KR20070026788A

KR20070026788A - Ｄｐｐ－ｉｖ 억제제

Info

Publication number: KR20070026788A
Application number: KR1020077000367A
Authority: KR
Inventors: 폴 존 에드워즈; 클라우디아 로젠바움; 크리스티안 룸메이; 실비아 세레조-갈베쯔; 아킴 포이러; 올리버 힐; 마이놀프 티에만; 빅터 기울리오 마타사; 존야 노르드호프; 바바라 호프만
Original assignee: 산테라 파마슈티칼즈 (슈바이츠) 아게
Priority date: 2004-06-08
Filing date: 2005-06-08
Publication date: 2007-03-08
Also published as: JP2008501751A; ZA200609730B; IL179305A0; EP1791817A1; MXPA06014324A; AU2005251910A1; RU2006140796A; CA2569535A1; EP1604980A1; WO2005121089A1; US20070265261A1; EP1604980A8; BRPI0510849A; CN101001838A; NO20070089L

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식에서,

Z, R^1-3 및 A는 본원의 상세한 설명 및 청구의 범위에서 기재된 바와 같은 의미를 갖는다.

상기 화합물은 DPP-IV 억제제로서 유용하다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 제조뿐만 아니라, 약제로서의 이의 제조 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

ＤＰＰ－ＩＶ 억제제{DPP-IV INHIBITORS}

본 발명은 특히 인슐린 비의존성 진성 당뇨병(NIDDM)으로 종종 지칭되는 2형 진성 당뇨병, 및 종종 이러한 질병과 관련된 증상, 예컨대 비만 및 지질 장애를 치료하는데 유용한 치료학적 화합물인 다이펩티딜 펩티다제 억제제(이의 약학적으로 허용되는 염 및 전구약물을 포함함)의 신규 부류에 관한 것이다.

당뇨병은 다수의 원인성 요인으로부터 유도된 질병 과정에 관한 것으로, 금식 상태에서 또는 경구의 당부하 검사동안 당 투여 후의 혈장내 당의 상승된 수준 또는 고혈당증을 특징으로 한다. 지속적인 또는 억제되지 않은 고혈당증은 질병률 및 사망률의 증가, 및 조기 질병률 및 사망률과 관련된다. 자주, 비정상적인 당 항상성은 지질, 지단백질 및 아포지단백질 대사 및 다른 대사성 및 혈액 역학 질병과 직접적 및 간접적으로 관련된다. 그러므로, 2형 진성 당뇨병 환자는 관상동맥심장병, 뇌졸증, 말초혈관 질환, 고혈압, 신장병, 신경병 및 망막증을 포함하는 대혈관 합병증 및 미세혈관 합병증의 위험이 증가된다. 그러므로, 당 항상성, 지질 대사 및 고혈압을 치료학적으로 억제하는 것은 진성 당뇨병의 치료 및 임상 관리에 서 매우 중요하다.

일반적으로 알려진 당뇨병에는 2유형이 있다. 1형 또는 인슐린 의존성 진성 당뇨병(IDDM)에게서, 환자는 당의 이용을 조절하는 호르몬인 인슐린을 거의 또는 전혀 생성하지 못한다. 2형 또는 인슐린 비의존성 진성 당뇨병(NIDDM)에게서, 환자는 흔히 당뇨병을 갖지 않은 사람에 비해 동일하거나 상승된 혈장 인슐린 수준을 갖는다. 이들 환자는 주요 인슐린-민감 조직, 즉 근육, 간 및 지방 조직에서 당 및 지질 대사에 대한 인슐린의 자극 효과에 내성을 나타낸다. 또한, 혈장 인슐린 수준은 상승되었다고는 해도 명백한 인슐린 내성을 극복하기에는 불충분하다.

인슐린 내성은 주로 인슐린 수용체 수의 감소 때문이 아니라 아직 이해되지 않은 인슐린 수용체 결합 후의 결함 때문이다. 인슐린 반응에 대한 이러한 내성은 근육에서의 당 흡수, 산화 및 저장에 대한 불충분한 인슐린 활성화를 초래하고, 지방 조직에서의 지질분해, 및 간에서의 당 생성 및 분비에 대한 불충분한 인슐린 억제를 초래한다.

이용가능한 2형 당뇨병 치료법은 수년동안 실질적으로 바뀌지 않았으며 공지된 한계를 갖고 있다. 신체 운동 및 음식물에 의한 칼로리 섭취의 감소는 당뇨병 증상을 극적으로 개선시키지만, 앉아 움직이지 않는 고정된 생활 방식 및 과도한 음식물(특히, 다량의 포화 지방을 함유한 음식물) 소비 때문에 이러한 치료에 대한 순응도는 매우 낮다. 췌장의 β-세포를 자극하여 보다 많은 인슐린을 분비하게 하는, 설포닐우레아(예: 톨부타마이드 및 글리피자이드) 또는 메글리티나이드의 투여에 의한 혈장 인슐린 수준의 증가, 및/또는 설포닐우레아 또는 메글리티나이드가 효과가 없게 되었을 때 인슐린 주사에 의한 혈장 인슐린 수준의 증가는, 인슐린에 강한 내성을 갖는 조직을 자극하기에 충분할 정도로 높은 인슐린 농도를 초래할 수 있다. 그러나, 혈장 당의 위험할 정도로 낮은 수준은 인슐린 또는 인슐린 분비촉진제(설포닐우레아 또는 메글리티나이드)의 투여로 인해 초래될 수 있고, 보다 더 높은 혈장 인슐린 수준 때문에 인슐린 내성 수준이 증가될 수 있다. 비구아나이드는 인슐린 감도를 증가시켜 고혈당증을 어느 정도 교정한다. 그러나, 펜폼인 및 메트폼인의 2개의 비구아나이드는 젖산증 및 메스꺼움/설사를 유발할 수 있다. 메트폼인은 펜폼인보다 부작용이 적고 2형 당뇨병의 치료에 자주 처방된다.

글리타존(즉, 5-벤질싸이아졸리딘-2,4-다이온)은 2형 당뇨병의 많은 증상을 개선시킬 수 있는 가능성을 가진 화합물의 부류로 최근 기술되고 있다. 이들 약품은 2형 당뇨병을 가진 여러 동물 모델의 근육, 간 및 지방 조직의 인슐린 감도를 실질적으로 증가시켜 고혈당증을 일으키지 않고 상승된 혈장 당의 수준을 부분적으로 또는 완전하게 교정한다. 현재 시판되고 있는 글리타존은 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체(PPAR)의 작용제로서 주로 PPAR-감마 아류형이다. 일반적으로, PPAR-감마 작용제는 글리타존에서 관찰되는 개선된 인슐린 증감의 원인인 것으로 여겨진다. 2형 당뇨병의 치료를 위해 실험 중인 신규의 PPAR 작용제는 알파, 감마 또는 델타 아유형, 또는 이들의 조합의 작용제이고, 많은 경우 상기 글리타존과 화학적으로 상이하다(즉, 이들은 싸이아졸리딘다이온이 아님). 심각한 부작용(예: 간 독성)이 몇몇 글리타존, 예컨대 트로글리타존에서 발생하였다.

상기 질병의 추가의 치료 방법이 아직 연구 중에 있다. 최근 도입되었거나 아직 개발중인 신규의 생화학적 시도는 알파-글루코시다제 억제제(예; 아카르보스) 및 단백질 타이로신 포스파타제-IB(PTP-1B) 억제제로 치료하는 것을 포함한다.

또한, 다이펩티딜 펩티다제-IV(DPP-IV) 효소의 억제제인 화합물이 당뇨병, 특히 2형 당뇨병의 치료에 유용할 수 있는 약제로서 연구 중에 있다. 예를 들어, 국제 공개 공보 제 WO-A-97/40832 호, 제 WO-A-98/19998 호, 제 WO-A-03/180 호, 제 WO-A-03-181 호 및 제 WO-A-2004/007468 호를 참조한다. 2형 당뇨병의 치료에서 DPP-IV 억제제의 유용성은, 생체 내에서 DPP-IV가 글루카곤 유형 펩티드-1(GLP-1) 및 위 억제성 펩티드(GIP)를 용이하게 불활성화시킨다는 사실에 기초하고 있다. GLP-1 및 GIP는 인크레틴이고, 음식물을 섭취할 때 생성된다. 인크레틴은 인슐린의 제조를 촉진한다. DPP-IV의 억제에 의해 인크레틴의 불활성화가 감소되고, 이는 다시 췌장에 의한 인슐린의 제조를 촉진하는데 있어 인크레틴의 유효성을 증가시킨다. 그러므로, DPP-IV 억제는 혈청 인슐린의 수준을 증가시킨다. 유리하게는, 인크레틴은 음식물을 섭취할 때만 신체에서 제조되므로, DPP-IV 억제가 과도하게 낮은 혈당(저혈당증)을 유도할 수 있는 부적절한 시간(예, 식간)에 인슐린 수준을 증가시킬 것이라고는 생각되지 않는다. 그러므로, DPP-IV의 억제는 인슐린 분비촉진제의 사용과 관련된 위험한 부작용인 저혈당증의 위험을 증가시키지 않고 인슐린을 증가시킬 것으로 예상된다.

또한, DPP-IV 억제제는 본원의 다른 곳에서 논한 바와 같이 다른 치료 용도를 가질 수 있다. DPP-IV 억제제는 특히 당뇨병이외의 용도로는 현재까지 광범위하게 연구된 적이 없다. 당뇨병 및 잠재적으로 다른 질병 및 증상의 치료를 위해 향상된 DPP-IV 억제제가 제공될 수 있는 신규 화합물이 요구된다.

그러므로, 본 발명의 목적은 2형 당뇨병 및 다른 DPP-IV 조절 질병의 치료에 효과적일 수 있는 신규 부류의 DPP-IV 억제제의 제공에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제공에 관한 것이다:

상기 식에서,

Z는 페닐, 나프틸, 인데닐, C_3-7사이클로알킬, 인다닐, 테트랄린일, 데칼린일, 헤테로사이클 및 헤테로바이사이클로 구성되는 군으로부터 선택되되, Z는 할로겐, CN, OH, NH₂, 옥소(=0)(이때, 고리는 적어도 부분적으로 포화됨), R⁵ 및 R⁶으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 R⁴ 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁵는 C_1-6알킬, O-C_1-6알킬 및 S-C_1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되되, R⁵는 선택적으로 산소에 의해 개재되고, F 및 Cl로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;

R⁶은 페닐, 헤테로사이클 및 C_3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되되, R⁶은 할로겐, CN, OH, NH₂, 옥소(=0)(이때, 고리는 적어도 부분적으로 포화됨), C_1-6알킬, O-C_1-6알킬 및 S-C_1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R⁷에 의해 선택적으로 치환되고;

R¹은 H, F, OH 및 R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R²는 H, F 및 R⁹로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R⁸은 C_1-6알킬, O-C_1-6알킬, N(R^8a)-C_1-6알킬, S-C_1-6알킬, C_3-7사이클로알킬, 0-C_3-7사이클로알킬, N(R^8a)-C_3-7사이클로알킬, S-C_3-7사이클로알킬, -C_1-6알킬-C_3-7사이클로알킬, 0-C_1-6알킬-C_3-7사이클로알킬, N(R^8a)-C_1-6알킬-C_3-7사이클로알킬, S-C_1-6알킬-C_3-7사이클로알킬, 헤테로사이클, O-헤테로사이클, N(R^8a)-헤테로사이클, S-헤테로사이클, C_1-6알킬-헤테로사이클, O-C_1-6알킬-헤테로사이클, N(R^8a)-C_1-6알킬-헤테로사이클 및 S-C_1-6알킬-헤테로사이클로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되되, R⁸은 F 및 Cl로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환되고;

R^8a는 H 및 C_1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R⁹는 C_1-6알킬, C_3-7사이클로알킬 및 -C_1-6알킬-C_3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되되, R⁹는 F, Cl 및 OH로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R^9a로 선택적으로 치환되고;

R³은 H 및 C_1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

선택적으로, R¹/R² 및 R²/R³으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 R¹, R²및 R³ 중 하나 이상의 쌍은 하나 이상의 R^9b로 선택적으로 치환된 C_3-7사이클로알킬 고리를 형성하되, R^9b는 F, Cl 및 OH로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;

A는 A⁰ 및 A¹로 구성되는 군으로부터 선택되고;

A⁰는 C_3-7사이클로알킬 및 고리 원자로서 하나 이상의 질소를 갖는 포화된 헤테로사이클로 구성되는 군으로부터 선택되되, A⁰는 NR¹⁰R^10b, NR¹⁰S(O)₂R^10b, NR¹⁰S(O)R^10b, S(O)₂NR¹⁰R^10b, C(O)NR¹⁰R^10b, R¹⁰(단, R¹⁰은 포화된 헤테로사이클의 고리 원자인 질소에 결합됨으로 조건을 한다) 및 C_1-3알킬(F, C_1-3알킬 및 C_3-4사이클로알킬로 구성되는 군 으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R^10C에 의해 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R^10a에 의해 치환되고, C_1-3알킬 및 C_3-4사이클로알킬은 하나 이상의 F로 선택적으로 치환되고;

선택적으로, R^10a는 F, Cl 및 옥소(=O)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;

A¹는 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되고:

X 및 Y는 -CH₂-, -NR^1Ob-, -O- 및 -S-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;

W는

및

로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R¹⁰및 R^1Ob는 T¹-T² 및 T²로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;

T¹는 -C_1-6알킬-, -C_1-6알킬-O-, -C_1-6알킬-S-, -C_1-6알킬-N(R¹¹)-, -C(O)-, -C(O)-C_1-6알킬-, -C(O)-C_1-6알킬-O-, -C(O)-C_1-6알킬-S-, -C(O)-C_1-6알킬-N(R¹¹)-, -C(O)O-, -C(O)O-C_1-6알킬-, -C(O)O-C_1-6알킬-O-, -C(O)O-C_1-6알킬-S-, -C(O)O-C_1-6알킬-N(R¹¹)-, -C(O)N(R¹¹)-, -C(O)N(R¹¹)-C_1-6알킬-, -C(O)N(R¹¹)-C_1-6알킬-O-, -C(0)N(R¹¹)-C_1-6알킬-S-, -C(0)N(R¹¹)-C_1-6알킬-N(R^11a)-, -S(O)₂-, -S(O)₂-C_1-6알킬-, -S(O)₂-C_1-6알킬-O-, -S(O)₂-C_1-6알킬-S-, -S(O)₂-C_1-6알킬-N(R¹¹)-, -S(O)-, -S(O)-C_1-6알킬-, -S(O)-C_1-6알킬-O-, -S(O)-C_1-6알킬-S- 및 -S(O)-C_1-6알킬-N(R¹¹)-로 구성되는 군으로부터 선택되되, C_1-6알킬은 각각 F 및 Cl로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;

R¹¹ 및 R^11a는 H, C_1-6알킬, C_3-7사이클로알킬 및 -C_1-6알킬-C_3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;

T²는 H, T³ 및 T⁴로 구성되는 군으로부터 선택되고;

T³은 페닐, 나프틸 및 인데닐로 구성되는 군으로부터 선택되되, T³은 할로겐, CN, COOR¹³, OC(O)R¹³, OR¹³, -C_1-6알킬-OR¹³, SR¹³, S(O)R¹³, S(O)₂R¹³, C(O)N(R¹³R¹⁴), S(O)₂N(R¹³R¹⁴), S(O)N(R¹³R¹⁴), C_1-6알킬, N(R¹³)S(O)₂R¹⁴ 및 N(R¹³)S(O)R¹⁴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 R¹²하나 이상으로 선택적으로 치환되고, C_1-6알킬은 각각 F 및 Cl로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;

T⁴는 C_3-7사이클로알킬, 인다닐, 테트랄린일, 데칼린일, 헤테로사이클 및 헤테로바이사이클로 구성되는 군으로부터 선택되되, TR⁴는 할로겐, CN, OR¹³, -C_1-6알킬-OR¹³SR¹³, 옥소(=0)(이때, 고리는 적어도 부분적으로 포화됨), N(R¹³R¹⁴), COOR¹³, OC(O)R¹³, C(O)N(R¹³R¹⁴), S(O)₂N(R¹³R¹⁴), S(O)N(R¹³R¹⁴), C_1-6알킬, N(R¹³)C(O)R¹⁴, S(O)₂R¹³, S(O)R¹³, N(R¹³)S(O)₂R¹⁴ 및 N(R¹³)S(O)R¹⁴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 R¹⁵하나 이상으로 선택적으로 치환되고, C_1-6알킬은 각각 F 및 Cl로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;

선택적으로 R¹⁵는 C(O)R¹³이되, 단 C(O)R¹³은 헤테로사이클 또는 헤테로바이사이클의 고리 원자인 질소에 결합함을 조건으로 하고;

R¹³ 및 R¹⁴는 H, C_1-6알킬, C_3-7사이클로알킬 및 -C_1-6알킬-C_3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되되, C_1-6알킬은 각각 F 및 Cl로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된다.

본 발명의 의미 내에서, 용어는 다음과 같이 사용된다:

변수 또는 치환체가 상이한 변이체 군으로부터 선택될 수 있고, 이러한 변수 또는 치환체가 한번 이상 나타나는 경우, 각각의 변이체는 동일하거나 상이할 수 있다.

"알킬"은 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 선형 또는 분지된 탄소 사슬을 의미한다. 알킬은 이중 또는 삼중 결합을 함유하지 않는 것이 일반적으로 바람직하다.

"C_1-3알킬"은 예를들면 분자의 말단에서 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬을 의미하고, 메틸, 에틸, -CH=CH₂, -C≡CH, n-프로필, 아이소프로필, -CH=CH-CH₃, -CH₂-CH=CH₂이 있다.

"C_1-4알킬"은 예를들면 분자의 말단에서 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬 사슬이며, 메틸, 에틸, -CH=CH₂, -C≡CH, n-프로필, 아이소프로필, -CH=CH-CH₃, -CH₂-CH=CH₂, n-뷰틸, 아이소뷰틸, -CH=CH-CH₂-CH₃, -CH=CH-CH=CH₂, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸 또는 아마이드, 예를들면 -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -CH(CH₃)-, -C(CH₂)-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(C₂H₅)-, -CH(CH₃)₂-이 있다.

"C_1-6알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 사슬을 의미하며, 예를들면 C_1-4알킬, 메틸, 에틸, -CH=CH₂, -C≡CH, n-프로필, 아이소프로필, -CH=CH-CH₃, -CH₂-CH=CH₂, n-뷰틸, 아이소뷰틸, -CH=CH-CH₂-CH₃, -CH=CH-CH=CH₂, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, n-펜탄, n-헥산, 또는 아마이드, 예들들면 -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -CH(CH₃)-, -C(CH₂)-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(C₂H₅)-, -CH(CH₃)₂-이다. C_1-6알킬 탄소 중 수소 각각은 치환체에 의해 치환될 수 있다.

"C_3-7사이클로알킬" 또는 "C_3-7사이클로알킬 고리"는 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클릭 알킬 사슬을 의미하며, 예를들면 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헵틸이다. 사이클로알킬 탄소 중 각각의 수소는 치환체에 의해 치환될 수 있다.

"C_3-4사이클로알킬" 또는 "C_3-4사이클로알킬 고리"는 3 내지 4개의 탄소원자를 갖는 사이클릭 알킬 사슬을 의미하며, 예를들면 사이클로프로필, 사이클로뷰틸이다.

"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다. 일반적으로 할로겐이 플루오로 또는 클로로인 것이 바람직하다.

"헤테로사이클"은 이중 결합을 최대 수 이하(완전하게 또는 부분적으로 포화되거나 불포화된 방향족 또는 비방향족 고리)로 함유할 수 있는 사이클로펜탄, 사이클로헥산 또는 사이클로헵탄 고리를 의미하고, 이때 1 이상 4 이하의 탄소원자는 황(-S(O)-, -S(O)₂-포함), 산소 및 질소(=N(O)-포함)로 구성되는 군으로부터 선택된 헤테로 원자에 의해 치환되고, 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된다. 헤테로사이클의 예로는 퓨란, 싸이오펜, 피롤, 피롤린, 이미다졸, 이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 옥사졸, 옥사졸린, 아이속사졸, 아이속사졸린, 싸이아졸, 싸이아졸린, 아이소싸이아졸, 아이소싸이아졸린, 싸이아다이아졸, 싸이아다이아졸린, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로싸이오펜, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 아이속사졸리딘, 싸이아졸리딘, 아이소싸이아졸리딘, 싸이아다이아졸리딘, 설폴란, 피란, 다이하이드로피란, 테트라하이드로피란, 이미다졸리딘, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 피페리딘, 몰폴린, 테트라졸, 트라이아졸, 트라이아졸리딘, 테트라졸리딘, 아제핀 또는 호모피페라진이 있다. "헤테로사이클"은 또한 아제티딘을 의미한다.

"포화 헤테로사이클"은 상기에서 정의된 완전하게 포화된 헤테로사이클을 의미한다.

"헤테로바이사이클"은 페닐 또는 추가의 헤테로사이클과 축합되어 바이사이클릭 고리계를 형성하는 헤테로사이클을 의미한다. 바이사이클릭 고리를 형성하는 "축합"은 2개의 고리 원자를 공유함으로써 2개의 고리가 서로 부착되어 있는 것을 의미한다. 헤테로바이사이클의 예로는 인돌, 인돌린, 벤조퓨란, 벤조싸이오펜, 벤족사졸, 벤즈아이속사졸, 벤조싸이아졸, 벤즈아이소싸이아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈이미다졸린, 퀴놀린, 퀴나졸린, 다이하이드로퀴나졸린, 다이하이드로퀴놀린, 아이소퀴놀린, 테트라하이드로아이소퀴놀린, 다이하이드로아이소퀴놀린, 벤즈아제핀, 퓨린 및 프테리딘이 있다.

바람직한 화학식 I의 화합물은 이에 함유된 잔기 하나 이상이 하기에 주어진 의미를 갖는 화합물이며, 바람직한 치환체 정의의 모든 조합이 본 발명의 대상이 된다. 화학식 I의 모든 바람직한 화합물에 있어서, 본 발명은 또한 모든 호변이성질체 형태 및 입체이성질체 형태 및 이의 모든 비의 혼합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 I의 치환체 Z, R^1-3 및 A는 독립적으로 하기 의미를 갖는다. 그러므로, 치환체 Z, R^1-3 및 A 중 하나 이상은 하기에 주어진 바람직한 의미 또는 더욱 바람직한 의미를 가질 수 있다.

바람직하게는, Z는 페닐 및 헤테로사이클로 구성되는 군으로부터 선택되고, 동일하거나 상이한 3개 이하의 R⁴에 의해 선택적으로 치환된다.

바람직하게는, R⁴는 F, Cl, CN 및 C_1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다.

바람직하게는, R¹ 및 R²는 H, F 및 하나 이상의 F에 의해 선택적으로 치환된 C_1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

바람직하게는, R³은 H이다.

바람직하게는, A는 A⁰이다.

바람직하게는, A⁰는 고리 원자로서 하나 이상의 질소를 갖는 포화된 헤테로 사이클이며, 바람직하게는 피페리딘이다.

더욱 바람직하게는, A⁰는 다음으로 구성되는 군으로부터 선택된다:

및

바람직하게는, R¹⁰은 H 및 -C(O)O-C_1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다.

또 다른 바람직한 양태에서, R¹⁰은 T¹-T² 및 T²로 구성되는 군으로부터 선택되되, 이때 T¹은 -C(O)-, -C(O)-C_1-6알킬-, -S(O)₂- 및 -S(O)₂-C_1-6알킬-로부터 선택되고, T²는 H, T³ 및 T⁴로부터 선택된다.

T³은 바람직하게는 페닐 및 N(R¹³)S(O)₂R¹⁴로 구성되는 군으로부터 선택된다.

R¹³ 및 R¹⁴는 바람직하게는 H 및 C_1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다.

바람직하게는, T⁴는 C_3-7사이클로알킬 및 헤테로사이클로 구성되는 군으로부터 선택되되, T⁴는 하나 이상의 R¹⁵로 선택적으로 치환된다.

R¹⁵는 바람직하게는 할로겐 및 C_1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되되, C_1-6알킬은 F 및 Cl로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된다.

상기 기들의 일부 또는 전부가 바람직한 의미 또는 더욱 바람직한 의미를 갖는 화학식 I의 화합물이 또한 본 발명의 목적이다.

본 발명에 따른 바람직한 화합물의 양태는 다음과 같다:

추가로, 본 발명은 상기 기술된 바와 같은 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다.

"전구약물"이란 생체의 생리학적 상태하에서 효소, 위산 등과 반응(예, 효소에 의해 수행되는 산화, 환원 및 가수분해 등)함으로써, 본 발명에 따른 화합물로 전환되는 유도체를 의미한다. 전구약물의 예는, 본 발명의 화합물의 아미노 기가 아실화, 알킬화, 포스포릴화되어 예를 들어 에이코사노일아미노, 알라닐아미노, 피발로일옥시메틸아미노를 형성하거나, 또는 하이드록실 기가 아실화, 알킬화 또는 포스포릴화되거나 보레이트, 예를 들어 아세틸옥시, 팔미토일옥시, 피발로일옥시, 석시닐옥시, 퓨마릴옥시, 알라닐옥시로 전환되거나, 또는 카복실 기는 에스터화되거나 아마이드화되는 화합물이다. 이들 화합물은 잘 공지된 방법에 따라 본 발명의 화합물로부터 제조될 수 있다.

또한, 화학식 I의 화합물의 대사 산물도 본 발명의 범위 내에 있다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 전구약물의 케토-엔올 호변이성질화와 같은 호변이성질화가 발생하는 경우, 케토 형태 및 엔올 형태와 같은 개개의 형태가 각각 요구되거나 임의의 혼합 비로 함께 요구된다. 거울상이성질체, 시스/트랜스 이성질체 및 변환자(Conformer) 등과 같은 입체이성질체에도 동일하게 적용된다. 필요에 따라, 이성질체는 당분야에 잘 공지된 방법, 예를 들어 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 예를 들어, 키랄 고정상을 사용하여 거울상이성질체에도 동일하게 적용된다. 추가로, 거울상이성질체는 부분입체이성질체로 전환됨으로써 단리될 수 있는 바, 즉 거울상이성질적으로 순수한 보조 화합물과 커플링되고, 이어서 생성된 부분입체이성질체를 분리하고, 보조 잔기를 분할시킴으로써 분리될 수 있다. 다르게는, 화학식 I의 화합물의 임의의 거울상이성질체는 광학적으로 순수한 개시 물질을 사용한 입체선택적 합성으로부터 수득될 수 있다.

화학식 I의 화합물이 산성 또는 염기성 기 하나 이상을 함유하는 경우, 본 발명은 또한 이의 상응하는 약학적으로 또는 독물학적으로 허용되는 염, 특히 이의 약학적으로 이용가능한 염을 포함한다. 그러므로, 산성 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 이들 기상에 존재할 수 있고, 본 발명에 따라, 예를 들어 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속염 또는 암모늄 염으로서 사용될 수 있다. 그러한 염의 보다 상세한 예로는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민(예컨대, 에틸아민, 에탄올아민, 트라이에탄올아민 또는 아미노산)과의 염이 있다. 하나 이상의 염기성 기, 즉 양성자화될 수 있는 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 무기산 또는 유기산과의 부가 염 형태로 존재할 수 있고 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 적합한 산의 예로는 염화 수소, 브롬화 수소, 인산, 황산, 질산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌다이설폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로파이온산, 피발산, 다이에틸아세트산, 말론산, 석신산, 피멜산, 퓨마르산, 말레산, 말산, 설프아민산, 페닐프로파이온산, 글루콘산, 아스코르브산, 아이소니코틴산, 시트르산, 아디프산 및 당업자에 공지된 다른 산이 있다. 화학식 I의 화합물이 분자내에 산성 및 염기성 기를 동시에 함유하는 경우, 본 발명은 또한 언급된 염 형태 외에도, 내부 염 또는 베타인(양성이온)을 포함한다. 화학식 I에 따른 각 염은 당업자에 공지된 통상적인 방법, 예를 들어 이들을 용매 또는 분산액 중에서 유기산 또는 무기산 또는 염기와 접촉시키거나, 다른 염과 음이온 교환 또는 양이온 교환함으로써 수득될 수 있다. 또한, 본 발명은 생리학적 융화성이 낮기 때문에 약제에 직접적으로 사용되기에 적합하지 않지만, 예를 들어 약학적으로 허용되는 염의 제조 또는 화학 반응을 위한 중간체로서 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함한다.

본 발명은 DPP-IV 억제제로서 화학식 I의 화합물 또는 이의 전구약물을 제공한다. DPP-IV는 광범위한 생물학적 기능과 관련된 세포 표면 단백질이다. 이는 넓은 조직 분포(장, 신장, 간, 췌장, 태반, 가슴샘, 비장, 상피세포, 혈관내피, 림포이드 및 미엘로이드 세포, 혈청) 및 별개의 조직 및 세포-유형 발현 수준을 갖는다. DPP-IV는 T 세포 활성화 마커 CD26과 동일하고, 이는 생체 외에서 많은 면역 조절, 내분비 및 신경학적 펩티드를 분할시킬 수 있다. 이는 다양한 질병 진행 과정에서 이러한 펩티다제에 대한 잠재적인 역할을 제시해왔다.

DPP-IV 관련 질병은 본원에 참조로 인용된 국제특허공개 제 WO-A-03/181 호의 "용도" 단락에서 보다 상세히 기재되어 있다.

따라서, 본 발명은 약제로서 사용되기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제공에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은 인슐린-비의존성(2형) 진성 당뇨병, 고혈당증, 비만, 인슐린 내성, 지질 장애, 이상지혈증, 고지혈증, 고트라이글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL, 고 LDL, 동맥경화증, 성장 호르몬 결핍, 면역 반응 관련된 질병, HIV 감염, 호중구감소증, 신경 장애, 종양 전이, 양성 전립선 비대증, 치은염, 고혈압, 골다공증, 정자 운동성에 관련된 질병, 낮은 내당력, 이스트(ist) 후유증, 혈관성 재협착, 과민성 장 증후군, 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 장 질병, 다른 염증성 증상, 췌장염, 복부 비만, 신경퇴행성 질환, 망막증, 신장병, 신경 장애, X증후군, 난소 안드로겐과다혈증(다낭성 난소 증후군) 또는 n형 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 전구약 물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 바람직한 것은 인슐린 비의존성(2형) 진성 당뇨병 및 비만이다.

본 발명은 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물의 제공에 관한 것이다.

"약학 조성물"이란 활성 성분 하나 이상, 및 담체를 구성하는 비활성 성분 하나 이상, 및 상기 임의의 성분 둘 이상의 조합, 복합체 형성 또는 응집으로부터, 또는 상기 성분 하나 이상의 해리로부터, 또는 상기 성분 하나 이상의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적 또는 간접적으로 수득되는 임의의 생성물을 의미한다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는 임의의 조성물을 포함한다.

본 발명의 약학 조성물은 화학식 I의 하나 이상의 추가의 화합물, 또는 전구약물 또는 다른 DPP-IV 억제제와 같은 하나 이상의 다른 화합물을 활성성분으로서 추가적으로 포함할 수 있다.

다른 활성 성분은 본원에 참조로 인용된 국제특허공개 제 WO-A-03/181 호의 "조합 치료법" 단락에 개시되어 있다.

따라서, 다른 활성 성분은 인슐린 증감제; PPAR 작용제; 바이구아나이드; 단백질 타이로신포스파타제-IB(PTP-1B) 억제제; 인슐린 및 인슐린 모방제; 설포닐우레아 및 다른 인슐린 분비 촉진제; a-글루코시다제 억제제; 글루카곤 수용체 길항제; GLP-1, GLP-1 모방제 및 GLP-1 수용체 작용제; GIP, GIP 모방제 및 GIP 수용체 작용제; PACAP, PACAP 모방제 및 PACAP 수용체 3 작용제; 콜레스테롤 강하제; HMG-CoA 환원효소 억제제; 격리제; 니코틴일 알콜; 니코틴산 또는 이의 염; PPARa 작용제; PPARoly 이중 작용제; 콜레스테롤 흡수 억제제; 아실 CoA; 콜레스테롤 아실전이효소 억제제; 항산화제; PPARo 작용제; 항비만 화합물; 회장 담즙산 수송체 억제제; 또는 소염제 또는 이들 활성 화합물의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다.

용어 "약학적으로 허용되는 염"은 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함하는 약학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다.

조성물은 경구, 직장, 국소, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 안구(눈), 폐(비강 또는 구강 흡입), 또는 비강 투여에 적합한 조성물을 포함하나, 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 치료될 증상의 성질 및 심각성, 및 활성 성분의 성질에 따라 다를 것이다. 이들은 약학 분야에서 잘 공지된 임의의 방법에 의해 제조되고 단위 투여량 형태로 편리하게 제공될 수 있다.

실제 용도에서, 화학식 I의 화합물은 활성 성분으로서 통상적인 약학 조합 기술에 따라 약학 담체와 친밀하게 혼합되어 조합될 수 있다. 담체는 예를 들어 경구 또는 비경구(정맥내 포함)와 같은 투여를 위해 원하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 가질 수 있다. 구강 투여 형태의 조성물의 제조에서, 임의의 통상적인 약학 매질이 사용될 수도 있는 바, 그 예로는 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우에는 예를 들어 물, 글라이콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제 등이 있고; 또는 액체 제제보다 바람직한 경구 고체 제제인 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제의 경우에는 담체, 예를들어 전분, 설탕, 미세결정형 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 있다.

투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여 단위 형태이고, 이 경우 고체 약학 담체가 명백하게 사용된다. 필요에 따라, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 활성 화합물 0.1% 이상을 함유해야 한다. 이들 조성물의 활성 화합물의 비율은 물론 다양할 수 있고, 단위체 중량의 약 2% 내지 약 60%가 편리할 수 있다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성물중의 활성 화합물의 양은 유효 투여량이 수득되는 정도의 양이다. 또한, 활성 화합물은 예를 들어 액체 방울 또는 분무로서 비강 내로 투여될 수 있다.

또한, 정제, 알약 및 캡슐 등은 결합제, 예컨대 검 트라가칸쓰, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 다이칼슘 포스페이트; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산; 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘; 및 감미료, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 사카린을 함유할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질 외에도, 액체 담체, 예컨대 지방 오일을 함유할 수 있다.

다양한 다른 물질이 코팅으로서 존재할 수 있거나 투여 단위의 물리적 형태를 변경시킬 수 있다. 예를 들어, 정제는 셸락, 설탕 또는 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 성분 외에도, 감미제로서 수크로스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향미, 예컨대 체리향 또는 오렌지향을 함유할 수 있다.

또한, 화학식 I의 화합물은 비경구로 투여될 수도 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 계면활성제, 예컨대 하이드록시-프로필셀룰로스와 적합하게 혼합된 물중에서 제조될 수 있다. 또한, 분산액은 오일 중의 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글라이콜 및 이들 혼합물에서 제조될 수 있다. 통상적인 저장 및 사용 조건하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유한다.

주사용으로 적합한 약학 형태는 무균 수용액 또는 분산액, 및 무균 주사용액 또는 분산액의 즉석 제조용 무균 분말을 포함한다. 모든 경우에서, 상기 형태는 무균이여야 하고, 주사가 용이한 정도로 유동성이어야 한다. 이는 제조 및 저장의 조건 하에서 안정해야만 하고, 박테리아 및 진균류와 같은 미생물의 오염 작용에 대항하여 보존되어야만 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예, 글리세롤, 프로필렌 글라이콜 및 액체 폴리에틸렌 글라이콜), 적합한 이의 혼합물 및 식물유를 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.

포유동물, 특히 인간에게 본 발명의 화합물의 유효량을 제공하기 위해 임의 적합한 투여 경로가 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경구, 눈, 폐, 비강 경로 등이 사용될 수 있다. 투여 형태로는 정제, 구내정, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등이 포함된다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 경구 투여된다.

사용된 활성 성분의 유효 투여량은 사용된 특정 화합물, 투여 방식, 치료되는 증상 및 치료되는 증상의 심각성에 따라 다양할 수 있다. 이러한 투여량은 당 업자에 의해 용이하게 확인될 수 있다.

진성 당뇨병 및/또는 고혈당증 또는 고트라이글리세라이드혈증 또는 화학식 I의 화합물을 필요로 하는 다른 질병의 치료 또는 예방의 경우, 본 발명의 화합물이 하루에 약 0.1mg 내지 약 100mg/kg(동물 체중), 바람직하게는 1일 1회 투여량으로, 또는 1일 2 내지 6회의 분할 투여량으로 투여되거나, 또는 지속 방출 형태로 투여되는 것이 일반적으로 만족스러운 결과를 제공한다. 대부분 큰 포유동물에서, 총 1일 투여량은 약 1.0mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 50mg이다. 70kg의 성인의 경우, 총 1일 투여량은 일반적으로 약 7mg 내지 약 350mg이다. 이러한 투여량의 투여계획은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 조정될 수도 있다.

본원에서 나타나는 몇몇 약어는 하기와 같다:

약어

명칭

Ar: 아르곤

bs: 넓은 단일상태

Boc(또는 BOC): 3급-뷰톡시카보닐

d: 이중상태

DCM: 다이클로로메탄

DEA: 다이에틸아민

Fmoc: 9-플루오렌일메톡시카보닐

Fmoc-OSu: N-(9-플루오렌일메톡시카보닐옥시)석신이미드

h: 시간

Hal: 할로겐

HPLC: 고압 액체 크로마토그래피

LCMS: 액체 크로마토그래피 질량 분석

LHMDS: 리튬 헥사메틸다이실라자이드

m: 다중상태

Mg: 마그네슘

min: 분

MsCl: 메탄설포닐 클로라이드

MW: 분자량

NH₄Cl: 염화 암모늄

NH₄OH: 수산화 암모늄

PG: 보호 기

Prep.: 조제

rt: 체류 시간

s: 단일상태

t: 삼중상태

TEA: 트라이에틸아민

TFA: 트라이플루오로아세트산

THF: 테트라하이드로퓨란

사용가능한 개시 물질은 화학식 R¹⁰COOH을 갖는 카복실산일 수 있으며, 이것은 ABCR, 어레이(Array), 아스타테크(Astatech), 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 플루카(Fluka), 칼렉스신(Kalexsyn)과 같은 상업적으로 이용가능한 공급처로부터 구매하거나, 또는 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 합성될 수 있다. 적합한 이탈기(예, 할로게나이드) 및 친핵체(예, 아민)을 함유하는 화합물들 사이의 통상적인 친핵 치환 반응이 사용될 수 있다. 다양한 작용기의 전환, 예를 들어 에스터의 산, 또는 아미드 중간체로의 전환이 여러 가지 카복실산의 합성, 및 적합한 작용화 개시 물질과의 신규한 탄소-질소 팔라듐-촉매 결합 반응을 가능하게 한다. 질소 원자에 부착된 탄소 사슬에 변화를 도입하기 위해 또는 다양한 (헤테로)아릴 유도체를 합성하기 위해, 다양한 탄소-탄소 결합 반응, 예를 들어 전이 금속 촉매 반응, 폐환을 위한 종래의 방법, (헤테로)아릴의 폼일화를 이용하는 것이 가능할 수 있다.

반응식 A 및 B는 후술되는 몇몇 화합물(R¹⁰COOH)의 합성을 위한 일반적인 절차를 요약한 것이다. 이들 반응식에서 달리 지시되지 않는 한, 변수는 상술한 바와 동일한 의미를 갖는다.

달리 언급되지 않는 한, 시판중인 무수 용매를 사용하여 아르곤 대기 하에서 모든 비수성 반응을 실시한다. 화합물의 정제에 머크(Merck) 실리카겔 60(230-400메시)을 이용한 플래시 칼럼 크로마토그래피 또는 시마쭈(Shimadzu) LC8A-펌프(Pump) 및 SPD-10Avp UV/Vis 다이오드 어레이 검출기를 갖는 엑스테라(XTerra) MS C18, 3.5㎛, 2.1 x 100mm를 이용한 역상 조제 HPLC를 사용하였다. 바리언(Varian) VXR-S(¹H-NMR을 위해 400MHz 사용)상에서 용매로서 d₆-다이메틸설폭사이드를 사용하여 ¹H-NMR 스펙트럼을 기록하고, 화학적 위치 시프트를 테트라메틸실란에 대한 ppm으로 기록한다. 엑스테라 MS C18, 3.5㎛, 2.1 x 100mm, 250㎕/분의 유속의 물(0.1% HCOOH 또는 TFA) 중의 아세토나이트릴을 포함한 선형 구배를 사용하여 분석적 LCMS를 실시하고, 체류 시간은 분으로 주어진다. 이러한 방법은 하기와 같다:

(Ⅰ) 물(0.1% HCOOH 또는 TFA) 중의 5% 내지 70%의 아세토나이트릴 선형 구배; 214, 254 및 275nm에서 UV-검출을 갖는 ESI+ 방식의 SPD-M10Avp UV/Vis 다이오드 어레이 검출기 및 QP2010 MS-검출기를 갖는 LC10Advp-펌프(시마쭈), 5분의 선형 구배; (II) 10분의 선형 구배외에는 (I)과 동일; (III) 물(0.1% HCOOH 또는 TFA) 중의 5% 내지 90%의 아세토나이트릴 선형 구배, 5분의 선형 구배; (IV) 10분의 선형 구배외에는 (III)과 동일; (V) 물(0.1% HCOOH 또는 TFA) 중의 1% 내지 30%의 아세토나이트릴 선형 구배, 10분의 선형 구배; (VI) 물(0.1% HCOOH 또는 TFA) 중의 1% 내지 60%의 아세토나이트릴 선형 구배, 10분의 선형 구배; (VII) 음성 모드, 물(0.1% DEA) 중의 아세토나이트릴, 선형 구배; (VIII) 다이셀(Daicel) 키랄팩(Chiralpak) AD-H 칼럼, 5㎛, 20*250 조제용, 4.6*250 분석용을 사용한 키랄 분리, 등용매(isocratic solvent) 구배(0.1% DEA).

본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 절차

일반적으로, 화학식 I을 갖는 화합물(변수들은 상술한 의미를 가짐)은 유기 리튬 또는 유기 마그네슘 시약을 사용하여 제조될 수 있다.

화학식 I

예를 들어, 게니스(F. Gyenes), 버그만(K. E. Bergmann) 및 웰치(J. T. Welch)의 문헌[J. Org. Chem. 1998, 63, 2824-2828]에 기술된 바와 같이, 다이에틸 에터 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중에서 상기 유기 리튬 시약을 N-(트라이메틸실릴)이민에 첨가하기 위해 리튬과 조합하여 1-브로모메틸-3-클로로-벤젠을 리튬과 조합하여 사용하는 것이 가능하다.

사용가능한 개시 물질은 화학식 III을 갖는 알데하이드 및 화학식 II를 갖는 벤질할로게나이드일 수 있다.

이들은 어레이, 시그마-알드리치, 플루카, ABCR과 같은 상업적으로 이용가능한 공급처로부터 구입될 수도 있거나, 또는 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 합성될 수도 있다. 적합한 작용화 개시 물질을 사용하여 이들을 합성하기 위해 아미노 기 및 카복실 또는 설포닐 작용기를 함유하는 화합물들 사이의 통상적인 반응을 사용할 수 있다. 적합한 이탈 기(예, 할로게나이드, 메실레이트, 토실레이트) 및 친핵체(예, 아민)를 함유하는 화합물들 사이의 친핵 치환 반응이 또한 사용될 수 있다. 다양한 작용 기(예를 들어, 에스터, 알콜, 아마이드, 나이트릴, 아지드)의 전환이 몇몇 중간물질 또는 최종 화합물의 합성을 가능하게 할 수 있다.

반응식 C 내지 G는 후술되는 몇몇 화합물의 합성을 위한 일반적인 절차를 요약한 것이다. 이들 반응식에서 달리 지시되지 않는 한, 그 변수들은 상술된 바와 동일한 의미를 갖는다.

문헌[Protective Groups in Organic Synthesis 3^rd ed., Ed. Wiley-VCH, New York; 1999]에 기술된 바와 같이, 예를 들어 9-플루오렌일메톡시카보닐의 경우에는 다이클로로메탄 중의 다이에틸아민을, 벤질옥시카보닐의 경우에는 차콜/수소 상의 팔라듐을 또는 3급-뷰톡시카보닐의 경우에는 산성 조건(예를 들어, 다이클로로메탄 중의 트라이플루오로아세트산 또는 다이옥산 중의 염산)을 사용하여 상기 보호기를 제거할 수 있다.

중간물질 또는 최종 생성물을 정제함에 있어서, 유리 아민에 대해 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피가 적합할 수 있는 반면, 조제 HPLC를 사용하여서는 대응하는 트라이플루오로아세트산 또는 폼에이트 염을 단리시킬 수 있다. 조제 HPLC 상의 키랄 분리는 유리 아민을 발생시킨다.

그러나, 본 화합물은 다른 방법에 의해 제조될 수 있으며, 후술되는 제시된 개시 물질 및 절차는 단지 예시적인 것으로, 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 간주해서는 않된다.

본 발명을 더욱 완전하게 이해할 수 있도록 하기 실시예를 제공하였다. 이 들 실시예는 단지 예시적인 것으로, 어떤 식으로든 본 발명을 한정하는 것으로 해석해서는 안된다.

제조

실시예 1

반응식 A에 따라 중간물질을 제조하는 절차:

단계 1

(Z)-3-다이메틸아미노-2-폼일-아크릴산 에틸 에스터

1000mg(5.87mmol)의 에틸 포타슘 말로네이트 및 2702mg(17.63mmol)의 포스포로스 옥시클로라이드를 아르곤 대기 하에서 7㎖의 건조 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 용해하였다. 상기 용액을 환류 하에서 4시간동안 교반하였다. 이어서, 상기 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 냉수에서 용해하였다. 25㎖의 탄산칼슘을 첨가하여 상기 혼합물을 중화하였다. 20㎖의 톨루엔/에탄올(1:1)을 첨가하고, 침전된 염을 여과하여 제거하였다. 3 x 20㎖의 톨루엔/에탄올을 사용하여 상기 수성 상을 추가로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS (I): 체류 시간 2.48분, m/z 172 (M+H)⁺.

단계 2

2-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터

3㎖의 에탄올 중에 용해된 160mg(0.94mmol)의 단계 1의 생성물((Z)-3-다이메틸아미노-2-폼일-아크릴산 에틸 에스터)에 314mg(2.80mmol)의 트라이플루오로아세트아미딘을 첨가하였다. 상기 용액을 환류 하에서 3시간동안 교반한 후, 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.

HPLC(I): 체류 시간 4.58분.

단계 3

2-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-카복실산

8㎖의 테트라하이드로퓨란 및 2㎖의 물 중에 용해된 140mg(0.64mmol)의 단계 2의 생성물(2-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터)에 38mg(0.95mmol)의 수산화나트륨을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2시간동안 교반하고, 이어서 상기 반응 혼합물을 20㎖의 1M 염산으로 급냉시켰다. 상기 수성 상을 3x15㎖의 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하여 표제의 화합물을 수득하였다.

HPLC(I): 체류 시간 2.91분.

LCMS(VII, 1-30%, 10 분): 체류 시간 3.89 분, m/z 191(M-H)^-.

실시예 2

반응식 B에 따라 중간물질을 제조하는 절차:

단계 1

2-브로모-3-트라이플루오로메틸-피리딘

1000mg(5.53mmol)의 2-클로로-3-트라이플루오로피리딘을 아르곤 대기 하에서 2.5㎖의 프로피오나이트릴 중에서 용해하였다. 2.10㎖(19.5mmol)의 브로모트라이메틸실란을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 24시간동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.

LCMS(III): 체류 시간 3.73분, m/z 267; 269(M+MeCN)⁺.

¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ = 7.66-7.69(m, 1H), 8.28(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.66(d, J = 4.4 Hz, 1H).

단계 2

3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산

200mg(0.88mmol)의 2-브로모-3-트라이플루오로메틸-피리딘을 아르곤 대기 하에서 1.5㎖의 건조 톨루엔 중에서 용해하였다. 상기 혼합물을 -75℃로 냉각하고, 500㎕(1.10mmol)의 n-뷰틸리튬(헥산 중의 2.2M)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -75℃에서 2시간동안 교반한 후, 드라이아이스 상에 부었다. 이어서 10㎖의 6M 염산을 첨가하고, 수성 상을 3x10㎖의 다이에틸 에터로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 표제의 화합물을 수득하였다.

LCMS(III): 체류 시간 1.75분, m/z 192(M+H)⁺.

LCMS(VII, 5-95%, 5분): 체류 시간 1.75분, m/z 190(M-H)^-.

¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ = 7.73-7.76(m, 1H), 8.31(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 14.1(s, 1H).

표 1의 화합물은 실시예 2에 기술된 절차에 따라 합성되었다.

실시예 6

4-[1-아미노-2-(3-클로로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터

516㎕(0.516mmol)의 리튬 헥사메틸다이실라자이드(LHMDS; 다이에틸 에터 중의 1M 용액)를 아르곤 대기 하에서 2㎖의 건조 다이에틸 에터 중에서 용해하였다. 상기 용액을 -30℃로 냉각한 후, 100mg(0.469mmol)의 4-폼일-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 1㎖의 건조 다이에틸 에터 중에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 -30℃에서 45분동안 교반하였다. 이어서, 123㎕(0.938mmol)의 1-브로모메틸-3-클로로-벤젠을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤 대기하에서 주사기를 사용하여 26mg(3.752mmol)의 리튬 및 10㎖의 건조 다이에틸 에터를 포함하고 있는 다른 플라스크로 옮겼다. 상기 플라스크를 초음파 배스(bath)내에 위치시키고 다이에틸 에터가 환류할 때 상기 반응 혼합물을 천천히 첨가하기 시작했다. 상기 반응을 환류 및 초음파 하에서 45분동안 유지하였다. 5㎖의 포화 염화 암모늄을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고, 수성층을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 5x10㎖의 5% 구연산을 사용하여 추출하였다. 이어서, 상기 조합된 산 층의 pH 값을 수산화 암모늄을 사용하여 pH 12로 조정하고, 수성 층을 3x10㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 조제 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

LCMS: 체류 시간 3.7분, m/z 339(M+H)⁺.

¹H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆) δ = 1.10-1.32(m, 2H), 1.43(s, 9H), 1.59-1.71(m, 3H), 2.60-2.64(m, 2H), 2.75-2.96(m, 2H), 3.36(m, 1 H), 3.97(d, J = 12.6 Hz, 2H), 7.20-7.351(m, 4H), 7.85(s, 2H).

실시예 7

2-(3-클로로-페닐)-1-피페리딘-4-일-에틸아민

1㎖의 다이클로로메탄 중에 용해된 실시예 6의 [(4-[1-아미노-2-(3-클로로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터] 20mg(0.06mmol)을 0.5㎖의 트라이플루오로아세트산을 사용하여 희석하였다. 상기 용액을 주변 온도에서 30분동안 교반하고, 이어서 상기 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 조제 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

LCMS(I): 체류 시간 1.9분, m/z 239(M+H)⁺.

¹H-NMR(300 MHz, MeOD) δ = 1.63-1.79(m, 2H), 2.02(m, 3H), 2.80-2.87(m, 1H), 2.96-3.13(m, 3H), 3.46-3.51(m, 3H), 7.22-7.35(m, 4H).

LCMS(키랄, AD-H, 헵탄/에탄올 20:80): 체류 시간 17.4분; 26.1분, m/z 239(M+H)⁺.

실시예 8

단계 1

4-[2-(3-클로로-페닐)-1-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터

4㎖의 다이클로로메탄 중에 용해된 실시예 6의 [4-[1-아미노-2-(3-클로로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터] 437mg(1.29mmol)의 용액에 842㎕(10.34mmol)의 피리딘 및 368mg(1.42mmol)의 N-(9-플루오렌일메톡시카보닐-옥시)-클로라이드를 O℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 2.5시간동안 교반한 후, 20㎖의 5% 구연산 용액을 사용하여 희석하였다. 상기 수성 층을 3x15㎖의 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 조합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하여 잔류물을 수득한 후, 이것을조제 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.

LCMS(II): 체류 시간 5.94분, m/z 583(M+Na)⁺.

단계 2

[2-(3-클로로-페닐)-1-피페리딘-4-일-에틸]-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터

2 단계에서 수득한 생성물[4-[2-(3-클로로-페닐)-1-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터] 300mg(0.53mmol)을 1.0㎖의 다이클로로메탄 및 1.0㎖의 트라이플루오로아세트산 중에서 용해하였다. 상기 용액을 30분동안 주변 온도에서 교반한 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.

LCMS(I): 체류 시간 3.54분, m/z 461(M+H)⁺.

단계 3

{2-(3-클로로-페닐)-1-[1-(피리미딘-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-에틸}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터

2㎖의 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 247mg(0.535mmol)의 [2-(3-클로로-페닐)-1-피페리딘-4-일-에틸]-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터 용액에, 112㎕의 다이아이소프로필에틸 아민을 첨가하였다. 2㎖의 N,N-다이메틸폼아마이드 중에 용해된 79.0mg(0.642mmol)의 피리미딘-2-카복실산, 243mg(0.642 mmol)의 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 및 70.6㎕(0.642mmol)의 N-메틸몰폴린의 15분간 예비활성화된 용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 밤새도록 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거한 후 20㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상기 유기층을 2x20㎖의 5% 구연산 및 포화 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 95:5)를 사용하여 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.

LCMS(I): 체류 시간 5.10 분, m/z 567(M+H)⁺.

단계 4

{4-[(R)-1-아미노-2-(3-클로로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-피리미딘-2-일-메탄온

5㎖의 다이클로로메탄 중의 단계 3의 생성물({2-(3-클로로-페닐)-1-[1-(피리미딘-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-에틸}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터) 용액 253mg에 2.00㎖의 다이에틸아민을 O℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분동안 교반하였다. 감압 하에서 상기 용매를 제거하여 표제의 화합물을 수득하고, 이를 조제 역상 HPLC 및 조제 키랄 HPLC를 사용하여 정제하여 거울상 이성질체를 수득하였다.

LCMS(I): 체류 시간 5.19분, m/z 345(M+H)⁺.

LCMS(AD-H, 에탄올 100%): 10.56분, m/z 345(M+H)⁺.

¹H-NMR(500 MHz, DMSO-d₆) δ = 1.23-1.41(m, 2H), 1.55(m, 1H), 1.63-1.88(m, 2H), 2.53(m, 1H), 2.71-2.81(m, 3H), 2.90-3.00(m, 1H), 3.22(t, J = 15.0 Hz, 1H), 4.54(t, J = 15.0 Hz, 1H), 7.20-7.22(m, 2H), 7.25-7.34(m, 2H), 7.58(dt, J = 6.0 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 8.27(s, 2H, NH₂), 8.88(dd, J = 6.0 Hz, J = 1.5 Hz, 2H).

¹³C-NMR(125 MHz, DMSO-d₆) δ = 26.6; 27.4(CH₂, 부트(boot)/체어(chair)), 28.4; 29.2(CH₂, boot, chair), 39.1; 39.2(CH₂, boot, chair), 41.0(CH₂), 41.1(CH), 46.6(CH₂), 56.3(CH), 122.0(CH), 126.0(CH), 128.0(CH), 129.5(CH), 130.5(Cq), 133.3(Cq), 142.4(Cq), 158.1(2CH), 162.6(Cq), 164.5(Cq).

표 2의 화합물을 실시예 8에 기술된 절차에 따라 합성하였다.

실시예 34

중간물질 [2-(3-클로로-페닐)-1-피페리딘-4-일-에틸]-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터를 실시예 8(단계 1 내지 단계 2)에서 기술된 절차에 따라 합성하였다.

단계 1

2-(3-클로로-페닐)-1-(1-사이클로프로판설포닐-피페리딘-4-일)-에틸아민

다이클로로메탄 중의 30mg(0.06mmol)의 [2-(3-클로로-페닐)-1-피페리딘-4-일-에틸]-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터(실시예 8의 단계 2의 생성물) 용액에 5.4㎕(0.07mmol)의 메탄설포닐 클로라이드 및 10㎕(0.08mmol)의 트라이에틸아민을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반한 후, 20㎖의 다이클로로메탄을 사용하여 희석하고, 10㎖의 5% 구연산 용액, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수를 사용하여 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하여 표제의 화합물을 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(IV): 체류 시간 6.49분, m/z 565(M+H)⁺.

단계 2

5㎖의 다이클로로메탄 중의 10mg(0.03mmol)의 단계 1의 생성물(2-(3-클로로-페닐)-1-(1-사이클로프로판설포닐-피페리딘-4-일)-에틸아민) 용액에 1.00㎖의 다이에틸아민을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분동안 교반한 후, 20㎖의 다이클로로메탄을 사용하여 희석하고, 10㎖의 5% 구연산 용액 및 염수를 사용하여 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하여 표제의 화합물을 수득하고, 이를 조제 HPLC를 사용하여 정제하였다.

LCMS(II): 체류 시간 7.34분, m/z 343(M+H)⁺.

¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ = 0.90-0.97(m, 4H), 1.23-1.47(m, 3H), 1.69-1.83(m, 2H), 2.53(m, 2H), 2.63-2.84(m, 3H), 2.94(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.64(m, 1H), 6.71-7.35(m, 4H), 8.26(s, 2H, NH₂).

표 3의 화합물을 실시예 34에 기술된 절차에 따라 합성하였다.

실시예 40

단계 1

4-[1-아미노-2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터

1540㎕(1.54mmol)의 리튬 헥사메틸다이실라자이드(LHMDS; 다이에틸 에터 중의 1M 용액)을 아르곤 대기 하에서 2㎖의 건조 다이에틸 에터 중에서 용해하였다. 상기 용액을 -30℃로 냉각한 후, 1㎖의 건조 다이에틸 에터 중에 용해된 300mg(1.40mmol)의 4-폼일-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 천천히 첨가하고, 혼합물을 -30℃에서 45분동안 교반하였다. 그 후, 367㎕(2.80mmol)의 1-브로모메틸-2,5-다이플루오로-벤젠을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤 대기하에서 주사기를 사용하여 78mg(11.20mmol)의 리튬 및 10㎖의 건조 다이에틸 에터를 포함하고 있는 다른 플라스크로 옮겼다. 상기 플라스크를 초음파 배스(bath)내에 위치시켰고 다이에틸 에터가 환류할 때 상기 반응 혼합물을 천천히 첨가하기 시작했다. 상기 반응을 환류 및 초음파 하에서 45분동안 유지하였다. 15㎖의 포화 염화 암모늄을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고, 수성층을 3x20㎖의 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 5x10㎖의 5% 구연산을 사용하여 추출하였다. 이어서, 상기 조합된 산 층의 pH 값을 수산화 암모늄을 사용하여 pH 12로 조정하였으며 이 수성 층을 3x10㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.

LCMS: 체류 시간 2.68분, m/z 341(M+H)⁺.

¹H-NMR(400 MHz, MeOD) δ = 1.25-1.43(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.59-1.79(m, 3H), 2.63-2.71(m, 3H), 2.96-3.02(m, 1H), 3.09-3.15(m, 1H), 4.11-4.16(m, 2H), 6.95-7.11(m, 3H), 8.48(s, 2H, NH₂).

실시예 41

단계 1

4-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-1-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터

4㎖의 다이클로로메탄 중의 278mg(0.80mmol)의 4-[1-아미노-2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 40의 단계 1) 용액에 521㎕(6.40mmol)의 피리딘 및 227mg(0.88mmol)의 N-(9-플루오렌일메톡시카보닐옥시)-클로라이드를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 2.5시간동안 교반한 후, 20㎖의 5% 구연산 용액을 사용하여 희석하였다. 상기 수성층을 3x15㎖의 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 조합된 유기층을 물 및 염수를 사용하여 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 조제 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.

LCMS(IV): 체류 시간 6.99분, m/z 585(M+Na)⁺.

단계 2

[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-1-피페리딘-4-일-에틸]-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터

20mg(0.06mmol)의 단계 1의생성물(4-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-1-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터)을 1㎖의 다이클로로메탄 및 0.5㎖의 트라이플루오로아세트산 중에서 용해하였다. 상기 용액을 주변 온도에서 30분동안 교반한 후, 상기 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.

LCMS(IV): 체류 시간 3.87분, m/z 463(M+H)⁺.

단계 3

{2-(2,5-다이플루오로-페닐)-1-[1-(피리미딘-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-에틸}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터

2㎖의 N,N-다이메틸폼아마이드 중에 용해된 247mg(0.535mmol)의 [2-(2,5-다이플루오로-페닐)-1-피페리딘-4-일-에틸]-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터(단계 2의 생성물) 용액에 112㎕(0.642mmol)의 다이아이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 2㎖의 N,N-다이메틸폼아마이드 중에 용해된 79.0mg(0.642mmol)의 피리미딘-2-카복실산, 243mg(0.642mmol)의 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 및 70.6㎕(0.642mmol)의 N-메틸몰폴린 용액(15분 동안 예비활성화되었음)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 밤새도록 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거한 후, 20㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상기 유기층을 2X20㎖의 5% 구연산 및 포화 탄산수소나트륨을 사용하여 추출하였다. 상기 유기층을 염수를 사용하여 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 95:5)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.

LCMS(I): 체류 시간 5.49분, m/z 569(M+H)⁺.

단계 4

5㎖의 다이클로로메탄 중에 용해된 183mg(0.322mmol)의 {2-(2,5-다이플루오로-페닐)-1-[1-(피리미딘-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-에틸}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터(단계 3의 생성물) 용액에 1.00㎖의 다이에틸아민을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분동안 교반하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 표제의 화합물을 수득하고, 이를 조제 HPLC 및 조제 키랄 HPLC에 의해 정제하여 단일 거울상이성질체를 수득하였다.

LCMS(II): 체류 시간 4.45분, m/z 347(M+H)⁺.

LCMS(헵탄/에탄올 20:80, 등용매): 52.2분, m/z 347(M+H)⁺.

¹H-NMR(500 MHz, DMSO-d₆) δ = 1.23-1.43(m, 2H), 1.51(m, 1H), 1.63-1.87(m, 2H), 2.42(m, 1H), 2.71-2.81(m, 3H), 2.93-3.01(m, 1H), 3.21(t, J = 15.0 Hz, 1H), 4.51(t, J = 15.0 Hz, 1H), 7.04-7.09(m, 1H), 7.16-7.24(m, 2H), 7.58(dt, J = 6.0 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 8.31(s, 2H, NH₂), 8.88(dd, J = 6.0 Hz, J = 1.5 Hz, 2H).

¹³C-NMR(125 MHz, DMSO-d₆) δ = 26.0; 26.9(CH₂, 부트/체어), 28.2; 29.0(CH₂, 부트, 체어), 33.3; 33.5(CH₂, 부트, 체어), 41.0(CH₂), 41.1(CH), 46.3(CH₂), 55.1(CH), 114.0(dd, J = 24.0 Hz, J = 8.75 Hz, CH), 116.0(dd, J = 25.3 Hz, J = 9.0 Hz, CH), 118.0(CH), 121.5(CH), 156.0(d, J = 128.3 Hz, Cq), 157.7(2CH), 158.1(d, J = 129.3 Hz, Cq), 162.3(Cq), 164.3(Cq), 164.5(Cq).

표 4의 화합물을 실시예 41에 기술된 절차에 따라 합성하였다.

실시예 62

단계 1

4-[1-아미노-2-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터

3010㎕(3.01mmol)의 리튬 헥사메틸다이실라자이드(LHMDS: 다이에틸 에터 중의 1M 용액)를 아르곤 대기 하에서 4㎖의 건조 다이에틸 에터 중에서 용해하였다. 상기 용액을 -30℃로 냉각한 후, 2㎖의 건조 다이에틸 에터 중에 용해된 600mg(2.80mmol)의 4-폼일-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 천천히 첨가하고, 상기 혼합물을 -30℃에서 45분동안 교반하였다. 이어서, 740㎕(5.63mmol)의 1-브로모메틸-2,4,5-트라이플루오로-벤젠을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤 대기하에서 주사기를 사용하여 157mg(22.5mmol)의 리튬 및 10㎖의 건조 다이에틸 에터를 포함하고 있는 다른 플라스크로 옮겼다. 상기 플라스크를 초음파 배스(bath)내에 위치시키고 다이에틸 에터가 환류할 때 상기 반응 혼합물을 천천히 첨가하기 시작했다. 상기 반응을 환류 및 초음파 하에서 45분동안 유지하였다. 15㎖의 포화 염화 암모늄 용액을 첨가하여 상기 반응을 급냉시킨 후, 수성층을 3x20㎖의 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 5x10㎖의 5% 구연산을 사용하여 추출하였다. 이어서, 상기 조합된 산 층의 pH 값을 수산화 암모늄을 사용하여 pH 12로 조정하였으며 이 수성 층을 3x10㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 조제 HPLC에 의해 정제하였다.

LCMS(Vl): 체류 시간 4.95분, m/z 358(M+H)⁺.

¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ = 1.21-1.37(m, 2H), 1.44(m, 9H), 1.64-1.78(m, 3H), 2.69-2.88(m, 3H), 2.93-3.01(m, 1H), 3.23(t, J = 15.0 Hz, 1H), 4.55(t, J = 15.0 Hz, 1H), 7.45-7.52(m, 2H), 7.58(dt, J = 6.0 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 8.25(s, 2H, NH₂), 8.88(dd, J = 6.0 Hz, J = 1.5 Hz, 2H).

실시예 63

단계 1

2-피리딘-4-일-3-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-프로피온산 에틸 에스터

1.02㎖(7.50mmol, 1.00eq)의 다이아이소프로필아민을 25㎖의 테트라하이드로퓨란 중에서 용해하였다. 상기 용액을 -15℃로 냉각하고, 사이클로헥산 중의 3.75㎖(7.50mmol, 1.00eq)의 2M n-뷰틸리튬 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 15분동안 교반하고, -60℃로 냉각하였다. 상기 반응 혼합물에 1.15㎖(7.50eq)의 피리딘-4-일-아세트산 에틸 에스터를 첨가하고, 온도가 -30℃까지 상승하는 동안 이 용액을 30분동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 -50℃로 냉각하고, 1㎖(7.50mmol, 1.00eq)의 1-브로모에틸-2,4,5-트라이플루오로-벤젠을 첨가하였다. 이를 30분동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 상기 조질 생성물을 용리제로서 사이클로헥산:에틸 아세테이트(1:0 내지 0:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

LCMS(I): 체류 시간 3.40분; m/z 310 [M+H]⁺, 341 [M+ACN]⁺.

¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ = 8.56-8.55(m, 2H, 아릴-H), 7.21-7.20(m, 2H, 아릴-H), 6.93-6.84(m, 2H, 아릴-H), 4.13-4.07(m, 2H, CH₂), 3.83(t, 1H, CH), 3.30(dd, 1H, CH₂), 3.03(dd, 1H, CH₂), 1.85(t, 3H, CH₃).

단계 2

2-피페리딘-4-일-3-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-프로피온산 에틸 에스터

1.9g(5.96mmol, 1.00eq)의 2-피리딘-4-일-3-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(단계 1의 생성물)를 76㎖의 에탄올에서 용해하였다. 11㎖의 농축 염산 및 250mg의 산화 백금을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온의 수소 대기 하에서 15시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 사용하여 여과하고, 여액을 감압 하에서 증발시키고 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(I) 체류 시간 2.92분; m/z 316 [M+H]⁺, 357 [M+ACN]⁺.

단계 3

4-[1-에톡시카보닐-2-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터

단계 2로부터의 2.23g(7.07mmol, 1.00eq)의 조질 2-피페리딘-4-일-3-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-프로피온산 에틸 에스터를 200㎖의 테트라하이드로퓨란 중에서 용해하였다. 이어서, 100㎖의 포화 중탄산나트륨 용액 및 2.10g(8.49mmol, 1.20eq)의 N-(벤질-옥시카보닐옥시)석신이미드를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 유기층을 20㎖의 1M 염산 및 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 상기 조질 생성물을 용리제로서 사이클로헥산:에틸 아세테이트(1:0 내지 3:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.

LCMS(I) 체류 시간 5.29 mm; m/z 450 [M+H]⁺.

¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ = 7.38-7.30(m, 5H, 아릴-H), 7.00-6.84(m, 2H, 아릴-H), 5.12(s, 2H, CH₂), 4.27-4.17(m, 2H, CH₂), 4.02(q, 2H, CH₂), 2.92(dd, 1 H, CH₂), 2.80-2.70(m, 3H), 2.53-2.49(m, 1H), 1.82-1.74(m, 2H), 1.64-1.55(m, 1H), 1.32-1.25(m, 2H), 1.11(t, 3H, CH₃).

단계 4

4-[1-카복시-2-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터

2.05g(4.45mmol, 1.00eq)의 4-[1-에톡시카보닐-2-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터(단계 3의 생성물)를 60㎖의 메탄올 및 20㎖의 물 중에서 용해하였다. 240mg(10mmol, 2.25eq)의 수산화 리튬을 첨가한 후, 반응 혼합물을 95℃에서 7시간동안 교반한 후, 감압 하에서 이 부피의 3분의 1로 농축하였다. 상기 남아있는 용액을 다이클로로메탄으로 희석하고, 1 M 염산 용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 무수시까지 증발시켰다. 상기 조질 생성물을 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

LCMS(I) 체류 시간 4.43 mm; m/z 422 [M+H]⁺, 463 [M+ACN]⁺.

단계 5

4-[(R)-1-3급-뷰톡시카보닐아미노-2-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터 및 4-[(S)-1-3급-뷰톡시카보닐아미노-2-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터

920mg(2.18mmol, 1.00eq)의 4-[1-카복시-2-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터(단계 4의 생성물)를 45㎖의 3급-뷰틸알콜에서 용해하고, 321㎕(2.29mmol, 1.05eq)의 다이페닐포스포르 아지드와 뒤이어 495㎕(2.29mmol, 1.05eq)의 트라이에틸아민을 순차적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 밤새도록 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세정하였다. 상기 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 감압 하에서 증발시켰다. 상기 조질 생성물을 조제 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물의 라세미 혼합물을 수득하였다. 상기 거울상이성질체를 조제 키랄 HPLC에 의해 분리하였다.

LCMS(IV) 체류 시간 5.25분; m/z 493 [M+H]⁺, 515 [M+Na]⁺.

LCMS(키랄, AD-H, 에탄올 100%) 체류 시간 7.3/9.8분.

¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ = 7.38-7.28(m, 5H, 아릴-H), 7.05-6.85(m, 2H, 아릴-H), 5.12(s, 2H, CH₂), 4.33-4.22(m, 3H, NH, CH₂), 3.73-3.66(m, 1H, CH), 2.85-2.53(m, 4H, CH₂), 1.80-1.55(m, 3H, CH, CH₂), 1.35-1.22(m, 2H, CH₂).

단계 6

[(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-에틸]-카밤산 3급-뷰틸 에스터

80mg(0.16mmol, 1.00eq)의 4-[(R)-1-3급-뷰톡시카보닐아미노-2-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터(단계 5의 생성물)를 4㎖의 메탄올에서 용해하였다. 차콜 상의 5중량% 팔라듐(데구사(Degussa) 유형 E101) 9mg을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온의 수소 대기 하에서 1시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 사용하여 여과하고, 여액을 감압 하에서 증발시키고 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(IV) 체류 시간 2.66분; m/z 359 [M+H]⁺, 400 [M+ACN]⁺.

단계 7

[(R)-1-(피리미딘-2-카보닐)-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-에틸]-카밤산 3급-뷰틸 에스터

24mg(0.195mmol, 1.20eq)의 피리미딘-2-카복실산 및 74mg(0.195mmol, 1.20eq)의 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄-헥사-플루오로포스페이트를 1㎖의 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 용해하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각하고, 21.5㎕(0.195mmol, 1.20eq)의 4-메틸-몰폴린을 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분동안 교반하고 단계 6의 조질 생성물 및 35㎕(0.195mmol, 1.20eq)의 다이-아이소-프로필에틸아마이드의 1㎖의 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 상기 잔류물을 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올 9:1)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.

LCMS(IV) 체류 시간 3.87분; m/z 365, 409, 465 [M+H]⁺, 487 [M+Na]⁺.

단계 8

{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-피리미딘-2-일-메탄온

단계 7의 생성물을 2.5㎖의 다이클로로메탄 중에서 용해하고, 800㎕의 트라이플루오로아세트산을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간동안 교반하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 조질 생성물을 조제 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.

LCMS(II) 체류 시간 1.86분; m/z 365 [M+H]⁺.

LCMS(키랄, AD-H, 에탄올 100%): 9.04분, m/z 365(M+H)⁺.

¹H-NMR(500 MHz, DMSO-d₆) δ = 1.20-1.43(m, 2H), 1.52(m, 1H), 1.55-1.87(m, 2H), 2.52(m, 1H), 2.69-2.88(m, 3H), 2.93-3.01(m, 1H), 3.23(t, J = 15.0 Hz, 1H), 4 55(t, J = 15.0 Hz, 1H), 7.45-7.52(m, 2H), 7.58(dt, J = 6.0 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 8.25(s, 2H, NH₂), 8.88(dd, J = 6.0 Hz, J = 1.5 Hz, 2H).

표 5의 화합물을 실시예 63에 기술된 절차에 따라 합성하였다.

실시예 70

3-[1-아미노-2-(3-클로로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터

1.55㎖(0.516mmol)의 리튬 헥사메틸다이실라자이드(LHMDS; 다이에틸 에터 중의 1M 용액)를 아르곤 대기 하에서 5㎖의 건조 다이에틸 에터 중에서 용해하였다. 상기 용액을 -30℃로 냉각한 후, 5㎖의 건조 다이에틸 에터 중에 용해된 800mg(3.75mmol)의 3-폼일-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 천천히 첨가하고, 혼합물을 -30℃에서 45분동안 교반하였다. 이어서, 986㎕(7.50mmol)의 1-브로모메틸-3-클로로-벤젠을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 아르곤 대기하에서 주사기를 사용하여 210mg(30.0mmol)의 리튬 및 40㎖의 건조 다이에틸 에터를 포함하고 있는 다른 플라스크로 옮겼다. 상기 플라스크를 초음파 배스(bath)내에 위치시키고, 다이에틸 에터가 환류할 때 상기 반응 혼합물을 천천히 첨가하기 시작했다. 상기 반응을 환류 및 초음파 하에서 45분동안 유지하였다. 20㎖의 포화 염화 암모늄 용액을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고, 수성층을 3x20㎖의 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 5x20㎖의 5% 구연산을 사용하여 추출하였다. 이어서, 상기 조합된 산 층의 pH 값을 수산화 암모늄을 사용하여 pH 12로 조정하고, 수성 층을 3x20㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 조제 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.

LCMS: 체류 시간 3.7분, m/z 339(M+H)⁺.

¹H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆) δ = 1.19-1.35(m, 2H), 1.37(s, 9H), 1.59-1.70(m, 3H), 2.55-2.59(m, 1H), 2.75-2.96(m, 2H), 3.36(m, 2H), 3.95(dd, J = 13.0 Hz, 2H), 7.22-7.37(m, 4H), 7.91(bs, 2H).

실시예 71

2-(3-클로로-페닐)-1-피페리딘-3-일-에틸아민

1㎖의 다이클로로메탄 중에 용해된 20mg(0.06mmol)의 실시예 70의 [3-[1-아미노-2-(3-클로로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터]를 0.5㎖의 트라이플루오로아세트산을 사용하여 희석하였다. 상기 용액을 주변 온도에서 30분동안 교반한 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 상기 잔류물을 조제 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.

LCMS: 체류 시간 2.21분, m/z 239(M+H)⁺.

¹H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆) δ = 1.45-1.61(m, 2H), 1.79-1.88(m, 2H), 2.04-2.10(m, 1H), 2.70-2.98(m, 4H), 3.23(d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.39(d, J = 13.2 Hz, 1H) , 3.51(brs, 1H), 7.25-7.41(m, 4H), 8.03(brs, 3H), 8.66(brs, 1H), 9.00(brs, 1H).

실시예 72

단계 1

3-[2-(3-클로로-페닐)-1-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터

5㎖의 다이클로로메탄 중에 용해된 69mg(0.20mmol)의 [4-[1-아미노-2-(3-클로로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 70) 용액에 132㎕(1.63mmol)의 피리딘 및 58mg(0.224mmol)의 N-(9-플루오렌일-메톡시카보닐옥시)-클로라이드를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 2.5시간동안 교반한 후, 20㎖의 5% 구연산 용액을 사용하여 희석하였다. 상기 수성층을 3x15㎖의 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 조합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하여 잔류물을 생성하고, 이를 조제 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.

LCMS(I): 체류 시간 3.74분, m/z 562(M+H)⁺.

단계 2

[2-(3-클로로-페닐)-1-피페리딘-3-일-에틸]-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터

19mg(0.03mmol)의 단계 1 생성물([2-(3-클로로-페닐)-1-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터)을 1.0㎖의 다이클로로메탄 및 1.0㎖의 트라이플루오로아세트산 중에서 용해하였다. 상기 용액을 주변 온도에서 30분동안 교반한 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 상기 조질 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(III): 체류 시간 2.42분, m/z 462(M+H)⁺.

단계 3

{2-(3-클로로-페닐)-1-[1-(3-메탄설포닐아미노-벤조일)-피페리딘-4-일]-에틸}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터

2㎖의 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 16mg(0.03mmol)의 [2-(3-클로로-페닐)-1-피페리딘-3-일-에틸]-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터(단계 2의 생성물) 용액에 7.10㎕(0.04mmol)의 다이아이소프로필에틸 아민을 첨가하였다. 1㎖의 N,N-다이메틸폼아마이드 중에 용해된 8.75mg(0.04mmol)의 3-에탄설포닐아미노-벤조산, 15.4mg(0.04mmol)의 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 및 4.50㎕(0.04mmol)의 N-메틸몰폴린(15분동안 예비활성화됨) 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 밤새도록 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거한 후 20㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상기 유기층을 2x20㎖의 5% 구연산 및 포화 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 추출하였다. 이어서, 상기 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 정제하지 않고 다음 단계에서 추가로 사용하였다.

LCMS(I): 체류 시간 4.35분, m/z 658(M+H)⁺.

단계 4

N-(3-{4-[1-아미노-2-(3-클로로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-카보닐}-페닐)-메탄-설폰아마이드

단계 3으로부터의 잔류물({2-(3-클로로-페닐)-1-[1-(3-메탄설포닐아미노-벤조일)-피페리딘-4-일]-에틸}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터)을 1.0㎖의 다이클로로메탄 중에서 용해하고, 0.8㎖의 다이에틸아민을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하여 조질의 표제 화합물을 생성하고, 이를 조제 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.

LCMS(IV): 체류 시간 3.16분, m/z 436(M+H)⁺.

실시예 73

단계 1

[2-(3-클로로-페닐)-1-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-에틸]-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터

0.50㎖의 N,N-다이메틸폼아마이드 중에 용해된 20mg(0.04mmol)의 [2-(3-클로로-페닐)-1-피페리딘-4-일-에틸]-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터(실시예 8의 단계 2) 용액에 6.0mg(0.054mmol)의 2-클로로피리미딘 및 6.5㎕(0.05mmol)의 트라이에틸아민을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 180℃의 전자레인지에서 5분동안 교반하였다. 이어서, 상기 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(IV): 체류 시간 6.64분, m/z 539(M+H)⁺.

단계 2

1㎖의 다이클로로메탄 중의 19mg(0.03mmol)의 단계 1로부터의 생성물([2-(3-클로로-페닐)-1-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-에틸]-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터) 용액에 0.40㎖의 다이에틸아민을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분동안 교반한 후, 10㎖의 다이클로로메탄으로 희석하고, 5%의 구연산 용액 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하여 표제의 화합물을 수득하고, 이를 조제 HPLC에 의해 정제하였다.

LCMS(IV): 체류 시간 3.20분, m/z 317(M+H)⁺.

실시예 74

중간물질인 [2-(2,5-다이플루오로-페닐)-1-피페리딘-4-일-에틸]-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터를 실시예 41(단계 1 내지 단계 2)에 기술된 절차에 따라 합성하였다.

단계 1

3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드

3.0㎖의 다이클로로메탄 중에 용해된 153mg(0.52mmol)의 트라이포스겐 및 250㎕(3.07mmol)의 피리딘 용액에 3㎖의 다이클로로메탄 중에 용해된 200mg(1.40mmol)의 3,3-다이플루오로피롤리딘 및 113㎕(1.40mmol)의 피리딘의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 후, 20㎖의 1M 염산으로 희석하고, 상기 수성 산을 2x15㎖의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 추가로 사용하였다.

LCMS(I): 체류 시간 3.75분.

¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ = 2.92(m, 2H), 4.05(t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.20(t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.28(t, J = 12.8 Hz, 1H), 4.43(t, J = 12.8 Hz, 1H).

단계 2

{2-(2,5-다이플루오로-페닐)-1-[1-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-피페리딘-4-일]-에틸}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터

2.0㎖의 다이클로로메탄에 용해된 42.4mg(0.25mmol)의 단계 1로부터의 생성물(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드) 및 40mg(0.17mmol)의 [2-(2,5-다이플루오로-페닐)-1-피페리딘-4-일-에틸]-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터(실시예 41, 단계 2) 용액에 49㎕(0.35mmol)의 트라이에틸아민을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새도록 교반한 후, 20㎖의 포화 탄산수소나트륨 용액으로 희석하였다. 상기 수성 상을 2x15㎖의 다이클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세정하였으며 황산나트륨 상에서 건조하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하여 표제의 화합물을 수득하였다.

LCMS(I): 체류 시간 5.93분, m/z 374(M+H)⁺.

단계 3

{4-[1-아미노-2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-메탄온

단계 2로부터의 잔류물({2-(2,5-다이플루오로-페닐)-1-[1-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-피페리딘-4-일]-에틸}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터)을 1㎖의 다이클로로메탄 중에서 용해하고, 0.40㎖의 다이에틸아민을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간동안 교반한 후, 다이클로로메탄으로 희석하고, 5%의 구연산 용액 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하여 표제의 화합물을 수득하고, 이것을 조제 HPLC에 의해 정제하였다.

LCMS(IV): 체류 시간 3.93분, m/z 374(M+H)⁺.

¹H-NMR(500 MHz, DMSO-d₆) δ = 1.97-1.42(m, 2H), 1.50(m, 1H), 1.57-1.71(m, 2H), 2.33(m, 2H), 2.53(m, 1H), 2.59-2.67(m, 2H), 2.79-2.90(m, 2H), 3.49(t, 2H), 3.63-3.73(m, 4H), 7.04-7.09(m, 1H), 7.12-7.22(m, 2H), 8.21(s, 2H, NH₂).

표 6의 화합물을 실시예 74에 기술된 절차에 따라 합성하였다.

이러한 계열로부터의 추가 실시예가 하기에 예시된다.

분석

DPP-IV 펩티다제 활성의 억제를 연속적인 형광측정 분석으로 모니터하였다. 본 분석은 DPP-IV에 의해 기질 Gly-Pro-AMC(바켐(Bachem))를 분할하여 유리 AMC를 방출하는 것에 기초한 것이다. 본 분석을 96-웰 마이크로적정판에서 수행하였다. 100㎕의 총 부피에서, 10mM 헤페스(Hepes), 150 mM NaCl 및 0.005% 트윈(Tween) 20(pH 7.4)을 함유하는 완충제를 사용하는 50pM DPP-IV로 화합물을 예비배양시켰다. 16μM 기질을 첨가하여 반응을 시작하고, 유리화된 AMC의 형광을 여기 파장 370nm 및 방출 파장 450 nm를 사용하는 형광 판독기(BMG-플루오스타(Fluostar); BMG-테크놀로지스(Technologies))로 25℃에서 10분동안 검출하였다. DMSO의 최종 농도는 1%였다. 화합물의 억제 활성을 측정하였다. 인간 및 돼지 DPP-IV를 사용하여 DPP-IV 활성 분석을 실시(하기 참조)하고, 두 효소 모두 필적할만한 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.

트랜스멤브레인 앵커(Gly31-Pro766)가 결핍된 가용성 인간 DPP-IV를 Pre-Pro-알파-메이팅 융합(Pre-Pro-alpha-mating fusion)으로서 재조합 효모-균주 중에서 발현시켰다. 분비된 생성물(rhuDPP-IV-Gly31-Pro766)을 발효 배양액(90% 초과의 순도)으로부터 정제하였다.

하기 표 7에, 상기 기술된 바와 같은 분석에서 측정된 DPP-IV 펩티다제 활성의 억제에 대한 IC₅₀ 값을 기재하였다. IC₅₀ 값을 3개의 군으로 나누었다: a≤100nM; 101nM≤b≤1000nM; 및 1001nM≤c≤2000nM.

Claims

하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

화학식 Ⅰ

상기 식에서,

Z는 페닐, 나프틸, 인데닐, C_3-7사이클로알킬, 인다닐, 테트랄린일, 데칼린일, 헤테로사이클 및 헤테로바이사이클로 구성되는 군으로부터 선택되되, Z는 할로겐, CN, OH, NH₂, 옥소(=0)(이때, 고리는 적어도 부분적으로 포화됨), R⁵ 및 R⁶으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R⁴에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁵는 C_1-6알킬, O-C_1-6알킬 및 S-C_1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되되, R⁵는 선택적으로 산소에 의해 개재되고, F 및 Cl로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;

R⁶은 페닐, 헤테로사이클 및 C_3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되되, R⁶은 할로겐, CN, OH, NH₂, 옥소(=0)(이때, 고리는 적어도 부분적으로 포화됨), C_1-6알킬, O-C_1-6알킬 및 S-C_1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R⁷에 의해 선택적으로 치환되고;

R¹은 H, F, OH 및 R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R²는 H, F 및 R⁹로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R⁸은 C_1-6알킬, O-C_1-6알킬, N(R^8a)-C_1-6알킬, S-C_1-6알킬, C_3-7사이클로알킬, 0-C_3-7사이클로알킬, N(R^8a)-C_3-7사이클로알킬, S-C_3-7사이클로알킬, -C_1-6알킬-C_3-7사이클로알킬, 0-C_1-6알킬-C_3-7사이클로알킬, N(R^8a)-C_1-6알킬-C_3-7사이클로알킬, S-C_1-6알킬-C_3-7사이클로알킬, 헤테로사이클, O-헤테로사이클, N(R^8a)-헤테로사이클, S-헤테로사이클, C_1-6알킬-헤테로사이클, O-C_1-6알킬-헤테로사이클, N(R^8a)-C_1-6알킬-헤테로사이클 및 S-C_1-6알킬-헤테로사이클로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되되, R⁸은 F 및 Cl로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환되고;

R^8a는 H 및 C_1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R⁹는 C_1-6알킬, C_3-7사이클로알킬 및 -C_1-6알킬-C_3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부 터 독립적으로 선택되되, R⁹는 F, Cl 및 OH로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R^9a로 선택적으로 치환되고;

R³은 H 및 C_1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

선택적으로, R¹/R² 및 R²/R³으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 R¹, R²및 R³ 중 하나 이상의 쌍은 하나 이상의 R^9b로 선택적으로 치환된 C_3-7사이클로알킬 고리를 형성하되, R^9b는 F, Cl 및 OH로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;

A는 A⁰ 및 A¹로 구성되는 군으로부터 선택되고;

A⁰는 C_3-7사이클로알킬, 및 고리 원자로서 하나 이상의 질소를 갖는 포화된 헤테로사이클로 구성되는 군으로부터 선택되되, A⁰는 NR¹⁰R^10b, NR¹⁰S(O)₂R^10b, NR¹⁰S(O)R^10b, S(O)₂NR¹⁰R^10b, C(O)NR¹⁰R^10b, R¹⁰(단, R¹⁰은 포화된 헤테로사이클의 고리 원자인 질소에 결합됨을 조건으로 함) 및 C_1-3알킬(F, C_1-3알킬 및 C_3-4사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R^10c에 의해 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R^10a에 의해 치환되고, C_1-3알킬 및 C_3-4사 이클로알킬은 하나 이상의 F로 선택적으로 치환되고;

선택적으로, R^10a는 F, Cl 및 옥소(=O)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;

A¹는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되고:

X 및 Y는 -CH₂-, -NR^1Ob-, -O- 및 -S-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;

W는
및
로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R¹⁰및 R^1Ob는 T¹-T² 및 T²로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;

T¹는 -C_1-6알킬-, -C_1-6알킬-O-, -C_1-6알킬-S-, -C_1-6알킬-N(R¹¹)-, -C(O)-, -C(O)-C_1-6알킬-, -C(O)-C_1-6알킬-O-, -C(O)-C_1-6알킬-S-, -C(O)-C_1-6알킬-N(R¹¹)-, -C(O)O-, -C(O)O-C_1-6알킬-, -C(O)O-C_1-6알킬-O-, -C(O)O-C_1-6알킬-S-, -C(O)O-C_1-6알킬-N(R¹¹)-, -C(O)N(R¹¹)-, -C(O)N(R¹¹)-C_1-6알킬-, -C(O)N(R¹¹)-C_1-6알킬-O-, -C(0)N(R¹¹)-C_1-6알킬- S-, -C(0)N(R¹¹)-C_1-6알킬-N(R^11a)-, -S(O)₂-, -S(O)₂-C_1-6알킬-, -S(O)₂-C_1-6알킬-O-, -S(O)₂-C_1-6알킬-S-, -S(O)₂-C_1-6알킬-N(R¹¹)-, -S(O)-, -S(O)-C_1-6알킬-, -S(O)-C_1-6알킬-O-, -S(O)-C_1-6알킬-S- 및 -S(O)-C_1-6알킬-N(R¹¹)-로 구성되는 군으로부터 선택되되, C_1-6알킬은 각각 F 및 Cl로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;

R¹¹ 및 R^11a는 H, C_1-6알킬, C_3-7사이클로알킬 및 -C_1-6알킬-C_3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;

T²는 H, T³ 및 T⁴로 구성되는 군으로부터 선택되고;

T³은 페닐, 나프틸 및 인데닐로 구성되는 군으로부터 선택되되, T³은 할로겐, CN, COOR¹³, OC(O)R¹³, OR¹³, -C_1-6알킬-OR¹³, SR¹³, S(O)R¹³, S(O)₂R¹³, C(O)N(R¹³R¹⁴), S(O)₂N(R¹³R¹⁴), S(O)N(R¹³R¹⁴), C_1-6알킬, N(R¹³)S(O)₂R¹⁴ 및 N(R¹³)S(O)R¹⁴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R¹²로 선택적으로 치환되고, C_1-6알킬은 각각 F 및 Cl로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;

T⁴는 C_3-7사이클로알킬, 인다닐, 테트랄린일, 데칼린일, 헤테로사이클 및 헤테로바이사이클로 구성되는 군으로부터 선택되되, T⁴는 할로겐, CN, OR¹³, -C_1-6알킬-OR¹³SR¹³, 옥소(=0)(이때, 고리는 적어도 부분적으로 포화됨), N(R¹³R¹⁴), COOR¹³, OC(O)R¹³, C(O)N(R¹³R¹⁴), S(O)₂N(R¹³R¹⁴), S(O)N(R¹³R¹⁴), C_1-6알킬, N(R¹³)C(O)R¹⁴, S(O)₂R¹³, S(O)R¹³, N(R¹³)S(O)₂R¹⁴ 및 N(R¹³)S(O)R¹⁴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R¹⁵로 선택적으로 치환되고, C_1-6알킬은 각각 F 및 Cl로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;

선택적으로, R¹⁵는 C(O)R¹³이되, 단 C(O)R¹³은 헤테로사이클 또는 헤테로바이사이클의 고리 원자인 질소에 결합함을 조건으로 하고;

R¹³ 및 R¹⁴는 H, C_1-6알킬, C_3-7사이클로알킬 및 -C_1-6알킬-C_3-7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되되, C_1-6알킬은 각각 F 및 Cl로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
제 1 항에 있어서,

Z가 페닐 및 헤테로사이클로 구성되는 군으로부터 선택되고, 동일하거나 상이한 2 개 이하의 R⁴로 선택적으로 치환되는 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

R⁴가 F, Cl, CN 및 C_1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

R¹ 및 R²가 H, F 및 하나 이상의 F에 의해 선택적으로 치환된 C_1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,

R³이 H인 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

A가 A⁰인 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,

A⁰가 고리 원자로서 하나 이상의 질소를 갖는 포화 헤테로사이클인 화합물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,

A⁰가 피페리딘인 화합물.
제 8 항에 있어서,

A⁰가 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물:

및
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,

R¹⁰이 H 및 -C(O)O-C_1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서,

하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 전구약물 화합물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
제 13 항에 있어서,

제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 또 다른 화합물; 또 다른 DPP-IV 억제제; 인슐린 증감제; PPAR 작용제; 바이구아나이드; 단백질 타이로신포스파타제-IB(PTP-1B) 억제제; 인슐린 및 인슐린 모방제; 설포닐우레아 및 다른 인슐린 분비 촉진제; a-글루코시다제 억제제; 글루카곤 수용체 길항제; GLP-1, GLP-1 모방제 및 GLP-1 수용체 작용제; GIP, GIP 모방제 및 GIP 수용체 작용제; PACAP, PACAP 모방제 및 PACAP 수용체 3 작용제; 콜레스테롤 강하제; HMG-CoA 환원효소 억제제; 격리제; 니코틴일 알콜; 니코틴산 또는 이의 염; PPARa 작용제; PPARoly 이중 작용제; 콜레스테롤 흡수 억제제; 아실 CoA; 콜레스테롤 아실전이효소 억제제; 항산화제; PPARo 작용제; 항비만 화합물; 회장 담즙산 수송체 억제제; 및 소염제로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가적 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,

약제로서 사용되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
인슐린-비의존성(2형) 진성 당뇨병, 고혈당증, 비만, 인슐린 내성, 지질 장애, 이상지혈증, 고지혈증, 고트라이글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL, 고 LDL, 동맥경화증, 성장 호르몬 결핍, 면역 반응 관련된 질병, HIV 감염, 호중구감 소증, 신경 장애, 종양 전이, 양성 전립선 비대증, 치은염, 고혈압, 골다공증, 정자 운동성에 관련된 질병, 낮은 내당력, 이스트(ist) 후유증, 혈관성 재협착, 과민성 장 증후군, 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 장 질병, 다른 염증성 증상, 췌장염, 복부 비만, 신경퇴행성 질환, 망막증, 신장병, 신경 장애, X증후군, 난소 안드로겐과다혈증(다낭성 난소 증후군) 또는 n형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
DPP-IV 억제제로서, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.