CN101823987B - 一类新的dpp-ⅳ抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类新的DPP-IV抑制剂及其制备方法和用途。具体涉及通式(1)的化合物或其药学可接受的盐及其制备方法，以及上述化合物在制备用于治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一类新的DPP-IV抑制剂，包括其药学可接受的盐及其制备方法，该类化合物可用于治疗或预防涉及DPP-IV活性的疾病，例如糖尿病，特别是2型糖尿病。
背景技术
二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)是一种在多种哺乳动物的组织中广泛表达多功能II型跨膜丝氨酸蛋白酶，其降解并调节包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-2、GHRH(生长激素释放激素)和GIP(抑胃肽)在内的人体学多调节性肽的活性。
GLP-1和GIP是肠促胰岛素，它们在摄入食物时产生，肠促胰岛素刺激胰岛素的产生。DPP-IV的抑制引起肠促胰岛素的失活减少，间接的减少胰岛素的产生。
肠促胰岛素只有在摄入食物时才由身体产生，因此DPP-IV抑制不会在可导致低血糖的时间(如两餐之间)增加胰岛素水平，所以DPP-IV抑制，能增加胰岛素水平，又不增加低血糖的危险性，而低血糖是与胰岛素促分泌素使用相关的副作用。
DPP-IV抑制剂可能还有如本申请其他部分所述的其他治疗用途。目前对DPP-IV抑制剂还没有广泛研究其用于可能的其它疾病和病症治疗的改善。
发明内容
由此，本发明的一个目的是提供一类新的DPP-IV抑制剂。
本发明的另一目的是提供上述DPP-IV抑制剂的制备方法。
本发明的还一目的是提供上述DPP-IV抑制剂的用途。
本发明的还一目的是提供含有上述DPP-IV抑制剂的药物组合物。
本发明提供的新的DPP-IV抑制剂为通式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐，
其中：
Ar为未取代或者被1～5个R7取代的苯基；其中，R7为卤素、未取代或被1～5个卤素原子取代的C1-2烷基、未取代或被1～3个卤素原子取代的甲氧基、硝基或氰基；
R1和R2各自独立地为H、卤素、OH或C1-4烷基，条件是R1和R2不能同时为OH；或者R1和R2与它们相连的碳原子形成环丙基环；
R3和R4各自独立地为H或C1-6烷基；或者R3和R4与它们相连的碳原子形成环丙基环；
R5为H、未取代或取代的C1-6烷基或者未取代或取代的C3-7环烷基；所述取代是被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、OR8、C(O)R8、OC(O)R8、C(O)OR8、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)NR8R8、NHSO2R8、NR8SO2R8、NHCOR8、NR8C(O)R8、NHCO2R8、NR8CO2R8、SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8和SO2NR8R8中的取代基取代；其中，R8为C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基或杂芳基；
X为-SO2-、-C(O)NR9-、-C(S)NR9-或-CO-；其中，R9为H、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R6为未取代或被1～5个R10取代C1-10烷基，未取代或其中的芳基被1～5个R11取代的(CH2)m-芳基，未取代或其中的杂芳基被1～5个R11取代的(CH2)m-杂芳基，未取代或其中的杂环基被1～5个R11取代的(CH2)m-杂环基，或者未取代或其中的C3-7环烷基被1～5个R11取代的(CH2)m-C3-7环烷基；其中，m为0、1、2或3，(CH2)m中的亚甲基非必需地被1～2个R10取代；所述R10为羟基、卤素、羧基、NH2、OR12、NHR12、NR12R12、NHSO2R12、NR12SO2R12、NHCOR12、NR12COR12、NHCO2R12、NR12CO2R12、SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2NR12R12、CONH2、CONHR12或CONR12R12，其中R12为芳基、杂芳基、C1-6烷基、C3-7环烷基或-C1-6烷基-C3-7环烷基；所述R11为羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、NH2、OR13、NHR13、NR13R13、NHSO2R13、NR13SO2R13、NHCOR13、NR13COR13、NHCO2R13、NR13CO2R13、SO2R13、SO2NH2、SO2NHR13、SO2NR13R13、CONH2、CONHR13、CONR13R13或R13，其中R13为芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷基、C3-7环烷基或-C1-6烷基-C3-7环烷基，所述R13非必需地被羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、三氟甲基或C1-4烷氧基取代；
且当X为-C(O)NR9-或-C(S)NR9-时，R6和R9及其相连的氮或可形成环；所述环非必需地被选自卤素、羟基、氰基，羧基、NH2、C1-6烷基、芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-C1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHSO2C1-6烷基、-N(C1-6烷基)SO2C1-6烷基、-NHCOC1-6烷基、-N(C1-6烷基)COC1-6烷基、-NHCO2C1-6烷基、-N(C1-6烷基)CO2C1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-CONH2、-CONHC1-6烷基和-CONH(C1-6烷基)2中的一个或多个取代基取代。
优选地，通式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐具有下述通式(Ia)：
其中，Ar、X、R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义同上。
更优选地，在通式(I)或通式(Ia)中，
Ar为未取代或者被1～3个R7取代的苯基；其中，R7为卤素或氰基；
R1和R2各自独立地为H或卤素；
R3和R4各自独立地为H或C1-6烷基；
R5为H、C1-6烷基或者C3-7环烷基；
X为-SO2-、-C(O)NR9-、-C(S)NR9-或-CO-；其中，R9为H或C1-6烷基；
R6为未取代或其中的芳基被1～5个R11取代的(CH2)m-芳基，未取代或其中的杂芳基被1～5个R11取代的(CH2)m-杂芳基，或者未取代或其中的杂环基被1～5个R11取代的(CH2)m-杂环基；其中，m为0、1、2或3；所述R11为羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、NH2、OR13、NHR13、NR13R13、NHSO2R13、NR13SO2R13、NHCOR13、NR13COR13、NHCO2R13、NR13CO2R13、SO2R13、SO2NH2、SO2NHR13、SO2NR13R13、CONH2、CONHR13、CONR13R13或R13，其中R13为芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷基、C3-7环烷基或-C1-6烷基-C3-7环烷基，所述R13非必需地被羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、三氟甲基或C1-4烷氧基取代。
进一步优选地，在通式(I)或通式(Ia)中，
Ar为未取代或者被1～3个R7取代的苯基；其中，R7为F、Cl或氰基；
R1和R2各自独立地为H或F；
R3和R4各自独立地为H或C1-3烷基；
R5为H或C1-3烷基；
X为-SO2-、-C(O)NR9-或-C(S)NR9-；其中，R9为H或C1-3烷基；
R6为未取代或其中的芳基被1～3个R11取代的(CH2)m-芳基，未取代或其中的杂芳基被1～3个R11取代的(CH2)m-杂芳基，或者未取代或其中的杂环基被1～3个R11取代的(CH2)m-杂环基；其中，m为0或1；所述R11为羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、NH2、OR13、NHR13、NR13R13、NHSO2R13、NR13SO2R13、NHCOR13、NR13COR13、NHCO2R13、NR13CO2R13、SO2R13、SO2NH2、SO2NHR13、SO2NR13R13、CONH2、CONHR13、CONR13R13 或R13，其中R13为芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷基、C3-7环烷基或-C1-6烷基-C3-7环烷基，所述R13非必需地被羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、三氟甲基或C1-4烷氧基取代。
更优选地，在通式(I)或通式(Ia)中，
Ar为未取代或者被1～3个F取代的苯基。
R1、R2、R3和R4为H；
R5为H或C1-3烷基；
X为-SO2-、-C(O)NH-或-C(S)NH-。
在本发明意义内术语使用如下：
如果变量或取代基可选自不同的变化方案，并且该变量或取代基不止一次地出现，那么各变化方案可以相同或者不同。例如：(CH2)m-芳基和(CH2)m-杂芳基中，变量m出项两次，m可以相同或不同；再如：NR13COR13，其中取代基R13出现两次，它们可以相同或不同。
“烷基”意为可含有双键或三键地支链或有支链的碳链。通常优选烷基，不含双键或三键。
“C1-6烷基”意为具有1-6个碳原子的烷基链，例如甲基、乙基、-CH＝CH2、-C≡CH、正丙基、异丙基、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2、正丁基、异丁基、-CH＝CH-CH2-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-CH3、仲丁基、叔丁基、正戊烷、正己烷，或者在分子中间，例如-CH2-、CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-和-C(CH3)2-。C1-6烷基的每个氢都可被取代基替代。
“C3-7环烷基”或“C3-7环烷基环”意为具有3-7个碳原子的环状烷基链，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基和环庚基。环烷基的每个氢都可被取代基替代。
“卤素”意为氟、氯、溴或碘。通常优选为氟或氯。
“芳基”意为包含碳环原子的单环或多环的芳环体系。优选的芳基为单环或双环的6～10元芳环体系。苯基和萘基为优选的芳基。最优选的芳基为苯基。
“杂环”意为可含有最高达最多双键数(完全饱和、部分饱和或不饱和的芳香环或非芳香环)的环戊烷环、环己烷环或环庚烷环，其中环上的1至4个碳原子被选自硫、氧和氮的杂原子替换，并且其中环通过碳原子或氮原子与分子的其余部分连接。杂环的实例为呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、噁唑、噁唑啉、异噁唑、异噁唑啉、噻唑、噻唑啉、异噻唑、异噻唑啉、噻二唑、噻二唑啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、噻二唑烷、环丁砜、吡喃、四 氢吡喃、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、哌嗪、哌啶、吗啉、四唑、三唑、四唑烷或高哌嗪。
“杂芳基”是指包含至少一个选自O、S和N的杂原子的芳香杂环或部分芳香杂环。杂芳基还包括稠合于其它种类的环的杂芳基，其它种类的环例如芳基、非芳香族的环烷基和杂环。杂芳环的例子包括吡咯、噁唑、异噁唑、异噻唑、吡唑、吡啶、2-氧代-(IH)-吡啶、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、噻二唑、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃、三嗪、噻吩、嘧啶、吡嗪、苯并异噁唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、二氢苯并呋喃、二氢吲哚、哒嗪、吲唑、异氮茚、二氢苯并噻吩、中氮茚、1，2-二氮杂萘、2，3-二氮杂萘、1，5-二氮杂萘、喹唑啉、嘌呤、喹喔啉、咔唑、苯并二氮杂环戊烯、呋咱、异苯并呋喃、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、吲哚、异喹啉、二苯并呋喃、咪唑并[1，2-a]吡啶、[1，2，4-三唑并][4，3-a]吡啶、吡唑并[1，5-a]吡啶、[1，2，4-三唑并][1，5-a]吡啶、2-氧代-1，3-苯并噁唑、4-氧代-3H-喹唑啉、2-氧代-[1，2，4]-三唑并[4，3-a]-2H-吡啶、5-氧代-[1，2，4]-4H-噁二唑、3-氧代-[1，3，4]-3H-噁二唑、2-氧代-1，3-二氢-2H-咪唑和3-氧代-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑等。
在通式(I)或(Ia)中示出的，其基团具有一些或所有所述优选或更优选含义的化合物也是本发明的保护内容。
本发明化合物的优选实例为：
合成方法
本发明通式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐可以通过中间体II和含有R6X-结构的酰氯、磺酰氯、异氰酸酯、异硫氰酸酯或氯甲酰胺等试剂反应生成氨基被保护的含有R6X-结构的酰胺、磺酰胺、脲或硫脲，然后氨基脱保护(直接脱保护或经过一系列反应最后再脱保护)得到。
中间体II
其中Ar、R1、R2、R3和R4的定义与上述相同，PG为适当的氨基保护基，如叔丁氧羰基(BOC)和苄氧羰基(Cbz)。
具体为：
在碱例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下，将中间体II与含有R6X-结构的酰氯、磺酰氯、异氰酸酯、异硫氰酸酯或氯甲酰胺等试剂反应，生成氨基被保护的含有R6X-结构的中间体III。
然后，中间体III脱保护即得本发明化合物。其中Ar、R1、R2、R3、R4、X和R6的定义与上述相同，PG为适当的氨基保护基。
或者，
当中间体III中的R6为Ar1-Xa，且Xa为氯、溴或碘时，在钯催化剂例如醋酸钯，四三苯基膦钯等的催化下，中间体III与含有Ar2-结构的各种硼酸或者硼酸酯发生Suzuki反应，制得中间体IIIa。当X为磺酰基(-SO2-)且X与Xa处于邻位时，磺酰胺的N上的氢具有 酸性，会使催化剂中毒，因此在进行Suzuki反应前需要将该氮原子保护起来，例如用BOC保护。
然后，中间体IIIa脱保护即得本发明化合物。其中Ar、R1、R2、R3、R4和X的定义与上述相同；Ar1为未取代或被1～4个取代基取代的芳基或杂芳基，Ar2为未取代或被1～5个取代基取代的芳基或杂芳基；PG为适当的氨基保护基。
其中，上述中间体II通过以下两种方案合成：
反应方案1
中间体II可以由化合物IV为起始原料合成。
其中Ar、R1、R2、R3和R4的定义与上述相同，PG为适当的氨基保护基，如叔丁氧羰基(BOC)和苄氧羰基(Cbz)。
化合物IV的对映异构纯的β氨基酸可以商购或者使用已经在例如Cole，Tetrahedron1992，32，9517；Juaristi etal.，Aldrichimica Acta 1994，27，3；Juaristi，Enantioselective Synthesisof β-amino acids，Ed.Wiley-VCH，纽约，1997中公开或综述的方法中的一种方便地合成。
具体而言，3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸可用以下文献报道的各种方法合成：专利WO 2004069162、WO 2004064778、WO 2004037169、WO 2004032836以及文章J.Am.Chem.Soc.2004，126，3048和J.Am.Chem.Soc.2004，126，9918。
反应方案2
具体的(2R)-[1-氨基-3-(2，4，5-三氟苯基)丙基-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体II-1)还可由以下方法制得：
将溴或碘取代的2，4，5-三氟苯基1用镁(Mg)处理形成相应的格氏试剂，然后用(S)-Garner醛2处理，形成仲醇3。将醇3在四氢呋喃(THF)中通过与氢化钠(NaH)、二硫化碳(CS2)以及碘甲烷(MeI)反应形成黄原酸酯4。化合物4经过自由基反应，由偶氮二异丁腈(AIBN)引发自由基，经三丁基氢化锡(Bu3SnH)还原得到化合物5。化合物5在对甲苯磺酸(TsOH)和甲醇(MeOH)中再脱保护得到BOC保护的苯丙氨醇6。化合物6在碱性条件下(如三乙胺TEA)用甲磺酰氯(MsCl)处理，得到甲磺酸酯7。甲磺酸酯7在DMF中与叠氮化钠(NaN3)反应，生成叠氮化物8。化合物8在水的存在下用三苯基膦(Ph3P)还原生成中间体II-1。
在某些情况下，上述反应方案中所示的产物和中间体可进行进一步的修饰，例如通过对R5或R6上的氢或取代基进行操作。这些操作可包括但不限于本领域技术人员通常已知的还原、氧化、烷基化等反应。
本发明也提供一种药物组合物，其中包含治疗有效量的通式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐以及可药用载体。
本发明也提供通式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐在制备与DPP-IV有关的疾病的药物中的应用，所述药物是用于预防、延缓或治疗哺乳动物中的选自下述的疾病：2型糖尿病和由其引发的并发症(例如视网膜病、神经病和肾病)、减弱的葡萄糖耐受、代谢性酸中毒、酮症、代谢失调综合症、关节炎、骨质疏松症、肥胖和肥胖相关的疾病、外周血 管性疾病(包括间歇性跛行)、心力衰竭、心肌缺血、脑缺血和再灌注、肌无力、高血脂症、阿尔茨海默症、动脉粥样硬化、不孕症、卵巢多囊综合症、多种免疫调节性疾病(例如银屑癣)、HIV感染、炎症性肠道综合症、炎症性肠道病(例如克罗恩氏病)和溃疡性结肠炎。
具体实施方式
在以下反应方案和实施例中示例性地说明了制备本发明的化合物的合成方法。原料有市售，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方法制备。
化合物的结构通过核磁共振(1H NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR测定是用VarianAMX-300型核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)、氘代二甲亚砜(DMSO-D6)和氘代甲醇(CD3OD)。MS的测定用Finnigan LCQ-Deca XP型(ESI)质谱仪。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
中间体制备实施例
(2R)-[1-氨基-3-(2，4，5-三氟苯基)丙基-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体II-1)
步骤A：(4S)-4-[羟基(2，4，5-三氟苯基)]甲基-2，2-二甲基噁唑啉-3-羧酸叔丁酯(化合物3-1)
在氮气保护下，向100mL无水四氢呋喃中加入2.28克镁屑和0.1克碘粒，搅拌15分钟。将20克1-溴-2，4，5-三氟苯(化合物1-1)溶解在60mL四氢呋喃中，将该溶液滴加到搅拌的镁屑中，然后加热至50℃，在该温度下搅拌1.5小时。将该反应混合物冷却到0℃，滴加18克Garner醛((4S)-4-甲酰基-2，2-二甲基噁唑啉-3-甲酸叔丁酯)(化合物2)的四氢呋喃(80mL)溶液，在室温下继续搅拌10小时。向该反应混合物加入200mL 0.5N稀盐酸，用乙酸乙酯萃取(200mL×2)。将有机层先后用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸干。柱层析纯化所得残余物(硅胶，10％乙酸乙酯在石油醚中的混合物)，获得化合物3-1，为一对非对映异构体的混合物，为棕色油状物。
步骤B：(4S)-4-[(甲硫基硫代甲酰氧基)(2，4，5-三氟苯基)]甲基-2，2-二甲基噁唑啉-3-羧酸叔丁酯(化合物4-1)
将30克化合物3-1溶于300mL干燥的四氢呋喃中，向该溶液中加入100毫克咪唑和9.5克二硫化碳。将该混合溶液冷却到0℃，搅拌下分批加入3.3克氢化钠(60％，与矿物油的混合物)，在该温度下继续搅拌30分钟。向反应混合物中加入5.3mL碘甲烷，在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌10小时。反应用冰水小心的淬灭直到没有气体产生，蒸除四氢呋喃，向残余物中加入300mL乙酸乙酯，分别用100mL水和50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸干。柱层析纯化所得残余物(硅胶，0-3％梯度的乙酸乙酯在石油醚中的混合物)，获得33克黄色胶状物化合物4-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.18(m，1H)，6.92(m，1H)，4.55(m，0.4H)，4.37(m，0.6H)，3.86-4.30(m，3H)，2.57(s，3H)，1.41-1.55(m，15H)。
步骤C：(4S)-4(2，4，5-三氟苄基)-2，2-二甲基噁唑啉-3-羧酸叔丁酯(化合物5-1)
将32克步骤B所得化合物4-1溶于200mL无水甲苯中，在氮气保护下，向该溶液中加入1克偶氮二异丁腈(AIBN)和29克三丁基氢化锡。氮气保护下，混合溶液回流反应1小时。冷却到室温，用一层硅藻土过滤，50mL甲苯洗涤滤饼，滤液蒸干。柱层析纯化所得残余物(硅胶，5％乙酸乙酯在石油醚中的混合物)，获得18.5克无色透明液体，为化合物5-1。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)：δ7.28-7.56(m，2H)，3.97-4.15(m，1H)，3.85(m，1H)，2.69-3.71(m，3H)，1.37(s，9H)，1.35(s，6H)。
步骤D：(2R)-[1-羟基-3-(2，4，5-三氟苯基)丙基-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(化合物6-1)
将18克化合物5-1溶于150mL甲醇中，向该溶液中加入2克对甲苯磺酸(TosOH·H2O)， 所得混合溶液在室温下搅拌15小时，溶剂蒸干。向残余物中加入200mL乙酸乙酯，分别用50mL饱和碳酸氢钠溶液和50mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸干，得到白色固体化合物6-1 15.5克。MS：305.7(M+1)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.06(m，1H)，6.90(m，1H)，4.82(br d，1H)，3.83(m，1H)，3.65-3.74(m，1H)，3.54-3.64(m，2H)，2.73-2.92(m，2H)，2.19(br s，1H)，1.39(s，9H)。
步骤E：(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2，4，5-三氟苯基)丙基-甲基磺酸酯(化合物7-1)
将15.25克化合物6-1溶于300mL干燥四氢呋喃中，所得溶液冷却到0℃，在搅拌下向该溶液中先后加入20mL三乙胺和8mL甲磺酰氯。所得白色混浊液体在室温下搅拌1小时。反应液用500mL乙酸乙酯稀释，水洗涤(200mL×3)，饱和食盐水洗涤(200mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸干得白色固体化合物7-1，不用纯化直接用于下一步反应。
步骤F：(2R)-[1-叠氮-3-(2，4，5-三氟苯基)丙基-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(化合物8-1)
将步骤E所得白色固体化合物7-1溶于50mL DMF中，向所得溶液中加入13克叠氮化钠，所得混合溶液在64℃下搅拌15小时，用300mL乙酸乙酯稀释，用水(100mL×3)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，得淡黄色固体化合物8-1，无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤G：(2R)-[1-氨基-3-(2，4，5-三氟苯基)丙基-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体II-1)
将步骤F所得的淡黄色固体化合物8-1溶于200mL四氢呋喃中，在氮气保护下，向该溶液中加入2mL水和15克三苯基膦。所得溶液在氮气保护下回流10小时。溶剂蒸干，柱层析纯化所得残余物(硅胶，先用乙酸乙酯洗脱，再用20％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱)，得到白色固体中间体II-1 12.5克。MS：304.8(M+1)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.05(m，1H)，6.89(m，1H)，4.82(d，1H，J＝8.4Hz)，3.75(m，1H)，2.75-2.86(m，2H)，2.62-2.74(m，2H)，1.37(s，9H)。
化合物制备实施例
实施例1：(R)-N-[2-氨基-3-(2，4，5-三氟苯基)丙基]-4-三氟甲基苯磺酰胺，盐酸
步骤A：(R)-{1-[(4-三氟甲基)苯基]磺酰氨基-3-(2，4，5-三氟苯基)丙基-2-基}-氨基甲酸叔丁酯
将101毫克中间体II-1溶于10mL二氯甲烷中，向该溶液中加入5毫克4-二甲胺基吡啶(DMAP)和95μL三乙胺。所得溶液温度降到0℃，向该溶液中滴加82毫克4-三氟甲基苯磺酰氯的二氯甲烷(10mL)溶液，室温搅拌3小时。反应溶液用80mL乙酸乙酯稀释，先后用1N稀盐酸溶液(20mL)，饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干。柱层析纯化所得残余物(硅胶，15％乙酸乙酯在石油醚中的混合物)，得到100毫克白色固体。MS：512.5(M+1)+。
步骤B：(R)-N-[2-氨基-3-(2，4，5-三氟苯基)丙基]-4-三氟甲基苯磺酰胺，盐酸盐
向80毫克步骤A所得的化合物中加入5N盐酸的二氧六环溶液(15mL)，所得溶液室温搅拌5小时，溶剂蒸干，向所得残余物中加入10mL无水乙醚，剧烈振荡，静置，吸除乙醚，得到60毫克白色固体。MS：413.0(M+1)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.04(d，2H，J＝8.3Hz)，7.92(d，2H，J＝8.2Hz)，7.16-7.38(m，2H)，3.52-3.62(m，1H)，3.05(m，2H)，2.96(m，2H)。
基本上按照实施例1中描述的方法，制得了在表1中列出的实施例化合物。只是用下述R基团取代的磺酰氯替代上述实施例1的步骤A中的4-三氟甲基苯磺酰氯。
表1
实施例11：(R)-N-[2-氨基-3-(2，4，5-三氟苯基)丙基]-3’，4’-二甲氧基联苯-3-磺酰胺，盐酸盐
步骤A：(R)-[1-(3-溴苯基)磺酰氨基-3-(2，4，5-三氟苯基)丙基-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物可以通过实施例1步骤A的方法合成得到，只是用2-溴苯磺酰氯替代4-三氟甲基苯磺酰氯。MS 544.9，546.9(M+1)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.98(m，1H)，7.68-7.79(m，2H)，7.40(m，1H)，6.85-7.06(m，2H)，5.32(br t，1H)，4.69(br s，1H)，3.80(m，1H)，3.12(m，1H)，3.01(m，1H)，2.68-2.83(m，2H)，1.38(s，9H)。
步骤B：(R)-{1-[(3’，4’-二甲氧基联苯-3-基)-磺酰胺基]-3-(2，4，5-三氟苯基)丙基-2-基}-氨基甲酸叔丁酯
将79毫克上述步骤A中得到的(R)-[1-(3-溴苯基)磺酰氨基-3-(2，4，5-三氟苯基)丙基-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和42毫克3，4-二甲氧基苯硼酸溶于甲苯(8mL)和乙醇(6mL)的混合溶剂中，边搅拌边加入32毫克碳酸钠的水(4mL)溶液，反应体系用氮气换气三次。在氮气保护下加入5毫克四(三苯基膦)钯(0)，回流反应8小时。用30mL乙酸乙酯稀释，分别用1N稀盐酸(10mL)，饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干。柱层析纯化所得残余物(硅胶，25％-33％乙酸乙酯在石油醚中的混合物)，获得83毫 克白色固体标题化合物。MS：603.0(M+23)+。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)：δ8.00(s，1H)，7.93(d，1H，J＝7.6Hz)，7.36-7.90(m，3H)，7.20-7.28(m，3H)，7.08(m，1H)，6.67(d，1H，J＝9.3Hz)，3.86(s，3H)，3.80(s，3H)，3.68(m，1H)，2.75-2.92(m，3H)，2.40(m，1)，1.22(s，9H)。
步骤C：(R)-N-[2-氨基-3-(2，4，5-三氟苯基)丙基]-3’，4’-二甲氧基联苯-3-磺酰胺，盐酸盐
标题化合物可以通过实施例1步骤B的方法合成得到。MS：481.0(M+1)+。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ8.01(m，1H)，7.89(m，1H)，7.74(m，1H)，7.62(m，1H)，7.24-7.36(m，1H)，7.21(m，2H)，7.04-7.18(m，2H)，3.91(s，3H)，3.88(s，3H)，3.59(m，1H)，3.02(d，2H，J＝5.7Hz)，2.96(d，2H，J＝6.7Hz)。
基本上按照实施例11中描述的方法，制得了在表2中列出的实施例化合物。
表2
实施例23：(R)-N-[2-氨基-3-(2，4，5-三氟苯基)丙基]-3’，4’-二甲氧基联苯-2-磺酰胺，三氟乙酸盐
步骤A：(R)-[1-(2-溴苯基)磺酰氨基-3-(2，4，5-三氟苯基)丙基-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物可以通过实施例1步骤A的方法合成得到。MS 544.9，546.9(M+1)+。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.10(m，1H)，7.74(m，1H)，7.45(m，2H)，7.00(m，1H)，6.87(m，1H)，5.65(br t，1H)，4.72(d，1H，J＝8.0Hz)，3.77(m，1H)，3.05(m，1H)，2.94(m，1H)，2.70-2.86(m，2H)，1.38(s，9H)。
步骤B：。(R)-N-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(2，4，5-三氟苯基)丙基]-N-叔丁氧羰基-2-溴苯磺酰胺
将347毫克上述步骤A得到的化合物(R)-[1-(2-溴苯基)磺酰氨基-3-(2，4，5-三氟苯基)丙基-2-基]-氨基甲酸叔丁酯溶于20mL二氯甲烷中，向该溶液中加入175毫克二碳酸二叔丁酯(BOC2O)和16毫克4-二甲氨基吡啶(DMAP)。室温搅拌1小时，溶剂蒸干。柱层析纯化所得残余物(硅胶，10％-17％乙酸乙酯在石油醚中的混合物)，获得358毫克白色固体标题化合物。MS 644.9，646.9(M+1)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.24(dd，1H，J＝2.1，7.8Hz)，7.71(dd，1H，J＝1.5，7.8Hz)，7.45(m，2H)，7.11(m，1H)，6.90(m，1H)，4.84(d，1H，J＝9.4Hz)，4.27(m，1H)，4.01(m，2H)，2.92(m，1H)，2.78(m，1H)，1.39(s，9H)，1.25(s，9H)。
步骤C：(R)-N-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(2，4，5-三氟苯基)丙基]-N-叔丁氧羰基-3’，4’-二甲氧基联苯-2-磺酰胺
将124毫克上述步骤B得到的化合物(R)-N-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(2，4，5-三氟苯基)丙基]N-叔丁氧羰基-2-溴苯磺酰胺和55毫克3，4-二甲氧基苯硼酸溶于甲苯(6mL)和乙醇(6mL)的混合溶剂中，边搅拌边加入55毫克碳酸钾的水(3mL)溶液，反应体系用氮气换气三次。在氮气保护下加入5毫克四(三苯基膦)钯(0)，回流反应8小时。用30mL乙酸乙酯稀释，分别用1N稀盐酸(10mL)，饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干。柱层析纯化所得残余物(硅胶，13％-17％乙酸乙酯在石油醚中的混合物)，获得115毫克白色固体标题化合物。MS 679.0(M-1)-。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.19(d，1H，J＝7.9Hz)，7.45-7.61(m，2H，)，7.24(m，1H)，6.85-7.02(m，3H)，6.74(m，2H)，4.73(d，1H，J＝9.1Hz)，3.93(s，3H)，3.80(s，3H)，2.55-2.80(m，4H)，1.65(m，1H)，1.38(s，9H)，1.21(s，9H)。
步骤D：(R)-N-[2-氨基-3-(2，4，5-三氟苯基)丙基]-3’，4’-二甲氧基联苯-2-磺酰胺，三氟乙酸盐
标题化合物可以用上述步骤C得到的化合物，按照实施例1步骤B的方法得到，除了用25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液代替盐酸反应。MS 481.0(M+1)+。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ8.01(dd，1H，J＝1.2，7.9Hz)，7.65(m，1H)，7.53(m，1H)，7.38(dd，1H，J＝1.3，7.6Hz)，7.12-7.28(m，2H)，6.89-7.06(m，3H)，3.88(s，3H)，3.79(s，3H)，3.41(m，1H)，2.77-2.86(m，4H)。
实施例24：
标题化合物可以通过类似于实施例23的方法合成得到。MS：452.1(M+1)+。
实施例25：(R)-N-[2-氨基-3-(2，4，5-三氟苯基)丙基]-N-甲基喹啉-8-磺酰胺，盐酸盐
步骤A：(R)-[1-(喹啉-8-磺酰胺基)-3-(2，4，5-三氟苯基)丙基-2-基]氨基甲酸叔丁酯
标题化合物由类似于实施例1的步骤A的方法合成。MS：496.0(M+1)+
步骤B：(R)-[1-(N-甲基喹啉-8-磺酰胺基)-3-(2，4，5-三氟苯基)丙基-2-基]氨基甲酸叔丁酯
将100毫克上述步骤A制备的化合物(R)-[1-(喹啉-8-磺酰胺基)-3-(2，4，5-三氟苯基)丙基 -2-基]氨基甲酸叔丁酯溶于3mL DMF中，向该溶液中加入55毫克碳酸钾，所得溶液室温搅拌40分钟。向反应液中加入20μL碘甲烷，继续搅拌2小时。反应液倒入20mL水中，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，柱层析纯化所得残余物(硅胶，15％乙酸乙酯在石油醚中的混合物)，得到65毫克白色固体标题化合物。MS：532.0(M+23)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.03(dd，1H，J＝1.8，3.9Hz)，8.48(dd，1H，J＝1.3，7.6Hz)，8.25(dd，1H，J＝1.8，8.5Hz)，8.04(dd，1H，J＝1.4，8.3Hz)，7.62(m，1H)，7.54(m，1H)，7.09(m，1H)，6.89(m，1H)，5.07(br d，1H，J＝8.0Hz)，4.01(m，1H)，3.83(m，1H)，3.32(m，1H)，3.00(m，1H)，2.87(s，3H)，2.79(m，1H)，1.38(s，9H)。
步骤C：(R)-N-[2-氨基-3-(2，4，5-三氟苯基)丙基]-N-甲基喹啉-8-磺酰胺，盐酸盐
标题化合物用上述步骤B得到的化合物，通过类似于实施例1步骤B的方法合成得到。MS：410.1(M+1)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ9.04(m，1H)，8.55-8.61(m，2H)，8.35(m，1H)，7.72-7.84(m，2H)，7.42(m，1H)，7.25(m，1H)，4.02(m，1H)，3.80(m，1H)，3.49(dd，1H，J＝3.3，15.2Hz)，3.00-3.12(m，2H)，2.72(s，3H)。
实施例26：(R)-N-[2-氨基-3-(2，4，5-三氟苯基)丙基]-N-乙基喹啉-8-磺酰胺，盐酸盐
标题化合物可以通过实施例25的方法合成得到，只是用碘乙烷代替碘甲烷。MS：424.0(M+1)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ9.05(m 1H)，8.55-8.62(m，2H)，8.35(dd，1H，J＝1.4，8.3Hz)，7.71-7.83(m，2H)，7.44(m，1H)，7.27(m，1H)，4.17(m，1H)，3.73(m，1H)，3.54(m，1H)，2.98-3.18(m，4H)，0.82(t，3H，J＝7.0Hz)。
实施例27：(R)-1-[2-氨基-3-(2，4，5-三氟苯基)丙基]-3-苄基硫脲，盐酸盐
步骤A：(R)-[1-(3-苄基硫脲基)-3-(2，4，5-三氟苯基)丙基-2-基]氨基甲酸叔丁酯
将74毫克中间体II-1(2R)-[1-氨基-3-(2，4，5-三氟苯基)丙基-2-基]-氨基甲酸叔丁酯溶于15mL干燥四氢呋喃中，向该溶液中加入37毫克异硫氰酸苄酯，溶液室温搅拌5小时。溶剂蒸干，柱层析纯化所得残余物(硅胶，20％乙酸乙酯在石油醚中的混合物)，得到白色固体95毫克。MS：453.9(M+1)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.27-7.37(m，5H)，6.85-7.05(m，2H)，6.71(br s，1H)，4.87(br d，1H)，4.58(br s，2H)，3.42-3.92(m，3H)，2.66-2.86(m，2H)，1.34(s，9H)。
步骤B：(R)-1-[2-氨基-3-(2，4，5-三氟苯基)丙基]-3-苄基硫脲，盐酸盐
标题化合物用上述步骤A得到的化合物，通过类似实施例1步骤B的方法合成得到。MS：354.0(M+1)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.16-7.40(m，7H)，4.69(br s，2H)，3.70-3.91(m，3H)，2.89-3.04(m，2H)。
基本上按照实施例27中描述的方法，由中间体II-1与不同的异氰酸酯或异硫氰酸酯反应制得了在表3中列出的实施例化合物。
表3
生物活性试验实施例
DPP-IV活性抑制测试
仪器：酶标仪，Envision(PerkinElmer，USA)。
材料：人源DPP-IV，本实验利用杆状病毒表达系统在昆虫细胞中表达得到。底物，Ala-Pro-AMC。
过程：DPP-IV可特异性水解底物AIa-Pro-AMC生成产物AMC，AMC经355nm的紫外光激发产生460nm的发射光，动态测量单位时间内460nm波长处荧光值线性变化，可以定量测定DPP-IV活性。
比较测活体系中存在和不存在化合物样品时DPP-IV的活性，判断样品是否具有抑制活性；如果有，测定不同样品浓度下DPP-IV活性，计算样品抑制DPP-IV的IC50，即半数抑制浓度。
测定样品：抑制活性的反应体系100μL中包括100Mm Hepes、pH 7.4，10μMAla-Pro-AMC，100pM DPP-IV以及溶解于DMSO的待测样品，DMSO含量为2％。测活温度为室温；加到96孔聚苯乙烯酶标板中的顺序为：DMSO、水、缓冲液、酶、底物。混匀，用荧光测定仪器读取荧光值。
每2分钟记录一个荧光值；共记录5个值。读完后，对5个单点的值进行斜率分析，所得斜率即为酶的反应初速度，单位为RFUs/min。
上述测活体系所得反应速度是全酶活性的反应速度。化合物溶于DMSO中；测定的溶解有一定浓度化合物的DMSO(2μL)的反应速度为化合物作用下的反应速度。两者比较，判断化合物是否具有抑制作用。
对于在一定条件下表现出活性的样品，测定活性剂量依赖关系，即IC50/EC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟合得到，计算所用软件为Graphpad Prism 4；拟合所使用的模型为S型剂量反应模型sigmoidal dose-response(variable slope)；对于大多数抑制剂筛选模型，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。
实施例IC50数据
| 实施例 | IC50(DPP-IV)/μM |
| 1 | 2.50 |
| 4 | 0.91 |
| 5 | 0.77 |
| 8 | 1.01 |
| 10 | 1.30 |
| 12 | 1.00 |
| 15 | 0.91 |
| 16 | 0.42 |
| 19 | 1.36 |
| 21 | 0.21 |
| 23 | 0.76 |
| 24 | 0.73 |
| 25 | 1.28 |
| 28 | 0.70 |
结果：使用该分析，本发明化合物通常显示的活性为IC50＜100μM，优选＜10μM和更优选＜1μM。
Claims (11)
1.通式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐，
其中：
Ar为未取代或者被1～5个R7取代的苯基；其中，R7为卤素、未取代或被1～5个卤素原子取代的C1-2烷基或氰基；
R1和R2各自独立地为H；
R3和R4各自独立地为H或C1-6烷基；
R5为H、未取代或取代的C1-6烷基；所述取代是被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基中的取代基取代；
X为-SO2-、-C(O)NR9-、-C(S)NR9-或-CO-；其中，R9为H、C1-6烷基；
R6为未取代或其中的芳基被1～5个R11取代的(CH2)m-芳基，未取代或其中的杂芳基被1～5个R11取代的(CH2)m-杂芳基；其中，m为0或1；所述R11为卤素、氰基、NHCOR13或R13，其中R13为芳基、杂芳基或C1-6烷基，所述R13非必需地被卤素、氰基、羧基、三氟甲基或C1-4烷氧基取代；
其中，所述芳基为苯基或萘基；
所述杂芳基为异噁唑基、吡唑基、吡啶基或喹啉基。
2.根据权利要求1所述的通式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐，其中，所述化合物或其药学可接受的盐进一步由下述通式(Ia)表示：
其中，Ar、X、R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义同权利要求1。
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐，其中，
Ar为未取代或者被1～3个R7取代的苯基；其中，R7为卤素或氰基；
R1和R2各自独立地为H；
R3和R4各自独立地为H或C1-6烷基；
R5为H、C1-6烷基；
X为-SO2-、-C(O)NR9-、-C(S)NR9-或-CO-；其中，R9为H或C1-6烷基；
R6的定义同权利要求1。
4.根据权利要求3所述的通式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐，其中，
Ar为未取代或者被1～3个R7取代的苯基；其中，R7为F、Cl或氰基；
R1和R2各自独立地为H；
R3和R4各自独立地为H或C1-3烷基；
R5为H或C1-3烷基；
X为-SO2-、-C(O)NR9-或-C(S)NR9-；其中，R9为H或C1-3烷基；
R6为未取代或其中的芳基被1～3个R11取代的(CH2)m-芳基，未取代或其中的杂芳基被1～3个R11取代的(CH2)m-杂芳基；其中，m为0或1；所述R11为卤素、氰基、NHCOR13或R13，其中R13为芳基、杂芳基或C1-6烷基，所述R13非必需地被卤素、氰基、羧基、三氟甲基或C1-4烷氧基取代；
其中，所述芳基为苯基或萘基；
所述杂芳基为异噁唑基、吡唑基、吡啶基或喹啉基。
5.根据权利要求4所述的通式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐，其中，
Ar为未取代或者被1～3个F取代的苯基。
R1、R2、R3和R4为H；
R5为H或C1-3烷基；
X为-SO2-、-C(O)NH-或-C(S)NH-；
R6为未取代或其中的芳基被1～3个R11取代的(CH2)m-芳基，未取代或其中的杂芳基被1～3个R11取代的(CH2)m-杂芳基；其中，m为0或1；所述R11为卤素、氰基、NHCOR13或R13，其中R13为芳基、杂芳基或C1-6烷基，所述R13非必需地被卤素、氰基、羧基、三氟甲基或C1-4烷氧基取代；
其中，所述芳基为苯基或萘基；
所述杂芳基为异噁唑基、吡唑基、吡啶基或喹啉基。
6.如下结构的化合物或其药学可接受的盐，其中，所述化合物具体为：
7.权利要求1所述的通式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐的制备方法，其特征在于，在包括三乙胺或N,N-二异丙基乙胺的碱的存在下，中间体Ⅱ与R6X-Cl、R6NCO或R6NCS反应，生成氨基被保护的含有R6X-结构的中间体Ⅲ；
然后，中间体Ⅲ脱保护即得通式(I)表示的化合物；
其中Ar、R1、R2、R3、R4、X和R6的定义与权利要求1相同，PG为氨基保护基。
8.根据权利要求7所述的通式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐的制备方法，其 特征在于，当中间体II为中间体II-1，即(2R)-[1-氨基-3-(2,4,5-三氟苯基)丙基-2-基]-氨基甲酸叔丁酯时，制备方法为：
将Ar-Br或Ar-I1用镁Mg处理形成相应的格氏试剂，然后用(S)-Garner醛2处理，形成仲醇3；将醇3在四氢呋喃THF中通过与氢化钠NaH、二硫化碳CS2以及碘甲烷MeI反应形成黄原酸酯4；化合物4经过自由基反应，由偶氮二异丁腈AIBN引发自由基，经三丁基氢化锡Bu3SnH还原得到化合物5；化合物5在对甲苯磺酸TsOH和甲醇MeOH中再脱保护得到BOC保护的苯丙氨醇6；化合物6在包括三乙胺TEA的碱性条件下用甲磺酰氯MsCl处理，得到甲磺酸酯7；甲磺酸酯7在DMF中与叠氮化钠NaN3反应，生成叠氮化物8；化合物8在H2O/THF的存在下用三苯基膦Ph3P还原生成中间体II-1；
其中，Ar为2,4,5-三氟苯基。
9.一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的权利要求1所述的通式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐以及可药用载体。
10.权利要求1所述的通式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐在制备治疗或预防与DPP-IV有关的疾病的药物中的用途。
11.根据权利要求10所述用途，其特征在于，所述与DPP-IV有关的疾病为：2型糖尿病和由其引发的并发症、减弱的葡萄糖耐受、代谢性酸中毒、酮症、代谢失调综合症、关节炎、骨质疏松症、肥胖和肥胖相关的疾病、外周血管性疾病、心力衰竭、心肌缺血、脑缺血和再灌注、肌无力、高血脂症、阿尔茨海默症、不孕症、卵巢多囊综合症、免疫调节性疾病、炎症性肠道综合症、炎症性肠道病或溃疡性结肠炎。
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