MXPA06014324A - Inhibidores de dipeptidil peptidasa-iv. - Google Patents

Inhibidores de dipeptidil peptidasa-iv.

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MXPA06014324A
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cycloalkyl
heterocycle
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MXPA06014324A
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Achim Feurer
Paul John Edwards
Silvia Cerezo-Galvez
Victor Giulio Matassa
Sonja Nordhoff
Meinolf Thiemann
Oliver Hill
Claudia Rosenbaum
Christhian Rummey
Barbara Hoffmann
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Santhera Pharmaceuticals
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Abstract

La invencion se refiere a la formula (I) (ver formula I) en donde Z, R1-3 y A tienen el significado como se cita en la descripcion y las reivindicaciones; dichos compuestos son utiles como inhibidores de DPP-IV; la invencion tambien se refiere a la preparacion de dichos compuestos asi como a la produccion y uso de los mismos como medicamento.

Description

INHIBIDORES DE DIPEPTIDIL PEPTIDASA-IV MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a una clase novedosa de inhibidores de dipeptidil peptidasa, incluyendo sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como compuestos terapéuticos, particularmente en el tratamiento de diabetes mellitus de tipo 2, a menudo referida como diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), y condiciones que a menudo están asociadas con esta enfermedad, tales como obesidad y trastornos de lípidos. La diabetes se refiere a un proceso de enfermedad derivado de factores causantes múltiples y caracterizado por niveles elevados de glucosa en el plasma o hiperglicemia en el estado de ayuno o después de la administración de glucosa durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral. La hiperglicemia persistente o no controlada está asociada con morbilidad y mortalidad incrementadas y prematuras. A menudo, la homeostasis de glucosa anormal está asociada tanto directamente como indirectamente con alteraciones del metabolismo de lípidos, lipoproteínas y apolipoproteínas y otras enfermedades metabólicas y hemodinámicas. Por lo tanto, los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 están en riesgo incrementado decomplicaciones macrovasculares y microvasculares, incluyendo enfermedad cardiaca coronaria, accidente vascular cerebral, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía, neuropatía, y retinopatía. Por lo tanto, el control terapéutico de la homeostasis de glucosa, metabolismo de lípidos e hipertensión son críticamente importantes en el manejo y tratamiento clínicos de diabetes mellitus. Hay dos formas generalmente reconocidas de diabetes. En la diabetes mellitus de tipo 1 , o dependiente de insulina (IDDM), los pacientes producen poca o nada de insulina, que es la hormona que regula la utilización de glucosa. En la diabetes mellitus de tipo 2, o no dependiente de insulina (NIDDM), los pacientes a menudo tienen niveles de insulina en el plasma que son los mismos o elevados comparados con sujetos no diabéticos. Estos pacientes desarrollan una resistencia al efecto estimulante de la insulina sobre la glucosa y el metabolismo de lípidos en los tejidos sensibles a la insulina principales, a saber, los tejidos muscular, hepático y adiposo. Además, los niveles de insulina en el plasma, aunque elevados, son insuficientes para contrarrestar la resistencia a la insulina pronunciada. La resistencia a la insulina no se debe principalmente a un número disminuido de receptores de insulina sino a un defecto de unión del receptor de post-insulina que aún no se ha entendido, esta resistencia a la respuesta de la insulina da por resultado activación por insulina in suficiente de absorción, oxidación y almacenamiento de glucosa, en músculo, y represión de insulina inadecuada de lipólisis en tejido adiposo y de producción y secreción de glucosa en el hígado. Los tratamientos disponibles para diabetes de tipo 2, que no han cambiado sustancialmente en muchos años, han reconocido limitaciones. Aunque el ejercicio físico y reducciones en la ingesta de calorías en la dieta mejorarán drásticamente la condición diabética, el acatamiento de este tratamiento es muy deficiente debido a los estilos de vida sedentarios bien enraizados y consumo excesivo de alimento, especialmente de alimentos que contienen altas cantidades de grasa insaturada que incrementan el nivel de insulina en el plasma mediante la administración de sulfonilureas (v.gr., tolbutamida y glipizida) o meglitinida, que estimulan las células ß pancreáticas para secretar más insulina, y/o mediante inyección de insulina cuando las sulfonilureas o meglitinida se hacen inefectivas, puede dar por resultado concentraciones de insulina suficientemente altas para estimular los tejidos muy resistentes a la insulina. Sin embargo, niveles peligrosamente bajos de gloucosa en el plasma pueden resultar de la administración de insulina o secretagogos de insulina (sulfonilureas o meglitinida), y un nivel incrementado de resistencia a la insulina, debido a que pueden aparecer niveles de insulina en el plasma aún mayores. Las biguanidas incrementan la sensibilidad a la insulina dando por resultado alguna corrección de hiperglicemia. Sin embargo, las dos biguanidas, fenformin y metformin, pueden inducir acidosis láctica y nausea/diarrea. Metformin tiene menos efectos colaterales que fenformin y con frecuencia se prescribe para el tratamiento de diabetes de tipo 2. Las glitazonas (es decir, 5-benciltiazolidino-2,4-d?onas) son una clase recientemente descrita de compuestos con potencial para aliviar muchos síntomas de diabetes de tipo 2. Estos agentes sustancialmente incrementan la sensibilidad a la insulina en tejido muscular, hepático y adiposo en varios modelos animales de diabetes de tipo 2, dando por resultado corrección parcial o completa de los niveles elevados en el plasma de glucosa sin que ocurra hipoglicemia Las glitazonas que actualmente se comercializan son agonistas del receptor activasdo por proliferador de peroxisoma (PPAR), principalmente el subtipo PPAR-gamma. El agonismo de PPAR-gamma generalmente se cree que es responsable de la sensibilización a la insulina mejorada que se observa con las glitazonas. Agonistas de PPAR más nuevos que están siendo probados para tratamiento de diabetes de tipo 2 son agonistas del subtipo alfa, gamma o delta, o una combinación de éstos, y en muchos casos son químicamente diferentes de las glitazonas (es decir, no son tiazolidinedionas). Han ocurrido efectos colaterales severos (v.gr., toxicidad del hígado) con algunas de las glitazonas, tales como troglitazona. Métodos de tratamiento adicionales de la enfermedad aún están bajo investigación. Enfoques bioquímicos nuevos que han sido recientemente introducidos o aún están bajo desarrollo incluyen tratamiento con inhibidores de alfa-glucosidasa (v.gr., acarbosa) e inhibidores de proteína tirosina fosfatasa-IB (PTP-1 B). Los compuestos que son inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV) también están bajo investigación como fármacos que pueden ser útiles en el tratamiento de diabetes, y particularmente diabetes de tipo 2. Véase, por ejemplo, WO-A-97/40832, WO-A-98/ 19998, WO-A-03/180, WO-A-03/181 y WO-A-2004/007468. La utilidad de inhibidores de DPP-IV en el tratamiento de diabetes de tipo 2 se basa en el hecho de que DPP-IV in vivo inactiva fácilmente al péptido similar al glucagon-1 (GLP-1 ) y al péptido inhibidor gástrico (GIP). GLP-1 y GIP son incretinas y se produce cuando el alimento es consumido. Las incretinas estimulan la producción de insulina. La inhibición de DPP-IV conduce a la inactivación disminuida de las incretinas, y esto a su vez da por resultado efectividad de las incretinas en la estimulación de la producción de insulina por el páncreas. La inhibición de DPP-IV por lo tanto da por resultado un nivel incrementado de insulina en el suero. Ventajosamente, puesto que las incretinas son producidas por el cuerpo únicamente cuando el alimento es consumido, la inhibición de DPP-IV no se espera que incremente el nivel de insulina en tiempos inapropiados, tales como entre las comidas, lo que puede conducir a azúcar en la sangre excesivamente bajo (hipoglicemia). La inhibición de DPP-IV por lo tanto se espera que incremente la insulina sin incrementar el riesgo de hipoglicemia, que es un efecto colateral peligroso asociado con el uso de secretagogos de insulina. Los inhibidores de DPP-IV también pueden tener otras utilidades terapéuticas, como se describe en otra parte en esta solicitud. Los inhibidores de DPP-IV no han sido estudiados extensivamente hasta la fecha, especialmente para utilidades distintas a la diabetes. Compuestos nuevos son necesarios por lo que se pueden encontrar inhibidores de DPP-IV para el tratamiento de diabetes y potencialmente otras enfermedades y condiciones. Por lo tanto, el objeto de la presente invención es proveer una nueva clase de inhibidores de DPP-IV que puedan ser efectivos en el tratamiento de diabetes de tipo 2 y otras enfermedades moduladas por DPP-IV. Por consiguiente, la presente invención provee compuestos novedosos de la fórmula (I ): o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Z se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, indenilo, cicloalquilo de C3-7, indanilo, tetralinilo, decalinilo, heterociclo, y heterobiciclo, en donde Z es opcionalmente sustituido con uno o más R4, en donde R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, CN, OH, NH2, oxo (=0), en donde el anillo es por lo menos parcialmente saturado, R5, y R6, R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C-uß, O-alquilo de C?-6, y S-alquilo de C1-6- en donde R5 es opcionalmente interrumpido por oxígeno y en donde R5 es opcionalmente sustituido con uno o más halógenos independientemente seleccionado del grupo que consiste de F, y Cl, R6 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, heterociclo, y cicloalquilo de C3-7, en donde R6 es opcionalmente sustituido con uno o más R7, en donde R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, CN, OH, NH2, oxo (=0), en donde el anillo es por lo menos parcialmente saturado, alquilo de C1-6, O-alquilo de C1-6, y S-alquilo de C-?-6, R1 se selecciona del grupo que consiste de H; F; OH; y R8, R2 se selecciona del grupo que consiste de H; F; y R9, R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de d-ß, O-alquilo de C?-6, N(R8a)-alquilo de C1-6. S-alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, O-cicloalquilo de C3-7, N(R8a-cicloalqulo de C3-7, S-cicloalquilo de C3-7, -alquilo de d-ß-cicloalquilo de C3-7, O-alquilo de C?-6-cicloalquilo de C3-7, N(R8a)-alquilo de C1-6-cicloalquilo de C3-7, S-alquilo de Ci. 6-c¡cloalqu¡lo de C3-7, heterociclo, O-heterociclo, N(R8a)-heterociclo, S-heterociclo, alquilo de C?-6-heterociclo, O-alquilo de d-6-heterociclo, N(R8a)-alquilo de C?-6-heterociclo, S-alquilo de C?-6-heterociclo, en donde R8 es opcionalmente sustituido con uno o más halógeno independientemente seleccionado del grupo que consiste de F, y Cl, R8a se selecciona del grupo que consiste de H, y alquilo de C?-6, R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, y -alquilo de C1-6-cicloalquilo de C3-7, en donde R9 es opcionalmente sustituido con uno o más R9a, en donde R9a se selecciona independientemente del grupo que consiste de F, Cl, y OH, R3 se selecciona del grupo que consiste de H; y alquilo de C^; opcionalmente uno o más pares de R1, R2, R3 independientemente seleccionado del grupo que consiste de R1/R2; y R2/R3; forman un anillo de cicloalquilo de C3-7, que es opcionalmente sustituido con uno o más de R9b, en donde R9b se selecciona independientemente del grupo que consiste de F; Cl; y OH; A se selecciona del grupo que consiste de A°; y A1; A° se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-7; y un heterociclo saturado con por lo menos un nitrógeno como átomo de anillo; en donde A° es sustituido con uno o más R10a, en donde R10a se selecciona independientemente del grupo que consiste de NR 0R10b; NR10S(O)2R10"; NR10S(O)R10b; S(O)2NR10R10"; C(O)NR10R10b; R10, siempre que R10 sea unido a un nitrógeno, que es un átomo de anillo del heterociclo saturado; y alquilo de C?-3, que es opcionalmente sustituido con uno o más R10c, en donde R10c se selecciona independientemente del grupo que consiste de F; alquilo de C?-3; y cicloalquilo de C3- , en donde alquilo de C-?.3 y cicloalquilo de C3-4 son opcionalmente sustituidos con uno o más F; opcionalmente R10a se selecciona independientemente del grupo que consiste de F; Cl, y oxo (=O); A1 se selecciona del grupo que consiste de X; Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -CH2-; -NR10b-; -O-; y -S-; W se selecciona del grupo que consiste de -CH-; y -N-; R10, R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de T1-T2; y T2; T1 se selecciona del grupo que consiste de -alquilo de C?-6-; -alquilo de C1-6-O-; -alquilo de C?.6-S-; -alquilo de C1-6-N(R11)-; -C(O)-; -C(O)-alquilo de d-ß-; -C(O)-alquílo de d-6-O-; -C(O)-alquilo de C1-6-S-; -C(O)-alquilo de C1-6-N(R11)-; -C(O)O-; -C(O)O-alquilo de C1-6-; -C(O)O-alquilo de d-6-O-; - C(O)O-alquilo de C1-6-S-; -C(O)O-alquilo de d..6-N(R11)-; -C(O)N(R11)-; - C(O)N(R11)-alquilo de C1-6-; -C(O)N(R11)-alquilo de C1-6-O-; -C(O)N(R11)-alquilo de C1-6-S-; -C(O)N(R11)-alquilo de C1-6-N(R11a)-; -S(O)2-; -S(O)2-alquilo de C?-6-; -S(O)2-alquilo de C1-6-O-; -S(O)2-alquilo de C1.6-S-; -S(O)2-alquilo de C1-6-N(R11)-; -S(O)-; -S(O)-alquilo de C1-6-; -S(O)-alquilo de C1-6-0-; -S(O)-alquilo de C?-6-S-; y -S(O)-alquilo de C1-6-N(R11)-; en donde cada alquilo de d. 6 es opcionalmente sustituido con uno o más halógeno seleccionado del grupo que consiste de F; y Cl; R1 , R11a se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; alquilo de d-6; cicloalquilo de C3-7; y -alquilo de d-6-c¡cloalquilo de C3-7; T2 se selecciona del grupo que consiste de H; T3; y T4; T3 se selecciona del grupo que consiste de fenilo; naftilo; e indenilo; en donde T3 es opcionalmente sustituido con uno o más R12; en donde R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno; CN; COOR13; OC(0)R13; OR13; -alquilo de C1-6-OR13; SR13; S(O)R13; S(O)2R13; C(0)N(R13R14); S(O)2N(R13R14); S(O)N(R13R14); alquilo de C?-6 N(R13)S(O)2R14; y N(R13)S(O)R14; en donde each alquilo de d-ß es opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste de F; y Cl; T4 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-7; indanilo; tetralinilo; decalinilo; heterociclo; y heterobiciclo; en donde T4 es opcionalmente sustituido con uno o más R15, en donde R15 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno; CN; OR13; -alquilo de d-6-OR13 SR13; oxo (=0), en donde el anillo es por lo menos parcialmente saturado; N(R13R14); COOR13; OC(O)R13; C(O)N(R13R14); S(0)2N(R13R14); S(O)N(R13R14); alquilo de d-6; N(R13)C(O)R14; S(O)2R13; S(O)R13; N(R 3)S(O)2R14; y N(R13)S(O)R14; en donde cada alquilo de C1-6 es opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste de F; y Cl; opcionalmente R15 es C(O)R13, siempre que C(O)R13 sea unido a un nitrógeno, que es un átomo de anillo de un heterociclo o heterobiciclo; R13, R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; alquilo de C1-6; cicloalquilo de C3-7; y -alquilo de d-6-cicloalqu¡lo de C3-7; en donde cada alquilo de d-6 es opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste de F; y Cl. Dentro del significado de la presente invención, los términos se usan como sigue: En el caso de que una variable o sustituyente se pueda seleccionar de un grupo de diferentes variantes y dicha variable o sustituyente ocurra más de una vez, las variantes respectivas pueden ser las mismas o diferentes. "Alquilo" significa una cadena de carbono recta o ramificada que puede contener dobles o triples enlaces. Generalmente se prefiere que el alquilo no contenga dobles o triples enlaces, "alquilo de C?-3" significa una cadena de alquilo que tiene 1 - 3 átomos de carbono, v.gr., en el extremo de una molécula, metilo, etilo, -CH=CH2, -C=CH, n-propilo, isopropilo, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2. "Alquilo de C1-4" significa una cadena de alquilo que tiene 1 -4 átomos de carbono, v.gr., en el extremo de una molécula metilo, etilo, -CH=CH2, -C=CH, n-propilo, isopropilo, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, n-butilo, isobutilo, -CH=CH-CH2-CH3, -CH=CH-CH=CH2, sec-butilo, tert-butilo o amida, v.gr., -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH(CH3)-, -C(CH2)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -CH(CH3)2-. "Alquilo de d.6" significa una cadena de alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono, v.gr., alquilo de C1- , metilo, etilo, -CH=CH2, -C=CH, n-propilo, isopropilo, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, n-butilo, isobutilo, -CH=CH-CH2-CH3, -CH=CH-CH=CH2, sec-butilo tert-butilo, n-pentano, n-hexano, o amida, v.gr., -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH(CH3)-, -C(CH2)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -CH(CH3)2-. Cada hidrógeno de un carbono del alquilo de C?-6 puede ser reemplazado por un sustituyente. "Cicloalquilo de C3-7" o "anillo de cicloalquilo de C3.7" significa una cadena de alquilo cíclico que tiene 3 - 7 átomos de carbono, v.gr., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, cicioheptilo. Cada hidrógeno de un carbono de cicloalquilo puede ser reemplazado por un sustituyente. "Cicloalquilo de C3- " o "anillo de cicloalquilo de C3- " significa una cadena de alquilo cílico que tiene 3 - 4 átomos de carbono, v.gr., ciclopropilo, ciclobutilo. "Halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o iodo. Generalmente se prefiere que halógeno sea fluoro o cloro. "Heterociclo" significa un anillo de ciclopentano, ciciohexano o cicioheptano que puede contener hasta el número máximo de dobles enlaces (anillo aromático o no aromático que es completamente saturado, parcialmente saturado o insaturado) en donde por lo menos un átomo de carbono hasta 4 átomos de carbono son reemplazados por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de azufre (incluyendo -S(O)-, -S(O)2-), oxígeno y nitrógeno (incluyendo =N(O)-) y en donde el anillo es es ligado al resto de la molécula por medio de un átomo de carbono o nitrógeno. Ejemplos de un heterociclo son furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, imidazol, imidazolina, pirazol, pirazolina, oxazol, oxazolina, isoxazol, isoxazolina, tiazol, tiazolina, isotiazol, isotiazolina, tiadiazol, tiadiazolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pyrrolidine, imidazolidine, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina, sulfolano, piran, dihidropirano, tetrahidropirano, imidazolidina, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, piperazina, piperidina, morfolina, tetrazol, triazol, triazolidina, tetrazolidina, azepina o homopiperazina. "Heterociclo" también significa azetidina. "Heterociclo saturado" significa un heterociclo completamente saturado como se definió antes. "Heterobiciclo" significa un heterociclo que es condensado con fenilo o un heterociclo adicional para formar un sistema de anillo bicíclico. "Condensado" para formar un anillo bicíclico significa que dos anillos se unen uno a otro compartiendo dos átomos de anillo. Ejemplos de un heterobiciclo son indol, indolina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzimidazol, benzimidazolina, quinolina, quinazolina, dihidroquinazolina, dihidroquinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, dihidroisoquinolina, benzazepina, purina o pteridina. Los compuestos de la fórmula (I) preferidos son aquellos compuestos en los cuales uno o más de los residuos contenidos en los mismos tienen los significados que se dan más adelante, con todas las combinaciones de definiciones de sustituyente preferidas siendo un tema de la presente invención. Con respecto a los compuestos preferidos de las fórmulas (I) la presente invención también incluye todas las formas tautoméricas y estereoisoméricas y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales farmacéuticamente aceptables. En modalidades preferidas de la presente invención, los sustituyentes Z, R1"3 y A de la fórmula (I) independientemente tienen el siguiente significado. Por lo tanto, uno o más de los sustituyentes Z, R1"3 y A pueden tener el significado preferido o más significados preferidos dados más adelante. Preferiblemente, Z se selecciona del grupo que consiste de fenilo; y heterociclo; y opcionalmente sustituido hasta con 3 R4, que son los mismos o diferentes. Preferiblemente, R4 se selecciona del grupo que consiste de F; Cl; CN; y alquilo de d-ß. Preferiblemente, R1, R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; F; y alquilo de d-6, opcionalmente sustituido con uno o más F. Preferiblemente, R3 es H. Preferiblemente, A es A°. Preferiblemente, A° es un heterociclo saturado con por lo menos un nitrógeno como átomo de anillo, preferiblemente piperidina. Muy preferido, A° se selecciona del grupo que consiste de Preferiblemente, R10 se selecciona del grupo que consiste de H; y -C(O)O-alquilo de d-ß. En una modalidad adicional preferida, R10 se selecciona del grupo que consiste de T1 -T2 y T2, en donde T1 se selecciona de -C(O)-; -C(O)-alquilo de C ß-; -S(O)2-; y -S(O)2-alquilo de C?-6--, y T2 se selecciona de H; T3; y T4.
T3 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de fenilo; y R13 y R14 se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste de H; y alquilo de d-6-. Preferiblemente, T4 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de C3.7; y heterociclo, en donde T4 es opcionalmente sustituido con uno o más R15. R15 preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, y alquilo de d-6, en donde el alquilo de d-6 es opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste de F, y Cl. Los compuestos de la fórmula (I) en los cuales algunos o todos los grupos antes mencionados tienen los significados preferidos o los significados más preferidos también son objeto de la presente invención. Las modalidades preferidas de los compuestos de conformidad con la presente invención son: 20 20 15 Además, la presente invención provee compuestos de profármaco de los compuestos de la invención como se describió antes. "Compuesto de profármaco" significa un derivado que es convertido a un compuesto de conformidad con la presente invención por una reacción con una enzima, ácido gástrico o similar bajo una condición fisiológica en el cuerpo vivo, v.gr., por oxidación, reducción, hidrólisis o similar, cada una de las cuales se lleva a cabo enzimáticamente. Ejemplos del profármaco son compuestos, en donde el grupo amino en un compuesto de la presente invención es acilado, alquilado o fosforilado para formar, v.gr., eicosanoilamino, alanilamino, pivaloiloximetilamino o en donde el grupo hidroxi es acilado, alquilado, fosforilado o convertido al borato, v.gr., acetiloxi, palmitoiloxi, pivaloiloxi, succiniloxi, fumariloxi, alaniloxi o en donde el grupo carboxilo es esterificado o amidado. Estos compuestos se pueden producir a partir de los compuestos de la presente invención de conformidad con métodos bien conocidos. Metabolitos de compuestos de la fórmula (I) también están dentro del alcance de la presente invención. En donde el tautomerismo, como v.gr., tautomerismo de ceto-enol, de compuestos de la fórmula general (I) o sus profármacos puede ocurrir, las formas individuales, como v.gr., la forma ceto y enol, se reclaman por separado y juntas como mezclas en cualquier relación. Lo mismo se aplica para estereoisómeros, como v.gr,. enantiómeros, isómeros cis/trans, confórmeros y similares. Si se desea, los isómers pueden ser separados por métodos bien conocidos en la técnica, v.gr., por cromatografía de líquidos. Lo mismo se aplica para enantiómeros usando, v.gr., fases estacionarias quirales. Además, los enantiómeros pueden ser aislados convirtiéndolos a diastereómeros, es decir, acoplando con un compuesto auxiliar enantioméricamente puro, separación subsecuente de los diastereómeros resultantes y separación del residuo auxiliar. Alternativamente, cualquier enantiómero de un compuesto de la fórmula (I) se puede obtener a partir de la síntesis estereoselectiva usando materiales de partida óptimamente puros. En el caso de que los compuestos de conformidad con la fórmula (I) contengan uno o más grupos ácidos o básicos, la invención tambiénj comprende sus sales farmacéuticamente o toxicológicamente aceptables correspondientes, en particular sus sales farmacéuticamente utilizables. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula (I) que contienen grupos ácidos pueden estar presentes en estos grupos y se pueden usar de conformidad con la invención, por ejemplo, como sales de metal alcalino, las sales de metal alcalinotérreo o como sales de amonio. Ejemplos más precisos de dichas sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con amoniaco o aminas orgánicas tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos. Los compuestos de la fórmula (I) que contienen uno o más grupos básicos, es decir, grupos que pueden ser protonados, pueden estar presentes y se pueden usar de conformidad con la invención en forma de sus sales de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos para ácidos adecuados incluyen hidrógeno cloruro, bromuro ácido, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácidos naftalendisulfónicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfáminico, ácido fenilopropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico, y otros ácidos conocidos por el experto en la técnica. Si los compuestos de la fórmula (I) simultáneamente contienen grupos ácidos y básicos en la molécula, la invención también incluye, además de las formas de sal mencionadas, sales internas o betaínas (zwiteriones). Las sales respectivas de conformidad con la fórmula (I) se puede obtener por los métodos de costumbre que son conocidos por los espertos en la técnica, por ejemplo, poniendo en contacto éstos con un ácido o base orgánico o inorgánico en un solvente o dispersante, o por intercambio de aniones o intercambio de cationes con otras sales. La presente invención también incluye todas las sales de los compuestos de la fórmula (I) que, debido a compatibilidad fisiológica baja, no son directamente adecuados para usarse en compuestos farmacéuticos sino que se pueden usar, por ejemplo, como intermediarios para reacciones químicas o para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención provee compuestos de la fórmula general (I) o sus profármacos como inhibidores de DPP-IV. DPP-IV es una proteína de superficie celular que ha sido implicada en una amplia gama de funciones biológicas. Tiene una amplia distribución en tejido (intestino, riñon, hígado, páncreas, placenta, timo, bazo, células epiteliales, endotelio vascular, células linfoides y mieloides, suero), y niveles de expresión de tipo tejido y célula distintos. DPP-IV es idéntica al marcador de activación de células T CD26, y puede digerir un número de péptidos inmunoreguladores, endocrinos, y neurológicos in vitro. Esto ha sugerido un papel potencial para esta peptidasa en una variedad de procesos de enfermedad. Las enfermedades relacionadas con DPP-IV se describen con más detalle en WO-A-03/181 bajo el párrafo "Utilidades" que se incorpora aquí por referencia. Por consiguiente, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) o sus profármacos o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para usarse como un medicamento. Además, la presente invención provee el uso de compuestos de la fórmula (I) o sus profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de diabetes mellitus no dependiente de insulina (tipo II); hiperglicemia; obesidad; resistencia a la insulina; trastornos de lípidos; dislipidemia; hiperlipidemia; hipertrigliceridemia; hipercolesterolemia; HDL bajos; LDL altos; aterosclerosis; deficiencia de hormona de crecimiento; enfermedades relacionadas con respuesta inmune; infección por VIH; neutropenia; trastornos neuronales; metástasis de tumor; hipertrofia prostática benigna; gingivitis; hipertensión; osteoporosis; enfermedades relacionadas con motilidad de espermatozoides; tolerancia baja a la glucosa; resistencia a la insulina; secuelas; restenosis vascular; síndrome de intestino irritable; enfermedad intestinal inflamatoria; incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa; otras condiciones inflamatorias; pancreatitis; obesidad abdominal; enfermedad neurodegenerativa; retinopatía; nefropatía; neuropatía; síndrome X; hiperandrogenismo ovárico (síndrome ovárico policístico); diabetes de tipo n; o deficiencia de hormona de crecimiento. La diabetes mellitus no dependiente de insulina (tipo II) y obesidad son preferidas. La presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I), o un compuesto de profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. "Composición farmacéutica" significa uno o más ingredientes activos, y uno o más ingredientes inertes que constituyen el vehículo, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de la combinación, formación de complejo o agregación de cualesquiera dos o más de los ingredientes, o de disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición hecha al mezclar un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéutica de la presente invención puede comprende además uno o más de otros compuestos como ingredientes activos como uno o más compuestos adicionales de la fórmula (I), o un compuesto de profármaco u otros inhibidores de DPP-IV. Otros ingredientes activos se describen en WO-A-03/181 bajo el párrafo "Terapia de Combinación" que se incorpora aquí por referencia. Por consiguiente, otros ingredientes activos pueden ser sensibilizadores a la insulina, agonistas de PPAR, biguanidas, inhibidores de proteína tirosinefosfatasa-IB (PTP-1 B), insulina y miméticos de insulina, sulfonilureas y otros secretagogos de insulina, inhibidores de a-glucosidasa, antagonistas de receptor de glucagon, GLP-1 , miméticos de GLP-1 , y agonistas de receptor de GLP-1 , GIP, miméticos de GIP, y agonistas de receptor de GIP, PACAP, miméticos de PACAP, y agonistas 3 de receptor PACAP, agentes reductores de colesterol, inhibidores de HMG-CoA reductasa, sequestradores, alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal del mismo, agonistas de PPARa, agonistas duales de PPARoly, inhibidores de absorción de colesterol, inhibidores de acil CoA:colesterol aciltransferasa, antioxidantes, agonistas de PPARo, compuestos antiobesidad, un inhibidor de transportador de ácidos biliares ¡leales, o agentes anti-inflamatorios o sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos activos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases o ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgánicos.
Las composiciones incluyen composiciones adsecuadas para administración oral, rectal, tópica, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación nasal o bucal), o administración nasal, aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y severidad de las condiciones que están siendo tratadas y de la naturaleza del ingrediente activo. Se pueden presentar convenientemente en una forma de dosis unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. En uso práctico, los compuestos de la fórmula (I) se pueden combinar como el ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéutico de conformidad con técnicas de combinación farmacéuticas convencionales. El vehículo puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, v.gr., oral o parenteral (incluyendo intravenosa). En la preparación de composiciones para forma de dosis oral, se puede utilizar cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y similares en el caso de prepasraciones líquidas orales, tales como, por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones, o vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granuladores, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegradores y similares en el caso de preparaciones sólidas orales tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas duras y blandas y tabletas, siendo preferidas las preparaciones orales sólidas sobre las preparaciones líquidas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma de unidad de dosis oral más ventajosa en cuyo caso se utilizan obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas mediante técnicas acuosas o no acuosas estándares. Dichas composiciones y preparaciones deben contener por lo menos 0.1 por ciento de compuesto activo. El porcentaje de compuesto activo en estas composiciones, desde luego, puede ser variado y puede ser convenientemente entre aproximadamente 2 por ciento a aproximadamente 60 por ciento del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosis efectiva. Los compuestos activos también se pueden administrar por vía intranasal como, por ejemplo, gotas de líquido o aspersión. Las tabletas, pildoras, cápsulas y similares también pueden contener un aglutinante tal como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato de dicalcio; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando una forma de unidad de dosis es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un aceite graso. Algunos otros materiales pueden estar presentes como revestimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosis. Por ejemplo, las tabletas pueden ser revestidas con laca, azúcar o ambas. Un jarabe o elíxir pueden contener, además del ingrediente activo, sacarosa como un agente edulcorante, metilo y propilparabenos como conservadores, un colorante y un saborizante tal como sabor de cereza o naranja. Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden administrar parenteralmente. Soluciones o suspensiones de estos compuestos activos se pueden preparar en agua mezclados adecuadamente con un agente tensioactivo tal como hidroxi-propilcelulosa. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para evitar el crecimiento de microorganismos. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida al grado de que existe fácil aplicabilidad con jeringa. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe ser conservada contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (v.gr., glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. Cualquier vía adecuada de administración se puede utilizar para proveer a un mamífero, especialmente a un humano, una dosis efectiva de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, se puede utilizar la vía oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal y similares. Las formas de dosis incluyen tabletas, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, pomadas, aerosoles y similares. Preferiblemente los compuestos de la fórmula (I) se administran por vía oral. La dosis efectiva de ingrediente activo utilizado puede variar dependiendo del compuesto particular utilizado, el modo de administración, la condición que está siendo tratada y la severidad de la condición que está siendo tratada. Dicha dosis la puede obtener fácilmente un experto en la técnica. Cuando se trata o previene diabetes mellitus y/o hiperglicemia o hipertrigliceridemia u otras enfermedades para las cuales están indicados los compuestos de la fórmula (I), generalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la presente invención se administran a una dosis diaria de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del animal, preferiblemente dado como una sola dosis diaria o en dosis divididas dos a seis veces al día, o en forma de liberación sostenida. Para la mayoría de los mamíferos grandes, la dosis diaria total es de aproximadamente 1.0 miligramos a aproximadamente 1000 miligramos, preferiblemente de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 50 miligramos. En el caso de un humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total generalmente será de aproximadamente 7 miligramos a aproximadamente 350 miligramos. Este régimen de dosis puede ajustarse para proveer la respuesta terapéutica óptima. Algunas abreviaturas que pueden aparecer en esta solicitud son las siguientes.
Abreviaturas Designación Ar Argón Bs Singulete amplio Boc (o BOC) te/t-Butoxicarbonilo D Doblete DCM Diclorometano DEA Dietilamina Fmoc 9-Fluorenilmetoxicarbonilo Fmoc-Osu N-(9-Fluorenilmetoxicarboniloxi)succinimida H Hora Hal Halógeno CLAP Cromatografía de líquidos de alta presión CL/EM Cromatografía de líquidos/espectrometría d< LHMDS Hexametildisilazida de litio M Multiplete Mg Magnesio Min Minutos MsCI Cloruro de metansulfonilo PM Peso molecular NH4CI Cloruro de amonio NH OH Hidróxido de amonio PG Grupo protector Prep. Preparativa tr Tiempo de retención s Singulete t Triplete TEA Trietilamina TFA Acido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano Los materiales de partida disponibles pueden ser ácidos carboxílicos que tienen la fórmula R10COOH, que pueden comprarse de fuentes comercialmente disponibles tales como ABCR, Array, Astatech, Sigma-Aldrich, Fluka, Kalexsyn, o pueden ser sintetizados por un experto en la técnica. Se pueden utilizar reacciones de sustitución nucleofílica comunes entre compuestos que contienen un grupo residual adecuado (v.gr,. halogenuros) y nucleófilos (v.gr. aminas). La conversión de diversos grupos funcionales pueden permitir la síntesis de varios ácidos carboxílicos, v.gr., conversión de esteres en ácidos, o amidas intermediarios; también reacciones de acoplamiento catalizadas por carbono-nitrógeno paladio novedosas con materiales de partida funcionarizados adecuados. Para la introducción de cambios en la cadena de carbono unida al átomo de nitrógeno nitrógeno o para la síntesis de diversos derivados de (hetero )arilo, puede ser posible usar diversas reacciones de acoplamiento de carbono-carbono, v.gr., reacciones catalizadas por metal de transición, técnicas convencionales para cierre de anillo, formilación de (hetero )arilos. Los esquemas A y B delinean procedimientos generales para la síntesis de algunos compuestos (R10COOH) que se describen más adelante. A menos que se indique otra cosa en los esquemas, las variables tienen el mismo significado que se describió antes.
ESQUEMA A ESQUEMA B A menos que se indique otra cosa, todas las reacciones no acuosas se llevaron a cabo bajo una atmósfera de argón con solventes de secado comerciales. Los compuestos se purificaron usando cromatografía en columna instantánea usando gel de sílice de Merck 60 (malla 230-400) o CLAP preparativa de fase inversa usando una XTerra MS C18, 3.5 µm, 2.1 x 100 mm con bomba Shimadzu LC8A-Pump y detector de disposición de diodo SPD-10Avp UV/Vis. Los espectros de 1 H-RMN se registraron en un Varian VXR-S (400 MHz para 1H-RMN) usando d6-sulfóxido de dimetilo como solvente; los desplazamientos químicos se reportan en ppm en relación con tetrametilsilano. CL/EM analítica se realizó usando: XTerra MS C18, 3.5 µm, 2.1 * 100 mm, gradiente lineal con acetonitrilo en agua (0.1 % HCOOH o TFA) a una velocidad de flujo de 250 µl/min; los tiempos de retención se dan en minutos.Los métodos son: (I) gradiente lineal de 5% a 70% de acetonitrilo en agua (0.1 % HCOOH o TFA); bomba LC10Advp-Pump (Shimadzu) con detector de disposición de diodos SPD-M10Avp UV/Vis y detector de EM QP2010 en modo ESI+ con detección de UV a 214, 254 y 275 nm, gradiente lineal de 5 min; (II) ídem, excepto gradiente lineal de 10 min; (lll) gradiente lineal de 5% a 90% de acetonitrilo en agua (0.1 % HCOOH o TFA), gradiente lineal de 5 min; (IV) ídem, excepto gradiente lineal de 10 min; (V) gradiente lineal de 1 % a 30% de acetonitrilo en agua (0.1 % HCOOH o TFA), gradiente lineal de 10 min; (VI) de 1 % a 60% de acetonitrilo en agua (0.1 % HCOOH o TFA), gradiente lineal de 10 min; (Vil) modo negativo, acetonitrilo en agua (0.1% DEA), gradiente lineal; (VIII) separación quiral usando: columna Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 20 * 250 prep, 4.6 * 250 analítica), gradiente ¡socrático (0.1 % DEA).
Procedimiento qeneral para hacer compuestos de la invención En general, los compuestos que tienen la estructura (I) en donde las variables tienen los significados anteriormente descritos, se pueden preparar usando reactivos de organolitio u organomagnesio. Por ejemplo, puede ser posible usar 1 -bromometil-3-cloro-benceno en combinación con litio para la adición de este reactivo de organolitio a N-(trimetilsilil)iminas, en solventes tales como éter dietílico o tetrahidrofurano como se describe en F. Gyenes, K. E. Bergmann, J. T. Welch, J. Org. Chem. 1998, 63, 2824-2828.
Los materiales de partida disponibles pueden ser aldehidos que tienen la fórmula (lll) y halogenuros de bencilo que tienen la fórmula (II) X = Nboc, CH2l CH-R10 n = 0,1 , 2 Se pueden comprar de fuentes comercialmente disponibles tales como Array, Sigma- Aldrich, Fluka, ABCR o los pueden sintetizar los expertos en la técnica. Se pueden utilizar reacciones comunes entre compuestos que contienen grupos amino y funcionalidades carboxilo o sulfonilo para su síntesis con materiales de partida funcionarizados adecuados. También se pueden utilizar reacciones de sustitución nucleofílicas entre compuestos que contienen un grupo residual adecuado (v.gr., halogenuro, mesilato, tosilato) y nucleófilos (v.gr., aminas). La conversión de diversos grupos funcionales (tales como esteres, alcoholes, amidas, nitrilos, azidas) pueden permitir la síntesis de algunos intermediarios o compuestos finales. Los esquemas C a G delinean procedimientos generales para la síntesis de algunos compuestos descritos más adelante. A menos que se indique otra cosa en los esquemas, las variables tienen el mismo significado que se describió anteriormente.
ESQUEMA C i , ESQUEMA D X N. CH. CHj. CH-R 'O X = N, CH, CH-, CH-R '° n = 0, 1 , 2 1 ) saponificación H N -boc 2) reacción de Curtius Rz XXx , desprotección Paso l + 5 z ( P* Paso 6 X = N-Cbz, CH?. CH-R'O X = NH, CH2, CH-R ,0 ESQUEMA E X = Nboc, CH- X = NH, CH- Y = NSOjR'0, CH3 p = 0.1 . 2 ESQUEMA F ESQUEMA G X = Nboc, CH, X = NH, CH, Y = NCONR'0, CH, n = 0,1 , 2 El grupo protector puede ser removido conm, por ejemplo, dietilamina en diclorometano en el caso de 9-fluorenilmetoxicarbonilo, paladio sobre carbón/hidrógeno en el caso del benciloxicarobonilo o usando condiciones acidas (tales como ácido trifluoroacético en diclorometano o ácido clorhídrico en dioxano) en el caso de fe/t-butoxicarbonilo, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis 3a. ed., Ed. Wiley-VCH, New York; 1999.
Para la purificación de intermediarios o productos finales, la cromatografía instantánea sobre gel de sílice puede ser adecuada para las aminas libres, mientras el uso de CLAP preparativa tiende al aislamiento del ácido trifluoroacético correspondiente o sales de formiato. La separación quiral en CLAP preparativa da origen a las aminas libres. Los compuestos se pueden preparar por otros medios, sin embargo, y los materiales de partida y procedimientos sugeridos descritos más adelante son únicamente ilustrativos y no deben considerarse como limitantes del alcance de la invención.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proveen de manera que la invención se pueda entender en forma más completa. Estos ejemplos son ilustrativos únicamente y de ninguna manera deben considerarse como limitantes de la invención.
PREPARACIONES EJEMPLO 1 Procedimiento para hacer un intermediario de conformidad con el esquema A Paso 1 Ester etílico de ácido (Z)-3-dimetilamino-2-formil-acrílico 1000 mg (5.87 mmoles) de etilmalonato de potasio y 2702 mg (17.63 mmoles) oxicloruro de fósforo se disuelven en 7 ml de N,N-dimetilformamida seca bajo una atmósfera de argón. La solución se agita bajo reflujo durante 4 horas. Posteriormente, el solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se disuelve en agua con hielo. Mediante la adición de 25 ml de carbonato de potasio saturado la mezcla se neutraliza. Se añaden 20 ml de tolueno/etanol (1 :1 ) y las sales precipitadas se filtran. La fase acuosa después se extrae con 3 x 20 ml de tolueno/etanol. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato de sodio. El solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se usa después sin purificación en el siguiente paso. CL-EM (I): ta 2.48 min, m/z 172 (M+H)+.
Paso 2 Ester etílico de ácido 2-trifluorometil-p¡rimidin-5-carboxílico A 160 mg (0.94 mmoles) del producto del paso 1 (éster etílico de ácido (Z)-3-dimetilamino-2-formil-acrílico) disuelto en 3 ml de etanol se añaden 314 mg (2.80 mmoles) de trifluoroacetamidina. La solución se agita durante 3 horas bajo reflujo, después el solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía instantánea (hexano/acetato de etilo 4:1 ) para dar el compuesto del título. CLAP (I): ta 4.58 min.
Paso 3 Acido 2-trifluorometil-pirimidin-5-carboxílico A 140 mg (0.64 mmoles) del producto del paso 2, éster etílico de ácido 2-trífluorometil-pirimidin-5-carboxílico disuelto en 8 ml de tetrahidrofurano y 2 ml de agua se añaden 38 mg (0.95 mmoles) de hidróxido de sodio. La solución se agita durante 2 horas a temperatura ambiente, después la mezcla de reacción se extingue con 20 ml de ácido clorhídrico 1 M. La fase acuosa se extrae con 3x15 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio. El solvente se remueve bajo presión reducida para dar el compuesto del título. CLAP (I): ta 2.91 min. CL-EM (Vil, 1-30%, 10 min): ta 3.89 min, m/z 191 (M-H)".
EJEMPLO 2 Procedimiento para hacer un intermediario de conformidad con el esquema B Paso 1 2-Bromo-3-trifluorometil-piridina 1000 mg (5.53 mmoles) de 2-cloro-3-trifluoropiridina se disuelven en 2.5 ml de propionitrilo bajo una atmósfera de argón. 2.10 ml (19.5 mmoles) de bromotrimetilsilano se añaden y la mezcla de reacción se agita durante 24 horas a 100°C. Posteriormente la mezcla se filtra, el solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se usa después sin purificación en el siguiente paso. CL-EM (lll): ta 3.73 min, m/z 267; 269 (Mn-MeCN)+. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 7.66-7.69 (m, 1 H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.66 (d, J = 4.4 Hz, 1 H).
Paso 2 o . JOH F f Br F| 7 | X? BU tolueno , F ? |l j hielo seco O^y Acido 3-trifluorometil-piridin-2-carboxílico 200 mg (0.88 mmoles) de 2-bromo-3-trifluorometil-piridina se disuelven en 1.5 ml de tolueno seco bajo una atmósfera de argón. La mezcla se enfría a -75°C y se añaden 500 µl (1.10 mmoles) de n-butil-litio (2.2M en hexano). La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a -75°C y posteriormente se vacía en hielo seco. Después, 10 ml de ácido clorhídrico 6 M se añade y la fase acuosa se extrae con 3x10 ml de éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y el solvente se remueve bajo presión reducida. El residuo se reristaliza a partir de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título.
CL-EM (lll): ta 1.75 min, m/z 192 (M+H)+. CL-EM (Vil, 5-95%, 5min): ta 1.75 min, m/z 190 (M-H)-. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 7.73-7.76 (m, 1 H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 14.1 (s, 1 H).
Los compuestos en el cuadro 1 se sintetizaron de conformidad con el procedimiento mostrado en el ejemplo 2.
CUADRO 1 EJEMPLO 6 Ester ter-butílico de ácido 4-f1-amino-2-(3-cloro-fenil)-etip-piperidin-1 -carboxílico 516 µl (0.516 mmoles) de hexametildisilazida de litio (LHMDS; solución 1 M en éter dietílico) se disuelven en 2 ml de éter dietílico seco bajo una atmósfera de argón. La solución se enfría a -30°C, después 100 mg (0.469 mmoles) de éster ter-butílico de ácido 4-formil-piperidin-1 -carboxílico disuelto en 1 ml de éter dietílico seco se añade lentamente y la mezcla se agita a -30°C durante 45 minutos. Posteriormente se añaden 123 µl (0.938 mmoles) de 1-bromometil-3-cloro-benceno. Esta mezcla de reacción se transfiere mediante jeringa en otro matraz, que está equipado con 26 mg (3.752 mmoles) de litio y 10 ml de éter dietílico seco bajo una atmósfera de argón. Este matraz se coloca en un baño ultrasónico y la adición lenta de la mezcla de reacción comienza cuando el éter dietílico se pone a reflujo. La reacción se mantiene bajo reflujo y ultrasonido durante 45 minutos. Mediante la adición de 5 ml de solución de cloruro de amonio saturado, la reacción se extingue y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se extraen con 5 x 10 ml de ácido cítrico al 5%. El valor de pH de las capas acidas combinadas se ajusta después con hidróxido de amonio a pH 12 y esta capa acuosa se extrae con 3 x 10 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se purifica por CLAP preparativa para dar el compuesto del título. CL-EM: ta 3.7 min, m/z 339 (M+H)+. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d = 1.10-1.32 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.59-1.71 (m, 3H), 2.60-2.64 (m, 2H), 2.75-2.96 (m, 2H), 3.36 (m, 1 H), 3.97 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 7.20-7.351 (m, 4H), 7.85 (s, 2H).
EJEMPLO 7 2-(3-Cloro-fenil)-1 -piperidin-4-il-etilamina 20 mg (0.06 mmoles) del ejemplo 6 [(éster ter-butílico de ácido 4-[1-amino-2-(3-cloro-fenil)-etil]-piperidin-1 -carboxílico)] disuelto en 1 ml de diclorometano se diluyen con 0.5 ml de ácido trifluoroacético. La solución se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente, después el solvente se remueve bajo presión reducida. El residuo se purifica por CLAP preparativa para dar el compuesto del título. CL-EM (I): ta 1.9 min, m/z 239 (M+H)+. 1H-RMN (300 MHz, MeOD) d = 1.63-1.79 (m, 2H), 2.02 (m, 3H), 2.80-2.87 (m, 1 H), 2.96-3.13 (m, 3H), 3.46-3.51 (m, 3H), 7.22-7.35 (m, 4H). CL-EM (quiral, AD-H, heptano/etanol 20:80): ta 17.4 min; 26.1 min, m/z 239 (M+H)+.
EJEMPLO 8 Paso 1 Ester ter-butílico de ácido 4-[2-(3-cloro-fenil)-1-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-etil1-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 437 mg (1.29 mmoles) de [éster ter-butílico de ácido 4-[1-amino-2-(3-cloro-fenil)-etil]-piperidin-1 -carboxílico] del ejemplo 6 disuelto en 4 ml de diclorometano se añaden 842 µl (10.34 mmoles) de piridina y 368 mg (1.42 mmoles) de cloruro de N-(9-fluorenilmetoxicarbonil-oxi) a 0°C. La mezcla se agita durante 2.5 horas, después se diluye con 20 ml de solución de ácido cítrico al 5%. La capa acuosa se extrae con 3 x 15 ml de acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, y se secan sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente bajo presión reducida dio un residuo, que se purifica por CLAP preparativa para dar el compuesto del título. CL-EM(II): ta 5.94 min, m/z 583 (M+Na)+.
Paso 2 Ester 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido [2-(3-cloro-fenil)-1-piperidin-4-il-etip-carbámico 300 mg (0.53 mmoles) del producto del paso 2 [éster ter-butílico de ácido 4-[2-(3-cloro-fenil)-1 -(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-etil]-piperidin-1 -carboxílico] se disuelven en 1.0 ml de diclorometano y 1.0 ml de ácido trifluoroacético. La solución se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente, después el solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se usa después sin purificación en el siguiente paso. CL-EM (I): ta 3.54 min, m/z 461 (M+H)+.
Paso 3 Ester 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido {2-(3-cloro-fenil)-1-[1 -(pirim¡din-2-carbonil)-p¡perid¡n-4-il1-etil}-carbámico A una solución de 247 mg (0.535 mmoles) de éster 9H-fluoren-9-ilmetílicode ácido [2-(3-cloro-fenil)-1 -piperidin-4-il-etil]-carbámico en 2 ml de ?/,?/-dimetilformamida, se añaden 112 µl de diisopropiletilamina. Una solución preactivada durante 15 minutos de 79.0 mg (0.642 mmoles) ácido pirimidin-2-carboxílico, 243 mg (0.642 mmoles) de hexafluorofosfato de O-(benzotrialzol-1 -il)-N-N-N',N'-tetrametil-amonio (HBTU) y 70.6 µl (0.642 mmoles) de N-metilmorfolina disuelta en 2 ml de ?/,? -dimetilformamida se añaden a la mezcla de reacción. La mezcla se agita durante la noche a 50°C. Después de la remoción del solventes bajo presión reducida, se añaden 20 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se extrae con 2 x 20 ml de ácido cítrico al 5% y solución de bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía instantánea (diclorometano/metanol 95:5) para dar el compuesto del título. CL-EM (I): ta 5.10 min, m/z 567 (M+H)+.
Paso 4 (4-[(R)-1-Am¡no-2-(3-cloro-fen¡l)-etil1-piperidin-1-il)-pirimidin-2-il-metanona A una solución de 253 mg (0.446 mmoles) del producto del paso 3 (éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido {2-(3-cloro-fenil)-1-[1-(pirimidin-2-carbonil)-piperidin-4-il]-etil}-carbámico) en 5 ml de diclorometano se añaden 2.00 ml de dietilamina a 0°C. La mezcla se agita durante 30 minutos. La remoción del solvente bajo presión reducida dio el compuesto del título, que se purificó por CLAP de fase inversa preparativa y CLAP quiral preparativa para dar los enantiómeros. CL-EM (I): ta 5.19 min, m/z 345 (M+H)+. CL-EM (AD-H, etanol 100%): 10.56 min, m/z 345 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d = 1.23-1.41 (m, 2H), 1.55 (m, 1 H), 1.63-1.88 (m, 2H), 2.53 (m, 1 H), 2.71-2.81 (m, 3H), 2.90-3.00 (m, 1 H), 3.22 (t, J = 15.0 Hz, 1 H), 4.54 (t, J = 15.0 Hz, 1 H), 7.20-7.22 (m, 2H), 7.25- 7.34 (m, 2H), 7.58 (dt, J = 6.0 Hz, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.27 (s, 2H, NH2), 8.88 (dd, J = 6.0 Hz, J = 1.5 Hz, 2H). 13C-RMN (125 MHz, DMSO-d6) d = 26.6; 27.4 (CH2, bota/silla), 28.4; 29.2 (CH2, bota, silla), 39.1 ; 39.2 (CH2, bota, silla), 41.0 (CH2), 41.1 (CH), 46.6 (CH2), 56.3 (CH), 122.0 (CH), 126.0 (CH), 128.0 (CH), 129.5 (CH), 130.5 (Cq), 133.3 (Cq), 142.4 (Cq), 158.1 (2CH), 162.6 (Cq), 164.5 (Cq). Los compuestos en el cuadro 2 se sintetizaron de conformidad con el procedimiento mostrado para el ejemplo 8.
CUADRO 2 EJEMPLO 34 El intermediario ester 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido [2-(3-cloro-fenil)-1-piperidin-4-il-etil]-carbámico se sintetiza de conformidad al procedimiento descrito para el ejemplo 8 (paso 1 - paso 2).
Paso 1 2-(3-Cloro-fenil)-1 -(1 -c¡clopropansulfonil-piperidin-4-il)-etilamina A una solución de 30 mg (0.06 mmoles) de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido (2-(3-cloro-fenil)-1-piperidin-4-il-etil]-carbámico (producto del ejemplo 8 paso 2) en diclorometano se añaden a 0°C 5.4 µl (0.07 mmoles) de cloruro de metansulfonilo y 10 µl (0.08 mmoles) de trietilamina. La mezcla se agita durante 2 horas a 0°C, después se diluye con 20 ml de diclorometano y se lava con 10 ml de solución de ácido cítrico al 5%, solución de bicarbonato de sodio saturada y salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente bajo presión reducida dio el compuesto del título que se uso en el siguiente paso sin purificación adicional. CL-EM (IV): ta 6.49 min, m/z 565 (M+H)+.
Paso 2 2-(3-Cloro-fenil)-1 -(1 -ciclopropansulfonil-piperidin-4-il)-etilamina A una solución de 10 mg (0.03 mmoles) del producto del paso 1 (2-(3-cloro-fenil)-1-(1-ciclopropansulfonil-piperidin-4-il)-etilamina) en 5 ml de diclorometano se añade a 0°C 1.00 ml de dietilamina. La mezcla se agita durante 30 minutos, después se diluye con 20 ml de diclorometano y se lava con 10 ml de solución de ácido cítrico al 5%, salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente bajo presión reducida dio el compuesto del título, que se purificó por CLAP preparativa. CL-EM (II): ta 7.34 min, m/z 343 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 0.90-0.97 (m, 4H), 1.23-1.47 (m, 3H), 1.69-1.83 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.63-2.84 (m, 3H), 2.94 (m, 1 H), 3.47 (m, 1 H), 3.64 (m, 1 H), 6.71-7.35 (m, 4H), 8.26 (s, 2H, NH2). Los compuestos en el cuadro 3 se sintetizaron de conformidad con el procedimiento mostrado en el ejemplo 34.
CUADRO 3 EJEMPLO 40 Paso 1 Ester ter-butílico de ácido 4-[1-amino-2-(2,5-d¡fluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -carboxílico 1540 µl (1.54 mmoles) de hexametildisilazida de litio (LHMDS; solución 1 M en éter dietílico) se disuelven en 2 ml de éter dietílico seco bajo una atmósfera de argón. La solución se enfría a -30°C, después se añaden lentamente 300 mg (1.40 mmoles) de éster ter-butílico de ácido 4-formil-piperidin-1 -carboxílico disuelto en 1 ml de éter dietílico seco y la mezcla se agita a -30°C durante 45 minutos. Posteriormente, se añaden 367 µl (2.80 mmoles) de 1-bromometil-2,5-difluoro-benceno. Esta mezcla de reacción se transfiere mediante jeringa en otro matraz, que está equipado con 78 mg (11.20 mmoles) de litio y 10 ml de éter dietílico seco bajo una atmósfera de argón. Este matraz se coloca en un baño ultrasónico y la adición lenta de la mezcla de reacción comienza cuando el éter dietílico se pone a reflujo. La reacción se mantiene bajo reflujo y ultrasonido durante 45 minutos. Mediante la adición de 15 ml de solución de cloruro de amonio saturado, la reacción se extingue y la capa acuosa se extrae con 3 x 20 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se extraen con 5 x 10 ml de ácido cítrico al 5%. El valor de pH de las capas acidas combinadas se ajusta después con hidróxido de amonio a pH 12 y esta capa acuosa se extrae con 3 x 10 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se usa después sin purificación en el siguiente paso. CL-EM: ta 2.68 min, m/z 341 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) d = 1.25-1.43 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1 .59-1.79 (m, 3H), 2.63-2.71 (m, 3H), 2.96-3.02 (m, 1 H), 3.09-3.15 (m, 1 H), 4.11-4.16 (m, 2H), 6.95-7.11 (m, 3H), 8.48 (s, 2H, NH2).
EJEMPLO 41 Paso 1 Ester ter-butílico de ácido 4-f2-(2,5-difluoro-fenil)-1-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-etil1-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 278 mg (0.80 mmoles) de [éster ter-butílico de ácido 4-[1-amino-2-(2,5-difluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -carboxílico] (ejemplo 40 paso 1 ) en 4 ml de diclorometano se añaden 521 µl (6.40 mmoles) de piridina y 227 mg (0.88 mmoles) de cloruro de N-(9-fluorenilmetoxicarboniloxi) a 0°C. La mezcla se agita durante 2.5 horas y después se diluye con 20 ml de solución de ácido cítrico al 5%. La capa acuosa se extrae con 3 x 15 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera y se secan sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente bajo presión reducida dio un residuo, que se purifica por CLAP preparativa al compuesto del título. CL-EM (IV): ta 6.99 min, m/z 585 (M+Na)+.
Paso 2 Ester 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido [2-(2,5-difluoro-fenil)-1-piperidin-4-il-etill-carbámico 20 mg (0.06 mmoles) del producto del paso 2 (éster ter-butílico de ácido 4-[2-(2,5-difluoro-fenil)-1 -(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-etil]-piperidin-1 -carboxílico) se disuelven en 1 ml de diclorometano y 0.5 ml de ácido trifluoroacético. La solución se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente, después el solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se usa después sin purificación en el siguiente paso. CL-EM (IV): ta 3.87 min, m/z 463 (M+H)+.
Paso 3 Ester 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido (2-(2,5-difluoro-fenil)-1 -[1 -(pirimidin-2-carbonil)-piperidin-4-il1etil}-carbámico A una solución de 247 mg (0.535 mmoles) éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido [2-(2,5-difluoro-fenil)-1-piperidin-4-il-etil]-carbámico (producto de paso 2) disuelto en 2 ml de ?/,?/-dimetilformamida, se añaden 1 12 µl (0.642 mmoles) de diisopropiletilamina. Una solución de 79.0 mg (0.642 mmoles) de ácido pirimidin-2-carboxílico, 243 mg (0.642 mmoles) de hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N-N-N',N'-tetrametiluron¡o (HBTU) y 70.6 µl (0.642 mmoles) de N-metilmorfolina disuelto en 2 ml de N,N-dimetilformamida, que se preactivó durante 15 minutos, se añade a la mezcla de reacción. La mezcla se agita durante la noche a 50°C. Después de la remoción del solventes bajo presión reducida, 20 ml de acetato de etilo se añaden. La capa orgánica se extrae con 2 x 20 ml de ácido cítrico al 5% y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía instantánea (diclorometano/metanol 95:5) para dar el compuesto del título. CL-EM (I): ta 5.49 min, m/z 569 (M+H)+.
Paso 4 Ester 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido {2-(2,5-difluoro-fenil)-1-[1 -(pirim¡d¡n-2-carbonil)-piperidin-4-¡p-etil}-carbámico A una solución de 183 mg (0.322 mmoles) de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido {2-(2,5-difluoro-fen¡l)-1-[1-(pirimidina-2-carbonil)-piperidin-4-il]-etil}-carbámico (producto de paso 3) disuelto en 5 ml de diclorometano se añade 1.00 ml de dietilamina a 0°C. La mezcla se agita durante 30 minutos. La remoción del solvente bajo presión reducida dio el compuesto del título, que se purificó por CLAP preparativa y CLAP quiral preparativa para dar los enantiómeros individuales. CL-EM (ll): ta 4.45 min, m/z 347 (M+H)+. CL-EM (heptano/etanol 20:80, ¡socrático): 52.2 min, m/z 347 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d = 1.23-1.43 (m, 2H), 1.51 (m, 1 H), 1.63-1.87 (m, 2H), 2.42 (m, 1 H), 2.71-2.81 (m, 3H), 2.93-3.01 (m, 1 H), 3.21 (t, J = 15.0 Hz, 1 H), 4.51 (t, J = 15.0 Hz, 1 H), 7.04-7.09 (m, 1 H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.58 (dt, J = 6.0 Hz, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.31 (s, 2H, NH2), 8.88 (dd, J = 6.0 Hz, J = 1.5 Hz, 2H). 13C-RMN (125 MHz, DMSO-d6) d = 26.0; 26.9 (CH2, bota/silla), 28.2; 29.0 (CH2, bota, silla), 33.3; 33.5 (CH2, bota, silla), 41.0 (CH2), 41.1 (CH), 46.3 (CH2), 55.1 (CH), 114.0 (dd, J = 24.0 Hz, J = 8.75 Hz, CH), 116.0 (dd, J = 25.3 Hz, J = 9.0 Hz, CH), 118.0 (CH), 121.5 (CH), 156.0 (d, J = 128.3 Hz, Cq), 157.7 (2CH), 158.1 (d, J = 129.3 Hz, Cq), 162.3 (Cq), 164.3 (Cq), 164.5 (Cq). Los compuestos en el cuadro 4 se sintetizaron de conformidad con el procedimiento mostrado en el ejemplo 41.
CUADRO 4 EJEMPLO 62 Paso 1 Ester ter-butílico de ácido 4-H-am¡no-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etip-piperidin-1 -carboxílico 3010 µl (3.01 mmoles) de hexametildisilazida de litio (LHMDS; solución 1 M en éter dietílico) se disuelven en 4 ml de éter dietílico seco bajo una atmósfera de argón. La solución se enfría a -30°C, después 600 mg (2.80 mmoles) de éster ter-butílico de ácido 4-formíl-piperidin-1 -carboxílico disuelto en 2 ml de éter dietílico seco se añaden lentamente y la mezcla se agita a -30°C durante 45 minutos. Posteriormente, se añaden 740 µl (5.63 mmoles) de 1 -bromometil-2,4,5-trifluoro-benceno. Esta mezcla de reacción se transfiere mediante jeringa en otro matraz, que está equipado con 157 mg (22.5 mmoles) de litio y 10 ml de éter dietílico seco bajo una atmósfera de argón. Este matraz se coloca en un baño ultrasónico y la adición lenta de la mezcla de reacción comienza cuando el éter dietílico se pone a reflujo. La reacción se mantiene bajo reflujo y ultrasonido durante 45 minutos. Mediante la adición de 1 5 ml de solución de cloruro de amonio saturado la reacción se extingue y la capa acuosa se extrae con 3 x 20 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se extraen con 5 x 10 ml de ácido cítrico al 5%. El valor de pH de las capas acidas combinadas se ajusta después con hidróxido de amonio a pH 12 y esta capa acuosa se extrae con 3 x 10 ml acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se purifica por CLAP preparativa. CL-EM (VI): ta 4.95 min, m/z 358 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 1.21-1.37 (m, 2H), 1.44 (m, 9H), 1.64-1.78 (m, 3H), 2.69-2.88 (m, 3H), 2.93-3.01 (m, 1 H), 3.23 (t, J = 15.0 Hz, 1 H), 4.55 (t, J = 15.0 Hz, 1 H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.58 (dt, J = 6.0 Hz, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.25 (s, 2H, NH2), 8.88 (dd, J = 6.0 Hz, J = 1.5 Hz, 2H).
EJEMPLO 63 Paso 1 Ester etílico de ácido 2-piridin-4-il-3-(2,4,5-trifluoro-fenil)-propiónico 1.02 ml (7.50 mmoles, 1.00 eq) de diisopropilamina se disuelven en 25 ml de tetrahidrofurano. La solución se enfría a -15°C y se añaden 3.75 ml (7.50 mmoles, 1.00 eq) de una solución 2 M de n-butil-litio en ciciohexano. La mezcla de reacción se agita durante 15 minutos y se enfría a -60°C. A la mezcla de reacción, se añaden 1.15 ml (7.50 eq) de éster etílico de ácido piridin-4-il-acético y la solución se agitó durante 30 minutos, mientras la temperatura se dejaba elevar a -30°C. La solución se enfría después a -50°C y se añade 1 ml (7.50 mmoles, 1.00 eq) de 1-brornometil-2,4,5-trifluoro-benceno. Después de que la agitación se continua durante 3 horas, la mezcla de reacción se diluye con agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato de sodio, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con ciclohexano:acetato de etilo (1 :0 a 0:1 ) como eluyente. CL-EM (I) ta 3.40 min; m/z 310 [M+H]+, 341 [M+ACN]+. H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8.56-8.55 (m, 2H, arilo-H), 7.21-7.20 (m, 2H, arilo-H), 6.93-6.84 (m, 2H, arilo-H), 4.13-4.07 (m, 2H, CH2), 3.83 (t, 1 H, CH), 3.30 (dd, 1 H, CH2), 3.03 (dd, 1 H, CH2), 1.85 (t, 3H, CH3).
Paso 2 Ester etílico de ácido 2-piperidin-4-il-3-(2,4,5-trifluoro-fenil)-propiónico 1.9 g (5.96 mmoles, 1.00 eq) de éster etílico de ácido 2-piridin-4-il-3-(2,4,5-trifluoro-fenil)-propiónico (producto de paso 1 ) se disuelven en 76 ml de etanol. Se añaden 11 ml de ácido clorhídrico concentrado y 250 mg de óxido de platino y la mezcla de reacción se agita bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se filtra a través de celite y el filtrado se evapora bajo presión reducida y se usa sin purificación adicional en el siguiente paso. CL-EM (I) ta 2.92 min; m/z 316 [M+H]+, 357 [M+ACN]+.
Paso 3 Ester bencílico de ácido 4-[1-etoxicarbonil-2-(214,5-trifluoro-fenil)-etill-piperidin-1 -carboxílico 2.23 g (7.07 mmoles, 1.00 eq) de éster etílico de ácido 2-piperidin-4-il-3-(2,4,5-trifluoro-fenil)-propiónico crudo del paso 2 se disuelven en 200 ml de tetrahidrofurano. Después, se añaden 100 ml de solución de bicarbonato de sodio saturado y 2.1 g (8.49 mmoles, 1.20 eq) de N-(bencil-oxicarboniloxi)succinimida. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente, y se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con 20 ml de ácido clorhídrico 1 M y salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice con ciclohexano:acetato de etilo (1 :0 a 3:1 ) como eluyente para dar el compuesto del título. CL-EM (I) ta 5.29 min, m/z 450 [M+H]+ 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7 38-7 30 (m, 5H, arilo-H), 7 00-6.84 (m, 2H, arilo-H), 5 12 (s, 2H, CH2), 4.27-4.17 (m, 2H, CH2), 4.02 (q, 2H, CH2), 2.92 (dd, 1 H, CH2), 2.80-2.70 (m, 3H), 2.53-2.49 (m, 1 H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 1 H), 1.32-1.25 (m, 2H), 1.11 (t, 3H, CH3).
Paso 4 Ester bencílico de ácido 4-f1-carboxi-2-(2,4,5-tr?fluoro-fenil)-etill-piperidin-1 -carboxílico 2.05 g (4.45 mmoles, 1.00 eq) de éster bencílico de ácido 4-[1-etoxicarbonil-2-(2,4,5-tr?fluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -carboxílico (producto de paso 3) se disuelve en 60 ml de metanol y 20 ml de agua. Después de la adición de 240 mg (10 mmoles, 2.25 eq) de hidróxido de litio, la mezcla de reacción se agita a 95°C durante 7 horas, después y a una tercera parte de su volumen bajo presión reducida. La solución restante se diluye con diclorometano, se lava con solución de ácido clorhídrico 1 M, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se evapora a sequedad. El producto crudo se usa en el siguiente paso sin purificación adicional. CL-EM (I) ta 4 43 mm, m/z 422 [M+H]\ 463 [M+ACN]+.
Paso 5 Ester bencílico de ácido 4-[(f?)-1-ter-butoxicarbonilamino-2-(2,4, 5-trifluoro-fenil)-etill-piperidin-1 -carboxílico y éster bencílico de ácido 4-[(S)-1-ter-butoxicarbonilamino--2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil1-piperidin-1-carboxílico 920 mg (2.18 mmoles, 1.00 eq) de éster bencílico de ácido 4-[1-carboxi-2-(2, 4, 5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -carboxílico (producto de paso 4) se disuelven en 45 ml de alcohol ter-butílico y se añaden 321 µl (2.29 mmoles, 1 .05 eq) de azida difenilfosfórica seguido por 495 µl (2.29 mmoles, 1.05 eq) de trietilamina. La mezcla de reacción se agita durante la noche a 70°C, se diluye con acetato de etilo y se lava con solución de bicarbonato de sodio saturada y salmuera. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por CLAP preparativa para dar una mezcla racémica del compuesto del título. Los enantiómeros se separaron por CLAP quiral preparativa. CL-EM (IV) ta 5.25 min; m/z 493 [M+H]+, 515 [M+Na]+. CL-EM (quiral, AD-H, etanol 100%) ta 7.3/9.8 min. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.38-7.28 (m, 5H, arilo-H), 7.05-6.85 (m, 2H, arilo-H), 5.12 (s, 2H, CH2), 4.33-4.22 (m, 3H, NH, CH2), 3.73-3.66 (m, 1 H, CH), 2.85-2.53 (m, 4H, CH2), 1.80-1.55 (m, 3H, CH, CH2), 1.35-1.22 (m, 2H, CH2).
Paso 6 Ester ter-butílico de ácido [(R)-1-piperid¡n-4-il-2-(2,4,5-trifluoro-feniQ-etill-carbámico 80 mg (0.16 mmoles, 1.00 eq) de éster bencílico de ácido 4-[(R)-1 -ter-butoxicarbonilamino-2-(2, 4, 5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -carboxílico (producto de paso 5) se disuelven en 4 ml de metanol. 9 mg de paladio sobre carbón al 5% en peso (tipo Degussa E101 ) se añade y la mezcla de reacción se agita bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtra a través de celite y el filtrado se evapora bajo presión reducida y se usa sin purificación adicional en el siguiente paso. CL-EM (IV) ta 2.66 min; m/z 359 [M+H]+, 400 [M+ACN]+.
Paso 7 Ester ter-butílico de ácido [(f?)-1-fpirimidin-2-carbonil)-piperidin-4-il-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil1-carbámico 24 mg (0.195 mmoles, 1.20 eq) de ácido pirimidin-2-carboxílico y 74 mg (0.195 mmoles, 1.20 eq) de hexa-fluorofosfato de O-(benzotriazol-l-il)-?/,?/,?/',?/ -tetrametiluronio se disuelven en 1 ml de ?/,?/-dimetilformamida. La solución se enfría a 0°C y se añaden 21.5 µl (0.195 mmoles, 1.20 eq) de 4-metil-morfolina. La mezcla se agita durante 10 minutos y se añaden una solución del producto crudo de paso 6 y 35 µl (0.195 mmoles, 1.20 eq) de di-/so-propiletilamina en 1 ml de ?/,?/-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y el solvente se evapora. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (diclorometano:metanol 9:1 ) para dar el compuesto del título. CL-EM (IV) ta 3.87 min; m/z 365, 409, 465 [M+H]\ 487 [M+Na]+.
Paso 8 {4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 il)-pirimidin-2-il-metanona El producto de paso 7 se disuelve en 2.5 ml de diclorometano y se añaden 800 µl de ácido trifluoroacético. La mezcla se agita durante 1 hora y el solvente se evapora bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por CLAP preparativa para dar el compuesto del título. CL-EM (II) ta 1.86 min; m/z 365 [M+H]+. CL-EM (quiral, AD-H, etanol 100%): 9.04 min, m/z 365 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d = 1.20-1.43 (m, 2H), 1.52 (m, 1 H), 1.55-1.87 (m, 2H), 2.52 (m, 1 H), 2.69-2.88 (m, 3H), 2.93-3.01 (m, 1 H), 3.23 (t, J = 15.0 Hz, 1 H), 4 55 (t, J = 15.0 Hz, 1 H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.58 (dt, J = 6.0 Hz, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.25 (s, 2H, NH2), 8.88 (dd, J = 6.0 Hz, J = 1.5 Hz, 2H). Los compuestos en el cuadro 5 se sintetizaron de conformidad con el procedimiento mostrado en el ejemplo 63.
CUADRO 5 EJEMPLO 70 Ester ter-butílico de ácido 3-[1-amino-2-(3-cloro-fenil)-et¡n-piperidin-1 -carboxílico 1.55 ml (0.516 mmoles) de hexametildisilazida de litio (LHMDS; solución 1 M en éter dietílico) se disuelven en 5 ml de éter dietílico seco bajo una atmósfera de argón. La solución se enfría a -30°C, después se añaden lentamente 800 mg (3.75 mmoles) de éster ter-butílico de ácido 3-formil-piperidin-1 -carboxílico disuelto en 5 ml de éter dietílico seco y la mezcla se agita a -30°C durante 45 minutos. Posteriormente, se añaden 986 µl (7.50 mmoles) de 1-bromometil-3-cloro-benceno. Esta mezcla de reacción se transfiere mediante jeringa en otro matraz, que está equipado con 210 mg (30.0 mmoles) de litio y 40 ml de éter dietílico seco bajo una atmósfera de argón. Este matraz se coloca en un baño ultrasónico y la adición lenta de la mezcla de reacción comienza cuando el éter dietílico se pone a reflujo. La reacción se mantiene bajo reflujo y ultrasonido durante 45 minutos. Mediante la adición de 20 ml de solución de cloruro de amonio saturado, la reacción se extingue y la capa acuosa se extrae con 3 x 20 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se extraen con 5 x 20 ml de ácido cítrico al 5%. El valor de pH de las capas acidas combinadas se ajusta después a pH 12 con hidróxido de amonio y esta capa acuosa se extrae con 3 x 20 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se purifica por CLAP preparativa para dar el compuesto del título. CL-EM: ta 3.7 min, m/z 339 (M+H)+. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d = 1.19-1.35 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.59-1.70 (m, 3H), 2.55-2.59 (m, 1 H), 2.75-2.96 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 13.0 Hz, 2H), 7.22-7.37 (m, 4H), 7.91 (bs, 2H). EJEMPLO 71 2-(3-Cloro-fenil)-1-piperidin-3-il-etilamina 20 mg (0.06 mmoles) del ejemplo 70 [éster ter-butílico de ácido (3-[1-amino-2-(3-cloro-fenil)-etil]-piperidin-1 -carboxílico)] disuelto en 1 ml de diclorometano se diluyen con 0.5 ml de ácido trifluoroacético. La solución se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y después el solvente se remueve bajo presión reducida. El residuo se purifica por CLAP preparativa para dar el compuesto del título. CL-EM: ta 2.21 min, m/z 239 (M+H)+. H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d = 1.45-1.61 (m, 2H), 1.79-1.88 (m, 2H), 2.04-2.10 (m, 1 H), 2.70-2.98 (m, 4H), 3.23 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 3.39 (d, J = 13.2 Hz, 1 H) , 3.51 (brs, 1 H), 7.25-7.41 (m, 4H), 8.03 (brs, 3 H), 8.66 (brs, 1 H), 9.00 (brs, 1 H).
EJEMPLO 72 Paso 1 Ester ter-butílico de ácido 3-[2-(3-cloro-fenil)-1 -(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-etil]-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 69 mg (0.20 mmoles) de [éster ter-butílico de ácido 4-[1-amino-2-(3-cloro-fenil)-etil]-piperidin-1 -carboxílico] (ejemplo 70) disuelto en 5 ml de diclorometano se añaden 132 µl (1.63 mmoles) de piridina y 58 mg (0.224 mmoles) de cloruro de N-(9-fluorenil-metoxicarboniloxi)- a 0°C. La mezcla se agita durante 2.5 horas y después se diluye con 20 ml de solución de ácido cítrico al 5%. La capa acuosa se extrae con 3 x 15 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera y se secan sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente bajo presión reducida dio un residuo, que se purifica por CLAP preparativa para dar el compuesto del título. CL-EM (I): ta 3.74 min, m/z 562 (M+H)+.
Paso 2 Ester 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido [2-(3-cloro-fenil)-1-piperidin-3-il-etill-carbámico 19 mg (0.03 mmoles) del producto del paso 1 (éster ter-butílico de ácido [2-(3-cloro-fenil)-1-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-etil]-piperidin- 1 -carboxílico) se disuelven en 1.0 ml de diclorometano y 1.0 ml de ácido trifluoroacético. La solución se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente, después el solvente se remueve bajo presión reducida. El producto crudo se usa en el siguiente paso sin purificación adicional. CL-EM (lll). ta 2.42 min, m/z 462 (M+H)+.
Paso 3 Ester 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido (2-(3-cloro-fenil)-1 -[1-(3-metanosulfonilamino-benzoil)-piperidin-4-il1-etil)-carbámico A una solución de 16 mg (0.03 mmoles) de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido [2-(3-cloro-fenil)-1-piperidin-3-il-etil]-carbámico (producto de paso 2) en 2 ml de ?/,?/-dimetilformamida, se añaden 7.10 µl (0.04 mmoles) de diisopropiletilamina. Una solución de 8.75 mg (0.04 mmoles) de ácido 3-etansulfonilamino-benzoico, 15.4 mg (0.04 mmoles) de hexafluorofosfato de 0-(benzotrialzol-1-il)-?/-A/-?/',?/'-tetrametiluronio (HBTU) y 4.50 µl (0.04 mmoles) de N-metilmorfolina disuelto en 1 ml de ?/,? -dimetilformamida, preactivado durante 15 minutos, se añaden a la mezcla de reacción. La mezcla se agita durante la noche a 50°C. Después de la remoción del solventes bajo presión reducida, se añaden 20 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se extrae con 2 x 20 ml de ácido cítrico al 5% y solución de bicarbonato de sodio saturado. Después la capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se usa después sin purificación en el siguiente paso. CL-EM (I): ta 4.35 min, m/z 658 (M+H)+.
Paso 4 N-(3-{4-[1-amino-2-(3-cloro-fenil)-et¡p-piperidin-1-carbonil)-fenil-metan-sulfonamida El residuo del paso 3 (éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido {2-(3-cloro-fenil)-1 -[1 -(3-metansulfonilamino-benzoil)-piperidin-4-il]-etil}-carbámico) se disuelve en 1.0 ml de diclorometano y se añaden 0.8 ml de dietilamina a 0°C. La mezcla se agita durante 30 minutos. La remoción del solvente bajo presión reducida dio el compuesto del título, que se purificó por CLAP de fase inversa preparativa para dar el compuesto del título. CL-EM (IV): ta 3.16 min, m/z 436 (M+H)+.
EJEMPLO 73 El intermediario éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido [2-(3-cloro-fenil)-1-piperidin-4-il-etil]-carbámico se sintetiza de conformidad al procedimiento descrito para el ejemplo 8 (paso 1 - paso 2).
Paso 1 Ester 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido [2-(3-cloro-fenil)-1-(1-pirimidin-2-il-p¡peridin-4-il)-etil1-carbámico A una solución de 20 mg (0.04 mmoles) de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido [2-(3-cloro-fenil)-1-piperidin-4-il-etil]-carbámico (ejemplo 8, paso 2) disuelto en 0.50 ml de ?/,?/-dimetilformamida se añaden a 0°C, 6.0 mg (0.054 mmoles) de 2-cloropirimidina y 6.5 µl (0.05 mmoles) de trietilamina. La mezcla se agita durante 5 minutos a 180°C en el microondas. Posteriormente el solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se usa en el siguiente paso sin purificación. CL-EM (IV): ta 6.64 min, m/z 539 (M+H)+.
Paso 2 2-(3-Cloro-fenil)-1-(1-ciclopropansulfonil-piperidin-4-il)-etilamina A una solución de 19 mg (0.03 mmoles) del producto del paso 1 (éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido [2-(3-cloro-fenil)-1-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-etil]-carbámico) en 1 ml de diclorometano se añaden a 0°C, 0.40 ml de dietilamina. La mezcla se agita durante 30 minutos, después se diluye con 10 ml de diclorometano y se lava con solución de ácido cítrico al 5%, salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente bajo presión reducida dio el compuesto del título, que se purificó por CLAP preparativa. CL-EM (IV): ta 3.20 min, m/z 317 (M+H)+.
EJEMPLO 74 El intermediario éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido [2-(2,5-difluoro-fenil)-1 -piperidin-4-il-etil]-carbámico se sintetiza de conformidad al procedimiento descrito para el ejemplo 41 (paso 1 - paso 2).
Paso 1 Cloruro de 3, 3-difluoro-pirrolidin-1 -carbonilo A una solución de 153 mg (0.52 mmoles) trifosgeno y 250 µl (3.07 mmoles) de piridina disuelto en 3.0 ml de diclorometano se añade gota a gota a -78°C una solución de 200 mg (1.40 mmoles) de 3,3-difluoropirrolidina y 113 µl (1.40 mmoles) de piridina disuelto en 3 ml de diclorometano. La mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente, después se diluye con 20 ml de ácido clorhídrico 1 M y la fase acuosa se extrae con 2 x 15 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente bajo presión reducida dio un residuo, que se usa posteriormente para el siguiente paso sin purificación. CL-EM (I): ta 3.75 min. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 2.92 (m, 2H), 4.05 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.20 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.28 (t, J = 12.8 Hz, 1 H), 4.43 (t, J = 12.8 Hz, 1 H). Paso 2 ' Ester 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido (2-(2,5-difluoro-fenil)-1-[1-(3,3-difluoro-pirrolidin-1 -carbonil)-piperidin-4-il1-et¡l)-carbámico A una solución de 42.4 mg (0.25 mmoles) del producto del paso 1 (cloruro de 3, 3-difluoro-pirrolidin-1 -carbonilo) y 40 mg (0.17 mmoles) de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido [2-(2,5-difluoro-fenil)-1-piperidin-4-il-etil]-carbámico (ejemplo 41 , paso 2) disuelto en 2.0 ml de diclorometano se añaden a 0°C 49 µl (0.35 mmoles) de trietilamina. La mezcla se agita durante la noche, después se diluye con 20 ml de solución de bicarbonato de sodio saturado. La fase acuosa se extrae con 2 x 15 ml de diclorometano, se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente bajo presión reducida dio el compuesto del título. CL-EM (I): ta 5.93 min, m/z 374 (M+H)+.
Paso 3 (4-ri-Amino-2-(2,5-difluoro-fenil)-etip-piperidin-1-ilH3,3-difluoro-pirrolidin-1 -il)-metanona El residuo del paso 2 (éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido {2-(2,5-difluoro-fen¡l)-1-[1-(3)3-difluoro-pirrolidin-1-carbonil)-piperidin-4-il]-etil}-carbámico) se disuelve en 1 ml de diclorometano y se añaden 0.40 ml de dietilamina a 0°C. La mezcla se agita durante 2 horas, después se diluye con diclorometano y se lava con solución de ácido cítrico al 5%, salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente bajo presión reducida dio el compuesto del título, que se purificó por CLAP preparativa. CL-EM (IV): ta 3.93 min, m/z 374 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d = 1.97-1.42 (m, 2H), 1.50 (m, 1 H), 1.57-1.71 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.53 (m, 1 H), 2.59-2.67 (m, 2H), 2.79-2.90 (m, 2H)1 3.49 (t, 2H), 3.63-3.73 (m, 4H), 7.04-7.09 (m, 1 H), 7.12-7.22 (m, 2H), 8.21 (s, 2H, NH2).
Los compuestos en el cuadro 6 se sintetizaron de conformidad el procedimiento mostrado en el ejemplo 74. CUADRO 6 Ejemplos adicionales de estas series se ilustran a continuación Pruebas La inhibición de la actividad de DPP-IV peptidasa fue monitoreada con una prueba fluorimétrica continua. Esta prueba se basa en la digestión del sustrato Gly-Pro-AMC (Bachem) por DPP-IV, liberando AMC libre. La prueba se lleva a cabo en placas de microtitulación de 96 pozos. En un volumen total de 100 µl, los compuestos son preincubados con 50 pM DPP-IV utilizando un regulador de pH que contiene 10 mM de Hepes, 150 mM de NaCI, 0.005% de Tween 20 (pH 7.4). La reacción se inicia mediante la adición de 16 µM de sustrato y la fluorescencia de AMC liberado es detectada durante 10 minutos a 25°C con un lector de fluorescencia (BMG-Fluostar; BMG-Technologies) usando una longitud de onda de excitación de 370 nm y una longitud de onda de emisión de 450 nm. La concentración final de DMSO es 1 %. Se determinó el potencial inhibidor de los compuestos. Se llevaron a cabo pruebas de actividad de DPP-IV con DPP-IV humana y de porcino (véase más adelante); ambas enzimas mostraron actividades comparables. DPP-IV humana soluble que carecía del anclaje de transmembrana (Gly31-Pro766) se expresó en una cepa de levadura recombinante como fusión de acoplamiento Pre-Pro-alfa. El producto secretado (rhuDPP-IV-Gly31-Pro766) se purificó a partir del caldo de fermentación (>90% de pureza). En el cuadro 7 se listan los valores de Cl50 para inhibición de actividad de DPP-IV peptidasa determinada en pruebas como se describió antes. Los valores de Cl50 se agruparon en 3 clases: a < 100 nM; b >101 nM y < 1000 nM ; c >1001 nM < 2000 nM.

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Z se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, indenilo, cicloalquilo de C3. 7, indanilo, tetralinilo, decalinilo, heterociclo, y heterobiciclo, en donde Z es opcionalmente sustituido con uno o más R4, en donde R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, CN, OH, NH2, oxo (=O), en donde el anillo es por lo menos parcialmente saturado, R5, y R6, R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de d-6, O-alquilo de C1-6, y S-alquilo de d-6, en donde R5 es opcionalmente interrumpido por oxígeno y en donde R5 es opcionalmente sustituido con uno o más halógenos independientemente seleccionado del grupo que consiste de F, y Cl, R6 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, heterociclo, y cicloalquilo de C3-7, en donde R6 es opcionalmente sustituido con uno o más R7, en donde R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, CN, OH, NH2, oxo (=O), en donde el anillo es por lo menos parcialmente saturado, alquilo de C1-6, O-alquilo de C1-6, y S-alquilo de C1-6, R1 se selecciona del grupo que consiste de H; F; OH; y R8, R2 se selecciona del grupo que consiste de H; F; y R9, R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de C?-6, O-alquilo de C?-6, N(R8a)-alquilo de C1-6, S-alquilo de d-6, cicloalquilo de C3-7, O-cicloalquilo de C3-7, N(R8a-cicloalqulo de C3-7, S-cicloalquilo de C3-7, -alquilo de d-ß-cicloalquilo de C3-7, O-alquilo de C?-6-cicloalquilo de C3-7, N(R8a)-alquilo de d-6-cicloalquilo de C3-7, S-alquilo de d-6-cicloalquilo de C3-7, heterociclo, O-heterociclo, N(R8a)-heterociclo, S-heterociclo, alquilo de d-6-heterociclo, O-alquilo de d-6-heterociclo, N(R8a)-alquilo de C1-6-heterociclo, S-alquilo de C?-6-heterociclo, en donde R8 es opcionalmente sustituido con uno o más halógeno independientemente seleccionado del grupo que consiste de F, y Cl, R8a se selecciona del grupo que consiste de H, y alquilo de d-6, R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de d-6, cicloalquilo de C3-7, y -alquilo de C-?-6-cicloalquilo de C3-7, en donde R9 es opcionalmente sustituido con uno o más R9a, en donde R9a se selecciona independientemente del grupo que consiste de F, Cl, y OH, R3 se selecciona del grupo que consiste de H; y alquilo de C1-6; opcionalmente uno o más pares de R1, R2, R3 independientemente seleccionado del grupo que consiste de R1/R2; y R2/R3; forman un anillo de cicloalquilo de C3-7, que es opcionalmente sustituido con uno o más de R9b, en donde R9b se selecciona independientemente del grupo que consiste de F; Cl; y OH; A se selecciona del grupo que consiste de A°; y A1; A° se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de C3- ; y un heterociclo saturado con por lo menos un nitrógeno como átomo de anillo; en donde A° es sustituido con uno o más R10a, en donde R10a se selecciona independientemente del grupo que consiste de NR10R10b; NR10S(O)2R10"; NR10S(O)R10b; S(O)2NR10R10"; C(O)NR10R10b; R10, siempre que R10 sea unido a un nitrógeno, que es un átomo de anillo del heterociclo saturado; y alquilo de C?-3, que es opcionalmente sustituido con uno o más R10c, en donde R10c se selecciona independientemente del grupo que consiste de F; alquilo de C?-3; y cicloalquilo de C3- , en donde alquilo de C?-3 y cicloalquilo de C3- son opcionalmente sustituidos con uno o más F; opcionalmente R10a se selecciona independientemente del grupo que consiste de F; Cl, y oxo (=O); A1 se selecciona del grupo que consiste de
X; Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -CH2-; -NR10b-; -O-; y -S-; W se selecciona del grupo que consiste de -CH-; y -N-; R10, R10b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de T1-T2; y T2; T1 se selecciona del grupo que consiste de -alquilo de C1-6-; -alquilo de C?-6-O-; -alquilo de d-6-S-; -alquilo de C1-6-N(R11)-; -C(O)-; -C(O)-alquilo de d-6-; -C(O)-alquilo de C1-6-O-; -C(O)-alquilo de d-6-S-; -C(O)-alquilo de C1-6-N(R11)-; -C(O)O-; -C(O)O-alquilo de d-6-; -C(O)O-alquilo de d-6-O-; -C(O)O- alquilo de C1-6-S-; -C(O)O-alquilo de C1-6-N(R11)-; -C(O)N(R11)-; -C(0)N(R11)-alquilo de C1-6-; -C(O)N(R11)-alquilo de d-6-O-; -C(O)N(R11)-alquilo de C1-6-S-; -C(O)N(R11)-alquilo de C1-6-N(R11a)-; -S(O)2-; -S(O)2-alquilo de C1-6-; -S(O)2-alquilo de d-e-O-; -S(O)2-alquilo de d-6-S-; -S(O)2-alquilo de C1-6-N(R11)-; -S(O)-; -S(O)-alquilo de C1-6-; -S(O)-alquilo de C1-6-O-; -S(O)-alquilo de d-6-S-; y -S(O)-alquilo de C1-6-N(R11)-; en donde cada alquilo de C?-6 es opcionalmente sustituido con uno o más halógeno seleccionado del grupo que consiste de F; y Cl; R11, R11a se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; alquilo de d-6; cicloalquilo de C3-7; y -alquilo de C1-6-cicloalquilo de C3-7; T2 se selecciona del grupo que consiste de H; T3; y T4; T3 se selecciona del grupo que consiste de fenilo; naftilo; e indenilo; en donde T3 es opcionalmente sustituido con uno o más R12; en donde R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno; CN; COOR13; OC(0)R13; OR13; -alquilo de C1-6-OR13; SR13; S(O)R13; S(O)2R13; C(O)N(R13R14); S(O)2N(R13R14); S(O)N(R13R14); alquilo de d-6 N(R13)S(O)2R14; y N(R13)S(O)R14; en donde each alquilo de C1-6 es opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste de F; y Cl; T4 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-7; indanilo; tetralinilo; decalinilo; heterociclo; y heterobiciclo; en donde T4 es opcionalmente sustituido con uno o más R10, en donde R15 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno; CN; OR13; -alquilo de C?-6-OR13 SR13; oxo (=0), en donde el anillo es por lo menos parcialmente saturado; N(R13R14); COOR13; OC(O)R13; C(O)N(R13R14);
S(O)2N(R13R14); S(O)N(R13R14); alquilo de C1-6; N(R13)C(0)R14; S(O)2R13; S(O)R13; N(R13)S(0)2R14; y N(R13)S(O)R14; en donde cada alquilo de d-ß es opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste de F; y Cl; opcionalmente R15 es C(O)R13, siempre que C(0)R13 sea unido a un nitrógeno, que es un átomo de anillo de un heterociclo o heterobiciclo; R13, R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; alquilo de C1-6; cicloalquilo de C3-7; y -alquilo de C?.6-cicloalquilo de C3-7; en donde cada alquilo de d-6 es opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste de F; y Cl. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z se selecciona del grupo que consiste de fenilo, y heterociclo, y en donde Z es opcionalmente sustituido hasta con 2 R4, que son los mismos o diferentes. 3.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R4 se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, CN y alquilo de C -6.
4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R1, R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, F, y alquilo de Ove, opcionalmente sustituido con uno o más F.
5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R3 es H.
6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque A es A°.
7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque A° es un heterociclo saturado con por lo menos un nitrógeno como átomo de anillo.
8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque A° es piperidina.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque A° se selecciona del grupo que consiste de
10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R10 se selecciona del grupo que consiste de H; y -C(O)O-alquilo de d-6.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es seleccionado del grupo que consiste de 15 20 20 15 20
12.- Un compuesto de profármaco de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
13.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque comprende uno o más compuestos adicionales o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos seleccionados del grupo que consiste de otro compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, otro inhibidor de DPP-IV, sensibilizadores a la insulina, agonistas de PPAR, biguanidas, inhibidores de proteína tirosinefosfatasa-IB (PTP-1 B), insulina y miméticos de insulina, sulfonilureas y otros secretagogos de insulina, inhibidores de a-glucosidasa, antagonistas de receptor de glucagon, GLP-1 , miméticos de GLP-1 , y agonistas de receptor de GLP-1 , GIP, miméticos de GIP, y agonistas de receptor de GIP, PACAP, miméticos de PACAP, y agonistas 3 de receptor PACAP, agentes reductores de colesterol, inhibidores de HMG-CoA reductasa, sequestradores, alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal del mismo, agonistas de PPARa, agonistas duales de PPARoly, inhibidores de absorción de colesterol, inhibidores de acil CoA:colesterol aciltransferasa, antioxidantes, agonistas de PPARo, compuestos antiobesidad, un inhibidor de transportador de ácidos biliares ¡leales, o agentes anti-inflamatorios o sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos activos.
15.- Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para usarse como un medicamento.
16.- El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de diabetes mellitus no dependiente de insulina (tipo II); hiperglicemia; obesidad; resistencia a la insulina; trastornos de lípidos; dislipidemia; hiperlipidemia; hipertrigliceridemia; hipercolesterolemia; HDL bajos; LDL altos; aterosclerosis; deficiencia de hormona de crecimiento; enfermedades relacionadas con respuesta inmune; infección por VIH; neutropenia; trastornos neuronales; metástasis de tumor; hipertrofia prostática benigna; gingivitis; hipertensión; osteoporosis; enfermedades relacionadas con motilidad de espermatozoides; tolerancia baja a la glucosa; resistencia a la insulina; secuelas; restenosis vascular; síndrome de intestino irritable; enfermedad intestinal inflamatoria; incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa; otras condiciones inflamatorias; pancreatitis; obesidad abdominal; enfermedad neurodegenerativa; retinopatía; nefropatía; neuropatía; síndrome X; hiperandrogenismo ovárico (síndrome ovárico policístico); diabetes de tipo n; o deficiencia de hormona de crecimiento.
17.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 como un inhibidor de DPP-IV.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
JP2009533368A (ja) * 2006-04-11 2009-09-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 有機化合物
CA2649209A1 (en) 2006-04-12 2007-10-18 Probiodrug Ag Enzyme inhibitors
EP2089383B1 (en) 2006-11-09 2015-09-16 Probiodrug AG 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
DK2091948T3 (da) 2006-11-30 2012-07-23 Probiodrug Ag Nye inhibitorer af glutaminylcyclase
JP2010513357A (ja) * 2006-12-22 2010-04-30 ノバルティス アーゲー Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としての１−アミノメチル−１−フェニル−シクロヘキサン誘導体
US9656991B2 (en) 2007-04-18 2017-05-23 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2019099A1 (en) * 2007-07-02 2009-01-28 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Dpp-IV inhibitors
WO2009003681A1 (en) * 2007-07-02 2009-01-08 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ag Dpp-iv inhibitors
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
JP5558489B2 (ja) * 2009-01-12 2014-07-23 アケビア セラピューティクス インコーポレイテッド 血管漏出症候群を治療する方法
MX2012002993A (es) 2009-09-11 2012-04-19 Probiodrug Ag Derivados heterociclicos como inhibidores de ciclasa glutaminilo.
WO2011107530A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Probiodrug Ag Novel inhibitors
JP5688745B2 (ja) 2010-03-10 2015-03-25 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ（ｑｃ、ｅｃ２．３．２．５）の複素環阻害剤
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2540649B1 (en) 2011-06-27 2013-12-11 Metso Paper Inc. Method and arrangement in connection with an unwinder
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19616486C5 (de) * 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
ATE381539T1 (de) * 2001-06-20 2008-01-15 Merck & Co Inc Dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung von diabetes
JP2005500308A (ja) * 2001-06-20 2005-01-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病を治療するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
WO2003057698A2 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators
WO2004002483A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted 3- and 4- aminomethylpiperidines for use as beta-secretase in the treatment of alzheimer’s disease
ATE451369T1 (de) * 2002-07-15 2009-12-15 Merck & Co Inc Piperidinopyrimidindipeptidylpeptidaseinhibitor n zur behandlung von diabetes

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