (85.7 mg, 0.80 mmol) de
bencenosulfonilcloruro a 0ºC. La mezcla se agita durante 1.5 h a
temperatura ambiente y luego se evapora bajo presión reducida para
dar una mezcla cruda que contiene aproximadamente. 70% del compuesto
del título, que se toma directamente para la nueva etapa.
LC/MS (I) rt 4. 34, m/z 241
(M-+H-Boc)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
N-Pirrolidin-(2S)-ilmetil-benzensulfonamida
(Sal
TFA).
Una solución de 231 mg (aproximadamente. 70% de
pureza, 0.47 mmol) de terc-butil éster de ácido
(2S)-(benceno-
sulfonilamino-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (Etapa 1) en 1.5 mL de diclorometano y 0.5 mL de ácido trifluoroacético se agita a temperatura ambiente durante 2 h y luego se evapora bajo presión reducida. El aceite y el producto se diluyen en 5 mL de diclorometano y se filtran a través de óxido de aluminio (eluyente: 0% a 10% de metanol en diclorometano). Las fracciones recolectadas se concentran para dar el compuesto del título.
sulfonilamino-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (Etapa 1) en 1.5 mL de diclorometano y 0.5 mL de ácido trifluoroacético se agita a temperatura ambiente durante 2 h y luego se evapora bajo presión reducida. El aceite y el producto se diluyen en 5 mL de diclorometano y se filtran a través de óxido de aluminio (eluyente: 0% a 10% de metanol en diclorometano). Las fracciones recolectadas se concentran para dar el compuesto del título.
^{1}H-RMN \delta (ppm)
=1.53-1. 65 (m, 1H), 1.81-2. 05 (m,
3H), 2.91-3. 16 (m, 5H), 3.50-3. 55
(m, 1H), 7.27-7. 29 (m, 1H),
7.58-7. 60 (m, 2H), 7.78-7. 80 (m,
2H), 7.99 (t, J=7.6 Hz, 1H), 9.15 (bs, 1H).
LC/MS (I) rt 2. 11, m/z 241
(M+H)^{+}.
Los compuestos en la Tabla 3 se sintetizan de
acuerdo con el procedimiento mostrado en el ejemplo 20.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
Etapa
1
Terc-butil éster de
ácido
2-[(Ciclopropanosulfonil-metil-amino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico.
A una solución de 45 mg (0.15 mmol) de
terc-butil éster de ácido
2-(ciclopropanosulfonilamino-metil)-pirrolidina-1-carboxílico
(etapa 1, ejemplo 18) se agrega en 1 mL de tetrahidrofurano, 7.1 mg
(0.30 mmol) de hidruro de sodio en 0.5 mL de THF y la reacción se
agita durante 5 minutos. Se agrega 14 \mul (0. 22 mmol) de
metiliodida lentamente y la reacción se agita durante la noche. El
disolvente se evapora bajo presión reducida, el material crudo se
disuelve en acetato de etilo y se lava secuencialmente con 5%
solución de ácido cítrico acuosa, solución de bicarbonato, y
solución salina, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se
remueve bajo vacío. El material crudo es utiliza sin purificación
adicional en la siguiente etapa.
LC/MS (V) (5-90%, 5 min): rt 2.
85, m/z 382 (M+H+Na+AcCN)^{+}.
Etapa
2
Ácido Ciclopropanosulfónico de
metil-pirrolidin-2-ilmetil-amida
(Sal
TFA).
Se obtiene del producto de etapa 1 de acuerdo
con el procedimiento descrito para las etapas 2 en el Ejemplo 1.
LC/MS (V) (5-90%, 5 min): rt
0.22, m/z 241 (M+H+Na)^{+}.
Ejemplo
27
Etapa
1
Terc-butil éster de
ácido
(2S)-[(3-Fenil-ureido)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico.
Una solución de 150 mg (0.75 mmol) de
terc-butil éster de ácido
(2S)-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico
y 86 \muL (93.7 mg, 0.79 mmol) de isocianato de fenilo en 3 mL de
dioxano se agita a 90ºC durante 5 h. Después de evaporación del
disolvente bajo presión reducida, la mezcla cruda (aproximadamente.
50% de contenido del producto titulado) se utiliza en la siguiente
etapa sin purificación adicional.
LC/MS (III) rt 4.18, m/z 320
(M+H)^{+}.
Etapa
2
1-Fenil-3-pirrolidin-(2S)-ilmetil-úrea
(Sal
TFA).
Una solución de 253 mg (aproximadamente. 0.37
mmol) de terc-butil éster de ácido
(2S)-[(3-fenil-ureido)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico
(etapa 1) en 0.5 mL de ácido trifluoroacético y 1.0 mL de
diclorometano se agita a temperatura ambiente durante 2 h y luego
se evapora bajo presión reducida. La mezcla cruda se disuelve en 2
mL de 1M de solución de amonio en metanol, se concentra bajo presión
reducida y luego se purifica utilizando cromatografía flash (óxido
de aluminio, eluyente: 0% a 10% de metanol en diclorometano contiene
0. 1% de amonio) para dar el compuesto del título.
^{1}H-RMN \delta (ppm) =
1.35-1. 40 (m, 1 H), 1.78-1. 81 (m,
5H), 2.85-2. 84 (m, 2H), 3.02-3. 22
(2H), 4.35 (bs, 2H), 6.38 (bs, 1H), 6.83 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.16
(t, J=10.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J=10.0 Hz, 2H), 8.65 (bs, 0. 1 H),
8.77 (bs, 0.9H).
LC/MS (I) rt 1.88, m/z 220
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Ácido
Boc-azetidina-3-carboxílico.
A una solución de 100 mg (0.99 mmol) de ácido
3-azetidina carboxílico en 15 mL THF se agrega 5 mL
de solución de bicarbonato de sodio saturada y 238 mg (1.09 mmol)
de dicarbonato de di-terc butilo. La mezcla se agita
durante la noche a temperatura ambiente, se acidifica con 5% ácido
clorhídrico acuoso y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las
capas orgánicas combinadas se lavan con solución salina y se secan
sobre sulfato de sodio. La remoción del disolvente en vacío
proporciona el producto que se utiliza sin purificación adicional
durante la siguiente etapa.
LC/MS (II) rt 2.08, m/z 187
(M+H-CH_{3})^{+},
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Terc-butil éster de
ácido
3-Hidroximetil-azetidina-1-carboxílico.
Una mezcla de 212 mg (0.99 mmol) del material
crudo de la etapa 1 y 241 mg (1.49 mmol) CDI en 15 mL de
tetrahidrofurano seco se agita durante 2 h a temperatura ambiente,
luego se enfría a 0ºC y se agrega rápidamente una suspensión de 56
mg (1.49 mmol) de borohidruro de sodio en agua. Después de 1 h a 0ºC
se agrega acetona, la mezcla se le permite calentar a temperatura
ambiente y el disolvente se remueve. El material restante se
disuelve en acetato de etilo y agua, las capas separadas y la capa
orgánica se lavan con 5% ácido cítrico, solución de bicarbonato de
sodio saturada y solución salina. Se secan con sulfato de sodio y la
remoción del disolvente proporciona el alcohol.
LC/MS (I I) rt 1.81, m/z 173
(M+H-CH_{3})^{+}.
\newpage
Etapa
3
Terc-butil éster de
ácido
3-Fenoximetil-azetidina-1-carboxílico.
A una solución de 94 mg (0.5 mmol) de Azetidina
de hidroximetilo protegida con Boc (etapa 2) en 5 mL de THF se
agrega 354 mg (0.5 mmol) de trifenil fosfina fluorosa y 47 mg (0.5
mmol) de fenol. La mezcla se enfría a 0ºC y se agrega 405 mg (0.5
mmol) de azodicarboxilato dietilo fluoroso (DEAD) y se le permite
calentar por encima de la temperatura ambiente. La reacción se
agita durante 3 días, se evapora para secado en 1 g de alúmina. La
Alúmina que contiene el producto de la reacción se coloca sobre un
cartucho de sílice fluoroso y se lava con metanol: agua 4: 1
eluyente (4 x 1 mL). El filtrado se concentra bajo presión reducida
y se somete a TLC preparativo (sílica, hexános: acetato de etilo 1:
1) para proporcionar el producto titulado.
LC/MS (II) rt 1. 89, m/z 164
(M+H-Boc)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
3-Fenoximetil-azetidina
(Sal
TFA).
Una solución de 34.0 mg (0.13 mmol) de
terc-butil éster de ácido
3-fenoximetil-azetidina-1-carboxílico
(etapa 3) en 300 \mul de ácido trifluoroacético y 300 \mul de
diclorometano se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y
luego se evapora bajo presión reducida para dar el compuesto del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
2-(Azetidin-3-ilmetoxi)-piridina
(Sal
TFA).
Se obtiene terc-butil éster de
ácido
3-hidroximetil-azetidina-1-carboxílico
y piridin-2-ol de acuerdo con el
procedimiento descrito para las etapas 3 y 4 en el Ejemplo 28.
LC/MS (II) rt 0.25, m/z 165
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
Etapa
1
Terc-butil éster de
ácido
3-Metanosulfoniloximetil-azetidina-1-carboxílico.
A 170 mg (0.90 mmol) de
terc-butil éster de ácido
3-hidroximetil-azetidina-1-carboxílico
se agrega en 10 mL de diclorometano seco 155 \mul (1.08 mmol) de
trietilamina y 75 ul (0. 99 mmol) de cloruro de ácido
metanosulfónico a 0ºC. Después de 4 h a 0ºC se agrega diclorometano
(50 mL) y la capa orgánica se lava dos veces con solución salina.
La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se
remueve, proporcionando el material crudo que se toma directamente
para la siguiente etapa.
LC/MS (II) rt 2. 35, m/z 251
(M+H-CH_{3})^{+}.
Etapa
2
Terc-butil éster de
ácido
3-Azidometil-azetidina-1-carboxílico.
Una mezcla de terc-butil éster
de
ácido-metanosulfoniloximetil-azetidina-1-carboxílico
(266 mg, 0.90 mmol, etapa 1) y 176 mg (2.70 mmol) de azida de sodio
en 10 mL de N,N-dimetilformamida seca se Calienta a
90ºC durante 1 h. se agrega para trabajo 60 mL de acetato de etilo y
la capa orgánica se lava vigorosamente con solución salina (3x), se
seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. Se
purifica mediante cromatografía en gel de sílice flash (ciclohexano
a 20% de etilacetato en Ciclohexano) para proporcionar la
azida.
LC/MS (II) rt 2.57, m/z 198
(M+H-CH_{3})^{+}.
Etapa
3
Terc-butil éster de
ácido
3-Aminometil-azetidina-1-carboxílico.
Se disuelve 73 mg (0.35 mmol) de
terc-butil éster de ácido
3-azidometil-azetidina-1-carboxílico
(etapa 2) en 20 mL metanol, 1 mL de amonio (2M en MeOH) y se agrega
Pd/C (5% con 50% de agua) y la mezcla se agita a 1 atm H_{2}
durante 1 h. se Filtra sobre Celita y la evaporación del disolvente
proporciona la crudemina que se toma directamente en la etapa
siguiente.
LC/MS (IV) rt 1.75, m/z 172
(M+H-CH_{3})^{+}.
Etapa
4
Terc-butil éster de
ácido
3-(Bencenosufonilamina-metil)-azetidina-1-carboxílico.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se disuelve 39 mg (0.21 mmol) de
terc-butil éster de ácido
3-aminometil-azetidina-1-carboxílico
(etapa 3) y 32p1 (0.25 mmol) trietilamina en diclorometano y se
agrega 17 \mul (0.23 mmol) de bencenosulfonilcloruro a 0ºC. La
mezcla de reacción se agita subsecuentemente durante 1h y se diluye
con diclorometano. La capa orgánica se lava con 5% de ácido
cítrico, solución de bicarbonato de sodio saturada y solución salina
y se seca sobre sulfato de sodio. El producto crudo es se purifica
por cromatografía en gel de sílice flash (ciclohexano a 20% de
acetato de etilo en Ciclohexano).
LC/MS (IV) rt 2.64, m/z 312
(M+H-CH_{3})^{+}.
Etapa
5
N-Azetidin-3-ilmetil-bencenosulfonamida
(Sal
TFA).
Se obtiene del producto de etapa 4 de acuerdo
con el procedimiento descrito durante la etapa 2 en el ejemplo
1.
LC/MS (IV) rt 1.73, m/z 227
(M+H)^{+}.
Ejemplo
32
Etapa
1
Terc-butil éster de
ácido
{(3R)-[(2S)-Benciloximetil-pirrolidin-1-il]-1-(2-fluoro-bencil)-3-oxo-propil}-carbámico.
Una mezcla de 44.8 mg (0.15 mmol) de ácido
(3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-[2-fluoro-fenil]-butírico,
28.3 mg (0.21 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol
(HOBt), 39.9 mg (0.21 mmol) de clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(EDC) y 100 \muL (98.2 mg, 0.76 mmol) de diisopropiletilamina en
2.5 mL de N,N-dimetilformamida se agitan durante 5
minutos. Después de la adición de 50.0 mg (0.17 mmol) de
(2S)-benciloximetilpirrolidina (Ejemplo 10) en 0.5
mL de N,N-dimetilformamida, la mezcla se agita
durante adicionalmente 16 h. La solución se diluye con 5 mL de 1N
solución de ácido clorhídrico y se extrae dos veces con 10 mL de
diclorometano. La fase orgánica recolectada se lava con solución
salina y agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo
presión reducida. El residuo se purifica utilizando cromatografía
flash (gel de sílice, eluyente: 0% a 10% metanol en diclorometano)
para proporcionar el compuesto del título.
LC/MS (I) rt 5.68, m/z 471
(M+H)^{+}.
Etapa
2
(3R)-Amino-1-[(2S)-benciloximetil-pirrolidin-1-il]-4-(2-fluoro-fenil)-butan-1-ona
(Sal
TFA).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Una solución de 8.00 mg (0.017 mmol) de
terc-butil éster de ácido
{(3R)-[(2S)-benciloximetil-pirrolidin-1-il]-1-(2-fluoro-bencil)-3-oxo-propil}]-carbámico
(Etapa 1) en 0.5 mL de ácido trifluoroacético y 1 mL de
diclorometano se agita a temperatura ambiente durante 1 h y luego
se evapora bajo presión reducida. La mezcla cruda se purifica
utilizando HPLC (eluyente: 5% a 95% de acetonitrilo en agua con 0.
1% de ácido trifluoroacético) para proporcionar el compuesto del
título.
^{1}H-RMN \delta (ppm) =
1.79-1. 87 (m, 3H), 2.85-2. 92 (m,
1H), 2.98-3. 05 (m, 1H), 3.21-3. 32
(m, 5H), 3.43-3. 47 (m, 1H), 3.69 (bs),
3.93-3. 95 (m, 0.3H), 4.05-4. 10 (m,
0.7H), 4.41-4.45 (m, 3H), 7.11-7. 18
(m, 2H), 7.21-7. 32 (m, 7H), 7.94 (bs, 2H).
LC/MS (I) rt 3.60, m/z 371
(M+H)^{+}.
Los compuestos en la Tabla 4 se sintetizan de
acuerdo con el procedimiento mostrado en el ejemplo 32.
\vskip1.000000\baselineskip
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Utilizando un procedimiento similar a aquel
descrito por el ejemplo 32, se preparan los siguientes
compuestos.
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Ejemplo
43
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Etapa
1
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Terc-butil éster de
ácido
(3R)-[(2S)-(Benzaceiteamino-metil)-pirrolidin-1-il]-1-(2-fluoro-bencil)-3-oxo-propil}-carbámico.
Se obtiene ácido de
(3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluoro-fenil)-butírico
y
N-pirrolidin-(2S)-ilmetil-benzamida
(Ejemplo 1) de acuerdo con el procedimiento descrito durante la
etapa 1 en el ejemplo 32.
LC/MS (ici) rt 2.99, m/z 506
(M+Na)^{+}.
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Terc-butil éster de
ácido
{(3R)-[(2S)-(Benzaceiteamino-metil)-pirrolidin-1-il]-1-(2-fluoro-bencil)-3-oxo-propil}-carbámico
(Sal
TFA).
Se obtiene del producto de la etapa 1 de acuerdo
con el procedimiento descrito durante la etapa 2 en el ejemplo
32.
^{1}H-RMN \delta (ppm) =
1.75-1. 95 (m, 5H), 2.78-3. 20 (m,
3H), 3.32-3. 37 (m, 2H), 3.69-3. 80
(m, 0.5H), 3.90-3. 97 (m, 0.2H),
4.18-4. 20 (m, 0.4H), 7.12-7. 19 (m,
2H), 7.28-7. 33 (m, 5H), 7.37-7. 52
(m, 2H), 7.73-7. 76 (m, 3H), 7.92 (bs, 2H),
8.38-8. 66 (m, 0.7H), 8.62-8.66 (m,
0.3H).
LC/MS (II) rt 2.02, m/z 384
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos en la Tabla 5 se sintetizan de
acuerdo con el procedimiento mostrado en el ejemplo 43.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
51
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Terc-butil éster de
ácido
(1-(3-Cloro-bencil)-3-{2-[(2-metanosulfonil-benzaceiteamino)-metil]-pirrolidin-1-il}-3-oxo-propil)-carbámico.
Una mezcla de 23 mg (0.08 mmol) de ácido
(3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-[3-cloro-fenil]-butírico,
34.2 mg (0.09 mmol) de hexafluorofosfato de
O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU), y 39.3 \muL (0.22 mmol) de diisopropiletilamina en 2.5 mL
de N,N-dimetilformamida se agita durante 10 minutos
a temperatura ambiente. Se agrega 25.4 mg (0.09 mmol) de
2-metanosulfonil-N-pirrolidin-2-ilmetil-benzamida
(ejemplo 2) y 19.6 \mul (0.11 mmol) de diisopropiletilamina en 1
mL de N,N-dimetilformamida a la solución y la
mezcla se agita durante la noche. El disolvente se evapora bajo
presión reducida. El material crudo se disuelve en acetato de etilo
y se lava secuencialmente con 5% de solución de ácido cítrico acuosa
y solución de bicarbonato, se seca sobre sulfato de sodio y el
disolvente se remueve bajo presión reducida. El producto crudo se
utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N-(1-[3-Amino-4-(3-cloro-fenil)-butiril]-pirrolidin-2-ilmetil)-2-metanosulfonilbenzamida.
Se obtiene del producto de la etapa 1 de acuerdo
con el procedimiento descrito para las etapas 2 en el Ejemplo
32.
LC/MS (8 min 10-70%) rt 3.13,
m/z 478 (M+H)^{+}.
Los compuestos en la Tabla 6 se sintetizan de
acuerdo con el procedimiento mostrado en el ejemplo 51.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
\newpage
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Terc-butil éster de
ácido 2-[(2, 2,
2-Trifluoro-acetilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico.
Se disuelve terc-butil éster de
ácido
2-Aminometil-pirrolidina-1-carboxílico
(200 mg, 1.00 mmol) en 1 mL de metanol. Se adiciona secuencialmente
Trietilamina (113 \mul, 1.10 mmol) y anhídrido de ácido
trifluoroacético (210 mg, 0.99 mmol) y la reacción se agita a
temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evapora
bajo presión reducida y el material crudo se purifica por
cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: 0% a 30% de acetato
de etilo en Ciclohexano) para proporcionar el compuesto del
título.
LC/MS (IV) rt 2.81, m/z 282
(M+H-CH_{3})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2,2,2-Trifluoro-N-pirrolidin-2-ilmetil-acetamida
(Sal
TFA).
Se obtiene del producto de la etapa 1 de acuerdo
con el procedimiento descrito durante la etapa 2 en el ejemplo
1.
^{1}H-RMN \delta (ppm) =
1.62-1. 68 (m, 1H), 1.82-2. 10 (m,
3H), 3.13-3. 35 (m, 2H), 3.43-3. 65
(m, 3H), 8.50 (bs, 1NH), 9.11 (bs, 1NH), 9.60 (bs, 1H).
LC/MS (IV) rt 1.15, m/z 197
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Terc-butil éster de
ácido
(1-(2-Fluoro-bencil)-3-oxo-3-(2-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-metil]-pirrolidin-1-il-propil)-carbámico.
Se obtiene del producto de la etapa 3 y ácido
3-terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluoro-fenil)-butírico
de acuerdo con el procedimiento descrito durante la etapa 1 en el
ejemplo 32.
LC/MS (IV) rt 3.05, m/z 498
(M+Na)^{+}.
\newpage
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
terc-butil éster de
ácido
[3-(2-Aminometil-pirrolidin-1-il)-1-(2-fluoro-bencil)-3-oxo-propil-carbámico
Se disuelve terc-butil éster de
ácido
(1-(2-Fluoro-bencil)-3-oxo-3-{2-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-metil]-pirrolidin-1-il}-propil)-carbámico
o (Etapa 3, 155 mg, 0.33 mmol) en 1 mL de metanol y se agrega 2 mL
de 0.4 N de solución de hidróxido de bario. La reacción se agita
durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evapora
bajo presión reducida, se agrega agua y el material crudo se extrae
con diclorometano. El disolvente se evapora y el material crudo se
redisuelve en una mezcla de metanol/diclorometano, se seca sobre
sulfato de sodio y el disolvente se evapora bajo presión reducida.
El material crudo se utiliza en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
^{1}H-RMN \delta (ppm) =
1.28 (m, 9H), 1.70-1. 95 (m, 4H),
2.32-2. 50 (m, 2H), 2.60-2. 90 (m,
3H), 3.10-3. 50 (m, 4H), 4.00-4. 15
(m, 1H), 6. 63 (bs, 1H), 7.03-7. 08 (m, 2H),
7.18-7. 22 (m, 2H).
LC/MS (IV) rt 2. 27, m/z 380
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Terc-butil éster de
ácido
(1-(2-Fluoro-bencil)-3-[2-[(3-metoxi-benzaceiteamino)-metil]-pirrolidin-1-il]-3-oxo-propil)-carbámico.
Se obtiene del producto de la etapa 4 y cloruro
de 3-metoxi-benzacetato de acuerdo
con el procedimiento descrito para las etapas 1 en el Ejemplo
32.
LC/MS (II) rt 2.97, m/z 536
(M+H+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N-{1-[3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-butiril]-pirrolidin-2-ilmetil}-3-metoxi-benzamida
(Sal
TFA).
Se obtiene del producto de la etapa 5 de acuerdo
con el procedimiento descrito para las etapas 2 en el Ejemplo
1.
LC/MS (II) rt 2.09, m/z 414
(M+H)^{+}.
Los compuestos en la Tabla 7 se sintetizan de
acuerdo con el procedimiento mostrado en el ejemplo 54.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
63
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Terc-butil éster de
ácido
[3-(2-[(Ciclopropanocarbonil-amino)-metil]-pirrolidin-1-il}-3-oxo-1-(2,4,5-trifluoro-bencil)-propil-carbámico.
Una mezcla de 70.0 mg (0.21 mmol) de ácido
(3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-[2-fluoro-fenil]-butírico,
31.3 mg (0.23 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol, 45.0
mg (0.23 mmol) de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
clorhidrato y 56 \muL (0.31 mmol) de diisopropiletilamina en 1 mL
de diclorometano se agita durante 30 minutos a 0ºC. Después de la
adición de 87.0 mg (0.26 mmol) de ácido
ciclopropanocarboxílico(pirrolidin-2-ilmetil)-amida
(Ejemplo 4) en 1 mL de diclorometano y otros 56 \muL (0.31 mmol)
de diisopropiletilamina, la mezcla se agita durante la noche a
temperatura ambiente. La solución se diluye con diclorometano, se
lava secuencialmente con 5% solución de ácido cítrico acuosa,
solución de bicarbonato, y solución salina, se seca sobre sulfato
de sodio y el disolvente se remueve bajo vacío. La Purificación del
producto crudo mediante cromatografía flash (gel de sílice,
eluyente: 5% a 10% de acetato de etilo en Ciclohexano) da el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
(3R)-Amino-1-[(2S)-benciloximetil-pirrolidin-1-il]-4-(2-fluoro-fenil)-butan-1-ona
(Sal
TFA).
Una solución del producto de la etapa 1 en 30%
de ácido trifluoroacético en diclorometano se agita a 0ºC durante 1
h y luego se agrega 1 mL de metanol. El disolvente se evapora bajo
presión reducida. La mezcla cruda se disuelve en diclorometano y el
disolvente se remueve bajo presión reducida. Este procedimiento se
repite de 3 a 4 veces. El material crudo se purifica utilizando
HPLC (eluyente: 5% a 95% de acetonitrilo en agua con 0. 1% de ácido
trifluoroacético) para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H-RMN \delta (ppm) =
0.60-0. 66 (m, 4H), 1.45-1.54 (m,
1H), 1.70-1.90 (m, 4H), 2.75 (m, 1H),
2.81-3.00 (m, 2H), 3.12-3.21 (m,
2H), 3.45-3.49 (m, 3H), 3.68-3.81 (m
1.5H), 3.98 (m, 0.7H), 7.43-7.62 (m, 2H), 8.10 (bs,
0.6H), 8.14 (s, 0.7H), 8.22 (s, 0.2H), 8.38 (bs, 0.4H) LC/MS (10
min, 1-30%) rt 6.81, m/z 384 (M+H)^{+}.
Los compuestos en la Tabla 8 se sintetizan de
acuerdo con el procedimiento mostrado en el ejemplo 63.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
66
Etapa
1
Terc-butil éster de
ácido
{(3R)-[(2S)-(Benzaceiteamino-metil)-pirrolidin-1-il]-1-(2-fluoro-bencil)-3-oxo-propil}-carbámico.
Se obtiene ácido de
((3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluoro-fenil)-butírico
y
fenil-pirrolidin-(2S)-ilmetil-amina
de acuerdo con el procedimiento descrito durante la etapa 1 en
ejemplo 32.
LC/MS (III) rt 4.16, m/z 455 (M+
H)^{+}.
Etapa
2
(3R)-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-1-[(2S)-fenilaminometil-pirrolidin-1-il]-butan-1-ona
(Sal
TFA).
Se obtiene del producto de la etapa 1 de acuerdo
con el procedimiento descrito durante la etapa 2 en el ejemplo
32.
^{1}H-RMN \delta (ppm) =
1.76-1.90 (m, 6H), 2.77-3.35 (m,
10H), 3.70-3.79 y 4.10-4.15 (2m,
1H), 4.90 (bs), 6.42-6.47 (2m, 1H),
6.54-6.61 (m, 2H), 6.95-7.03 (m,
1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.30-7.35
(m, 2H), 7.96 (bs, 2H).
LC/MS (III) rt 2. 84, m/z 354
(M+H)^{+}.
Los compuestos en la Tabla 9 se sintetizan de
acuerdo con el procedimiento mostrado en el ejemplo 66.
Ejemplo
68
Etapa
1
Terc-butil éster de
ácido
3-[2[(5-Ciano-piridin-2-ilamino)-metil]-pirrolidin-1-il}-1-(2-fluoro-bencil)-3-oxo-propil]-carbámico.
Se disuelve 20 mg (0.05 mmol) de
terc-butil éster de ácido
[3-(2-aminometil-pirrolidin-1-il)-1-(2-fluoro-bencil)-3-oxo-propil]-carbámico
(etapa 4, ejemplo 50) y se agrega a temperatura ambiente 25 \mul
(0.16 mmol) de diisopropilamina en 1 mL NMP. 21 mg (0.16 mmol) de
6-cloronicotinonitrilo. La mezcla de reacción se
agita durante 3 horas a temperatura ambiente y durante 3 horas a
80ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente el disolvente se
evapora bajo presión reducida y el producto crudo se purifica por
cromatografía en gel de sílice flash c (2% metanol en
diclorometano).
LC/MS (II) rt 2.85, m/z 482
(M+H)^{+}.
Etapa
2
6-({1-[3-Amino-4-(2-fluoro-Fenil)-butiril]-pirrolidin-2-ilmetil}-amino)-nicotinonitrilo
(HCI
sal).
\global\parskip1.000000\baselineskip
El producto de la etapa 1 se disuelve en 1 mL de
4N ácido clorhídrico en dioxano. La solución se agita durante 1
hora a temperatura ambiente y el disolvente se evapora bajo presión
reducida. El material crudo es redisuelve en metanol y el
disolvente se evapora bajo presión reducida para dar el compuesto
del título.
LC/MS (II) rt 2.09, m/z 382
(M+H)^{+}.
Los compuestos en la Tabla 10 se sintetizan de
acuerdo con el procedimiento mostrado en el ejemplo 68.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
70
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Éster de
terc-butilo de ácido
[(3R)-[(2S)-(Bencenosulfonilamino-metil)-pirrolidin-1-il]-1-(2-fluoro-bencil)-3-oxo-propil]-carbámico.
Obtenido de ácido
(3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluoro-fenil)-butírico
y
N-pirrolidin-(2S)-ilmetil-benzensulfonamida
(Ejemplo 20) de acuerdo con el procedimiento descrito para la etapa
1 en el Ejemplo 32.
LC/MS (III) rt 4.98, m/z 542
(M+Na)^{+}.
\newpage
Etapa
2
Obtenido del producto de etapa 1 de acuerdo con
el procedimiento descrito para la etapa 2 en el Ejemplo 32.
^{1}H-RMN \delta (ppm) =
1.75-1.85 (m, 4H), 2.48-2.49 (m,
1H), 2.62-2.72 (m, 1H), 2.72-3.04
(m, 3H), 3.22-3.28 (m, 2H),
3.64-3.75 (m, 1H), 3.90-3.94 (m,
0.7H), 4.70 (bs), 7.09-7.15 (m, 2H),
7.21-7.31 (m, 2H), 7.50-7.66 (m,
4H), 7.70-7.77 (m, 2H), 7.89 (bs, 1 H).
LC/MS (III) rt 3.16, m/z 442
(M+Na)^{+}.
Los compuestos en la Tabla 11 se sintetizan de
acuerdo con el procedimiento mostrado en el Ejemplo 70.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
78
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Éster de
terc-butilo de ácido
[3-{2-[(3,4-Dimetoxi-bencenosulfonilamino)-metil]-pirrolidin-1-il}-1-(2-fluoro-bencil)-3-oxo-propil]-carbámico.
Se disuelven (15 mg (0.04 mmol) éster de
terc-butilo de ácido
[3-(2-aminometil-pirrolidin-1-il)-1-(2-fluoro-bencil)-3-oxo-propil]-carbámico
(etapa 4, ejemplo 51) y 8 \muL (0.06 mmol) trietilamina en 1
\mul de diclorometano. Se agregan 11 mg (0.05 mmol) de cloruro de
3,4-dimetoxi-bencenosulfonilo a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante la
noche a temperatura ambiente y el disolvente se evapora bajo presión
reducida y el producto crudo se utiliza en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
N-{1-[3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-butil]-pirrolidin-2-ilmetil}-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida
(Sal
TFA).
Obtenida del producto de etapa 1 de acuerdo con
el procedimiento descrito para la etapa 2 en el Ejemplo 32.
LC/MS (IV) rt 2.21, m/z 480 (M+H).
Los compuestos en la Tabla 12 se sintetizan de
acuerdo con el procedimiento mostrado en el Ejemplo 78.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
86
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Éster de
terc-butilo de ácido
(1-(2-Fluoro-bencil)-3-oxo-(3R)-{(2S)-[3-fenil-ureido)-metil]-pirrolidin-1-il}-propil)-carbámico.
Obtenido de ácido
(3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluoro-fenil)-butírico
y
1-fenil-3-pirrolidin-(2S)-ilmetil
úrea (Ejemplo 27) de acuerdo con el procedimiento descrito para la etapa 1 en el Ejemplo 32.
úrea (Ejemplo 27) de acuerdo con el procedimiento descrito para la etapa 1 en el Ejemplo 32.
LC/MS (III) rt 4.79, m/z 521
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-{1-[(3R)-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-butiril]-pirrolidin-(2S)-ilmetil}-3-fenil-úrea.
Obtenido del producto de etapa 1 de acuerdo con
el procedimiento descrito para la Etapa 2 en el Ejemplo 32.
^{1}H-RMN \delta (ppm) =
1.79-1.83 (m, 4H), 2.27-2.31 (m,
1H), 2.67-2.69 (m, 2H), 3.29-3.37
(m, 5H), 3.87 y 3.97 (2m, 1H), 6.20 (m, 0.6H), 6.40 (m, 0.2H),
6.81-6.86 (m, 1H), 7.06-7.39 (m,
8H), 8.41 (bs, 0.5H), 8.52 (bs, 0.2H).
LC/MS (III) rt 3.12, m/z 421
(M+Na)^{+}.
\newpage
Ejemplo
90
\vskip1.000000\baselineskip
N-{1-[(3R)-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-butiril]-azetidin-3-ilmetil}-benzamida
(Sal
TFA).
Obtenido de ácido
(3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluoro-fenil)-butírico
y
N-azetidin-3-il-metil-bencilamida
(ejemplo 8) de acuerdo con el procedimiento descrito para el
ejemplo 32.
^{1}H-RMN \delta (ppm) =
1.28 (m, 2H), 2.61-2.92 (m, 2H),
2.95-3.02 (m, 1H), 3.43-3.49 (m,
2H), 3.57-3.70 (m, 2H), 3.74-3.91
(m, 2H), 4.01-4.09 (m, 1H),
7.13-7.19 (m, 2H), 7.29-7.32 (m,
2H), 7.38-7.49 (m, 3H), 7.76-7.80
(m, 2H), 7.92 (bs, 3H), 8.51 (m, 1 H).
LC/MS (II) rt 1.92, m/z 370
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
91
\vskip1.000000\baselineskip
N-{1-[3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-butiril-azetidin-3-ilmetil}-bencenosulfonamida
(Sal
TFA).
Obtenido de ácido
(3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluoro-fenil)-butírico
N-Azetidin-3-ilmetil-bencenosulfonamida
(Ejemplo 30) de acuerdo con el procedimiento descrito para el
ejemplo 32.
^{1}H-RMN \delta (ppm) =
1.20-2.29 (m, 2H), 2.52-2.64 (m,
1H), 2.82-3.03 (m, 4H), 3.39-3.49
(m, 1H), 3.56-3.80 (m, 3H),
3.91-4.00 (m, 1H), 7.08-7.18 (m,
2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.52-7.64
(m, 3H), 7.74-7.77 (m, 3H), 8.04 (bs, 3H).
LC/MS (II) rt 1.99, m/z 406
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
92
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
Éster de
terc-butilo de ácido
1-(2-Fluoro-bencil)-3-oxo-3-(3-fenoximetil-azetidin-1-il)-propil]-carbámico.
Una mezcla de 33.0 mg (0.11 mmol) de ácido
(3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-[2-fluoro-fenil]-butírico,
16.0 mg (0.21 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol, 23.0
mg (0.12 mmol) de clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)
carbodiimida y 114 \mul (0.65 mmol) de diisopropiletilamina en
2.5 mL de DCM se agita durante 5 minutos. Después de adición de
48.0 mg (0.11 mmol) de
3-fenoximetil-azetidina (Ejemplo
28), la mezcla se agita durante la noche. La solución se diluye con
diclorometano, se lava con una solución de bicarbonato acuosa
saturada y solución salina, se seca sobre sulfato de sodio y se
evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica utilizando
cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: 25% de ciclohexano en
acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título.
LC/MS (II5) rt 3.21, m/z 443
(M+H)^{+}.
Etapa
2
3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-1-(3-fenoximetil-azetidin-1-il)-butan-1-ona
(Sal
TFA).
Una solución de 20.0 mg (0.045 mmol) de éster de
terc-butilo de ácido
1-(2-fluoro-bencil)-3-oxo-3-(3-fenoximetil-azetidin-1-il)-propil]-carbámico
en 300 \mul de ácido trifluoroacético y 700 \mul de
diclorometano se agita a temperatura ambiente durante 1 h y luego
se evapora bajo presión reducida para dar el compuesto del
título.
^{1}H-RMN \delta (ppm) =
2.32 (d, 2H), 2.86-3.06 (m, 3H),
3.60-3.70 (m, 3H), 3.80-4.00 (m,
2H), 4.01-4.17 (m, 2H), 6.91 (t, 3H), 7.15 (t, 2H),
7.23-7.34 (m, 4H), 8.01 (bs, 3H).
LC/MS (II) rt 2.35, m/z 343
(M+H)^{+}.
Los compuestos en la Tabla 13 se sintetizan de
acuerdo con el procedimiento mostrado en el Ejemplo 92.
Ejemplo
95
Procedimiento para hacer un intermediario de
acuerdo con el Esquema F.
Etapa
1
N-Hidroxibenzamidina.
Se agrega a 10.31 g (0.10 mol) de benzonitrilo
disuelto en 40 mL metanol 20.73 g (0.15 mol) de carbonato de
potasio pulverizado finamente. Se agrega a este, en porciones
pequeñas con agitación, 13.89 g (0.20 mol) de clorhidrato de
hidroxilamina disuelto en 120 mL de metanol. La mezcla luego se
refluye durante 5 horas y, después de enfriar a temperatura
ambiente, el disolvente se remueve bajo presión reducida. El residuo
se toma en 50 mL de agua y 200 mL de cloroformo. La capa orgánica
se separa, se lava dos veces con 30 mL de agua, y se seca sobre
sulfato de magnesio. La mezcla luego se filtra y se evapora bajo
presión reducida. El residuo se cristaliza con dietil éter para
proporcionar el compuesto del título.
P.F.: 77-79ºC.
Etapa
2
3-Fenil-5-tricloromethel-[1,2,4]Oxadiazol.
A 40.05 g (129.7 mmol; 23.7 mL) de anhídrido
tricloroacético en un frasco de fondo redondo de 250 mL protegido
con un tubo seco de cloruro de calcio se agrega en forma de porción,
con agitación, a temperatura ambiente durante 20 minutos, 8.82 g
(64.80 mmol) del producto de la etapa 1. Cuando la adición se
completa, la mezcla se calienta a 90-120ºC durante
75 minutos, y la mezcla caliente luego se vierte en una solución de
agua-hielo agitada. El sólido resultante se
cristaliza con hexano o dietiléter para dar el compuesto del
título.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 7.60-7.45 (m, 3H), 8.15 (m,
2H).
Ejemplo
96
Preparado siguiendo el procedimiento destacado
para el Ejemplo 95 de acuerdo con el Esquema F.
Etapa
1
N-Hidroxipiridina-2-carboxamida.
Obtenida de
piridina-2-carbonitrilo y
clorhidrato de hidroxilamina de acuerdo con la Etapa 1 en el Ejemplo
95.
P.F.: 115-117ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
2-(5-Triclorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridina.
Obtenida de
N-hidroxi-piridina-2-carboxamida
(Ejemplo 96, Etapa 1) de acuerdo con la Etapa 2 en el Ejemplo
95.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta = 7.68 (2xdd, 1H), 8.07 (ddd,
1H), 8.14 (dd, 1H), 8.81 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
97
Preparado siguiendo el procedimiento destacado
para el Ejemplo 95 de acuerdo con el Esquema F.
Etapa
1
3-Cloro-N-hidroxi-benzamidina.
Obtenida de 3-clorobenzonitrilo
y clorhidrato de hidroxilamina de acuerdo con la Etapa 1 en el
Ejemplo 95.
P.F.: 115-118ºC.
Etapa
2
3-(3-Clorofenil)-5-triclorometil-[1,2,4]oxadiazol.
Obtenido de
3-cloro-N-hidroxi-benzamidina
(Ejemplo 97, Etapa 1) de acuerdo con la Etapa 2 en EL Ejemplo
95.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 7.44 (dd, 1H), 7.55 (ddd, 1H), 8.04 (ddd,
1H), 8.12 (dd, 1H).
Ejemplo
98
Preparado siguiendo el procedimiento destacado
para el Ejemplo 95 de acuerdo con el Esquema F.
Etapa
1
3-Fluoro-N-hidroxi-benzamidina.
Obtenida de 3-fluorobenzonitrilo
y clorhidrato de hidroxilamina de acuerdo con la Etapa 1 en el
Ejemplo 95.
P.F.: 74-76ºC.
Etapa
2
3-(3-Fluorofenil)-5-triclorometil-[1,2,4]oxadiazol.
Obtenido de
3-fluoro-N-hidroxi-benzamidina
(Ejemplo 98, Etapa 1) de acuerdo con la Etapa 2 en el Ejemplo
95.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 7.26 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.75 (m, 1 H),
7.93 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
99
Preparado siguiendo el procedimiento destacado
para el Ejemplo 95 de acuerdo con el Esquema F.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N-Hidroxi-4-metanosulfonil-benzamidina.
Obtenida de
4-metanosulfonil-benzonitrilo y
clorhidrato de hidroxilamina de acuerdo con la Etapa 1 en el Ejemplo
95.
P.F.: 115-118ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-(4-Metanosulfonil-fenil)-5-triclorometil-[1,2,4]oxadiazol.
Obtenido de
N-hidroxi-4-metanosulfonil-benzamidina
(Ejemplo 99, Etapa 1) de acuerdo con la Etapa 2 en el Ejemplo
95.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 3.13 (s, 3H), 8.12 y 8.38 (m, 4H).
\newpage
Ejemplo
100
Siguiendo los ejemplos se prepara de acuerdo con
los Esquemas G y H.
Etapa
1
Éster de
terc-butilo de ácido
(2S)-[3-Fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-metillpirrolidina-1-carboxílico.
164.40 mg (0.62 mmol) de
3-fenil-5-triclorometil-[1,2,4]oxadiazol
(Ejemplo 95) y 150.0 mg (0.75 mmol) de éster de
terc-butilo de ácido
(2S)-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico
se agita en 5 mL de N,N-dimetilformamida seca a
60ºC durante 12 horas. El progreso de la reacción se monitorea
mediante TLC (hojas Kieselgel Merck 5554, eluyente:
hexano-acetato de etilo 2: 1). La mezcla se evapora
hasta secado bajo presión reducida y el residuo se purifica por
cromatografía de capa fina preparativa utilizando el mismo sistema
disolvente para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 1.45 (s, 9H), 1.62-2.16 (m,
4H), 3.28-3.70 (m, 4H,), 4.17 (m, 1H), 7.30 (m,
1H), 7.41 (m, 3H), 7.90 (m, 2H).
Etapa
2
Clorhidrato de
(3-Fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)pirrolidin-(2S)-ilmetilamina.
El producto de la Etapa 1, éster de
terc-butilo de ácido
(2S)-3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-metil]pirrolidina-1-carboxílico,
se disuelve en 4 mL de diclorometano luego se agrega 8 mL de
solución de HCl/dioxano saturado. Después la mezcla se agita
durante 2 horas el disolvente se evapora bajo presión reducida para
producir el compuesto del título, que se utiliza directamente en la
siguiente etapa sin purificación adicional y caracterización.
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
Éster de
terc-butilo de ácido
(1R)-(2-Fluorobencil)-3-oxo-3-{(2S)-[(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino-metil]pi-
rrolidin-1-il}-propil)carbámico.
rrolidin-1-il}-propil)carbámico.
En un frasco de fondo redondo de 25 mL se agita
durante 2 horas bajo nitrógeno una mezcla de 74.90 mg (0.38 mmol)
de
(3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluoro-fenil)-butírico
y 64.70 mg (0.40 mmol; 1.05 eq.) de
1,1'-carbonildiimidazol en 5 mL de
1,2-dicloroetano seco. Separadamente, 106.70 mg,
(0.38 mmol) de clorhidrato de
3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)pirrolidin-(2S)-ilmetilamina
(Ejemplo 100, Etapa 2) y 107.90 mg, (0.83 mmol; 145.0 mL; 2.2 eq.)
de N,N-diisopropiletilamina se agita en 4 mL de
1,2-dicloroetano seco durante 15 minutos y está
solución se vierte en el ácido butírico y mezcla de reacción
1,1'-carbonildiimidazol preparada anteriormente. Se
continúa la agitación durante la noche a temperatura ambiente,
luego la mezcla se hierve durante 5 horas. La solución se enfría a
temperatura ambiente, se lava sucesivamente con una solución de
ácido cítrico al 5%, solución de hidrógeno carbonato de sodio
saturada, agua y solución salina, se seca sobre magnesio sulfato,
se filtra y el disolvente se remueve bajo presión reducida. El
residuo se somete a cromatografía de capa delgada preparativa en gel
de sílice (eluyente: dicloroetano/etanol 5: 1) para proporcionar el
compuesto del título que se toma directamente en la siguiente etapa
sin caracterización adicional.
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de
(3R)-Amino-4-(2-fluorofenil)-1-{(2S)-[(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-metil]-pirrolidin-1-
il}-butan-1-ona.
il}-butan-1-ona.
Éster de terc-butilo de ácido
(1R)-(2-fluorobencil)-3-oxo-3-{(2S)-[(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino-metil]-
pirrolidin-1-il}-propil)carbámico, el producto de la etapa 3, se disuelve en 4 mL de diclorometano luego se agrega 10 mL de solución de HCl/dioxano saturado. La mezcla se agita durante 2 horas luego el disolvente se remueve bajo presión reducida para producir el compuesto del título. Si el residuo es un sólido se toma en dietil éter y hexano y se filtra. De otra forma, si el residuo es un aceite, este se toma en 10 mL de dioxano y el disolvente se evapora hasta secado. Este proceso se repite dos veces para proporcionar el compuesto del título.
pirrolidin-1-il}-propil)carbámico, el producto de la etapa 3, se disuelve en 4 mL de diclorometano luego se agrega 10 mL de solución de HCl/dioxano saturado. La mezcla se agita durante 2 horas luego el disolvente se remueve bajo presión reducida para producir el compuesto del título. Si el residuo es un sólido se toma en dietil éter y hexano y se filtra. De otra forma, si el residuo es un aceite, este se toma en 10 mL de dioxano y el disolvente se evapora hasta secado. Este proceso se repite dos veces para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 1.82-2.00 (m, 4H),
2.66-2.70 (m, 1H), 2.84 (bs, 1H), 3.21 (bs, 1H),
3.33-3.53 (m, 5H), 4.01 (bs, 1H), 4.39 (bs, 1H),
6.92-7.03 (m, 2H), 7.13-7.21 (m,
1H), 7.32-7.47 (m, 3H), 7.58 (bs, 1H),
7.88-7.90 (m, 2H), 7.94-8.06 (m,
1H), 8.66 (m, 3H).
LC/MS (Método VII) m/z 424
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
101
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado de acuerdo con el procedimiento
anterior destacado para el Ejemplo 100 Etapas 1 a 4, de acuerdo con
los Esquemas G y H.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Éster de
terc-butilo de ácido
(2S)-[(3-Piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-metill-pirrolidina-1-carboxílico.
Obtenido de
2-(5-triclorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridina
(Ejemplo 96) y éster de terc-butilo de ácido
(2S)-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico,
sintetizado de acuerdo con el procedimiento por ejemplo 100, Etapa
1.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 1.45 (s, 9H), 1.60-2.20 (m,
4H), 3.20-3.45 (m, 4H), 4.15 (m, 1H), 7.38 (m, 1H),
7.50 (m, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.78 (dd, 1 H).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Di-clorhidrato
(3-Piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-pirrolidin-(2S)-ilmetilamina.
Obtenido de éster de terc-butilo
de ácido
(2S)-[(3-Piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico
(Ejemplo 101, Etapa 1), y sintetizado de acuerdo con el
procedimiento por ejemplo 100, Etapa 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Éster de
terc-butilo de ácido
(1R)-(2-Fluorobencil)-3-oxo-3-{(2S)-[(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-metil]-pirrolidin-1-il}-propil)-carbámico.
Obtenido de di-clorhidrato de
(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-pirrolidin-(2S)-ilmetilamina
(Ejemplo 101, Etapa 2) y ácido
(3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluoro-fenil)-butírico,
y sintetizado de acuerdo con el Ejemplo 100, Etapa 3.
\newpage
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Di-clorhidrato de
(3R)-Amino-4-(2-fluorofenil)-1-{(2S)-[(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-metil]-pirrolidin-1-il}-butan-1-ona.
Obtenida de éster de terc-butilo
de ácido
(1R)-(2-fluorobencil)-3-oxo-3-{(2S)-[(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-metil]-pirrolidin-1-il}-propil)-carbámico
(Ejemplo 101, Etapa 3), y sintetizado de acuerdo con el Ejemplo
100, Etapa 4.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}
+ DMSO-d_{6}) \delta = 1.88-1.99
(m, 4H), 2.50-2.58 (m, 1H),
2.62-2.68 (m, 1H), 2.97-3.03 (m,
1H), 3.12-3.17 (m, 1H), 3.33-3.40
(m, 3H), 3.50-3.54 (m, 1H),
3.70-3.74 (m, 1H), 4.25-4.27 (m,
1H), 7.04-7.16 (m, 2H), 7.24-7.35
(m, 2H), 7.53-7.58 (m, 1H),
7.95-8.06 (m, 2H), 8.19-8.24 (bs,
3H), 8.43-8.46 (m, 1H), 8.70-8.76
(m, 1H).
LC/MS (Método III) m/z 425
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
102
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado de acuerdo con el procedimiento
anterior destacado para el Ejemplo 100, Etapas 1-4
de acuerdo con los Esquemas G y H.
\newpage
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Éster de
terc-butilo de ácido
(2S)-{[3-(3-Clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico.
Obtenido de
3-(3-Clorofenil)-5-triclorometil-[1,2,4]oxadiazol
(Ejemplo 97) y éster de terc-butilo de ácido
(2S)-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico,
sintetizado de acuerdo con el procedimiento por ejemplo 100, Etapa
1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de
[3-(3-Clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-(2S)-ilmetilamina.
Obtenido de éster de terc-butilo
de ácido
(2S)-{[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico
(Ejemplo 102, Etapa 1), y sintetizado de acuerdo con el
procedimiento por ejemplo 100, Etapa 2.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}
+ d_{6}-DMSO) \delta = 1.75-2.20
(m, 4H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.81 (m,
1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.85 (ddd, 1H), 7.88 (dd,
1H), 8.57 (m, 1H), 9.00 y 9.42 (bm, 2H).
\newpage
Etapa
3
Éster de
terc-butilo de ácido
[3-(2S)-{[3-(3-Clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-metil}-pirrolidin-1-il)-(1R)-(2-fluorobencil)-3-oxo-propil]-carbámico
Obtenido de clorhidrato de
[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-(2S)-ilmetilamina
(Ejemplo 102, Etapa 2) y ácido
(3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluoro-fenil)-butírico,
y sintetizado de acuerdo con el Ejemplo 100, Etapa 3.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 1.38 (s, 9H), 1.80-2.10 (m,
4H), 2.50 y 2.90 (m, 2 x 2H), 3.20-3.70 (m, 4H),
4.23 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 7.00-7.25
(m, 4H), 7.32 (bm,), 7.35 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.87 (ddd, 1H),
7.97 (dd, 1H).
Etapa
4
Clorhidrato de
(3R)-Amino-1-(2S)-{[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]metil}-pirrolidin-1-il)-(2-fluorofenil)-butan-1-ona.
Obtenido de éster de terc-butilo
de ácido
[3-(2S)-{[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-metil}-pirrolidin-1-il)-(1R)-(2-fluorobencil)-3-oxo-propil]-carbámico
(Ejemplo 102, Etapa 3), y sintetizado de acuerdo con el Ejemplo
100, Etapa 4.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 1.82-1.99 (m, 4H),
2.67-2.73 (m, 1H), 2.83-2.89 (m,
1H), 3.21-3.25 (m, 1H), 3.39-3.53
(m, 5H), 3.99-4.03 (m, 1H),
4.40-4.42 (m, 1H), 6.93-6.97 (m,
1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.14-7.19
(m, 1H), 7.21-7.40 (m 3H), 7.59 (bs, 1H),
7.76-7.78 (m, 1H), 7.87 (s, 1 H), 8.66 (bs, 3H).
LC/MS (Método VII) m/z 458
[M+H]^{+}
\newpage
Ejemplo
103
Preparado de acuerdo con el procedimiento
anterior destacado para el Ejemplo 100, Etapas 1-4,
de acuerdo con los Esquemas G y H.
Etapa
1
Éster de
terc-butilo de ácido
(2S)-{[3-(3-Fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico.
Obtenido de
3-(3-fluorofenil)-5-triclorometil-[1,2,4]oxadiazol
(Ejemplo 98) y éster de terc-butilo de ácido
(2S)-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico,
sintetizado de acuerdo con el procedimiento por ejemplo 100, Etapa
1.
Etapa
2
Clorhidrato de
[3-(3-Fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-(2S)-ilmetilamina.
Obtenido de éster de terc-butilo
de ácido
(2S)-{[3-(3-Fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico
(Ejemplo 103, Etapa 1), y sintetizado de acuerdo con el
procedimiento por ejemplo 100, Etapa 2.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}
+ d_{8}-DMSO) \delta = 1.75-2.20
(m, 4H), 3.10-3.38 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.81 (m,
1H), 7.25 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.66 (ddd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.62
(1H, m, NH), 8.90 y 9.42 (bm, 2H).
Etapa
3
Éster de
terc-butilo de ácido
[(1R)-(2-Fluorobencil)-3-((2S)-{[3-(3-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-me-
til}-pirrolidin-1-il)-3-oxo-propil]-carbámico.
til}-pirrolidin-1-il)-3-oxo-propil]-carbámico.
Obtenido de clorhidrato de
[3-(3-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-(2S)-ilmetilamina
(Ejemplo 103, Etapa 2) y ácido
(3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluoro-fenil)-butírico,
y sintetizado de acuerdo con el Ejemplo 100, Etapa 3.
Etapa
4
Clorhidrato de
(3R)-Amino-4-(2-fluorofenil)-1-((2S)-{[3-(3-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-metil}-
pirrolidin-1-il)-butan-1-ona.
pirrolidin-1-il)-butan-1-ona.
Obtenido de éster de terc-butilo
de ácido
[(1R)-(2-fluorobencil)-3-((2S)-{[3-(3-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-metil}-pirrolidin-1-il)-3-oxo-propil]-carbámico
(Ejemplo 103, Etapa 3), y sintetizado de acuerdo con el Ejemplo
100, Etapa 4.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 1.79-2.06 (m, 4H),
2.73-2.83 (m, 2H), 3.21-3.27 (m,
1H), 3.38-3.54 (m, 3H), 3.58-3.72
(m, 2H), 3.97-4.05 (m, 1H),
4.42-4.49 (m, 2H), 6.93-6.97 (m,
1H), 7.01-7.04 (m, 1H), 7.12-7.17
(m, 2H), 7.30-7.41 (m, 2H),
7.62-7.65 (m, 1H), 7.74-7.76 (d,
1H), 8.32 (bs, 1H), 8.62 (bs, 3H).
LC/MS (Método VII) m/z 442
[M+H]^{+}.
Ejemplo
104
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado de acuerdo con el procedimiento
anterior destacado para el Ejemplo 100, etapas 1-4,
de acuerdo con los Esquemas G y H.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Éster de
terc-butilo de ácido
(2S)-{[3-(4-Metanosulfonilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico.
Obtenido de
3-(4-metanosulfonil-fenil)-5-biclorometil-[1,2,4]oxadiazol
(Ejemplo 99) y terc-butilo de ácido
(2S)-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico,
sintetizado de acuerdo con el procedimiento por ejemplo 100, Etapa
1.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 1.45 (s, 9H), 1.60-2.18 (m,
4H), 3.05 (s, 3H), 3.25-3.70 (m, 4H), 4.17 (m, 1H),
7.46 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.20 (m, 2H).
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de
[3-(4-Metanosulfonilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-(2S)-ilmetilamina.
Obtenido de éster de terc-butilo
de ácido
(2S)-{[3-(4-metanosulfonilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico
(Ejemplo 104, Etapa 1), y sintetizado de acuerdo con el
procedimiento por ejemplo 100, Etapa 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Éster de
terc-butilo de ácido
[(1R)-(2-Fluorobencil)-3-((2S)-{[3-(4-metanosulfonilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-metil}-pirrolidin-1-il)-3-oxo-propil]-carbámico.
Obtenido de clorhidrato de
[3-(4-metanosulfonilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-(2S)-ilmetilamina
(Ejemplo 104, Etapa 2) y ácido
(3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluoro-fenil)-butírico,
y sintetizado de acuerdo con el Ejemplo 100, Etapa 3.
\newpage
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de
(30R)-Amino-4-(2-fluorofenil)-1-((2S)-{[3-(4-metanosulfonilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-
metil}-pirrolidin-1-il)-butan-1-ona.
metil}-pirrolidin-1-il)-butan-1-ona.
Éster de terc-butilo de ácido
obtenido de
[(1R)-(2-Fluorobencil)-3-((2S)-{[3-(4-metanosulfonilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-metil}-pirrolidin-1-il)-3-oxo-propil]-carbámico
(Ejemplo 104, Etapa 3), y sintetizado de acuerdo con el Ejemplo
100, Etapa 4. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta = 1.80-2.03 (m, 4H),
2.75-2.81 (m, 2H), 3.07 (s, 3H),
3.21-3.27 (m, 1H), 3.34-3.55 (m,
4H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.96-4.00
(m, 1H), 4.43-4.50 (m, 1H),
6.94-0.98 (m, 1H), 7.02-7.05 (m,
1H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.30-7.34
(m, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.14 (d, 2H), 8.35 (bs, 1H), 8.64
(bs, 3H).
(bs, 3H).
LC/MS (Método VII) m/z 502
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos adicionales de estas series se
ejemplifican adelante:
\vskip1.000000\baselineskip
La Inhibición de la actividad peptidaza
DPP-IV se monitorea con ensayo fluorimétrico
continuo. Este ensayo se basa en el clivaje del sustrato
Gly-Pro-AMC (Bachem) mediante
DPP-IV, que libera AMC libre. El ensayo se lleva a
cabo en placas de micro título de 96 pozos. En un volumen total de
100 \muL, los compuestos se preincuban con 50 \muM
DPP-IV que emplea un amortiguador que contiene 10 nM
Hepes, 150 nM NaCl, 0.005% de Tween 20 (pH 7.4). La reacción se
inicia mediante la adición de 16 \muM de sustrato y la
fluorescencia de AMC liberado se detecta durante 10 minutos a 25ºC
con un lector de fluorescencia (BMG-Fluostar;
BMG-Technologies) utilizando una longitud de onda
de excitación de 370 nm y una longitud de onda de emisión de 450 nm.
La concentración final de DMSO es 1%. Se determina el potencial
inhibidor de los compuestos. Los ensayos de actividad
DPP-IV se llevan a cabo con DPP-IV
de porcino y humano (ver adelante); ambas enzimas muestran
actividades comparables.
El DPP-IV humano soluble le
falta el anclaje de transmembrana (Gly31-Pro766) que
se expresa en una cepa-LEVADURA recombinante como
fusión
Pre-Pro-alfa-mating.
El producto secretado
(rhuDPP-IV-Gly31-Pro766)
se purifica de la fermentación del caldo de cultivo (>90% de
pureza) y se utiliza para selección in situ.
En la Tabla se listan los valores IC_{50} para
la inhibición de la actividad peptidasa DPP-IV
determinada en ensayos como se describió anteriormente. Los valores
IC_{50} se agrupan en 3 clases: a \leq 100 nM; b \geq 101 nM
y \leq 1001 nM; c \geq 1001 nM \leq 2000 nM.
Claims (24)
1. Un compuesto de fórmula (I)
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\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de esta, en
donde
Z se selecciona del grupo que consiste de
fenilo;
naftilo;
Cicloalquilo C_{3-7};
heterociclo; y
heterobiciclo;
en donde Z se sustituye opcionalmente con uno, o
independientemente uno del otro, más de
halógeno;
CN;
OH;
=O, en donde el anillo está al
menos parcialmente
saturado;
Alquilo C_{1-6}, opcionalmente
sustituido con uno o más F; y
O-alquilo
C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más
F;
R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} son
independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste
de
H;
F;
OH;
Alquilo C_{1-6}, opcionalmente
sustituido con uno o más F; y
O-alquilo
C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más F;
y/o
R^{1} y R^{2} opcionalmente juntos forman
Cicloalquilo C_{3-7}, que se sustituye
opcionalmente con uno o más F; y/o
R^{2} y R^{3} opcionalmente juntos forman
Cicloalquilo C_{3-7}, que se sustituye
opcionalmente con uno o más F; y/o
R^{3} y R^{4} opcionalmente juntos forman
Cicloalquilo C_{3-7}, que se sustituye
opcionalmente con uno o más F; y/o
R^{4} y R^{5} opcionalmente juntos forman
Cicloalquilo C_{3-7}, que se sustituye
opcionalmente con uno o más F;
R^{3} es H o alquilo
C_{1-6};
X se selecciona del grupo que consiste de
H;
F; y
Alquilo C_{1-6}, opcionalmente
sustituido con uno o más F;
n es 0 o 1;
A^{1}, A^{2} son independientemente uno del
otro seleccionados del grupo que consiste de
H;
halógeno;
Alquilo C_{1-6}, opcionalmente
sustituido con uno o más F; y
R^{6}; proporcionado de uno de1 y A^{2} es
R^{6};
R^{6} es -C
(R^{7}R^{8})-Y-T;
R^{7}, R^{8} son independientemente uno del
otro seleccionados del grupo que consiste de
H;
F; y
Alquilo C_{1-6}, opcionalmente
sustituido con uno o más F; y/o
R^{7} y R^{8} opcionalmente juntos forman
Cicloalquilo C_{3-7}, que se sustituye
opcionalmente con uno o más F;
Y se selecciona del grupo que consiste de
-O-;
-alquilo
C_{1-6}-O-;
-N(R^{9})-;
-alquilo
C_{1-6}-N(R^{9})-
-S-;
-alquilo
C_{1-6}-S-;
-S(O)-;
-alquilo
C_{1-6}-S(O)-;
-S(O)_{2}-; y
-alquilo
C_{1-6}-S(O)_{2}-;
en donde cada alquilo C_{1-6}
se sustituye opcionalmente con uno o más F;
R^{9}, T son independientemente uno del otro
T^{1}-T o T^{2};
T^{1} se selecciona del grupo que consiste
de
-alquilo C_{1-6}-;
-alquilo
C_{1-6}-O-
-alquilo
C_{1-6}-N(R^{10})-
-C(O)-;
-C(O)-alquilo
C_{1-6}-;
-C(O)-alquilo
C_{1-6}-O-;
-C(O)-alquilo
C_{1-6}-N(R^{10})-;
-C(O)O-;
-C(O)-alquilo
C_{1-6}-;
-C(O)-alquilo
C_{1-6}-O-;
-C(O)-alquilo
C_{1-6}-N(R^{10})-;
-C(O)N(R^{10})-;
-C(O)N(R^{10})-alquil-;
-C(O)N(R^{10})-alquil-O-;
-C(O)N(R^{10})-alquil-N(R^{11});
-S(O)_{2}-;
-S(O)_{2}-Alquilo
C_{1-6}-;
-S(O)_{2}-Alquilo
C_{1-6}-O-; y
-S(O)_{2}-alquilo
C_{1-6}-N(R^{10})-;
en donde cada Alquilo C_{1-6}
se sustituye opcionalmente con uno o más F;
R^{10}, R^{11} son independientemente uno
del otro H o Alquilo C_{1-6}, opcionalmente
sustituido con uno o más F;
T^{2} se selecciona del grupo que consiste
de
H;
C\pm_{3};
fenilo;
naftilo;
en donde fenilo y naftilo se sustituyen
opcionalmente con uno, o independientemente uno del otro, más de
halógeno;
CN;
R^{12};
COOH;
OH;
C (O) NH_{2};
S(O)_{2}NH_{2};
COOT^{3};
OT^{3};
C(O)NHT^{3};
S(O)_{2}NHT^{3}; o
T^{3}.
Cicloalquilo C_{3-7};
heterociclo; y
heterobiciclo;
en donde Cicloalquilo C_{3-7},
heterociclo y heterobiciclo se sustituyen opcionalmente con uno, o
independientemente uno del otro, más de
halógeno;
CN;
R^{13};
OH;
=O, en donde el anillo está al
menos parcialmente
saturado;
NH_{2}
COOH;
C(O)NH_{2};
S(O)_{2}NH_{2};
COOT^{3};
OT^{3};
C(O)NHT^{3};
S(O)_{2}NHT^{3};
NHT^{3}; o
T^{3};
Por lo que cuando R^{9} es
T^{1}-T^{2} y representa alquilo
C_{1-6} y T es T^{1}-T^{2} y
representa alquilo C_{1-6} luego R^{9} y T
pueden juntos formar un grupo cíclico de 3 a 7 miembros que contiene
1 N;
R^{12} se selecciona del grupo que consiste
de
Alquilo C_{1-6};
O-alquilo
C_{1-6};
COO-alquilo
C_{1-6};
OC(O)-alquilo
C_{1-6};
C(O)N(R^{15})-alquilo
C_{1-6};
S(O)_{2}N(R^{17})-Alquilo
C_{1-6};
S(O)-Alquilo
C_{1-6};
S(O)_{2}-Alquilo
C_{1-6}; y
N(R^{18})S(O)_{2}-Alquilo
C_{1-6};
en donde cada Alquilo C_{1-6}
se sustituye opcionalmente con uno, o independientemente uno del
otro, más de F, COOL'9, C (O) N (R^{20}R^{21}),
S(O)_{2}N (R^{22}R^{23}), OR^{24},
N(R^{25}R^{26}), T^{3}, O-T^{3} o
N(R^{27})-T^{3};
R^{13} se selecciona del grupo que consiste
de
Alquilo C_{1-6};
O-alquilo C_{1-6};
N(R^{14})-Alquilo
C_{1-6};
COO-alquilo
C_{1-6};
OC (O)-Alquilo
C_{1-6};
C(O)N(R^{15})-alquilo
C_{1-6};
N(R^{16})-C(O)-Alquilo
C_{1-6};
S(O)_{2}N(R^{17})-Alquilo
C_{1-6};
S(O)-Alquilo
C_{1-6};
S(O)_{2}-Alquilo
C_{1-6}; y
-N(R^{18})S(O)_{2}-Alquilo
C_{1-6};
en donde cada alquilo C_{1-6}
se sustituye opcionalmente con uno, o independientemente uno del
otro, más de F, COOR^{19}, C (O) N (R^{20}R^{21}),
S(O)_{2}N (R^{22}R^{23}), OR^{24},
N(R^{25}R^{26}), T^{3}, O-T^{3} o N
(R^{27})-T^{3};
R^{14}, R^{15} R^{17}, R^{18}, R^{19},
R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25},
R^{26}, R^{27} son independientemente uno del otro H o Alquilo
C_{1-6};
T^{3} se selecciona del grupo que consiste
de
fenilo;
naftilo;
en donde fenilo y naftilo se sustituyen
opcionalmente con uno, o independientemente uno del otro, más de
halógeno;
CN;
COOH;
OH;
C(O)NH_{2};
S(O)_{2}NH_{2};
Alquilo C_{1-6};
O-alquilo
C_{1-6};
COO-alquilo
C_{1-6};
OC(O)-alquilo
C_{1-6};
C(O)N(R^{28})-alquilo
C_{1-6};
S(O)_{2}N
(R^{29})-Alquilo C_{1-6};
S(O)_{2}-Alquilo
C_{1-6}; o
N(R^{30})S(O)_{2}-Alquilo
C_{1-6};
heterociclo;
heterobiciclo; y
Cicloalquilo C_{3-7};
en donde Cicloalquilo C_{3-7},
heterociclo y heterobiciclo se sustituyen opcionalmente con uno, o
independientemente uno del otro, más de
halógeno;
CN;
OH;
=O, en donde el anillo es al menos
parcialmente
saturado;
NH_{2} COOH;
C(O)NH_{2};
S(O)_{2}NH_{2};
Alquilo C_{1-6};
O-alquilo
C_{1-6};
N(R^{31})-Alquilo
C_{1-6};
COO-Alquilo
C_{1-6};
OC(O)-alquilo
C_{1-6};
C(O)N(R^{32})-alquilo
C_{1-6};
N(R^{33})-C(O)-Alquilo
C_{1-6};
S(O)_{2}N(R^{34})-Alquilo
C_{1-6};
S(O)_{2}-Alquilo
C_{1-6}; o
-N(R^{35})S(O)_{2}-Alquilo
C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de la fórmula (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de esta, en donde Z, R^{1}-R^{5},
A^{1}, A^{2}, n y X tienen del significado como se indica en la
reivindicación
1.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o 2, en donde Z es fenilo o heterociclo y Z se sustituye
opcionalmente independientemente uno del otro con más de 2 de Cl, F,
CN, CH_{3} o OCH_{3}.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en donde R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{5} son independientemente uno del otro seleccionados
del grupo que consiste de H, F, OH CH_{3}, OCH_{3}.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en donde R^{3} es H.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en donde X es H, F o CH_{3}.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en donde n es 1.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en donde A^{1} es R^{6} y
A^{2} es H, F o CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en donde R^{6} es
CH_{2}-Y-T.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en donde Y es -O-, -N
(R^{9})- o -S(O)_{2}-.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en donde R^{9} se selecciona
del grupo que consiste de H, CH_{3}, COOH, COOCH_{3},
C(O)NH_{2},
C(O)N(CH_{3})2, y
S(O)_{2}CH_{3}.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en donde T es
T^{1}-T^{2} o T^{2} y en donde T^{1} es
seleccionado del grupo que consiste de
-CH_{2}-;
-C(O)-;
-C(O)-CH_{2}-;
-C(O)O-;
-C(O)O-CH_{2}-;
-C(O)NH-;
-C(O)NH-CH_{2}-;
-S(O)_{2}-; y
-S(O)_{2}-CH_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 12, en donde T es T^{1}-T^{2} o
T^{2} y en donde T^{1} es seleccionado del grupo que consiste
de -C (O)-; -CH_{2}-; -S(O)_{2}-; y -C (O)
NH-.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en donde R^{6} es
-CH_{2}-N (R^{3}6)-T, y en
donde R^{3}6 es H o S(O)_{2}CH_{3}.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en donde T^{2} es fenilo o
heterociclo.
16. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 se seleccionan del grupo que consiste de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de
esta.
17. Un compuesto de profármaco de un compuesto
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en
donde el grupo amino de la fórmula (I) es acilado, alquilatado o
fosforilado.
18. Una composición farmacéutica que comprenden
un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de esta de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 junto con
un portador farmacéuticamente aceptable.
19. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 18, que comprende uno o más compuestos adicionales
o sales farmacéuticamente aceptables de esta se seleccionan del
grupo que consiste de otros compuestos de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17; otro inhibidor
DPP-IV, sensibilizadores para la insulina;
agonistas PPAR; biguanidas; inhibidores de la proteína
tirosinofosfatasa-IB (PTP-1 B);
insulina y miméticos de insulina; sulfonilúreas y otras
secretagoguas de insulina; inhibidores
de-glucosidasa; antagonistas del receptor de
glucagon; GLP-1, miméticos GLP-1, y
agonistas del receptor GLP-1; GIP, miméticos de GIP,
y agonistas del receptor GIP;PACAP, miméticos PACAP, y agonistas
del receptor 3 PACAP; agentes reductores del colesterol;
inhibidores de reductasa HMG-CoA; secuestrantes;
alcohol nicotinilo; ácido nicotínico o una sal de esta; agonistas
PPARa; agonistas duales PPARoly; inhibidores debsorción de
colesterol; CoA acilo; inhibidores de colesterol aciltransferasa;
anti-oxidantes; agonistas PPARo; compuestos anti
obesidad; un inhibidor transportador de ácido de bilis ileas; y un
agente anti-inflamatorio o sales farmacéuticamente
aceptables de estos compuestos activos.
20. Un compuesto o una sal farmacéuticamente
aceptable de esta de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17
para uso como un medicamento.
21. Uso de un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable de esta de cualquier de las
reivindicaciones 1 a 17 para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento o profilaxis de la diabetes mellitus no dependiente
de insulina (tipo II); hiperglicemia; obesidad; resistencia a la
insulina; trastornos de lípidos; dislipidemia; hiperlipidemia;
hipertrigliceridemia; hipercolestrerolemia; HDL bajo; LDL alto;
aterosclerosis; deficiencia de la hormona del crecimiento;
enfermedades relacionadas con la respuesta inmune; Infección por
HIV; neutropenia; trastornos neurológicos; ansiedad; depresión;
metástasis de tumor; hipertrofia de próstata benigna; gingivitis;
hipertensión; osteoporosis; enfermedades relacionadas con la
motilidad del esperma; baja tolerancia a la glucosa; resistencia a
la insulina; sus secuelas; restenosis vascular:, síndrome del
intestino irritable; enfermedad inflamatoria del intestino; que
incluyen Enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa; otras condiciones
inflamatorias; pancreatitis; obesidad abdominal; enfermedad neuro
degenerativa; retinopatía; nefropatía; neuropatía; Síndrome X;
hiperandrogenismo de ovario (síndrome de ovario poliquístico;
Diabetes tipo n; o deficiencia de la hormona del crecimiento.
22. Proceso para la Preparación de un compuesto
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, que
comprende las etapas de
\bullet Acoplamiento de un aminoácido beta
amino protegido de fórmula (IVa)
23. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
22, en donde los reactivos acoplantes son
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(EDC) en Combinación con 1-hidroxibenzotriazol
(HOBt) y una base (trietilamina o diisopropiletilamina) o
hexafluorofosfato de
0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) en la presencia de una base y el grupo protector es
9-fluorenilmetoxicarbonilo o
terc-butoxicarbonilo.
24. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
22 o 23, en donde el grupo protector se remueve utilizando
dietilamina en diclorometano en el caso de
9-fluorenilmetoxicarbonilo o utilizando condiciones
acídicas en el caso de terc-butoxicarbonilo.
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