CN101341129A

CN101341129A - 作为因子xia抑制剂的芳基丙酰胺，芳基丙烯酰胺，芳基丙炔酰胺，或芳基甲基脲类似物

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Publication number: CN101341129A
Application number: CNA2006800472472A
Authority: CN
Inventors: 唐纳德·J·p·平托; 乔安妮·M·斯马尔赫尔; 詹姆斯·R·科尔特; 胡子伦; 库勒恩·L·卡瓦拉罗; 保罗·J·吉利根; 陈丽芬; 莱昂·M·史密斯Ⅱ
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2005-12-14
Filing date: 2006-12-13
Publication date: 2009-01-07
Anticipated expiration: 2026-12-13
Also published as: CN101341129B; ZA200805028B; ES2365815T3

Abstract

本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐或溶剂化物形式，其中变量A、L₁、M及R¹¹均如本文定义。式(I)化合物为凝血级联和/或接触活化系统的丝氨酸蛋白酶的选择性抑制剂；例如凝血酶、Xa因子、XIa因子、IXa因子、VIIa因子和/或血浆激肽释放酶。具体而言，其涉及选择性XIa因子抑制剂或fXIa和血浆激肽释放酶的双重抑制剂的化合物。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物，和使用这些化合物治疗血栓栓塞性和/或炎性病症的方法。

Description

作为因子XIA抑制剂的芳基丙酰胺，芳基丙烯酰胺，芳基丙炔酰胺，或芳基甲基脲类似物

相关申请案的交叉参考

本申请案主张下列美国临时申请的优先权益：序号60/750,130，2005年12月14日提出；序号60/821,163，2006年8月2日提出；以及序号60/865,211，2006年11月10日提出，其每一件均并于本文供参考。

【技术领域】

一般而言，本发明涉及新颖的芳基丙酰胺、芳基丙烯酰胺、芳基丙炔酰胺或芳基甲基脲化合物及其类似物，其可作为凝血级联和/或接触活化系统的丝氨酸蛋白酶的选择性抑制剂使用；该蛋白酶例如凝血酶、XIa因子、Xa因子、IXa因子和/或VIIa因子，和/或血浆激肽释放酶。具体而言，其涉及是选择性XIa因子抑制剂或fXIa和血浆激肽释放酶双重抑制剂的化合物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，及其使用方法。

【现有技术】

XIa因子是一种参与调节凝血的血浆丝氨酸蛋白酶。虽然血液凝固对于调节生物体的止血是必要的，但其也参与许多病理状况。在血栓形成中，可形成血凝块或血栓，且局部阻塞循环，造成缺血与器官损害。或者，在称为栓塞的过程中，血块可移动，且随后变成截留在末梢血管中，在此它再一次造成缺血与器官损害。源自于病理学血栓形成的疾病，被总称为血栓性或血栓栓塞性病症，且包括急性冠脉综合征、不稳定绞痛、心肌梗塞、心腔中的血栓形成、缺血性中风、深静脉血栓形成、外周动脉闭塞病、短暂性缺血发作及肺栓塞。此外，血栓形成发生在与血液接触的人造表面上，包括导管与人工心脏瓣膜。因此，抑制凝血的药物或抗凝血剂为″预防与治疗血栓性栓塞性病症的关键药剂″(Hirsh J.等人Blood 2005，105，453-463)。血栓栓塞性病症是工业化世界中之死亡与残疾的最大原因。

凝血在体内通过组织因子(TF)结合至VII因子(FVII)以产生VIIa因子(FVIIa)所引发。所形成的TF:FVIIa复合物活化IX因子(FIX)与X因子(FX)，其导致产生Xa因子(FXa)。在此途径被组织因子途径抑制剂(TFPI)封闭之前，所产生的FXa催化凝血酶原转变成少量凝血酶。然后，此凝血过程凭借V、VIII及XI因子的反馈活化作用，被催化量的凝血酶进一步传播(Walsh，P.N.Thromb.Haemostasis.1999，82，234-242)。所产生的凝血酶突发将纤维蛋白原转变成纤维蛋白，纤维蛋白聚合形成血凝块的结构骨架，并活化血小板，它是凝血的主要细胞成份(Hoffman，M.Blood Reviews 2003，17，S1-S5)。XIa因子在传播这个放大的回路上扮演重要角色，且因此是抗血栓形成疗法的诱人靶标。

当血液被曝露至人造表面(例如血液透析期间、″体外循环″心血管手术、血管移植物、细菌败血病)时，在细胞表面、细胞受体及胞外间质上，引发凝血的替代方式是手术性的。此过程亦被称为接触活化作用。XII因子的表面吸附会导致因子XII分子中的构象变化，于是促进对蛋白酶解活性因子XII分子(XIIa因子与XIIf因子)的活化。XIIa(或XIIf)因子具有许多靶蛋白质，包括血浆前激肽释放酶与XI因子。活性血浆激肽释放酶进一步活化XII因子，导致接触活化作用的放大。或者，丝氨酸蛋白酶脯胺酰基羧基肽酶可在细胞与基质表面上形成的多蛋白质复合物中，活化与高分子量激肽原复合的血浆激肽释放酶(Shariat-Madar等人Blood 2006，108，192-199)。接触活化作用是表面介导的过程，部份负责调节血栓形成与发炎，并至少部份受到纤溶物-、补体-、激肽原/激肽-及其它体液与细胞途径的介导(回顾，Coleman R.Contact Activation Pathway(接触活化途径)，Hemostasis and Thrombosis(止血与血栓形成)的第103-122页，Lippincott Williams & Wilkins2001；Schmaier A.H.Contact Activation(接触活化作用)，，Thrombosisand Hemostasis(血栓形成与出血)的第105-128页，1998)。接触活化系统对血栓栓塞性疾病的生物学关联性，由XII因子缺乏小鼠的表现型所支持。更具体而言，XII因子缺乏小鼠在数种血栓形成模型以及中风模型中被保护而免于血栓性血管堵塞，且XII缺乏小鼠的表现型与XI缺乏小鼠相同(Renne等人J.Exp.Medicine 2005，202，271-281；Kleinschmitz等人J.Exp.l Medicine，2006，203，513-518)。XI因子是XIIa因子的下游、结合XII及XI缺乏小鼠的表现型相同的事实，表明接触活化系统可在体内XI因子活化作用上扮演主要角色。

XI因子为类胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶酶原，且以相对较低浓度存在于血浆中。在内部R369-I370键处的蛋白酶解活化作用产生重链(369个氨基酸)与轻链(238个氨基酸)。后者含有典型的类胰蛋白酶催化三联体(H413、D464及S557)。XI因子被凝血酶的活化作用据认为发生于带负电荷的表面上，最可能在活化的血小板表面上。血小板含有对活化的XI因子的高亲和力(0.8nM)特异性位点(130-500/血小板)。活化后，XIa因子保持表面结合，且识别IX因子作为其正常的大分子底物(Galiani，D.Trends Cardiovasc.Med.2000，10，198-204)。

除了上述反馈活化机制以外，凝血酶激活凝血酶活化的纤溶抑制剂(TAFI)，血浆羧肽酶，其分裂纤维蛋白上C-末端的赖氨酸与精胺酸残基，降低纤维蛋白加强组织型纤溶酶原激活剂(tPA)依赖性纤溶酶原活化的能力。在针对FXIa的抗体存在下，凝块溶解可更迅速地发生，而与血浆TAFI浓度无关(Bouma，B.N.等人，Thromb.Res.2001，101，329-354)。因此，预期XIa因子的抑制剂是抗凝血剂和纤溶酶原。

针对XI因子的抗血栓栓塞性作用的进一步证据来自缺乏XI因子的小鼠。已证实完全fXI缺乏会保护小鼠免于氯化铁(FeCl₃)-诱发的颈动脉血栓形成(Rosen等人Thromb Haemost 2002，87，774-77；Wang等人，JThromb Haemost 2005，3，695-702)。而且，XI因子缺乏会援救围产期完全蛋白C缺乏的致命表现型(Chan等人，Amer.J.Pathology 2001，158，469-479)。此外，针对人类XI因子的狒狒交叉反应性、功能阻断抗体，会对抗狒狒动脉-静脉旁路血栓形成(Gruber等人，Blood 2003，102，953-955)。关于XIa因子的小分子抑制剂抗血栓作用的证据，也公开于已公告的美国专利申请US20040180855A1中。综合起来，这些研究指出靶XI因子将降低血栓性与血栓栓塞性疾病的倾向。

基因证据显示XI因子不需要正常体内稳态，暗示与竞争性抗血栓机制比较，XI因子机制的优越安全性形态。与血友病A(VIII因子缺乏)或血友病B(IX因子缺乏)相反，造成XI因子缺乏(血友病C)的XI因子基因的突变仅造成轻度至中度出血体质，其特征主要是手术后或外伤后，但极少自发性出血。手术后出血大部份发生在具有高浓度内源性纤溶活性的组织(例如口腔与泌尿生殖系统)中。这些情况大部份幸运地因手术前APTT(内在系统)延长而被确认，无需任何先前的出血史。

抑制XIa作为抗凝血疗法的安全性增加进一步受到以下事实的支持，XI因子基因敲除小鼠，不具有可测到的XI因子蛋白，其会正常发育，且具有正常生命期限。未曾发现自发性出血的证据。APTT(内在系统)以基因剂量依赖性方式被延长。令人感兴趣的是，即使在严重刺激凝血系统(尾巴截断)后，与野生型及杂合型同窝出生者比较，流血时间并未显著延长(Gailiani，D.Frontiers in Bioscience(生物科学前沿)2001，6，201-207；Gailiani，D.等人，Blood Coagulation and Fibrinolysis(凝血与纤溶)1997，8，134-144)。综合起来，这些观察资料指出高水平的XIa因子抑制，应会被良好地耐受。这与使用其它凝血因子的基因打靶实验相反。

XI因子的体内活化可通过与C1抑制剂或α1抗胰蛋白酶的复合物形成而确定。在50位患有急性心肌梗塞(AMI)患者的研究中，大约25％患者具有高于该复合物ELISA正常范围上限的值。此项研究可被视为至少在患有AMI的患者亚群中，XI因子活化有助于凝血酶形成的证据(Minnema M.C.等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2000，20，2489-2493)。第二项研究确立了冠状动脉硬化程度与带有α1抗胰蛋白酶的复合物中的XIa因子之间的正相关性(Murakami，T.等人，Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995，15，1107-1113)。于另一项研究中，XI因子水平在患者中高于第90百分位数伴随着静脉血栓形成的风险增加了2.2-倍增加的危险(Meijers，J.C.M.等人，N.Engl.J.Med.2000，342，696-701)。

血浆激肽释放酶为类胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶的酶原，且在血浆中有35至50微克/毫升。基因结构类似XI因子，整体而言，血浆激肽释放酶的氨基酸序列，与XI因子具有58％同源性。通过XIIa因子在内部I389-R390键处的蛋白酶解活化作用，产生重链(371个氨基酸)与轻链(248个氨基酸)。血浆激肽释放酶的活性位置包含在轻链中。血浆激肽释放酶的轻链与蛋白酶抑制剂反应，包括α2巨球蛋白与C1-抑制剂。令人感兴趣的是，在高分子量激肽原(HMWK)存在下，肝素会显著加速血浆激肽释放酶被抗凝血酶III的抑制。于血液中，大部份血浆激肽释放酶在带有HMWK的复合物中循环。血浆激肽释放酶裂解HMWK释出缓激肽。缓激肽释放造成血管渗透性增加与血管扩张(回顾，Coleman，R.Contact Activatin Pathway(接触活化途径)，Hemostasis andThrombosis(止血与血栓形成)的第103-122页，Lippincott Williams &Wilkins 2001；Schmaier A.H.Contact Activatin(接触活化作用)，Thrombosis and Hemorrhage(血栓形成与出血)的第105-128页，1998)。

据报告抑制XIa因子的蛋白质或肽公开于WO 01/27079中。但是，在制备药物时，使用小有机化合物有优势，例如，与大蛋白质或肽相比较，小化合物在制造制剂时，通常具有较良好的口服生物利用度与相容性，以帮助投送药物。XIa因子的小分子抑制剂公开于美国专利申请案公布，例如US20040235847A1、US20040220206A1、US20050228000A1、US20060009455A1及US20050282805A1中。

此外，还期望发现与已知丝氨酸蛋白酶抑制剂相比较，药理学特性改善的新化合物。例如，优选发现相对于其它丝氨酸蛋白酶具有改善的XIa因子抑制活性以及对XIa因子的选择性的新化合物。还优选发现相对于其它丝氨酸蛋白酶具有改善的血浆激肽释放酶抑制活性及对血浆激肽释放酶的选择性的新化合物。还期望且优选发现在一或多个下列类目中具有有利及改良特征的化合物，所述类目作为实例给出，并非旨在限制：(a)药代动力学性质，包括口服生物利用度；(b)药物性质；(c)剂量要求；(d)降低血液浓度峰谷特性的因素；(e)增加活性药物在受体处浓度的因素；(f)降低临床药物-药物相互作用倾向的因素；(g)降低不利副作用可能性的因素；和(h)改良制造成本或可行性的因素。

【发明内容】

本发明提供了新颖的芳基丙酰胺、芳基丙烯酰胺、芳基丙炔酰胺或芳基甲基脲化合物及其类似物，或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂化物或前体药物，其可作为丝氨酸蛋白酶、尤其是XIa因子及/或血浆激肽释放酶的选择性抑制剂使用可药用。

本发明还提供制造本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂化物或前体药物的方法与中间体。

本发明还提供药物组合物，其包含可药用的载体及至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂化物或前体药物。

本发明还提供一种调节凝血级联和/或接触活化系统的方法，其包括对需要这种治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂化物或前体药物。

本发明还提供一种治疗血栓栓塞性病症的方法，其包括对需要这种治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂化物或前体药物。

本发明还提供一种治疗炎性疾病病症的方法，其包括对需要这种治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂化物或前体药物。

本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂化物或前体药物供治疗使用。

本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂化物或前体药物在制造治疗血栓性或血栓栓塞性病症的药物中的用途。

本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂化物或前体药物在制造治疗炎性病症的药物中的用途。

本发明的这些和其它特征将在后续的公开内容中，以展开的形式叙述。

发明具体内容

第一方面，本发明提供了尤其是式(I)的化合物：

或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂化物或前体药物，

其中：

A是被0-1个R¹与0-3个R²取代的C_3-10碳环，或5-至12-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-1个R¹与0-3个R²取代；条件是当A为含有一或多个氮原子的杂环时，A不通过A环上的任何氮原子连接至L₁；

L₁为-CH₂(R⁵)CH₂-、-CH(NR⁷R⁸)CH₂-、-C(R⁵)＝CH-、-C≡C-、-OCH₂-、-CR⁵R⁶NH-、-CH₂O-、-SCH₂-、-SO₂CH₂-、-CH₂NR¹⁰-或-NHNH-；

条件是当L1为-CH₂O-时，则A不是未经取代的苯基；

M是

R¹在每一存在处，独立地为F、Cl、Br、I、OCF₃、CF₃、-(CH₂)_rOR^a、-(CH₂)_rSR^a、CN、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-C(＝NR⁸)NR⁸R⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-S(O)_pNR⁸R⁹或被0-1个R^1a取代的C_1-6烷基；

R^1a为F、OCF₃、CF₃、OR^a、SR^a、CN、-NR⁷R⁸、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R^c、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸SO₂R^c或-(CF₂)_rCF₃；

R²在每一存在处，独立地为＝O、F、Cl、Br、OCF₃、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、-(CH₂)_rOR^a、-(CH₂)_rSR^a、-(CH₂)_rC(O)R^a、-(CH₂)_rC(O)OR^a、-(CH₂)_rOC(O)R^a、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-(CH₂)_rC(O)NR⁸R⁹、-(CH₂)_rNR⁸C(O)R^c、-(CH₂)_rNR⁸C(O)OR^c、-NR⁸C(O)NR⁸R^c、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)_pR^c、-S(O)R^c、-S(O)₂R^c、被0-1个R^2a取代的C_1-6烷基、任选被0-2个R^2b取代的-(CH₂)_r-3-7元碳环，或-(CH₂)_r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-2个R^2b取代；

或者，当R¹与R²基团为相邻原子上的取代基时，它们可以和它们所连接的原子结合一起，以形成5-至7-元碳环或杂环，所述碳环或杂环包含碳原子与0-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，且被0-2个R^g取代；

R^2a为F、OCF₃、CF₃、OR^a、SR^a、CN、-NR⁷R⁸、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R^c、-NR⁸C(O)OR^c、-NR⁸C(O)NR⁸R^c、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸SO₂R^c或-(CF₂)_rCF₃；

R^2b在每一存在处，独立地为＝O、F、Br、Cl、OCF₃、CF₃、-(CH₂)_rOR^a、-(CH₂)_rSR^a、-(CH₂)_rCN、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-(CH₂)_rC(O)OR^a、-(CH₂)_rOC(O)OR^a、-(CH₂)_rC(O)NR⁸R⁹、-(CH₂)_rNR⁸C(O)R^c、-(CH₂)_rNR⁸C(O)OR^c、-(CH₂)_rS(O)_pNR⁸R⁹、-(CH₂)_rNR⁸SO₂R^c、C_1-4烷基或-(CF₂)_rCF₃；

R³在每一存在处，独立地为被0-3个R^3a与0-1个R^3d取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环，或-(CH₂)_r-5-至12-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-3个R^3a与0-1个R^3d取代；

R^3a在每一存在处，独立地为＝O、＝NR⁸、F、Cl、Br、I、OCF₃、CF₃、-(CH₂)_rCN、NO₂、-(CH₂)_rOR^3b、-(CH₂)_rSR^3b、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-NHC(O)NR⁸R⁹、-(CH₂)_rC(O)OR^3b、-C(O)C_1-4烷基、-SO₂NHR^3b、-SO₂NHCOR^3c、-SO₂NHCO₂R^3c、-CONHSO₂R^3c、-(CH₂)_rNR⁸C(O)R^3b、-(CH₂)_rNR⁸CO₂R^3c、-(CH₂)_rS(O)_pNR⁸R⁹、-(CH₂)_rNR⁸S(O)_pR^3c、-NHSO₂CF₃、-S(O)R^3c、-S(O)₂R^3c、-(CH₂)_rOC(O)R^3b、-(CH₂)_rC(O)NR⁸R⁹、-(CH₂)_rOC(O)NR⁸R⁹、-NHCOCF₃、-NHSO₂R^3c、-CONHOR^3b、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷氧基-、被R^3e取代的C_1-6烷基、被R^3e取代的C_2-6烯基、被R^3e取代的C_1-6炔基、被0-1个R^3d取代的C_3-6环烷基、被0-3个R^3d取代的-(CH₂)_r-C_6-10碳环，或-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环系被0-3个R^3d取代；

或者，当两个R^3a基团在相邻原子上被取代时，其可与它们所连接的原子结合在一起，以形成被0-2个R^3d取代的C_3-10碳环，或5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-2个R^3d取代；

R^3b在每一存在处，独立地为H、被0-2个R^3d取代的C_1-6烷基、被0-2个R^3d取代的C_2-6烯基、被0-2个R^3d取代的C_2-6炔基、被0-3个R^3d取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环、或-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-3个R^3d取代；

R^3c在每一存在处，独立地为被0-2个R^3d取代的C_1-6烷基、被0-2个R^3d取代的C_2-6烯基、被0-2个R^3d取代的C_2-6炔基、被0-3个R^3d取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环、或-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-3个R^3d取代；

R^3d在每一存在处，独立地为H、＝O、F、Cl、Br、CN、NO₂、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-(CH₂)_rOR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)R^a、-NR⁸C(O)R^c、-C(O)NR⁸R⁹、-S(O)₂NR⁸R⁹、-NR⁷R⁸、-NR⁸S(O)₂NR⁸R⁹、-NR⁸S(O)₂R^c、-S(O)_pR^c、-(CF₂)_rCF₃、被0-2个R^e取代的C_1-6烷基、被0-2个R^e取代的C_2-6烯基、被0-2个R^e取代的C_2-6炔基、被0-3个R^d取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环、或-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-3个R^d取代；

R^3e在每一存在处，独立地为H、-(CH₂)_rOR^a、F、＝O、CN、NO₂、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)R^a、-NR⁸C(O)R^c、-C(O)NR⁸R⁹、-S(O)₂NR⁸R⁹、-NR⁸S(O)₂NR⁸R⁹、-NR⁸S(O)₂R^c、-S(O)_pR^c、-(CF₂)_rCF₃、被0-3个R^d取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环，或-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-3个R^d取代；

R⁴在每一存在处，独立地为H、F、Cl、Br、I、OCF₃、CF₃、CN、NO₂、-(CH₂)_rOR^a、-(CH₂)_rSR^a、-(CH₂)_rC(O)R^a、-(CH₂)_rC(O)OR^a、-OC(O)R^a、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-NR⁸(CH₂)_rC(O)OR^a、-(CH₂)_rC(O)NR⁸R⁹、-(CH₂)_rNR⁸C(O)R^c、-(CH₂)_rNR⁸C(O)₂R^b、-(CH₂)_rNR⁸C(O)NR⁸R⁹、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)_pR^c、-S(O)₂R^c或被0-2个R^4a取代的C_1-4烷基；

R^4a在每一存在处，独立地为H、F、＝O、C_1-6烷基、OR^a、SR^a、CF₃、CN、NO₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-NR⁷R⁸、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R^c、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)_pR^c、-S(O)R^c或-S(O)₂R^c；

R⁵在每一存在处，独立地为H、F、CF₃、-(CH₂)_rOR^a、＝O、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-S(O)_pNR⁸R⁹、-(CH₂)_rCO₂R^a、-(CH₂)_rCONR⁸R⁹或C_1-4烷基；

R⁶在每一存在处，独立地为H、F或C_1-4烷基；

R⁷在每一存在处，独立地为H、C_1-6烷基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环、-(CH₂)_n-(5-至10-元杂芳基)、-C(O)R^c、-CHO、-C(O)₂R^c、-S(O)₂R^c、-CONR⁸R^c、-OCONHR^c、-C(O)O-(C_1-4烷基)OC(O)-(C_1-4烷基)、或-C(O)O-(C_1-4烷基)OC(O)-(C_6-10芳基)；其中所述烷基、碳环、杂芳基及芳基被0-2个R^f取代；其中所述杂芳基包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子；

R⁸在每一存在处，独立地为H、C_1-6烷基、-(CH₂)_n-苯基、或-(CH₂)_n-5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子；其中所述烷基、苯基及杂环任选被0-2个R^f取代；

或者，R⁷与R⁸，当连接至相同氮时，合并而形成5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与0-3个选自N、O及S(O)_p的其它杂原子，其中所述杂环被0-2个R^f取代；

R^8a为H或C_1-4烷基；

R⁹在每一存在处，独立地为H、C_1-6烷基或-(CH₂)_n-苯基；其中所述烷基与苯基任选被0-2个R^f取代；

或者，R⁸与R⁹，当连接至相同氮时，合并而形成5-至12-元杂环，其包含：碳原子与0-2个选自N、O及S(O)_p的其它杂原子，其中所述杂环被0-2个R^d取代；

R¹⁰在每一存在处，独立地为H或被0-3个R^10a取代的C_1-6烷基；

R^10a在每一存在处，独立地为H、＝O、C_1-4烷基、OR^a、SR^a、F、CF₃、CN、NO₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R^c、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)_pR^c或-S(O)_pR^c；

R¹¹为C_1-4卤烷基、-C(O)NR⁸R⁹、-CH₂C(O)NR⁸R⁹、-CH₂CH₂C(O)NR⁸R⁹、-C(O)R^a、-CH₂C(O)R^a、-CH₂CH₂C(O)R^a、-C(O)OR^a、-CH₂C(O)OR^a、-CH₂CH₂C(O)OR^a、被0-3个R^11c取代的C_1-6烷基、被0-3个R^11a取代的C_2-6烯基、被0-3个R^11a取代的C_2-6炔基、被0-3个R^11b取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环、或-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-3个R^11b取代；

R^11a在每一存在处，独立地为H、＝O、OR^a、SR^a、F、CF₃、CN、NO₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-NR⁷R⁸、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R^c、-NR⁸C(O)OR^c、-NR⁸CHO、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)_pR^c、-S(O)_pR^c、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷氧基-、被0-3个R^d取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环、或-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，且被0-3个R^d取代；

R^11b在每一存在处，独立地为H、＝O、＝NR⁸、OR^a、-CH₂OR^a、F、Cl、Br、CN、NO₂、CF₃、OCF₃、OCHF₂、-C(CH₃)₂OR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-NR⁷R⁸、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁷C(O)R^b、-NR⁸C(O)₂R^c、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)_pR^c、-S(O)_pR^c、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷氧基-、被0-3个R^d取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环、或-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，且被0-3个R^d取代；

或者，当两个R^11b基团为相邻原子上的取代基时，其可和它们所连接的原子结合在一起，以形成5-至7-元杂环，其包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，且被0-2个R^g取代；

R^11c在每一存在处，独立地为H、＝O、OR^a、SR^a、F、CF₃、CN、NO₂、-NR⁷R⁸、-NR⁸C(O)R^c、-NR⁸C(O)OR^c、-NR⁸CHO、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)_pR^c、-S(O)_pR^c、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷氧基-、被0-3个R^d取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环、或-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，且被0-3个R^d取代；

R^a在每一存在处，独立地为H、CF₃、C_1-6烷基、-(CH₂)_r-C_3-7环烷基、-(CH₂)_r-C_6-10芳基、或-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环基团任选被0-2个R^f取代；

R^b在每一存在处，独立地为CF₃、OH、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、被0-2个R^d取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环、或-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，且被0-3个R^d取代；

R^c在每一存在处，独立地为CF₃、被0-2个R^f取代的C_1-6烷基、被0-2个R^f取代的C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5-至10-元杂芳基、(C_6-10芳基)-C_1-4烷基、或(5-至10-元杂芳基)-C_1-4烷基，其中所述芳基被0-3个R^f取代，且所述杂芳基包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，且被0-3个R^f取代；

R^d在每一存在处，独立地为H、＝O、＝NR⁸、OR^a、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、-NR⁷R⁸、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)R^a、-NR⁸C(O)R^c、-C(O)NR⁸R⁹、-SO₂NR⁸R⁹、-NR⁸SO₂NR⁸R⁹、-NR⁸SO₂-C_1-4烷基、-NR⁸SO₂CF₃、-NR⁸SO₂-苯基、-S(O)₂CF₃、-S(O)_p-C_1-4烷基、-S(O)_p-苯基、-(CF₂)_rCF₃、被0-2个R^e取代的C_1-6烷基、被0-2个R^e取代的C_2-6烯基、或被0-2个R^e取代的C_2-6炔基；

R^e在每一存在处，独立地为＝O、OR^a、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、-NR⁷R⁸、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-NR⁸C(O)R^c、-C(O)NR⁸R⁹、-SO₂NR⁸R⁹、-NR⁸SO₂NR⁸R⁹、-NR⁸SO₂-C_1-4烷基、-NR⁸SO₂CF₃、-NR⁸SO₂-苯基、-S(O)₂CF₃、-S(O)_p-C_1-4烷基、-S(O)_p-苯基或-(CF₂)_rCF₃；

R^f在每一存在处，独立地为H、＝O、-(CH₂)_rOR^g、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、-NR^gR^g、-C(O)R^g、-C(O)OR^g、-NR^gC(O)R^g、-C(O)NR^gR^g、-SO₂NR^gR^g、-NR^gSO₂NR^gR^g、-NR^gSO₂-C_1-4烷基、-NR^gSO₂CF₃、-NR^gSO₂-苯基、-S(O)₂CF₃、-S(O)_p-C_1-4烷基、-S(O)_p-苯基、-(CF₂)_rCF₃、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_n-苯基，或-(CH₂)_n-5-至10-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子；

R^g在每一存在处，独立地为H、C_1-6烷基或-(CH₂)_n-苯基；

n，在每一存在处，选自0，1，2，3和4；

p，在每一存在处，选自0，1和2；及

r，在每一存在处，选自0，1，2，3和4；

其条件是：

当M为咪唑环、L₁为-C(R⁵R⁶)NH-或-CH₂O-、且R³为未经取代的苯基时，则R¹¹不为-CH₂-(3-吲哚基)；

M为咪唑环、L₁为-CH＝CH-、A为卤素取代的苯基、且R¹¹为-CH₂-(吡啶基)时，则R^3a不为任选取代的吗啉基。

第二方面，在第一方面的范围内，本发明包括式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂化物或前体药物，其中：

R³在每一存在处，独立地为被0-3个R^3a与0-1个R^3d取代的苯基、被0-3个R^3a与0-1个R^3d取代的萘基、被0-3个R^3a与0-1个R^3d取代的1，2，3，4-四氢萘基、或-(CH₂)_r-5-至12-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-3个R^3a与0-1个R^3d取代；

R⁴在每一存在处，独立地为H、Me、Et、Pr、F、Cl、Br、I、OCF₃、CF₃、CN、NO₂、-(CH₂)_rOH、-(CH₂)_r C(O)OR^a、OR^a、SR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-NR⁷R⁸、-(CH₂)_rNH₂、-NR⁸(CH₂)_rC(O)OR^a、-(CH₂)_rC(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R^c、-NR⁸C(O)OR^c、-NR⁸C(O)NR⁸R⁹、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)_pR^c或-S(O)₂R^c；且

R¹¹为C_1-4卤烷基、-CH₂C(O)NR⁸R⁹、-CH₂CH₂C(O)NR⁸R⁹、-CH₂C(O)R^a、-CH₂CH₂C(O)R^a、-CH₂C(O)OR^a、-CH₂CH₂C(O)OR^a、被0-2个R^11c取代的C_1-6烷基、被0-2个R^11a取代的C_2-6烯基、被0-2个R^11a取代的C_2-6炔基、被0-3个R^11b取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环、或-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环系被0-3个R^11b取代。

第三方面，于第一方面的范围内，本发明包括式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂化物或前体药物，其中：

R¹在每一存在处，独立地为F、Cl、Br、I、OCF₃、CF₃、OCH₃、CH₃、Et、NH₂、-C(＝NH)NH₂、-C(O)NH₂、-CH₂NH₂或-SO₂NH₂；

R²在每一存在处，独立地为F、Cl、Br、CF₃、NO₂、-(CH₂)_rOR^a、-(CH₂)_rSR^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R^c、-NR⁸C(O)OR^c、-NR⁸C(O)NR⁸R^c、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸SO₂R^c、-NR⁷R⁸、-S(O)R^c、-S(O)₂R^c、被0-1个R^2a取代的C_1-6烷基、或5-7元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-2个R^2b取代；

或者，当R¹与R²基团为相邻原子上的取代基时，其可与它们所连接的原子结合在一起，以形成5-至7-元碳环或杂环，所述碳环或杂环包含碳原子与0-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，且被0-2个R^g取代；

R³在每一存在处，独立地为被0-2个R^3a与0-1个R^3d取代的苯基、被0-2个R^3a与0-1个R^3d取代的萘基、被0-2个R^3a与0-1个R^3d取代的1，2，3，4-四氢萘基、或被0-2个R^3a与0-1个R^3d取代的5-至12-元杂环，其中所述杂环系选自：噻吩、呋喃、噻唑、四唑、吡啶、吡啶、吡啶酮、嘧啶、吡咯、吡唑、吲哚、2-羟吲哚、异吲哚啉、吲唑、7-氮杂吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噁唑、喹唑啉、喹啉、异喹啉、喹喔啉、酞嗪、二氢酞嗪、二氢异喹啉、二氢喹啉、二氢喹啉酮、二氢吲哚、二氢苯并咪唑、二氢苯并噁嗪、二氢喹唑啉、二氢喹喔啉、苯并噻嗪、苯并噁嗪、四氢苯并氮杂卓、二氢氮杂苯并环庚烯、及四氢喹啉；

R^3a在每一存在处，独立地为＝O、F、Cl、Br、Me、CN、OH、OMe、-OC(O)(t-Bu)、CH₂OMe、CF₃、COMe、CO₂H、CO₂Me、-CH₂CO₂H、-(CH₂)₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-CH₂CH₂CO₂Et、-CH₂CN、NH₂、-CH₂NH₂、-CH₂NMe₂、-NHCOMe、-NHCO₂Me、-NHCO₂Et、-NHCH₂CH₂CO₂H、-NHCO₂(i-Pr)、-NHCO₂(i-Bu)、-NHCO₂(t-Bu)、-NHCO₂Bn、-NHCO₂CH₂CH₂OMe、-NHCO₂CH₂CH₂-CH₂OMe、-NHCO₂CH₂CO₂H、-NHCO₂CH₂CH₂CO₂H、-NHCO₂CH₂CH₂OH、-NHCO₂CH₂CH₂NH₂、-NHCO₂CH₂-四氢呋喃-2-基、-NHCO₂CH₂CH₂CH(Me)OMe、-NHCO₂CH₂CH₂C(O)NH₂、-NHC(O)NHCH₂CH₂-吗啉代、-NHC(O)NHCO₂-吡啶-4-基、-NHCO₂CH₂-吡症-4-基、-NHCO₂CH₂-吡啶-3-基、-NHCO₂CH₂-吡啶-2-基、-NHCO₂CH₂-(哌啶-4-基)、-NHC(O)NHCH₂CH₂-吡啶-4-基、-NHCO₂CH₂CH₂-吡啶-4-基、-NHCO₂CH₂CH₂-吗啉代、-CH₂NHCO₂Me、-NHC(O)NHMe、-NHC(O)N(Me)₂、-NHC(O)NHCH₂CH₂OMe、4-[(1-氨基甲酰基-环丙烷羰基)-氨基]-、-NHSO₂Me-、-SO₂NH₂、-SO₂NHMe、-SO₂NHCH₂CH₂OH、-SO₂NHCH₂CH₂OMe、-CONH₂、-CONHMe、-CON(Me)₂、-C(O)NHCH₂CH₂OMe、-CH₂CONH₂、-CO(N-吗啉代)、NHCH₂CH₂(N-吗啉代)、-NR⁷R⁸、-NH(1H-咪唑-2-基)、1H-四唑-5-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、N-吗啉代、或-(CH₂)_r-5-至6-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-1个R^3d取代；

R⁴在每一存在处，独立地为H、F、Cl、Br、OH、OMe、NH₂、Me、Et、CF₃、-CH₂OH、-C(O)₂H、CO₂Me、CO₂Et、-C(O)NH₂、-C(O)NHMe、-C(O)N(Me)₂或-CH₂CO₂H；且

R¹¹为C_1-4卤烷基、-CH₂C(O)NR⁸R⁹、-CH₂CH₂C(O)NR⁸R⁹、-CH₂C(O)R^a、-CH₂CH₂C(O)R^a、-CH₂CH₂C(O)OR^a、被0-2个R^11c取代的C_1-6烷基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-C_3-7环烷基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-茚满基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-茚基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-苯基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-萘基、或-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-2个R^11b取代。

第四方面，本发明包括式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂化物或前体药物，其中：

A被0-1个R¹与0-3个R²取代，且选自：C_3-7环烷基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、吡咯烷基、吡啶基、吲唑基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并硫苯基、3，4-亚甲二氧基-苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基及吡唑基；

L₁是-CH₂CH₂-、-CH(NH₂)CH₂-、-CH(NHCOMe)CH₂-、-CH(NHCOEt)CH₂-、-CH(NHCO₂(t-Bu))CH₂-、-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-C≡C-、-CH₂NH-、-CH(CH₂CO₂H)NH-、-CH₂O-，-NHNH-，-SCH₂-，-SO₂CH₂-或-OCH₂-；

M为

R¹在每一存在处，独立地为F、Cl、Br、CF₃、NH₂、-CH₂NH₂、-C(＝NH)NH₂、-C(O)NH₂、-SO₂NH₂、SR^a、OR^a或被0-1个R^1a取代的C_1-6烷基；

R²在每一存在处，独立地为＝O、F、Cl、Br、CF₃、Me、Et、OR^a、CN、NO₂、NR⁷R⁸、-CH₂OMe、-SR^a、-CH₂SMe、-C(O)OR^a、-CH₂NR⁷R⁸、-SO₂NH₂、-SO₂Me、-NHSO₂R^c、-CH₂NHSO₂R^c、-C(O)NR⁸R⁹、-NHC(O)R^c、-CH₂NHC(O)R^c、-NHC(O)OR^c、-CH₂NHC(O)OR^c、-NHC(O)NHR^c、-CH₂NHC(O)NHR^c，或被0-2个R^2b取代且选自吡咯烷基、2-氧-1-吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、三唑基或四唑基的5-7元杂环，；

或者，当R¹与R²基团为相邻原子上的取代基时，其可与它们所连接的原子结合在一起，以形成5-至6-元杂环，所述杂环包含碳原子与0-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子；

R³在每一存在处，独立地为被0-2个R^3a取代的苯基、被0-2个R^3a取代的萘基、被0-3个R^3a与0-1个R^3d取代的1，2，3，4-四氢-萘基，或5-至12-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-2个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-2个R^3a取代；

R^3a在每一存在处，独立地为＝O、F、Cl、Br、Me、CN、OH、OMe、-OC(O)(t-Bu)、CH₂OMe、CF₃、COMe、CO₂H、CO₂Me、-CH₂CO₂H、-(CH₂)₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-CH₂CH₂CO₂Et、-CH₂CN、NH₂、-CH₂NH₂、-CH₂NMe₂、-NHCOMe、-NHCO₂Me、-NHCO₂Et、-NHCH₂CH₂CO₂H、-NHCO₂(i-Pr)、-NHCO₂(i-Bu)、-NHCO₂(t-Bu)、-NHCO₂Bn、-NHCO₂CH₂CH₂OMe、-NHCO₂CH₂CH₂CH₂OMe、-NHCO₂CH₂CO₂H、-NHCO₂CH₂CH₂CO₂H、-NHCO₂CH₂CH₂OH、-NHCO₂CH₂CH₂NH₂、-NHCO₂CH₂-四氢呋喃-2-基、-NHCO₂CH₂CH₂CH(Me)OMe、-NHCO₂CH₂CH₂C(O)NH₂、-NHC(O)NHCH₂CH₂-吗啉代、-NHC(O)NHCO₂-吡啶-4-基、-NHCO₂CH₂-吡啶-4-基、-NHCO₂CH₂-吡啶-3-基、-NHCO₂CH₂-吡啶-2-基、-NHCO₂CH₂-(哌啶-4-基)、-NHC(O)NHCH₂CH₂-吡啶-4-基、-NHCO₂CH₂CH₂-吡啶-4-基、-NHCO₂CH₂CH₂-吗啉代、-CH₂NHCO₂Me、-NHC(O)NHMe、-NHC(O)N(Me)₂、-NHC(O)NHCH₂CH₂OMe、4-[(1-氨基甲酰基-环丙烷羰基)-氨基]-、-NHSO₂Me、-SO₂NH₂、-SO₂NHMe、-SO₂NHCH₂CH₂OH、-SO₂NHCH₂CH₂OMe、-CONH₂、-CONHMe、-CON(Me)₂、-C(O)NHCH₂CH₂OMe、-CH₂CONH₂、-CO(N-吗啉代)、NHCH₂CH₂(N-吗啉代)、-NR⁷R⁸、-NH(1H-咪唑-2-基)、1H-四唑-5-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、或N-吗啉代、或-(CH₂)_r-5-至6-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-1个R^3d取代；

或者，两个位于相邻原子上的R^3a基团，其可与它们所连接的原子结合在一起，以形成5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-2个R^3d取代；

R⁴在每一存在处，独立地为H、F、Cl、Br、OMe、NH₂、CF₃、Me、Et、CO₂H、CO₂Me或CO₂Et；

R^8a为H、Me或Et；

R¹¹为C_1-4卤烷基、-CH₂C(O)NR⁸R⁹、-CH₂CH₂C(O)NR⁸R⁹、-CH₂C(O)R^a、-CH₂CH₂C(O)R^a、-CH₂C(O)OR^a、-CH₂CH₂C(O)OR^a、被0-2个R^11c取代的C_1-6烷基、-CH₂OBn、-CH₂SBn、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-C_3-7环烷基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-苯基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-茚满基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-茚基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-萘基，或被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-5-至10-元杂芳基，所述杂芳基选自噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、异噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基及2，2-二氧-2，3-二氢-1H-2λ⁶-苯并[c]硫苯基；

R^11b在每一存在处，独立地为H、＝O、F、Cl、Br、CF₃、OH、OMe、OEt、-CH₂OH、-C(CH₃)₂OH、-CH₂OMe、O(i-Pr)、OCF₃、OCHF₂、CN、OPh、OBn、NO₂、NH₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR⁷R⁸、-NR⁸C(O)R^c、-NR⁸C(O)₂R^c、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)_pR^c、-S(O)_pR^c、C_1-6烷基、或被0-3个R^d取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环；且

或者，当两个R^11b基团为相邻原子上的取代基时，其与它们所连接的原子结合在一起，以形成5-至7-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，且被0-2个R^g取代。

第五方面，本发明包括式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂化物或前体药物，其中：

A系被0-2个R²取代，且选自：

R²在每一存在处，独立地为＝O、F、Cl、Br、Me、CF₃、OMe、OEt、OPh、OBn、SMe、SEt、S(n-Pr)、SBn、-CH₂SMe、SO₂Me、NH₂、-CH₂NH₂、NO₂、CO₂H、CO₂Me、CONH₂、-CH₂NHCOPh、-NHCO₂Me、-CH₂NHCO₂Et、-CH₂NHCO₂(i-Pr)、-CH₂NHCO₂(t-Bu)、-CH₂NHCO₂Bn、-CH₂NHCO(CH₂)₂CO₂H、-CONHPh、-NHCONHMe、-CH₂NHCONHEt、-CH₂NHCONH(CH₂)₂-CO₂Et、-CH₂NHCONHPh、-CH₂NHCONH(4-Cl-Ph)、-CH₂NHCONHBn、-NHSO₂Me、-CH₂NHSO₂Me、-CH₂NHSO₂Et、-CH₂NHSO₂(n-Pr)、-CH₂NHSO₂(i-Pr)、-CH₂NHSO₂(正-戊基)、-CH₂NHSO₂Ph、-CH₂NHSO₂(4-NHCOMe-Ph)、-CH₂NHSO₂(4-Cl-Bn)、-CH₂NHSO₂-CH₂CH₂Ph、-CH₂NHSO₂CH₂CH₂(2-Cl-Ph)、-CH₂NHSO₂CH₂CH₂-(3-Cl-Ph)、-CH₂NHSO₂CH₂CH₂(4-Cl-Ph)、-CH₂NHSO₂(3，4-二甲基-异噁唑-4-基)、1-吡咯烷基、2-氧-1-吡咯烷基、3-羧基-N-哌啶基、吡唑-1-基、3-羧基-吡唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、4-羧基-1，2，3-三唑-1-基、4-(乙氧羰基)-1，2，3-三唑-1-基、四唑-1-基、四唑-5-基、5-Me-四唑-1-基、5-CF₃-四唑-1-基或-OCH₂(2-四氢呋喃基)；

R³在每一存在处，独立地为被0-2个R^3a取代的苯基、被0-2个R^3a取代的萘基、被0-2个R^3a取代的1，2，3，4-四氢-萘基、或被0-2个R^3a取代的5-至12-元杂环，所述杂环选自：噻吩、呋喃、噻唑、四唑、吡啶、吡啶酮、嘧啶、吡咯、吡唑、吲哚、2-羟吲哚、异二氢吲哚-1-酮、吲唑、1H-吲唑-3-酮、7-氮杂吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噁唑、喹唑啉、喹啉、异喹啉、3H-喹唑啉-4-酮、酞嗪、2H-酞嗪-1-酮、2H-3，4-二氢酞嗪-1-酮、1H-喹啉-4-酮、1H-喹啉-2-酮、2H-3，4-二氢异喹啉-1-酮、3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮、1，3-二氢吲哚-2-酮、3H-苯并噁唑-2-酮、1，3-二氢苯并咪唑-2-酮、1，4-二氢-3，1-苯并噁嗪-2-酮、3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮、1，3-二氢-喹唑啉-2，4-二酮、1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮、4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮、2H-苯并[1，4]噻嗪-3(4H)-酮、4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮、1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂卓-2-酮、1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂卓-2-酮、8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮、苯并咪唑-2-酮、1，3-二氢苯并咪唑-2-酮、3H-苯并噁唑-2-酮、3H-喹唑啉-4-酮及1，2，3，4-四氢喹啉；且

R⁴在每一存在处，独立地为H、Me、F、Br、Cl、CF₃、CO₂H、CO₂Me或CO₂Et。

第六方面，在第一方面的范围内，本发明包括式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂化物或其前体药物，其中：

A为苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、3-甲基苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、3-氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、2-羧基-5-氯苯基、2-甲氧羰基-5-氯苯基、2-(N-(甲氧羰基)-氨基)-5-氯苯基、2-(N-(乙氧羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(异丙氧羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(叔丁氧羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(苯基羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(苯甲酰氧基羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-((N-(3-丙酸)羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(3-甲基脲基)-5-氯苯基、2-(3-乙基脲基甲基)-5-氯苯基、2-[3-(2-乙氧羰基-乙基)-脲基甲基]-5-氯苯基、2-(3-苯基脲基)甲基)-5-氯苯基、2-(3-(4-氯苯基)脲基)甲基)-5-氯苯基、2-(3-苄基脲基)甲基)-5-氯苯基、2-(N-(甲磺酰基)-氨基)-5-氯苯基、2-(N-(甲磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(正-丙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(异丙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(正-戊基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(苯磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-((N-(4-甲基羰基氨基苯基)磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(4-氯苄基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(苯乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(2-氯基苯乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(3-氯基苯乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(4-氯基苯乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(3，4-二甲基-异噁唑-4-基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(3，4-二甲基-异噁唑-4-基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、3-氨基甲酰基-苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、5-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-4-甲基苯基、2-甲基-5-氯苯基、2-甲氧基-5-氯苯基、2-乙氧基-5-氯苯基、2-苄氧基-5-氯苯基、2-甲硫基-5-氯苯基、2-乙硫基-5-氯苯基、2-丙基硫基-5-氯苯基、2-苄硫基-5-氯苯基、2-甲硫基甲基-5-氯苯基、2-(2-氧-1-吡咯烷基)-5-氯苯基、3-三氟甲基-2-氟苯基、2-三氟甲基-5-氯苯基、5-溴基-2-氟苯基、2-氨基-5-氯苯基、2-氨基甲基-5-氯苯基、2-甲磺酰基-5-氯苯基、2-甲基磺酰胺-5-氯苯基、2-苯基氨基甲酰基-5-氯苯基、2-(3-羧基-N-哌啶基)-5-氯苯基、2，6-二氟-3-甲基苯基、2-氯-6-氟-3-甲基苯基、2-氟-6-氯-3-甲基苯基、2，6-二氟-3-氯苯基、2，3-二氯-6-氨基苯基、2，3-二氯-6-硝基苯基、2-苯氧基苯基、2-苯氧基-5-氯苯基、2-(N-吡咯烷基)-5-氯苯基、2-(吡唑-1-基)-5-氯苯基、2-(4-羧基-吡唑-1-基)-5-氯苯基、2-(1，2，3-三唑-1-基)-5-甲基苯基、2-(1，2，3-三唑-1-基)-5-氯苯基、2-(1，2，3-三唑-2-基)-5-氯苯基、2-(1，2，4-三唑-1-基)-5-氯苯基、2-[(4-羧基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-甲基苯基、2-[(4-羧基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-氯苯基、2-[(4-乙氧羰基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-5-甲基苯基、2-(四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(四唑-5-基)-5-氯苯基、2-(5-甲基-四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-3-氟-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-3-氟-5-甲基苯基、2-(5-甲基四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(2-四氢呋喃基-甲氧基)-5-氯苯基、3，4-亚甲二氧基-苯基、环戊基、2-氧-1-吡咯烷基、2-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、5-氯-3-噻吩基、2，5-二氯-3-噻吩基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-氯-5-异噁唑基、4-吡啶基、3-氟-2-吡啶基、2(1H)-氧-5-氯基吡啶-1-基、1-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并咪唑基、6-氯苯并咪唑-4-基、2-甲基-6-氯苯并噻唑-4-基或2，6-二氯苯并噻唑-4-基；

L₁为-CH₂CH₂-、-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-C≡C-、-CH₂NH-、-CH₂O-、-NHNH-、-SCH₂-、-SO₂CH₂-或-OCH₂-；

R³在每一存在处，独立地为苯基、3-联苯基、4-联苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-N，N-二甲基氨基苯基、4-苯氧基苯基、4-苄氧基苯基、4-(叔丁氧甲基)-苯基、4-甲基磺酰苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基_s3-羧基苯基、4-羧基苯基、3-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、3-羧基甲基苯基、4-羧基甲基苯基、4-甲氧基羰基甲基苯基、3-乙氧基羰基甲基苯基、4-乙氧基羰基甲基苯基、4-乙氧基羰基乙基苯基、3-氨基甲酰基苯基、4-氨基甲酰基苯基、3-氨基羰基甲基苯基、4-氨基羰基甲基苯基、4-甲基氨基羰基苯基、4-二甲基氨基羰基甲基苯基、4-脒基苯基、3-甲基羰基氨基苯基、4-甲基羰基氨基苯基、4-甲氧基羰基氨基苯基、4-氨基磺酰苯基、3-甲基磺酰氨基苯基、4-甲基磺酰氨基、2，4-二氟苯基、3-氟-4-氰基苯基、4-氨基-3-羧基苯基、4-氨基-3-甲氧基羰基苯基、2，4-二氯苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氟-4-氨基甲酰基苯基、3-羧基-4-氰基苯基、3-苯基-4-氨基甲酰基苯基、4-(2-氧-1-哌啶基)-苯基、噻唑-2-基、噻吩-2-基、4-甲氧基羰基-噻唑-2-基、4-氨基甲酰基-噻唑-2-基、1-苄基-吡唑-4-基、5-苯基-噁唑-2-基、5-氨基甲酰基-噻吩-2-基、5-羧基-噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、6-氨基-吡啶-3-基、苯并咪唑-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、1-甲基-苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基、3-氨基-苯并异噁唑-6-基、3-氨基-苯并异噁唑-5-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基、3-氨基-吲唑-5-基、3-羟基-吲唑-5-基、3-氨基-吲唑-6-基、3-氨基-1-甲基-吲唑-6-基、3-氨基-4-氟-吲唑-6-基、3-氨基-5-氟-吲唑-6-基、3-氨基-7-氟-吲唑-6-基、4-亚氨基-3，4-二氢-2H-酞嗪-1-酮-7-基、3-(5-四唑基)-苯基、2，3-二氢-异吲哚-1-酮-6-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-8-基、异喹啉-5-基、2H-异喹啉-1-酮-6-基、2，4-二氨基喹唑啉-7-基、4-NH₂-喹唑啉-7-基，

R⁴在每一存在处，独立地为H，Me，F，Br，Cl，CF3，CO₂H，CO₂Me，或CO₂Et；且

R¹¹为甲基、正-丙基、正-丁基、新戊基、环己基甲基、羧甲基、苄基氨基羰基乙基、N-苯乙基氨基羰基乙基、N-苄基-N-甲基氨基羰基乙基、N-[(吡啶-2-基)甲基]氨基羰基乙基、N-[(5-甲基哌嗪-2-基)甲基]氨基乙基、N-(噻唑-2-基甲基)氨基羰基乙基、N-(环丙基甲基)氨基羰基甲基、苄基、苯乙基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、3-羧基苄基、3-氨基甲酰基苄基、3-(N-甲基氨基甲酰基)-苄基、3-(N-乙基氨基甲酰基)-苄基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-苄基、3-四唑基-苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、2-氨基苄基、3-氨基苄基、2-硝基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、3-二氟甲氧基苄基、2-三氟甲氧基苄基、3-三氟甲氧基苄基、2-苯氧基苄基、3-苯氧基苄基、2-苄基氧苄基、3-苄氧基苄基、4-苄氧基苄基、4-苯基羰基苄基、3-甲氧基羰基苄基、3-甲基羰基氨基-苄基、2-苯基羰基氨基-苄基、2-苄基羰基氨基-苄基、3-苄基羰基氨基-苄基、3-(苯甲酰基-甲基-氨基)-苄基、3-(2-苯基乙基)羰基氨基-苄基、2-苯基磺酰基氨基-苄基、3-苯基磺酰基氨基-苄基、3-[N-甲基-N-苯基氨基磺酰基]-苄基、3-[苯磺酰基-甲基-氨基]-苄基、3-异丁基氨基羰基-苄基、3-叔丁基羰基氨基-苄基、3-异戊基氨基羰基-苄基、3-(2-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基、3-(3-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基、3-(4-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基、3-(4-氟苯基)氨基甲酰基-苄基、3-(1-萘基)氨基甲酰基-苄基、3-苄基氨基甲酰基-苄基、3-(4-氯苯基)甲基氨基甲酰基-苄基、3-(4-甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基-苄基、3-(2-苯基乙基)氨基甲酰基-苄基、3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基、3-[2-(2-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基、3-[2-(3-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基、3-[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基、3-[甲基-(吡啶-2-基乙基)]氨基甲酰基-苄基、3-(3-苯基丙基)氨基甲酰基-苄基、3-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-苄基、3-(异丙基-甲基-氨基甲酰基)-苄基、3-(异丁基-甲基-氨基甲酰基)-苄基、3-(甲基-苯基-氨基甲酰基)-苄基、3-[(甲基-(3-甲基苯基)-氨基甲酰基)-苄基、3-[甲基-(4-甲基苯基)-氨基甲酰基]-苄基、3-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-苄基、3-[(3-氯苄基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基、3-[(4-氯苄基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基、3-[甲基苯乙基-氨基甲酰基]]-苄基、3-(乙基-苯基-氨基甲酰基)-苄基、3-(哌啶-1-基羰基)-苄基、3-(4-苯基-哌啶-1-基羰基)-苄基、3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基羰基)-苄基、3-[(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基、3-(4-甲氧基-哌啶-1-基羰基)-苄基、3-(吗啉-4-基羰基)-苄基、3-(吗啉-4-基磺酰基)-苄基、3-[(N-(2-甲氧基乙基)、N-甲基氨基)磺酰基]-苄基、3-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-苄基、3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-苄基、3-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基羰基)-苄基、3-(3-羟基-吡咯烷-1-基羰基)-苄基、3-[(4-四氢吡喃)甲基羰基]-苄基、3-[(2-羟乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基、3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基羰基)-苄基、3-(4-羟基哌啶-1-基羰基)-苄基、3-[4-(N，N-二甲基氨基)-哌啶-1-基羰基]-苄基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基羰基)-苄基、3-[3-(N，N-二甲基氨基)-吡咯烷-1-基羰基]-苄基、2-苯基-苄基、3-苯基-苄基、4-苯基-苄基、3-苯乙基-苄基、苄氧基甲基、苄硫基甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、噻唑-4-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、1-苄基-咪唑-4-基甲基、苯并噻唑-2-基甲基、3-[(2，6-二甲基吗啉-4-基羰基)-苄基、(苄氧基羰基)甲基、(1-甲基吡唑-3-基)甲基、(1-甲基吡唑-4-基)甲基、(1-甲基吡唑-5-基)甲基、(3-甲基吡唑-5-基)甲基、(1-乙基吡唑-4-基)甲基、(1-正-丙基吡唑-4-基)甲基、(1-异丙基吡唑-4-基)甲基、1-乙基吡唑-3-基甲基、3-吡唑基甲基、(4-氯-3-甲基-5-吡唑基)甲基、(4-氯-1，5-二甲基-3-吡唑基)甲基、(4-氯-1，3-二甲基-5-吡唑基)甲基、(4-氯-1-甲基-3-吡唑基)甲基、[1-(4-甲氧基苄基)-吡唑-3-基]甲基、(1，5-二甲基吡唑-3-基)甲基、(1，3-二甲基吡唑-5-基)甲基、[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-吡唑-3-基]甲基、(3-三氟甲基吡唑-5-基)甲基、[1-(4-甲氧基苄基)-3-三氟甲基吡唑-5-基]甲基、[(1-甲基-5-甲氧基羰基)-吡唑-3-基]甲基、[(1-甲基-5-羧基)-吡唑-3-基]甲基、[(1-甲基-5-氨基甲酰基)-吡唑-3-基]甲基、[(5-甲氧基羰基)-吡咯-2-基]甲基、噻唑-2-基甲基、噻唑-4-甲基、(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基、(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基、(4-(甲氧基羰基)-噁唑-2-基)甲基、吗啉-4-基羰基甲基、(2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基甲基、N-((5-甲基哌嗪-2-基)甲基)-氨基羰基甲基、2-羟基-茚满-5-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基、哌嗪-1-基羰基甲基、4-甲基羰基哌嗪-1-基羰基甲基、吡咯烷-1-基羰基甲基、2-甲氧基吡咯烷-1-基羰基甲基、吖丙啶-1-基羰基甲基、[3-(4-甲氧基苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]羰基甲基、2-羟基乙基氨基羰基甲基、2-甲氧基乙基氨基羰基甲基、2-乙氧基乙基氨基羰基甲基、双(2-甲氧基乙基)氨基羰基甲基、4-二甲基氨基吡咯烷-1-基羰基甲基、(3-苯基-吡咯烷-1-基)羰基甲基、(3，3-二甲基-哌啶-1-基)羰基甲基、[2-(4-吡啶基)-吡咯烷-1-基]羰基甲基、4-氯苯基氨基羰基甲基、3-氯苯基羰基甲基、N-甲基-N-苄基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、环丙基甲基氨基羰基甲基、环戊基氨基羰基甲基、(反式-2-苯基环丙基)氨基羰基甲基、N，N-二甲基氨基乙基氨基羰基甲基、N-((吡啶-2-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-3-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-4-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-2-基)乙基)-氨基羰基甲基、N-(6-氧-1，6二氢吡啶-3-基)甲基]-氨基羰基甲基、(1，1-二氧-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)羰基甲基、(硫代吗啉-4-基)羰基甲基、N-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基甲基、1H-吲哚-3-基甲基、2，2-二氧-2，3-二氢-1H-2λ⁶-苯并[c]硫代苯-5-基甲基、4，4，4-三氟丁基、环丙基甲基、(4-羟基)环己基甲基、4-氧-环己基甲基、2-(叔丁氧羰基氨基)乙基、2-氨基乙基、(1，3-二氢-异吲哚-2-基)羰基甲基、(4-乙酰基-全氢-1，4-二氮杂卓-1-基)羰基甲基、(4-(2-N，N-二乙基氨基乙基)-全氢-1，4-二氮杂卓-1-基)羰基甲基、(6-氧-7，10-二氮杂-三环[7.2.1.0^2，7]十二烷-2，4-二烯-10-基羰基)甲基、(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]辛烷-4-羰基)甲基、(5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)甲基、(1-甲基-六氢-吡咯并[1，2-α]哌嗪-2-基羰基)甲基、

第七方面，在第一方面的范围内，本发明包括式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂化物或其前体药物，其中：

A为3-氯苯基、3-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧苯基、2，5-二氯苯基、5-氯-2-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、2-甲基-5-氯苯基、2-甲氧基-5-氯苯基、2-甲硫基-5-氯苯基、2-乙硫基-5-氯苯基、2-丙硫基-5-氯苯基、2-苄硫基-5-氯苯基、2-氨基-5-氯苯基、2-氨基甲基-5-氯苯基、2，6-二氟-3-甲基苯基、2-氯-6-氟-3-甲基苯基、2-氟-6-氯-3-甲基苯基、2，6-二氟-3-氯苯基、2，3-二氯-6-硝基苯基、5-氯-2-噻吩基、3，4-亚甲二氧基苯基、2-甲氧羰基-5-氯苯基、6-氯苯并咪唑-4-基、2-(1，2，3-三唑-1-基)-5-甲基苯基、2-(1，2，3-三唑-1-基)-5-氯苯基、2-(1，2，4-三唑-1-基)-5-氯苯基、2-(1，2，3-三唑-2-基)-5-氯苯基、2-[(4-羧基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-氯苯基、2-[(4-羧基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-甲基苯基、2-[(4-乙氧羰基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-5-甲基苯基、2-(四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-3-氟-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-3-氟-5-甲基苯基、或2-(5-甲基四唑-1-基)-5-氯苯基；

L₁为-CH₂CH₂-、-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-C≡C-或-CH₂NH-，

M为

R³在每一存在处，独立为

R⁴为H、Me或Cl；且

R¹¹为甲基、正-丁基、羧甲基、环丙基甲基、苄基、4-氟-苄基、(苄氧羰基)甲基、3-羧基-苄基、3-氨甲酰基-苄基、3-(N-甲基氨甲酰基)-苄基、3-(N，N-二甲基氨甲酰基)-苄基、(1-甲基吡唑-3-基)甲基、(1-甲基吡唑-4-基)甲基、(1-乙基吡唑-4-基)甲基、(1-正-丙基吡唑-4-基)甲基、(1-异丙基吡唑-4-基)甲基、1-乙基吡唑-3-基甲基、3-吡唑基甲基、1-(4-甲氧基苄基)-吡唑-3-基]甲基、(1，5-二甲基吡唑-3-基)甲基、(1，3-二甲基吡唑-5-基)甲基、[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-吡唑-3-基]甲基、(3-三氟甲基吡唑-5-基)甲基、[1-(4-甲氧基苄基)-3-三氟甲基吡唑-5-基]甲基、(3-甲基吡唑-5-基)甲基、(1-甲基吡唑-5-基)甲基、(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基、(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基、(4-(甲氧羰基)-噁唑-2-基)甲基、吗啉-4-基羰基甲基、N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-2-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-3-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-4-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-2-基)乙基)-氨基羰基甲基、4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基、4-甲基羰基哌嗪-1-基羰基甲基、吡咯烷-1-基羰基甲基、2-甲氧基吡咯烷-1-基羰基甲基、吖丙啶-1-基羰基甲基、2-羟乙基氨基羰基甲基、2-甲氧基乙基氨基羰基甲基、双(2-甲氧基乙基)氨基羰基甲基、4-二甲氨基吡咯烷-1-基羰基甲基、4-氯苯基氨基羰基甲基、3-氯苯基羰基甲基、N-甲基-N-苄基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、环丙基甲基氨基羰基甲基、环戊基氨基羰基甲基、(反式-2-苯基环丙基)氨基羰基甲基、N，N-二甲氨基乙基氨基羰基甲基、N，N-二甲基氨基乙基氨基羰基甲基、1-(1，1-二氧-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)羰基甲基、N-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基甲基、1H-吲哚-3-基甲基、2，2-二氧-2，3-二氢-1H-2λ⁶-苯并[c]噻吩-5-基甲基、(4-羟基)环己基甲基或4-氧-环己基甲基、环己基甲基、苯乙基、2-氟苄基、3-氟苄基、2-氯苄基、3-(N-乙基氨基甲酰基)-苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、3-甲氧基苄基、3-二氟甲氧基苄基、3-三氟甲氧基-苄基、3-甲氧基羰基苄基、3-甲基羰基氨基-苄基、3-苄基羰基氨基-苄基、3-(苯甲酰基-甲基-氨基)-苄基、3-(2-苯基乙基)羰基氨基-苄基、2-苯基磺酰基氨基-苄基、3-苯基磺酰基氨基-苄基、3-[N-甲基，N-苯基氨基磺酰基]-苄基、3-(苯磺酰基-甲基-氨基)-苄基、3-(2-甲苯基)氨基甲酰基-苄基、3-(3-甲苯基)氨基甲酰基-苄基、3-(4-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基、3-(4-氟苯基)氨基甲酰基-苄基、3-(1-萘基)氨基甲酰基-苄基、3-苄基氨基甲酰基-苄基、3-(4-氯苯基)甲基氨基甲酰基-苄基、3-(4-甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基-苄基、3-(2-苯基乙基)氨基甲酰基-苄基、3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基、3-[2-(2-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基、3-[2-(3-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基、3-[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基、3-[甲基-(吡啶-2-基乙基)]氨基甲酰基-苄基、3-(3-苯基丙基)氨基甲酰基-苄基、3-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-苄基、3-(异丙基-甲基-氨基甲酰基)-苄基、3-(异丁基-甲基-氨基甲酰基)-苄基、3-(甲基-苯基-氨基甲酰基)-苄基、3-[(甲基-(3-甲基苯基)-氨基甲酰基)-苄基、3-[甲基-(4-甲基苯基)-氨基甲酰基]-苄基、3-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-苄基、3-[(3-氯苄基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基、3-[(4-氯苄基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基、3-[甲基-苯乙基-氨基甲酰基]]-苄基、3-(乙基-苯基-氨基甲酰基)-苄基、3-(哌啶-1-基羰基)-苄基、3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基羰基)-苄基、3-[(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基、3-(4-甲氧基-哌啶-1-基羰基)-苄基、3-(吗啉-4-基羰基)-苄基、3-(吗啉-4-基磺酰基)-苄基、3-[(N-(2-甲氧基乙基)，N-甲基氨基)磺酰基]-苄基、3-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-苄基、3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-苄基、3-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基羰基)-苄基、3-(3-羟基-吡咯烷-1-基羰基)-苄基、3-[(4-四氢吡喃)甲基羰基]-苄基、3-[(2-羟基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基、3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基羰基)-苄基、3-(4-羟基哌啶-1-基羰基)-苄基、3-[4-(N，N-二甲基氨基)-哌啶-1-基羰基]-苄基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基羰基)-苄基、3-[3-(N，N-二甲基氨基)-吡咯烷-1-基羰基]-苄基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、噻唑-4-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、1-苄基-咪唑-4-基甲基、苯并噻唑-2-基甲基、3-[(2，6-二甲基吗啉-1-基羰基)-苄基、(苄氧基羰基)甲基、(4-氯-3-甲基-5-吡唑基)甲基、(4-氯-1，5-二甲基-3-吡唑基)甲基、(4-氯-1，3-二甲基-5-吡唑基)甲基、[(1-甲基-5-甲氧基羰基)-吡唑-3-基]甲基、[(1-甲基-5-羧基)-吡唑-3-基]甲基、[(1-甲基-5-氨基甲酰基)-吡唑-3-基]甲基、[(5-甲氧基羰基)-吡咯-2-基]甲基、噻唑-2-基甲基、噻唑-4-甲基、2-羟基-茚满-5-基甲基、2-乙氧基乙基氨基羰基甲基、4，4，4-三氟丁基、N-((6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)甲基)-氨基羰基甲基、(硫代吗啉-4-基)羰基甲基、(2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基甲基、哌嗪-1-基羰基甲基、(4-氯-1-甲基-3-吡唑基)甲基，

第八方面，本发明提供一种选自所列举实例的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂化物或前体药物。

第九方面，本发明系提供一种制备式(VIII)、(IX)或(X)化合物：

或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前体药物的方法，其中A、R³、R⁴及R¹¹各与第一方面中的定义相同；其包括：

使式(IV)化合物

或其HCl或TFA盐，其中R³、R⁴及R¹¹系各与第一方面中的定义相同；

与式(V)、(VI)或(VII)的羧酸接触

A-(CH₂)₂CO₂H A-CR⁵＝CH-CO₂H A-C≡C-CO₂H

(V) (VI) (VII)

其中A和R⁵与第一方面中的定义相同；

或者，使式(IV)化合物与相应的羰基卤化物，优选羰基氯化物接触，或与相应的式(V)、(VI)或(VII)羧酸的混合羧酸酐类，在惰性溶剂中，若适当的话则于活化或偶联剂和/或碱存在下接触，以分别获得通式(VIII)、(IX)或(X)的化合物。

另一方面，本发明提供一种制备式(VIIIa)、(IXa)或(Xa)化合物：

或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前体药物的方法，其中A、M及R¹¹各与第一方面中的定义相同；其包括：

使式(IVa)化合物

或其HCl或TFA盐，其中M及R¹¹系各与第一方面中的定义相同；

与式(V)、(VI)或(VII)的羧酸接触

A-(CH₂)₂CO₂H A-CR⁵＝CH-CO₂H A-C≡C-CO₂H

(V) (VI) (VII)

其中A和R⁵与第一方面中的定义相同；

或者，使式(IVa)化合物与其相应的羰基卤化物，优选羰基氯化物接触，或与惰性溶剂中其相应的式(V)、(VI)或(VII)羧酸的混合羧酸酐类，若适当的话则于活化或偶联剂和/或碱存在下接触，以分别获得通式(VIIIa)、(IXa)或(Xa)的化合物。

第十方面，本发明提供一种制备式(XII)化合物：

使式(IV)化合物

于惰性溶剂中，与对-硝基氯甲酸酯或羰基二咪唑接触，以形成经活化的酰胺物种，其或是当场或在分离之后，于惰性溶剂中，若适当则于碱存在下，与式ACH₂NH₂的胺类进一步反应，其中A与第一方面中的定义相同；

或者，使式(IV)化合物与式ACH₂N＝C＝O的异氰酸酯试剂接触，其中A与第一方面中的定义相同，获得通式XII化合物。

在另一方面，本发明提供一种制备式(XIIa)化合物：

使式(IVa)化合物

或其HCl或TFA盐，其中M及R¹¹各与第一方面中的定义相同；

或者，使式(IVa)化合物与式ACH₂N＝C＝O的异氰酸酯试剂接触，其中A与第一方面中的定义相同，获得通式XII化合物。

第十一方面，本发明提供一种制备式(XI)化合物：

使式(IV)化合物

或其HCl或TFA盐，其中R³、R⁴及R¹¹各与第一方面中的定义相同；

与式ACH₂OC(O)Cl的氯甲酸酯试剂接触，其中A与第一方面中的定义相同。

另一方面，本发明提供一种制备式(XIa)化合物：

使式(IVa)化合物

或其HCl或TFA盐，其中M及R¹¹各与第一方面中的定义相同；

另一项实施方案中，本发明系包括式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂化物或前体药物，其中：

A被0-1个R¹与0-3个R²取代，且选自：苯基与吡啶基

M为

R¹在每一存在处，独立地为Cl、Br、OMe或Me；

R²在每一存在处，独立地为F、Cl、Br、Me、OMe，或被0-2个R^2b取代的5-7元杂环，且选自：吡唑基、三唑基或四唑基；

R³在每一存在处，独立地为被0-2个R^3a取代的苯基，或5-至12-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-2个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-2个R^3a取代；

R^3a在每一存在处，独立为＝O、F、Cl、Br、Me、CN、OH、OMe、-OC(O)(t-Bu)、CH₂OMe、CF₃、COMe、CO₂H、CO₂Me、-CH₂CO₂H、-(CH₂)₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-CH₂CH₂CO₂Et、-CH₂CN、NH₂、-CH₂NH₂、-CH₂NMe₂、-NHCOMe、-NHCO₂Me、-NHCO₂Et、-NHCH₂CH₂CO₂H、-NHCO₂(i-Pr)、-NHCO₂(i-Bu)、-NHCO₂(t-Bu)、-NHCO₂Bn、-NHCO₂CH₂CH₂OMe、-NHCO₂CH₂CH₂CH₂OMe、-NHCO₂CH₂CO₂H、-NHCO₂CH₂CH₂CO₂H、-NHCO₂CH₂CH₂OH、-NHCO₂CH₂CH₂NH₂、-NHCO₂CH₂-四氢呋喃-2-基、-NHCO₂CH₂CH₂CH(Me)OMe、-NHCO₂CH₂CH₂C(O)NH₂、-NHC(O)NHCH₂CH₂-吗啉代、-NHC(O)NHCO₂-吡啶-4-基、-NHCO₂CH₂-吡啶-4-基、-NHCO₂CH₂-吡啶-3-基、-NHCO₂CH₂-吡啶-2-基、-NHCO₂CH₂-(哌啶-4-基)、-NHC(O)NHCH₂CH₂-吡啶-4-基、-NHCO₂CH₂CH₂-吡啶-4-基、-NHCO₂CH₂CH₂-吗啉代、-CH₂NHCO₂Me、-NHC(O)NHMe、-NHC(O)N(Me)₂、-NHC(O)NHCH₂CH₂OMe、4-[(1-氨基甲酰基-环丙烷羰基)-氨基]-、-NHSO₂Me、-SO₂NH₂、-SO₂NHMe、-SO₂NHCH₂CH₂OH、-SO₂NHCH₂CH₂OMe、-CONH₂、-CONHMe、-CON(Me)₂、-C(O)NHCH₂CH₂OMe、-CH₂CONH₂、-CO(N-吗啉代)、NHCH₂CH₂(N-吗啉代)、-NR⁷R⁸、-NH(1H-咪唑-2-基)、1H-四唑-5-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、或N-吗啉代、或-(CH₂)_r-5-至6-元杂环，所述杂环包括包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-1个R^3d取代；

或者，两个位于相邻原子上的R^3a基团，其与它们所连接的原子结合在一起，以形成5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-2个R^3d取代；

R⁴在每一存在处，独立地为H、F、Cl、Br、Me、Et、CO₂H、CO₂Me或CO₂Et；

R¹¹为-CH₂C(O)NR⁸R⁹、-CH₂C(O)OR^a、被0-2个R^11c取代的C_1-6烷基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-C_3-7环烷基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-苯基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-茚满基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-萘基，或被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-5-至10-元杂芳基，所述杂芳基选自噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、异噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基及2，2-二氧-2，3-二氢-1H-2λ⁶-苯并[c]硫苯基；且

R^11b在每一存在处，独立地为H、＝O、F、Cl、Br、CF₃、OMe、OEt、OCF₃、OCHF₂、CN、NH₂、-CH₂OR^a、-C(CH₃)₂OR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR⁷R⁸、-NR⁸C(O)R^c、-NR⁸C(O)₂R^c、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)_pR^c、-S(O)_pR^c、C_1-4烷基或-CH₂-苯基，其中所述苯基被0-3个R^d取代。

于另一项实施方案中，本发明包括式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂化物或前体药物，其中：

A被0-2个R²取代，且选自：

R²在每一存在处，独立地为F、Cl、Br、Me、CF₃、OMe、OEt、吡唑-1-基、4-羧基-吡唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、4-羧基-1，2，3-三唑-1-基、4-(乙氧羰基)-1，2，3-三唑-1-基、四唑-1-基或四唑-5-基；

R³在每一存在处，独立地为被0-2个R^3a取代的苯基，或被0-2个R^3a取代的5-至12-元杂环，所述杂环选自：吡啶、吡啶酮、吲哚、二氢吲哚-2-酮、吲唑、7-吖吲哚、喹唑啉、喹啉、1H-喹啉-2-酮、3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；且

于另一项实施方案中，本发明系包括式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂化物或前体药物，其中：

A为2-(吡唑-1-基)-5-氯苯基、2-(4-羧基-吡唑-1-基)-5-氯苯基、2-(1，2，3-三唑-1-基)-5-甲基苯基、2-(1，2，3-三唑-1-基)-5-氯苯基、2-(1，2，3-三唑-2-基)-5-氯苯基、2-(1，2，4-三唑-1-基)-5-氯苯基、2-[(4-羧基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-甲基苯基、2-[(4-羧基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-氯苯基、2-[(4-乙氧羰基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-5-甲基苯基、2-(四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(四唑-5-基)-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-3-氟-5-氯苯基或2-(四唑-1-基)-3-氟-5-甲基苯基，

L₁为-CH₂CH₂-、-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-C≡C-或-CH₂NH-，

M为

R³在每一存在处，独立地为

R⁴为H或Cl；且

R¹¹为甲基、正-丁基、羧甲基、苄基、4-氟-苄基、3-羧基-苄基、3-(N，N-二甲基胺甲酰基)-苄基、(苄氧羰基)甲基、(1-甲基吡唑-3-基)甲基、(1-甲基吡唑-4-基)甲基、(1-甲基吡唑-5-基)甲基、(3-甲基吡唑-5-基)甲基、(1-乙基吡唑-4-基)甲基、(1-正-丙基吡唑-4-基)甲基、(1-异丙基吡唑-4-基)甲基、1-乙基吡唑-3-基甲基、3-吡唑基甲基、(4-氯-3-甲基-5-吡唑基)甲基、(4-氯-1，5-二甲基-3-吡唑基)甲基、(4-氯-1，3-二甲基-5-吡唑基)甲基、[1-(4-甲氧基苄基)-吡唑-3-基]甲基、(1，5-二甲基吡唑-3-基)甲基、(1，3-二甲基吡唑-5-基)甲基、[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-吡唑-3-基]甲基、(3-三氟甲基吡唑-5-基)甲基、[1-(4-甲氧基苄基)-3-三氟甲基吡唑-5-基]甲基、[(1-甲基-5-甲氧羰基)-吡唑-3-基]甲基、[(1-甲基-5-羧基)-吡唑-3-基]甲基、[(1-甲基-5-氨基甲酰基)-吡唑-3-基]甲基、[(5-甲氧羰基)-吡咯-2-基]甲基、噻唑-2-基甲基、噻唑-4-甲基、(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基、(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基、(4-(甲氧羰基)-噁唑-2-基)甲基、吗啉-4-基羰基甲基、N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-氨基羰基甲基、2-羟基-茚满-5-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基、4-甲基羰基哌嗪-1-基羰基甲基、四氢吡咯-1-基羰基甲基、2-甲氧基四氢吡咯-1-基羰基甲基、氮丙啶-1-基羰基甲基、2-羟乙基氨基羰基甲基、2-甲氧基乙氨基羰基甲基、2-乙氧基乙氨基羰基甲基、双(2-甲氧基乙基)氨基羰基甲基、4-二甲氨基四氢吡咯-1-基羰基甲基、4-氯苯基氨基羰基甲基、3-氯苯基羰基甲基、N-甲基-N-苄氨基羰基甲基、环丙氨基羰基甲基、环丙基甲氨基羰基甲基、环戊基氨基羰基甲基、(反式-2-苯基环丙基)氨基羰基甲基、N，N-二甲氨基乙氨基羰基甲基、N-((吡啶-2-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-3-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-4-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-2-基)乙基)-氨基羰基甲基、1-(1，1-二氧-1λ⁶-硫代吗福啉-4-基)羰基甲基、N-(第三-丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基甲基、1H-吲哚-3-基甲基、2，2-二氧-2，3-二氢-1H-2λ⁶-苯并[c]噻吩-5-基甲基、环丙基甲基、(4-羟基)环己基甲基或4-氧-环己基甲基。

于另一项具体实施例中，本发明系包括式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂化物或前体药物，其中：

A为2-[(4-羧基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-氯苯基、2-[(4-羧基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-甲基苯基、2-[(4-乙氧羰基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-5-甲基苯基、2-(四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-3-氟基-5-氯苯基或2-(四唑-1-基)-3-氟基-5-甲基苯基；

L₁为-CH₂CH₂-、-CH＝CH-、-C≡C-或-CH₂NH-，

M为

R³在每一存在处，系独立为

R⁴为H、Me或Cl；且

R¹¹为甲基、正-丁基、羧甲基、环丙基甲基、苄基、4-氟-苄基、(苄氧羰基)甲基、3-(N，N-二甲基胺甲酰基)-苄基、3-(1-吗福啉基羰基)-苄基、(1-甲基吡唑-3-基)甲基、(1-甲基吡唑-4-基)甲基、(1-乙基吡唑-4-基)甲基、(1-正-丙基吡唑-4-基)甲基、(1-异丙基吡唑-4-基)甲基、1-乙基吡唑-3-基甲基、3-吡唑基甲基、1-(4-甲氧基苄基)-吡唑-3-基]甲基、(1，5-二甲基吡唑-3-基)甲基、(1，3-二甲基吡唑-5-基)甲基、[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-吡唑-3-基]甲基、(3-三氟甲基吡唑-5-基)甲基、[1-(4-甲氧基苄基)-3-三氟甲基吡唑-5-基]甲基、(3-甲基吡唑-5-基)甲基、(1-甲基吡唑-5-基)甲基、(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基、(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基、(4-(甲氧羰基)-噁唑-2-基)甲基、吗福啉-4-基羰基甲基、N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-2-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-3-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-4-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-2-基)乙基)-氨基羰基甲基、4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基、4-甲基羰基哌嗪-1-基羰基甲基、吡咯烷-1-基羰基甲基、2-甲氧基吡咯烷-1-基羰基甲基、吖丙啶-1-基羰基甲基、2-羟乙基氨基羰基甲基、2-甲氧基乙氨基羰基甲基、2-乙氧基乙氨基羰基甲基、双(2-甲氧基乙基)氨基羰基甲基、4-二甲氨基吡咯烷-1-基羰基甲基、4-氯苯基氨基羰基甲基、3-氯苯基羰基甲基、N-甲基-N-苄基氨基羰基甲基、环丙氨基羰基甲基、环丙基甲氨基羰基甲基、环戊基氨基羰基甲基、(反式-2-苯基环丙基)氨基羰基甲基、N，N-二甲氨基乙氨基羰基甲基、N-((吡啶-2-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-3-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-4-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-2-基)乙基)-氨基羰基甲基、1-(1，1-二氧-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)羰基甲基、N-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基甲基、1H-吲哚-3-基甲基、2，2-二氧-2，3-二氢-1H-2λ⁶-苯并[c]噻吩-5-基甲基、环丙基甲基、(4-羟基)环己基甲基或4-氧-环己基甲基。

于另一项实施方案中，A被0-1个R¹与0-3个R²取代，且选自：C_3-7环烷基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、吡咯烷基、吡啶基、吲唑基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并硫苯基、3，4-亚甲二氧基-苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基及吡唑基。

于另一项实施方案中，A被0-2个R²取代，且选自：

于另一项实施方案中，A被0-2个R²取代，且选自：

于另一项实施方案中，A为苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、3-甲基苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、3-氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、2-羧基-5-氯苯基、2-甲氧羰基-5-氯苯基、2-(N-(甲氧羰基)-氨基)-5-氯苯基、2-(N-(乙氧羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(异丙氧羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(叔丁氧羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(苯基羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(苯甲酰氧基羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-((N-(3-丙酸)羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(3-甲基脲基)-5-氯苯基、2-(3-乙基脲基甲基)-5-氯苯基、2-[3-(2-乙氧羰基-乙基)-脲基甲基]-5-氯苯基、2-(3-苯脲基)甲基)-5-氯苯基、2-(3-(4-氯苯基)脲基)甲基)-5-氯苯基、2-(3-苄基脲基)甲基)-5-氯苯基、2-(N-(甲磺酰基)-氨基)-5-氯苯基、2-(N-(甲磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(正-丙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(异丙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(正-戊基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(苯磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-((N-(4-甲基羰基氨基苯基)磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(4-氯苄基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(苯乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(2-氯基苯乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(3-氯基苯乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(4-氯基苯乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(3，4-二甲基-异噁唑-4-基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(3，4-二甲基-异噁唑-4-基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、3-氨基甲酰基-苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、5-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-4-甲基苯基、2-甲基-5-氯苯基、2-甲氧基-5-氯苯基、2-乙氧基-5-氯苯基、2-苄氧基-5-氯苯基、2-甲硫基-5-氯苯基、2-乙硫基-5-氯苯基、2-丙基硫基-5-氯苯基、2-苄硫基-5-氯苯基、2-甲硫基甲基-5-氯苯基、2-(2-氧-1-吡咯烷基)-5-氯苯基、3-三氟甲基-2-氟苯基、2-三氟甲基-5-氯苯基、5-溴基-2-氟苯基、2-氨基-5-氯苯基、2-氨基甲基-5-氯苯基、2-甲磺酰基-5-氯苯基、2-甲基磺酰胺-5-氯苯基、2-苯氨基甲酰基-5-氯苯基、2-(3-羧基-N-哌啶基)-5-氯苯基、2，6-二氟-3-甲基苯基、2-氯-6-氟-3-甲基苯基、2-氟-6-氯-3-甲基苯基、2，6-二氟-3-氯苯基、2，3-二氯-6-氨基苯基、2，3-二氯-6-硝基苯基、2-苯氧基苯基、2-苯氧基-5-氯苯基、2-(N-吡咯烷基)-5-氯苯基、2-(吡唑-1-基)-5-氯苯基、2-(4-羧基-吡唑-1-基)-5-氯苯基、2-(1，2，3-三唑-1-基)-5-甲基苯基、2-(1，2，3-三唑-1-基)-5-氯苯基、2-(1，2，3-三唑-2-基)-5-氯苯基、2-(1，2，4-三唑-1-基)-5-氯苯基、2-[(4-羧基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-甲基苯基、2-[(4-羧基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-氯苯基、2-[(4-乙氧羰基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-5-甲基苯基、2-(四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(四唑-5-基)-5-氯苯基、2-(5-甲基-四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-3-氟-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-3-氟-5-甲基苯基、2-(5-甲基四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(2-四氢呋喃基-甲氧基)-5-氯苯基、3，4-亚甲二氧基-苯基、环戊基、2-氧-1-吡咯烷基、2-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、5-氯-3-噻吩基、2，5-二氯-3-噻吩基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-氯-5-异噁唑基、4-吡啶基、3-氟-2-吡啶基、2(1H)-氧-5-氯吡啶-1-基、1-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并咪唑基、6-氯苯并咪唑-4-基、2-甲基-6-氯基苯并噻唑-4-基或2，6-二氯苯并噻唑-4-基；

另一项实施方案中，A为3-氯苯基、3-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧苯基、2，5-二氯苯基、5-氯-2-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、2-甲基-5-氯苯基、2-甲氧基-5-氯苯基、2-甲硫基-5-氯苯基、2-乙硫基-5-氯苯基、2-丙基硫基-5-氯苯基、2-苄硫基-5-氯苯基、2-氨基-5-氯苯基、2-氨基甲基-5-氯苯基、2，6-二氟-3-甲基苯基、2-氯-6-氟-3-甲基苯基、2-氟-6-氯-3-甲基苯基、2，6-二氟-3-氯苯基、2，3-二氯-6-硝基苯基、5-氯-2-噻吩基、3，4-亚甲二氧基苯基、2-甲氧羰基-5-氯苯基、6-氯基苯并咪唑-4-基、2-(1，2，3-三唑-1-基)-5-甲基苯基、2-(1，2，3-三唑-1-基)-5-氯苯基、2-(1，2，4-三唑-1-基)-5-氯苯基、2-(1，2，3-三唑-2-基)-5-氯苯基、2-[(4-羧基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-氯苯基、2-[(4-羧基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-甲基苯基、2-[(4-乙氧羰基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-5-甲基苯基、2-(四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-3-氟-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-3-氟-5-甲基苯基或2-(5-甲基四唑-1-基)-5-氯苯基；

另一项实施方案中，L₁为-CH₂CH₂-、-CH(NH₂)CH₂-、-CH(NHCOMe)CH₂-、-CH(NHCOEt)CH₂-、-CH(NHCO₂(t-Bu))CH₂-、-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-C≡C-、-CH₂NH-、-CH(CH₂CO₂H)NH-、-CH₂O-、-NHNH-、-SCH₂-、-SO₂CH₂-或-OCH₂-。

另一项实施方案中，L₁为-CH₂CH₂-、-CH(Me)CH₂-、-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-C＝C-、-OCH₂-、-CH₂NH-、-CH₂O-、-SCH₂-、-SO₂CH₂-、-CH₂NH-、或-NHNH-。

另一项实施方案中，L₁为-CH₂CH₂-、-CH＝CH-、-CH(Me)CH₂-、-C≡C-、-CH₂NH-、-CH₂O-、-NHNH-、-SCH₂-、-SO₂CH₂-或-OCH₂-。

另一项实施方案中，L₁为-CH₂CH₂-、-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-C≡C-、-CH₂NH-、-CH₂O-、-NHNH-或-SCH₂-。

另一项实施方案中，L₁为-CH₂CH₂-、-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-C≡C-或-CH₂NH-。

另一项实施方案中，L₁为-CH₂CH₂-或-CH₂NH-。

另一项实施方案中，L₁为-CH₂CH₂-。

另一项实施方案中，L₁为-CH₂NH-。

另一项实施方案中，L₁为-CH＝CH-或-C(Me)＝CH-。

另一项实施方案中，L₁为-C≡C-。

另一项实施方案中，M为

另一项实施方案中，M为

另一项实施方案中，M为

另一项实施方案中，M为

另一项实施方案中，M为

另一项实施方案中，M为

另一项实施方案中，M为

另一项实施方案中，R²在每一存在处，独立地为F、Cl、Br、CF₃、NO₂、-(CH₂)_rOR^a、-(CH₂)_rSR^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R^c、-NR⁸C(O)OR^c、-NR⁸C(O)NR⁸R^c、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸ SO₂R^c、-NR⁷R⁸、-S(O)R^c、-S(O)₂R^c、被0-1个R^2a取代的C_1-6烷基，或5-7元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-2个R^2b取代。

另一项实施方案中，R²在每一存在处，独立地为＝O、F、Cl、Br、CF₃、Me、Et、OR^a、CN、NO₂、NR⁷R⁸、-CH₂OMe、-SR^a、-CH₂SMe、-C(O)OR^a、-CH₂NR⁷R⁸、-SO₂NH₂、-SO₂Me、-NHSO₂R^c、-CH₂NHSO₂R^c、-C(O)NR⁸R⁹、-NHC(O)R^c、-CH₂NHC(O)R^c、-NHC(O)OR^c、-CH₂NHC(O)OR^c、-NHC(O)NHR^c、-CH₂NHC(O)NHR^c，或被0-2个R^2b取代的5-7元杂环，所述杂环选自：吡咯烷基、2-氧-1-吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、三唑基及四唑基。

另一项实施方案中，R²被0-2个R^2b取代，且选自：吡唑基、三唑基与四唑基。

另一项实施方案中，R²在每一存在处，独立地为＝O、F、Cl、Br、Me、CF₃、OMe、OEt、OPh、OBn、SMe、SEt、S(n-Pr)、SBn、-CH₂SMe、SO₂Me、NH₂、-CH₂NH₂、NO₂、CO₂H、CO₂Me、CONH₂、-CH₂NHCOPh、-NHCO₂Me、-CH₂NHCO₂Et、-CH₂NHCO₂(i-Pr)、-CH₂NHCO₂(t-Bu)、-CH₂NHCO₂Bn、-CH₂NHCO(CH₂)₂CO₂H、-CONHPh、-NHCONHMe、-CH₂NHCONHEt、-CH₂NHCONH(CH₂)₂-CO₂Et、-CH₂NHCONHPh、-CH₂NHCONH(4-Cl-Ph)、-CH₂NHCONHBn、-NHSO₂Me、-CH₂NHSO₂Me、-CH₂NHSO₂Et、-CH₂NHSO₂(n-Pr)、-CH₂NHSO₂(i-Pr)、-CH₂NHSO₂(正-戊基)、-CH₂NHSO₂Ph、-CH₂NHSO₂(4-NHCOMe-Ph)、-CH₂NHSO₂(4-Cl-Bn)、-CH₂NHSO₂CH₂CH₂Ph、-CH₂NHSO₂CH₂CH₂(2-Cl-Ph)、-CH₂NHSO₂CH₂CH₂(3-Cl-Ph) 、-CH₂NHSO₂CH₂CH₂(4-Cl-Ph)、-CH₂NHSO₂(3，4-二甲基-异噁唑-4-基)、1-吡咯烷基、2-氧-1-吡咯烷基、3-羧基-N-哌啶基、吡唑-1-基、3-羧基-吡唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、4-羧基-1，2，3-三唑-1-基、4-(乙氧羰基)-1，2，3-三唑-1-基、四唑-1-基、四唑-5-基、5-Me-四唑-1-基、5-CF₃-四唑-1-基或-OCH₂(2-四氢呋喃基)。

另一项实施方案中，R³在每一存在处，独立地为被0-3个R^3a与0-1个R^3d取代的苯基、被0-3个R^3a与0-1个R^3d取代的萘基、被0-3个R^3a与0-1个R^3d取代的1，2，3，4-四氢萘基、或-(CH₂)_r-5-至12-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-3个R^3a与0-1个R^3d取代。

另一项实施方案中，R³在每一存在处，独立为被0-2个R^3a与0-1个R^3d取代的苯基、被0-2个R^3a与0-1个R^3d取代的萘基、被0-2个R^3a与0-1个R^3d取代的1，2，3，4-四氢萘基，或被0-2个R^3a与0-1个R^3d取代的5-至12-元杂环，其中所述杂环系选自：噻吩、呋喃、噻唑、四唑、吡啶、吡啶酮、嘧啶、吡咯、吡唑、吲哚、2-羟吲哚、异二氢氮茚、吲唑、7-吖吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噁唑、喹唑啉、喹啉、异喹啉、喹喔啉、酞嗪、二氢酞嗪、二氢异喹啉、二氢喹啉、二氢喹啉酮、二氢吲哚、二氢苯并咪唑、二氢苯并噁嗪、二氢喹唑啉、二氢-喹喔啉、苯并噻嗪、苯并噁嗪、四氢苯并氮杂卓、二氢氮杂苯并环庚烯及四氢喹啉。

另一项实施方案中，R³在每一存在处，独立地为被0-2个R^3a取代的苯基、被0-2个R^3a取代的萘基、被0-2个R^3a取代的1，2，3，4-四氢-萘基，或被0-2个R^3a取代的5-至12-元杂环，所述杂环选自：噻吩、呋喃、噻唑、四唑、吡啶、吡啶酮、嘧啶、吡咯、吡唑、吲哚、2-羟吲哚、异二氢吲哚-1-酮、吲唑、1H-吲唑-3-酮、7-吖吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噁唑、喹唑啉、喹啉、异喹啉、3H-喹唑啉-4-酮、酞嗪、2H-酞嗪-1-酮、2H-3，4-二氢酞嗪-1-酮、1H-喹啉-4-酮、1H-喹啉-2-酮、2H-3，4-二氢异喹啉-1-酮、3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮、1，3-二氢吲哚-2-酮、3H-苯并噁唑-2-酮、1，3-二氢苯并咪唑-2-酮、1，4-二氢-3，1-苯并噁嗪-2-酮、3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮、1，3-二氢-喹唑啉-2，4-二酮、1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮、4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮、2H-苯并[1，4]噻嗪-3(4H)-酮、4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮、1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂卓-2-酮、1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂卓-2-酮、8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮、苯并咪唑-2-酮、1，3-二氢苯并咪唑-2-酮、3H-苯并噁唑-2-酮、3H-喹唑啉-4-酮及1，2，3，4-四氢喹啉。

另一项实施方案中，R³为苯基、3-联苯基、4-联苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-N，N-二甲基氨基苯基、4-苯氧基苯基、4-苄氧基苯基、4-(叔丁氧基甲基)-苯基、4-甲基磺酰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、3-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、3-羧基甲基苯基、4-羧基甲基苯基、4-甲氧基羰基甲基苯基、3-乙氧基羰基甲基苯基、4-乙氧基羰基甲基苯基、4-乙氧基羰基乙基苯基、3-氨基甲酰基苯基、4-氨基甲酰基苯基、3-氨基羰基甲基苯基、4-氨基羰基甲基苯基、4-甲基氨基羰基苯基、4-二甲基氨基羰基甲基苯基、4-脒基苯基、3-甲基羰基氨基苯基、4-甲基羰基氨基苯基、4-甲氧基羰基氨基苯基、4-氨基磺酰基苯基、3-甲基磺酰基氨基苯基、4-甲基磺酰基氨基、2，4-二氟苯基、3-氟-4-氰基苯基、4-氨基-3-羧基苯基、4-氨基-3-甲氧基羰基苯基、2，4-二氯苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氟-4-氨基甲酰基苯基、3-羧基-4-氰基苯基、3-苯基-4-氨基甲酰基苯基、4-(2-氧-1-哌啶基)-苯基、噻唑-2-基、噻吩-2-基、4-甲氧基羰基-噻唑-2-基、4-氨基甲酰基-噻唑-2-基、1-苄基-吡唑-4-基、5-苯基-噁唑-2-基、5-氨基甲酰基-噻吩-2-基、5-羧基-噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、6-氨基-吡啶-3-基、苯并咪唑-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、1-甲基-苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基、3-氨基-苯并异噁唑-6-基、3-氨基-苯并异噁唑-5-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基、3-氨基-吲唑-5-基、3-羟基-吲唑-5-基、3-氨基-吲唑-6-基、3-氨基-1-甲基-吲唑-6-基、3-氨基-4-氟-吲唑-6-基、3-氨基-5-氟-吲唑-6-基、3-氨基-7-氟-吲唑-6-基、4-亚氨基-3，4-二氢-2H-酞嗪-1-酮-7-基、3-(5-四唑)-苯基、2，3-二氢-异吲哚-1-酮-6-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-8-基、异喹啉-5-基、2H-异喹啉-1-酮-6-基、2，4-二氨基喹唑啉-7-基、4-NE₂-喹唑啉-7-基，

另一项实施方案中，R³在每一存在处，独立地为

于另一项实施方案中，R³在每一存在处，独立地为

于另一项实施方案中，R³在每一存在处，独立地为

另一项实施方案中，R³在每一存在处，独立地为

另一项实施方案中，R³在每一存在处，独立地为

另一项实施方案中，R⁴为H、F、Cl、Br、OH、OMe、NH₂、Me、Et、CF₃、-CH₂OH、-C(O)₂H、CO₂Me、CO₂Et、-C(O)NH₂、-C(O)NHMe、-C(O)N(Me)₂或-CH₂CO₂H。

另一项实施方案中，：R⁴为H、F、Cl、Br、OMe、NH₂、CF₃、Me、Et、CO₂H、CO₂Me或CO₂Et。

另一项实施方案中，R⁴为H、Me、F、Br、Cl、CF₃、CO₂H、CO₂Me或CO₂Et。

另一项实施方案中，R⁴为H、Me或Cl。

另一项实施方案中，R₄为H或Cl。

另一项实施方案中，R⁴为Cl。

另一项实施方案中，R¹¹为C_1-4卤烷基、-CH₂C(O)NR⁸R⁹、-CH₂CH₂C(O)NR⁸R⁹、-CH₂CH₂C(O)R^a、-CH₂C(O)OR^a、-CH₂CH₂C(O)OR^a、被0-2个R^11c取代的C_1-6烷基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-C_3-7环烷基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-苯基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-茚满基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-茚基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-萘基，或-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-2个R^11b取代。

另一项实施方案中，R¹¹为C_1-4卤烷基、-CH₂C(O)NR⁸R⁹、-CH₂CH₂C(O)NR⁸R⁹、-CH₂C(O)R^a、-CH₂CH₂C(O)R^a、-CH₂C(O)OR^a、-CH₂CH₂C(O)OR^a、被0-2个R^11c取代的C_1-6烷基、-CH₂OBn、-CH₂SBn、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-C_3-7环烷基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-苯基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-茚满基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-茚基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-萘基，或被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-5-至10-元杂芳基，所述杂芳基选自噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、异噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基及2，2-二氧-2，3-二氢-1H-2λ⁶-苯并[c]硫苯基。

另一项实施方案中，R¹¹为甲基、正丙基、正丁基、新戊基、环己基甲基、羧基甲基、苄基氨基羰基乙基、

N-苯乙基氨基羰基乙基、N-苄基-N-甲基氨基羰基乙基、

N-[(吡啶-2-基)甲基]氨基羰基乙基、

N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]氨基乙基、N-(噻唑-2-基甲基)氨基羰基乙基、N-(环丙基甲基)氨基羰基甲基、苄基、苯乙基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、3-羧基苄基、3-氨基甲酰基苄基、3-(N-甲基氨基甲酰基)-苄基、3-(N-乙基氨基甲酰基)-苄基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-苄基、3-四唑基-苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、2-氨基苄基、3-氨基苄基、2-硝基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、3-二氟甲氧基苄基、2-三氟甲氧基苄基、3-三氟甲氧基苄基、2-苯氧苄基、3-苯氧苄基、2-苄氧基苄基、3-苄氧基苄基、4-苄氧基苄基、4-苯基羰基苄基、3-甲氧基羰基苄基、3-甲基羰基氨基-苄基、2-苯基羰基氨基-苄基、2-苄基羰基氨基-苄基、3-苄基羰基氨基-苄基、3-(苯甲酰基-甲基-氨基)-苄基、3-(2-苯基乙基)羰基氨基-苄基、2-苯基磺酰基氨基-苄基、3-苯基磺酰基氨基-苄基、3-[N-甲基-N-苯基氨基磺酰基]-苄基、3-[苯磺酰基-甲基-氨基]-苄基、3-异丁基氨基羰基-苄基、3-叔丁基羰基氨基-苄基、3-异戊基氨基羰基-苄基、3-(2-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基、3-(3-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基、3-(4-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基、3-(4-氟苯基)氨基甲酰基-苄基、3-(1-萘基)氨基甲酰基-苄基、3-苄基氨基甲酰基-苄基、3-(4-氯苯基)甲基氨基甲酰基-苄基、

3-(4-苯氧基苯基)甲基氨基甲酰基-苄基、3-(2-苯基乙基)氨基甲酰基-苄基、3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基、3-[2-(2-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基、3-[2-(3-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基、3-[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基、3-[甲基-(吡啶-2-基乙基)]氨基甲酰基-苄基

3-(3-苯基丙基)氨基甲酰基-苄基、3-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-苄基、3-(异丙基-甲基-氨基甲酰基)-苄基、3-(异丁基-甲基-氨基甲酰基)-苄基、3-(甲基-苯基-氨基甲酰基)-苄基、3-[(甲基-(3-甲基苯基)-氨基甲酰基]-苄基、3-[甲基-(4-甲基苯基)-氨基甲酰基]-苄基、3-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-苄基、3-[(3-氯苄基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基、3-[(4-氯苄基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基、

3-[甲基-苯乙基-氨基甲酰基]]-苄基、3-(乙基-苯基-氨基甲酰基)-苄基、

3-(哌啶-1-基羰基)-苄基、3-(4-苯基-哌啶-1-基羰基)-苄基、

3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基羰基)-苄基、3-[(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基、3-(4-苯氧基-哌啶-1-基羰基)-苄基、3-(吗啉-4-基羰基)-苄基、

3-(吗啉-4-基磺酰基)-苄基、

3-[(N-(2-甲氧基乙基)，N-甲基氨基)磺酰基]-苄基、

3-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-苄基、3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-苄基、

3-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基羰基)-苄基、

3-(3-羟基-吡咯烷-1-基羰基)-苄基、

3-[(4-四氢吡喃基)甲基羰基]-苄基、

3-[(2-羟基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基、

3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基羰基)-苄基、

3-(4-羟基哌啶-1-基羰基)-苄基、

3-[4-(N，N-二甲基氨基)-哌啶-1-基羰基]-苄基、

3-(4-甲基-哌嗪-1-基羰基)-苄基、

3-[3-(N，N-二甲基氨基)-吡咯烷-1-基羰基j-苄基、2-苯基-苄基、

3-苯基-苄基、4-苯基-苄基、3-苯乙基-苄基、苄氧基甲基、苄基硫代甲基、

1-萘基甲基、2-萘基甲基、噻唑-4-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、1-苄基-咪唑-4-基甲基、苯并噻唑-2-基甲基、3-[(2，6-二甲基吗啉-4-基羰基)-苄基、(苄氧基羰基)甲基、(1-甲基吡唑-3-基)甲基、

(1-甲基吡唑-4-基)甲基、(1-甲基吡唑-5-基)甲基、(3-甲基吡唑-5-基)甲基、(1-乙基吡唑-4-基)甲基、

(1-正丙基吡唑-4-基)甲基、(1-异丙基吡唑-4-基)甲基、

1-乙基吡唑-3-基甲基、3-吡唑基甲基、

(4-氯-3-甲基-5-吡唑基)甲基、(4-氯-1，5-二甲基-3-吡唑基)甲基、

(4-氯-1，3-二甲基-5-吡唑基)甲基、(4-氯-1-甲基-3-吡唑基)甲基、

[1-(4-苯氧基苄基)-吡唑-3-基]甲基、

(1，5-二甲基吡唑-3-基)甲基、(1，3-二甲基吡唑-5-基)甲基、

[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-吡唑-3-基]甲基、(3-三氟甲基吡唑-5-基)甲基、

[1-(4-甲氧基苄基)-3-三氟甲基吡唑-5-基]甲基、

[(1-甲基-5-甲氧基羰基)-吡唑-3-基]甲基、[(1-甲基-5-羧基)-吡唑-3-基]甲基、

[(1-甲基-5-氨基甲酰基)-吡唑-3-基]甲基、

[(5-甲氧基羰基)-吡咯-2-基]甲基、噻唑-2-基甲基、噻唑-4-甲基、

(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基、(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基、(4-(甲氧基羰基)-噁唑-2-基)甲基、吗啉-4-基羰基甲基、(2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基甲基、

N-((5-甲基哌嗪-2-基)甲基)-氨基羰基甲基、

2-羟基-茚满-5-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基、哌嗪-1-基羰基甲基、

4-甲基羰基哌嗪-1-基羰基甲基、吡咯烷-1-基羰基甲基、2-甲氧基吡咯烷-1-基羰基甲基、吖丙啶-1-基羰基甲基、[3-(4-甲氧基苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]羰基甲基、2-羟基乙基氨基羰基甲基、2-甲氧基乙基氨基羰基甲基、

2-乙氧基乙基氨基羰基甲基、双(2-甲氧基乙基)氨基羰基甲基、4-二甲基氨基吡咯烷-1-基羰基甲基、(3-苯基-吡咯烷-1-基)羰基甲基、(3，3-二甲基-哌啶-1-基)羰基甲基、[2-(4-吡啶基)-吡咯烷-1-基j羰基甲基、4-氯苯基氨基羰基甲基、3-氯苯基羰基甲基、N-甲基-N-苄基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、环丙基甲基氨基羰基甲基、环戊基氨基羰基甲基、(反式-2-苯基环丙基)氨基羰基甲基、N，N-二甲基氨基乙基氨基羰基甲基、N-((吡啶-2-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-3-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-4-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-2-基)乙基)-氨基羰基甲基、N-((6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)甲基)-氨基羰基甲基、(1，1-二氧-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)羰基甲基、(硫代吗啉-4-基)羰基甲基、N-(叔丁氧羰基)-1 H-吲哚-3-基甲基、1H-吲哚-3-基甲基、2，2-二氧-2、3-二氢-1H-2λ⁶-苯并[c]噻吩-5-基甲基、

4，4，4-三氟丁基、环丙基甲基、(4-羟基)环己基甲基、

4-氧-环己基甲基、2-(叔丁氧羰基氨基)乙基、2-氨基乙基、

(1，3-二氢-异吲哚-2-基)羰基甲基、

(4-乙酰基-全氢-1，4-二氮杂卓-1-基)羰基甲基、

(4-(2-N，N-二乙基氨基乙基)-全氢1，4-二氮杂卓-1-基)羰基甲基、

(6-氧-7，10-二氮杂-三环[7.2.1.0^2，7]十二烷-2，4-二烯-10-基羰基)甲基、

(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)甲基、

(5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)甲基、

(1-甲基-六氢-吡咯并[1，2-α]哌嗪-2-基羰基)甲基、

另一种实施方案中，R¹¹是甲基、正丁基、羧基甲基、环丙基甲基、苄基、4-氟-苄基、(苄氧基羰基)甲基、3-羧基-苄基、3-氨基甲酰基-苄基、3-(N-甲基氨基甲酰基)-苄基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-苄基、(1-甲基吡唑-3-基)甲基、(1-甲基吡唑-4-基)甲基、(1-乙基吡唑-4-基)甲基、(1-正丙基吡唑-4-基)甲基、(1-异丙基吡唑-4-基)甲基、1-乙基吡唑-3-基甲基、3-吡唑基甲基、1-(4-甲氧基苄基)-吡唑-3-基]甲基、(1，5-二甲基吡唑-3-基)甲基、(1，3-二甲基吡唑-5-基)甲基、[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-吡唑-3-基]甲基、(3-三氟甲基吡唑-5-基)甲基、[1-(4-甲氧基苄基)-3-三氟甲基吡唑-5-基]甲基、(3-甲基吡唑-5-基)甲基、(1-甲基吡唑-5-基)甲基、(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基、(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基、(4-(甲氧基羰基)-噁唑-2-基)甲基、吗啉-4-基羰基甲基、N-((5-甲基哌嗪-2-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-2-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-3-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-4-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-2-基)乙基)-氨基羰基甲基、4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基、4-甲基羰基哌嗪-1-基羰基甲基、吡咯烷-1-基羰基甲基、2-苯氧基吡咯烷-1-基羰基甲基、吖丙啶-1-基羰基甲基、2-羟基乙基氨基羰基甲基、2-甲氧基乙基氨基羰基甲基、双(2-甲氧基乙基)氨基羰基甲基、4-二甲基氨基吡咯烷-1-基羰基甲基、

4-氯苯基氨基羰基甲基、3-氯苯基羰基甲基、N-甲基-N-苄基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、环丙基甲基氨基羰基甲基、环戊基氨基羰基甲基、

(反式-2-苯基环丙基)氨基羰基甲基、N，N-二甲基氨基乙基氨基羰基甲基、

1-(1，1-二氧-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)羰基甲基、N-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基甲基、1H-吲哚-3-基甲基、2，2-二氧-2，3-二氢-1H-2λ⁶-苯并[c]噻吩-5-基甲基、(4-羟基)环己基甲基或4-氧-环己基甲基、环己基甲基、苯乙基、2-氟苄基、3-氟苄基、2-氯苄基、

3-(N-乙基氨基甲酰基)-苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、3-甲氧基苄基、3-二氟甲氧基苄基、3-三氟甲氧基-苄基、3-甲氧基羰基苄基、3-甲基羰基氨基-苄基、3-苄基羰基氨基-苄基、

3-(苯甲酰-甲基-氨基)-苄基、3-(2-苯乙基)羰基氨基-苄基、

2-苯基磺酰基氨基-苄基、3-苯基磺酰基氨基-苄基、

3-[N-甲基，N-苯基氨基磺酰基]-苄基、3-(苯磺酰基-甲基-氨基)-苄基、

3-(2-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基、

3-(3-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基、3-(4-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基、

3-(4-氟苯基)氨基甲酰基-苄基、3-(1-萘基)氨基甲酰基-苄基、

3-苄基氨基甲酰基-苄基、3-(4-氯苯基)甲基氨基甲酰基-苄基、

3-(4-甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基-苄基、3-(2-苯基乙基)氨基甲酰基-苄基、

3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基、

3-[2-(2-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基、

3-[2-(3-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基、

3-[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基、

3-[甲基-(吡啶-2-基乙基)]氨基甲酰基-苄基、3-(3-苯基丙基)氨基甲酰基-苄基、3-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-苄基、

3-(异丙基-甲基-氨基甲酰基)-苄基、3-(异丁基-甲基-氨基甲酰基)-苄基、

3-(甲基-苯基-氨基甲酰基)-苄基、

3-[(甲基-(3-甲基苯基)-氨基甲酰基]-苄基、

3-[甲基-(4-甲基苯基)-氨基甲酰基]-苄基、3-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-苄基、

3-[(3-氯苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基、

3-[(4-氯苄基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基、

3-(哌啶-1-基羰基)-苄基、3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基羰基)-苯基、

3-[(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基、3-(4-甲氧基-哌啶-1-基羰基)-苄基、3-(吗啉-4-基羰基)-苄基、

3-(吗啉-4-基磺酰基)-苄基、

3-[(N-(2-甲氧基乙基)、N-甲基氨基)磺酰基]-苄基、

3-(3-苯氧基-氮杂环丁烷-1-基羰基)-苄基、

3-(3-羟基-吡咯烷-1-基羰基)-苄基、

3-[(4-四氢吡喃基)甲基羰基]-苄基、

3-[(2-羟基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基、3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基羰基)-苄基、3-(4-羟基哌啶-1-基羰基)-苯基、3-[4-(N，N-二甲基氨基)-哌啶-1-基羰基]-苄基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基羰基)-苄基、3-[3-(N，N-二甲基氨基)-吡咯烷-1-基羰基]-苄基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、噻唑-4-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、1-苄基-咪唑-4-基甲基、苯并噻唑-2-基甲基、3-[(2，6-二甲基吗啉-1-基羰基)-苄基、(苄氧基羰基)甲基、(4-氯-3-甲基-5-吡唑基)甲基、(4-氯-1，5-二甲基-3-吡唑基)甲基、(4-氯-1，3-二甲基-5-吡唑基)甲基、[(1-甲基-5-甲氧基羰基)-吡唑-3-基]甲基、[(1-甲基-5-羧基)-吡唑-3-基]甲基、[(1-甲基-5-氨基甲酰基)-吡唑-3-基]甲基、[(5-甲氧基羰基)-吡咯-2-基]甲基、噻唑-2-基甲基、噻唑-4-甲基、2-羟基-茚满-5-基甲基、2-乙氧基乙基氨基羰基甲基、4，4，4-三氟丁基、N-((6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)甲基)-氨基羰基甲基、(硫代吗啉-4-基)羰基甲基、(2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基甲基、哌嗪-1-基羰基甲基、(4-氯-1-甲基-3-吡唑基)甲基、

另一项实施方案中，R¹¹为-CH₂C(O)NR⁸R⁹。

另一项实施方案中，R¹¹为被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-C_3-7环烷基。

另一项实施方案中，R¹¹为被0-2个R^11c取代的C_1-6烷基。

另一项实施方案中，R¹¹为被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-苯基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-茚满基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-茚基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-萘基、或被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-5-至10-元杂芳基，所述杂芳基选自噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、异噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基及2，2-二氧-2，3-二氢-1H-2λ⁶-苯并[c]硫苯基。

另一项实施方案中，R¹¹为被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-5-至10-元杂芳基，所述杂芳基选自噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、异噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基及2，2-二氧-2，3-二氢-1H-2λ⁶-苯并[c]硫苯基。

于另一方面，本发明提供尤其是式(II)化合物：

或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂化物或前体药物，其中：

A为被0-1个R¹与0-3个R²取代的C_3-10碳环，或5-至12-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-1个R¹与0-3个R²取代；其条件是当A为含有一或多个氮原子的杂环时，A不通过A环上的任何氮原子连接至L；

L为-(CR⁵R⁶)₂C(O)NR¹⁰-、-(CR⁵R⁶)₂NR¹⁰C(O)-、-CR⁵＝CR⁶C(O)NR¹⁰-、-C≡CCONR¹⁰-、-SC(R⁵R⁶)C(O)NR¹⁰-、-OC(R⁵R⁶)C(O)NR¹⁰-、-NR¹⁰CR⁵R⁶C(O)NR¹⁰-、-SO₂C(R⁵R⁶)-C(O)NR¹⁰-、-C(R⁵R⁶)OC(O)NR¹⁰-、-C(R⁵R⁶)NHC(O)NR¹⁰-、-NR¹⁰C(O)NR¹⁰CR⁵R⁶-、-NHNHC(O)NR¹⁰-、-C(O)NR¹⁰(CR⁵R⁶)₂-或-NR¹⁰C(O)(CR⁵R⁶)₂-；

其条件是当L为-C(R⁵R⁶)OC(O)NR¹⁰-时，则A不为未经取代的苯基；

M为5-至6-元杂环，选自：

R²在每一存在处，独立地为＝O、F、Cl、Br、OCF₃、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、-(CH₂)_rOR^a、-(CH₂)_rSR^a、-(CH₂)_rC(O)R^a、-(CH₂)_rC(O)OR^a、-(CH₂)_rOC(O)R^a、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-(CH₂)_rC(O)NR⁸R⁹、-(CH₂)_rNR⁸C(O)R^c、-(CH₂)_rNR⁸C(O)OR^c、-NR⁸C(O)NR⁸R^c、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)_pR^c、-S(O)R^c、-S(O)₂R^c、被0-1个R^2a取代的C_1-6烷基、任选被0-2个R^2b取代的-(CH₂)_r-3-7元碳环，或-(CH₂)_r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中该杂环被0-2个R^2b取代；

R^2b在每一存在处，独立地为＝O、F、Br、Cl、OCF₃、CF₃、-(CH₂)_rOR^a、-(CH₂)_rSR^a、-(CH₂)_rCN、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-(CH₂)_rC(O)OR^a、-(CH₂)_rOC(O)R^a、-(CH₂)_rC(O)NR⁸R⁹、-(CH₂)_rNR⁸C(O)R^c、-(CH₂)_rNR⁸C(O)OR^c、-(CH₂)_rS(O)_pNR⁸R⁹、-(CH₂)_rNR⁸SO₂R^c、C_1-4烷基或-(CF₂)_rCF₃；

R³在每一存在处，独立地为被0-3个R^3a与0-1个R^3d取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环、或-(CH₂)_r-5-至12-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-3个R^3a与0-1个R^3d取代；

R^3a在每一存在处，独立地为＝O、＝NR⁸、F、Cl、Br、I、OCF₃、CF₃、-(CH₂)_rCN、NO₂、-(CH₂)_rOR^3b、-(CH₂)_rSR^3b、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-NHC(O)NR⁸R⁹、-(CH₂)_rC(O)OR^3b、-C(O)C_1-4烷基、-SO₂NHR^3b、-SO₂NHCOR^3c、-SO₂NHCO₂R^3c、-CONHSO₂R^3c、-(CH₂)_rNR⁸C(O)R^3b、-(CH₂)_rNR⁸CO₂R^3c、-(CH₂)_rS(O)_pNR⁸R⁹、-(CH₂)_rNR⁸S(O)_pR^3c、-NHSO₂CF₃、-S(O)R^3c、-S(O)₂R^3c、-(CH₂)_rCO₂R^3b、-(CH₂)_rC(O)NR⁸R⁹、-(CH₂)_rOC(O)NR⁸R⁹、-NHCOCF₃、-NHSO₂R^3c、-CONHOR^3b、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷氧基-、被R^3e取代的C_1-6烷基、被R^3e取代的C_2-6烯基、被R^3e取代的C_1-6炔基、被0-1个R^3d取代的C_3-6环烷基、被0-3个R^3d取代的-(CH₂)_r-C_6-10碳环、或-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-3个R^3d取代；

或者，当两个R^3a基团在相邻原子上被取代时，其可与它们所连接的原子结合在一起，以形成被0-2个R^3d取代的C_3-10碳环、或5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-2个R^3d取代；

R⁴在每一存在处，独立地为H、F、Cl、Br、I、OCF₃、CF₃、CN、NO₂、-(CF₂)_rOR^a、-(CF₂)_rSR^a、-(CF₂)_rC(O)R^a、-(CF₂)_rC(O)OR^a、-OC(O)R^a、-(CF₂)_rNR⁷R⁸、-NR⁸(CF₂)_rOC(O)R^a、-(CF₂)_rC(O)NR⁸R⁹、-(CF₂)_rNR⁸C(O)R^c、-(CF₂)_rNR⁸C(O)₂R^b、-(CF₂)_rNR⁸C(O)NR⁸R⁹、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)_pR^c、-S(O)₂R^c或被0-2个R^4a取代的C_1-4烷基；

R⁶在每一存在处，独立地为H、F或C_1-4烷基；

R⁸在每一存在处，独立地为H、C_1-6烷基、-(CH₂)_n-苯基，或-(CH₂)_n-5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子；其中所述烷基、苯基及杂环任选被0-2个R^f取代；

或者，R⁷与R⁸，当连接至相同氮时，合并而形成5-至10-元杂环，其包含：碳原子与0-3个选自N、O及S(O)_p的其它杂原子，其中所述杂环被0-2个R^f取代；

R^8a为H或C_1-4烷基；

或者，R⁸与R⁹，当连接至相同氮时，合并而形成5-至10-元杂环，其包含：碳原子与0-2个选自N、O及S(O)_p的其它杂原子，其中所述杂环被0-2个R^d取代；

R¹¹为C_1-4卤烷基、-C(O)NR⁸R⁹、-CH₂C(O)NR⁸R⁹、-CH₂CH₂C(O)NR⁸R⁹、-C(O)R^a、-CH₂C(O)R^a、-CH₂CH₂C(O)R^a、-C(O)OR^a、-CH₂C(O)OR^a、-CH₂CH₂C(O)OR^a、被0-3个R^11c取代的C_1-6烷基、被0-3个R^11a取代的C_2-6烯基、被0-3个R^11a取代的C_2-6炔基、被0-3个R^11b取代的-(CR¹⁴R¹⁵)_r-C_3-10碳环、或-(CR¹⁴R¹⁵)_r-5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-3个R^11b取代；

R^11a在每一存在处，独立地为H、＝O、OR^a、SR^a、F、CF₃、CN、NO₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-NR⁷R⁸、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R^c、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)_pR^c、-S(O)_pR^c、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷氧基-、被0-3个R^d取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环、或-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，且被0-3个R^d取代；

或者，当两个R^11b基团为相邻原子上的取代基时，其可与它们所连接的原子结合在一起，以形成5-至7-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，且被0-2个R^g取代；

R^11c在每一存在处，独立地为H、＝O、OR^a、SR^a、F、CF₃、CN、NO₂、-NR⁷R⁸、-NR⁸C(O)R^c、-NR⁸C(O)OR^c、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)_pR^c、-S(O)_pR^c、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷氧基-、被0-3个R^d取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环、或-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，且被0-3个R^d取代；

R¹⁴与R¹⁵在每一存在处，独立地为H、F或C_1-4烷基；

R^d在每一存在处，独立地为H、＝O、＝NR⁸、OR^a、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、-NR⁷R⁸、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)R^a、-NR⁸C(O)R^c、-C(O)NR⁸R⁹、-SO₂NR⁸R⁹、-NR⁸SO₂NR⁸R⁹、-NR⁸SO₂-C_1-4烷基、-NR⁸SO₂CF₃、-NR⁸SO₂-苯基、-S(O)₂CF₃、-S(O)_p-C_1-4烷基、-S(O)_p-苯基、-(CF₂)_rCF₃、被0-2个R^e取代的C_1-6烷基、被0-2个R^e取代的C_2-6烯基或被0-2个R^e取代的C_2-6炔基；

R^f在每一存在处，独立H、＝O、-(CH₂)_rOR^g、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、-NR^gR^g、-C(O)R^g、-C(O)OR^g、-NR^gC(O)R^g、-C(O)NR^gR^g、-SO₂NR^gR^g、-NR^gSO₂NR^gR^g、-NR^gSO₂-C_1-4烷基、-NR^gSO₂CF₃、-NR^gSO₂-苯基、-S(O)₂CF₃、-S(O)_p-C_1-4烷基、-S(O)_p-苯基、-(CF₂)_rCF₃、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_n-苯基、或-(CH₂)_n-5-至10-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子；

R^g在每一存在处，独立地为H、C_1-6烷基或-(CH₂)_n-苯基；

n，在每一存在处，选自0，1，2，3及4；

p，在每一存在处，选自0，1及2；及

r，在每一存在处，选自0，1，2，3及4；

其条件是：

当M为5-元杂环，L为-CHR⁶CR⁵R⁶CONH-，R⁶为H或C_1-6烷基时，则R⁵不为NR⁷R⁸；

当M为咪唑环，L为-C(R⁵R⁶)NHCONH-或-CH₂OC(O)NH-，且R³为未经取代的苯基时，则R¹¹不为-CH₂-(3-吲哚基)；或

当M为咪唑环，L为-CR⁵＝CR⁶C(O)NR¹⁰-，A为经卤素取代的苯基，且R³为被任选取代的吗啉基取代的苯基或吡啶基时，则R¹¹不为-CH₂-(吡啶基)。

另一项实施方案中，本发明提供一种化合物，其中：L为-CH₂CH₂C(O)NR¹⁰-、-CH(NR⁷R⁸)CH₂C(O)NH-、-CH＝CHC(O)NH-、-C(R⁵)＝CHCONH-、-C≡CCONH-、-OCH₂C(O)NH-、-CR⁵R⁶NHC(O)NH-、-CH₂OC(O)NH-、-SCH₂C(O)NH-、-SO₂CH₂C(O)NH-、-CH₂NHC(O)NH-或-NHNHCONH-。

另一项实施方案中，本发明提供一种化合物，其中：L为-CH₂CH₂C(O)NH-、-CH(NR⁷R⁸)CH₂CONH-、-CH＝CHC(O)-NH-、-C(Me)＝CHCONH-、-C≡CCONH-、-OCH₂C(O)NH-、-SCH₂C(O)NH-、-SO₂CH₂CONH-、-C(R⁵R⁶)NHCONH-、-CH₂OCONH-或-NHNHCONH-。

另一项实施方案中，本发明提供一种化合物，其中：L为-CH₂CH₂CONH-、-CH(NH₂)CH₂CONH-、-CH(NHCOMe)-CH₂CONH-、-CH(NHCOEt)CH₂CONH-、-CH(NHCO₂(t-Bu))CH₂CONH-、-CH＝CHCONH-、-C≡CCONH-、-CH₂NHCONH-、-CH(CH₂CO₂H)NHCONH-、-CH₂OCONH-、-NHNHCONH-、-SCH₂CONH-、-SO₂CH₂CONH-或-OCH₂CONH-。

另一项实施方案中，本发明提供一种化合物，其中：L为-CH₂CH₂CONH-、-CH＝CHCONH-、-C(Me)＝CHCONH-、-C≡CCONH-、-CH₂NHCONH-、-CH₂OCONH-、-NHNHCONH-或-SCH₂CONH-。

另一项实施方案中，本发明提供一种化合物，其中：L为-CH₂CH₂CONH-、-CH＝CHCONH-、-C(Me)＝CHCONH-、-C≡CCONH-或-CH₂NHCONH-。

另一项实施方案中，本发明提供一种化合物，其中：L为-CH₂CH₂CONH-或-CH₂NHCONH-。

另一项实施方案中，本发明提供一种化合物，其中：L为-CH₂CH₂CONH-。

另一项实施方案中，本发明提供一种化合物，其中：L为-CH₂NHCONH-。

另一项实施方案中，本发明系提供一种化合物，其中：L为-CH＝CHCONH-或-C(Me)＝CHCONH-。

另一项实施方案中，本发明提供一种化合物，其中：L为-C≡CCONH-。

另一项实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含可药用的载体，及至少一种本发明化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂化物或前体药物。

另一项实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含：可药用的载体，及治疗有效量的至少一种本发明化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前体药物。

另一项实施方案中，本发明提供一种制造本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前体药物的新颖方法。

另一项实施方案中，本发明提供一种制造本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前体药物的新颖中间体。

另一项实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其进一步包含其他治疗剂，选自钾信道开放剂、钾信道阻滞剂、钙信道阻滞剂、钠氢交换体抑制剂、抗心律失常剂、抗动脉粥样硬化药剂、抗凝血剂、抗血栓剂、纤溶剂、纤维蛋白原拮抗剂、利尿剂、抗高血压剂、ATP酶抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、抗糖尿病剂、消炎剂、抗氧化剂、血管生成调节剂、抗骨质疏松症剂、激素替代治疗剂、激素受体调节剂、口服避孕药、抗肥胖剂、抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病剂、抗增殖剂、抗肿瘤剂、抗溃疡及胃食管返流病剂、生长激素剂及/或生长激素促分泌剂、拟甲状腺剂、抗传染剂、抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌剂、降胆固醇/脂质剂及脂质谱治疗剂，以及模拟缺血预处理和/或心肌顿抑的药剂，或其组合。

另一项实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其进一步包含其他治疗剂，选自抗心律失常剂、抗高血压剂、抗凝血剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、溶栓剂、纤溶剂、钙信道阻滞剂、钾信道阻滞剂、降胆固醇/脂质剂，或其组合。

另一项实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其进一步包含其他治疗剂，选自华法令、未分级肝素、低分子量肝素、合成五糖、水蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲灭酸酯(mefenamate)、双吡达莫、屈噁昔康、双氯芬酸、磺吡酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班、埃替非巴肽、阿昔单抗、美加拉群、希美加群、二硫酸根合水蛭素、组织纤溶酶原激活剂、改良的组织纤溶酶原激活剂、阿尼普酶、尿激酶及链激酶，或其组合。

一项优选实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其中其他治疗剂为抗高血压剂，选自ACE抑制剂、AT-1受体拮抗剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、ETA受体拮抗剂、双重ETA/AT-1受体拮抗剂及血管肽酶抑制剂；抗心律失常剂，选自IKur抑制剂；抗凝血剂，选自凝血酶抑制剂、抗凝血酶-III激活剂、肝素辅因子II激活剂，其它XIa因子抑制剂、其它激肽释放酶抑制剂、纤溶酶原激活抑制剂(PAI-1)拮抗剂、凝血酶可活化的纤溶抑制剂(TAFI)抑制剂、VIIa因子抑制剂、IXa因子抑制剂及Xa因子抑制剂；或抗血小板剂，选自GPIIb/IIIa阻断剂、蛋白酶活化受体(PAR-1)拮抗剂、磷酸二酯酶-III抑制剂、P2Y₁受体拮抗剂、P2Y₁₂拮抗剂、血栓烷受体拮抗剂、环氧化酶-1抑制剂和阿司匹林，或其组合。

一项优选实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其中其他治疗剂为抗血小板剂或其组合。

一项优选实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其中其他治疗剂为抗血小板剂氯吡格雷。

另一项实施方案中，本发明提供一种调节凝血级联和/或接触活化系统的方法，其包括对需要此种治疗的患者施用治疗上有效量的至少一种本发明化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂化物或前体药物。

另一项实施方案中，本发明提供一种治疗血栓性或血栓栓塞性病症的新颖方法，其包括：对需要此种治疗的患者施用治疗上有效量的至少一种本发明化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂化物或前体药物。

另一项实施方案中，本发明提供一种新颖方法，其中血栓栓塞性病症选自动脉性心血管血栓栓塞性病症、静脉性心血管血栓栓塞性病症、动脉性脑血管血栓栓塞性病症及静脉性脑血管血栓栓塞性病症。

另一项实施方案中，本发明提供一种新颖方法，其中血栓栓塞性病症选自不稳定绞痛、急性冠脉综合征、心房纤颤、首次心肌梗塞、复发心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、周围动脉闭塞性疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、大脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、以及由于医疗植入物、装置或程序所造成之血栓形成，所述医疗植入物、装置或程序中血液曝露于促进血栓形成的人造表面。

另一项实施方案中，本发明提供一种治疗炎性病症的方法，其包括：对需要此种治疗的患者施用治疗上有效量的至少一种本发明化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂化物或前体药物。

另一项实施方案中，本发明提供一种方法，其中炎性病症选自败血病、急性呼吸窘迫综合征及全身性炎症反应综合征。

另一项实施方案中，本发明提供一种治疗需要血栓栓塞性病症治疗的患者的新颖方法，其包括：施用有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂化物或前体药物，治疗血栓性或血栓栓塞性病症。

另一项实施方案中，本发明提供一种治疗需要炎性病症治疗的患者的方法，其包括：施用有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂化物或前体药物形式，治疗炎性病症。

另一项实施方案中，本发明提供一种新颖的制造物品，其包含：(a)第一容器；(b)一种药物组合物，位于该第一个容器内，其中该组合物包含：第一治疗剂，其包含：本发明化合物；及(c)包装说明书，陈述该药物组合物可用于治疗血栓栓塞性和/或炎性病症。

另一项优选实施方案中，本发明提供一种新颖的制造物品，其进一步包含：(d)第二容器；其中组件(a)与(b)位于第二容器内，而组件(c)位于第二个容器内或外部。

另一项实施方案中，本发明提供一种新颖的制造物品，其包含：(a)第一容器；(b)一种药物组合物，位于该第一容器内，其中该组合物包含：第一治疗剂，其包含：本发明化合物；和(c)包装说明书，陈述该药物组合物可与第二种治疗剂联合使用，以治疗血栓栓塞性和/或炎性病症。

另一项优选实施方案中，本发明提供一种新颖的制造物品，其进一步包含：(d)第二个容器；其中组件(a)与(b)位于第二个容器内，而组件(c)位于第二个容器内或外部。

另一项实施方案中，本发明提供一种新颖方法，其包括：施用有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂化物或前体药物形式，治疗血栓栓塞性和/或炎性病症。

另一项实施方案中，本发明提供本发明化合物，供治疗使用。

另一项实施方案中，本发明提供本发明化合物，供治疗血栓栓塞性和/或炎性病症的治疗使用。

另一项实施方案中，本发明还提供本发明化合物在制造用于治疗血栓栓塞性和/或炎性病症的药物中的应用。

本发明可在未偏离其精神或基本特质下，以其它特定形式具体表现。本发明涵盖本文中所指出的本发明优选方面的所有组合。应明了的是，本发明的任何与所有实施方案，均可搭配任何其它一或多个实施方案，以描述其它更优选优选的实施方案。还应明了的是，优选实施方案的每个个体要素其本身为独立的优选实施方案。再者，一项实施方案的任何要素，旨在与来自任何实施方案的任何与所有其它要件组合，以描述其他的实施方案。

定义

本发明化合物可具有一或多个不对称中心。除非另有指出，否则本发明化合物的所有手性(对映异构与非对映异构)与外消旋形式，均被包含在本发明中。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体亦可存在于化合物中，且所有这样的稳定异构体均考虑在本发明中。本发明化合物的顺式与反式几何异构体被描述，且可被离析成异构体的混合物或分离的异构形式。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式被离析。如何制备光学活性形式是本领域公知的，譬如通过外消旋形式的解析，或通过从光学活性起始物质合成。结构的所有手性(对映异构与非对映异构)与外消旋形式及所有几何异构形式都是所要的，除非明确指出特定立体化学或异构体形式。当未特定指出化合物(或不对称碳)的构型(顺式、反式或R或S)时，则任一种异构体或一种以上异构体的混合物都是所要的。关于制备的方法可利用外消旋物、对映异构体或非对映异构体作为起始物质。用以制备本发明化合物的所有方法，及其中所制成的中间体，被认为是本发明的一部份。当制备对映异构或非对映异构产物时，可将其通过传统方法分开，例如层析或分级结晶。本发明的化合物及其盐可以多重互变异构形式存在，其中氢原子系被调换至分子的其它部份，而分子的原子间的化学键因此被重排。应明了的是，所有互变异构形式，就其可能存在而论，被包含在本发明内。本发明化合物可呈自由态或水合物形式。

优选本发明化合物的分子量为每莫耳低于约500，550，600，650，700，750或800克。该分子量优选为每莫耳低于约800克。更优选该分子量为每莫耳低于约750克。更加优选该分子量为每莫耳低于约700克。

本文中使用的″烷基″或″亚烷基″术语，旨在包括具有指定碳原子数的支链与直链饱和脂族烃基两者。例如″C₁-C₁₀烷基″(或亚烷基)，旨在包括C₁，C₂，C₃，C₄，C₅，C₆，C₇，C₈，C₉及C₁₀烷基。此外，例如″C_1-6烷基″表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可未经取代或经取代，以致其一或多个氢被另一种化学基团置换。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正-丙基与异丙基)、丁基(例如正-丁基、异丁基、叔-丁基)、戊基(例如正-戊基、异戊基、新戊基)等。

″烯基″或″亚烯基″旨在包括直链或支链构型的烃链，且具有一或多个碳-碳双键，所述双键可出现在沿着链的任何稳定点上。例如，″C_2-6烯基″(或亚烯基)旨在包括C₂，C₃，C₄，C₅及C₆烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。

″炔基″或″亚炔基″旨在包括直链或支链构型的烃链，且具有一或多个碳-碳三键，所述三键可出现在沿着链的任何稳定点上。例如″C_2-6炔基″(或亚炔基)旨在包括C₂，C₃，C₄，C₅及C₆炔基；譬如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。

″烷氧基″或″烷基氧基″术语指-O-烷基。″C_1-6烷氧基″(或烷基氧基)旨在包括C₁，C₂，C₃，C₄，C₅及C₆烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正-丙氧基与异丙氧基)及叔-丁氧基等。同样地，″烷硫基″或″硫代烷氧基″表示如上文定义的烷基，具有指示的碳原子数目通过硫桥连接；例如甲基-S-、乙基-S-等。

″卤基″或″卤素″包括氟基、氯基、溴基及碘基。″卤烷基″旨在包括具有指定碳原子数的支链与直链饱和脂族烃基两者，被1或多个卤素取代。卤烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。卤烷基的实例还包括″氟烷基″，其旨在包括具有指定碳原子数的支链与直链饱和脂族烃基两者，被1或多个氟原子取代。

″卤烷氧基″或″卤烷基氧基″表示如上文定义的卤烷基，具有所指示的碳原子数目通过氧桥连接。例如″C_1-6卤烷氧基″旨在包括C₁，C₂，C₃，C₄，C₅及C₆卤烷氧基。卤烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等。同样地，″卤烷硫基″或″硫代卤烷氧基″表示如上文定义的卤烷基，具有所指示的碳原子数目通过硫桥连接；例如三氟甲基-S-、五氟乙基-S-等。

术语″环烷基″指环化的烷基，包括单-、双-或多环的环系统。C_3-7环烷基旨在包括C₃，C₄，C₅，C₆及C₇环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等。

本文中使用的″碳环″或″碳环残基″意谓任何稳定的3，4，5，6或7-元单环状或双环或7，8，9，10，11，12或13-元双环或三环的环，其任一个可为饱和、部份不饱和、不饱和或芳族的。这样的碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金钢烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金钢烷基、蒽基及四氢萘基(1，2，3，4-四氢化萘)。如上文所示，经桥接的环也包含在碳环的定义中(例如[2.2.2]双环辛烷)。优选的碳环，除非另有指明，为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基及茚满基。当使用术语″碳环″时，旨在包括″芳基″。桥接的环在一或多个碳原子连结两个不相邻碳原子时发生。优选的桥接为一或两个碳原子。应注意的是，桥接总是使单环状环转化成三环状环。当环被桥接时，对该环所叙述的取代基也可存在于桥接上。

″芳基″指单环状或多环芳族烃类，包括例如苯基、萘基、菲基等。芳基部份是公知的，且描述于例如(Hawley’s Condensed ChemicalDictionary) (Hawley氏简明化学辞典)(第13版)，R.J.Lewis编着，J.Wiley&Sons公司，New York(1997)中。除非另有指明，否则″芳基″、″C_6-10芳基″或″芳族残基″可为未经取代，或被0至3个基团取代，所述基团选自H、OH、OCH₃、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NH₂、N(CH₃)H、N(CH₃)₂、CF₃、OCF₃、C(＝O)CH₃、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)2CH₃、CH₃、CH₂CH₃、CO₂H及CO₂CH₃。

本文中使用的″杂环″或″杂环基团″术语意谓稳定的5，6或7-元单环状或双环状或7，8，9，10，11，12，13或14-元双环状杂环，其为饱和、部份不饱和或完全不饱和，且其由碳原子与1，2，3或4个独立选自N、O及S的杂原子组成；并包括其中任何上文定义的杂环稠合至苯环的任何双环状基团。氮与硫杂原子可任选被氧化(即N→O与S(O)_p)。氮原子可为经取代或未经取代的(即N或NR，其中R为H或另一种取代基，若定义的话)。杂环可在造成稳定结构的任何杂原子或碳原子处，连接至其侧基。如果形成的化合物是稳定的，本文中所述的杂环可于碳或氮原子上被取代。杂环中的氮可任选被季铵化。优选的是，当在杂环中的S与O原子总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选S与O原子在杂环中的总数不大于1。当使用术语″杂环″时，旨在包括杂芳基。

杂环的实例包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色烷基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、吲哚酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色烷基、异吲唑基、异二氢氮茚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑啉基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲罗啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷氧、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁啶基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻噁基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫苯基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基及吨基。还包括含有例如上述杂环的稠合环与螺环化合物。

优选的5-至10-元杂环包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啉基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲哚酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。

优选的5-至6-元杂环包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啉基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。还包括含有例如上述杂环的稠合环与螺环化合物。

本文中使用的″芳族杂环基团″或″杂芳基″术语，意谓稳定的单环状与多环状芳族烃类，包含至少一元杂原子环，譬如硫、氧或氮。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧戊烷基、苯并二噁烷等。杂芳基可经取代或未经取代。氮原子可为经取代或未经取代(意即N或NR，其中R为H或另一种取代基，若定义的话)。氮与硫杂原子可任选被氧化(意即N→O与S(O)_p)。应注意的是，S与O原子在芳族杂环中的总数不大于1。桥接的环亦也包含在杂环的定义中。桥接的环在一或多个原子意即C、O、N或S)连结两个不相邻碳或氮原子时发生。优选桥接包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子及碳-氮基团。应注意的是，桥接总是使单环转化成三环。当环被桥接时，对该环所叙述的取代基也可存在于桥接上。

术语″抗衡离子″用以表示小的带负电荷物种，譬如氯化物、溴化物、氢氧化物、乙酸盐、硫酸盐等。

当于本文中指称术语″经取代″时，意谓一或多个氢原子被非氢基团置换，其条件是保持正常价键，且此取代产生稳定的化合物。当取代基为酮基(意即＝O)时，则在原子上的2个氢被置换。酮基取代基并不存在于芳族部份上。当环系统(例如碳环或杂环)被称为经羰基或双键取代时，则意在该羰基或双键为该环的一部份(即在其内)。于本文中使用的环双键，为在两个相邻环原子间形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。

在本发明化合物上有氮原子(例如胺类)的情况中，其可通过以氧化剂(例如mCPBA和/或氢过氧化物)处理，而被转化成N-氧化物，得到本发明的其它化合物。因此，所说明及主张的氮原子被认为涵盖所说明的氯及其N-氧化物(N→O)衍生物两者。在其中在本发明化合物上有季碳原子的情况中，其可被硅原子置换，条件是其不会形成Si-N或Si-O键。

当任何变量在化合物的任何组成或化学式上发生超过一次时，其在每一存在处的定义，与其在每一个其它存在处的定义无关。因此，例如若基团显示被0-3个R^3a取代，则所述基团可任选被至多三个R^3a基团取代，且R^3a在每一存在处独立选自R^3a的定义。而且，取代基和/或变量的组合，只有在这样的组合产生稳定化合物下才可允许。

当对取代基的键被显示为越过连接环中的两个原子的键时，则这种取代基可被结合至环上的任何原子。当列出的取代基没有指示该取代基被键合至所给出化学式的化合物的其余部份所借助的原子时，则该取代基可通过该取代基中的任何原子键合。取代基和/或变量的组合，只有在该组合造成稳定的化合物下才可允许。

本文中采用的措辞″可药用″是指这样的化合物、物质、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内适用于与人类及动物的组织接触，而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，伴随着适当的利益/风险比。

本文中使用的″可药用的盐″指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制造其酸或碱盐而修饰。可药用盐的实例，包括但不限于碱性基团譬如胺类的矿酸或有机酸盐；酸性基团譬如羧酸类的碱或有机盐等。可药用的盐包括从例如无毒的无机或有机酸类形成的母体化合物的常规无毒性盐或季铵盐。例如，此种常规无毒性盐系包括衍生自无机酸譬如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸及硝酸的盐；和制备自有机酸类的盐，该有机酸譬如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。

本发明的可药用盐可从含有碱性或酸性部份的母体化合物通过常规化学方法合成。一般而言，这样的盐可通过使这些化合物的自由酸或碱形式与化学计量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在这两者的混合物中反应而制成；一般而言，非水性媒质，例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈为优选。适当盐的清单可参阅Remington氏医药科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第18版，Mack PublishingCompany，Easton，PA，1990，其公开内容合并于本文供参考。

此外，式I化合物可具有前体药物形式。会在体内被转化以提供生物活性剂(意即式I化合物)的任何化合物，为在本发明范围与精神内的前体药物。各种形式的前体药物为本领域所习知。这样的前体药物衍生物的实例，参阅：

a)Design of Prodrugs(前体药物设计)，由H.Bundgaard编著(Elsevier，1985)，与Methods in Enzymology(酶学方法)，第42卷，第309-396页，由K.Widder等人编著(大学出版社，1985)；

b)A Textbook of Drug Design and Development(药物设计与发展教程)，由Krosgaard-Larsen与H.Bundgaard编著，第5章，″Design andApplication of Prodrugs(前体药物的设计与应用)″，H.Bundgaard，第113-191页(1991)；

c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，第8卷，第1-38页(1992)；

d)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，第77卷，第285页(1988)；及

e)N.Kakeya等人，Chem Phar Bull.，第32卷，第692页(1984)。

含有羧基的化合物可形成生理学上可水解的酯类，其通过在身体中水解而产生式I化合物本身而作为前体药物。这样的前体药物优选口服给药，因为水解作用在许多情况中主要在消化酶的影响下发生。胃肠外给药可在酯本身为活性的情况下，或在水解发生于血液中的情况下使用。式I化合物的生理学上可水解酯类的实例，包括C_1-6烷基、C_1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基，C_1-6烷酰氧基-C_1-6烷基，例如乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基，C_1-6烷氧羰基氧基-C_1-6烷基，例如甲氧羰基-氧基甲基或乙氧羰基氧基甲基、甘氨酰氧基甲基、苯基甘氨酰氧基甲基、(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊烯-4-基)-甲基，及其它公知的生理学上可水解的酯类，用于例如青霉素与头孢菌素领域中。这样的酯类可通过本领域已知的常规技术制成。

前体药物的制备是本领域所公知的，且描述于例如，MedicinalChemistry：Principle and Practice(医药化学：原理与实务)，F.D.King编着，The Royal Society of Chemistry，Cambridge，UK，1994中，其以全文合并于本文供参考。

本发明的以同位素标记的化合物，即其中一或多个所述原子被该原子的同位素置换(例如C被¹³C或被¹⁴C置换；和氢的同位素包括氚与氘)，也提供于本文中。这样的化合物具有多种潜在用途，例如作为标准物与试剂，以测定潜在药物结合至靶蛋白质或受体的能力，或使已结合至生物受体的本发明化合物于体内或体外成像。

本发明化合物，于其制备之后，优选经离析与纯化，以获得一种组合物，其含有量，以重量计，等于或大于98％，优选为99％的本发明化合物(″基本纯净″)，然后按本文中所述使用或调配。这样的″基本纯净″的化合物这里也考虑作为本发明的一部份。

″稳定的化合物″与″稳定的结构″意在指代一种化合物，其有充分的坚固性而经受得住离析，从反应混合物中得到有用的纯度，并调配成有效治疗剂。本发明化合物优选不含有N-卤基、S(O)₂H或S(O)H基团。

术语″溶剂化物″指本发明化合物与一或多个无论是有机或无机的溶剂分子的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情况中，溶剂化物能够分离，例如当一或多个溶剂分子被并入结晶性固体的晶格中时。″溶剂化物″涵盖溶液相与可离析的溶剂化物两者。示范性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物、异丙醇化物等。溶剂化方法是本领域中普遍知道的。

本文中使用的术语″患者″涵盖所有哺乳动物物种。

本文中使用的″治疗″涵盖在哺乳动物中，特别是在人类中的疾病状态的治疗，且包括：(a)预防哺乳动物的疾病状态发生，特别是当此种哺乳动物易罹患疾病状态，但尚未被诊断为具有该疾病时；(b)抑制疾病状态，即遏制其发展；和/或(c)减轻疾病状态，即造成该疾病状态的减退。

″治疗上有效量″旨在包括当单独或组合给药以抑制XIa因子和/或血浆激肽释放酶或治疗本文所列的病症时，有效的本发明化合物的量。当应用于组合时，该术语指造成治疗效果的活性成份的组合量，无论是组合、连续或同时给药。化合物的组合优选为协同组合。所述协同作用，譬如由Chou与Talalay，Adv.Enzyme Regul.1984，22：27-55所述，发生在化合物组合给药时的作用(本情况为预防血栓形成)大于当化合物单一药剂单独给药时的相加作用时(本情况中为血栓预防形成)。一般而言，协同作用在化合物的亚最适浓度下被最明确地证实。协同作用可以是组合与个体组分相比，细胞毒性较低、的抗血栓和/或消炎作用增加、或一些其它有利作用。

术语″药物组合物″指一种组合物，其包含本发明化合物与至少一种其它可药用的载体的组合。″可药用的载体″指一在本领域中普遍接受的媒质，用于递送生物活性剂至动物，特别是哺乳动物，包括，即佐剂、赋形剂或介质，譬如稀释剂、防腐剂、填料、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂及分配剂，依给药模式与剂型的性质而定。可药用的载体根据本领域普通技术人员所熟知的许多因素进行调配。其包括但不限于：被调配的活性剂类型与性质；含该药剂的组合物所要给药的对象；组合物给药的计划途径；及被靶定的治疗适应征。可药用的载体包括水性与非水性液体介质，以及多种固体与半固体剂型。除了活性剂以外，这样的载体可包含多种不同成份与添加剂，这样的其它成份因多种理由被包括在制剂中，例如稳定活性剂、粘合剂等，对本领域普通技术人员是熟知的。适当的可药用载体的描述，及涉及其选择的因素，可参阅多种易于取得的来源，例如Remington’sPharmaceutical Sciences(Remington氏医药科学)，第18版，1990，其以全文并于本文供参考。

本文中使用的缩写定义如下：″1x″为一次，″2x″为两次，″3x″为三次，″℃″为摄氏度数，″eq″为当量，″g″为克，″mg″为毫克，″L″为升，″ml″为毫升，″μL″为微升，″N″为当量，″M″为摩尔浓度，″mmol″为毫摩尔，″min″为分钟，″h″为小时，″rt″为室温，″RT″为滞留时间，″atm″为大气，″psi″为磅/平方英寸，″con.″为浓缩，″sat″或″sat′d″为饱和，″MW″为分子量，″mp″为熔点，″MS″或″Mass Spec″为质谱，″ESI″为电喷雾电离质谱，″HR″为高分辨率，″HRMS″为高分辨质谱，″LC-MS″为液相色谱质谱，″HPLC″为高压液相色谱，″RP HPLC″为反相HPLC，″TLC″为薄层层析，″NMR″为核磁共振光谱，″¹H″为质子，″δ″为Delta(δ)，″s″为单重峰，″d″为二重峰，″t″为三重峰，″q″为四重峰，″m″为多重峰，″br″为宽，″Hz″为赫兹，及″tlc″为薄层层析。″α″、″β″、″R″、″S″、″E″及″Z ″本领域技术人员熟悉的立体化学命名。

Me 甲基

Et 乙基

Pr 丙基

i-Pr 异丙基

Bu 丁基

i-Bu 异丁基

t-Bu 叔-丁基

Ph 苯基

Bn 苄基

AcOH 乙酸

MeOH 甲醇

EtOH 乙醇

EtOAc 乙酸乙酯

Et₂O 乙醚

i-PrOH或IPA 异丙醇

HOAc 乙酸

BEMP 2-叔-丁基亚氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂磷烷

BOP试剂六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻

BBr₃ 三溴化硼

BINAP 外消旋-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘基

Boc 叔-丁氧羰基

2MeS-ADP 2-甲硫腺苷二磷酸盐

cDNA 互补DNA

CH₂Cl₂ 二氯甲烷

CH₃CN 乙腈

Cs₂CO₃ 碳酸铯

ACN 乙腈

CDI 1，1′-羰基二咪唑

DABCO 1，4-二氮双环并[2.2.2]辛烷

DBAD 偶氮二羧酸二-叔-丁酯

DBU 1，8-二氮在双环并[5.4.0]十一-7-烯

DCE 1，2二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

DCC 二环己基碳二亚胺

DEAD 偶氮二羧酸二乙酯

DIBAL-H 二异丁基氢化铝

DIC或DIPCDI 二异丙基碳二亚胺

DIEA或DIPEA N，N-二异丙基乙胺

DMEM Dulbecco氏改良Eagle培养基

DME 1，2-二甲氧基乙烷

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

DPPA 叠氮化二苯基磷酰

EDC(或EDC.HCl)或EDCI(或EDCI.HCl)或EDAC 3-乙基-3′-(二甲氨基)丙基-碳二亚胺盐酸盐(或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)

EDTA 乙二胺四乙酸

FBS 胎牛血清

HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲

HCl 盐酸

HEPES 4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸

Hex 己烷

HOBt或HOBT 1-羟基苯并三唑一水合物

Hunig氏碱 N，N-二异丙基乙胺

LAH 氢化锂铝

LDA 二异丙基酰胺锂

LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂

mCPBA或m-CPBA 间-氯过苯甲酸

NBS N-溴琥珀酰亚胺

NCS N-氯琥珀酰亚胺

D-PBS Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水

Pd/C 钯/碳

PCy₃ 三环己基膦

PPA 多磷酸

PPTS 对-甲苯磺酸吡啶鎓

PS 聚苯乙烯

PXPd₂ 双[二-叔-丁基亚膦酰氯-kP]二-间-氯二氯二钯

PyBOP (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基六氟磷酸鏻

SCX 强阳离子交换剂

SEM-Cl 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TMSBr 三甲基甲硅烷基溴

TRIS 三(羟甲基)氨基甲烷

KOAc 乙酸钾

K₃PO₄ 磷酸钾

MgSO₄ 硫酸镁

NaCl 氯化钠

NaH 氢化钠

NaHCO₃ 碳酸氢钠

NaOH 氢氧化钠

Na₂SO₃ 亚硫酸钠

Na₂SO₄ 硫酸钠

NH₃ 氨

NH₄Cl 氯化铵

NH₄OH 氢氧化铵

OTs 甲苯磺酸盐，对-甲苯磺酸盐

PBr₃ 三溴化磷

Pd₂(dba)₃ 参(亚苄基丙酮)二钯(0)

Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ [1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，与二氯甲烷络合

Pd(Ph₃P)₄ 四(三苯膦)钯(0)

(Ph₃P)₂PdCl₂ 双(三苯膦)二氯化钯

(S，S)-EtDuPhosRh(I) (+)-1，2-双((2S，5S)-2，5-二乙基磷烷基)苯(环辛二烯)三氟甲烷磺酸铑(I)

合成

本发明化合物可以用有机合成领域技术人员已知的多种方式制备。本发明化合物可使用下文所述的方法，结合合成有机化学领域已知的合成方法，或通过本领域技术人员所明了的其变型方法进行合成。优选的方法包括但不限于下文所述者。反应在适合所采用的试剂与物质的溶剂中进行，所述试剂与物质适合要达成的转变。有机合成领域的技术人员应明了的是，存在于分子上的官能团应与所提出的转变一致。这有时需要判断以修改合成步骤的顺序，或选择一种胜过另一种的特定的合成方案，以获得所要的本发明化合物。而且，在下文所述合成方法的说明中应明了的是，所有提出的反应条件，包括溶剂的选择、反应大气、反应温度、实验时程及工作程序，均选择为对该反应的标准条件，其应易被本领域技术人员所认识。有机合成领域技术人员应明了的是，存在于分子不同部份上的官能团，必须可与所提出的试剂及反应相容。对于与反应条件相容的取代基的所述限制，对本领域技术人员是容易明了的，且于是必须使用可互替方法。

还要认识的是，在设计该领域的任何合成途径时的另一个主要考虑为明智选择用于保护存在于本发明所述化合物上的反应性官能基的保护基。对受过训练的执行者描述了许多替代方式的权威报告书，为Greene与Wuts(Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成的保护基)，Wiley-Interscience，第3版，1999)。

本文中所引用的所有参考资料，均以其全文并于本文供参考。

本发明化合物，其中L为-CH₂NHC(O)NH-，可按合成计划1中所概述的制成。在溶剂譬如四氢呋喃或二氯甲烷中，于碱譬如三乙胺、二异丙基乙胺或碳酸钾存在下，适当官能化的胺中间体1a与经适当取代异氰酸苄酯1b缩合，提供式1c的脲。或者，本发明的式1c的脲可通过胺中间体1a与羰基二咪唑在溶剂譬如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中缩合，接着当场用适当取代的苄胺1d处理而制成。式1c的本发明脲连结化合物也可通过胺中间体1a与氯甲酸对-硝基苯酯在适当碱譬如三乙胺的存在下缩合，接着用适当的取代胺1d处理所形成的氨基甲酸对-硝基苯酯而制成。

合成计划1

上文合成计划1中所使用的式1b异氰酸酯为市购所得，或可容易地通过用光气处理、或通过本领域中已知的各种其它方法，从相应的胺1d制备(参阅，例如H.Eckert&B.Forster，Angew.Chem.Int.Ed.1987，26，894；H.Knolker&T.Braxmeier，Synlett，1997，925；S.Porwanski等人Tetrahedron Lett.2004，45，5027)。式1d的胺也可市购，或可由具备本领域知识者，通过包括但不限于合成计划2中所概述的方法，从多种易于取得的起始物质，譬如腈、醛、醇、卤化物、酸及酯来制备。

合成计划2

本发明化合物，其中L为式3c的-NHNHC(O)NH-，可以类似合成计划3中所述，通过用上文所述的对-硝基氯甲酸酯处理适当官能化的胺中间体1a，接着用式3b的经适当取代的肼处理所形成的氨基甲酸对-硝基苯酯3a而合成。

合成计划3

于合成计划3中，用于制备本发明化合物的式3b肼试剂为市购所得，或可由具有有机合成领域知识者，通过其它方法制成。例如，当A为芳基或杂芳基时，必要的肼试剂可容易地通过起始芳基或杂芳基胺4a的重氮化，接着用氯化锡将所形成的重氮盐还原成相应芳基肼4b而取得，如合成计划4中所示。

合成计划4

本发明化合物，其中L为-(CH₂)₂CONH-、-CH＝CHCONH-、-C≡CCONH-、-OCH₂CONH-或-SCH₂CONH-，可使用本领域技术人员所已知的标准酰胺键形成条件，通过合成计划1中所示胺中间体1a与经适当取代的羧酸氯化物、混合的羧酸酐类或羧酸缩合而获得。可被用于式1a的胺与经适当取代的羧酸偶联的试剂组合包括但不限于：BOP-试剂与三乙胺、EDCI、HOBt及N-甲基吗啉，或HATU与Hunig氏碱(DIPEA)。适用于该转变的溶剂，包括但不限于四氢呋喃与二甲基甲酰胺。式1a的胺与经适当取代的羧酸氯化物或混合酸酐的偶联，可在溶剂譬如二氯甲烷或四氢呋喃中，于碱譬如三乙胺、N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)或碳酸钾存在下进行。适当取代的羧酸(A-(CH₂)₂CO₂H)5a为市购所得，或其可使用本领域技术人员已知的方法，从相应的溴化物、醇、醛或酯制备，如合成计划5中所示。

合成计划5

可用于制备本发明酰胺化合物的式6a、6b、6c及6d的其它羧酸中间体，可按合成计划6与6A中所概述制成。

合成计划6

合成计划6A

可用于合成如上文合成计划中所概述的本发明化合物的式1a胺，其中M为式IIa的取代咪唑，其合成描述于12/22/05公布的美国专利申请2005/282805中，其以全文并于本文供参考。式1的其它胺，其中M为式IIb或IIc的取代吡啶或吡啶酮，按12/29/05公布的PCT专利申请WO2005/123680中所述制成，该申请以其全文并于本文供参考。IIb的其它吡啶区域异构体，连同嘧啶类似物，可根据2005年12月14日提交的美国临时申请No.60/750416制成，该申请以其全文并于本文供参考。

本发明化合物的一些代表性合成实施例描述于合成计划7-10A中。在下文合成计划7与8-10A中，其它N-保护的氨基氨基酸替代Boc-Phe或Boc-Asp(OBn)-OH的取代，将提供其它本发明化合物。

合成计划7

合成计划8

合成计划9

合成计划10

合成计划10A

或者，本发明的咪唑化合物可通过引进R³基团，凭借钯介导的偶联至按合成计划11中所示制成的中间体4-溴-5-氯咪唑而制成。替代的硼酸或硼酯偶联配对物，其为市购所得，或易于通过本领域技术人员所已知的方法合成，可被采用于该钯介导的步骤中，而得其它本发明化合物。

合成计划11

用于合成本发明咪唑化合物的手性氨基酸，或为市购所得，或可通过任何本领域中已知的多种方法制成。例如，如合成计划12中所示，式12c的二脱氢氨基酸衍生物可通过氢化作用，在手性催化剂譬如(S，S)-EtDuPhosRh(I)存在下，使用Burk的改良程序(J.Am.Chem.Soc.，1991，113，8518)，被还原以提供式12d的受保护的(S)-氨基酸。式12c的二脱氢氨基酸衍生物可通过数种方法制备，例如，使用Carlstrom等人的改良程序(Synthesis，1989，414)，在式12a的芳基碘化物、溴化物或甲苯磺酸盐与Boc二脱氢丙氨酸苄酯之间进行Heck偶联。或者，使用改良的文献程序(Wang等人Tetrahedron，2002，58，3101)，式12c的受保护二脱氢氨基酸类可通过式12b的醛与Boc-甲基-2-(二甲基膦酸基)甘氨酸酯的Horner-Emmons型缩合制备。式12d的受保护氨基酸亦可使用类似由O′Donnell等人所述的程序(Tetrahedron，1999，55，6347)，通过2-(二苯亚甲基氨基)乙酸甲酯与适当取代的苄基溴在手性金鸡尼定盐催化剂存在下、在适当溶剂譬如二氯甲烷中的烷基化作用，接着根据本领域技术人员已知的方法，通过胺官能团与Boc基团的温和酸性处理和再保护而制备。在合成计划12中，以杂芳基溴化物或碘化物取代12a，以杂芳基或烷基醛取代12b，和以杂芳烷基或烷基溴化物取代12c，会导致可用于合成本发明咪唑化合物的其它手性氨基酸。例如，可使用任选取代的吡唑甲醛取代苯甲醛12b，而得本发明化合物，其中R¹¹为任选经取代的吡唑基甲基基团。

合成计划12

关于多种多样可作为起始物质用于制备本发明化合物的取代吡啶与吡啶酮化合物的合成方法，是本领域中公知的，且已被广泛地回顾(例如，可用于制备吡啶与吡啶酮起始物质的方法，可参阅：Krohnke，F.Synthesis(合成)，1976，1.；Abramovitch，R.A.，编著的The Chemistry ofHeterocyclic Compounds(杂环族化合物化学)中的Pyridine and ItsDerivatives(吡啶及其衍生物)；John Wiley & Sons：New York 1974；第14卷；补充1-4.；Comprehensive Heterocyclic Chemistry(综合杂环化学)，第2卷，Boulton，A.J.与McKillop，A编著，Pergamon出版社，NewYork，1984，第165-524页；Comprehensive Heterocyclic Chemistry(综合杂环化学)，第5卷，McKillop，A编著，Pergamon出版社，New York 1996，第1-300页)。

本发明的代表性吡啶化合物可按合成计划13中所示制成。在碱譬如无水碳酸钾存在下，在溶剂譬如甲醇或THF中，使用催化剂譬如PXPd2，适当的官能化的吡啶譬如13a与经适当取代的芳基或杂芳基硼酸或酯13b之间的Suzuki偶联提供了联芳基化合物。使用由Schlosser所述程序(Schlosser，M.与Cottet，F.Eur.J.Org.Chem.，2002，24，4181-4184)的改良，将2-氯吡啶衍生物用溴化三甲基硅烷在丙腈中于高温下在微波中处理，而得2-溴基吡啶衍生物13c。金属-卤素与正-丁基锂交换，并用适当甲酰基来源譬如1-甲酰基哌啶或DMF淬灭中间体阴离子，提供醛13d。使用由Hart所述程序(Hart，D.J.等人J.Org.Chem.，1983，48(3)，289-294)的改良，从13d与锂双(三甲基甲硅烷基)酰胺当场产生N-三甲基甲硅烷基醛亚胺，接着添加Grignard或烷基锂试剂，于水溶液处理后，获得伯胺13e。13e与1b或1d之间根据合成计划1偶联，获得13f。或者，13e与3b间根据合成计划3偶联，获得13g。或者，13e与5a、6b、6c或6d间采用适当偶联试剂，譬如EDCI、HOBt和碱进行酰胺偶联，产生13h、13i和13n(关于替代的偶联试剂，参阅：Han，S-Y；Kim，Y-A.Tetrahedron(四面体)，2004，60，2447)。吡啶N-氧化物衍生物13j-m和13o可通过用适当氧化剂譬如间-氯过苯甲酸在氯仿中氧化13f-I和13n而制成。使用有机合成领域技术人员已知的方法，进一步操控A、R³和R⁴上的官能基，将获得其它本发明化合物。

合成计划13

或者，R³部份基团可如合成计划14中所示，在合成中稍后通过Suzuki偶联策略引进。化合物14c可根据Negi所述的改良程序(Negi，S.等人Synthesis(合成)，1996，991)，以三个步骤制备。Grignard或锂试剂添加至适当取代的酯或Weinreb酰胺14a中，产生酮14b。14b与羟胺盐酸盐缩合，产生肟，其可用锌粉与TFA还原成伯胺14c。14c的Boc保护获得14d。在碱譬如无水碳酸铯、氟化钾或磷酸钾存在下，在溶剂中，譬如二噁烷、二甲亚砜或二甲基甲酰胺，使用催化剂，譬如四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)及四氟硼酸三-叔-丁基鏻或Pd(dppf)₂Cl₂·CH₂Cl₂复合物，4-氯吡啶14d与适当取代的芳基或杂芳基硼酸或酯13b之间Suzuki偶联，提供联芳基化合物。用TFA进行Boc去除保护，获得13e。在13e与1b或1d间根据合成计划1偶联，获得13f。或者，13e与3b间根据合成计划3偶联，获得13g。或者，13e与5a、6b、6c或6d之间采用适当的偶联试剂，譬如EDCI、HOBt和碱，进行酰胺偶联，产生13h、13i与13n(关于替代的偶联试剂，参阅：Han，S-Y；Kim，Y-A.Tetrahedron(四面体)，2004，60，2447)。吡啶N-氧化物衍生物13j-m和13o可通过用适当的氧化剂譬如间-氯过苯甲酸，在氯仿中氧化13f-I和13n而制成。使用有机合成领域技术人员已知的方法，进一步操控A、R³和R⁴上的官能基，，将获得本发明其它化合物。

合成计划14

在适当取代的硼酸不能市购取得的情况下，可采取对该方法的改良，其中使用Ishiyama，T.等人的方法(J.Org.Chem.1995，60(23)，7508-7510)，使芳基卤化物接受与二硼物种譬如双(频哪醇频哪醇基)二硼的钯介导偶联，提供其相应的4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷中间体。或者，该相同中间体可通过中间体卤化物与相应的二烷氧基氢硼烷反应制备，如Murata等人(J.Org.Chem.1997，62(19)，6458-6459)所述。可使用频哪醇硼中间体代替硼酸，用于偶联至芳基/杂芳基卤化物或三氟甲烷磺酸盐，或者频哪醇硼中间体可被转化成硼酸。或者，其相应的硼酸可通过芳基/杂芳基卤化物金属-卤素交换，用三烷氧基硼酸酯试剂淬灭，并水性处理而制成，以提供硼酸(Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Review，1995，95，2457)。

还认识到的是，中间体合成的范围可进一步被扩大至施用Suzuki方法学之外，因为上述的母体芳基卤化物或三氟甲烷磺酸盐也是Stille、Negishi、Hiyama及Kumada型交叉偶联方法学的母体(Tsuji，J.TransitionMetal Reagents and Catalysts：Innovations in Organic Sythesis(过渡金属试剂与催化剂：有机合成的革新)，John Wiley & Sons，2000；Tsuji，J.Palladium Reagents and Catalysts：Innovations in Organic Sythesis(钯试剂与催化剂：有机合成的革新)，John Wiley & Sons，1996)。

本发明的代表性吡啶酮化合物可按合成计划15中所示制成。化合物15d根据由Resmini所述的改良程序(Resmini，M.等人，TetrahedronAsymmetry(不对称四面体)，2004，15，1847，以两步骤制成。适当取代的氨基酯15a可通过以二甲基甲基膦酸锂处理，被转化成相应的β-酮基膦酸酯15b。15b与适当取代的醛15c在碱譬如碳酸钾存在下，在溶剂譬如乙醇或四氢呋喃中进行Horner-Wadsworth-Emmons反应，获得α，β-不饱和酮15d。15d与氯化1-(乙氧羰基甲基)-吡啶鎓或氯化1-(氨基甲酰基甲基)-吡鎓啶在乙酸铵存在下，在溶剂譬如乙醇或冰醋酸中缩合，产生吡啶酮15e。用TFA进行Boc去保护，获得15f。15f与1b或1d间根据合成计划1偶联，获得15g。或者，15f与3b间根据合成计划3偶联，获得15h。或者，15f与5a、6b、6c或6d间采用适当的偶联试剂，譬如EDCI、HOBt和碱，进行酰胺偶联，产生15i、15j或15k(关于替代的偶联试剂，可参阅：Han，S-Y；Kim，Y-A.Tetrahedron(四面体)，2004，60，2447)。使用有机合成领域技术人员已知的方法，进一步操控A和R³上的官能基，，将获得其它本发明化合物。

合成计划15

应认识到，通过上文合成计划1-15，使用本领域中已知方法所获得化合物的其它去除保护步骤与其它官能基操控，则将提供本发明的其它化合物。

此处所述的本发明化合物可具有不对称中心。例如，如下文所指出的式(I)中的手性碳原子，以S或R的构型存在。

例如，但不受其所限，在式(I)化合物中，下列两种立体异构构型是可能的：

异构体-1

异构体-2

其总体以及个别地被视为本发明的一部份。在一项优选的立体异构实施方案中，本发明提供关于式(I)的异构体-1或其互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前体药物形式的立体异构构型。

本发明的其它特征将在列举实施方案的下述说明过程中变得明了，所述实施方案用于举例说明本发明，而并非意欲成为其限制。

在下述实验程序中，溶液比例表示体积关系，除非另有述及。NMR化学位移(δ)以每百万份的份数(ppm)报告。

产物通过反相分析型HPLC进行分析，于Shimadzu分析型HPLC系统上进行，运行Discovery VP软件，使用方法A：Phenomenex Luna C18柱(4.6×50毫米或4.6×75毫米)，以4毫升/分钟洗脱，以2、4或8分钟的梯度从100％A至100％B(A：10％甲醇、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％甲醇、0.1％TFA，UV 220纳米)，或方法B：Phenomenex LunaC18柱(4.6×50毫米)，4毫升/分钟洗脱，4分钟梯度从100％A至100％B(A：10％乙腈、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％乙腈、0.1％TFA，UV 220纳米)。中间体与终产物的纯化通过正相或反相色谱进行。正相色谱于ISCO CombiFlash^TM系统上，使用预填充的SiO₂筒进行，以己烷与乙酸乙酯或二氯甲烷与甲醇的梯度洗脱。反相制备型HPLC使用Shimadzu制备型HPLC系统进行，运行Discovery VP软件，使用方法A：YMC Sunfire 5微米C18 30×100毫米柱，以10分钟梯度，在40毫升/分钟下，从100％A至100％B(A：10％甲醇、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％甲醇、0.1％TFA，UV 220纳米)，方法B：Phenomenex AXIALuna 5微米C18 30×75毫米柱，以10分钟梯度，在40毫升/分钟下，从100％A至100％B(A：10％乙腈、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％乙腈、0.1％TFA，UV 220纳米)，方法C：Phenomenex Luna 5微米C18 30×100毫米柱，以10分钟梯度，在40毫升/分钟下，从100％A至100％B(A：10％乙腈、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％乙腈、0.1％TFA，UV 220纳米)，或方法D：Phenomenex Luna 5微米C18 30×100毫米柱，以10分钟梯度，在40毫升/分钟下，从100％A至100％B(A：10％甲醇、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％甲醇、0.1％TFA，UV 220纳米)。或者，反相制备型HPLC使用Varian ProStar制备型HPLC系统进行，运行Star 6.2色谱工作站软件，使用方法E：Dynamax 10微米C18 41.4×250毫米柱，以30分钟梯度，在30毫升/分钟下，从10％B至100％B(A98％水、2％乙腈、0.05％TFA；B：98％乙腈、2％水、0.05％TFA，UV254纳米)。LCMS色谱图在Shimadzu HPLC系统上获得，所述系统运行Discovery VP软件，与Waters ZQ质谱连用，质谱运行MassLynx第3.5版软件，使用上述分析所使用的相同柱与条件。

【实施例】

实施例

实施例1

N-((S)-1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-3-苯基丙酰胺

1A：4-氰基-3-氟苯甲酸：将4-溴-3-氟苯甲酸(7.5克，0.034摩尔)、Zn(CN)₂(4.0克，0.034摩尔)及Pd(PPh₃)₄(3.95克，0.0034摩尔)与60毫升DMF(脱气)添加在一起。将混合物于90℃、N₂下加热3小时。使其冷却至室温，并过滤，以除去不溶性无机盐(抛弃)。以水稀释滤液，并以EtOAc萃取。将EtOAc混合物用水、盐水洗涤，MgSO₄干燥，并浓缩，产生4.5克所要的产物，具有90％纯度。将此物质带入下一步骤中，无需进一步纯化。¹H-NMR(500 MHz，d₄-MeOH)δ7.82(m，1H)，7.90(m，3H)，7.56(d，J＝10.0Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.96(d，J＝8.4 Hz，1H).

1B：4-(2-溴乙酰基)-2-氟苄腈：使1A(4.0克，90％纯物质，0.02摩尔)溶于CH₂Cl₂(50毫升)中。用15分钟向其中逐滴添加草酰氯(2.3毫升，0.026摩尔)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后于N₂下回流加热1小时。去除溶剂，并使残留物再溶于CH₃CN(50毫升)中。该溶液冷却至-15℃，并用20分钟向其中逐滴添加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(11.5毫升，2.0M的己烷溶液)。将所形成的混合物于-15℃、N₂下搅拌1小时，向混合物中，用20分钟逐滴添加HBr的HOAc溶液(4.25毫升，33重量％)，并将反应混合物在-15℃下搅拌20分钟。去除溶剂，并使残留物溶于EtOAc中，以水、盐水洗涤，用MgSO₄干燥，并浓缩成3.2克所要的产物。MS：240.1，242.1，(M+H)⁺.¹H-NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ2.42(s，2H)，7.76-7.85(m，3H).

1C：(S)-1-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔-丁酯：将1B(3.2克0.013摩尔)、L-Boc-苯丙氨酸(3.5克，0.013摩尔)及Cs₂CO₃(2.6克，0.008摩尔)与DMF(20毫升)添加在一起。将混合物于15℃、N₂下搅拌1小时。将其以100毫升EtOAc稀释，水、盐水洗涤，MgSO₄干燥，浓缩，并通过快速色谱(120克x2二氧化硅，10-55％EtOAc的己烷溶液)纯化，获得3.5克所要的酯。LC/MS：425.3。然后将该物质与乙酸铵(12克)合并，并悬浮于二甲苯(100毫升)中。将混合物于装有Dean-Stark分离器的烧瓶中，在N₂下150℃加热2.5小时。去除二甲苯。使残留物溶于EtOAc中，并以水和盐水洗涤。将其用MgSO₄干燥，浓缩，且通过快速色谱(120克x2二氧化硅，15-70％EtOAc的己烷溶液)纯化，获得2.2克所要的咪唑。MS：407(M+H)⁺.¹H-NMR(400 MHz，CDCl₃)δ1.39(s，9H)，3.30(m，2H)，4.86(d，J＝6.59 Hz，1H)，5.32(d，J＝7.47Hz，1H)，7.14-7.24(m，6H)，7.53-7.61(m，3H).

1D：(S)-1-(5-氯-4-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔-丁酯：将1C(2.2克，5.4毫摩尔)和N-氯琥珀酰亚胺(0.80克，6.7毫摩尔)与CH₃CN(100毫升)添加在一起。将混合物于N₂下回流加热7小时。去除溶剂，并使残留物溶于EtOAc中。将其用水、NaHCO₃水溶液及盐水洗涤，以MgSO₄干燥，并浓缩，而得到2.4克泡沫物。MS：441.3，(M+H)⁺.¹H-NMR(400 MHz，CDCl₃)δ1.27(s，9H)，3.23(m，2H)，4.89(m，1H)，5.46(d，J＝7.03 Hz，1H)，7.07(d，J＝6.15 Hz，2H)，7.25-7.26(m，5H)，7.54(m，1H).

1E：4-(2-((S)-1-氨基-2-苯基乙基)-5-氯-1H-咪唑-4-基)-2-氟基苄腈：于N₂下，将1D(0.20克，0.45毫摩尔)与CH₂Cl₂(6毫升)及TFA(1.5毫升)一起搅拌0.5小时。去除溶剂。使残留物在真空下干燥，获得0.26克双-TFA盐。MS：340.94，(M+H)⁺.¹H-NMR(400 MHz，d₄-MeOH)δ3.33(m，2H)，4.56(dd，J＝8.57，6.37 Hz，1H)，7.12(d，J＝6.59Hz，2H)，7.25-7.30(m，3H)，7.67(m，2H)，7.81(m，1H).

1F.实施例1：于1E(0.09克，0.26毫摩尔)与(E)-3-(3-氯苯基)丙烯酸(0.04克，0.26毫摩尔)的THF(2毫升)溶液中，添加BOP试剂(0.12克，0.26毫摩尔)与三乙胺(0.3毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用NaOH(1N，50毫升)淬灭混合物，并用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取有机物，干燥(MgSO₄)并蒸发成油，将其直接使用于下一步骤。使该油溶于正-丁醇(2毫升)中，并转移至微波烧瓶中。向该混合物中添加肼(0.1毫升)，并将烧瓶加盖。使混合物在微波炉中150℃下照射15分钟，冷却，并通过制备型反相HPLC(乙腈∶水∶0.05％TFA)直接纯化。收集纯级分，并冻干成无色粉末(0.02克)。LCMS m/z 485.32(M+H)⁺.¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ：7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.42(d，1H)，7.27(m，5H)，7.17(m，2H)，7.01(m，2H)，6.91(m，1H)，5.75(t，1H)，3.60(t，2H)，3.20(m，2H)，2.29(t，2H).

实施例2

(E)-N-((S)-1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-3-(3-氯苯基)丙烯酰胺

2A.(E)-N-((S)-1-(5-氯-4-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-3-(3-氯苯基)丙烯酰胺：于1E(0.07克，0.2毫摩尔)与(E)-3-(3-氯苯基)丙烯酸(0.036克，0.2毫摩尔)的THF(10毫升)溶液中，添加BOP试剂(0.91克，0.2毫摩尔)与三乙胺(0.3毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用NaOH(1N，50毫升)淬灭混合物，并将有机物用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取，干燥(MgSO₄)，并蒸发成为油(0.13克)。LCMS m/z 505.22(M+H)⁺，527.20(M+Na).¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.80(bd，1H)，7.45(m，3H)，7.29-7.15(m，14H)，6.35(d，J＝5.6Hz，1H)，5.45(m，1H)，3.30(m，2H).

2B.实施例2：使2A(0.07克)溶于正-丁醇(2毫升)中，并转移至微波烧瓶中。向该混合物中添加肼(0.1毫升)，并将烧瓶加盖。使混合物在微波炉中150℃下照射15分钟，冷却，并通过制备型反相HPLC(乙腈∶水∶0.05％TFA)纯化。收集纯级分，且冻干成无色粉末(0.02克)。LCMSm/z 517.35(M+H)⁺.¹H NMR(CD₃OD，400 MHz)δ：7.80(m，1H)，7.75-7.00(m，12H)，6.50(dm，1H)，5.30(m，1H)，3.20(m，2H).

实施例3

N-((S)-1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-3-(3-甲氧苯基)丙酰胺

3A.N-((S)-1-(5-氯-4-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-3-(3-甲氧苯基)丙酰胺：于1E(0.2克，0.59毫摩尔)与3-(3-甲氧苯基)丙酸(0.10克，0.58毫摩尔)的THF(5毫升)溶液中，添加BOP试剂(0.26克，0.58毫摩尔)与三乙胺(0.5毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用水(100毫升)淬灭反应，并用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取，盐水(50毫升)洗涤，干燥(MgSO₄)，且蒸发成淡黄色的油(0.135克)。LCMS m/z 503.25(M+H)⁺.¹H NMR(CDCl₃，400 MHz)δ：7.42(m，3H)，7.21-6.95(m，7H)，6.63-6.54(m，3H)，5.28(m，1H)，3.61(s，3H)，3.20-3.01(m，2H)，2.72(t，2H)，2.41(t，2H).

3B.实施例3：将得自3A的粗产物(0.05克)以肼的正-丁醇(2毫升)(0.1毫升)溶液处理，按前述于微波炉中照射，并通过反相HPLC(乙腈∶水∶0.05％TFA)纯化，并冻干，得到所要的产物，为无色固体(0.05克)。HPLC纯度＞95％.LCMS m/z 515.37(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.42(ss，J＝1.5&7.9Hz，1H)，7.17-6.99(m，6H)，6.60(m，3H)，5.10(t，1H)，3.60(s，3H)，3.15-3.02(m，2H)，2.25(t，2H)，2.40(t，2H).

实施例4

N-((S)-1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-3-间-甲苯基丙酰胺

实施例4按上文关于实施例3所述的类似方式制成。LCMS m/z499.37(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d₆，400 MHz)δ：8.48(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(d，J＝6.4Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.39(d，J＝7.9 Hz，1H)，7.25-6.92(m，8H)，5.21(m，1H)，3.20(m，1H)，3.05(m，1H)，2.70(t，2H)，2.40(t，2H)，2.23(s，3H).

实施例5

N-((S)-1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-3-(3-氯苯基)丙酰胺

实施例5按以前述关于实施例3的类似方式制成。无色固体。HPLC纯度＞95％.LCMS m/z 519.33(M+H)⁺；543.34(M+Na)⁺.¹H NMR(DMSO-d₆，400 MHz)δ：7.87(dd，J＝1.5&9.5 Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.42(dd，J＝2.5&9.5 Hz，1H)，7.17-6.95(m，9H)，5.07(t，1H)，3.10(m，2H)，2.73(t，2H)，2.40(t，2H).

表1中的实施例6-12以平行库方式，从无水THF(2毫升)的1E(～40毫克)溶液与等量的适当酸、BOP试剂及三乙胺(0.4毫升)制备。将反应物在室温下搅拌过夜。按前文实施例中所述处理，接着为肼处理并纯化，获得标的化合物。

实施例6

N-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(2，4-二氟-苯基)-丙酰胺

实施例7

N-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(2-甲氧基-苯基)-丙酰胺

实施例8

N-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(2-氯苯基)-丙酰胺

实施例9

N-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(3-溴苯基)-丙酰胺

实施例10

N-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(2-氟苯基)-丙酰胺

实施例11

N-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(2，5-二氯-苯基)-丙酰胺

实施例12

N-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(2-溴苯基)-丙酰胺

实施例13

N-((S)-1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-2-(3-氯苯硫基)乙酰胺

实施例13通过市购所得的2-(3-氯苯硫基)乙酸与1E的偶联(BOP试剂/TEA，THF)，接着按实施例2所述，在微波中以肼处理而制成。在通过反相色谱纯化及冷冻干燥之后，获得所要的产物，为无色固体。LCMSm/z 537.34(M+H)⁺.¹H NMR(CD₃OD，400 MHz)δ：7.84(d，J＝7.9Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.38(dd，J＝1.4&8Hz，1H)，7.21(m，1H)，7.11-7.04(m，8H)，5.08(t，1H)，3.68(s，2H)，3.18-3.02(m，2H).

实施例14

N-((S)-1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-2-(3-氯苯基磺酰基)乙酰胺

实施例14系通过以mCPBA(2.5当量)的二氯甲烷溶液处理实施例13而获得。反相HPLC纯化，接着为纯级分的冷冻干燥，获得所要的产物，为无色固体。LCMS m/z 569.28(M+H)⁺.¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ：7.98(d，J＝8.2Hz，1H)，7.79(t，1H)，7.72(s，2H)，7.69-7.62(m，2H)，7.24-7.14(m，7H)，5.09(t，1H)，4.22(s，2H)，3.25-3.09(m，2H).

实施例15

N-((S)-1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-2-(3-氯苯氧基)乙酰胺

实施例15按照实施例2中所述的程序，从2-(3-氯苯氧基)乙酸与1E制备，以提供实施例15，为无色固体。LCMS m/z 521.38(M+H)⁺.¹HNMR(CD₃OD，400 MHz)δ：8.00(dd，J＝0.7&9.3Hz，1H)，7.74(bs，1H)，7.55(dd，J＝1.3&8.6Hz，1H)，7.31-7.17(m，6H)，7.40-7.00(m，2H)，6.91-6.86(dm，J＝0.3&8.5Hz，1H)，5.40(t，J＝8.3Hz，1H)，4.60-4.50(q，(AB)，2H)，3.28-3.20(m，2H).

实施例16

1-(3-氯苄基)-3-((S)-1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)脲

于1E的游离碱(0.075克，0.22毫摩尔)的THF(3毫升)溶液中，添加氯甲酸对-硝基苯酯(0.044克，0.22毫摩尔)与3-氯苯基苄胺(0.031克，0.22毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用水(50毫升)淬灭，并用乙酸乙酯(2×25毫升)萃取，干燥(MgSO₄)，并蒸发成黄色油。LCMS m/z508.31(M+H)⁺。使该油再溶于甲醇(2毫升)中，并向该溶液中添加肼(0.5毫升)。将反应混合物转移至微波烧瓶中，且在微波炉中150℃下照射0.15小时。使粗产物通过反相HPLC(乙腈∶水∶0.05％TFA)纯化，于冻干后，获得实施例16，为无色固体。LCMS m/z 520.03(M+H)⁺.¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ：7.86-7.84(d，J＝9.2Hz，1H)，7.63(bs，1H)，7.40-7.38(dd，J＝0.7&10.1Hz，1H)，7.27-7.10(m，9H)，5.07(t，1H)，4.31-4.24(q，(AB)，2H)，3.20-2.14(m，2H).

下表1中的实施例17-31使用类似于实施例16所述的程序，平行制备。

实施例17

1-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(2，5-二氯-苄基)-脲

实施例18

1-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(3，5-二氯-苄基)-脲

实施例19

1-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(3-甲基-苄基)-脲

实施例20

1-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-吡啶-4-基甲基-脲

实施例21

(S)-N-(1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-2-(3-氯苯基)肼酰胺

实施例22

1-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(5-氯-2-甲基-苄基)-脲

实施例23

1-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(5-氯-2-氟-苄基)-脲

实施例24

1-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(3-氯-2-氟-苄基)-脲

实施例25

1-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(3-氯-2，6-二氟-苄基)-脲

实施例26

1-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(3-氯-4-甲基-苄基)-脲

实施例27

1-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(6-氯-2-氟-3-甲基-苄基)-脲

实施例28

1-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(2，6-二氟-3-甲基-苄基)-脲

实施例29

1-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(2-氯-6-氟-3-甲基-苄基)-脲

实施例30

1-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(5-氯-2-甲氧基-苄基)-脲

实施例31

1-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(2，3-二氯-6-硝基-苄基)-脲

实施例32

(E)-N-((S)-1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-3-(噻吩-3-基)丙烯酰胺

于1E(0.045克，0.13毫摩尔)的THF(10毫升)溶液中，添加BOP试剂(0.058克，0.13毫摩尔)、(E)-3-(噻吩-3-基)丙烯酸(0.02克，0.13毫摩尔)及三乙胺(0.2毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。以NaOH(1N，50毫升)淬灭混合物，并将有机物用乙酸乙酯(2×25毫升)萃取，干燥(MgSO₄)，且蒸发成粗制的偶联油性产物(0.07克)。使产物溶于正-丁醇(2毫升)中，并转移至微波烧瓶内。向该混合物中添加肼(0.1毫升)，并将烧瓶加盖。使混合物在微波炉中150℃下照射0.15分钟，冷却，并通过制备型反相HPLC直接纯化。收集纯级分，并冻干成无色粉末(0.02克)。LCMS m/z 489.03(M+H)⁺.¹H NMR(CD₃OD，400 MHz)δ：7.73(d，J＝9Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.57(bs，1H)，7.68-7.45(bd，J＝15Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.36(d，1H)，7.30-7.15(m，7H)，6.50-6.46(d，J＝15Hz，1H)，5.30(t，1H)，3.20(m，2H).

实施例33

1-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(3-氨基甲基-苄基)-脲，三氟乙酸盐

实施例33按照实施例16所概述的程序，从市购可得的3-(氨基甲基)-苄基氨基甲酸叔-丁酯制备。¹H NMR(CD₃OD，400 MHz)δ：7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.69(bs，1H)，7.50(bs，J＝8.6Hz，1H)，7.39(t，1H)，7.31-7.12(m，8H)，5.10(t，1H)，4.31(d，2H)，4.07(s，2H)，3.18(m，2H).LCMS m/z 515.3(M+H)⁺.

实施例34

1-(6-氨基-2，3-二氯-苄基)-3-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-脲，三氟乙酸盐

实施例34根据实施例16所述的程序，从市购可得的(2，3-二氯-6-硝基苯基)盐酸甲胺。以氯化锡使硝基还原，接着转化成氨基吲唑，并按前文实施例16所述纯化。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ：7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.51(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21-7.09(m，5H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，5.06(t，1H)，4.36(s，2H)，3.20(m，2H).LCMS m/z 569.2(M+H)⁺.

实施例35

(S)-1-(1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-3-(5-氯-2-(三氟甲基)苄基)脲，三氟乙酸盐

实施例35根据前文关于实施例16所述的程序，从市购可得的(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)甲胺制备。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ：7.91(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，7.50-7.40(m，3H)，7.31-7.10(m，5H)，5.11(t，1H)，4.53(q，2H)，3.21(m，2H).LCMS m/z588.1(M+H)⁺.

实施例36

3-(3-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-脲基甲基)-苯甲酰胺，三氟乙酸盐

实施例36根据关于实施例16所述的程序，从市购可得的3-(氨基甲基)苯甲酰胺制备。¹H NMR(CDCl₃/CD₃OD，400MHz)δ：7.71(d，J＝8.2Hz，3H)，7.51(s，1H)，7.33(s，5H)，7.26-7.15(m，3H)，7.14(d，J＝7.8Hz，1H)，5.12(t，J＝7.7Hz，1H)，4.40(q，(AB)，2H)，3.20(m，2H).LCMSm/z 529.2(M+H)⁺.

实施例37

1-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(2-氨基甲基-5-氯-苄基)-脲，三氟乙酸盐

实施例37根据关于实施例16所述的程序，从2-(氨基甲基)-4-氯苄基-氨基甲酸叔-丁酯-3-(氨基甲基)苯甲酰胺(Morissette，M.M.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，4161-4164)，接着用TFA的二氯甲烷中溶液去除Boc保护基。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ：7.93(d，J＝8.6Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.46(dd，J＝1.3，8.6Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.33(s，2H)，7.24-7.10(m，5H)，5.07(t，J＝7.6Hz，1H)，4.33-4.13(m，4H)，3.20(m，2H).LCMS m/z 549.12(M+H)⁺.

实施例38

1-(2-氨基-5-氯-苄基)-3-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-脲，三氟乙酸盐

实施例38根据关于实施例16所述的程序，从2-(氨基甲基)-4-氯苯胺制备。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ：7.84(d，J＝8.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21-7.05(m，7H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，4.98(t，1H)，4.10(q，2H)，3.15(m，2H).LCMS m/z 535.08(M+H)⁺.

实施例39

1-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(5-氯-2-吡唑-1-基-苄基)-脲，三氟乙酸盐

实施例39根据关于实施例16所述的程序，从(5-氯基-2-(1H-吡唑-1-基)苯基)-甲胺(根据Young，M.B.等人，J.Med.Chem.2004，47，2995的类似程序制成)制备。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ：7.89(m，2H)，7.75(d，J＝1.7Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.48(d，J＝2.2Hz，1H)，7.44-7.16(m，8H)，6.53(m，1H)，5.09(t，1H)，4.17(q，2H)，3.20(m，2H).LCMS m/z586.09(M+H)⁺.

实施例40

1-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(5-氯-2-乙氧基苄基)-脲，三氟乙酸盐

40A.(5-氯-2-甲氧苯基)甲胺：40A通过2-乙氧基-5-氯基苄腈的LAH/THF还原制成。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.24(m，1H)，7.19(d，J＝2.6&8.6Hz，1H)，6.79(d，J＝8.7Hz，1H)，4.04(t，2H)，3.82(s，2H)，2.02(bs，2H)，1.45(t，3H).LCMS m/z 186.2(M+H)⁺.

40B.实施例40根据关于实施例16所述的程序，从40A制备。¹HNMR(CD₃OD，400MHz)δ：7.98(d，J＝8.6Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，1H)，7.33-7.15(m，7H)，6.90(d，J＝7.4Hz，1H)，5.12(t，1H)，4.82(s，2H)，4.11(m，2H)，3.20(d，2H)，1.48(t，3H).LCMS m/z564.73(M+H)⁺.

实施例41

1-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(2-苄氧基-5-氯-苄基)-脲，三氟乙酸盐

41A.(2-(苄氧基)-5-氯苯基)甲胺：41A通过用苄醇芳香亲核取代2-氟-5-氯苄腈的，接着用LAH的无水THF溶液还原该腈而制成。用水(50毫升)使反应淬灭，并用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取，干燥(MgSO₄)，并通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯1∶1)纯化，而得产物，为无色固体。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.47(d，J＝2.5Hz，1H)，7.38-7.19(m，6H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，5.14(s，2H).LCMS m/z 244.04(M+H)⁺.

41B.实施例41根据关于实施例16所述的程序，从41A制备。¹HNMR(CD₃OD，400MHz)δ：7.83(d，J＝8.6Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.38-7.32(m，3H)，7.26-7.04(m，10H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，5.06(s，H)，4，99(t，1H)，4.21(s，2H)，3.20(m，2H).LCMS m/z 626.74(M+H)⁺.

实施例42

1-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(5-氯-2-甲硫烷基-苄基)-脲，三氟乙酸盐

42A.(5-氯-2-(甲硫基)苯基)甲胺：42A通过用硫代甲醇钠芳香亲核取代2-氟-5-氯苄腈的，接着用LAH的无水THF溶液还原该腈而制成。用水(50毫升)使反应淬灭，并用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取，干燥(MgSO₄)，并浓缩成黄色油。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.45(s，1H)，7.35-7.12(m，2H)，4.86(s，1H)，3.83(s，1H)，2.50(s，3H).LCMS m/z 188.47(M+H)⁺.

42B.实施例42根据关于实施例16所述的程序，从42A制备。¹HNMR(CD₃OD，400MHz)δ：7.79(d，J＝8.6Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.34(dd，J＝8.6&1.2Hz，1H)，7.17-7.05(m，8H)，5.00(t，1H)，4.24(q，2H)，3.11(m，2H)，2.35(s，3H).LCMS m/z 566.62(M+H)⁺.

实施例43

{4-[2-((S)-1-{3-[2-(叔-丁氧羰基氨基-甲基)-5-氯-苄基]-脲基}-2-苯基-乙基)-5-氯-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯，三氟乙酸盐

43A.{4-[2-((S)-1-氨基-2-苯基-乙基)-5-氯-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯，双-三氟乙酸盐：43A通过类似89A、89B、89C、89F、89G及89H的程序，从Boc-Phe替代84C开始而制成。

43B.实施例43根据关于实施例16所述的脲形成程序，从2-(氨基甲基)-4-氯苄基氨基甲酸叔-丁酯与43A，根据关于实施例16所述的程序制成。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.32-7.20(m，8H)，7.18-7.10(m，4H)，7.00(bs，1H)，6.20(bs，1H)，5.41(m，1H)，4.35(m，2H)，4.19(bd，J＝7.4Hz，4H)，3.67(m，2H)，3.43(s，3H)，3.31-3.12(m，2H).LCMS m/z 711.12(M+H)⁺.

实施例44

[4-(2-{(S)-1-[3-(2-氨基甲基-5-氯-苄基)-脲基]-2-苯基-乙基}-5-氯-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯，双三氟乙酸盐

以TFA去除实施例43的Boc保护基，接着反相HPLC(乙腈/水/0.05％TFA)纯化，并冷冻干燥，获得实施例44，为无色固体。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ：7.44-7.40(s，4H)，7.31(s，1H)，7.24(d，J＝1.1Hz，2H)，7.17-7.05(m，4H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，4.93(t，1H)，4.20(m，4H)，4.10(m，2H)，3.58(m，2H)，3.30(s，3H)，3.10(m，2H).LCMS m/z611.11(M+H)⁺.

实施例45

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[3-(5-氯-2-四唑-1-基-苄基)-脲基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯，三氟乙酸盐

实施例45根据关于实施例16所述的程序，从(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)甲胺(Young，M.B.等人，J.Med.Chem.2004，47，2995)与43A制备。反相HPLC纯化及冷冻干燥，获得实施例45，为无色固体。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ：9.36(s，1H)，7.47-7.34(m，7H)，7.18-7.03(m，5H)，4.95(t，1H)，4.20(m，2H)，4.09(q，2H)，3.57(m，2H)，3.10(m，2H).LCMS m/z 650.17(M+H)⁺.

实施例46

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[3-(5-氯-2-甲硫烷基-苄基)-脲基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯，三氟乙酸盐

实施例46根据关于实施例45所述的程序，从(5-氯-2-(甲硫基)苯基)甲胺制备。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ：7.59(s，4H)，7.55-7.17(m，8H)，5.11(t，1H)，4.32(m，2H)，3.71(m，2H)，3.22(m，2H)，2.50(s，3H).LCMS m/z 628.07(M+H)⁺.

实施例47

1-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(5-氯基-2-四唑-1-基-苄基)-脲，三氟乙酸盐

实施例47根据关于实施例16所述的程序，从(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)甲胺制备。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ：9.36(s，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.6Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.49-7.33(m，3H)，7.20-7.03(m，5H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，4.95(t，1H)，4.05(q，2H)，3.20(m，2H).LCMS m/z 588.12(M+H)⁺.

实施例48

1-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(5-氯-2-乙基硫烷基-苄基)-脲，三氟乙酸盐

实施例48根据关于实施例16所述的程序，从(5-氯-2-(乙硫基)苯基)甲胺制备。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ：7.77(d，J＝8.9Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.33(d，J＝11.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，1H)，7.18-7.05(m，7H)，6.10(s，1H)，4.98(t，1H)，4.26(q，2H)，3.09(m，2H)，2.83(q，2H)，1.17(t，3H).LCMS m/z 580.3(M+H)⁺.

实施例49

1-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(5-氯-2-丙基硫烷基-苄基)-脲，三氟乙酸盐

实施例49根据关于实施例16所述的程序，从(5-氯-2-(丙基硫基)苯基)甲胺制备。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ：7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.39(d，J＝8.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.6Hz，1H)，7.19-7.06(m，7H)，6.01(s，1H)，4.98(t，1H)，4.26(s，2H)，3.11(m，2H)，2.80(t，2H)，1.54(m，2H)，0.91(t，3H).LCMS m/z 594.3(M+H)⁺.

实施例50

1-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(3-氟-苄基)-脲，三氟乙酸盐

实施例50根据关于实施例16所述的程序，从3-氟苄胺制备。¹HNMR(CD₃OD，400MHz)δ：7.84(d，J＝8.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20-7.06(m，6H)，6.93-6.82(m，3H)，4.99(t，1H)，4.20(q，2H)，3.09(m，2H).LCMS m/z 504.2(M+H)⁺.

实施例51

1-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(2，5-二氟-苄基)-脲，三氟乙酸盐

实施例51根据关于实施例16所述的程序，使用以1E容易获得的3，5-氟基苄胺及氯甲酸对-硝基苯酯制成。于150℃下，以肼的甲醇溶液处理，接着用TFA处理，并通过反相HPLC(乙腈/水与0.05％TFA)纯化，冻干纯级分，获得实施例51，为无色固体。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ：7.84(d，J＝8.9Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.39(d，J＝8.6Hz，1H)，7.17-7.05(m，5H)，7.00-6.85(m，3H)，6.00(s，1H)，4.98(t，1H)，4.22(q，2H)，3.09(m，2H).LCMS m/z 522.3(M+H)⁺.

实施例52

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[3-(5-氯-2-四唑-1-基-苄基)-脲基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

52A.{4-[2-((S)-1-叔-丁氧羰基氨基-2-苯基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：于82D(4.66克，0.017摩尔)与L-Boc-Phe-OH(3.78克，0.14摩尔)的DMF(350毫升)的混合物内，在0℃下，分次添加Cs₂CO₃(10.2克，0.31摩尔)。添加后，将混合物在室温及N₂下搅拌3小时。然后使混合物经过

垫过滤。浓缩滤液，且于真空下干燥，以提供粗制酮酯，使其溶于甲苯(250毫升)中，并向该溶液中添加NH₄OAc(1.65克，0.21摩尔)。将所形成的混合物于N₂下回流搅拌过夜。使混合物冷却至室温，以水、盐水洗涤，并以无水Na₂SO₄干燥。于硅胶上层析纯化(5％至50％EtOAc/己烷，梯度)，产生52A，为淡褐色固体。LCMS m/z 437.0(M+H)⁺.

52B.{4-[2-((S)-1-氨基-2-苯基-乙基)-5-氯-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯，双-三氟乙酸盐：于52A(436毫克，1.0毫摩尔)的CHCl₃(60毫升)溶液内，添加NCS(134毫克，1.0毫摩尔)。将混合物于N₂下60℃搅拌3小时。然后使混合物冷却至室温，以水、1N HCl、盐水洗涤，并以无水Na₂SO₄干燥。在制备型TLC(40％EtOAc/己烷)上纯化，产生所要的产物，为淡褐色固体。LCMS m/z 471.4(M+H)⁺。使该中间体以TFA的DCM溶液去保护，获得52B。LCMS m/z 371.2(M+H)⁺。

52C.实施例52根据实施例16中关于脲形成所述的程序，通过(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)甲胺(根据Young，M.B.等人，J.of Med.Chem.2004，47，2995的类似程序制成)与52B及氯甲酸对-硝基苯酯偶联而制成。反相HPLC纯化及冷冻干燥，获得实施例52，为无色固体。¹HNMR(CD₃OD，400MHz)δ：9.39(s，1H)，7.49-7.37(m，4H)，7.18-7.03(m，7H)，4.92(t，1H)，4.05(q，(AB)，2H)，3.65(s，3H)，3.19(d，2H).LCMS m/z 606.15(M+H)⁺.

实施例53

1-[6-(5-氯-2-{(S)-1-[3-(5-氯-2-四唑-1-基-苄基)-脲基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-1H-吲唑-3-基]-3-(5-氯-2-五唑-1-基-苄基)-脲，三氟乙酸盐

实施例53根据关于实施例16所述脲形成的程序，使用过量(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)甲胺与(S)-6-(2-(1-氨基-2-苯基乙基)-5-氯-1H-咪唑-4-基)-1H-吲唑-3-胺制成。反相HPLC纯化及冷冻干燥该双脲产物，为无色固体。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ：9.51(s，1H)，9.40(s，1H)，8.29(s，1H)，7.71(t，2H)，7.51-7.30(m，6H)，7.21-7.05(m，5H)，4.99(t，1H)，4.31(s，2H)，4.07(q，(AB)，2H)，3.20(m，2H).LCMS m/z 823.19(M+H)⁺.

实施例54

1-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(5-氯-2-[1，2，4]三唑-1-基-苄基)-脲，三氟乙酸盐

实施例54根据关于实施例16所述的程序，从(5-氯-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺制备。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ：8.66(s，1H)，8.13(s，1H)，7.87(d，J＝8.6Hz，1H)，7.59(m，1H)，7.42(m，2H)，7.22-7.04(m，7H)，4.97(t，1H)，4.08(q，1H)，3.20(m，2H).LCMS m/z 587.2(M+H)⁺.

实施例55

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[3-(5-氯-2-甲烷磺酰基-苄基)-脲基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯，三氟乙酸盐

实施例55通过用mCPBA的二氯甲烷溶液氧化实施例46而制成。反相HPLC纯化及冷冻干燥，获得实施例55，为无色固体。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ：7.94(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53-7.48(m，6H)，7.29-7.11(m，5H)，5.06(t，1H)，4.62(q，(AB)，2H)，4.28(m，2H)，3.64(m，2H)，3.38(s，3H)，3.20(d，2H)，3.16(s，3H).LCMS m/z 660.14(M+H)⁺.

实施例56

[4-(2-{(S)-1-[3-(2-苄基硫烷基-5-氯-苄基)-脲基]-2-苯基-乙基}-5-氯-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

实施例56根据关于实施例16所述的程序，从(2-(苄硫基)-5-氯苯基)甲胺与52B制备。反相HPLC纯化及冷冻干燥，获得实施例56，为无色固体。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ：7.52(m，5H)，7.30-7.15(m，12H)，5.08(t，1H)，4.24(q，(AB)，2H)，4.06(s，2H)，3.74(s，3H)，3.20(m，2H).LCMS m/z 660.16(M+H)⁺.

实施例57

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[3-(5-氯-2-甲烷磺酰基氨基-苄基)-脲基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯，三氟乙酸盐

实施例57根据关于实施例16所述的程序，从N-(2-(氨基甲基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺盐酸盐与43A制备。反相HPLC纯化及冷冻干燥，获得实施例57，为无色固体。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.44(bs，4H)，7.30(d，J＝8.5Hz，1H)，7.23-7.03(m，7H)，5.00(t，1H)，4.23-4.17(m，4H)，3.57-3.54(m，2H)，3.30(s，3H)，3.10(d，J＝7.7Hz，2H)，2.82(s，3H).LCMS m/z 675.2(M+H)⁺.

实施例58

1-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(2-苄基硫烷基-5-氯-苄基)-脲，三氟乙酸盐

实施例58根据关于实施例16所述的程序，从(2-(苄硫基)-5-氯苯基)甲胺制备。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ：7.81(d，J＝9.3Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.36(dd，J＝2.3 & 10.3Hz，1H)，7.21-7.04(m，13H)，5.01(t，1H)，4.29(q，(AB)，2H)，3.97(s，2H)，3.10(m，2H).LCMS m/z 642.4(M+H)⁺.

实施例59

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[3-(5-氯-噻吩-3-基甲基)-脲基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

59A.(5-氯-噻吩-3-基)-甲醇：将硼烷-四氢呋喃复合物(2.306毫升，2.306毫摩尔)注射至5-氯基噻吩-3-羧酸(250毫克，1.538毫摩尔)的THF(4毫升)溶液中。将所形成的混合物在室温下搅拌过夜。用HCl(0.5N，10毫升)淬灭反应混合物，并将其在室温下搅拌1小时。以水(20毫升)进一步淬灭。将有机物以EtOAc(2×20毫升)萃取，用NaOH(1N，20毫升)与盐水(2×15毫升)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并蒸发成粗产物，使其通过硅胶层析(EtOAc-己烷：0-50％EtOAc，15分钟梯度)纯化，产生59A(188毫克)，为油。LCMS m/z 130.8(M-H₂O+H)⁺.¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ：4.49(s，2H)，6.94(d，J＝1.76Hz，1H)，7.09(s，1H).

59B.4-溴甲基-2-氯-噻吩：将PBr₃(0.140毫升，1.487毫摩尔)注射至59A(170毫克，1.144毫摩尔)的DCM(5毫升)透明溶液内。将所形成的混合物在室温下搅拌15分钟。以水(15毫升)淬灭混合物，并于室温下搅拌1小时。将有机物以DCM(2×10毫升)萃取，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并浓缩成无色油(224毫克)，将其直接用于下一步骤。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ：4.48(s，2H)，7.02(s，1H)，7.27(s，1H).

59C.4-叠氮基甲基-2-氯-噻吩：使59B(220毫克，1.040毫摩尔)溶于DMF(4毫升)中。将叠氮化钠(0.366毫升，10.40毫摩尔)添加至该溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。用水(30毫升)淬灭混合物，并将有机物以EtOAc(25毫升)萃取，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并浓缩成无色油(168毫克)，将其直接用于下一步骤。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ：4.28(s，2H)，6.98(d，J＝4.83Hz，1H)，7.24(s，1H).

59D.5-氯-(噻吩-3-基)-甲胺：将10％钯/碳添加至59C(80毫克，0.415毫摩尔)的MeOH(5毫升)溶液内。将所形成的混合物于氢气球下搅拌40分钟。通过经过

过滤去除催化剂。使滤液浓缩成无色油。使该油溶于HCl(0.5N，7毫升)中，并以EtOAc(10毫升)洗涤。用NaOH(1N)使水层碱化，并以EtOAc(3×10毫升)萃取。将合并的萃取物以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并浓缩成无色油(32毫克)，将其直接用于下一步骤。LCMS m/z 148.0(M+H)⁺.¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ：3.70(s，2H)，6.97(s，1H)，7.05(s，1H).

59E.实施例59根据关于实施例16所述脲形成的程序，通过59D与52B偶联而制成。通过反相HPLC(乙腈/水与0.05％TFA)纯化，并冷冻干燥纯级分，获得实施例59，为无色固体。LCMS m/z 544.2(M+H)⁺.¹HNMR(CD₃OD，400MHz)δ：3.12-3.22(m，2H)，3.74(s，3H)，4.15(q，J＝13.18Hz，2H)，5.08(t，J＝7.69Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.90(s，1H)，7.15(d，J＝6.59Hz，2H)，7.24(m，3H)，7.52(s，4H).

实施例60

(4-{5-氯-2-[(S)-2-苯基-1-(3-噻吩-3-基甲基-脲基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

实施例60根据实施例16中关于脲形成所述的程序，从噻吩-3-基甲胺与52B制备。通过反相HPLC(乙腈/水与0.05％TFA)纯化，冷冻干燥纯级分，获得实施例60，为无色固体。LCMS m/z 510.2(M+H)⁺.¹H NMR(CDCl₃/CD₃OD，400MHz)δ：3.09(d，J＝7.91Hz，2H)，3.72(s，3H)，4.15-4.25(m，2H)，5.02(t，J＝7.91Hz，1H)，6.85(d，J＝5.27Hz，1H)，6.93(s，1H)，7.04(d，J＝6.59Hz，2H)，7.12-7.20(m，4H)，7.33-7.44(m，4H).

实施例61

(4-{5-氯-2-[(S)-1-(3-1H-咪唑-4-基-丙酰基氨基)-2-苯基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

实施例61根据关于3A所述的程序，从市购可得的3-(1H-咪唑-4-基)丙酸与52B制备。通过反相HPLC(乙腈/水与0.05％TFA)纯化，纯级分冷冻干燥，获得实施例61，为无色固体。LCMS m/z 493.2(M+H)⁺.¹HNMR(CD₃OD，400MHz)δ：2.54-2.65(m，2H)，2.94(d，J＝5.27Hz，2H)，3.08-3.12(m，1H)，3.20-3.28(m，1H)，3.75(s，3H)，5.17-5.21(m，1H)，7.14-7.27(m，6H)，7.49-7.56(m，4H)，8.74(s，1H).

实施例62

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

62A.(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酸甲酯：于NaH(0.262克，6.56毫摩尔)的THF(27.3毫升)的冷却(0℃)悬浮液内，逐滴添加2-(二甲氧基磷酰基)-乙酸甲酯(1.150毫升，7.10毫摩尔)。将所形成的浓稠白色悬浮液以另外的THF(15毫升)稀释，以促进混合，然后使其温热至室温，并于室温下搅拌45分钟。接着添加根据Howard所述程序(J.Med.Chem.，2006，49，1346.)的改良制成的5-氯-2-四唑-1-基-苯甲醛(1.14克，5.46毫摩尔)在THF(8毫升)中的稍微混浊的蓝色溶液。将黄色/绿色悬浮液激烈搅拌。在30分钟后，将反应物倒入冷的饱和氯化铵中，并以EtOAc萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩，而得绿/蓝色固体，重量1.76克。使固体溶于EtOAc中，并经过硅胶塞过滤，用EtOAc洗脱。浓缩绿色滤液，获得淡绿固体，重量1.36克。自EtOAc再结晶，获得灰白色固体，重量0.476克。通过浓缩来自再结晶作用的滤液，添加甲醇，超声震荡，并通过过滤收集固体产物，获得额外的产物。获得总计0.829克(57％)62A。LCMS m/z 265.1(M+H)⁺；287.2(M+Na)⁺.¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：8.80(s，1H)，7.78(d，J＝2.2Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(d，J＝16.0Hz，1H)，6.45(d，J＝16.0Hz，1H)，3.78(s，3H).

62B.(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酸：向62A(0.140克，0.529毫摩尔)的MeOH(3.0毫升)白色悬浮液内，添加1.0M氢氧化钠(1.587毫升，1.587毫摩尔)。将所形成的悬浮液于室温下激烈搅拌2.5小时。以1.0NHCl(1.60毫升)中和黄色悬浮液，并浓缩，而得米黄色固体。该固体于1.0N HCl与EtOAc之间分配，并进行层分离。将有机层以盐水洗涤，以Na₂SO₄脱水干燥，过滤，及浓缩，而得0.137克(100％)62B，为白色固体。LCMS m/z 251.1(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：12.72(s，1H)，9.87(s，1H)，8.24(d，J＝2.2Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，6.98(d，J＝16.0Hz，1H)，6.70(d，J＝16.0Hz，1H).

或者，可按下述制备62B。于4-氯-2-碘苯胺(10.0克，39.5毫摩尔)与叠氮化钠(7.95克，122毫摩尔)的原甲酸三甲酯(13.08毫升，118毫摩尔)冷悬浮液(0-5℃)内，添加乙酸(150毫升)。将所形成的透明微褐色溶液于0-5℃下激烈搅拌30分钟，然后温热至室温。米黄色沉淀物随着时间形成，接着再溶解，获得透明褐色溶液。22小时后，添加水(400毫升)，并将此悬浮液激烈搅拌1小时。通过过滤收集固体，以水冲洗，风干，及在真空下干燥，获得11.16克(92％)1-(4-氯-2-碘苯基)-1H-四唑，为米黄色固体。LCMS m/z 307.0.(M+H)⁺。将含有该中间体(0.250克，0.816毫摩尔)与乙酸钯(0.018克，0.082毫摩尔)的经火焰干燥过的密封管容器用氩吹扫数分钟。接着添加脱气的乙腈(3.26毫升)，然后添加丙烯酸乙酯(0.133毫升，1.224毫摩尔)与三乙胺(0.171毫升，1.224毫摩尔)。将容器密封，并使橙褐色溶液温热至85℃，获得褐色悬浮液。21小时后，使反应停止，并冷却至室温。使反应物经过0.45微米玻璃微纤维(GMF)过滤，以乙腈冲洗，并浓缩滤液，获得褐色残留物。快速色谱，获得0.098克(43％)(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酸乙酯，为淡黄色固体。LCMS m/z 279.1(M+H)⁺与281(M+2+H)⁺。如上文所述皂化，获得62B。

62C.实施例62：于含有62B(0.030克，0.120毫摩尔)、52B的游离碱(0.044克，0.120毫摩尔)、EDC(0.029克，0.150毫摩尔)及HOBt(0.023克，0.150毫摩尔)的小瓶中，添加DMF(0.399毫升)与Hunig氏碱(0.042毫升，0.239毫摩尔)。将所形成的透明黄色溶液在室温下搅拌6小时。以水稀释反应物，获得悬浮液，然后以EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层以1.0N HCl、饱和NaHCO₃、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。通过制备型反相HPLC(MeOH∶水∶0.1％TFA)纯化，及冷冻干燥，获得实施例62(0.053克，62％)，为绒毛状灰白色固体。LCMS m/z 603.1(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：9.50(s，1H)，7.96(d，J＝2.2Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51-7.47(m，4H)，7.27-7.16(m，5H)，7.08(d，J＝15.4Hz，1H)，6.71(d，J＝15.4Hz，1H)，5.24(t，J＝7.9Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.30-3.20(m，2H).

实施例63

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

63A.3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙酸：于62B(0.030克，0.120毫摩尔)的MeOH(5.0毫升)悬浮液内，添加氧化铂(0.005克，0.022毫摩尔)。使来自气球的氢起泡经过反应物，历时1-2分钟，然后将反应物于氢气氛下激烈搅拌。反应过程内，添加另外量的氧化铂(0.010克，0.044毫摩尔)。27小时后，过滤反应物，并浓缩滤液，获得褐色残留物。使残留物溶于MeOH中，再过滤，并浓缩滤液，获得0.025克(83％)63A，为透明无色残留物。LCMS m/z 253.1(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：9.51(s，1H)，7.63(d，J＝2.2Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，1H)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H)，2.55(t，J＝7.5Hz，2H).

63A的替代合成法如下。于62A(0.617克，2.331毫摩尔)在EtOAc(46.6毫升)中的透明微绿色溶液内，添加氧化铂(IV)(0.106克，0.466毫摩尔)。于一系列真空冲洗后，将容器用氢加压至60psi，并将此悬浮液激烈搅拌。24小时后，使反应停止，并释放压力。反应物经过

/硅胶塞过滤，以EtOAc洗脱，获得淡绿色溶液。浓缩获得墨绿色油，重量0.705克。快速色谱获得0.572克(92％)3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙酸甲酯，为透明无色黏稠油。LCMS m/z 267.1(M+H)⁺。根据关于62B的程序皂化，获得63A。

63B.实施例63根据关于62C所述的程序，通过使63A与52B的游离碱偶联而制成。LCMS m/z 605.2(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：9.43(s，1H)，7.54-7.48(m，5H)，7.43(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.3Hz，1H)，7.22-7.15(m，3H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，5.11(t，J＝7.9Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.18(dd，J＝13.6，7.9Hz，1H)，3.10(dd，J＝13.6，7.9Hz，1H)，2.68-2.64(m，2H)，2.47-2.43(m，2H).

实施例64

[4-(6-{1-[3-(5-甲基-2-四唑-1-基-苄基)-脲基]-2-苯基-乙基}-2-氧-1，2-二氢-吡啶-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯

64A.{1-[4-(4-硝基-苯基)-6-氧-1，6-二氢-吡啶-2-基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔-丁酯：将((S)-3-叔-丁氧羰基氨基-2-氧-4-苯基-丁基)-膦酸二甲酯(1.114克，3毫摩尔，Resmini，M.等人，Tetrahedron Asymmetry(不对称四面体)，2004，15，1847)、4-硝基苯甲醛(0.453克，3毫摩尔)及碳酸钾(0.415克，3毫摩尔)的乙醇(60毫升)悬浮液，于室温下搅拌5小时。将反应混合物以EtOAc稀释，以水、盐水洗涤，并以Na₂SO₄脱水干燥，过滤，及浓缩，而得1.276克[(E)-(S)-1-苄基-4-(4-硝基-苯基)-2-氧-丁-3-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯，为黄色固体。使该黄色固体悬浮于乙醇(30毫升)中，然后添加氯化1-乙氧羰基甲基-吡啶鎓(0.605克，3毫摩尔)与乙酸铵(4.63克，60毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，接着于80℃下加热5小时，而产生白色悬浮液。使反应物冷却至室温，并通过过滤收集固体，以甲醇洗涤，并在真空中干燥(50℃)，获得0.85克(62％)64A，为白色固体。LCMS m/z 436.3(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.26(s，9H)，2.76-2.82(m，1H)，3.01-3.06(m，1H)，4.68-4.74(m，1H)，6.54-6.60(m，2H)，7.18-7.29(m，5H)，7.40(d，J＝9.2Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，2H)，8.34(d，J＝8.8Hz，2H)，11.96(s，1H).

64B.{4-[6-(1-氨基-2-苯基-乙基)-2-氧-1，2-二氢-吡啶-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：于64A(0.956克，2.2毫摩尔)的MeOH(44毫升)悬浮液内，添加锌粉(1.436克，22毫摩尔)与氯化铵(0.235克，4.4毫摩尔)。将反应混合物在60℃下搅拌2小时，过滤，及浓缩滤液，获得苯胺。LC/MS m/z406.3(M+H)⁺。使苯胺悬浮于二氯甲烷(10毫升)中，然后添加吡啶(0.35毫升，4.4毫摩尔)与氯甲酸甲酯(0.25毫升，3.3毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌。30分钟后，以二氯甲烷稀释反应物，以水及盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，而得残留物。向残留物在MeOH中的冷却溶液(0℃)(10毫升)内，添加1N NaOH(2毫升)。30分钟后，以1N HCl(2.4毫升)使反应混合物淬灭，获得悬浮液。通过过滤收集固体，以水洗涤，并在真空中干燥(50℃)。以二氯甲烷萃取滤液。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤，及浓缩。获得总计0.7克的固体。LC/MS m/z 464.4(M+H)⁺。在室温下，将此固体以50％TFA/DCM(10毫升)处理1小时，并浓缩。通过反相HPLC纯化，获得固体。该固体溶于25％i-PrOH/CHCl₃中，以饱和NaHCO₃与盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩，而得0.45克(56％)64B。64B的对映异构体可通过手性HPLC(Chiralcel OD)分离。LC/MS m/z 364.3(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ：3.22-3.31(m，2H)，3.75(s，3H)，4.52-4.55(m，1H)，6.78-6.79(m，2H)，7.17(d，J＝7.2Hz，2H)，7.25-7.32(m，3H)，7.50-7.56(m，4H).对映异构体A：[α]_D ²⁵+30.1(c＝1.19，MeOH).对映异构体B：[α]_D ²⁵-34.1(c＝1.07，MeOH).

64C.实施例64根据实施例16中所述的关于脲形成的程序，通过使64B(对映异构体A)与168D偶联而制成。LCMS m/z 579.3(M+H)⁺.¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：2.20(s，3H)，2.85(dd，J＝9.9Hz，13.7Hz，1H)，3.06(dd，J＝4.9Hz，13.7Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.84-3.98(m，2H)，4.75-4.81(m，1H)，6.43-6.44(m，2H)，6.64-6.60(m，2H)，7.15-7.29(m，8H)，7.34(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56(s，4H)，9.72(s，1H)，9.87(s，1H).

实施例65

(S)-1-(3-氯-2-氟苄基)-3-(1-(5-氯-4-(4-羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)脲，三氟乙酸盐

65A.(S)-2-(叔-丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酸2-(4-硝基苯基)-2-氧乙酯：于N-Boc-(S)-苯丙胺酸(12.16克，47.5毫摩尔)的DMF(100毫升)溶液内，在室温下，添加碳酸钾(6.60克，47.5毫摩尔)与2-溴-1-(4-硝基苯基)乙酮(11.6克，47.5毫摩尔)。将混合物于室温及氮气下搅拌5小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，以1N HCl与盐水洗涤。使有机相经硫酸镁干燥，过滤，并去除溶剂，以提供淡黄色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.40(s，9H)，3.12(dd，J＝14.06，7.47Hz，1H)，3.32(dd，J＝14.06，5.71Hz，1H)，4.73(q，J＝7.03Hz，1H)，5.01(d，J＝8.35Hz，1H)，5.32(d，J＝16.26Hz，1H)，5.48(d，J＝16.70Hz，1H)，7.23-7.33(m，5H)，8.07(d，J＝8.79Hz，2H)，8.33(d，J＝8.79Hz，2H).LCMS：m/z 329.07(M+H-Boc)⁺.

65B.(S)-1-(4-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔-丁酯：于65A(21.6克，47.5毫摩尔)的间-二甲苯(250毫升)溶液内，添加乙酸铵(18.3克，238毫摩尔)。将反应物于140℃下搅拌1小时。使反应物冷却至室温，并在减压下去除溶剂。使残留物溶于乙酸乙酯中，将其以1N HCl、饱和碳酸氢钠及盐水洗涤。将有机相以硫酸镁干燥，过滤，及浓缩。使粗产物通过快速色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷0-50％梯度液)纯化，获得纯产物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.41(s，9H)，3.12-3.48(m，2H)，4.91(db，J＝6.59Hz，1H)，5.37(d，J＝7.47Hz，1H)，7.04-7.37(m，5H)，7.90(d，J＝8.79Hz，2H)，8.22(d，J＝8.79Hz，2H)，10.18(sb，宽广，1H).LCMS：m/z 409.08(M+H)⁺.

65C.(S)-1-(5-氯-4-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔-丁酯：于65B(11.24克，27.5毫摩尔)的氯仿(400毫升)溶液内，在室温下添加NCS(3.68克，27.5毫摩尔)。将反应物于室温下搅拌24小时。去除溶剂，并使粗产物通过快速色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷0-30％梯度液)纯化，获得65C，为淡黄色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.36(s，9H)，3.06-3.42(m，2H)，4.94(d，J＝7.03Hz，1H)，5.48(d，J＝5.27Hz，1H)，7.11(d，J＝6.59Hz，2H)，7.18-7.34(m，3H)，7.50(d，J＝6.59Hz，2H)，8.17(d，J＝8.79Hz，2H)，11.25(s，1H).LCMS m/z 443.00(M+H)⁺.

65D.(S)-1-(4-(4-氨基苯基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔-丁酯：于65C(7.86克，17.8毫摩尔)的EtOH/MeOH/EtOAc(150毫升/100毫升/50毫升)脱气溶液内，添加Raney-Ni浆液(Aldrich 2400，水浆液，3毫升)。通过氢气球提供氢，并将反应物在室温下搅拌。约8小时后，如通过LCMS所显示，反应已完成。使反应物脱气，并以氮吹扫。过滤催化剂，并去除溶剂，获得65D，为褐色固体。LCMS m/z 413.04(M+H)⁺.

65E.(S)-3-(4-(2-(1-(叔-丁氧羰基氨基)-2-苯基乙基)-5-氯-1H-咪唑-4-基)苯基氨基)-3-氧丙酸甲酯：于65D(8.15克，19.74毫摩尔)的CH₂Cl₂(200毫升)溶液内，在0℃下，添加TEA(4.13毫升，29.6毫摩尔)与3-氯-3-氧丙酸甲酯(2.96克，21.71毫摩尔)。将反应混合物于0℃、氮气下搅拌4小时。将反应混合物以CH₂Cl₂稀释，用1M HCl(2×50毫升)、饱和NaHCO₃(1×50毫升)及饱和NaCl(1×50毫升)洗涤。有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩，而得淡橙色固体(10.1克，100％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.35(s，9H)，3.33(s，宽广，2H)，3.52(s，2H)，3.80(s，3H)，4.98(宽广，1H)，7.08-7.30(m，5H)，7.45-7.63(m，4H)，9.40(s，1H).LCMS m/z 513.06(M+H)⁺.

65F.(S)-3-(4-(2-(1-(叔-丁氧羰基氨基)-2-苯基乙基)-5-氯-1H-咪唑-4-基)苯基氨基)-3-氧基丙酸：于65E(10.1克，19.69毫摩尔)的MeOH(120毫升)与水(30毫升)的溶液内，在室温下，添加碳酸钠(3.13克，29.5毫摩尔)。将红色反应混合物于氮气及室温下搅拌2天。以1M HCl(60毫升)中和反应混合物，并添加至水(～1000毫升)中，形成白色沉淀物，将其通过过滤收集，提供65F(8.11克，83％)。LCMS m/z 499.02(M+H)⁺.

65G.(S)-6-(2-(1-氨基-2-苯基乙基)-5-氯-1H-咪唑-4-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮：于65F的经充分研磨粉末(2.60克，5.21毫摩尔)中，添加PPA(24.27毫升，5.21毫摩尔)，并将黏性悬浮液于130℃下搅拌5小时，产生透明反应混合物。使混合物冷却至室温，并小心地倾倒于200毫升冰-水上，以形成沉淀物，将其通过过滤收集，以提供65G(2.20克)。LCMSm/z 381.08(M+H)⁺.

65H.(S)-6-(5-氯-2-(1-异氰酸根合-2-苯基乙基)-1H-咪唑-4-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮：于65G(1.98克，5.21毫摩尔)的DMF(100毫升)溶液内，在0℃下，添加碳酸钠(2.76克，26.1毫摩尔)与氯甲酸4-硝基苯酯(1.26克，6.25毫摩尔)。将反应混合物于氮气及0℃下搅拌1.5小时。添加另一份氯甲酸4-硝基苯酯(1.26克，6.25毫摩尔)。在室温下持续搅拌48小时。过滤反应物，并以乙酸乙酯稀释滤液，将其以1M HCl(2×50毫升)与饱和NaCl(1×50毫升)洗涤。从有机相去除溶剂。使粗产物通过快速色谱(硅胶，以MeOH/CH₂Cl₂，0％至20％至20％梯度洗脱)纯化。去除溶剂，提供白色固体。LCMS m/z 407.18(M+H)⁺.

65I.实施例65：于(3-氯-2-氟苯基)甲胺(70毫克，0.439毫摩尔)的DMF(1毫升)溶液内，在室温下，添加吡啶(0.1毫升，1.236毫摩尔)与65H(40毫克，0.098毫摩尔)。将反应混合物于氮气及室温下搅拌5小时。使粗产物通过HPLC(CH₃CN/H₂O，具有0.1％TFA)纯化。从所要的级分中去除溶剂，并使产物冻干，获得实施例65(43.8毫克，65.5％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ3.20(dd，J＝7.69，2.42Hz，2H)，4.34(dd，2H)，5.10(t，J＝7.69Hz，1H)，5.95(s，1H)，7.07(t，J＝7.69Hz，1H)，7.13-7.18(m，3H)，7.21-7.29(m，3H)，7.31-7.35(m，1H)，7.41(d，J＝8.35Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)，8.21(d，J＝1.76Hz，1H).LCMS m/z 566.14(M+H)⁺.

实施例66

(S)-1-(1-(5-氯-4-(4-羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-3-(2-氟基-3-(三氟甲基)苄基)脲，三氟乙酸盐

实施例66按照类似关于实施例65所述的程序制成。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ3.22(d，J＝7.91Hz，2H)，4.38(dd，2H)，5.12(t，J＝7.69Hz，1H)，5.96(s，1H)，7.13-7.31(m，6H)，7.41(d，J＝8.79Hz，1H)，7.48(t，J＝7.03Hz，1H)，7.54(t，J＝7.25Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.57，1.98Hz，1H)，8.21(d，J＝1.32Hz，1H).LCMS m/z 600.26(M+H)⁺.

实施例67

1-(5-溴-2-氟-苄基)-3-{(S)-1-[5-氯-4-(4-羟基-2-氧-1，2-二氢-喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-脲，三氟乙酸盐

实施例67按照类似关于实施例65所述的程序制成。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.21(d，J＝7.91Hz，2H)，4.30(dd，2H)，5.09(t，1H)，5.95(s，1H)，7.00(dd，J＝9.67，8.79Hz，1H)，7.15-7.23(m，3H)，7.28(m，2H)，7.36-7.43(m，3H)，7.83(dd，J＝8.57，1.98Hz，1H)，8.21(d，J＝1.76Hz，1H).LCMS m/z 612.09(M+H)⁺.

实施例68

(S)-1-(1-(5-氯-4-(4-羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-3-(3-甲基苯乙基)脲，三氟乙酸盐

实施例68按照类似关于实施例65所述的程序制成。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：2.27(s，3H)，2.68(t，J＝7.03Hz，2H)，3.17(d，J＝7.47Hz，2H)，3.25-3.36(与溶剂吸收峰重叠，t，2H)，5.07(t，J＝7.69Hz，1H)，5.95(s，1H)，6.89-7.02(m，3H)，7.08-7.31(m，6H)，7.41(d，J＝8.79Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)，8.22(d，J＝1.76Hz，1H).LCMSm/z 542.32(M+H)⁺.

实施例69

(S)-1-(1-(5-氯-4-(4-羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-3-(3-甲氧基苄基)脲，三氟乙酸盐

实施例69按照类似关于实施例65所述的程序制成。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.21(d，J＝7.91Hz，2H)，3.73(s，3H)，4.25(dd，2H)，5.11(t，J＝7.69Hz，1H)，5.95(s，1H)，6.75-6.80(m，3H)，7.15-7.24(m，4H)，7.25-7.28(m，J＝7.03Hz，2H)，7.41(d，J＝8.79Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)，8.22(d，J＝1.76Hz，1H).LCMS m/z 544.24(M+H)⁺.

实施例70

(S)-1-(6-氯-2-氟-3-甲苄基)-3-(1-(5-氯-4-(4-羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)脲，三氟乙酸盐

实施例70按照类似关于实施例65所述的程序制成。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：2.21(s，3H)，3.17(d，J＝7.47Hz，2H)，4.40-4.50(m，2H)，5.06(t，J＝7.69Hz，1H)，5.94(s，1H)，7.11-7.15(m，4H)，7.18-7.27(m，3H)，7.40(d，J＝8.79Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)，8.20(d，J＝2.20Hz，1H).LCMS m/z 580.20(M+H)⁺.

实施例71

(S)-1-(1-(5-氯-4-(4-羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-3-(2-氯-6-氟-3-甲苄基)脲，三氟乙酸盐

实施例71系按照类似关于实施例65所述的程序制成。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ2.33(s，3H)，3.17(d，J＝7.91Hz，2H)，4.43-4.52(m，2H)，5.06(t，J＝7.69Hz，1H)，5.94(s，1H)，6.97(t，J＝8.79Hz，1H)，7.13(d，J＝7.03Hz，2H)，7.17-7.27(m，4H)，7.40(d，J＝8.35Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)，8.20(d，J＝1.76Hz，1H).LCMS m/z580.21(M+H)⁺.

实施例72

2-(2-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基胺甲酰基}-乙基)-4-氯-N-苯基-苯甲酰胺，三氟乙酸盐

72A.3-(5-氯-2-苯基氨基甲酰基-苯基)-丙酸：将3-(5-氯-2-(苯基氨基甲酰基)苯基)丙酸乙酯(0.287克，0.865毫摩尔)与氢氧化锂(21毫克，0.865毫摩尔)在THF(10毫升)中，与水(0.5毫升)一起搅拌2天。用水淬灭反应，并以EtOAc洗涤。以1N HCl使水层酸化，并用EtOAc(2x)萃取，干燥(MgSO₄)，及蒸发，而得72A(0.21克，定量)。LCMS m/z 304.3(M+H)⁺.

72B.实施例72按照关于实施例1 6所概述的程序，从72A与1E制备。LCMS m/z 638.6(M+H)⁺.¹H NMR(400 MHz，CD₃OD)δ：7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(m，3H)，7.43(dd，J＝1.4&10.1Hz，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31-7.02(m，10H)，5.09(t，1H)，3.2(m，2H)，3.00(t，2H)，2.55(t，2H).

实施例73

(S)-1-(5-氯-2-氟苄基)-3-(1-(5-氯-4-(4-羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)脲，三氟乙酸盐

实施例73按照类似关于实施例65所述的程序制成。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.21(d，J＝7.47Hz，2H)，4.30(dd，2H)，5.09(t，J＝7.47Hz，1H)，5.94(s，1H)，7.05(t，J＝9.01Hz，1H)，7.16(d，J＝7.03Hz，2H)，7.20-7.29(m，5H)，7.41(d，J＝8.35Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.57，1.98Hz，1H)，8.22(d，J＝1.76Hz，1H).LCMS m/z 566.21(M+H)⁺.

实施例74

(S)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(1-(5-氯-4-(4-羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)脲，三氟乙酸盐

实施例74按照类似关于实施例65所述的程序制成。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.21(d，J＝7.47Hz，2H)，4.19(dd，2H)，5.11(t，J＝7.47Hz，1H)，5.89(s，2H)，5.95(s，1H)，6.65-6.72(m，3H)，7.16(d，J＝7.03Hz，2H)，7.20-7.30(m，3H)，7.41(d，J＝8.35Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.57，1.98Hz，1H)，8.22(d，J＝1.76Hz，1H).LCMS m/z 558.27(M+H)⁺.

实施例75

(S)-1-(1-(5-氯-4-(4-羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-3-((5-氯噻吩-2-基)甲基)脲，三氟乙酸盐

实施例75按照类似关于实施例65所述的程序制成。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.20(d，J＝7.91Hz，2H)，4.33(dd，2H)，5.09(t，J＝7.69Hz，1H)，5.95(s，1H)，6.70(d，J＝3.95Hz，1H)，6.73-6.76(m，1H)，7.16(d，J＝7.03Hz，2H)，7.19-7.29(m，3H)，7.41(d，J＝8.79Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.57，1.98Hz，1H)，8.22(d，J＝1.76Hz，1H).LCMS m/z554.31(M+H)⁺.

实施例76

(S)-1-(1-(5-氯4-(4-羟基-3-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-3-(3-氯苄基)脲，三氟乙酸盐

76A.3-氯苄基氨基甲酸4-硝基苯酯：于(3-氯苯基)甲胺(600毫克，4.24毫摩尔)的CH₂Cl₂(10毫升)溶液内，在0℃下，添加吡啶(0.377毫升，4.66毫摩尔)与氯甲酸4-硝基苯酯(854毫克，4.24毫摩尔)。将反应混合物于氮气及0℃下搅拌过夜。过滤所形成的固体，并通过快速色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷0-20％梯度)纯化。于减压下去除溶剂，获得76A(1235毫克，95％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.45(d，J＝6.15Hz，2H)，5.53(s，1H)，7.13-7.43(m，6H)，8.25(d，J＝8.79Hz，2H).LCMS307.09m/z(M+H)⁺.

76B.N-{4-[2-((S)-1-叔-丁氧羰基氨基-2-苯基-乙基)-5-氯-1H-咪唑-4-基]-苯基}-2-甲基-丙酰胺酸乙酯：于65D(2.0克，4.84毫摩尔)的DMF(20毫升)溶液内，在室温下，添加3-乙氧基-2-甲基-3-氧基丙酸(0.849克，5.81毫摩尔)、DIEA(1.692毫升，9.69毫摩尔)及BOP(2.57克，5.81毫摩尔)。将所形成的透明褐色混合物于N₂及室温下搅拌1.5小时。以乙酸乙酯稀释反应混合物，用1.0N HCl(2×20毫升)、饱和NaHCO₃(1×20毫升)及盐水(1×20毫升)洗涤。将有机相经MgSO₄干燥，过滤，并浓缩。使粗产物通过硅胶快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化。减压下去除溶剂，获得76B(1.98克，76％)，为黄褐色固体。LCMS m/z 541.07(M+H)⁺.¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.24-1.34(m，12H)，1.54(dd，J＝7.25，1.54Hz，3H)，3.21(d，J＝7.03Hz，2H)，3.51(qd，J＝7.32，4.39Hz，1H)，4.23(qd，J＝7.10，1.54Hz，2H)，4.98(d，J＝4.83Hz，1H)，5.83(dd，J＝7.25，5.49Hz，1H)，7.11(d，J＝6.59Hz，2H)，7.19(ddd，J＝19.11，7.03，6.81Hz，3H)，7.40(m，4H)，7.50(dd，J＝10.77，8.57Hz，2H)，7.76(d，J＝7.91，1H)，7.82(d，J＝8.35，1H)，8.95(d，J＝3.52Hz，1H).

76C.N-{4-[2-((S)-1-叔-丁氧羰基氨基-2-苯基-乙基)-5-氯-1H-咪唑-4-基]-苯基}-2-甲基-丙酰胺酸：于76B(1.98克，3.66毫摩尔)的MeOH与水的溶液内，添加碳酸钠(0.582克，5.49毫摩尔)。将反应混合物于N₂及室温下搅拌过夜。添加HCl(1.0M，15毫摩尔)，以使混合物中和到接近pH～4。形成一些沉淀物，并以EtOAc萃取。以盐水洗涤有机相。去除溶剂，以提供粗制酸产物，使其干燥，并用于下一步骤。LCMS m/z512.99(M+H)⁺.

76D.6-[2-((S)-1-氨基-2-苯基-乙基)-5-氯-1H-咪唑-4-基]-4-羟基-3-甲基-1H-喹啉-2-酮：于固体76C(1.878克，3.66毫摩尔)中，添加PPA(9.71毫升，0.00微摩尔)。将反应混合物于N₂及120℃下搅拌3小时，然后冷却至室温。将混合物倾倒在冰-水(150毫升)上，并以50％NaOH中和到pH～5。于减压下去除溶剂，并使黏性残留物在真空中干燥，获得苍白色固体，将其用于下一步骤，无需进一步纯化。LC-MS m/z 395.03(M+H)⁺.

76E.实施例76：于76D(50毫克，0.127毫摩尔)的DMF(3毫升)溶液内，在室温下，添加吡啶(0.053毫升，0.652毫摩尔)与76A(40毫克，0.130毫摩尔)。将反应混合物于氮气及60℃下搅拌5小时。使反应混合物冷却至室温，并通过反相HPLC(CH₃CN/H₂O，具有0.1％TFA)直接纯化。去除溶剂，并使所要的级分冻干，获得实施例76(29.7毫克，33.7％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：2.11(s，3H)，3.22(d，J＝7.47Hz，2H)，4.26(dd，2H)，5.11(t，J＝7.47Hz，1H)，7.10-7.31(m，9H)，7.37(d，J＝8.35Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.21(d，J＝1.76Hz，1H).LCMS m/z 562.05(M+H)⁺.

实施例77

(S)-1-(1-(5-氯-4-(4-羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-3-(3-氯苄基)脲，三氟乙酸盐

实施例77按照关于76E所述的程序，从化合物65G与76A制备。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.22(d，J＝7.91Hz，2H)，4.26(dd，2H)，5.11(t，J＝7.69Hz，1H)，5.95(s，1H)，7.05-7.33(m，9H)，7.41(d，J＝8.35Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)，8.22(d，J＝2.20Hz，1H).LCMSm/z 548.26(M+H)⁺.

实施例78

(S)-1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基)-3-(1-(5-氯-4-(4-羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)脲，三氟乙酸盐

实施例78使用类似关于实施例76所述的程序制成。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.20(d，J＝7.47Hz，2H)，4.04-4.20(dd，2H)，5.05(t，J＝7.69Hz，1H)，5.95(s，1H)，7.10-7.32(m，5H)，7.37-7.52(m，3H)，7.56(d，J＝2.20Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)，8.21(d，J＝1.76Hz，1H)，9.48(s，1H).LCMS m/z 616.26(M+H)⁺.

实施例79

(S)-N-(1-(5-氯-4-(4-羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙酰胺，三氟乙酸盐

于65G(50毫克，0.131毫摩尔)的DMF(5毫升)溶液内，添加3-(1H-咪唑-4-基)丙酸(18.40毫克，0.131毫摩尔)、DIEA(0.115毫升，0.656毫摩尔)及BOP试剂(69.7毫克，0.158毫摩尔)。将反应混合物于N2及室温下搅拌2小时。使粗产物通过反相HPLC(MeOH/H₂O，具有0.1％TFA)纯化。自所要的级分中去除大部份溶剂，并使产物冻干，而得实施例79，为白色固体(7.6毫克，7.92％)。¹H NMR(400MHz，CD³OD)δ：2.55-2.66(m，2H)，2.95(m，2H)，3.08-3.19(m，1H)，3.21-3.27(m，1H)，5.21(t，J＝7.69Hz，1H)，5.93(s，1H)，7.14(s，1H)，7.17-7.28(m，5H)，7.39(d，J＝8.79Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.57，1.98Hz，1H)，8.22(d，J＝1.76Hz，1H)，8.73(s，1H).LCMS m/z 502.99(M+H)⁺.

实施例80

(S，E)-N-(1-(5-氯-4-(4-羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙烯酰胺，三氟乙酸盐

实施例80使用类似关于实施例79所述的程序，从65G制备。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.21-3.28(m，2H)，5.33(t，J＝7.69Hz，1H)，5.92(s，1H)，6.67(d，J＝15.82Hz，1H)，7.17-7.21(m，3H)，7.23-7.28(m，2H)，7.36-7.44(m，2H)，7.82-7.86(m，2H)，8.22(d，J＝1.76Hz，1H)，8.96(s，1H).LCMS m/z 500.96(M+H)⁺.

实施例81

(S)-N-(1-(5-氯-4-(4-羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-3-(3-氯苯基)丙酰胺，三氟乙酸盐

实施例81使用类似关于实施例79所述的程序，从65G制备。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：2.51(t，J＝7.69Hz，2H)，2.83(t，J＝7.91Hz，2H)，3.12-3.24(m，2H)，5.18(t，J＝7.91Hz，1H)，5.96(s，1H)，7.05(d，J＝7.47Hz，1H)，7.12-7.21(m，6H)，7.25(t，J＝7.25Hz，2H)，7.42(d，J＝8.79Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.57，1.98Hz，1H)，8.22(d，J＝2.20Hz，1H).LCMS m/z 547.34(M+H)⁺.

实施例82

(S)-4-(5-氯-2-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基)脲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基甲酸甲酯

82A.(E)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙烯酸甲酯：使Boc-2-(二甲基膦酸基)甘氨酸甲酯(1.620克，5.45毫摩尔)溶于CH₂Cl₂(10毫升)中，并于氮气及室温下搅拌。向该溶液中添加DBU(0.753毫升，4.99毫摩尔)，并将混合物搅拌10分钟，接着用15-20分钟逐滴添加1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(0.5克，4.54毫摩尔)的CH₂Cl₂(10毫升)溶液。室温下持续搅拌过夜。旋转蒸发器上去除溶剂，并使残留物溶于CH₂Cl₂/EtOAc的混合物中，以5％柠檬酸与盐水洗涤，然后以无水硫酸钠干燥，过滤，及蒸发。残留物溶于二氯甲烷中，并装入120克硅胶筒内，使其以0-60％EtOAc的己烷溶液的30分钟梯度洗脱，以提供烯烃产物(0.95克，74.4％)，为浓稠的黏性油。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：8.49(1H，s)，7.32(1H，d，J＝2.2Hz)，6.50(1H，s)，6.28(1H，d，J＝2.2Hz)，3.94(3H，s)，3.84(3H，s)，1.48(9H，s).LCMS m/z 226.1(M+H-tBu)⁺；182.2(M+H-Boc)⁺.

82B.(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙酸甲酯：使82A(0.95克，3.38毫摩尔)溶于MeOH(15毫升)中，并转移至250毫升氢化烧瓶中。将溶液抽真空，并以氮冲洗3x，然后添加(S，S)-EtDuPhosRh(I)(0.1克，0.138毫摩尔)。将烧瓶连接至氢化分支管，并将内含物抽真空，且以氮冲洗3x，接着于室温及45-50psi H₂下搅拌3-3.5小时。如上文所述添加另外20毫克催化剂，并将反应混合物于55psi H₂及室温下搅拌过夜。于旋转蒸发器上去除MeOH，并使粗产物溶于二氯甲烷中，且装入80克硅胶筒内，使其以0-60％EtOAc的己烷溶液用20分钟梯度洗脱，提供82B(0.928克，97％)，为无色油。¹H NMR(500MHz，CHCl₃)δ：7.24(1H，d，J＝2.2Hz)，6.00(1H，d，J＝2.2Hz)，5.43(1H，d，J＝8.2Hz)，4.52-4.62(1H，m)，3.84(3H，s)，3.72(3H，s)，2.99-3.21(2H，m)，1.43(9H，s).LCMS m/z 228.2(M+H-tBu)⁺；184.2(M+H-Boc)⁺.

82C.(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙酸：使82B(0.92克，3.25毫摩尔)溶于THF(20毫升)中，并添加1M氢氧化锂(5.0毫升，5.00毫摩尔)与少量的MeOH。将所形成的反应混合物在室温及氮气下搅拌3天。将反应物以少量水稀释，以溶解少量固体，并于旋转蒸发器上去除THF。以5％柠檬酸溶液稀释水溶液，以降低pH＜5，然后以EtOAc萃取2x。将合并的萃取液以盐水洗涤，以无水Na₂SO₄干燥，过滤，及蒸发，而得82C(0.79克，90％)，为白色结晶性固体。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：7.27(1H，d，J＝2.2Hz)，6.10(1H，d，J＝2.2Hz)，5.49(1H，d，J＝6.6Hz)，4.55(1H，t，J＝6.6Hz)，3.90(3H，s)，3.23-3.36(1H，m)，3.10-3.24(1H，m)，1.46(9H，s).LCMS mz 214.1(M+H-tBu)⁺；170.2(M+H-Boc)⁺.

82D.4-(2-溴基乙酰基)苯基氨基甲酸甲酯：使4-氨基苯乙酮悬浮于二噁烷与水的1∶1混合物(150毫升)中，并添加NaOH(4.4克，0.11摩尔)。将混合物搅拌，直到NaOH溶解为止，然后在逐滴添加氯甲酸甲酯(8.5毫升，0.11摩尔)之前，冷却至0℃。将所形成的混合物于0℃下再搅拌10分钟，接着在室温下2小时，然后静置过夜。通过蒸发去除溶剂，并使残留固体于EtOAc与水之间分配。进行层分离，并以EtOAc再萃取水溶液2x。使合并的有机萃取液以MgSO₄干燥，过滤，及蒸发，而产生黄褐色粉末。使粗产物悬浮于EtOAc中，用1N HCl洗涤3x，以去除未反应的苯胺，接着以盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发，以提供4-乙酰基苯基氨基甲酸甲酯，为橙色/黄褐色固体(11.2克，53％)。使一部份该物质(3克，15.53毫摩尔)悬浮于CHCl₃(60毫升)中，并少量分次添加溴(0.960毫升，18.63毫摩尔)。约在添加的中途，大部份起始物质已溶于暗橙色反应混合物中。此时，随着黄褐色沉淀物形成，混合物迅速地脱色。用～5分钟添加其余溴，然后将混合物在室温下搅拌。～30分钟后，通过过滤收集固体产物，并以CHCl₃洗涤，且风干过夜，提供溴基酮(3.25克，77％)，使用其而无需进一步纯化。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：10.14(1H，s)，7.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，4.83(2H，s)，3.57-3.83(3H，m).

82E.(4-{2-[(S)-1-叔-丁氧羰基氨基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯：使82C(0.79克，2.93毫摩尔)溶于DMF(10毫升)中，并添加KHCO₃(0.352克，3.52毫摩尔)。将混合物于室温及氮气下搅拌0.5-1小时，然后在冰浴中冷却，同时逐滴添加82D(0.958克，3.52毫摩尔)在5毫升DMF中的溶液。于冰浴中持续搅拌～2小时，接着使反应物冷却至室温，并继续搅拌过夜。以水稀释反应混合物，并以EtOAc萃取2x。将合并的萃取液用水及盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。使粗制酯溶于二甲苯(8毫升)中，并转移至20毫升微波容器内。添加乙酸铵(2.261克，29.3毫摩尔)，将试管加盖，且将混合物在160℃下，于Emrys个人微波器中搅拌下加热30分钟，然后冷却至室温。使混合物在EtOAc与水之间分配，并相分离。将有机层以盐水洗涤，并用无水Na₂SO₄干燥，过滤，及蒸发。使残留物(含有二甲苯)溶于二氯甲烷加上少量的MeOH中，并装入120克硅胶筒中，使其以从二氯甲烷至10％MeOH的二氯甲烷溶液的30分钟梯度洗脱，以提供82E(0.685克，53.0％)，为深黄褐色固体。LCMS m/z 441.3(M+H)⁺.

82F.(4-{2-[(S)-1-叔-丁氧羰基氨基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-5-氯-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯：使82E(0.68克，1.544毫摩尔)溶于氯仿(10毫升)与乙腈(10毫升)的混合物中。于此溶液中，添加N-氯基琥珀酰亚胺(0.247克，1.852毫摩尔)。烧瓶安装回流冷凝器与氮气入口，并将反应物在60℃油浴中加热4小时，冷却至室温，以EtOAc稀释，然后以水(2x)及盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并蒸发。使残留物溶于二氯甲烷中，并装入80克硅胶筒内，使其以从二氯甲烷至10％MeOH的二氯甲烷溶液的20分钟梯度洗脱，而得82F(0.625克，85％)，为橙褐色泡沫物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：11.70(1H，s)，7.61(2H，d，J＝8.2Hz)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(1H，d，J＝2.2Hz)，6.71(1H，s)，6.16(1H，s)，5.74(1H，s)，4.95(1H，dd，J＝12.1，6.6Hz)，3.89(3H，s)，3.80(3H，s)，3.37(1H，d，J＝13.7Hz)，3.21(1H，dd，J＝15.1，8.0Hz)，1.45(9H，s).LC/MS m/z 475.2(M+H)⁺.

82G.(4-{2-[(S)-1-氨基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-5-氯-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯，双HCl盐：使82F(0.625克，1.316毫摩尔)溶于二噁烷(5毫升)中，并添加4N HCl的二噁烷溶液(5毫升，20.00毫摩尔)。形成浓厚胶黏沉淀物。添加足够的MeOH，以得到均匀溶液，然后将其在室温及氮气下搅拌过夜。获得淡黄色悬浮液，将其以醚稀释，并搅拌15-20分钟，接着通过过滤收集固体，以醚洗涤，并在真空中干燥，而得82G(0.57克，97％)，为淡黄色固体。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：9.84(1H，s)，8.73(3H，d，J＝4.9Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.52-7.57(3H，m)，5.91(1H，d，J＝2.2Hz)，4.40-4.78(1H，m)，3.74(3H，s)，3.67(3H，s)，3.27-3.37(1H，m)，3.19-3.27(1H，m).LCMS m/z375.2(M+H)⁺；358.2(M+H-NH₃)⁺.

82H.实施例82：使(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)甲胺(24.5毫克，0.117毫摩尔)溶于0.5毫升THF中，并以40微升TEA、接着以氯甲酸4-硝基苯酯(26毫克，0.129毫摩尔)的1毫升THF溶液处理。将此混合物于室温及氮气下搅拌～30分钟。同时，使82G(50毫克，0.112毫摩尔)悬浮于1毫升THF中，并添加40微升TEA连同～0.1毫升DMF。将该混合物充分混合，然后以悬浮液添加至氨基甲酸4-硝基苯酯反应混合物中。将小瓶以另外的0.5毫升THF冲洗，该THF也添加至反应物中。接着将整体在室温下搅拌过夜。以EtOAc稀释反应混合物，并用水(2x)、0.1N NaOH及盐水洗涤，然后以无水硫酸钠干燥，过滤，且蒸发。使残留物再溶于MeOH中，过滤，并通过反相HPLC纯化。来自主峰的级分蒸发成白色固体。该固体溶于EtOAc与饱和NaHCO₃的混合物中，并相分离。将有机层以更多的NaHCO₃溶液、接着以盐水再洗涤，然后经Na₂SO₄脱水干燥，过滤，及蒸发。使残留物溶于少量EtOAc/CH₂Cl₂/MeOH的混合物中，并装入2毫米硅胶转子，使其干燥，接着通过旋转制备型tlc，以CH₂Cl₂/EtOAc/EtOH 10∶10∶1洗脱。合并得自主要UV带的级分，并浓缩，且使残留物于真空泵上干燥过夜，以提供实施例82(11毫克，16.14％)，为白色固体。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：12.46(1H，s)，9.83(1H，s)，9.76(1H，s)，7.55-7.61(4H，m)，7.49-7.54(3H，m)，7.47(1H，d，J＝2.2Hz)，6.64(1H，d，J＝8.2Hz)，6.54(1H，t，J＝5.8Hz)，5.82(1H，d，J＝2.2Hz)，4.92-5.02(1H，m)，4.02(2H，d，J＝6.0Hz)，3.72(3H，s)，3.66(3H，s)，2.98-3.07(1H，m)，2.89-2.97(1H，m).LCMS m/z 610.4(M+H)⁺.

实施例83

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[3-(5-氯-2-四唑-1-基-苄基)-脲基]-2-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯

83A.1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-甲醛：于0℃及氮气下，使60％氢化钠(0.229克，5.72毫摩尔)的油溶液悬浮于DMF(5毫升)中，并搅拌。通过注射器用5-10分钟添加1H-吡唑-3-甲醛(0.5克，5.20毫摩尔)的DMF(5毫升)溶液。将所形成的混合物于0-5℃下搅拌10-15分钟，接着添加4-甲氧基苄基氯(0.815毫升，5.98毫摩尔)。持续搅拌过夜，使冰浴熔解，且反应假定为室温。以水稀释反应混合物，并用EtOAc萃取3x。将合并的萃取液以水及盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。使残留物溶于二氯甲烷中，并装入120克硅胶筒内，使其以30分钟梯度从0-40％EtOAc的己烷溶液洗脱。获得的主要产物是1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-甲醛(0.768克，68.3％)，为无色油。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：9.99(1H，s)，7.38(1H，s)，7.22(2H，d，J＝8.2Hz)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，6.80(1H，d，J＝2.7Hz)，5.32(2H，s)，3.81(3H，s)。蒸发来自次要峰的级分，产生1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-甲醛，为结晶性固体(0.138克，12.26％)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：9.85(1H，s)，7.59(1H，d，J＝2.2Hz)，7.26(2H，d，J＝8.8Hz)，6.91(1H，d，J＝2.2Hz)，6.83(2H，d，J＝8.8Hz)，5.67(2H，s)，3.77(3H，s).

83B.实施例83：按照前文关于实施例82所述的程序，使83A继续，以提供实施例83。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ：9.50(1H，s)，7.52-7.62(3H，m)，7.41-7.52(5H，m)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，6.73(2H，d，J＝8.8Hz)，6.05(1H，d，J＝2.2Hz)，5.15(2H，s)，5.07(1H，t，J＝7.4Hz)，4.04-4.20(2H，m)，3.74(3H，s)，3.68(3H，s)，3.08-3.21(2H，m).LCMSm/z 716.5(M+H)⁺.

实施例84

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[3-(5-氯-2-四唑-1-基-苄基)-脲基]-2-[3-(吗啉-4-羰基)-苯基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

84A.2-叔-丁氧羰基氨基-丙烯酸苄酯：将外消旋-丝氨酸(50克，0.475摩尔)的二噁烷(500毫升)溶液与氢氧化钠(38克，0.98摩尔)的水(200毫升)溶液合并，并冷却至0℃。逐滴添加Boc酐(105克，0.48摩尔)，并将反应物于室温下搅拌过夜。使反应混合物浓缩，以去除二噁烷，且以石油醚洗涤水层。以柠檬酸溶液使水层酸化至pH 4，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层以水及盐水洗涤，且浓缩，而得N-boc-dl-丝氨酸(79克，81％)。于该中间体(14克，0.068摩尔)的DMF(140毫升)溶液中，添加碳酸铯(13.2克，0.041摩尔)，并将反应混合物于室温及氮气氛下搅拌30分钟。在0℃下，逐滴添加苄基溴(11.7克，0.07摩尔)，并将反应物于室温下搅拌过夜。以水淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，及浓缩。使所获得的粗产物使用氯仿作为洗脱剂，通过快速色谱在硅胶上纯化，获得苄酯中间体(17克，85％)。向苄酯(10克，0.0339摩尔)的DCM(150毫升)溶液中，在0℃及氮气氛下，添加甲磺酰氯(5克，0.0435摩尔)。然后逐滴添加三乙胺(10克，0.0990摩尔)，并将反应物于室温下搅拌1小时。将反应混合物以1％硫酸氢钠溶液洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，及浓缩，而得84A(10克)。

84B.3-((E)-2-苄氧羰基-2-叔-丁氧羰基氨基-乙烯基)-苯甲酸甲酯：在溶于DMF(100毫升)的84A(10克，0.036摩尔)内，添加3-碘基苯甲酸甲酯(9.5克，0.036摩尔)、乙酸钯(0.25克，1.08毫摩尔)、四丁基氯化铵(11克，0.039摩尔)及三乙胺(15毫升，0.108摩尔)。将混合物以氮冲洗1小时，然后在85℃下加热过夜。以盐水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将有机层以盐水洗涤，并浓缩。使粗产物于硅胶上通过快速色谱纯化，以10％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，获得84B(10克，67.5％)。

84C.3-((S)-2-叔-丁氧羰基氨基-2-羧基-乙基)-苯甲酸甲酯：将甲醇(10毫升)的84B溶液(1克，0.0024摩尔)置于热压锅中，并通过用氮冲洗，将反应混合物脱气。添加(-)-1，2-双((2S，5S)-2，5-二乙基磷烷基)苯(环辛二烯)三氟甲烷磺酸铑(I)(100毫克，10摩尔％)，并通过以氮冲洗，使反应混合物再次脱气。将反应物置于55psi氢下，并搅拌2天。使反应混合物经过

过滤，及浓缩，而得0.7克(70％)产物。于手性中间体(0.6克，0.0014摩尔)的甲醇(3毫升)与乙酸乙酯(3毫升)溶液中，添加氢氧化钯(0.06克)，将溶液以氮气吹扫。将反应混合物于氢气氛及室温下搅拌4小时，然后经过

过滤，并浓缩，而得84C(0.4克，86％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ：7.85(s，1H)，7.79(d，1H)，7.52(d，1H)，7.43(m，1H)，7.18(d，1H)，4.03(m，1H)，3.84(s，3H)，3.08(m，1H)，2.88(m，1H)，1.23(s，9H).LCMS m/z 222(M-H)^-.

84D.3-{(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-2-[2-(4-甲氧羰基氨基-苯基)-2-氧-乙氧羰基]-乙基}-苯甲酸甲酯：使84C(4.0克，12.37毫摩尔)与碳酸氢钾(1.49克，14.85毫摩尔)溶于DMF(30毫升)中，并于氮气及室温下搅拌1小时。使反应混合物在冰浴中冷却至0℃，并用数分钟逐滴添加溶于DMF(20毫升)中的82D(4.04克，14.85毫摩尔)。将反应物在0℃下搅拌1小时，然后温热至室温，且搅拌1小时。用水稀释反应物，接着以EtOAc萃取3x。将合并的萃液用水及盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并蒸发，而得酮酯，为白色固体。LCMS m/z 513.2(M-H)^-；515.1(M+H)⁺.

84E.3-{(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-2-[4-(4-甲氧羰基氨基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-苯甲酸甲酯：使84D(6.36克，12.37毫摩尔)与乙酸铵(19.07克，247毫摩尔)悬浮于邻-二甲苯(60毫升)中。将反应混合物用Dean-Stark分离器回流加热2小时，然后使其冷却至室温。以盐水稀释反应物，并以EtOAc萃取3x。将合并的萃取液以盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，及蒸发，以留下粗产物，为红色/褐色固体。使残留物溶于二氯甲烷中，装载于80克硅胶筒上，该筒已经用三乙胺的二氯甲烷溶液预处理，并以30分钟梯度的0-20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，提供产物(2.76克，45.2％)，为粉红色/褐色固体。LCMS m/z 493.3(M-H)^-；495.4(M+H)⁺.

84F.3-{(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-2-[5-氯-4-(4-甲氧羰基氨基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-苯甲酸甲酯：使84E溶于氯仿(40毫升)与乙腈(30毫升)的混合物中，获得粉红色/红色溶液。在添加N-氯琥珀酰亚胺(1.12克，8.38毫摩尔)后，粉红色/红色溶液转变成黑色/褐色。通过LCMS确认转化成所要的产物，然后以水稀释反应混合物，并以二氯甲烷萃取3x。将合并的萃取液以水及盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并蒸发。使残留物溶于二氯甲烷中，并在硅胶上通过快速色谱(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，提供经氯化的产物(2.40克，80％)。LCMSm/z 527.3(M-H)^-；529.4(M+H)⁺.

84G.3-{(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-2-[5-氯-4-(4-甲氧羰基氨基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-苯甲酸：使84F(1.28克，2.43毫摩尔)溶于乙醇(12毫升)中，并与1M氢氧化钠(6毫升，6.00毫摩尔)一起搅拌过夜。用水稀释反应混合物，以1N盐酸水溶液酸化至pH2，并用乙酸乙酯萃取3x。将合并的萃取液以稀盐酸水溶液与盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并蒸发，提供酸(1.16克，92％)。LCMS m/z 515.4(M+H)⁺；513.3(M-H)^-.

84H.[4-(2-{(S)-1-叔-丁氧羰基氨基-2-[3-(吗啉-4-羰基)-苯基]-乙基}-5-氯-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯：将84G(0.75克，1.42毫摩尔)、N-甲基吗啉(0.78毫升，7.09毫摩尔)及吗啉(0.124毫升，1.42毫摩尔)在DMF中合并，并搅拌数分钟。添加EDC(0.33克，1.70毫摩尔)与HOBt(0.26克，1.70毫摩尔)，并将反应混合物于氮气下搅拌过夜。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取3x。将合并的萃取液以水及盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并蒸发，以提供酰胺产物，为褐色固体。LCMS m/z 584.4(M+H)⁺；582.3(M-H)^-.

84I.[4-(2-{(S)-1-氨基-2-[3-(吗啉-4-羰基)-苯基]-乙基}-5-氯-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，双-三氟乙酸盐：使84H(0.828克，1.418毫摩尔)溶于二氯甲烷(6毫升)中。添加三氟乙酸(6毫升，78毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。于旋转蒸发器上去除挥发性物质，并将粗产物用乙醚与己烷的混合物研磨数次，而得84I，为褐色固体(0.69克，67.9％)。LCMS m/z 482.2(M-H)^-；484.1(M+H)⁺.

84J.实施例84：使溶于THF(0.5毫升)中的5-氯-2-四唑-1-基-苄胺(0.022克，0.107毫摩尔)与三乙胺(0.150毫升，1.07毫摩尔)，用溶于THF(1毫升)中的氯甲酸4-硝基苯酯(0.022克，0.107毫摩尔)处理，获得混浊淡黄色溶液，将其搅拌15分钟。将84I以饱和NaHCO₃水溶液处理，然后用EtOAc萃取，以获得其相应的游离碱(0.052克，0.107毫摩尔)，使其溶于THF(2毫升)中，并添加至反应混合物中。将反应物在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发去除挥发性物质，留下粗产物混合物，为黄色固体。使残留物通过反相HPLC(H₂O/CH₃CN/TFA 98∶2∶0.05)纯化。溶剂蒸发后，所要的化合物被离析为黄色固体(0.0275克，30.7％)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：3.00-3.13(m，2H)，3.19-3.62(m，8H)，3.66(s，3H)，4.00(d，J＝6.05Hz，2H)，4.93-5.01(m，1H)，6.77(d，J＝8.80Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.17-7.22(m，2H)，7.32(t，J＝7.70Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.49-7.56(m，4H)，7.58(s，2H)，9.77(s，1H)，9.82(s，1H).LCMS m/z719.4(M+H)⁺.

表1中的实施例85-87使用关于实施例84所述的程序，类似制备。

实施例85

[4-(2-{(S)-2-(3-氨基甲酰基-苯基)-1-[3-(5-氯-2-四唑-1-基-苄基)-脲基]-乙基}-5-氯-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯

实施例86

(4-{5-氯-2-[(S)-1-[3-(5-氯-2-四唑-1-基-苄基)-脲基]-2-(3-二甲基氨基甲酰基-苯基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯

实施例87

(4-{5-氯-2-[(S)-1-[3-(5-氯-2-四唑-1-基-苄基)-脲基]-2-(3-甲基氨基甲酰基-苯基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯

实施例88

3-{(S)-2-[5-氯-4-(4-甲氧羰基氨基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-[3-(5-氯-2-四唑-1-基-苄基)-脲基]-乙基}-苯甲酸，三氟乙酸盐

88A.3-{(S)-2-氨基-2-[5-氯-4-(4-甲氧羰基氨基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-苯甲酸甲酯：将三氟乙酸(3毫升，38.9毫摩尔)添加至已溶于二氯甲烷(6毫升)中的84F(0.7345克，1.389毫摩尔)内，获得深褐色溶液。搅拌30分钟后，通过旋转蒸发去除挥发性物质，留下黑色/褐色固体。使残留物溶于乙酸乙酯中，并以饱和NaHCO₃水溶液洗涤。使合并的有机萃取液经无水Na₂SO₄干燥，过滤，及蒸发，以提供88A(0.4166克，70.0％)，为深褐色固体。LCMS m/z 427.2(M-H)^-；429.1(M+H)⁺.

88B.3-{(S)-2-[5-氯-4-(4-甲氧羰基氨基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-[3-(5-氯-2-四唑-1-基-苄基)-脲基]-乙基}-苯甲酸甲酯：使5-氯-2-四唑-1-基-苄胺(0.204克，0.971毫摩尔)溶于具有三乙胺(1.354毫升，9.71毫摩尔)的THF(2毫升)中。添加溶于THF(3.5毫升)中的氯甲酸4-硝基苯酯(0.196克，0.971毫摩尔)，并将反应混合物搅拌15分钟，获得混浊淡黄色悬浮液。添加已溶于THF(5毫升)中的88A(0.4166克，0.971毫摩尔)，并将反应混合物搅拌过夜。用稀NaOH水溶液稀释反应物，并以乙酸乙酯萃取3x。将合并的有机层以稀氢氧化钠水溶液与盐水洗涤，以无水Na₂SO₄干燥，及蒸发，以提供脲(0.5383克，83％)，为深褐色泡沫物。LCMS m/z 662.3(M-H)^-；664.2(M+H)⁺.

88C.实施例88使用关于84G所述的程序，通过甲酯的水解作用，从88B制备。LCMS m/z 648.3(M-H)^-；650.1(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：3.08(dd，2H)，3.67(s，3H)，4.00(d，J＝5.50Hz，2H)，4.91-4.99(m，1H)，6.52(t，J＝6.05Hz，1H)，6.78(d，J＝8.80Hz，1H)，7.32-7.36(m，2H)，7.45(s，1H)，7.48-7.60(m，7H)，7.72-7.77(m，2H)，9.77(s，1H)，9.81(s，1H).¹⁹F NMR(471MHz，DMSO-d₆)δ：-74.59(s，3F).

实施例89

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[3-(5-氯-2-四唑-1-基-苄基)-脲基]-2-[3-(吗啉-4-羰基)-苯基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯，三氟乙酸盐

89A.3-{(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-2-[2-(4-硝基-苯基)-2-氧-乙氧羰基]-乙基}-苯甲酸甲酯：于84C(5.75克，17.78毫摩尔)的DMF(50毫升)溶液内，添加碳酸铯(6.95克，21.34毫摩尔)，并将混合物于室温及氮气氛下搅拌30分钟。使反应混合物在冰浴中冷却至0℃，并通过注射器经数分钟添加4-硝基苯酰甲基溴(5.21克，21.34毫摩尔)的DMF(8毫升)溶液。30分钟后，使反应混合物温热至室温，并再搅拌30分钟。以水稀释反应物，并用二氯甲烷取萃3x。将合并的有机层以水及盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并蒸发，留下暗色固体。自二氯甲烷/甲醇的过滤，获得一些产物，为灰白色固体。另外的产物以下述方式纯化，使其余残留物溶于二氯甲烷中，并装填在硅胶筒上，使其以30分钟梯度从0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，以提供89A(8.5363克，99％)。LCMSm/z 485.1(M-H)^-.

89B.3-{(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-2-[4-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-苯甲酸甲酯：将89A(8.5363克，17.55毫摩尔)与乙酸铵(27克，350毫摩尔)的邻-二甲苯(75毫升)悬浮液，在145℃下加热1.5小时。冷却至室温后，以盐水稀释反应混合物，并以二氯甲烷萃取3x。将合并的有机萃取液以水及盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并蒸发，以提供89B(8.19克，100％)。LCMS m/z 467.4(M+H)⁺；465.4(M-H)^-.

89C.3-{(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-2-[5-氯-4-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-苯甲酸甲酯：使89B(8.19克，17.55毫摩尔)与N-氯琥珀酰胺(2.80克，20.97毫摩尔)溶于100毫升二氯甲烷与乙腈的1∶1混合物中，并将反应物在60℃下加热4.5小时。冷却至室温后，以水稀释反应物，并以二氯甲烷萃取3x。将合并的有机层以水及盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并蒸发。使所形成的残留物溶于二氯甲烷中，装填于120克硅胶筒上，且以30分钟梯度从0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，以提供89C(5.45克，62％)。LCMS m/z 499.2(M-H)^-；501.1(M+H)⁺.

89D.3-{(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-2-[5-氯-4-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-苯甲酸：将89C(3.0克，5.99毫摩尔)与1M氢氧化钠(18毫升，18.00毫摩尔)在乙醇(36毫升)中搅拌过夜。以水稀释反应物，用1N盐酸水溶液酸化至pH 2，并以二氯甲烷萃取3x。将合并的有机层以水及盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并蒸发，而得89D(2.41克，83％)。LCMS m/z 485.2(M-H)^-；487.1(M+H)⁺.

89E.{(S)-1-[5-氯-4-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-[3-(吗啉-4-羰基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁酯：将89D(2.41克，4.95毫摩尔)、吗啉(0.431毫升，4.95毫摩尔)及N-甲基吗啉(2.72毫升，24.75毫摩尔)在DMF(30毫升)中合并。添加EDC(1.139克，5.94毫摩尔)与HOBt(0.910克，5.94毫摩尔)，并将反应混合物于N₂气氛下搅拌1.5小时。以水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取3x。将合并的有机层以水及盐水洗涤，经无水Na₂SO₄脱水干燥，并蒸发，而得89E(2.75克，100％)。LCMS m/z 554.3(M-H)^-；556.2(M+H)⁺.

89F.{(S)-1-[4-(4-氨基-苯基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-[3-(吗啉-4-羰基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁酯：于89E(2.75克，4.95毫摩尔)与锌粉(3.24克，49.5毫摩尔)的乙醇(150毫升)浆液内，添加已溶于水(6毫升)中的氯化铵(0.794克，14.85毫摩尔)。将混合物在80℃下搅拌3小时，然后冷却至室温。使反应混合物经过

塞过滤，并蒸发。使所形成的残留物溶于二氯甲烷中，装填于80克硅胶筒上，并以25分钟梯度从0-60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，以提供89F(0.6645克，25.5％)。LCMSm/z 524.3(M-H)^-；526.2(M+H)⁺.

89G.[4-(2-{(S)-1-叔-丁氧羰基氨基-2-[3-(吗啉-4-羰基)-苯基]-乙基}-5-氯-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯：使89F(0.6645克，1.263毫摩尔)溶于THF(20毫升)中，并与碳酸钾(0.436克，3.16毫摩尔)一起搅拌数分钟。使混合物在冰浴中冷却至0℃，并逐滴添加氯甲酸2-甲氧基乙酯(0.323毫升，2.78毫摩尔)。30分钟后，使反应物温热至室温。搅拌1小时后，以水稀释反应混合物，并以EtOAc萃取3x。将合并的有机层以水及盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并蒸发。使所形成的残留物溶于二氯甲烷中，且于PS缓血酸胺(tris-amine)树脂(200毫克)上搅拌过夜，以去除过量氯甲酸酯。经过塞过滤及蒸发，获得产物的混合物，使其再溶于二氯甲烷(10毫升)与吡啶(0.202毫升，2.500毫摩尔)中。添加氯甲酸2-甲氧基乙酯(0.232毫升，2.000毫摩尔)，并将混合物搅拌1.25小时。蒸发挥发性物质，并使所形成的残留物溶于甲醇(12毫升)中，并与1N NaOH(4毫升)一起搅拌30分钟。蒸发反应混合物获得深红色油，将其以水稀释，且以乙酸乙酯萃取3x。将合并的有机层以水及盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并蒸发，而得89G。LCMS m/z 626.3(M-H)^-；628.3(M+H)⁺.

89H.[4-(2-{(S)-1-氨基-2-[3-(吗啉-4-羰基)-苯基]-乙基}-5-氯-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯双-三氟乙酸盐：使89G(0.628克，1毫摩尔)溶于二氯甲烷(8毫升)中，并与三氟乙酸(0.077毫升，1.000毫摩尔)一起搅拌过夜。在蒸发挥发性物质后，将所形成的褐色残留物用醚与己烷的混合物研磨数次，获得89H，为双TFA盐(0.5756克，76％)。LCMS m/z 526.3(M-H)^-；53 8.2(M+H)⁺.

89I.实施例89：于已溶于THF(0.5毫升)中的5-氯-2-四唑-1-基-苄胺(.025克，0.119毫摩尔)内，添加三乙胺(0.166毫升，1.193毫摩尔)，接着为已溶于THF(1毫升)中的氯甲酸4-硝基苯酯(0.024克，0.119毫摩尔)。将混合物搅拌30分钟。同时，将89H(0.098克，0.130毫摩尔)以饱和NaHCO₃水溶液处理，并以EtOAc萃取，获得游离碱。使合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，并蒸发，留下游离碱，使其溶于THF(1.5毫升)中，并添加至反应混合物中。搅拌过夜后，以稀氢氧化钠水溶液稀释反应物，并用乙酸乙酯萃取3x。将合并的有机层以稀氢氧化钠水溶液与盐水洗涤，以无水Na₂SO₄干燥，并蒸发。使所形成的残留物再溶于甲醇中，过滤，且通过反相HPLC(HCH₃CN/H₂O/TFA)纯化，以提供实施例89(33.4毫克，31.9％)。LCMS m/z 763.2(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ2.99-3.67(m，8H)，3.00-3.17(m，2H)，3.27(s，3H)，3.54-3.58(m，2H)，4.01(d，J＝5.50Hz，2H)，4.18-4.21(m，2H)，4.92-5.02(m，1H)，6.52(t，J＝6.32Hz，1H)，6.77(d，J＝8.80Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.17-7.22(m，2H)，7.29-7.35(m，1H)，7.47(s，1H)，7.49-7.56(m，4H)，7.58(s，2H)，9.82(s，1H)，9.87(s，1H).

表1中的实施例90与91按照关于84D、84E、84F&84I所述的程序，从所指示市购可得的Boc-保护的氨基氨基酸制备。

实施例90

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[3-(5-氯-2-四唑-1-基-苄基)-脲基]-丁基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

(得自Boc-NVa-OH)：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：0.85(t，J＝7.42Hz，3H)，1.13-1.31(m，2H)，1.59-1.75(m，2H)，3.66(s，3H)，4.05(d，J＝6.05Hz，2H)，4.72(q，J＝7.51Hz，1H)，6.49(t，J＝6.05Hz，1H)，6.61(d，J＝8.80Hz，1H)，7.49-7.55(m，3H)，7.57-7.61(m，4H)，9.77(s，1H)，9.84(s，1H)，12.51(s，1H).LCMS m/z 558.4(M+H)⁺.

实施例91

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[3-(5-氯-2-四唑-1-基-苄基)-脲基]-戊基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

(得自Boc-NLe-OH)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：0.83(t，J＝7.03Hz，3H)，1.10-1.32(m，4H)，1.58-1.78(m，J＝30.32Hz，2H)，3.66(s，3H)，4.04(d，J＝5.71Hz，2H)，4.64-4.75(m，1H)，6.50(t，J＝5.71Hz，1H)，6.62(d，J＝8.79Hz，1H)，7.45-7.63(m，7H)，9.78(s，1H)，9.85(s，1H).LCMS m/z 572.3(M+H)⁺.

实施例92

(S)-4-(5-氯-2-(1-(3-(5-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)脲基)-2-苯基乙基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

92A.5-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄腈：将5-氯-2-氟基苄腈(0.25克，1.607毫摩尔)、碳酸钾(0.44克，3.18毫摩尔)及吡咯烷(0.2毫升，2.418毫摩尔)在DMF(1.5毫升)中合并，并搅拌72小时。将反应物以EtOAc/水分配，并以EtOAc萃取。用水(100毫升)及盐水(50毫升)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO₄)，并浓缩，而得92A，为白色固体(0.33克，94％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.97-2.08(m，4H)，3.52-3.66(m，4H)，6.50-6.65(m，1H)，7.19-7.31(m，1H)，7.38(t，J＝2.65Hz，1H).LCMS m/z 207.0(M+H)⁺.

92B.(5-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基)甲胺：于92A在20毫升2M NH₃的MeOH溶液中，添加Raney镍浆液，并将反应物于50psi H₂下搅拌24小时。使反应物经过过滤，浓缩，并使残留物溶于乙酸乙酯中，且干燥(MgSO₄)。使所得的残留物在乙醚/1N HCl中分配，并层分离。以碳酸氢钠使水层碱化，并用乙酸乙酯萃取，及干燥(MgSO₄)，而得92B，为黄色油(0.23克)。LCMS m/z 211.2(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.92(q，J＝6.48Hz，4H)，1.98-2.08(m，2H)，3.05-3.25(m，4H)，3.72-4.07(m，2H)，6.78-6.89(m，1H)，7.08(dd，J＝8.59，2.53Hz，1H)，7.21-7.30(m，1H).

92C.[(S)-1-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯：于(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸甲酯(100.0克，0.35摩尔)的甲苯(1升)溶液内，在-78℃下，逐滴添加DIBAL-H(2M甲苯溶液，322毫升，0.64摩尔)，并将反应物于-78℃下搅拌30分钟。以甲醇(40毫升)淬灭反应，并将混合物与NH₄Cl(350克，在100毫升水中)一起搅拌10分钟。使溶液经过

过滤，并以冷乙酸乙酯与水洗涤铝盐。分离滤液层，且使有机层以硫酸钠干燥，及在温度低于35℃下浓缩，以提供((S)-1-苄基-2-氧-乙基)-氨基甲酸叔-丁酯(93克)。向该中间体(93克，0.37摩尔)的甲醇(1升)溶液中，添加乙二醛三聚二水合物(39.2克，0.18摩尔)，接着为2M NH₃的甲醇(838毫升)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌48小时。蒸发反应混合物，并使粗制物通过柱色谱纯化，接着自己烷结晶，提供92C，为灰色固体(23克，23％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：9.8(bs，1H)，7.27(m，3H)，7.21(m，2H)，6.95(d，2H)，5.32，4.91(2d，2H)，3.32(d，2H)，1.3(s，9H).LCMS m/z 287(M+H)⁺.

92D.{(S)-1-[5-溴-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔-丁酯：于92C(115.0克，0.49摩尔)的DMF(1400毫升)溶液内，在0℃下，添加对-甲氧基苄基氯(100.4克，0.64摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，然后倒入冰冷水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层以水及盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。使粗制物通过柱色谱纯化，获得{(S)-1-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔-丁酯，为白色固体(120克，74％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.21(d，2H)，7.02(d，2H)，6.78(m，6H)，6.6(s，1H)，5.08，5.04(2d，1H)，4.64(dd，2H)，3.78(s，2H)，3.2(m，1H)，1.3(m，9H).LCMS m/z407(M+H)⁺。向该中间体(25克，60毫摩尔)的乙腈溶液内，在-20℃下，分次添加N-溴代琥珀酰亚胺(8.7克，49毫摩尔)，并将反应物于-20℃下搅拌30分钟。以水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层以水及盐水洗涤，以硫酸钠干燥，并浓缩。使粗产物通过柱色谱纯化，获得92D，为白色固体(11克，38％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.25(d，2H)，7.04(d，2H)，6.83(m，6H)，5.2(s，1H)，5.09(m，2H)，4.8(d，1H)，3.78(s，3H)，3.2(m，2H)，1.3(m，9H).LCMS m/z 486(M+H)⁺.

92E.[(S)-1-(5-溴-1H-咪唑-2-基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯：于92D(30克)的茴香醚(100毫升)溶液内，添加TFA(250毫升)，并将反应物于100℃下搅拌18小时。使反应混合物完全蒸发，以5％NaOH溶液碱化，并以DCM萃取。将有机层以盐水洗涤，经硫酸钠干燥，及浓缩。自己烷再结晶，获得(S)-1-(5-溴-1H-咪唑-2-基)-2-苯基-乙胺，为白色固体6(11克，67％)。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)，δ7.26(m，3H)，7.06(d，2H)，6.96(s，1H)，4.18(m，1H)，3.09(m，2H).LCMS m/z 266(M+H)⁺。向该中间体(10克，37毫摩尔)的氯仿(250毫升)溶液内，在-15℃下，经30分钟时间逐滴添加Boc酐(8.6克，39毫摩尔)。使反应物温热至15℃，并于相同温度下搅拌8小时。以氯仿稀释反应混合物，以水及盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。使粗产物自己烷通过再结晶纯化，获得92E，为灰白色固体(12.5克，91％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)，δ：10.2(bs，1H)，7.3(m，5H)，7.15(d，2H)，6.85(s，1H)，5.34(bs，1H)，4.84(m，1H)，3.28(dd，2H)，1.38(s，9H).LCMS m/z 366(M+H)⁺.

92F.{4-[2-((S)-1-叔-丁氧羰基氨基-2-苯基-乙基)-5-氯-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：于92E(4.5克，12.2毫摩尔)中，添加4-(甲氧羰基氨基)-苯基硼酸(2.97克，15.0毫摩尔)与碳酸钾(5克，36毫摩尔)。向该混合物中，添加已经以N₂脱气的4∶1DME/水(100毫升)。添加四[(三苯基)膦]钯(0.7克，0.61毫摩尔)，并将反应物在80℃下加热24小时。使反应物冷却，并于真空中去除溶剂。将残留物用乙酸乙酯/水分配，并层分离。用乙酸乙酯萃取水层，且以盐水洗涤合并的有机层，且干燥(MgSO₄)。过滤及浓缩，获得{4-[2-((S)-1-叔-丁氧羰基氨基-2-苯基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯，为黄色泡沫物(8.1克)。LCMSm/z 437.02(M+H)⁺。于向该中间体(5.3克，12.2毫摩尔)的乙腈(60毫升)溶液内，添加N-氯代琥珀酰亚胺(1.8克，13.4毫摩尔)，并将反应物加热至55℃，历时24小时。于真空中去除溶剂，将残留物用乙酸乙酯/饱和碳酸钠水溶液分配，并层分离。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层以盐水洗涤，及干燥(MgSO₄)。通过硅胶层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，获得92F(1.92克，33.6％，历经2个步骤)，为黄色泡沫物。LCMS m/z 471.3(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.39(s，9H)，3.30(d，J＝7.07Hz，2H)，3.79(s，3H)，4.85(d，J＝7.58Hz，1H)，5.20(d，J＝7.58Hz，1H)，6.68(s，1H)，7.14-7.32(m，4H)，7.38-7.56(m，5H).

92G.(S)-4-(2-(1-氨基-2-苯基乙基)-5-氯-1H-咪唑-4-基)苯基氨基甲酸甲酯：于92F(2克，4.25毫摩尔)的DCM(75毫升)溶液内，添加TFA(32毫升)，并将混合物搅拌24小时。浓缩反应物，以水淬灭反应，并以醚(2×100毫升)萃取。以NaHCO₃使水层碱化，并以EtOAc(2×100毫升)萃取，以盐水(100毫升)洗涤，及干燥(MgSO₄)。使有机层浓缩成黄褐色泡沫物(0.35克)。亦使上文醚层以NaHCO₃水溶液碱化，并以EtOAc(2×50毫升)萃取。将合并的有机层以盐水(50毫升)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，及浓缩，而得92G，为黄褐色泡沫物(1.5克，游离碱)。LCMS m/z371.2(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.20-3.31(m，2H)，3.76(s，3H)，4.45(dd，J＝8.59，6.57Hz，1H)，7.11-7.18(m，2H)，7.23-7.37(m，3H)，7.48-7.58(m，4H).

92H.实施例92：于92G(36毫克，0.097毫摩尔)的THF(2毫升)溶液内，添加羰基二咪唑(17.32毫克，0.107毫摩尔)与TEA(0.041毫升，0.291毫摩尔)，并将反应物搅拌30分钟。向该混合物中添加92B(22.50毫克，0.107毫摩尔)，并持续搅拌24小时。使反应混合物于EtOAc/水之间分配。相分离，并以EtOAc萃取水层。将合并的有机层以水及盐水洗涤，并干燥(MgSO₄)。通过反相HPLC(MeOH，H₂O，TFA)纯化，接着浓缩所要的级分，及冷冻干燥，提供92H(18毫克，22％)，为白色固体。LCMS m/z607.3(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：2.03(s，4H)，2.93-3.04(m，1H)，3.04-3.14(m，1H)，3.29-3.49(m，4H)，3.65(s，3H)，4.16-4.32(dd，J＝15.79，39.23Hz，2H)，4.91(dd，J＝8.46，6.69Hz，1H)，7.01-7.14(m，5H)，7.41-7.45(m，5H)，7.45(t，J＝2.91Hz，1H)，7.50-7.53(m，1H)，9.25(s，1H).

表1中的实施例93-98使用关于实施例92所述的程序，以类似方式制成。

实施例93

(4-{2-[(S)-1-(3-氨基甲基-苯甲酰氨基)-2-苯基-乙基]-5-氯-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

无色固体。LCMS m/z 532.92(M+H)⁺；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.15-3.20(m，2H)，3.75(s，3H)，4.06(s，2H)，4.30(s，2H)，5.07(t，J＝7.45Hz，1H)，7.13-7.16(m，2H)，7.19-7.32(m，6H)，7.32-7.41(m，1H)，7.48-7.56(m，4H).

实施例94

(4-{2-[(S)-1-(3-氯-2，6-二氟-苯甲酰氨基)-2-苯基-乙基]-5-氯-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

无色固体。LCMS m/z 573.83(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.13-3.24(m，2H)，3.75(s，3H)，4.32-4.48(m，2H)，5.05(t，J＝7.71Hz，1H)，6.92-7.01(m，1H)，7.09-7.15(m，2H)，7.19-7.28(m，3H)，7.35-7.44(m，1H)，7.48-7.58(m，4H).

实施例95

(4-{2-[(S)-1-(3，6-二氯-2-氟-苯甲酰氨基)-2-苯基-乙基]-5-氯-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

无色固体。LCMS m/z 569.85(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：2.19-2.23(m，3H)，3.16(d，J＝7.58Hz，2H)，3.75(s，3H)，4.38-4.51(m，2H)，5.05(t，J＝7.45Hz，1H)，7.06-7.13(m，4H)，7.16-7.29(m，3H)，7.45-7.54(m，4H).

实施例96

(4-{2-[(S)-1-(4-氨基甲基-苯甲酰氨基)-2-苯基-乙基]-5-氯-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

无色固体。LCMSm/z 532.91(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.18(dd，J＝7.45，2.91Hz，2H)，3.75(s，3H)，4.07(s，2H)，4.21-4.37(m，2H)，5.09(t，J＝7.58Hz，1H)，7.14-7.18(m，2H)，7.20-7.30(m，5H)，7.34-7.38(m，2H)，7.50-7.56(m，4H).

实施例97

{4-[2-((S)-1-苯甲酰氨基-2-苯基-乙基)-5-氯-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

LCMS m/z 503.89(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.15-3.25(m，2H)，3.75(s，3H)，4.17-4.36(m，2H)，5.10(t，J＝7.58Hz，1H)，7.13-7.17(m，2H)，7.18-7.29(m，7H)，7.44-7.51(m，1H)，7.53(s，4H).

实施例98

(4-{5-氯-2-[(S)-1-(5-氯-2-氟-苯甲酰氨基)-2-苯基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

LCMS m/z 555.75(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.09-3.21(m，2H)，3.75(s，3H)，4.21-4.42(m，2H)，5.01-5.12(m，1H)，6.99-7.05(m，1H)，7.11-7.27(m，7H)，7.46-7.50(m，2H)，7.51-7.57(m，2H).

实施例99

(4-{5-氯-2-[(S)-1-(5-氯-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰氨基)-2-苯基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

实施例99根据实施例16中所概述的程序制成。LCMS m/z 589.3(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：2.02(s，4H)，2.96-3.05(m，1H)，3.07-3.16(m，1H)，3.33-3.46(m，4H)，4.16-4.32(m，2H)，4.96(dd，J＝8.46，6.69Hz，1H)，6.98-7.19(m，5H)，7.33(dd，J＝8.59，1.26Hz，1H)，7.38-7.50(m，3H)，7.57(s，1H)，7.80(d，J＝7.83Hz，1H).

实施例100

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[3-(1H-咪唑-2-基甲基)-脲基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，双-三氟乙酸盐

实施例100根据关于实施例16所述脲形成的程序，从(1H-咪唑-2-基)甲胺双-盐酸盐与52B制备。LCMS m/z 494.3(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.13-3.24(m，2H)，3.75(s，3H)，4.46-4.51(m，1H)，4.56-4.61(m，1H)，5.06(t，J＝7.47Hz，1H)，7.15(d，J＝6.59Hz，2H)，7.19-7.28(m，3H)，7.41(s，2H)，7.50-7.55(m，4H).

实施例101

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[3-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-脲基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，双-三氟乙酸盐

101A.C-(3-氟-吡啶-2-基)-甲胺，双-盐酸盐：按照Burgey等人(J.Med.Chem.，2003，46，461-473)的程序，于3-氟基甲基吡啶腈(0.2克，1.638毫摩尔)与10％钯/碳(50毫克，0.470毫摩尔)中，添加乙醇(20毫升)与数滴浓HCl。将反应物在35psi氢下搅拌过夜。使反应混合物经过过滤，并浓缩，而得101A，为白色固体(0.37克)。LCMS m/z 127.1(M+H)⁺.

101B.实施例101根据关于实施例16所述脲形成的程序，从101A与52B制备。LCMS m/z 523.3(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.23-3.30(m，2H)，3.78(s，3H)，4.45-4.63(m，2H)，5.13(t，J＝7.58Hz，1H)，7.14-7.22(m，2H)，7.23-7.34(m，3H)，7.40-7.47(m，1H)，7.51-7.62(m，4H)，7.63-7.70(m，1H)，8.36(d，J＝4.80Hz，1H).

实施例102

1-[4-氯基-2-(3-{(S)-1-[5-氯基-4-(4-甲氧羰基氨基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-脲基甲基)-苯基]-哌啶-3-羧酸三氟乙酸盐

102A.1-(4-氯基-2-氰基-苯基)-哌啶-3-羧酸乙酯：将5-氯基-2-氟基苄腈(0.2克，1.286毫摩尔)、哌啶-3-羧酸乙酯(0.300毫升，1.929毫摩尔)及碳酸钾(0.355克，2.57毫摩尔)在DMF(1毫升)中合并，并搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc/水/盐水分配，并以EtOAc萃取。将合并的有机层以水及盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并蒸发，而得102A，为透明油(0.3克)。LCMS m/z 293.2(M+H)⁺.

102B.1-(2-氨基甲基-4-氯苯基)-哌啶-3-羧酸乙酯：将102A(0.37克，1.327毫摩尔)、中2M NH₃(20毫升)的MeOH溶液及一吸量管的Raney镍浆液在50psi氢下搅拌过夜。使反应混合物经过过滤，蒸发，再溶于EtOAc中，及干燥(MgSO₄)。过滤及蒸发，获得102B，为透明油(0.278克)。LCMS m/z 297.3(M+H)⁺；280.2(M+H-NH₃).

102C.1-[4-氯-2-(3-{(S)-1-[5-氯-4-(4-甲氧羰基氨基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-脲基甲基)-苯基]-哌啶-3-羧酸乙酯：102C系根据关于实施例16所述脲形成的程序，从102B与52B制备。LCMS m/z 693.4(M+H)⁺.

102D.实施例102：于102C(8.3毫克，0.012毫摩尔)的THF(1毫升)、甲醇(1毫升)及水(2毫升)溶液中，添加氢氧化锂水合物(2.51毫克，0.060毫摩尔)，并将反应物搅拌过夜。在蒸发挥发性物质后，使实施例102通过HPLC(MeOH，H₂O，TFA)纯化。LCMS m/z 665.4(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.22(dd，J＝15.03，7.71Hz，1H)，1.70-2.01(m，4H)，2.88-3.14(m，4H)，3.29-3.40(m，2H)，3.66(s，3H)，4.07-4.40(m，2H)，4.96(dd，J＝8.84，6.32Hz，1H)，6.94-7.17(m，5H)，7.34-7.49(m，7H).

实施例103

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[3-(2，5-二氯-噻吩-3-基甲基)-脲基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

103A.3-溴甲基-2，5-二氯-噻吩：将硼烷-THF复合物(6.009毫升，6.01毫摩尔)逐滴添加至2，5-二氯噻吩-3-羧酸(296毫克，1.502毫摩尔)的THF(5毫升)溶液中。将所形成的溶液于室温及氩气下搅拌过夜。以稀HCl(12毫升)使反应淬灭，并在室温下搅拌1小时。将反应物以水稀释，并以EtOAc(2×20毫升)萃取，用NaOH溶液与盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，及蒸发，以提供(2，5-二氯-噻吩-3-基)-甲醇，使其通过快速色谱纯化。LCMS m/z 183.2(M+H)⁺。于此中间体(215毫克，1.175毫摩尔)的DCM(7毫升)溶液内，通过注射器添加PBr₃(0.144毫升，1.527毫摩尔)。将反应混合物于室温及氩气下搅拌15分钟，然后以水(18毫升)使反应淬灭，并在室温下搅拌1小时。以DCM(2×10毫升)萃取水层，并使合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，及浓缩，产生103A(250毫克)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：4.47(s，2H)，7.02(s，1H).

103B.C-(2，5-二氯-噻吩-3-基)-甲胺：于中103A(250毫克，1.016毫摩尔)的DMF(4毫升)溶液内，添加叠氮化钠(661毫克，10.16毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。以水使反应混合物淬灭，并以EtOAc萃取。将有机层用水及盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，产生3-叠氮基甲基-2，5-二氯-噻吩(135毫克)。于此中间体(135毫克，0.519毫摩尔)的甲醇(5毫升)溶液内，添加10％钯/碳。将反应混合物在室温及氢气球下搅拌1小时。过滤混合物，并以MeOH洗涤催化剂。浓缩合并的滤液，并使所形成的残留物溶于0.25N HCl(2毫升)中，且以EtOAc(10毫升)洗涤。以1N NaOH使水层碱化，并以EtOAc(5×10毫升)萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩，产生103B(41毫克)。LCMS m/z 182.1(M+H)⁺.

103C.实施例103根据关于实施例16所述脲形成的程序，从103B与52B制备。LCMS m/z 578.2(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.21(d，J＝7.47Hz，2H)，3.75(s，3H)，4.08-4.15(m，2H)，5.11(t，J＝7.69Hz，1H)，6.72(s，1H)，7.16(d，J＝6.59Hz，2H)，7.25-7.31(m，3H)，7.50-7.58(m，4H).

实施例104与105

1-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(5-氯基-2-苯氧基-苄基)-脲，三氟乙酸盐与1-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(2-苯氧基-苄基)-脲，三氟乙酸盐

104A.5-氯-2-苯氧基-苄腈：将5-氯-2-氟苄腈(0.318克，2.044毫摩尔)、苯酚(0.192克，2.044毫摩尔)及碳酸钾(1.515克，10.96毫摩尔)的DMF(2毫升)混合物中，于室温下搅拌过夜。以水使反应淬灭，并以EtOAc(2×50毫升)萃取，干燥(MgSO₄)，及蒸发，而得104A。LCMS m/z230.2(M+H)⁺.

104B与105C.5-氯-2-苯氧基-苄胺与2-苯氧基-苄胺：将LAH(76毫克，1.99毫摩尔)添加至104A(457毫克，1.99毫摩尔)的THF(5毫升)溶液中，并将反应物在室温下搅拌过夜。用甲醇(5毫升)与氢氧化钠溶液(20毫升)使反应淬灭后，将混合物以EtOAc(2×50毫升)萃取，干燥(MgSO₄)，及浓缩，而得104B，LCMS m/z 234.1(M+H)⁺与104C，LCMSm/z 200.2(M+H)⁺的混合物。

104D与104E.实施例104与105：标题化合物系根据关于实施例16所述的程序，从上文所述的104B/104C混合物与1E制备。将化合物分离，并通过制备型HPLC纯化。实施例104：LCMS m/z 612.2(M+H)⁺.¹HNMR(CD₃OD，400MHz)δ：7.98(d，J＝9.2Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.53(dd，J＝1.4&8.7Hz，1H)，7.49-7.12(m，10H)，6.97(dd，J＝1.0&8.7，Hz，2H)，6.80(d，J＝8.7Hz，1H)，5.12(t，1H)，4.37(q，(AB)，2H)，3.25(m，2H).实施例105：LCMS m/z 578.2(M+H)⁺.¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ：7.98(d，J＝8.6Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.53(dd，J＝1.4&8.7Hz，1H)，7.31-7.05(MH)，6.94(dd，J＝1.0&8.7Hz，1H)，5.12(t，1H)，4.39(q，(AB)，2H)，3.21(m，2H).

实施例106

1-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(5-氯-2-甲硫烷基甲基-苄基)-脲，三氟乙酸盐

实施例106根据关于实施例16所述的程序，从5-氯-2-甲硫烷基甲基-苄胺与1E制备。LCMS m/z 580.3(M+H)⁺.¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ：7.87(dd，J＝0.7&8.6Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.43(dd，J＝1.4&8.7Hz，1H)，7.24-6.95(m，8H)，5.01(t，1H)，4.78(q，(AB)，2H)，3.61(s，2H)，3.21(m，2H)，1.89(s，3H).

实施例107

1-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-[5-氯-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苄基]-脲，三氟乙酸盐

107A.5-氯-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苄腈：将5-氯-2-氟苄腈(0.29克，1.86毫摩尔)、(四氢呋喃-2-基)甲醇(0.19克，1.86毫摩尔)及碳酸钾(0.81克，5.86毫摩尔)在DMF(5毫升)中的混合物，于室温下搅拌过夜。向该混合物中添加NaH(100毫克)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。以水使反应淬灭，以EtOAc萃取(2x)，干燥(MgSO₄)，过滤，并蒸发。使所形成的残留物通过快速色谱纯化，获得107A(0.35克，75％)。LCMSm/z 238.2(M+H)⁺.

107B.5-氯-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苄胺：将少量Raney镍添加至107A(0.35克，1.47毫摩尔)的MeOH/氨(30毫升)溶液中，并将反应物于60psi氢下搅拌过夜。使反应物经过

过滤，及浓缩，而得107B。LCMS m/z 242.2(M+H)⁺.

107C.实施例107根据关于实施例16所述的程序，从107B与1E制备。LCMS m/z 620.3(M+H)+.¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ：7.85(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.40(dd，J＝1.4&8.4Hz，1H)，7.16-7.03(m，7H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，5.00(t，1H)，4.18(s，3H)，3.95-70(m，4H)，3.15(m，2H)，2.05-1.69(m，4H).

实施例108

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[3-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-脲基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

108A.C-(5-氯-噻吩-2-基)-甲胺，三氟乙酸盐：于5-氯噻吩-2-甲醛(1.0克，6.82毫摩尔)的二氯乙烷(10毫升)溶液内，添加乙酸铵(1.052克，13.64毫摩尔)与三乙酰氧基硼氢化钠(1.590克，7.50毫摩尔)。将反应混合物于氮气及室温下搅拌2天。以MeOH与水使反应淬灭，然后蒸发。使产物通过制备型HPLC纯化，获得108A(142毫克，7.96％)。LCMS m/z148.04(M+H)⁺.

108B.实施例108根据关于实施例16所述的程序，从108A与52B制备。LCMS m/z 544.2(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.17(d，J＝7.47Hz，2H)，3.74(s，3H)，4.27-4.34(m，2H)，5.06(t，J＝7.69Hz，1H)，6.69(d，J＝3.52Hz，1H)，6.75(d，J＝3.95Hz，1H)，7.14(d，J＝6.59Hz，2H)，7.23(ddd，J＝14.39，7.14，7.03Hz，3H)，7.53(s，4H).

实施例109

[2-{(S)-1-[5-氯-4-(4-羟基-2-氧-1，2-二氢-喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-1-(3-氯苯基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯，三氟乙酸盐

于65G(50毫克，0.131毫摩尔)的DMF(1.5毫升)溶液内，添加3-(叔-丁氧羰基氨基)-3-(3-氯苯基)丙酸(50毫克，0.167毫摩尔)、PyBOP(100毫克，0.192毫摩尔)及DIEA(0.1毫升，0.573毫摩尔)，并将反应混合物于氮气及室温下搅拌过夜。以甲醇稀释粗产物，并通过制备型HPLC纯化，获得109(24毫克，23.54％)。LCMS m/z 662.36(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD，两种非对映异构体)δ：1.35(d，J＝9.67Hz，9H)，2.47-2.73(m，2H)，3.02-3.25(m，2H)，4.81-5.04(m，1H)，5.15(t，J＝7.91Hz，1H)，5.96(s，1H)，7.02-7.34(m，8H)，7.41(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)，7.85(ddd，J＝8.68，2.09，1.98Hz，1H)，8.15-8.31(m，1H).

实施例110

N-{(S)-1-[5-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙酰胺，三氟乙酸盐

110A.6-[2-((S)-1-氨基-2-苯基-乙基)-5-氯-1H-咪唑-4-基]-1H-吲唑-3-基胺，双三氟乙酸盐：使1D(3.0克，6.8摩尔)与肼一水合物(3.5毫升，72.2毫摩尔)在正-丁醇(35毫升)的混合物中，于120℃油浴中回流3小时，然后冷却至室温，并搅拌过夜。以水稀释反应混合物，并以EtOAc萃取。将合并的萃取液以盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，过滤，及蒸发，以提供灰白色固体。LCMS m/z 453(M+H)⁺。使固体再溶于TFA(5毫升)与二氯甲烷(7毫升)的混合物中，并在室温下搅拌1.5小时。反应物蒸发，获得橙色油，将其以乙醚2x，接着以己烷2x研磨。通过过滤收集所形成的淡黄-橙色固体，以己烷洗涤，并在真空中干燥，以提供去保护的胺，为其双TFA盐(4克，99％，历经两个步骤)。LCMS m/z 353(M+H)⁺.

110B.实施例110根据关于62C所述的程序，通过使63A与110A的游离碱偶联而制成。LCMS m/z 587.2(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，甲醇-D₄)δ：9.44(s，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.50-7.48(m，2H)，7.43(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.38(d，J＝7.4Hz，1H)，7.24-7.11(m，5H)，5.12(t，J＝7.7Hz，1H)，3.19(dd，J＝13.2，7.9Hz，1H)，3.09(dd，J＝13.6，7.9Hz，1H)，2.67(t，J＝7.3Hz，2H)，2.45(t，J＝7.3Hz，2H).

实施例112

3-氨基-N-{(S)-1-[5-氯-4-(4-羟基-2-氧-1，2-二氢-喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(3-氯苯基)-丙酰胺，双-三氟乙酸盐

实施例112通过实施例109以TFA的CH₂Cl₂溶液处理，接着通过制备型HPLC的纯化而制成。LCMS m/z 562.27(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：2.83-2.93(m，2H)，3.04-3.14(m，1H)，3.16-3.24(m，1H)，4.60-4.68(m，1H)，5.17(td，J＝7.69，3.52Hz，1H)，5.93(s，1H)，7.09-7.13(m，1H)，7.15-7.25(m，4H)，7.28-7.33(m，1H)，7.36-7.43(m，3H)，7.43-7.47(m，1H)，7.84(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.20(d，J＝2.20Hz，1H).

实施例113

N-{(S)-1-[5-氯-4-(4-羟基-2-氧-1，2-二氢-喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙酰胺，三氟乙酸盐

实施例113根据关于实施例109所述的程序，从63A与65G制备。LCMS m/z 615.33(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：2.47(t，J＝7.47Hz，2H)，2.67(t，J＝6.81Hz，2H)，3.13-3.17(m，2H)，5.14(t，J＝7.69Hz，1H)，5.96(s，1H)，7.11-7.14(m，2H)，7.18-7.26(m，3H)，7.36-7.45(m，3H)，7.50(d，J＝2.20Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.21(d，J＝2.20Hz，1H)，9.45(s，1H).

实施例114

{4-[5-氯-2-((S)-1-{3-[5-氯-2-(1H-四唑-5-基)-苄基]-脲基}-2-苯基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

114A.5-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-三苯甲基-1H-四唑：于4-氯基-2-甲基-苄腈(4克，26.4毫摩尔)的DMF(20毫升)溶液内，添加叠氮化钠(5.15克，79毫摩尔)与氯化铵(4.23克，79毫摩尔)，并将反应物在85℃下加热过夜。使反应物冷却至室温，并添加另外的叠氮化钠(3.4克)与NH₄Cl(2.8克)。将反应物于110℃下加热24小时，然后以Et₂O/1N NaOH/水分配，并以Et₂O萃取。使水层酸化，且通过过滤收集5-(4-氯-2-甲基-苯基)-1H-四唑，为白色沉淀物(3.45克)。LCMS m/z 195.2(M+H)⁺。向该中间体(3.45克)中，添加DMF(20毫升)、三苯甲基氯(5.45克，19.55毫摩尔)及TEA(3.68毫升，26.4毫摩尔)，并将反应物搅拌过夜。将反应物以EtOAc/水/盐水分配，并以EtOAc萃取。将合并的有机层以水及盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，且浓缩，而得114A(8克)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.49(s，3H)，7.10-7.19(m，5H)，7.22-7.29(m，3H)，7.27-7.40(m，9H)，8.03(d，J＝8.84Hz，1H).

114B.5-(2-叠氮基甲基-4-氯苯基)-1-三苯甲基-1H-四唑：于114A(4克，9.15毫摩尔)的氯仿(20毫升)溶液内，添加NBS(1.711克，9.61毫摩尔)与过氧化苯甲酰(30毫克，0.124毫摩尔)，并将反应物于回流下加热过夜。添加另外的NBS与过氧化物，并将反应物再加热2小时。使反应物冷却至室温，过滤，且通过快速色谱纯化，获得5-(2-溴甲基-4-氯苯基)-1-三苯甲基-1H-四唑(3.5克，74.1％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.78(s，2H)，7.04-7.14(m，5H)，7.24-7.35(m，11H)，7.40(d，J＝2.02Hz，1H)，8.06(d，J＝8.34Hz，1H)。将该中间体(1.57克，3.04毫摩尔)与叠氮化钠(0.198克，3.04毫摩尔)的DMF(8毫升)溶液搅拌两天。将反应物以EtOAc/水/盐水分配，并以EtOAc萃取。将合并的有机层以水及盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并通过快速色谱纯化，获得114B。LCMS m/z195.2(M+H-N₃)⁺；152.1(M+H-N₆)⁺.

114C.5-氯-2-(1H-四唑-5-基)-苄胺：于114B(0.153克，0.649毫摩尔)的2M NH₃/MeOH(5毫升)溶液中，添加少量Raney镍浆液，并将反应物于25psi H₂下搅拌3小时，然后于50psi H₂下搅拌1小时。过滤反应物，并浓缩，而得114C。LCMS m/z 210.2(M+H)⁺；193.2(M+H-NH₃)⁺.

114D.实施例114根据关于实施例16所述脲形成的程序，从114C与52B制备。LCMS m/z 606.5(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.08(d，J＝7.58Hz，2H)，3.65(s，3H)，4.39(d，J＝3.28Hz，2H)，4.95(t，J＝7.58Hz，1H)，6.99-7.05(m，2H)，7.05-7.16(m，3H)，7.37(dd，J＝8.34，2.02Hz，1H)，7.43(s，4H)，7.46(d，J＝2.27Hz，1H)，7.66(d，J＝8.34Hz，1H).

实施例115

(4-{5-氯-2-[(S)-2-苯基-1-(3-噻吩-3-基-丙酰基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

3-噻吩-3-基-丙酸按照文献程序(Bonini等人，Eur.J.Org.Chem.，2004，21，4442-4451)，自(E)-3-噻吩-3-基-丙烯酸合成。该中间体根据关于62C所述的程序偶联至52B，获得实施例115。LCMS m/z 509.3(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ2.48(t，J＝7.47Hz，2H)，2.84(t，J＝7.47Hz，2H)，3.05-3.11(m，1H)，3.17-3.23(m，1H)，3.74(s，3H)，5.18(m，1H)，6.87(d，J＝5.27Hz，1H)，6.92(d，J＝2.64Hz，1H)，7.13-7.16(m，2H)，7.19(d，J＝7.03Hz，1H)，7.21-7.26(m，3H)，7.51(q，J＝8.79Hz，4H).

实施例116

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-2-环丙基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

116A.{4-[2-((S)-1-氨基-2-环丙基-乙基)-5-氯-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯，双-三氟乙酸盐：116A按照关于84D、84E、84F及84I所述的程序，从市购可得的(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-环丙基-丙酸制备。¹H-NMR(CD₃OD，400MHz)：7.63(d，2H，J＝8)，7.52(d，2H，J＝8)，4.07(m，1H)，3.75(s，3H)，3.30(m，4H)，1.74(m，2H)，0.67(m，1H)，0.43(m，2H)，0.08(m，2H).

116B.实施例116根据关于62C所述的程序，通过使63A与116A偶联而制成。LCMS m/z 569(M+H)⁺.¹H-NMR(CD₃OD，400MHz)：9.47(s，1H)，7.60(d，2H，J＝8)，7.55(m，1H)，7.54(d，2H，J＝8)，7.40(m，2H)，4.96(t，1H，J＝7)，3.75(s，3H)，3.30(m，3H)，2.76(t，2H，J＝7)，2.50(t，2H，J＝7)，1.71(m，2H)，0.59(m，1H)，0.43(m，2H)，0.10(m，1H)，0.0(m，1H).

实施例117

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[3-(5-甲基-2-四唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-2-苯基-乙基-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

117A.1-(2-溴-4-甲基-苯基)-1H-四唑：于2-溴-4-甲基苯胺(7.50克，40.3毫摩尔)的AcOH(20毫升)溶液内，在0℃下，添加原甲酸三甲酯(4.71克，44.3毫摩尔)与叠氮化钠(3.93克，60.5毫摩尔)。将反应混合物于氮气下搅拌，从0℃温热至室温，过夜。以EtOAc稀释反应混合物，以H₂O(2x)、饱和NaHCO₃及饱和NaCl洗涤。使有机相以MgSO₄干燥，过滤，并浓缩。使产物通过快速色谱纯化(7.90克，82％收率)。LCMS m/z 241.11(M+H)⁺.

117B.3-(5-甲基-2-四唑-1-基-苯基)-丙酸：于117A(956毫克，4.00毫摩尔)、3，3-二乙氧基丙-1-烯(1562毫克，12.00毫摩尔)及Bu₄NCl(1110毫克，4.00毫摩尔)在DMF(22毫升)中的混合物内，添加Bu₃N(1480毫克，8.00毫摩尔)。在N₂下，向该混合物中，添加Pd(OAc)₂(26.9毫克，0.12毫摩尔)。将所形成的混合物在90℃下搅拌1.5小时，然后冷却至室温，并以2N HCl(10毫升)淬灭。将所形成的混合物搅拌20分钟，接着蒸发。以EtOAc稀释混合物，以水及盐水洗涤，以MgSO₄干燥，并通过快速色谱纯化，以提供3-(5-甲基-2-四唑-1-基-苯基)-丙酸乙酯(695毫克，66.8％)。LCMS m/z 261.2(M+H)⁺。向该中间体(690毫克，2.65毫摩尔)的THF(10毫升)溶液内，添加2N LiOH(10毫升)。将所形成的混合物在室温下搅拌3小时，然后于0℃下，以2N HCl酸化至pH 3-4。浓缩混合物，并以EtOAc(5×20毫升)萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，以MgSO₄干燥，并通过制备型HPLC纯化，获得117B(567毫克，92％)。LCMS m/z233.2(M+H)⁺.

117C.实施例117根据关于62C所述的程序，通过使117B与52B偶联而制成。LCMS m/z 585.3(M+H)⁺.

实施例118

N-{(S)-1-[5-氯-4-(4-羟基-2-氧-1，2-二氢-喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(5-甲基-2-四唑-1-基-苯基)-丙酰胺，三氟乙酸盐

实施例118按照关于109所述的程序，从117B与65G制备。LCMSm/z 595.4(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：2.34(s，3H)，2.43(td，J＝7.47，3.08Hz，2H)，2.56-2.66(m，2H)，3.08(dd，J＝13.62，7.91Hz，1H)，3.19(dd，J＝13.62，7.47Hz，1H)，5.15(t，J＝7.69Hz，1H)，5.94(s，1H)，7.12(d，J＝6.59Hz，2H)，7.16-7.25(m，6H)，7.38(d，J＝8.79Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.57，1.98Hz，1H)，8.19(d，J＝1.76Hz，1H)，9.40(s，1H).

实施例119

1-(3-氯-2，6-二氟-苄基)-3-{(S)-1-[5-氯-4-(4-羟基-2-氧-1，2-二氢-喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-脲，三氟乙酸盐

119A.6-[5-氯-2-((S)-1-异氰酸根合-2-苯基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-4-羟基-1H-喹啉-2-酮：于65G(3.81克，10毫摩尔)的DMF溶液内，在0℃下，添加吡啶(2.426毫升，30.0毫摩尔)与氯甲酸4-硝基苯酯(2.419克，12.00毫摩尔)。将反应混合物于氮气下，从0℃至室温搅拌4天。在真空下去除挥发性物质，并使所形成的残留物通过快速色谱纯化，获得119A(0.52克，12.78％)。LCMS m/z 409.22(M+H)⁺.

119B.实施例119：于(3-氯-2，6-二氟苯基)甲胺(50毫克，0.282毫摩尔)的DMF(1毫升)溶液内，添加119A(30毫克，0.074毫摩尔)与吡啶(0.1毫升，1.236毫摩尔)。将反应混合物于氮气下搅拌2小时。使粗产物通过制备型HPLC纯化，获得实施例119。LCMS m/z 584.27(M+H)⁺.¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.18(d，J＝7.47Hz，2H)，4.34-4.45(m，J＝14.94Hz，2H)，5.06(t，J＝7.69Hz，1H)，5.95(s，1H)，6.96(td，J＝9.01，1.76Hz，1H)，7.10-7.14(m，2H)，7.16-7.27(m，3H)，7.36-7.43(m，J＝8.46，8.46，5.93Hz，2H)，7.80(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)，8.19(d，J＝1.76Hz，1H).¹⁹F NMR(376MHz，CD₃OD)δ：-117.64(s，1F)-117.07(s，1F)-77.42(s，7F).

实施例120与121

3-(3-{(S)-1-[5-氯-4-(4-羟基-2-氧-1，2-二氢-喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-脲基)-3-(3-氯苯基)-丙酸

标题化合物按照关于119B所述的程序，从3-氨基-3-(3-氯苯基)丙酸与119A制备。通过制备型HPLC分离两种非对映异构体。

实施例120：非对映异构体A(RT＝1.85分钟，柱：Phenomenex LunaC18，30×4.6毫米，5μ，流速：5毫升/分钟，MeOH/含0.1％TFA的水，2分钟内0％至100％梯度)。LCMS m/z 606.32(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：2.74(ddd，J＝19.55，15.82，6.81Hz，2H)，3.18(d，J＝7.47Hz，2H)，5.03(t，J＝7.47Hz，1H)，5.10(t，J＝6.81Hz，1H)，5.92(s，1H)，7.13(d，J＝7.03Hz，2H)，7.17-7.22(m，2H)，7.23-7.28(m，4H)，7.32(s，1H)，7.36(d，J＝8.79Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.17(d，J＝1.76Hz，1H).

实施例121：非对映异构体B(RT＝1.91分钟，柱：Phenomenex LunaC18，30×4.6毫米，5μ，流速：5毫升/分钟，MeOH/含0.1％TFA的水，2分钟内0％至100％梯度，在)。LCMS m/z 606.31(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：2.74(d，J＝7.03Hz，2H)，3.12-3.23(m，J＝13.84，13.84，7.03Hz，2H)，5.05(t，J＝7.69Hz，1H)，5.09(t，J＝7.03Hz，1H)，5.93(s，1H)，7.11-7.15(m，2H)，7.16-7.21(m，2H)，7.21-7.29(m，4H)，7.30(s，1H)，7.40(d，J＝8.79Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.57，1.98Hz，1H)，8.22(d，J＝2.20Hz，1H).

实施例122

{(S)-1-[5-氯-4-(4-羟基-2-氧-1，2-二氢-喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸3-氯-2，6-二氟-苄酯，三氟乙酸盐

122A.碳酸3-氯-2，6-二氟-苄酯4-硝基-苯酯：于(3-氯-2，6-二氟苯基)甲醇(1.50克，8.40毫摩尔)的CH₂Cl₂(25毫升)溶液内，在0℃下，添加吡啶(0.747毫升，9.24毫摩尔)与氯甲酸4-硝基苯酯(1.693克，8.40毫摩尔)。将反应混合物于氮气下，从0℃至室温搅拌过夜。以CH₂Cl₂稀释反应混合物，以冷1％NaOH、1M HCl及盐水洗涤。使有机相以Na₂SO₄干燥，过滤，并蒸发，而得122A(2.82克，98％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：5.40(s，2H)，6.94(t，J＝8.79Hz，1H)，7.39(d，J＝8.79Hz，2H)，7.41-7.52(m，1H)，8.26(d，J＝9.23Hz，2H).¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)δ：-114.60(s，1F)-113.32(s，1F).

122B.实施例122：于65G(75毫克，0.197毫摩尔)的DMF(3毫升)溶液内，添加吡啶(0.159毫升，1.969毫摩尔)与122A(67.7毫克，0.197毫摩尔)。将反应混合物在氮气氛及50℃下搅拌5小时，然后冷却至室温。使粗产物通过制备型HPLC纯化，获得实施例122(58.6毫克，42.5％)。LCMS m/z 585.3(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ：3.08-3.28(m，2H)，4.97(t，J＝7.70Hz，1H)，5.05-5.31(m，2H)，5.95(s，1H)，7.02(t，J＝9.07Hz，1H)，7.07-7.29(m，5H)，7.41(d，J＝8.80Hz，1H)，7.48-7.57(m，1H)，7.85(d，J＝7.70Hz，1H)，8.22(s，1H).¹⁹F NMR(471MHz，CD₃OD)δ：-116.84(s，1F)-116.11(s，1F)-77.43(s，3F).

实施例123

2，2-二甲基-丙酸6-(5-氯-2-{(S)-1-[3-(3-氯-2-氟-苄基)-脲基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-2-氧-1，2-二氢-喹啉-4-基酯，三氟乙酸盐

于实施例65(20.4毫克，0.030毫摩尔)的CH₂Cl₂(2毫升)溶液内，在0℃下，添加吡啶(0.024毫升，0.300毫摩尔)与新戊酰氯(5.42毫克，0.045毫摩尔)。将反应混合物于氮气及0℃下搅拌1小时，然后蒸发。使所形成的残留物溶于MeOH/水(1∶1)中，并使其在室温下静置10分钟。使粗产物通过制备型HPLC纯化，获得实施例123(17.5毫克，76％)。LCMSm/z 650.3(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.46(s，9H)，3.15-3.22(m，2H)，4.29-4.39(m，2H)，5.06(t，J＝7.47Hz，1H)，6.54(s，1H)，7.06(t，J＝7.69Hz，1H)，7.11-7.18(m，3H)，7.19-7.27(m，3H)，7.30-7.35(m，1H)，7.45(d，J＝8.79Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.57，1.98Hz，1H)，8.01(d，J＝1.76Hz，1H).

实施例124

N-{(S)-1-[5-氯-4-(4-羟基-2-氧-1，2-二氢-喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(3-氯苯基)-3-丙酰基氨基-丙酰胺，三氟乙酸盐

于实施例112(11.2毫克，0.014毫摩尔)的CH₂Cl₂(2毫升)溶液内，在0℃下，添加吡啶(0.011毫升，0.142毫摩尔)与丙酰氯(3.93毫克，0.043毫摩尔)。将反应混合物于氮气及0℃下搅拌30分钟。将两滴水添加至反应混合物中，并在室温下持续搅拌过夜。于真空下去除溶剂，并使粗产物通过制备型HPLC纯化，获得实施例124(7.2毫克，69.4％)。LCMSm/z 618.44(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.95-1.11(m，3H)，2.08-2.25(m，2H)，2.59-2.75(m，2H)，3.03-3.25(m，2H)，5.10-5.19(m，1H)，5.28(t，J＝7.03Hz，1H)，5.95(s，1H)，7.05-7.34(m，9H)，7.40(dd，J＝8.35，3.08Hz，1H)，7.77-7.95(m，1H)，8.22(dd，J＝11.64，1.98Hz，1H).

实施例125

{4-[5-氯-2-((S)-1-{3-[5-氯-2-(2-氧-吡咯烷-1-基)-苄基]-脲基}-2-苯基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

125A.1-(2-氨基甲基-4-氯苯基)-吡咯烷-2-酮：于5-氯-2-氟苄腈(0.3克，1.929毫摩尔)与吡咯烷-2-酮(0.246克，2.89毫摩尔)的DMF(5毫升)溶液内，添加NaH(0.116克，2.89毫摩尔)，并将反应物搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc/水/盐水分配，并以EtOAc萃取。以水及盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO₄)，并蒸发，而得5-氯-2-(2-氧-吡咯烷-1-基)-苄腈(0.42克)。LCMS m/z 221.2(M+H)⁺。按照关于102B所述的程序，将此中间体转化成125A。LCMS m/z 207.2(M+H-NH₃)⁺.¹H NMR(400MHz，氯仿-D)δ：2.08-2.20(m，2H)2.57(t，J＝7.71Hz，2H)3.56(t，J＝6.69Hz，2H)4.61(s，2H)6.50(d，J＝8.34Hz，1H)6.97(d，J＝2.27Hz，1H)7.11(dd，J＝8.34，2.27Hz，1H).

125B.实施例125根据关于实施例16所述脲形成的程序，从125A与52B制备。LCMS m/z 621.5(M+H)+.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：2.01-2.09(m，2H)2.40(t，J＝8.08Hz，2H)3.11(d，J＝7.58Hz，2H)3.60-3.65(m，2H)3.66(s，3H)4.08(d，J＝8.84Hz，2H)4.98(t，J＝7.58Hz，1H)7.06(d，J＝6.82Hz，2H)7.09-7.25(m，5H)7.27(d，J＝2.27Hz，1H)7.45(s，4H).

实施例126

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[3-(3-氯-苄基)-脲基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

126A.N，N-双(叔-丁氧羰基)-2-溴-5-氯苄基胺：于1-溴-4-氯-2-甲苯(3.3克，16.06毫摩尔)的CCl₄(30毫升)溶液内，添加NBS(3.43克，19.27毫摩尔)与过氧化苯甲酰(10毫克，0.041毫摩尔)。将反应物在80℃下加热过夜，然后过滤，并通过快速色谱纯化，获得1-溴-2-溴甲基-4-氯-苯(4.5克)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.53(s，2H)，7.15(dd，J＝8.59，2.27Hz，1H)，7.40-7.47(m，1H)，7.49(d，J＝8.59Hz，1H)。将此中间体与亚氨基二碳酸二-叔-丁酯(3.49克，16.06毫摩尔)及碳酸铯(5.23克，16.06毫摩尔)在DMF(16毫升)中合并，并搅拌过夜。将反应物用EtOAc/水分配，并以EtOAc萃取。将合并的有机层以水及盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并蒸发。使所形成的残留物通过快速色谱纯化，获得126A(3.4克)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43-1.51(m，18H)，4.82(s，2H)，7.08-7.18(m，1H)，7.39-7.53(m，2H).

126B.2-溴-5-氯-苄胺，盐酸盐：于126A(3.4克，8.08毫摩尔)中，添加4N HCl的二噁烷溶液(10毫升，40.0毫摩尔)，并将反应物搅拌过夜。以Et₂O稀释反应物，过滤，并蒸发，而得126B(1.47克)。LCMS m/z 220.1(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：4.09(s，2H)，7.41(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)，7.71(d，J＝8.79Hz，1H)，7.77(d，J＝2.75Hz，1H)，8.74(s，3H).

126C.[4-(2-{(S)-1-[3-(2-溴-5-氯-苄基)-脲基]-2-苯基-乙基}-5-氯-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯：126C根据关于实施例16所述脲形成的程序，从126B与52B制备。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.30(t，J＝6.82Hz，2H)，3.78(s，3H)，4.35(dd，J＝8.72，6.44Hz，2H)，4.98-5.12(m，1H)，6.03-6.13(m，1H)，6.21-6.35(m，1H)，7.07(dd，J＝8.21，2.40Hz，1H)，7.18(t，J＝8.59Hz，3H)，7.23-7.29(m，2H)，7.42(d，J＝8.59Hz，1H)，7.44-7.51(m，2H)，7.56(d，J＝8.84Hz，2H)，7.77(s，1H).

126D.实施例126：于126C(50毫克，0.081毫摩尔)中，添加3，3-二乙氧基丙-1-烯(31.6毫克，0.243毫摩尔)、Bu₃N(30.0毫克，0.162毫摩尔)、四丁基溴化铵(26.1毫克，0.081毫摩尔)、DMF(1毫升)及乙酸钯(II)(0.546毫克，2.430微摩尔)。将反应物于80℃下加热过夜。添加另一等份3，3-二乙氧基丙-1-烯、Bu₃N、四丁基溴化铵及乙酸钯(II)，并持续加热。蒸发反应混合物，然后通过快速色谱及制备型HPLC纯化，获得实施例126。LCMS m/z 538.5(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.24(dd，J＝7.58，2.78Hz，2H)，3.77(s，3H)，4.21-4.36(m，2H)，5.12(t，J＝7.71Hz，1H)，7.12-7.21(m，3H)，7.20-7.35(m，6H)，7.49-7.62(m，4H).

实施例127

(4-{5-氯-2-[(S)-1-[3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

根据关于62C所述的程序，使63A偶联至82G，获得实施例127。LCMS m/z 609.5(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：9.72-9.80(2H，m)，8.40(1H，d，J＝8.2Hz)，7.57-7.59(2H，m，J＝3.3Hz)，7.55-7.57(1H，m)，7.49-7.54(4H，m)，7.43(1H，d，J＝2.2Hz)，5.79(1H，d，J＝2.2Hz)，5.05-5.12(1H，m)，3.70(3H，s)，3.66(3H，s)，3.07(1H，dd，J＝14.3，7.1Hz)，2.87(1H，dd，J＝14.0，7.4Hz)，2.56(2H，t，J＝7.4Hz)，2.34(2H，t，J＝7.4Hz).

实施例128

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-2-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

128A.[4-(2-{(S)-1-氨基-2-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙基}-5-氯-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，二-盐酸盐：128A按照关于82A-G所述的程序，从83A制备。LCMS m/z 481.3(M+H)⁺.

128B.实施例128根据关于62C所述的程序，通过使63A与128A偶联而制成。LCMS m/z 715.6(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：9.73-9.79(2H，m)，8.40(1H，d，J＝8.2Hz)，7.54-7.61(3H，m)，7.48-7.54(5H，m)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz)，6.76(2H，d，J＝8.8Hz)，5.85(1H，d，J＝2.2Hz)，5.08-5.15(3H，m)，3.66(3H，s)，3.65(3H，s)，3.08(1H，dd，J＝14.3，7.7Hz)，2.88(1H，dd，J＝14.3，7.1Hz)，2.55(2H，t，J＝7.4Hz)，2.33(2H，t，J＝7.7Hz).

实施例129

(4-{5-氯-2-[(S)-1-[3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯

(4-{2-[(S)-1-氨基-2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-5-氯-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯，双-三氟乙酸盐，按照关于82A-G所述的程序，从1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醛制备。根据关于62C所述的程序，使该中间体与63A偶联，以提供实施例129。LCMS m/z 623.6(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 12.57(1H，s)，9.73-9.85(2H，m)，8.50(1H，d，J＝8.2Hz)，7.60(1H，d，J＝2.2Hz)，7.50-7.59(6H，m)，5.64(1H，s)，5.04-5.12(1H，m)，3.67(3H，s)，3.63(3H，s)，3.13(1H，dd，J＝15.1，7.4Hz)，2.93(1H，dd，J＝15.1，7.4Hz)，2.57(2H，t，J＝7.7Hz)，2.34(2H，t，J＝7.4Hz)，2.00(3H，s).

实施例130

(4-{2-[1-[3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

130A.(E)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-丙烯酸苄酯：使4-碘-1-甲基-1H-吡唑(0.750克，3.61毫摩尔)与2-叔-丁氧羰基氨基-丙烯酸苄酯(1.00克，3.61毫摩尔)溶于DMF(10毫升)中。于此溶液中，添加四-正-丁基氯化铵(1.102克，3.97毫摩尔)与TEA(1.508毫升，10.82毫摩尔)。将溶液通过抽真空及以N₂冲洗而脱气(3x)。添加乙酸钯(II)(0.040克，0.180毫摩尔)，并使混合物按上述脱气，然后于N₂及85℃下搅拌过夜。以EtOAc稀释反应混合物，并以水、5％柠檬酸及盐水洗涤有机层，接着使合并的有机层以无水Na₂SO₄干燥，过滤，并蒸发，以留下深褐色油，使其通过快速色谱纯化，提供130A，为黄色/橙色油(0.37克，29％)。

130B.2-叔-丁氧羰基氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-丙酸：使130A(0.374克，1.046毫摩尔)溶于MeOH(20毫升)中。将溶液抽真空，并以氮冲洗3x，然后添加(S，S)-EtDuPhosRh(I)(0.038克，0.052毫摩尔)，且将反应物于55psi H₂压力下搅拌3天。于旋转蒸发器上去除MeOH。获得产物与起始物质的混合物。将物质通过硅胶层析与催化剂分离，以提供无色黏稠油，其系通过NMR测得为大约起始物质对产物的3∶1混合物。使此物质再溶于20毫升MeOH中，并在氮气下，添加至含有90毫克10％Pd/C(潮湿，Degussa)的烧瓶中。将混合物搅拌，并抽真空，且以氮冲洗(3x)，接着于H₂气球下搅拌过夜。通过经过垫过滤去除催化剂，以MeOH洗涤，并抛弃。蒸发滤液。于真空中干燥过夜后，获得130B(0.187克，66.4％收率)，为白色固体。LC/MS m/z 270.3(M+H)⁺；214.2(M+H-tBu)⁺.

130C.(4-{2-[1-叔-丁氧羰基氨基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯：使130B(0.185克，0.687毫摩尔)溶于DMF(4.5毫升)中，并添加KHCO₃(0.083克，0.824毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌20-30分钟，然后于冰浴中冷却，同时逐滴添加82D(0.224克，0.824毫摩尔)的DMF(1.5毫升)溶液。～1小时后，去除冰浴，并于室温下持续搅拌过夜。将反应混合物以EtOAc稀释，并以水(2x)、饱和NaHCO₃及盐水洗涤，接着以无水硫酸钠干燥，过滤，且蒸发。使酮酯再溶于二甲苯(6毫升)与EtOH(1毫升)的混合物中，并转移至20毫升微波小瓶中。添加乙酸铵(0.530克，6.87毫摩尔)，并将小瓶加盖。将反应物于160℃下，在微波反应器中加热搅拌30分钟，然后留置于室温下。以EtOAc稀释反应混合物，并以水及盐水洗涤，接着以无水硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。快速色谱提供咪唑产物(0.203克，67.1％)，为淡橙色固体。LC/MS m/z 441.5(M+H)⁺.

130D.实施例130：使130C(60毫克，0.136毫摩尔)溶于CH₂Cl₂(1毫升)中，并添加TFA(0.25毫升，3.24毫摩尔)。将所形成的溶液在室温及氮气下搅拌过夜，然后蒸发至干，并使用而无需纯化。使去除保护胺的粗制TFA盐再溶于DMF(1.5毫升)中，并添加63A(34.4毫克，0.136毫摩尔)、HOBT(25.03毫克，0.163毫摩尔)、N-甲基吗啉(0.075毫升，0.681毫摩尔)及EDC(31.3毫克，0.163毫摩尔)。将混合物在室温及氩气被覆下搅拌过夜。以EtOAc稀释反应混合物，并以水、饱和NaHCO₃及盐水洗涤，接着以无水硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。使残留物通过反相HPLC纯化，以提供实施例130(32毫克，34.1％收率)，为灰白色固体。

¹H NMR(500 MHz，DMSO-d₆)δppm 9.79(1H，s)，9.68(1H，s)，8.54(1H，d，J＝5.5 Hz)，7.77(1H，s)，7.51-7.58(2H，m)，7.39-7.51(15H，m)，7.30(1H，s)，7.00(1H，s)，4.84-4.96(1H，m)，3.62(3H，s)，3.58(3H，s)，2.86-3.02(2H，m)，2.45-2.51(2H，m)，2.30-2.36(2H，m).LC/MS m/z575.6(M+H)⁺.

实施例131

(4-{5-氯-2-[1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

131A.(E)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-丙烯酸甲酯：使Boc-2-(二甲基膦酸基)甘氨酸甲酯(0.718克，2.417毫摩尔)溶于CH₂Cl₂(5毫升)中，并于氮气及室温下搅拌。于此溶液中，添加DBU(0.334毫升，2.215毫摩尔)，并将混合物搅拌10分钟，接着用15-20分钟逐滴添加1-乙基-1H-吡唑-4-甲醛(0.25克，2.014毫摩尔)的CH₂Cl₂(5毫升)溶液。于室温下持续搅拌过夜。以EtOAc稀释反应混合物，并以5％柠檬酸水溶液与盐水洗涤，然后以无水Na₂SO₄干燥，过滤，及蒸发。使残留物通过快速色谱纯化，以提供131A(0.434克，73.0％收率)，为无色黏性胶。

131B.2-叔-丁氧羰基氨基-3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-丙酸甲酯：使131A(0.434克，1.470毫摩尔)溶于MeOH(20毫升)中，并转移至200毫升氢化烧瓶中。将溶液抽真空，并以氮冲洗3x，然后添加(S，S)-EtDuPhosRh(I)(0.053克，0.073毫摩尔)，且将反应物于55psi H₂压力下搅拌度过周末。于旋转蒸发器上去除MeOH。使残留物溶于少量二氯甲烷中，并通过快速色谱纯化，以提供¹H-NMR确定的起始物质与产物的～1∶1混合物(0.286克，65.5％收率)。使此混合物再溶于MeOH(20毫升)中，并于氮气下，添加至含有90毫克10％Pd/C(湿，Degussa)的烧瓶中。将混合物搅拌，并抽真空，且以氮冲洗(3x)，接着于H₂气球下搅拌过夜。通过经过

垫过滤去除催化剂，以MeOH洗涤，并抛弃。使滤液蒸发，于真空中干燥过夜后，以提供饱和氨基酯(0.284克，65.0％收率)，为无色浆液。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm 7.27(1H，s)，7.18(1H，s)，5.01(1H，d，J＝7.7Hz)，4.50(1H，d，J＝7.7Hz)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，3.73(3H，s)，2.95-2.99(2H，m)，1.46(3H，t，J＝7.4Hz)，1.44(9H，s).LC/MS m/z 298.3(M+H)⁺；242.2(M+H-tBu)⁺.

131C.2-叔-丁氧羰基氨基-3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-丙酸：使131B(0.28克，0.942毫摩尔)溶于THF(5.6毫升)中，并与少量MeOH一起添加1M氢氧化锂(1.412毫升，1.412毫摩尔)。将所形成的反应混合物于室温及氮气下搅拌～2小时。以5％柠檬酸水溶液稀释反应混合物，并以EtOAc萃取2x。将合并的萃取液以盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，过滤，及蒸发，于真空中干燥后，提供酸(0.257克，96％收率)，为白色固体。LC/MS m/z284.3(M+H)⁺；228.2(M+H-tBu)⁺.

131D.(4-{2-[1-叔-丁氧羰基氨基-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯：此中间体使用关于130C所述的程序，以65％收率从131C制备。LCMS m/z 455.4(M+H)⁺.

131E.(4-{2-[(S)-1-叔-丁氧羰基氨基-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-5-氯-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯：使131D(0.205克，0.451毫摩尔)溶于氯仿(10毫升)与乙腈(10毫升)的混合物中，并添加NCS(0.072克，0.541毫摩尔)。将所形成的反应混合物于65℃油浴中加热4小时。以EtOAc稀释反应混合物，并以水及盐水洗涤，然后以无水硫酸钠干燥，过滤，且蒸发。使残留物通过快速色谱纯化，以提供131E(0.199克，90％收率)，为橙褐色固体。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm 10.20(1H，s)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44(2H，d，J＝8.2Hz)，7.33(1H，s)，7.22(1H，s)，6.68(1H，s)，5.13(1H，d，J＝8.8Hz)，4.70-4.82(1H，m)，4.09(2H，q，J＝7.1Hz)，3.80(3H，s)，3.18(2H，d，J＝6.6Hz)，1.42-1.46(12H，m).LC/MS m/z 489.1(M+H)⁺.

131F.实施例131使用关于130D所述的程序，接着通过反相HPLC纯化，以67％收率从131E与62B制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 12.57(1H，s)，9.86(1H，s)，9.78(1H，s)，8.71(1H，d，J＝8.2Hz)，7.93(1H，d，J＝2.2Hz)，7.66-7.78(2H，m)，7.54-7.61(2H，m)，7.48-7.54(2H，m)，7.37(1H，s)，7.10(1H，s)，6.77-6.91(2H，m)，5.03(1H，t，J＝8.0Hz)，4.00(2H，q，J＝7.1Hz)，3.66(3H，s)，2.96-3.08(1H，m)，2.89(1H，dd，J＝14.6，7.4Hz)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz).LC/MS m/z 621.0(M+H)⁺.

实施例132

(4-{5-氯-2-[1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-(1-正-丙基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

实施例132使用关于实施例131所述的步骤，自市购可得的1-正-丙基吡唑-4-甲醛开始而制成。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 12.56(1H，s)，9.86(1H，s)，9.78(1H，s)，8.71(1H，d，J＝8.2Hz)，7.92(1H，d，J＝2.2Hz)，7.65-7.77(2H，m)，7.54-7.59(2H，m)，7.47-7.54(2H，m)，7.33(1H，s)，7.12(1H，s)，6.79-6.90(2H，m)，4.97-5.11(1H，m)，3.92(2H，t，J＝6.9Hz)，3.66(3H，s)，2.95-3.05(1H，m)，2.89(1H，dd，J＝14.6，7.4Hz)，1.54-1.72(2H，m)，0.68(3H，t，J＝7.4Hz).LC/MS m/z 635.0(M+H)⁺.

实施例133

(4-{2-[(S)-1-[3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

133A.(E)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-丙烯酸甲酯：按照关于131A所述的程序，自1-异丙基-4-吡唑甲醛获得86％收率的烯烃产物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.70(1H，s)，7.63(1H，s)，7.40(1H，s)，6.05(1H，bs)，4.43-4.56(1H，m)，3.82(3H，s)，1.52(3H，s)，1.51(3H，s)，1.48(9H，s).LC/MS m/z 310.4(M+H)⁺.

133B.2-叔-丁氧羰基氨基-3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-丙酸甲酯：使133A(0.58克，1.875毫摩尔)溶于MeOH(10毫升)中，并转移至100毫升氢化烧瓶中。将溶液于分支管上，通过抽真空及以N₂冲洗(3x)而脱气。然后将(S，S)-EtDuPhosRh(I)(60毫克，0.083毫摩尔)添加至烧瓶中，并将内含物于55psi H₂压力下搅拌过夜。使反应物按上述脱气，并添加新等份的催化剂(～35毫克)。接着将反应物于55psi H₂气氛下再搅拌3-4小时。快速色谱提供产物对起始物质～3∶1混合物(306毫克)。使此混合物再溶于MeOH(15毫升)中，且按上述重复进行经(S，S)-EtDuPhosRh(I)(0.036克，0.050毫摩尔)上的氢化作用。于旋转蒸发器上去除甲醇。使残留物通过快速色谱纯化，以提供133B(0.178克，57.2％收率)，为无色油。LC/MS m/z 312.4(M+H)⁺；256.3(M+H-tBu)⁺.

133C.2-叔-丁氧羰基氨基-3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-丙酸：133C按照关于132C所述的程序，通过133B的皂化获得。

133D.实施例133使用关于130C与130D所述的程序，从133C制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 9.77(1H，s)，9.68(1H，s)，8.56(1H，s)，7.74(1H，s)，7.50-7.57(2H，m)，7.40-7.50(5H，m)，7.31(1H，s)，7.02(1H，s)，4.84-4.95(1H，m)，4.17-4.32(1H，m)，3.58(3H，s)，2.93(2H，d，J＝7.7Hz)，2.44-2.57(2H，m)，2.26-2.36(2H，m)，1.19(6H，d，J＝6.6Hz).LC/MS m/z 603.6(M+H)⁺.

实施例134

(4-{5-氯-2-[1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

134A.(4-{2-[(S)-1-叔-丁氧羰基氨基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-5-氯-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯：使用关于131E所述的程序，将130C以NCS处理，提供134A，收率79％，为淡黄色固体。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm 10.23(1H，s)，7.54(2H，d，J＝8.2Hz)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32(1H，s)，7.20(1H，s)，6.68(1H，s)，5.11(1H，d，J＝6.0Hz)，4.76(1H，q，J＝7.1Hz)，3.83(3H，s)，3.80(3H，s)，3.19(2H，d，J＝6.6Hz)，1.44(9H，s).LC/MS m/z 475.1(M+H)⁺.

134B.实施例134使用关于130D所述的程序，并通过反相HPLC纯化，从134A与62B制备，收率64％。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm12.57(1H，s)，9.86(1H，s)，9.78(1H，s)，8.70(1H，d，J＝8.2Hz)，7.93(1H，d，J＝2.2Hz)，7.69-7.78(2H，m)，7.55-7.61(2H，m)，7.48-7.55(2H，m)，7.35(1H，s)，7.09(1H，s)，6.78-6.91(2H，m)，5.00-5.08(1H，m)，3.72(3H，s)，3.66(3H，s)，3.01(1H，dd，J＝14.3，7.1Hz)，2.88(1H，dd，J＝14.6，7.4Hz).LC/MS m/z 607.0(M+H)⁺.

实施例135

(4-{2-[1-[3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

实施例135使用关于130D所述的程序，从131D制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 9.78(1H，s)，9.68(1H，s)，8.53(1H，d，J＝4.9Hz)，7.76(1H，s)，7.50-7.58(2H，m)，7.40-7.50(5H，m)，7.31(1H，s)，7.02(1H，s)，4.84-4.95(1H，m)，3.91(2H，q，J＝7.1Hz)，3.58(3H，s)，2.94(2H，d，J＝7.7Hz)，2.44-2.56(2H，m)，2.27-2.36(2H，m)，1.15(3H，t，J＝7.1Hz).LC/MS m/z 589.4(M+H)⁺.

实施例136

(4-{5-氯-2-[1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

将82G(51毫克，0.114毫摩尔)、62B(28.5毫克，0.114毫摩尔)、HOBT(20.93毫克，0.137毫摩尔)、N-甲基吗啉(65微升，0.591毫摩尔)及EDC(26.2毫克，0.137毫摩尔)在DMF(1毫升)中的混合物，于氩气及室温下搅拌过夜。以EtOAc稀释反应混合物，并以水(2x)、饱和NaHCO₃及盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，且蒸发。使残留物再溶于MeOH中，过滤，并通过反相HPLC纯化，以提供实施例136(45毫克，54.8％收率)，为白色固体。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 9.85(1H，s)，9.76(1H，s)，8.69(1H，d，J＝8.2Hz)，7.92(1H，d，J＝2.2Hz)，7.68-7.77(2H，m)，7.54-7.62(2H，m)，7.49-7.55(2H，m)，7.47(1H，d，J＝2.2Hz)，6.76-6.91(2H，m)，5.87(1H，d，J＝1.6Hz)，5.22(1H，q，J＝7.7Hz)，3.72(3H，s)，3.66(3H，s)，3.15(1H，dd，J＝14.6，7.4Hz)，2.99(1H，dd，J＝14.3，7.7Hz).LC/MS m/z 607.3(M+H)⁺.

实施例137

(4-{5-氯-2-[1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

137A.(4-{2-[(S)-1-叔-丁氧羰基氨基-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-5-氯-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯：氯咪唑中间体按照关于82A-C与82E-F所述的程序，以5个步骤从1-乙基-3-吡唑甲醛制备。LC/MS m/z 389.3(M+H)⁺.

137B.实施例137：使137A(0.2克，0.409毫摩尔)溶于CH₂Cl₂(2.5毫升)中，并添加TFA(0.6毫升，7.79毫摩尔)。将反应物在室温及氮气下搅拌～5小时。使溶液蒸发至干，并以醚/己烷研磨，获得固体，使其再悬浮于醚中，在真空中倾析及干燥，以提供去保护胺的双-TFA盐(0.101克，40.0％收率)，为固体，使用而无需纯化。LC/MS m/z 389.3(M+H)⁺。使该中间体(50毫克，0.081毫摩尔)溶于DMF(1.5毫升)中，并添加62B(22.5毫克，0.090毫摩尔)、HOBT(16毫克，0.104毫摩尔)、N-甲基吗啉(0.050毫升，0.455毫摩尔)及EDC(20毫克，0.104毫摩尔)。将反应混合物于氩气被覆及室温下搅拌过夜。以EtOAc稀释反应物，并以水(2x)、饱和NaHCO₃及盐水洗涤，接着以无水硫酸钠脱水干燥，过滤，且蒸发。使残留物再溶于MeOH中，过滤，并通过反相HPLC纯化，以提供实施例137(20毫克，33.5％收率)，为灰白色固体。LC/MS m/z 621.1(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 9.85(1H，s)，9.77(1H，s)，8.70(1H，d，J＝8.2Hz)，7.91(1H，s)，7.67-7.79(2H，m)，7.54-7.60(2H，m)，7.47-7.55(3H，m)，6.84(2H，d，J＝3.8Hz)，5.87(1H，d，J＝2.2Hz)，5.21(1H，d，J＝8.2Hz)，4.00(2H，q，J＝7.1Hz)，3.66(3H，s)，3.15(1H，dd，J＝14.3，7.1Hz)，3.00(1H，dd，J＝14.3，7.7Hz)，1.27(1H，t，J＝7.1Hz).

实施例138

4-{5-氯-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯甲酰胺，三氟乙酸盐

138A.(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丙酸：使用关于82A-C所述的程序，从1，5-二甲基-3-吡唑甲醛制备手性氨基酸。LCMS m/z 284.1(M+H)⁺；228.1(M+H-tBu)⁺.

138B.[(S)-1-[4-(4-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯：使138A(0.25克，0.882毫摩尔)溶于DMF(5毫升)中，并添加KHCO₃(0.106克，1.059毫摩尔)。将混合物于室温及氮气下搅拌～20分钟，然后在冰浴中冷却，同时逐滴添加4-(2-溴乙酰基)苄腈(0.237克，1.059毫摩尔)的DMF(2毫升)溶液。将反应物于冰浴温度下搅拌2小时，接着将其采用室温。以EtOAc稀释反应混合物，并以水、饱和NaHCO₃及盐水洗涤，然后以无水硫酸钠干燥，过滤，及蒸发，而得粗制酮酯中间体。使此物质溶于二甲苯(5毫升)与EtOH(1毫升)的混合物中，并转移至20毫升微波小瓶内。添加乙酸铵(0.680克，8.82毫摩尔)，并将小瓶密封。将所形成的混合物于160℃下，在微波反应器中加热搅拌30分钟，接着留置在室温下过夜。将反应混合物以EtOAc稀释，且以水与盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，及蒸发。使残留物通过快速色谱纯化，以提供咪唑，为橙色泡沫物(0.254克，70.8％收率)。LCMS m/z 407.1(M+H)⁺.

138C.[(S)-1-[5-氯-4-(4-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯：使138B(0.25克，0.615毫摩尔)溶于乙腈(10毫升)中，并添加NCS(0.099克，0.738毫摩尔)。将所形成的混合物在80℃油浴中于回流及N₂下，搅拌4小时。使反应物冷却至室温，以EtOAc稀释，并以水与盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，及蒸发。使残留物通过快速色谱纯化，提供被两种少量杂质污染的所要产物(0.248克，91％收率)，为橙色泡沫物。关于产物的LCMS：m/z441.0(M+H)⁺.

138D.实施例138：使138C(0.245克，0.556毫摩尔)溶于CH₂Cl₂(2毫升)中，并添加TFA(0.5毫升，6.49毫摩尔)。将所形成的深色溶液在室温及氮气下搅拌过夜。使溶液蒸发至干。将残留物以醚研磨，以提供黄褐色固体，使其在真空中干燥，获得被得自前一步骤的一些二氯产物污染的所要胺的双-TFA盐(0.18克，56.9％收率)。使一部份该中间体(90毫克，0.158毫摩尔)溶于DMF(2毫升)中，并添加62B(39.7毫克，0.158毫摩尔)、HOBT(29.1毫克，0.190毫摩尔)、N-甲基吗啉(0.087毫升，0.791毫摩尔)及EDC(36.4毫克，0.190毫摩尔)。将反应混合物于氩气被覆及室温下搅拌过夜。以EtOAc稀释反应物，并以水、饱和NaHCO₃及盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，且蒸发。使粗产物再溶于DMSO(2毫升)与K₂CO₃(65.6毫克，0.475毫摩尔)中，接着添加30％H₂O₂(0.194毫升，1.899毫摩尔)。将反应物在室温及氮气下搅拌过夜。以水稀释反应混合物，并以EtOAc萃取。将合并的萃取液以水及盐水洗涤，接着以无水硫酸钠脱水干燥，过滤，并蒸发。使残留物通过反相HPLC纯化，以提供实施例138(9.4毫克，8.42％收率)，为淡黄色固体。LC/MS m/z 591.0(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 9.85(1H，s)，8.95(1H，s)，7.89-8.07(3H，m)，7.81(2H，d，J＝8.2Hz)，7.70-7.78(2H，m)，7.40(1H，s)，6.91(1H，d，J＝15.9Hz)，6.72-6.82(1H，m)，5.31(1H，q，J＝7.5Hz)，3.71(3H，s)，3.28-3.41(2H，m，J＝7.7Hz)，2.01(3H，s).

实施例139

(E)-2-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-(4-氯-5-(4-(甲氧羰基氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)噁唑-4-羧酸甲酯

139A.2-(3-叔-丁氧基-2-(二苯亚甲基氨基)-3-氧丙基)噁唑-4-羧酸甲酯：将2-(二苯亚甲基氨基)乙酸叔-丁酯(1.0克，3.39毫摩尔)、2-(氯基甲基)噁唑-4-羧酸甲酯(0.594克，3.39毫摩尔)及四丁基溴化铵(0.109克，0.339毫摩尔)在无水DCM(25毫升)中的混合物，于-78℃及氩气氛下搅拌，然后逐滴添加2-叔-丁基亚氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基全氢二氮杂磷烷(phorphorine)(1.208克，4.40毫摩尔)。持续搅拌，同时用26小时将溶液逐渐温热至室温。于真空中去除溶剂，获得淡褐色油，使其通过快速色谱纯化，以提供139A，为淡黄色油。LC/MS m/z 435(M+H)⁺.¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：8.09(s，1H)，7.56(d，2H，J＝7)，7.43(m，4H)，7.30(m，2H)，7.09(m，2H)，4.51(dd，1H，J＝9，7)，3.88(s，3H)，3.47(dd，1H，J＝16，7)，3.38(dd，1H，J＝16，9)，1.43(s，9H).

139B.2-(2-氨基-3-叔-丁氧基-3-氧丙基)噁唑-4-羧酸甲酯：将139A(620毫克，1.427毫摩尔)、15％柠檬酸(25毫升)及THF(25毫升)的混合物，在室温下搅拌48小时。将反应物倒入分液漏斗中，并以Et₂O萃取三次。以1N NaOH使水层碱化至pH 9，然后以DCM萃取三次。使合并的有机层以MgSO₄干燥，及过滤。在真空下从滤液中去除溶剂，获得139B，为混浊油。LC/MS m/z 271(M+H)⁺.¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：8.50(s，1H)，3.89(s，3H)，3.86(t，1H，J＝7)，3.30(m，2H)，3.17(m，2H)，1.43(s，9H).

139C.2-(叔-丁氧羰基氨基)-3-(4-(甲氧羰基)噁唑-2-基)丙酸：将139B(380毫克，1.406毫摩尔)与TFA(2毫升)的混合物，在室温下搅拌30分钟。于真空中浓缩混浊溶液，获得黄色蜡状固体。使此粗制中间体溶于水(2毫升)与THF(2毫升)中，添加二碳酸二-叔-丁酯(0.307克，1.406毫摩尔)，而当分次添加碳酸氢钠(591毫克，7.03毫摩尔)时，发生少量气体释出。将混浊的白色混合物在室温下搅拌24小时。以水稀释反应混合物，并以1N HCl小心地中和。以EtOAc萃取三次，经MgSO₄干燥，过滤，及在真空中去除溶剂，提供139C，为黄色油(440毫克)。LC/MS m/z 315(M+H)⁺.¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：8.19(s，1H)，6.03(m，1H+H₂O)，5.59(m，1H)，4.76(m，1H)，3.89(s，3H)，3.44(m，2H)，1.42(s，9H).

139D.2-(2-(叔-丁氧羰基氨基)-3-(2-(4-(甲氧羰基氨基)苯基)-2-氧乙氧基)-3-氧丙基)噁唑-4-羧酸甲酯：将139C(440毫克，1.400毫摩尔)、82D(381毫克，1.400毫摩尔)及碳酸铯(228毫克，0.700毫摩尔)在DMF(5毫升)中的混合物，于室温下搅拌16.5小时。以EtOAc(70毫升)稀释反应混合物，并以10％LiCl溶液洗涤混合物三次。使有机溶液经MgSO₄干燥，及过滤。于真空中去除溶剂，获得139D，为黄色油(540毫克)。LCMSm/z 506(M+H)⁺.¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：8.19(s，1H)，7.87(m，3H)，7.53(m，2H)，5.54(s，1H)，5.43(d，1H，J＝16)，5.32(d，1H，J＝16)，4.84(d，1H，J＝6)，3.90(s，3H)，3.81(s，4H)，3.53(m，1H)，1.41(s，9H).

139E.2-(2-(叔-丁氧羰基氨基)-2-(5-(4-(甲氧羰基氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)噁唑-4-羧酸甲酯：将139D(540毫克，1.068毫摩尔)与乙酸铵(412毫克，5.34毫摩尔)在二甲苯(10毫升)中的混合物，浸泡在已预热至140℃的油浴中。持续搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，并于真空中去除溶剂，获得黄褐色油。快速色谱提供所要的咪唑产物，为淡黄褐色固体(103毫克，20％)。LCMS m/z 486(M+H)⁺.¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：8.17(s，1H)，7.68(d，2H，J＝7)，7.39(m，2H)，7.17(s，1H)，6.60(m，1H)，5.92(m，1H)，5.28(d，1H，J＝7)，5.25(d，1H，J＝9)，3.91(s，3H)，3.78(s，3H)，3.62(m，1H)，3.43(m，1H)，1.44(s，9H).

139F.2-(2-(叔-丁氧羰基氨基)-2-(4-氯-5-(4-(甲氧羰基氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)噁唑-4-羧酸甲酯：将139E(103毫克，0.212毫摩尔)与NCS(34.0毫克，0.255毫摩尔)在乙腈(6毫升)中的混合物，于回流温度及氩气下搅拌3小时。使反应混合物冷却至室温。在真空中去除溶剂，获得褐黄色油。快速色谱获得139F，为淡黄色粉末(90毫克)。LC/MSm/z 520(M+H)⁺.¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：8.49(s，1H)，7.64(d，2H，J＝8)，7.54(d，2H，J＝8)，5.23(m，1H)，3.88(s，3H)，3.77(s，3H)，3.49(m，1H)，3.33(m，4H)，1.41(s，9H).

139G.2-(2-氨基-2-(4-氯-5-(4-(甲氧羰基氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)噁唑-4-羧酸甲酯：将139F(90毫克，0.173毫摩尔)与TFA(1毫升)的混合物，在室温下搅拌30分钟。于真空中去除溶剂。将残留物以饱和Na₂CO₃溶液处理，并以EtOAc萃取。使合并的有机层以MgSO₄干燥，及过滤。于真空中去除溶剂，获得139G，为黄色油，其于静置下固化(76毫克)。LC/MS m/z 420(M+H)⁺.¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：8.38(s，1H)，7.53(d，2H，J＝8)，7.43(d，2H，J＝8)，4.79(m，2H，浓度依存性)，4.62(t，1H，J＝6)，3.77(s，3H)，3.66(s，3H)，3.43(dd，1H，J＝16，8)，3.32(dd，1H，J＝16，8)，3.22(s，2H).

139H.实施例139：将62B(45.4毫克，0.181毫摩尔)、HOBT(30.5毫克，0.199毫摩尔)、EDC(38.2毫克，0.199毫摩尔)及DIEA(0.158毫升，0.905毫摩尔)在DMF(0.5毫升)中的混合物，于室温下搅拌15分钟。添加139F(76毫克，0.181毫摩尔)的DMF(1毫升)溶液，并持续搅拌19小时。以EtOAc稀释反应混合物，并将所形成的混合物以10％LiCl溶液洗涤三次。使有机溶液以MgSO₄干燥，及过滤。于真空中去除溶剂，获得带红色的油，使其通过快速色谱纯化，获得实施例139，为黄褐色固体(100毫克)。LC/MS m/z 652(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：12.78(s，1H)，9.86(s，1H)，9.80(s，1H)，8.90(d，1H，J＝6)，8.75(s，1H)，7.96(s，1H)，7.75(m，2H)，7.60(d，2H，J＝7)，7.54(d，2H，J＝7)，6.90(d，1H，J＝14)，6.78(d，1H，J＝14)，5.51(m，1H)，3.87(s，3H)，3.69(s，3H)，3.48(m，1H)，3.33(m，1H).

实施例140

(S，E)-4-(5-氯-2-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰胺基)-2-(4-氧环己基)乙基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基甲酸甲酯

140A.1，4-二氧螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯：将4-氧环己烷羧酸乙酯(2克，11.75毫摩尔)、乙二醇(0.655毫升，11.75毫摩尔)及对-甲苯磺酸一水合物(0.020克，0.118毫摩尔)在甲苯(25毫升)中的混合物，于回流温度下搅拌24小时。于真空中去除溶剂，获得淡黄色液体，使其通过真空蒸馏纯化，获得140A，为透明液体(1.31克)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ4.13(q，2H，J＝7)，3.94(s，4H)，2.33(m，1H)，1.92(m，2H)，1.79(m，4H)，1.58(m，2H)，1.25(t，3H，J＝7).

140B.1，4-二氧螺[4.5]癸-8-基甲醇：于氩气下，将氢化锂铝(0.251毫升，6.07毫摩尔)分次添加至140A(1.3克，6.07毫摩尔)的THF(15毫升)溶液内。发生激烈气体释出。持续搅拌27小时，然后将此悬浮液以0.25毫升水、0.25毫升1N NaOH及0.75毫升水处理。搅拌5分钟后，形成白色悬浮液。经过

过滤，且在真空中自滤液去除溶剂，获得140B，为透明无色液体(1.01克)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ3.94(s，4H)，3.48(br s，2H)，1.78(d，4H，J＝7)，1.55(t，4H，J＝7)，1.26(d，2H，J＝7).

140C.1，4-二氧螺[4.5]癸烷-8-甲醛：将重铬酸吡锭(3.31克，8.80毫摩尔)分次添加至140B(1.01克，5.86毫摩尔)的DCM(5毫升)溶液中，并将反应混合物于室温下搅拌25小时。用醚(100毫升)稀释反应混合物，并使铬盐破碎成细颗粒。使褐色悬浮液经过上的硅胶垫过滤。以另外50毫升醚洗涤垫片。于真空中自滤液去除溶剂，获得140C，为透明无色液体(490毫克)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ9.65(s，1H)，3.94(s，4H)，2.25(m，1H)，1.95(m，2H)，1.76(m，4H)，1.60(m，2H).

140D.(2S)-2-(叔-丁氧羰基氨基)-3-(1，4-二氧螺[4.5]癸-8-基)丙酸2-(4-(甲氧羰基氨基)苯基)-2-氧乙酯：140D通过类似82A-82E的一系列步骤，从140C制备，其中在步骤82E中，使用Cs₂CO₃取代KHCO₃。LC/MS m/z 520(M-H)^-.¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.86(d，2H，J＝8)，7.51(d，2H，J＝8)，6.93(s，1H)，5.46(d，1H，J＝16)，5.26(d，1H，J＝16)，5.20(s，1H)，4.93(m，1H)，4.49(m，1H)，3.94(s，4H)，3.81(s，3H)，1.91(m，1H)，1.54(m，9H)，1.45(s，9H).

140E.(S)-4-(2-(1-氨基-2-(4-氧环己基)乙基)-5-氯-1H-咪唑-4-基)苯基氨基甲酸甲酯：(S)-4-(2-(1-叔-丁氧羰基氨基-2-(4-氧环己基)乙基)-5-氯-1H-咪唑-4-基)苯基氨基甲酸甲酯通过类似82F的程序，从140D制备。将此中间体(109毫克，0.204毫摩尔)与TFA(2毫升)在室温下搅拌1.25小时。于真空中去除溶剂，并将残留物以饱和Na₂CO₃溶液处理，且以EtOAc萃取。使合并的有机层以MgSO₄干燥，过滤，及蒸发，而得140E，为淡黄色固体(67毫克)。LC/MS m/z 390(M+H)⁺.¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ7.54(m，2H)，7.46(m，2H)，4.82(m，5H)，3.66(s，3H)，2.24(m，1H)，2.09(m，4H)，1.73(m，2H)，1.35(m，3H).

140F.实施例140通过类似62C的程序，从140E与62B制备。LC/MSm/z 623(M+H)⁺.¹H NMR(CD₃OD，400，MHz)δ9.51(s，1H)，7.96(s，1H)，7.59(m，6H)，7.13(m，1H)，7.13(d，1H，J＝16)，6.74(d，1H，J＝16)，5.19(m，1H)，3.74(s，3H)，3.33(m，3H)，2.32(m，1H)，2.21(m，1H)，2.11(m，2H)，1.98(m，2H)，1.78(m，2H)，1.42(m，2H).

实施例141

(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-(5-氯-4-(3-氰基-4-羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)丙烯酰胺，三氟乙酸盐

141A.6-溴基-4-羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-3-甲腈：将6-溴-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(2.420克，10毫摩尔)、2-氰基乙酸乙酯(1.064毫升，10.00毫摩尔)及TEA(2.79毫升，20.00毫摩尔)在DMF(20毫升)中的混合物，于150℃下加热8小时，然后冷却至室温。使混合物在真空中浓缩，接着添加1N HCl。通过过滤收集所形成的沉淀物，以水洗涤，并干燥。使所形成的固体悬浮于DCM(20毫升)中，并搅拌下声波震荡1小时，然后过滤。使固体在真空中，于50℃下干燥过夜，以提供141A(2.266克，79％)。LC/MS m/z 265.0(M+H)⁺.

141B.3-氰基-2，4-二羟基喹啉-6-基硼酸：将141A(1.09克，4.11毫摩尔)、5，5，5′，5′-四甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼六环(dioxaborinane))(1.393克，6.17毫摩尔)、乙酸钾(1.211克，12.34毫摩尔)及Pd(dppf)Cl₂-DCM复合物(0.168克，0.206毫摩尔)在DMSO(27.4毫升)中的混合物，通过使氩起泡经过溶液而脱气10分钟，然后在85℃下加热10小时。使混合物冷却至室温，接着通过反相HPLC纯化，而得141B(0.492克，49％)。LC/MS m/z 231.1(M+H)⁺.

141C.[(S)-1-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯：向-78℃的Boc-L-苯丙氨酸甲酯(100.0克，0.35摩尔)的甲苯(1毫升)溶液内，逐滴添加DIBAL-H(322毫升，0.64摩尔，2M甲苯溶液)，并将溶液于-78℃下搅拌30分钟。以甲醇(40毫升)使反应淬灭，并与NH₄Cl(350克)一起在水(100毫升)中搅拌10分钟。使所形成的固体经过

过滤，并以EtOAc与水洗涤。分离液层，且使有机层经硫酸钠干燥，及在温度低于35℃下浓缩。向中此粗制醛(93克，0.37毫摩尔)的甲醇(1升)溶液内，添加乙二醛三聚二水合物(39.2克，0.18摩尔)，接着为NH₃的甲醇溶液(838毫升，2M溶液)。将反应混合物在室温下搅拌48小时。蒸发反应混合物，并使所形成的粗产物通过快速色谱纯化，接着从己烷结晶，获得141C(23克，23％)，为灰色固体。LC/MS m/z 287(M+H)⁺.¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ9.8(bs，1H)，7.27(m，3H)，7.21(m，2H)，6.95(d，2H)，5.32，4.91(2d，2H)，3.32(d，2H)，1.3(s，9H).

141D.[(S)-1-(4-溴-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯：向0℃的141C(5.0克，17毫摩尔)在乙腈(400毫升)的悬浮液内，添加NCS(2.3克，17毫摩尔)。将反应混合物于0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时，接着50℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物，并使残留物溶于乙酸乙酯中，以水与盐水洗涤，经硫酸钠干燥，及浓缩。使粗制物通过快速柱层析纯化，获得[(S)-1-(4-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯，为白色固体(2克，36％)。LCMS m/z 321(M+H)⁺。向该中间体(2克，6.20毫摩尔)的氯仿溶液内，添加NBS(1.2克，6.8毫摩尔)，并将反应混合物于室温下搅拌20分钟。用水使反应淬灭。以水及盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥，并浓缩。使粗产物从己烷通过结晶而纯化，获得141D，为灰白色固体(1.7克，71％)。LC/MS m/z400(M+H)⁺.¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.28(m，3H)，7.12(d，2H)，5.33(d，1H)，4.81(d，1H)，3.27(dd，2H)，1.3(s，9H).

141E.实施例141：将141D(100毫克，0.250毫摩尔)、141B(86毫克，0.374毫摩尔)、碳酸钾(138毫克，0.998毫摩尔)及双(三-叔-丁基膦)钯(0)(12.75毫克，0.025毫摩尔)在DME(4毫升)与水(1毫升)的悬浮液，于140℃下，在微波反应器中加热30分钟，然后冷却至室温。过滤反应混合物，并以MeOH洗涤固体。浓缩合并的滤液，以30％TFA的DCM(3毫升)溶液处理30分钟，并蒸发。使残留物通过反相HPLC纯化。浓缩合并的级分，并溶于DMF(2毫升)中。于此溶液中，添加62B(0.024克，0.095毫摩尔)、EDC(0.036克，0.189毫摩尔)、HOBT(0.029克，0.189毫摩尔)及TEA(0.066毫升，0.473毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。浓缩及通过反相HPLC纯化，获得实施例141，为灰白色固体(8毫克，4.2％收率)。LC/MS m/z 638.2(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.23-3.34(m，2H)，5.24-5.28(m，1H)，6.72(d，J＝15.4Hz，1H)，7.08(d，J＝15.4Hz，1H)，7.17-7.27(m，5H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.64(dd，J＝2.2Hz，8.3Hz，1H)，7.90(dd，J＝2.2Hz，8.8Hz，1H)，7.95(d，J＝2.2Hz，1H)，8.25(d，J＝2.2Hz，1H)，9.49(s，1H).

实施例142

6-(5-氯-2-{(S)-1-[3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-2-氧-1，2-二氢-喹啉-4-羧酸，三氟乙酸盐

142A.6-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼六环-2-基)-2-氧-1，2-二氢喹啉-4-羧酸甲酯：142A通过类似141B的程序，从6-溴-2-氧-1，2-二氢喹啉-4-羧酸甲酯制备。LCMS m/z 248.2(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.04(s，6H)，3.79(s，4H)，4.03(s，3H)，7.18(s，1H)，7.39(d，J＝8.3Hz，1H)，7.96(dd，J＝1.1Hz，8.3Hz，1H)，8.70(s，1H)，12.07(bs，1H).

142B.(S)-6-(2-(1-氨基-2-苯基乙基)-5-氯-1H-咪唑-4-基)-2-氧-1，2-二氢喹啉-4-羧酸：142B通过类似141E的前两个部份的程序(终止于胺的TFA去保护后)，从142A制备。LC/MS m/z 409.2(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.31-3.42(m，2H)，4.59(dd，J＝6.6Hz，8.8Hz，1H)，7.14-7.16(m，3H)，7.24-7.33(m，3H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(dd，J＝2.2Hz，8.8Hz，1H)，8.71(d，J＝2.2Hz，1H).

142C.实施例142：于63A(7.54毫克，0.030毫摩尔)的DMF(0.5毫升)溶液内，添加EDC(0.011克，0.060毫摩尔)、HOBT(9.14毫克，0.060毫摩尔)及TEA(0.021毫升，0.149毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时，然后添加142B(0.019克，0.030毫摩尔)的DMF(0.5毫升)溶液。将反应混合物于室温下搅拌20小时，接着浓缩，并通过反相HPLC纯化，获得实施例142(9毫克，40％)，为绿色/黄色固体。LCMS m/z 643.1(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ2.42-2.46(m，2H)，2.65-2.68(m，2H)，3.06-3.11(m，1H)，3.20(dd，J＝7.7Hz，13.7Hz，1H)，5.13(t，J＝7.7Hz，1H)，7.11-7.24(m，6H)，7.37-7.50(m，4H)，7.80(dd，J＝2.2Hz，8.8Hz，1H)，8.69(d，J＝2.2Hz，1H)，9.44(s，1H).

实施例143

6-(5-氯-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-2-氧-1，2-二氢-喹啉-4-羧酸，三氟乙酸盐

实施例143通过类似实施例142的程序加以描述，以62B取代63A。LCMS m/z 641.1(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.21-3.35(m，2H)，5.26(t，J＝7.7Hz，1H)，6.72(d，J＝15.4Hz，1H)，7.08(d，J＝15.4Hz，1H)，7.15-7.28(m，6H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(dd，J＝2.2Hz，8.8Hz，1H)，7.80(dd，J＝2.2Hz，8.8Hz，1H)，7.95(d，J＝2.2Hz，1H)，8.69(d，J＝2.2Hz，1H)，9.50(s，1H).

实施例144

(S)-1-(5-氯-4-(4-羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基氨基甲酸5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄酯，三氟乙酸盐

4-硝基苯基碳酸5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄酯通过类似122A的程序制成。实施例144通过类似122B的程序，从此中间体与65G制成。LC/MSm/z 617.57(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 3.13-3.24(m，2H)4.92-4.98(m，3H)5.96(s，1H)7.14-7.20(m，3H)7.22-7.26(m，2H)7.42(d，J＝8.79Hz，1H)7.50-7.56(m，1H)7.57-7.63(m，1H)7.69(s，1H)7.86(dd，J＝8.35，1.76Hz，1H)7.97(s，1H)8.23(s，1H)9.46(s，1H).

实施例145

(S)-3-(5-氯-2-氧吡啶-1(2H)-基)-N-(1-(5-氯-4-(4-羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)丙酰胺，三氟乙酸盐

145A.3-(5-氯-2-氧吡啶-1(2H)-基)丙酸叔-丁酯：于丙烯酸叔-丁酯(1.187克，9.26毫摩尔)的二噁烷(10毫升)溶液内，添加5-氯吡啶-2-醇(1.0克，7.72毫摩尔)。将反应混合物于氮气及100℃下搅拌14小时。使反应物冷却至室温，并在减压下去除溶剂。使粗产物通过快速色谱纯化，获得145A，为白色固体。LC/MS m/z 258.25(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm 1.38(s，9H)2.70(t，J＝6.32Hz，2H)4.08(t，J＝6.05Hz，2H)6.51(d，J＝9.35Hz，1H)7.25(dd，J＝9.90，2.75Hz，1H)7.46(d，J＝2.75Hz，1H).¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δppm 27.96，34.09，46.77，81.49，112.10，121.45，136.27，140.70，160.86，170.30.

145B.3-(5-氯-2-氧吡啶-1(2H)-基)丙酸：于145A(0.36克，1.397毫摩尔)的DCM(5.0毫升)溶液内，在室温下，添加TFA(2.0毫升，26.0毫摩尔)。将反应混合物于氮气及室温下搅拌3小时，然后去除溶剂，并使所形成的残留物在真空中干燥，留下145B，为固体。LC/MS m/z 202.14(M+H)⁺.

145C.实施例145通过类似实施例109的程序，从65G与145B制备。LC/MS m/z 564.31(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δppm2.65-2.73(m，2H)3.14(dd，J＝13.75，8.25Hz，1H)3.25(dd，J＝13.75，7.70Hz，1H)4.16(tq，J＝13.30，6.53Hz，2H)5.19(t，J＝7.70Hz，1H)5.97(s，1H)6.48(d，J＝9.90Hz，1H)7.14-7.21(m，3H)7.25(t，J＝7.15Hz，2H)7.40-7.46(m，2H)7.62(d，J＝2.75Hz，1H)7.88(dd，J＝8.52，1.92Hz，1H)8.24(d，J＝1.65Hz，1H).

实施例146

(S)-6-(5-氯-2-(1-(3-(5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙酰胺基)-2-苯基乙基)-1H-咪唑-4-基)-2-氧-1，2-二氢喹啉-4-基新戊酸酯，三氟乙酸盐

于实施例118(194毫克，0.326毫摩尔)的DCM(5.0毫升)溶液内，在0℃下，添加新戊酰氯(79毫克，0.652毫摩尔)，并将反应混合物于氮气及0℃下搅拌30分钟。蒸发溶剂，并使残留物溶于1∶1MeOH/水中，且在室温下与TFA(0.5毫升)一起搅拌1小时。使粗产物通过反相HPLC纯化，获得实施例146。LC/MS m/z 679.42(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δppm 1.45(s，9H)2.35(s，3H)2.44(t，J＝7.15Hz，2H)2.63(tq，J＝7.15，6.96Hz，2H)3.12(dd，J＝13.75，7.70Hz，1H)3.19(dd，J＝13.20，7.70Hz，1H)5.12(t，J＝7.70Hz，1H)6.54(s，1H)7.12(d，J＝6.60Hz，2H)7.15-7.19(m，1H)7.20-7.24(m，4H)7.25(s，1H)7.45(d，J＝8.80Hz，1H)7.71(dd，J＝8.52，1.92Hz，1H)8.01(d，J＝2.20Hz，1H)9.39(s，1H).

实施例147

(S)-N-(1-(5-氯-4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-3-(5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙酰胺，三氟乙酸盐

实施例147通过类似148B的偶联程序，从148A与117B制备。LC/MSm/z 579.45(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 2.37(s，3H)2.44(t，J＝7.91Hz，2H)2.57-2.67(m，2H)3.08-3.20(m，2H)5.12(t，J＝7.91Hz，1H)6.66(d，J＝9.67Hz，1H)7.12(d，J＝6.59Hz，2H)7.17-7.28(m，6H)7.42(d，J＝8.35Hz，1H)7.80(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.89(d，J＝1.76Hz，1H)7.99(d，J＝9.67Hz，1H)9.40(s，1H).

实施例148

(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-(5-氯-4-(2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)丙烯酰胺，三氟乙酸盐

148A.(S)-6-(2-(1-氨基-2-苯基乙基)-5-氯-1H-咪唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，双-三氟乙酸盐：148A通过一系列类似52A与52B的步骤，使用6-(2-溴乙酰基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮取代82D，及K₂CO₃取代Cs₂CO₃而制成。LC/MS m/z 367.46(M+H)⁺.

148B.实施例148：于148A(637毫克，1.071毫摩尔)的DMF(10毫升)溶液内，在室温下，添加62B(268毫克，1.071毫摩尔)、DIEA(0.935毫升，5.36毫摩尔)及EDC(246毫克，1.285毫摩尔)。将反应混合物于氮气及室温下搅拌3小时，然后使粗产物通过制备型HPLC纯化，获得实施例148(408.3毫克，53.4％收率)，为白色固体。LC/MS m/z 599.49(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 2.58(t，J＝7.47Hz，2H)2.94-3.01(m，2H)3.28-3.32(m，2H)5.25(t，J＝7.69Hz，1H)6.71(d，J＝15.82Hz，1H)6.92(d，J＝8.79Hz，1H)7.08(d，J＝15.38Hz，1H)7.15-7.19(m，2H)7.21(d，J＝7.03Hz，1H)7.23-7.29(m，2H)7.38-7.44(m，2H)7.55(d，J＝8.35Hz，1H)7.64(dd，J＝8.35，2.20Hz，1H)7.94(d，J＝1.76Hz，1H)9.49(s，1H).

实施例149

(S，E)-4-(5-氯-2-(1-(3-(3-氯-2，6-二氟苯基)丙烯酰胺基)-2-苯基乙基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

实施例149通过类似3A的程序，从(E)-3-(3-氯-2，6-二氟-苯基)-丙烯酸与52B制备。LC/MS m/z 571.0(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 3.25-3.37(m，2H，与溶剂吸收峰重叠)3.74(s，3H)5.32(t，J＝7.69Hz，1H)6.97(d，J＝16.26Hz，1H)7.07(t，J＝9.45Hz，1H)7.16-7.24(m，3H)7.24-7.32(m，2H)7.46-7.51(m，1H)7.53(s，4H)7.57(d，J＝16.26Hz，1H).¹⁹F NMR(376MHz，CD₃OD)δppm-113.50(s，1F)-113.28(s，1F)-77.41(s，3.5F，TFA).

实施例150

(S，E)-3-(3-氯-2，6-二氟苯基)-N-(1-(5-氯-4-(4-羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)丙烯酰胺，三氟乙酸盐

实施例150通过类似实施例109的程序，从65G与(E)-3-(3-氯-2，6-二氟-苯基)-丙烯酸。LC/MS m/z 581.1(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 3.29-3.32(m，2H)5.34(t，J＝7.69Hz，1H)5.95(s，1H)6.97(d，J＝16.26Hz，1H)7.07(t，J＝9.45Hz，1H)7.18-7.24(m，3H)7.24-7.30(m，2H)7.40(d，J＝8.79Hz，1H)7.50(td，J＝8.68，5.93Hz，1H)7.57(d，J＝16.26Hz，1H)7.86(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)8.23(d，J＝1.76Hz，1H).¹⁹F NMR(376MHz，CD₃OD)δppm-113.52(s，1F)-113.31(s，1F)-77.44(s，4.5F，TFA).

实施例151

(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-(5-氯-4-(4-羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)丙烯酰胺，三氟乙酸盐

实施例151通过类似实施例109的程序，从65G与62B制备。LC/MSm/z 613.1(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δppm 3.28-3.33(m，2H，与溶剂峰重叠)5.26(t，J＝7.70Hz，1H)5.95(s，1H)6.72(d，J＝15.40Hz，1H)7.09(d，J＝15.95Hz，1H)7.16-7.23(m，3H)7.26(t，J＝7.42Hz，2H)7.40(d，J＝8.80Hz，1H)7.56(d，J＝8.25Hz，1H)7.65(dd，J＝8.25，2.20Hz，1H)7.85(dd，J＝8.52，1.92Hz，1H)7.97(d，J＝2.20Hz，1H)8.22(d，J＝2.20Hz，1H)9.50(s，1H).

实施例152

(S)-4-(5-氯-2-(1-(3-((6-氯-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)脲基)-2-苯基乙基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

152A.5-氯-3-甲苯-1，2-二胺：使4-氯-2-甲基-6-硝基苯胺(1.3克，6.97毫摩尔)在2M NH₃的MeOH(35毫升)中的溶液，在50psi H₂下，于Raney镍催化剂存在下氢化5小时。使反应物经过

过滤，并浓缩。使残留物溶于EtOAc中，并干燥(MgSO₄)，过滤，及浓缩，而得152A(1.1克)，为深色固体。LC/MS m/z 157.1(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.02(s，3H)4.26(s，2H)，4.72(s，2H)，6.31(d，J＝1.77Hz，1H)，6.43(d，J＝2.53Hz，1H)ppm.

152B.6-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔-丁酯：将152A(0.45克，2.87毫摩尔)在甲酸(3毫升)中，在130℃下，于微波反应器中加热15分钟。将反应物用EtOAc/饱和NaHCO₃分配，并以EtOAc萃取。以盐水洗涤合并的有机层，并干燥(MgSO₄)。过滤及浓缩，获得褐色固体，使其溶于DCM(15毫升)中，并以二碳酸二-叔丁酯(0.667毫升，2.87毫摩尔)与三乙胺(0.801毫升，5.75毫摩尔)处理，且将反应物搅拌24小时。浓缩反应物，用EtOAc/水分配，并以EtOAc萃取。将合并的有机层以水及盐水洗涤，然后干燥(MgSO₄)，并通过快速色谱纯化，获得152B(0.74克，97％)，为黄褐色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.70(s，9H)，2.62(s，3H)，7.16(d，J＝1.26Hz，1H)，7.83(d，J＝1.52Hz，1H)8.36(s，1H)ppm.

152C.4-(叠氮基甲基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔-丁酯：于152D(0.74克，2.77毫摩尔)的CCl₄(20毫升)溶液内，添加NBS(0.494克，2.77毫摩尔)与催化量的过氧化苯甲酰。将反应物于回流下加热24小时，然后冷却，并过滤。通过快速色谱纯化，获得1.1克油性固体。LC/MS m/z289.1(M+H-tBu)⁺；245.1(M+H-Boc)⁺。向该中间体的DMF(10毫升)溶液内，添加叠氮化钠(0.180克，2.77毫摩尔)，并将反应物搅拌24小时。将反应物以EtOAc/水/盐水分配，并用EtOAc萃取。将合并的有机层以水及盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并通过快速色谱纯化，获得152C(0.49克，57％)，为黄色油。LC/MS m/z 308.3(M+H)⁺.

152D.4-(氨基甲基)-6-氯基-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔-丁酯：于氯化亚锡二水合物(0.539克，2.388毫摩尔)的MeOH(10毫升)溶液内，添加152C(0.49克，1.592毫摩尔)的MeOH(10毫升)溶液。在搅拌2小时后，添加另外的氯化亚锡二水合物(0.6克)，并将反应物搅拌24小时。浓缩反应物，并以水稀释残留物，用10N NaOH使其呈碱性，且以EtOAc萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，并干燥(MgSO₄)，而得152D(0.3克，66％)。LC/MS m/z 282.3(M+H)⁺.

152E.实施例152通过类似实施例16的程序，由152D与52B偶联，接着以30％TFA的DCM溶液去除Boc保护基，及通过反相HPLC纯化而制成。LC/MS m/z 578.5(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ2.99-3.08(m，1H)，3.08-3.15(m，1H)，3.65(s，3H)，4.40-4.56(m，2H)，5.02(dd，J＝8.08，7.07Hz，1H)，6.99-7.07(m，3H)，7.07-7.15(m，2H)，7.35(d，J＝1.77Hz，1H)，7.38-7.51(m，4H)，7.65(d，J＝1.77Hz，1H)，9.14(s，1H).

实施例153

(S)-4-(5-氯-2-(1-(3-((2，6-二氯苯并[d]噻唑-4-基)甲基)脲基)-2-苯基乙基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

实施例153通过类似关于152C-E所述的程序，从市购可得的2，6-二氯-4-甲基苯并[d]噻唑开始而制成。LC/MS m/z 629.5(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ3.08(dd，J＝7.58，2.53Hz，2H)，3.65(s，3H)，4.57(s，2H)，4.97(t，J＝7.58Hz，1H)，7.02-7.06(m，2H)，7.09(d，J＝7.07Hz，1H)，7.11-7.17(m，2H)，7.26(d，J＝2.02Hz，1H)，7.41(s，4H)，7.76(d，J＝2.02Hz，1H).

实施例154

4-(5-氯-2-((1S)-1-(3-(5-氯-2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基)丙酰胺基)-2-苯基乙基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

154A.1-(2-溴-4-氯苯基)-5-甲基-1H-四唑：于N-(2-溴-4-氯苯基)乙酰胺(5.1克，20.52毫摩尔)的甲苯(50毫升)溶液内，添加PCl₅(4.27克，20.52毫摩尔)，并将反应物于100℃下加热6小时。浓缩反应物，并使残留物溶于DMF(25毫升)中，且于0℃下，添加至叠氮化钠(2.67克，41.0毫摩尔)的DMF(25毫升)溶液内。使反应物温热至室温，并搅拌2天。将反应物用EtOAc/水/盐水分配，并以EtOAc萃取。将合并的有机层以水及盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及通过快速色谱纯化，获得154A(5克，89％)，为黄色固体。LC/MS m/z 275.0(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.49(s，3H)，7.37(d，J＝8.59Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.34，2.27Hz，1H)，7.84(d，J＝2.02Hz，1H).

154B.3-(5-氯-2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基)丙酸乙酯：于154A(3克，10.97毫摩尔)中，添加四丁基溴化铵(3.2克，9.93毫摩尔)、乙酸钯(II)(0.985克，4.39毫摩尔)、3，3-二乙氧基丙-1-烯(3.36毫升，21.94毫摩尔)、三丁基胺(5.22毫升，21.94毫摩尔)及DMF(15毫升)。将反应物于90℃下加热24小时。使反应物冷却，并与1N HCl一起搅拌15分钟，接着用EtOAc/盐水分配，且以EtOAc萃取。将合并的有机层以水及盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并通过快速色谱纯化，获得154B(2.3克，71％)，为黄色油。LC/MS m/z 295.3(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.21(t，J＝7.20Hz，3H)，2.48(s，3H)，2.48-2.53(m，2H)，2.60-2.67(m，2H)，4.08(q，2H)，7.15(d，J＝8.34Hz，1H)，7.40-7.43(m，1H)，7.49(d，J＝2.27Hz，1H).

154C.3-(5-氯-2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基)丙酸：将154B(2.3克，7.80毫摩尔)以氢氧化锂水合物(0.327克，7.80毫摩尔)的THF(20毫升)与水(20毫升)溶液处理24小时。浓缩反应物，并将残留物以Et₂O/水分配。使水层酸化，并以EtOAc萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，及浓缩，而得154C(1.74克，84％)，为黄褐色固体。LC/MS m/z 267.2(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.47(s，3H)，2.56-2.68(m，4H)，7.16(d，J＝8.59Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.34，2.27Hz，1H)，7.50(d，J＝2.27Hz，1H).

154D.实施例154通过类似62C的程序，使用TEA取代Hunig氏碱，使154D与52B偶联而制成。LC/MS m/z 619.6(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ2.29(s，3H)，2.31-2.38(m，2H)，2.40-2.48(m，2H)，2.99-3.11(m，2H)，3.65(s，3H)，5.00(t，J＝7.83Hz，1H)，6.99-7.03(m，2H)，7.08-7.16(m，3H)，7.25(d，J＝8.59Hz，1H)，7.34-7.39(m，1H)，7.41-7.45(m，5H).

实施例155

N-((S)-1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-3-(5-氯-2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基)丙酰胺，三氟乙酸盐

实施例155通过类似62C的程序，使用TEA取代Hunig氏碱，使110A与154C偶联而制成。LC/MS m/z 601.6(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ2.30(s，3H)，2.31-2.37(m，2H)，2.41-2.50(m，2H)，2.95-3.05(m，1H)，3.05-3.13(m，1H)，5.01(t，J＝7.83Hz，1H)，6.95-7.05(m，2H)，7.05-7.16(m，3H)，7.25(d，J＝8.34Hz，1H)，7.32-7.41(m，2H)，7.43(d，J＝2.27Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.85(d，J＝8.84Hz，1H).

实施例156

4-(5-氯-2-((1S)-1-((E)-3-(3-氯苯基)丙烯胺基)-2-(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐

156A.(2S)-3-(2-乙酰氧基-茚满-5-基)-2-(叔-丁氧羰基氨基)-丙酸：此中间体按下述五个步骤制成：于氮气下，使10克(0.075摩尔)2-茚满醇冷却至0℃。向其经30分钟逐滴添加30毫升乙酰氯，并将所形成的混合物在室温下搅拌过夜。使用真空泵使反应物浓缩。使残留物溶于乙酸乙酯中，并以10％NaHCO₃、水及盐水洗涤，然后浓缩，获得2-乙酰氧基茚满(13克，99％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.19-7.27(m，4H)，5.54(m，1H)，3.34(m，2H)，3.04(dd，2H)，2.06(s，3H).LC-MS：m/z 176(M+H)⁺。于氮气下，使一部分该中间体(5克，0.0284摩尔)溶于150毫升无水乙腈中，并添加NBS(15.15克，0.085摩尔)。将反应物在室温下搅拌9天。浓缩反应混合物，溶于DCM中，以水、盐水溶液洗涤，及浓缩。使产物通过快速柱纯化，获得2-乙酰氧基-5-溴-茚满(3.75克，52％)，为灰白色固体。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.39(s，1H)，7.33(d，1H)，7.12(d，1H)，5.5(m，1H)，3.32(m，2H)，3.0(t，2H)，2.06(s，3H).将溴化物(3.5克，0.0137摩尔)、2-叔-丁氧羰基氨基-丙烯酸苄酯(4.94克(0.0178摩尔)、三-邻-甲苯基膦(0.68克，0.00226摩尔)、乙酸钯(0.16克，0.00075摩尔)及三乙胺(4.57克，0.045摩尔)在35毫升无水DMF中的混合物脱气1小时，然后加热至110℃过夜。用水使反应淬灭，并以乙酸乙酯萃取。以水及盐水洗涤萃取液，并浓缩。使化合物通过快速色谱纯化，获得(E)-3-(2-乙酰氧基-茚满-5-基)-2-叔-丁氧羰基氨基-丙烯酸苄酯(1.7克，27.5％)，为灰白色固体。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.39(s，1H)，7.33(d，1H)，7.12(d，1H)，5.5(m，1H)，3.32(m，2H)，3.0(t，2H)，2.06(s，3H).LC-MS：m/z 451(M+H)⁺。使烯烃(14克，0.031摩尔)溶于350毫升甲醇中。将溶液以氮脱气，并添加催化量的(S，S)-Et-DUPHOS-Rh催化剂(0.67克)。将溶液脱气30分钟，接着于70psi氢压力下搅拌过夜。使反应物经过过滤，及浓缩。使产物通过快速色谱纯化，获得经还原的产物(12克，85％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.39(m，3H)，7.33(m，2H)，7.1(d，1H)，6.8(m，2H)5.5(m，1H)，5.3(m，1H)，5.2(s，1H)，5(d，1H)3.3(m，2H)，3.10(d，2H)，2.99(t，2H)2.06(s，3H).LC-MS：m/z 445.2(M+1)⁺。使此物质溶于1∶1乙酸乙酯∶甲醇混合物中，并在氮气下，添加氢氧化钯(1克，10％)。将反应混合物在50psi氢压力下搅拌过夜。通过经过

过滤去除催化剂，并浓缩滤液。通过快速色谱纯化，提供所要的酸(2克，25％)，为黏稠液体。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ12.5(bs，1H)，7.15(m，3H)，5.40(m，1H)，4.0(m，1H)，3.28(m，2H)，2.97(m，1H)，2.82(m，3H)，1.98(s，3H)，1.3(s，9H).LC-MS：m/z 363.4(M+H)⁺.

156B.5-((S)-2-(叔-丁氧羰基氨基)-2-(4-(4-(甲氧羰基氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基乙酸酯：于156A(1.4克，3.85毫摩尔)的DMF(7毫升)溶液内，添加碳酸铯(0.628克，1.926毫摩尔)，并将混合物在室温及氩气下搅拌1小时，接着添加82D(1.048克，3.85毫摩尔)。将反应物于室温及氩气下搅拌过夜。过滤反应混合物，以去除无机固体。在真空下浓缩有机滤液，并于真空中干燥，以提供粗制酮酯。LCMS m/z 555.4(M+H)⁺；455.3(M+H-Boc)⁺。于装有冷凝器与Dean-Stark分离器的100毫升烧瓶中，装入酮酯中间体(2.135克，3.85毫摩尔)、乙酸铵(6.53克，85毫摩尔)及二甲苯(50毫升)。将混合物于回流(150℃)下搅拌3小时，然后在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物，获得淡橙色油。使粗产物通过快速色谱纯化，而产生156B(1.6克)，为黄色泡沫物。LCMS m/z 535.4(M+H)⁺.

156C.5-((S)-2-(叔-丁氧羰基氨基)-2-(5-氯-4-(4-(甲氧羰基氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基乙酸酯：将156B(1.6克，2.99毫摩尔)与NCS(0.520克，3.89毫摩尔)在乙腈(20毫升)中的混合物，于室温及氩气下搅拌5.5小时，然后保持在0℃下过夜。在真空下浓缩反应混合物。使油性粗产物通过快速色谱纯化，提供所要的产物(1.43克，84％)，为泡沫物。LCMS m/z 569.4(M+H)⁺.

156D.5-((S)-2-氨基-2-(5-氯-4-(4-(甲氧羰基氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基乙酸酯，双-三氟乙酸盐：使156C(285毫克，0.501毫摩尔)溶于8毫升DCM/TFA(7∶1)中，并在室温及氩气下搅拌1.5小时。在真空下浓缩反应混合物，并使用粗制的去保护胺盐，无需纯化。LCMS m/z：469.3(M+H)⁺.

156E.5-((S)-2-(5-氯-4-(4-(甲氧羰基氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-((E)-3-(3-氯苯基)丙烯酰胺基)乙基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基乙酸酯：于(E)-3-(3-氯苯基)丙烯酸(36.8毫克，0.201毫摩尔)的DMF(4毫升)溶液内，添加BOP试剂(89毫克，0.201毫摩尔)与TEA(234微升，1.679毫摩尔)。将混合物于室温及氩气下搅拌30分钟，然后添加156D(117毫克，0.168毫摩尔)。将反应混合物在室温及氩气下搅拌2天。通过旋转蒸发浓缩反应混合物。使残留物溶于EtOAc中，以水与盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩。使残留物通过快速色谱纯化，而产生156E(99毫克，93％)。LCMS m/z 633.4(M+H)⁺.

156F.实施例156：于156E(84毫克，0.133毫摩尔)的MeOH(4毫升)溶液内，添加氢氧化钠(200微升，0.200毫摩尔)。将混合物于室温及氩气下搅拌2.5小时。通过旋转蒸发浓缩反应混合物。通过反相HPLC纯化及冷冻干燥，获得实施例156(0.070克，75％)，为绒毛状灰白色固体。LCMS m/z 591.2(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm：2.79(dd，J＝16.26，2.64Hz，2H)，3.04-3.13(m，2H)，3.27(d，J＝7.47Hz，2H)，3.74(s，3H)，4.57(dd，J＝5.71，3.52Hz，1H)，5.26(q，J＝7.47Hz，1H)，6.69(dd，J＝15.82，2.20Hz，1H)，6.96(t，J＝8.35Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.12(d，J＝7.47Hz，1H)，7.37(d，J＝5.27Hz，2H)，7.44-7.49(m，2H)，7.51-7.58(m，5H).

实施例157

(4-{5-氯-2-[(S)-1-[3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-2-(2，2-二氧-2，3-二氢-1H-2λ⁶-苯并[c]噻吩-5-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

157A.(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(2，2-二氧-2，3-二氢-1H-2λ⁶-苯并[c]噻吩-5-基)-丙酸苄酯：此中间体按下述5个步骤制成：使4-溴-邻-二甲苯(50克，0.2703毫升)溶于四氯化碳(500毫升)中，并添加NBS(100克，0.5676摩尔)，接着为AIBN(0.89克，0.02当量)。使反应混合物激烈回流2小时，然后用水淬灭。以水及盐水洗涤有机层，并浓缩。使粗产物通过快速色谱纯化，获得4-溴-1，2-双-溴甲基-苯(35克，38％)，为灰白色固体。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.0-7.5(m，3H)，4.7(m，4H).LC-MS：m/z 343(M+H)⁺。使二溴化物(35克，0.1021摩尔)溶于700毫升无水乙醇中，并添加硫化钠(98克，0.4082摩尔)。将所形成的混合物在50℃下搅拌1小时，接着以水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。以盐水洗涤合并的萃取液，及浓缩。使残留物通过快速色谱纯化，获得5-溴-1，3-二氢-苯并[c]噻吩(7克，32％)，为黄色固体。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.4(s，1H)，7.3(d，1H)，7.1(d，1H)，4.21(s，2H)，4.24(s，2H).LC-MS m/z215(M+H)⁺。使此中间体(7克，0.0326摩尔)在350毫升无水DCM中的溶液冷却至-25℃。向其添加m-mCPBA(23克，0.1302摩尔)，并使反应物缓慢回到室温，且搅拌4小时。以DCM稀释所形成的混合物，并以10％NaOH溶液、水及盐水洗涤，然后浓缩，获得5-溴-1，3-二氢-苯并[c]噻吩2，2-二氧化物(6.8克，85％)，为黄色固体。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.54(m，2H)，7.21(d，1H)，4.33(s，2H)，4.37(s，2H).LC-MS：m/z 247(M+H)⁺。将该溴中间体(10克，0.0405摩尔)、2-叔-丁氧羰基氨基-丙烯酸苄酯(10克，0.0405摩尔)、乙酸钯(0.3克，0.0012摩尔)、四丁基氯化铵(2.4，0.0446摩尔)及三乙胺(5.3克，0.0528摩尔)在无水DMF(115毫升)中的混合物脱气1小时，接着加热至85℃过夜。用水使反应淬灭，并用乙酸乙酯萃取。以水及盐水洗涤萃取液，然后浓缩。快速色谱提供(E)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(2，2-二氧-2，3-二氢-1H-2λ⁶-苯并[c]噻吩-5-基)-丙烯酸苄酯(6克，33％)，为黄色固体。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.1-7.7.5(m，8H)，6.5(m，1H)，5.30(s，2H)，4.35(s，2H)，4.37(s，2H)，1.40(s，9H).LC-MS：m/z 443.5(M+H)⁺。使烯烃(0.5克，0.0011摩尔)溶于甲醇(50毫升)与DCM(25毫升)中。将溶液以氮脱气，并添加(S，S)-Et-DUPHOS-Rh催化剂(0.075克)。将混合物脱气30分钟，接着于70psi氢压力及室温下搅拌4天。使反应物经过

过滤，并浓缩。产物通过快速色谱纯化，获得157A(0.2克，40％)，为淡黄色固体。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.4(m，1H)，7.39(m，2H)，7.15(d，1H)，7.13(d，1H)，6.8(s，1H)，5.26(d，1H)，5.2(d，1H)，5.0(d，1H)4.6(q，1H)，4.31(s，2H)，4.21(s，2H)，3.12(m，2H)，1.43(s，9H).LC-MS：m/z 445.5(M+H)⁺.

157B.(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(2，2-二氧-2，3-二氢-1H-2λ⁶-苯并[c]噻吩-5-基)-丙酸：于157A在MeOH(25毫升)-EtOAc(35毫升)的溶液内，添加氢氧化钯/碳(100毫克，0.712毫摩尔)。将溶液在室温及1大气压H₂下搅拌过夜。使混合物经过

过滤，并于真空下浓缩滤液，且在真空中干燥，以提供定量收率的去保护酸。LCMS m/z 256.2(M+H-Boc)⁺.

157C.(4-{2-[(S)-1-叔-丁氧羰基氨基-2-(2，2-二氧-2，3-二氢-1H-2λ⁶-苯并[c]噻吩-5-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯：157C使用关于156B所述的程序，从157B与82D制备，收率61％。LCMS m/z 527.4(M+H)⁺.

157D.(4-{2-[(S)-1-叔-丁氧羰基氨基-2-(2，2-二氧-2，3-二氢-1H-2λ⁶-苯并[c]噻吩-5-基)-乙基]-5-氯-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯：使用关于156C所述的程序，将157C以NCS处理，提供92％收率的氯化产物。LCMS m/z 561.3(M+H)⁺.

157E.(4-{2-[(S)-1-氨基-2-(2，2-二氧-2，3-二氢-1H-2λ⁶-苯并[c]噻吩-5-基)-乙基]-5-氯-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯，双-三氟乙酸盐：按关于157D所述，使157D用TFA的DCM溶液去保护，以提供胺的双-三氟乙酸盐。LCMS m/z 461.2(M+H)⁺.

157F.实施例157：于63A(37.8毫克，0.150毫摩尔)的DMF(4毫升)溶液内，添加HOAt(24.45毫克，0.180毫摩尔)、EDCI(34.4毫克，0.180毫摩尔)及4-甲基吗啉(165微升，1.497毫摩尔)。将混合物于室温及氩气下搅拌50分钟，然后添加157E(69毫克，0.150毫摩尔)。将反应混合物在室温及氩气下搅拌过夜。于真空下浓缩反应混合物，以去除DMF。使残留物通过反相HPLC纯化，以提供实施例157(21毫克，17％)。LC/MSm/z 695.3(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm：2.45(td，J＝7.36，3.74Hz，2H)，2.65(td，J＝7.36，3.30Hz，2H)，3.10-3.16(m，1H)，3.19-3.24(m，1H)，3.75(s，3H)，4.37(d，J＝4.83Hz，4H)，5.15(t，J＝7.69Hz，1H)，7.13(d，J＝7.91Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.25(d，J＝7.91Hz，1H)，7.37-7.40(m，1H)，7.42-7.46(m，1H)，7.51(d，J＝2.20Hz，2H)，7.53(s，3H)，9.44(s，1H).

实施例158

(4-{5-氯-2-[(S)-1-[3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-2-(4-氟苯基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

158A.(4-{2-[(S)-1-叔-丁氧羰基氨基-2-(4-氟苯基)-乙基]-5-氯-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯：此中间体使用关于156B与156C所述的程序，从82D与市购可得的Boc-4-氟苯丙氨酸开始而制成。LCMS m/z489.3(M+H)⁺.

158B.实施例158使用关于156D与156E所述的程序，从158A通过以TFA去保护，接着偶联至63A而制备。LCMS m/z 623.2(M+H)⁺.¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δppm：2.48(t，J＝7.25Hz，2H)，2.68(t，J＝7.25Hz，2H)，3.15(t，J＝8.57Hz，2H)，3.75(s，3H)，5.10(t，J＝7.91Hz，1H)，6.97(t，J＝8.13Hz，2H)，7.14(dd，J＝7.69，5.49Hz，2H)，7.37-7.45(m，2H)，7.50-7.56(m，5H)，9.46(s，1H).

实施例159

(4-{5-氯-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-(4-氟苯基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

实施例159按关于158B所述，从158A与62B制备。LCMS m/z 621.13(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm：3.15-3.22(m，1H)，3.24-3.29(m，1H)，3.74(s，3H)，5.19-5.24(m，1H)，6.70(dd，J＝15.82，2.20Hz，1H)，6.95-7.01(m，2H)，7.09(dd，J＝15.60，1.98Hz，1H)，7.18(t，J＝5.93Hz，2H)，7.48-7.57(m，5H)，7.62-7.66(m，1H)，7.96(s，1H)，9.50(d，J＝2.20Hz，1H).

实施例160

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-苯基-乙基}-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

160A.{4-[2-((S)-1-叔-丁氧羰基氨基-2-苯基-乙基)-5-氯-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：此化合物使用关于52A-B所述的程序，从84D与Boc-苯丙氨酸制备，除了Boc基团的TFA去除保护未进行。¹HNMR((DMSO，400MHz)δ12.5(s，1H)，9.79(s，1H)，7.16-7.59(m，5H)，4.96(m，1H)，3.65(s，3H)，3.14(m，1H)，2.9(m，1H)，1.35(s，9H).LC-MS：m/z 470.95(M+H)⁺.

160B.{4-[2-((S)-1-叔-丁氧羰基氨基-2-苯基-乙基)-5-氯-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：于160A(300毫克，0.637毫摩尔)的DMF(7毫升)溶液内，添加碳酸钾(132毫克，0.956毫摩尔)。将混合物搅拌，并接着添加碘代甲烷(48微升，0.769毫摩尔)。将反应物于室温及氩气下搅拌过夜。以水稀释反应混合物，并以EtOAc萃取。以水及盐水洗涤有机萃取液，干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空下浓缩，而产生160B。LCMS m/z 485.3(M+H)⁺.

160C.实施例160：于63A(105毫克，0.418毫摩尔)的DMF(4毫升)溶液内，添加HOAt(56.8毫克，0.418毫摩尔)、EDCI(80毫克，0.418毫摩尔)及4-甲基吗啉(383微升，3.48毫摩尔)。将混合物于室温及氩气下搅拌20分钟，然后添加从160B的TFA/DCM去保护得到的胺的双-TFA盐(142毫克，0.232毫摩尔)。将反应混合物于室温及氩气下搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物，以去除DMF。使残留物通过反相HPLC纯化，以提供实施例160。LCMS m/z 617.2(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：3.40(s，3H)，3.41-3.50(m，2H)，3.77(s，3H)，5.39-5.49(m，1H)，6.67(d，J＝15.39Hz，1H)，7.04-7.15(m，4H)，7.23-7.31(m，1H)，7.35(d，J＝8.79Hz，1H)，7.48-7.57(m，3H)，7.75-7.82(m，3H)，8.81(s，1H)，10.60(d，J＝7.70Hz，1H).

实施例161

(E)-N-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰胺，三氟乙酸盐

实施例161通过类似实施例110的程序，从110A与62B制备。LCMSm/z 585.2(M+H)⁺.

实施例162

[4-(2-{(S)-1-[3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-2-苯基-乙基}-吡啶-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

162A.4-氯-吡啶-2-羧酸甲酯(根据由Varlet，D.等人，Heterocycles，2000，53(4)，797所述的改良程序)：使2-吡啶甲酸(50.0克，406毫摩尔)在亚硫酰氯(200毫升)中的绿色悬浮液温热至回流。41小时后，使透明的红橙色溶液冷却至室温，并通过旋转蒸发去除过量的亚硫酰氯，获得含有少量固体的红橙色液体。添加二氯乙烷(200毫升)，并浓缩反应物。重复上述方法第二次，以获得橙色残留物。添加乙醚(1.4升)，获得悬浮液，并使反应混合物冷却至0℃，且当逐滴添加甲醇(200毫升)时，激烈搅拌。将所形成的黄色悬浮液在0℃下搅拌30分钟，然后温热至室温，并搅拌1小时。过滤提供黄色固体，将其以乙醚洗涤，风干，接着在真空下干燥，获得21.20克95％纯产物。使滤液浓缩至干，并添加乙醚(500毫升)。声波震荡产生细悬浮液，将其过滤，以提供黄色固体，将其以乙醚洗涤，风干，然后在真空下干燥，以产生额外的35.5克50％纯产物。向后述物质(35.5克)在CH₂Cl₂(500毫升)的冷却(0℃)悬浮液内，添加饱和NaHCO₃(300毫升)。将此悬浮液激烈搅拌，以溶解大部份固体。层分离，并以CH₂Cl₂(200毫升)萃取水层。将合并的有机层以盐水洗涤，以MgSO₄干燥，过滤，及浓缩，而得橙色液体，重量28克，于硅胶柱色谱(0-10％乙酸乙酯的CH₂Cl₂溶液，接着为15∶1CH₂Cl₂∶乙酸乙酯)，产生13.0克所要的产物，为白色固体。以相同方式中和上文经离析的第一种固体并萃取游离碱，提供额外的17.4克，总计30.4克(44％)的162A。1H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.66(d，J＝5.2Hz，1H)，8.15(d，J＝2.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝5.0，2.0Hz，1H)，4.02(s，3H).

162B.1-(4-氯-吡啶-2-基)-2-苯基-乙酮：于162A(14.5克，84.5毫摩尔)在THF(192毫升)的冷却(-40℃)溶液内，通过套管迅速添加0.6M苄基氯化镁(142毫升，84.5毫摩尔)在THF中的经冷却(-40℃)淡褐色溶液。将所形成的透明橙色溶液于-40℃下搅拌1小时，然后以冰乙酸(5.4毫升，93毫摩尔)使反应淬灭。反应物温热至室温。使反应物于乙酸乙酯与饱和NaHCO₃之间分配。层分离，并以乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层以盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩，而得21.6克红褐色液体。硅胶柱层析(1.5∶1CH₂Cl₂∶己烷)，获得162B(10.1克，52％)，为橙色液体。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ：8.63(d，J＝5.5Hz，1H)，8.03(d，J＝2.2Hz，1H)，7.46(dd，J＝5.0，2.2Hz，1H)，7.34-7.28(m，4H)，7.27-7.22(m，1H)，4.52(s，2H).MS 232.1(M+H)⁺.

162C.1-(4-氯吡啶-2-基)-2-苯基乙胺：于162B(3.96克，17.1毫摩尔)的甲醇(34毫升)透明黄色溶液内，添加盐酸羟胺(3.56克，51.3毫摩尔)。将此悬浮液于室温下搅拌。随着时间，盐酸羟胺溶解。14小时后，浓缩反应物，以产生黄色固体。使固体溶于乙酸乙酯中，并以饱和NaHCO₃洗涤。层分离，并以乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层以盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩，而产生肟，为粉红色固体，重量4.13克。

162D.[(S)-1-(4-氯-吡啶-2-基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯：于162C(15克，0.064摩尔)的二氯甲烷(150毫升)冷却(0℃)溶液内，添加DMAP(0.78克，0.0064摩尔)，接着分次添加Boc₂O(16.9克，0.0775摩尔)。使反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。浓缩反应混合物。快速色谱获得162D(9.0克，43％)，为白色固体。对映异构体通过SFC(超临界流体色谱)，使用Chiralpak AS分离。对映异构体B在Boc-去保护及胺转化成邻-甲基扁桃酰胺之后，通过¹H NMR测定为具有(S)-绝对构型。LCMS m/z 333.2(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.45(d，J＝5.3Hz，1H)，7.22-7.16(m，4H)，6.99-6.91(m，3H)，5.62-5.58(m，1H)，4.97-4.93(m，1H)，3.19-3.14(m，1H)，3.06(dd，J＝13.2，7.5Hz，1H)，1.41(bs，9H).

162E.{4-[2-((S)-1-氨基-2-苯基-乙基)-吡啶-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：于火焰干燥过的圆底烧瓶中，添加162D(0.300克，0.901毫摩尔)、4-(甲氧羰基氨基)苯基硼酸(0.264克，1.352毫摩尔)、Cs₂CO₃(0.441克，1.352毫摩尔)、Pd₂dba₃(0.041克，0.045毫摩尔)及三-叔-丁基四氟硼酸膦(0.031克，0.108毫摩尔)。将烧瓶以氩吹扫数分钟，接着脱气。添加1，4-二噁烷(4.51毫升)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后温热至90℃。在3.5小时后，使反应停止，并冷却至室温。使所形成的灰色/黑色悬浮液经过0.45微米GMF过滤，获得橙色滤液。浓缩，接着快速色谱，获得白色泡沫物，重量0.363克。LCMS m/z 448.3(M+H)⁺。使该中间体溶于15％TFA/CH₂Cl₂(20毫升)中，获得透明微黄色溶液。1小时后，浓缩反应物，再溶于CH₂Cl₂中，并浓缩，而得透明黄色油。使此油溶于CH₂Cl₂中，并以饱和NaHCO₃与盐水洗涤，以MgSO₄干燥，过滤，及浓缩，而得162E(0.248克，79％)，为白色泡沫物。LCMS m/z 348.2(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.61(d，J＝5.3Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37-7.35(m，2H)，7.30-7.26(m，2H)，7.23-7.17(m，3H)，6.83(bs，1H)，4.29(dd，J＝8.3，5.7Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.18(dd，J＝13.2，5.3Hz，1H)，2.93(dd，J＝13.2，8.8Hz，1H)，1.80(s，3H).

162F.实施例162根据关于62C所述的程序，通过使162E与63A偶联而制成。LCMS m/z 582.3(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：9.96(s，1H)，9.72(s，1H)，8.60(d，J＝5.5Hz，1H)，8.54(d，J＝8.2Hz，1H)，7.78-7.72(m，4H)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50-7.49(m，2H)，7.44(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.20(t，J＝7.1Hz，2H)，7.16-7.12(m，3H)，5.18-5.14(m，1H)，3.69(s，3H)，3.13-3.09(m，1H)，3.10-2.96(m，1H)，2.52-2.47(m，2H)，2.37-2.34(m，2H).

实施例163

[4-(2-{(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-苯基-乙基}-吡啶-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

实施例163根据关于62C所述的程序，通过使162C与62B偶联而制成。LCMS m/z 580.3(M+H)⁺；582(M+2+H)⁺.¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：9.96(s，1H)，9.83(s，1H)，8.84(d，J＝8.2Hz，1H)，8.62(d，J＝5.5Hz，1H)，7.96(d，J＝2.2Hz，1H)，7.79-7.75(m，4H)，7.74(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26-7.23(m，2H)，7.20-7.15(m，3H)，6.85(d，J＝15.4Hz，1H)，6.80(d，J＝15.4Hz，1H)，5.31-5.28(m，1H)，3.68(s，3H)，3.18(dd，J＝13.8，5.8Hz，1H)，3.10(dd，J＝13.8，8.8Hz，1H).

实施例164

1-[4-氯-2-((E)-2-{(S)-1-[5-氯-4-(4-甲氧羰基氨基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-乙烯基)-苯基]-1H-吡唑-4-羧酸，三氟乙酸盐

164A.1-(4-氯-2-甲酰基-苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯：将5-氯-2-氟苯甲醛(0.950克，5.99毫摩尔)、1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.840克，5.99毫摩尔)及碳酸铯(1.952克，5.99毫摩尔)在DMSO(5.99毫升)中的悬浮液，于75℃下加热。30分钟后，使反应物冷却至室温，并经过0.45微米GMF滤器过滤，以EtOAc洗脱。以EtOAc稀释滤液，并以水、盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩，而得黄色固体，重量1.80克。自EtOAc研制，获得164A(0.649克，39％)，为白色固体。LCMS m/z 279(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：10.00(s，1H)，8.31(s，1H)，8.16(d，J＝4.8Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，4.36(q，J＝7.3Hz，2H)，1.39(t，J＝7.3Hz，3H).

164B.1-[2-((E)-2-叔-丁氧羰基-乙烯基)-4-氯苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯：于NaH(9.04毫克，0.226毫摩尔)的THF(0.404毫升)悬浮液内，逐滴添加2-(二甲氧基磷酰基)乙酸叔-丁酯(0.048毫升，0.242毫摩尔)。将微混浊的反应混合物于室温下搅拌45分钟，然后冷却至0℃。接着添加164A(0.045克，0.161毫摩尔)的THF(2毫升)溶液。30分钟后，以饱和NH₄Cl使反应淬灭，并以EtOAc萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。快速色谱获得164B(0.0248克，41％)，为白色固体。LCMS m/z 321.2(M-C₄H₈+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.15(s，1H)，8.10(s，1H)，7.71(d，J＝2.2Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.40(d，J＝16.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.3Hz，1H)，6.36(d，J＝15.8Hz，1H)，4.34(q，J＝7.0Hz，2H)，1.49(s，9H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H).

164C.1-[2-((E)-2-羧基-乙烯基)-4-氯苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯：将164B(0.024克，0.064毫摩尔)在二氯甲烷(2.55毫升)与TFA(0.30毫升，3.89毫摩尔)中的透明无色溶液，在室温下搅拌。6小时后，浓缩反应物，而得残留物，将其使用于下一步骤，无需进一步纯化。LCMS m/z 321.2(M+H)⁺.

164D.1-[4-氯-2-((E)-2-{(S)-1-[5-氯-4-(4-甲氧羰基氨基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-乙烯基)-苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯：酰胺根据关于62C所述的程序，通过使164C与52B的游离碱偶联而制成。LCMS m/z 673.3(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ：9.36(s，1H)，8.39(s，1H)，8.10(s，1H)，7.85(d，J＝1.4Hz，1H)，7.56-7.46(m，6H)，7.26-7.23(m，3H)，7.19-7.16(m，3H)，6.66(d，J＝15.4Hz，1H)，5.24(t，J＝7.7Hz，1H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.30-3.26(m，1H)，3.21(dd，J＝13.2，7.7Hz，1H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H).

164E.实施例164根据62B中所述的程序，通过164D的皂化制成。LCMS m/z 645.2(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：12.51(s，1H)，9.72(s，1H)，8.67(d，J＝8.2Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.04(s，1H)，7.73(d，J＝2.2Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.51-7.49(m，3H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19-7.16(m，2H)，7.13-7.08(m，3H)，7.00(d，J＝15.4Hz，1H)，6.71(d，J＝15.4Hz，1H)，5.15-5.10(m，1H)，3.60(s，3H)，3.14(dd，J＝13.8，6.9Hz，1H)，2.98(dd，J＝13.8，8.2Hz，1H).

实施例165

2-氨基-5-(5-氯-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸甲酯，双-三氟乙酸盐

165A.2-氨基-5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼六环-2-基)-苯甲酸甲酯：于装有冷凝器的火焰干燥过的圆底烧瓶中，添加2-氨基-5-溴-苯甲酸甲酯(0.7克，3.0毫摩尔)、Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂复合物(0.106克，0.130毫摩尔)、KOAc(1.28克，13.0毫摩尔)及双(新戊基乙醇酸基)二硼(1.08克，4.78毫摩尔)。接着添加脱气的DMSO(29毫升)，并将反应物于80℃下搅拌。5小时后，使反应物冷却至室温，以EtOAc(100毫升)稀释，以水、盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。硅胶柱层析(梯度洗脱0-20％EtOAc/己烷)获得165A(0.858克，75％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.01(s，6H)，3.74(s，4H)，3.86(s，3H)，5.91(bs，2H)，6.63(d，J＝8.3Hz，1H)，7.66-7.68(m，1H)，8.33(s，1H).MS 196.1(M-C₅H₈+H)⁺.

165B.2-氨基-5-[2-((S)-1-氨基-2-苯基-乙基)-5-氯-1H-咪唑-4-基]-苯甲酸甲酯，三-三氟乙酸盐：将141D(0.300克，0.749毫摩尔)、165A(0.394克，1.497毫摩尔)、碳酸钾(0.414克，2.99毫摩尔)及双(三-叔-丁基膦)钯(0)(0.019克，0.037毫摩尔)在DME(3.99毫升)与水(0.998毫升)中的悬浮液，于140℃下，在微波反应器中加热15分钟，获得褐色两相混合物。使反应物于EtOAc与水之间分配，并层分离。以盐水洗涤有机层，以Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩，而得褐色油。快速色谱获得淡橙色泡沫物(0.116克)，使其溶于30％TFA/CH₂Cl₂(5毫升)中，获得透明橙褐色溶液。30分钟后，浓缩反应物，而得褐色油，使其通过反相HPLC纯化，接着从乙腈/水冷冻干燥，获得165B(0.119克，22％)，为灰白色冻干物。LCMS m/z 371.1(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ：8.04(d，J＝2.2Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.32-7.25(m，3H)，7.13(d，J＝7.7Hz，2H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，4.52(dd，J＝9.0，6.3Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.36(dd，J＝13.2，8.8Hz，1H)，3.30-3.26(m，1H).

165C.实施例165系根据62C中所述的程序，通过使165B与62B偶联而制成。LCMS m/z 603.2(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ：9.50(s，1H)，8.04(d，J＝2.2Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.65(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.28-7.25(m，2H)，7.22-7.19(m，1H)，7.16(d，J＝7.2Hz，2H)，7.09(d，J＝15.4Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，6.71(d，J＝15.4Hz，1H)，5.23(t，J＝7.7Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.28-3.25(m，2H).

实施例166

2-氨基-5-(5-氯-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-苯基-乙基}1H-咪唑-4-基)-苯甲酸，双-三氟乙酸盐

166A.2-氨基-5-[2-((S)-1-氨基-2-苯基-乙基)-5-氯-1H-咪唑-4-基]-苯甲酸，三-盐酸盐：于165B(0.089克，0.125毫摩尔)在MeOH(1.248毫升)中的透明黄色溶液内，添加1.0N NaOH(0.749毫摩尔)。将此溶液于室温下搅拌1小时，然后在50℃下搅拌5小时。使反应物冷却至室温，并搅拌过夜。浓缩反应物，再溶于水中，以1.0N HCl酸化，并以EtOAc萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩，获得定量收率的166A，为橙色/褐色固体。LC/MS m/z 357.1(M+H)⁺.

166B.实施例166根据62C中所述的程序，通过使166A与62B偶联而制成。LC/MS m/z 589.2(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：9.50(s，1H)，8.09(d，J＝2.2Hz，1H)，7.96(d，J＝2.2Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.29-7.25(m，2H)，7.22-7.16(m，3H)，7.09(d，J＝15.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，6.71(d，J＝15.4Hz，1H)，5.24(t，J＝7.7Hz，1H)，3.30-3.26(m，2H).

实施例167

(E)-N-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(5-氯-3-氟-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰胺，三氟乙酸盐

167A.1-(4-氯-2-氟-6-碘-苯基)-1H-四唑：于4-氯-2-氟-6-碘代苯胺(1.50克，5.53毫摩尔)与叠氮化钠(1.114克，17.13毫摩尔)在原甲酸三甲酯(1.832毫升，16.58毫摩尔)的冷悬浮液(0-5℃)内，添加乙酸(21.01毫升)。将此悬浮液于0-5℃下激烈搅拌30分钟，然后温热至室温。形成透明淡褐色溶液。7天后，添加水(100毫升)，获得悬浮液。搅拌1小时后，收集固体，并以水冲洗，风干，接着在真空下干燥，获得灰白色固体。自CH₂Cl₂中研磨，获得167A(0.380克，21％)，为白色固体。LC/MS m/z325.0(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.81(s，1H)，7.86(t，J＝1.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H).¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)δ：-112.52.

167B.(E)-3-(5-氯-3-氟-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酸：167B根据Heck偶联及62B中所述的皂化程序，从167A制备。LCMS m/z 269(M+H)⁺.

167C.实施例167根据62C中所述的程序，通过使167B与110A的游离碱偶联而制成。LCMS m/z 603.2(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：9.55(s，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.49(dd，J＝8.8，1.3Hz，1H)，7.26-7.22(m，2H)，7.19-7.16(m，3H)，6.93(d，J＝15.8Hz，1H)，6.75(d，J＝15.8Hz，1H)，5.23(t，J＝7.7Hz，1H)，3.30-3.22(m，2H).¹⁹F NMR(376MHz，CD₃OD)δ：-120.62，-77.19.

实施例168

(S)-1-(1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-3-(5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苄基)脲

168A.5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯甲酸：将2-氨基-5-甲基苯甲酸(2.5克，16.54毫摩尔)、原甲酸三甲酯(5.48毫升，49.6毫摩尔)及叠氮化钠(3.23克，49.6毫摩尔)在乙酸(56毫升)中的溶液，于室温下搅拌2小时，然后过滤。用乙酸洗涤白色固体，并风干，获得168A(2.73克，81％)，为白色固体。LC/MS m/z 205.2(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：2.52(s，3H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61(dd，J＝1.6Hz，8.2Hz，1H)，7.98(d，J＝1.6Hz，1H)，9.42(s，1H).

168B.(5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基)甲醇：将硼烷的THF(1M，20毫升)溶液注射至168A(2.73克，13.37毫摩尔)的THF(50毫升)溶液中。将反应混合物于室温下搅拌3天。使混浊的反应混合物冷却至0℃，以1N HCl(50毫升)淬灭，并于室温下搅拌1小时。添加水(100毫升)，并以EtOAc萃取混合物。过滤合并的有机层，并以1N NaOH溶液与盐水洗涤滤液，干燥(Na₂SO₄)，过滤，及蒸发，而得168B，为白色固体(1.35克，53％)。LC/MS m/z 191.1(M+H)⁺.¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.47(s，3H)，2.85(bs，1H)，4.48(s，2H)，7.31-7.36(m，2H)，7.47(s，1H)，9.05(s，1H).

168C.1-(2-(叠氮基甲基)-4-甲基苯基)-1H-四唑：将PBr₃(0.870毫升，9.23毫摩尔)添加至168B(1.35克，7.10毫摩尔)的DCM(47毫升)溶液内。将所形成的混浊混合物搅拌10分钟，然后以水(50毫升)淬灭，并于室温下搅拌1小时。以DCM萃取水层，并使合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤，及浓缩成白色固体。在已溶于DMF(47毫升)的该中间体中，添加叠氮化钠(4.61克，71.0毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。以水(200毫升)使反应淬灭，且自溶液沉淀出白色固体。以EtOAc萃取水相，并将合并的有机层以盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩。使粗制油溶于DMF(5毫升)中。添加水(50毫升)获得白色沉淀物，将其通过过滤收集，以水洗涤，并干燥，获得168C(1.2克，79％)，为白色固体。LC/MS m/z 216.2(M+H)⁺.¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.50(s，3H)，4.26(s，2H)，7.30-7.40(m，3H)，7.47(s，1H)，8.89(s，1H).

168D.(5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基)甲胺：于168C(1.2克，5.58毫摩尔)的乙醇(28毫升)溶液内，添加5％钯/碳。将反应混合物于室温及H₂气球下搅拌1小时，然后过滤。以MeOH洗涤固体，并浓缩合并的滤液。使所形成的油溶于1N HCl(25毫升)中，并以EtOAc洗涤。用NaOH(1.5克)使水层呈碱性，并以EtOAc萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，以MgSO₄干燥，过滤，及浓缩。使粗产物通过反相HPLC纯化，获得白色固体，使其溶于EtOAc中，并用1N NaOH洗涤。以EtOAc萃取水层，且使合并的有机层以MgSO₄干燥，过滤，及浓缩，而得168D(0.300克，28％)，为白色固体。LC/MS190.2(M+H)⁺.¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.28(bs，2H)，2.46(s，3H)，3.65(s，2H)，7.25-7.31(m，2H)，7.40(s，1H)，9.20(s，1H).

168E.实施例168通过类似实施例16的程序，从168D与110A制备。使粗产物通过反相HPLC纯化，获得TFA盐，使其溶于MeOH中，并以NH₄OH碱化，浓缩，过滤，以水洗涤，及干燥，获得实施例168(0.03克，25％)，为灰白色固体。LC/MS m/z 568.3(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：2.39(s，3H)，3.09-3.20(m，2H)，4.04-4.13(m，2H)，5.00-5.04(m，1H)，7.13-7.34(m，9H)，7.53(s，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，9.40(s，1H).

实施例169

(S，E)-3-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰胺基)-3-(5-氯-4-(4-(甲氧羰基氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙酸苄酯

169A.(S)-1-(2-(4-(甲氧羰基氨基)苯基)-2-氧乙基)2-(叔-丁氧羰基氨基)琥珀酸4-苄酯：将Boc-Asp(OBn)-OH(10克，30.9毫摩尔)、82D(8.42克，30.9毫摩尔)及碳酸铯(5.04克，15.46毫摩尔)在DMF(60毫升)中的混合物，于室温下搅拌过夜。以EtOAc稀释反应混合物，并以10％LiCl溶液洗涤。使合并的有机层以MgSO₄干燥，并通过快速色谱纯化，而得所要的产物(13.4克，84％)。LC/MS m/z 515.3(M+H)⁺.

169B.(S)-3-(叔-丁氧羰基氨基)-3-(4-(4-(甲氧羰基氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙酸苄酯：将169A(13.4克，26.0毫摩尔)与乙酸铵(20.07克，260毫摩尔)在二甲苯(60毫升)中的混合物，于回流下加热2小时。以EtOAc稀释反应混合物，并以盐水洗涤。使合并的有机层以MgSO₄干燥，并通过快速色谱纯化，获得169B(7.8克，61％)。LC/MS m/z 495.4(M+H)⁺.

169C.(S)-3-(叔-丁氧羰基氨基)-3-(5-氯-4-(4-(甲氧羰基氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙酸苄酯：将169B(7.64克，15.45毫摩尔)与NCS(2.063克，15.45毫摩尔)在乙腈(300毫升)中的混合物，于80℃及氩气下搅拌4小时。浓缩反应混合物，并通过快速色谱纯化，获得169C(6.8克，83％)。LC/MS m/z 529.2(M+H)⁺.

169D.(S)-3-氨基-3-(5-氯-4-(4-(甲氧羰基氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙酸苄酯：将50％TFA的DCM溶液(总体积25毫升)添加至169C(3.0克，5.67毫摩尔)中，并将所形成的溶液于室温下搅拌30分钟。浓缩混合物，获得169D(2.4克，99％)。LC/MS m/z 429.3(M+H)⁺.

169E.实施例169：于62B(1.286克，5.13毫摩尔)的DMF(50毫升溶液内，添加EDC(1.967克，10.26毫摩尔)、HOBT(1.571克，10.26毫摩尔)及DIEA(3.58毫升，20.52毫摩尔)，并将混合物于室温下搅拌15分钟。于此溶液中，添加169D(2.2克，5.13毫摩尔)，并将反应物在室温及氩气下搅拌过夜。以EtOAc稀释反应混合物，以10％LiCl溶液洗涤，并以MgSO₄干燥，获得粗产物。使粗产物通过快速色谱纯化，获得实施例169(3.1克，91％)。LC/MS m/z 661.3(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δppm 9.41(s，1H)7.84(s，1H)7.53-7.59(m，1H)7.45-7.52(m，3H)7.39-7.44(m，2H)7.11-7.19(m，5H)7.03(d，J＝15.40Hz，1H)6.56(d，J＝15.40Hz，1H)5.37-5.43(m，1H)4.97-5.06(m，2H)3.65(s，3H)3.20(m，3H)3.03-3.10(m，1H)2.87-2.99(m，1H).

实施例170

(S，E)-3-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰胺基)-3-(5-氯基-4-(4-(甲氧羰基氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙酸

于实施例169(1.8克，2.72毫摩尔)在THF(12毫升)与水(10毫升)的溶液内，添加氢氧化锂(0.130克，5.44毫摩尔)，并将混合物于室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，以盐水稀释，以2N HCl酸化，并以EtOAc萃取。使粗产物通过快速色谱纯化，获得实施例170(450毫克，29％)。LC/MS m/z 571.0(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δppm 9.40(s，1H)7.85(d，J＝2.20Hz，1H)7.36-7.60(m，6H)7.03(d，J＝15.40Hz，1H)6.60(d，J＝15.40Hz，1H)5.35(t，J＝7.15Hz，1H)3.64(s，3H)3.32(m，4H)2.93-3.01(m，1H)2.84-2.90(m，1H).

实施例171

(S)-3-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙酰胺基)-3-(5-氯-4-(4-(甲氧羰基氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙酸苄酯

于63A(500毫克，1.979毫摩尔)在DMF(20毫升)的溶液内，添加EDC(759毫克，3.96毫摩尔)、HOBT(606毫克，3.96毫摩尔)及DIEA(1.383毫升，7.92毫摩尔)。将反应混合物于室温及氩气下搅拌15分钟。向该混合物中，添加169D(849毫克，1.979毫摩尔)，并将反应物于室温及氩气下搅拌过夜。以EtOAc稀释混合物，并以10％LiCl洗涤。使合并的有机层以MgSO₄干燥，及浓缩，而得粗产物，使其通过快速色谱纯化，而产生实施例171(280毫克，22％)。LC/MS m/z 663.3(M+H)⁺.¹HNMR(500MHz，CD₃OD)δppm 9.40(s，1H)7.39-7.53(m，5H)7.25-7.36(m，2H)7.09-7.23(m，5H)5.27(t，J＝7.15Hz，1H)4.94-5.04(m，2H)3.66(s，3H)3.21(m，3H)2.92-2.99(m，1H)2.82(dd，J＝16.50，7.15Hz，1H)2.62(t，J＝7.42Hz，2H)2.29-2.42(m，2H).

实施例172

(S)-3-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙酰胺基)-3-(5-氯-4-(4-(甲氧羰基氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙酸

实施例172通过类似实施例170的程序，从实施例171制备。LC/MSm/z 573.3(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δppm 9.40(s，1H)7.49-7.54(m，3H)7.47(d，J＝2.20Hz，1H)7.42(d，J＝8.80Hz，2H)7.31-7.35(m，1H)7.27-7.30(m，1H)5.21(t，J＝7.15Hz，1H)3.66(s，3H)3.22(m，3H)2.83-2.93(m，1H)2.69-2.80(m，1H)2.65(t，J＝7.42Hz，2H)2.39(t，J＝7.42Hz，2H).

实施例173

(S)-4-(5-氯-2-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙酰胺基)-3-((5-甲基吡嗪-2-基)甲氨基)-3-氧丙基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基甲酸甲酯

于实施例172(100毫克，0.174毫摩尔)在DMF(5毫升)的溶液内，添加EDC(66.9毫克，0.349毫摩尔)、HOBT(53.4毫克，0.349毫摩尔)及DIEA(0.122毫升，0.698毫摩尔)，并将反应物于室温及氩气下搅拌15分钟。向该混合物中添加(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺(21.48毫克，0.174毫摩尔)，并将反应物于氩气下搅拌过夜。以EtOAc稀释反应混合物，并以10％LiCl洗涤。使合并的有机层以MgSO₄干燥，及浓缩。使所形成的残留物通过快速色谱纯化，获得实施例173(15毫克，13％)。LC/MS m/z678.6(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 9.79(s，1H)9.76(s，1H)8.55(t，J＝5.77Hz，1H)8.29-8.39(m，3H)7.62(d，J＝2.20Hz，1H)7.49-7.59(m，7H)5.24-5.32(m，1H)4.29(dd，J＝11.00，5.50Hz，2H)3.66(s，3H)2.82(dd，J＝14.85，8.25Hz，1H)2.53-2.62(m，3H)2.40(s，3H)2.34(t，J＝7.70Hz，2H).

实施例174

(S)-4-(5-氯-2-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙酰胺基)-3-吗啉基-3-氧丙基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

于实施例172(50毫克)在DMF(5毫升)的溶液内，添加pyBOP(46毫克)与DIEA(0.061毫升)，并将反应物于室温及氩气下搅拌过夜。以EtOAc稀释反应混合物，并以10％LiCl洗涤。使粗产物通过反相HPLC纯化，获得实施例174。LC/MS m/z 642.3(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δppm 9.43(s，1H)7.43-7.55(m，5H)7.28-7.39(m，2H)5.29(t，1H)3.67(s，3H)3.59(t，J＝4.67Hz，2H)3.52(q，J＝4.95Hz，2H)3.38-3.47(m，4H)3.22(m，3H)2.96-3.05(m，1H)2.82-2.92(m，1H)2.66(t，J＝7.42Hz，2H)2.41(t，J＝7.15Hz，2H).

实施例175

(S，E)-4-(5-氯-2-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯胺基)-3-吗啉基-3-氧丙基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

实施例175通过类似于实施例174的程序，从实施例170制备。LC/MS m/z 640.4(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δppm 9.41(s，1H)7.85(d，J＝2.20Hz，1H)7.37-7.60(m，6H)7.04(d，J＝15.95Hz，1H)6.60(d，J＝15.40Hz，1H)5.41(t，J＝6.87Hz，1H)3.64(s，3H)3.57(m，2H)3.48-3.54(m，2H)3.46(m，2H)3.40-3.44(m，2H)3.32(m，3H)3.06-3.14(dd，J＝16.50，7.70Hz，1H)2.95(dd，J＝16.22，6.32Hz，1H).

实施例176

(S，E)-4-(5-氯-2-(1-(3-(5-氯-2-(1H四唑-1-基)苯基)丙烯胺基)-3-((5-甲基吡嗪-2-基)甲氨基)-3-氧丙基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

实施例176通过类似实施例173的程序，从实施例170制备。LC/MSm/z 676.3(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 12.61(s，1H)9.86(s，1H)9.77(s，1H)8.58-8.72(m，2H)8.35(d，J＝19.25Hz，2H)7.94(d，J＝2.20Hz，1H)7.69-7.79(m，2H)7.56-7.63(m，2H)7.51(d，J＝8.80Hz，2H)6.85-6.93(m，1H)6.76-6.82(m，1H)5.39(d，J＝7.15Hz，1H)4.31(dd，J＝5.50，2.75Hz，2H)3.66(s，3H)2.86-2.94(m，1H)2.71(dd，J＝15.12，6.32Hz，1H)2.39(s，3H).

实施例177

(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-(5-氯-4-(4-氰基苯基)-1H-咪唑-2-基)-3-((5-甲基吡嗪-2-基)甲氨基)-3-氧丙基)丙烯酰胺

177A：(S)-3-叔-丁氧羰基氨基-3-[5-(4-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-丙酸苄酯：将Boc-Asp(OBn)-OH(5克，0.015摩尔)与碳酸铯(5克，0.015摩尔)在无水DMF(25毫升)中的混合物搅拌30分钟。使反应物冷却至0℃，并逐滴添加2-溴-4′-氰基苯乙酮(3.5克，0.015摩尔)的无水DMF(12.5毫升)溶液，且于0℃下搅拌30分钟，及在室温下搅拌2小时。以水使反应淬灭，用乙酸乙酯萃取，以盐水洗涤，以无水Na₂SO₄干燥，及浓缩。使粗制物质通过快速色谱纯化，以提供酮酯中间体(5.5克，76％)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ7.9(d，2H)，7.8(d，2H)，7.3(m，5H)，5.6(d，1H)，5.3(dd，2H)，5.2(s，2H)，4.8(d，1H)，3.1(d，1H)，3.0(d，1H)，1.45(s，9H).LCMS m/z 466(M+H)⁺。使酮酯(5.5克，0.012摩尔)与NH₄OAc(18.2克，0.23摩尔)在二甲苯(160毫升)中的混合物，于170℃下，使用DeanStark装置回流4小时。浓缩反应物，并使残留物溶于乙酸乙酯中，以水、盐水洗涤，以无水Na₂SO₄干燥，及浓缩，以提供粗制咪唑产物(3.9克，75％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.7(d，2H)，7.6(d，2H)，7.3(m，5H)，6.0(d，1H)，5.2(m，3H)，3.2(d，1H)，3.0(d，1H)，1.45(s，9H).LCMS m/z446(M+H)⁺.

177B：(S)-3-叔-丁氧羰基氨基-3-[5-氯-4-(4-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-丙酸苄酯：于177A(2.8克，6.2毫摩尔)在无水乙腈(70毫升)的溶液内，添加N-氯琥珀酰亚胺(0.85克，6.3毫摩尔)，并使混合物于95℃下回流过夜。蒸发溶剂，并使残留物溶于乙酸乙酯中，以水、盐水洗涤，以无水Na₂SO₄干燥，及浓缩。通过快速色谱纯化，提供177B(2克，66％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ11.0(bs，1H)，7.7(d，2H)，7.6(d，2H)，7.3(m，5H)，5.2(m，3H)，3.2(d，1H)，3.0(d，1H)，1.45(s，9H).LCMS m/z 480(M+H)⁺.

177C：(S)-3-叔-丁氧羰基氨基-3-[5-(4-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-丙酸：于177B(2克，4.15毫摩尔)在THF(20毫升)的溶液内，添加LiOH(0.4克，0.016摩尔)的水(20毫升)溶液，并将混合物搅拌4小时。使THF蒸发，并以乙酸乙酯洗涤水层。然后以柠檬酸使水层酸化，并以乙酸乙酯萃取，及浓缩。使所获得的固体使用己烷结晶，以提供酸(1.2克，75％)。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ7.9(d，2H)，7.8(d，2H)，5.1(m，1H)，2.9(dd，2H)，1.45(s，9H).LCMS m/z 390(M+H)⁺.

177D.(S)-1-(5-氯-4-(4-氰基苯基)-1H-咪唑-2-基)-3-((5-甲基吡嗪-2-基)甲氨基)-3-氧丙基氨基甲酸叔-丁酯：177D通过类似实施例173的程序，从177C制备。LC/MS m/z 496.3(M+H)⁺.

177E.(S)-3-氨基-3-(5-氯-4-(4-氰基苯基)-1H-咪唑-2-基)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)丙酰胺：177E通过类似169D的程序，从177D制备。LC/MS m/z 396.0(M+H)⁺.

177F.实施例177通过类似169E的程序，从177E与62B制备，并通过快速色谱纯化。LC/MS m/z 628.0(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δppm 9.86(s，1H)8.74(d，J＝7.70Hz，1H)8.66(t，J＝5.77Hz，1H)8.37(s，1H)8.30(s，1H)7.86-7.98(m，5H)7.69-7.80(m，2H)6.87-6.92(m，1H)6.77-6.82(m，1H)5.41(d，J＝7.15Hz，1H)4.24-4.39(m，2H)2.87-2.96(m，1H)2.71-2.79(m，1H)2.37(s，3H).

表1中的实施例178、179及180通过类似82A-F与82H的程序，从62B与所指示的市购可得的醛制备。

实施例178

(S，E)-4-(5-氯-2-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰胺基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基甲酸甲酯

(6-甲氧基吡啶-3-甲醛)。LC/MS m/z 634.3(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δppm 9.37(s，1H)7.84-7.88(m，1H)7.81(d，J＝2.20Hz，1H)7.57(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)7.48-7.53(m，1H)7.40-7.45(m，3H)7.36-7.40(m，2H)6.94(d，J＝15.40Hz，1H)6.75-6.80(m，1H)6.56(d，J＝15.40Hz，1H)5.12(t，J＝7.42Hz，1H)3.79(s，3H)3.59-3.64(m，3H)3.15-3.22(m，4H)3.02-3.09(m，1H).

实施例179

(S，E)-3-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰胺基)-2-(5-氯-4-(4-(甲氧羰基氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-1H-吲哚-1-羧酸叔-丁酯

(N-Boc-吲哚-3-甲醛)。LC/MS m/z 742.4(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δppm 9.39(s，1H)7.96(d，J＝7.70Hz，1H)7.86(d，J＝2.20Hz，1H)7.54(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)7.40-7.47(m，2H)7.37(s，4H)7.22(s，1H)7.16(t，J＝7.42Hz，1H)7.08(t，J＝7.42Hz，1H)7.01(d，J＝15.40Hz，1H)6.63(d，J＝15.40Hz，1H)5.20(t，J＝7.42Hz，1H)3.63(s，3H)3.24-3.29(m，2H)3.20(m，3H)1.45-1.51(m，9H).

实施例180

(S，E)-4-(5-氯-2-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰胺基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基甲酸甲酯

(2-甲氧基吡啶-3-甲醛)。LC/MS m/z 634.0(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 12.58(s，1H)9.83(s，1H)9.77(s，1H)8.69(d，J＝8.80Hz，1H)7.98(dd，J＝4.95，2.20Hz，1H)7.90(d，J＝2.20Hz，1H)7.67-7.76(m，2H)7.53-7.58(m，2H)7.48-7.53(m，2H)7.37(d，J＝7.15Hz，1H)6.83(dd，J＝7.15，2.20Hz，1H)6.77(m，2H)5.26-5.33(m，1H)3.81-3.86(m，3H)3.63-3.69(s，3H)3.14(dd，J＝14.02，6.32Hz，1H)2.96-3.03(dd，J＝14.02，6.32Hz，1H).

实施例181

1-{(S)-1-[5-氯-4-(4-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苄基)-脲，三氟乙酸盐

181A.(S)-4-(2-(1-氨基-2-苯基乙基)-5-氯-1H-咪唑-4-基)苄腈，双TFA盐：该物质按照52A-B中所述的程序，从L-Boc-Phe-OH与4-(2-溴-乙酰基)-苄腈制备。LCMS m/z 323.3(M+H)⁺.

181B.实施例181使用实施例16中所述脲形成的程序，从(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)甲胺(Young，M.B.等人，J.Med.Chem.2004，47，2995)与181A的游离碱制备。LC/MS m/z 558.2(M+H)⁺.¹H NMR(CD₃OD)δ9.37(s，1H)，7.72-7.66(m，4H)，7.46-7.34(m，3H)，7.16-7.03(m，6H)，4.94(t，1H)，4.05(q，(AB)，2H)，3.10(m，2H).

实施例182

4-(5-氯-2-{(S)-1-[3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酰胺，三氟乙酸盐

182A.N-{(S)-1-[5-氯-4-(4-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙酰胺：中间体腈通过类似关于63B所述的程序，从63A与181A制备。

182B.实施例182：使182A溶于DMSO中，并添加过量的碳酸钾(5克)，接着为过氧化氢(4毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水淬灭，并以EtOAc萃取。使合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤，并蒸发，而得黄色油，使其通过反相HPLC纯化，获得实施例182，为白色固体。LC/MS m/z 575.2(M+H)⁺.¹H NMR(CD₃OD)δ9.45(s，1H)，7.94(d，J＝8.6Hz，2H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝2.1Hz，1H)，7.46-7.38(m，2H)，7.24-7.12(m，4H)，5.18(t，1H)，3.22(m，1H)，3.11(m，1H)，2.21(m，2H)，2.48(m，2H).

实施例183

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[3-(5-氯-2-苯基氨基甲酰基-苯基)-丙酰基氨基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

183A.3-(5-氯-2-苯基氨基甲酰基-苯基)-丙酸：将乙酸钯(0.022克，0.1毫摩尔)、2-碘-4-氯苯甲酰胺(0.954克，2.67毫摩尔)、3，3-二乙氧基丙-1-烯(0.693克，5.32毫摩尔)、四丁基溴化铵(0.86克，2.67毫摩尔)及三丁胺(0.984克，5.32毫摩尔)在DMF(25毫升)中的混合物，于80℃下加热过夜。用1N HCl(50毫升)使反应淬灭，并在室温下搅拌1小时。以EtOAc萃取混合物，并将合并的有机层以1N HCl洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，及蒸发，而得油。使此残留物通过快速色谱纯化，获得3-(5-氯-2-苯基氨基甲酰基-苯基)-丙酸乙酯(0.287克，32％)。LC/MS m/z 332.3(M+H)⁺。将此中间体(0.278克，0.865毫摩尔)与LiOH(21毫克，0.865毫摩尔)一起在THF(10毫升)及水(0.5毫升)中搅拌2天。以水稀释混合物，并以EtOAc洗涤。用1N HCl使水层酸化，并以EtOAc萃取。使合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发，及通过反相HPLC纯化，获得183A。LC/MSm/z 304.3(M+H)⁺.¹H NMR(CDCl₃)δ7.68(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41-7.25(m，H)，7.15(t，1H)，4.00(bs，1H)，3.11(t，2H)，2.80(tm，2H).

183B.实施例183：通过类似关于1F所述的程序，使183A偶联至52B，获得实施例183。LC/MS m/z 656.3(M+H)⁺.¹H NMR(CDCl₃)δ9.52(bs，1H)，7.65(d，J＝7.9Hz，2H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.33-7.26(m，4H)，7.16-6.93(m，8H)，5.21(q，1H)，3.13(m，2H)，2.97(m，1H)，2.81(m，1H)，2.50(m，2H)，2.11(bs，3H).

实施例184

4-氯-2-((E)-2-{(S)-1-[5-氯-4-(4-甲氧羰基氨基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-乙烯基)-苯甲酸甲酯

184A.(E)-3-(5-氯-2-(甲氧羰基)苯基)丙烯酸：184A通过类似183A的程序，接着以TFA的DCM溶液处理，从2-碘-4-氯-苯甲酸甲酯与丙烯酸叔-丁酯制备。LC/MS m/z 241.1(M+H)⁺.¹H NMR(CDCl₃)δ8.54(d，J＝15.9Hz，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝2.1Hz，1H)，7.45(dd，J＝2.3&10.6Hz，1H)，7.33(d，J＝15.9Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.75(bs，1H).

184B.实施例184：通过类似关于1F所述的程序，使184A偶联至52B。使实施例184通过快速色谱纯化。LC/MS m/z 593.2(M+H)⁺.¹HNMR(CDCl₃)δ8.26(d，J＝15.6Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(bs，1H)，7.57(bm，3H)，7.46(bd，J＝8.4Hz，2H)，7.39(dd，J＝2.1&8.4Hz，1H)，7.26-7.16(m，5H)，6.36(d，J＝15.4Hz，1H)，5.26(t，1H)，3.78(s，3H)，3.27(m，2H).

实施例185

4-氯-2-((E)-2-{(S)-1-[5-氯-4-(4-甲氧羰基氨基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基胺甲酰基}-乙烯基)-苯甲酸

实施例185通过用LiOH/THF/甲醇与水来水解实施例184而制成。LC/MS m/z 579.2(M+H)⁺.¹H NMR(CD₃OD)δ8.35(d，J＝15.7Hz，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70(d，J＝1.1Hz，1H)，7.56(s，3H)，7.51(dd，J＝2.1&8.4Hz，1H)，7.33-7.21(m，4H)，6.57(d，J＝15.7Hz，1H)，5.33(t，1H)，3.77(s，3H)，3.3(m，2H).

实施例186

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

186A与186B.(E)-3-(5-氯-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-丙烯酸与(E)-3-(5-氯-2-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙烯酸：使1H-1，2，3-三唑(0.684克，9.84毫摩尔)溶于DMF(20毫升)中。于此溶液中，添加5-氯-2-氟苯甲醛(1.56克，9.84毫摩尔)与过量碳酸钾(4.26克，30.84毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用水(100毫升)淬灭，并以EtOAc(2×100毫升)萃取有机物，以盐水(50毫升)洗涤，及干燥(MgSO₄)。获得三唑加成产物，为不可分离的区域异构体的混合物。将粗制混合物以2-(二乙氧基磷酰基)乙酸叔-丁酯(1.078克，4.27毫摩尔)与NaH(0.103克，4.07毫摩尔)处理，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水使反应混合物淬灭，并以EtOAc(2×100毫升)萃取，干燥(MgSO₄)，及蒸发成黄色油。再溶于DCM(2毫升)中，并装填至硅胶快速柱中，以10％EtOAc的己烷溶液，接着以10-50％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。较快速的洗脱产物为2-取代的三唑类似物，其以逐渐固化的无色油(909毫克)获得。¹H NMR(CDCl₃)δ：7.91(s，2H)，7.82(d，J＝15.9Hz，1H)，7.74(d，J＝2.3Hz，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(dd，J＝2.3&8.6Hz，1H)，6.40(d，J＝15.9Hz，1H)，1.52(s，9H)ppm.此酯以TFA处理，获得(E)-3-(5-氯-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-丙烯酸186A。¹H NMR(CDCl₃/MeOD)δ：7.99(d，J＝15.9，1H)，7.86(s，2H)，7.68(m，2H)，7.47(d，J＝2.3，8.8Hz，1H)，6.37(d，J＝15.9Hz，1H)ppm.得自上述快速柱的较缓慢洗脱的产物相应于1-取代的1，2，3-三唑叔-丁酯类似物(60毫克固体)。¹H NMR(CDCl₃)δ：7.82(d，J＝0.9Hz，1H)，7.71(d，J＝1.0Hz，1H)，7.68(d，J＝2.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝2.2&8.5Hz，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16(d，J＝15.9Hz，1H)，6.31(d，J＝15.6Hz，1H)，1.41(s，9H)ppm.将该化合物以TFA处理，而得(E)-3-(5-氯-2-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙烯酸衍生物186B。¹H NMR(CDCl₃/CD₃OD)δ：7.95(d，J＝13.3，1H)，7.82(d，J＝2.0，2H)，7.58(dd，J＝2.3&8.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31(d，J＝15.9Hz，1H)，6.45(d，J＝15.9Hz，1H)ppm.

186C.实施例186通过类似关于1F所述的程序，借助186B与52B的偶联而制成。LC/MS m/z 602.2(M+H)⁺.¹H NMR(CD₃OD)δ8.15(d，J＝1.0Hz，1H)，7.839(m，2H)，7.53(dd，J＝2.3&8.5Hz，1H)，7.43(s，5H)，7.19-7.06(m，4H)，7.049(d，J＝15.6Hz，1H)，6.61(d，J＝15.8Hz，1H)，5.13(t，1H)，3.62(s，3H)，3.20(m，2H).

实施例187

(E)-N-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(5-氯-2-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙烯酰胺，三氟乙酸盐

实施例187使用类似关于1F所述的偶联程序，从186B与110A制备。LC/MS m/z 584.2(M+H)⁺.¹H NMR(CD₃OD)δ8.25(s，1H)，7.96(m，3H)，7.69(s，1H)，7.62(dd，J＝2.4&8.4Hz，1H)，7.52-7.46(m，2H)，7.26-7.24(m，7.23-7.17(3H)，7.13(d，J＝15.7Hz，1H)，6.73(d，J＝15.7Hz，1H)，5.26(t，1H)，3.20(m，2H).

实施例188

(E)-N-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(5-氯-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-丙烯酰胺，三氟乙酸盐

实施例188通过类似关于1F所述的酰胺偶联程序，从186A与110A制备。LC/MS m/z 584.2(M+H)⁺.¹H NMR(CD₃OD)δ7.91-7.85(m，3H)，7.75(d，J＝2.3Hz，1H)，7.63-7.40(m，5H)，7.21-7.10(m，6H)，6.59(d，J＝15.7Hz，1H)，5.19(t，1H)，3.20(m，2H).

实施例189

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙炔酰基氨基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

189A.3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙炔酸：于250毫升圆底烧瓶中，添加二异丙基胺(0.68毫升，4.82毫摩尔)与THF(20毫升)。将溶液于氮气下搅拌，并冷却至-78℃。向该溶液中，借助注射器添加nBuLi(2.5N，1.98毫升，0.482毫摩尔)，并将溶液搅拌0.25小时。然后添加丙炔酸乙酯的THF溶液(2毫升)，并将反应混合物于-78℃下搅拌2小时，接着添加ZnBr₂(1N，0.48毫摩尔)的THF(10毫升)溶液。反应物变成红色。使1-(4-氯-2-碘苯基)-1H-四唑(1.17克，3.82毫摩尔)单独溶于THF(10毫升)中，并冷却至-78℃。向该溶液中以套管添加上文所产生的丙炔酸乙酯锌酸盐，接着添加0.03克四三苯膦钯催化剂。将反应混合物在此温度下搅拌，且使其逐渐温热至室温，然后搅拌24小时。稀HCl(1N，100毫升)水溶液淬灭后，以EtOAc(2×100毫升)萃取有机物，干燥(MgSO₄)，并蒸发成红褐色油。通硅胶柱层析纯化，获得产物，为乙酯(150毫克，11％)。¹H NMR(CDCl₃)δ：9.22(s，1H)，7.74(d，J＝2.3Hz，1H)，7.70(d，J＝8.6Hz，1H)，7.61(dd，J＝2.3&8.6Hz，1H)，4.25(q，2H)，1.23(t，3H)ppm.LCMS m/z 277.3(M+H)⁺。该酯以LiOH/THF/MeOH/水进行水解，获得所要的酸189A(97毫克)。¹H NMR(CDCl₃含有MeOD)δ：9.41(s，1H)，7.81(d，J＝2.3Hz，1H)，7.77(d，J＝8.7Hz，1H)，7.68(dd，J＝2.3&8.5Hz，1H)ppm.LCMS m/z 249.2(M+H)⁺.

189B.实施例189系通过类似关于1F所述的程序，使189A与52B偶联而制成。LC/MS m/z 601.4(M+H)⁺.¹H NMR(CD₃OD)δ9.72(s，1H)，7.92(m，1H)，7.77(s，2H)，7.57-7.48(m，4H)，7.29-7.12(m，5H)，5.23(t，1H)，3.75(s，3H)，3.20(m，2H).

实施例190

3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙炔酸{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-酰胺。三氟乙酸盐

实施例190通过类似关于1F所述的程序，从189A与110A制备。LC/MS m/z 583.2(M+H)⁺.¹H NMR(CD₃OD)δ9.72(s，1H)，9.14(s，1H)，8.02(m，3H)，7.95-7.15(m，10H)，5.31(t，1H)，3.20(m，2H).

实施例191

3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙炔酸{(S)-1-[5-氯-4-(4-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-酰胺，三氟乙酸盐

实施例191通过类似关于1F所述的程序，从63A与181A制备。LC/MS m/z 557.2(M+H)⁺.¹H NMR(CDCl₃)δ8.84(s，1H)，7.70(m，3H)，7.38-7.31(m，2H)，7.30-7.19(m，5H)，7.11(d，J＝8.5Hz，1H)，6.34(bd，1H)，5.07(q，21H)，3.22(m，2H)，2.68(t，2H)，2.40(t，2H).

实施例192

(S)-4-(2-(1-(3-(2-氨基-5-氯苄基)脲基)-2-苯基乙基)-5-氯-1H-咪唑-4-基)苯基氨基甲酸甲酯，双-三氟乙酸盐

192A.2-(氨基甲基)-4-氯苯基氨基甲酸叔-丁酯：于Boc-2-氨基-5-氯苯甲醇(5.0克，19.40毫摩尔)与叠氮化二苯基磷酰(4.18毫升，19.40毫摩尔)的无水甲苯(100毫升)溶液内，在0℃下，添加DBU(3.22毫升，21.34毫摩尔)，并将反应物于室温下搅拌14小时(J.Med.Chem.2002，45，2388-2409)。浓缩后，使所形成的残留物溶于EtOAc中，以饱和NaHCO₃与盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，及浓缩。使此叠氮化物中间体溶于MeOH(75毫升)中，并在氮气氛下，以氯化亚锡(8.76克，38.8毫摩尔)处理。在搅拌48小时后，于减压下去除过量MeOH，以冷水(75毫升)稀释残留物。然后以1N NaOH溶液使混合物呈碱性，并持续搅拌15分钟。以水稀释混合物，且以EtOAc萃取。将合并的有机萃取液以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，及浓缩，而得192A(2.55克，51.2％)，为琥珀色油。LC/MS m/z 527(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.45(s，9H)，3.75(s，2H)，7.22(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)，7.27(d，J＝2.75Hz，1H)，7.73(d，J＝8.79Hz，1H).

192B.实施例192：Boc-保护的标题化合物根据实施例16中所述的脲偶联程序，从192A与52B制备。将此中间体以1∶1TFA/DCM处理1小时，以去除Boc基团，并获得实施例192。LCMS m/z 553.1(M+H)⁺.¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.95-3.18(m，2H)，3.66(s，3H)，4.04(s，1H)，4.99(m，1H)，6.54(m，1H)，6.70(d，J＝8.24Hz，1H)，6.79(d，J＝9.34Hz，1H)，7.03-7.27(m，7H)，7.50-7.57(m，4H)9.78(s，1H).

实施例193

(S)-4-(5-氯-2-(1-(3-(5-氯-2-(3-甲基脲基)苄基)脲基)-2-苯基乙基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

于实施例192(100毫克，0.181毫摩尔)与N-甲基吗啉(19.87微升，0.181毫摩尔)在THF(5毫升)的溶液内，在室温下，添加异氰酸甲酯(10.31毫克，0.181毫摩尔)。搅拌15小时后，浓缩混合物，并通过反相HPLC纯化，而得实施例193，为淡黄色固体(23毫克，20％)。LCMS m/z608.2.¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.61(s，3H)，2.96-3.17(m，2H)，3.67(s，3H)，4.10(d，J＝6.05Hz，2H)，5.01(m，1H)，6.17(s，1H)，6.55(t，J＝6.05Hz，1H)，6.74(d，J＝8.25Hz，1H)，7.07-7.26(m，7H)，7.49-7.60(m，4H)，7.78(d，J＝8.25Hz，1H)，8.23(s，1H)，9.78(s，1H).

实施例194

[4-氯-2-(3-{(S)-1-[5-氯-4-(4-甲氧羰基氨基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-脲基甲基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

于实施例192(100毫克，0.181毫摩尔)与吡啶(29.2微升，0.361毫摩尔)在THF(5毫升)的溶液内，在室温下，添加氯甲酸甲酯(34.1毫克，0.361毫摩尔)。搅拌16小时后，浓缩反应混合物。使残留物溶于MeOH(3毫升)中，冷却至0℃，并以1N NaOH(0.5毫升)处理。30分钟后，添加盐水(5毫升)，并以EtOAc萃取混合物。将合并的有机萃取液以盐水洗涤，以硫酸钠脱水干燥，及浓缩。通过反相HPLC纯化，获得实施例194，为淡黄色固体(27毫克，23％)。LCMS m/z 611.2.¹H NMR：(400MHz，DMSO)δ2.93-3.13(m，2H)，3.62(s，3H)，3.67(s，3H)，4.03-4.18(m，2H)，5.00(q，J＝7.70Hz，1H)，6.60(t，J＝6.05Hz，1H)，6.76(d，J＝8.79Hz，1H)，7.08-7.29(m，7H)，7.48-7.62(m，5H)，9.52(s，1H)9.78(s，1H)12.54(s，1H).

实施例195

(S)-4-(5-氯-2-(1-(3-(5-氯-2-(甲基磺酰胺基)苄基)脲基)-2-苯基乙基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

于实施例192(100毫克，0.181毫摩尔)与吡啶(29.2微升，0.361毫摩尔)在THF(5毫升)的溶液内，在室温下，边搅拌边添加甲烷磺酰氯(41.4毫克，0.361毫摩尔)。15小时后，浓缩混合物，并通过反相HPLC纯化，获得实施例195，为淡黄色固体(24毫克，21％)。LCMS m/z 629.2.¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.95(s，3H)，2.97-3.13(m，2H)，3.67(s，3H)，4.17-4.23(m，2H)，4.99(m，1H)，6.61(t，J＝6.05Hz，1H)，6.81(d，J＝8.24Hz，1H)，7.07-7.25(m，5H)，7.31(s，3H)，7.48-7.60(m，4H)，9.66(s，1H)，9.78(s，1H).

表1中的实施例196-204根据下述一般程序制成：于氩气被覆下，将四(三苯膦)钯(0)(14.42毫克，0.012毫摩尔)添加至含有141D(50毫克，0.125毫摩尔)的DME/H₂O(4∶1，3毫升)、适当的硼酸或硼酸酯(0.187毫摩尔)及碳酸钾(69.0毫克，0.499毫摩尔)的脱气溶液内。将混合物于微波照射下在150℃加热15分钟。然后使反应混合物于EtOAc与水之间分配。将已分离的有机萃取液以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，及浓缩。Boc-去保护通过后续以50％TFA/DCM处理1小时。接着去除溶剂，并使残留物用EtOAc溶解，且与饱和碳酸氢钠溶液一起搅拌。15分钟后，分离有机层，以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，及浓缩。在室温下，使如此获得的游离胺、62B(31.3毫克，0.125毫摩尔)及1-羟基苯并三唑水合物(20.23毫克，0.150毫摩尔)搅拌下溶于DMF(3毫升)中。然后分别添加EDCI(35.9毫克，0.187毫摩尔)与N-甲基吗啉(27.4微升，0.250毫摩尔)，并持续搅拌。14小时后，将反应混合物倒入EtOAc与盐水/水的两相混合物中。分离有机层，以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，及浓缩。使最后产物通过反相HPLC纯化。

实施例196

4-(5-氯-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-N-甲基-苯甲酰胺，三氟乙酸盐

实施例197

(E)-N-((S)-1-{5-氯-4-[6-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-基}-2-苯基-乙基)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰胺，双三氟乙酸盐

实施例198

(E)-N-((S)-1-{5-氯-4-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-基}-2-苯基-乙基)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰胺，双三氟乙酸盐

实施例199

(E)-N-[(S)-1-(4-1，3-苯并二氧戊烯-5-基-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯基-乙基]-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰胺，三氟乙酸盐

实施例200

4-(5-氯-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸甲酯，三氟乙酸盐

实施例201

3-[4-(5-氯-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-丙酸乙酯，三氟乙酸盐

实施例202

3-(5-氯-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸甲酯，三氟乙酸盐

实施例203

(E)-N-{(S)-1-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰胺，双三氟乙酸盐

实施例204

(E)-N-{(S)-1-[5-氯-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰胺，双三氟乙酸盐

实施例205

(S，E)-5-(5-氯-2-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰胺基)-2-苯基乙基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-2-基氨基甲酸2-甲氧基乙酯，三氟乙酸盐

205A.5-溴吡啶-2-基氨基甲酸2-甲氧基乙酯：于0℃下，将2-氨基-5-溴吡啶(5.0克，28.9毫摩尔)与吡啶(3.51毫升，43.3毫摩尔)添加至DCM(50毫升)中。慢慢添加氯甲酸2-甲氧基乙酯(6.01克，34.7毫摩尔)，并使混合物回复至室温，且搅拌48小时。将所形成的悬浮液搅拌下倒入饱和碳酸氢钠溶液中。通过过滤收集固体，以水洗涤数次，及在真空下干燥，获得205A，为白色固体(6.38克，80％)。LC/MS m/z 275(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.27(s，3H)，3.50-3.59(m，2H)，4.17-4.30(m，2H)，7.79(d，J＝8.84Hz，1H)，7.95(d，J＝2.53Hz，1H)，8.36(d，J＝2.53Hz，1H)，10.39(s，1H).

205B.5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼六环-2-基)吡啶-2-基氨基甲酸2-甲氧基乙酯：将206A(1.0克，3.64毫摩尔)、5，5，5′，5′-四甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼烷)(1.232克，5.45毫摩尔)、乙酸钾(1.070克，10.91毫摩尔)及Pd(dppf)Cl₂(0.150克，0.182毫摩尔)搅拌下添加至二噁烷(36.4毫升)中。使氩起泡经过此混合物，历时15分钟，然后将其于85℃下加热16小时。冷却至室温后，使混合物在EtOAc与水之间分配。以盐水洗涤分离的有机层，以硫酸钠干燥，过滤，及浓缩，留下米黄色固体。通过快速色谱纯化，获得205B，为淡米黄色固体(509毫克，45％)。关于硼酸的LC/MS m/z 241(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，DMSO)δ0.94(s，6H)3.23-3.30(m，4H)3.69-3.83(m，4H)4.14-4.33(m，3H)7.74-7.85(m，1H)7.89-8.00(m，1H)8.47(s，1H)10.30(s，1H).

205C.实施例205根据上述关于实施例196-204所述的一般程序，从205B制备。LCMS m/z 648.2(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.05-3.17(m，2H)，3.29(s，3H)，3.54-3.58(m，2H)，4.20-4.24(m，2H)，5.13(m，1H)，6.61(d，J＝15.39Hz，1H)，6.97(d，J＝15.39Hz，1H)，7.04-7.11(m，3H)，7.14(t，J＝7.15Hz，1H)，7.44-7.47(m，1H)，7.55(dd，J＝8.24，2.20Hz，1H)，7.77-7.93(m，3H)，8.39(d，J＝2.75Hz，1H)9.40(s，1H).

实施例206

(S)-4-(2-(1-(3-(2-(氨基甲基)-5-氯苯基)丙酰氨基)-2-苯基乙基)-5-氯-1H-咪唑-4-基)苯基氨基甲酸甲酯，双-三氟乙酸盐

206A.(4-氯-2-碘苯基)甲醇：于0℃及氮气氛下，将硼烷-四氢呋喃复合物(52.0毫升，52毫摩尔)通过添液漏斗用1小时逐滴添加至4-氯-2-碘苯甲酸(8.47克，30毫摩尔)在THF(60毫升)的溶液内。将混合物于室温下搅拌60小时，然后以1M HCl(75毫升)淬灭。在搅拌1小时后，以水(75毫升)进一步稀释溶液，并以EtOAc萃取。将合并的有机萃取液以1NNaOH与盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，及浓缩，留下206A(8.0克，99％)，为白色固体。LC/MS m/z 267(M-H)^-.¹H NMR(400MHz，DMSO)δ4.38(s，2H)5.52(s，1H)7.40-7.52(m，2H)7.86(d，J＝2.20Hz，1H).

206B.4-氯-2-碘苄基氨基甲酸叔-丁酯：于206A(8.0克，29.8毫摩尔)与DPPA(9.84克，35.8毫摩尔)在无水甲苯(50毫升)的经搅拌溶液内，在0℃下，添加DBU(4.94毫升，32.8毫摩尔)。使混合物逐渐回到室温，并于室温下搅拌20小时。以水与5％HCl洗涤混合物。以盐水进一步洗涤有机层，以硫酸钠干燥，过滤，及在真空中浓缩，留下无色油。将该中间体(15毫升)的MeOH溶液逐滴添加至氯化亚锡二水合物(10.09克，44.7毫摩尔)在甲醇(40毫升)的悬浮液内，并激烈搅拌。5小时后，去除过量MeOH，添加冰水，并用1N NaOH使此悬浮液呈碱性。以Et₂O与EtOAc萃取混合物。将NaCl添加至水层中，且将其以E₂O再次萃取。使合并的有机萃取液以硫酸钠干燥，过滤，及浓缩，留下苄胺中间体，为白色固体。LC/MS m/z 267(M+H)⁺。使此中间体溶于THF(75毫升)中，并在0℃下，以DMAP(0.364克，2.98毫摩尔)、接着以二碳酸二-叔-丁酯(7.80克，35.8毫摩尔)处理。搅拌15小时后，使反应混合物在EtOAc与水之间分配。以EtOAc萃取水层，并将合并的有机萃取液以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，及浓缩。使所形成的油通过快速色谱纯化，获得206B，为琥珀色油(4.8克，44％)。LC/MS m/z 368(M+H)⁺.

206C.3-(2-((叔-丁氧羰基氨基)甲基)-5-氯苯基)丙酸：于206B(4.70克，12.79毫摩尔)、3，3-二乙氧基丙-1-烯(1.958毫升，12.79毫摩尔)、乙酸钯(II)(0.287克，1.279毫摩尔)及四丁基溴化铵(4.12克，12.79毫摩尔)在DMF(50毫升)的混合物内，在氮气氛下，添加三丁基胺(3.04毫升，12.79毫摩尔)。将混合物于90℃下搅拌16小时。冷却至室温后，添加1MHCl(20毫升)，并持续搅拌30分钟。使溶液在EtOAc与盐水/水之间分配。以盐水进一步洗涤有机层，以硫酸钠干燥，过滤，及浓缩，留下褐色油。使此中间体溶于THF(50毫升)中，并以溶于水(10毫升)的氢氧化锂一水合物(1.610克，38.4毫摩尔)处理。将反应物于60℃下加热36小时。使反应混合物冷却至室温，及在真空下浓缩至干，获得206C。LC/MS m/z314(M+H)⁺.

206D.实施例206：将206C(3.0克，9.56毫摩尔)、52B(3.55克，9.56毫摩尔)及1-羟基苯并三唑水合物(1.292克，9.56毫摩尔)添加至DMF(50毫升)中。然后添加EDCI(2.199克，11.47毫摩尔)与N-甲基吗啉(2.102毫升，19.12毫摩尔)，并将混合物搅拌20小时。使混合物在EtOAc与盐水/水之间分配。以盐水进一步洗涤有机层，以硫酸钠干燥，过滤，及浓缩。使粗制物质通过快速色谱纯化。将此物质以50％TFA/DCM处理1小时，接着浓缩。通过反相HPLC纯化，获得实施例206，为白色固体(366毫克，68％)。LCMS m/z 566.2(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，DMSO)δ2.44(t，J＝7.42Hz，2H)，2.79(t，J＝7.42Hz，2H)，3.07-3.18(m，2H)，3.67(s，3H)，4.03(d，J＝5.50Hz，2H)，5.09(m，1H)，7.08-7.25(m，5H)，7.28-7.41(m，2H)，7.54(m，4H)，8.11(m，1H)，8.55(d，J＝8.79Hz，1H)，9.77(s，1H).

实施例207

1-[2-((E)-2-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-乙烯基)-4-氯苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯

207A.1-叠氮基-4-氯-2-碘苯：将2-氨基-5-氯-碘苯(1.75克，6.71毫摩尔)添加至冷(0℃)TFA(10毫升)中。添加水(5毫升)，并将反应混合物在此温度下搅拌0.5小时。向该溶液中，逐滴添加亚硝酸钠的水溶液(0.5克，0.5毫摩尔)。于此温度下再搅拌0.5小时后，逐滴添加过量叠氮化钠的水溶液(2克)。将反应混合物在此温度下搅拌2小时，然后过滤。以过量水(500毫升)洗涤残留物，并于氮气下干燥，而得所要的产物，为灰白色固体(1.45克)。¹H NMR(CDCl₃)δ：7.80(s，1H)，7.40(dd，J＝2.4&8.7Hz，1H)，7.09(d，J＝8.6Hz，1H)ppm.

207B.1-(4-氯-2-碘苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯：将207A(1.45克)与甲苯(5毫升)及过量丙炔酸乙酯(7毫升)在密封管中一起搅拌，并于微波照射下在100℃下加热～1.5小时。使容器冷却，并使内含物溶于乙酸乙酯(50毫升)中，且经过垫片过滤。浓缩滤液，并使残留物通过快速色谱纯化，而得所要的4-乙酯区域异构体，为主要产物(1.047克)。¹H NMR(CDCl₃)δ：8.41(s，1H)，8.05(d，J＝2.2Hz，1H)，7.56(dd，J＝2.2&8.4Hz，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，4.54q，2H)，1.50(t，3H)ppm.LCMS m/z 378.0(M+H)⁺.

207C.1-[2-((E)-2-羧基-乙烯基)-4-氯苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯：使207B(0.28克)溶于1毫升DMF中。将混合物脱气0.5小时，接着添加丙烯酸叔-丁酯(4毫升)、三丁基胺(0.214毫升)、钯/碳(10％，0.5克)及催化剂Pd(OAc)₂。将反应容器密封，并加热至100℃过夜，然后冷却，并以乙酸乙酯(100毫升)稀释，且经过

垫过滤。以水(100毫升)洗涤滤液，并分离有机层，及浓缩，而得所要的产物(0.31克)。¹H NMR(CDCl₃)δ：8.22(s，1H)，7.69(d，J＝2.2Hz，1H)，7.46(dd，J＝2.2&8.5Hz，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，1H)，7.15(d，J＝15.8Hz，1H)，6.34(d，J＝15.8Hz，1H)，4.43(q，2H)，1.39(s，9H)，1.37(t，3H)ppm.LCMS m/z378.1(M+H)⁺；322(M+H-tBu)⁺。使粗制酯溶于DCM(5毫升)中，并添加TFA(2毫升)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩，并以水(100毫升)淬灭，以DCM(2×100毫升)萃取，及干燥(MgSO₄)，且蒸发，而得酸，为无色固体(0.206克)。¹H NMR(CDCl₃)δ：8.37(s，1H)，7.81(d，J＝2.3Hz，1H)，7.57(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(d，J＝15.8Hz，1H)，6.47(d，J＝15.9Hz，1H)，4.50(q，2H)，1.43(t，3H)ppm.LCMS m/z 322.2(M+H)⁺.

207D.实施例207使用类似关于1F所述的程序，从207C与110A制备，并通过反相HPLC纯化，接着冷冻干燥，而得实施例207，为无色固体。¹H NMR(CD3OD)δ：8.84(s，1H)，7.95(m，2H)，7.70-7.48(m，4H)，7.27-7.16(m，5H)，7.12(d，J＝15.7Hz，1H)，6.74(d，J＝15.7Hz，1H)，5.26(t，1H)，4.43(q，2H)，3.22(m，2H)，1.38(t，3H)ppm.LCMS m/z656.2(M+H)⁺.

实施例208

1-[2-((E)-2-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-乙烯基)-4-氯苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸

使207D用LiOH(0.1克)的甲醇(5毫升)与水(0.5毫升)溶液水解。浓缩反应混合物，并通过反相HPLC直接纯化，且经冻干，而得实施例208，为无色固体。¹H NMR(CD3OD)δ：8.80(s，1H)，7.95(m，2H)，7.69(s，1H)，7.64(dd，J＝2.3&8.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.51(dd，J＝1.4&8.3Hz，1H)，7.26-7.16(m，5H)，7.15(d，J＝15.7Hz，1H)，6.73(d，J＝15.7Hz，1H)，5.24(t，1H)，3.22(m，2H)ppm.LCMS m/z 628.1(M+H)⁺.

实施例209

1-[4-氯-2-((E)-2-{(S)-1-[5-氯-4-(4-甲氧羰基氨基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-乙烯基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯

实施例209使用类似关于1F所述的程序，从52B与207C制备。通过反相HPLC纯化及冷冻干燥，获得所要的产物，为无色固体。LCMS m/z674.2(M+H)⁺.¹H NMR(CH₃OD)δ：8.83(s，1H)，7.93(d，J＝2.2Hz，1H)，7.64(dd，J＝2.3&8.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.51(s，4H)，7.27-7.15(m，5H)，7.12(d，J＝15.7Hz，1H)，6.72(d，J＝15.7Hz，1H)，5.26(t，1H)，4.43(q，2H)，3.74(s，3H)，3.26(m，2H)，1.40(t，3H)ppm.

实施例210

1-[4-氯-2-((E)-2-{(S)-1-[5-氯-4-(4-甲氧羰基氨基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-乙烯基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸

实施例210使用关于实施例208所述的程序，从实施例209制备。LCMS m/z 646.2(M+H)⁺.¹H NMR(CH₃OD)δ：8.79(s，1H)，7.94(d，J＝2.2Hz，1H)，7.64(dd，J＝2.3&8.5Hz，1H)，7.549(d，J＝8.5Hz，1H)，7.49(s，4H)，7.28-7.15(m，5H)，7.14(d，J＝15.7Hz，1H)，6.72(d，J＝15.8Hz，1H)，5.26(t，1H)，3.74(s，3H)，3.24(m，2H)ppm.

实施例211

6-(5-氯-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-2-氧-1，2-二氢-喹啉-4-羧酸甲基酰胺，三氟乙酸盐

211A.6-[2-((S)-1-氨基-2-苯基-乙基)-5-氯-1H-咪唑-4-基]-2-氧-1，2-二氢-喹啉-4-羧酸甲基酰胺，双-三氟乙酸盐：于对142B的Boc-保护母体(0.033克，0.065毫摩尔)在DMF(0.3毫升)的褐色悬浮液内，添加1，1′-羰基二咪唑(0.013克，0.078毫摩尔)。将反应物于室温下搅拌5分钟，温热至85℃，为时30分钟，然后冷却至室温。接着添加三乙胺(0.027毫升，0.195毫摩尔)与盐酸甲胺(4.38毫克，0.065毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。添加水，并过滤反应物。以水洗涤固体，且风干，获得0.020克酰胺，为褐色固体。LCMS m/z 522.4(M+H)⁺。将此褐色固体以30％TFA/DCM(1毫升)处理30分钟，然后浓缩。通过反相HPLC(MeOH，水，0.1％TFA)纯化，获得211A(0.025克，59％)，为黄色固体。LCMS m/z 422.1(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：2.98(s，3H)，3.28-3.40(m，2H)，4.54-4.58(m，1H)，6.70(s，1H)，7.13-7.15(m，2H)，7.24-7.32(m，3H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84(dd，J＝1.7Hz，8.8Hz，1H)，8.09(d，J＝2.2Hz，1H).

211B.实施例211根据62C中所述的程序，通过使211A与62B偶联而制成。LCMS m/z 654.2(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：2.81(d，J＝5.0Hz，3H)，3.05(dd，J＝8.3Hz，13.8Hz，1H)，3.20(dd，J＝6.6Hz，13.8Hz，1H)，5.18-5.22(m，1H)，6.54(s，1H)，6.76-6.85(m，2H)，7.14-7.25(m，5H)，7.39(d，J＝8.3Hz，1H)，7.69-7.78(m，3H)，7.91(d，J＝2.2Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.68-8.71(m，1H)，8.81(d，J＝8.3Hz，1H)，9.84(s，1H)，12.03(s，1H)，12.76(s，1H).

表1中的实施例212-219以库格式，根据下述一般程序制成：使实施例206(15.9毫克，0.020毫摩尔)溶于DCM中，并添加至在1达兰(dram)小瓶中适当的预称重的异氰酸酯、氯甲酸酯、磺酰氯或酐(2.5当量，0.050毫摩尔)中。添加DIPEA(3当量，0.060毫摩尔)，并将反应物搅拌过夜。在SpeedVac中去除溶剂，并使产物通过反相HPLC纯化。

实施例212

{4-[5-氯-2-((S)-1-{3-[5-氯-2-(乙氧羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酰基氨基}-2-苯基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯

实施例213

(4-{5-氯-2-[(S)-1-(3-{5-氯-2-[(3-乙基-脲基)-甲基]-苯基}-丙酰基氨基)-2-苯基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯

实施例214

N-[4-氯-2-(2-{(S)-1-[5-氯-4-(4-甲氧羰基氨基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基胺甲酰基}-乙基)-苄基]-琥珀酸

实施例215

(4-{5-氯-2-[(S)-1-(3-{5-氯-2-[(丙烷-2-磺酰基氨基)-甲基]-苯基}-丙酰基氨基)-2-苯基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯

实施例216

{4-[5-氯-2-((S)-1-{3-[5-氯-2-(甲烷磺酰基氨基-甲基)-苯基]-丙酰基氨基}-2-苯基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯

实施例217

{4-[5-氯-2-((S)-1-{3-[5-氯-2-(乙烷磺酰基氨基-甲基)-苯基]-丙酰基氨基}-2-苯基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯

实施例218

(4-{5-氯-2-[(S)-1-(3-{5-氯-2-[(丙烷-1-磺酰基氨基)-甲基]-苯基}-丙酰基氨基)-2-苯基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯

实施例219

3-{3-[4-氯-2-(2-{(S)-1-[5-氯-4-(4-甲氧羰基氨基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-乙基)-苄基]-脲基}-丙酸乙酯

表1中的实施例220-242系使用下述程序，以库格式从羧酸实施例170与适当的市购可得胺类制备。使酸溶于无水DMF(20毫升)中，并添加HATU与DIPEA。将混合物搅拌2分钟，然后将溶液添加至胺中。将反应物搅拌6小时，此时LC-MS显示反应完成。将试样转移至96深孔板中，并通过反相HPLC纯化。

实施例220

[4-(5-氯-2-{(S)-2-(4-氯-苄基氨基甲酰基)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯

实施例221

(4-{5-氯-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯

实施例222

[4-(5-氯-2-{(S)-2-(3-氯-苄基氨基甲酰基)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯

实施例223

[4-(2-{(S)-3-氮杂环丙烷-1-基-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-氧-丙基}-5-氯-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯

实施例224

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-氧-3-吡咯烷-1-基-丙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯

实施例225

(4-{5-氯-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧-丙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯

实施例226

[4-(2-{(S)-2-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-乙基}-5-氯-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯

实施例227

(4-{5-氯-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-((R)-2-甲氧基-吡咯烷-1-基)-3-氧-丙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯

实施例228

[4-(2-{(S)-2-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酰基]-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-乙基}-5-氯-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯

实施例229

[4-(2-{(S)-3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-氧-丙基}-5-氯-1H-咪唑-4-基)-苯基]-乙酸甲酯

实施例230

(4-{5-氯-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-((R)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-3-氧-丙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯

实施例231

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-[(吡啶-4-基甲基)-胺甲酰基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯

实施例232

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-环丙基氨基甲酰基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯

实施例233

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-环戊基氨基甲酰基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯

实施例234

(4-{5-氯-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-(环丙基甲基-胺甲酰基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯

实施例235

(4-{5-氯-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-((1s2R)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯

实施例236

(4-{5-氯-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-(2-乙氧基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯

实施例237

(4-{5-氯-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯

实施例238

(4-{5-氯-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-乙基]1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯

实施例239

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯

实施例240

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯

实施例241

(4-{5-氯-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯

实施例242

(4-{5-氯-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-(1，1-二氧-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)-3-氧-丙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯

实施例243

(S，E)-4-(4-氯-2-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰胺基)-2-(4-羟基环己基)乙基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基甲酸甲酯

将实施例140(20毫克，0.032毫摩尔)与硼氢化钠(2.4毫克，0.064毫摩尔)在乙醇(1毫升)中的混合物，于室温下搅拌66小时。于真空中去除溶剂。将残留物以1N NaOH溶液处理，并以EtOAc萃取三亚。使合并的有机层以MgSO₄干燥，及过滤。于真空中去除溶剂，获得黄色油性固体。正相制备型HPLC(0至100％EtOAc-己烷)获得实施例243，为淡黄色固体(7.9毫克)。LCMS：m/z 627(M+H)⁺；¹H NMR(CD3OD，400MHz)：9.41(s，0.5H)，9.39(s，0.5H)，7.87(s，1H)，7.49(m，6H)，7.31(m，1H)，7.02(d，1H，J＝14)，6.64(d，1H，J＝14)，5.00(m，1H)，3.65(s，3H)，3.35(m，1H)，3.30(m，4H)，2.65(m，1H)，2.40(m，1H)，1.74(m，4H)，1.10(m，4H).

实施例244

3-[4-(5-氯-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-丙酸

于氩气被覆下，将四(三苯膦)钯(0)(0.014克，0.012毫摩尔)添加至含有141D(0.1克，0.250毫摩尔)的DME/H₂O(4∶1，4毫升)、4-(3-乙氧基-3-氧丙基)苯基硼酸(0.111克，0.499毫摩尔)及碳酸钾(0.207克，1.497毫摩尔)的脱气溶液内。将混合物于微波照射下在150℃加热30分钟。使已冷却的溶液在EtOAc(10毫升)与H₂O(10毫升)之间分配。以EtOAc(2×5毫升)萃取水层。将合并的有机萃取液以盐水洗涤，以硫酸钠与FlorosilTM干燥，过滤，及浓缩，留下粗制褐色油。将该物质以50％TFA/DCM处理1小时。使反应混合物于EtOAc(10毫升)与饱和碳酸氢钠溶液之间分配，并搅拌15分钟。分离有机层，以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，及浓缩。使残留物溶于DMF(3毫升)中，并添加62B(0.094克，0.374毫摩尔)、1-羟基苯并三唑水合物(0.057克，0.374毫摩尔)、EDC(0.072克，0.374毫摩尔)及N-甲基吗啉(0.055毫升，0.499毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌过夜。使反应混合物于EtOAc与水/盐水(1∶1)之间分配。使有机萃取液以硫酸钠干燥，过滤，及浓缩。该酯通过溶解在MeOH(5毫升)中而水解，并以1M氢氧化钠(0.499毫升，0.499毫摩尔)处理。1小时后，使反应混合物蒸发，以去除溶剂，以水(5毫升)进一步稀释，且以1.0M HCl(2.0毫升)酸化。以EtOAc(3×5毫升)萃取此悬浮液。使合并的有机萃取液以硫酸钠干燥，过滤，及浓缩。通过反相制备型HPLC纯化及冷冻干燥，提供实施例244，为TFA盐(6.32毫克，3.49％收率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.51(t，J＝7.69Hz，2H)2.82(t，J＝7.47Hz，2H)3.04-3.17(m，2H)5.13(t，J＝7.69Hz，1H)6.61(d，J＝15.38Hz，1H)6.97(d，J＝15.82Hz，1H)7.03-7.11(m，3H)7.11-7.21(m，4H)7.44(dd，J＝11.86，8.35Hz，3H)7.52-7.57(m，1H)7.86(d，J＝2.64Hz，1H)9.39(s，1H).LC/MS：m/z 602(M+H)⁺.

实施例245

(4-{5-氯-2-[(S)-1-[3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙炔酰基氨基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯

实施例245使用关于1F合成所述的程序，从189A与82G制备。¹HNMR(CD3OD，400MHz)δ：9.63(s，1H)，7.839(m，1H)，7.67(s，2H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.43(d，2H)，7.34(d，J＝1.2Hz，1H)，5.90(d，J＝2.2Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.67(s，3H)，3.15(m，2H)ppm.LCMS m/z605.0(M+H)⁺.

实施例246

(4-{5-氯-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯

实施例246按关于实施例129所述制备，以62B取代该程序中的63A，收率62％。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.66(1H，s)，9.85(1H，s)，9.78(1H，s)，8.81(1H，d，J＝7.7Hz)，7.92(1H，d，J＝2.2Hz)，7.69-7.79(2H，m)，7.55-7.60(2H，m)，7.49-7.55(2H，m)，6.87-6.94(1H，m)，6.75-6.82(1H，m)，5.70(1H，s)，5.20(1H，q，J＝7.7Hz)，3.66(3H，s)，3.65(3H，s)，3.21(1H，dd，J＝15.1，7.4Hz)，3.03-3.10(1H，m)，2.01(3H，s).LC/MS m/z 621.1(M+H)⁺.

实施例247

(4-{5-氯-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-甲基-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯

实施例247按关于实施例246所述，通过以(E)-3-(5-甲基-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酸取代62B制备，收率67％。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.66(1H，s)，9.82(1H，s)，9.78(1H，s)，8.81(1H，s)，7.67(1H，s)，7.55-7.61(2H，m)，7.52(3H，d，J＝7.7Hz)，7.42-7.48(1H，m)，6.85-6.95(1H，m)，6.72(1H，d，J＝15.4Hz)，5.71(1H，s)，5.15-5.25(1H，m)，3.66(3H，s)，3.66-3.66(3H，s)，3.21(1H，dd，J＝15.4，7.1Hz)，3.06(1H，dd，J＝15.1，7.4Hz)，2.44(3H，s)，2.01(3H，s).LC/MS m/z601.1(M+H)⁺.

实施例248

(E)-N-{(S)-1-[5-氯-4-(2-氧-1，2-二氢-吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰胺，三氟乙酸盐

248A.(S)-1-[5-氯-4-(2-氟-吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙胺：248A通过类似关于141E所述的程序，使用K₃PO₄取代K₂CO₃，且以二噁烷取代DME/水，从141D与市购可得的2-氟吡啶-4-基硼酸制备。LC/MS m/z 317.2(M+H)⁺.

248B.4-[2-((S)-1-氨基-2-苯基-乙基)-5-氯-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-醇：将248A(110毫克，0.202毫摩尔)在1N氢氧化钠(4.0毫升，4.00毫摩尔)中的悬浮液，于160℃下，在微波反应器中加热25分钟。于减压下去除溶剂，获得248B(63.6毫克，100％)。LC/MS m/z 315.2(M+H)⁺.

248C.实施例248通过类似62C的程序，从248B与62B制备。LC/MSm/z 547.1(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 3.16-3.26(m，2H)5.23(t，J＝7.69Hz，1H)6.71(d，J＝15.38Hz，1H)6.84-6.91(m，2H)7.08(d，J＝15.38Hz，1H)7.12-7.21(m，3H)7.24(t，J＝7.03Hz，2H)7.49-7.60(m，2H)7.61-7.70(m，1H)7.96(s，1H)9.50(s，1H).

实施例249-253通过类似关于141E所述的程序，接着为所形成的胺与62B根据关于62C所述程序进行反应，从141D与适当的市购可得的硼酸或硼酸酯制备。

实施例249

4-(5-氯-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸，三氟乙酸盐

LC/MS m/z 574(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ3.04-3.18(m，2H)，5.10-5.21(m，1H)，6.61(d，J＝15.82Hz，1H)，6.97(d，J＝15.82Hz，1H)，7.02-7.18(m，5H)，7.45(d，J＝8.79Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.35，2.20Hz，1H)，7.63(d，J＝8.35Hz，2H)，7.86(d，J＝2.20Hz，1H)，7.94(d，J＝8.35Hz，2H)，9.39(s，1H).

实施例250

(E)-N-{(S)-1-[5-氯-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰胺，三氟乙酸盐

LC/MS m/z 564(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ3.22-3.35(m，2H)，5.22(t，J＝8.13Hz，1H)，7.01(d，J＝15.82Hz，1H)，7.06(d，J＝6.59Hz，2H)，7.10-7.20(m，3H)，7.35(dd，J＝8.35，2.20Hz，1H)，7.43-7.48(m，2H)，7.51-7.59(m，3H)，7.86(d，J＝2.20Hz，1H)，9.40(s，1H).

实施例251

4-(5-氯-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-氯基-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酰胺三氟，乙酸盐

LC/MS m/z 573(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm2.99-3.10(m，1H)3.21(dd，J＝13.74，6.60Hz，1H)5.15-5.30(m，J＝7.70Hz，1H)6.73-6.93(m，2H)7.11-7.29(m，5H)7.39(s，1H)7.68-7.83(m，4H)7.89-8.00(m，4H)8.82(d，J＝8.25Hz，1H)9.84(s，1H).

实施例252

(E)-N-[(S)-1-(5-氯-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-2-苯基-乙基]-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰胺，双-三氟乙酸盐

LC/MS m/z 531(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ3.07-3.15(m，1H)3.21-3.28(m，1H)5.12(t，J＝7.69Hz，1H)6.60(d，J＝15.38Hz，1H)6.96(d，J＝15.38Hz，1H)7.03-7.18(m，5H)7.42-7.47(m，1H)7.51-7.57(m，1H)7.75(dd，J＝8.35，5.27Hz，1H)7.84(d，J＝2.20Hz，1H)8.40-8.57(m，2H)8.88(d，J＝1.76Hz，1H)9.38(s，1H).

实施例253

(E)-N-{(S)-1-[5-氯-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰胺，双-三氟乙酸盐

LC/MS m/z 570(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm3.06-3.16(m，2H)5.15(t，J＝7.69Hz，1H)6.52(d，J＝3.52Hz，1H)6.61(d，J＝15.82Hz，1H)6.97(d，J＝15.82Hz，1H)7.04-7.11(m，3H)7.12-7.19(m，2H)7.37-7.48(m，2H)7.50-7.56(m，1H)7.85(d，J＝2.20Hz，1H)8.22(d，J＝2.20Hz，1H)8.33(d，J＝2.20Hz，1H)9.39(s，1H).

实施例254

(S，E)-4-(5-氯-2-(1-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰胺基)乙基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

254A.{4-[2-((S)-1-叔-丁氧羰基氨基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：254A通过类似关于82E所述的程序，使用Cs₂CO₃取代KHCO₃，从(S)-2-(叔-丁氧羰基氨基)丙酸与82D制备。LC/MS m/z 361(M+H)⁺.

254B.(S)-4-(2-(1-氨基乙基)-5-氯-1H-咪唑-4-基)苯基氨基甲酸甲酯，双-三氟乙酸盐：254B通过类似关于52B所述的程序，从254A制备。LC/MS m/z 295(M+H)⁺.

254C.实施例254通过类似62C的程序，从254B与62B制备。LC/MSm/z 527(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.42(d，J＝6.60Hz，3H)，3.66(s，3H)，5.00-5.11(m，1H)，6.72-6.94(m，2H)，7.49-7.64(m，4H)，7.68-7.83(m，2H)，7.91(d，J＝2.20Hz，1H)，8.67(d，J＝7.70Hz，1H)，9.78(s，1H)，9.86(s，1H).

实施例255

1-[4-氯-2-((E)-2-{(S)-1-[5-氯-4-(2-氧-1，2-二氢-吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-乙烯基)-苯基]-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯，三氟乙酸盐

实施例255通过类似62C的程序，使248B与207C偶联而制成。LC/MS m/z 618(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ1.28(t，J＝6.87Hz，3H)3.02-3.16(m，2H)4.31(q，J＝7.15Hz，2H)5.06-5.17(m，1H)6.60(d，J＝15.39Hz，1H)6.67-6.75(m，2H)6.94-7.18(m，7H)7.36(d，J＝7.70Hz，1H)7.41-7.48(m，1H)7.49-7.55(m，1H)7.84(d，J＝2.20Hz，1H)8.74(s，1H).

实施例256

1-[4-氯-2-((E)-2-{(S)-1-[5-氯-4-(2-氧-1，2-二氢-吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-乙烯基)-苯基]-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸三氟乙酸盐

实施例256通过将实施例255以1N NaOH(1.0毫升)处理2小时而制成。以水稀释混合物，并以1.0M HCl酸化。用EtOAc萃取悬浮液，并使合并的有机萃取液以硫酸钠干燥，过滤，及浓缩。将粗制反应物质以MeOH稀释，并通过反相HPLC纯化。LC/MS m/z 590(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ2.99-3.17(m，2H)5.12(t，J＝7.69Hz，1H)6.59(d，J＝15.82Hz，1H)6.69-6.77(m，2H)6.96-7.19(m，6H)7.38(d，J＝7.91Hz，1H)7.42-7.48(m，1H)7.49-7.56(m，1H)7.83(d，J＝2.20Hz，1H)8.69(s，1H).

实施例257

(E)-N-[(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-1H-咪唑-2-基]-2-(4-氯-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰胺三氟乙酸盐

257A.[(S)-1-[4-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯：(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丙酸根据类似82A-C的程序，从市购可得的1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醛制备。LC/MS m/z 284.2(M+H)⁺。使此中间体与1B缩合，并通过类似关于1C所述的程序，将所形成的中间体以NH₄OAc处理，获得257A。LC/MS m/z 425.4(M+H)⁺.

257B.6-{2-[(S)-1-氨基-2-(4-氯-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-1H-吲唑-3-基胺，双-三氟乙酸盐：使257A(0.495克，1.166毫摩尔)溶于ACN(20毫升)中，并添加NCS(0.171克，1.283毫摩尔)。将所形成的溶液于氮气及80℃下搅拌4小时，然后留置在室温下过夜。以EtOAc稀释反应混合物，并以水与盐水洗涤，接着以无水硫酸钠干燥，过滤，及蒸发。使粗产物再溶于乙醇(5毫升)中，并添加肼(0.5毫升，15.93毫摩尔)。将所形成的深色溶液于在微波反应器中150℃下加热20分钟，然后蒸发，以去除EtOH。使粗产物于EtOAc与水之间分配，并以EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，并以Na₂SO₄干燥。过滤溶液，并蒸发，且使所形成的残留物通过反相HPLC纯化，获得[(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-1H-咪唑-2-基]-2-(4-氯-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯。LC/MS m/z 471.1(M+H)⁺.¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 8.05(1H，s)，7.85(1H，d，J＝8.2Hz)，7.67(2H，s)，7.35(1H，d，J＝8.2Hz)，4.96-5.14(1H，m)，3.74(3H，s)，3.31(2H，d，J＝6.6Hz)，2.02(3H，s)，1.33(9H，s)。将此中间体以TFA的DCM溶液处理，获得257B，为灰白色固体。LC/MS m/z 371.1(M+H)⁺.

257C.实施例257通过类似62C的程序，从62B与257B制备。LC/MSm/z 603.0(M+H)⁺.

实施例258

(E)-N-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-[5-氯-2-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙烯酰胺，三氟乙酸盐

258A.(E)-3-[5-氯-2-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙烯酸叔-丁酯：向冷却至0℃的PPh₃(2.483克，9.47毫摩尔)与CCl₄(15毫升)中，添加TEA(0.605毫升，4.34毫摩尔)与TFA(0.274毫升，3.55毫摩尔)，并将溶液搅拌10分钟，然后添加4-氯-2-碘苯胺(1克，3.95毫摩尔)，且将反应物于回流下加热过夜。使反应混合物冷却至室温，并蒸发。使所形成的残留物溶于己烷中，过滤，及浓缩。使所形成的黄色油溶于AcOH(15毫升)中。添加叠氮化钠(0.7克，10.77毫摩尔)，并将反应物于70℃下加热3小时。在真空下去除溶剂，并使所形成的残留物通过快速色谱纯化，获得1-(4-氯-2-碘苯基)-5-三氟甲基-1H-四唑与N-(4-氯-2-碘苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺的混合物。关于四唑中间体，¹H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 7.35(d，J＝8.34Hz，1H)7.59(dd，J＝8.59，2.27Hz，1H)8.06(d，J＝2.27Hz，1H)。使此1-(4-氯-2-碘苯基)-5-三氟甲基-1H-四唑(0.4克，1.068毫摩尔)与N-(4-氯-2-碘苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(0.2克，0.572毫摩尔)的混合物溶于DMF(2毫升)中，并脱气。添加K₂CO₃(0.4克，2.89毫摩尔)、DABCO(4.55毫克，0.041毫摩尔)、乙酸钯(II)(4.80毫克，0.021毫摩尔)及丙烯酸叔-丁酯(1毫升，6.89毫摩尔)，并将混合物在110℃下于密封管中加热过夜。使反应混合物蒸发，并通过快速色谱纯化，获得258A，为褐色油。LC/MS m/z 375.3(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.46(s，9H)6.36(d，J＝15.94Hz，1H)6.81(d，J＝15.39Hz，1H)7.33(d，J＝8.79Hz，1H)7.58(dd，J＝8.24，2.20Hz，1H)7.83(d，J＝2.20Hz，1H).

258B.(E)-3-[5-氯-2-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙烯酸：于258A(0.35克，0.934毫摩尔)的二噁烷(4毫升)溶液中，添加4N HCl(8毫升)的二噁烷溶液，并将溶液搅拌2天。在真空下去除溶剂，并获得258B，为黄褐色固体。LC/MS m/z 319.2(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.71-6.76(d，J＝15.912Hz，1H)6.79-6.86(d，J＝15.91Hz，1H)7.83-7.87(dd，J＝8.34，2.27Hz，1H)7.88-7.93(d，J＝8.59Hz，1H)8.33(d，J＝2.27Hz，1H)12.76(bs，1H).

258C.实施例258通过类似62C的程序，从258B与110A制备。LC/MS m/z 653.2(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm3.17-3.24(m，2H)5.23(t，J＝7.97Hz，1H)6.71-6.77(d，J＝15.39Hz，1H)6.77-6.84(d，J＝15.39Hz，1H)7.13-7.21(m，3H)7.21-7.28(m，2H)7.48(d，J＝9.89Hz，1H)7.61-7.65(d，J＝8.79Hz，1H)7.66-7.73(m，2H)7.93(d，J＝8.79Hz，1H)8.04(d，J＝2.20Hz，1H).

实施例259

(E)-N-{(S)-1-[5-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰胺，三氟乙酸盐

259A.{(S)-1-[5-氯-4-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔-丁酯：于氢化钠(60％分散液；0.091克，2.268毫摩尔)在DMF(4.54毫升)的悬浮液内，经20分钟分次添加1D(1.0克，2.268毫摩尔)。发现气体释出，并将所形成的橙褐色悬浮液激烈搅拌1.5小时。于所形成的透明橙色溶液中，添加SEM-C1(0.421毫升，2.382毫摩尔)，获得黄色悬浮液。30分钟后，用水使反应淬灭，并以EtOAc萃取(2x)。用盐水洗涤合并的有机层，以Na₂SO₄脱水干燥，过滤，及浓缩，而得淡黄色固体，重量1.26克。于硅胶上通过柱层析(梯度洗脱0-25％EtOAc/己烷)纯化，获得0.929克(72％)259A，为白色固体。LCMS m/z 571.3(M+H)⁺与573.3(M+2+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.94(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.90(dd，J＝10.8，1.5Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.1，6.8Hz，1H)，7.26-7.19(m，3H)，7.15-7.12(m，2H)，5.31-5.28(m，2H)，5.18-5.13(m，1H)，4.92(d，J＝11.4Hz，1H)，3.40-3.35(m，2H)，3.28-3.21(m，2H)，1.40(s，9H)，0.90-0.76(m，2H)，-0.03(s，9H).¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)δ：-106.35.

259B.{(S)-1-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-6-基)-5-氯-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔-丁酯：使用通过Palermo(Tetrahedron Letters，1996，37(17)，2885)所述程序的改良。于含有叔-丁醇钾(0.913克，8.13毫摩尔)的DMF(16.27毫升)悬浮液的火焰干燥烧瓶内，添加乙酰异羟肟酸(0.610克，8.13毫摩尔)。将所形成的悬浮液于室温下激烈搅拌40分钟，然后添加259A(0.929克，1.627毫摩尔)。将所形成的黄色悬浮液在室温下激烈搅拌19小时。将反应物倾倒在冰上，以水与饱和NH₄Cl稀释，并以EtOAc萃取(2x)。以盐水洗涤合并的有机层，以Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩成大约100毫升EtOAc。添加甲醇(50毫升)，并将反应物搅拌3小时，接着浓缩，获得透明黏稠黄色油，重量1.10克。于硅胶上通过柱色谱(梯度洗脱0-100％EtOAc∶己烷)纯化，获得0.712克(75％)259B，为白色泡沫物。LCMS m/z 584.3(M+H)⁺与586.3(M+2+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：8.05(s，1H)，7.94(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，1H)，7.27-7.16(m，5H)，5.45-5.41(m，1H)，5.29(d，J＝11.6Hz，1H)，5.19-5.15(m，1H)，4.92(d，J＝11.0Hz，1H)，4.42(d，2H，NH₂)，3.45-3.37(m，2H)，3.35-3.23(m，2H)，1.40(s，9H)，0.91-0.85(m，1H)，0.82-0.76(m，1H)，-0.03(s，9H).

259C.6-[2-((S)-1-氨基-2-苯基-乙基)-5-氯-1H-咪唑-4-基]-1，2-苯并异噁唑-3-基胺：使259B(0.547克，0.936毫摩尔)与PPTS(0.259克，1.030毫摩尔)在MeOH(1.873毫升)中的透明无色溶液温热至60℃，历时8小时。浓缩反应物，而得白色固体，并使固体于水与EtOAc之间分配。层分离，并以EtOAc萃取水层(1x)。将合并的有机层以盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩，而得透明无色残留物0.525克。LCMS m/z 454.4(M+H)⁺。使残留物溶于20％TFA/CH₂Cl₂(40毫升)中，获得透明无色溶液。30分钟后，浓缩反应物。通过制备型反相HPLC(MeOH∶水∶0.1％TFA)纯化，获得透明残留物，重量0.339克。LCMS m/z 354.4(M+H)⁺与356.3(M+2+H)⁺.¹H NMR(500MHz，MeOD₄)δ：7.81(d，J＝8.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.54(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)，7.32-7.25(m，3H)，7.15(d，J＝8.2Hz，2H)，4.59(dd，J＝9.4，6.3Hz，1H)，3.39(dd，J＝13.2，9.4Hz，1H)，3.34-3.32(m，1H)。使此残留物于EtOAc与饱和NaHCO₃之间分配，并层分离。以EtOAc萃取水层(1x)。将合并的有机层以盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩成0.213克(64％)259C，为淡黄色泡沫物。

259D.实施例259根据62C中所述的程序，通过使62B与259C偶联制备，为TFA盐。LCMS m/z 586.5(M+H)⁺与588.4(M+2+H)⁺及590.4(M+4+H)⁺.¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：9.84(s，1H)，8.82(d，J＝8.2Hz，1H)，7.92(d，J＝2.2Hz，1H)，7.86(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.26-7.23(m，2H)，7.19-7.15(m，3H)，6.84(d，J＝16.0Hz，1H)，6.78(d，J＝16.0Hz，1H)，5.21(dd，J＝15.1，8.0Hz，1H)，3.22(d，J＝13.7，6.6Hz，1H)，3.06(dd，J＝13.2，8.2Hz，1H).

实施例260

N-{(S)-1-[5-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙酰胺，三氟乙酸盐

实施例260根据62C中所述的程序，通过使63A与259C偶联制成，为TFA盐。LCMS m/z 588.4(M+H)⁺与590.4(M+2+H)⁺及592.4(M+4+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：9.44(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.53(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H)，7.50(d，J＝2.2Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25-7.15(m，3H)，7.13-7.10(m，2H)，5.14(t，J＝7.9Hz，1H)，3.20(dd，J＝13.6，7.9Hz，1H)，3.11(dd，J＝13.6，7.9Hz，1H)，2.69-2.65(m，2H)，2.46(t，J＝7.0Hz，2H).

下列表1中的其它实施例使用上述方法及其它有机合成领域技术人员已知的方法(其应为熟练执行者所明了)的组合而制成。

实施例261

(E)-N-{(S)-1-[5-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰胺

实施例262

6-(5-氯-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-2-氧-1，2-二氢-喹啉-4-羧酸酰胺

实施例263

[4-(5-氯-2-{1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-噻唑-2-基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯

实施例264

(4-{5-氯-2-[1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯

实施例265

(4-{5-氯-2-[1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯

实施例266

[4-(5-氯-2-{2-(4-氯-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯

实施例267

(4-{5-氯-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-(6-氧-1，6-二氢-吡啶-3-基)-乙基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲基酯

267A.(4-{2-[(S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-5-氯-3H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯从市购可得的6-甲氧基吡啶-3-甲醛通过类似于82A-F的程序制备。向该中间体(50毫克，0.124毫摩尔)的CHCl₃(5mL)溶液中添加TMS-I(0.017毫升，0.124毫摩尔)，并将反应物60℃下加热72小时。反应混合物用甲醇淬灭并蒸发。形成的残留物用亚硫酸钠洗涤，并通过反相HPLC纯化，得到267A。LCMS m/z 388.2(M+H)⁺.

267B.实施例267：标题化合物从267A和62B通过类似于62E的程序制备。LC/MS m/z 620.3(M+H)⁺.

实施例268[4-(5-氯-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-氧-3-哌嗪-1-基-丙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯

实施例268用哌嗪取代吗啉，通过类似于实施例174的程序，从实施例170制备。LC/MS m/z 639.2(M+H)⁺.

实施例269

6-(5-氯-2-{(S)-2-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-2-氧-1，2-二氢-喹啉-4-羧酸，三氟乙酸盐

实施例269用NaOH的MeOH溶液水解实施例270而制备。LCMSm/z 679.1(M+H)⁺.¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.27-3.31(m，2H)，3.80(s，3H)，5.37-5.41(m，1H)，6.74(d，J＝15.7Hz，1H)，7.10(d，J＝15.7Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.65(dd，J＝2.2Hz，8.8Hz，1H)，7.86(dd，J＝2.2Hz，8.8Hz，1H)，7.97(d，J＝2.2Hz，1H)，8.71(d，J＝2.2Hz，1H)，9.51(s，1H).

实施例270

6-(5-氯-2-{(S)-2-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-2-氧-1，2-二氢-喹啉-4-羧酸甲酯，三氟乙酸盐

实施例270根据下列次序制备成TFA盐。通过用271B替代82D，根据82E中描述的程序形成咪唑。通过类似于82F的程序氯化咪唑和吡唑环。根据1E所述程序进行Boc基团去保护。根据62C描述的程序进行酰胺偶联，得到实施例270。LC/MS m/z 693.3(M+H)⁺.¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.28-3.34(m，2H)，3.81(s，3H)，4.01(s，3H)，5.38-5.41(m，1H)，6.74(d，J＝15.7Hz，1H)，7.10(d，J＝15.7Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.65(dd，J＝2.2Hz，8.3Hz，1H)，7.87(dd，J＝2.2Hz，8.3Hz，1H)，7.97(d，J＝2.2Hz，1H)，8.65(d，J＝2.2Hz，1H)，9.51(s，1H).

实施例271

6-{2-[(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-2-氧-1，2-二氢-喹啉-4-羧酸，三氟乙酸盐

271A.6-乙酰基-2-氧-1，2-二氢-喹啉-4-羧酸甲酯：根据274A描述的程序，用6-溴-2-氧-1，2-二氢-喹啉-4-羧酸甲酯替代1-(4-氯-2-碘苯基)-1H-四唑，制备271A。LCMS m/z 246.2.0(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.68(s，3H)，4.05(s，3H)，7.34(s，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，8.19(dd，J＝1.7Hz，8.8Hz，1H)，9.08(d，J＝1.7Hz，1H)，12.23(s，1H).

271B.6-(2-溴-乙酰基)-2-氧-1，2-二氢-喹啉-4-羧酸甲酯：向溴化铜(II)(0.730g，3.27毫摩尔)在乙酸乙酯(6.0毫升)的回流悬浮液中，添加271A(0.444g，1.635毫摩尔)在氯仿(6.0毫升)中的悬浮液。5小时后，反应物冷却至室温并浓缩。残留物溶于DMF，然后加水，得到褐色悬浮液。过滤收集固体，用水清洗，并风干。固体悬浮在氯仿中，声波震荡，过滤，得到271B(0.43g，HPLC检测60％，74％纯)，为褐色固体。LCMS m/z 324.0(M+H)⁺和326.0(M+2+H)⁺.¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：3.95(s，3H)，4.89(s，2H)，7.01(d，J＝2.2Hz，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，8.16(dd，J＝2.2Hz，8.8Hz，1H)，8.78(d，J＝2.2Hz，1H)，12.47(s，1H).

271C.实施例271根据下列顺序制备成TFA盐。通过用271B替代82D，根据82E中描述的程序形成咪唑。根据1E所述程序进行Boc基团去保护。根据62B描述的程序进行酯的水解。根据62C描述的程序进行酰胺偶联，得到实施例271。LCMS m/z 611.3(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.31-3.48(m，2H)，3.81(s，3H)，5.40-5.44(m，1H)，6.12(d，J＝2.2Hz，1H)，6.75(d，J＝15.4Hz₅1H)，7.14(d，J＝15.4Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.49-7.51(m，2H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.68(dd，J＝2.2Hz，8.8Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.86(dd，J＝2.2Hz，8.8Hz，1H)，7.99(d，J＝2.2Hz，1H)，8.68(d，J＝2.2Hz，1H)，9.51(s，1H).

表1中的实施例272和273通过类似于实施例164的程序制备。

实施例272

1-[2-((E)-2-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-乙烯基)-4-氯-苯基]-1H-吡唑-4-羧酸

实施例273

1-[2-(2-{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-乙基)-4-氯-苯基]-1H-吡唑-4-羧酸

实施例274

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丁-2-烯酰基氨基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

274A.1-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-乙酮：火焰干燥的烧瓶，含有来自62B的替代合成法的1-(4-氯-2-碘苯基)-1H-四唑(2.15克，7.01毫摩尔)以及氯化双(三苯基膦)钯(II)(0.246克，0.351毫摩尔)，将其用氩气吹扫。接着，添加脱气的甲苯(23.38毫升)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(2.61毫升，7.72毫摩尔)。形成的悬浮液温热至回流，得到透明的黄-橙色溶液。1.5小时后，将深色悬浮液冷却至室温，通过0.45微米玻璃膜滤器过滤，用EtOAc洗脱，并浓缩，得到透明的橙-褐色液体。将该液体在1∶1THF∶1.0N HCl(100毫升)中的多相混合物剧烈搅拌，。3小时后，加入EtOAc并进行层分离。有机层用饱和KF清洗，产生的悬浮液过滤去除固体。分离层，有机层用盐水清洗，Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，得到黑色固体。通过快速色谱纯化，得到274A(1.14g，73％)，为灰白色固体。LCMS m/z 223.0(M+H)⁺和225.0(M+2+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.92(s，IH)，7.84(d，J＝2.2Hz，IH)，7.70(dd，J＝8.4，2.2Hz，IH)，7.46(d，J＝8.4Hz，IH)，2.46(s，3H).

274B.(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丁-2-烯酸：可由反相HPLC分离的3∶1E-烯醇化物∶Z-烯醇化物混合物，根据关于62A的程序，通过274A和2-(二甲氧基磷酰基)乙酸叔丁酯的反应进行制备。根据关于1E的程序对E-烯醇化物去保护，得到274B。LCMS m/z 265.0(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：9.48(s，IH)，7.64(dd，J＝8.8，2.2Hz，IH)，7.61(d，J＝8.8Hz，IH)，7.60(d，J＝1.8Hz，IH)，5.71-5.70(m，IH)，2.11(d，J＝1.1Hz，3H).

274C.实施例274根据对62C描述的程序，用52B的游离碱偶联274B而制备成TFA盐。LCMS m/z 617.2(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ：9.43(s，IH)，7.63(dd，J＝8.2，2.2Hz，IH)，7.59(d，J＝8.2Hz，IH)，7.56(d，J＝2.2Hz，IH)，7.53(bs，4H)，7.29-7.26(m，2H)，7.22-7.19(m，IH)，7.15(d，J＝7.2Hz，2H)，5.85(d，J＝L1Hz，IH)，5.18(t，J＝8.0Hz，IH)，3.75(s，3H)，3.27-3.17(m，2H)，1.96(d，J＝1.1Hz，3H).

实施例275

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[(Z)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丁-2-烯酰基氨基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯

实施例275通过对274B和274C描述的程序，用274B中产生的Z-烯醇化物而制备。LCMS m/z 617.2(M+H)⁺.

实施例276

[4-(2-{(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-苯基-乙基}-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

276A[(S)-1-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：使((S)-1-苄基-2-氧-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(7.25克，29.0毫摩尔)，丙酮醛(40％水溶液，15毫升，98毫摩尔)和7N氨水(50毫升)在20毫升MeOH中的混合物室温下搅拌过夜。真空下去除溶剂，留下粗制品，为褐色固体。LC/MS m/z 302.3(M+H)⁺.

276B.[(S)-1-(4-溴-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：0℃下，向溶解在氯仿(250毫升)中的来自276A的粗制品中添加NBS(5.22克，29毫摩尔)。搅拌3小时后，用水、盐水清洗反应混合物，并经硫酸钠干燥，过滤，真空下去除溶剂。粗制品用3∶7乙酸乙酯∶己烷洗脱通过硅胶垫，得到所要的产物。LC/MS m/z 382.2(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)dppm 1.35(s，9H)2.06(s，3H)3.15-3.27(m，2H)4.79(q，J＝7.03Hz，1H)5.37(d，J＝7.91Hz，1H)7.09(d，J＝6.59Hz，2H)7.17-7.27(m，3H)10.20(s，br，1H).

276C.{4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-苯基-乙基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：向276B(510毫克，1.341毫摩尔)的DME(15毫升)溶液中，添加4-(甲氧基羰基氨基)-苯基硼酸(392毫克，2.012毫摩尔)和碳酸钠(355毫克，3.35毫摩尔)。混合物脱气，用氮气吹扫，室温下添加双(三叔丁基膦)钯(0)(34.3毫克，0.067毫摩尔)。反应混合物85℃和氮气下搅拌12小时。过滤混合物，从滤液除去溶剂，留下276C，为粗制品。LC/MS m/z 451.2(M+H)⁺.

276D.{4-[2-((S)-1-氨基-2-苯基-乙基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯，双-三氟乙酸盐：276D通过类似于1E的程序，从276C制备。LC/MS m/z 351.2(M+H)⁺.

276E.实施例276：标题化合物通过类似于62E的程序，从276D和62B制备。LC/MS m/z 583.0(M+H)⁺.¹HNMR(SOO MHz，CD₃OD)δppm2.36(s，3H)3.24-3.35(m，1H，与溶剂峰重叠)3.42(dd，J＝13.75，7.70Hz，1H)3.75(s，3H)5.28(t，J＝8.25Hz，1H)6.72(d，J＝15.95Hz，1H)7.12(d，J＝15.40Hz，1H)7.18(d，J＝7.15Hz，2H)7.26(t，J＝7.15Hz，1H)7.28-7.34(m，2H)7.36(d，J＝8.80Hz，2H)7.54-7.62(m，3H)7.68(dd，J＝8.25，2.20Hz，1H)7.97(d，J＝2.20Hz，1H)9.51(s，1H).

实施例277

[4-(2-{(S)-1-[3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-2-苯基-乙基}-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲基酯，三氟乙酸盐

实施例277通过类似于62C的程序，从276D和63A制备。LC/MSm/z 585.1(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δppm 2.36(s，3H)2.50-2.56(td，J＝7.15，2.75Hz，2H)2.67(td，J＝7.15，2.75Hz，2H)3.21(dd，J＝13.75，8.80Hz，1H)3.31(dd，J＝13.75，8.80Hz，1H，与溶剂峰重叠)3.76(s，3H)5.16(t，J＝8.25Hz，1H)7.12(d，J＝6.60Hz，2H)7.21-7.30(m，3H)7.36(d，J＝8.25Hz，2H)7.42(d，J＝8.25Hz，1H)7.47(dd，J＝8.25，2.20Hz，1H)7.52(d，J＝2.20Hz，1H)7.60(d，J＝8.25Hz，2H)9.46(s，1H).

实施例278

[4-(2-{(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-苯基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲基酯，三氟乙酸盐

{4-[2-((S)-1-氨基-2-苯基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯，双-三氟乙酸盐，通过52A的TFA/DCM去保护而制备。实施例278按照类似于62C的程序，从该中间体和62B制备。LC/MS m/z 569(M+H)⁺.¹HNMR(400MHz，DMSO)δppm 3.20-3.40(m，2H)3.67(s，3H)5.24-5.34(m，J＝7.03Hz，1H)6.75-6.91(m，2H)7.17-7.23(m，3H)7.24-7.30(m，2H)7.54(d，J＝8.35Hz，2H)7.62-7.66(m，2H)7.71-7.80(m，2H)7.94(d，J＝2.20Hz，1H)8.98(s，1H)9.85(s，1H).

实施例279

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

实施例279通过类似于62C的程序，从189A和254B制备。LC/MSm/z 525(M+H)⁺.¹HNMR(400MHz，DMSO)δ1.42(d，J＝7.03Hz，3H)，3.66(s，3H)，4.96-5.06(m，1H)，7.50-7.63(m，5H)，7.86-7.88(m，J＝3.52Hz，1H)，8.02(d，J＝1.76Hz，1H)，9.39(d，J＝7.47Hz，1H)，9.79(s，1H)10.01(s，1H).

实施例280

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯，三氟乙酸盐

280A.[4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯：向1-(4-氨基苯基)乙酮(1.0克，7.40毫摩尔)和吡啶(0.898毫升，11.10毫摩尔)在THF(20毫升)的搅拌溶液中，添加氯甲酸2-甲氧基乙酯(1.128克，8.14毫摩尔)。反应混合物搅拌过夜。反应混合物溶解在EtOAc中，用水、接着用盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩，留下黄褐色固体。该物质溶解在氯仿中，用溴(0.457毫升，8.88毫摩尔)在室温下处理。搅拌1小时后，浓缩反应混合物。LC/MS显示所需的产物和双-溴化副产物二者；该物质继续进行，无需纯化。

280B.(S)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2-[4-(2-甲氧基-乙氧基羰基氨基)-苯基]-2-氧-乙酯：室温下，向(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸(1.317克，6.96毫摩尔)在DMF(15毫升)的搅拌溶液中，添加碳酸铯(1.360克，4.18毫摩尔)。30分钟后，逐滴添加溶于DMF(10毫升)中的280A(2.2克，3.48毫摩尔)，并且混合物室温下搅拌过夜。反应混合物在EtOAc和水∶盐水(1∶1)之间分配。有机提取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到黄色固体。LC/MS m/z 351(M-H)”.

280C.实施例280：标题化合物通过类似关于82E描述的程序，从280B形成咪唑，通过类似于1D的程序氯化，通过类似于1E的程序，用TFA/DCM除去Boc基团，并且随后通过类似于62C的程序，与62B进行酰胺偶联，从而制备。LC/MS m/z 571(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.42(d，J＝7.15Hz，3H)，3.27(s，3H)，3.50-3.61(m，2H)，4.18-4.25(m，2H)，4.97-5.11(m，1H)，6.73-6.84(m，1H)，6.85-6.98(m，1H)，7.48-7.64(m，4H)，7.70-7.79(m，2H)，7.91(d，J＝2.20Hz，1H)，8.67(d，J＝8.25Hz，1H)，9.80-9.93(m，2H)，12.48-12.65(s，1H).

实施例281(4-{5-氯-2-[1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-(1H-吡唑-3-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

实施例281用关于实施例131所描述的步骤，从市购可得的1H-吡唑-3-甲醛开始，进行制备。LC/MS m/z 593.1(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，DMSOd₆)δppm 9.86(1H，s)，9.78(1H，s)，8.72(1H，d，J＝8.2Hz)，7.92(1H，d，J＝2.2Hz)，7.68-7.77(2H，m)，7.54-7.61(2H，m)，7.48-7.54(2H，m)，7.46(1H，s)，6.77-6.89(2H，m)，5.90(1H，d，J＝2.2Hz)，5.19-5.28(1H，m)，3.66(3H，s)，3.22(1H，dd，J＝14.3，7.7Hz)，3.07(1H，dd，J＝14.6，7.4Hz).

实施例282

(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丁-2-烯酸{(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-酰胺，三氟乙酸盐

实施例282通过类似于62C的程序，偶联274B和110A而制备。LC/MS m/z 599.2(M+H)⁺.

实施例283

[4-(6-{(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-苯基-乙基}-2-氧-1，2-二氢-吡啶-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲基酯，三氟乙酸盐

实施例283通过类似于62C的程序，偶联64B(对映异构体A)和62B而制备。LC/MS m/z 596.3(M+H)⁺.

实施例284

[4-(2-{(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-丙基}-5-氯-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐

284A.{(S)-3-苄氧基羰基氨基-3-[4-氯-5-(4-甲氧基羰基氨基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯：284A通过类似于82E-F的程序，从82D和(S)-2-苄氧基羰基氨基-4-叔丁氧基羰基氨基-丁酸制备。LC/MS m/z 558.3(MH-H)⁺.¹H NMR(500MHz₅CD₃OD)δppm 7.50(d，J＝8.80Hz，2H)7.40(m，3H)7.15-7.27(m，4H)4.98(q，J＝12.65Hz，2H)4.67(t，J＝7.42Hz，1H)3.64(s，3H)3.20(m，4H)2.95-3.09(m，2H)1.95-1.86(m，2H)1.31(s，9H).

284B.{4-[2-((S)-1-氨基-3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-5-氯-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：向284A(1.42克，2.54毫摩尔)的脱气溶液内，加入钯/碳(0.014克，0.127毫摩尔)，并将反应物在室温和氢气球下搅拌5分钟。通过Celite垫过滤反应物，并蒸发，得到284B。LC/MS m/z 424.3(Mt-H)⁺.¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δppm 7.50(d，J＝8.25Hz，2H)7.39(d，J＝8.80Hz，2H)3.82(t，J＝7.15Hz，1H)3.61(s，3H)3.21(s，1H)3.20(m，1H)2.98(dd，J＝13.20，6.60Hz，2H)2.55-2.54(s，3H)1.81(dd，J＝13.20，6.60Hz，2H)1.28(s，9H).

284C.实施例284通过类似于62C的程序，从284B和62B制备。LC/MS m/z 656.3(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 12.57(s，1H)9.86(s，1H)9.79(s，1H)7.91(s，1H)7.69-7.77(m，2H)7.57-7.61(m，2H)7.51-7.55(m，2H)6.87-6.93(m，1H)6.80-6.86(m，1H)6.77(t，J＝5.50Hz，1H)5.00(q，J＝7.70Hz，1H)3.66(s，3H)2.83-2.98(m，2H)1.94-2.02(m，1H)1.81-1.92(m，1H)1.35(s，9H).

实施例285

[4-(2-{(S)-3-氨基-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-丙基}-5-氯-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲基酯，双-三氟乙酸盐

实施例285从实施例284通过用TFA的DCM溶液处理以去除Boc保护基而制备。LC/MS m/z 556.2(M+H)⁺.

表1中实施例286-299以库形式从羧酸实施例170和适当的市购可得的胺用下列程序制备。酸溶于无水DMF(20毫升)中，并添加HATU和DIPEA。混合物搅拌2分钟，然后将溶液加入胺中。反应物搅拌6小时，此时LC-MS显示反应完成。样品转入96深孔板并通过反相HPLC纯化。

实施例287

(4-{5-氯-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-3-氧-丙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯

实施例288

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-氧-3-硫代吗啉-4-基-丙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯

实施例289

(4-{5-氯-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-3-氧-丙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯

实施例290

(4-{5-氯-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-氧-丙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯

实施例291

[4-(2-{(S)-3-(4-乙酰基-全氢-1，4-二氮杂卓-1-基)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-氧-丙基}-5-氯-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯

实施例292

(4-{5-氯-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-氧-3-(2-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯

实施例293

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-[3-(4-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-3-氧-丙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯

实施例294

(1S，4S)-5-{(S)-3-[5-氯-4-(4-甲氧基羰基氨基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-丙酰基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯

实施例295

(4-{5-氯-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-氧-3-(8-氧-1，5，6，8-四氢-2H，4H-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-α][1，5]二吖辛因-3-基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯

实施例296

[4-(5-氯-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-全氢-1，4-二氮杂卓-1-基]-3-氧-丙基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯

实施例297

(4-{5-氯-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-(1-甲基-六氢-吡咯并[1，2-α]吡嗪-2-基)-3-氧-丙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯

实施例298

(4-{5-氯-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-氧-3-((1S，5R)-8-氧-1，5，6，8-四氢-2H，4H-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-α][1，5]二吖辛因-3-基)-丙基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯

实施例299

(4-{5-氯-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬-4-基)-3-氧-丙基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯

下表1系总结了上述合成的本发明化合物的代表性实施例。

表1

实用性

本发明化合物为XIa因子的抑制剂，并可用作抗凝血剂，用于治疗或预防哺乳动物中血栓栓塞性病症(即XIa因子有关的病症)。一般而言，血栓栓塞性病症是血凝块所造成的循环疾病(即，涉及纤维蛋白形成、血小板活化和/或血小板凝集的疾病)。于本文中使用的术语″血栓栓塞性病症″包括动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管或脑血管血栓栓塞性病症，及在心腔中或在外周循环中的血栓栓塞性病症。本文中使用的术语″血栓栓塞性病症”还包括特定病症，选自但不限于不稳定绞痛或其它急性冠脉综合征、心房纤颤、首次或复发心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、周围动脉闭塞性疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾脏栓塞、肺栓塞及由于医疗植入物、装置或程序所造成的血栓形成，所述医疗植入物、装置或程序中血液曝露于促进血栓形成的人造表面。医疗植入物或装置包括但不限于：修复瓣膜、人造瓣膜、留置导管、支架、血液氧合器、转流管、血管通路口、心室辅助装置及人工心脏或心腔，以及血管移植物。程序包括但不限于：心肺旁路、经皮冠状介入术及血液透析。

应注意的是，血栓形成包括闭塞(例如旁路术后)与再闭塞(例如经皮冠状动脉腔内成形术期间或之后)。血栓栓塞性病症可由于一些状况造成，包括但不限于动脉粥氧硬化、手术或手术并发症、长期不活动、动脉纤颤、先天性血栓形成倾向、癌症、糖尿病、药物或激素的作用及妊娠并发症。本发明化合物的抗凝血作用据认为是由于抑制了参与凝血级联和/或接触活化系统的丝氨酸蛋白酶所致，更具体地，是抑制了凝血因子：XIa因子、VIIa因子、IXa因子、Xa因子、血浆激肽释放酶或凝血酶。

本文中使用的术语″血栓形成″指血栓的形成或存在；在血管内凝块，其可造成由该血管所供应的组织缺血或梗死。本文中使用的术语″栓塞″指动脉被血块或外来物质突然闭塞，该血块或物质是被血流带到其留住的位置。本文中使用的术语″血栓栓塞性″指血管被血栓形成物质阻塞，该物质被血流从起源位置携带，以堵塞另一血管。本文中使用的术语″中风″指栓塞性中风或动脉粥样硬化血栓性中风，由颈总动脉、颈内动脉或大脑内动脉的阻塞性血栓形成而发生。

本发明化合物也是血浆激肽释放酶抑制剂，并可作为消炎剂使用，用于治疗或预防与接触活化系统的激活有关的疾病(即，血浆激肽释放酶有关联的病症)。一般而言，接触活化系统病症是由血液在人造表面上的活化所造成的疾病，该表面包括修复瓣膜或其它植入物、留置导管、支架、心肺旁路、血液透析、微生物(例如细菌、病毒)或其它程序，其中血液曝露于促进接触活化、血凝块(即涉及纤维蛋白形成、血小板活化和/或血小板凝集的疾病)的人造表面。接触活化亦可发生于细胞表面、细胞受体或胞外基质上，接触活化系统的疾病还包括全身炎症反应综合征、败血病、急性呼吸窘迫综合征、遗传性血管水肿或接触活化成份或其抑制剂(血浆激肽释放酶、XIIa因子、高分子量激肽原、C1-酯酶抑制剂)的其它先天性或后天性缺乏。其亦可包括关节、血管或其它哺乳动物器官的急性与慢性炎症。

本发明化合物作为凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa、血浆激肽释放酶或凝血酶的抑制剂的有效性，可分别使用相关的经纯化丝氨酸蛋白酶，与适当合成底物测定。发色或发光底物被相关的丝氨酸蛋白酶水解的速率，于本发明化合物不存在与存在下测量。pNA(对硝基苯胺)释出造成的底物水解，通过测量405纳米下吸光度的增加以分光光度方式监测，或AMC(氨基甲基香豆素)的释放，通过测量380纳米下激发的460纳米发射的增加，以萤光分光光度法监测。于抑制剂存在下，吸光度或荧光的速率降低，是酶抑制的指示。这样的方法是本领域技术人员已知的。该分析的结果以抑制常数K_i表示。

XIa因子测定在含有145mM NaCl、5mM KCl及0.1％PEG 8000(聚乙二醇；JT Baker或Fisher Scientific)的50mM HEPES缓冲液中，于pH7.4下施行。使用终浓度为75-200pM的纯化人类XIa因子(HaematologicTechnologies)，与0.0002-0.00025M浓度的合成底物S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix)，进行测定。一般而言，本发明的优选化合物，譬如上文实施例中公开的具体化合物，在XIa因子分析中，已被确认为活性，并显示K_i等于或低于15μM，从而证实本发明化合物作为凝血因子XIa的特别有效抑制剂的实用性。更优选的化合物具有K_i等于或低于5μM，优选等于或低于1μM，更优选等于或低于0.5μM。

VIIa因子测定在0.005M氯化钙、0.15M氯化钠、含有0.5％PEG8000的0.05M HEPES缓冲剂中，于pH值7.4下施行。测定使用终分析浓度2-5nM的纯化人类因子VIIa(Haematologic Technologies)或重组人类因子VIIa(Novo Nordisk)、18-35nM浓度的重组可溶性组织因子、及0.001M浓度的合成底物H-D-Ile-Pro-Arg-pNA(S-2288；Chromogenix或BMPM-2；AnaSpec)施行。一般而言，在VIIa因子分析中测试的化合物，若其显示K_i等于或低于15μM，则被认为是活性的。

IXa因子测定在0.005M氯化钙、0.1M氯化钠、0.05M TRIS碱及0.5％PEG 8000中，于pH值7.4下施行。测定使用终分析浓度20-100nM的纯化人类IXa因子(Haematologic Technologies)，和0.0004-0.0005M浓度的合成底物PCIXA2100-B(CenterChem)或Pefafluor IXa 3688(H-D-Leu-Ph′Gly-Arg-AMC；CenterChem)施行。一般而言，在IXa因子分析中测试的化合物，若其显示K_i等于或低于15μM，则被认为是活性的。

Xa因子测定在含有0.2M氯化钠与0.5％PEG 8000的0.1M磷酸钠缓冲液中，于pH值7.4下施行。测定使用终分析浓度150-1000pM的纯化人类Xa因子(Haematologic Technologies)，和0.0002-0.0003M浓度的合成底物S-2222(Bz-Ile-Glu(γ-OMe，50％)-Gly-Arg-pNA；Chromogenix)施行。一般而言，在Xa因子分析中测试的化合物，若其显示K_i等于或低于15μM，则被认为是活性的。

血浆激肽释放酶测定在含有0.2M氯化钠与0.5％PEG 8000的0.1M磷酸钠缓冲液中，于pH值7.4下施行。测定使用终分析浓度200pM的纯化人类激肽释放酶(Enzyme Research Laboratories)，和0.00008-0.0004M浓度的合成底物S-2302(H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA；Chromogenix)下施行。用于计算Ki的Km值为0.00005至0.00007M。一般而言，在血浆激肽释放酶分析中测试的化合物，若其显示K_i等于或低于15μM，则被认为是活性的。

凝血酶测定在含有0.2M氯化钠与0.5％PEG 8000的0.1M磷酸钠缓冲液中，于pH值7.4下施行。测定使用终分析浓度200-250pM的纯化人类α凝血酶(Haematologic Technologies或Enzyme ResearchLaboratories)，和0.0002M浓度的合成底物S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix)施行。一般而言，在凝血酶分析中测试的化合物，若其显示K_i等于或低于15μM，则被认为是活性的。

一般而言，本发明的优选化合物，在至少一种上述分析中，表现出K_i值等于或低于15μM，从而确认本发明化合物作为凝血级联和/或接触活化系统的有效抑制剂的实用性，并可作为抗凝血剂使用，用于在哺乳动物中预防或治疗血栓栓塞性病症，和/或作为抗炎剂，用于在哺乳动物中预防或治疗炎性病症。

关于底物被各蛋白酶水解的米氏(Michaelis)常数K_m，于25℃下，使用Lineweaver与Burk的方法测定。K_i值通过在抑制剂存在下，使蛋白酶与底物反应而测得。令反应进行20-180分钟期间(依蛋白酶而定)，并测量速度(吸光度或荧光变化的速率对时间)。使用下列关系，计算K_i值：

(v_O-v_S)/v_S＝I/(K_i(1+S/K_m))用于具有一个结合位置的竞争性抑制剂；或

v_S/v_O＝A+((B-A)/1+((IC₅₀/(I)ⁿ)))及

K_i＝IC₅₀/(1+S/K_m)用于竞争性抑制剂

其中：

v_O为对照物于抑制剂不存在下的速度；

v_S为于抑制剂存在下的速度；

I为抑制剂的浓度；

A为残留的最小活性(经常锁定为零)；

B为残留的最大活性(经常锁定为1.0)；

n为Hill系数，潜在抑制剂结合位置数目与协同性的度量；

IC₅₀为抑制剂于分析条件下产生50％抑制作用的浓度；

K_i为酶：抑制剂复合物的解离常数；

S为底物的浓度；及

K_m为底物的米氏常数。

本发明化合物作为抗血栓剂的有效性，可使用有关的体内血栓形成模型测定，包括体内电诱导的颈动脉血栓形成模型与体内兔子动脉-静脉分路血栓形成模型。

体内以电诱导的颈动脉血栓形成(ECAT)模型：

由Wong等人所描述的兔子ECAT模型(J Pharmacol Exp Ther 2000，295，212-218)，可被使用于此项研究中。用氯胺酮(50毫克/公斤+50毫克/公斤/小时IM)与甲苯噻嗪(10毫克/公斤+10毫克/公斤/小时IM)，使雄性新西兰白兔麻醉。这些麻醉剂按需要补充。将电磁流量探针置于分离的颈动脉段上，以监测血流。测试剂或介质在引发血栓形成之前给予(静脉内、腹膜内、皮下或口服)。血栓形成在4mA下，使用外部不锈钢两极电极，通过电刺激颈动脉3分钟而诱发。持续测量颈动脉血流90-分钟，以监测血栓所引致的阻塞。90分钟内的颈动脉总血流通过梯形规则计算。然后，测定90分钟的平均颈动脉流量，其方式是使90分钟的颈动脉总血流量转化成对照总颈动脉血流量的百分比，后者如果连续保持对照血流90分钟就可得出。化合物的ED₅₀(90分钟的平均颈动脉血流增加至对照组的50％的剂量)通过非线性最小二乘法回归程序，使用Hill S形E_max方程式(DeltaGraph；SPSS公司，Chicago，IL)估算。

体内兔子动脉-静脉(AV)分路血栓形成模型：

由Wong等人所描述的兔子AV分路模型(Wong，P.C.等人JPharmacol Exp Ther 2000，292，351-357)，可被使用于此项研究中。用氯胺酮(50毫克/公斤+50毫克/公斤/小时IM)与甲苯噻嗪(10毫克/公斤+10毫克/公斤/小时IM)，使雄性新西兰白兔麻醉。这些麻醉剂按需要补充。分离股动脉、颈静脉及股静脉，并插入导管。将充填盐水的AV分路装置连接在股动脉与股静脉套管之间。AV分路装置由Tygon管件的外件(长度＝8公分；内径＝7.9毫米)与管件的内件(长度＝2.5公分；内径＝4.8毫米)构成。AV分路还含有8-公分长2-0丝线(Ethicon，Somerville，NJ)。血液将从股动脉通过AV-分路流入股静脉中。流动血液曝露至丝线，诱导显著的血栓形成。四十分钟后，解开分路，并将覆盖血栓的丝线称重。在打开AV分路之前，给予测试剂或介质(静脉内、腹膜腔内、皮下或口服)。对各处理组测定血栓形成的抑制百分比。ID₅₀值(产生血栓形成的50％抑制的剂量)系通过非线性二乘法回归程序，使用Hill S形E_max方程式(DeltaGraph；SPSS公司，Chicago，IL)估算。

这些化合物的抗炎作用可在Evans蓝染料外渗分析中，使用C1-酯酶抑制剂缺乏的小鼠证实。在该模型中，小鼠定量给予本发明化合物，将Evans蓝通过尾静脉注射，并通过分光光度装置，从组织提取物测定蓝色染料的外渗。

本发明化合物降低或预防全身炎症反应综合征(例如在体外循环心血管程序期间发现)的能力，可在体外灌注系统中、或通过在较大哺乳动物包括狗与狒狒中的体外循环手术程序中测试。为评估本发明化合物利益的结果，包括例如降低血小板损失、降低血小板/白血球复合物、降低血浆中中性粒细胞弹性蛋白酶水平、降低补体因子的活化和降低接触活化蛋白质(血浆激肽释放酶、XII因子、XI因子、高分子量激肽原、C1-酯酶抑制剂)的活化和/或消耗。

本发明化合物降低或预防败血病的发病率和/或死亡率的实用性，可通过用细菌或病毒或其提取物和本发明化合物注射哺乳动物宿主，进行评估。典型的疗效结果包括LD50与血压保持的改变。

本发明化合物也可作为其它丝氨酸蛋白酶的抑制剂使用，值得注意的是人类凝血酶、人类血浆激肽释放酶及人类血纤维蛋白溶酶。由于它们的抑制作用，这些化合物被显示供使用于预防或治疗生理性反应，包括血液凝固、纤维蛋白溶解、血压调节与炎症、以及被前述种类的酶催化的伤口愈合。特别是，这些化合物具有作为药物的实用性，用于治疗由于前述丝氨酸蛋白酶的凝血酶活性提高而发生的疾病，譬如心肌梗塞，及作为试剂，在处理血液成为血浆中作为抗凝血剂使用，供诊断及其它商业目的。

本发明化合物可单独或联合一或多种其它治疗剂给药。其包括其它抗凝血剂或凝血抑制剂、抗血小板或血小板抑制剂、消炎剂、凝血酶抑制剂或溶栓或纤溶剂。

化合物以治疗有效量对哺乳动物给药。所谓″治疗有效量″指本发明化合物的量，其当单独或联合另一种治疗剂施用于哺乳动物时，有效治疗(即预防、抑制剂或改善)血栓栓塞性和/或炎性疾病状态，或治疗宿主中的疾病进展。

所谓″联合给药″或″联合疗法”指本发明化合物与一或多种其它治疗剂共同地施用于被治疗的哺乳动物。当联合给药时，各成份可同时或以任何顺序在不同时点相继给药。因此，各成份可分开给药，但于时间上足够接近，以提供所要的治疗效果。

可联合本发明化合物给药的化合物，包括但不限于抗凝血剂、抗凝血酶剂、抗血小板剂、纤溶剂、降脂剂、抗高血压剂及抗缺血剂。

可与本发明化合物联合使用的其它抗凝血剂(或凝血抑制剂)，包括华法令、肝素(无论是未分级肝素或任何市购可得的低分子量肝素，例如LOVENOX^TM)、合成五糖，直接作用的凝血酶抑制剂，包括水蛭素与阿加曲班，以及其它VIIa因子抑制剂、IXa因子抑制剂、Xa因子抑制剂(例如Arixtra^TM、阿匹沙班(apixaban)、利伐沙班、LY-517717、DU-176b、DX-9065a，及在WO 98/57951、WO 03/026652、WO 01/047919及WO 00/076970中所公开者)、XIa因子抑制剂，及本领域中已知的活化TAFI与PAI-1的抑制剂。

于本文中使用的术语抗血小板剂(或血小板抑制剂)，表示抑制血小板功能的药剂，例如抑制血小板聚集、粘附或颗粒内容物分泌。这样的药剂包括但不限于各种已知的非类固醇抗炎药物(NSAID)，譬如乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、双氯芬酸、屈噁昔康、芬太尼、异布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、甲灭酸酯、吗啡、萘普生、非那西汀、、舒芬太尼、磺吡酮、舒林酸、及其可药用的盐或前体药物。在NSAID中，阿司匹林(乙酰水杨酸或ASA)与吡罗昔康优选。其它适当的血小板抑制剂，包括糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂(例如替罗非班、依非巴特、阿昔单抗及整合素)、血栓烷-A2-受体拮抗剂(例如伊非曲班)、血栓烷-A-合成酶抑制剂、磷酸二酯酶-III(PDE-III)抑制剂(例如双吡达莫、西西洛他唑)及PDE V抑制剂(譬如西地那非，蛋白酶-活化受体1(PAR1)拮抗剂(例如SCH-530348、SCH-203099、SCH-529153及SCH-205831)，及其可药用的盐或前体药物。

与本发明化合物合并使用的适当的抗血小板剂的其它实施例，使用或未使用阿司匹林，为ADP(腺苷二磷酸)受体拮抗剂，优选为嘌呤能受体P₂Y₁与P₂Y₁₂的拮抗剂，其中以P₂Y₁₂更优选。优选P₂Y₁₂受体拮抗剂包括氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷及AZD-6140，以及其可药用的盐或前体药物。噻氯匹定与氯吡格雷也是优选化合物，因已知其在使用时对于胃肠道比阿司匹林要温和。氯吡格雷是更优选的药剂。

本文中使用的术语凝血酶抑制剂(或抗凝血酶剂)，表示丝氨酸蛋白酶凝血酶的抑制剂。通过抑制凝血酶，各种凝血酶介导的过程被破坏，譬如凝血酶介导的血小板活化(即，例如血小板聚集，和/或血小板颗粒内容物包括5-羟色胺的分泌)和/或纤维蛋白形成。许多凝血酶抑制剂为本领域技术人员已知，且这些抑制剂预期与本发明化合物联合使用。这样的抑制剂包括但不限于硼精胺酸衍生物、硼肽、肝素、水蛭素、阿加曲班、达必加传(dabigatran)、AZD-0837及在WO 98/37075与WO02/044145中公开者，以及其可药用的盐及前体药物。硼精胺酸衍生物与硼肽，包括硼酸的N-乙酰基与肽衍生物，譬如赖氨酸、鸟胺酸、精胺酸、高精胺酸及其相应异硫脲类似物的C-末端α-氨基硼酸衍生物。本文中使用的术语水蛭素，包括水蛭素的适当衍生物或类似物，本文中称为类水蛭素，譬如二硫酸根合水蛭素。

本文中使用的术语溶栓(或纤溶)剂(或溶栓剂或纤溶剂)词，表示溶解血凝块(血栓)的药剂。这样的药剂包括组织纤溶酶原激活剂(TPA，天然或重组)及其经改性形式，阿尼普酶、尿激酶、链激酶、替尼普酶(TNK)、兰替普酶(nPA)、VIIa因子抑制剂、凝血酶抑制剂，IXa、Xa及XIa因子的抑制剂，PAI-I抑制剂(即组织纤溶酶原激活剂抑制剂的失活剂)、活化的TAFI的抑制剂、α-2-抗纤溶酶酶抑制剂及茴酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物，包括其可药用的盐或前体药物。本文中使用的术语阿尼普酶，指茴酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物，例如在欧洲专利申请028,489中所述，其公开内容因而在此并于本文供参考。本文中使用的术语尿激酶，意在表示双与单链尿激酶两者，后者于本文中也称为尿激酶原。

与本发明化合物合并使用的适当的抗心律失常剂的实例，包括：I类药剂(譬如普罗帕酮)；II类药剂(譬如卡维地洛与普奈洛尔)；III类药剂(譬如索它洛尔、多非利特、胺碘酮、阿齐利特及爱伊布利特)；IV类药剂(譬如地尔硫卓与维拉帕米)；K⁺通道开放剂，譬如I_Ach抑制剂与I_Kur抑制剂(例如，于WO01/40231中所公开的化合物)。

与本发明化合物合并使用的适当的抗高血压剂的实例，包括：α肾上腺素能阻断剂；β肾上腺素能阻断剂；钙信道阻滞剂(例如地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平及米贝地尔)；利尿剂(例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟甲噻嗪、苄氟甲噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、利尿酸替尼酸(tricrynafen)、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、氨苯蝶啶(triamtrenene)、阿米洛利、螺内酯)；肾素抑制剂；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂(例如卡托普利、赖诺普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、西拉普利、地拉普利、喷妥普利、奎那普利、雷米普利、赖诺普利)；血管紧张素AT-1受体拮抗剂(例如依贝沙坦、洛沙坦、缬沙坦)；ET-A受体拮抗剂(例如西他生坦、阿曲生坦(atrsentan)及公开于美国专利5,612,359与6,043,265中的化合物)；双重ET-A/AT-1拮抗剂(例如公开于WO 00/01389中的化合物)；中性内肽酶(NEP)抑制剂；血管肽酶抑制剂(双重ACE/NEP抑制剂，例如奥帕曲拉、gemopatrilat、硝酸盐)；及β-阻断剂(例如普奈洛尔、纳多洛尔或卡维地洛)。

与本发明化合物合并使用的适当的钙通道阻滞剂(L-型或T-型)的实例，包括地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平及米贝地尔。

与本发明化合物合并使用的适当的强心甙的实例，包括洋地黄与哇巴因。

与本发明化合物合并使用的适当利尿剂实例，包括：氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟甲噻嗪、苄氟甲噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯甲噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、利尿酸替尼酸、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利、螺内酯。

与本发明化合物合并使用的适当的盐皮质激素受体拮抗剂的实例，包括螺内酯与伊普利酮(eplirinone)。

与本发明化合物合并使用的适当抗糖尿病剂的实例，包括：双胍(例如二甲双胍(metformin))；葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)；胰岛素(包括胰岛素促分泌素或胰岛素敏化剂)；格列奈类(例如瑞格列奈)；磺酰脲类(例如格列美脲、格列本脲及格列吡嗪)；双胍/格列本脲组合(glucovance)、噻唑烷二酮类(例如曲格列酮、罗格列酮及吡格列酮)、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂、PPARα/γ双重激动剂、SGLT2抑制剂，脂肪酸结合蛋白质(aP2)的抑制剂，譬如在WO00/59506中所公开者，似胰高血糖素肽-1(GLP-1)及二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂。

与本发明化合物合并使用的适当抗抑郁剂的实例，包括奈法唑酮与舍曲林。

与本发明化合物合并使用的适当抗炎剂的实例，包括：泼尼松；地塞米松；enbrel；蛋白质酪氨酸激酶(PTK)抑制剂；环氧化酶抑制剂(包括NSAID与COX-1和/或COX-2抑制剂)；阿司匹林；吲哚美辛；布洛芬；吡罗昔康(prioxicam)；萘普生(naproxen)；塞来昔布；和/或罗非昔布。

与本发明化合物合并使用的适当抗骨质疏松剂的实例，包括阿仑膦酸盐与雷洛昔芬。

与本发明化合物合并使用的适当激素替代治疗剂的实例，包括雌激素(例如共轭雌激素)与雌二醇。

与本发明化合物合并使用的适当抗肥胖剂的实例，包括奥利司他、aP2抑制剂(譬如在WO00/59506中所公开者)，及类大麻素受体CB1拮抗剂(例如利莫那班、AVE-1625、SR-147778及CP-945598)。

与本发明化合物合并使用的适当抗焦虑剂的实例，包括地西泮、劳拉西泮、丁螺环酮及恩波酸羟嗪。

与本发明化合物合并使用的适当抗增生剂的实例，包括环孢素A、紫杉醇、阿霉素；埃博霉素(epithilone)、顺铂及卡铂。

与本发明化合物合并使用的适当胆固醇/脂质降低剂与脂谱治疗剂实例，包括：H毫克-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、弗伐他汀、阿托伐他汀、罗伐他汀及其它他汀)、多价螯合剂(例如考来烯胺与考来替泊)、烟(nicotonic)酸、非诺贝特酸衍生物(例如吉非罗齐、氯贝丁酯(clofibrat)、非诺贝特及苯扎贝特)、普罗布考、胆固醇吸收抑制剂及胆固醇酯转移蛋白质抑制剂(例如CP-529414)。

与本发明化合物合并使用的适当的抗溃疡及胃食管返流疾病药剂的实例，包括法莫替丁、雷尼替丁及奥美拉唑。

本发明化合物(意第一治疗剂)联合至少一种其它治疗剂(即第二治疗剂)给药，优选能够提供胜过单独的化合物与药剂的疗效优势，优选同时允许使用每一种的较低剂量。较低剂量会使副作用的可能性降至最低，于是提供增加的安全限度。优选将至少一种治疗剂以亚治疗剂量给药。更加优选将所有治疗剂以亚治疗剂量给药。亚治疗意谓本身对于被治疗的病症或疾病不能给予所要治疗效果的治疗剂的量。增效组合意谓该组合所发现的作用大于个体药剂单独给药之和。

本发明化合物亦可作为标准或参比化合物使用，例如在涉及抑制凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的试验或分析中，作为质量标准或对照物。这样的化合物可被提供于市售试剂盒中，例如供使用于涉及凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的药物研究中。例如，本发明化合物可在一项分析中作为参比物使用，将其已知活性与具有未知活性的化合物比较。这将使实验者确保分析正确地进行，且提供比较基础，尤其是如果待测化合物为参比化合物的衍生物时。当发展新分析或方案时，可使用根据本发明的化合物以测试其有效性。

本发明化合物亦可被使用于涉及凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的诊断分析中。例如，凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶在未知样品中的存在，可通过将有关的发色底物，例如对XIa因子的S2366，添加至一系列含有测试样品及任选本发明化合物之一的溶液中而测得。若在含有测试样品的溶液中发现产生了pNA，但在本发明化合物存在下则未发现，则可推断有XIa因子存在。

本发明的极有效且选择性的化合物，对于靶蛋白酶的K_i值低于或等于0.001μM，而对于其它蛋白酶大于或等于0.1μM，也可被用于涉及定量血清样品中的凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的诊断性分析中。例如，XIa因子在血清样品中的量，可于有关发色底物S2366存在下，通过以有效且选择性的本发明XIa因子抑制剂，小心滴定蛋白酶活性而测得。

本发明也涵盖制造的物品。本文中使用的制造物品意欲包括但不限于试剂盒与包装品。本发明的制造物品包含：(a)第一容器；(b)药物组合物，位于该第一容器内，其中该组合物包含：第一治疗剂，其包含：本发明化合物或其可药用的盐形式；及(c)包装说明书，陈述该药物组合物可用于治疗血栓栓塞性和/或炎性病症(如前文定义)。另一项实施方案中，包装说明书陈述该药物组合物可联合使用(如前文定义)第二治疗剂，以治疗血栓栓塞性和/或炎性病症。制造物品可进一步包含：(d)第二容器，其中组件(a)与(b)位于第二容器内，而组件(c)位于第二个容器内或外部。位于第一与第二容器内，意谓者个别容器将项目容纳在其界限内。

第一容器是用于容纳药物组合物的容器。此容器可供制造、储存、运输和/或零售/批发销售。第一容器意欲涵盖瓶子、罐、小玻瓶、烧瓶、注射器、管(例如供乳膏制剂用)或任何其它用以制造、容纳、储存或分配药物产品的容器。

第二容器为用于容纳第一容器与任选的包装说明书。第二个容器的实例包括但不限于盒子(例如硬纸板或塑料)、板条箱、纸板盒、袋子(例如纸或塑料袋)、小袋及大袋。包装说明书可通过胶带、胶、订书针或另一种贴附方法，物理贴附至第一容器外侧，或或其可放置于第二容器内部，无需贴附至第一容器的任何物理手段。或者，包装说明书位于第二容器外部。当位于第二容器外部时，包装说明优选通过胶带、胶、订书针或另一种贴附方法物理贴附。或者，其可邻近或接触第二容器外部，并未物理贴附。

包装说明为标记标签、标记、标记物等，叙述关于位于第一个容器内的药物组合物的信息。所叙述的信息经常由管理制造品要销售的地区的的管理机构(例如美国食品药物管理局，the United States Foodand Drug Administration)决定。包装说明书特别要叙述药物组合物已被许可的适应征。包装说明书可由人们可于其上读取包含于其中或于其上的信息的任何材料制成。包装说明书优选为可印刷材料(例如纸、塑料、硬纸板、箔、不干胶纸或塑料等)，其上已形成所要的信息(例如印刷或涂敷)。

剂量与制剂

本发明化合物可以口服剂型给药，譬如片剂、胶囊(其每一个包含持续释出或按时释出制剂)、丸剂、粉末、颗粒、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆及乳剂。其亦可以静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式给药，所有使用的剂型均为药物领域普通技术人员所公知。它们可单独给药，但一般伴药物载体给药，该载体以所选择的给药途径及标准药物实务为基础作选择。

本发明化合物的剂量方案当然将根据已知因素而改变，譬如特定药剂的药效动力学特性及其给药模式与途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医疗状况及重量；症状的性质与程度；共同治疗的种类；治疗频率；给药途径、患者的肾与肝功能及所要的作用。医师或兽医可决定并处方预防、对抗或遏制血栓栓塞性病症的进展所需要药物的有效量。

作为一般性指导，各活性成份的每日口服剂量，当用于所指示的作用时，其范围每天在约0.001至1000毫克/公斤体重之间，优选在约0.01至100毫克/公斤体重之间，而最优选在约0.1至20毫克/公斤/天之间。最优选的静脉内剂量范围，在恒定速率输注期间，为约0.001至约10毫克/公斤/分钟。本发明化合物每天给药一次，或总日剂量可以分成每日二、三或四次的剂量给药。

本发明化合物可通过局部使用适当鼻内介质，以鼻内形式给药，或通过经皮途径，使用经皮皮肤贴。当以经皮递送系统形式给药时，给药剂量在整个剂量方案中当然是连续的，而非间歇性的。

化合物通常与适当的药物稀释剂、赋形剂或载体(本文中总称为药物载体)以混合物给药，它们根据目标给药形式作适当选择，即口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆等，与常规药物实务一致。

例如，对于片剂或胶囊形式的口服给药而言，活性药物成份可组合口服、无毒性、可药用的惰性载体，譬如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等；对于液体形式的口服给药而言，口服药物成份可并用任何口服、无毒性、可药用的惰性载体，譬如乙醇、甘油、水等。再者，当需要或必要时，也可将适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂及着色剂掺入混合物中。适当的粘合剂包括淀粉、明胶，天然糖类，譬如葡萄糖或β-乳糖，玉米甜味剂，天然与合成胶，譬如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠，羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。在这些剂型中使用的润滑剂，包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。

本发明化合物也可以脂质体递送系统的形式给药，譬如小单层泡囊、大单层泡囊及多层泡囊。脂质体可从多种磷脂类形成，譬如胆固醇、硬脂基胺或磷脂酰胆碱。

本发明化合物亦可与作为可靶定的药物载体的可溶性聚合体结合。这样的聚合体可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天门冬酰胺苯酚或被棕榈酰基残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。再者，本发明化合物可结合至用于实现药物控释的生物可降解聚合体类别，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基酰化物及水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。

适合给药的剂型(药物组合物)，每剂量单位可含有约1毫克至约1000毫克活性成份。在这些药物组合物中，以组合物的总重量为基准，活性成份通常以约0.1-95重量％的量存在。

明胶胶囊可含有活性成份与粉末状载体，譬如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂可用于制造压缩片剂。片剂与胶囊都可被制成持续释放产品，以提供药物在数小时期间的连续释放。压缩片剂可经糖包衣或薄膜包衣，以掩盖任何令人不愉快的味道及保护片剂隔离大气，或肠溶性包衣，用于在胃肠道中选择性崩解。

供口服给药的液体剂型，可含有着色剂与矫味剂，以增加患者接纳性。

一般而言，水、合适的油、盐水、含水右旋糖(葡萄糖)及相关的糖溶液，以及二醇类，譬如丙二醇或聚乙二醇，为胃肠外溶液的适当载体。胃肠外给药用的溶液优选含有活性成份的水溶性盐、适当的稳定剂，及若必要时的缓冲物质。抗氧化剂，譬如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸，无论是单独或合并，为适当的稳定剂。也使用柠檬酸及其盐，以及EDTA钠。此外，胃肠外溶液可含有防腐剂，譬如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，及氯丁醇。

适当是药物载体描述于Remington氏药物科学(Remington’sPharmaceutical Sciences)，Mack Publishing Company，其为该领域中的标准参考书。

在本发明化合物联用其它抗凝血剂的情况下，例如，日剂量可为每千克患者体重约0.1至100毫克本发明化合物与约0.1至7.5毫克第二种抗凝血剂。对片剂剂型而言，本发明化合物通常可以每剂量单位约5至100毫克的量存在，而第二种抗凝血剂以每剂量单位约1至50毫克的量存在。

在本发明化合物联合抗血小板剂给药的情况下，以作为一般性指导，通常日剂量可为每千克患者体重约0.01至25毫克本发明化合物与约50至150毫克抗血小板剂，优选为约0.1至1毫克本发明化合物与约1至3毫克抗血小板剂。

在本发明化合物联用溶栓剂给药的情况下，通常日服剂量可为每千克患者体重约0.1至1毫克本发明化合物，而在溶栓剂的情况中，溶栓剂当单独给药时的常用剂量，可在伴随本发明化合物给药时，被降低达约50-80％。

在两种或多种前述第二种治疗剂伴随本发明化合物给药的情况下，一般而言，各成份在典型日剂量与典型剂型中的量，鉴于治疗剂联合给药时的相加或增效作用，可相对于该药剂单独给药时的常用剂量被降低。

特别是当以单一剂量单位提供时，在联用的活性成份之间可能存在化学相互作用。因此，当本发明化合物与第二种治疗剂被合并在单一剂量单位中时，其经调配使得虽然将活性成份合并在单一剂量单位中，但活性成份间的物理接触被降至最低(即被减少)。例如，一种活性成份可被肠溶包衣。通过肠溶性包衣一种活性成份，不仅可能使所合并的活性成份间的接触降至最低，而且可能控制其中这些成份之一在胃肠道中的释出，使这些成份之一不会在胃中释出，而是在肠中释出。活性成份之一也可以用影响在整个胃肠道中的持续释出并且还用于使所合并的活性成份间的物理接触降至最低的物质包衣。再者，该持续释放成份可另外经肠溶性包衣，使该成份的释出仅发生于肠中。还一种方式涉及组合产物的调配，其中将一种成份用持续和/或肠溶性释放的聚合体包衣，而另一种成份也用聚合体譬如低黏度级的羟丙甲基纤维素(HPMC)或其它如本领域中已知的适当物质包衣，以进一步隔离活性成份。该聚合体包衣用于形成与另一种成份相互作用的额外屏障。

使本发明组合产物成份间的接触降至最低的这些以及其它方式，无论是以单一剂型给药或以分开形式但却同时通过相同方式给药，一旦得到本发明公开内容，将为本领域技术人员所轻易明了。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.一种式(I)化合物：

或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐或溶剂化物，其中：

A为被0-1个R¹与0-3个R²取代的C_3-10碳环，或5-至12-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-1个R¹与0-3个R²取代；条件是当A为含有一或多个氮原子的杂环时，A不通过A环上的任何氮原子连接至L₁；

L₁为-CH(R⁵)CH₂-、-CH(NR⁷R⁸)CH₂-、-C(R⁵)＝CH-、-C≡C-、-OCH₂-、-CR⁵R⁶NH-、-CH₂O-、-SCH₂-、-SO₂CH₂-、-CH₂NR¹⁰-或-NHNH-；

其条件是当L₁为-CH₂O-时，则A不是未经取代的苯基；

M为

R₂在每一存在处，独立地为＝O、F、Cl、Br、OCF₃、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、-(CH₂)_rOR^a、-(CH₂)_rSR^a、-(CH₂)_rC(O)R^a、-(CH₂)_rC(O)OR^a、-(CH₂)_rOC(O)R^a 、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-(CH₂)_rC(O)NR⁸R⁹、-(CH₂)_rNR⁸C(O)R^c、-(CH₂)_rNR⁸C(O)OR^c、-NR⁸C(O)NR⁸R^c、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)_pR^c、-S(O)R^c、-S(O)₂R^c、被0-1个R^2a取代的C_1-6烷基、任选被0-2个R^2b取代的-(CH₂)_r-3-7元碳环、或-(CH₂)_r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-2个R^2b取代；

或者，当R¹与R²基团为相邻原子上的取代基时，其可以与它们所连接的原子结合在一起，以形成5-至7-元碳环或杂环，所述碳环或杂环包含碳原子与0-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子并被0-2个R^g取代；

R^3a在每一存在处，独立地为＝O、＝NR⁸、F、Cl、Br、I、OCF₃、CF₃、-(CH₂)_rCN、NO₂、-(CH₂)_rOR^3b、-(CH₂)_rSR^3b、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-NHC(O)NR⁸R⁹、-(CH₂)_rC(O)OR^3b、-C(O)C_1-4烷基、-SO₂NHR^3b、-SO₂NHCOR^3c、-SO₂NHCO₂R^3c、-CONHSO₂R^3c、-(CH₂)_rNR⁸C(O)R^3b、-(CH₂)_rNR⁸CO₂R^3c、-(CH₂)_rS(O)_pNR⁸R⁹、-(CH₂)_rNR⁸S(O)_pR^3c、-NHSO₂CF₃、-S(O)R^3c、-S(O)₂R^3c、-(CH₂)_rOC(O)R^3b、-(CH₂)_rC(O)NR⁸R⁹、-(CH₂)_rOC(O)NR⁸R⁹、-NHCOCF₃、-NHSO₂R^3c、-CONHOR^3b、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷氧基-、被R^3e取代的C_1-6烷基、被R^3e取代的C_2-6烯基、被R^3e取代的C_1-6炔基、被0-1个R^3d取代的C_3-6环烷基、被0-3个R^3d取代的-(CH₂)_r-C_6-10碳环、或-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-3个R^3d取代；

R^3e在每一存在处，独立地为H、-(CH₂)_rOR^a、F、＝O、CN、NO₂、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)R^a、-NR⁸C(O)R^c、-C(O)NR⁸R⁹、-S(O)₂NR⁸R⁹、-NR⁸S(O)₂NR⁸R⁹、-NR⁸S(O)₂R^c、-S(O)_pR^c、-(CF₂)_rCF₃、被0-3个R^d取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环、或-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-3个R^d取代；

R⁶在每一存在处，独立地为H、F或C_1-4烷基；

或者，R⁷与R⁸，当连接至相同的氮时，合并而形成5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与0-3个选自N、O及S(O)_p的其它杂原子，其中所述杂环被0-2个R^f取代；

R^8a为H；

或者，R⁸与R⁹，当连接至相同的氮时，合并而形成5-至12-元杂环，所述杂环包含：碳原子与0-2个选自N、O及S(O)_p的其它杂原子，其中所述杂环被0-2个R^d取代；

R¹¹为C_1-4卤烷基、-C(O)NR⁸R⁹、-CH₂C(O)NR⁸R⁹、-CH₂CH₂C(O)NR⁸R⁹、-C(O)R^a、-CH₂C(O)R^a、-CH₂CH₂C(O)R^a、-C(O)OR^a、-CH₂C(O)OR^a、-CH₂CH₂C(O)OR^a、被0-3个R^11c取代的C_1-2烷基、被0-3个R^11a取代的C_2-6烯基、被0-3个R^11a取代的C_2-6炔基、被0-3个R^11b取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环、或-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-3个R^11b取代；

R^11a在每一存在处，独立地为H、＝O、OR^a、SR^a、F、CF₃、CN、NO₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-NR⁷R⁸、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R^c、-NR⁸C(O)OR^c、-NR⁸CHO、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)_pR^c、-S(O)_pR^c、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷氧基-、被0-3个R^d取代的-(CH₂)_r-C^3-10碳环、或-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，且被0-3个R^d取代；

或者，当两个R^11b基团为相邻原子上的取代基时，其可和它们所连接的原子结合在一起，以形成5-至7-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，且被0-2个R^g取代；

R^a在每一存在处，独立地H、CF₃、C_1-6烷基、-(CH₂)_r-C_3-7环烷基、-(CH₂)_r-C_6-10芳基、或-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环基团任选被0-2个R^f取代；

R^g在每一存在处，独立地为H、C_1-6烷基或-(CH₂)_n-苯基；

n，在每一存在处，选自0，1，2，3及4；

p，在每一存在处，选自0，1及2；及

r，在每一存在处，选自0，1，2，3及4；

条件是：

当M为咪唑环，L₁为-C(R⁵R⁶)NH-或-CH₂O-，且R³为未经取代的苯基时，则R¹¹不为-CH₂-(3-吲哚基)；

M为咪唑环，L₁为-CH＝CH-，A为卤素取代的苯基，且R¹¹为-CH₂-(吡啶基)时，则R^3a不为任选取代的吗啉基。

2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐或溶剂化物，其中：

R⁴在每一存在处，独立地为H、Me、Et、Pr、F、Cl、Br、I、OCF₃、CF₃、CN、NO₂、-(CH₂)_rOH、(CH₂)_rC(O)OR^a、OR^a、SR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-NR⁷R⁸、-(CH₂)_rNH₂、-NR⁸(CH₂)_rC(O)OR^a、-(CH₂)_rC(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R^c、-NR⁸C(O)OR^c、-NR⁸C(O)NR⁸R⁹、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)_pR^c或-S(O)₂R^c；且

R¹¹为C_1-4卤烷基、-CH₂C(O)NR⁸R⁹、-CH₂CH₂C(O)NR⁸R⁹、-CH₂C(O)R^a、-CH₂CH₂C(O)R^a、-CH₂C(O)OR^a、-CH₂CH₂C(O)OR^a、被0-2个R^11c取代的C_1-2烷基、被0-2个R^11a取代的C^2-6烯基、被0-2个R^11a取代的C_2-6炔基、被0-3个R^11b取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环、或-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-3个R^11b取代。

3.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐或溶剂化物，其中：

R¹在每一存在处，独立地为F、Cl、Br、I、OCF₃、CF₃、OCH₃、CH₃、Et、NH₂-C(＝NH)NH₂、-C(O)NH₂、-CH₂NH₂或-SO₂NH₂；

或者，当R¹与R²基团为相邻原子上的取代基时，其可和它们所连接的原子结合在一起，以形成5-至7-元碳环或杂环，所述碳环或杂环包含碳原子与0-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，且被0-2个R^g取代；

R³在每一存在处，独立地为被0-2个R^3a与0-1个R^3d取代的苯基、被0-2个R^3a与0-1个R^3d取代的萘基、被0-2个R^3a与0-1个R^3d取代的1，2，3，4-四氢萘基、或被0-2个R^3a与0-1个R^3d取代的5-至12-元杂环，其中所述杂环选自：噻吩、呋喃、噻唑、四唑、吡啶、吡啶酮、嘧啶、吡咯、吡唑、吲哚、2-羟吲哚、异二氢氮茚、吲唑、7-氮杂吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噁唑、喹唑啉、喹啉、异喹啉、喹喔啉、酞嗪、二氢酞嗪、二氢异喹啉、二氢喹啉、二氢喹啉酮、二氢吲哚、二氢苯并咪唑、二氢苯并噁嗪、二氢喹唑啉、二氢喹喔啉、苯并噻嗪、苯并噁嗪、四氢苯并氮杂卓、二氢氮杂苯并环庚烯、及四氢喹啉；

R^3a在每一存在处，独立地为＝O、F、Cl、Br、Me、CN、OH、OMe、-OC(O)(t-Bu)、CH₂OMe、CF₃、COMe、CO₂H、CO₂Me、-CH₂CO₂H、-(CH₂)₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-CH₂CH₂CO₂Et、-CH₂CN、NH₂、-CH₂NH₂、-CH₂NMe₂、-NHCOMe、-NHCO₂Me、-NHCO₂Et、-NHCH₂CH₂CO₂H、-NHCO₂(i-Pr)、-NHCO₂(i-Bu)、-NHCO₂(t-Bu)、-NHCO₂Bn、-NHCO₂CH₂CH₂OMe、-NHCO₂CH₂CH₂CH₂OMe、-NHCO₂CH₂CO₂H、-NHCO₂CH₂CH₂CO₂H、-NHCO₂CH₂CH₂OH、-NHCO₂CH₂CH₂NH₂、-NHCO₂CH₂-四氢呋喃-2-基、-NHCO₂CH₂CH₂CH(Me)OMe、-NHCO₂CH₂CH₂C(O)NH₂、-NHC(O)NHCH₂CH₂-吗啉代、-NHC(O)NHCH₂-吡啶-4-基、-NHCO₂CH₂-吡啶-4-基、-NHCO₂CH₂-吡啶-3-基、-NHCO₂CH₂-吡啶-2-基、-NHCO₂CH₂-(哌啶-4-基)、-NHC(O)NHCH₂CH₂-吡啶-4-基、-NHCO₂CH₂CH₂-吡啶-4-基、-NHCO₂CH₂CH₂-吗啉代、-CH₂NHCO₂Me、-NHC(O)NHMe、-NHC(O)N(Me)₂、-NHC(O)NHCH₂CH₂OMe、4-[(1-氨基甲酰基-环丙烷羰基)-氨基]-、-NHSO₂Me-、SO₂NH₂、-SO₂NHMe、-SO₂NHCH₂CH₂OH、-SO₂NHCH₂CH₂OMe、-CONH₂、-CONHMe、-CON(Me)₂、-C(O)NHCH₂CH₂OMe、-CH₂CONH₂、-CO(N-吗啉代)、NHCH₂CH₂(N-吗啉代)、-NR⁷R⁸、-NH(1H-咪唑-2-基)、1H-四唑-5-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、N-吗啉代、或-(CH₂)_r-5-至6-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-1个R^3d取代；

R¹¹为C_1-4卤烷基、-CH₂C(O)NR⁸R⁹、-CH₂CH₂C(O)NR⁸R⁹、-CH₂C(O)R^a、-CH₂CH₂C(O)R^a、-CH₂C(O)OR^a、-CH₂CH₂C(O)OR^a、被0-2个R^11c取代的C_1-2烷基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-C_3-7环烷基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-茚满基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-茚基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-苯基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-萘基、或-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-2个R^11b取代。

4.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐或溶剂化物，其中：

M为

或

R²在每一存在处，独立地为＝O、F、Cl、Br、CF₃、Me、Et、OR^a、CN、NO₂、NR⁷R⁸、-CH₂OMe、-SR^a、-CH₂SMe、-C(O)OR^a、-CH₂NR⁷R⁸、-SO₂NH₂、-SO₂Me、-NHSO₂R^c、-CH₂NHSO₂R^c、-C(O)NR⁸R⁹、-NHC(O)R^c、-CH₂NHC(O)R^c、-NHC(O)OR^c、-CH₂NHC(O)OR^c、-NHC(O)NHR^c、-CH₂NHC(O)NHR^c、或被0-2个R^2b取代的5-7元杂环，所述杂环选自：吡咯烷基、2-氧-1-吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、三唑基或四唑基；

或者，当R¹与R²基团为相邻原子上的取代基时，其可和它们所连接的原子结合在一起，以形成5-至6-元杂环，所述杂环包含碳原子与0-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子；

R³在每一存在处，独立地为被0-2个R^3a取代的苯基、被0-2个R^3a取代的萘基、被0-3个R^3a与0-1个R^3d取代的1，2，3，4-四氢-萘基、或5-至12-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-2个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-2个R^3a取代；

R^3a在每一存在处，独立地为＝O、F、Cl、Br、Me、CN、OH、OMe、-OC(O)(t-Bu)、CH₂OMe、CF₃、COMe、CO₂H、CO₂Me、-CH₂CO₂H、-(CH₂)₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-CH₂CH₂CO₂Et、-CH₂CN、NH₂、-CH₂NH₂、-CH₂NMe₂、-NHCOMe、-NHCO₂Me、-NHCO₂Et、-NHCH₂CH₂CO₂H、-NHCO₂(i-Pr)、-NHCO₂(i-Bu)、-NHCO₂(t-Bu)、-NHCO₂Bn、-NHCO₂CH₂CH₂OMe、-NHCO₂CH₂CH₂CH₂OMe、-NHCO₂CH₂CO₂H、-NHCO₂CH₂CH₂CO₂H、-NHCO₂CH₂CH₂OH、-NHCO₂CH₂CH₂NH₂、-NHCO₂CH₂-四氢呋喃-2-基、-NHCO₂CH₂CH₂CH(Me)OMe、-NHCO₂CH₂CH₂C(O)NH₂、-NHC(O)NHCH₂CH₂-吗啉代、-NHC(O)NHCH₂-吡啶-4-基、-NHCO₂CH₂-吡啶-4-基、-NHCO₂CH₂-吡啶-3-基、-NHCO₂CH₂-吡啶-2-基、-NHCO₂CH₂-(哌啶-4-基)、-NHC(O)NHCH₂CH₂-吡啶-4-基、-NHCO₂CH₂CH₂-吡啶-4-基、-NHCO₂CH₂CH₂-吗啉代、-CH₂NHCO₂Me、-NHC(O)NHMe、-NHC(O)N(Me)₂、-NHC(O)NHCH₂CH₂OMe、4-[(1-氨基甲酰基-环丙烷羰基)-氨基]-、-NHSO₂Me、-SO₂NH₂、-SO₂NHMe、-SO₂NHCH₂CH₂OH、-SO₂NHCH₂CH₂OMe、-CONH₂、-CONHMe、-CON(Me)₂、-C(O)NHCH₂CH₂OMe、-CH₂CONH₂、-CO(N-吗啉代)、NHCH₂CH₂(N-吗啉代)、-NR⁷R⁸、-NH(1H-咪唑-2-基)、1H-四唑-5-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、或N-吗啉代、或-(CH₂)_r-5-至6-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-1个R^3d取代；

或者，两个位于相邻原子上的R^3a基团，其可和它们所连接的原子结合在一起，以形成5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-2个R^3d取代；

R^8a为H；

R¹¹为C_1-4卤烷基、-CH₂C(O)NR⁸R⁹、-CH₂CH₂C(O)NR⁸R⁹、-CH₂C(O)R^a、-CH₂CH₂C(O)R^a、-CH₂C(O)OR^a、-CH₂CH₂C(O)OR^a、被0-2个R^11c取代的C_1-2烷基、-CH₂OBn、-CH₂SBn、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-C_3-7环烷基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-苯基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-茚满基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-茚基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-萘基，或被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-5-至10-元杂芳基，所述杂芳基选自噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、异噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基及2，2-二氧-2，3-二氢-1H-2λ⁶-苯并[c]硫苯基；且

R^11b在每一存在处，独立地为H、＝O、F、Cl、Br、CF₃、OH、OMe、OEt、-CH₂OH、-C(CH₃)₂OH、-CH₂OMe、O(i-Pr)、OCF₃、OCHF₂、CN、OPh、OBn、NO₂、NH₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR⁷R⁸、-NR⁸C(O)R^c、-NR⁸C(O)₂R^c、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)_pR^c、-S(O)_pR^c、C_1-6烷基或被0-3个R^d取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环；且

或者，当两个R^11b基团为相邻原子上的取代基时，其可和它们所连接的原子结合在一起，以形成5-至7-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，且被0-2个R^g取代。

5.根据权利要求1或4的化合物，其中所述化合物为式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐或溶剂化物，其中：

A被0-2个R²取代，且选自：

和

R²在每一存在处，独立地为＝O、F、Cl、Br、Me、CF₃、OMe、OEt、OPh、OBn、SMe、SEt、S(n-Pr)、SBn、-CH₂SMe、SO₂Me、NH₂、-CH₂NH₂、NO₂、CO₂H、CO₂Me、CONH₂、-CH₂NHCOPh、-NHCO₂Me、-CH₂NHCO₂Et、-CH₂NHCO₂(i-Pr)、-CH₂NHCO₂(t-Bu)、-CH₂NHCO₂Bn、-CH₂NHCO(CH₂)₂CO₂H、-CONHPh、-NHCONHMe、-CH₂NHCONHEt、-CH₂NHCONH(CH₂)₂CO₂Et、-CH₂NHCONHPh、-CH₂NHCONH(4-Cl-Ph)、-CH₂NHCONHBn、-NHSO₂Me、-CH₂NHSO₂Me、-CH₂NHSO₂Et、-CH₂NHSO₂(n-Pr)、-CH₂NHSO₂(i-Pr)、-CH₂NHSO₂(正-戊基)、-CH₂NHSO₂Ph、-CH₂NHSO₂(4-NHCOMe-Ph)、-CH₂NHSO₂(4-Cl-Bn)、-CH₂NHSO₂CH₂CH₂Ph、-CH₂NHSO₂CH₂CH₂(2-Cl-Ph)、-CH₂NHSO₂CH₂CH₂(3-Cl-Ph)、-CH₂NHSO₂CH₂CH₂(4-Cl-Ph)、-CH₂NHSO₂(3，4-二甲基-异噁唑-4-基)、1-吡咯烷基、2-氧-1-吡咯烷基、3-羧基-N-哌啶基、吡唑-1-基、4-羧基-吡唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、4-羧基-1，2，3-三唑-1-基、4-(乙氧羰基)-1，2，3-三唑-1-基、四唑-1-基、四唑-5-基、5-Me-四唑-1-基、5-CF₃-四唑-1-基或-OCH₂(2-四氢呋喃基)；

6.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐或溶剂化物，其中：

A为苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、3-甲基苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、3-氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、2-羧基-5-氯苯基、2-甲氧羰基-5-氯苯基、2-(N-(甲氧羰基)-氨基)-5-氯苯基、2-(N-(乙氧羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(异丙氧羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(叔丁氧羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(苯基羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(苯甲酰氧基羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-((N-(3-丙酸)羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(3-甲基脲基)-5-氯苯基、2-(3-乙基脲基甲基)-5-氯苯基、2-[3-(2-乙氧羰基-乙基)-脲基甲基]-5-氯苯基、2-(3-苯脲基)甲基)-5-氯苯基、2-(3-(4-氯苯基)脲基)甲基)-5-氯苯基、2-(3-苄基脲基)甲基)-5-氯苯基、2-(N-(甲磺酰基)-氨基)-5-氯苯基、2-(N-(甲磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(正-丙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(异丙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(正-戊基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(苯磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-((N-(4-甲基羰基氨基苯基)磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(4-氯苄基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(苯乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(2-氯苯乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(3-氯苯乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(4-氯苯乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(3，4-二甲基-异噁唑-4-基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(3，4-二甲基-异噁唑-4-基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、3-氨基甲酰基-苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、5-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-4-甲基苯基、2-甲基-5-氯苯基、2-甲氧基-5-氯苯基、2-乙氧基-5-氯苯基、2-苄氧基-5-氯苯基、2-甲硫基-5-氯苯基、2-乙硫基-5-氯苯基、2-丙硫基-5-氯苯基、2-苄硫基-5-氯苯基、2-甲硫基甲基-5-氯苯基、2-(2-氧-1-吡咯烷基)-5-氯苯基、3-三氟甲基-2-氟苯基、2-三氟甲基-5-氯苯基、5-溴-2-氟苯基、2-氨基-5-氯苯基、2-氨基甲基-5-氯苯基、2-甲磺酰基-5-氯苯基、2-甲基磺酰胺-5-氯苯基、2-苯基氨基甲酰基-5-氯苯基、2-(3-羧基-N-哌啶基)-5-氯苯基、2，6-二氟-3-甲基苯基、2-氯-6-氟-3-甲基苯基、2-氟-6-氯-3-甲基苯基、2，6-二氟-3-氯苯基、2，3-二氯-6-氨基苯基、2，3-二氯-6-硝基苯基、2-苯氧基苯基、2-苯氧基-5-氯苯基、2-(N-吡咯烷基)-5-氯苯基、2-(吡唑-1-基)-5-氯苯基、2-(4-羧基-吡唑-1-基)-5-氯苯基、2-(1，2，3-三唑-1-基)-5-甲基苯基、2-(1，2，3-三唑-1-基)-5-氯苯基、2-(1，2，3-三唑-2-基)-5-氯苯基、2-(1，2，4-三唑-1-基)-5-氯苯基、2-[(4-羧基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-甲基苯基、2-[(4-羧基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-氯苯基、2-[(4-乙氧羰基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-5-甲基苯基、2-(四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(四唑-5-基)-5-氯苯基、2-(5-甲基-四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-3-氟-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-3-氟-5-甲基苯基、2-(5-甲基四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(2-四氢呋喃基-甲氧基)-5-氯苯基、3，4-亚甲二氧基-苯基、环戊基、2-氧-1-吡咯烷基、2-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、5-氯-3-噻吩基、2，5-二氯-3-噻吩基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-氯-5-异噁唑基、4-吡啶基、3-氟-2-吡啶基、2(1H)-氧-5-氯吡啶-1-基、1-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并咪唑基、6-氯苯并咪唑-4-基、2-甲基-6-氯苯并噻唑-4-基或2，6-二氯苯并噻唑-4-基；

R⁴在每一存在处，独立地为H、Me、F、Br、Cl、CF₃、CO₂H、CO₂Me、或CO₂Et；且

R¹¹为甲基、环己基甲基、羧甲基、苄基氨基羰基乙基、N-苯乙基氨基羰基乙基、N-苄基-N-甲基氨基羰基乙基、N-[(吡啶-2-基)甲基]氨基羰基乙基、N-[(5-甲基哌嗪-2-基)甲基]氨基乙基、N-(噻唑-2-基甲基)氨基羰基乙基、N-(环丙基甲基)氨基羰基甲基、苄基、苯乙基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、3-羧基苄基、3-氨基甲酰基苄基、3-(N-甲基氨基甲酰基)-苄基、3-(N-乙基氨基甲酰基)-苄基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-苄基、3-四唑基-苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、2-氨基苄基、3-氨基苄基、2-硝基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、3-二氟甲氧基苄基、2-三氟甲氧基苄基、3-三氟甲氧基苄基、2-苯氧基苄基、3-苯氧基苄基、2-苄氧基苄基、3-苄氧基苄基、4-苄氧基苄基、4-苯基羰基苄基、3-甲氧基羰基苄基、3-甲基羰基氨基-苄基、2-苯基羰基氨基-苄基、2-苄基羰基氨基-苄基、3-苄基羰基氨基-苄基、3-(苯甲酰基-甲基-氨基)-苄基、3-(2-苯基乙基)羰基氨基-苄基、2-苯基磺酰基氨基-苄基、3-苯基磺酰基氨基-苄基、3-[N-甲基-N-苯基氨基磺酰基]-苄基、3-[苯磺酰基-甲基-氨基]-苄基、3-异丁基氨基羰基-苄基、3-叔丁基羰基氨基-苄基、3-异戊基氨基羰基-苄基、3-(2-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基、3-(3-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基、3-(4-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基、3-(4-氟苯基)氨基甲酰基-苄基、3-(1-萘基)氨基甲酰基-苄基、3-苄基氨基甲酰基-苄基、3-(4-氯苯基)甲基氨基甲酰基-苄基、3-(4-甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基-苄基、3-(2-苯基乙基)氨基甲酰基-苄基、3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基、3-[2-(2-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基、3-[2-(3-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基、3-[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基、3-[甲基-(吡啶-2-基乙基)]氨基甲酰基-苄基、3-(3-苯基丙基)氨基甲酰基-苄基、3-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-苄基、3-(异丙基-甲基-氨基甲酰基)-苄基、3-(异丁基-甲基-氨基甲酰基)-苄基、3-(甲基-苯基-氨基甲酰基)-苄基、3-[(甲基-(3-甲基苯基)-氨基甲酰基)-苄基、3-[甲基-(4-甲基苯基)-氨基甲酰基]-苄基、3-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-苄基、3-[(3-氯苄基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基、3-[(4-氯苄基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基、3-[甲基-苯乙基-氨基甲酰基]]-苄基、3-(乙基-苯基-氨基甲酰基)-苄基、3-(哌啶-1-基羰基)-苄基、3-(4-苯基-哌啶-1-基羰基)-苄基、3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基羰基)-苄基、3-[(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基、3-(4-甲氧基-哌啶-1-基羰基)-苄基、3-(吗啉-4-基羰基)-苄基、3-(吗啉-4-基磺酰基)-苄基、3-[(N-(2-甲氧基乙基)、N-甲基氨基)磺酰基]-苄基、3-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-苄基、3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-苄基、3-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基羰基)-苄基、3-(3-羟基-吡咯烷-1-基羰基)-苄基、3-[(4-四氢吡喃)甲基羰基]-苄基、3-[(2-羟乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基、3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基羰基)-苄基、3-(4-羟基哌啶-1-基羰基)-苄基、3-[4-(N，N-二甲基氨基)-哌啶-1-基羰基]-苄基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基羰基)-苄基、3-[3-(N，N-二甲基氨基)-吡咯烷-1-基羰基]-苄基、2-苯基-苄基、3-苯基-苄基、4-苯基-苄基、3-苯乙基-苄基、苄氧基甲基、苄硫基甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、噻唑-4-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、1-苄基-咪唑-4-基甲基、苯并噻唑-2-基甲基、3-[(2，6-二甲基吗啉-4-基羰基)-苄基、(苄氧基羰基)甲基、(1-甲基吡唑-3-基)甲基、(1-甲基吡唑-4-基)甲基、(1-甲基吡唑-5-基)甲基、(3-甲基吡唑-5-基)甲基、(1-乙基吡唑-4-基)甲基、(1-正-丙基吡唑-4-基)甲基、(1-异丙基吡唑-4-基)甲基、1-乙基吡唑-3-基甲基、3-吡唑基甲基、(4-氯-3-甲基-5-吡唑基)甲基、(4-氯-1，5-二甲基-3-吡唑基)甲基、(4-氯-1，3-二甲基-5-吡唑基)甲基、(4-氯-1-甲基-3-吡唑基)甲基、[1-(4-甲氧基苄基)-吡唑-3-基]甲基、(1，5-二甲基吡唑-3-基)甲基、(1，3-二甲基吡唑-5-基)甲基、[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-吡唑-3-基]甲基、(3-三氟甲基吡唑-5-基)甲基、[1-(4-甲氧基苄基)-3-三氟甲基吡唑-5-基]甲基、[(1-甲基-5-甲氧基羰基)-吡唑-3-基]甲基、[(1-甲基-5-羧基)-吡唑-3-基]甲基、[(1-甲基-5-氨基甲酰基)-吡唑-3-基]甲基、[(5-甲氧基羰基)-吡咯-2-基]甲基、噻唑-2-基甲基、噻唑-4-甲基、(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基、(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基、(4-(甲氧基羰基)-噁唑-2-基)甲基、吗啉-4-基羰基甲基、(2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基甲基、N-((5-甲基哌嗪-2-基)甲基)-氨基羰基甲基、2-羟基-茚满-5-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基、哌嗪-1-基羰基甲基、4-甲基羰基哌嗪-1-基羰基甲基、吡咯烷-1-基羰基甲基、2-甲氧基吡咯烷-1-基羰基甲基、吖丙啶-1-基羰基甲基、[3-(4-甲氧基苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]羰基甲基、2-羟基乙基氨基羰基甲基、2-甲氧基乙基氨基羰基甲基、2-乙氧基乙基氨基羰基甲基、双(2-甲氧基乙基)氨基羰基甲基、4-二甲基氨基吡咯烷-1-基羰基甲基、(3-苯基-吡咯烷-1-基)羰基甲基、(3，3-二甲基-哌啶-1-基)羰基甲基、[2-(4-吡啶基)-吡咯烷-1-基]羰基甲基、4-氯苯基氨基羰基甲基、3-氯苯基羰基甲基、N-甲基-N-苄基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、环丙基甲基氨基羰基甲基、环戊基氨基羰基甲基、(反式-2-苯基环丙基)氨基羰基甲基、N，N-二甲基氨基乙基氨基羰基甲基、N-((吡啶-2-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-3-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-4-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-2-基)乙基)-氨基羰基甲基、N-(6-氧-1，6二氢吡啶-3-基)甲基]-氨基羰基甲基、(1，1-二氧-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)羰基甲基、(硫代吗啉-4-基)羰基甲基、N-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基甲基、1H-吲哚-3-基甲基、2，2-二氧-2，3-二氢-1H-2λ⁶-苯并[c]硫代苯-5-基甲基、4，4，4-三氟丁基、环丙基甲基、(4-羟基)环己基甲基、4-氧-环己基甲基、2-(叔丁氧羰基氨基)乙基、2-氨基乙基、(1，3-二氢-异吲哚-2-基)羰基甲基、(4-乙酰基-全氢-1，4-二氮杂卓-1-基)羰基甲基、(4-(2-N，N-二乙基氨基乙基)-全氢-1，4-二氮杂卓-1-基)羰基甲基、(6-氧-7，10-二氮杂-三环[7.2.1.0^2，7]十二烷-2，4-二烯-10-基羰基)甲基、(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]辛烷-4-羰基)甲基、(5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)甲基、(1-甲基-六氢-吡咯并[1，2-α]哌嗪-2-基羰基)甲基、

7.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐或溶剂化物，其中：

A为3-氯苯基、3-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧苯基、2，5-二氯苯基、5-氯-2-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、2-甲基-5-氯苯基、2-甲氧基-5-氯苯基、2-甲硫基-5-氯苯基、2-乙硫基-5-氯苯基、2-丙硫基-5-氯苯基、2-苄硫基-5-氯苯基、2-氨基-5-氯苯基、2-氨基甲基-5-氯苯基、2，6-二氟-3-甲基苯基、2-氯-6-氟-3-甲基苯基、2-氟-6-氯-3-甲基苯基、2，6-二氟-3-氯苯基、2，3-二氯-6-硝基苯基、5-氯-2-噻吩基、3，4-亚甲二氧基苯基、2-甲氧羰基-5-氯苯基、6-氯苯并咪唑-4-基、2-(1，2，3-三唑-1-基)-5-甲基苯基、2-(1，2，3-三唑-1-基)-5-氯苯基、2-(1，2，4-三唑-1-基)-5-氯苯基、2-(1，2，3-三唑-2-基)-5-氯苯基、2-[(4-羧基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-氯苯基、2-[(4-羧基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-甲基苯基、2-[(4-乙氧羰基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-5-甲基苯基、2-(四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-3-氟-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-3-氟-5-甲基苯基或2-(5-甲基四唑-1-基)-5-氯苯基；

L₁为-CH₂CH₂-、-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-C≡C-或-CH₂NH-；

M为

或

R³在每一存在处，独立地为

或

R⁴为H、Me或Cl；且

R¹¹为甲基、羧甲基、环丙基甲基、苄基、4-氟-苄基、(苄氧羰基)甲基、3-羧基-苄基、3-氨基甲酰基-苄基、3-(N-甲基氨基甲酰基)-苄基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-苄基、(1-甲基吡唑-3-基)甲基、(1-甲基吡唑-4-基)甲基、(1-乙基吡唑-4-基)甲基、(1-正-丙基吡唑-4-基)甲基、(1-异丙基吡唑-4-基)甲基、1-乙基吡唑-3-基甲基、3-吡唑基甲基、1-(4-甲氧基苄基)-吡唑-3-基]甲基、(1，5-二甲基吡唑-3-基)甲基、(1，3-二甲基吡唑-5-基)甲基、[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-吡唑-3-基]甲基、(3-三氟甲基吡唑-5-基)甲基、[1-(4-甲氧基苄基)-3-三氟甲基吡唑-5-基]甲基、(3-甲基吡唑-5-基)甲基、(1-甲基吡唑-5-基)甲基、(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基、(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基、(4-(甲氧羰基)-噁唑-2-基)甲基、吗啉-4-基羰基甲基、N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-2-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-3-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-4-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-2-基)乙基)-氨基羰基甲基、4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基、4-甲基羰基哌嗪-1-基羰基甲基、吡咯烷-1-基羰基甲基、2-甲氧基吡咯烷-1-基羰基甲基、吖丙啶-1-基羰基甲基、2-羟乙基氨基羰基甲基、2-甲氧基乙氨基羰基甲基、双(2-甲氧基乙基)氨基羰基甲基、4-二甲氨基吡咯烷-1-基羰基甲基、4-氯苯基氨基羰基甲基、3-氯苯基羰基甲基、N-甲基-N-苄氨基羰基甲基、环丙氨基羰基甲基、环丙基甲氨基羰基甲基、环戊基氨基羰基甲基、(反式-2-苯基环丙基)氨基羰基甲基、N，N-二甲氨基乙氨基羰基甲基、1-(1，1-二氧-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)羰基甲基、N-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基甲基、1H-吲哚-3-基甲基、2，2-二氧-2，3-二氢-1H-2λ⁶-苯并[c]噻吩-5-基甲基、(4-羟基)环己基甲基或4-氧-环己基甲基、环己基甲基、苯乙基、2-氟苄基、3-氟苄基、2-氯苄基、3-(N-乙基氨基甲酰基)-苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、3-甲氧基苄基、3-二氟甲氧基苄基、3-三氟甲氧基-苄基、3-甲氧基羰基苄基、3-甲基羰基氨基-苄基、3-苄基羰基氨基-苄基、3-(苯甲酰基-甲基-氨基)-苄基、3-(2-苯基乙基)羰基氨基-苄基、2-苯基磺酰基氨基-苄基、3-苯基磺酰基氨基-苄基、3-[N-甲基，N-苯基氨基磺酰基]-苄基、3-(苯磺酰基-甲基-氨基)-苄基、3-(2-甲苯基)氨基甲酰基-苄基、3-(3-甲苯基)氨基甲酰基-苄基、3-(4-甲苯基)氨基甲酰基-苄基、3-(4-氟苯基)氨基甲酰基-苄基、3-(1-萘基)氨基甲酰基-苄基、3-苄基氨基甲酰基-苄基、3-(4-氯苯基)甲基氨基甲酰基-苄基、3-(4-甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基-苄基、3-(2-苯基乙基)氨基甲酰基-苄基、3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基、3-[2-(2-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基、3-[2-(3-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基、3-[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基、3-[甲基-(吡啶-2-基乙基)]氨基甲酰基-苄基、3-(3-苯基丙基)氨基甲酰基-苄基、3-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-苄基、3-(异丙基-甲基-氨基甲酰基)-苄基、3-(异丁基-甲基-氨基甲酰基)-苄基、3-(甲基-苯基-氨基甲酰基)-苄基、3-[(甲基-(3-甲基苯基)-氨基甲酰基)-苄基、3-[甲基-(4-甲基苯基)-氨基甲酰基]-苄基、3-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-苄基、3-[(3-氯苄基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基、3-[(4-氯苄基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基、3-[甲基-苯乙基-氨基甲酰基]]-苄基、3-(乙基-苯基-氨基甲酰基)-苄基、3-(哌啶-1-基羰基)-苄基、3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基羰基)-苄基、3-[(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基、3-(4-甲氧基-哌啶-1-基羰基)-苄基、3-(吗啉-4-基羰基)-苄基、3-(吗啉-4-基磺酰基)-苄基、3-[(N-(2-甲氧基乙基)，N-甲基氨基)磺酰基]-苄基、3-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-苄基、3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-苄基、3-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基羰基)-苄基、3-(3-羟基-吡咯烷-1-基羰基)-苄基、3-[(4-四氢吡喃)甲基羰基]-苄基、3-[(2-羟基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基、3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基羰基)-苄基、3-(4-羟基哌啶-1-基羰基)-苄基、3-[4-(N，N-二甲基氨基)-哌啶-1-基羰基]-苄基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基羰基)-苄基、3-[3-(N，N-二甲基氨基)-吡咯烷-1-基羰基]-苄基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、噻唑-4-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、1-苄基-咪唑-4-基甲基、苯并噻唑-2-基甲基、3-[(2，6-二甲基吗啉-1-基羰基)-苄基、(苄氧基羰基)甲基、(4-氯-3-甲基-5-吡唑基)甲基、(4-氯-1，5-二甲基-3-吡唑基)甲基、(4-氯-1，3-二甲基-5-吡唑基)甲基、[(1-甲基-5-甲氧基羰基)-吡唑-3-基]甲基、[(1-甲基-5-羧基)-吡唑-3-基]甲基、[(1-甲基-5-氨基甲酰基)-吡唑-3-基]甲基、[(5-甲氧基羰基)-吡咯-2-基]甲基、噻唑-2-基甲基、噻唑-4-甲基、2-羟基-茚满-5-基甲基、2-乙氧基乙基氨基羰基甲基、4，4，4-三氟丁基、N-((6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)甲基)-氨基羰基甲基、(硫代吗啉-4-基)羰基甲基、(2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基甲基、哌嗪-1-基羰基甲基、(4-氯-1-甲基-3-吡唑基)甲基，

或

8.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自所列举的实例，或其立体异构体、互变异构体、可药用之盐或溶剂化物。

9.一种制备式(VIII)、(IX)或(X)化合物、或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物的方法：

可药用其中A、R³、R⁴及R¹¹各与权利要求1中的定义相同；其包括：

使式(IV)化合物

或其HCl或TFA盐，其中R³、R⁴及R¹¹各与权利要求1中的定义相同；

与式(V)、(VI)或(VII)的羧酸接触

A-(CH₂)₂CO₂H A-CH＝CH-CO₂H A-C≡C-CO₂H

(V) (VI) (VII)

其中A与权利要求1中的定义相同；

或者，使式(IV)化合物与相应的羰基卤化物，优选为羰基氯化物，或与式(V)、(VI)或(VII)羧酸的相应的混合羧酸酐，在惰性溶剂中，若适当的话则于活化或偶联剂和/或碱存在下接触，分别获得通式(VIII)、(IX)或(X)化合物。

10.一种制备式(XII)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物的方法：

其中A、R³、R⁴及R¹¹各与权利要求1中的定义相同；其包括：

使式(IV)化合物

或其HCl或TFA盐，其中R³、R⁴及R¹¹系各与权利要求1中的定义相同；

于惰性溶剂中，与对-硝基氯甲酸酯或羰基二咪唑接触，以形成活化的酰基胺物种，其或是当场或在分离之后，于惰性溶剂中，若适当的话则于碱存在下，与式ACH₂NH₂的胺进一步反应，其中A与权利要求1中的定义相同；

或者，使式(IV)化合物与式ACH₂N＝C＝O的异氰酸酯试剂接触，其中A与权利要求1中的定义相同，获得通式XII化合物。

11.一种制备式(XI)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物的方法：

使式(IV)化合物

与式ACH₂OC(O)Cl的氯甲酸酯试剂接触，其中A与权利要求1中的定义相同。

12.一种药物组合物，其包含：可药用的载体，和权利要求1-8中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐或溶剂化物。

13.权利要求1-8中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐或溶剂化物，供治疗使用。

14.权利要求1-8中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐或溶剂化物在制造用于治疗血栓栓塞性病症的药物中的用途。

15.根据权利要求14的化合物的用途，其中血栓栓塞性病症选自动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症和在心腔中或在外周循环中的血栓栓塞性病症。

16.根据权利要求14的化合物的用途，其中血栓栓塞性病症选自不稳定绞痛、急性冠脉综合征、心房纤颤、首次心肌梗塞、复发心肌梗塞、缺血性猝死、短暂缺血性发作、中风、动脉粥样硬化、周围动脉闭塞性疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞，及由于医疗植入物、装置或程序所造成的血栓形成，所述医疗植入物、装置或程序中血液曝露于促进血栓形成的人造表面。

Claims

1.一种式(I)化合物：

L1为-CH₂(R⁵)CH₂-、-CH(NR⁷R₈)CH₂-、-C(R⁵)＝CH-、-C≡C-、-OCH₂-、-CR⁵R⁶NH-、-CH₂O-、-SCH₂-、-SO₂CH₂-、-CH₂NR¹⁰-或-NHNH-；

其条件是当L₁为-CH₂O-时，则A不是未经取代的苯基；

M为

R¹在每一存在处，独立地为F、C1、Br、I、OCF₃、CF₃、-(CH₂)_rOR^a、-(CH₂)_rSR^a、CN、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-C(＝NR⁸)NR⁸R⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-S(O)_pNR⁸R⁹或被0-1个R^1a取代的C_1-6烷基；

R²在每一存在处，独立地为＝O、F、Cl、Br、OCF₃、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、-(CH₂)_rOR^a、-(CH₂)_rSR^a、-(CH₂)_rC(O)R^a、-(CH₂)_rC(O)OR^a、-(CH₂)_rOC(O)R^a、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-(CH₂)_rC(O)NR⁸R⁹、-(CH₂)_rNR⁸C(O)R^c、-(CH₂)_rNR⁸C(O)OR^c、-NR⁸C(O)NR⁸R^c、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)_pR^c、-S(O)R^c、-S(O)₂R^c、被0-1个R^2a取代的C_1-6烷基、任选被0-2个R^2b取代的-(CH₂)_r-3-7元碳环、或-(CH₂)_r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-2个R^2b取代；

R^3e在每一存在处，独立地为H、-(CH₂)_rOR^a、F、＝O、CN、NO₂、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)R^a、-NR⁸C(O)R^c、-C(O)NR⁸R⁹、-S(O)₂NR⁸R⁹、-NR⁸S(O)₂NR⁸R⁹、-NR⁸S(O)₂R^c、-S(O)_pRc^、-(CF₂)_rCF₃、被0-3个R^d取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环、或-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-3个R^d取代；

R⁴在每一存在处，独立地为H、F、Cl、B_r、I、OCF₃、CF₃、CN、NO₂、-(CH₂)_rOR^a、-(CH₂)_rSR^a、-(CH₂)_rC(O)R^a、-(CH₂)_rC(O)OR^a、-OC(O)R^a、-(CH₂)_rNR⁷R⁸、-NR⁸(CH₂)_rC(O)OR^a、-(CH₂)_rC(O)NR⁸R⁹、-(CH₂)_rNR⁸C(O)R^c、-(CH₂)_rNR⁸C(O)₂R^b、-(CH₂)_r NR⁸C(O)NR⁸R⁹、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)_pR^c、-S(O)₂R^c或被0-2个R^4a取代的C_1-4烷基；

R⁶在每一存在处，独立地为H、F或C_1-4烷基；

R^8a为H或C_1-4烷基；

R^11b在每一存在处，独立地为H、＝O、＝NR⁸、OR^a、-CH₂OR^a、F、Cl、Br、CN、NO₂、CF₃、OCF₃、OCHF₂、-C(CH₃)₂OR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-NR⁷R⁸、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁷C(O)R^b、-NR⁸C(O)₂R^c、-S(O)^pNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)_pR^c、-S(O)_pR^c、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷氧基-、被0-3个R^d取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环、或-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，且被0-3个R^d取代；

R^e在每一存在处，独立地为＝O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、-NR⁷R⁸、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-NR⁸C(O)R^c、-C(O)NR⁸R⁹、-SO₂NR⁸R⁹、-NR⁸SO₂NR⁸R⁹、-NR⁸SO₂-C_1-4烷基、-NR⁸SO₂CF₃、-NR⁸SO₂-苯基、-S(O)₂CF₃、-S(O)_p-C_1-4烷基、-S(O)_p-苯基或-(CF₂)_rCF₃；

R^f在每一存在处，独立地为H、＝O、-(CH₂)_rOR^g、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、-NR^gR^g、-C(O)R^g、-C(O)OR^g、-NR^gC(O)R^g、-C(O)NR^gR^g、-SO₂NR^gR^g、-NR^gSO₂NR^gR^g、-NR^gSO₂-C_1-4烷基、-NR^gSO₂CF₃、-NR^gSO₂-苯基、-S(O)₂CF₃、-S(O)_p-C_1-4烷基、-S(O)_p-苯基、-(CF₂)_rCF₃、C_1-6烷基、C_2-6烯C_2-6炔基、-(CH₂)_n-苯基、或-(CH₂)_n-5-至10-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子；

R^g在每一存在处，独立地为H、C_1-6烷基或-(CH₂)_n-苯基；

n，在每一存在处，选自0，1，2，3及4；

p，在每一存在处，选自0，1及2；及

r，在每一存在处，选自0，1，2，3及4；

条件是：

R⁴在每一存在处，独立地为H、Me、Et、Pr、F、Cl、Br、I、OCF₃、CF₃、CN、NO₂、-(CH₂)_rOH、(CH₂)_rC(O)OR^a、OR^a、SR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-NR⁷R⁸、-(CH₂)_rNH²、-NR⁸(CH₂)_rC(O)OR^a、-(CH₂)_rC(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R^c、-NR⁸C(O)OR^c、-NR⁸C(O)NR⁸R⁹、-S(O)_pNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)_pR^c或-S(O)₂R^c；且

R¹¹为C_1-4卤烷基、-CH₂C(O)NR⁸R⁹、-CH₂CH₂C(O)NR⁸R⁹、-CH₂C(O)R^a、-CH₂CH₂C(O)R^a、-CH₂C(O)OR^a、-CH₂CH₂C(O)OR^a、被0-2个R^11c取代的C_1-6烷基、被0-2个R^11a取代的C_2-6烯基、被0-2个R^11a取代的C_2-6炔基、被0-3个R^11b取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳环、或-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，所述杂环包含：碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-3个R^11b取代。

R³在每一存在处，独立地为被0-2个R^3a与0-1个R^3d取代的苯基、被0-2个R^3a与0-1个R^3d取代的萘基、被0-2个R^3a与0-1个R^3d取代的1，2，3，4-四氢萘基，或被0-2个R^3a与0-1个R^3d取代的5-至12-元杂环，其中所述杂环选自：噻吩、呋喃、噻唑、四唑、吡啶、吡啶酮、嘧啶、吡咯、吡唑、吲哚、2-羟吲哚、异二氢氮茚、吲唑、7-氮杂吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噁唑、喹唑啉、喹啉、异喹啉、喹喔啉、酞嗪、二氢酞嗪、二氢异喹啉、二氢喹啉、二氢喹啉酮、二氢吲哚、二氢苯并咪唑、二氢苯并噁嗪、二氢喹唑啉、二氢喹喔啉、苯并噻嗪、苯并噁嗪、四氢苯并氮杂卓、二氢氮杂苯并环庚烯、及四氢喹啉；

R^3a在每一存在处，独立地为＝O、F、Cl、Br、Me、CN、OH、OMe、-OC(O)(t-Bu)、CH₂OMe、CF₃、COMe、CO₂H、CO₂Me、-CH₂CO₂H、-(CH₂)₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-CH₂CH₂CO₂Et、-CH₂CN、NH₂、-CH₂NH₂、-CH₂NMe₂、-NHCOMe、-NHCO₂Me、-NHCO₂Et、-NHCH₂CH₂CO₂H、-NHCO₂(i-Pr)、-NHCO₂(i-Bu)、-NHCO₂(t-Bu)、-NHCO₂Bn、-NHCO₂CH₂CH₂OMe、-NHCO₂CH₂-CH₂CH₂OMe、-NHCO₂CH₂CO₂H、-NHCO₂CH₂CH₂CO₂H、-NHCO₂CH₂CH₂OH、-NHCO₂CH₂CH₂NH₂、-NHCO₂CH₂-四氢呋喃-2-基、-NHCO₂CH₂CH₂CH(Me)OMe、-NHCO₂CH₂CH₂C(O)NH₂、-NHC(O)NHCH₂CH₂-吗啉代、-NHC(O)NHCH₂-吡啶-4-基、-NHCO₂CH₂-吡啶-4-基、-NHCO₂CH₂-吡啶-3-基、-NHCO₂CH₂-吡啶-2-基、-NHCO₂CH₂-(哌啶-4-基)、-NHC(O)NHCH₂CH₂-吡啶-4-基、-NHCO₂CH₂CH₂-吡啶-4-基、-NHCO₂CH₂CH₂-吗啉代、-CH₂NHCO₂Me、-NHC(O)NHMe、-NHC(O)N(Me)₂、-NHC(O)NHCH₂CH₂OMe、4-[(1-氨基甲酰基-环丙烷羰基)-氨基]-、-NHSO₂Me-、SO₂NH₂、-SO₂NHMe、-SO₂NHCH₂CH₂OH、-SO₂NHCH₂CH₂OMe、-CONH₂、-CONHMe、-CON(Me)₂、-C(O)NHCH₂CH₂OMe、-CH₂CONH₂、-CO(N-吗啉代)、NHCH₂CH₂(N-吗啉代)、-NR⁷R⁸、-NH(1H-咪唑-2-基)、1H-四唑-5-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、N-吗啉代、或-(CH₂)_r-5-至6-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-1个R^3d取代；

R¹¹为C_1-4卤烷基、-CH₂C(O)NR⁸R⁹、-CH₂CH₂C(O)NR⁸R⁹、-CH₂C(O)R^a、-CH₂CH₂C(O)R^a、-CH₂C(O)OR^a、-CH₂CH₂C(O)OR^a、被0-2个R^11c取代的C_1-6烷基、被0-2个R^11b取代的-(C_H2)_r-C_3-7环烷基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-茚满基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-茚基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-苯基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-萘基、或-(CH₂)_r-5-至10-元杂环，所述杂环包含碳原子与1-4个选自N、O及S(O)_p的杂原子，其中所述杂环被0-2个R^11b取代。

M为

R^8a为H、Me或Et；

R¹¹为C_1-4卤烷基、-CH₂C(O)NR⁸R⁹、-CH₂CH₂C(O)NR⁸R⁹、-CH₂C(O)R^a、-CH₂CH₂C(O)R^a、-CH₂C(O)OR^a、-CH₂CH₂C(O)OR^a、被0-2个R^11c取代的C_1-6烷基、-CH₂OBn、-CH₂SBn、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-C_3-7环烷基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-苯基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-茚满基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-茚基、被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-萘基，或被0-2个R^11b取代的-(CH₂)_r-5-至10-元杂芳基，所述杂芳基选自噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、异噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基及2，2-二氧-2，3-二氢-1H-2λ⁶-苯并[c]硫苯基；且

A被0-2个R²取代，且选自：

6.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用之盐或溶剂化物，其中：

L1为-CH₂CH₂-、-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-C≡C-、-CH₂NH-、-CH₂O-、-NHNH-、-SCH₂-、-SO₂CH₂-或-OCH₂-；

R⁴在每一存在处，独立地为H、Me、F、Br、Cl、CF3、CO₂H、CO₂Me、或CO₂Et；且

R¹¹为甲基、正-丙基、正-丁基、新戊基、环己基甲基、羧甲基、苄基氨基羰基乙基、N-苯乙基氨基羰基乙基、N-苄基-N-甲基氨基羰基乙基、N-[(吡啶-2-基)甲基]氨基羰基乙基、N-[(5-甲基哌嗪-2-基)甲基]氨基乙基、N-(噻唑-2-基甲基)氨基羰基乙基、N-(环丙基甲基)氨基羰基甲基、苄基、苯乙基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、3-羧基苄基、3-氨基甲酰基苄基、3-(N-甲基氨基甲酰基)-苄基、3-(N-乙基氨基甲酰基)-苄基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-苄基、3-四唑基-苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、2-氨基苄基、3-氨基苄基、2-硝基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、3-二氟甲氧基苄基、2-三氟甲氧基苄基、3-三氟甲氧基苄基、2-苯氧基苄基、3-苯氧基苄基、2-苄氧基苄基、3-苄氧基苄基、4-苄氧基苄基、4-苯基羰基苄基、3-甲氧基羰基苄基、3-甲基羰基氨基-苄基、2-苯基羰基氨基-苄基、2-苄基羰基氨基-苄基、3-苄基羰基氨基-苄基、3-(苯甲酰基-甲基-氨基)-苄基、3-(2-苯基乙基)羰基氨基-苄基、2-苯基磺酰基氨基-苄基、3-苯基磺酰基氨基-苄基、3-[N-甲基-N-苯基氨基磺酰基]-苄基、3-[苯磺酰基-甲基-氨基]-苄基、3-异丁基氨基羰基-苄基、3-叔丁基羰基氨基-苄基、3-异戊基氨基羰基-苄基、3-(2-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基、3-(3-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基、3-(4-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基、3-(4-氟苯基)氨基甲酰基-苄基、3-(1-萘基)氨基甲酰基-苄基、3-苄基氨基甲酰基-苄基、3-(4-氯苯基)甲基氨基甲酰基-苄基、3-(4-甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基-苄基、3-(2-苯基乙基)氨基甲酰基-苄基、3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基、3-[2-(2-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基、3-[2-(3-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基、3-[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基、3-[甲基-(吡啶-2-基乙基)]氨基甲酰基-苄基、3-(3-苯基丙基)氨基甲酰基-苄基、3-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-苄基、3-(异丙基-甲基-氨基甲酰基)-苄基、3-(异丁基-甲基-氨基甲酰基)-苄基、3-(甲基-苯基-氨基甲酰基)-苄基、3-[(甲基-(3-甲基苯基)-氨基甲酰基)-苄基、3-[甲基-(4-甲基苯基)-氨基甲酰基]-苄基、3-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-苄基、3-[(3-氯苄基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基、3-[(4-氯苄基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基、3-[甲基-苯乙基-氨基甲酰基]]-苄基、3-(乙基-苯基-氨基甲酰基)-苄基、3-(哌啶-1-基羰基)-苄基、3-(4-苯基-哌啶-1-基羰基)-苄基、3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基羰基)-苄基、3-[(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基、3-(4-甲氧基-哌啶-1-基羰基)-苄基、3-(吗啉-4-基羰基)-苄基、3-(吗啉-4-基磺酰基)-苄基、3-[(N-(2-甲氧基乙基)、N-甲基氨基)磺酰基]-苄基、3-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-苄基、3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-苄基、3-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基羰基)-苄基、3-(3-羟基-吡咯烷-1-基羰基)-苄基、3-[(4-四氢吡喃)甲基羰基]-苄基、3-[(2-羟乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基、3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基羰基)-苄基、3-(4-羟基哌啶-1-基羰基)-苄基、3-[4-(N，N-二甲基氨基)-哌啶-1-基羰基]-苄基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基羰基)-苄基、3-[3-(N，N-二甲基氨基)-吡咯烷-1-基羰基]-苄基、2-苯基-苄基、3-苯基-苄基、4-苯基-苄基、3-苯乙基-苄基、苄氧基甲基、苄硫基甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、噻唑-4-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、1-苄基-咪唑-4-基甲基、苯并噻唑-2-基甲基、3-[(2，6-二甲基吗啉-4-基羰基)-苄基、(苄氧基羰基)甲基、(1-甲基吡唑-3-基)甲基、(1-甲基吡唑-4-基)甲基、(1-甲基吡唑-5-基)甲基、(3-甲基吡唑-5-基)甲基、(1-乙基吡唑-4-基)甲基、(1-正-丙基吡唑-4-基)甲基、(1-异丙基吡唑-4-基)甲基、1-乙基吡唑-3-基甲基、3-吡唑基甲基、(4-氯-3-甲基-5-吡唑基)甲基、(4-氯-1，5-二甲基-3-吡唑基)甲基、(4-氯-1，3-二甲基-5-吡唑基)甲基、(4-氯-1-甲基-3-吡唑基)甲基、[1-(4-甲氧基苄基)-吡唑-3-基]甲基、(1，5-二甲基吡唑-3-基)甲基、(1，3-二甲基吡唑-5-基)甲基、[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-吡唑-3-基]甲基、(3-三氟甲基吡唑-5-基)甲基、[1-(4-甲氧基苄基)-3-三氟甲基吡唑-5-基]甲基、[(1-甲基-5-甲氧基羰基)-吡唑-3-基]甲基、[(1-甲基-5-羧基)-吡唑-3-基]甲基、[(1-甲基-5-氨基甲酰基)-吡唑-3-基]甲基、[(5-甲氧基羰基)-吡咯-2-基]甲基、噻唑-2-基甲基、噻唑-4-甲基、(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基、(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基、(4-(甲氧基羰基)-噁唑-2-基)甲基、吗啉-4-基羰基甲基、(2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基甲基、N-((5-甲基哌嗪-2-基)甲基)-氨基羰基甲基、2-羟基-茚满-5-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基、哌嗪-1-基羰基甲基、4-甲基羰基哌嗪-1-基羰基甲基、吡咯烷-1-基羰基甲基、2-甲氧基吡咯烷-1-基羰基甲基、吖丙啶-1-基羰基甲基、[3-(4-甲氧基苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]羰基甲基、2-羟基乙基氨基羰基甲基、2-甲氧基乙基氨基羰基甲基、2-乙氧基乙基氨基羰基甲基、双(2-甲氧基乙基)氨基羰基甲基、4-二甲基氨基吡咯烷-1-基羰基甲基、(3-苯基-吡咯烷-1-基)羰基甲基、(3，3-二甲基-哌啶-1-基)羰基甲基、[2-(4-吡啶基)-吡咯烷-1-基]羰基甲基、4-氯苯基氨基羰基甲基、3-氯苯基羰基甲基、N-甲基-N-苄基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、环丙基甲基氨基羰基甲基、环戊基氨基羰基甲基、(反式-2-苯基环丙基)氨基羰基甲基、N，N-二甲基氨基乙基氨基羰基甲基、N-((吡啶-2-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-3-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-4-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-2-基)乙基)-氨基羰基甲基、N-(6-氧-1，6二氢吡啶-3-基)甲基]-氨基羰基甲基、(1，1-二氧-1λ6-硫代吗啉-4-基)羰基甲基、(硫代吗啉-4-基)羰基甲基、N-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基甲基、1H-吲哚-3-基甲基、2，2-二氧-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[c]硫代苯-5-基甲基、4，4，4-三氟丁基、环丙基甲基、(4-羟基)环己基甲基、4-氧-环己基甲基、2-(叔丁氧羰基氨基)乙基、2-氨基乙基、(1，3-二氢-异吲哚-2-基)羰基甲基、(4-乙酰基-全氢-1，4-二氮杂卓-1-基)羰基甲基、(4-(2-N，N-二乙基氨基乙基)-全氢-1，4-二氮杂卓-1-基)羰基甲基、(6-氧-7，10-二氮杂-三环[7.2.1.0^2，7]十二烷-2，4-二烯-10-基羰基)甲基、(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]辛烷-4-羰基)甲基、(5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)甲基、(1-甲基-六氢-吡咯并[1，2-α]哌嗪-2-基羰基)甲基、

7.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用之盐或溶剂化物，其中：

L₁为-CH₂CH₂-、-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-C≡C-或-CH₂NH-；

M为

R³在每一存在处，独立地为

R⁴为H、Me或Cl；且

R¹¹为甲基、正-丁基、羧甲基、环丙基甲基、苄基、4-氟-苄基、(苄氧羰基)甲基、3-羧基-苄基、3-氨基甲酰基-苄基、3-(N-甲基氨基甲酰基)-苄基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-苄基、(1-甲基吡唑-3-基)甲基、(1-甲基吡唑-4-基)甲基、(1-乙基吡唑-4-基)甲基、(1-正-丙基吡唑-4-基)甲基、(1-异丙基吡唑-4-基)甲基、1-乙基吡唑-3-基甲基、3-吡唑基甲基、1-(4-甲氧基苄基)-吡唑-3-基]甲基、(1，5-二甲基吡唑-3-基)甲基、(1，3-二甲基吡唑-5-基)甲基、[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-吡唑-3-基]甲基、(3-三氟甲基吡唑-5-基)甲基、[1-(4-甲氧基苄基)-3-三氟甲基吡唑-5-基]甲基、(3-甲基吡唑-5-基)甲基、(1-甲基吡唑-5-基)甲基、(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基、(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基、(4-(甲氧羰基)-噁唑-2-基)甲基、吗啉-4-基羰基甲基、N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-2-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-3-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-4-基)甲基)-氨基羰基甲基、N-((吡啶-2-基)乙基)-氨基羰基甲基、4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基、4-甲基羰基哌嗪-1-基羰基甲基、吡咯烷-1-基羰基甲基、2-甲氧基吡咯烷-1-基羰基甲基、吖丙啶-1-基羰基甲基、2-羟乙基氨基羰基甲基、2-甲氧基乙氨基羰基甲基、双(2-甲氧基乙基)氨基羰基甲基、4-二甲氨基吡咯烷-1-基羰基甲基、4-氯苯基氨基羰基甲基、3-氯苯基羰基甲基、N-甲基-N-苄氨基羰基甲基、环丙氨基羰基甲基、环丙基甲氨基羰基甲基、环戊基氨基羰基甲基、(反式-2-苯基环丙基)氨基羰基甲基、N，N-二甲氨基乙氨基羰基甲基、1-(1，1-二氧-1λ6-硫代吗啉-4-基)羰基甲基、N-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基甲基、1H-吲哚-3-基甲基、2，2-二氧-2，3-二氢-1H-2λ⁶-苯并[c]噻吩-5-基甲基、(4-羟基)环己基甲基或4-氧-环己基甲基、环己基甲基、苯乙基、2-氟苄基、3-氟苄基、2-氯苄基、3-(N-乙基氨基甲酰基)-苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、3-甲氧基苄基、3-二氟甲氧基苄基、3-三氟甲氧基-苄基、3-甲氧基羰基苄基、3-甲基羰基氨基-苄基、3-苄基羰基氨基-苄基、3-(苯甲酰基-甲基-氨基)-苄基、3-(2-苯基乙基)羰基氨基-苄基、2-苯基磺酰基氨基-苄基、3-苯基磺酰基氨基-苄基、3-[N-甲基，N-苯基氨基磺酰基]-苄基、3-(苯磺酰基-甲基-氨基)-苄基、3-(2-甲苯基)氨基甲酰基-苄基、3-(3-甲苯基)氨基甲酰基-苄基、3-(4-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基、3-(4-氟苯基)氨基甲酰基-苄基、3-(1-萘基)氨基甲酰基-苄基、3-苄基氨基甲酰基-苄基、3-(4-氯苯基)甲基氨基甲酰基-苄基、3-(4-甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基-苄基、3-(2-苯基乙基)氨基甲酰基-苄基、3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基、3-[2-(2-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基、3-[2-(3-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基、3-[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基、3-[甲基-(吡啶-2-基乙基)]氨基甲酰基-苄基、3-(3-苯基丙基)氨基甲酰基-苄基、3-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-苄基、3-(异丙基-甲基-氨基甲酰基)-苄基、3-(异丁基-甲基-氨基甲酰基)-苄基、3-(甲基-苯基-氨基甲酰基)-苄基、3-[(甲基-(3-甲基苯基)-氨基甲酰基)-苄基、3-[甲基-(4-甲基苯基)-氨基甲酰基]-苄基、3-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-苄基、3-[(3-氯苄基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基、3-[(4-氯苄基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基、3-[甲基-苯乙基-氨基甲酰基]]-苄基、3-(乙基-苯基-氨基甲酰基)-苄基、3-(哌啶-1-基羰基)-苄基、3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基羰基)-苄基、3-[(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基、3-(4-甲氧基-哌啶-1-基羰基)-苄基、3-(吗啉-4-基羰基)-苄基、3-(吗啉-4-基磺酰基)-苄基、3-[(N-(2-甲氧基乙基)，N-甲基氨基)磺酰基]-苄基、3-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-苄基、3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-苄基、3-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基羰基)-苄基、3-(3-羟基-吡咯烷-1-基羰基)-苄基、3-[(4-四氢吡喃)甲基羰基]-苄基、3-[(2-羟基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基、3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基羰基)-苄基、3-(4-羟基哌啶-1-基羰基)-苄基、3-[4-(N，N-二甲基氨基)-哌啶-1-基羰基]-苄基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基羰基)-苄基、3-[3-(N，N-二甲基氨基)-吡咯烷-1-基羰基]-苄基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、噻唑-4-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、1-苄基-咪唑-4-基甲基、苯并噻唑-2-基甲基、3-[(2，6-二甲基吗啉-1-基羰基)-苄基、(苄氧基羰基)甲基、(4-氯-3-甲基-5-吡唑基)甲基、(4-氯-1，5-二甲基-3-吡唑基)甲基、(4-氯-1，3-二甲基-5-吡唑基)甲基、[(1-甲基-5-甲氧基羰基)-吡唑-3-基]甲基、[(1-甲基-5-羧基)-吡唑-3-基]甲基、[(1-甲基-5-氨基甲酰基)-吡唑-3-基]甲基、[(5-甲氧基羰基)-吡咯-2-基]甲基、噻唑-2-基甲基、噻唑-4-甲基、2-羟基-茚满-5-基甲基、2-乙氧基乙基氨基羰基甲基、4，4，4-三氟丁基、N-((6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)甲基)-氨基羰基甲基、(硫代吗啉-4-基)羰基甲基、(2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基甲基、哌嗪-1-基羰基甲基、(4-氯-1-甲基-3-吡唑基)甲基，

使式(IV)化合物

与式(V)、(VI)或(VII)的羧酸接触

A-(CH₂)₂CO₂H A-CH＝CH-CO₂H A-C≡C-CO₂H

(V) (VI) (VII)

其中A与权利要求1中的定义相同；

使式(IV)化合物

使式(IV)化合物