PT1613304E - Inibidores da dpp-iv - Google Patents

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PT1613304E
PT1613304E PT04803694T PT04803694T PT1613304E PT 1613304 E PT1613304 E PT 1613304E PT 04803694 T PT04803694 T PT 04803694T PT 04803694 T PT04803694 T PT 04803694T PT 1613304 E PT1613304 E PT 1613304E
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PT
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alkyl
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group
compound according
phenyl
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PT04803694T
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Paul John Edwards
Meritxell Lopez-Canet
Achim Feurer
Silvia Cerezo-Galvez
Victor Giulio Matassa
Sonja Nordhoff
Meinolf Thiemann
Oliver Hill
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Santhera Pharmaceuticals Ch
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Publication date
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Description

1
DESCRIÇÃO "INIBIDORES DA DPP-IV" A presente invenção refere-se A UMA NOVA CLASSE DE inibidores da dipeptidil peptidase, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos destes que são úteis como compostos terapêuticos, em particular no tratamento de diabetes mellitus, tipo 2, frequentemente designada por diabetes mellitus não insulino-dependente (DMNID), e estados que são frequentemente associados a esta doença, tal como obesidade e desordens dos lipidos. A presente invenção refere-se também a um processo para a preparação destes inibidores.
Diabetes refere-se a um processo patológico derivado de múltiplos factores etiológicos e caracterizado por níveis elevados de glicose no plasma ou hiperglicemia em jejum ou após a administração de glicose durante uma prova de tolerância à glicose. A hiperglicemia persistente ou descontrolada está associada a morbidade e mortalidade maiores e prematuras. Frequentemente uma homeostase da glicose anormal está associada, directa ou indirectamente, a alterações do metabolismo dos lipidos, lipoproteínas e de uma poliproteína e outras doenças metabólicas e hemodinâmicas. Por conseguinte, os pacientes com diabetes mellitus tipo 2 têm um maior risco de complicações macrovasculares e microvasculares, incluindo doenças coronárias, acidentes vasculares, doenças vasculares periféricas, hipertensão, nefropatia, neuropatia e retinopatia. Por conseguinte, o controlo terapêutico da homeostase da glicose, metabolismo dos lipidos e 2 hipertensão são de importância critica no controlo clinico e tratamento da diabetes mellitus.
Existem duas formas reconhecidas de diabetes. Na diabetes mellitus de tipo 1 ou insulino-dependente, (DMID), os pacientes produzem pouca ou nenhuma insulina, que é a hormona que regula a utilização da glicose. Na diabetes mellitus de tipo 2 ou não insulino-dependente (DMNID), os pacientes têm frequentemente níveis de insulina no plasma que são iguais ou elevados em comparação com indivíduos não diabéticos. Estes pacientes desenvolvem uma resistência ao efeito estimulante da insulina no metabolismo da glicose e lípidos nos principais tecidos sensíveis à insulina, nomeadamente no músculo, fígado e tecidos adiposos. Além disso, os níveis de insulina no plasma, quando elevados, são insuficientes para ultrapassar a grande resistência à insulina. A resistência à insulina não se deve, em primeiro lugar, a um menor número de receptores da insulina mas sim a um defeito da ligação ao receptor pós insulina que ainda não é compreendido. Esta resistência à resposta da insulina tem como resultado uma activaçâo insuficiente da insulina à ingestão de glicose, oxidação e armazenagem no músculo e repressão inadequada da insulina à lipólise em tecido adiposo e produção e secreção de glicose no fígado.
Os tratamentos disponíveis da diabetes de tipo 2, que não mudaram substancialmente desde há muitos anos, têm limitações reconhecidas. Enquanto que o exercício físico e as reduções da dieta de ingestão de calorias vão melhorar de forma dramática o estado diabético, o cumprimento deste tratamento é muito fraco devido a estilos de vida 3 sedentários profundamente arreigados e consumo excessivo de alimentos, em especial de alimentos com elevadas quantidades de gorduras saturadas. Aumentar o nivel plasmático de insulina por meio da administração de sulfonilureias (por exemplo tolbutamida e glipizida) ou meglitinida, que estimulam as células β-pancreáticas para segregarem mais insulina, e/ou por meio de injecção de insulina, quando as sulfonilureias ou meglitinida se tornam ineficazes, pode ter como resultado concentrações de insulina suficientemente elevadas para estimular os próprios tecidos resistentes à insulina. No entanto, níveis perigosamente baixos de glicose plasmático podem resultar da administração de insulina ou secretagogos de insulina (sulfonilureias ou meglitinida) e pode ocorrer um nível maior de resistência à insulina devido a níveis de insulina plasmática ainda maiores. As biguanidas aumentas a sensibilidade à insulina, tendo como resultado um certo grau de correcção da hiperglicemia. No entanto, as duas biguanidas, fenformina e metformina, podem induzir acidose láctica e náuseas/diarreia. A metformina tem menos efeitos secundários do que a fenformina e é frequentemente receitada para o tratamento de diabetes de tipo 2.
As glitazonas (isto é 5-benziltiazolidina-2,4-dionas) são uma classe recentemente descrita de compostos com potencial na melhoria de muitos sintomas da diabetes de tipo 2. Estes agentes aumentam substancialmente a sensibilidade à insulina no músculo, fígado e tecido adiposo em vários modelos animais da diabetes de tipo 2, tendo como resultado uma correcção parcial ou completa dos níveis plasmáticos de glicose elevados sem ocorrência de hipoglicemia. As glitazonas que são actualmente comercializadas são agonistas do receptor activado pelo 4 proliferador de perixoma (RAPP), principalmente o subtipo RAPP-gama. Crê-se em geral que o agonismo RAPP-gama é responsável pela melhoria da sensibilização à insulina que é observado com as glitazonas. Agonistas PPAR mais recentes, que estão a ser testados para o tratamento de diabetes de tipo 2, são agonistas do subtipo alfa, gama ou delta ou uma combinação destes e, em muitos dos casos, são quimicamente diferentes das glitazonas (isto é, não são tiazolidinedionas). Têm ocorrido efeitos secundários graves (por exemplo toxicidade hepática) com algumas das glitazonas, tal como as troglitazonas. Métodos adicionais de tratamento da doença estão ainda a ser investigados. Novas abordagens bioquímicas que têm sido introduzidas recentemente ou que estão ainda em desenvolvimento incluem tratamento com inibidores da alfa-glucosidase (por exemplo acarbose) e inibidores da proteína tirosina fosfatase-IB (PTP-1B).
Os compostos que são inibidores da enzima dipeptidil peptidase-IV (DPP-IV) estão também a ser investigados como medicamentos que podem ser úteis no tratamento da diabetes e particularmente da diabetes de tipo 2. Ver, por exemplo, WO-A-97/40832, WO-A-98/19998, WO-A-03/180 e WO-A-03/181. A utilidade dos inibidores DPP-IV no tratamento da diabetes de tipo 2 baseia-se no facto de o DPP-IV in vivo inactivar rapidamente o peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e o peptídeo gástrico inibitório (GIP). 0 GLP-1 e o GIP são incretinas e são produzidas quando é consumido alimento. As incretinas estimulam a produção de insulina. A inibição de DPP-IV conduz a uma menor inactivação das incretinas e, por seu lado, tem como resultado uma maior eficácia das incretinas na estimulação da produção de insulina pelo 5 pâncreas. Por conseguinte, a inibição DPP-IV tem como resultado um maior nivel de insulina sérica. De modo vantajoso, uma vez que as incretinas são produzidas pelo corpo só quando é consumido alimento, não se espera que a inibição da DPP-IV aumente o nivel de insulina em momentos inapropriados, tal como entre refeições, o que poderia conduzir a uma glicemia excessivamente baixa (hipoglicemia). Por conseguinte, espera-se que a inibição de DPP-IV aumente a insulina sem diminuir o risco de hipoglicemia, que constitui um efeito secundário perigoso associado ao uso de secretagogos de insulina.
Os inibidores DPP-IV podem também ter outras utilidades terapêuticas, conforme é discutido noutro momento neste pedido de patente. Os inibidores DPP-IV não têm sido estudados extensivamente até hoje, em especial para utilidades diferentes da diabetes. São necessários novos compostos de forma a poderem ser descobertos inibidores de DPP-IV para o tratamento da diabetes e potencialmente de outras doenças e estados.
Assim, o objectivo da presente invenção consiste em proporcionar uma nova classe de inibidores DPP-IV que pode ser eficaz no tratamento de diabetes de tipo 2 e outras doenças moduladas pela DPP-IV.
Nesta conformidade, a presente invenção proporciona novos compostos da fórmula (I), tal como definido nas reivindicações. De preferência, a presente invenção proporciona novos compostos da fórmula (I) : 6
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Z é seleccionado do grupo constituído por Fenilo; naftilo;
Cicloalquil-C3_7;
Heterociclo e Heterobiciclo; em que Z é opcionalmente substituído por um ou, independentemente um do outro, vários de entre Halogénio; CN; OH; =0, em que o anel é pelo menos parcialmente saturado; Alquil-Ci-6, opcionalmente substituído por um ou vários F e O-alquil-Ci-6, opcionalmente substituído por um ou vários F; R1, R2, R4, R5 são independentemente uns dos outros seleccionados do grupo constituído por H; F; OH;
Alquil-Ci-6, opcionalmente substituído por um ou vários F e O-alquil-Ci-6, opcionalmente substituído por um ou vários F; e/ou R1 e R2 formam opcionalmente cicloalquil-C3-7, que é opcionalmente substituído por um ou vários F; e/ou R2 e R3 formam opcionalmente cicloalquil-C3-7, que é opcionalmente substituído por um ou vários F; 7 e/ou R3 e R4 formam opcionalmente cicloalquil-C3-7, que é opcionalmente substituído por um ou vários F; e/ou R4 e R5 formam opcionalmente cicloalquil-C3-7, que é opcionalmente substituído por um ou vários F; R3 é H ou alquil-Ci-6; X é seleccionado do grupo constituído por H; F e
Alquil-Ci-6, opcionalmente substituído por um ou vários F, n é 0 ou 1; A1, A2 são independentemente um do outro seleccionados do grupo constituído por H;
Halogénio;
Alquil-Ci-6, opcionalmente substituído por um ou vários F e R6 desde que um de A1 e A2 seja R6; R6 é -C (R7R8)-Y-T; R7, R8 são independentemente um do outro seleccionados do grupo constituído por H; F e
Alquil-Ci-6, opcionalmente substituído por um ou vários F, e/ou R7 e R8 formam opcionalmente cicloalquil-C3_7, que é opcionalmente substituído por um ou vários F; Y é seleccionado do grupo constituído por -0-; -alquil-Ci-6-0-; -N (R9) -alquil-Ci-6-N(R9)-; -S-; 8 -alquil-Ci-6-S-; -s (0) -alquil-Ci-6-S (0) -s (0)2- e -alquil-Ci-6-S (0) 2~; em que cada alquil-Ci_6 é opcionalmente substituído por um ou vários F, R9, T são independentemente um do outro t1-!'2 ou T2; T1 é seleccionado do grupo constituído por -alquil-Ci-6/ -alquil-Ci-6-0-; -alquil-Ci-6-R(R10) -C (0) -C (0) -alquil-Ci-6-; -C (0) -alquil-Ci-6-0-; -C (0) -alquil-Ci-e-N (R10) -C (0)0-; -c (0) O-alquil-Ci-6-; -C (0) 0-alquil-Ci-6-0-; -C (0) O-alquil-Ci-e-N (R10) -C (0)N (R10) -C (0)N (R10) -alquil-Ci-e-; -C (0)N (R10) -alquil-Ci-6-0-; -C (0)N (R10) -alquil-Ci-6-Ν (R11) -s(0)2-; -s (0) 2-alquil-Ci_6-; -S (0) 2-alquil-Ci_6-0- e -S (0) 2-alquil-Ci-6-N (R10) em que cada alquil-Ci-β é opcionalmente substituído por um ou vários F, R'°, Rll são independentemente um do outro H ou alquil-Ci-6, opcionalmente substituído por um ou vários F, T2 é seleccionado do grupo constituído por 9 Η; C+3; fenilo; naftilo; em que fenilo e naftilo são opcionalmente substituídos por um ou, independentemente um do outro, mais de um halogénio; CN; R12; COOH; OH; -C (0) NH2; -S(0)2NH2; COOT3; OT3; C (O)NHT3; S(0)2NHT3 ou T3;
Cicloalquil-C3-7;
Heterociclo e Heterobiciclo; em que cicloalquil-C3-7, heterociclo e heterobiciclo são opcionalmente substituídos por um ou, independentemente um do outro, mais de um halogénio; CN; R13; OH; =0, em que o anel é pelo menos parcialmente saturado; nh2 COOH; -C (0) NH2; -S(0)2NH2; 10 COOT3; OT3; C (O)NHT3; -S(O)2NHT3; NHT3 ou T3; R12 é seleccionado do grupo constituído por alquil-Ci-6; -O-alquil-Ci-6; COO-alquil-Ci-6; OC (O) -alquil-Ci-6; -C (O) N (R15) -alquil-Ci-e; -S (O) 2 —N (R17) -alquil-Ci-e; S (O) -alquil-Ci-6; S (O) 2-alquil-Ci-6 e N (R18) S (O) 2-alquil-Ci-6; em que cada alquil-Ci-6 é opcionalmente substituído por um ou, independentemente um do outro, vários de entre F, COOR19, C (O) N (R20R21) , S (O) 2N (R22R23) , OR24, N(R25R26), T3, O-T3 ou N (R27) -T3; R13 é seleccionado do grupo constituído por alquil-Ci-6; -O-alquil-Ci-6; N (R14) -alquil-Ci-6; COO-alquil-Ci-6; OC (O) -alquil-Ci-6,· C (O) N (R15) -alquil-Ci-6; N (R16) -C (O) -alquil-Ci-e; S (O) 2-N (R17) -alquil-Ci-e; S (O) -alquil-Ci-6,· S (O) 2—alquil —Ci-6 e N (R18) S (O) 2-alquil-Ci-6; 11 em que cada alquil-Ci-6 é opcionalmente substituído por um ou, independentemente um do outro, vários de entre F, COOR19, C(O)N(R20R21) , S (0) 2N (R22R23) , OR24, N(R25R26), T3, 0-T3 OU N (R27) -T3; R14, R15, R27 são, R26, ρΐβ p 17 pl8 p 19 p20 p2l p22 p23 -r>24 p25 t\ f I\ , I\ , I\ , Γκ f Λ , £\ f I\^ I\ f I\j independentemente um do outro, H ou alquil-Ci-6/ T3 é seleccionado do grupo constituído por fenilo; naftilo; em que fenilo e naftilo são opcionalmente substituídos por um ou, independentemente um do outro, mais de um halogénio; CN; COOH; OH; -C (0) NH2; SÍOlzNHz-alquil-Ci-g; -O-alquil-Ci-6; C00-alquil-Ci-6; OC (0) -alquil-Ci-6; C (0) N (R28) -alquil-Ci-6,' S (0) 2-N (R29) -alquil-Ci-6,· S (0) 2-alquil-Ci-6 ou N (R30) S (0) 2-alquil-Ci-e; heterociclo; heterobiciclo e cicloalquil-C3-7; em que cicloalquil-C3-7; heterociclo e heterobiciclo são opcionalmente substituídos por um ou, independentemente um do outro, mais de um halogénio; CN; 12 OH; =0, em que o anel é pelo menos parcialmente saturado; NH2 COOH; -C (0) NH2; S (0) 2NH2-alquil-Ci_6; O-alquil-Ci-6; N (R31) -alquil-Ci-6; C00-alquil-Ci-6; OC (0) -alquil-Ci-6; C (0) N (R32) -alquil-Ci-6; N (R33) -C (0) -alquil-Ci-e; S (0) 2—N (R34) -alquil-Ci-e; S (0) 2-alquil-Ci_6 ou N (R35) S (0) 2-alquil-Ci-6.
No âmbito do significado da presente invenção, os termos são utilizados da seguinte forma: "alquilo" significa uma cadeia de carbono, linear ou ramificada, que pode conter ligações duplas ou triplas. É geralmente preferido que o alquilo não contenha ligações duplas ou triplas. "alquil-CiV significa uma cadeia alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo metilo, etilo, -CH=CH2, -C=CH, propilo, isopropilo, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, n-butilo, ÍSObutilo, -CH=CH-CH2-CH3, -CH=CH-CH=CH2, sec-butil terc-butilo, n-pentano, n-hexano ou entre por exemplo -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH(CH3)-, -C(CH2)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -CH(CH3)2-, Cada hidrogénio de um carbono alquil-Ci-6 pode ser substituído por um substituinte. "cicloalquil-C3-7" significa uma cadeia alquilo cíclica com 3 a 7 átomos de carbono, por exemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, 13 ciclo-heptilo. Cada hidrogénio de um carbono cicloalquilo pode ser substituído por um substituinte. "halogénio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Em geral é preferido que o halogénio seja flúor ou cloro. "heterociclo" significa um anel ciclopentano, ciclo-hexano ou ciclo-heptano que pode conter até ao número máximo de ligações duplas (anel aromático ou não aromático que é insaturado completamente ou parcialmente), em que pelo menos um átomo de carbono, até 4 átomos de carbono são substituídos por um heteroátomo seleccionado do grupo constituído por enxofre (incluindo -S(0)-, -S(0)2, oxigénio e azoto (incluindo) =N(0)-) e em que o anel está ligado ao resto da molécula por um átomo de carbono ou de azoto. Constituem exemplos de um heterociclo o furan, tiofeno, pirrole, pirrolina, imidazol, imidazolina, pirazol, pirazolina, oxazol, oxazolina, isoxazol, isoxazolina, tiazol, tiazolina, isotiazol, isotiazolina, tiadiazol, tiadiazolina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina, sulfolano, pirano, di-hidropirano, tetra-hidropirano, imidazolidina, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, piperazina, piperidina, morfolina, tetrazol, triazol, triazolidina, tetrazolidina, azepina ou homopiperazina. "heterobiciclo" significa um heterociclo que é condensado com fenilo ou um heterociclo adicional para formar um sistema em anel bicíclico. "condensado" para formar um anel bicíclico significa que são unidos dois anéis entre si por meio da partilha de dois átomos do anel. Constituem exemplos de um heterobiciclo o indol, indolina, 14 benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzimidazol, benzimidazolina, quinolina, quinazolina, di-hidroquinazolina, di-hidroquinolina, isoquinolina, tetra-hidroisoquinolina, di-hidroisoquinolina, benzazepina, purina ou pteridina.
Uma estereoquímica preferida dos compostos de acordo com a presente invenção é apresentada na fórmula (la)
Os compostos preferidos da fórmula (I) ou (Ia) são os compostos em que um ou mais dos resíduos neles contidos têm os significados indicados em seguida, sendo todas as combinações de definições de substituintes preferidos um assunto da presente invenção. Relativamente a todos os compostos preferidos das fórmulas (I) ou (Ia), a presente invenção inclui também todas as formas tautoméricas e estereoisoméricas e suas misturas em todas as proporções e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em formas de concretização preferidas da presente invenção, os substituintes de R1 a R5m Z, X, η, A1, A2 da fórmula (I) ou (Ia) , independentemente uns dos outros, têm o seguinte significado. Portanto, um ou vários dos substituintes R1 a R5, Z, X, η, A1 e A2 podem ter os significados preferidos ou mais preferidos indicados em seguida. Z é preferencialmente fenilo ou heterociclo e Z é opcionalmente substituído, independentemente um do outro, por 1, 2 ou 3, mais preferivelmente até 2 ou 3 de Cl, F, CN, CH3 ou OCH3. Numa forma de concretização Z é 15 substituído por até 3 F. É preferido que R1, R2, R4, R5 sejam, independentemente uns dos outros seleccionados do grupo constituído por H, F, OH CH3, 0CH3. R3 é de preferência H. X, é preferivelmente H, F ou CH3.
De preferência, n é 1. Noutras concretizações n é 0. É preferido que A1 seja R6 e A2 seja H, F ou CH3. Neste caso, n é preferivelmente 1. Noutras concretizações, em particular quando n é 0, A2 é de preferência R6. Neste caso A2 é preferivelmente H, F ou CH3. R6 é de preferência -CH2-Y-T. Y é de preferência -O-, -N(R9)- ou -S(0)2-, mais preferivelmente -O- ou -N(R9)-.
De preferência, R9 é seleccionado do grupo constituído por H, CH3, COOH, COOCH3, C(0)NH2, C(0)N(CH3)2 e S(0)2CH3, mais preferivelmente H, CH3, o mais preferível é H. É preferido que T seja T1 a T2 ou T2, em que T1 é seleccionado do grupo constituído por -CH2-; -C(O)-; -C(0)-CH2-; -C(Ο)0-; -C(0)0-CH2-; -C (O)NH-; -C(0)NH-CH2-; -S(0)2- e -S(O)2-CH2-.
O mais preferido é T1 seleccionado do grupo constituído por —C(O)—; -CH2-; -S(0)2- e -C(0)NH-. É preferido que T 16 seja T1-T2. Neste caso, τ1-Τ2 é de preferência um grupo tal como definido em seguida.
Numa concretização, t1-T2 é de preferência CH2-fenilo, podendo o fenilo ser substituído por 1 a 3, de preferência 1 ou 2 substituintes seleccionados de entre halogénio, CN, O-alquil-Ci-4, alquil-Ci-4 ou S(0)2CH3, de preferência F, Cl, Ο-Me ou S(0)2CH3.
Numa concretização, T1-1!2 é de preferência CH2-cicloalquil-C3_7, mais preferivelmente ciclopropilo ou ciclobutilo, mais preferivelmente, ciclopropilo, em que cicloalquilo pode ser substituído por 1 ou 2, de preferência 1 de halogénio, CN; OH; NH2COOH; C(0)NH2 ou S(0)2NH2, mais preferivelmente COOH ou C(0)NH2.
Numa concretização, T1-1!2 é de preferência alquil-Ci-4, de preferência metilo, etilo ou propilo, o mais preferível será metilo.
Numa concretização, t2-T2 é de preferência C(0)-fenilo, podendo o fenilo ser substituído por 1 a 3, de preferência 1 ou 2 substituintes seleccionados de entre halogénio, CN, O-alquil-Ci-4, alquil-Ci-4 ou S(0)2CH3, de preferência F, Cl, Ο-Me ou S(0)2CH3. Numa concretização, T2-T2 é de preferência C (0)-cicloalquil-C3_7, mais preferivelmente ciclopropilo ou ciclobutilo, mais preferivelmente, ciclopropilo, em que cicloalquilo pode ser substituído por 1 ou 3, de preferência 1 ou 2, substituintes seleccionados de entre halogénio, O-alquil-Ci-4, alquil-Ci-4, podendo o alquilo ser ainda substituído por 1 a 3 F; mais preferivelmente cicloalquilo pode ser substituído por 1 alquil-Ci-4 substituído por 1 a 3 F. 17
Numa concretização, τ1-Τ2 é de preferência C(0)-heterociclo, podendo o heterociclo ser substituído por 1 a 3, de preferência 1 ou 2 substituintes seleccionados de entre halogénio, CN, 0-alquil-Ci-4, alquil-Ci-4 ou S(0)2CH3, de preferência o heterociclo é aromático, mais preferivelmente contendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de entre N e 0, mais preferivelmente N. Numa concretização, T1-!'2 é de preferência C (0) 2-fenilo, podendo o fenilo ser substituído por 1 a 3, de preferência 1 ou 2 substituintes seleccionados de entre halogénio, CN, O-alquil-Ci-4, alquil-Ci_4 ou S(0)2CH3, de preferência F, Cl, Ο-Me ou S(0)2CH3. Numa concretização, T1-1!2 é de preferência S(0)2-cicloalquil-C3-7, mais preferivelmente ciclopropilo ou ciclobutilo, mais preferivelmente, ciclopropilo, em que cicloalquilo pode ser substituído por 1 ou 3, de preferência 1 ou 2, substituintes seleccionados de entre halogénio, CN, O-alquil-Ci-4, alquil-Ci-4, podendo o alquilo ser ainda substituído por 1 a 3 F; mais preferivelmente cicloalquilo pode ser substituído por 1 alquil-Ci-4 substituído por 1 a 3 F.
Numa forma de concretização, T1-1!2 é de preferência S (O) 2—alquil—Ci-4, de preferência S(0)2CH3.
Numa concretização, T1-1!2 é de preferência C(0)-NH-fenilo, podendo o fenilo ser substituído por 1 a 3, de preferência 1 ou 2 substituintes seleccionados de entre halogénio, CN, 0-alquil-Ci-4, alquil-Ci-4 ou S(0)2CH3.
Quando T é T2 é de preferência um grupo tal como definido em seguida. o
Numa forma de concretização T e de preferência H. 18
Numa concretização, T2 é de preferência fenilo, podendo o fenilo ser substituído por 1 a 3, de preferência 1 ou 2 substituintes seleccionados de entre halogénio, CN, 0-alquil-Ci-4, alquil-Ci-4 ou S(0)2CH3, de preferência F, Cl, Ο-Me ou S (0) 2CH3. Numa concretização, T2 é de preferência heterociclo, podendo o heterociclo ser substituído por 1 a 3, de preferência 1 ou 2 substituintes seleccionados de entre halogénio, CN, fenilo, heterociclo, O-alquil-Ci-4, alquil-Ci-4 ou S(0)2CH3, de preferência o heterociclo é aromático, contendo mais preferivelmente 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados de entre N e 0, mais preferivelmente N e 0 fenilo ou heterociclo pode ainda ser substituído por 1 ou 2 F ou S(0)2CH3.
Numa forma de concretização T2 é de preferência CF3. T2 é preferivelmente fenilo ou heterociclo.
De preferência, R6 é -CH2-N (R36)-T, em que R36 é H, S(0)2CH3 ou S (0) 2-cicloalquil-C3-7, mais preferivelmente H. Noutras concretizações, R6 é -CH2-0-T.
No caso de Y conter o grupo R9, prefere-se o que se segue em concretizações:
Quando R9 é T1-1!2 e representa alquil-Ci-6 e T é T1-1!2 e representa alquil-Ci-6, então R9 e T podem formar juntos um grupo cíclico de 3 a 7 membros, contendo 1 N, de preferência um grupo cíclico de 5 a 6 membros.
Os compostos da fórmula (I) ou (Ia) em que alguns ou todos dos grupos anteriormente mencionados têm os significados preferidos ou mais preferidos são também um objectivo da presente invenção. 19
As concretizações preferidas dos compostos de acordo com a presente invenção são apresentados na fórmula (IIa) a (Ui) ·
(llc)
(lld) 20
São também preferidos os seguintes compostos:
F 21
22
23
F
F 24
25
26
cf, I 3
27
F
28
29
30
Além disso a presente invenção proporciona compostos pró-fármaco dos compostos da presente invenção tal como anteriormente descrito. "composto pró-fármaco" significa um derivado que é convertido num composto de acordo com a presente invenção por meio de reacção com uma enzima, ácido gástrico ou semelhante, sob as condições fisiológicas no corpo humano, por exemplo por meio de oxidação, redução, hidrólise ou semelhante, sendo cada um destes processos executado enzimaticamente. Constituem exemplos do pró-fármacos os compostos em que o grupo amino num composto da presente invenção é acilado, alquilado ou fosforilado para formar, por exemplo eicosanoilamino, alanilamino, pivaloiloximetilamino. Estes compostos podem ser produzidos a partir dos compostos da presente invenção de acordo com métodos bem conhecidos.
Quando pode ocorrer tautomerismo, como por exemplo tautomerismo ceto-enol, dos compostos da fórmula geral (I) ou (Ia) ou seus pró-fármacos, as formas individuais, como por exemplo a forma ceto ou enol, são reivindicadas em separado e juntas como misturas em qualquer proporção. O mesmo se aplica aos estereoisómeros, como por exemplo enantiómeros, isómeros cis/trans, confórmeros e semelhantes.
Facultativamente, os isómeros podem ser separados por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo por meio de cromatografia liquida. O mesmo se aplica aos enantiómeros por meio da utilização de por exemplo fases estacionárias quirais. Adicionalmente, os enantiómeros podem ser isolados por meio da sua conversão em diastereómeros, por exemplo 31 acoplagem com um composto auxiliar enantiomericamente puro, subsequente separação dos diastereómeros resultantes e cisão dos resíduos auxiliares. Em alternativa, qualquer enantiómero de um composto da fórmula (I) ou (Ia) pode ser obtido de síntese estereosselectiva, utilizando materiais de partida opticamente puros.
No caso dos compostos de acordo com a fórmula (I) ou (Ia) conterem um ou mais grupos acídicos ou básicos, a presente invenção inclui também os seus sais correspondentes farmacologicamente ou toxicologicamente aceitáveis, em particular os seus sais farmacologicamente utilizáveis.
Assim, os compostos da fórmula (I) ou (Ia) que contêm grupos acídicos podem estar presentes nestes grupos e podem ser utilizados de acordo com a presente invenção, por exemplo como sais de metal alcalino, sais de metal alcalino-terroso ou como sais de amónio. Exemplos mais precisos destes sais incluem sais de sódio, sais de potássio, sais de cálcio, sais de magnésio ou sais com amónio ou aminas orgânicas, tal como, por exemplo etilamina, etanolamina, trietanolamina ou aminoácidos. Os compostos da fórmula (I) ou (Ia) que contêm um ou mais grupos básicos, isto é grupos que podem ser protonados podem estar presentes e podem ser utilizados de acordo com a presente invenção sob a forma dos seus sais de adição com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de ácidos adequados incluem cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácidos neftalenodissulfónico, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido 32 benzóico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfaminico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotinico, ácido cítrico, ácido adípico e outros ácidos conhecidos dos especialistas na técnica. Se os compostos da fórmula (I) ou (Ia) contêm simultaneamente grupos acídicos e básicos na molécula, a presente invenção inclui também, para além das formas salinas mencionadas, sais interno ou betaínas (zwiteriões). Os sais respectivos de acordo com a fórmula (I) ou (Ia) podem ser obtidos por meio de métodos habituais que são conhecidos dos especialistas na técnica como, por exemplo, por meio do contacto destes com um ácido orgânico ou inorgânico ou base num solvente ou dispersante ou por permuta aniónica ou permuta catiónico com outros sais. A presente invenção inclui também todos os sais dos compostos da fórmula (I) ou (Ia) que, devido à fraca tolerância fisiológica, não são directamente adequados para utilização em produtos farmacêuticos mas que podem ser utilizados, por exemplo como intermediários de reacções químicas ou para a preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção proporciona compostos da fórmula geral (I) ou (Ia) ou seus pró-fármacos como inibidores DPP-IV. DPP-IV é uma proteína da superfície celular que foi implicada numa ampla gama de funções biológicas. Tem uma ampla distribuição tecidular (intestino, rim, fígado, pâncreas, placenta, timo, baço, células epiteliais, endotélio vascular, células linfóides e mielóides, soro) e tecidos diferentes níveis de expressão tecidular e tipo celular. DPP-IV é idêntico ao marcador da activação das células T e pode cindir uma série de peptídeos 33 imunorreguladores, endócrinos e neurológicos in vitro. Este facto sugeriu um papel potencial para esta peptidase numa variedade de processos de doença.
As doenças relacionadas com DPP/IV são descritas mais pormenorizadamente na WO-A-03/181, no parágrafo "Utilities".
Segundo este, a presente invenção proporciona compostos da fórmula (I) ou (Ia) ou os seus pró-fármacos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis para utilização como um medicamento.
Além disso, a presente invenção proporciona a utilização dos compostos da fórmula (I) ou (Ia) ou seus pró-fármacos ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de diabetes mellitus (tipo II) não insulinodependente, hiperglicemia, obesidade, resistência à insulina, perturbações dos lipidos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL baixo, LDL elevado, aterosclerose, deficiência da hormona do crescimento, doenças relacionadas com a resposta imunitária, infecção por HIV, neutropenia, perturbações neuronais, ansiedade, depressão, metástases de tumores, hipertrofia benigna da próstata, gengivite, hipertensão, osteoporose, doenças relacionadas com a motilidade dos espermatozóides, baixa tolerância à glucose; resistência à insulina, suas sequelas, restenose vascular, síndroma do intestino irritável, doença inflamatória do intestino incluindo doença de Crohn e colite ulcerosa, outros estados inflamatórios, pancreatite, obesidade abdominal, doenças neurodegenerativas, retinopatia, nefropatia, neuropatia, 34 síndrome X, hiperandrogenismo dos ovários (síndrome do ovário policístico; diabetes tipo n ou deficiência da hormona do crescimento, São preferidas a diabetes mellitus (tipo II) não insulinodependente. A presente invenção oferece composições farmacêuticas incluindo um composto da fórmula (I) ou (Ia) ou um seu composto pró-fármaco ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como ingrediente activo, em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável. "Composições farmacêuticas" significa um ou mais ingredientes activos e um ou mais ingredientes inertes que podem constituir o veículo, bem como qualquer produto que seja o resultado directo ou indirecto da combinação, complexação ou agregação ou quaisquer dois ou mais dos ingredientes ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes ou de outros tipos de reacções ou interacções de um ou mais dos ingredientes. Assim, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição feita por meio da mistura de um composto da presente invenção e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Uma composição farmacêutica da presente invenção pode incluir ainda um ou mais outros compostos como ingredientes activos, como um ou mais compostos adicionais da fórmula (I) ou (Ia) ou um composto pró-fármaco ou outros inibidores DPP-IV.
Outros ingredientes activos são apresentados na WO-A-03/181 sob o parágrafo "Combination Therapy". Segundo este, outros ingredientes activos podem ser sensibilizadores da insulina, agonistas RAPP, biguanidas, inibidores da 35 proteína tirosina fosfatase IB (PTP-1 B), insulina e miméticos da insulina, sulfonilureias e outros secretagogos da insulina, inibidores a-glucosidase, antagonistas do receptor glucagon, GLP-1, miméticos de GLP-1 e agonistas do receptor GLP-1, GIP, miméticos GIP e agonistas do receptor GIP, PACAP, miméticos de PACAP e agonistas do receptor 3 PACAP, agentes redutores do colesterol, inibidores redutase HMG-CoA, sequestrantes, álcool nicotinílico, ácido nicotínico ou um seu sal, agonistas RAPPa, agonistas duais RAPPoli, inibidores da absorção do colesterol, Acil CoA, inibidores da acetiltransferase do colesterol, anti-oxidantes, agonistas RAPPo, compostos antiobesidade, um inibidor do transportador de ácido biliar ileal ou agentes anti-inflamatórios ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos activos. 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais preparados a partir de bases ou ácidos não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases ou ácidos inorgânicos e bases ou ácidos orgânicos.
As composições incluem composições adequadas para administração oral, rectal, tópica, parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inalação nasal ou bucal) ou nasal, apesar de a via mais adequada em qualquer dos casos irá depender da natureza e gravidade do estado em tratamento e da natureza do ingrediente activo. Podem ser convenientemente apresentados em formas de dosagem unitárias e preparadas por meio de qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica. 36
No uso prático, os compostos da fórmula (I) ou (Ia) podem ser combinados como ingrediente activo em mistura intima com um veiculo farmacêutico de acordo com as técnicas de mistura farmacêutica convencionais. 0 veiculo pode assumir uma grande variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo oral ou parentérica (incluindo intravenosa). Na preparação das composições para formas de dosagem orais, pode-se empregar qualquer um dos meios farmacêuticos habituais, tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, aromatizantes, conservantes, colorantes e semelhantes e no caso de preparações liquidas orais, tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulino, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e semelhantes no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos.
Devido à sua facilidade de administração os comprimidos e as cápsulas representam a forma de dosagem unitária oral mais vantajosa, pelo que se empregam obviamente veículos farmacêuticos sólidos. Facultativamente os comprimidos podem ser revestidos por meio de técnicas aquosas ou não-aquosas padrão. Estas composições e preparações deverão conter pelo menos 0,1 % de composto activo. A percentagem de composto activo nestas composições pode, evidentemente, variar e pode convenientemente situar-se entre 2 % e cerca de 60 % do peso da unidade. A quantidade de composto activo nestas composições terapeuticamente úteis é tal de modo a obter-se uma dosagem efectiva. Os compostos activos podem também ser administrados por via intranasal, por exemplo, gotas líquidas ou pulverizador. 37
Os comprimidos, pílulas, cápsulas e semelhantes podem também conter um aglutinante, tal como goma de tragacanta, de acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes tal como fosfato dicálcico, um agente desintegrante, tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico; um lubrificante, tal como estearato de magnésio e um edulcurante tal como sucrose, lactose ou sacarina. Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, pode conter para além dos materiais do tipo anteriormente mencionado um veículo líquido, tal como um óleo gordo. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos podem ser revestidos com goma laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter, para além do ingrediente activo, sucrose como agente edulcorante, metilparabenos e propilparabenos como conservantes, um corante e um aromatizante, tal como aroma a cereja ou laranja.
Os compostos da fórmula (I) ou (Ia) podem também ser administrados por via parentérica. As soluções ou suspensões destes compostos activos podem ser preparadas em água adequadamente misturada com um surfactante, tal como hidroxipropilcelulose. Podem também ser preparadas dispersões em glicerol, polietilenoglicois líquidos e misturas destes em óleos. Em condições vulgares de armazenagem e utilização, estas preparações contêm um conservante para prevenir o desenvolvimento de microorganismos.
As formas farmacêuticas adequadas para uso injectável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea das soluções ou dispersões estéreis injectáveis. Em todos os casos, a forma 38 tem de ser estéril e tem de ser fluida até ao ponto de existir injectabilidade. Tem de ser estável nas condições de fabrico e armazenagem e tem de ser conservada contra a acção contaminante de microorganismos tal como bactérias e fungos. 0 veiculo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol liquido), misturas adequadas destes e óleos vegetais.
Qualquer via de administração adequada pode ser empregue para fornecer a um mamífero, em especial um ser humano, uma dose efectiva de um composto da presente invenção. Por exemplo, podem ser empregues as vias orais, rectal, tópica, parentérica, ocular, pulmonar, nasal e semelhantes. As formas de dosagem incluem comprimidos, trociscos, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, cremes, unguentos, aerossóis e semelhantes. De preferência, os compostos da fórmula (I) ou (Ia) são administrados por via oral. A dosagem efectiva de ingrediente activo empregue pode variar conforme o composto em particular empregue, o modo de administração, o estado em tratamento e a gravidade do estado em tratamento. Esta dose pode ser prontamente determinada por um perito na especialidade.
Ao tratar ou prevenir a diabetes mellitus e/ou hiperglicemia ou hipertrigliceridemia ou outras doenças para as quais são indicados os compostos da fórmula I, obtêm-se geralmente resultados satisfatórios quando os compostos da presente invenção são administrados a uma dose 39 diária desde cerca de 0,1 miligramas até cerca de 100 miligramas por quilograma de peso corporal do animal, de preferência numa única dose diária ou em doses divididas duas a seis vezes por dia ou numa forma de libertação sustentada. Para a maioria dos grandes mamíferos a dose diária total situa-se entre cerca de 1,0 miligramas a cerca de 1000 miligramas, de preferência desde cerca de 1 miligrama a cerca de 50 miligramas. No caso de um ser humano adulto, de 70 kg, a dose diária total será geralmente desde cerca de 7 miligramas a cerca de 350 miligramas. Este regime de dosagem pode ser ajustado para proporcionar a resposta terapêutica óptima.
Os compostos da fórmula (I) da presente invenção podem ser preparados a partir de intermediários de aminoácidos beta, tal como os da fórmula (IV) e intermediários de aminas substituídos, tal como os da fórmula (III), utilizando condições de acoplagem de peptídeos padrão. A preparação destes intermediários é descrita nos esquemas seguintes. Algumas abreviaturas que podem aparecer neste pedido de patente são as seguintes.
ABREVIATURAS
Designação bs Singleto largo bm Multipleto Boc largo (ou BOC) terc-butoxicarbonilo CDI N,N-carbonildiimidazol DCE 1,2-dicloroetano DCM diclorometano DIEA diisopropiletilamina DMF N,N-dimetilformamida EDC Cloridrato de l-etil-3- (3- dimetilaminopropil)carbodiimida EtsN trietilamina 40
Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonil HATU Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)- N,N,Ν',N'-tetrametilurónio HCl ácido clorídrico HOBt 1-hidroxibenzotriazol HPLC Cromatografia líquida de alta pressão P. F. Ponto de fusão RNM Ressonância magnética nuclear GP Grupo de protecção tr Tempo de retenção tBuOH Terc-butanol TFA Ácido trifluoroacético CCF Cromatografia em camada fina.
Os materiais de partida existentes podem ser aminas com a fórmula (III) .
(Hl)
Podem ser adquiridas junto de fontes disponíveis comercialmente, tal como Acros, Astatech, Array, Sigma-Aldrich, Fluka, ABCR ou podem ser sintetizadas por um perito na especialidade. Reacções comuns entre compostos contendo os grupos amino e funcionalidades carboxilo, sulfonilo ou isocianato podem ser empregues para a sua síntese com materiais de partida funcionalizada adequados. Podem também ser empregues reacções de substituição nucleófila entre compostos contendo um grupo de partida adequado (por exemplo halogeneto, mesilato, tosilato) e 41 nucleófilos (por exemplo aminas). A conversão de diversos grupos funcionais (tal como ésteres, álcoois, amidas, nitrilo, azidas) pode permitir a síntese de alguns intermediários ou compostos finais.
Os esquemas A até G esboçam os procedimentos gerais para a síntese de alguns compostos descritos em seguida. Excepto no caso de indicação em contrário nos esquemas, as variáveis têm o mesmo significado que indicado anteriormente.
Esquema A
Esquema C
PG R\ fA ,NH, ^ 2 T2-NCO R'-Y JUL*r t >r J Desprotecça H -A \t i N Etapa 1 pg-A o N Etapa2 HÒ\ /n x*4· )n
42 Esquema D
Etapa 3
Protecçãc
Esquema E
Esquema F
Esquema G ro'xV)„
Etapa 2
Y = 0, NH
Y15 NHj, OH (IV) 43
Aminoácidos beta enantiomericamente puros com a fórmula
(IV) podem estar comercialmente disponíveis, ser conhecidos na literatura ou podem ser convenientemente sintetizados utilizando um dos métodos já publicados e revistos em, por exemplo Cole, Tetrahedron, 32, 9517 (1994), Juaristi et al.r Aldrichimica Acta, 27, 3, 1994, ou Juaristi, Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids, Ed. Wiley-VCH, Nova Iorque, 1997.
Em particular, ácido 3-amino-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butírico pode ser sintetizado por meio de vários métodos, tal como relatado nos pedidos de patente WO 2004069162, WO 2004064778, WO 2004037169, WO 2004032836 e nos artigos JACS, 126, 3048 (2004) e JACS, 126, 9918 (2004).
Excepto em caso de indicação em contrário, todas as reacções não-aquosas foram executadas sob atmosfera de árgon com solventes secos comerciais. Os compostos foram purificados com cromatografia em coluna relâmpago, utilizando gel de sílica Merck 60 (230 a 400 mesh) ou HPLC preparatório de fase inversa com uma coluna Reprosil-Pur ODS3, 5 mm, 20 x 125 mm com bomba Shimadzu LC8A e detector com sistema de díodos SPD-lOAvp UV/Vis. Os espectros 1H-RMN foram registados num VXR-S (300 MHz para 1H-RMN) , utilizando d6-dimetilsulfóxido como solvente; estão 44 registados desvios químicos em ppm relativamente a tetrametilsilano. Foi realizado LC/MS analítico com colunas Reprosil-Pur 0DS3, 5 mM, 1 x 60 mm, com um gradiente linear desde 5% até 95% de acetonitrilo em água (0,1% TFA) com um caudal de 250 ml/min; os tempos de retenção são indicados em minutos. Os métodos são: (I) decorre numa bomba LClOAdvp (Shimadzu) com um detector com sistema de díodos SPD-MlOAvp UV/Vis e detector QP2010 MS em modo ESI+ com detecção de UV a 214, 254 e 275 nm, gradiente linear 10 min; (II) idem mas gradiente linear 5 min; (III) corre numa bomba LClOAdvp (Shimadzu) com detector UV de comprimento de onda duplo e detector QP2010 MS em modo ESI+ com detecção UV a 214 e 254 nm, gradiente linear 10 min; (IV) idem mas com gradiente linear 5 min; (V) corre numa bomba LClOAdvp (Shimadzu) com detector com sistema de díodos SPD-MlOAvp UV/Vis e detector QP2010 MS em modo ESI+ com detecção de UV a 214, 254 e 275 nm, gradiente linear diferente de 5 % a 95 % de acetonitrilo em água (0,1 % de TFA ou ácido fórmico) . Neste caso os dados serão registados da seguinte forma: LC/MS (V) (5-90%, 5 min): tr 1,60, m/z 171 (M+H)+; (VI) corre numa bomba LClOAdvp (Shimadzu) com detector de UV de comprimento de onda duplo SPD-lOAvp e detector QP2010 MS em modo ESI+ com detecção UV a 214 e 254 nm, com um gradiente linear diferente de 5% a 95% de acetonitrilo em água (0,1 % TFA ou ácido fórmico). Neste caso os dados serão registados da seguinte forma: LC/MS (VI) (5-90%, 5 min): tr 1.60, m/z 171 (M+H)+; método (VII) corre numa coluna LiChroCART 30-4 Purospher STAR RP-18, endcapped, 3 mm (Merck). Eluição do gradiente com eluente (A): acetonitrilo/água (5:95) com um tampão de 20 mM de HCO2NH4/NH4OH a pH 7,4. Eluente (B) : acetonitrilo/água (80:20) com um tampão de 20 mM de HCO2NH4/NH4OH a pH 7,4. Gradiente: 0 minutos 70:30 (%A:%B); 45 2,5 minutos 5:95 (%A:%B); 4,3 minutos 5:95 (%A:%B); 4,4 minutos 70:30 (%A:%B); 5 minutos 70:30 (%A:%B). Caudal 1,5 mL/minuto; detecção UV 220 nM.
Procedimento geral de preparação dos compostos da presente invenção.
Em, os compostos com a fórmula (I)
(D em que as variáveis têm os significados anteriormente descritos, podem ser preparados utilizando condições de acoplagem de peptídeos padrão, reagentes e grupos protectores. Por exemplo, pode ser possível utilizar cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) em combinação com 1-hidroxibenzotriazole (HOBt) e uma base (trietilamina ou diisopropiletilamina) ou hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilamónio (HATU) em presença de uma base, em solventes tal como cloreto de metileno ou N,N-dimetilformamida. O esquema H esboça um procedimento para utilizar as aminas formadas de acordo com os esquemas A até G, para sintetizar os compostos que são concretizações da invenção. 46
Esquema Η 46
coupling reagente Step 1 (iVa) deprotection Step 2
O grupo protector pode ser removido com, por exemplo, dietilamina em diclorometano no caso de 9-f luorenilmetoxicarbonil ou utilizando condições acidicas (tal como ácido trifluoroacético em diclorometano ou ácido clorídrico em dioxano) no caso de terc-butoxicarbonil, conforme descrito em Protective Groups in Organic Synthesis 3a ed., Ed. WileyVCH, Nova Iorque; 1999.
Para a purificação de intermediários ou produtos finais podem ser adequados cromatografia relâmpago em gel de sílica para as aminas livres, enquanto que a utilização de HPLC preparativo conduz ao isolamento do ácido trifluoroacético ou sais de formiato.
EXEMPLOS
Os exemplos seguintes são apresentados a fim de proporcionar uma compreensão mais profunda da presente invenção. Estes exemplos constituem apenas ilustrações e não devem ser encaradas como limitativas da presente invenção de forma alguma. 47
PREPARAÇÕES
Exemplo 1
Etapa 1
(2S)-(Benzoilamino-metil)-pirrolidina-l-carboxilato de terc butilo.
Uma mistura de 127 mg de (1,04 mmol) de ácido benzóico, 219 mg (1,14 mmol) de cloridrato de l-etil-3-(3-diemtilaminopropil)-carbodiimida (EDC), 154 mg (1,14 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) e 271 ml (1,56 mmol) de diisopropiletilamina (DIEA) em 2 mL de N,N-dimetilformamida é agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, antes de ser adicionada uma solução de 250 mg (1,24 mmol) de (2S)-2-aminometil-pirrolidina-l-carboxilato de terc butilo em 2 mL de N, N-dimetilformamida e prossegue-se com a agitação de um dia para o outro. A solução é diluída com 50 mL de acetato de etilo, lavada sequencialmente com solução aquosa de ácido cítrico a 5 %, solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura, é seca sobre sulfato de sódio e o solvente é removido sob pressão reduzida. A purificação do produto em bruto por meio de cromatografia 48 relâmpago (gel de sílica, eluente: 0 % a 10 % de acetato de etilo em ciclo-hexano) dá o composto em epígrafe. 1H-NMR δ (ppm) = 1,40 (s, 9H), 1,75-1,88 (m, 4H), 3,39-3,50 (m, 1H), 3,90-3,98 (m, 1H), 7,41-7,47 (m, 4H), 7,78-7,81 (m, 1H), 8,34-8,39 (m, 1H). LC/MS (IV) tr 2,79, m/z 368 (M+Na+CH3CN)+,
Etapa 2
N-Pirrolidin-(2S)-ilmetil-benzamida (sal TFA).
Uma solução de 20,0 mg (0,07 mmol) de (2S)-(benzoilamino-metil)-pirrolidina-l-carboxilato de terc butilo (etapa 1) em 1,0 mL de diclorometano e 0,5 mL de ácido trifluoroacético é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois é evaporada sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe.
Os intermediários no Quadro 1 são sintetizados de acordo com o procedimento apresentado para o exemplo 1.
49
50
Exemplo 10
(2S) -(Benzoiloximetil)-pirrolidina-l-carboxilato de terc butilo. (Para a síntese consultar também J. Med. Chem.; 42; 4; 1999; 677-690)
Uma solução de 500 mg (2,48 mol) de (2S)-hidroximetil)-pirrolidina-l-carboxilato de terc butilo em 2 mL de tetra-hidrofurano é adicionada gota a gota a uma suspensão espessa de 119,2 mg (60 % de dispersão em óleo, 2,98 mmol) de hidreto de sódio em 2 mL de tetra-hidrofurano a 0 °C e a mistura é agitada durante 5 minutos. 325 mL (119 mg, 2,73 mmol) de brometo de benzilo é adicionado e a reacção é deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. Adiciona-se água e solução de ácido clorídrico IN e a mistura é extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas recolhidas são lavadas sequencialmente com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, salmoura e água, depois são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida. O produto em bruto é purificado por meio de cromatografia relâmpago (gel de 51 sílica, eluente: 0 % a 10% de acetato de etilo em ciclo-hexano) para dar o composto em epígrafe. LC/MS (IV) tr 3.41, m/z 233 (M+H-Boc+AcCN)+.
Etapa 2
(2S)-Benziloximetil-pirrolidina, (sal TFA).
Uma solução de 300 mg (1,03 mmol) de (2S) — (Benziloximetil)-pirrolidina-l-carboxilato de terc butilo (etapa 1) em 1,5 mL de diclorometano e 1,5 mL de ácido trifluoroacético é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois é evaporada sob pressão reduzida. A mistura em bruto é diluída em 5 mL de diclorometano e agitada durante 1 h com 1,43 g (4,12 mmol) de bicarbonato de (polistirilmetil)trimetilamónio, depois é filtrada e evaporada sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe. 1H-NMR δ (ppm) = 1,34-1,42 (m, 1H), 1,59-1,81 (m, 3H), 2,76-2,86 (m, 2H) , 3,27-3, 33 (m, 4H) , 4,47 (s, 2H), 7,29-7,24 (m, 5H) , LC/MS (III) tr 2.62, m/z 192 (M+H)+. 52
Exemplo 11
Etapa 1
2-Metoximetil-pirrolidina-l-carboxilato de terc butilo
Uma solução de 150 mg (0,75 mmol) de N-Boo-prolinol 33 mg (0,82 mmol) de hidreto de sódio em 1 mL de tetra-hidrofurano é agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente. 128 mg (0,90 mmol) de iodeto de metilo em 0,5 mL de THF são adicionados e a reacção é agitada durante 1 h. É adicionado metanol e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. Ao material em bruto adiciona-se solução de ácido clorídrico IN e a mistura é extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas recolhidas são lavadas com salmoura e água, depois são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida. A mistura em bruto é purificada utilizando cromatografia relâmpago (gel de sílica) para se obter o composto em epígrafe. LC/MS (II) tr 4.46, m/z 201 (M+H-CH3)+.
Etapa 2
53 2-Metoximetil-pirrolidina, (sal TFA).
Uma solução de 51 mg (0,24 mmol) do produto da etapa 1 em 1 mL de ácido trifluoroacético e 2 ml de diclorometano é agitada à temperatura ambiente durante lhe depois é evaporada sob pressão reduzida. O produto é isolado sob a forma de um sal TFA. 1H-NMR δ (ppm) = 1, 50-1, 65 (m, 1H) , 1,80-2,10 (m, 3H) , 3,05-3,25 (m, 2H) , 3,30 (s, 3H) , 3,40-3,46 (m, 1H), 3,51-3,56 (m, 1H) , 3, 60-3,75 (m, 1H) , 8,55 (s, 3H), 9,18 (s, 3H),
Exemplo 12
Etapa 1
O
2-Ciclopropilmetoximetil-pirrolidina-l-carboxilato de terc butilo A uma solução de 100 mg (0,50 mmol) de (2S)— hidroximetil-pirrolidina-l-carboxilato de terc butilo em 500 mL de tetra-hidrofurano adiciona-se hidreto de sódio (40 mg, 60 % de dispersão em óleo, 0,99 mmol) e a mistura é agitada durante 10 minutos. Adiciona-se (bromometil)ciclopropano (202 mg, 1,49 mmol) e a reacção é aquecida no forno microondas durante 10 minutos a 100 °C. O acetato de etilo é adicionado e a mistura é lavada com salmoura (3x), depois é seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O produto em bruto é 54 purificado por meio de cromatografia relâmpago (gel de sílica, eluente: 10% de acetato de etilo em ciclo-hexano) para dar o composto em epígrafe. LC/MS (II) tr 4.55, m/z 256 (M+H-CH3)+.
Etapa 2
2-Ciclopropilmetoximetil-pirrolidina, (sal TFA).
Obtido a partir do produto da etapa 1 de acordo com o procedimento descrito para as etapas 2 no exemplo 1.
Exemplo 13
Etapa 1
2-fenoximetil-pirrolidina-l-carboxilato de terc butilo A 1,02 g (1,12 mmol) de trifenilfosfina ligada com polímero em 5 mL de diclorometano 156 mg (0,89 mmol) adiciona-se dietilazodicarboxilato (DEAD) a 0 °C e a mistura é agitada durante 5 minutos. À mistura adiciona-se uma solução de 150 mg (0,75 mmol) de Boc-L-prolinol, 70 mg 55 (0,75 mmol) de fenol e 116 ml (1,13 mmol) de trietilamina em 2 mL de diclorometano e a reacção é deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 60 h. O polímero é removido por filtração e a solução é evaporada sob pressão reduzida. O produto em bruto é purificado por meio de cromatografia relâmpago (gel de sílica, eluente: 0 % a 20% de acetato de etilo em ciclo-hexano) para dar o composto em epígrafe. LC/MS (III) tr 5.68, m/z 263 (M+H-CH3)\
Etapa 2
2-fenoximetil-pirrolidina, (sal TFA).
Obtido a partir do produto da etapa 1 de acordo com o procedimento descrito para as etapas 2 no exemplo 1. 1H-NMR δ (ppm) =1,65-1, 80 (m, 1H) , 1,86-2,03 (m, 2H) , 2,07-2,18 (m, 1H) , 3,05-3,15 (m, 2H), 3,90 (bs, 1H) , 4,07 (dd, 1H) , 4,23 (dd, 1H) , 6, 93-6, 97 (m, 3H) , 7,26-7,32 (m, 2H), 8,72 (bs, 1 NH), 9,27 (bs, 1 NH), LC/MS (III) tr 2.77, m/z 178 (M+H)+.
Os compostos no Quadro 2 são sintetizados de acordo com o procedimento apresentado para o exemplo 13. 56 Quadro 2
57
Exemplo 20
Etapa 1
NH,
O
X +
Cl s '/o o
(2 S)-(Benzenosulfonilamino-metil)-pirrolidina-l-carboxilato de terc butilo. 58 A uma solução de 150 mg (0,75 mmol) de (2 S) — aminometil)-pirrolidina-l-carboxilato de terc butilo e 117 mL (90,0 mg, 0,90 mmol) de trietilamina em 3 mL de diclorometano adiciona-se 62 mL (85,7 mg, 0,80 mmol) de cloreto de benzenosulfonilo a 0 °C. A mistura é agitada durante 1,5 h à temperatura ambiente e depois é evaporada sob pressão reduzida para se obter uma mistura em bruto contendo aproximadamente 70 % do composto em epígrafe, que é passado directamente para a etapa seguinte. LC/MS (I) tr 4.34, m/z 241 (M-+H-Boc)+.
Etapa 2
N-Pirrolidin-(2S)-ilmetil-benzenosulfonamida (sal TFA).
Uma solução de 231 mg (aprox. 70 % de pureza, 0,47 mmol) de (2 S)-(benzenosulfonilaminometil)-pirrolidina-l- carboxilato de terc butilo (etapa 1) em 1,5 mL de diclorometano e 0,5 mL de ácido trifluoroacético é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois é evaporada sob pressão reduzida. O produto oleoso é diluído em 5 mL de diclorometano e filtrado através de óxido de alumínio (eluente 0 % a 10% de metanol em diclorometano) . As fracções recolhidas são concentradas para dar o composto em epígrafe. 1H-NMR δ (ppm) =1,53-1,65 (m, 1H), 1,81-2,05 (m, 3H) , 2,91-3,16 (m, 5H), 3,50-3,55 (m, 1H) , 7,27-7,29 (m, 1H) , 7,58-7,60 (m, 2H) , 7,78-7,80 (m, 2H) , 7,99 (t, J=7,6 Hz, LO τ—1 Oh n? τ—1 (bs, 1H), 59 LC/MS (I) tr 2.11, m/z 241 (M+H)+.
Os compostos no Quadro 3 são sintetizados de acordo com o procedimento apresentado para o exemplo 20. Quadro 3
Exemplo Estrutura LC-MS RNM 21 V> °'V LC/MS (II) tr 1,60, m/z 206 (M+H)+. "O 22 H LC/MS (II) tr /•N'sQ : ° 0 0,40, m/z 196 (M+H)+. HÓ 23 H /N ,CF3 : 0 0 Composto protegido por Boc (Etapa 1) Composto protegido por Boc (Etapa 1) : ^-NMR δ (ppm) =1,39 (s, 9H), 1,73-1,92 (m, hO : LC/MS (II) tr 4,30, m/z 4H), 3,02-3,18 (m, 1H), 3,20-3,25 (m, 2H) , 3,39-3,50 318 (M+H- (m, 1H) , 3, 70-3,80 (m, 1H) , CH3)+. 9,50 (bs, 1H), 24 H Composto Composto protegido por Boc: Xo 0 ‘ protegido por Boc (Etapa 1) 1H-NMR δ (ppm) = 1,40 (s, 9H) , 1,73-1,86 (m, 4H) , 2,83-2,96 HÚ : LC/MS (II) (m, 1H) , 3,18-3,21 (m, 3H) , tr 3,90, m/z 3, 67-3, 78 (m, 1H) , 4,32-4,38 332 (M+H- (m, 2H), 7,88 (bs, 1H), ch3)+.
Exemplo 26
60
Etapa 1 60
2- [ (Ciclopropanesulfonil-metil-amino)-metil] -pirrolidina-l-carboxilato de terc butilo A uma solução de 45 mg (0,15 mmol) de 2-(ciclopropanossulfonilamino-metil)-pirrolidina-l-carboxilato de terc butilo (etapa 1, exemplo 18) em 1 mL de tetra-hidrofurano é adicionado 7,1 mg (0,30 mmol) de hidreto de sódio em 0,5 mL THF e a reacção é agitada durante 5 minutos. 14 ml (0,22 mmol) de iodeto de metilo são adicionados lentamente e a reacção é agitada de um dia para o outro. O solvente é evaporado sob pressão reduzida, o material em bruto é diluído em acetato de etilo e lavado sequencialmente com solução aquosa de ácido cítrico a 5%, solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura, é seca sobre sulfato de sódio e o solvente é removido sob vácuo. O material em bruto é utilizado sem ser sujeito a mais purificação na etapa seguinte. LC/MS (V) (5-90%, 5 min) : tr 2.85, m/z 382 (M++Na+AcCN) +.
Etapa 2
61
Metil-pirrolidin-2-ilmetil-amida do ácido ciclopropanossulfónico (sal TFA).
Obtido a partir do produto da etapa 1 de acordo com o procedimento descrito para as etapas 2 no exemplo 1. LC/MS (V) (5-90%. 5 min): tr 0,22, m/z 241 (M++Na)\
Exemplo 27
FHO
Etapa 1
NHa
O
+
O
(2S)-[(3-fenil-ureido)-metil]-pirrolidina-l-carboxilato de terc butilo.
Uma solução de 150 mg (0,75 mmol) de (2S)-aminometil-pirrolidina-l-carboxilato de terc butilo e 86 mL (93,7 mg, 0,79 mmol) de isocianato de fenilo em 3 mL de dioxano é agitada a 90 °C durante 5 h. Depois da evaporação do solvente sob pressão reduzida, a mistura em bruto (aprox. 50 % do teor do produto em epigrafe) é utilizada na etapa seguinte sem ser sujeita a mais purificação. LC/MS (III) tr 4,18, m/z 320 (M+H)+. 62
Etapa 2
l-fenil-3-Pirrolidin-(2S)-ilmetil-ureia (sal TFA).
Uma solução de 253 mg (0,37 mmol) de (2S)-[ (3-fenil-ureido)-metil]-pirrolidina-l-carboxilato de terc butilo (etapa 1) em 0,5 mL de ácido trifluoroacético e 1,0 mL de diclorometano é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois é evaporada sob pressão reduzida. A mistura em bruto é dissolvida em 2 mL de uma solução de amónia 1 M em metanol, concentrada sob pressão reduzida e depois purificada utilizando cromatografia relâmpago (óxido de alumínio, eluente: 0 % a 10 % de metanol em diclorometano contendo 0,1 % de amónia) para dar o composto em epígrafe. 1H-NMR δ (ppm) = 1,35-1,40 (m, 1H), 1,78-1,81 (m, 5H), 2,85-2,84 (m, 2H), 3,02-3,22 (2H), 4,35 (bs, 2H), 6,38 (bs, 1H), 6,83 (t, J=10,0 Hz, 1H), 7,16 (t, J=10,0 Hz, 2H) , 7,35 (d, J=10,0 Hz, 2H) , 8,65 (bs, 0,1 H) , 8,77 (bs, 0,9H). LC/MS (I) tr 1,88, m/z 220 (M+H)\
Exemplo 28
63
Etapa 1 63Ο
OH
BoCjOTHF, NaHC03
OH Ácido Boc-azetidina-3-carboxílico A uma solução de 100 mg (0,99 mmol) ácido 3-azetidina-carboxílico em 15 mL de THF é adicionado 5 mL de solução de bicarbonato de sódio saturada e 238 mg (1,09 mmol) de dicarbonato di-terc butilo. A mistura é agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, acidificada com ácido clorídrico aquoso a 5 % e é extraída por três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas sobre fosfato de sódio. A remoção do solvente sob vácuo rende o produto que foi utilizado sem ser sujeito a mais purificação na etapa seguinte. LC/MS (II) tr 2.08, m/z 187 (M+H-CH3)+.
Etapa 2
3-hidroximetil-azetidina-l-pirrolidina-l-carboxilato de terc butilo
Uma mistura de 212 mg (0,99 mmol) do material em bruto da etapa 1 e 241 mg (1,49 mmol) de CDI em 15 mL de tetra-hidrofurano seco é agitada durante 2 h à temperatura ambiente, depois é arrefecida até 0 °C e é adicionada 64 rapidamente uma suspensão de 56 mg (1,49 mmol) de boro-hidreto de sódio em água. Passada mais 1 h é adicionada acetona a 0 °C, a mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente e o solvente é removido. 0 restante material é dissolvido em acetato de etilo e água, as camadas são separadas e a camada orgânica é lavada com ácido cítrico a 5 %, solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. Secagem sobre sulfato de sódio e remoção do solvente rende o álcool. LC/MS (II) tr 1.81, m/z 173 (M+H-CH3)\
Etapa 3
3-fenoximetil-azetidina-l-carboxilato de terc butilo A uma solução de 94 mg (0,5 mmol) de hidroximetil azetidina protegida por Boc (etapa 2) em 5 mL de THF adicionou-se 354 mg (0,5 mmol) de trifenilfosfina fluorosa e 47 mg (0,5 mmol) de fenol. A mistura foi arrefecida até 0 °C e foi adicionado 405 mg (0,5 mmol) de azodicarbozilato de dietilo fluoroso (DEAD) e deixado aquecer até à temperatura ambiente. A reacção foi agitada durante 3 dias, evaporada até à secura sobre 1 g de alumina. A alumina contendo o produto da reacção foi colocada sobre um cartucho de sílica fluorosa e lavada com metanol: água 4:1 (4x1 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e sujeito a CCF preparativa (sílica, hexanos: acetato de etilo 1:1) para proporcionar o produto em epígrafe. LC/MS (11) tr 1,89, m/z 164 (M+H-Boc)+. 65
Etapa 4
3-fenoximetil-azetidina, (sal TFA).
Uma solução de 34,0 mg (0,13 mmol) de 3-fenoximetil-azetidina-l-carboxilato de terc butilo (etapa 3) em 300 mL de ácido trifluoroacético e 300 mL de diclorometano é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois é evaporada sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe.
Exemplo 29
2-(azetidina-3-ilmetoxi)-piridina, (sal TFA).
Obtido de 3-hidroximetil-azetidina-l-carboxilato de terc butilo e piridin-2-ol de acordo com o procedimento descrito nas etapas 3 e 4 no exemplo 28. LC/MS (II) tr 0,25, m/z 165 (M+H)+.
Exemplo 30 66
3-metanossulfoniloximetil-azetidina-l-carboxilato de terc butilo A 170 mg (0,90 mmol) de 3-hidroximetil-azetidina-l-carboxilato de terc butilo em 10 mL de diclorometano seco são adicionados 155 ml (1,08 mmol) de trietilamina e 75 ml (0,99 mmol) de cloreto do ácido metanossulfónico a 0 °C. Passadas 4 h a 0 °C é adicionado diclorometano (50 mL) e a camada orgânica lavada por duas vezes com salmoura. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e o solvente é removido, rendendo material em bruto que é passado directametne para a etapa seguinte. LC/MS (II) tr 2,35, m/z 251 (M+H-CH3)\
Etapa 2
67 3-azidometil-azetidina-l-carboxilato de terc butilo
Uma mistura de 3-metanossulfoniloximetil-azetidina-l-carboxilato de terc butilo (266 mg, 0,90 mmol, etapa 1) e 176 mg (2,70 mmol) de azida de sódio em 10 mL de N,N-dimetilformamida seca é aquecida a 90 °C durante 1 h. Para exame adiciona-se 60 mL de acetato de etilo e a camada orgânica é lavada cuidadosamente com salmoura (3x), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. A purificação pode meio de cromatografia relâmpago sobre gel de sílica (ciclo-hexano a 20% de acetato de etilo em ciclo-hexano) rende a azida. LC/MS (II) tr 2,57, m/z 198 (M+H-CH3)+.
Etapa 3
3-aminometil-azetidina-l-carboxilato de terc butilo 73 mg (0,35 mmol) de 3-azidometil-azetidina-l-carboxilato de terc butilo (etapa 2) é dissolvido em 20 mL de metanol, 1 mL de amónia (2M em Meoh) e Pd/C (5 % com 50 % de água) são adicionados e a mistura é agitada a 1 atm. H2 durante 1 h. A filtração sobre Celite e evaporação do solvente proporciona a amina em bruto que é passada directamente para a etapa seguinte. LC/MS (IV) tr 1.75, m/z 172 (M+H-CH3) +. 68
Etapa 4 68
DCM TEA
3- (benzenossulfonilamina-metil)-azetidina-l-carboxilato de terc butilo A 39 mg (0,21 mmol) de 3-hidroximetil-azetidina-l-carboxilato de terc butilo em 3 mL de diclorometano seco são adicionados 32ml (0,25 mmol) de trietilamina e 17 ml (0,23 mmol) de cloreto do ácido metanossulfónico a 0 °C. A mistura reaccional é subsequentemente agitada durante lhe diluída com diclorometano. A camada orgânica é lavada com ácido cítrico a 5 %, solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura e é seca sobre sulfato de sódio. O produto em bruto é purificado por meio de cromatografia relâmpago em gel de sílica (ciclo-hexano a 20 % de acetato de etilo em ciclo-hexano). LC/MS (IV) tr 2,64, m/z 312 (M+H-CH3)+.
Etapa 5
N-azetidina-3-ilmetil)-benzenossulfonamida, (sal TFA). Obtido a partir do produto da etapa 4 de acordo com o procedimento descrito para as etapas 2 no exemplo 1. LC/MS (IV) tr 1,73, m/z 227 (M+H)+. 69
Exemplo 32
{ (3R)- [ (2S)-Benziloximetil-pirrolidin-l-il]-1-(2-fluoro-benzil)-3-oxo-propil}-carbamato de terc butilo.
Uma mistura de 44,8 mg (0,15 mmol) de ácido (3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-[2-fluoro-fenil]-butírico, 28,3 mg (0,21 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), 39,9 mg (0,21 mmol) de cloridrato de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) e 100 mL (98,2 mg, 0,76 mmol) de diisopropiletilamina em 2,5 mL de N,N-dimetilformamida é agitada durante 5 minutos. Após a adição de 50,0 mg (0,17 mmol) de (2S)-benziloximetilpirrolidina (exemplo 10) em 0,5 mL de N,N-dimetilformamida, a mistura é agitada durante mais 16 h. A solução é diluida com 5 mL de solução de ácido clorídrico 1 N e extraída por duas vezes com 10 mL de diclorometano. As fases orgânicas recolhidas são lavadas com salmoura e água, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por meio de cromatografia (gel de sílica, eluente: 0 % a 10% de metanol em diclorometano) para dar o composto em epígrafe. LC/MS (I) tr 5,68, m/z 471 (M+H)+. 70
Etapa 2
(3R)-Amino-1-[(2 S)-benziloximetil-pirrolidin-l-il]-4-(2-fluoro-fenil)-butan-l-ona (sal TFA).
Uma solução de 8,00 mg (0,017 mmol) de { (3R) — [ (2S) — benziloximetil-pirrolidina-l-il]-1-(2-fluoro-benzil)-3-oxipropil}]-carbamato de terc butilo (etapa 1) em 0,5 mL de ácido trifluoroacético e 1 mL de diclorometano é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois é evaporada sob pressão reduzida. A mistura em bruto é purificada por meio de HPLC (eluente: 5% a 95% de acetonitrilo em água com 0,1 % de ácido trif luoroacético) para dar o composto em epígrafe. 1H-NMR δ (ppm) = 1,79-1,87 (m, 3H), 2,85-2,92 (m, 1H), 2,98-3,05 (m, 1H) , 3,21-3,32 (m, 5H) , 3, 43-3, 47 (m, 1H) , 3,69 (bs), 3,93-3,95 (m, 0,3H), 4,05-4,10 (m, 0,7H), 4,41-4,45 (m, 3H) , 7,11-7,18 (m, 2H) , 7,21-7,32 (m, 7H) , 7,94 (bs, 2H). LC/MS (I) tr 3,60, m/z 371 (M+H)+.
Os compostos no Quadro 4 são sintetizados de acordo com o procedimento apresentado para o exemplo 32. 71
Quadro 4
72
Utilizando um procedimento semelhante aos esboçados no exemplo 32 foram preparados os seguintes compostos.
Exemplo 43
73
Etapa 1
{ (3R) - [ (2S)-Benzoilamino-metil)-pirrolidin-l-il] -1-(2-fluoro-benzil)-3-oxo-propil}-carbamato de terc butilo.
Obtido a partir de ácido (3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-(2 — fluoro-fenil)-butirico e N-pirrolidin-(2 S)- ilmetilbenzamida (exemplo 1) de acordo com o procedimento descrito na etapa 1, no exemplo 32. LC/MS (II) tr 2,99, m/z 506 (M+Na)+.
Etapa 2
{(3R)-[(2S)-Benzoilamino-metil)-pirrolidin-l-il] -1-(2-fluoro-benzil)-3-oxo-propil}-carbamato de terc butilo (sal TFA) .
Obtido a partir do produto da etapa 1 de acordo com o procedimento descrito para as etapas 2 no exemplo 32. 1H-NMR δ (ppm) = 1,75-1,95 (m, 5H), 2,78-3,20 (m, 3H), 3, 32-3,37 (m, 2H) , 3, 69-3,80 (m, 0,5H), 3, 90-3, 97 (m, 0,2H), 4,18-4,20 (m, 0,4H), 7,12-7,19 (m, 2H) , 7,28-7,33 74 (m, 5H) , 7,37-7, 52 (m, 2H) , 7,73-7,76 (m, 3H) , 7,92 (bs, 2H), 8,38-8,66 (m, 0,7H), 8,62-8,66 (m, 0,3H). LC/MS (II) tr 2,02, m/z 384 (M+H)+,
Os compostos no Quadro 5 são sintetizados de acordo com o procedimento apresentado para o exemplo 43.
Quadro 5
75
Exemplo 51
76 (1- (3-Cloro-benzil)—3—{2—[(2-metanossulfonil-benzoilamino)-metil]-pirrolidin-l-il}-3-oxo-propil)-carbamato de terc butilo
Uma mistura de 23 mg (0,08 mmol) de ácido (3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-[3-cloro-fenil]-butírico, 34,2 mg (0,09 mmol) de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurónio (HATU) e 39.3 mL (0,22 mmol) de diisopropiletilamina em 2,5 mL de N,N-dimetilformamida é agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente. 25,4 mg (0,09 mmol) de 2-metanossulfonil-N-pirrolidin-2-ilmetilbenzamida (exemplo 2) e 19,6 mL (0,11 mmol) de diisopropiletilamina em 1 mL de N,N-dimetilformamida são adicionados à solução e a mistura é agitada de um dia para o outro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O material em bruto é dissolvido em acetato de etilo e lavado sequencialmente com solução aquosa de ácido cítrico a 5%, solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, é seca sobre sulfato de sódio e o solvente é removido sob pressão reduzida. O produto em bruto é utilizado sem ser sujeito a mais purificação na etapa seguinte.
Etapa 2
N-{1-[3-Amino-4-(3-cloro-fenil)-butiril]-pirrolidin-2-ilmetil}-2-metanossulfonilbenzamida 77
Obtido a partir do produto da etapa 1 de acordo com o procedimento descrito para as etapas 2 no exemplo 32. LC/MS (8 min 10-70%) tr 3,13, m/z 478 (M+H)\
Os compostos no Quadro 6 são sintetizados de acordo com o procedimento apresentado para o exemplo 51.
Exemplo 54
Etapa 1
78 F
2-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxilato de terc butilo 2-aminometil-pirrolidina-l-carboxilato de terc butilo (200 mg, 1,00 mmol) é dissolvido em 1 mL de metanol. Trietilamina (113 ml, 1,10 mmol) e anidrido de ácido trifluoroacético (210 mg, 0,99 mmol) são adicionados sequencialmente e a reacção é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente em bruto é purificado por meio de cromatografia relâmpago (gel de silica, eluente: 0 % a 30% de acetato de etilo em ciclo-hexano) para dar o composto em epígrafe. LC/MS (IV) tr 2,81, m/z 282 (M+H-CH3)+.
Etapa 2
2,2,2-trifluoro-N-pirrolidin-2-ilmetil-acetamida (sal TFA) .
Obtido a partir do produto da etapa 1 de acordo com o procedimento descrito para as etapas 2 no exemplo 1. 1H-NMR δ (ppm) = 1,62-1,68 (m, 1H), 1,82-2,10 (m, 3H), 3,13-3,35 (m, 2H), 3,43-3,65 (m, 3H), 8,50 (bs, 1 NH), 9,11 (bs, 1 NH), 9,60 (bs, 1H) , LC/MS (IV) tr 1,15, m/z 197 (M+H)+. 79
Etapa 3 79
(1- (2-fluoro-benzil)-3-oxo-3-{2-[(2,2,2-trufluoroacetilamino)-metil]-pirrolidin-l-il}-propil)-carbamato de terc butilo
Obtido a partir do produto da etapa 3 e 3-terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluorofenil]-butírico de acordo com o procedimento da etapa 1 no exemplo 32. LC/MS (IV) tr 3,05, m/z 498 (M+Na)+.
Etapa 4
[3-(2-aminometil-pirrolidin-l-il)-1-(2-fluoro-benzil)-3-oxo-propil}-carbamato de terc butilo. (1- (2-fluoro-benzil)-3-oxo-3-{2-[(2,2,2-trufluoroacetilamino)-metil]-pirrolidin-l-il}-propil)-carbamato de terc butilo (etapa 3, 155 mg, 0,33 mmol) é dissolvido em 1 mL de metanol e são adicionados 2 mL de uma solução de hidróxido de bário 0,4 N. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O solvente é evaporado sob pressão reduzida, é adicionada água e o 80 material em bruto é extraído com diclorometano. O solvente é evaporada e o material em bruto é redissolvido numa mistura de metanol/diclorometano, seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O material em bruto é utilizado sem ser sujeito a mais purificação na etapa seguinte. 1H-NMR δ (ppm) =1,28 (m, 9H), 1,70-1,95 (m, 4H) , 2,32-2,50 (m, 2H), 2,60-2,90 (m, 3H), 3,10,3,50 (m, 4H), 4,00-4,15 (m, 1H), 6,63 (bs, 1H), 7,03-7,08 (m, 2H), 7,18-7,22 (m, 2H), LC/MS (IV) tr 2,27, m/z 380 (M+H)+.
Etapa 5
(1-(2-fluoro-benzil)-3-{2-[(3-metoxi-benzoilamino)-metil]-pirrolidin-l-il}-3-oxopropil)-carbamato de terc butilo
Obtido a partir do produto da etapa 4 e cloreto de 3-metoxi-benzoílo de acordo com o procedimento descrito para as etapas 1 no exemplo 32. LC/MS (II) tr 2,97, m/z 536 (M++Na)+.
Etapa 6
81 Ν—{1—[3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-butiril]-pirrolidin-2-ilmetil}-3-metoxibenzamida (sal TFA).
Obtido a partir do produto da etapa 5 de acordo com o procedimento descrito para as etapas 2 no exemplo 1. LC/MS (II) tr 2,09, m/z 414 (M+H)\
Os compostos no Quadro 7 são sintetizados de acordo com o procedimento apresentado para o exemplo 54.
82
Exemplo 63
83
Etapa 1 83
[3—{2—[(ciclopropanocarbonil-amino)-metil]-pirrolidin-l-il}-3-oxo-l-(2,4,5-trifluorobenzil)-propil-carbamato de terc butilo.
Uma mistura de 70,0 mg (0,21 mmol) de ácido (3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-[2—fluoro-fenil]-butírico, 31,3 mg (0,23 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol, 45,0 mg (0,23 mmol) de cloridrato de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida e 56 mL (0,31 mmol) de diisopropiletilamina em 1 mL de diclorometano é agitada durante 30 minutos a 0 °C. Depois da adição de 87,0 mg (0,26 mmol) de (pirrolidin-2-ilmetil)-amida do ácido ciclopropanicarboxilico (exemplo 4) em 1 mL de diclorometano e mais 56 mL (0,31 mmol) de diisopropiletilamina, a mistura é agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A solução é diluida com diclorometano, lavada sequencialmente com solução aquosa de ácido cítrico a 5 %, solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura, é seca sobre sulfato de sódio e o solvente é removido sob vácuo. A purificação do produto em bruto por meio de cromatografia relâmpago (gel de sílica, eluente: 5% a 10 % de acetato de etilo em ciclo-hexano) dá o composto em epígrafe. 84
Etapa 2 84
(3R)-Amino-1-[(2S)-benziloximetil-pirrolidin-l-il]-4-(2-fluoro-fenil)-butan-l-ona (sal TFA).
Uma solução do produto da etapa 1 em 30 % de ácido trifluoroacético em diclorometano é agitada a 0 °C durante lhe depois adiciona-se 1 mL de metanol. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A mistura em bruto é dissolvida em diclorometano e o solvente é removido sob pressão reduzida. Este procedimento é repetido 3 a 4 vezes. O material em bruto é purificado por meio de HPLC (eluente: 5% a 95% de acetonitrilo em água com 0,1 % de ácido trifluoroacético) para dar o composto em epígrafe. 1H-NMR δ (ppm) = 0,60-0,66 (m, 4H), 1,45-1,54 (m, 1H), 1,70-1, 90 (m, 4H) , 2,75 (m, 1H), 2,81-3,00 (m, 2H), 3,12-3,21 (m, 2H), 3,45-3,49 (m, 3H), 3,68-3,81 (m 1,5H), 3,98 (m, 0,7H) , 7,43-7,62 (m, 2H) , 8,10 (bs, 0,6H), 8,14 (s, 0,7H) , 8,22 (s, 0,2H), 8,38 (bs, 0,4H) LC/MS (10 min, 1-30%) tr 6,81, m/z 384 (M+H)+.
Os compostos no Quadro 8 são sintetizados de acordo com o procedimento apresentado para o exemplo 63. 85 Quadro 8
Exemplo 66
Etapa 1
{(3R)-[(2S)-Benzoilamino-metil)-pirrolidin-l-il]-1-(2- fluoro-benzil)-3-oxo-propil}-carbamato de terc butilo. 86
Obtido a partir de ácido (3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-(2 — fluoro-fenil)-butírico e fenil-pirrolidin-(2 S)- ilmetil-amina de acordo com o procedimento descrito na etapa 1, no exemplo 32. LC/MS (III) tr 4,16, m/z 455 (M+H)+
Etapa 2
(3R)-Amino-4-[(2S)-fluoro-fenil)-1[(2 S)-fenilaminometil-pirrolidin-l-il]-butan-l-ona (sal TFA).
Obtido a partir do produto da etapa 1 de acordo com o procedimento descrito para as etapas 2 no exemplo 32. 1H-NMR δ (ppm) = 1,76-1, 90 (m, 6H) , 2,77-3,35 (m, 1 OH), 3,70-3,79 and 4,10-4,15 (2m, 1H), 4,90 (bs), 6,42-6,47 (2m, 1H), 6,54-6,61 (m, 2H) , 6, 95-7,03 (m, 1H) , 7,13-7,20 (m, 2H), 7, 30-7, 35 (m, 2H) , 7,96 (bs, 2H) , LC/MS (III) tr 2,84, m/z 354 (M+H)+
Os compostos no Quadro 9 são sintetizados de acordo com o procedimento apresentado para o exemplo 66. 87
Exemplo 68
Etapa 1
3 — {2 — [ (5-ciano-piridin-2-ilamino)-metil]-pirrolidin-1-il} — 1— (2-fluorobenzil)-3-oxopropil]-carbamato de terc butilo. 20 mg (0,05 mmol) de [3-(2-aminometil-pirrolidin-l-il)-1- (2-fluoro-benzil)-3-oxo-propil]carbamato de terc butilo (etapa 4, exemplo 54) e 25 ml (0,16 mmol) de 88 diisopropilamina são dissolvidos em 1 mL NMP. 21 mg (0,16) de 6-cloronicotinonitrilo são adicionados à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e durante 3 horas a 80 °C. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, o solvente é evaporado sob pressão reduzida e o produto em bruto é purificado por meio de cromatografia relâmpago sobre gel de silica (2% de metanol em diclorometano). LC/MS (II) tr 2,85, m/z 482 (M+H)+.
Etapa 2
6-({1-[3-Amino-4-(2—fluoro-fenil)-butiril]-pirrolidin-2-ilmetil]-amino)nicotinonitrilo (sal HC1). O produto da etapa 1 é dissolvido em 1 mL de ácido clorídrico 4N em dioxano. A solução é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O material em bruto é redissolvido em metanol e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe. LC/MS (II) tr 2,09, m/z 382 (M+H)+.
Os compostos no Quadro 10 são sintetizados de acordo com o procedimento apresentado para o exemplo 68. 89
Quadro 10
Exemplo 70
Etapa 1
[ (3R) - [ (2S)-Benzenosulfonilamino-metil)-pirrolidin-1-il]-1- (2 — fluoro-benzil)-3-oxopropil}-carbamato de terc butilo. 90
Obtido a partir de ácido (3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-(2 —fluoro-fenil)-butírico e N-pirrolidin-(2 S)- ilmetilbenzenosulfonamida (exemplo 20) de acordo com o procedimento descrito na etapa 1, no exemplo 32. LC/MS (III) tr 4,98, m/z 542 (M+Na)\
Etapa 2
N-{1-[(3R)-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-butiril]-pirrolidin-(2S)-ilmetiljbenzenosulfonamida (sal TFA).
Obtido a partir do produto da etapa 1 de acordo com o procedimento descrito para as etapas 2 no exemplo 32. 1 H-NMR δ (ppm) = 1,75-1,85 (m, 4H) , 2,48 -2, 49 (m, - 1H), 2, 62- -2,72 (m, 1H) , 2,72-3,04 (m, 3H) , 3,22- -3, 28 (m, 2H) , 3, 64- -3,75 (m, 1H) , 3,90-3,94 (m, 0,7H), - 4,' 70 (bs) , 7,09- 7, 15 (m, 2H) , 7,21- -7,31 (m, 2H) , 7,50-7 , 66 (m, 4H) , 7,70- 7, 77 (m, 2H), 7, 89 (bs, 1H), LC/MS (III) tr 3,16, m/z 442 (M+Na)+.
Os compostos no Quadro 11 são sintetizados de acordo com o procedimento apresentado para o exemplo 70. 91
Quadro 11
92
Exemplo 78
[3—{2 —[ (3,4-dimetoxi-benzenosulfonil-amino)-metil]-pirrolidin-l-il}-1-(2-trifluorobenzil)-3-oxo-propil-carbamato de terc butilo. 15 mg (0,04 mmol) de [3-(2-aminometil-pirrolidin-l-il)-1- (2 — fluoro-benzil)-3-oxo-propil]carbamato de terc butilo (etapa 4, exemplo 51) e 8 mL (0,06 mmol) de trietilamina são dissolvidos em 1 mL de diclorometano. 11 mg (0,05 mmol) de cloreto de 3,4-dimetoxibenzenosulfonilo são adicionados à temperatura ambiente. A mistura reaccional é agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e o solvente é evaporado sob pressão reduzida e o produto em bruto é utilizado na etapa seguinte sem sofrer mais purificação. 93
Etapa 2 93
N-{1- [3-Amino-4- (2-fluoro-fenil)-butiril]-pirrolidin-2-ilmetil}-3,4-dimetoxibenzenosulfonamida (sal TFA).
Obtido a partir do produto da etapa 1 de acordo com o procedimento descrito na etapa 2 do exemplo 32. LC/MS (IV) tr 2,21, m/z 480 (M+H)\
Os compostos no Quadro 12 são sintetizados de acordo com o procedimento apresentado para o exemplo 78.
94
Exemplo 86
95
Etapa 1
(1- (2-fluoro-benzil)-3-oxo-(3R)-{(2S)-[(3-fenil-ureido)-metil]-pirrolidin-l-il}-propil)-carbamato de terc butilo
Obtido a partir de ácido (3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluoro-fenil)-butírico e l-fenil-3-pirrolidin- (2S)- ilmetilureia (exemplo 27) de acordo com o procedimento descrito na etapa 1, no exemplo 32. LC/MS (III) tr 4,79, m/z 521 (M+Na)+.
Etapa 2
1—{1—[(3R)-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-butiril]-pirrolidin-(2S)-ilmetil}-3-fenil-ureia (sal TFA).
Obtido a partir do produto da etapa 1 de acordo com o procedimento descrito na etapa 2 do exemplo 32. 1H-NMR δ (ppm) =1,79-1, 83 (m, 4H) , 2,27-2,31 (m, 1H) , 2,67-2,69 (m, 2H), 3,29-3,37 (m, 5H), 3,87 e 3,97 (2m, 1H), 6,20 (m, 0,6H) , 6,40 (m, 0,2H), 6,81-6,86 (m, 1H) , 7,06- 7,39 (m, 8H), 8,41 (bs, 0,5H), 8,52 (bs, 0,2H). LC/MS (III) tr 3,12, m/z 421 (M+Na)+, 96
Exemplo 90
N—{1—[ (3R)-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-butiril]-azetidin- 3- ilmetil}benzamida (sal TFA).
Obtido a partir de ácido (3R)-terc-butoxicarbonilamino- 4- (2-fluoro-fenil)-butírico e N-azetidin-3-il-metil-benzamida (exemplo 8) de acordo com o procedimento descrito no exemplo 32. 1 H-NMR δ (ppm) : = 1 ,28 (m, 2H) , 2 ,61· -2 ,92 (m, 2H) , 2, 95- 3, 02 (m, 1H) , 3,43· -3, 49 (m, 2H) , 3, 57- 3, 70 (m, 2H) , 3, 74- 3, 91 (m, 2H) , 4,01- -4, 09 (m, 1H), 7, 13- 7, 19 (m, 2H) , 7, 29- 7, 32 (m, 2H) , 7,38 -7, 49 (m, 3H) , 7 ,76 -7 ,80 (m, 2H) , 7 ,92 (b 'S, 3H) , 8,! 31 (m, 1H) m LC/MS (II) tr 1,92, m/z 370 (M+H)+.
Exemplo 91
N-{1-[3-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-butiril]-azetidin-3-ilmetil}-benzenosulfonamida (sal TFA).
Obtido a partir de ácido (3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluoro-fenil)-butírico e N-azetidin-3-il- 97 metilbenzenosulfonamida (exemplo 30) de acordo com o procedimento descrito no exemplo 32. 1H-NMR δ (ppm) = 1,20-2,29 (m, 2H), 2,52-2,64 (m, 1H), 2,82-3,03 (m, 4H) , 3,39-3,49 (m, 1H) , 3,56-3,80 (m, 3H) , 3,91-4,00 (m, 1H) , 7,08-7,18 (m, 2H) , 7,26-7,33 (m, 2H) , 7,52-7,64 (m, 3H), 7,74-7,77 (m, 3H), 8,04 (bs, 3H). LC/MS (II) tr 1,99, m/z 406 (M+H)+,
Exemplo 92
Etapa 1
(1- (2-fluoro-benzil)-3-oxo-3-{3-fenoximetil-azetidin-l-il)-propil]-carbamato de terc butilo
Uma mistura de 33,0 mg (0,11 mmol) de ácido (3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-[2-fluoro-fenil]-butírico, 16,0 mg (0,21 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol, 23,0 mg (0,12 mmol) de cloridrato de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida e 114 mL (0,65 mmol) de diisopropiletilamina em 2,5 mL de DCM é agitada durante 5 minutos. Após a adição de 48,0 mg (0,11 mmol) de 3-fenoximetil-azetidina (exemplo 28) a mistura é agitada de um dia para o outro. A solução é diluída com diclorometano, lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa 98 saturada e salmoura, é seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo é purificado por meio de cromatografia relâmpago (gel de sílica, eluente: 25% de ciclo-hexano em acetato de etilo) para dar o composto em epígrafe. LC/MS (115) tr 3,21, m/z 443 (M+H)+.
Etapa 2
il]-butan-l-ona (sal TFA).
Uma solução de 20,0 mg (0,045 mmol) de l-(2-fluoro-benzil)-3-oxo-3-(3-fenoximetilazetidin-l-il) -propil] -carbamato de terc butilo em 300 mL de ácido trifluoroacético e 700 mL de diclorometano é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois é evaporada sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe. 1H-NMR δ (ppm) = 2,32 (d, 2H), 2,86-3,06 (m, 3H), 3,60-3,70 (m, 3H) , 3,80-4,00 (m, 2H) , 4,01-4,17 (m, 2H) , 6,91 (t, 3H), 7,15 (t, 2H), 7,23-7,34 (m, 4H), 8,01 (bs, 3H). LC/MS (II) tr 2,35, m/z 343 (M+H)+.
Os compostos no Quadro 13 são sintetizados de acordo com o procedimento apresentado para o exemplo 92. 99
Exemplo 95
Procedimento para o fabrico de um intermediário de acordo com o esquema F.
Etapa 1
1. H2NOH.HCI 2. KjC03, methanol nh2 N-Hidroxibenzamidina A 10,31 g (0,10 mol) de benzonitrilo dissolvido em 40 mL de metanol adiciona-se 20,73 g (0,15 mole) de carbonato de potássio reduzido finamente a pó. A este é adicionado, em pequenas porções com agitação, 13,89 g (0,20 mol) de cloridrato de hidroxilamina dissolvido em 120 mL de metanol. A mistura é então aquecida sob refluxo durante 5 horas, depois de arrefecido até à temperatura ambiente o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é 100 tomado em 50 mL de água e 200 L de clorofórmio. A camada orgânica é separada, lavada por duas vezes com 30 mL de água e seca sobre sulfato de magnésio. A mistura é então filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é cristalizado com éter dietílico para se obter o composto em epígrafe. P.F.: 77-79 °C.
Etapa 2
3-fenil-5-triclorometil-[1,2,4]oxadiazol A 40,05 g (129,7 mmol; 23,7 mL) de anidrido tricloroacético num balão de fundo redondo de 250 mL, protegido com um tubo de secagem de cloreto de cálcio, adiciona-se por porções com agitação, à temperatura ambiente, Ao longo de 20 minutos, 8,82 g (64,80 mmol) do produto da etapa 1. Quando a adição está completa, a mistura é aquecida entre 90 e 120 °C durante 75 minutos e a mistura quente é então vertida para uma solução de água gelada agitada. O sólido resultante é cristalizado com hexano ou éter dietílico para se obter o composto em epígrafe. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 7, 60-7,45 (m, 3H) , 8,15 (m, 2H) ,
Exemplo 96 101
Preparado segundo o procedimento esboçado para o exemplo 95 de acordo com o esquema F.
Etapa 1
N-Hidroxipiridina-2-carboxamida
Obtido a partir de piridina-2-carbonitrilo e cloridrato de hidroxilamina de acordo com a etapa 1 no exemplo 95. P.F.: 115-117 °C
Etapa 2
2-fenil(5-triclorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridina
Obtido a partir de N-hidroxi-piridina-2-carboxamida (exemplo 96, etapa 1) de acordo com a etapa 2 no exemplo 95. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 7,68 (2xdd, 1H) , 8,07 (ddd, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,81 (m, 1H),
Exemplo 97
Preparado segundo o procedimento esboçado para o exemplo 95 de acordo com o esquema F. 102
Etapa 1
3-Cloro-N-hidroxi-benzamidina
Obtido a partir de 3-clorobenzonitrilo e cloridrato de hidroxilamina de acordo com a etapa 1 no exemplo 95. P.F.: 115-118 °C Etapa 2
3- (3-clorofenil)-5-triclorometil-[1,2,4]oxadiazol
Obtido a partir de 3-cloro-N-hidroxi-benzamidina (exemplo 97, etapa 1) de acordo com a etapa 2 no exemplo 95. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 7,44 (dd, 1H) , 7,55 (ddd, 1H), 8,04 (ddd, 1H), 8,12 (dd, 1H),
Exemplo 98
Preparado segundo o procedimento esboçado para o exemplo 95 de acordo com o esquema F. 103
Etapa 1
3-fluoro-N-hidroxi-benzamidina
Obtido a partir de 3-fluorobenzonitrilo e cloridrato de hidroxilamina de acordo com a etapa 1 no exemplo 95. P.F.: 74-76 ° C
Etapa 2
3- (3-fluorofenil)-5-triclorometil-[1,2,4]oxadiazol
Obtido a partir de 3-fluoro-N-hidroxi-benzamidina (exemplo 98, etapa 1) de acordo com a etapa 2 no exemplo 95. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 7,26 (m, 1H) , 7,51 (m, 1H) , 7,75 (m, 1H), 7,93 (m, 1H),
Exemplo 99
Preparado segundo o procedimento esboçado para o exemplo 95 de acordo com o esquema F. 104N"°v .Cl
Cl
II 0
Etapa 1
II nh2Vh
O N-Hidroxi-4-metanossulfonil-benzamidina
Obtido a partir de 4-metanossulfonil-benzonitrilo e cloridrato de hidroxilamina de acordo com a etapa 1 no exemplo 95.
P.F.: 115-118 °C
Etapa 2 N^°v Cl
II 0 3-(4-metanossulfonil-fenil)-5-triclorometil-[1,2,4]oxadiazol
Obtido a partir de N-hidroxi-4-metanossulfonil-benzamidina (exemplo 99, etapa 1) de acordo com a etapa 2 no exemplo 95. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 3,13 (s, 3H) , 8,12 e 8,38 (m, 4H), 105
Exemplo 100
Os exemplos seguintes são preparados de acordo com os esquemas G e H.
Etapa 1
pirrolidina-l-carboxilato de terc butilo. 164,40 mg (0,62 mmol) de 3-fenil-5-triclorometilo-[1,2,4]oxadiazol (exemplo 95) e 150,0 mg (0,75 mmol) de (2S)-aminometil-pirrolidina-l-carboxilato de terc butilo são agitados em 5 mL de N,N-dimetilformamida seca a 60 °C durante 12 horas. O progresso da reacção é vigiado por meio de CCF (folhas Kieselgel Merck 5554, eluente: acetato de hexanoetilo 2:1). A mistura é evaporada à secura sob pressão reduzida e o residuo é purificado por meio de cromatografia em camada fina preparativa, utilizando o mesmo sistema solvente para se obter o composto em epígrafe. 106 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1,45 (s, 9H) , 1,62-2,16 (m, 4H), 3,28-3, 70 (m, 4H,), 4,17 (m, 1H), 7,30 (m, 1H) , 7,41 (m, 3H), 7,90 (m, 2H),
Etapa 2
VJ
Cloridrato de (3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5- il)pirrolidin-(2 S)-ilmetilamina O produto da etapa 1, (2S)-[3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5- ilamino)-metil]-pirrolidina-l-carboxilato de terc butilo. é dissolvido em 4 mL de diclorometano, depois são adicionados 8 mL de solução saturada de HCl/dioxano. Depois a mistura é agitada durante 2 horas, o solvente é evaporado sob pressão reduzida para se obter o composto em epigrafe, que é utilizado directamente na etapa seguinte sem mais purificação e caracterização.
Etapa 3
,NH ó 107 (IR-(2 — fluorobenzil)-3-oxo-3R-{ (2S)- [ (3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilaminometil]-pirrolidin-l-propil)-carbamato de terc butilo
Num balão de fundo redondo de 25 mL agita-se durante 2 horas sob atmosfera de azoto uma mistura de 74,90 mg (0,38 mmol) de (3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-(2 — fluoro-fenil)-butírico e 64,70 mg (0,40 mmol; 1,05 eq.) de 1,1'-carbonildiimidazol em 5 mL de 1,2-dicloroetano seco. Separadamente, 106,70 mg (0,38 mmol) de cloridrato de 3-fenil- [1,2,4]oxadiazol-5-il)pirrolidin-(2S)-ilmetilamina (exemplo 100, etapa 2) e 107,90 mg (0,83; 145,0 mL; 2,2 eq.) de N,N-diisopropiletilamina são agitados em 4 mL de 1,2-dicloroetano seco durante 15 minutos e esta solução é vertida no ácido butirico e mistura reaccional de carbonildiimidazole preparado anteriormente. Prossegue-se a agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente.
Depois a mistura é levada a ebulição durante 5 horas. A solução é arrefecida até à temperatura ambiente, lavada sucessivamente com solução aquosa de ácido citrico a 5 %, solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura, é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é sujeito a cromatografia preparativa em camada fina em gel de sílica (eluente: dicloroetano/etanol 5:1) para se obter o composto em epígrafe, que é passado directamente para a etapa seguinte sem mais caracterização.
Etapa 4 108
Cloridrato de (3R)-Amino-4-(2S-fluorofenil)-1-[(2 S)-[ (3- [1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-metil]-pirrolidin-l-il}-butan-l-ona (IR)-(2-fluorobenzil)-3-oxo-3-{(2S)-[3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-metil]-pirrolidina-l-il}-propil)carbamato de terc butilo, o produto da etapa 3 é dissolvido em 4 mL de diclorometano, depois são adicionados 10 mL de solução saturada de HCl/dioxano. A mistura é agitada durante 2 horas, depois o solvente é removido sob pressão reduzida para se obter o composto em epigrafe. Se o residuo é um sólido é tomado em éter dietilico e hexano e é filtrado. De outra forma, se o residuo é um óleo, este é tomado em 10 mL de dioxano e o solvente é evaporado até à secura. Este procedimento é repetido por duas vezes para se obter o composto em epigrafe. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1,82-2,00 (m, 4H) , 2,66- 2,70 (m, 1H) , 2,84 (bs, 1H) , 3,21 (bs, 1H) , 3, 33-3,53 (m, 5H), 4,01 (bs, 1H), 4,39 (bs, 1H), 6,92-7,03 (m, 2H), 7,13- 7,21 (m, 1H), 7,32-7,47 (m, 3H) , 7,58 (bs, 1H) , 7,88-7,90 (m, 2H), 7,94-8,06 (m, 1H), 8,66 (m, 3H). LC/MS (Método VII) m/z 424 [M+H]+.
Exemplo 101 109
F
2 x HCI
O
Preparado de acordo com o procedimento anterior, esboçado para o por exemplo 100, etapas 1 a 4, de acordo com os esquemas G e H.
Etapa 1
Q
(2 S)-[(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-metil]-pirrolidina-l-carboxilato de terc butilo.
Obtido a partir de 2-(5-triclorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridina (exemplo 96) e (2S)-aminometil-pirrolidina-1-carboxilato de butilo, sintetizado de acordo com o procedimento do por exemplo 100, etapa 1. 1H-NMR (300 MHz, CDCls) δ = 1,45 (s, 9H) , 1, 60-2,20 (m, 4H) , 3,20-3, 45 (m, 4H) , 4,15 (m, 1H) , 7,38 (m, 1H) , 7,50 (m, 1H) , 7,79 (dd, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8,78 (dd, 1H), 110
Etapa 2
Di-cloridrato de (3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5- il)pirrolidin-(2 S)-ilmetilamina
Obtido a partir de (2S)-[(3-Piridin-2-il- [1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxilato de butilo Etapa 3
(IR-(2 — fluorobenzil)-3-oxo-3R-{ (2S)-[ (3-piridin-2-il- [1.2.4] oxadiazol-5-ilamino)-metil]-pirrolidin-l-il}-propil)-carbamato de terc butilo
Obtido a partir de di-cloridrato de (3-piridin-2-il- [1.2.4] oxadiazol-5-il)pirrolidin-(2 S)-ilmetilamina (exemplo 101, etapa 2) e ácido (3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-(2- 111 fluorofenil)-butírico e sintetizado de acordo com o exemplo 100, etapa 3.
Etapa 4
Di-cloridrato de (3R)-Amino-4-(2S-fluorofenil)-l-{(2S) -[(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-metil]-pirrolidin-l-il}-butan-l-ona
Obtido a partir de (IR)-(2-fluorobenzil)-3-oxo-3-{(2S)-[ (3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-metil]-pirrolidin-l-il}-propil)-carbamato de terc butilo (exemplo 101, etapa 3) e sintetizado de acordo com o exemplo 100, etapa 4 1 H- •NMR (300 MHz, CDC13 + DMSO-de >) δ = : 1. ,88· -1, ,99 (m, 4H), 2, 50- '2, ,58 (m, : 1H) , 2,62-, 2 , 68 (m, 1H), 2, ,97- -3, , 03 (m, 1H), 3, 12- -3 ,17 (m, 1H) , 3, 33- 3, 40 (m, 3H) , 3, 50- -3, 54 (m, 1H), 3, 70- -3 ,74 (m, 1H), 4,25- 4, 27 (m, 1H) , 7, 04- 7, 16 (m, 2H), 7, 24- -7 , 35 (m, 2H), 7,53- 7, 58 (m, 1H) , 7, 95- -8, 06 (m, 2H) , 8, 19- -8 ,24 (bs, 3H) , 8, 43- -8, .46 (m, 1H), 8, 70- -8, 76 (m, 1H), LC/MS (Método VII) m/z 425 [M+H]
Exemplo 102 112
Preparado de acordo com o procedimento anterior, esboçado para o por exemplo 100, etapas 1 a 4, de acordo com os esquemas G e H.
Etapa 1
(2S)—{ [3-(3-clorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-ilamino] metil}-pirrolidina-l-carboxilato de terc butilo.
Obtido a partir de 3-(3-clorofenil-5-triclorometil-[ 1,2,4]oxadiazol (exemplo 97) e (2 S)-aminometil-pirrolidina-l-carboxilato de butilo, sintetizado de acordo com o procedimento do por exemplo 100, etapa 1. 113
Etapa 2
Cloridrato de [3-(3-clorofenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)pirrolidin-(2 S)-ilmetilamina
Obtido a partir de (2S)-{ [3-(3-clorofenil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxilato de butilo (exemplo 102, etapa 1) e sintetizado de acordo com o procedimento do exemplo 100, etapa 2. 1H-NMR (300 MHz, CDC13 + d6-DMSO) δ =1,75-2,20 (m, 4H) , 3,20-3,30 (m, 2H) , 3,71 (m, 2H) , 3,81 (m, 1H) , 7,40-7,50 (m, 2H) , 7,85 (ddd, 1H) , 7,88 (dd, 1H), 8,57 (m, 1H), 9,00 and 9,42 (bm, 2H) .
Etapa 3
114 [3— (2S) —{ [3 - (3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-metil}-pirrolidin-l-il)-(lR)-(2 — fluorobenzil)-3-oxo-propil]carbamato de terc butilo.
Obtido a partir de cloridrato de [3-(3-clorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il-pirrolidin-(2S)-ilmetilamina (exemplo 102, etapa 2) e ácido (3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluorofenil)-butírico e sintetizado de acordo com o exemplo 100, etapa 3. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1,38 (s, 9H), 1,80-2,10 (m, 4H), 2,50 and 2,90 (m, 2 x 2H), 3,20-3,70 (m, 4H), 4,23 (m, 1H) , 4,38 (m, 1 H) , 5,38 (m, 1 H) , 7, 00-7,25 (m, 4H) , 7,32 (bm, ), 7,35 (m, 1 H) , 7,42 (m, 1 H) , 7,87 (ddd, 1 H) , 7,97 (dd,1 H),
Etapa 4
Cloridrato de (3R)-Amino-1-(2S)-{[3-(3-clorofenil- [1.2.4] oxadiazol-5-ilamino]metil}-pirrolidin-l-il}-4-(2-fluorofenil)-butan-l-ona
Obtido a partir de [3-(2S)-{[3-(3-clorofenil)- [1.2.4] oxadiazol-5-ilamino]-metil}-pirrolidin-l-il)-(IR)-(2-fluorobenzil)-3-oxo-propil]carbamato de terc butilo (exemplo 102, etapa 3) e sintetizado de acordo com o exemplo 100, etapa 4. 115 1 H-NMR (300 MHz t CDC13) δ = = 1,82-1, 99 (m, 4H) , 2, 67- 2,73 (m, 1H) , 2,83- 2, 89 (m, 1H) , 3,21-3( ,25 (m, 1H) , 3, 39- 3, 53 (m, 5H) , 3, 99- 4, 03 (m, 1H) , 4,40-4( ,42 (m, 1H) , 6, 93- 6, 97 (m, 1H) , 7,00- 7, 04 (m, 1H) , 7,14-7, ,19 (m, 1H) , 7, 21- 7,40 (m 3H) , 7,59 (b s, 1H) , 7, 76-7,78 (m, 1H) , 7, 87 (s, 1H) , 8,66 (bs, 3H) , LC/MS (Método VII) m/z 458 [M+H]
Exemplo 103
Preparado de acordo com o procedimento anteriormente esboçado para o exemplo 100, etapas 1 a 4, de acordo com os esquemas G e H.
Etapa 1
(2S)—{ [3- (3 — fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino] -metil}-pirrolidina-l-carboxilato de terc butilo. 116
Obtido a partir de 3-(3-fluorofenil-5-triclorometil-[1,2,4]oxadiazol (exemplo 98) e (2S)-aminometil-pirrolidina-l-carboxilato de butilo, sintetizado de acordo com o procedimento do por exemplo 100, etapa 1.
Etapa 2
Cloridrato de [3- (3-fluorofenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)pirrolidin-(2 S)-ilmetilamina
Obtido a partir de (2S)-{ [3-(3-fluorofenil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxilato de butilo (exemplo 103, etapa 1) e sintetizado de acordo com o procedimento do exemplo 100, etapa 2. 1H-NMR (300 MHz, CDC13 + d8-DMSO) δ =1,75-2,20 (m, 4H) , 3,10-3,38 (m, 2H) , 3,69 (m, 2H) , 3,81 (m, 1H) , 7,25 (m, 1H) , 7,48 (m, 1H) , 7,66 (ddd, 1H) , 7,78 (dd, 1H) , 8,62 (1 H, m, NH), 8,90 and 9,42 (bm, 2H),
Etapa 3 117
[(IR)-(2-fluorobenzil)-3-((2 S) — {[3-(3-fluorofenil)- [1.2.4] oxadiazol-5-ilamino]-metil}-pirrolidin-l-il)3-oxo-propil)-carbamato de terc butilo
Obtido a partir de cloridrato de [3-(3-fluorofenil)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-pirrolidin-(2 S)-ilmetilamina (exemplo 103, etapa 2) e ácido (3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-(2—fluorofenil)-butírico e sintetizado de acordo com o exemplo 100, etapa 3.
Etapa 4
Cloridrato de (3R)-Amino-4-(2-fluorofenil)-1-((2S)-{[3-(3-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-metil]-pirrolidin-l-il}-butan-l-ona
Obtido a partir de [(IR)-(2-fluorobenzil)-3-((2S)-{[3-(3-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-metil}- 118 pirrolidin-l-il)-3-oxo-propil)-carbamato de terc butilo (exemplo 103, etapa 3) e sintetizado de acordo com 0 exemplo 100, etapa 4. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1,79-2,06 (m, 4H), 2,73- 2,83 (m, 2H), 3,21-3,27 (m, 1H), 3,38-3,54 (m, 3H), 3,58- 3,72 (m, 2H), 3,97-4,05 (m, 1H), 4,42-4,49 (m, 2H), 6,93- 6,97 (m, 1H), 7,01-7,04 (m, 1H), 7,12-7,17 (m, 2H), 7,30- 7,41 (m, 2H) , 7,62-7, 65 (m, 1H), 7,74-7,76 (d, 1H) , 8,32 (bs, 1H), 8,62 (bs, 3H), LC/MS (Método VII) m/z 442 [M+H]
Exemplo 104 0=S^0
Preparado de acordo com o procedimento anteriormente esboçado para o exemplo 100, etapas 1 a 4, de acordo com os esquemas G e H.
Etapa 1 119
(2 S) —{[3-(4-metanossulfonilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-metil}-pirrolidina-l-carboxilato de terc butilo.
Obtido a partir de 3-(4-metanossulfonilfenil-5-biclorometil-[1,2,4]oxadiazol (exemplo 99) e (2S)— aminometil-pirrolidina-l-carboxilato de butilo, sintetizado de acordo com o procedimento do por exemplo 100, etapa 1. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1,45 (s, 9H) , 1,60-2,18 (m, 4H) , 3,05 (s, 3H) , 3,25-3, 70 (m, 4H) , 4,17 (m, 1H) , 7,46 (m, 1H), 8,00 (m, 2H), 8,20 (m, 2H) ,
Etapa 2
HCI
Cloridrato de [3-(4-metanossulfonilfenil- [1.2.4] oxadiazol-5-il)pirrolidin-(2S)-ilmetilamina
Obtido a partir de (2S)-{[3-(4-metanossulfonilfenil- [1.2.4] oxadiazol-5-ilamino)-metil]-pirrolidina-1- 120 carboxilato de butilo (exemplo 104, etapa 1) e sintetizado de acordo com o procedimento do exemplo 100, etapa 2.
Etapa 3 O-S-0
[(IR)-(2-fluorobenzil)-3-((2 S) — {[3—(4 — metanossulfonilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-metil}-pirrolidin-l-il)3-oxo-propil)-carbamato de terc butilo
Obtido a partir de cloridrato de [ 3— (4 — metanossulfonilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-(2S)-ilmetilamina (exemplo 104, etapa 2) e ácido (3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-(2—fluorofenil)-butirico e sintetizado de acordo com o exemplo 100, etapa 3.
Etapa 4 0=S=°
HCI NU
121
Cloridrato de (3R)-Amino-4-(2-fluorofenil)-1-((2S)-{[3-(4-metanossulfonilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-metil]-pirrolidin-l-il}-butan-l-ona
Obtido a partir de [(IR)-(2-fluorobenzil)-3-((2S)-{ [3-(4-metanossulfonilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-metil}-pirrolidin-l-il)-3-oxo-propil)-carbamato de terc butilo (exemplo 104, etapa 3) e sintetizado de acordo com o exemplo 100, etapa 4 . 1H-NMR (300 MHz , CDCl 3) 5= 1 O oo T-1 2,03 (m, 4H) , 2, 75-2 ,81 (m, 2H) t 3, 07 (s, 3H) , 3, .21- -3,27 (m, 1H) , 3, 34-3, 55 (m, 4H) , 3, 60, ,3,68 (m, 1H) , 3, , 96- -4,00 (m, 1H) , 4, 43-4, 50 (m, 1H) , 6, 94- -0,98 (m, 1H) , 7, , 02- -7, 05 (m, 1H) , 7, 16-7- 21 (m, 1H) , 7, 30- -7,34 (m, 1H) , 7, 98 (d, 2H) , 8,14 (d , 2H) , 8, 35 (bs, 1H) , , 8 , 64 i (bs, 3H) . LC/MS (Método VII) m/z 502 [M+H]+.
Exemplos adicionais desta série são exemplificados em seguida:
123
124
ANÁLISES
Inibição da actividade da peptidase DPP-IV foi controlada por meio de uma análise fluorimétrica contínua. Esta análise baseia-se na cisão do substrato Gly-Pro-AMC (Bachem) por DPP-IV, libertando AMC livre. A análise é executada em placas de microtitulação. Num volume total de 100 mL, os compostos são pré incubados com 50 pM de DPP-IV, empregando um tampão contendo 10 mM de Hepes, 150 mM de
NaCl, 0, 005 % de Tween 20 (pH 7,4). A reacção é iniciada por meio de adição de 16 mM de substrato e a fluorescência de AMC libertado é detectada durante 10 minutos a 25 °C com um leitor de fluorescência (BMG-Fluostar; BMG-Technologies) utilizando um comprimento de onda de excitação de 370 nm e um comprimento de onda de emissão de 450 nm. A concentração final de DMSO é 1 %. O potencial inibidor dos compostos foi determinado. As análises da actividade de DPP-IV é efectuada com DPP-IV tanto humano como de porco (ver abaixo); ambas as enzimas revelaram actividades comparáveis. 125 0 DPP-IV humano solúvel, sem a âncora transmembrana (Gly31-Pro766) foi expresso numa estirpe YEAST recombinante como fusão de emparelhamento Pre-Pro-alfa. 0 produto segregado (rhuDPP-lV-Gly31-Pro766) foi purificado a partir do caldo de fermentação (>90 %) de pureza) e utilizado para selecção interna.
No guadro são listados os valores IC5o da inibição da actividade peptidase DPP-IV, determinados em análises como as anteriormente descritas. Os valores IC5o foram agrupados em 3 classes: a< 100 nM; b^lOl nM and <1001 nM; c>1001 nM<2000 nM.
Exemplo IC5n 32 b 33 b 34 a 35 a 36 a 37 a 38 a 39 a 40 a 41 a 42 a 43 a 44 b 45 a 46 a 47 b 48 a 49 b 50 a 51 a 52 a 53 a 54 a 55 a 56 a 57 a 58 a 59 a
Exemplo IC50 60 a 61 a 62 a 63 a 64 a 65 a 66 a 67 b 68 a 69 b 70 a 71 a 72 a 73 a 74 a 75 a 76 a 77 a 78 a 79 a 80 a 81 a 82 a 83 a 84 a 85 a 86 a 90 b 91 b 92 c 93 c 100 b 101 a 102 a 103 c 104 a
Lisboa 31 de Outubro de 2007

Claims (22)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula (I)
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Z é seleccionado do grupo constituído por fenilo; naftilo; cicloalquil-C3-7; Heterociclo e Heterobiciclo; em que Z é opcionalmente substituído por um ou, independentemente um do outro, vários de entre halogénio; CN; OH; =0, em que o anel é pelo menos parcialmente saturado; Alquil-Ci-6, opcionalmente substituído por um ou vários F e O-alquil-Ci-6, opcionalmente substituído por um ou vários F; R1, R2, R4, R5 são independentemente uns dos outros seleccionados do grupo constituído por H; F; OH; Alquil-Ci-6, opcionalmente substituído por um ou vários F e O-alquil-Ci-6, opcionalmente substituído por um ou vários F; e/ou RI e R2 formam opcionalmente cicloalquil-C3_7, que é opcionalmente substituído por um ou vários F; 2 e/ou R2 e R3 formam opcionalmente cicloalquil-C3-7, que é opcionalmente substituído por um ou vários F; e/ou R3 e R4 formam opcionalmente cicloalquil-C3-7, que é opcionalmente substituído por um ou vários F; e/ou R4 e R5 formam opcionalmente cicloalquil-C3-7, que é opcionalmente substituído por um ou vários F; R3 é H ou alquil-Ci-6; X é seleccionado do grupo constituído por H; F e Alquil-Ci-6, opcionalmente substituído por um ou vários F, n é 0 ou 1; A1, A2 são independentemente um do outro seleccionados do grupo constituído por H; halogénio; Alquil-Ci-6, opcionalmente substituído por um ou vários F e R6 desde que um de A1 e A2 seja R6; R6 é -C (R7R8) -Y-T; R7, R8 são independentemente um do outro seleccionados do grupo constituído por H; F e Alquil-Ci-6, opcionalmente substituído por um ou vários F, e/ou R7 e R8 formam opcionalmente cicloalquil-C3-7, que é opcionalmente substituído por um ou vários F; Y é seleccionado do grupo constituído por -0-; -alquil-Ci-6-0-; -N (R9) -alquil-Ci-6-Ν (R9) -S-; -alquil-Ci-6-S-; 3 -s(Ο) -alquil-Ci-6-S (Ο) -/ -s(Ο)2- e -alquil-Ci-6-S (Ο) 2_; em que cada alquil-Ci-6 é opcionalmente substituído por um ou vários F, R9, T são independentemente um do outro T1-1!2 ou T2; T1 é seleccionado do grupo constituído por -alquil-Ci-6/ -alquil-Ci-6-0-; -alquil-Ci-6-R (R10) -/ -C(0) -C (0) -alquil-Ci-6-; -C (0) -alquil-Ci-6-0-; -C (0) -alquil-Ci-6-Ν (R10) -; -C(0)0-; -C (0) O-alquil-Ci-6-; -C (0) 0-alquil-Ci-6-0-; -C (0)0-alquil-Ci-6-N(R10)-; -C (0)N (R10) -C (0)N (R10) -alquil-Ci-e-; -C (0)N (R10) -alquil-Ci-6-0-; -C (0)N (R10) -alquil-Ci-e-N (R11) -S (0)2-; -s (0) 2-alquil-Ci-6-; -S (0) 2-alquil-Ci_6-0- e -S (0) 2-alquil-Ci_6-N (R10) em que cada alquil-Ci-6 é opcionalmente substituído por um ou vários F, R , Rll são mdependentemente um do outro H ou alquil-Ci-6, opcionalmente substituído por um ou vários F, T2 é seleccionado do grupo constituído por H; 4 CF3; fenilo; naftilo; em que fenilo e naftilo são opcionalmente substituídos por um ou, independentemente um do outro, mais de um halogénio; CN; R12 ; COOH; OH; -c (0) NH2 ; -S(0)2NH2; COOT3; OT3; C (O)NHT3; S(0)2NHT3 ou T3; cicloalquil-C3-7,· Heterociclo e Heterobiciclo; em que cicloalquil-C3-7, heterociclo e heterobiciclo são opcionalmente substituídos por um ou, independentemente um do outro, mais de um halogénio; CN; R13; OH; =0, em que o anel é pelo menos parcialmente saturado; nh2 COOH; -C (0) NH2; -S(0)2NH2; COOT3; OT3; C (O)NHT3; 5 S(Ο)2NHT3; NHT3 ou T3; em que R9 é T3-T2 e representa alquil-Ci-6 e T é T3-T2 e representa alquil-Ci-6, então R9 e T podem formar juntos um grupo cíclico de 3 a 7 membros, contendo 1 N; R12 é seleccionado do grupo constituído por alquil-Ci-6; O-alquil-Ci-6; C00-alquil-Ci-6; OC (0) -alquil-Ci-6; C (0)N (R15) -alquil-Ci-e; S (0) 2 —N (R17) -alquil-Ci-e; S (0) -alquil-Ci-6; S (0) 2-alquil-Ci-6 e N (R18) S (0) 2-alquil-Ci-6; em que cada alquil-Ci-6 é opcionalmente substituído por um ou, independentemente um do outro, vários de entre F, COOR19, C (0) N (R20R21) , S (0) 2N (R22R23) , OR24, N(R25R26), T3, 0-T3 ou N (R27) -T3; R13 é seleccionado do grupo constituído por alquil-Ci-6; O-alquil-Ci-6; N (R14) -alquil-Ci-6; COO-alquil-Ci-s ; OC (0) -alquil-Ci-6,· C (0) N (RI5) -alquil-Ci-6; N (R16) -C (0) -alquil-Ci-e; S (0) 2-N (R17) -alquil-Ci-e; S (0) -alquil-Ci-6; S (0) 2-alquil-Ci-6 e N (R18) S (0) 2-alquil-Ci-6; 6 em que cada alquil-Ci-6 é opcionalmente substituído por um ou, independentemente um do outro, vários de entre F, COOR19, C(O)N(R20R21) , S (0) 2N (R22R23) , OR24, N(R25R26), T3, 0-T3 OU N (R27) -T3; R14, R15, Rl, R17, Rl, Rl, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 são, independentemente um do outro, H ou alquil-Ci_6; T3 é seleccionado do grupo constituído por fenilo; naftilo; em que fenilo e naftilo são opcionalmente substituídos por um ou, independentemente um do outro, mais de um halogénio; CN; COOH; OH; -C (0) NH2; S(0)2nh2; alquil-Ci-6; O-alquil-Ci-6,· COO-alquil-Ci-6; OC (0) -alquil-Ci-6/ C (0) N (R28) -alquil-Ci-6/ S (0) 2-N (R29) -alquil-Ci-e; S (0) 2-alquil-Ci-6 ou N (R30) S (0) 2-alquil-Ci-6/ heterociclo; heterobiciclo e cicloalquil-C3-7; em que cicloalquil-C3-7, heterociclo e heterobiciclo são opcionalmente substituídos por um ou, independentemente um do outro, mais de um halogénio; CN; OH; 7 =0, em que o anel é pelo menos parcialmente saturado; NH2 COOH; -C (0)NH2; -S(0)2NH2; alquil-Ci-6; O-alquil-Ci-6; N (R31) -alquil-Ci-6; C00-alquil-Ci-6; OC (0) -alquil-Ci-6; C(0)N(R32)-alquil-C1_6; N (R33) -c (0) -alquil-Ci-e; S (0) 2-N (R34) -alquil-Ci-e; S (0) 2-alquil-Ci-6 ou N (R35) S (0) 2-alquil-Ca-e.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 da fórmula (Ia)
(la) X ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Z, R -R' A1, A2, n e X têm o significado indicado na reivindicação 1.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Z é fenilo ou heterociclo e Z é opcionalmente substituído, independentemente um do outro, por até 2 de Cl, F, CN, CH3 ou OCH3. 8 outros são seleccionados do grupo constituído por H, F, OH CH3, och3.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes em que R3 é H.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes em que X é H, F ou CH3.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes em que n é 1.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes em que A1 é R6 e A2 é H, F ou CH3.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes em que R6 é -CH2-Y-T.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes em que Y é -O-, -N(R9)- ou —S (O)2—
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R9 é seleccionado do grupo constituído por H, CH3, COOH, COOCH3, C(0)NH2, C(0)N(CH3)2 e S(0)2CH3.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que T é T1 é t3-T2 ou T2 e em que T1 é seleccionado do grupo constituído por -CH2-; -C(O)-; -C(O)-CH2-; -C(Ο)0-; -C (0)0-CH2-; 9 -c (O)NH-; -C(0)NH-CH2-; -S(O)2- e -S(0)2-CH2-.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que T1 é T1-1!2 ou T2 e em que T1 é seleccionado do grupo constituído por -C(0)-CH2-; -S(0)2- e -C(0)NH-.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes em que R6 és -CH2-N (R36)-T, e em que R36 é H ou S(0)2CH3.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes em que T2 é fenilo ou heterociclo.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado do grupo constituído por
10
11
12
13
14
15
16
17
18
17. Um composto pró-fármaco de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em que o grupo amino da fórmula (I) é acilado, alquilado ou fosforilado.
18. Uma composição farmacêutica incluindo um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17 em conjunto com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, incluindo um ou mais compostos adicionais ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seleccionado do grupo constituído por outro composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, outro inibidores DPP-IV, sensibilizadores da insulina, agonistas RAPP, biguanidas, inibidores da proteína tirosina fosfatase IB (PTP-1 B), insulina e miméticos da insulina, sulfonilureias e outros secretagogos da insulina, inibidores a-glucosidase, antagonistas do receptor glucagon, GLP-1, miméticos de GLP-1 e agonistas do receptor GLP-1, GIP, miméticos GIP e agonistas do receptor GIP, PACAP, miméticos de PACAP e 19 agonistas do receptor 3 PACAP, agentes redutores do colesterol, inibidores redutase HMG-CoA, sequestrantes, álcool nicotinílico, ácido nicotínico ou um seu sal, agonistas RAPPa, agonistas duais RAPPoli, inibidores da absorção do colesterol, Acil CoA, inibidores da acetiltransferase do colesterol, anti-oxidantes, agonistas RAPPo, compostos antiobesidade, um inibidor do transportador de ácido biliar ileal e agentes anti-inflamatórios.
20. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das reivindicações 1 a 17 para utilização como um medicamento.
21. Utilização de um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das reivindicações 1 a 17 para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de diabetes mellitus (tipo II) não insulinodependente, hiperglicemia, obesidade, resistência à insulina, perturbações dos lipidos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL baixo , LDL elevado, aterosclerose, deficiência da hormona do crescimento, doenças relacionadas com a resposta imunitária, infecção por HIV, neutropenia, perturbações neuronais, ansiedade, depressão, metástases de tumores, hipertrofia benigna da próstata, gengivite, hipertensão, osteoporose, doenças relacionadas com a motilidade dos espermatozóides, baixa tolerância à glucose; resistência à insulina, suas sequelas, restenose vascular, síndroma do intestino irritável, doença inflamatória do intestino incluindo doença de Crohn e colite ulcerosa, outros estados inflamatórios, pancreatite, obesidade abdominal, doenças neurodegenerativas, retinopatia, nefropatia, neuropatia, 20 síndrome X, hiperandrogenismo dos ovários (síndrome do ovário policístico; diabetes tipo n ou deficiência da hormona do crescimento.
22. Processo para a preparação de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, incluindo as etapas de acoplagem de um aminoácido beta protegido na amina da fórmula (IVa) PG
OH em que PG é um grupo protector, com uma amina da fórmula (III) A1
A2 X (Hl) utilizando condições de acoplagem de peptideo padrão, reagentes e grupos protectores, removendo o grupo protector (PG.) 23. Processo de acordo com a reivindicação 22, em que os reagentes são cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) em combinação com 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) e uma base (trietilamina ou 21 diisopropiletilamina) ou hexafluorofosfato de 0-(7— azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilamónio (HATU) em presença de uma base e o grupo protector é 9-fluorenilmetoxicarbonil ou terc-butoxicarbonil.
24. Processo de acordo com a reivindicação 22 ou 23, em que o grupo protector é removido com dietilamina em diclorometano no caso de 9-fluorenilmetoxicarbonilo ou utilizando condições acidicas no caso de terc-butoxicarbonilo. Lisboa, 31 de Outubro de 2007
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