KR20070030884A - 2형 진성 당뇨병의 치료를 위한 다이펩티딜 펩티다제ｉｖ(ｄｐｐ-ｉｖ) 억제제로서의1-[(3ｒ)-아미노-(4-2-플루오로-페닐)-뷰틸]-피롤리딘-(2ｒ)-카복실산-벤질 아민 유도체 및 관련 화합물 - Google Patents

2형 진성 당뇨병의 치료를 위한 다이펩티딜 펩티다제ｉｖ(ｄｐｐ-ｉｖ) 억제제로서의1-[(3ｒ)-아미노-(4-2-플루오로-페닐)-뷰틸]-피롤리딘-(2ｒ)-카복실산-벤질 아민 유도체 및 관련 화합물 Download PDF

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빅터 기울리오 마타사
존야 노르드호프
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007001364421-PCT00102
상기 식에서, R1-9, Z, n, X, A 및 Rb는 본원의 상세한 설명 및 청구범위에서 기재된 바와 같은 의미를 갖는다.
상기 화합물은 DPP-IV 억제제로서 유용하다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 제조뿐만 아니라, 2형 진성 당뇨병, 비만 및 지질 장애의 치료를 위한 약제로서의 이의 생산 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

2형 진성 당뇨병의 치료를 위한 다이펩티딜 펩티다제 ＩＶ(ＤＰＰ-ＩＶ) 억제제로서의 1-[(3Ｒ)-아미노-(4-2-플루오로-페닐)-뷰틸]-피롤리딘-(2Ｒ)-카복실산-벤질 아민 유도체 및 관련 화합물{1-[(3R)-AMINO-4-(2-FLUORO-PHENYL)-BUTYL]-PYRROLIDINE-(2R)-CARBOXILIC ACID-BENZYL AMINE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS DIPEPTIDYL-PEPTIDASE IV(DPP-IV) INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES MELLITUS}
본 발명은 특히 인슐린 비의존성 진성 당뇨병(NIDDM)으로 종종 지칭되는 2형 진성 당뇨병, 및 종종 이러한 질병과 관련된 증상, 예컨대 비만 및 지질 장애를 치료하는데 유용한 치료학적 화합물인 다이펩티딜 펩티다제 억제제(그의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함함)의 신규 부류에 관한 것이다.
당뇨병은 다수의 원인성 요인으로부터 유도된 질병 과정에 관한 것으로, 금식 상태에서 또는 경구의 당부하 검사동안 당 투여 후의 혈장내 당의 상승된 수준 또는 고혈당증을 특징으로 한다. 지속적인 또는 억제되지 않은 고혈당증은 질병률 및 사망률의 증가, 및 조기 질병률 및 사망률과 관련된다. 자주, 비정상적인 당 항상성은 지질, 지단백질 및 아포지단백질 대사 및 다른 대사성 및 혈액 역학 질병과 직접적 및 간접적으로 관련된다. 그러므로, 2형 진성 당뇨병 환자는 관상동맥심장병, 뇌졸증, 말초혈관 질환, 고혈압, 신장병, 신경병 및 망막증을 포함하는 대혈관 합병증 및 미세혈관 합병증의 위험이 증가된다. 그러므로, 당 항상성, 지질 대사 및 고혈압을 치료학적으로 억제하는 것은 진성 당뇨병의 치료 및 임상 관리에서 매우 중요하다.
일반적으로 알려진 당뇨병에는 2유형이 있다. 1형 또는 인슐린 의존성 진성 당뇨병(IDDM)에게서, 환자는 당의 이용을 조절하는 호르몬인 인슐린을 거의 또는 전혀 생성하지 못한다. 2형 또는 인슐린 비의존성 진성 당뇨병(NIDDM)에게서, 환자는 흔히 당뇨병을 갖지 않은 사람에 비해 동일하거나 상승된 혈장 인슐린 수준을 갖는다. 이들 환자는 주요 인슐린-민감 조직, 즉 근육, 간 및 지방 조직에서 당 및 지질 대사에 대한 인슐린의 자극 효과에 내성을 나타낸다. 또한, 혈장 인슐린 수준은 상승되었다고는 해도 명백한 인슐린 내성을 극복하기에는 불충분하다.
인슐린 내성은 주로 인슐린 수용체 수의 감소 때문이 아니라 아직 이해되지 않은 인슐린 수용체 결합 후의 결함 때문이다. 인슐린 반응에 대한 이러한 내성은 근육에서의 당 흡수, 산화 및 저장에 대한 불충분한 인슐린 활성화를 초래하고, 지방 조직에서의 지질분해, 및 간에서의 당 생성 및 분비에 대한 불충분한 인슐린 억제를 초래한다.
이용가능한 2형 당뇨병 치료법은 수년동안 실질적으로 바뀌지 않았으며 공지된 한계를 갖고 있다. 신체 운동 및 음식물에 의한 칼로리 섭취의 감소는 당뇨병 증상을 극적으로 개선시키지만, 앉아 움직이지 않는 고정된 생활 방식 및 과도한 음식물(특히, 다량의 포화 지방을 함유한 음식물) 소비 때문에 이러한 치료에 대한 순응도는 매우 낮다. 췌장의 β-세포를 자극하여 보다 많은 인슐린을 분비하게 하는, 설포닐우레아(예: 톨부타마이드 및 글리피자이드) 또는 메글리티나이드의 투여에 의한 혈장 인슐린 수준의 증가, 및/또는 설포닐우레아 또는 메글리티나이드가 효과가 없게 되었을 때 인슐린 주사에 의한 혈장 인슐린 수준의 증가는, 인슐린에 강한 내성을 갖는 조직을 자극하기에 충분할 정도로 높은 인슐린 농도를 초래할 수 있다. 그러나, 혈장 당의 위험할 정도로 낮은 수준은 인슐린 또는 인슐린 분비촉진제(설포닐우레아 또는 메글리티나이드)의 투여로 인해 초래될 수 있고, 보다 더 높은 혈장 인슐린 수준 때문에 인슐린 내성 수준이 증가될 수 있다. 비구아나이드는 인슐린 감도를 증가시켜 고혈당증을 어느 정도 교정한다. 그러나, 펜폼인 및 메트폼인의 2개의 비구아나이드는 젖산증 및 메스꺼움/설사를 유발할 수 있다. 메트폼인은 펜폼인보다 부작용이 적고 2형 당뇨병의 치료에 자주 처방된다.
글리타존(즉, 5-벤질싸이아졸리딘-2,4-다이온)은 2형 당뇨병의 많은 증상을 개선시킬 수 있는 가능성을 가진 화합물의 부류로 최근 기술되고 있다. 이들 약품은 2형 당뇨병을 가진 여러 동물 모델의 근육, 간 및 지방 조직의 인슐린 감도를 실질적으로 증가시켜 고혈당증을 일으키지 않고 상승된 혈장 당의 수준을 부분적으로 또는 완전하게 교정한다. 현재 시판되고 있는 글리타존은 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체(PPAR)의 작용제로서 주로 PPAR-감마 아류형이다. 일반적으로, PPAR-감마 작용제는 글리타존에서 관찰되는 개선된 인슐린 증감의 원인인 것으로 여겨진 다. 2형 당뇨병의 치료를 위해 실험 중인 신규의 PPAR 작용제는 알파, 감마 또는 델타 아유형, 또는 이들의 조합의 작용제이고, 많은 경우 상기 글리타존과 화학적으로 상이하다(즉, 이들은 싸이아졸리딘다이온이 아님). 심각한 부작용(예: 간 독성)이 몇몇 글리타존, 예컨대 트로글리타존에서 발생하였다.
상기 질병의 추가의 치료 방법이 아직 연구 중에 있다. 최근 도입되었거나 아직 개발중인 신규의 생화학적 시도는 알파-글루코시다제 억제제(예; 아카르보스) 및 단백질 타이로신 포스파타제-IB(PTP-1B) 억제제로 치료하는 것을 포함한다.
또한, 다이펩티딜 펩티다제-IV(DPP-IV) 효소의 억제제인 화합물이 당뇨병, 특히 2형 당뇨병의 치료에 유용할 수 있는 약제로서 연구 중에 있다. 예를 들어, 국제 공개 공보 제 WO-A-97/40832 호, 제 WO-A-98/19998 호, 제 WO-A-03/180 호, 제 WO-A-03-181 호 및 제 WO-A-2004/007468 호를 참조한다. 2형 당뇨병의 치료에서 DPP-IV 억제제의 유용성은, 생체 내에서 DPP-IV가 글루카곤 유형 펩티드-1(GLP-1) 및 위 억제성 펩티드(GIP)를 용이하게 불활성화시킨다는 사실에 기초하고 있다. GLP-1 및 GIP는 인크레틴이고, 음식물을 섭취할 때 생성된다. 인크레틴은 인슐린의 생산을 촉진한다. DPP-IV의 억제에 의해 인크레틴의 불활성화가 감소되고, 이는 다시 췌장에 의한 인슐린의 생산을 촉진하는데 있어 인크레틴의 유효성을 증가시킨다. 그러므로, DPP-IV 억제는 혈청 인슐린의 수준을 증가시킨다. 유리하게는, 인크레틴은 음식물을 섭취할 때만 신체에서 생산되므로, DPP-IV 억제가 과도하게 낮은 혈당(저혈당증)을 유도할 수 있는 부적절한 시간(예, 식간)에 인슐린 수준을 증가시킬 것이라고는 생각되지 않는다. 그러므로, DPP-IV의 억제는 인슐린 분 비촉진제의 사용과 관련된 위험한 부작용인 저혈당증의 위험을 증가시키지 않고 인슐린을 증가시킬 것으로 예상된다.
또한, DPP-IV 억제제는 본원의 다른 곳에서 논한 바와 같이 다른 치료 용도를 가질 수 있다. DPP-IV 억제제는 특히 당뇨병이외의 용도로는 현재까지 광범위하게 연구된 적이 없다. 당뇨병 및 잠재적으로 다른 질병 및 증상의 치료를 위해 향상된 DPP-IV 억제제가 제공될 수 있는 신규 화합물이 요구된다.
그러므로, 본 발명의 목적은 2형 당뇨병 및 다른 DPP-IV 조절 질병의 치료에 효과적일 수 있는 신규 부류의 DPP-IV 억제제의 제공에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112007001364421-PCT00001
상기 식에서,
점선은 선택적으로 존재하는 이중 결합을 나타내며;
Z는 페닐, 나프틸, 인데닐, C3-7사이클로알킬, 인다닐, 테트랄린일, 데칼린일, 헤테로사이클, 및 헤테로바이사이클로 구성되는 군으로부터 선택되되, 이 Z는 할로겐, CN, OH, NH2, 옥소(=0)(고리는 적어도 부분적으로 포화됨), R11, 및 R12로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환되며;
R11은 C1-6알킬, O-C1-6 알킬, 및 S-C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되되, 이 R11은 산소에 의해 선택적으로 개재되며, 또한 R11은 F, 및 Cl로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
R12는 페닐, 헤테로사이클, 및 C3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되되, 이 R12는 할로겐, CN, OH, NH2, 옥소(=0)(고리는 적어도 부분적으로 포화됨), C1-6알킬, O-C1-6알킬, 및 S-C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R13에 의해 선택적으로 치환되며;
R1, 및 R4는 H, F, OH, 및 R14로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R2, R5, R6, 및 R7은 H, F, 및 R15로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R14는 C1-6알킬, 0-C1-6알킬, N(R14a)-C1-6알킬, S-C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 0-C3-7사이클로알킬, N(R14a)-C3-7사이클로알킬, S-C3-7사이클로알킬, -C1-6알킬-C3-7사이클로알킬, 0-C1-6알킬-C3-7사이클로알킬, N(R14a)-C1-6알킬-C3-7사이클로알킬, S-C1-6알킬-C3-7사이클로알킬, 헤테로사이클, O-헤테로사이클, N(R14a)-헤테로사이클, S-헤테로사이클, C1-6알킬-헤테로사이클, 0-C1-6알킬-헤테로사이클, N(R14a)-C1-6알킬-헤테로사이클, 및 S-C1-6알킬-헤테로사이클로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되되, 이 R14는 F, 및 Cl로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
R14a는 H, 및 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며;
선택적으로, R6은 -C(R6aR6b)-O-C1-6알킬, -C(R6aR6b)-O-C3-7사이클로알킬, -C(R6aR6b)-S-C1-6알킬, -C(R6aR6b)-S-C3-7사이클로알킬, -C(R6aR6b)-N(R6c)-C1-6알킬, 및 -C(R6aR6b)-N(R6c)-C3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬 및 C3-7사이클로알킬 각각은 할로겐, C1-6알킬, 및 C3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R6d에 의해 선택적으로 치환되며;
R6a, R6b, 및 R6c는 H, 및 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R15는 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 및 -C1-6알킬-C3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되되, 이 R15는 F, Cl, 및 OH로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 R15a로 선택적으로 치환되며;
R3은 H, 및 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며;
선택적으로, R1/R2, R2/R3, R3/R4, R4/R5, R5/R6, R6aR6b 및 R6/R7로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6a, R6b, 및 R7 중 하나 이상의 쌍은 F, Cl 및 OH로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R15b로 선택적으로 치환되는 C3-7사이클로알킬 고리를 형성하며;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
X는 -C(R16Rc)-, -C(Ra)=CRc-, -C(R16Ra)-CRc=, -C(R16Ra)-O-, -C(R16Ra)-S-, -C(R16Ra)-S(0)-, -C(R16Ra)-S(O)2-, -C(R16Ra)-NRc-, 및 -C(R16Ra)-CR17Rc-로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R8은 H; F; OH; 및 F 및 Cl로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R9, R16, 및 R17은 H; F; 및 F 및 Cl로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
Ra, Rb, Rc 및 A는 H, F, Cl, CN, -Y-H 및 -Y-T로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되되, Ra, Rb, Rc 및 A중 2개 이하가 독립적으로 -Y-T이며;
선택적으로, Rc는 -0-C1-6알킬, -0-C3-7사이클로알킬, -S-C1-6알킬, -S-C3-7사이클로알킬, -N(R18)-C1-6알킬, 및 -N(R18)-C3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬 및 C3-7사이클로알킬 각각은 할로겐, C1-6알킬, 및 C3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R18a로 선택적으로 치환되며, 이때 n은 1임을 조건으로 하며;
R18은 H 및 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
선택적으로, Ra/Rc 및 Rb/Rc로 구성되는 군으로부터 선택된 Ra, Rb, 및 Rc의 쌍은 Z1 고리를 형성하며;
Z1는 Z2, 및 Z3으로 구성되는 군으로부터 선택되며;
Z2는 페닐, 나프틸, 및 인데닐로 구성되는 군으로부터 선택되되, 이 Z2는 할로겐, CN, COOR20, OR20, C(O)N(R20R20a), S(O)2N(R20R20a), C1-6알킬, 0-C1-6알킬, S-C1-6알킬, COO-C1-6알킬, OC(O)-C1-6알킬, C(O)N(R20)C1-6알킬, S(O)2N(R20)-C1-6알킬, S(O)N(R20)-C1-6알킬, S(O)2-C1-6알킬, S(O)-C1-6알킬, N(R20)S(O)2-C1-6알킬, 및 N(R20)S(O)-C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R19로 선택적으로 치환되며, 상기 C1-6알킬 각각은 F, 및 Cl로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
Z3는 C3-7사이클로알킬, 인다닐, 테트랄린일, 데칼린일, 헤테로사이클, 및 헤테로바이사이클로 구성되는 군으로부터 선택되되, 이 Z3는 할로겐, CN, OR22, 옥소(=O)(고리는 적어도 부분적으로 포화됨), N(R22R22a), COOR22, C(O)N(R22R22a), S(O)2N(R22R22a), S(O)N(R22R22a), C1-6알킬, O-C1-6알킬, S-C1-6알킬, N(R22)-C1-6알킬, COO-C1-6알킬, OC(O)-C1-6알킬, C(O)N(R22)-C1-6알킬, N(R22)-C(O)-C1-6알킬, S(O)2N(R22)-C1-6알킬, S(O)N(R22)-C1-6알킬, S(O)2-C1-6알킬, S(O)-C1-6알킬, N(R22)S(O)2-C1-6알킬, 및 N(R22)S(O)-C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R21로 선 택적으로 치환되며, 이때 상기 C1-6알킬 각각은 F, 및 Cl로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
선택적으로, R21는 C(O)R22이되, 단 C(O)R22는 헤테로사이클 또는 헤테로바이사이클의 고리원자인 질소에 결합함을 조건으로 하며;
R20, R20a, R22 및 R22a는 H, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 및 -C1-6알킬-C3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
Y는 공유 결합, -C1-6알킬-T0-, -C1-6알킬-O-T0-, -C1-6알킬-S-T0-, -C1-6알킬-S(O)-T0-, -C1-6알킬-S(O)2-T0-, -C1-6알킬-N(R23)-T0-, -C(O)-O-, -C(O)O-C1-6알킬-T0-, -C1-6알킬-C(O)O-, -C1-6알킬-C(O)O-C1-6알킬-T0-, -C(O)N(R23)-, -C(O)N(R23)-C1-6알킬-T0-, -C1-6알킬-C(O)N(R23)-, 및 -C1-6알킬-C(O)N(R23)-C1-6알킬-T0-로 구성되는 군으로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬 각각은 하나 이상의 F에 의해 선택적으로 치환되며;
T0은 공유결합, -C1-6알킬-, -C1-6알킬-O-, -C1-6알킬-N(R23)-, -C(O)-, -C(O)-C1-6알킬-, -C(O)-C1-6알킬-O-, -C(O)-C1-6알킬-N(R23)-, -C(O)O-, -C(O)O-C1-6알킬-, -C(O)O-C1-6알킬-O-, -C(O)O-C1-6알킬-N(R23)-, -C(O)N(R23)-, -C(O)N(R23)-C1-6알킬-, -C(O)N(R23)-C1-6알킬-O-, -C(O)N(R23)-C1-6알킬-N(R24)-, -S(O)2-, -S(O)2-C1-6알킬-, -S(O)2-C1-6알킬-O-, 및 -S(O)2-C1-6알킬-N(R23)-로 구성되는 군으로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬 각각은 하나 이상의 F에 의해 선택적으로 치환되며;
R23, 및 R24는 H 및 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
T는 T1, 및 T2로 구성되는 군으로부터 선택되며;
T1는 페닐, 나프틸, 및 인데닐로 구성되는 군으로부터 선택되되, 이 T1은 할로겐, CN, R26, COOH, OH, C(O)NH2, S(O)2NH2, S(O)NH2, COOT3, OT3, ST3, C(O)N(R27)T3, S(O)2N(R27)T3, S(O)N(R27)T3 및 T3로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R25에 의해 선택적으로 치환되며;
T2는 C3-7사이클로알킬, 인다닐, 테트랄린일, 데칼린일, 헤테로사이클, 및 헤테로바이사이클로 구성되는 군으로부터 선택되되, 이 T2는 할로겐, CN, R29, OH, 옥소(=0)(고리는 적어도 부분적으로 포화됨), NH2, COOH, C(O)NH2, S(O)2NH2, S(O)NH2, COOT3, OT3, -C(O)N(R30)T3, S(O)2N(R30)T3, S(O)N(R30)T3, N(R30)T3, 및 T3로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R28에 의해 선택적으로 치환되며;
선택적으로, R28는 C(O)R30이되, 단 상기 C(O)R30은 헤테로사이클 또는 헤테로바이사이클의 고리 원자인 질소에 결합함을 조건으로 하며;
R26는 C1-6알킬, 0-C1-6알킬, S-C1-6알킬, COO-C1-6알킬, OC(O)-C1-6알킬, C(O)N(R31)-C1-6알킬, S(O)2N(R31)-C1-6알킬, S(O)N(R31)-C1-6알킬, S(O)-C1-6알킬, S(O)2-C1-6알킬, N(R31)S(O)2-C1-6알킬, 및 N(R31)S(O)-C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬 각각은 F, COOR33, C(O)N(R33R34), S(O)2N(R33R34), OR33, N(R33R34), T3, 0-T3, 및 N(R33)-T3로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R32에 의해 선택적으로 치환되며;
R29는 C1-6알킬, 0-C1-6알킬, S-C1-6알킬, N(R35)-C1-6알킬, COO-C1-6알킬, OC(O)-C1-6알킬, C(O)N(R35)-C1-6알킬, N(R35)-C(O)-C1-6알킬, S(O)2N(R35)-C1-6알킬, S(O)N(R35)-C1-6알킬, S(O)-C1-6알킬, S(O)2-C1-6알킬, -N(R35)S(O)2-C1-6알킬, 및 -N(R35)S(O)-C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬 각각은 F, COOR36, C(O)N(R36R37), S(O)2N(R36R37), S(O)N(R36R37), OR36, N(R36R37), T3, 0-T3, 및 N(R36)-T3로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R32a로 선택적으로 치환되며;
R27, R30, R31, R33, R34, R35, R36, 및 R37은 H, 및 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
T3는 T4 및 T5로 구성되는 군으로부터 선택되며;
T4는 페닐, 나프틸, 및 인데닐로 구성되는 군으로부터 선택되되, 이 T4는 할로겐, CN, COOR39, OR39, C(O)N(R39R40), S(O)2N(R39R40), C1-6알킬, 0-C1-6알킬, S-C1-6알킬, COO-C1-6알킬, OC(O)-C1-6알킬, C(O)N(R39)-C1-6알킬, S(O)2N(R39)-C1-6알킬, S(O)N(R39)-C1-6알킬, S(O)2-C1-6알킬, S(O)-C1-6알킬, N(R39)S(O)2-C1-6알킬, 및 N(R39)-S(O)-C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R38에 의해 선택적으로 치환되고, 이때 상기 C1-6알킬 각각은 F 및 Cl로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환되며;
T5는 헤테로사이클, 헤테로바이사이클, C3-7사이클로알킬, 인다닐, 테트랄린일, 및 데칼린일로 구성되는 군으로부터 선택되되, 이 T5는 할로겐, CN, OR42, 옥소(=0)(고 리는 적어도 부분적으로 포화됨), N(R42R43), COOR42, C(O)N(R42R43), S(O)2N(R42R43), S(O)N(R42R43), C1-6알킬, 0-C1-6알킬, S-C1-6알킬, N(R42)-C1-6알킬, COO-C1-6알킬, OC(O)-C1-6알킬, C(O)N(R42)-C1-6알킬, N(R42)-C(O)-C1-6알킬, S(O)2N(R42)-C1-6알킬, S(O)N(R42)-C1-6알킬, S(O)2-C1-6알킬, S(O)-C1-6알킬, N(R42)S(O)2-C1-6알킬, 및 N(R42)S(O)-C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R41에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 C1-6알킬 각각은 F 및 Cl로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환되며;
선택적으로, R41은 C(O)R42이되, 단 상기 C(O)R42는 헤테로사이클 또는 헤테로바이사이클의 고리 원자인 질소에 결합됨을 조건으로 하며;
R39, R40, R42, 및 R43는 H, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 및 -C1-6알킬-C3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007001364421-PCT00002
상기 식에서,
점선은 선택적으로 존재하는 이중 결합을 나타내며;
Z는 페닐, 나프틸, 인데닐, C3-7사이클로알킬, 인다닐, 테트랄린일, 데칼린일, 헤테로사이클, 및 헤테로바이사이클로 구성되는 군으로부터 선택되되, 이 Z는 할로겐, CN, OH, NH2, 옥소(=0)(고리는 적어도 부분적으로 포화됨), R11, 및 R12로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환되며;
R11은 C1-6알킬, O-C1-6 알킬, 및 S-C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되되, 이 R11은 산소에 의해 선택적으로 개재되며, 또한 R11은 F, 및 Cl로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
R12는 페닐, 헤테로사이클, 및 C3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되되, 이 R12는 할로겐, CN, OH, NH2, 옥소(=0)(고리는 적어도 부분적으로 포화됨), C1-6알킬, O-C1-6알킬, 및 S-C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상 의 R13에 의해 선택적으로 치환되며;
R1, 및 R4는 H, F, 및 R14로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R2, R5, R6, 및 R7은 H, F, 및 R15로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R14는 C1-6알킬, 0-C1-6알킬, N(R14a)-C1-6알킬, S-C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 0-C3-7사이클로알킬, N(R14a)-C3-7사이클로알킬, S-C3-7사이클로알킬, -C1-6알킬-C3-7사이클로알킬, 0-C1-6알킬-C3-7사이클로알킬, N(R14a)-C1-6알킬-C3-7사이클로알킬, S-C1-6알킬-C3-7사이클로알킬, 헤테로사이클, O-헤테로사이클, N(R14a)-헤테로사이클, S-헤테로사이클, C1-6알킬-헤테로사이클, 0-C1-6알킬-헤테로사이클, N(R14a)-C1-6알킬-헤테로사이클, 및 S-C1-6알킬-헤테로사이클로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되되, 이 R14는 F, 및 Cl로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
R14a는 H, 및 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며;
선택적으로, R6은 -C(R6aR6b)-O-C1-6알킬, -C(R6aR6b)-O-C3-7사이클로알킬, -C(R6aR6b)-S- C1-6알킬, -C(R6aR6b)-S-C3-7사이클로알킬, -C(R6aR6b)-N(R6c)-C1-6알킬, 및 -C(R6aR6b)-N(R6c)-C3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬 및 C3-7사이클로알킬 각각은 할로겐, C1-6알킬, 및 C3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R6d에 의해 선택적으로 치환되며;
R6a, R6b, 및 R6c는 H, 및 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R15는 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 및 -C1-6알킬-C3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되되, 이 R15는 F, Cl, 및 OH로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 R15a로 선택적으로 치환되며;
R3은 H, 및 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며;
선택적으로, R1/R2, R2/R3, R3/R4, R4/R5, R5/R6, R6aR6b 및 R6/R7로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6a, R6b, 및 R7 중 하나 이상의 쌍은 F, Cl 및 OH로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R15b로 선택적으로 치환되는 C3-7사이클로알킬 고리를 형성하며;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
X는 -C(R16Rc)-, -C(Ra)=CRc-, -C(R16Ra)-CRc=, -C(R16Ra)-O-, -C(R16Ra)-S-, -C(R16Ra)-S(0)-, -C(R16Ra)-S(O)2-, -C(R16Ra)-NRc-, 및 -C(R16Ra)-CR17Rc-로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R8은 H; F; OH; 및 F 및 Cl로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R9, R16, 및 R17은 H; F; 및 F 및 Cl로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
Ra, Rb, 및 Rc는 H, F, Cl, CN, -Y-H 및 -Y-T로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
A는 -Y-H 및 -Y-T로 구성되는 군으로부터 선택되며;
단, Ra, Rb, Rc 및 A중 2개 이하는 독립적으로 -Y-T임을 조건으로 하며;
선택적으로, Rc는 -0-C1-6알킬, -0-C3-7사이클로알킬, -S-C1-6알킬, -S-C3-7사이클로알킬, -N(R18)-C1-6알킬, 및 -N(R18)-C3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬 및 C3-7사이클로알킬 각각은 할로겐, C1-6알킬, 및 C3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R18a로 선택적으로 치환되며, 이때 n은 1임을 조건으로 하며;
R18은 H 및 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
선택적으로, Ra/Rc 및 Rb/Rc로 구성되는 군으로부터 선택된 Ra, Rb, 및 Rc의 쌍은 Z1 고리를 형성하며;
Z1는 Z2, 및 Z3으로 구성되는 군으로부터 선택되며;
Z2는 페닐, 나프틸, 및 인데닐로 구성되는 군으로부터 선택되되, 이 Z2는 할로겐, CN, COOR20, OR20, C(O)N(R20R20a), S(O)2N(R20R20a), C1-6알킬, 0-C1-6알킬, S-C1-6알킬, COO-C1-6알킬, OC(O)-C1-6알킬, C(O)N(R20)C1-6알킬, S(O)2N(R20)-C1-6알킬, S(O)N(R20)-C1-6알킬, S(O)2-C1-6알킬, S(O)-C1-6알킬, N(R20)S(O)2-C1-6알킬, 및 N(R20)S(O)-C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R19로 선택적으로 치환되며, 상기 C1-6알킬 각각은 F, 및 Cl로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
Z3는 C3-7사이클로알킬, 인다닐, 테트랄린일, 데칼린일, 헤테로사이클, 및 헤테로바이사이클로 구성되는 군으로부터 선택되되, 이 Z3는 할로겐, CN, OR22, 옥소(=O)(고 리는 적어도 부분적으로 포화됨), N(R22R22a), COOR22, C(O)N(R22R22a), S(O)2N(R22R22a), S(O)N(R22R22a), C1-6알킬, O-C1-6알킬, S-C1-6알킬, N(R22)-C1-6알킬, COO-C1-6알킬, OC(O)-C1-6알킬, C(O)N(R22)-C1-6알킬, N(R22)-C(O)-C1-6알킬, S(O)2N(R22)-C1-6알킬, S(O)N(R22)-C1-6알킬, S(O)2-C1-6알킬, S(O)-C1-6알킬, N(R22)S(O)2-C1-6알킬, 및 N(R22)S(O)-C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되며, 이때 상기 C1-6알킬 각각은 F, 및 Cl로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
선택적으로, R21는 C(O)R22이되, 단 C(O)R22는 헤테로사이클 또는 헤테로바이사이클의 고리원자인 질소에 결합함을 조건으로 하며;
R20, R20a, R22 및 R22a는 H, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 및 -C1-6알킬-C3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
Y는 공유 결합, -C1-6알킬-T0-, -C1-6알킬-O-T0-, -C1-6알킬-S-T0-, -C1-6알킬-S(O)-T0-, -C1-6알킬-S(O)2-T0-, -C1-6알킬-N(R23)-T0-, -C(O)-O-, -C(O)O-C1-6알킬-T0-, -C1-6알킬- C(O)O-, -C1-6알킬-C(O)O-C1-6알킬-T0-, -C(O)N(R23)-, -C(O)N(R23)-C1-6알킬-T0-, -C1-6알킬-C(O)N(R23)-, 및 -C1-6알킬-C(O)N(R23)-C1-6알킬-T0-로 구성되는 군으로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬 각각은 하나 이상의 F에 의해 선택적으로 치환되며;
T0은 공유결합, -C1-6알킬-, -C1-6알킬-O-, -C1-6알킬-N(R23)-, -C(O)-, -C(O)-C1-6알킬-, -C(O)-C1-6알킬-O-, -C(O)-C1-6알킬-N(R23)-, -C(O)O-, -C(O)O-C1-6알킬-, -C(O)O-C1-6알킬-O-, -C(O)O-C1-6알킬-N(R23)-, -C(O)N(R23)-, -C(O)N(R23)-C1-6알킬-, -C(O)N(R23)-C1-6알킬-O-, -C(O)N(R23)-C1-6알킬-N(R24)-, -S(O)2-, -S(O)2-C1-6알킬-, -S(O)2-C1-6알킬-O-, 및 -S(O)2-C1-6알킬-N(R23)-로 구성되는 군으로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬 각각은 하나 이상의 F에 의해 선택적으로 치환되며;
R23, 및 R24는 H 및 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
T는 T1, 및 T2로 구성되는 군으로부터 선택되며;
T1는 페닐, 나프틸, 및 인데닐로 구성되는 군으로부터 선택되되, 이 T1은 할로겐, CN, R26, COOH, OH, C(O)NH2, S(O)2NH2, S(O)NH2, COOT3, OT3, ST3, C(O)N(R27)T3, S(O)2N(R27)T3, S(O)N(R27)T3 및 T3로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R25에 의해 선택적으로 치환되며;
T2는 C3-7사이클로알킬, 인다닐, 테트랄린일, 데칼린일, 헤테로사이클, 및 헤테로바이사이클로 구성되는 군으로부터 선택되되, 이 T2는 할로겐, CN, R29, OH, 옥소(=0)(고리는 적어도 부분적으로 포화됨), NH2, COOH, C(O)NH2, S(O)2NH2, S(O)NH2, COOT3, OT3, -C(O)N(R30)T3, S(O)2N(R30)T3, S(O)N(R30)T3, N(R30)T3, 및 T3로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R28에 의해 선택적으로 치환되며;
선택적으로, R28는 C(O)R30이되, 단 상기 C(O)R30은 헤테로사이클 또는 헤테로바이사이클의 고리 원자인 질소에 결합됨을 조건으로 하며;
R26는 C1-6알킬, 0-C1-6알킬, S-C1-6알킬, COO-C1-6알킬, OC(O)-C1-6알킬, C(O)N(R31)-C1-6알킬, S(O)2N(R31)-C1-6알킬, S(O)N(R31)-C1-6알킬, S(O)-C1-6알킬, S(O)2-C1-6알킬, N(R31)S(O)2-C1-6알킬, 및 N(R31)S(O)-C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬 각각은 F, COOR33, C(O)N(R33R34), S(O)2N(R33R34), OR33, N(R33R34), T3, 0-T3, 및 N(R33)-T3로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R32에 의해 선택적으로 치환되며;
R29는 C1-6알킬, 0-C1-6알킬, S-C1-6알킬, N(R35)-C1-6알킬, COO-C1-6알킬, OC(O)-C1-6알킬, C(O)N(R35)-C1-6알킬, N(R35)-C(O)-C1-6알킬, S(O)2N(R35)-C1-6알킬, S(O)N(R35)-C1-6알킬, S(O)-C1-6알킬, S(O)2-C1-6알킬, -N(R35)S(O)2-C1-6알킬, 및 -N(R35)S(O)-C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬 각각은 F, COOR36, C(O)N(R36R37), S(O)2N(R36R37), S(O)N(R36R37), OR36, N(R36R37), T3, 0-T3, 및 N(R36)-T3로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R32a로 선택적으로 치환되며;
R27, R30, R31, R33, R34, R35, R36, 및 R37은 H, 및 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
T3는 T4 및 T5로 구성되는 군으로부터 선택되며;
T4는 페닐, 나프틸, 및 인데닐로 구성되는 군으로부터 선택되되, 이 T4는 할로겐, CN, COOR39, OR39, C(O)N(R39R40), S(O)2N(R39R40), C1-6알킬, 0-C1-6알킬, S-C1-6알킬, COO-C1-6알킬, OC(O)-C1-6알킬, C(O)N(R39)-C1-6알킬, S(O)2N(R39)-C1-6알킬, S(O)N(R39)-C1-6알킬, S(O)2-C1-6알킬, S(O)-C1-6알킬, N(R39)S(O)2-C1-6알킬, 및 N(R39)-S(O)-C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R38에 의해 선택적으로 치환되고, 이때 상기 C1-6알킬 각각은 F 및 Cl로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환되며;
T5는 헤테로사이클, 헤테로바이사이클, C3-7사이클로알킬, 인다닐, 테트랄린일, 및 데칼린일로 구성되는 군으로부터 선택되되, 이 T5는 할로겐, CN, OR42, 옥소(=0)(고리는 적어도 부분적으로 포화됨), N(R42R43), COOR42, C(O)N(R42R43), S(O)2N(R42R43), S(O)N(R42R43), C1-6알킬, 0-C1-6알킬, S-C1-6알킬, N(R42)-C1-6알킬, COO-C1-6알킬, OC(O)-C1-6알킬, C(O)N(R42)-C1-6알킬, N(R42)-C(O)-C1-6알킬, S(O)2N(R42)-C1-6알킬, S(O)N(R42)-C1-6알킬, S(O)2-C1-6알킬, S(O)-C1-6알킬, N(R42)S(O)2-C1-6알킬, 및 N(R42)S(O)-C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R41에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 C1-6알킬 각각은 F 및 Cl로 구성되는 군으로부터 선 택된 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환되며;
선택적으로, R41는 C(O)R42이되, 단 상기 C(O)R42는 헤테로사이클 또는 헤테로바이사이클의 고리 원자인 질소에 결합됨을 조건으로 하며;
R39, R40, R42, 및 R43는 H, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 및 -C1-6알킬-C3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
단, Z가 페닐이고, R1 내지 R9가 수소이고, n이 1이고, X가 CH2이고, Rb가 수소인 경우, A는 -C(O)-NH2 또는 -C(O)-NH(t-뷰틸)은 아님을 조건으로 한다.
본 발명의 의미 내에서, 용어는 다음과 같이 사용된다:
변수 또는 치환체가 상이한 변이체 군으로부터 선택될 수 있고, 이러한 변수 또는 치환체가 한번 이상 나타나는 경우, 각각의 변이체는 동일하거나 상이할 수 있다.
"알킬"은 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 선형 또는 분지된 탄소 사슬을 의미한다. 알킬은 이중 또는 삼중 결합을 함유하지 않는 것이 일반적으로 바람직하다.
"C1-4알킬"은 예를들면 분자의 말단에서 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬 사슬이며, 메틸, 에틸, -CH=CH2, -C≡CH, n-프로필, 아이소프로필, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, n-뷰틸, 아이소뷰틸, -CH=CH-CH2-CH3, -CH=CH-CH=CH2, 2급-뷰틸, 3급- 뷰틸 또는 아마이드, 예를들면 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH(CH3)-, -C(CH2)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -CH(CH3)2-이 있다.
"C1-6알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 사슬을 의미하며, 예를들면 C1-4알킬, 메틸, 에틸, -CH=CH2, -C≡CH, n-프로필, 아이소프로필, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, n-뷰틸, 아이소뷰틸, -CH=CH-CH2-CH3, -CH=CH-CH=CH2, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, n-펜탄, n-헥산, 또는 아마이드, 예들들면 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH(CH3)-, -C(CH2)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -CH(CH3)2-이다. C1-6알킬 탄소 중 수소 각각은 치환체에 의해 치환될 수 있다.
"C3-7사이클로알킬" 또는 "C3-7사이클로알킬 고리"는 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클릭 알킬 사슬을 의미하며, 예를들면 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헵틸이다. 사이클로알킬 탄소 중 각각의 수소는 치환체에 의해 치환될 수 있다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다. 일반적으로 할로겐이 플루오로 또는 클로로인 것이 바람직하다.
"헤테로사이클"은 이중 결합을 최대 수 이하(완전하게 또는 부분적으로 포화되거나 불포화된 방향족 또는 비방향족 고리)로 함유할 수 있는 사이클로펜탄, 사이클로헥산 또는 사이클로헵탄 고리를 의미하고, 이때 1 이상 4 이하의 탄소원자는 황(-S(O)-, -S(O)2-포함), 산소 및 질소(=N(O)-포함)로 구성된 군에서 선택된 헤테로 원자에 의해 치환되고, 상기 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된다. 헤테로사이클의 예로는 퓨란, 싸이오펜, 피롤, 피롤린, 이미다졸, 이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 옥사졸, 옥사졸린, 아이속사졸, 아이속사졸린, 싸이아졸, 싸이아졸린, 아이소싸이아졸, 아이소싸이아졸린, 싸이아다이아졸, 싸이아다이아졸린, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로싸이오펜, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 아이속사졸리딘, 싸이아졸리딘, 아이소싸이아졸리딘, 싸이아다이아졸리딘, 설폴란, 피란, 다이하이드로피란, 테트라하이드로피란, 이미다졸리딘, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 피페리딘, 몰폴린, 테트라졸, 트라이아졸, 트라이아졸리딘, 테트라졸리딘, 아제핀 또는 호모피페라진이 있다. "헤테로사이클"은 또한 아제티딘을 의미한다.
"헤테로바이사이클"은 페닐 또는 추가의 헤테로사이클과 축합되어 바이사이클릭 고리계를 형성하는 헤테로사이클을 의미한다. 바이사이클릭 고리를 형성하는 "축합"은 2개의 고리 원자를 공유함으로써 2개의 고리가 서로 부착되어 있는 것을 의미한다. 헤테로바이사이클의 예로는 인돌, 인돌린, 벤조퓨란, 벤조싸이오펜, 벤족사졸, 벤즈아이속사졸, 벤조싸이아졸, 벤즈아이소싸이아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈이미다졸린, 퀴놀린, 퀴나졸린, 다이하이드로퀴나졸린, 다이하이드로퀴놀린, 아이소퀴놀린, 테트라하이드로아이소퀴놀린, 다이하이드로아이소퀴놀린, 벤즈아제핀, 퓨린 및 프테리딘이 있다.
본 발명에 따른 바람직한 입체화학적 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 Ia의 화합물이다:
Figure 112007001364421-PCT00003
상기 식에서, Z, R1-9, n, A, X 및 Rb는 상술된 바와 같은 의미를 갖는다.
바람직한 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 여기에 함유된 하나 이상의 잔기가 하기에 기술되는 의미를 가지며, 바람직한 치환체 정의의 모든 조합이 본 발명의 대상이 된다. 화학식 I 또는 Ia의 모든 바람직한 화합물에 있어서, 본 발명은 또한 모든 호변이성질체 및 입체이성질체 형태 및 이들의 모든 비를 갖는 혼합물 및 이것들의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 화학식 I 또는 Ia 중 Z, R1-9, n, A, X 및 Rb는 독립적으로 하기 의미를 갖는다. 따라서, 치환체 Z, R1-9, n, A, X 및 Rb 중 하나 이상은 하기 주어진 바람직한 의미 또는 더욱 바람직한 의미를 가질 수 있다
바람직하게는, Z는 페닐, 및 헤테로사이클로 구성되는 군으로부터 선택되며; 동일하거나 상이한 3개 이하의 R10에 의해 선택적으로 치환된다. 더욱 바람직하게는, Z는 2개 이하의 R10에 의해 치환된 페닐이다.
바람직하게는, R10은 F, Cl, CN, 및 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다.
R1, R2, R4, R5, R6, 및 R7이 H, F, 및 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이 바람직하다.
바람직하게는, R3는 H이다.
바람직하게는, n은 0 또는 1이다. 더욱 바람직하게는, n은 1이다.
바람직하게는, X는 -C(R16Rc)-, -C(R16Ra)-O-, -C(R16Ra)-NRc-, -C(R16Ra)-CR17Rc, 및 -C(Ra)=CRc-로 구성되는 군으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, X는 -CH(Rc)-, -CH(Ra)-N(Rc)-, 및 -C(Ra)=C(Rc)-로 구성되는 군으로부터 선택된다.
추가의 바람직한 구체예에서, X는 -CH(Ra)-CH(Rc)-, 및 -CH2-O-로 구성되는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, R8 및 R9는 H, F, 및 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 바람직하게는, R8 및 R9는 H, 및 F로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, Ra, Rb, 및 Rc는 H이다.
바람직하게는, Rc는 -Y-T이고, T는 페닐이다. 더욱 바람직하게는, Rc는 C1-6알킬-T이다.
바람직하게는, Ra 및 Rc 쌍은 Z1 고리를 형성한다.
바람직하게는, Z1는 페닐, C3-7사이클로알킬, 및 헤테로사이클로 구성되는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, Z1는 페닐이다.
바람직하게는, A는 -Y-T, 및 -Y-H로 구성되는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, Y는 -C(O)NH-, -C(O)NH-C1-6알킬-, -C1-6알킬-NHC(O)-C1-6알킬-, -C1-6알킬-NHC(O), C1-6알킬-NHS(O)2-C1-6알킬, -C1-6알킬-O-, 및 -C1-6알킬-O-C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, Y는 -C(O)NH-CH2-, -CH2-NHC(O)-CH2-, -CH2-NHC(O)-, -CH2-NHS(O)2-CH2-, -CH2-O-, 및 -CH2-O-CH2-로 구성되는 군으로부터 선택된다.
추가의 바람직한 구체예에 있어서, Y는 C1-6알킬-NHS(O)2-이다.
바람직하게는, T는 페닐, C3-7사이클로알킬, 및 헤테로사이클로 구성되는 군으로부터 선택되되, 상기 T는 할로겐, CN, S(O)2-C1-6알킬, 및 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된다.
더욱 바람직하게는, T는 페닐 및 C3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되되, 이 T는 하나 이상의 F로 선택적으로 치환된다. 또한, C3-7사이클로알킬은 사이클로프로필인 것이 바람직하다.
상술된 기 중 몇몇 또는 모두가 바람직한 의미 또는 더욱 바람직한 의미를 갖는 화학식 I 또는 Ia의 화합물이 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예는 다음과 같다:
Figure 112007001364421-PCT00004
Figure 112007001364421-PCT00005
Figure 112007001364421-PCT00006
Figure 112007001364421-PCT00007
추가로, 본 발명은 상기 기술된 바와 같은 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다.
"전구약물"이란 생체의 생리학적 상태하에서 효소, 위산 등과 반응(예, 효소 에 의해 수행되는 산화, 환원 및 가수분해 등)함으로써, 본 발명에 따른 화합물로 전환되는 유도체를 의미한다. 전구약물의 예는, 본 발명의 화합물의 아미노 기가 아실화, 알킬화, 포스포릴화되어 예를 들어 에이코사노일아미노, 알라닐아미노, 피발로일옥시메틸아미노를 형성하거나, 또는 하이드록실 기가 아실화, 알킬화, 포스포릴화 또는 전환되어 보레이트, 예를 들어 아세틸옥시, 팔미토일옥시, 피발로일옥시, 석시닐옥시, 퓨마릴옥시, 알라닐옥시를 형성하거나, 또는 카복실 기는 에스터화되거나 아마이드화되는 화합물이다. 이들 화합물은 잘 공지된 방법에 따라 본 발명의 화합물로부터 제조될 수 있다.
또한, 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 대사 산물도 본 발명의 범위 내에 있다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 그의 전구약물의 케토-엔올 호변이성질화와 같은 호변이성질화가 발생하는 경우, 케토 형태 및 엔올 형태와 같은 개개의 형태가 각각 요구되거나 임의의 혼합 비로 함께 요구된다. 거울상이성질체, 시스/트랜스 이성질체 및 변환자(Conformer) 등과 같은 입체이성질체에도 동일하게 적용된다. 필요에 따라, 이성질체는 당분야에 잘 공지된 방법, 예를 들어 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 예를 들어, 키랄 고정상을 사용하여 거울상이성질체에도 동일하게 적용된다. 추가로, 거울상이성질체는 부분입체이성질체로 전환됨으로써 단리될 수 있는 바, 즉 거울상이성질적으로 순수한 보조 화합물과 커플링되고, 이어서 생성된 부분입체이성질체를 분리하고, 보조 잔기를 분할시킴으로써 분리될 수 있다. 다르게는, 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 임의의 거울상이성질체는 광학적으로 순수한 개시 물질을 사용한 입체선택적 합성으로부터 수득될 수 있다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물이 산성 또는 염기성 기 중 하나 이상을 함유하는 경우, 본 발명은 또한 그의 상응하는 약학적으로 또는 독물학적으로 허용가능한 염, 특히 그의 약학적으로 이용가능한 염을 포함한다. 그러므로, 산성 기를 함유하는 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 이들 기상에 존재할 수 있고, 본 발명에 따라, 예를 들어 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속염 또는 암모늄 염으로서 사용될 수 있다. 그러한 염의 보다 상세한 예로는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민(예컨대, 에틸아민, 에탄올아민, 트라이에탄올아민 또는 아미노산)과의 염이 있다. 하나 이상의 염기성 기, 즉 양성자화될 수 있는 기를 함유하는 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 무기산 또는 유기산과의 부가 염 형태로 존재할 수 있고 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 적합한 산의 예로는 염화 수소, 브롬화 수소, 인산, 황산, 질산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌다이설폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 폼산, 프로파이온산, 피발산, 다이에틸아세트산, 말론산, 석신산, 피멜산, 퓨마르산, 말레산, 말산, 설프아민산, 페닐프로파이온산, 글루콘산, 아스코르브산, 아이소니코틴산, 시트르산, 아디프산, 및 당업자에 공지된 다른 산이 있다. 화학식 I 또는 Ia의 화합물이 분자내에 산성 및 염기성 기를 동시에 함유하는 경우, 본 발명은 또한 언급된 염 형태 외에도, 내부 염 또는 베타인(양성이온)을 포함한다. 화학식 I 또는 Ia에 따른 각 염은 당업자에 공지된 통상적인 방법, 예를 들어 이들을 용매 또는 분산액 중에서 유기산 또는 무기산 또는 염기와 접촉시키거나, 다른 염과 음이온 교환 또는 양이온 교환함으로써 수득될 수 있다. 또한, 본 발명은 생리학적 융화성이 낮 기 때문에 약제에 직접적으로 사용되기에 적합하지 않지만, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 염의 제조 또는 화학 반응을 위한 중간체로서 사용될 수 있는 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 모든 염을 포함한다.
본 발명은 DPP-IV 억제제로서 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 그의 전구약물을 제공한다. DPP-IV는 광범위한 생물학적 기능과 관련된 세포 표면 단백질이다. 이는 넓은 조직 분포(장, 신장, 간, 췌장, 태반, 가슴샘, 비장, 상피세포, 혈관내피, 림포이드 및 미엘로이드 세포, 혈청) 및 별개의 조직 및 세포-유형 발현 수준을 갖는다. DPP-IV는 T 세포 활성화 마커 CD26과 동일하고, 이는 생체 외에서 많은 면역 조절, 내분비 및 신경학적 펩티드를 분할시킬 수 있다. 이는 다양한 질병 진행 과정에서 이러한 펩티다제에 대한 잠재적인 역할을 제시해왔다.
DPP-IV 관련 질병은 본원에 참조로 인용된 국제특허공개 제 WO-A-03/181 호의 "용도" 단락에서 보다 상세히 기재되어 있다.
따라서, 본 발명은 약제로서 사용되기 위한 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제공에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 인슐린-비의존성(2형) 진성 당뇨병, 고혈당증, 비만, 인슐린 내성, 지질 장애, 이상지혈증, 고지혈증, 고트라이글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL, 고 LDL, 동맥경화증, 성장 호르몬 결핍, 면역 반응 관련된 질병, HIV 감염, 호중구감소증, 신경 장애, 종양 전이, 양성 전립선 비대증, 치은염, 고혈압, 골다공증, 정자 운동성에 관련된 질병, 낮은 내당력, 인슐린 내성, 이스트(ist) 후유증, 혈관성 재협착, 과민성 장 증후군, 크론병 및 궤양성 대장염을 포 함하는 염증성 장 질병, 다른 염증성 증상, 췌장염, 복부 비만, 신경퇴행성 질환, 망막증, 신장병, 신경 장애, X증후군, 난소 안드로겐과다혈증(다낭성 난소 증후군), n형 당뇨병, 또는 성장 호르몬 결핍의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 바람직한 것은 인슐린 비의존성(2형) 진성 당뇨병 및 비만이다.
본 발명은 활성 성분으로서 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물의 제공에 관한 것이다.
"약학 조성물"이란 활성 성분 하나 이상, 및 담체를 구성하는 비활성 성분 하나 이상, 및 상기 임의의 성분 둘 이상의 조합, 복합체 형성 또는 응집으로부터, 또는 상기 성분 하나 이상의 해리로부터, 또는 상기 성분 하나 이상의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적 또는 간접적으로 수득되는 임의의 생성물을 의미한다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합함으로써 제조되는 임의의 조성물을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 활성 성분으로서 화학식 I 또는 Ia의 하나 이상의 추가의 화합물, 또는 전구약물 또는 다른 DPP-IV 억제제와 같은 하나 이상의 다른 화합물을 활성성분으로서 추가적으로 포함할 수 있다.
다른 활성 성분은 본원에 참조로 인용된 국제특허공개 제 WO-A-03/181 호의 "조합 치료법" 단락에 개시되어 있다.
따라서, 다른 활성 성분은 인슐인 증감제; PPAR 작용제; 바이구아나이드; 단백질 타이로신포스파타제-IB(PTP-1B) 억제제; 인슐린 및 인슐린 모방제; 설포닐우레아 및 다른 인슐린 분비 촉진제; 알파-글루코시다제 억제제; 글루카곤 수용체 길항제; GLP-1, GLP-1 모방제, 및 GLP-1 수용체 작용제; GIP, GIP 모방제, 및 GIP 수용체 작용제; PACAP, PACAP 모방제, 및 PACAP 수용체 3 작용제; 콜레스테롤 강하제; HMG-CoA 환원효소 억제제; 격리제; 니코틴일 알콜; 니코틴산 또는 그의 염; PPAR-알파 작용제; PPAR-알파/감마 이중 작용제; 콜레스테롤 흡수 억제제; 아실 CoA; 콜레스테롤 아실전이효소 억제제; 항산화제; PPAR-감마 작용제; 항비만 화합물; 회장 담즙산 수송체 억제제; 또는 소염제 또는 이들 활성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함하는 약학적으로 허용가능한 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다.
조성물은 경구, 직장, 국소, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 안구(눈), 폐(비강 또는 구강 흡입), 또는 비강 투여에 적합한 조성물을 포함하나, 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 치료될 증상의 성질 및 심각성, 및 활성 성분의 성질에 따라 다를 것이다. 이들은 약학 분야에서 잘 공지된 임의의 방법에 의해 제조되고 단위 투여량 형태로 편리하게 제공될 수 있다.
실제 용도에서, 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 활성 성분으로서 통상적인 약학 조합 기술에 따라 약학 담체와 친밀하게 혼합되어 조합될 수 있다. 담체는 예 를 들어 경구 또는 비경구(정맥내 포함)와 같은 투여를 위해 원하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 가질 수 있다. 구강 투여 형태의 조성물의 제조에서, 임의의 통상적인 약학 매질이 사용될 수도 있는 바, 그 예로는 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우에는 예를 들어 물, 글라이콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제 등이 있고; 또는 액체 제제보다 바람직한 경구 고체 제제인 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제의 경우에는 담체, 예를들어 전분, 설탕, 미세결정형 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 있다.
투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여 단위 형태이고, 이 경우 고체 약학 담체가 명백하게 사용된다. 필요에 따라, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 활성 화합물 0.1% 이상을 함유해야 한다. 이들 조성물의 활성 화합물의 비율은 물론 다양할 수 있고, 단위체 중량의 약 2% 내지 약 60%가 편리할 수 있다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성물중의 활성 화합물의 양은 유효 투여량이 수득되는 정도의 양이다. 또한, 활성 화합물은 예를 들어 액체 방울 또는 분무로서 비강 내로 투여될 수 있다.
또한, 정제, 알약 및 캡슐 등은 결합제, 예컨대 검 트라가칸쓰, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 다이칼슘 포스페이트; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산; 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘; 및 감미료, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 사카린을 함유할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질 외에도, 액체 담체, 예컨대 지방 오일을 함유 할 수 있다.
다양한 다른 물질이 코팅으로서 존재할 수 있거나 투여 단위의 물리적 형태를 변경시킬 수 있다. 예를 들어, 정제는 셸락, 설탕 또는 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 성분 외에도, 감미제로서 수크로스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향미, 예컨대 체리향 또는 오렌지향을 함유할 수 있다.
또한, 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 비경구로 투여될 수도 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 계면활성제, 예컨대 하이드록시-프로필셀룰로스와 적합하게 혼합된 물중에서 제조될 수 있다. 또한, 분산액은 오일 중의 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글라이콜, 및 이들 혼합물에서 제조될 수 있다. 통상적인 저장 및 사용 조건하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유한다.
주사용으로 적합한 약학 형태는 무균 수용액 또는 분산액, 및 무균 주사용액 또는 분산액의 즉석 제조용 무균 분말을 포함한다. 모든 경우에서, 상기 형태는 무균이여야 하고, 주사가 용이한 정도로 유동성이어야 한다. 이는 생산 및 저장의 조건 하에서 안정해야만 하고, 박테리아 및 진균류와 같은 미생물의 오염 작용에 대항하여 보존되어야만 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예, 글리세롤, 프로필렌 글라이콜 및 액체 폴리에틸렌 글라이콜), 적합한 그의 혼합물 및 식물유를 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
포유동물, 특히 인간에게 본 발명의 화합물의 유효량을 제공하기 위해 임의 적합한 투여 경로가 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경구, 눈, 폐, 비강 경로 등이 사용될 수 있다. 투여 형태로는 정제, 구내정, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등이 포함된다. 바람직하게는, 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 경구 투여된다.
사용된 활성 성분의 유효 투여량은 사용된 특정 화합물, 투여 방식, 치료되는 증상 및 치료되는 증상의 심각성에 따라 다양할 수 있다. 이러한 투여량은 당업자에 의해 용이하게 확인될 수 있다.
진성 당뇨병 및/또는 고혈당증 또는 고트라이글리세라이드혈증 또는 화학식 I의 화합물을 필요로 하는 다른 질병의 치료 또는 예방의 경우, 본 발명의 화합물이 하루에 약 0.1mg 내지 약 100mg/kg(동물 체중), 바람직하게는 1일 1회 투여량으로, 또는 1일 2 내지 6회의 분할 투여량으로 투여되거나, 또는 지속 방출 형태로 투여되는 것이 일반적으로 만족스러운 결과를 제공한다. 대부분 큰 포유동물에서, 총 1일 투여량은 약 1.0mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 50mg이다. 70kg의 성인의 경우, 총 1일 투여량은 일반적으로 약 7mg 내지 약 350mg이다. 이러한 투여량의 투여계획은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 조정될 수도 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 구체예는 화학식 VI와 같은 베타 아미노 산 중간물질로부터 제조될 수 있다. 이러한 중간물질의 제조는 하기 반응식에 기술되어 있다.
본원에 나타난 몇몇 약어는 다음과 같다:
약어
정의
Boc(또는 BOC): 3급-뷰톡시카보닐
Bn: 벤질-
tBuOH: 3급-뷰탄올
bs: 넓은 단일상태
CDI: 1,1'-카보닐다이이미다졸
DCM: 다이클로로메탄
DEAD: 다이에틸 아조다이카복실레이트
DIEA: 다이아이소프로필에틸아민
DMF: N,N-다이메틸폼아마이드
DPPA: 다이페닐포스포릴 아지드
EDC: 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드
Et3N: 트라이에틸아민
h: 시간
HATU: O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt: 1-하이드록시벤조트라이아졸
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
LiAlH4: 리튬 알루미늄하이드라이드
NaBH4: 소디움 보로하이드라이드
NaH: 소디움 하이드라이드
NaHB(AcO)3: 소디움 트라이아세톡시보로하이드라이드
PG: 보호기
PPh3: 트라이페닐포스핀
PS-NMeHCO3: (폴리스타이릴메틸)트라이메틸암모늄 바이카보네이트
rt: 보유시간
TEOF: 트라이에틸 오쏘폼에이트
TFA: 트라이플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로퓨란
Ti(0iPr)4: 티타늄 테트라아이소프로폭사이드
TMOF: 트라이메틸 오쏘폼에이트
사용가능한 개시 물질은 하기 화학식 II 또는 III을 갖는 아민 및 하기 화학식 Ⅳ을 갖는 알콜일 수 있다.
Figure 112007001364421-PCT00008
Figure 112007001364421-PCT00009
Figure 112007001364421-PCT00010
이러한 개시 물질은 ABCR, 어레이(Array), 아스타테크(Astatech), 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 플루카(Fluka)와 같은 상업적으로 이용가능한 공급처로부터 구매하거나, 적합한 이탈 기 및 친핵체(예, 아민과 반응하는 할로게나이드, 메실레이트 또는 토실레이트)를 함유하는 화합물들 사이의 통상적인 친핵 치환 반응을 이용하여 합성할 수 있다. 몇몇 작용기의 전환(예, 에스터의 산, 알콜 또는 아마이드로의 전환; 알콜의 메실레이트, 토실레이트 또는 아지드로의 전환)은 다양한 중간물질의 조제를 가능하게 하며 이들 중간물질은 아민(예를 들어 아마이드, 나이트릴 또는 아지드의 환원에 의해 다시 아민)으로 개질될 수 있다. 적합한 작용화 개시 물질과의 신규한 탄소-질소 팔라듐-촉매 결합 반응에 의해서도 또한 유용한 중간물질을 생성할 수 있다. 질소 원자에 부착된 탄소 사슬에 변화를 도입하기 위해 또는 다양한 (헤테로)아릴 유도체를 합성하기 위해, 다양한 탄소-탄소 결합 반응, 예를 들어 전이 금속 촉매 반응, 폐환 반응을 위한 종래의 방법, 또는 (헤테로)아릴의 폼일화 이용하는 것이 가능할 수 있다. 반응식 A 내지 F는 아민 및 알 콜로의 제안된 합성 경로 및 더욱 구체적으로는 후술되는 몇몇 화합물의 합성을 위한 몇 가지 일반적인 절차를 보여준다. 이들 반응식에서 달리 지시되지 않는 한, 변수는 상술한 바와 동일한 의미를 갖는다.
Figure 112007001364421-PCT00011
Figure 112007001364421-PCT00012
Figure 112007001364421-PCT00013
Figure 112007001364421-PCT00014
Figure 112007001364421-PCT00015
Figure 112007001364421-PCT00016
상기 보호 기는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd ed., Ed. Wiley-VCH, New York; 1999]에 기술된 바와 같이, 예를 들어 Fmoc의 경우에는 다이클로로메탄 중의 다이에틸아민 또는 Boc의 경우에는 산성 조건(예를 들어, 다이클로로메탄 중의 트라이플루오로아세트산 또는 다이옥산 중의 하이드로클로르산)을 사용하여 제거될 수 있다.
사용 가능한 개시 물질은 하기 화학식 V을 갖는 아민일 수 있다.
Figure 112007001364421-PCT00017
상기 개시 물질은 어레이, 시그마-알드리치, 플루카, ABCR과 같은 상업적으로 이용할 수 있는 공급처로부터 구매하거나 또는 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 합성될 수 있다. 적합한 작용화 개시 물질을 사용하여 이들을 합성하기 위해 아미노 작용기(예, 반응식 A 내지 F에 따라 조제됨)와 카복실, 설포닐 또는 아이소시아네이트 작용기를 함유하는 화합물들 사이의 통상적인 반응이 사용될 수 있다. 적합한 이탈 기(예, 할로게나이드, 메실레이트, 토실레이트) 및 친핵체(예, 아민, 알콜레이트)를 함유하는 화합물들 사이의 친핵체 치환 반응이 또한 사용될 수 있다. 다양한 작용 기(예를 들어, 에스터, 알콜, 아마이드, 나이트릴, 아지드)의 전환으로 몇몇 중간물질 또는 최종적인 화합물이 합성될 수 있다.
반응식 G 내지 L은 후술되는 몇몇 화합물의 합성을 위한 일반적인 절차를 요약한 것이다. 이들 반응식에서 달리 지시되지 않는 한, 변수들은 상술된 바와 동일한 의미를 갖는다.
Figure 112007001364421-PCT00018
Figure 112007001364421-PCT00019
Figure 112007001364421-PCT00020
Figure 112007001364421-PCT00021
Figure 112007001364421-PCT00022
Figure 112007001364421-PCT00023
하기 화학식 VI을 갖는 거울상이성질체적으로 순수한 베타 아미노산은 상업적으로 입수 가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나 또는 예를 들어 콜(Cole)의 문헌[Tetrahedron, 32, 9517 (1994)], 유아리스티(Juaristi)등의 문헌[Aldrichimica Acta, 27, 3, 1994] 또는 유아리스티(Juaristi)의 문헌[Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids, Ed. Wiley- VCH, New York, 1997]에서 이미 발표되고 검토된 방법들 중의 하나를 사용하여 편리하게 합성할 수 있다.
Figure 112007001364421-PCT00024
특히 3-아미노-4-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-뷰티르산은 특허특허공개 WO 2004069162, WO 2004064778, WO 2004037169, WO 2004032836 및 문헌[JACS, 126, 3048 (2004]) 및 [JACS, 126, 9918 (2004)]에 보고된 여러 가지 방법에 의해 합성 될 수 있다.
하기 화학식 VII을 갖는 아마이드는, 반응식 M에 기술된 바와 같이, 화학식 Ⅵ을 갖는 베타 아미노산과 적합한 아민(예, 반응식 A 내지 E 및 G 내지 L에 따라 조제됨) 사이의 아마이드 커플링에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112007001364421-PCT00025
예를 들어, 다이클로로메탄 또는 N,N-다이메틸폼아마이드와 같은 용매 중에서 염기 존재하에 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt) 및 염기(트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민) 또는 O-(7-아자벤조트라이아졸)-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)와 조합하여 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)를 사용하여 화학식 VII을 갖는 화합물을 합성하는 것이 가능하다.
Figure 112007001364421-PCT00026
하기 화학식 VIII을 갖는 거울상이성질체으로 순수한 베타 아미노 알데하이드는 상업적으로 입수 가능하거나, 반응식 N에서 기술된 바와 같이, 예를 들어 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드와의 직접적 환원 또는 바인렙(Weinreb) 아마이드의 형성을 통하고 리듐 알루미늄하이드라이드에 의한 추가적 환원을 통해 편리하 게 치환된 산(예를들면 화학식 VI 화합물)을 개시 물질로서 사용하여 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 합성될 수 있다.
Figure 112007001364421-PCT00027
Figure 112007001364421-PCT00028
하기 화학식 IX을 갖는 거울상이성질체적으로 순수한 베타 아미노 케톤은 상업적으로 입수 가능하거나, 반응식 O에서 기술된 바와 같이, 예를 들어 바인렙(Weinreb) 아마이드의 형성 및 알킬 리튬 또는 알킬 마그네슘브로마이드 시약의 첨가를 통해 적합하게 치환된 산을 개시 물질로서 사용하여 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 합성될 수 있다.
Figure 112007001364421-PCT00029
Figure 112007001364421-PCT00030
달리 언급되지 않는 한, 시판중인 무수 용매를 사용하여 아르곤 대기 하에서 모든 비수성 반응을 실시하였다. 화합물의 정제에 머크(Merck) 실리카 겔 60(230 내시 400 메쉬)을 사용한 플래시 칼럼 크로마토그래피 또는 시마쭈(Shimadzu) LC8A-펌프(Pump) 및 SPD-10Avp UV/Vis 다이오드 어레이 검출기를 갖는 레프로실(Reprosil)-퍼(Pur) ODS3, 5 μm, 20 x 125 mm 칼럼을 이용한 역상 조제 HPLC를 사용하였다. 1H-NMR 스펙트럼을 바리언(Varian) VXR-S(1H-NMR을 위해 400MHz 사용)상에서 용매로서 d6-다이메틸설폭사이드를 사용하여 기록하였으며, 화학적 시프트를 테트라메틸실란에 대한 ppm으로 기록하였다. 250㎕/분의 유속의 물(0.1% TFA) 중에 5% 내지 95%의 아세토나이트릴의 선형 구배를 갖는 페프로실-퍼 ODS3, 5 μM, 1 x 60 mm 칼럼을 사용하여 분석적 LC/MS를 실시하였으며, 보유 시간은 분으로 주어진다. 그 방법은 하기와 같다:
(Ⅰ) 214, 254 및 275nm에서 UV-검출을 갖는 ESI+ 방식의 SPD-M10Avp UV/Vis 다이오드 어레이 검출기 및 QP2010 MS-검출기를 갖는 LC10Advp-펌프(시마쭈) 상에서 실행, 10분의 선형 구배; (II) 5분의 선형 구배외에는 (I)과 동일; (III) 214 및 254nm에서 UV-검출을 갖는 ESI+ 방식의 SPD-10Avp 이중 파장 UV-검출기 및 QP2010 MS-검출기를 갖는 LC10Advp-Pump(시마쭈) 상에서 실행, 10분의 선형 구배; (IV) 5분의 선형 구배외에는 (III)과 동일; (V) 물(0.1% TFA 또는 폼산) 중에 5% 내지 95%의 아세토나이트릴의 선형 구배를 갖는, 214, 254 및 275nm에서 UV-검출을 갖는 ESI+ 방식의 SPD-M10Avp UV/Vis 다이오드 어레이 검출기 및 QP2010 MS-검출기를 갖는 LC10Advp-펌프(시마쭈) 상에서 실행. 이 경우 데이터는 하기와 같이 기록된다: LC/MS (V) (5-90%, 5분): 보유시간 1.60, m/z 171 (M+H)+; (VI) 물(0.1% TFA 또는 폼산) 중에 5% 내지 95%의 아세토나이트릴의 선형 구배를 갖는, 214 및 254nm에서 UV-검출을 갖는 ESI+ 방식의 SPD-10Avp 이중 파장 UV-검출기 및 QP2010 MS-검출기를 갖는 LC10Advp-펌프(시마쭈) 상에서 실행. 이 경우, 데이터는 하기와 같이 기록된다: LC/MS (VI) (5 내지 90%, 5분): 보유시간 1.60, m/z 171 (M+H)+.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 절차
일반적으로, 화학식 Ⅰ를 갖는 화합물(변수들은 상술한 의미를 가짐)은 적합한 아민(예, 테트라하이드로퓨란 중의 리튬 알루미늄하이드라이드를 사용하여)의 환원에 의해, 또는 적합하게 치환된 알데하이드 또는 케톤 및 아민으로부터 생성된 이민을 환원시키는 환원성 아미노화(예, 다이클로로메탄, 메탄올 또는 에탄올 중에 트라이아세톡시보로하이드라이드 염 또는 소듐 보로하이드라이드를 갖는 산성 매질 중에서)에서, 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 용매 중의 티타늄 테트라아이소프로폭사이드의 존재 하에서 할로겐화 알킬마그네슘과의 쿨린코 빅(Kulinkovic) 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I
Figure 112007001364421-PCT00031
반응식 M에 따라 생성된 아마이드를 사용하여 본 발명의 구체예의 화합물을 합성하기 위한 절차가 반응식 P에 요약되어 있다.
Figure 112007001364421-PCT00032
반응식 Q는 적합한 아민(예, 반응식 G 내지 L에 따라 제조됨) 및 화학식 VIII의 알데하이드 또는 화학식 IX의 케톤을 반응시킴으로써 수득한 이민을 환원시키는 절차를 요약한 것이다.
Figure 112007001364421-PCT00033
반응식 R은 반응식 M에 따라 제조된 아마이드와의 쿨린코빅 반응을 이용하는 절차를 요약한 것이다.
Figure 112007001364421-PCT00034
중간물질 및 최종 생성물의 정제함에 있어서, 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피가 유리 아민에 대해서는 적합한 반면, 조제 HPLC의 사용으로 대응하는 트라이플루오로아세트 또는 폼산 염을 단리시킬 수 있다.
그러나, 화합물들은 다른 방법에 의해 제조될 수 있으며, 하기 제시된 출발물질 및 절차는 단지 예시적인 것으로, 이것으로 본 발명의 범위가 제한되는 것으로 간주해서는 안된다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 분명하게 설명하기 위해 제공된 것이다. 이러한 실시예는 단지 예시적인 것으로, 어떠한 방식으로든 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
제조
실시예 1
하기 대표적인 실시예는 아마이드 결합을 함유하는 아민 에덕트(educt)의 합성을 예시한 것이다.
Figure 112007001364421-PCT00035
반응식 G에 따른 중간물질을 제조하기 위한 절차:
단계 1
Figure 112007001364421-PCT00036
( 2S )-(벤조일아미노-메틸)-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
2㎖의 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 127mg(1.04mmol)의 벤조산, 219mg(1.14mmol)의 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드, 154mg(1.14mmol)의 1-하이드록시-벤조트라이아졸 및 271㎕(1.56mmol)의 다이아이소프로필에틸아민의 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반시킨 후, 250mg(1.24mmol)의 (2S)-아미노메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터의 2㎖ 의 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 용액을 첨가하고 교반을 밤새 계속하였다. 상기 용액을 50㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 5% 시트르산 수용액, 포화 수성 중탄산 나트륨 용액 및 염수로 연속하여 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 사이클로헥산 중의 0% 내지 10 %의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.
1H-NMR, δ(ppm) = 1.40(s, 9H), 1.75-1.88(m, 4H), 3.20-3.28(m, 3H, 물과 함께), 3.39-3.50(m, 1H), 3.90-3.98(m, 1H), 7.41-7.47(m, 4H), 7.78-7.81(m, 1H), 8.34-8.39(m, 1H).
LC/MS(IV) 보유시간 2.79, m/z 368 [M+Na+CH3CN]+.
단계 2
Figure 112007001364421-PCT00037
N -피롤리딘-( 2S )-일메틸-벤즈아마이드(TFA 염)
20.0mg(0.07mmol)의 (2S)-(벤조일아미노-메틸)-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(단계 1)의 0.5㎖의 트라이플루오로아세트산 및 1.0㎖의 다이클로로메탄 중의 용액을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 감압에서 증발시켜 표제의 화합물을 수득하였다.
LCMS(IV) 보유시간 1.94, m/z 205(M+H)+.
표 1의 중간물질은 실시예 1에 기재된 절차에 따라 합성되었다.
Figure 112007001364421-PCT00038
실시예 3
하기 대표적인 실시예는 설폰아마이드 결합을 함유하는 아민 에덕트(educt)의 합성을 예시한 것이다.
Figure 112007001364421-PCT00039
반응식 H에 따른 중간물질을 제조하기 위한 절차:
단계 1
Figure 112007001364421-PCT00040
(2S)-(벤젠설포닐아미노-메틸)-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
150mg(0.75mmol)의 (2S)-아미노메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 117㎕(0.90mmol)의 트라이에틸아민의 3㎖ 다이클로로메탄 중의 용액에 0℃에서 62㎕(0.80mmol)의 벤젠설포닐클로라이드를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반시킨 후 감압하에 증발시켜 약 70%의 표제의 화합물을 함유하는 조질 혼합물을 수득한 후, 다음 단계에 직접적으로 사용하였다.
LC/MS(I) 보유시간 4.34, m/z 241 [M-Boc+H]+.
단계 2
Figure 112007001364421-PCT00041
N-피롤리딘-(2S)-일메틸-벤젠설폰아마이드(TFA 염).
231mg(약 70% 순도, 0.47mmol)의 (2S)-(벤젠-설포닐아미노-메틸)-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(단계 1)의 0.5㎖의 트라이플루오로아세트산 및 1.5㎖ 의 다이클로로메탄 중의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 감압하에서 증발시켰다. 오일 생성물을 5㎖의 다이클로로메탄으로 희석시키고 산화알루미늄(다이클로로메탄 중의 0% 내지 10% 메탄올)을 통해 여과시킨 후 수거된 분액을 농축시켜 표제의 화합물을 수득하였다.
1H-NMR, δ(ppm) =1.53-1.65(m, 1H), 1.81-2.05(m, 3H), 2.91-3.16(m, 5H), 3.50-3.55(m, 1H), 7.27-7.29(m, 1H), 7.58-7.60(m, 2H), 7.78-7.80(m, 2H), 7.99(t, 1H), 9.15(bs, 1H).
LC/MS(방법 I) 보유시간 2.11 , m/z 241 [M+H]+.
표 2의 중간물질은 실시예 3에 기술된 절차에 따라 합성되었다.
Figure 112007001364421-PCT00042
Figure 112007001364421-PCT00043
실시예 14
하기의 대표적인 실시예는 에터 결합을 함유하는 아민 에덕트의 합성을 예시한 것이다.
Figure 112007001364421-PCT00044
반응식 L에 따른 중간물질의 제조 절차:
단계 1
Figure 112007001364421-PCT00045
( 2S )-벤질옥시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
(본 합성을 위해 또한 문헌[J. Med. Chem. 42, 4, 1999, 677-690] 참조)
500mg(2.48mmol)의 (2S)-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터의 2㎖의 테트라하이드로퓨란 중의 용액을 119.2mg(오일 중 60% 분산액, 2.98mmol)의 소디움 하이드라이드의 2㎖의 테트라하이드로퓨란 중의 슬러리에 0℃에서 적하하고, 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. 325㎕(119mg, 2.73mmol)의 벤질브로마이드를 상기 용액에 첨가하고, 반응을 실온으로 가온시키고 밤새 교반시켰다. 물 및 1N 염산 용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수거된 유기 상을 포화 수성 중탄산 나트륨 용액, 염수 및 물로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 조질의 혼합물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 사이클로헥산 중의 0% 내지 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.
LC/MS(IV) 보유시간 3.41, m/z 233 [M-tBuOH]+.
단계 2
Figure 112007001364421-PCT00046
( 2S )-벤질옥시메틸-피롤리딘(TFA 염)
300mg(1.03mmol)의 (2S)-벤질옥시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(단계 1)의 1.5㎖의 트라이플루오로아세트산 및 1.5㎖의 다이클로로메탄 중의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 감압하에 증발시켜 표제의 화합물을 수득하고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3
Figure 112007001364421-PCT00047
( S )-2-벤질옥시메틸-피롤리딘
단계 2로부터의 TFA 염을 5㎖의 다이클로로메탄에 희석시키고, 1.43g(4.12mmol)의 (폴리스타이릴메틸)트라이메틸암모늄 바이카보네이트(세파르티스(Separtis), 2.73mmol/g)와 함께 1시간 동안 교반시킨 후, 여과시키고 감압하에 증발시켜 표제의 화합물을 수득하였다.
1H-NMR, δ(ppm) = 1.34-1.42(m, 1H), 1.59-1.81(m, 3H), 2.76-2.86(m, 2H), 3.27-3.33(m, 4H), 4.47(s, 2H), 7.29-7.24(m, 5H).
LC/MS(III) 보유시간 2.62, m/z 192 [M+H]+.
표 3의 중간물질은 실시예 14에 기술된 절차에 따라 합성되었다.
Figure 112007001364421-PCT00048
실시예 16
하기 대표적인 실시예는 에터 결합을 함유하는 아민 에덕트의 합성을 예시한 것이다.
Figure 112007001364421-PCT00049
반응식 K에 따른 중간물질의 제조 절차:
단계 1
Figure 112007001364421-PCT00050
( 2S )-(3-플루오로-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
1.20g(1.12mmol)의 트라이페닐포스핀 폴리스타이렌의 4㎖ 다이클로로메탄 중의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 상기 온도에서 155.7mg(0.89mmol)의 다이에틸 아조다이카복실레이트를 적하하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에, 다이클로로메탄에 용해된 150.0mg(0.75mmol)의 (2S)-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터, 83.5mg(0.75mmol)의 3-플루오로페놀 및 116㎕(1.13mmol)의 트라이에틸아민을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반시켰다. 반응이 완결되지 않았기 때문에(TLC에 의해 검출, 용리제; 다이클로로메탄 중의 2% 메탄올), 0℃로 다시 냉각시키고, 또 다른 50㎕의 다이에틸 아조다이카복실레이트 및 29mg의 3-플루오로페놀을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 교반시키고, 5㎖ 다이클로로메탄을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔유물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 사이클로헥산 중의 0 내지 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하고, 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LCMS(II) 보유시간 3.48, m/z 281 [M-CH3+H]+.
단계 2
Figure 112007001364421-PCT00051
( 2S)- (3-플루오로-페녹시메틸)-피롤리딘(TFA 염)
20.0mg(0.06mmol)의 (2S)-(3-플루오로-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(단계 1)의 1㎖ 다이클로로메탄 중의 용액에, 0.5㎖의 트라이플루오로아세트산을 실온에서 첨가하고, 반응이 완결(TLC에 의해 모니터됨)될 때까지 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하여 표제의 화합물을 수득하였다.
LCMS(II) 보유시간 1.78, m/z 196 [M+H]+
표 4의 중간물질은 실시예 16에 기술된 절차에 따라 합성되었다.
Figure 112007001364421-PCT00052
실시예 18
하기 대표적인 실시예는 테트라하이드로아이소퀴놀린 계에서의 아민 에덕트의 합성을 예시한 것이다.
Figure 112007001364421-PCT00053
반응식 F 및 E에 따른 중간물질의 제조 절차:
단계 1
Figure 112007001364421-PCT00054
( 3S )- 하이드록시메틸 -3,4- 다이하이드로 -1H- 아이소퀴놀린 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
437mg(1.58mmol)의 (2S)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-3급-뷰틸 에스터를 20㎖의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 이어서 384mg(2.37mmol)의 1,1'-카보닐다이이미다졸을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 주위온도에서 교반시켰다. 플라스크를 얼음 배스로 옮기고, 1㎖의 물 중의 90mg(2.37mmol)의 소디움 보로하이드라이드를 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반시킨 후, 아세톤을 첨가하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 고체 잔유물을 물/에틸 아세테이트에 넣은 후 층을 분리시켰다. 유기층을 5% 수성 시트르산 용액, 포화 수성 중탄산 나트륨 용액 및 염수로 순차적으로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔유물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.
1H-NMR, δ = 1.43(s, 9H), 2.85(m, 2H), 3.13(m, 1H), 3.30(m, 1H), 4.13-4.30(m, 2H), 4.60(d, 1H), 4.68(bs, 1H), 7.13(s, 4H).
LCMS(II) 보유시간 2.62, m/z 164 [M-Boc+H]+.
단계 2
Figure 112007001364421-PCT00055
(3 S )-아지도메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카복실산 3급 뷰틸 에스터
페이지(Page) 등의 문헌[J. Med. Chem. 44, 2387(2001)]의 절차에 따라, 단계 1로부터의 알콜을 표제의 화합물로 변환시켰다.
LCMS(II) 보유시간 3.35, m/z 230 [M-Boc+CH3CN+H]+.
단계 3
Figure 112007001364421-PCT00056
(3 S )-아미노메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터
6.02mg(2.09mmol)의 (3S)-아지도메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카복실산 3급 뷰틸 에스터(단계 2)를 20㎖의 메탄올에 용해시키고, 탄소 상의 10% 팔라듐을 첨가하고, 반응을 수소 대기하에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 3% 암모니아를 갖는 다이클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.
1H-NMR, δ = 1.43(s, 9H), 2.37(dd, 1H), 2.48(m DMSO와 함께, 1H), 2.84(m, 2H), 4.13-4.20(m, 2H), 4.63(d, 1H), 7.11(s, 4H).
LCMS(II) 보유시간 2.21, m/z 263(M+H)+.
단계 4
Figure 112007001364421-PCT00057
(3S)-[(사이클로프로판카보닐-아미노)-메틸]-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터
2㎖의 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 12mg(0.14mmol) 사이클로프로판카복실산, 31mg(0.16mmol)의 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)-카보다이이미드 하이드로클로라이드, 22mg(0.16 mmol)의 1-하이드록시벤조트라이아졸 및 66㎕(0.35mmol)의 다이아이소프로필에틸아민의 혼합물에 주변온도에서 10분 동안 교반시킨 후, 1㎖의 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 38mg(0.14mmol)의 (3S)-아미노메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(단계 3)를 첨가하고 교반을 밤새 계속하였다. 용액을 50㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 5% 수성 시트르산 용액, 포화 수성 중탄산 나트륨 용액 및 염수로 연속적으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔유물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 사이클로헥산/에틸아세테이트 2:1)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.
LCMS(II) 보유시간 2.71, m/z 394 [M+Na+CH3CN+H]+.
단계 5
Figure 112007001364421-PCT00058
사이클로프로판카복실산(1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린-(3S)-일메틸)-아마이드(TFA 염)
25mg(0.08mmol)의 (3S)-[(사이클로프로판카보닐-아미노)-메틸]-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(단계 4)를 1㎖의 다이클로로메탄에 용해시키고, 0.5㎖의 트라이플루오로아세트산을 첨가하였다. 용액을 주변 온도에서 30분 동안 교반시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 조질의 물질을 다음 합성 단계에 직접 사용하였다.
LCMS(II) 보유시간 1.66, m/z 231(M+H)+.
실시예 19
하기 대표적인 실시예는 몰폴린계에서 아민 에덕트의 합성을 예시한 것이다.
Figure 112007001364421-PCT00059
반응식 H에 따른 중간물질의 제조 절차:
단계 1
Figure 112007001364421-PCT00060
3-(사이클로프로판설포닐아미노-메틸)-몰폴린-4-카복실산 3급-뷰틸 에스터
21mg(0.10mmol)의 3-아미노메틸-몰폴린-4-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 18의 단계 1 , 2 및 3에 따라 제조됨) 및 15㎕(0.12mmol)의 트라이에틸아민의 3㎖의 다이클로로메탄 중의 용액에 0℃에서 15mg(0.11mmol)의 사이클로프로판설포닐 클로라이드를 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후, 다이클로로메탄을 첨가하였다. 유기 용액을 5% 수성 시트르산 용액, 포화 수성 중탄산 나트륨 용액 및 염수로 순차적으로 세정하였다. 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제의 화합물을 수득하고, 이 조질 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS(II) 보유시간 2.26, m/z 384 [M+H+CH3CN]+.
단계 2
Figure 112007001364421-PCT00061
사이클로프로판설폰산 (몰폴린-3-일메틸)-아마이드
19mg(0.06mmol)의 3-(사이클로프로판설포닐아미노-메틸)-몰폴린-4-카복실산 3급-뷰틸 에스터(단계 1)를 다이클로메탄 중의 TFA 30% 용액 1㎖에 용해시켰다. 용액을 주변 온도에서 30분 동안 교반시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하였다.
LCMS(II) 보유시간 1.19, m/z 201(M+H)+.
실시예 20
하기 대표적인 실시예는 알데하이드 에덕트의 합성을 예시한 것이다.
Figure 112007001364421-PCT00062
반응식 N에 따른 중간물질의 제조 절차:
단계 1
Figure 112007001364421-PCT00063
{(2 R )-(2-플루오로-페닐)-1-[(메톡시-메틸-카밤오일)-메틸]-에틸}카밤산 3급-뷰틸 에스터
29.0mg(0.097mmol)의 (3R)-3급-뷰톡시카보닐아미노-4-(2-플루오로-페닐)-뷰티르산의 1㎖의 다이클로로메탄 중의 용액에 아르곤하에서 17.4mg(0.107mmol)의 1,1'-카보닐다이이미다졸을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반시킨 후, 19㎕(0.107mmol)의 다이아이소프로필에틸아민 및 10.7mg(0.107mmol)의 N,O-다이메틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 다이클로로메탄으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액, 5% 수성 시트르산 용액 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 감압하에서 농축시켜 표제의 화합물을 수득하고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
LC/MS(IV) 보유시간 2.79, m/z 241 [M-Boc+H]+.
단계 2
Figure 112007001364421-PCT00064
(1 R )-[(2-플루오로-벤질)-3-옥소-프로필]-카밤산 3급-뷰틸 에스터
23.0mg(0.068mmol)의 {(2R)-(2-플루오로-페닐)-1-[(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-에틸}-카밤산 3급-뷰틸 에스터(단계 1)의 1㎖의 테트라하이드로퓨란 중의 용액을 -10℃로 냉각시킨 후, 테트라하이드로퓨란 중의 34㎕(0.034mmol)의 1M 리튬 알루미늄 테트라하이드라이드 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 30분 동안 교반시킨 후, -10℃로 다시 냉각시키고, 5㎖의 포화 황산수소나트륨 수용액으로 켄칭시켰다. 조질 혼합물을 다이에틸 에터로 추출한 후, 유기층을 분리시키고 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시킨 후, 감압하에 증발시켜 표제의 화합물을 수득하였다.
LC/MS(II) 보유시간 2.66, m/z 226 [M-C3H9+H]+.
표 5의 화합물을 실시예 20에 기술된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112007001364421-PCT00065
실시예 22
하기 대표적인 실시예는 알킬케톤 에덕트의 합성을 예시한 것이다.
Figure 112007001364421-PCT00066
반응식 O에 따른 중간물질의 제조 절차:
Figure 112007001364421-PCT00067
[(1 R )-(2-플루오로-벤질)-3-옥소-뷰틸]-카밤산 3급-뷰틸 에스터
에터 중의 메틸 리튬 1.5M 용액 1218㎕(1.82mmol)을 0℃에서 203mg(0.61mmol)의 {(2R)-(2-플루오로-페닐)-1-[(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-에틸}-카밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 20의 단계 1)의 1.3㎖의 무수 테트라하이드로퓨란 중의 용액에 적하하였다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 0℃로 다시 냉각시키고, 2㎖의 메탄올로 켄칭시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔유물을 다이클로로메탄에 용해시킨 후, 염수로 4번 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에서 농축시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR(용매: CD3OD), δ(ppm) = 1.29(s, 9H), 2.05(s, 3H), 2.46-2.85(m, 4H), 4.06(m, 1H), 6.68(d, 1H), 7.04-7.10(m, 2H), 7.17-7.22(m, 2H).
LC/MS(III) 보유시간 4.81, m/z 281 [M-CH3+H]+.
하기 실시예는 반응식 Q에 따라 합성된 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
실시예 23
Figure 112007001364421-PCT00068
단계 1
Figure 112007001364421-PCT00069
{3-[(2 S )-2-벤질카바모일-피롤리딘-1-일]-(1 R )-(2-플루오로-벤질)-프로필]-카밤산 3급-뷰틸 에스터
10%의 트라이메틸 오쏘폼에이트 및 3%의 아세트산을 함유한 다이클로로메탄/메탄올(3:1)의 혼합물 3㎖ 중의 12.0mg(0.057mmol)의 피롤리딘-(2S)-카복실산 벤질아마이드 TFA 염(아마이드 커플링에 대한 표준 절차에 따라 합성됨, 상업적으로 이용할 수 있는 출발물질을 사용한 실시예 18의 단계 4, 5와 비교)의 용액에, 19.0mg(0.068mmol)의 [(1R)-(2-플루오로-벤질)-3-옥소-프로필]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 20)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 메탄올로 켄칭시키고, 감압하에서 농축시켰다. 조질 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수 및 물로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 감압하에서 농축시켰다. 조제 LC/MS(물(0.1% 트라이플루오로아세트산) 중의 5% 내지 95% 아세토나이트릴)을 사용하여 조질 혼합물을 정제함으로써 표제의 화합물을 수득하였다.
LC/MS(II) 보유시간 2.55, m/z 470 [M+H]+.
단계 2
Figure 112007001364421-PCT00070
1-[(3 R )-아미노-4-(2-플루오로-페닐)-뷰틸]-피롤리딘-(2 R )-카복실산 벤질-아민(2 x TFA 염)
2㎖의 다이클로로메탄/트라이플루오로아세트산(2:1) 혼합물 중의 15.9mg(0.032mmol)의 {3-[(2S)-2-벤질카바모일-피롤리딘-1-일]-(1R)-(2-플루오로-벤질)-프로필]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(단계 1) 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 표제의 화합물을 수득하였다.
LC/MS(IV) 보유시간 1.93, m/z 370 [M+H]+.
실시예 24
Figure 112007001364421-PCT00071
단계 1
Figure 112007001364421-PCT00072
[3-[( 2S )-(벤조일아미노-메틸)-피롤리딘-1-일]-(1 R )-(2-플루오로-벤질)-프로필]-카밤산 3급-뷰틸 에스터
3% 아세트산을 함유한 다이클로로에탄/트라이에틸 오쏘폼에이트(10:1) 중의 23.2mg의 [(1R)-(2-플루오로-벤질)-3-옥소-프로필]-카밤산 3급-뷰틸 에스터 용액에 상기 용매 혼합물에 용해된 20.0mg(0.10mmol)의 N-피롤리딘-(2S)-일메틸-벤즈아마이드(TFA 염, 실시예 1) 및 41.5mg(0.20mmol)의 소디움 트라이아세톡시보로하이드라이드 분말을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산 나트륨 용액으로 켄칭시켰다. 조질 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 감압 하에서 무수 시까지 농축시켰다. 잔유물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 다이클로로메탄 중의 0% 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.
LC/MS(IV) 보유시간 2.58, m/z 470 [M+H]+.
단계 2
Figure 112007001364421-PCT00073
N-{1-[(3 R )-아미노-4-(2-플루오로-페닐)-뷰틸]-피롤리딘-( 2S )-일메틸}-벤즈아마이드(2 x TFA 염)
3.3mg(0.01mmol)의 [3-[(2S)-(벤조일아미노-메틸)-피롤리딘-1-일]-(1R)-(2-플루오로-벤질)-프로필]-카밤산 3급 뷰틸 에스터(단계 1)의 1㎖ 다이클로로메탄 중의 용액에, 0.5㎖의 트라이플루오로아세트산을 실온에서 첨가하고, 반응이 완결(TLC에 의해 모니터됨, 용리제: 다이클로로메탄/메탄올 95/5)될 때까지 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거한 후, 0.5㎖의 메탄올을 첨가하고, 물(0.1% TFA) 중의 10 내지 60% 아세토나이트릴로부터 15분간의 선형 구배로서 조제 HPLC를 사용하여 조질 물질을 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR, δ(ppm) = 1.79-2.00(m, 5H), 2.12(m, 1H), 2.89-3.06(m, 3H), 3.20(m, 1H), 3.46-3.65(m, 6H), 7.14-7.21(m, 2H), 7.30-7.38(m, 2H), 7.42-7.56(m, 3H), 7.78-7.81(m, 2H), 8.18(bs, 3H), 8.82(m, 1H), 9.46(bs, 1H).
LC/MS(II) 보유시간 1.85, m/z 370 [M+H]+.
표 6의 화합물을 실시예 24에 기술된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112007001364421-PCT00074
실시예 27
Figure 112007001364421-PCT00075
단계 1
Figure 112007001364421-PCT00076
[3-{( 2S )-[(사이클로프로판카보닐-아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(1 R )-(2-플루오로-벤질)-프로필]-카밤산 3급-뷰틸 에스터
다이클로로에탄/트라이에틸 오쏘폼에이트(10:1) 중의 26.0mg의 [(1R)-(2-플루오로-벤질)-3-옥소-프로필]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 20)의 용액에 상기 용매 혼합물에 용해된 25.9mg(0.15mmol)의 사이클로프로판카복실산(피롤리딘-(2S)-일메틸)-아마이드(실시예 2, 실시예 14의 단계 3에 따른 유리 염기)를 첨가하였다. 65.3mg(0.31mmol)의 소디움 트라이아세톡시보로하이드라이드 분말을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이것을 0℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭시켰다. 조질 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 감압하에서 증발시켰다. 잔유물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 다이클로로메탄 중의 0% 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.
LC/MS(II) 보유시간 2.29, m/z 434 [M+H]+.
단계 2
Figure 112007001364421-PCT00077
사이클로프로판카복실산 {1-[(3 R )-아미노-4-(2-플루오로-페닐)-뷰틸]-피롤리딘-( 2S )-일메틸}-아마이드(2 x TFA 염)
실시에 24에 기술된 절차의 단계 2에 따라 [3-{(2S)-[(사이클로프로판카보닐-아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(1R)-(2-플루오로-벤질)-프로필]-카밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 수득됨.
물(0.1% TFA) 중의 5 내지 35% 아세토나이트릴로부터의 10분간의 선형 구배를 사용하는 조제 HPLC에 의해 조질 물질을 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.
1H-NMR, δ(ppm) = 0.68-0.74(m, 4H), 1.57(m, 1H), 1.68-2.17(m, 6H), 2.85-3.04(m, 3H), 3.16(m, 1H), 3.29-3.55(m, 6H), 7.05-7.20(m, 2H), 7.28-7.40(m, 2H), 8.18(bs, 3H), 8.51(m, 1H), 9.68(bs, 1H).
LC/MS(II) 보유시간 1.68, m/z 334 [M+H]+.
표 7 중의 화합물을 실시예 27에 기술된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112007001364421-PCT00078
Figure 112007001364421-PCT00079
Figure 112007001364421-PCT00080
실시예 38
Figure 112007001364421-PCT00081
단계 1
Figure 112007001364421-PCT00082
{(1R)-(2-플루오로-벤질)-3-[(2S)-(메탄설포닐아미노-메틸)-피롤리딘-1-일]-뷰틸}- 카밤산 3급-뷰틸 에스터(부분입체이성질체의 혼합물로서 제조됨).
127mg(0.43mmol)의 [(1R)-(2-플루오로-벤질)-3-옥소-뷰틸]-카밤산 3급 뷰틸 에스터(실시예 22), 93mg(0.52mmol)의 N-피롤리딘-(2S)-일메틸-메탄설폰아마이드(실시예 5), 245㎕(0.86mmol) 티타늄 테트라아이소프로폭사이드 및 500㎕ 트라이에틸아민을 함유한 슬러리 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 이어서, 1.5㎖의 에탄올 및 66mg(0.86mmol)의 소디움 보로하이드라이드를 첨가하였다. 30분간 실온에서 교반시킨 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔유물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 포화 중탄산나트륨 용액으로 3회 그리고 염수로 2회 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에서 증발시켰다. 잔유물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.
LC/MS(II) 보유시간 2.30, m/z 458 [M+H]+.
단계 2
Figure 112007001364421-PCT00083
N-{1-[(3R)-아미노-4-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-뷰틸]-피롤리딘-(2S)-일메틸}-메탄설폰아마이드(2 x TFA 염)
53mg(0.12mmol)의 {(1R)-(2-플루오로-벤질)-3-[(2S)-(메탄설포닐아미노-메틸)-피롤리딘-1-일]-뷰틸}-카밤산 3급-뷰틸 에스터(단계 1)의 다이클로로메탄 중의 용액에, 300㎕의 트라이플루오로아세트산을 실온에서 첨가하고, 반응이 완결(LCMS에 의해 모니터됨)될 때까지 교반을 계속하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 물(0.1% TFA) 중의 5 내지 30% 아세토나이트릴로부터의 20분간 선형 구배를 사용하여 HPLC에 의해 부분입체이성질체의 혼합물을 분할하였다.
1H-NMR(주요 부분입체이성질체), δ(ppm) = 1.20(d, 3H), 1.63(m, 1H), 1.82-1.95(m, 3H), 2.01-2.15(m, 2H), 2.84-2.92(m, 1H), 2.96(s, 3H), 3.02-3.09(m, 1H), 3.10-3.18(m, 1H), 3.23-3.34(m, 1H), 3.42-3.52(m, 2H), 3.56-3.70(m, 3H), 7.15-7.21(m, 2H), 7.30-7.39(m, 3H), 8.14(bs, 3H), 9.58(bs, 1H).
LC/MS(I)(부수적 부분입체이성질체) 보유시간 2.25, m/z 358 [M+H]+,(주요 부분입체이성질체) 보유시간 2.39, m/z 358 [M+H]+.
표 8의 화합물이 실시예 38에 기재된 절차에 따라 합성되었다.
Figure 112007001364421-PCT00084
하기 실시예는 반응식 P에 따라 합성된 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
실시예 44
Figure 112007001364421-PCT00085
단계 1
Figure 112007001364421-PCT00086
{(3 R )-[(2 S )-벤질옥시메틸-피롤리딘-1-일]-1-(2-플루오로-벤질)-3-옥소-프로필}-카밤산 3급-뷰틸 에스터
2.5㎖의 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 44.8mg(0.15mmol)의 (3R)-3급-뷰톡시카보닐아미노-4-[2-플루오로-페닐]-뷰티르산, 28.3mg(0.21mmol)의 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 39.9mg(0.21mmol)의 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC) 및 100㎕(98.2mg, 0.76mmol)의 다이아이소프로필에틸아민의 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. 0.5㎖의 N,N-다이메틸폼아마이드에서 50.0mg(0.17mmol)의 (2S)-벤질옥시메틸피롤리딘(실시예 14)을 첨가한 후, 혼합물을 16시간 동안 추가로 교반시켰다. 용액을 5㎖의 1N 염산 용액으로 희석시킨 후, 10㎖의 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 수거된 유기 상을 염수 및 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 감압하에서 증발시켰다. 잔유물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 다이클로로메탄 중의 0% 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.
LC/MS(I) 보유시간 5.68, m/z 471(M+H)+.
단계 2
Figure 112007001364421-PCT00087
(3 R )-아미노-1-[( 2S) -벤질옥시메틸-피롤리딘-1-일]-4-(2-플루오로-페닐)-뷰탄-1-온(TFA 염)
8.00mg(0.017mmol)의 {(3R)-[(2S)-벤질옥시메틸-피롤리딘-1-일]-1-(2-플루오로-벤질)-3-옥소-프로필}]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(단계 1)의 0.5㎖의 트라이플루오로아세트산 및 1㎖의 다이클로로메탄 중의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 조질의 혼합물을 HPLC(용리제: 0.1%의 트라이플루오로아세트산을 갖는 물 중의 5% 내지 95% 아세토나이트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.
1H-NMR δ(ppm) = 1.79-1.87(m, 3H), 2.85-2.92(m, 1H), 2.98-3.05(m, 1H), 3.21-3.32(m, 5H), 3.43-3.47(m, 1H), 3.69(bs), 3.93-3.95(m, 0.3H), 4.05-4.10(m, 0.7H), 4.41-4.45(m, 3H), 7.11-7.18(m, 2H), 7.21-7.32(m, 7H), 7.94(bs, 2H).
LC/MS(I) 보유시간 3.60, m/z 371(M+H)+.
단계 3
Figure 112007001364421-PCT00088
(1 R )-3-[( 2S )-2-벤질옥시메틸-피롤리딘-1-일]-1-(2-플루오로-벤질)-프로필아민(2 x TFA 염)
8.20mg(0.017mmol)의 (3R)-아미노-1-[(2S)-2-벤질옥시메틸-피롤리딘-1-일)-4-(2-플루오로-페닐)-뷰탄-1-온(단계 2)의 1㎖의 다이클로로메탄 중의 교반된 용액에 실온에서 55mg(0.144mmol)의 (폴리스타이릴-메틸)트라이메틸암모늄 바이카보네이트(노바바이오켐(Novabiochem), 2.64 mmol/g)를 첨가하였다. 현탁액을 1시간 동안 교반시키고, 여과시킨 후, 감압하에서 증발시켰다. 잔유물을 수 마이크로미터의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 테트라하이드로퓨란 중의 63㎕(0.063mmol)의 1M 리튬 알루미늄하이드라이드 용액을 아르곤하에서 첨가하였다. 결과의 용액을 5시간 동안 환류시킨 후, 메탄올로 켄칭시켰다. 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 조질 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세정하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에서 증발시켰다. 조제 LC/MS(물(0.1% 트라이플루오로아세트산) 중의 5% 내지 95%의 아세토나이트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.
LC/MS(IV) 보유시간 2.18, m/z 357 [M+H]+.
실시예 45
Figure 112007001364421-PCT00089
(1R)-(3-클로로-벤질)-3-[(2S)-(3-플루오로-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-프로필아민(2 x TFA 염)
테트라하이드로퓨란 중의 131㎕(0.13mmol)의 1M 리튬 알루미늄 테트라하이드라이드 용액에 테트라하이드로퓨란 중의 34.0mg(0.087mmol)의 (3R)-아미노-4-(3-클로로페닐)-1-[(2S)-(3-플루오로-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-뷰탄-1-온 (아민 성분으로서 실시예 16을 사용하여 실시예 44에 따라 합성됨)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후, 메탄올로 켄칭시켰다. 용액을 5N의 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 11 내지 14의 알칼리로 만들고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 감압하에서 증발시켰다. 조질 물질을 물(0.1% TFA) 중의 10 내지 60% 아세토나이트릴로부터의 15분간의 선형 구배를 사용하는 조제 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.
1H-NMR, δ(ppm) =1.78-2.05(m, 5H), 2.24(m, 1H), 2.87-2.95(m, 2H), 3.13(m, 1H), 3.34(m, 1H), 3.45-3.57(m, 3H), 3.85(m, 1H), 4.15(m, 1H), 4.31(m, 1H), 6.76-6.86(m, 3H), 7.21-7.37(m, 5H), 8.13(bs, 3H), 10.02(bs, 1H).
LC/MS(II) 보유시간 2.10, m/z 377 [M+H]+.
표 9의 화합물은 실시예 45에 기술된 절차에 따라 합성되었다.
Figure 112007001364421-PCT00090
실시예 48
Figure 112007001364421-PCT00091
(1R)-(2-플루오로-벤질)-3-(2S)-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-프로필아민(2 x TFA 염)
19mg(0.05mmol)의 (3R)-아미노-4-(2-플루오로-페닐)-1-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-뷰탄-1-온(TFA 염)(아민 성분으로서 실시예 15를 사용하여 실시예 44의 단계 1 및 2에 따라 합성함)의 테트라하이드로퓨란 중의 용액에 아르곤하에서 테트라하이드로퓨란 중의 70㎕의 1.0M 리튬 알루미늄 테트라하이드라이드 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨 후, 메탄올로 켄칭시켰다. 용액을 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 11 내지 14의 알칼리로 만들고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 감압하에서 증발시켰다. 조질 물질을 물(0.1% TFA) 중의 3 내지 35% 아세토나이트릴로부터의 13분간의 선형 구배를 사용하는 조제 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.
LC/MS(I, 5 내지 50% 구배) 보유시간 2.63, m/z 281 [M+H]+ .
표 10의 화합물을 실시예 48에 기술된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112007001364421-PCT00092
이러한 계열의 추가의 실시예가 하기에 예시되어 있다:
Figure 112007001364421-PCT00093
Figure 112007001364421-PCT00094
Figure 112007001364421-PCT00095
분석
DPP-IV 펩티다제 활성의 억제를 연속적인 형광측정 분석으로 모니터하였다. 본 분석은 DPP-IV에 의해 기질 Gly-Pro-AMC(바켐(Bachem))을 분할하여 유리 AMC를 방출하는 것에 기초한 것이다. 본 분석을 96-웰 마이크로적정판에서 수행하였다. 100㎕의 총 부피에서, 10mM 헤페스(Hepes), 150 mM NaCl 및 0.005% 트윈(Tween) 20(pH 7.4)을 함유하는 완충제를 사용하는 50pM DPP-IV로 화합물을 예비배양시켰다. 16μM 기질을 첨가하여 반응을 시작하고, 유리화된 AMC의 형광을 여기 파장 370nm 및 방출 파장 450 nm를 사용하는 형광 판독기(BMG-플루오스타(Fluostar); BMG-테크놀로지스(Technologies))로 25℃에서 10분동안 검출하였다. DMSO의 최종 농도는 1%였다. 화합물의 억제 활성을 측정하였다. 인간 및 돼지 DPP-IV를 사용하여 DPP-IV 활성 분석을 실시(하기 참조)하고, 두 효소 모두 필적할만한 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
트랜스멤브레인 앵커(Gly31-Pro766)가 결핍된 가용성 인간 DPP-IV를 Pre-Pro-알파-메이팅 융합(Pre-Pro-alpha-mating fusion)으로서 재조합 효모-균주 중에서 발현시켰다. 분비된 생성물(rhuDPP-IV-Gly31-Pro766)을 발효 배양액(90% 초과의 순도)으로부터 정제하여 인하우스(inhouse) 스크린에 사용하였다.
하기 표 11에, 상기 기술된 바와 같은 분석에서 측정된 DPP-IV 펩티다제 활성의 억제에 대한 IC50 값을 기재하였다. IC50 값을 3개의 군으로 나누었다: a≤100nM; 101nM≤b≤1000nM; 1001nM≤c≤2000nM; 및 2001nM≤d≤2200nM.
Figure 112007001364421-PCT00096

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112007001364421-PCT00097
    상기 식에서,
    점선은 선택적으로 존재하는 이중 결합을 나타내며;
    Z는 페닐, 나프틸, 인데닐, C3-7사이클로알킬, 인다닐, 테트랄린일, 데칼린일, 헤테로사이클, 및 헤테로바이사이클로 구성되는 군으로부터 선택되되, 이 Z는 할로겐, CN, OH, NH2, 옥소(=0)(고리는 적어도 부분적으로 포화됨), R11, 및 R12로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환되며;
    R11은 C1-6알킬, O-C1-6 알킬, 및 S-C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되되, 이 R11은 산소에 의해 선택적으로 개재되며, 또한 R11은 F, 및 Cl로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
    R12는 페닐, 헤테로사이클, 및 C3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되되, 이 R12는 할로겐, CN, OH, NH2, 옥소(=0)(고리는 적어도 부분적으로 포화됨), C1-6알킬, O-C1-6알킬, 및 S-C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R13에 의해 선택적으로 치환되며;
    R1, 및 R4는 H, F, 및 R14로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R2, R5, R6, 및 R7은 H, F, 및 R15로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R14는 C1-6알킬, 0-C1-6알킬, N(R14a)-C1-6알킬, S-C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 0-C3-7사이클로알킬, N(R14a)-C3-7사이클로알킬, S-C3-7사이클로알킬, -C1-6알킬-C3-7사이클로알킬, 0-C1-6알킬-C3-7사이클로알킬, N(R14a)-C1-6알킬-C3-7사이클로알킬, S-C1-6알킬-C3-7사이클로알킬, 헤테로사이클, O-헤테로사이클, N(R14a)-헤테로사이클, S-헤테로사이클, C1-6알킬-헤테로사이클, 0-C1-6알킬-헤테로사이클, N(R14a)-C1-6알킬-헤테로사이클, 및 S-C1-6알킬-헤테로사이클로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되되, 이 R14는 F, 및 Cl로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
    R14a는 H, 및 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    선택적으로, R6은 -C(R6aR6b)-O-C1-6알킬, -C(R6aR6b)-O-C3-7사이클로알킬, -C(R6aR6b)-S-C1-6알킬, -C(R6aR6b)-S-C3-7사이클로알킬, -C(R6aR6b)-N(R6c)-C1-6알킬, 및 -C(R6aR6b)-N(R6c)-C3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬 및 C3-7사이클로알킬 각각은 할로겐, C1-6알킬, 및 C3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R6d에 의해 선택적으로 치환되며;
    R6a, R6b, 및 R6c는 H, 및 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R15는 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 및 -C1-6알킬-C3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되되, 이 R15는 F, Cl, 및 OH로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 R15a로 선택적으로 치환되며;
    R3은 H, 및 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    선택적으로, R1/R2, R2/R3, R3/R4, R4/R5, R5/R6, R6aR6b 및 R6/R7로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6a, R6b, 및 R7 중 하나 이상의 쌍은 F, Cl 및 OH로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R15b로 선택적으로 치환되는 C3-7사이클로알킬 고리를 형성하며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    X는 -C(R16Rc)-, -C(Ra)=CRc-, -C(R16Ra)-CRc=, -C(R16Ra)-O-, -C(R16Ra)-S-, -C(R16Ra)-S(0)-, -C(R16Ra)-S(O)2-, -C(R16Ra)-NRc-, 및 -C(R16Ra)-CR17Rc-로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    R8은 H; F; OH; 및 F 및 Cl로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    R9, R16, 및 R17은 H; F; 및 F 및 Cl로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    Ra, Rb, 및 Rc는 H, F, Cl, CN, -Y-H 및 -Y-T로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    A는 -Y-H 및 -Y-T로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    단, Ra, Rb, Rc 및 A중 2개 이하는 독립적으로 -Y-T임을 조건으로 하며;
    선택적으로, Rc는 -0-C1-6알킬, -0-C3-7사이클로알킬, -S-C1-6알킬, -S-C3-7사이클로알 킬, -N(R18)-C1-6알킬, 및 -N(R18)-C3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬 및 C3-7사이클로알킬 각각은 할로겐, C1-6알킬, 및 C3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R18a로 선택적으로 치환되며, 이때 n은 1임을 조건으로 하며;
    R18은 H 및 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    선택적으로, Ra/Rc 및 Rb/Rc로 구성되는 군으로부터 선택된 Ra, Rb, 및 Rc의 쌍은 Z1 고리를 형성하며;
    Z1는 Z2, 및 Z3으로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    Z2는 페닐, 나프틸, 및 인데닐로 구성되는 군으로부터 선택되되, 이 Z2는 할로겐, CN, COOR20, OR20, C(O)N(R20R20a), S(O)2N(R20R20a), C1-6알킬, 0-C1-6알킬, S-C1-6알킬, COO-C1-6알킬, OC(O)-C1-6알킬, C(O)N(R20)C1-6알킬, S(O)2N(R20)-C1-6알킬, S(O)N(R20)-C1-6알킬, S(O)2-C1-6알킬, S(O)-C1-6알킬, N(R20)S(O)2-C1-6알킬, 및 N(R20)S(O)-C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R19로 선택적으로 치환되며, 상기 C1-6알킬 각각은 F, 및 Cl로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 할 로겐으로 선택적으로 치환되며;
    Z3는 C3-7사이클로알킬, 인다닐, 테트랄린일, 데칼린일, 헤테로사이클, 및 헤테로바이사이클로 구성되는 군으로부터 선택되되, 이 Z3는 할로겐, CN, OR22, 옥소(=O)(고리는 적어도 부분적으로 포화됨), N(R22R22a), COOR22, C(O)N(R22R22a), S(O)2N(R22R22a), S(O)N(R22R22a), C1-6알킬, O-C1-6알킬, S-C1-6알킬, N(R22)-C1-6알킬, COO-C1-6알킬, OC(O)-C1-6알킬, C(O)N(R22)-C1-6알킬, N(R22)-C(O)-C1-6알킬, S(O)2N(R22)-C1-6알킬, S(O)N(R22)-C1-6알킬, S(O)2-C1-6알킬, S(O)-C1-6알킬, N(R22)S(O)2-C1-6알킬, 및 N(R22)S(O)-C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되며, 이때 상기 C1-6알킬 각각은 F, 및 Cl로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
    선택적으로, R21는 C(O)R22이되, 단 C(O)R22는 헤테로사이클 또는 헤테로바이사이클의 고리원자인 질소에 결합함을 조건으로 하며;
    R20, R20a, R22 및 R22a는 H, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 및 -C1-6알킬-C3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    Y는 공유 결합, -C1-6알킬-T0-, -C1-6알킬-O-T0-, -C1-6알킬-S-T0-, -C1-6알킬-S(O)-T0-, -C1-6알킬-S(O)2-T0-, -C1-6알킬-N(R23)-T0-, -C(O)-O-, -C(O)O-C1-6알킬-T0-, -C1-6알킬-C(O)O-, -C1-6알킬-C(O)O-C1-6알킬-T0-, -C(O)N(R23)-, -C(O)N(R23)-C1-6알킬-T0-, -C1-6알킬-C(O)N(R23)-, 및 -C1-6알킬-C(O)N(R23)-C1-6알킬-T0-로 구성되는 군으로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬 각각은 하나 이상의 F에 의해 선택적으로 치환되며;
    T0은 공유결합, -C1-6알킬-, -C1-6알킬-O-, -C1-6알킬-N(R23)-, -C(O)-, -C(O)-C1-6알킬-, -C(O)-C1-6알킬-O-, -C(O)-C1-6알킬-N(R23)-, -C(O)O-, -C(O)O-C1-6알킬-, -C(O)O-C1-6알킬-O-, -C(O)O-C1-6알킬-N(R23)-, -C(O)N(R23)-, -C(O)N(R23)-C1-6알킬-, -C(O)N(R23)-C1-6알킬-O-, -C(O)N(R23)-C1-6알킬-N(R24)-, -S(O)2-, -S(O)2-C1-6알킬-, -S(O)2-C1-6알킬-O-, 및 -S(O)2-C1-6알킬-N(R23)-로 구성되는 군으로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬 각각은 하나 이상의 F에 의해 선택적으로 치환되며;
    R23, 및 R24는 H 및 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    T는 T1, 및 T2로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    T1는 페닐, 나프틸, 및 인데닐로 구성되는 군으로부터 선택되되, 이 T1은 할로겐, CN, R26, COOH, OH, C(O)NH2, S(O)2NH2, S(O)NH2, COOT3, OT3, ST3, C(O)N(R27)T3, S(O)2N(R27)T3, S(O)N(R27)T3 및 T3로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R25에 의해 선택적으로 치환되며;
    T2는 C3-7사이클로알킬, 인다닐, 테트랄린일, 데칼린일, 헤테로사이클, 및 헤테로바이사이클로 구성되는 군으로부터 선택되되, 이 T2는 할로겐, CN, R29, OH, 옥소(=0)(고리는 적어도 부분적으로 포화됨), NH2, COOH, C(O)NH2, S(O)2NH2, S(O)NH2, COOT3, OT3, C(O)N(R30)T3, S(O)2N(R30)T3, S(O)N(R30)T3, N(R30)T3, 및 T3로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R28에 의해 선택적으로 치환되며;
    선택적으로, R28는 C(O)R30이되, 단 상기 C(O)R30은 헤테로사이클 또는 헤테로바이사이클의 고리 원자인 질소에 결합됨을 조건으로 하며;
    R26는 C1-6알킬, 0-C1-6알킬, S-C1-6알킬, COO-C1-6알킬, OC(O)-C1-6알킬, C(O)N(R31)-C1-6 알킬, S(O)2N(R31)-C1-6알킬, S(O)N(R31)-C1-6알킬, S(O)-C1-6알킬, S(O)2-C1-6알킬, N(R31)S(O)2-C1-6알킬, 및 N(R31)S(O)-C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬 각각은 F, COOR33, C(O)N(R33R34), S(O)2N(R33R34), OR33, N(R33R34), T3, 0-T3, 및 N(R33)-T3로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R32에 의해 선택적으로 치환되며;
    R29는 C1-6알킬, 0-C1-6알킬, S-C1-6알킬, N(R35)-C1-6알킬, COO-C1-6알킬, OC(O)-C1-6알킬, C(O)N(R35)-C1-6알킬, N(R35)-C(O)-C1-6알킬, S(O)2N(R35)-C1-6알킬, S(O)N(R35)-C1-6알킬, S(O)-C1-6알킬, S(O)2-C1-6알킬, -N(R35)S(O)2-C1-6알킬, 및 -N(R35)S(O)-C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬 각각은 F, COOR36, C(O)N(R36R37), S(O)2N(R36R37), S(O)N(R36R37), OR36, N(R36R37), T3, 0-T3, 및 N(R36)-T3로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R32a로 선택적으로 치환되며;
    R27, R30, R31, R33, R34, R35, R36, 및 R37은 H, 및 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    T3는 T4 및 T5로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    T4는 페닐, 나프틸, 및 인데닐로 구성되는 군으로부터 선택되되, 이 T4는 할로겐, CN, COOR39, OR39, C(O)N(R39R40), S(O)2N(R39R40), C1-6알킬, 0-C1-6알킬, S-C1-6알킬, COO-C1-6알킬, OC(O)-C1-6알킬, C(O)N(R39)-C1-6알킬, S(O)2N(R39)-C1-6알킬, S(O)N(R39)-C1-6알킬, S(O)2-C1-6알킬, S(O)-C1-6알킬, N(R39)S(O)2-C1-6알킬, 및 N(R39)-S(O)-C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R38에 의해 선택적으로 치환되고, 이때 상기 C1-6알킬 각각은 F 및 Cl로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환되며;
    T5는 헤테로사이클, 헤테로바이사이클, C3-7사이클로알킬, 인다닐, 테트랄린일, 및 데칼린일로 구성되는 군으로부터 선택되되, 이 T5는 할로겐, CN, OR42, 옥소(=0)(고리는 적어도 부분적으로 포화됨), N(R42R43), COOR42, C(O)N(R42R43), S(O)2N(R42R43), S(O)N(R42R43), C1-6알킬, 0-C1-6알킬, S-C1-6알킬, N(R42)-C1-6알킬, COO-C1-6알킬, OC(O)-C1-6알킬, C(O)N(R42)-C1-6알킬, N(R42)-C(O)-C1-6알킬, S(O)2N(R42)-C1-6알킬, S(O)N(R42)-C1-6알킬, S(O)2-C1-6알킬, S(O)-C1-6알킬, N(R42)S(O)2-C1-6알킬, 및 N(R42)S(O)-C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R41에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 C1-6알킬 각각은 F 및 Cl로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환되며;
    선택적으로, R41는 C(O)R42이되, 단 상기 C(O)R42는 헤테로사이클 또는 헤테로바이사이클의 고리 원자인 질소에 결합됨을 조건으로 하며;
    R39, R40, R42, 및 R43는 H, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 및 -C1-6알킬-C3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    단, Z가 페닐이고, R1 내지 R9가 수소이고, n이 1이고, X가 CH2이고, Rb가 수소인 경우, A는 -C(O)-NH2 또는 -C(O)-NH(t-뷰틸)은 아님을 조건으로 한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 Ia
    Figure 112007001364421-PCT00098
    상기 식에서, Z, R1-9, X, n, Rb 및 A는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Z가 페닐, 및 헤테로사이클로 구성되는 군으로부터 선택되며; 동일하거나 상이한 2개 이하의 R10에 의해 선택적으로 치환되는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R10이 F, Cl, CN, 및 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R4, R5, R6, 및 R7이 H, F, 및 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 H인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0 또는 1인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    X가 -CH(Rc)-, -CH(Ra)-N(Rc)-, 및 -C(Ra)=C(Rc)-로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R8 및 R9가 H 및 F로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    Ra, Rb, 및 Rc가 H인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    Rc가 -Y-T인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    Rc가 C1-6알킬-T인 화합물.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
    T가 페닐인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    Ra 및 Rc 쌍이 Z1 고리를 형성하는 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    Z1이 페닐, C3-7사이클로알킬, 및 헤테로사이클로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 -C(O)NH-, -C(O)NH-C1-6알킬-, -C1-6알킬-NHC(O)-C1-6알킬-, -C1-6알킬-NHC(O), C1-6알킬-NHS(O)2-C1-6알킬, -C1-6알킬-O-, 및 -C1-6알킬-O-C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    Y가 -C(O)NH-CH2-, -CH2-NHC(O)-CH2-, -CH2-NHC(O)-, -CH2-NHS(O)2-CH2-, -CH2-O-, 및 -CH2-O-CH2-로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  18. 제 16 항에 있어서,
    T가 페닐 및 C3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 이 T가 하나 이상의 F로 선택적으로 치환되는 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    C3-7사이클로알킬이 사이클로프로필인 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112007001364421-PCT00099
    Figure 112007001364421-PCT00100
    Figure 112007001364421-PCT00101
  21. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 전구약물 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 따른 또 다른 화합물; 또 다른 DPP-IV 억제제; 인슐인 증감제; PPAR 작용제; 바이구아나이드; 단백질 타이로신포스파타제-IB(PTP-1B) 억제제; 인슐린 및 인슐린 모방제; 설포닐우레아 및 다른 인슐린 분비 촉진제; a-글루코시다제 억제제; 글루카곤 수용체 길항제; GLP-1, GLP-1 모방제, 및 GLP-1 수용체 작용제; GIP, GIP 모방제, 및 GIP 수용체 작용제; PACAP, PACAP 모방제, 및 PACAP 수용체 3 작용제; 콜레스테롤 강하제; HMG-CoA 환원효소 억제제; 격리제; 니코틴일 알콜; 니코틴산 또는 그의 염; PPARa 작용제; PPARoly 이중 작용제; 콜레스테롤 흡수 억제제; 아실 CoA; 콜레스테롤 아실전이효소 억제제; 항산화제; PPARo 작용제; 항비만 화합물; 회장 담즙산 수송체 억제제; 및 소염제로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약학 조성물.
  24. 약제로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  25. 인슐린-비의존성(2형) 진성 당뇨병, 고혈당증, 비만, 인슐린 내성, 지질 장애, 이상지혈증, 고지혈증, 고트라이글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL, 고 LDL, 동맥경화증, 성장 호르몬 결핍, 면역 반응 관련된 질병, HIV 감염, 호중구감 소증, 신경 장애, 종양 전이, 양성 전립선 비대증, 치은염, 고혈압, 골다공증, 정자 운동성에 관련된 질병, 낮은 내당력, 인슐린 내성, 이스트(ist) 후유증, 혈관성 재협착, 과민성 장 증후군, 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 장 질병, 다른 염증성 증상, 췌장염, 복부 비만, 신경퇴행성 질환, 망막증, 신장병, 신경 장애, X증후군, 난소 안드로겐과다혈증(다낭성 난소 증후군), n형 당뇨병, 또는 성장 호르몬 결핍의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  26. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 DPP-IV 억제제로서의 용도.
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