CN107973809B - 作为因子xia抑制剂的大环类 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物：

Description

作为因子XIA抑制剂的大环类
本申请是申请日为2011年2月10日，申请号为201180009345.8，名称为“作为因子XIA抑制剂的大环类”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明总的说来涉及作为因子XIa和/或血浆激肽释放酶的抑制剂的新颖大环化合物及其类似物，含有它们的组合物，以及使用它们例如用于治疗或预防血栓栓塞(thromboembolic)病症的方法。
背景技术
尽管有抗凝血剂例如华法林(warfarin)(
Figure BDA0001512299110000011
)、肝素、低分子量肝素(LMWH)和合成五醣以及抗血小板剂例如阿司匹林和氯吡格雷(clopidogrel)(/>
Figure BDA0001512299110000012
)可供利用，但血栓栓塞疾病仍为发达国家领先的死亡原因。口服抗凝血剂华法林抑制凝血因子VII、IX、X和凝血酶原(prothrombin)的转译后成熟，且已经证明在静脉和动脉血栓形成中均有效。然而，其使用因其治疗指数窄、治疗作用起效缓慢、众多饮食与药物相互作用且需要监测和剂量调整而受到限制。因此，发现并开发安全且有效的口服抗凝血剂用于预防和治疗宽广范围的血栓栓塞病症变得日益重要。
一种方法为通过以抑制凝血因子XIa(FXIa)为目标来抑制凝血酶产生。因子XIa为参与调节体内由组织因子(TF)与因子VII(FVII)结合产生因子VIIa(FVIIa)而引发的凝血的血浆丝氨酸蛋白酶。所产生的TF:FVIIa复合物使因子IX(FIX)和因子X(FX)活化，引起因子Xa(FXa)的产生。所产生的FXa催化凝血酶原转化成少量凝血酶，然后此途径由组织因子途径抑制剂(TFPI)关闭。凝血过程随后进一步经由催化量的凝血酶使因子V、VIII和XI反馈活化而传播。(Gailani,D.等人,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,27:2507-2513(2007)。)所引起的凝血酶爆发使纤维蛋白原转化成纤维蛋白，该纤维蛋白聚合形成血凝块的结构骨架，且活化作为凝血关键细胞组分的血小板。(Hoffman,M.,BloodReviews,17:S1-S5(2003))。因此，因子XIa在传播此放大环中发挥关键作用，且因此为抗血栓形成疗法的有吸引力的目标。
发明内容
本发明提供新颖的大环化合物、它们的类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其适合用作丝氨酸蛋白酶、尤其是因子XIa和/或血浆激肽释放酶的选择性抑制剂。
本发明还提供制备本发明化合物的方法和中间体。
本发明还提供包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的医药组合物。
本发明化合物可用于血栓栓塞病症的治疗和/或预防中。
本发明化合物可用于疗法中。
本发明化合物可用于制造用于治疗和/或预防血栓栓塞病症的药剂。
本发明化合物可单独使用，与本发明其它化合物组合使用，或与一种或多种、优选一至两种其它药剂组合使用。
本发明的这些及其它特征将在后续公开内容中展开阐述。
具体实施方式
I.本发明化合物
在第一方面中，本发明尤其提供式(I)化合物：
Figure BDA0001512299110000021
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
环A独立地为C3-10碳环或包含碳原子和1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
环B独立地为苯环或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至6元杂芳基；
环C独立地为苯环或包含碳原子和1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
L1独立地选自由以下组成的群组：键、-CHR5-、-CHR5CHR5-、-CR5＝CR5-、-C≡C-、-OCH2-、-CHR5NH-、-CH2O-、-SCH2-、-SO2CH2-、-CH2NH-、和-CR5R5-；
L独立地选自由以下组成的群组：C3-8亚烷基(alkylene)、C3-8亚烯基(alkenylene)和C4-8亚炔基(alkynylene)；其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基经0-2个R7取代，且任选地所述亚烷基和亚烯基的一个或多个碳原子可经O、S、NH、N(C1-4烷基)、CO、CONH、NHCO、OCONH、NHCO2、-NHCONH-、SO2NH、NHSO2、CON(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)CO替换；
Y独立地选自由以下组成的群组：CH2、CH(C1-4烷基)、C(C1-4烷基)2、CO、O、S、NH、N(C1-4烷基)、N(CO2(C1-4烷基))、-N(C1-4烷基)CH2-、-N(CO2(C1-4烷基))CH2-、-N(CH2CO2(C1-4烷基))CH2-、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CON(C1-4烷基)CH2-、-OCONH-、-OCON(C1-4烷基)-、-NHCONH-、-SO2NH-、-NHCO2-、和-NHSO2-；
或者，L-Y为-C3-6亚烷基-CH＝N-；
R1在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤烷基、OH、OCH2F、OCHF2、OCF3、CN、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、CO2(C1-4烷基)、CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2和经0-2个Ra取代的苯基；
R2独立地为包含碳原子和1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的5至7元杂环，其中所述杂环经0-2个R2a取代；
R2a在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-4烷基、-CH2OH、C1-4烷氧基、OH、CF3、OCF3、CN、NH2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、COC1-4烷基、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、和-SO2N(C1-4烷基)2；
R3独立地选自由以下组成的群组：H、＝O、卤素、OH、NH2、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基、-CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CO2H、和C3-6环烷基；
R4独立地选自由以下组成的群组：H和C1-4烷基；
R5在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、OH和C1-4烷基；
R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-4烷基、CN、OH、CF3、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、-(CH2)2CO2(C1-4烷基)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2CH2CH(C1-4烷基)O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CH2CONH2、和-NHCO2(CH2)0- 2R9；
R7在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、OH、NH2、CH2NH2、C1-4卤烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2O(CH2)1-4O(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CO2(CH2)2O(C1-4烷基)、CO2(C1-4卤烷基)、CO2(CH2)2SO2(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、-OCO(C1-4烷基)、-CH2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-CONH(C1-4烷氧基)、-CO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-CO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-CONH(CH2)2O(C1-4烷基)、-CONH(CH2)2N(C1-4烷基)2、-CON(C1-4烷基)(CH2)2O(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)(CH2)2N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、-CONHBn、-CONH(OBn)、-(CO)0-1(CH2)0-3-C3-6碳环、和-(CH2)0-1-(CO)0-1-(W)0-1-(CH2)0-2-(包含碳原子和1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的4至6元杂环)；其中所述碳环和杂环经0-2个R8取代；
R8在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、OH、CHF2、CF3、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、和C1-4烷基；
R9为包含碳原子和1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、N(CO2(C1-4烷基))、O和S(O)p的杂原子的4至6元杂环；
Ra在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、OH、CF3、C1-4烷氧基、和C1-4烷基；
W独立地选自由以下组成的群组：O、NH和N(C1-4烷基)；和
p在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：0、1和2。
在第二方面中，本发明提供在第一方面范围内的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
环A独立地为6元碳环、9至10元碳环或包含碳原子和1-3个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
环B独立地选自由以下组成的群组：咪唑、噁唑、噁二唑、三唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和苯；和
环C独立地选自由以下组成的群组：苯、吡啶、吲唑、吲哚、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉和喹唑啉。
在第三方面中，本发明提供在第一或第二方面范围内的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
环A独立地选自由以下组成的群组：苯、环己烷、1,2-二氢化茚、四氢化萘、萘、异噁唑啉、异噁唑、吡唑、咪唑、三唑、哌啶、吡啶、吲唑、吲哚、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉和四氢异喹啉；
Figure BDA0001512299110000051
独立地选自由以下组成的群组：
Figure BDA0001512299110000052
Figure BDA0001512299110000061
Figure BDA0001512299110000062
和/>
Figure BDA0001512299110000063
和
Figure BDA0001512299110000064
独立地选自由以下组成的群组：
Figure BDA0001512299110000065
在第四方面中，本发明提供式(II)化合物：
Figure BDA0001512299110000066
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
Figure BDA0001512299110000071
独立地选自由以下组成的群组：
Figure BDA0001512299110000072
L1独立地选自由以下组成的群组：键、-CHR5CHR5-、-CR5＝CHR5-、-C≡C-、-OCH2-、-CHR5NH-、-CH2O-、-SCH2-、-SO2CH2-、-CH2NH-和-CR5R5-；
L独立地选自由以下组成的群组：C3-8亚烷基和C3-8亚烯基；其中所述亚烷基和亚烯基经0-2个R7取代，且任选地所述亚烷基和亚烯基的1或2个碳原子可经O、CO、S、NH、N(C1-4烷基)、CONH-、NHCO、OCONH、SO2NH、或CON(C1-4烷基)替换；
Y独立地选自由以下组成的群组：CH2、CO、CH(C1-4烷基)、C(C1-4烷基)2、O、S、NH、N(C1-4烷基)、N(CO2(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)CH2-、-N(CO2(C1-4烷基))CH2-、-N(CH2CO2(C1-4烷基))CH2-、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CON(C1-4烷基)CH2-、-OCONH-、-OCON(C1-4烷基)-、-NHCONH-和-SO2NH-；
或者，L-Y是-C3-6亚烷基-CH＝N-；
R1在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤烷基、OH、OCH2F、OCHF2、OCF3、CN、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、CO2(C1-4烷基)、CO(C1-4烷基)、-OCH2CO2H、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-SO2NH2和-C(＝NH)NH2；
R2独立地为包含碳原子和1-4个选自N、NH、O和S(O)p的杂原子的5至6元杂环，其中所述杂环经0-2个R2a取代；
R2a在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-4烷基、-CH2OH、C1-4烷氧基、OH、CF3、CN、NH2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、COC1-4烷基、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)和-CON(C1-4烷基)2；
R3独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、OH、NH2、CN、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CO2H和C3-6环烷基；
R4独立地选自由以下组成的群组：H和C1-4烷基；
R5在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、OH和C1-4烷基；
R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-4烷基、CN、OH、CF3、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、-(CH2)2CO2(C1-4烷基)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2CH2CH(C1-4烷基)O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-CONH(CH2)2O(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、-CH2CONH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCOCF3和-NHCO2(CH2)0-1R9；
R7在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、OH、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CO2(CH2)2O(C1-4烷基))、CO2CH2CF3、CO2(CH2)2SO2(C1-4烷基、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、-OCO(C1-4烷基)、-CH2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-CO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-CONH(CH2)2O(C1-4烷基)、-CONH(CH2)2N(C1-4烷基)2、-CON(C1-4烷基)(CH2)2O(C1-4烷基)、-CONH(CH2)2N(C1-4烷基)2、-CON(C1-4烷基)(CH2)2N(C1-4烷基)2、-CONH(C1-4烷氧基)、-CONHBn、-CONH(OBn)、-(CH2)1-3Ph、C1-4烷基和-(CH2)0-1-(CO)0-1-(W)0-1-(CH2)0-2-(包含碳原子和1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的4至6元杂环)；其中所述杂环经0-2个R8取代；
R8在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、OH、CHF2、CF3、C1-4烷氧基和C1-4烷基；
R9是包含碳原子和1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、N(CO2(C1-4烷基))、O和S(O)p的杂原子的4至6元杂环；
W独立地选自由以下组成的群组：O和NH；和
p在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：0、1和2。
在第五方面中，本发明提供在第四方面范围内的式(IIa)或式(IIb)的化合物：
Figure BDA0001512299110000091
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
在第六方面中，本发明提供在第四方面范围内的式(IIc)或式(IId)的化合物：
Figure BDA0001512299110000101
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
在第七方面中，本发明提供在第四方面范围内的式(IIe)或式(IIf)的化合物：
Figure BDA0001512299110000102
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
在第八方面中，本发明包括在任何上述方面范围内的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIe)或(IIf)中，L1独立地选自由以下组成的群组：键、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-C≡C-和-CH2NH-；
L独立地选自由以下组成的群组：C3-7亚烷基和C3-7亚烯基；其中所述亚烷基和亚烯基经0-2个R7取代，且任选地所述亚烷基和亚烯基的1或2个碳原子可经O、CO、NH、N(C1-4烷基)、CONH、NHCO、或CON(C1-4烷基)替换；
Y独立地选自由以下组成的群组：CH2、CO、CH(C1-4烷基)、C(C1-4烷基)2、O、S、NH、N(C1-4烷基)、N(CO2(C1-4烷基))、-N(C1-4烷基)CH2-、-N(CO2(C1-4烷基))CH2-、-N(CH2CO2(C1-4烷基))CH2-、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CON(C1-4烷基)CH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-；
或者，L-Y是-(CH2)3-6-CH＝N-；
R1在每次出现时独立地选自：卤素、CN、OH、OCH2F、OCHF2、OCF3、C1-4卤烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、-C(＝NH)NH2、-C(O)NH2、-CH2NH2和-SO2NH2；
R3独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、OH、NH2、CN、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CO2H和C3-6环烷基；和
R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-4烷基、CN、OH、CF3、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、-(CH2)2CO2(C1-4烷基)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2CH2CH(C1-4烷基)O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCOCF3和-NHCO2(CH2)0-1R9。
在第九方面中，本发明包括在任何上述方面范围内的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIe)或(IIf)中，L1独立地选自由以下组成的群组：键、-CH2CH2-和-CH＝CH-；
R1在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、CN、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、CH2F、CHF2、CF3、OCH2F、OCHF2、OCF3、CO(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)2、-CH2NH2和-C(＝NH)NH2；
R3独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、CN、CF3、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、CONH2、CON(C1-4烷基)2和C3-6环烷基；和
R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-4烷基、CN、OH、CF3、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-CH2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2CH2CO2H、-NHCO2CH2CH(C1-4烷基)O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCOCF3、
Figure BDA0001512299110000121
在第十方面中，本发明包括在任一上述方面范围内的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIe)或(IIf)中，L1独立地选自由以下组成的群组：键和-CH＝CH-；
L独立地选自由以下组成的群组：-(CH2)3-6-、-(CH2)2-4CH(C1-4烷基)(CH2)0-2-、-(CH2)1-2-CH＝CH-(CH2)0-3-、-CH2-CH＝C(C1-4烷基)-(CH2)1-2-、-CH2-C(C1-4烷基)＝CH-(CH2)1-2-、-CH2-CH＝CH-CH2CH(C1-4烷基)-、-CH2-CH＝CH-CH(C1-4烷基)-(CH2)0-2-、-CH2-CH＝CH-CH2C(卤基)2-、-CH2-CH＝CH-(CH2)1-2CH(CF3)-、-CH2-CH＝CH-CH(OH)CH2-、-(CH2)3CH(卤基)-、-(CH2)3-4C(卤基)2-、-(CH2)4CH(CH2OH)-、-(CH2)3-4CH(C1-4烷氧基)-、-(CH2)4CH(CH2(C1-4烷氧基))-、-(CH2)4CH(CO2H)-、-(CH2)4CH(CH2CO2H)-、-(CH2)4-5CH(CO2(C1-4烷基))-、-(CH2)4CH(CH2CO2(C1-4烷基))-、-(CH2)4CH(CO2CH2CF3)-、-(CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2(C1-4烷基))-、-(CH2)4C(C1-4烷基)(CO2(C1-4烷基))-、-(CH2)4C(CF3)(CO2(C1-4烷基))-、-(CH2)4CH(CONH2))-、-(CH2)4CH(CONH(C1-4烷基))-、-(CH2)4CH(CON(C1-4烷基)2)-、-(CH2)3CH(C1-4烷基)CH(CONH2)-、-(CH2)4CH(CO2(CH2)2O(C1-4烷基))-、-(CH2)4CH(CH2NH(CH2)2O(C1-4烷基))-、-(CH2)4CH(CONH(C1-4烷氧基))-、-(CH2)4CH(CONH(OBn))-、-(CH2)4CH((CH2)3Ph)-、-(CH2)4CH(CO2(CH2)2N(C1-4烷基)2)-、-(CH2)4CH(CONH(CH2)2O(C1-4烷基))-、-(CH2)4CH(CONH(CH2)2N(C1-4烷基)2)-、-(CH2)4CH(CON(C1-4烷基)(CH2)2O(C1-4烷基))-、-(CH2)4CH(CON(C1-4烷基)(CH2)2N(C1-4烷基)2)-、-(CH2)4CH(CH(卤基)2)-、-(CH2)4-5CH(CF3)-、-(CH2)3C(卤基)2CH2-、-(CH2)1-3CH(OH)(CH2)1-2-、-CH2CH(OH)CH(OH)CH2-、-(CH2)3CH(OCO(C1-4烷基))CH2-、-(CH2)3C(O)CH2-、-CH2O(CH2)2-4-、-CH2NH(CH2)2-4-、-(CH2)2-3NH(CH2)1-2-、-(CH2)2-4N(C1-4烷基)(CH2)0-2-、-CH2CONH(CH2)2-4-、-CH2CON(C1-4烷基)(CH2)2-4-、-CH2NHCOC(卤基)2CH2-、-(CH2)4CH(3-C1-4烷基-氧杂环丁烷-3-基)-、-(CH2)4CH(噻唑-4-基)-、-(CH2)4CH(4-C1-4烷基-噻唑-2-基)-、-(CH2)4CH(1-C1-4烷基-咪唑-2-基)-、-(CH2)4CH(1-C1-4烷基-吡唑-3-基)-、-(CH2)4CH(1-C1-4烷基-吡唑-5-基)-、-CH2-CH＝CH-CH2CH(1-C1-4烷基-吡唑-5-基)-、-(CH2)4CH(1-C1-4烷基-3-C1-4烷基-吡唑-5-基)-、-(CH2)4CH(1-C1-4烷基-4-卤基-吡唑-3-基)-、
Figure BDA0001512299110000141
Y独立地选自由以下组成的群组：CH2、CO、O、NH、N(C1-4烷基)、N(CO2(C1-4烷基))、-N(C1-4烷基)CH2-、-N(CO2(C1-4烷基))CH2-、-N(CH2CO2(C1-4烷基))CH2-、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CON(C1-4烷基)CH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-；和
或者，L-Y是-(CH2)3-6-CH＝N-；
R1在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、CN、CH2F、CHF2、CF3、OCHF2、NH2、N(C1-4烷基)2、-CH2NH2和-C(＝NH)NH2；
R3独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、C1-4烷基、CN、CO2(C1-4烷基)、CONH2、CON(C1-4烷基)2和C3-6环烷基；和
R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、NH2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2CH2CO2H、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2CH2CH(C1-4烷基)O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCOCF3、
Figure BDA0001512299110000151
和
Figure BDA0001512299110000152
在第11方面中，本发明包括式(III)或式(IIIa)的化合物：
Figure BDA0001512299110000153
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
在式(IIIa)中，L1独立地选自由以下组成的群组：键和-CH＝CH-；
L独立地选自由以下组成的群组：-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)3CH(C1-4烷基)-、-(CH2)4CH(C1-4烷基)-、-(CH2)2CH(C1-4烷基)CH2-、-(CH2)3CH(C1-4烷基)CH2-、-(CH2)2CH(C1-4烷基)(CH2)2-、-(CH2)3CH(C1-4烷基)(CH2)2-、-(CH2)4CH(C1-4烷基)CH2-、-(CH2)4CH(C1-4烷基)(CH2)2-、-(CH2)2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2-、-CH2-CH＝CH-(CH2)3-、-CH2-CH＝C(C1-4烷基)-(CH2)2-、-CH2-CH＝CH-CH2CH(C1-4烷基)-、-CH2-CH＝CH-CH(C1-4烷基)CH2-、-CH2-CH＝CH-CH2C(卤基)2-、-CH2-CH＝CH-CH2CH(CF3)-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2CH(CF3)-、-CH2-CH＝CH-CH(OH)CH2-、-(CH2)3CH(卤基)-、-(CH2)3C(卤基)2-、-(CH2)4C(卤基)2-、-(CH2)4CH(CH2OH)-、-(CH2)3CH(C1-4烷氧基)-、-(CH2)4CH(CH2(C1-4烷氧基))-、-(CH2)4CH(CO2H)-、-(CH2)4CH(CH2CO2H)-、-(CH2)4CH(CO2(C1-4烷基))-、-(CH2)4CH(CH2CO2(C1-4烷基))-、-(CH2)4CH(CO2CH2CF3)-、-(CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2(C1-4烷基))-、-(CH2)5CH(CO2(C1-4烷基))-、-(CH2)4C(C1-4烷基)(CO2(C1-4烷基))-、-(CH2)4C(CF3)(CO2(C1-4烷基))-、-(CH2)4CH(CONH2)-、-(CH2)4CH(CONH(C1-4烷基))-、-(CH2)4CH(CON(C1-4烷基)2)-、-(CH2)3CH(C1-4烷基)CH(CONH2)-、-(CH2)4CH(CONH(C1-4烷氧基))-、-(CH2)4CH(CONH(OBn))-、-(CH2)4CH((CH2)3Ph)-、-(CH2)4CH(CON(C1-4烷基)(CH2)2O(C1-4烷基))-、-(CH2)4CH(CON(C1-4烷基)(CH2)2N(C1-4烷基)2)-、-(CH2)4CH(CH(卤基)2)-、-(CH2)4CH(CF3)-、-(CH2)5CH(CF3)-、-(CH2)3C(卤基)2CH2-、-CH2CH(OH)(CH2)2-、-(CH2)2CH(OH)CH2-、-(CH2)3CH(OH)CH2-、-CH2CH(OH)CH(OH)CH2-、-(CH2)3CH(OCO(C1-4烷基))CH2-、-(CH2)3C(O)CH2-、-CH2O(CH2)3-、-CH2O(CH2)4-、-CH2NH(CH2)2-、-CH2NH(CH2)3-、-CH2NH(CH2)4-、-(CH2)2N(C1-4烷基)CH2-、-(CH2)2N(C1-4烷基)(CH2)2-、-CH2CONH(CH2)2-、-CH2CONH(CH2)3-、-CH2CONH(CH2)4-、-CH2CON(C1-4烷基)(CH2)2-、-CH2CON(C1-4烷基)(CH2)3-、-(CH2)4CH(噻唑-4-基)-、-(CH2)4CH(4-C1-4烷基-噻唑-2-基)-、-(CH2)4CH(1-C1-4烷基-咪唑-2-基)-、-(CH2)4CH(1-C1-4烷基-吡唑-3-基)-、-(CH2)4CH(1-C1-4烷基-吡唑-5-基)-、-CH2-CH＝CH-CH2CH(1-C1-4烷基-吡唑-5-基)-、-(CH2)4CH(1-C1-4烷基-3-C1-4烷基-吡唑-5-基)-、-(CH2)4CH(1-C1-4烷基-4-卤基-吡唑-3-基)-、
Figure BDA0001512299110000161
Figure BDA0001512299110000171
Figure BDA0001512299110000172
和/>
Figure BDA0001512299110000173
Y独立地选自由以下组成的群组：CH2、CO、O、NH、N(C1-4烷基)、N(CO2(C1-4烷基))、-N(C1-4烷基)CH2-、-N(CO2(C1-4烷基))CH2-、-N(CH2CO2(C1-4烷基))CH2-、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CON(C1-4烷基)CH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-；
或者，L-Y是-(CH2)4-CH＝N-；
在式(IIIa)中，R1在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、CN、CH2F、CHF2、CF3、OCHF2、NH2、N(C1-4烷基)2、-CH2NH2和-C(＝NH)NH2；
在式(III)中，R1b独立地选自由以下组成的群组：H和卤素；
在式(IIIa)中，R2独立地是选自以下的5元杂环：三唑基和四唑基；
R3独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、C1-4烷基、CN、CO2(C1-4烷基)、CONH2、CON(C1-4烷基)2和C3-6环烷基；和
R6独立地选自由以下组成的群组：卤素、NH2、CO2H、CONH2、CO2(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2CH2CO2H、-NHCO2CH2CH(C1-4烷基)O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCOCF3、
Figure BDA0001512299110000174
在第12方面中，本发明包括在第11方面范围内的式(III)或式(IIIa)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L独立地选自由以下组成的群组：-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)3CH(C1-4烷基)-、-(CH2)4CH(C1-4烷基)-、-(CH2)2CH(C1-4烷基)CH2-、-(CH2)3CH(C1-4烷基)CH2-、-(CH2)2CH(C1-4烷基)(CH2)2-、-(CH2)3CH(C1-4烷基)(CH2)2-、-(CH2)4CH(C1-4烷基)CH2-、-(CH2)4CH(C1-4烷基)(CH2)2-、-(CH2)2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2-、-CH2-CH＝CH-(CH2)3-、-CH2-CH＝C(C1-4烷基)-(CH2)2-、-CH2-CH＝CH-CH2CH(C1-4烷基)-、-CH2-CH＝CH-CH(C1-4烷基)CH2-、-CH2-CH＝CH-CH2C(卤基)2-、-CH2-CH＝CH-CH2CH(CF3)-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2CH(CF3)-、-CH2-CH＝CH-CH(OH)CH2-、-(CH2)3CH(卤基)-、-(CH2)3C(卤基)2-、-(CH2)4C(卤基)2-、-(CH2)4CH(CH2OH)-、-(CH2)4CH(CH2(C1-4烷氧基))-、-(CH2)3CH(C1-4烷氧基)-、-(CH2)4CH(C1-4烷氧基)-、-(CH2)4CH(CO2H)-、-(CH2)4CH(CH2CO2H)-、-(CH2)4CH(CO2(C1-4烷基))-、-(CH2)4CH(CH2CO2(C1-4烷基))-、-(CH2)4CH(CO2CH2CF3)-、-(CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2(C1-4烷基))-、-(CH2)5CH(CO2(C1-4烷基))-、-(CH2)4C(C1-4烷基)(CO2(C1-4烷基))-、-(CH2)4C(CF3)(CO2(C1-4烷基))-、-(CH2)4CH(CONH2)-、-(CH2)4CH(CONH(C1-4烷基))-、-(CH2)4CH(CON(C1-4烷基)2)-、-(CH2)3CH(C1-4烷基)CH(CONH2)-、-(CH2)4CH(CONH(C1-4烷氧基))-、-(CH2)4CH(CONH(OBn))-、-(CH2)4CH(CON(C1-4烷基)(CH2)2O(C1-4烷基))-、-(CH2)4CH(CON(C1-4烷基)(CH2)2N(C1-4烷基)2)-、-(CH2)4CH(CH(卤基)2)-、-(CH2)4CH(CF3)-、-(CH2)5CH(CF3)-、-(CH2)3C(卤基)2CH2-、-CH2CH(OH)(CH2)2-、-(CH2)2CH(OH)CH2-、-(CH2)3CH(OH)CH2-、-CH2CH(OH)CH(OH)CH2-、-(CH2)3CH(OCO(C1-4烷基))CH2-、-(CH2)3C(O)CH2-、-CH2O(CH2)3-、-CH2O(CH2)4-、-CH2NH(CH2)2-、-CH2NH(CH2)3-、-CH2NH(CH2)4-、-(CH2)2N(C1-4烷基)CH2-、-(CH2)2N(C1-4烷基)(CH2)2-、-CH2CONH(CH2)2-、-CH2CONH(CH2)3-、-CH2CONH(CH2)4-、-CH2CON(C1-4烷基)(CH2)2-、-CH2CON(C1-4烷基)(CH2)3-、-(CH2)4CH(噻唑-4-基)-、-(CH2)4CH(4-C1-4烷基-噻唑-2-基)-、-(CH2)4CH(1-C1-4烷基-咪唑-2-基)-、-(CH2)4CH(1-C1-4烷基-吡唑-3-基)-、-(CH2)4CH(1-C1-4烷基-吡唑-5-基)-、-CH2-CH＝CH-CH2CH(1-C1-4烷基-吡唑-5-基)-、-(CH2)4CH(1-C1-4烷基-3-C1-4烷基-吡唑-5-基)-、-(CH2)4CH(1-C1-4烷基-4-卤基-吡唑-3-基)-、
Figure BDA0001512299110000191
/>
Figure BDA0001512299110000192
Figure BDA0001512299110000193
和/>
Figure BDA0001512299110000194
Y独立地选自由以下组成的群组：CH2、O、NH、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CON(C1-4烷基)CH2-、-N(C1-4烷基)CH2-、-N(CO2(C1-4烷基))CH2-、-N(CH2CO2(C1-4烷基))CH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-；
或者，L-Y是-(CH2)4-CH＝N-；和
R6独立地选自由以下组成的群组：卤素、NH2、CO2H、CONH2、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2CH2CH(C1-4烷基)O(C1-4烷基)、-NHCO2CH2CO2H、
Figure BDA0001512299110000195
在第13方面中，本发明包括式(III)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L-Y独立地选自由以下组成的群组：-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)4CH(CO2H)CH2-、-(CH2)4CH(CO2(C1-4烷基))CH2-、-(CH2)4CH(CONH2)CH2-、-(CH2)4CH(CONH(C1-4烷基))CH2-、-(CH2)4CH(CON(C1-4烷基)2)CH2-、-(CH2)4CF2CO-、-CH2-CH＝CH-(CH2)3-、-CH2-CH＝CH-(CH2)4-、-CH2CON(C1-4烷基)(CH2)3-、-CH2CON(C1-4烷基)(CH2)4-、-(CH2)4N(C1-4烷基)CH2-、-(CH2)4N(CO2(C1-4烷基))CH2-、-(CH2)4N(CH2CO2(C1-4烷基))CH2-、-(CH2)5O-、-(CH2)6O-、-(CH2)3CH(C1-4烷基)(CH2)2O-、-(CH2)4CH(C1-4烷基)CH2O-、-CH2CONH(CH2)2O-、-CH2NH(CH2)4O-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2O-、-CH2-CH＝CH-(CH2)3O-、-(CH2)5NH-、-(CH2)6NH-、-(CH2)3CH(C1-4烷基)CH2NH-、-(CH2)4CH(C1-4烷基)NH-、-(CH2)4CH(C1-4烷基)CH2NH-、-(CH2)4CH(CH2OH)NH-、-(CH2)4CH(CH2(C1-4烷氧基))NH-、-(CH2)4CH(CO2H)NH-、-(CH2)4CH((CH2)3Ph)NH-、-(CH2)4CH(CH2CO2H)NH-、-(CH2)4CH(CH2CO2(C1-4烷基))NH-、-(CH2)4CH(CO2(C1-4烷基))NH-、-(CH2)4CH(CO2CH2CF3)NH-、-(CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2(C1-4烷基))NH-、-(CH2)5CH(CO2(C1-4烷基))NH-、-(CH2)4CH(CONH2)NH-、-(CH2)4CH(CONH(C1-4烷基))NH-、-(CH2)4CH(CON(C1-4烷基)2)NH-、-(CH2)4C(C1-4烷基)(CO2(C1-4烷基))NH-、-(CH2)4C(CF3)(CO2(C1-4烷基))NH-、-(CH2)3CH(C1-4烷基)CH(CONH2)NH-、-(CH2)4CH(CONH(C1-4烷氧基))NH-、-(CH2)4CH(CONH(OBn))NH-、-(CH2)4CH(CON(C1-4烷基)(CH2)2O(C1-4烷基))NH-、-(CH2)4CH(CON(C1-4烷基)(CH2)2N(C1-4烷基)2)NH-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2NH-、-CH2-CH＝CH-(CH2)3NH-、-(CH2)4CH(CHF2)NH-、-(CH2)4CH(CF3)NH-、-(CH2)5CH(CF3)NH-、-(CH2)3CF2CH2NH-、-CH2-CH＝CH-CH2CH(CF3)NH-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2CH(CF3)NH-、-CH2CONH(CH2)2NH-、-CH2CONH(CH2)3NH-、-CH2NHCOCF2CH2NH-、-CH2CONH(CH2)4NH-、-(CH2)4CH(CO-吡咯烷-1-基)NH-、-(CH2)4CH(噻唑-4-基)NH-、-(CH2)4CH(4-C1-4烷基-噻唑-2-基)NH-、-(CH2)4CH(1-C1-4烷基-咪唑-2-基)NH-、-(CH2)4CH(1-C1-4烷基-吡唑-3-基)NH-、-(CH2)4CH(1-C1-4烷基-吡唑-5-基)NH-、-(CH2)4CH(1-C1-4烷基-3-C1-4烷基-吡唑-5-基)NH-、-(CH2)4CH(1-C1-4烷基-4-卤基-吡唑-3-基)NH-、-CH2-CH＝CH-CH2CH(1-C1-4烷基-吡唑-5-基)NH-、-(CH2)6N(C1-4烷基)-、-(CH2)5N(CO2(C1-4烷基))-、-(CH2)4CONH-、-(CH2)5CONH-、-(CH2)6CONH-、-(CH2)3CH(C1-4烷基)CONH-、-(CH2)4CH(C1-4烷基)CONH-、-(CH2)2CH(C1-4烷基)CH2CONH-、-(CH2)3CH(C1-4烷基)CH2CONH-、-(CH2)2CH(C1-4烷基)(CH2)2CONH-、-(CH2)2-CH＝CH-CONH-、-CH2-CH＝CH-CH2CONH-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2CONH-、-CH2-CH＝CH-(CH2)3CONH-、-CH2-CH＝CH-CH2CH(C1-4烷基)CONH-、-CH2-CH＝CH-CH(C1-4烷基)CH2CONH-、-CH2-CH＝C(C1-4烷基)(CH2)2CONH-、-(CH2)3CH(C1-4烷基)CONH-、-(CH2)3CHFCONH-、-(CH2)3CF2CONH-、-(CH2)4CF2CONH-、-CH2-CH＝CH-CH2CF2CONH-、-(CH2)3CH(CF3)CONH-、-CH2CH(OH)(CH2)2CONH-、-(CH2)2CH(OH)CH2CONH-、-(CH2)3CH(OH)CH2CONH-、-CH2CH(OH)CH(OH)CH2CONH-、-CH2-CH＝CH-CH(OH)CH2CONH-、-(CH2)3CH(C1-4烷氧基)CONH-、-(CH2)3CH(OCO(C1-4烷基))CH2CONH-、-(CH2)3C(O)CH2CONH-、-CH2O(CH2)3CONH-、-CH2O(CH2)4CONH-、-CH2NH(CH2)2CONH-、-CH2NH(CH2)3CONH-、-(CH2)2N(C1-4烷基)CH2CONH-、-(CH2)2N(C1-4烷基)(CH2)2CONH-、-(CH2)5NHCO-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2NHCO-、-(CH2)3OCONH-、-(CH2)4OCONH-、-CH2-CH＝CH-CH2OCONH-、-CH2-CH＝CH-CH2NHCONH-、-(CH2)4SO2NH-、-CH2-CH＝CH-CH2SO2NH-、-(CH2)4-CH＝N-、
Figure BDA0001512299110000211
Figure BDA0001512299110000212
Figure BDA0001512299110000221
/>
Figure BDA0001512299110000222
和
Figure BDA0001512299110000223
R1b独立地选自由以下组成的群组：H和卤素；
R3独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、C1-4烷基、CN、CO2(C1-4烷基)、CONH2、CON(C1-4烷基)2和C3-6环烷基；和
R6独立地选自由以下组成的群组：卤素、NH2、CO2H、CONH2、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2CH2CH(C1-4烷基)O(C1-4烷基)、
Figure BDA0001512299110000224
和/>
Figure BDA0001512299110000225
在第14方面中，本发明包括式(III)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L-Y独立地选自由以下组成的群组：-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)4CH(CO2H)CH2-、-(CH2)4CH(CO2(C1-4烷基))CH2-、-(CH2)4CH(CONH2)CH2-、-(CH2)4CH(CONH(C1-4烷基))CH2-、-(CH2)4CH(CON(C1-4烷基)2)CH2-、-CH2-CH＝CH-(CH2)3-、-CH2-CH＝CH-(CH2)4-、-CH2CON(C1-4烷基)(CH2)3-、-(CH2)5O-、-(CH2)6O-、-(CH2)3CH(C1-4烷基)(CH2)2O-、-(CH2)4CH(C1-4烷基)CH2O-、-CH2NH(CH2)4O-、-CH2-CH＝CH-(CH2)3O-、-(CH2)5NH-、-(CH2)6NH-、-(CH2)3CH(C1-4烷基)CH2NH-、-(CH2)4CH(C1-4烷基)NH-、-(CH2)4CH(C1-4烷基)CH2NH-、-(CH2)4CH(CH2OH)NH-、-(CH2)4CH(CH2(C1-4烷氧基))NH-、-(CH2)4CH(CO2H)NH-、-(CH2)4CH(CH2CO2H)NH-、-(CH2)4CH(CH2CO2(C1-4烷基))NH-、-(CH2)4CH(CO2(C1-4烷基))NH-、-(CH2)4CH(CO2CH2CF3)NH-、-(CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2(C1-4烷基))NH-、-(CH2)5CH(CO2(C1-4烷基))NH-、-(CH2)4CH(CONH2)NH-、-(CH2)4CH(CONH(C1-4烷基))NH-、-(CH2)4CH(CON(C1-4烷基)2)NH-、-(CH2)4C(C1-4烷基)(CO2(C1-4烷基))NH-、-(CH2)4C(CF3)(CO2(C1-4烷基))NH-、-(CH2)3CH(C1-4烷基)CH(CONH2)NH-、-(CH2)4CH(CONH(C1-4烷氧基))NH-、-(CH2)4CH(CONH(OBn))NH-、-(CH2)4CH(CON(C1-4烷基)(CH2)2O(C1-4烷基))NH-、-(CH2)4CH(CON(C1-4烷基)(CH2)2N(C1-4烷基)2)NH-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2NH-、-CH2-CH＝CH-(CH2)3NH-、-(CH2)4CH(CHF2)NH-、-(CH2)4CH(CF3)NH-、-(CH2)5CH(CF3)NH-、-(CH2)3CF2CH2NH-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2CH(CF3)NH-、-CH2CONH(CH2)2NH-、-CH2CONH(CH2)3NH-、-(CH2)4CH(3-C1-4烷基-氧杂环丁烷-3-基)NH-、-(CH2)4CH(CO-吡咯烷-1-基)NH-、-(CH2)4CH(噻唑-4-基)NH-、-(CH2)4CH(4-C1-4烷基-噻唑-2-基)NH-、-(CH2)4CH(1-C1-4烷基-咪唑-2-基)NH-、-(CH2)4CH(1-C1-4烷基-吡唑-3-基)NH-、-(CH2)4CH(1-C1-4烷基-吡唑-5-基)NH-、-(CH2)4CH(1-C1-4烷基-3-C1-4烷基-吡唑-5-基)NH-、-(CH2)4CH(1-C1-4烷基-4-卤基-吡唑-3-基)NH-、-CH2-CH＝CH-CH2CH(1-C1-4烷基-吡唑-5-基)NH-、-(CH2)4N(CO2(C1-4烷基))CH2-、-(CH2)4N(CH2CO2(C1-4烷基))CH2-、-(CH2)4CONH-、-(CH2)5CONH-、-(CH2)6CONH-、-(CH2)3CH(C1-4烷基)CONH-、-(CH2)4CH(C1-4烷基)CONH-、-(CH2)2CH(C1-4烷基)CH2CONH-、-(CH2)3CH(C1-4烷基)CH2CONH-、-(CH2)2CH(C1-4烷基)(CH2)2CONH-、-(CH2)2-CH＝CH-CONH-、-CH2-CH＝CH-CH2CONH-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2CONH-、-CH2-CH＝CH-(CH2)3CONH-、-CH2-CH＝CH-CH2CH(C1-4烷基)CONH-、-CH2-CH＝CH-CH(C1-4烷基)CH2CONH-、-CH2-CH＝C(C1-4烷基)-(CH2)2CONH-、-(CH2)3CH(C1-4烷基)CONH-、-(CH2)3CHFCONH-、-(CH2)3CF2CONH-、-(CH2)4CF2CONH-、-CH2-CH＝CH-CH2CF2CONH-、-(CH2)3CH(CF3)CONH-、-CH2CH(OH)(CH2)2CONH-、-(CH2)2CH(OH)CH2CONH-、-(CH2)3CH(OH)CH2CONH-、-CH2CH(OH)CH(OH)CH2CONH-、-CH2-CH＝CH-CH(OH)CH2CONH-、-(CH2)3CH(C1-4烷氧基)CONH-、-(CH2)3CH(OCO(C1-4烷基))CH2CONH-、-(CH2)3C(O)CH2CONH-、-CH2O(CH2)3CONH-、-CH2O(CH2)4CONH-、-CH2NH(CH2)2CONH-、-CH2NH(CH2)3CONH-、-(CH2)2N(C1-4烷基)CH2CONH-、-(CH2)2N(C1-4烷基)(CH2)2CONH-、-(CH2)5NHCO-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2NHCO-、-CH2-CH＝CH-CH2OCONH-、-(CH2)4OCONH-、-CH2-CH＝CH-CH2NHCONH-、-(CH2)4SO2NH-、-CH2-CH＝CH-CH2SO2NH-、-(CH2)4-CH＝N-、
Figure BDA0001512299110000241
Figure BDA0001512299110000242
Figure BDA0001512299110000243
和/>
Figure BDA0001512299110000244
R1b独立地选自由以下组成的群组：H和卤素；
R3独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、C1-4烷基、CN、CO2(C1-4烷基)、CONH2、CON(C1-4烷基)2和环丙基；和
R6独立地选自由以下组成的群组：卤素、NH2、CO2H、CONH2、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2CH2CH(C1-4烷基)O(C1-4烷基)和
Figure BDA0001512299110000245
和/>
Figure BDA0001512299110000246
在第15方面中，本发明包括式(III)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L-Y独立地选自由以下组成的群组：-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)4CH(CO2H)CH2-、-(CH2)4CH(CO2Me)CH2-、-(CH2)4CH(CONH2)CH2-、-(CH2)4CH(CONHMe)CH2-、-(CH2)4CH(CON(Me)2)CH2-、-CH2-CH＝CH-(CH2)3-、-CH2-CH＝CH-(CH2)4-、-CH2CON(CH3)(CH2)3-、-(CH2)4N(CO2Me)CH2-、-(CH2)4N(CH2CO2Et)CH2-、-(CH2)5O-、-(CH2)6O-、-(CH2)3CH(Me)(CH2)2O-、-(CH2)4CH(Me)CH2O-、-CH2NH(CH2)4O-、-CH2-CH＝CH-(CH2)3O-、-(CH2)5NH-、-(CH2)6NH-、-(CH2)3CH(Me)CH2NH-、-(CH2)4CH(Me)NH-、-(CH2)4CH(Me)CH2NH-、-(CH2)4CH(CH2OH)NH-、-(CH2)4CH(CH2OMe)NH-、-(CH2)4CH(CO2H)NH-、-(CH2)4CH(CO2Me)NH-、-(CH2)4CH(CO2Et)NH-、-CH2CONH(CH2)4NH-、-(CH2)4CH(CO2(i-Pr))NH-、-(CH2)4CH(CO2(t-Bu))NH-、-(CH2)4CH(CO2CH2CF3)NH-、-(CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2Me)NH-、-(CH2)5CH(CO2Me)NH-、-(CH2)4CH(CH2CO2H)NH-、-(CH2)4CH(CH2CO2Me)NH-、-(CH2)4CH(CONH2)NH-、-(CH2)4CH(CONH(Me))NH-、-(CH2)4CH(CONH(t-Bu))NH-、-(CH2)4CH(CON(Me)2)NH-、-(CH2)4CH(CONH(OMe))NH-、-(CH2)4CH(CONH(OBn))NH-、-(CH2)4CH(CON(Me)(CH2)2OMe)NH-、-(CH2)4C(Me)(CO2Me)NH-、-(CH2)4C(CF3)(CO2Me)NH-、-(CH2)3CH(Me)CH(CONH2)NH-、-(CH2)4CH(CON(Me)(CH2)2N(Me)2)NH-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2NH-、-CH2-CH＝CH-(CH2)3NH-、-(CH2)4CH(CHF2)NH-、-(CH2)4CH(CF3)NH-、-(CH2)5CH(CF3)NH-、-(CH2)3CF2CH2NH-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2CH(CF3)NH-、-CH2CONH(CH2)2NH-、-CH2CONH(CH2)3NH-、-(CH2)4CH(3-Me-氧杂环丁烷-3-基)NH-、-(CH2)4CH(CO-吡咯烷-1-基)NH-、-(CH2)4CH(噻唑-4-基)NH-、-(CH2)4CH(4-Me-噻唑-2-基)NH-、-(CH2)4CH(1-Me-咪唑-2-基)NH-、-(CH2)4CH(1-Me-吡唑-3-基)NH-、-(CH2)4CH(1-(n-Pr)-吡唑-3-基)NH-、-(CH2)4CH(1-Me-吡唑-5-基)NH-、-(CH2)4CH(1,3-二-Me-吡唑-5-基)NH-、-(CH2)4CH(1-Me-4-Cl-吡唑-3-基)NH-、-CH2-CH＝CH-CH2CH(1-Me-吡唑-5-基)NH-、-(CH2)4CONH-、-(CH2)5CONH-、-(CH2)6CONH-、-(CH2)3CH(Me)CONH-、-(CH2)4CH(Me)CONH-、-(CH2)2CH(Me)CH2CONH-、-(CH2)3CH(Me)CH2CONH-、-(CH2)2CH(Me)(CH2)2CONH-、-(CH2)2-CH＝CH-CONH-、-CH2-CH＝CH-CH2CONH-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2CONH-、-CH2-CH＝CH-(CH2)3CONH-、-CH2-CH＝CH-CH2CH(Me)CONH-、-CH2-CH＝CHCH(Me)CH2CONH-、-CH2-CH＝CHCH(Et)CH2CONH-、-CH2-CH＝C(Me)-(CH2)2CONH-、-(CH2)3CH(Et)CONH-、-(CH2)3CH(i-Pr)CONH-、-(CH2)3CHFCONH-、-(CH2)3CF2CONH-、-(CH2)4CF2CONH-、-CH2-CH＝CH-CH2CF2CONH-、-(CH2)3CH(CF3)CONH-、-CH2CH(OH)(CH2)2CONH-、-(CH2)2CH(OH)CH2CONH-、-(CH2)3CH(OH)CH2CONH-、-CH2CH(OH)CH(OH)CH2CONH-、-CH2-CH＝CH-CH(OH)CH2CONH-、-(CH2)3CH(OMe)CONH-、-(CH2)3CH(OCOMe)CH2CONH-、-(CH2)3C(O)CH2CONH-、-CH2O(CH2)3CONH-、-CH2O(CH2)4CONH-、-CH2NH(CH2)2CONH-、-CH2NH(CH2)3CONH-、-(CH2)2N(Me)CH2CONH-、-(CH2)2N(Me)(CH2)2CONH-、-(CH2)5NHCO-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2NHCO-、-CH2-CH＝CH-CH2OCONH-、-(CH2)4OCONH-、-CH2-CH＝CH-CH2NHCONH-、-(CH2)4SO2NH-、-CH2-CH＝CH-CH2SO2NH-、-(CH2)4-CH＝N-、
Figure BDA0001512299110000261
Figure BDA0001512299110000262
Figure BDA0001512299110000271
Figure BDA0001512299110000272
和/>
Figure BDA0001512299110000273
R1b独立地选自由以下组成的群组：H和F；
R3独立地选自由以下组成的群组：H、F、Cl、Br、CH3、CN、CO2Me、CO2Et、CONH2、CONMe2和环丙基；和
R6独立地选自由以下组成的群组：F、NH2、CO2H、CONH2、-NHCO2Me、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2OMe、-NHCO2(CH2)2OEt、-NHCO2CH2CH(Et)Ome、以及
Figure BDA0001512299110000274
和
Figure BDA0001512299110000275
在第16方面中，本发明包括式(III)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L-Y独立地选自由以下组成的群组：-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)4CH(CO2H)CH2-、-(CH2)4CH(CO2(C1-4烷基))CH2-、-(CH2)4CH(CONH2)CH2-、-(CH2)4CH(CONH(C1-4烷基))CH2-、-(CH2)4CH(CON(C1-4烷基)2)CH2-、-CH2-CH＝CH-(CH2)4-、-(CH2)4N(CO2(C1-4烷基))CH2-、-(CH2)6O-、-(CH2)3CH(C1-4烷基)(CH2)2O-、-CH2NH(CH2)4O-、-(CH2)5NH-、-(CH2)6NH-、-(CH2)4CH(C1-4烷基)NH-、-(CH2)3CH(C1-4烷基)CH2NH-、-(CH2)4CH(C1-4烷基)CH2NH-、-(CH2)4CH(CH2OH)NH-、-(CH2)4CH(CH2(C1-4烷氧基))NH-、-(CH2)4CH(CO2H)NH-、-(CH2)4CH(CH2CO2H)NH-、-(CH2)4CH(CH2CO2(C1-4烷基))NH-、-(CH2)4CH(CO2(C1-4烷基))NH-、-(CH2)4CH(CO2CH2CF3)NH-、-(CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2(C1-4烷基))NH-、-(CH2)5CH(CO2(C1-4烷基))NH-、-(CH2)4CH(CONH2)NH-、-(CH2)4CH(CONH(C1-4烷基))NH-、-(CH2)4CH(CON(C1-4烷基)2)NH-、-(CH2)4CH(CONH(C1-4烷氧基))NH-、-(CH2)4CH(CONH(OBn))NH-、-(CH2)4CH(CON(C1-4烷基)(CH2)2O(C1-4烷基))NH-、-(CH2)4CH(CON(C1-4烷基)(CH2)2N(C1-4烷基)2)NH-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2NH-、-CH2-CH＝CH-(CH2)3NH-、-(CH2)4CH(CHF2)NH-、-(CH2)4CH(CF3)NH-、-(CH2)3CF2CH2NH-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2CH(CF3)NH-、-(CH2)4CH(3-C1-4烷基-氧杂环丁烷-3-基)NH-、-(CH2)4CH(CO-吡咯烷-1-基)NH-、-(CH2)4CH(噻唑-4-基)NH-、-(CH2)4CH(4-C1-4烷基-噻唑-2-基)NH-、-(CH2)4CH(1-C1-4烷基-咪唑-2-基)NH-、-(CH2)4CH(1-C1-4烷基-吡唑-3-基)NH-、-(CH2)4CH(1-C1-4烷基-吡唑-5-基)NH-、-(CH2)4CH(1-C1-4烷基-3-C1-4烷基-吡唑-5-基)NH-、-(CH2)4CH(1-C1-4烷基-4-卤基-吡唑-3-基)NH-、-(CH2)4CONH-、-(CH2)5CONH-、-(CH2)6CONH-、-(CH2)3CH(C1-4烷基)CONH-、-(CH2)4CH(C1-4烷基)CONH-、-(CH2)2CH(C1-4烷基)CH2CONH-、-(CH2)3CH(C1-4烷基)CH2CONH-、-(CH2)2CH(C1-4烷基)(CH2)2CONH-、-(CH2)2-CH＝CH-CONH-、-CH2-CH＝CH-CH2CONH-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2CONH-、-CH2-CH＝CH-(CH2)3CONH-、-CH2-CH＝CH-CH2CH(C1-4烷基)CONH-、-CH2-CH＝CH-CH(C1-4烷基)CH2CONH-、-CH2-CH＝C(C1-4烷基)-(CH2)2CONH-、-(CH2)3CH(C1-4烷基)CONH-、-(CH2)3CHFCONH-、-(CH2)3CF2CONH-、-(CH2)4CF2CONH-、-CH2-CH＝CH-CH2CF2CONH-、-(CH2)3CH(CF3)CONH-、-CH2CH(OH)(CH2)2CONH-、-(CH2)2CH(OH)CH2CONH-、-(CH2)3CH(OH)CH2CONH-、-CH2CH(OH)CH(OH)CH2CONH-、-CH2-CH＝CH-CH(OH)CH2CONH-、-(CH2)3CH(C1-4烷氧基)CONH-、-(CH2)3CH(OCO(C1-4烷基))CH2CONH-、-(CH2)3C(O)CH2CONH-、-CH2O(CH2)3CONH-、-CH2O(CH2)4CONH-、-CH2NH(CH2)2CONH-、-CH2NH(CH2)3CONH-、-(CH2)2N(C1-4烷基)CH2CONH-、-(CH2)2N(C1-4烷基)(CH2)2CONH-、-(CH2)5NHCO-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2NHCO-、-CH2-CH＝CH-CH2OCONH-、-(CH2)4OCONH-、-CH2-CH＝CH-CH2NHCONH-、-(CH2)4SO2NH-、-CH2-CH＝CH-CH2SO2NH-、-(CH2)4-CH＝N-、
Figure BDA0001512299110000291
Figure BDA0001512299110000292
Figure BDA0001512299110000293
和
Figure BDA0001512299110000294
R1b独立地选自由以下组成的群组：H和卤素；
R3独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、C1-4烷基、CN、CO2(C1-4烷基)、CONH2、CON(C1-4烷基)2和环丙基；和
R6独立地选自由以下组成的群组：F、NH2、CO2H、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2CH2CH(C1-4烷基)O(C1-4烷基)和
Figure BDA0001512299110000295
和
Figure BDA0001512299110000296
在第17方面中，本发明包括式(III)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L-Y独立地选自由以下组成的群组：-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)4CH(CO2H)CH2-、-(CH2)4CH(CO2Me)CH2-、-(CH2)4CH(CONH2)CH2-、-(CH2)4CH(CONHMe)CH2-、-(CH2)4CH(CON(Me)2)CH2-、-CH2-CH＝CH-(CH2)4-、-(CH2)4N(CO2Me)CH2-、-(CH2)6O-、-(CH2)3CH(Me)(CH2)2O-、-CH2NH(CH2)4O-、-(CH2)5NH-、-(CH2)6NH-、-(CH2)4CH(Me)NH-、-(CH2)3CH(Me)CH2NH-、-(CH2)4CH(Me)CH2NH-、-(CH2)4CH(CH2OH)NH-、-(CH2)4CH(CH2OMe)NH-、-(CH2)4CH(CO2H)NH-、-(CH2)4CH(CO2Me)NH-、-(CH2)4CH(CO2Et)NH-、-(CH2)4CH(CO2(i-Pr))NH-、-(CH2)4CH(CO2(t-Bu))NH-、-(CH2)4CH(CO2CH2CF3)NH-、-(CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2Me)NH-、-(CH2)5CH(CO2Me)NH-、-(CH2)4CH(CH2CO2H)NH-、-(CH2)4CH(CH2CO2Me)NH-、-(CH2)4CH(CONH2)NH-、-(CH2)4CH(CONH(Me))NH-、-(CH2)4CH(CONH(t-Bu))NH-、-(CH2)4CH(CON(Me)2)NH-、-(CH2)4CH(CONH(OMe))NH-、-(CH2)4CH(CONH(OBn))NH-、-(CH2)4CH(CON(Me)(CH2)2OMe)NH-、-(CH2)4CH(CON(Me)(CH2)2N(Me)2)NH-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2NH-、-CH2-CH＝CH-(CH2)3NH-、-(CH2)4CH(CHF2)NH-、-(CH2)4CH(CF3)NH-、-(CH2)3CF2CH2NH-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2CH(CF3)NH-、-(CH2)4CH(3-Me-氧杂环丁烷-3-基)NH-、-(CH2)4CH(CO-吡咯烷-1-基)NH-、-(CH2)4CH(噻唑-4-基)NH-、-(CH2)4CH(4-Me-噻唑-2-基)NH-、-(CH2)4CH(1-Me-咪唑-2-基)NH-、-(CH2)4CH(1-Me-吡唑-3-基)NH-、-(CH2)4CH(1-(n-Pr)-吡唑-3-基)NH-、-(CH2)4CH(1-Me-吡唑-5-基)NH-、-(CH2)4CH(1,3-二-Me-吡唑-5-基)NH-、-(CH2)4CH(1-Me-4-Cl-吡唑-3-基)NH-、-(CH2)4N(CO2Me)CH2-、-(CH2)4CONH-、-(CH2)5CONH-、-(CH2)6CONH-、-(CH2)3CH(Me)CONH-、-(CH2)4CH(Me)CONH-、-(CH2)2CH(Me)CH2CONH-、-(CH2)3CH(Me)CH2CONH-、-(CH2)2CH(Me)(CH2)2CONH-、-(CH2)2-CH＝CH-CONH-、-CH2-CH＝CH-CH2CONH-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2CONH-、-CH2-CH＝CH-(CH2)3CONH-、-CH2-CH＝CH-CH2CH(Me)CONH-、-CH2-CH＝CH-CH(Me)CH2CONH-、-CH2-CH＝CHCH(Et)CH2CONH-、-CH2-CH＝C(Me)-(CH2)2CONH-、-(CH2)3CH(Me)CONH-、-(CH2)3CH(Et)CONH-、-(CH2)3CH(i-Pr)CONH-、-(CH2)3CHFCONH-、-(CH2)3CF2CONH-、-(CH2)4CF2CONH-、-CH2-CH＝CH-CH2CF2CONH-、-(CH2)3CH(CF3)CONH-、-CH2CH(OH)(CH2)2CONH-、-(CH2)2CH(OH)CH2CONH-、-(CH2)3CH(OH)CH2CONH-、-CH2CH(OH)CH(OH)CH2CONH-、-CH2-CH＝CH-CH(OH)CH2CONH-、-(CH2)3CH(OMe)CONH-、-(CH2)3CH(OCOMe)CH2CONH-、-(CH2)3C(O)CH2CONH-、-CH2O(CH2)3CONH-、-CH2O(CH2)4CONH-、-CH2NH(CH2)2CONH-、-CH2NH(CH2)3CONH-、-(CH2)2N(Me)CH2CONH-、-(CH2)2N(Me)(CH2)2CONH-、-(CH2)5NHCO-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2NHCO-、-CH2-CH＝CH-CH2OCONH-、-(CH2)4OCONH-、-CH2-CH＝CH-CH2NHCONH-、-(CH2)4SO2NH-、-CH2-CH＝CH-CH2SO2NH-、-(CH2)4-CH＝N-、
Figure BDA0001512299110000311
Figure BDA0001512299110000312
Figure BDA0001512299110000313
和/>
Figure BDA0001512299110000314
R1b独立地选自由以下组成的群组：H和F；
R3独立地选自由以下组成的群组：H、F、Cl、Br、CH3、CN、CO2Me、CO2Et、CONH2、CONMe2和环丙基；和
R6独立地选自由以下组成的群组：F、NH2、CO2H、-NHCO2Me、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2OMe、-NHCO2(CH2)2OEt、-NHCO2CH2CH(Et)OMe和
Figure BDA0001512299110000315
和/>
Figure BDA0001512299110000316
在第18方面中，本发明包括在第一至第十方面中任一方面范围内的式(IV)化合物：
Figure BDA0001512299110000321
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
Figure BDA0001512299110000322
独立地选自由以下组成的群组：/>
Figure BDA0001512299110000323
Figure BDA0001512299110000324
和/>
Figure BDA0001512299110000325
L1独立地选自由以下组成的群组：键、-CH2CH2-和-CH＝CH-；
L独立地选自由以下组成的群组：-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)3CH(C1-4烷基)-、-CH2-CH＝CH-CH2CH(CF3)-、-(CH2)4CH(CF3)-、-(CH2)4CH(CH2OH)-、-(CH2)4CH(CO2H)-、-(CH2)4CH(CO2(C1-4烷基))-、-CH2CONH(CH2)2-、-(CH2)4CH(CO2(CH2)2O(C1-4烷基))-、-(CH2)4CH(CH2NH(CH2)2O(C1-4烷基))-、-(CH2)4CH(CO2(CH2)2N(C1-4烷基)2)-、-(CH2)4CH(CON(C1-4烷基)(CH2)2O(C1-4烷基))-、-(CH2)4CH(CON(C1-4烷基)(CH2)2N(C1-4烷
Figure BDA0001512299110000326
Figure BDA0001512299110000331
Figure BDA0001512299110000332
和/>
Figure BDA0001512299110000333
Y独立地是-CONH-、O、或NH；
R1在每次出现时独立地选自：卤素、CN、OCF3、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、NH2、-C(＝NH)NH2、-C(O)NH2和-CH2NH2；
R2独立地是选自以下的5元杂环：吡唑基、咪唑基、三唑基和四唑基；
R3独立地选自由以下组成的群组：H、卤素和C1-4烷基；和
R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、CN、-NHCO2(C1-4烷基)、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、CO2H和CONH2。
在第19方面中，本发明包括在第18方面范围内的式(IVa)化合物：
Figure BDA0001512299110000334
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
Figure BDA0001512299110000335
独立地选自由以下组成的群组：
Figure BDA0001512299110000341
和/>
Figure BDA0001512299110000342
Y独立地是-CONH-或NH；
R3独立地选自由以下组成的群组：H、F、Cl和C1-4烷基；和
R6独立地选自由以下组成的群组：F、-NHCO2(C1-4烷基)、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、CO2H、CONH2和-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)。
在第20方面中，本发明包括在第一、第二或第三方面范围内的式(V)化合物：
Figure BDA0001512299110000343
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
环B独立地选自由以下组成的群组：咪唑和吡啶；和
R1独立地选自由以下组成的群组：C1-4烷基和CH2NH2。
在另一方面中，本发明包括式(V)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
环B独立地选自由以下组成的群组：
Figure BDA0001512299110000344
和/>
Figure BDA0001512299110000345
L独立地选自由以下组成的群组：-CH2-CH＝CH-(CH2)2-、-CH2-CH＝CH-CH2CF2-、-(CH2)4-和-(CH2)4CH(CF3)-；
Y独立地选自由以下组成的群组：-CH2-、-CONH-和NH；
R3独立地选自由以下组成的群组：H、F、Cl和Me；和
R6a独立地选自由以下组成的群组：H和-NHCO2Me。
在第21方面中，本发明提供选自所例示实施例的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一方面，本发明提供选自在第24方面范围内的化合物的任何子集(subset)列表的化合物。
在另一方面，本发明提供在第四方面范围内的式(I)、(II)、(IIa)、(IIc)、或(IIe)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
Figure BDA0001512299110000351
独立地选自由以下组成的群组：/>
Figure BDA0001512299110000352
Figure BDA0001512299110000353
和/>
Figure BDA0001512299110000354
在另一方面中，其中：
Figure BDA0001512299110000355
独立地选自由以下组成的群组：/>
Figure BDA0001512299110000356
和
Figure BDA0001512299110000357
在另一方面，其中：/>
Figure BDA0001512299110000358
是/>
Figure BDA0001512299110000359
在另一方面，本发明提供式(I)、(II)、(IIa)、(IIc)、或(IIe)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
Figure BDA00015122991100003510
独立地选自由以下组成的群组：/>
Figure BDA00015122991100003511
Figure BDA00015122991100003512
/>
Figure BDA0001512299110000361
和/>
Figure BDA0001512299110000362
在另一方面，其中：
Figure BDA0001512299110000363
独立地选自由以下组成的群组：
Figure BDA0001512299110000364
Figure BDA0001512299110000365
在另一方面，其中：/>
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在另一方面，其中：/>
Figure BDA00015122991100003611
是/>
Figure BDA00015122991100003612
在另一方面，本发明包括在任何上述方面范围内的式(I)、(II)、(IIa)、或(IIb)的化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R2独立地是经0-1个R2a取代的5元杂环，其中所述杂环选自：吡唑基、咪唑基、三唑基和四唑基；和
R2a在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、OH、NH2、CH2OH、CO2H、C1-4烷基、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)和-CON(C1-4烷基)2。
在另一方面，本发明包括在任何上述方面范围内的式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R2独立地选自由以下组成的群组：三唑基和四唑基。
在另一实施方案中，环A独立地选自由以下组成的群组：苯基、环己基和5,6,7,8-四氢异喹啉基。
在另一实施方案中，环A是苯基。
在另一实施方案中，环A是环己基。
在另一实施方案中，环A是四氢异喹啉。
在另一方面，环A是
Figure BDA0001512299110000371
其中R1在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、CN、CH2F、CHF2、OCHF2、NH2、N(C1-4烷基)2、-CH2NH2、-CH2NHCO2(C1-4烷基)和-C(＝NH)NH2。
在另一方面，环A是
Figure BDA0001512299110000372
独立地选自由以下组成的群组：
Figure BDA0001512299110000373
Figure BDA0001512299110000381
和
Figure BDA0001512299110000382
在另一实施方案中，环B独立地选自由以下组成的群组：咪唑、噁二唑、吡啶、哒嗪和苯。
在另一实施方案中，
Figure BDA0001512299110000383
独立地选自由以下组成的群组：/>
Figure BDA0001512299110000384
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Figure BDA0001512299110000385
在另一实施方案中，
Figure BDA0001512299110000386
独立地选自由以下组成的群组：/>
Figure BDA0001512299110000387
和
Figure BDA0001512299110000388
在另一实施方案中，
Figure BDA0001512299110000389
是/>
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在另一实施方案中，
Figure BDA00015122991100003811
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Figure BDA00015122991100003812
在另一实施方案中，
Figure BDA0001512299110000391
独立地选自由以下组成的群组：
Figure BDA0001512299110000392
和/>
Figure BDA0001512299110000393
在另一实施方案中，
Figure BDA0001512299110000394
独立地选自由以下组成的群组：/>
Figure BDA0001512299110000395
和
Figure BDA0001512299110000396
在另一实施方案中，
Figure BDA0001512299110000397
是/>
Figure BDA0001512299110000398
/>
在另一实施方案中，
Figure BDA0001512299110000399
是/>
Figure BDA00015122991100003910
在另一实施方案中，
Figure BDA00015122991100003911
是/>
Figure BDA00015122991100003912
在另一实施方案中，
Figure BDA00015122991100003913
是/>
Figure BDA00015122991100003914
在另一实施方案中，L1独立地选自由以下组成的群组：键、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-C≡C-和-CH2NH-。
在另一实施方案中，L1独立地选自由以下组成的群组：键、-CH2CH2-、-CH＝CH-和-C(Me)＝CH。
在另一实施方案中，L1独立地选自由以下组成的群组：键、-CH2CH2-和-CH＝CH-。
在另一实施方案中，L1是键。
在另一实施方案中，L1是-CH＝CH-。
在另一实施方案中，L独立地选自由以下组成的群组：C3-7亚烷基和C3-7亚烯基；其中所述亚烷基和亚烯基经0-2个R7取代，且任选地所述亚烷基和亚烯基的1或2个碳原子可经O、NH、N(C1-4烷基)、CONH、NHCO、或CON(C1-4烷基)替换。
在另一实施方案中，L独立地选自由以下组成的群组：C3-7亚烷基和C4-7亚烯基；其中所述亚烷基和亚烯基任选经1-2个R7取代；任选地所述亚烷基和亚烯基的1或2个碳原子可经O、NH、N(C1-4烷基)、CONH或CON(C1-4烷基)替换。
在另一实施方案中，L是C3-7亚烷基，其中所述亚烷基任选经1-2个R7取代；任选地所述亚烷基的1或2个碳原子可经O、NH、N(C1-4烷基)、CONH或CON(C1-4烷基)替换。
在另一实施方案中，L是C4-7亚烯基，其中所述亚烯基任选地经1-2个R7取代；任选地所述亚烯基的1或2个碳原子可经O、NH、N(C1-4烷基)、CONH或CON(C1-4烷基)替换。
在另一实施方案中，Y独立地选自由以下组成的群组：-CH2-、O、NH、N(C1-4烷基)、-NHCO-、-CONH-、-CONHCH2-、-CON(C1-4烷基)CH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-。
在另一实施方案中，Y独立地选自由以下组成的群组：-CH2-、O、NH、NMe、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CONMeCH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-。
在另一实施方案中，Y是-CONH-。
在另一实施方案中，R1在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、OH、CH2F、CHF2、CF3、OCH2F、OCHF2、OCF3、CN、NH2、NH(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)2、CO2(C1-4烷基)、CO(C1-4烷基)、-OCH2CO2H、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-SO2NH2和-C(＝NH)NH2。
在另一实施方案中，R1在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、OH、CHF2、CF3、OCF3、CN、NH2、CO2(C1-4烷基)、CO(C1-4烷基)、-OCH2CO2H、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-SO2NH2和-C(＝NH)NH2。
在另一实施方案中，R1在每次出现时独立地选自：卤素、CN、OH、CH2F、CHF2、CF3、OCH2F、OCHF2、OCF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)2、-C(＝NH)NH2、-C(O)NH2、-CH2NH2、-CH2NHCO2(C1-4烷基)和-SO2NH2。
在另一实施方案中，R1在每次出现时独立地选自：卤素、CN、OH、OCF3、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、NH2、-C(＝NH)NH2、-C(O)NH2、-CH2NH2和-SO2NH2。
在另一实施方案中，R1选自由以下组成的群组：卤素、C1-4烷基、CHF2和CO(C1-4烷基)。
在另一实施方案中，R2为经0-1个R2a取代的5元杂环，其中所述杂环独立地选自：吡唑基、咪唑基、三唑基、和四唑基。
在另一实施方案中，R2独立地选自由以下组成的群组：三唑基和四唑基。
在另一实施方案中，R2是四唑基。
在另一实施方案中，R3独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、C1-4烷基、CN、CO2(C1-4烷基)、CONH2和环丙基。
在另一实施方案中，R3独立地选自由以下组成的群组：H、C1-4烷基和卤素。
在另一实施方案中，R3独立地选自由以下组成的群组：H和卤素。
在另一实施方案中，R3独立地选自由以下组成的群组：H和Cl。
在另一实施方案中，R3是H。
在另一实施方案中，R3是Cl。
在另一实施方案中，R4是H。
在另一实施方案中，R5在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：H和C1-4烷基。
在另一实施方案中，R5在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：H和甲基。
在另一实施方案中，R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-4烷基、CN、OH、CF3、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、-(CH2)2CO2(C1-4烷基)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2CH2CH(C1-4烷基)O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-C(O)NH(CH2)2O(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、-CH2CONH2、
Figure BDA0001512299110000421
和/>
Figure BDA0001512299110000422
在另一实施方案中，R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-4烷基、CN、OH、CF3、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、-(CH2)2CO2(C1-4烷基)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)和-CONH2。
在另一实施方案中，R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-4烷基、CN、OH、CF3、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-CH2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-CONH2、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2CH2CO2H、-NHCO2CH2CH(C1-4烷基)O(C1-4烷基)、
Figure BDA0001512299110000423
和
Figure BDA0001512299110000424
在另一实施方案中，R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、NH2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2CH2CO2H、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2CH2CH(C1-4烷基)O(C1-4烷基)、
Figure BDA0001512299110000431
和/>
Figure BDA0001512299110000432
在另一实施方案中，R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-4烷基、CN、OH、CF3、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-CH2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-CH2NHCO2(C1-4烷基)和-CONH2。
在另一实施方案中，R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NH2、NHCO2(C1-4烷基)和-CH2NHCO2(C1-4烷基)。
在另一实施方案中，R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、NH2、NHCO2(C1-4烷基)和-CH2NHCO2(C1-4烷基)。
在另一实施方案中，R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：F、NH2、NHCO2Me和-CH2NHCO2Me。
在另一实施方案中，R6a独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、NH2、CO2H、CONH2、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2CH2CH(C1-4烷基)O(C1-4烷基)、
Figure BDA0001512299110000433
和/>
Figure BDA0001512299110000434
在另一实施方案中，R6a独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、NH(C1-4烷基)和NHCO2(C1-4烷基)。
在另一实施方案中，R6a独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、和NHCO2(C1-4烷基)。
在另一实施方案中，R6a独立地选自由以下组成的群组：H、F和NHCO2Me。
在另一实施方案中，R7在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、OH、CHF2、CF3、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、-OCO(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)(CH2)2N(C1-4烷基)2、-CONH(C1-4烷氧基)、C1-4烷基、和-(CO)0-1-(包含碳原子和1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的4至6元杂环)；其中所述杂环经0-2个R8取代
在另一实施方案中，R7独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-4烷基、和N(C1-4烷基)2。
在另一实施方案中，R7独立地选自由以下组成的群组：卤素、和C1-4烷基。
在另一方面，本发明尤其提供式(I-1)的化合物：
Figure BDA0001512299110000441
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
环A为C3-10碳环或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
环B为苯环或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至6元杂芳基；
环C为苯环或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
L1选自由以下组成的群组：键、-CHR5CHR5-、-CR5＝CR5-、-C≡C-、-OCH2-、-CHR5NH-、-CH2O-、-SCH2-、-SO2CH2-、-CH2NH-和-CR5R5-；
L选自由以下组成的群组：C3-8亚烷基，C4-8亚烯基和C4-8亚炔基；其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基任选地经1-2个R7取代；任选地所述亚烷基和亚烯基的一个或多个碳原子可经O、S、NH、N(C1-4烷基)、CO、CONH、NHCO、OCONH、SO2NH或CON(C1-4烷基)替换；
Y选自由以下组成的群组：O、S、NH、N(C1-4烷基)、CH2、CH(C1-4烷基)、C(C1-4烷基)2、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CON(C1-4烷基)CH2-、-OCONH-、-OCON(C1-4烷基)-、-NHCONH-、-SO2NH-、-NHCO2-和-NHSO2-；
R1在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、OH、CHF2、CF3、OCF3、CN、NH2、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2和-C(＝NH)NH2；
R2为包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至7元杂环，其中所述杂环经0-2个R2a取代；
R2a在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：C1-4烷基、-CH2OH、C1-4烷氧基、OH、CF3、OCF3、CN、NH2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、COC1-4烷基、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)和-SO2N(C1-4烷基)2；
R3选自由以下组成的群组：H、卤素、OH、NH2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2和-CH2CO2H；
R4选自由以下组成的群组：H和C1-4烷基；
R5在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、OH和C1-4烷基；
R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-4烷基、CN、OH、CF3、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、-(CH2)2CO2(C1-4烷基)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2和-CH2CONH2；
R7在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、OH、NH2、-CH2NH2、CHF2、CF3、-NH(C1-4烷基)、-N((C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、和C1-4烷基；和
p在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：0、1和2。
在另一方面，本发明提供式(I-1)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
环A是6-元碳环或5,6,7,8-四氢异喹啉；
环B选自由以下组成的群组：咪唑、噁二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和苯；和
环C选自由以下组成的群组：苯和吡啶。
在另一方面，本发明提供式(Ia)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
环A选自由以下组成的群组：苯、环己烷、和5,6,7,8-四氢异喹啉；
Figure BDA0001512299110000461
选自由以下组成的群组：/>
Figure BDA0001512299110000462
Figure BDA0001512299110000463
和/>
Figure BDA0001512299110000464
和
Figure BDA0001512299110000465
选自由以下组成的群组：/>
Figure BDA0001512299110000466
Figure BDA0001512299110000467
和/>
Figure BDA0001512299110000468
在另一方面，本发明提供式(II-1)的化合物：
Figure BDA0001512299110000471
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
Figure BDA0001512299110000472
选自由以下组成的群组：/>
Figure BDA0001512299110000473
Figure BDA0001512299110000474
和/>
Figure BDA0001512299110000475
L1选自由以下组成的群组：键、-CHR5CHR5-、-CR5＝CHR5-、-C≡C-、-OCH2-、-CHR5NH-、-CH2O-、-SCH2-、-SO2CH2-、-CH2NH-和-CR5R5-；
L选自由以下组成的群组：C3-8亚烷基和C4-8亚烯基；其中所述亚烷基和亚烯基任选经1-2个R7取代；任选地所述亚烷基和亚烯基的1或2个碳原子可经O、S、NH、N(C1-4烷基)、CONH-或CON(C1-4烷基)替换；
Y选自由以下组成的群组：CH2、CH(C1-4烷基)、C(C1-4烷基)2、O、S、NH、N(C1-4烷基)、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CON(C1-4烷基)CH2-、-OCONH-、-OCON(C1-4烷基)-、-NHCONH-和-SO2NH-；
R1在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、OH、CHF2、CF3、OCF3、CN、NH2、CO2(C1-4烷基)、CO(C1-4烷基)、-OCH2CO2H、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-SO2NH2和-C(＝NH)NH2；
R2为包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至6元杂环，其中所述杂环经0-2个R2a取代；
R2a在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：C1-4烷基、-CH2OH、C1-4烷氧基、OH、CF3、CN、NH2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、COC1-4烷基、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)和-CON(C1-4烷基)2；
R3选自由以下组成的群组：H、卤素、OH、NH2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2和-CH2CO2H；
R4选自由以下组成的群组：H和C1-4烷基；
R5在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、OH和C1-4烷基；
R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-4烷基、CN、OH、CF3、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、-(CH2)2CO2(C1-4烷基)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-CONH2、-C(O)NH(CH2)2O(C1-4烷基)和-CH2CONH2；
R7在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、OH、CF3、C1-4烷氧基和C1-4烷基；和
p在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：0、1和2。
在另一方面，本发明提供式(I)、(II)、(IIa)、(IIc)或(IIe)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
Figure BDA0001512299110000481
选自由以下组成的群组：/>
Figure BDA0001512299110000482
和/>
Figure BDA0001512299110000483
在另一方面，本发明提供式(I-1)、(II-1)、(IIa)、(IIc)或(IIe)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
Figure BDA0001512299110000484
是/>
Figure BDA0001512299110000485
在另一方面，本发明提供式(I-1)、(II-1)、(IIa)、(IIc)或(IIe)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
Figure BDA0001512299110000491
选自由以下组成的群组：/>
Figure BDA0001512299110000492
Figure BDA0001512299110000493
和/>
Figure BDA0001512299110000494
在另一方面，本发明提供式(I-1)、(II-1)、(IIa)、(IIc)或(IIe)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
Figure BDA0001512299110000495
选自由以下组成的群组：/>
Figure BDA0001512299110000496
和/>
Figure BDA0001512299110000497
在另一方面，本发明提供式(I-1)、(II-1)、(IIa)、(IIc)或(IIe)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
Figure BDA0001512299110000498
是/>
Figure BDA0001512299110000499
在另一方面，本发明提供式(I-1)、(II-1)、(IIa)、(IIc)或(IIe)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
Figure BDA00015122991100004910
是/>
Figure BDA00015122991100004911
在另一方面，本发明包括式(I-1)、(II-1)、(IIa)或(IIb)的化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R2为经0-1个R2a取代的5元杂环，其中所述杂环选自：吡唑基、咪唑基、三唑基、和四唑基；和
R2a在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：OH、NH2、CH2OH、CO2H、C1-4烷基、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)和-CON(C1-4烷基)2。
在另一方面，本发明包括式(I-1)、(II-1)、(IIa)或(IIb)的化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R2选自由以下组成的群组：三唑基和四唑基。
在另一方面，本发明包括式(I-1)、(II-1)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L1选自由以下组成的群组：键、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-C≡C-和-CH2NH-；
L选自由以下组成的群组：C3-7亚烷基和C4-7亚烯基；其中所述亚烷基和亚烯基任选经1-2个R7取代；任选地所述亚烷基和亚烯基的1或2个碳原子可经O、NH、N(C1-4烷基)、CONH或CON(C1-4烷基)替换；
Y选自由以下组成的群组：CH2、CH(C1-4烷基)、C(C1-4烷基)2、O、S、NH、N(C1-4烷基)、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CON(C1-4烷基)CH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-；
R1在每次出现时独立地选自：卤素、CN、OH、OCF3、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、NH2、-C(＝NH)NH2、-C(O)NH2、-CH2NH2和-SO2NH2；
R3选自由以下组成的群组：H、卤素、OH、NH2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2和-CH2CO2H；和
R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-4烷基、CN、OH、CF3、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、-(CH2)2CO2(C1-4烷基)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)和-CONH2。
在另一方面，本发明包括式(I-1)、(II-1)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L1选自由以下组成的群组：键、-CH2CH2-和-CH＝CH-；
R1在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、CN、C1-4烷基、CHF2、CF3、CO(C1-4烷基)、NH2、-CH2NH2和-C(＝NH)NH2；
R3选自由以下组成的群组：H、卤素、CF3、CO2H、CO2(C1-4烷基)和C1-4烷基；和
R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-4烷基、CN、OH、CF3、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-CH2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-CH2NHCO2(C1-4烷基)和-CONH2。
在另一方面，本发明包括式(I-1)、(II-1)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L1选自由以下组成的群组：键、-CH2CH2-和-CH＝CH-；
L选自由以下组成的群组：-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2-、-CH2-CH＝CH-(CH2)3-、-CH2-CH＝C(C1-4烷基)-(CH2)2-、-CH2-CH＝CH-CH(C1-4烷基)-CH2-、-CH2-C(C1-4烷基)＝CH-(CH2)2-、-(CH2)3CH(C1-4烷基)CH2-、-(CH2)2CH(C1-4烷基)(CH2)2-、-(CH2)3CH(C1-4烷基)(CH2)2-、-(CH2)3CH(C1-4烷基)-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH2O(CH2)3-、-CH2O(CH2)4-、-(CH2)4CF2-、-(CH2)4CH(CF3)-、-CH2-CH＝CH-CH2CF2-、-CH2NHCOCF2CH2-、-CH2NH(CH2)2-、-CH2NH(CH2)3-、-CH2NH(CH2)4-、-(CH2)2NHCH2-、-(CH2)2N(C1-4烷基)CH2-、-(CH2)2N(C1-4烷基)(CH2)2-、-CH2-CONH-(CH2)2-、-CH2-CONH-(CH2)3-、-CH2-CONH-(CH2)4-、-CH2-CON(C1-4烷基)-(CH2)2-、-CH2-CON(C1-4烷基)-(CH2)3-、-CH2CH(OH)(CH2)2-、-(CH2)2CH(OH)CH2-和-CH2CH(OH)CH(OH)CH2-；
Y选自由以下组成的群组：-CH2-、O、NH、N(C1-4烷基)、-NHCO-、-CONH-、-CONHCH2-、-CON(C1-4烷基)CH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-；
R3选自由以下组成的群组：H、C1-4烷基和卤素；和
R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NH2、NHCO2(C1-4烷基)和-CH2NHCO2(C1-4烷基)。
在另一方面，本发明包括式(I-1)、(II-1)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L选自由以下组成的群组：-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2-、-CH2-CH＝CH-(CH2)3-、-CH2-CH＝C(C1-4烷基)-(CH2)2-、-CH2-CH＝CH-CH(C1-4烷基)-CH2-、-CH2-C(C1-4烷基)＝CH-(CH2)2-、-(CH2)3CH(C1-4烷基)CH2-、-(CH2)3CH(C1-4烷基)(CH2)2-、-(CH2)3CH(C1-4烷基)-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH2O(CH2)3-、-CH2O(CH2)4-、-(CH2)4CF2-、-(CH2)4CH(CF3)-、-CH2-CH＝CH-CH2CF2-、-CH2NHCOCF2CH2-、-CH2NH(CH2)2-、-CH2NH(CH2)3-、-CH2NH(CH2)4-、-(CH2)2NHCH2-、-(CH2)2N(C1-4烷基)CH2-、-(CH2)2N(C1-4烷基)(CH2)2-、-CH2-CONH-(CH2)2-、-CH2-CONH-(CH2)3-、-CH2-CONH-(CH2)4-、-CH2-CON(C1-4烷基)-(CH2)2-、-CH2-CON(C1-4烷基)-(CH2)3-、-CH2CH(OH)(CH2)2-、-(CH2)2CH(OH)CH2-和-CH2CH(OH)CH(OH)CH2-；
Y选自由以下组成的群组：CH2、O、NH、N(C1-4烷基)、-NHCO-、-CONH-、-CONHCH2-、-CON(C1-4烷基)CH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-；
R1选自由以下组成的群组：卤素、C1-4烷基、CHF2、CN和CO(C1-4烷基)；
R3选自由以下组成的群组：H、C1-4烷基和卤素；和
R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、NH2、NHCO2(C1-4烷基)和-CH2NHCO2(C1-4烷基)。
在另一方面，本发明包括式(I-1)、(II-1)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L选自由以下组成的群组：-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2-、-CH2-CH＝CH-(CH2)3-、-CH2-CH＝C(CH3)-(CH2)2-、-CH2-CH＝CH-CH(CH3)CH2-、-(CH2)3CH(CH3)CH2-、-(CH2)2CH(CH3)(CH2)2-、-(CH2)3CH(CH3)-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH2O(CH2)3-、-CH2O(CH2)4-、-(CH2)4CF2-、-(CH2)4CH(CF3)-、-CH2-CH＝CH-CH2CF2-、-CH2NHCOCF2CH2-、-CH2NH(CH2)2-、-CH2NH(CH2)3-、-CH2NH(CH2)4-、-(CH2)2NHCH2-、-(CH2)2N(CH3)CH2-、-(CH2)2N(CH3)(CH2)2-、-CH2-CONH-(CH2)2-、-CH2-CONH-(CH2)3-、-CH2-CONH-(CH2)4-、-CH2-CON(CH3)-(CH2)2-、-CH2-CON(CH3)-(CH2)3-、-CH2CH(OH)(CH2)2-、-(CH2)2CH(OH)CH2-和-CH2CH(OH)CH(OH)CH2-；
Y选自由以下组成的群组：CH2、O、NH、NMe、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CONMeCH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-；
R1选自由以下组成的群组：H、F、Cl、Me、COMe和CHF2；
R3选自由以下组成的群组：H、Me和Cl；和
R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：F、NH2、NHCO2Me和-CH2NHCO2Me。
在另一方面，本发明包括式(I-1)、(II-1)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L选自由以下组成的群组：-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2-、-CH2-CH＝CH-(CH2)3-、-CH2-CH＝C(CH3)-(CH2)2-、-CH2-CH＝CH-CH(CH3)CH2-、-(CH2)3CH(CH3)CH2-、-(CH2)2CH(CH3)(CH2)2-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH2O(CH2)3-、-CH2O(CH2)4-、-(CH2)4CF2-、-CH2-CH＝CH-CH2CF2-、-CH2NH(CH2)2-、-CH2NH(CH2)3-、-(CH2)2N(CH3)CH2-、-(CH2)2N(CH3)(CH2)2-、-CH2-CONH-(CH2)3-、-CH2-CONH-(CH2)4-、-CH2-CON(CH3)-(CH2)2-和-CH2CH(OH)CH(OH)CH2-；
Y选自由以下组成的群组：CH2、O、NH、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CONMeCH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-；和
R3选自由以下组成的群组：H和Cl。
在另一方面，本发明包括式(IIe)或(IIf)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
Figure BDA0001512299110000541
选自由以下组成的群组：/>
Figure BDA0001512299110000542
Figure BDA0001512299110000543
和/>
Figure BDA0001512299110000544
在另一方面，本发明包括式(I-1)、(II-1)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L选自由以下组成的群组：-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2-、-CH2-CH＝CH-(CH2)3-、-CH2-CH＝C(CH3)-(CH2)2-、-CH2-CH＝CH-CH(CH3)CH2-、-(CH2)3CH(CH3)CH2-、-(CH2)2CH(CH3)(CH2)2-、-(CH2)3CH(CH3)-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH2O(CH2)3-、-CH2O(CH2)4-、-(CH2)4CF2-、-(CH2)4CH(CF3)-、-CH2-CH＝CH-CH2CF2-、-CH2NHCOCF2CH2-、-CH2NH(CH2)2-、-CH2NH(CH2)3-、-CH2NH(CH2)4-、-(CH2)2NHCH2-、-(CH2)2N(CH3)CH2-、-(CH2)2N(CH3)(CH2)2-、-CH2-CONH-(CH2)2-、-CH2-CONH-(CH2)3-、-CH2-CONH-(CH2)4-、-CH2-CON(CH3)-(CH2)2-、-CH2-CON(CH3)-(CH2)3-、-CH2CH(OH)(CH2)2-、-(CH2)2CH(OH)CH2-和-CH2CH(OH)CH(OH)CH2-；
Y选自由以下组成的群组：CH2、O、NH、NMe、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CONMeCH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-；
R1选自由以下组成的群组：H、F、Cl、Me、COMe和CHF2；
R3选自由以下组成的群组：H、Me和Cl；和
R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：F、NH2、NHCO2Me和-CH2NHCO2Me。
在另一方面，本发明包括式(I-1)、(II-1)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L选自由以下组成的群组：-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2-、-CH2-CH＝CH-(CH2)3-、-CH2-CH＝C(CH3)-(CH2)2-、-CH2-CH＝CH-CH(CH3)CH2-、-(CH2)3CH(CH3)CH2-、-(CH2)2CH(CH3)(CH2)2-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH2O(CH2)3-、-CH2O(CH2)4-、-(CH2)4CF2-、-CH2-CH＝CH-CH2CF2-、-CH2NH(CH2)2-、-CH2NH(CH2)3-、-(CH2)2N(CH3)CH2-、-(CH2)2N(CH3)(CH2)2-、-CH2-CONH-(CH2)3-、-CH2-CONH-(CH2)4-、-CH2-CON(CH3)-(CH2)2-和-CH2CH(OH)CH(OH)CH2-；
Y选自由以下组成的群组：CH2、O、NH、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CONMeCH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-；和
R3选自由以下组成的群组：H和Cl。
在另一方面，本发明包括式(IIe)或(IIf)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
Figure BDA0001512299110000561
选自由以下组成的群组：/>
Figure BDA0001512299110000562
Figure BDA0001512299110000563
和/>
Figure BDA0001512299110000564
在另一方面，本发明包括式(III)的化合物：
Figure BDA0001512299110000565
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L选自由以下组成的群组：-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2-、-CH2-CH＝CH-(CH2)3-、-CH2-CH＝C(CH3)-(CH2)2-、-CH2-CH＝CH-CH(CH3)CH2-、-(CH2)3CH(CH3)CH2-、-(CH2)2CH(CH3)(CH2)2-、-(CH2)3CH(CH3)-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH2O(CH2)3-、-CH2O(CH2)4-、-(CH2)4CF2-、-(CH2)4CH(CF3)-、-CH2-CH＝CH-CH2CF2-、-CH2NHCOCF2CH2-、-CH2NH(CH2)2-、-CH2NH(CH2)3-、-CH2NH(CH2)4-、-(CH2)2NHCH2-、-(CH2)2N(CH3)CH2-、-(CH2)2N(CH3)(CH2)2-、-CH2-CONH-(CH2)2-、-CH2-CONH-(CH2)3-、-CH2-CONH-(CH2)4-、-CH2-CON(CH3)-(CH2)2-、-CH2-CON(CH3)-(CH2)3-、-CH2CH(OH)(CH2)2-、-(CH2)2CH(OH)CH2-和-CH2CH(OH)CH(OH)CH2-；
Y选自由以下组成的群组：CH2、O、NH、NMe、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CONMeCH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-；
R1b选自由以下组成的群组：H和F；
R3选自由以下组成的群组：H、Me和Cl；和
R6a选自由以下组成的群组：H、F、NH2和NHCO2Me。
在另一方面，本发明包括式(III)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L选自由以下组成的群组：-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2-、-CH2-CH＝CH-(CH2)3-、-CH2-CH＝C(CH3)-(CH2)2-、-CH2-CH＝CH-CH(CH3)CH2-、-(CH2)3CH(CH3)CH2-、-(CH2)2CH(CH3)(CH2)2-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH2O(CH2)3-、-CH2O(CH2)4-、-(CH2)4CF2-、-CH2-CH＝CH-CH2CF2-、-CH2NH(CH2)2-、-CH2NH(CH2)3-、-(CH2)2N(CH3)CH2-、-(CH2)2N(CH3)(CH2)2-、-CH2-CONH-(CH2)3-、-CH2-CONH-(CH2)4-、-CH2-CON(CH3)-(CH2)2-和-CH2CH(OH)CH(OH)CH2-；
Y选自由以下组成的群组：CH2、O、NH、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CONMeCH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-；
R1b选自由以下组成的群组：H和F；
R3选自由以下组成的群组：H和Cl；和
R6a选自由以下组成的群组：H、F、NH2和NHCO2Me。
在另一方面，本发明包括式(III)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L选自由以下组成的群组：-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2-、-CH2-CH＝CH-(CH2)3-、-CH2-CH＝C(CH3)-(CH2)2-、-CH2-CH＝CH-CH(CH3)CH2-、-(CH2)3CH(CH3)-、-(CH2)3CH(CH3)CH2-、-(CH2)2CH(CH3)(CH2)2-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH2O(CH2)3-、-CH2O(CH2)4-、-(CH2)4CF2-、-(CH2)4CH(CF3)-、-CH2-CH＝CH-CH2CF2-、-CH2NH(CH2)2-、-CH2NH(CH2)3-、-CH2NH(CH2)4-、-(CH2)2N(CH3)CH2-、-(CH2)2N(CH3)(CH2)2-、-CH2CH(OH)(CH2)2-、-(CH2)2CH(OH)CH2-、和-CH2CH(OH)CH(OH)CH2-；
Y选自由以下组成的群组：CH2、O、NH、-CONH-、-NHCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-CONHCH2-和-SO2NH-；和
R3选自由以下组成的群组：H和Cl。
在另一方面，本发明包括式(IV)的化合物：
Figure BDA0001512299110000581
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
Figure BDA0001512299110000582
选自由以下组成的群组：/>
Figure BDA0001512299110000583
和/>
Figure BDA0001512299110000584
L选自由以下组成的群组：-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2-、-(CH2)4-和-(CH2)5-；
Y是-CONH-；
R3选自由以下组成的群组：H和Cl；和
R6a选自由以下组成的群组：H、F、-NHCO2Me和-CH2NHCO2Me。
在另一方面，本发明包括式(V)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
环B选自由以下组成的群组：
Figure BDA0001512299110000585
和/>
Figure BDA0001512299110000586
L选自由以下组成的群组：-CH2-CH＝CH-(CH2)2-、-CH2-CH＝CH-CH2CF2-和-(CH2)4-；
Y选自由以下组成的群组：CH2和-CONH-；
R3选自由以下组成的群组：H和Cl；和
R6a选自由以下组成的群组：H和-NHCO2Me。
在另一实施方案中，本发明化合物的因子XIa Ki值≤10μM。
在另一实施方案中，本发明化合物的因子XIa Ki值≤1μM。
在另一实施方案中，本发明化合物的因子XIa Ki值≤0.5μM。
在另一实施方案中，本发明化合物的因子XIa Ki值≤0.1μM。
II.本发明的其它实施方案
在另一实施方案中，本发明提供包含至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的组合物。
在另一实施方案中，本发明提供包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的医药组合物。
在另一实施方案中，本发明提供医药组合物，其包含：药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供制备本发明化合物的方法。
在另一实施方案中，本发明提供用于制备本发明化合物的中间体。
在另一实施方案中，本发明提供另外包含一种或多种其它治疗剂的医药组合物。在一个优选实施方案中，本发明提供医药组合物，其中所述一种或多种其它治疗剂为抗血小板剂或其组合。优选所述一种或多种抗血小板剂为氯吡格雷(clopidogrel)和/或阿司匹林(aspirin)或其组合。
在另一实施方案中，本发明提供治疗和/或预防血栓栓塞病症的方法，该方法包括向需要此类治疗和/或预防的患者给予治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于疗法中。
在另一实施方案中，本发明提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗和/或预防血栓栓塞病症的疗法中。
在另一实施方案中，本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的用途，其用于制造用于治疗和/或预防血栓栓塞病症的药物。
在另一实施方案中，本发明提供治疗和/或预防血栓栓塞病症的方法，该方法包括：给予有此需要的患者治疗有效量的第一和第二治疗剂，其中该第一治疗剂为本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，且该第二治疗剂为至少一种选自第二因子Xa抑制剂、抗凝血剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、溶血栓剂和纤维蛋白溶解剂的药剂。优选该第二治疗剂为至少一种选自以下的药剂：华法林、未分级肝素(unfractionated heparin)、低分子量肝素(low molecular weight heparin)、合成五醣、蛭素(hirudin)、阿加曲班(argatroban)、阿司匹林、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、舒林酸(sulindac)、吲哚美辛(indomethacin)、美芬纳特(mefenamate)、屈噁昔康(droxicam)、双氯芬酸(diclofenac)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、吡罗昔康(piroxicam)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷、替罗非班(tirofiban)、埃替菲巴肽(eptifibatide)、阿昔单抗(abciximab)、美拉加群(melagatran)、去硫酸蛭素(desulfatohirudin)、组织纤溶酶原活化剂(tissue plasminogen activator)、改性的组织纤溶酶原活化剂、阿尼普酶(anistreplase)、尿激酶(urokinase)和链激酶(streptokinase)。优选该第二治疗剂为至少一种抗血小板剂。优选所述一种或多种抗血小板剂为氯吡格雷和/或阿司匹林，或其组合。
血栓栓塞病症包括动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症、动脉脑血管血栓栓塞病症和静脉脑血管血栓栓塞病症。血栓栓塞病症的实例包括(但不限于)非稳定性心绞痛(unstable angina)、急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome)、心房纤维性颤动(atrial fibrillation)、初发性心肌梗塞(first myocardial infarction)、复发性心肌梗塞(recurrent myocardial infarction)、缺血性猝死(ischemic suddendeath)、短暂缺血性发作(transient ischemic attack)、中风、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、周围闭塞性动脉疾病(peripheral occlusive arterial disease)、静脉血栓形成(venous thrombosis)、深静脉血栓形成(deep vein thrombosis)、血栓性静脉炎(thrombophlebitis)、动脉栓塞(arterial embolism)、冠状动脉血栓形成(coronaryarterial thrombosis)、脑动脉血栓形成(cerebral arterial thrombosis)、脑动脉栓塞(cerebral embolism)、肾栓塞(kidney embolism)、肺栓塞(pulmonary embolism)和由血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医学植入物、装置或手术所引起的血栓形成。
在另一实施方案中，本发明提供治疗和/或预防炎性病症的方法，该方法包括：给予需要此类治疗和/或预防的患者治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。炎性病症的实例包括(但不限于)脓毒症(sepsis)、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome)和全身性炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome)。
在另一实施方案中，本发明提供本发明化合物与一种或多种其它治疗剂在疗法中同时、分开或相继使用的联合制剂。
在另一实施方案中，本发明提供本发明化合物与一种或多种其它治疗剂在治疗和/或预防血栓栓塞病症中同时、分开或相继使用的联合制剂。
在不脱离本发明的精神或本质属性的情况下，本发明可以其它特定形式实施。本发明涵盖本文中所述的本发明优选方面的所有组合。应了解，本发明的任何和所有实施方案均可与任何其它一个或多个实施方案结合在一起来描述另外的实施方案。还应了解，实施方案的各个别要素为自身独立的实施方案。此外，实施方案的任何要素意欲与来自任何实施方案的任何和所有其它要素组合来描述另外的实施方案。
III.化学
在整篇说明书和所附权利要求中，指定化学式或名称将涵盖所有立体和光学异构体和存在此类异构体的其外消旋物。除非另外指出，否则所有手性(对映异构和非对映异构的)和外消旋形式均在本发明的范围内。化合物中还可存在C＝C双键、C＝N双键、环体系及其类似物的多种几何异构体，且所有此类稳定异构体涵盖于本发明中。描述了本发明化合物的顺式和反式(或E-和Z-)几何异构体，且其可以异构体的混合物的形式或以分离的异构的形式分离。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。光学活性形式可通过拆分外消旋形式或通过从光学活性起始物质合成来制备。认为制备本发明化合物所使用的所有方法和其中所制得的中间体为本发明的部分。当制得对映异构或非对映异构产物时，它们可通过常规方法，例如色谱或分级结晶分离。根据方法条件，本发明的最终产物以游离(中性)或盐形式获得。这些最终产物的游离形式和盐均在本发明的范围内。必要时，化合物的一种形式可转化为另一形式。游离碱或酸可转化为盐；盐可转化为游离化合物或另一盐；本发明的异构化合物的混合物可分离成个别异构体。本发明化合物、其游离形式和盐可以多重互变异构形式存在，其中氢原子换位至分子的其它部分且分子的原子之间的化学键随之而重排。应了解，所有互变异构形式(只要其可存在)包括在本发明中。
术语“立体异构体”是指构成相同但它们原子的空间排列不同的异构体。对映异构体与非对映异构体为立体异构体的实例。术语“对映异构体”是指一对彼此互为镜像且不可重叠的分子物质中的一个。术语“非对映异构体”是指不为镜像的立体异构体。术语“外消旋物”或“外消旋混合物”是指由等摩尔量的两种对映异构物质构成的组合物，其中该组合物无光学活性。
符号“R”和“S”表示一个或多个手性碳原子周围的取代基的构型。如本文所述的异构描述符“R”和“S”用于指示相对于核心分子的一种或多种原子构型且用法意欲如文献(IUPAC Recommendations 1996,Pure and Applied Chemistry,68:2193-2222(1996))中所定义。
术语“手性”是指分子的使其不可能与其镜像叠加的结构特征。术语“纯手性”是指对映异构纯的状态。术语“光学活性”是指纯手性分子或手性分子的非外消旋混合物使偏振光平面旋转的程度。
如本文中所使用，术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定数目的碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-C10烷基”或“C1-10烷基”(或亚烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如，“C1至C6烷基”或“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可未取代或经取代，其中至少一个氢经另一化学基团替换。实例烷基包括(但不限于)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)。当使用“C0烷基”或“C0亚烷基”时，意欲表示直接键。
“烯基”或“亚烯基”意欲包括具有指定数目的碳原子和一个或多个(优选1至2个)碳碳双键的直链或支链构型的烃链，该碳碳双键可存在于沿链的任何稳定点处。例如，“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”(或亚烯基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。
“炔基”或“亚炔基”意欲包括具有一个或多个(优选1至3个)碳碳三键的直链或支链构型的烃链，该碳碳三键可存在于沿链的任何稳定点处。例如，“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”(或亚炔基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1-C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。实例烷氧基包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“烷硫基”或“硫烷氧基”表示具有经由硫桥连接的指定数目碳原子的如上文所定义的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
“卤基”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤烷基”意欲包括具有指定数目碳原子的经一个或多个卤素取代的支链和直链饱和脂族烃基。卤烷基的实例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤烷基的实例还包括“氟烷基”，其意欲包括具有指定数目碳原子的经一个或多个氟原子取代的支链和直链饱和脂族烃基。
“卤烷氧基”或“卤烷基氧基”表示具有经由氧桥连接的指定数目碳原子的如上文所定义的卤烷基。例如，“C1-C6卤烷氧基”或“C1-6卤烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤烷氧基。卤烷氧基的实例包括(但不限于)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤烷硫基”或“硫代卤烷氧基”表示具有经由硫桥连接的指定数目碳原子的如上文所定义的卤烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
术语“环烷基”是指环化烷基，其包括单环、双环或多环状环体系。“C3-C7环烷基”或“C3-7环烷基”意欲包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。实例环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降冰片基(norbornyl)。支链环烷基(例如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基)包括在“环烷基”的定义中。
如本文中所使用，“碳环”或“碳环残基”意欲表示任何稳定的3、4、5、6、7或8元单环或双环或7、8、9、10、11、12或13元双环或三环，其中任一者可为饱和、部分不饱和、不饱和或芳族环。此类碳环的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(十氢萘)、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、1,2-二氢化茚基、金刚烷基、蒽基和四氢化萘基(1,2,3,4-四氢化萘)。如上所示，桥接环也包括在碳环的定义中(例如[2.2.2]双环辛烷)。除非另有说明，否则优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和1,2-二氢化茚基。当使用术语“碳环”时，其意欲包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个不相邻碳原子时，出现桥接环。优选的桥为一或两个碳原子。应注意，桥总是将单环转变成三环。当环经桥接时，关于该环所述的取代基还可存在于桥上。
如本文中所使用，术语“双环碳环”或“双环碳环基”意欲表示含有两个稠合的环且由碳原子组成的稳定的9或10元碳环体系。在该两个稠合的环中，一个环为与第二环稠合的苯并环；且该第二环为饱和、部分不饱和或不饱和的5或6元碳环。双环碳环基可在产生稳定结构的任何碳原子处与侧基连接。如果所得化合物稳定，则本文中所述的双环碳环基可在任何碳上经取代。双环碳环基的实例为(但不限于)萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢化萘基和1,2-二氢化茚基。
“芳基”是指单环或多环芳族烃，包含例如苯基、萘基和菲基。芳基部分为已知的且描述于例如Hawley's Condensed Chemical Dictionary(第13版),Lewis,R.J.编,J.Wiley&Sons,Inc.,New York(1997)中。“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”是指苯基和萘基。除非另外指出，否则“芳基”、“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”或“芳族残基”可未取代或经1至5个以下基团、优选1至3个以下基团取代：OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(＝O)CH3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H、和CO2CH3。
如本文所使用的术语“苄基”是指一个氢原子经苯基替换的甲基，其中所述苯基可任选地经1至5个以下基团、优选1至3个以下基团取代：OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(＝O)CH3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H、和CO2CH3。
如本文所使用的术语“杂环”或“杂环基”意欲表示饱和、部分不饱和或完全不饱和且含有碳原子和1、2、3或4个独立地选自由N、O和S组成的群组的杂原子的稳定的3、4、5、6或7元单环或双环或7、8、9、10、11、12、13或14元多环杂环；且包含其中任何以上所定义的杂环稠合于苯环的任何多环基团。氮和硫杂原子可任选地经氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可经取代或未取代(即N或NR，其中R为H或为另一取代基，若有定义)。杂环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接。若所得化合物为稳定的，则本文中所述的杂环可在碳或氮原子上经取代。杂环中的氮可任选地经季铵化。优选的是，当杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选杂环中S和O原子的总数不超过1。当使用术语“杂环”时，意欲包括杂芳基。
杂环的实例包括(但不限于)吖啶基、氮杂环丁烷基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并苯硫基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、肉啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、1,5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、菲噁嗪基、酞嗪基(phthalazinyl)、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基(piperonyl)、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基(thiophenyl)、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括含有例如上述杂环的稠合环和螺化合物。
5至10元杂环的实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。
5至6元杂环的实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。还包括含有例如上述杂环的稠合环和螺化合物。
如本文所使用的术语“双环杂环”或“双环杂环基”意欲表示含有两个稠合的环且由碳原子和1、2、3或4个独立地选自由N、O和S组成的群组的杂原子组成的稳定的9或10元杂环体系。在两个稠合的环中，一个环为5或6元单环芳族环，包括5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯并环，各自稠合于第二环。该第二环为饱和、部分不饱和或不饱和的5或6元单环且包括5元杂环、6元杂环或碳环(条件是当第二环为碳环时，第一环不为苯并环)。
双环杂环基可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与侧基连接。若所得化合物稳定，则本文中所述的双环杂环基可在碳或氮原子上经取代。优选，当杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选，杂环中S和O原子的总数不超过1。
双环杂环基的实例为(但不限于)喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢-喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基和1,2,3,4-四氢-喹唑啉基。
如本文中所使用，术语“芳族杂环基”或“杂芳基”意欲表示包括至少一个杂原子环成员(例如硫、氧或氮)的稳定的单环和多环芳族烃。杂芳基包括(但不限于)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧戊环基和苯并二噁烷。杂芳基可经取代或未取代。氮原子可经取代或未取代(即N或NR，其中R为H或另一取代基，若有定义)。氮和硫杂原子可任选地经氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。
桥接环也包括在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻碳或氮原子时，出现桥接环。桥接环的实例包括(但不限于)一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应注意，桥总是将单环转变成三环。当环经桥接时，关于该环所述的取代基还可存在于桥上。
术语“抗衡离子”用于表示带负电荷的物质，例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根和硫酸根。
当在环结构中使用虚线标记的环时，其指示该环结构可为饱和、部分饱和或不饱和的。
如本文中所提及，术语“(经)取代(的)”表示至少一个氢原子经非氢基团替换，条件是保持正常价数且取代作用产生稳定化合物。当取代基为酮基(即，＝O)时，则原子上的2个氢被替换。酮基取代基不会出现在芳族部分上。当提及环体系(例如碳环或杂环)经羰基或双键取代时，意指羰基或双键为环的部分(即在环内)。如本文中所使用，环双键为在两个相邻环原子之间所形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
在本发明化合物上存在氮原子(例如胺类)的情况中，其可通过用氧化剂(例如mCPBA和/或过氧化氢)处理而转化成N-氧化物，从而得到本发明的其它化合物。因此，认为所显示和权利要求保护的氮原子涵盖所显示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
当任何变量在化合物的任何组成部分或式中出现多于一次时，其定义在每次出现时独立于其在所有其它情况下出现时的定义。因此，例如，如果基团显示经0-3个R基团取代，则所述基团可任选地经至多3个R基团取代，且R在每次出现时独立地选自R的定义。此外，允许取代基和/或变量的组合，只要此类组合产生稳定化合物。
当取代基的键显示与环中连接两个原子的键交叉时，则这样的取代基可键结于该环上的任何原子。当列出取代基而未指明此类取代基与指定式的化合物中其余部分键结时所利用的原子时，则这样的取代基可经由此类取代基中的任何原子键结。允许取代基和/或变量的组合，只要此类组合产生稳定化合物。
词组“医药学上可接受”在本文中用于指在合理医学判断范围内、适于与人类和动物的组织接触使用而无过多毒性、刺激、过敏反应和/或其它问题或并发症，与合理效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所使用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制成其酸盐或碱盐而改性。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性基团(例如胺)的无机或有机酸盐；和酸性基团(例如羧酸)的碱盐或有机盐。药学上可接受的盐包括由例如无毒性的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和从有机酸制备的盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、乙二酸和羟乙基磺酸。
本发明的药学上可接受的盐能够通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水或有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；一般而言，非水性介质如醚(ether)、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。适合盐的列表参见Remington'sPharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing Company,Easton,PA(1990)中，其公开内容以引用的方式并入本文中。
另外，式I化合物可具有前药形式。将在体内转化以提供生物活性剂(即式I化合物)的任何化合物为本发明范围和精神内的前药。各种形式的前药在本领域中为已知的。关于此类前药衍生物的实例，请参见：
a)Design ofProdrugs,Bundgaard,H.编,Elsevier(1985),和Methods inEnzymology,112:309-396,Widder,K.等人编,Academic Press(1985)；
b)Bundgaard,H.,第5章:“Design and Application of Prodrugs,”A Textbookof Drug Design and Development,第113-191页,Krosgaard-Larsen,P.等人编,HarwoodAcademic Publishers(1991)；
c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)；
d)Bundgaard,H.等,J.Pharm.Sci.,77:285(1988)；和
e)Kakeya,N.等人,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)。
含有羧基的化合物可形成因在体内水解产生式I化合物本身而用作前药的生理学上可水解的酯。由于水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生，因此此类前药优选经口给予。当酯本身有活性时，或在水解在血液中发生的那些情况下，可使用非经肠给药。式I化合物的生理学上可水解的酯的实例包括C1-6烷基酯、C1-6烷基苄基酯、4-甲氧基苄基酯、1,2-二氢化茚基酯、邻苯二甲酰基酯、甲氧基甲基酯、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯或丙酰氧基甲基酯)、C1-6烷氧基羰氧基-C1-6烷基酯(例如甲氧基羰基-氧基甲基酯或乙氧基羰氧基甲基酯)、甘氨酰氧基甲基酯、苯基甘氨酰氧基甲基酯、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基酯)和例如青霉素(penicillin)和头孢菌素(cephalosporin)技术中所用的其它公知的生理学上可水解的酯。此类酯可通过本领域中已知的常规技术制备。
前药的制备在本领域中为已知的且描述于例如以下文献中：MedicinalChemistry:Principles and Practice,King,F.D.,编。The Royal Society ofChemistry,Cambridge,UK(1994)；Testa,B.等,Hydrolysis in Drug and ProdrugMetabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA and Wiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；The Practice ofMedicinal Chemistry,Wermuth,C.G.,编，AcademicPress,San Diego,CA(1999)。
本发明意欲包括本发明化合物中所存在的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子数但质量数不同的原子。作为一般实例且非限制性的，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。经同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述类似的方法使用适当的经同位素标记的试剂替代所另外使用的未经标记的试剂来制备。此类化合物具有多种潜在用途，例如作为测定潜在医药化合物结合目标蛋白质或受体的能力的标准物和试剂，或用于使与体内或体外的生物受体结合的本发明化合物成像。
“稳定化合物”和“稳定结构”意欲指示化合物足够稳固以能够从反应混合物分离至适用纯度和配制成有效治疗剂。优选地，本发明化合物不含N-卤基、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“溶剂合物”表示本发明化合物与一个或多个溶剂分子(有机或无机)物理缔合。此物理缔合包括氢键结。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时，溶剂合物将能够分离。溶剂合物中的溶剂分子可以规则排列和/或无序排列而存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物二者。例示性溶剂合物包括(但不限于)水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法在本领域内通常为已知的。
如本文中所使用的缩写如以下所定义：“1×”是指一次；“2×”是指两次；“3×”是指三次；“℃”是指摄氏度；“eq”是指当量；“g”是指克；“mg”是指毫克；“L”是指升；“mL”是指毫升；“μL”是指微升；“N”是指当量浓度；“M”是指摩尔浓度；“mmol”是指毫摩尔；“min”是指分钟；“h”是指小时；“rt”是指室温；“RT”是指保留时间；“atm”是指大气压；“psi”是指磅/平方英寸；“conc.”是指浓的；“sat”或“sat'd”是指饱和的；“MW”是指分子量；“mp”是指熔点；“ee”是指对映体过量；“MS”或“Mass Spec”是指质谱；“ESI”是指电喷雾电离质谱；“HR”是指高分辨率；“HRMS”是指高分辨率质谱；“LCMS”是指液相色谱质谱；“HPLC”是指高压液相色谱；“RP HPLC”是指反相HPLC；“TLC”或“tlc”是指薄层色谱；“NMR”是指核磁共振光谱；“nOe”是指核奥氏效应(nuclear Overhauser effect)光谱；“1H”是指质子；“δ”是指δ；“s”是指单峰；“d”是指双重峰；“t”是指三重峰；“q”是指四重峰；“m”是指多重峰；“br”是指宽峰；“Hz”是指赫兹；和“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”为本领域技术人员熟悉的立体化学符号。
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本发明化合物可以有机合成领域的技术人员已知的多种方式制备。本发明化合物可使用下文描述的方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员所了解的其变化形式来合成。优选方法包括(但不限于)下文所述那些。反应可在适于所使用的试剂和材料且适合于实现转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域的技术人员应了解，分子上存在的官能团应与所提出的转化一致。这有时将需要以下判断：修改合成步骤的顺序或相对于一种方法流程选择另一特定方法流程以获得本发明的所需化合物。
还应认识到，此领域中设计任何合成途径的另一主要考虑因素是正确选择用于保护本发明中所述化合物中存在的反应性官能团的保护基团。向受过训练的相关人士描述许多替代方案的权威说明为Greene等人(Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,Wiley-Interscience(2006))。
适用于合成本发明化合物的咪唑衍生物可根据流程1中所概述的一般方法合成(Contour-Galcera等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,11(5):741-745(2001))。用适当取代的α-溴酮1b(环C为芳基或杂芳基)使适当保护或衍生化的α氨基酸1a的羧酸钾或羧酸铯烷基化，得到酮酸酯1c。通过在过量乙酸铵存在下在适当溶剂(例如甲苯或二甲苯)中加热酮酸酯1c至回流，利用迪安-斯达克分水器(Dean-Stark trap)移除水，形成咪唑1d。咪唑的形成还可通过在适当溶剂(例如二甲苯或乙醇或溶剂组合，例如二甲基甲酰胺与乙醇(1:1))中将酮酸酯1c与乙酸铵组合并利用微波加热来进行。随后可用适合的保护基保护咪唑1d。例如，可在碱(例如氢化钠或二环己基甲胺)存在下且在溶剂(例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中使咪唑1d与SEM-Cl反应，得到1e。
流程1
Figure BDA0001512299110000751
本发明的含咪唑的大环类(其中Y为-CH2-)可根据流程2来制备。在提高的温度下在溶剂(例如四氢呋喃)中在氧化银(I)和碱(例如碳酸钾)存在下，利用预催化剂(precatalyst)(例如Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2络合物)进行如流程1中所述制备的2a和适当取代的烷基硼酸2b之间的Suzuki-Miyaura偶合，得到2c(Falck,J.R.,Tetrahedron Letters,42:7213(2001))。利用Lovely(Tetrahedron Letters,44:1379(2003))所述的修改程序，2c在用对甲苯磺酸预处理形成咪唑鎓离子后可在升高的温度下在适当溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯)中利用催化剂(例如Grubbs(II))经由环闭合复分解反应环化，得到烯烃异构体(E-烯烃2d和Z-烯烃2e)的混合物形式的含咪唑的大环类。可分离此类烯烃，且随后在升高的温度下在甲醇或乙醇中用5M盐酸水溶液脱除Boc和SEM基团二者的保护，得到胺2f和2g。或者，脱除保护可在升高的温度下在无水条件下用二噁烷中的4M盐酸进行。烯烃异构体(E-烯烃2d和Z-烯烃2e)的混合物可在钯/碳或氧化铂上用氢气还原，且随后进行如上所述的脱除保护，得到饱和胺2h。采用适合的偶合试剂(例如EDCI、HOBt和碱)进行胺2f-h与适当取代的羧酸2k之间的酰胺偶合，产生2m-o(关于替代性的偶合试剂，请参见：Han,S.-Y.等人,Tetrahedron,60:2447(2004))。或者，可在碱(例如休尼格碱)存在下且在溶剂(例如二甲基甲酰胺)中使胺2f-h与活化的羧酸酯2l偶合，得到2m-o。在咪唑环上进一步并入官能团可通过利用适合的溶剂(例如二氯甲烷、乙腈或氯仿)用N-氯琥珀酰亚胺进行咪唑环的C-5的氯化而得到化合物2p-r来实现。在咪唑环上进一步并入官能团还可通过利用适合的溶剂(例如二甲基甲酰胺)在碱(例如碳酸钠)存在下用Accufluor进行咪唑环的C-5的氟化来实现。
流程2
Figure BDA0001512299110000771
本发明的含咪唑的大环类(其中Y为NH、NHC(O)、NHCO2、NHC(O)NH和NHSO2)可根据流程3制备。使用Ma(Synthesis,3:496(2005))所描述的修改程序，可在升高的温度下在碱(例如碳酸钾)存在下在溶剂(例如二甲亚砜)中采用碘化铜(I)和L-脯氨酸使溴化物2a与适当取代的胺3a偶合，得到经取代的苯胺3g。或者，可在类似反应条件下使溴化物2a转化为未取代的苯胺3b(Chang,S.,Chem.Commun.,3052(2008))。可随后在溶剂(例如乙酸乙酯或二甲基甲酰胺)中利用T3P使苯胺3b与适当取代的羧酸3c偶合，得到酰胺3h。苯胺3b还可与适当取代的氯甲酸酯3d、异氰酸酯3e或磺酰氯3f偶合，分别得到氨基甲酸酯3k、脲3l和磺酰胺3m。可根据流程2使式3g、3h和3k-m的化合物转化为化合物3n-r。关于式3n化合物的制备，如流程2中所述移除Boc和SEM二者的优选方法采用：在升高的温度下，以半胱氨酸或O-甲基羟胺作为甲醛清除剂，用二噁烷中的无水4M盐酸进行。
流程3
Figure BDA0001512299110000781
本发明的含咪唑的大环类(其中Y为C(O)NH)可根据流程4制备。使2a与甲基锂作用(subjecting)，接着用正丁基锂进行金属-卤素交换，且用二氧化碳猝灭中间体阴离子，得到羧酸4a。如先前关于3b转化成3h所述，酰胺与适当取代的胺4b偶合，得到酰胺4c。酰胺4c可根据流程2转化为化合物4d-f。
流程4
Figure BDA0001512299110000782
不可购得的某些2-溴苯乙酮类似物(1b，C＝芳基)可如流程6中所述从可购得的起始材料合成。可在溶剂(例如氯仿)中用溴化试剂(例如溴)处理苯乙酮衍生物6a，得到6b。或者，苯乙酮衍生物6a可在升高的温度下在溶剂(例如乙酸乙酯)中用溴化铜(II)处理，或在低温下在溶剂(例如四氢呋喃)中用三溴化苯基三甲基铵处理，得到6b。苯甲酸衍生物6c可依次在含有数滴DMF的适当溶剂(例如二氯甲烷)中用乙二酰氯处理，且随后在适当溶剂或溶剂组合(例如乙腈和己烷)中用三甲基甲硅烷基重氮甲烷处理。分离中间体重氮甲酮(diazoketone)，且用氢溴酸水溶液和二氯甲烷处理，得到6b。或者，可如流程6中所述以三个步骤使苯甲酸衍生物6c转化为苯乙酮衍生物6a。或者，适当取代的芳基卤化物或三氟甲磺酸酯和三丁基-(1-乙氧基乙烯基)锡烷之间在升高的温度下在适当溶剂(例如甲苯)中用钯催化剂(例如二氯化双-(三苯基膦)钯)进行Stille偶合，得到烯醇醚6e。所得烯醇醚6e可用N-溴代琥珀酰亚胺转化为6b。
流程6
Figure BDA0001512299110000791
适用于合成如流程2中所概述的本发明酰胺化合物的式2k的适当取代的羧酸(其中A＝芳基且其中L1＝-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-OCH2-、-S(O)pCH2-或-CH2NH-)的合成描述于09/17/2009公开的PCT国际申请No.WO 2009/114677中，其全文以引用的方式并入本文中。另外，适用于合成如流程2中所概述的本发明酰胺化合物的1-氨基-5,6,7,8-四氢异喹啉-6-甲酸描述于12/22/2005公开的美国专利申请No.2005/0282805中，其全文以引用的方式并入本文中。
本发明的代表性含吡啶(环B＝吡啶)的大环类(其中Y为NHCO)可如流程7中所示制备。根据Negi(Synthesis,991(1996))所述的修改程序制备的醛7a和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在无水硫酸铜存在下在溶剂(例如二氯甲烷)中缩合，得到亚磺酰亚胺7b(Ellman,J.,J.Org.Chem.,64:1278(1999)。)使用Kuduk(Tetrahedron Letters,45:6641(2004))所述的修改程序，可将适当取代的格利雅试剂(Grignard reagent)(例如溴化烯丙基镁)添加至亚磺酰亚胺7b中，得到非对映异构体的混合物形式的亚磺酰胺7c，该混合物可在该工序的不同阶段分离。4-氯吡啶7c和适当取代的芳基或杂芳基硼酸或酯7d之间的Suzuki-Miyaura偶合在溶剂混合物(例如二甲亚砜和水或二甲基甲酰胺)中在碱(例如磷酸钾)存在下利用预催化剂(例如Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2络合物)进行，得到7e。保护基相互转化可以两个步骤完成，得到7f。随后可利用丙烷膦酸酐(T3P)使苯胺7f和适当取代的羧酸3c偶合，得到酰胺7g。如先前流程2中所述进行环闭合复分解反应，得到E-烯烃形式的含吡啶的大环类7h。用二氯甲烷中的TFA或二噁烷中的4M盐酸脱除7h的Boc保护，得到胺7k。或者，氢化7h，接着用二氯甲烷中的TFA脱除Boc保护，得到胺7l。化合物7k和7l可根据流程2转化为化合物3m和3n。
流程7
Figure BDA0001512299110000811
本发明的其它含吡啶(环B＝吡啶)的大环类(其中Y为NHCO2、NHC(O)NH和NHSO2)可根据流程7通过用适当取代的氯甲酸酯3d、异氰酸酯3e或磺酰氯3f替代3c来制备。其它含有与流程7中所述的吡啶骨架呈区域异构的(regioisomeric)吡啶骨架的大环类可以类似工序制备。
合成多种适用作制备本发明化合物的起始材料的经取代的吡啶化合物的方法在本领域中是已知的且已广泛回顾。(关于适用于制备吡啶起始材料的方法的实例，请参见：Kroehnke,F.,Synthesis,1(1976)；“Pyridine and Its Derivatives”,The Chemistry ofHeterocyclic Compounds,14(Suppl.1-4),Abramovitch,R.A.编,John Wiley&Sons,NewYork(1974)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry,2:165-524,Boulton,A.J.等编.,Pergamon Press,New York(1984)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry,5:1-300,McKillop,A.编,Pergamon Press,New York(1996))。
在适当取代的硼酸不可购得的情况下，可采用该方法的修改形式，其中利用Ishiyama,T.等人(J.Org.Chem.,60(23):7508-7510(1995))的方法使芳基卤化物经历用二硼物质(例如双(频哪醇根合)二硼或双(新戊二醇根合(neopentyl glycolato))二硼进行的钯介导的偶合，得到相应的4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷或5,5-二甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷中间体。或者，该相同中间体可如Murata等人(J.Org.Chem.,62(19):6458-6459(1997))所述通过使中间体卤化物和相应二烷氧基氢硼烷反应来制备。可用硼频哪醇酯(boron pinacolate)中间体替代硼酸进行对芳基/杂芳基卤化物或三氟甲磺酸酯的偶合，或可使硼频哪醇酯中间体转化成硼酸。或者，可通过对芳基/杂芳基卤化物进行金属-卤素交换，用三烷氧基硼酸酯试剂猝灭且进行水性后处理得到硼酸来制备相应硼酸(Miyaura,N.等人,Chem.Rev.,95:2457(1995))。
还认识到，中间体合成的范围可进一步扩展超出使用Suzuki-Miyaura偶合方法的范围，因为上述前驱体芳基卤化物或三氟甲磺酸酯还为Stille、Negishi、Hiyama和Kumada型交叉偶合方法的前驱体(Tsuji,J.,Transition Metal Reagents and Catalysts:Innovations in Organic Synthesis,John Wiley&Sons(2000)；Tsuji,J.,PalladiumReagents and Catalysts:Innovations in Organic Synthesis,John Wiley&Sons(1996)。)
本发明的代表性含苯基(环B＝苯基)的大环类(其中Y为NHCO)可如流程8中所示制备。使用Hart(J.Org.Chem.,48(3):289-294(1983))所述的程序的修改形式，从适当取代的苯甲醛8a和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂现场产生N-三甲基甲硅烷基醛亚胺，接着添加格利雅或烷基锂试剂8b(例如溴化烯丙基镁)，在水性后处理(work up)后得到胺8c。该胺可经保护成Boc。式8e和8f的化合物可按流程7中所述的顺序通过用8d替代7c来制备。
流程8
Figure BDA0001512299110000841
本发明的代表性含哒嗪(环B＝哒嗪)的大环类(其中Y为NHCO)可如流程9中所示制备。利用Cowden(Org.Lett.,5:4497-4499(2003))所述的Minisci反应的修改形式，可使适当保护或衍生化的α氨基酸1a和3,6-二氯哒嗪9a在升高的温度下在溶剂(例如水或水/二甲基甲酰胺混合物)中在硝酸银、过硫酸铵和酸(例如三氟乙酸)存在下偶合，得到式9b的化合物。利用1a的适当保护的甘氨酸衍生物制备的化合物9b(其中R＝H)可通过用sec-BuLi脱质子化，并随后用适当取代的烷基卤化物(例如烯丙基溴)烷基化而进一步官能化，得到化合物9c。氯哒嗪9c和适当取代的芳基或杂芳基硼酸或酯7d之间在溶剂混合物(例如二甲亚砜和水，或二甲基甲酰胺)中在碱(例如磷酸钾)存在下利用预催化剂(例如Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2络合物)进行Suzuki-Miyaura偶合，得到9d。式9e和9f的化合物可按流程7中所述的顺序，通过用9d替代7f来制备。
流程9
Figure BDA0001512299110000851
合成多种适用于制备本发明化合物的经取代哒嗪的方法在本领域中是公知的。(关于适用于制备哒嗪起始材料的方法的实例，请参见：“Pyridazines”,The Chemistry ofHeterocyclic Compounds,第28卷,Castle,R.N.,编，John Wiley&Sons,New York(1973)；“The Pyridazines”,The Chemistry ofHeterocyclic Compounds,57(Suppl.1),Brown,D.J.,编，John Wiley&Sons,New York(2000)；Comprehensive Heterocyclic ChemistryII,6:1-93,Boulton,A.J.,编，Elsevier Science Inc.,New York(1996))。
流程10
Figure BDA0001512299110000852
适用于合成本发明化合物的噁二唑衍生物可根据流程10中所概述的一般方法合成。使适当保护的氨基酸1a在偶合试剂(例如HATU或T3P)存在下与式10a的酰肼偶合，得到酰基酰肼(acylhydrazide)10b，该酰基酰肼10b通过在Burgess试剂存在下在适当溶剂(例如THF)中加热而环化成相应噁二唑10c。
流程10a
Figure BDA0001512299110000861
本发明代表性的含噁二唑(环B＝噁二唑)的大环类(其中Y为NHCO)可如流程10a中所示制备。因此，从N-Boc-烯丙基甘氨酸和适当取代的2-硝基苯基肼可获得式10d的化合物，且随后利用与上文流程7中所述类似的化学转化为本发明大环类化合物。
有机合成领域的技术人员应认识到，本发明的其它大环类化合物可通过替代性的环化策略制备，此类替代性的环化策略不限于流程2中所述的环闭合复分解策略。例如，还可如流程11中所述使用大环内酰胺化(macrolactamization)。向BOP试剂于二氯甲烷和DMF的混合物中的溶液中缓慢添加11a和DMF中的休尼格碱，得到大环类11b。氢解Cbz，得到胺11c。如流程2中所述进行胺11c与2k或2l的酰胺偶合，且全面脱除保护，得到11d。
流程11
Figure BDA0001512299110000871
本发明的其它含咪唑的大环类(其中Y为NH)可根据流程14制备。使用Ma(Synthesis,3:496(2005))所述的修改程序，可在升高的温度下在碱(例如碳酸钾)存在下在溶剂(例如二甲亚砜)中采用碘化铜(I)和L-脯氨酸使溴化物2a和适当取代的胺或氨基酸(R7＝CO2H)14a偶合，接着用烷基碘(例如甲基碘)使羧酸部分烷基化，得到经取代的苯胺14b。或者，14b可利用Zhao(Synthesis,19:3189(2006))所述的修改程序制备。在马来酸和烯丙基三丁基锡存在下组合苯胺3b和适当取代的醛14c，得到14b。或者，可使苯胺3b与三氟乙醛乙基半缩醛缩合，接着添加格利雅试剂(例如溴化烯丙基镁)，得到14d。式14b和14d的化合物可根据流程2转化为化合物14e和14f。关于式14e和14f化合物的制备，如流程2中所述移除Boc和SEM二者的优选方法采用：在升高的温度下，以半胱氨酸或O-甲基羟胺作为甲醛清除剂，用二噁烷中的无水4M盐酸进行。利用有机合成领域的技术人员已知的方法对R7上的官能团进行其它操作将得到本发明的其它化合物。
流程14
Figure BDA0001512299110000881
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本发明的其它咪唑大环类(其中R3为CN)可根据流程15制备。脱除中间体15g和15h的保护，接着如上所述进行酰胺偶合，随后将得到本发明的其它化合物。利用有机合成领域的技术人员已知的方法且如下文所列的具体实施例中所例示，对R7和R3的官能团进行其它操作将得到本发明的其它化合物。
流程15
Figure BDA0001512299110000882
本发明的其它含咪唑的大环类可根据流程16制备。用SEM-Cl区域选择性保护2,4-二溴咪唑，得到16b。用n-BuLi对16b进行金属-卤素交换，接着用二甲基甲酰胺猝灭，得到C2和C4醛的混合物。在无水硫酸铜存在下在溶剂(例如二氯甲烷)中使C2醛与(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺缩合，得到亚磺酰亚胺16c。可将适当取代的格利雅试剂(例如溴化烯丙基镁)添加至亚磺酰亚胺16c中，得到呈非对映异构体的混合物形式的亚磺酰胺16d，该混合物可在该工序的不同阶段分离。或者，可根据上述四步骤工序使2,4,5-三溴咪唑16e转化为16h。用氯化异丙基镁对16h进行区域选择性卤素-镁交换，接着用饱和氯化铵猝灭，得到16d。溴咪唑16d和适当取代的芳基或杂芳基硼酸或酯7d之间在溶剂(例如二噁烷)中在碱(例如碳酸钾)存在下利用催化剂(例如Pd(tBu3P)2)进行Suzuki-Miyaura偶合，得到16k。保护基相互转化可以两个步骤完成，得到3b。化合物3b可根据流程3转化为化合物3o。
流程16
Figure BDA0001512299110000891
本发明代表性的含吡啶酮(环B＝吡啶酮)的大环类可如流程17中所示制备。化合物17d可根据Resmini(Resmini,M.等人,Tetrahedron Asymmetry,15:1847(2004))所述的修改程序以两个步骤制备。适当取代的氨基酯17a可通过用二甲基甲基磷酸锂处理转化为相应的β-酮基磷酸酯17b。17b和适当取代的醛17c在碱(例如碳酸钾)存在下在溶剂(例如乙醇或四氢呋喃)中的Horner-Wadsworth-Emmons反应得到α,β-不饱和酮17d。17d与氯化1-(乙氧基羰基甲基)-吡啶鎓或氯化1-(氨基甲酰基甲基)-吡啶鎓在乙酸铵存在下在溶剂(例如乙醇或冰醋酸)中的缩合产生吡啶酮17e。硝基可在甲醇中用锌和氯化铵还原成苯胺17f。或者，用甲基碘使吡啶酮17e的铯盐烷基化，接着如上所述还原硝基，可得到N-Me吡啶酮衍生物17g。式17f和17g的化合物可根据流程7转化为化合物17h-k，或根据流程14转化为化合物17l-m。
流程17
Figure BDA0001512299110000901
本发明代表性的含嘧啶(环B＝嘧啶)的大环类可如流程18中所示制备。根据Maibaum(J.Org.Chem.,53:869(1988))的修改程序制备的β-酮酸酯18b和适当取代的脒在碱性条件(例如甲脒和甲醇钠)下在甲醇中缩合，得到嘧啶酮18c。嘧啶酮可用氧氯化磷处理，和随后用Boc-酸酐再保护胺，以两个步骤转化为氯嘧啶18d。或者，嘧啶酮可用氢化钠和N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺直接转化为相应三氟甲磺酸酯18e。18d或18e和适当取代的芳基或杂芳基硼酸或酯7d之间在溶剂混合物(例如二甲亚砜和水，或二甲基甲酰胺)中在碱(例如磷酸钾)存在下利用预催化剂(例如Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2络合物)进行Suzuki-Miyaura偶合，得到18f。式18f的化合物可根据流程7转化为化合物18g-h，或根据流程14转化为化合物18i。
流程18
Figure BDA0001512299110000911
本发明代表性的含哒嗪酮(环B＝哒嗪酮)的大环类可如流程19中所示制备。17b的钾盐与可购得或利用Domagala(Tetrahedron Lett.,21:4997-5000)所述的修改程序制备的适当取代的α-酮酸酯19a在溶剂(例如四氢呋喃)中缩合，产生α,β-不饱和酮衍生物，该衍生物随后可与适当取代的肼衍生物缩合，得到哒嗪酮19b。硝基可在甲醇中用锌和氯化铵还原成苯胺19c。式19c的化合物可根据流程14转化为化合物19d。
流程19
Figure BDA0001512299110000921
应认识到，利用本领域中已知的方法对经由流程1-19所获得的化合物进行其它脱除保护步骤及其它官能团操作将随之得到本发明的其它化合物。
中间体和最终产物的纯化经由正相或反相色谱进行。除非另外指出，否则正相色谱利用预填充的SiO2料筒用己烷和乙酸乙酯或二氯甲烷和甲醇的梯度洗脱来进行。反相制备型HPLC利用C18柱用溶剂A(90％水、10％甲醇、0.1％TFA)和溶剂B(10％水、90％甲醇、0.1％TFA，UV 220nm)的梯度或用溶剂A(90％水、10％乙腈、0.1％TFA)和溶剂B(10％水、90％乙腈、0.1％TFA，UV 220nm)的梯度或用溶剂A(98％水、2％乙腈、0.05％TFA)和溶剂B(98％乙腈、2％水、0.05％TFA，UV 254nm)的梯度洗脱来进行。
除非另外说明，否则最终产物的分析通过反相分析型HPLC利用Waters SunFire柱(3.5μm C18，3.0×150mm)进行。使用10-100％溶剂B(12分钟)和随后100％溶剂B(3分钟)的梯度洗脱(1.0mL/min)。溶剂A为(95％水，5％乙腈，0.05％TFA)且溶剂B为(5％水，95％乙腈，0.05％TFA，UV 254nm)。方法B：Agilent
Figure BDA0001512299110000922
(3.5μm C18，4.6×75mm)在2.5mL/min下用100％A至100％B(A：10％甲醇，89.9％水，0.1％H3PO4；B：10％水，89.9％甲醇，0.1％H3PO4，UV 220nm)的8分钟梯度洗脱。方法C：Waters SunFire柱(3.5μm C18，4.6×150mm)，在1mL/min下用10-100％溶剂B(10分钟)和随后100％溶剂B(5分钟)的梯度洗脱(A：水:甲醇95:5中的0.01M NH4HCO3。B：水:甲醇5:95中的0.01M NH4HCO3。UV 254nm)。方法D：WatersSunFire柱(3.5μm C18，3.0×150mm)。使用(1.0mL/min)10-100％溶剂B(10分钟)和随后100％溶剂B(5分钟)的梯度洗脱。溶剂A为(95％水，5％乙腈，0.05％TFA)且溶剂B为(5％水，95％乙腈，0.05％TFA，UV 254nm)。
IV.生物学
尽管凝血对调节生物体的止血是必要的，但其还牵涉于许多病理学病状中。在血栓形成中，血液凝块或血栓可能局部形成且阻塞循环，引起缺血和器官损伤。或者，在称为栓塞的过程中，凝块可能移动并随后截留于远程血管中，在此处，凝块再次引起缺血和器官损伤。由病理学血栓形成引起的疾病总称为血栓栓塞病症且包括急性冠状动脉综合征、非稳定性心绞痛、心肌梗塞、心腔内血栓形成(thrombosis in the cavity of the heart)、缺血性中风、深静脉血栓形成、周围闭塞性动脉疾病、短暂缺血性发作和肺栓塞。另外，血栓形成发生在与血液接触的人工表面上，包括导管、支架、人工心脏瓣膜和血液透析膜。
一些条件造成发展血栓形成的风险。例如，血管壁变化、血液流量改变和血管腔隙的组成变化。这些风险因素总称为魏克氏三征(Virchow's triad)。(Hemostasis andThrombosis,Basic Principles and Clinical Practice,第5版,第853页,Colman,R.W.等,编,Lippincott Williams&Wilkins(2006))。
抗血栓剂通常给予处于因存在魏克氏三征中的一种或多种诱病风险因素而发展血栓栓塞疾病的风险中的患者，来预防闭塞性血栓的形成(初级预防)。例如，在矫形外科手术环境(例如髋和膝替换)下，通常在外科手术之前给予抗血栓剂。抗血栓剂平衡血管流量变化(郁积)、潜在的外科手术血管壁损伤以及由于与外科手术有关的急性期反应所致的血液组成变化所施加的促血栓刺激。使用抗血栓剂进行初级预防的另一实例为对处于发展血栓性心血管疾病风险中的患者给予阿司匹林、血小板活化抑制剂。该环境中的公认风险因素包括年龄、男性性别、高血压、糖尿病、脂质变化和肥胖症。
抗血栓剂还指定用于初次血栓发作之后的二级预防。例如，具有因子V(还称为因子V Leiden)突变及其它风险因素(例如妊娠)的患者被给予抗凝血剂，以预防静脉血栓形成复发。另一实例为对具有急性心肌梗塞或急性冠状动脉综合征病史的患者中的二级预防心血管事件。在临床环境中，可使用阿司匹林和氯吡格雷(或其它噻吩并吡啶)的组合来预防二次血栓性事件。
还给予抗血栓剂，以在疾病病况已开始之后对其加以治疗(即阻止其发展)。例如，用抗凝血剂(即肝素、华法林或LMWH)治疗呈现深静脉血栓形成的患者，以预防静脉闭塞的进一步发展。这些药剂随时间还引起疾病病况消退，因为促血栓因子和抗凝血/促纤维蛋白溶解路径之间的平衡变得有利于后者。有关动脉血管床的实例包括用阿司匹林和氯吡格雷治疗患有急性心肌梗塞或急性冠状动脉综合征的患者，以预防血管闭塞进一步发展，且最终引起血栓性闭塞消退。
因此，抗血栓剂广泛用于初级和二级预防(即防治或降低风险)血栓栓塞病症，以及治疗已经存在的现有血栓过程。抑制凝血的药物或抗凝血剂为“预防和治疗血栓栓塞病症的关键药剂”(Hirsh,J.等人Blood,105,453-463(2005))。
引起凝血的另一方式为当血液暴露于人工表面时(例如血液透析、“体外循环(on-pump)”心血管外科手术、血管移植、细菌性脓毒症期间)，在细胞表面、细胞受体、细胞碎片、DNA、RNA和细胞外基质上发生。该过程还称为接触活化。因子XII的表面吸收引起因子XII分子的构形变化，由此促进活化成蛋白水解活性因子XII分子(因子XIIa和因子XIIf)。因子XIIa(或XIIf)具有多种目标蛋白质，包括血浆前激肽释放酶(plasma prekallikrein)和因子XI。活性血浆激肽释放酶进一步活化因子XII，引起接触活化的放大。或者，丝氨酸蛋白酶脯氨酰基羧基肽酶可活化细胞和基质表面上所形成的多蛋白质复合物中的与高分子量激肽原(kininogen)复合的血浆激肽释放酶(Shariat-Madar等人,Blood,108:192-199(2006))。接触活化为部分负责调节血栓形成和发炎的表面介导的过程，且至少部分由纤维蛋白溶解、补体、激肽原/激肽及其它体液和细胞路径介导(用于回顾，Coleman,R.,“Contact Activation Pathway”,Hemostasis and Thrombosis,103-122页,LippincottWilliams&Wilkins(2001)；Schmaier,A.H.,“Contact Activation”,Thrombosis andHemorrhage,第105-128页(1998))。接触活化系统对血栓栓塞疾病的生物学相关性得到因子XII缺乏小鼠的表型支持。更具体的，因子XII缺乏小鼠在数个血栓形成模型以及中风模型中被保护以防止血栓性血管闭塞，且XII缺乏小鼠的表型和XI缺乏小鼠相同(Renne等,J.Exp.Med.,202:271-281(2005)；Kleinschmitz等,J.Exp.Med.,203:513-518(2006))。因子XI在因子XIIa下游的事实结合XII和XI缺乏小鼠的表型相同表明，接触活化系统可能在体内因子XI活化中扮演重要绝色。
因子XI为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原且以相对低的浓度存在于血浆中。内部R369-I370键处的蛋白水解活化产生重链(369个氨基酸)和轻链(238个氨基酸)。后者含有典型的胰蛋白酶样催化性三合物(triad)(H413、D464和S557)。据信，凝血酶活化因子XI出现在带负电的表面上，很可能发生在活化的血小板的表面上。血小板含有对活化的因子XI具有高亲和力(0.8nM)的特异性位点(130-500个/血小板)。活化后，因子XIa保持表面结合并将因子IX识别为其正常大分子底物。(Galiani,D.,Trends Cardiovasc.Med.,10:198-204(2000))
除上述反馈活化机制外，凝血酶活化凝血酶活化的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)，其为分裂纤维蛋白上的C末端赖氨酸和精氨酸残基的血浆羧基肽酶，从而降低纤维蛋白增强组织型纤维蛋白溶酶原活化因子(tPA)依赖性纤维蛋白溶酶原活化的能力。在针对FXIa的抗体存在下，凝块溶解可独立于血浆TAFI浓度更快速地发生。(Bouma,B.N.等人,Thromb.Res.,101:329-354(2001)。)因此，预期因子XIa的抑制剂为抗凝血剂和促纤维蛋白溶解剂。
有关靶向因子XI的抗血栓栓塞作用的其它证据来源于缺乏因子XI的小鼠。已证明，完全fXI缺乏防止小鼠发生氯化铁(FeCl3)诱发的颈动脉血栓形成(Rosen等,Thromb.Haemost.,87:774-777(2002)；Wang等,J.Thromb.Haemost.,3:695-702(2005))。此外，因子XI缺乏拯救完全蛋白质C缺乏的产期致死表型(Chan等,Amer.J.Pathology,158:469-479(2001))。此外，针对人类因子XI的狒狒交叉反应性功能阻断抗体防止狒狒发生动脉-静脉分流血栓形成(arterial-venous shunt thrombosis)(Gruber等人,Blood,102:953-955(2003))。公布的美国专利申请No.2004/0180855A1中还公开了因子XIa的小分子抑制剂的抗血栓作用的证据。总之，这些研究表明，靶向因子XI将降低发展血栓和血栓栓塞疾病的倾向。
遗传证据指示因子XI不是正常内环境稳定所需的，暗示与竞争性抗血栓机制相比，因子XI机制的安全性概况更优。与A型血友病(因子VIII缺乏)或B型血友病(因子IX缺乏)相比，引起因子XI缺乏(C型血友病)的因子XI基因的突变仅导致主要特征在于手术后或创伤后出血的轻度至中度出血素质，而很少产生自发性出血。手术后出血大多数发生在具有高浓度内源性纤维蛋白溶解活性的组织(例如口腔和泌尿生殖系统)中。大多情况因外科手术前aPTT(固有系统)延长而偶然鉴别出，而无任何先前出血病史。
将抑制XIa作为抗凝血疗法的安全性增加进一步得到如下事实支持：没有可检测因子XI蛋白质的因子XI基因敲除小鼠经历正常发育且具有正常寿命。未注意到自发性出血迹象。aPTT(固有系统)以基因剂量依赖性方式延长。有趣的是，即使在强烈刺激凝血系统(尾部横切(tail transection))之后，与野生型和杂合(heterozygous)同窝仔畜(littermate)相比，出血时间没有显著延长。(Gailani,D.,Frontiers in Bioscience,6:201-207(2001)；Gailani,D.等,Blood Coagulation and Fibrinolysis,8:134-144(1997)。)总之，这些观察结果表明，对因子XIa进行高水平的抑制应会良好耐受。这与利用排除因子XII以外的其它凝血因子进行的基因靶向实验形成对比。
因子XI的体内活化可通过与C1抑制剂或α1抗胰蛋白酶形成复合物来测定。在50位急性心肌梗塞(AMI)患者的研究中，约25％的患者的值高于复合物ELISA的正常范围上限。该研究可视为至少在具有AMI的患者子群中因子XI活化促使凝血酶形成的证据(Minnema,M.C.等,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,20:2489-2493(2000))。第二研究建立冠状动脉硬化程度和因子XIa与α1抗胰蛋白酶复合之间的正相关性(Murakami,T.等,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,15:1107-1113(1995))。在另一研究中，发现患者中因子XI含量高于90％与静脉血栓形成风险增加2.2倍相关联(Meijers,J.C.M.等,N.Engl.J.Med.,342:696-701(2000))。
血浆激肽释放酶为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原且以35至50μg/mL存在于血浆中。基因结构与因子XI相似。总体上，血浆激肽释放酶的氨基酸序列与因子XI具有58％同源性。因子XIIa在内部I389-R390键处的蛋白水解活化产生重链(371个氨基酸)和轻链(248个氨基酸)。血浆激肽释放酶的活性位点包含在轻链中。血浆激肽释放酶的轻链与蛋白酶抑制剂(包括α2巨球蛋白和C1抑制剂)反应。有趣的是，肝素显著加速在高分子量激肽原(HMWK)存在下抗凝血酶III对血浆激肽释放酶的抑制。在血液中，大多血浆激肽释放酶与HMWK复合循环。血浆激肽释放酶分裂HMWK以释放舒缓激肽。舒缓激肽释放使得血管渗透性和血管扩张增强(用于回顾，Coleman,R.,“Contact Activation Pathway”,Hemostasis andThrombosis,103-122页,Lippincott Williams&Wilkins(2001)；Schmaier A.H.,“ContactActivation”,Thrombosis and Hemorrhage,105-128页(1998))。
此外，优选在体外凝固检验中发现与已知丝氨酸蛋白酶抑制剂相比活性改进的新颖化合物，例如活化的部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)或凝血酶原时间(PT)检验。(关于aPTT和PT检验的描述，请参见Goodnight,S.H.等,“Screening Tests of Hemostasis”,Disorders of Thrombosis and Hemostasis:A Clinical Guide,第2版,第41-51页,McGraw-Hill,New York(2001))。
还合意且优选的是找到与已知丝氨酸蛋白酶抑制剂相比，在以下类别中的一种或多种中具有有利且改进特性的化合物，所述类别以实例给出且并不欲加以限制：(a)药物动力学性质，包括口服生物利用率、半衰期和清除率；(b)医药性质；(c)剂量需求；(d)降低血液浓度峰谷特性的因素；(e)增加受体处活性药物浓度的因素；(f)降低临床药物-药物相互作用倾向性的因素；(g)降低不利副作用的可能性的因素，包括相对其它生物目标的选择性；和(h)改进制造成本或可行性的因素。
临床前研究证明小分子因子XIa抑制剂在动脉血栓形成的兔子和大鼠模型中在保持止血的剂量下具有明显的抗血栓作用。(Wong P.C.等,American Heart AssociationScientific Sessions,Abstract No.6118,2006年11月12-15日；Schumacher,W.等,J.Thromb.Haemost.,3(Suppl.1):P1228(2005)；Schumacher,W.A.等,Eur.J.Pharmacol.,167-174(2007))。此外，观察到在体外由特异性XIa抑制剂带来的aPTT延长是在我们血栓形成模型中功效的良好预测因子。因此，体外aPTT测试可用作体内功效的替代。
如本文所使用的术语“患者”涵盖所有哺乳动物物种。
如本文所使用的“治疗”涵盖治疗哺乳动物、尤其人类的疾病病况，且包括：(a)抑制疾病病况，即阻止其发展；和/或(b)减轻疾病病况，即引起疾病病况消退。
如本文所使用的“防治”或“预防”涵盖预防性治疗哺乳动物、尤其人类的亚临床疾病病况，旨在降低发生临床疾病病况的可能性。基于已知与一般群体相比患临床疾病病况的风险增加的因素，选择用于预防性疗法的患者。“防治”疗法可分为(a)初级预防(primaryprevention)和(b)二级预防(secondary prevention)。初级预防定义为治疗尚未呈现临床疾病病况的个体，而二级预防定义为预防相同或类似临床疾病病况的二次发生。
如本文所使用的“风险降低”涵盖降低发展临床疾病病况的发病率的疗法。因而，初级和二级预防疗法为风险降低的实例。
“治疗有效量”意欲包括本发明化合物在单独或组合给予时有效抑制因子XIa和/或血浆激肽释放酶和/或预防或治疗本文所列的病症的量。当应用于组合时，该术语是指产生预防性或治疗性效果的活性成分的组合量，无论是连续或同时组合给予。
如本文中所使用，术语“血栓形成”是指血栓的形成或存在；可能引起缺血的血管内凝固或由血管供给的组织的梗塞。如本文中所使用，术语“栓塞”是指由被血流带至沉积位置的凝块或外来物质所引起的动脉突发性阻塞。如本文中所使用，术语“血栓栓塞”是指由被血流自初始位置运载而堵塞另一血管的血栓性物质所引起的血管阻塞。术语“血栓栓塞病症”指“血栓”和“栓塞”病症(如上文所定义)。
如本文所使用，术语“血栓栓塞病症”包括动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管或脑血管血栓栓塞病症和心脏腔室或周围循环中的血栓栓塞病症。如本文中所使用，术语“血栓栓塞病症”还包括选自(但不限于)以下的特定病症：非稳定性心绞痛或其它急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、初发性或复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂缺血性发作、中风、动脉粥样硬化、周围闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑动脉栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医学植入物、装置或手术所引起的血栓形成。医学植入物或装置包括(但不限于)：修复瓣膜、人工瓣膜、留置导管(indwelling catheter)、支架、血液充氧器、支路(shunts)、血管接口、心室辅助装置和人工心脏或心脏腔室和血管移植物。手术程序包括(但不限于)：心肺绕道、经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronaryinterventio)和血液透析。在另一实施方案中，术语“血栓栓塞病症”包括急性冠状动脉综合征、中风、深静脉血栓形成和肺栓塞。
在另一实施方案中，本发明提供治疗血栓栓塞病症的方法，其中该血栓栓塞病症选自非稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、心肌梗塞、短暂缺血性发作、中风、动脉粥样硬化、周围闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑动脉栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医学植入物、装置或手术所引起的血栓形成。在另一实施方案中，本发明提供治疗血栓栓塞病症的方法，其中该血栓栓塞病症选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成、心房纤维性颤动以及由医学植入物和装置所引起的血栓形成。
在另一实施方案中，本发明提供初级预防血栓栓塞病症的方法，其中该血栓栓塞病症选自非稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、心肌梗塞、缺血性猝死、短暂缺血性发作、中风、动脉粥样硬化、周围闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑动脉栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医学植入物、装置或手术所引起的血栓形成。在另一实施方案中，本发明提供初级预防血栓栓塞病症的方法，其中该血栓栓塞病症选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成以及由医学植入物和装置所引起的血栓形成。
在另一实施方案中，本发明提供二级预防血栓栓塞病症的方法，其中该血栓栓塞病症选自非稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、复发性心肌梗塞、短暂缺血性发作、中风、动脉粥样硬化、周围闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑动脉栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医学植入物、装置或手术所引起的血栓形成。在另一实施方案中，本发明提供二级预防血栓栓塞病症的方法，其中该血栓栓塞病症选自急性冠状动脉综合征、中风、心房纤维性颤动和静脉血栓。
如本文中所使用，术语“中风”是指由颈总动脉(carotid communis)、颈内动脉(carotid interna)或脑内动脉中的闭塞性血栓形成所引起的栓塞性中风或动脉硬化性血栓形成中风(atherothrombotic stroke)。
应注意，血栓形成包括血管闭塞(例如在绕道后)和再闭塞(例如在经皮经腔冠状动脉血管成形术期间或之后)。血栓栓塞病症可由包括(但不限于)以下的病状引起：动脉粥样硬化、外科手术或外科手术并发症、长期固定、动脉纤维性颤动、先天性血栓形成倾向(congenital thrombophilia)、癌症、糖尿病、药物或激素的作用和妊娠并发症。
血栓栓塞病症通常与患有动脉粥样硬化的患者相关联。动脉粥样硬化的风险因素包括(但不限于)男性性别、年龄、高血压、脂质病症和糖尿病。动脉粥样硬化的风险因素同时为动脉粥样硬化并发症(即血栓栓塞病症)的风险因素。
类似地，动脉纤维性颤动通常与血栓栓塞病症相关联。动脉纤维性颤动和继发的血栓栓塞病症的风险因素包括心血管疾病、风湿性心脏病、非风湿性二尖瓣病、高血压心血管疾病、慢性肺病和多种混杂心脏异常以及甲状腺毒症。
糖尿病通常与动脉粥样硬化和血栓栓塞病症相关联。更常见的2型的风险因素包括(但不限于)家族史、肥胖症、身体不活动性、种族/人种、先前空腹血糖或葡糖耐量测试异常(impaired fasting glucose or glucose tolerance test)、妊娠期糖尿病病史或分娩“巨型儿(big baby)”、高血压、低HDL胆固醇和多囊泡性卵巢综合征。
先天性血栓形成倾向的风险因素包括凝血因子功能突变增进或抗凝血剂或纤维蛋白溶解路径中的功能突变损失。
已发现血栓形成与多种肿瘤类型相关联，例如胰腺癌、乳癌、脑肿瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃肠恶性疾病和何杰金氏(Hodgkins)或非何杰金氏(non-Hodgkins)淋巴瘤。最近研究表明，患血栓形成的患者中癌症的发生率反映一般群体中特定癌症类型的发生率(Levitan,N.等,Medicine(Baltimore),78(5):285-291(1999)；Levine M.等,N.Engl.J.Med.,334(11):677-681(1996)；Blom,J.W.等,JAMA,293(6):715-722(2005))。因此，男性中与血栓形成相关的最常见的癌症为前列腺癌、结肠直肠癌、脑癌和肺癌，而在女性中为乳癌、卵巢癌和肺癌。在癌症患者中所观察到的静脉血栓栓塞(VTE)率是显著的。不同肿瘤类型之间不同的VTE率很可能与患者群体的选择有关。处于血栓形成风险的癌症患者可能具有任何或所有以下风险因素：(i)癌症阶段(即，存在转移)，(ii)存在中央静脉导管，(iii)外科手术和抗癌疗法，包括化学疗法，和(iv)激素和抗血管生成药物。因此，常见的临床实践为给予晚期肿瘤患者肝素或低分子肝素以预防血栓栓塞病症。已有多种低分子肝素制剂经FDA批准用于这些适应症。
当考虑预防医学癌症患者的VTE时，存在三种主要的临床情形：(i)患者卧床不起持续一段较长时间；(ii)非卧床患者正接受化学疗法或辐射；和(iii)患者中存在中央静脉导管。未分级肝素(UFH)和低分子量肝素(LMWH)对接受手术的癌症患者而言为有效的抗血栓剂。(Mismetti,P.等人,Brit.J.Surg.,88:913-930(2001)。)
A.体外检验
本发明化合物作为凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa、XIIa、血浆激肽释放酶或凝血酶的抑制剂的功效可分别使用相关经纯化的丝氨酸蛋白酶和适当的合成底物来测定。相关丝氨酸蛋白酶的发色或荧光底物的水解速率可在没有和有本发明化合物两种情况下测量。底物的水解导致pNA(对硝基苯胺)的释放，所述pNA通过以分光光度法测量405nm下吸光度的增加来监测，或释放AMC(氨基甲基香豆素)，所述AMC通过以分光荧光法测量在460nm下发射(其中在380nm下激发)的增加来监测。在抑制剂存在下吸光度或荧光度变化的速率减小表明酶抑制。此类方法为本领域技术人员所已知。该检验的结果表述为抑制常数Ki。
因子XIa测定在含有145mM NaCl、5mM KCl和0.1％PEG 8000(聚乙二醇；JT Baker或Fisher Scientific)的50mM HEPES缓冲液(pH 7.4)中进行。测定使用最终浓度为25-200pM的经纯化的人类因子XIa(Haematologic Technologies)和浓度为0.0002-0.001M的合成底物S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；
Figure BDA0001512299110001011
或AnaSpec)进行。
因子VIIa测定在含有0.1％PEG 8000的0.005M氯化钙、0.15M氯化钠、0.05M HEPES缓冲液(pH 7.5)中进行。测定使用最终检验浓度为0.5-10nM的经纯化的人类因子VIIa(Haematologic Technologies)或重组人类因子VIIa(Novo Nordisk)、浓度为10-40nM的重组可溶性组织因子和浓度为0.001-0.0075M的合成底物H-D-Ile-Pro-Arg-pNA(S-2288；
Figure BDA0001512299110001012
或BMPM-2；AnaSpec)进行。
因子IXa测定在0.005M氯化钙、0.1M氯化钠、0.0000001M Refludan(Berlex)、0.05M TRIS碱和0.5％PEG 8000(pH 7.4)中进行。添加Refludan以抑制人类因子IXa的商业制剂中的少量凝血酶。测定使用最终检验浓度为20-100nM的经纯化的人类因子IXa(Haematologic Technologies)和浓度为0.0004-0.0005M的合成底物PCIXA2100-B(CenterChem)或Pefafluor IXa 3688(H-D-Leu-Ph′Gly-Arg-AMC；CenterChem)进行。
因子Xa测定在含有0.2M氯化钠和0.5％PEG 8000的0.1M磷酸钠缓冲液(pH 7.5)中进行。测定利用最终检验浓度为150-1000pM的经纯化的人类因子Xa(HaematologicTechnologies)和浓度为0.0002-0.00035M的合成底物S-2222(Bz-Ile-Glu(γ-OMe,50％)-Gly-Arg-pNA；
Figure BDA0001512299110001021
)进行。
因子XIIa测定在含有145mM NaCl、5mM KCl和0.1％PEG 8000的50mM HEPES缓冲液(pH 7.4)中进行。测定利用最终浓度为4nM的经纯化的人类因子XIIa(AmericanDiagnostica)和浓度为0.00015M的合成底物
Figure BDA0001512299110001022
#312(H-D-CHT-Gly-L-Arg-pNA.2AcOH；American Diagnostica)进行。
血浆激肽释放酶测定在含有0.1-0.2M氯化钠和0.5％PEG 8000的0.1M磷酸钠缓冲液(pH 7.5)中进行。测定利用最终检验浓度为200pM的经纯化的人类激肽释放酶(EnzymeResearch Laboratories)和浓度为0.00008-0.0004M的合成底物S-2302(H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA；
Figure BDA0001512299110001023
)进行。用于计算Ki的Km值为0.00005至0.00007M。
凝血酶测定在含有0.2M氯化钠和0.5％PEG 8000的0.1M磷酸钠缓冲液(pH 7.5)中进行。测定利用最终检验浓度为200-250pM的经纯化的人类α凝血酶(HaematologicTechnologies或Enzyme Research Laboratories)和浓度为0.0002-0.0004M的合成底物S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；
Figure BDA0001512299110001024
或AnaSpec)进行。
各蛋白酶水解底物的米氏常数(Michaelis constant)Km在25℃下利用Lineweaver和Burk的方法测定。Ki值通过使蛋白酶与底物在抑制剂存在下反应来测定。使得反应进行20-180分钟(取决于蛋白酶)，并测量速度(吸光度或荧光度随时间变化的速率)。使用以下关系式来计算Ki值：
(vo-vs)/vs＝I/(Ki(1+S/Km))，用于具有一个结合位点的竞争性抑制剂；或
vs/vo＝A+((B-A)/1+((IC50/(I)n)))；和
Ki＝IC50/(1+S/Km)，用于竞争性抑制剂
其中：
vo为抑制剂不存在下的对照的速度；
vs为在抑制剂存在下的速度；
I为抑制剂的浓度；
A为保留的最小活性(通常锁定为零)；
B为保留的最大活性(通常锁定为1.0)；
n为希尔系数(Hill coefficient)，可能的抑制剂结合位点的数目和协同性的量度；
IC50为在检验条件下产生50％抑制的抑制剂浓度；
Ki为酶:抑制剂复合物的解离常数；
S为底物浓度；且
Km为底物的米氏常数。
化合物的选择性可通过获取指定蛋白酶的Ki值与所研究蛋白酶的Ki值的比率来评估(即，对FXIa相对于蛋白酶P的选择性＝蛋白酶P的Ki/FXIa的Ki)。认为选择性比率>20的化合物是选择性的。优选选择性比率>100的化合物，且更优选选择性比率>500的化合物。
本发明化合物作为凝血抑制剂的功效可利用标准或修改的凝固检验来测定。在抑制剂存在下血浆凝固时间的增加指示了抗凝血作用。相对凝固时间为抑制剂存在下的凝固时间除以抑制剂不存在下的凝固时间。该检验的结果可表述为IC1.5×或IC2×，分别表示使凝固时间增加50％或100％所需的抑制剂浓度。利用涵盖IC1.5×或IC2×的抑制剂浓度，从相对凝固时间对抑制剂浓度曲线图由线性内插法得知IC1.5×或IC2×。
利用含柠檬酸盐的正常人类血浆以及从多个实验室动物物种(例如大鼠或兔子)获得的血浆测定凝固时间。将化合物稀释于血浆中，以10mM DMSO储备溶液开始。DMSO的最终浓度小于2％。在自动化凝血分析仪(Sysmex,Dade-Behring,Illinois)中进行血浆凝固检验。类似地，可测定给予了本发明化合物的实验室动物物种或人类的凝固时间。
活化的部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)利用
Figure BDA0001512299110001031
(Trinity Biotech，Ireland)或/>
Figure BDA0001512299110001041
(Dade-Behring，Illinois)遵循药品说明书中的指导测定。使血浆(0.05mL)升温至37℃维持1分钟。向血浆中添加/>
Figure BDA0001512299110001042
或/>
Figure BDA0001512299110001043
(0.05mL)并培育另外2至5分钟。向反应中添加氯化钙(25mM，0.05mL)以起始凝血。凝固时间为从添加氯化钙的时刻起直至检测到凝固的时间，以秒计。
凝血酶原时间(PT)利用促凝血酶原激酶(Thromboplastin C Plus，Dade-Behring，Illinois)遵循药品说明书中的指导测定。使血浆(0.05mL)升温至37℃维持1分钟。向血浆中添加促凝血酶原激酶(0.1mL)以起始凝血。凝固时间为从添加促凝血酶原激酶的时刻起直至检测到凝固的时间，以秒计。
在上述因子XIa检验中测试下文所公开的例示性实施例，并发现具有因子XIa抑制活性。观察到因子XIa抑制活性(Ki值)范围为≤10μM(10000nM)。下表1列出关于以下实施例所测量的因子XIa Ki值。
表1
实施例编号 因子XIa Ki(nM)
1 2983
3 6174
4 636
6 34
9 249
10 ＜5
11 6
19 96
21 4515
61 ＜5
89 1057
90 ＜5
93 ＜5
121 ＜5
122 25
136 962
137 192
138 20
实施例编号 因子XIa Ki(nM)
167 157
I-4 ＜5
I-5 ＜5
I-9 1872
I-10 217
I-13 311
I-14 2920
I-17 351
I-21 ＜5
I-57 6.6
I-59 ＜5
I-60 616
I-67 203
I-70 270
I-72 289
I-77 ＜5
I-80 ＜5
I-84 580
I-94 3851
I-99 1322
I-104 435
I-106 24
I-107 29
I-108 3869
I-114 296
I-115 ＜5
I-121 736
I-124 ＜5
I-134 ＜5
I-136 183
I-137 2979
I-151 ＜5
I-152 21
实施例编号 因子XIa Ki(nM)
I-153 1652
I-183 4949
I-211 2171
I-227 ＜5
I-242 456
I-251 ＜5
I-258 947
I-262 675
I-265 133
I-268 9
I-270 1745
I-278 ＜5
I-284 102
I-299 19
I-309 9
I-311 ＜5
II-3 ＜5
II-4 111
II-10 23
II-13 ＜5
II-15 4156
II-18 572
II-35 ＜5
II-43 938
II-58 21
II-62 ＜5
B.体内检验
本发明化合物作为抗血栓剂的功效可使用相关体内血栓形成模型(包括体内电诱发的颈动脉血栓形成模型(In Vivo Electrically-induced Carotid Artery ThrombosisModels)和体内兔动静脉支路血栓形成模型(In Vivo Rabbit Arterio-venous ShuntThrombosis Models))来测定。
a.体内电诱发的颈动脉血栓形成(ECAT)模型
在该研究中可使用Wong等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.,295:212-218(2000))所述的兔ECAT模型。将雄性新西兰白兔(New Zealand White rabbit)用氯胺酮(ketamine)(50mg/kg+50mg/kg/h IM)和甲苯噻嗪(xylazine)(10mg/kg+10mg/kg/h IM)麻醉。需要时补充这些麻醉剂。将电磁流量探针放置于分离的颈动脉的区段上以监测血液流量。测试剂或载体将在血栓形成起始之前或之后给予(i.v.,i.p.,s.c.或经口)。起始血栓形成之前的药物处理用来模拟测试剂预防和降低血栓形成风险的能力，而起始之后的给药用来模拟治疗现有血栓疾病的能力。通过在4mA下使用外部不锈钢双极性电极电刺激颈动脉3min来诱发血栓形成。经90min时间连续测量颈动脉血液流量以监测血栓诱发的闭塞。由梯形法则(trapezoidal rule)计算90min内的总颈动脉血液流量。随后通过将90min内的总颈动脉血液流量换算成总对照颈动脉血液流量的百分比来测定90min内的平均颈动脉流量，其中所述总对照颈动脉血液流量在对照血液流量连续维持90min时获得。由非线性最小二乘法回归程序利用Hill S形Emax方程(DeltaGraph；SPSS Inc.,Chicago,IL)估算化合物的ED50(使90min内的平均颈动脉血液流量增加至对照的50％的剂量)。
b.体内兔动静脉(AV)支路血栓形成模型
在该研究中可使用Wong等人(Wong,P.C.等,J.Pharmacol.Exp.Ther.,292:351-357(2000))所述的兔AV支路模型。将雄性新西兰白兔用氯胺酮(50mg/kg+50mg/kg/h IM)和甲苯噻嗪(10mg/kg+10mg/kg/hIM)麻醉。需要时补充这些麻醉剂。将股动脉、颈静脉和股静脉分离并插入导管。在股动脉和股静脉插管之间连接经生理盐水填充的AV支路装置。该AV支路装置由外部聚乙烯管(tygon tubing)件(长度＝8cm，内径＝7.9mm)和内部管件(长度＝2.5cm，内径＝4.8mm)组成。AV支路还含有8cm长的2-0丝线(Ethicon,Somerville,NJ)。血液从股动脉经由AV支路流至股静脉中。流动的血液暴露于丝线诱发明显血栓的形成。40分钟后，将支路断开并称量由血栓覆盖的丝线。测试剂或载体将在打开AV支路之前给予(i.v.,i.p.,s.c.或经口)。对于各处理组测定血栓形成的抑制百分比。由非线性最小二乘法回归程序使用希尔S形Emax方程(DeltaGraph；SPSS Inc.,Chicago,IL)估算ID50值(产生血栓形成的50％抑制的剂量)。
这些化合物的消炎作用可在伊文思蓝染料(Evans Blue dye)外渗检验中利用C1酯酶抑制剂缺乏小鼠来展示。在该模型中，给予小鼠本发明化合物，经由尾静脉注射伊文思蓝染料，并通过分光光度装置从组织萃取物中测定蓝色染料的外渗。
本发明化合物降低或预防全身性炎性反应综合征(例如如体外循环(on-pump)心血管手术期间所观察到的)的能力可在体外输注系统中或在较大哺乳动物(包括狗和狒狒)中利用体外循环外科手术测试。评估本发明化合物的益处的结果包括例如血小板损失减少、血小板/白细胞复合体减少、血浆中中性粒细胞弹性蛋白酶含量降低、补体因子的活化降低、以及接触活化蛋白质(血浆激肽释放酶、因子XII、因子XI、高分子量激肽原、C1酯酶抑制剂)的活化和/或消耗降低。
本发明化合物还可适用作其它丝氨酸蛋白酶，尤其人类凝血酶，人类血浆激肽释放酶和人类纤维蛋白溶酶的抑制剂。由于这些化合物的抑制作用，因此它们被指出可用于预防或治疗生理反应，包括凝血、纤维蛋白溶解、血压调节和发炎，以及由上述类别的酶催化的创伤愈合。特别地，所述化合物具有作为药物来治疗由前述丝氨酸蛋白酶的凝血酶活性升高引起的疾病(例如心肌梗塞)和作为试剂在血液加工成血浆以用于诊断及其它商业目的的过程中用作抗凝血剂的效用。
V.医药组合物、配制剂和组合
本发明化合物可以例如片剂、胶囊(其各自包括持续释放或按时释放的配制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆和乳液的口服剂型来给予。它们还可以静脉内(大丸剂(bolus)或输注)、腹膜内、皮下或肌肉内形式来给予，其所有均使用医药领域技术人员所已知的剂型。它们可单独给予，但一般将连同基于所选给药途径和标准医药实践所选择的医药载体一起给予。
术语“医药组合物”表示包含本发明化合物与至少一种其它药学上可接受的载体组合的组合物。“药学上可接受的载体”是指用于将生物活性剂传递至动物、尤其哺乳动物的本领域普遍接受的介质，其包括(即)佐剂、赋形剂或载体，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流量调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，取决于给药模式和剂型的性质。根据完全处于本领域普通技术人员的技能范围内的许多因素来配制药学上可接受的载体。这些因素包括(但不限于)：所配制活性剂的类型和性质；含药剂的组合物所给予的对象；组合物的预定给予途径和所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质二者，以及多种固体和半固体剂型。此类载体除活性剂以外还可包括多种不同成分和添加剂，此类其它成分出于本领域普通技术人员所公知的多种原因而包括在配制剂中，例如使活性剂稳定、粘结剂等。适合的药学上可接受的载体的描述及其选择中所涉及的因素参见多种可容易获得的资源中，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版(1990)。
当然，本发明化合物的给药方案将视已知因素而变，例如特定药剂的药物动力学特征及其给药模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康情况、医学状况和体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类；治疗频率；给药途径；患者的肾脏和肝脏功能；和所需效果。医师或兽医可确定和规定预防、逆转或阻止血栓栓塞病症发展所需的药物的有效量。
作为一般指导，当用于指定效果时，各活性成分的日口服剂量将为约0.001至约1000毫克/千克体重、优选为约0.01至约100毫克/千克体重/日，且最优选为约0.1至约20毫克/千克/日的范围内。静脉内给药时，在恒定速率输注期间，最优选剂量将在约0.001至约10毫克/千克/分钟的范围内。本发明化合物可以单次日剂量来给予，或总日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量给予。
本发明化合物还可通过非经肠给药(例如静脉内、动脉内、肌肉内或皮下)给予。当静脉内或动脉内给予时，剂量可连续或间歇给予。此外，配制剂可经开发用于肌肉内和皮下递送以便确保活性医药成分逐渐释放。
本发明化合物可以鼻内形式经由局部使用适当的鼻内载体或经由经皮途径使用经皮皮肤贴片来给予。当以经皮递送系统的形式给予时，剂量给药在整个给药方案中当然将为连续而非间歇性的。
化合物通常与关于预定给药形式(例如口服片剂、胶囊、酏剂和糖浆)和与常规医药实践相一致而适当选择的适合医药稀释剂、赋形剂或载体(在本文中总称为医药载体)混合给予。
例如，对于以片剂或胶囊形式经口给予，活性药物组分可与例如以下口服、无毒、药学上可接受的惰性载体组合：乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇等；对于以液体形式经口给予，口服药物组分可与例如以下任何口服、无毒、药学上可接受的惰性载体组合：乙醇、甘油、水等。此外，在合意或必要时，还可将适合粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂并入混合物中。适当粘结剂包括淀粉；明胶；天然糖，例如葡萄糖或β-乳糖；玉米甜味剂；天然和合成胶，例如阿拉伯胶(acacia)、黄芪胶(tragacanth)或海藻酸钠；羧甲基纤维素；聚乙二醇；蜡；等等。这些剂型中所使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
本发明化合物还可以脂质体递送系统的形式来给予，例如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡。脂质体可由多种磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。
本发明化合物还可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶合。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或聚环氧乙烷-经棕榈酰基残基取代的聚赖氨酸。此外，本发明化合物可与例如以下适用于实现药物控制释放的一类可生物降解的聚合物偶合：聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-已内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
适于给药的剂型(医药组合物)每剂量单位可含有约1毫克至约1000毫克活性成分。在这些医药组合物中，活性成分的存在量一般为以组合物的总重量计约0.1-95重量％。
明胶胶囊可含有活性成分和粉状载体，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可使用类似稀释剂来制造压制片剂。片剂和胶囊都可制造为持续释放产品以提供药物在数小时时期内的连续释放。压制片剂可经糖衣包覆或薄膜包覆以掩盖任何令人不快的味道且保护片剂免受大气影响，或经肠溶衣包覆以使其在胃肠道中选择性崩解。
用于经口给药的液体剂型可含有着色剂和调味剂以增加患者接受度。
一般而言，水、适当的油、生理盐水、右旋糖(葡萄糖)和相关糖溶液和二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)为用于非经肠溶液的适合载体。用于非经肠给药的溶液优选含有活性成分的水溶性盐、适当稳定剂，且必要时含有缓冲物质。单独或组合的抗氧化剂，例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸为适合的稳定剂。还使用柠檬酸及其盐和EDTA钠盐。另外，非经肠溶液可含有防腐剂，例如苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。
适合的医药载体描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Company(本领域中的标准参考著作)中。
在将本发明化合物与其它抗凝血剂组合的情况中，例如日剂量可为约0.1至约100毫克本发明化合物和约0.1至约100毫克每千克患者体重。对于片剂剂型，本发明化合物的存在量一般可为每剂量单位约5至约100毫克，且第二抗凝血剂的量为每剂量单位约1至约50毫克。
在本发明化合物与抗血小板剂组合给予的情况中，作为一般指导，通常日剂量可为每千克患者体重约0.01至约25毫克本发明化合物和约50至约150毫克抗血小板剂，优选为约0.1至约1毫克本发明化合物和约1至约3毫克抗血小板剂。
在本发明化合物与血栓溶解剂组合给予的情况中，通常日剂量可为每千克患者体重约0.1至约1毫克本发明化合物，且在血栓溶解剂的情况下，当和本发明化合物一起给予时，单独给予时的血栓溶解剂的常用剂量可减少约50-80％。
特别地，当以单一剂量单位的形式提供时，组合的活性成分之间存在化学相互作用的可能性。出于此原因，当本发明化合物与第二治疗剂组合在单一剂量单位中时，它们经配制以使得尽管将活性成分组合在单一剂量单位中，但活性成分之间的物理接触被最小化(即，减少)。例如，一种活性成分可用肠衣包覆。通过使活性成分之一经肠衣包覆，有可能不仅使组合的活性成分之间的接触最小化，而且还可能控制这些组分之一在胃肠道中的释放，以使得这些组分之一不在胃中释放而是在肠中释放。活性成分之一还可用影响整个胃肠道中的持续释放的材料包覆且还用来使组合的活性成分之间的物理接触最小。此外，持续释放的组分可另外经肠衣包覆以使得此组分的释放仅在肠中发生。又一方法将涉及组合产品的配制剂，其中一种组分用持续和/或肠内释放聚合物包覆，且其它组分还用聚合物(例如低粘度级羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域中已知的其它适当物质)包覆以进一步隔开活性组分。聚合物包覆用来形成与其它组分的相互作用的另外的屏障。
使本发明的组合产品的组分(无论是以单一剂型给予或以分开形式但以相同方式同时给予)之间的接触最小化的这些以及其它方式对本领域技术人员而言根据本发明公开将显而易见。
在另一实施方案中，本发明提供医药组合物，其进一步包含选自以下的一种或多种其它治疗剂：钾通道开启剂、钾通道阻断剂、钙通道阻断剂、钠氢交换器抑制剂、抗心律不齐剂、抗动脉粥样硬化剂、抗凝血剂、抗血栓剂、凝血酶原溶解剂、纤维蛋白原拮抗剂、利尿剂、抗高血压剂、腺苷三磷酸酶(ATPase)抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、抗糖尿病剂、消炎剂、抗氧化剂、血管生成调节剂、抗骨质疏松剂、激素替代治疗剂、激素受体调节剂、口服避孕剂、抗肥胖剂、抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病剂、抗增生剂、抗肿瘤剂、抗溃疡和胃食道逆流病剂、生长激素剂和/或生长激素促分泌素、甲状腺模拟剂、抗感染剂、抗病毒剂、抗菌剂、抗真菌剂、胆固醇/脂质降低剂和脂质分布治疗剂，和模拟缺血预处理和/或心肌顿抑(myocardial stunning)的药剂，或其组合。
在另一实施方案中，本发明提供医药组合物，其进一步包含选自以下的一种或多种其它治疗剂：抗心律不齐剂、抗高血压剂、抗凝血剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、血栓溶解剂、纤维蛋白溶解剂、钙通道阻断剂、钾通道阻断剂、胆固醇/脂质降低剂，或其组合。
在另一实施方案中，本发明提供医药组合物，其进一步包含选自以下的一种或多种其它治疗剂：华法林(warfarin)、未分级肝素、低分子量肝素、合成五糖、蛭素、阿加曲班(argatroban)、阿司匹林、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、舒林酸(sulindac)、吲哚美辛(indomethacin)、甲灭酸盐(mefenamate)、双嘧达莫(dipyridamol)、屈恶昔康(droxicam)、双氯芬酸(diclofenac)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、吡罗昔康(piroxicam)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、替罗非班(tirofiban)、埃替非巴肽(eptifibatide)、阿昔单抗(abciximab)、美拉加群(melagatran)、希美加群(ximelagatran)、二硫酸蛭素(disulfatohirudin)、组织纤溶酶原活化剂、改性的组织纤溶酶原活化剂、阿尼普酶(anistreplase)、尿激酶和链激酶，或其组合。
在另一实施方案中，本发明提供医药组合物，其中其它治疗剂为抗高血压药剂，选自ACE抑制剂、AT-1受体拮抗剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、ETA受体拮抗剂、双重ETA/AT-1受体拮抗剂、肾素抑制剂(阿利吉仑(alliskerin))和血管肽酶抑制剂、抗心律不齐剂，选自IKur抑制剂、抗凝血剂，选自凝血酶抑制剂、抗凝血酶III活化剂、肝素辅因子II活化剂、其它因子XIa抑制剂、其它激肽释放酶抑制剂、纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂(PAI-1)拮抗剂、凝血酶活化性纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)抑制剂、因子VIIa抑制剂、因子IXa抑制剂和因子Xa抑制剂、或抗血小板剂，选自GPIIb/IIIa阻断剂、GP Ib/IX阻断剂、蛋白酶活化的受体1(PAR-1)拮抗剂、蛋白酶活化的受体4(PAR-4)拮抗剂、前列腺素E2受体EP3拮抗剂、胶原蛋白受体拮抗剂、磷酸二酯酶-III抑制剂、P2Y1受体拮抗剂、P2Y12拮抗剂、血栓烷(thromboxane)受体拮抗剂、环加氧酶-1抑制剂和阿司匹林，或其组合。
在另一实施方案中，本发明提供医药组合物，其中一种或多种其它治疗剂为抗血小板剂或其组合。
在另一实施方案中，本发明提供医药组合物，其中其它治疗剂为抗血小板剂氯吡格雷。
本发明化合物可单独给予或与一种或多种其它治疗剂组合给予。“组合给予”或“组合疗法”表示将本发明化合物和一种或多种其它治疗剂共同给予所治疗的哺乳动物。当组合给予时，各组分可同时或以任意次序在不同时间点相继给予。因此，各组分可分开但在时间上充分接近地给予以提供所需的治疗效果。
可与本发明化合物组合给药的化合物包括(但不限于)抗凝血剂、抗凝血酶剂、抗血小板剂、纤维蛋白溶解剂、促使血清脂质减少剂、抗高血压剂和抗缺血剂。
可与本发明化合物组合使用的其它抗凝血剂(或凝血抑制剂)包括华法林、肝素(未分级肝素或任何可购得的低分子量肝素，例如
Figure BDA0001512299110001131
)、合成五糖、直接作用凝血酶抑制剂(包括蛭素和阿加曲班)，以及其它因子VIIa抑制剂、因子IXa抑制剂、因子Xa抑制剂(例如/>
Figure BDA0001512299110001141
阿哌沙班(apixaban)、利伐沙班(rivaroxaban)、LY-517717、DU-176b、DX-9065a，和WO 98/57951、WO 03/026652、WO 01/047919和WO 00/076970中所公开的那些)、因子XIa抑制剂，和本领域中已知的活化的TAFI和PAI-1的抑制剂。
如本文中所使用，术语抗血小板剂(或血小板抑制剂)表示抑制血小板功能的药剂，例如通过抑制血小板凝集、粘着或粒状内含物分泌。此类药剂包括(但不限于)各种已知的非类固醇消炎药(NSAID)，例如对乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿司匹林、可待因(codeine)、双氯芬酸、屈恶昔康、芬太尼(fentaynl)、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸(ketorolac)、甲灭酸盐、吗啡(morphine)、萘普生、非那西汀(phenacetin)、吡罗昔康、舒芬太尼(sufentanyl)、磺吡酮、舒林酸，及其药学上可接受的盐或前药。在NSAID中，阿司匹林(乙酰水杨酸或ASA)和吡罗昔康是优选的。其它适合的血小板抑制剂包括醣蛋白IIb/IIIa拮抗剂(例如替罗非班、埃替非巴肽、阿昔单抗和依替巴肽(integrelin))、血栓烷-A2-受体拮抗剂(例如伊非曲班(ifetroban))、血栓烷-A-合成酶抑制剂、磷酸二酯酶-III(PDE-III)抑制剂(例如双嘧达莫、西洛他唑(cilostazol))，和PDE-V抑制剂(例如西地那非(sildenafil))、蛋白酶活化的受体1(PAR-1)拮抗剂(例如E-5555、SCH-530348、SCH-203099、SCH-529153和SCH-205831)，及其药学上可接受的盐或前药。
适合在有或没有阿司匹林下与本发明化合物组合使用的抗血小板剂的其它实施例为ADP(二磷酸腺苷)受体拮抗剂，优选为嘌呤型受体P2Y1和P2Y12的拮抗剂，其中P2Y12甚至是更优选的。优选的P2Y12受体拮抗剂包括氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定、普拉格雷(prasugrel)、替卡格雷(ticagrelor)和坎格雷洛(cangrelor)及其药学上可接受的盐或前药。噻氯匹定和氯吡格雷也是优选的化合物，因为已知它们在使用中比阿司匹林对胃-肠道的作用更加温和。氯吡格雷为甚至更优选的药剂。
优选实例为本发明化合物、阿司匹林和另一抗血小板剂的三重组合。优选，所述抗血小板为氯吡格雷或普拉格雷，更优选为氯吡格雷。
如本文中所使用，术语凝血酶抑制剂(或抗凝血酶剂)表示丝氨酸蛋白酶凝血酶的抑制剂。通过抑制凝血酶，各种凝血酶介导的过程，例如凝血酶介导的血小板活化(即例如血小板凝集，和/或血小板颗粒内含物(包括血清素)的分泌)和/或纤维蛋白形成受到干扰。许多凝血酶抑制剂是本领域技术人员已知的且预期这些抑制剂与本发明化合物组合使用。此类抑制剂包括(但不限于)硼精氨酸衍生物、硼肽(boropeptide)、肝素、蛭素、阿加曲班、达比加群(dabigatran)、AZD-0837，和WO 98/37075和WO 02/044145中所公开的那些，及其药学上可接受的盐和前药。硼精氨酸衍生物和硼肽包括硼酸的N-乙酰基和肽衍生物，例如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、高精氨酸及其相应异硫鎓类似物的C末端a-氨基硼酸衍生物。如本文中所使用，术语蛭素包括在本文中称作水蛭肽(hirulog)的蛭素的适合衍生物或类似物(例如二硫酸蛭素)。
如本文中所使用，术语血栓溶解(或纤维蛋白溶解)剂(或血栓溶解剂或纤维蛋白溶解剂)表示溶解血凝块(血栓)的药剂。此类药剂包括组织纤溶酶原活化剂(TPA，天然或重组)及其改性形式、阿尼普酶(anistreplase)、尿激酶、链激酶、替奈普酶(tenecteplase)(TNK)、兰替普酶(lanoteplase)(nPA)、因子VIIa抑制剂、凝血酶抑制剂、因子IXa、Xa和XIa的抑制剂、PAI-I抑制剂(即组织纤溶酶原活化剂抑制剂的钝化剂)、活化的TAFI的抑制剂、α-2-抗纤维蛋白溶酶抑制剂和甲氧苯甲酰基化的(anisoylated)纤溶酶原链激酶活化剂复合物，包括其药学上可接受的盐或前药。如本文中所使用，术语阿尼普酶是指甲氧苯甲酰基化的纤溶酶原链激酶活化剂复合物，如例如欧洲专利申请No.028,489中所述，该申请的公开内容以引用的方式并入本文中。如本文中所使用，术语尿激酶意欲表示双链和单链尿激酶，后者在本文中还称作尿激酶原。
适合与本发明化合物组合使用的胆固醇/脂质降低剂和脂质分布疗法的实例包括HMG-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)及其它他汀(statin))、低密度脂蛋白(LDL)受体活性调节剂(例如HOE-402、PCSK9抑制剂)、胆酸多价螯合剂(例如考来烯胺(cholestyramine)和考来替泊(colestipol))、烟碱酸或其衍生物(例如
Figure BDA0001512299110001151
)、GPR109B(烟碱酸受体)调节剂、非诺贝酸(fenofibric acid)衍生物(例如吉非贝齐(gemfibrozil)、氯贝特(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)和苯扎贝特(benzafibrate))及其它过氧化物酶体增殖物活化的受体(PPAR)α调节剂、PPARδ调节剂(例如GW-501516)、PPARγ调节剂(例如罗格列酮(rosiglitazone))、具有调节PPARα、PPARγ和PPARδ的各种组合的活性的多重功能的化合物、普罗布考(probucol)或其衍生物(例如AGI-1067)、胆固醇吸收抑制剂和/或尼曼-皮克(Niemann-Pick)C1样转运体抑制剂(例如依泽替米贝(ezetimibe))、胆固醇酯转移蛋白抑制剂(例如CP-529414)、角鲨烯合成酶抑制剂和/或角鲨烯环氧酶抑制剂或其混合物、酰基辅酶A:胆固醇基酰基转移酶(ACAT)1抑制剂、ACAT2抑制剂、双重ACAT1/2抑制剂、回肠胆酸转运抑制剂(或顶端钠共依赖性胆酸转运抑制剂)、微粒体三酸甘油酯转移蛋白抑制剂、肝脏-X-受体(LXR)α调节剂、LXRβ调节剂、LXR双重α/β调节剂、FXR调节剂、ω3脂肪酸(例如3-PUFA)、植物stanol和/或植物stanol的脂肪酸酯(例如用于/>
Figure BDA0001512299110001161
人造黄油中的sitostanol酯)、内皮脂肪酶抑制剂、和活化逆胆固醇转运的HDL功能模拟剂(例如apoAI衍生物或apoAI肽模拟剂)。
本发明化合物还适用作标准或参考化合物，例如作为在涉及抑制凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的测试或检验中的质量标准或对照。此类化合物可在商业试剂盒中提供，例如用于涉及凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的医药研究。Xia.例如，本发明化合物可在检验中用作参考物以将其已知活性与具有未知活性的化合物作比较。尤其当测试化合物是参考化合物的衍生物时，这将使实验者确保检验适当进行且提供用于比较的基础。当开发新的检验或方案时，可使用本发明化合物以测试其功效。
本发明化合物还可用于涉及凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的诊断检验中。例如，在未知样品中凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的存在可通过将相关发色底物(例如对于因子XIa而言使用S2366)添加至一系列含有测试样品和任选地本发明化合物之一的溶液中来测定。若在含有测试样品的溶液中观测到pNA产生，但在本发明化合物存在下未观测到，则推断存在因子XIa。
针对目标蛋白酶的Ki值小于或等于0.001μM且针对其它蛋白酶的Ki值大于或等于0.1μM的极有效且具选择性的本发明化合物还可用于涉及定量血清样品中的凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的诊断检验中。例如，血清样品中因子XIa的量可通过在相关发色底物S2366存在下用本发明的有效且选择性的因子XIa抑制剂小心滴定蛋白酶活性来测定。
本发明还涵盖制品。如本文中所使用，制品意欲包括(但不限于)试剂盒和包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于该第一容器内的医药组合物，其中该组合物包含：第一治疗剂，其包含：本发明化合物或其药学上可接受的盐形式；和(c)声明该医药组合物可用于治疗血栓栓塞和/或炎性病症(如先前所定义)的药品说明书。在另一实施方案中，药品说明书声明医药组合物可与第二治疗剂组合(如先前所定义)使用以治疗血栓栓塞和/或炎性病症。制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于该第二容器内且组分(c)位于该第二容器内部或外部。位于第一和第二容器内表示分别的容器将物品容纳在其边界内。
第一容器为用于容纳医药组合物的容器。此容器可用于制造、储存、运送和/或个别/成批出售。第一容器意欲包括瓶、广口瓶、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如用于乳膏制剂)或任何其它用于制造、容纳、储存或分配医药产品的容器。
第二容器为用于容纳第一容器和任选药品说明书的容器。第二容器的实例包括(但不限于)盒子(例如纸板或塑料的)、板条箱、纸板箱、袋子(例如纸袋或塑料袋)、小袋(pouch)和包(sack)。药品说明书可经由胶带、胶水、钉或其它附着方法实体附着于第一容器外部，或可将其放置于第二容器内部而不借助于任何实体方式附着于第一容器。或者，药品说明书位于第二容器外部。当位于第二容器外部时，优选药品说明书经由胶带、胶水、钉或其它附着方法实体附着。或者，其可与第二容器外部相邻或接触而非物理附着。
药品说明书为陈述与位于第一容器内的医药组合物相关的信息的标记、卷标、标志等。所陈述的信息将通常由管理制品欲出售地区的管理机构(例如美国食品和药物管理局(United States Food and Drug Administration))来确定。优选地，药品说明书具体陈述医药组合物已经批准可用的适应症。药品说明书可由任何材料制成，人可读取其中或其上所含的信息。优选地，药品说明书为上面已形成(例如打印或施涂)所需信息的可打印材料(例如纸张、塑料、纸板、箔片、背粘性纸张或塑料等)。
本发明的其它特征将在描述以下例示性实施方案的过程中变得显而易见，所述例示性实施方案出于说明本发明而给出，而不意欲限制本发明。以下实施例已使用本文中所公开的方法来制备、分离和表征。
中间体1.(E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯
Figure BDA0001512299110001181
该合成如09/17/2009公开的PCT国际申请No.WO 2009/114677中的中间体1所述。
中间体2.(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酸
Figure BDA0001512299110001182
该合成如09/17/2009公开的PCT国际申请No.WO 2009/114677中的中间体1B所述。
中间体3.(E)-3-(3-氯-2-氟-6-四唑-1-基-苯基)-丙烯酸2,5-二氧代-吡咯烷-1-基酯
Figure BDA0001512299110001183
中间体3A.(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸：中间体3A的合成如09/17/2009公开的PCT国际申请No.WO 2009/114677中的中间体7所述。
中间体3.向中间体3A(1.0g，3.72mmol)于THF(18.70mL)和DMF(1.870mL)中的轻微混浊混合物中添加1-羟基吡咯烷-2,5-二酮(0.471g，4.09mmol)和DIC(0.638mL，4.09mmol)。在室温下搅拌反应物，且随时间形成白色沉淀物。通过抽吸过滤收集固体，且用MeOH、水、MeOH洗涤，风干，且在真空下干燥，得到呈白色固体状的中间体3(0.98g，产率72.0％)。MS(ESI)m/z:366.2(M+H)+。
中间体4.(E)-3-(2-乙酰基-5-氯苯基)丙烯酸
Figure BDA0001512299110001191
中间体4A.(E)-3-(2-乙酰基-5-氯苯基)丙烯酸叔丁酯：向1-(2-溴-4-氯苯基)乙酮(1.0g，4.28mmol)、三丁胺(2.041mL，8.57mmol)和丙烯酸叔丁酯(1.255mL，8.57mmol)于DMF(10mL)中的脱气溶液中添加钯/碳(0.456g，0.428mmol)和乙酸钯(II)(0.096g，0.428mmol)。使反应混合物升温至100℃。16小时后，冷却反应物至室温。过滤反应物，且用DMF冲洗固体。用EtOAc稀释滤液，用水(2×)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到呈棕色油状的中间体4A(0.760g，63％)。MS(ESI)m/z:225.0(M-C4H8+H)+。
中间体4.在室温下搅拌中间体4A(0.048g，0.171mmol)于50％TFA/DCM(2mL)中的溶液。1小时后，浓缩反应物，得到呈黄色固体状的中间体4(0.038g，产率100％)。该材料不经进一步纯化即使用。MS(ESI)m/z:225.1(M+H)+。
中间体5. 1-氨基-5,6,7,8-四氢异喹啉-6-甲酸
Figure BDA0001512299110001192
该合成如12/22/2005公开的美国专利申请No.2005/0282805中的实例147部分E所述。
中间体6. 2-溴-1-(2-(丁-3-烯氧基)苯基)乙酮
Figure BDA0001512299110001201
中间体6A.1-(2-丁-3-烯氧基-苯基)-乙酮：向碳酸钾(15.2g，110mmol)于丙酮(29.4mL)中的白色悬浮液中添加5-溴丁-1-烯(3.73mL，36.7mmol)和1-(2-羟基苯基)乙酮(4.42mL，36.7mmol)。使所得灰白色(off-white)悬浮液升温至回流且搅拌过夜。冷却反应物至室温，过滤并浓缩滤液。将残余物在水和EtOAc之间分配，且分离各层。用EtOAc(2×20mL)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到1.12g(15％)呈深紫色油状的中间体6A。MS(ESI)m/z:205.2(M+H)+。
中间体6.使中间体6A(1.1153g，5.86mmol)和溴化铜(II)(2.62g，11.73mmol)于EtOAc(10.47mL)中的悬浮液升温至回流。1小时后，冷却悬浮液至室温，过滤，且浓缩滤液，得到绿棕色残余物。将绿棕色残余物置于EtOAc(100mL)中且用水(2×100mL)洗涤。有机层随后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到0.773g(44％)呈黄色油状的中间体6。MS(ESI)m/z:271.1(M+H)+。
中间体7. 4-(2-溴乙酰基)-3-(丁-3-烯氧基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure BDA0001512299110001202
中间体7A.1-(4-氨基-2-(丁-3-烯氧基)苯基)乙酮：在60℃下于密封管中加热1-(4-氨基-2-羟基苯基)乙酮(3g，19.85mmol)、4-溴丁-1-烯(6.04mL，59.5mmol)和K2CO3(16.46g，119mmol)于丙酮(30mL)中的悬浮液。18小时后，添加另外2当量4-溴丁-1-烯，且在60℃下加热反应物18小时。再重复此过程一次，且冷却反应物至室温，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到1.055g(14.24％)呈黄色固体状的中间体7A。MS(ESI)m/z:206.0(M+H)+。
中间体7B.4-乙酰基-3-(丁-3-烯氧基)苯基氨基甲酸甲酯：向中间体7A(1.055g)于DCM(9.42mL)和吡啶(0.252mL，3.11mmol)中的黄色澄清冷(0℃)溶液中逐滴添加氯甲酸甲酯(0.230mL，2.97mmol)。在0℃下搅拌所得黄色悬浮液2小时。将反应物在EtOAc/饱和碳酸氢钠之间分配，且分离各层。用EtOAc(1×)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。通过从DCM研制而纯化固体。经由布氏漏斗过滤(Buchner funnel filtration)收集固体，且用DCM(3×2mL)冲洗，风干，且在真空下干燥，得到0.91g呈白色固体状的中间体7B。MS(ESI)m/z:264.0(M+H)+。
根据中间体6中所述的程序，用中间体7B替代中间体6A，制备中间体7。该材料不经进一步纯化即使用。MS(ESI)m/z:341.9(M+H)+和343.9(M+2+H)+。
中间体8.[3-溴-4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-氨基甲酸甲酯
Figure BDA0001512299110001211
中间体8A.1-(4-氨基-2-溴苯基)乙酮：(注意，可能存在爆炸危险！)将1-(2-溴-4-氟苯基)乙酮(22.8g，0.105mol)于DMSO(105mL)和氢氧化铵(68.2mL，0.526mol)中的无色澄清溶液分入19个20mL微波小瓶中。密封小瓶，在150℃下微波处理1.5小时，随后冷却至室温。合并所有反应物，在DCM和水(400mL)之间分配，且分离各层。用DCM(2×)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到35g呈橙色油状的中间体8A。该材料不经进一步纯化即进行下一步骤。MS(ESI)m/z:212.4(M+H)+和214.4(M+2+H)+。
根据中间体7中所述的程序，用中间体8A替代中间体7A，制备中间体8。MS(ESI)m/z:352.1(M+H)+和354.1(M+2+H)+。
下文着重说明中间体8的替代制备：
替代性中间体8A.1-(4-氨基-2-溴苯基)乙酮：分份向中间体10C(19g，0.077mol)于乙醇(400mL)中的溶液中添加氯化锡(II)(74g，0.39mol)。添加后，加热反应物至回流过夜。浓缩反应物，且将残余物溶解于10％氢氧化钠水溶液(200mL)中。用乙酸乙酯(2×200mL)萃取溶液。合并的有机层用盐水洗涤且浓缩，得到油。添加石油醚(25mL)，得到悬浮液。倾析石油醚，且将固体悬浮于20％乙酸乙酯/石油醚中。收集固体，得到14g中间体8A。
替代中间体8B.(4-乙酰基-3-溴-苯基)-氨基甲酸甲酯：向替代性中间体8A(14g，0.065mol)和休尼格碱(Hunig's base)(12.7g，0.098mol)于无水二噁烷(140mL)中的冷(10℃)混合物中逐滴添加氯甲酸甲酯(7.4g，0.078m)。3小时后，用水(100mL)猝灭反应，随后用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过从异丙醇研制而纯化，得到14g替代性中间体8B。MS(ESI)m/z:271.7(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.50(s,3H),3.71(s,3H),7.53-7.56(m,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),10.14(s,1H)。
替代性中间体8.经1小时，向替代性中间体8B(90g，0.33mol)于无水二噁烷(900mL)中的冷(10℃)溶液中逐滴添加溴(52.9g，0.33mol)于二噁烷(430mL)中的溶液。2小时后，添加冰冷水(500mL)，且用乙酸乙酯(2×500mL)萃取反应物。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到110g粗产物。使粗产物于乙醇(1L)中的悬浮液升温至50℃。形成澄清溶液后，逐滴添加水(1.0L)，且逐渐冷却混合物至35℃。通过过滤收集沉淀固体，用乙醇(200mL)洗涤，风干，随后在真空下在50℃下干燥30分钟，得到70g替代性中间体8。
中间体9. 4-(2-溴乙酰基)-3-硝基苯基氨基甲酸甲酯
Figure BDA0001512299110001221
中间体9A.4-碘-3-硝基苯基氨基甲酸甲酯：向4-碘-3-硝基苯胺(8.46g，32.0mmol)于DCM(320mL)和吡啶(2.85mL，35.2mmol)中的黄色冷(0℃)悬浮液中逐滴添加氯甲酸甲酯(2.61mL，33.6mmol)。在0℃下，搅拌所得浅黄色澄清溶液。1.5小时后，用DCM稀释反应物，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于最少量DCM(～100mL)中，随后添加己烷(600mL)，得到黄色悬浮液。过滤悬浮液，且用己烷冲洗固体，随后干燥，得到呈黄色固体状的中间体9A(10.3g，100％)。MS(ESI)m/z:321.3(M-H)-。
中间体9B.4-(1-乙氧基乙烯基)-3-硝基苯基氨基甲酸甲酯：将中间体9A(6g，18.63mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(7.55mL，22.36mmol)和氯化双(三苯基膦)钯(II)(0.654g，0.932mmol)于甲苯(37.3mL)中的溶液在110℃下加热。2小时后，冷却反应物至室温。经0.45微米GMF过滤反应混合物，用EtOAc冲洗。浓缩滤液。通过正相色谱纯化，得到呈棕色固体状的中间体9B(3.59g，产率72.4％)。MS(ESI)m/z:267.4(M+H)+。
中间体9.向中间体9B(3.59g，13.48mmol)于THF(20mL)和水(7mL)中的轻微混浊橙色混合物中添加NBS(2.400g，13.48mmol)。在室温下搅拌所得黄色澄清溶液20分钟，随后将反应物在EtOAc/盐水之间分配。分离各层，且有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色泡沫状的中间体9(4.28g，产率100％)。此材料不经进一步纯化即使用。MS(ESI)m/z:317.3(M+H)+,319.3(M+2+H)+。
或者，中间体9B可用1N HCl水溶液水解，得到甲基酮，随后可根据中间体6中所述的程序用溴化铜(II)溴化该甲基酮。
中间体10. 2-溴-1-(2-溴-4-硝基苯基)乙酮
Figure BDA0001512299110001231
中间体10A.2-溴-4-硝基-苯甲酸：向吡啶(500mL)和水(1.0L)的温(80℃)溶液中添加4-硝基-2-溴甲苯(100g，0.46mol)。搅拌所得悬浮液直至其变成澄清溶液。接着，经1.5小时分份添加KMnO4(600g，3.8mol)。搅拌反应物过夜。冷却反应混合物至室温，随后添加10％氢氧化钠水溶液(200mL)。15分钟后，过滤反应物以移除固体。用10％氢氧化钠水溶液(5×100mL)冲洗固体。用MTBE(3×250mL)萃取滤液。冷却澄清水层至10℃，随后用浓盐酸酸化。用MTBE(4×500mL)萃取水层。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到72g中间体10A。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.96(d,J＝8Hz,1H),8.28-8.48(m,1H),8.49(d,J＝2.4Hz,1H),14.1(br.s,1H)。
中间体10B.2-(2-溴-4-硝基-苯甲酰基)-丙二酸二乙酯：向中间体10A(50g，0.2mol)于甲苯(500mL)中的溶液中添加三乙胺(24.6g，0.24mol)。冷却反应物至15℃，且添加氯甲酸乙酯(24g，0.22mol)。45分钟后，冷却混合酸酐溶液至0℃。
在另一烧瓶中：向Mg屑(turnings)(5.4g)于无水乙醚(300mL)中的悬浮液中添加乙醇(3.0mL)、四氯化碳(2.0mL)和丙二酸二乙酯(34mL，0.22mol)。在40℃下搅拌混合物1小时以确保镁完全溶解。反应变成澄清溶液后，将其添加至混合酸酐的冷溶液中。2小时后，用2N硫酸(200mL)猝灭反应，随后用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到80g中间体10B。其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
中间体10C.1-(2-溴-4-硝基-苯基)-乙酮：在105℃下搅拌中间体10B(80g，0.2mol)于乙酸(400mL)和硫酸(400mL)中的混合物。3小时后，冷却反应物至室温，随后用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。合并的有机层用20％氢氧化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到43.0g中间体10C。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.66(s,3H),7.57(d,J＝8Hz,1H),8.21-8.24(dd,1H),8.48(d,J＝2.0Hz,1H)。
中间体10.经1.5小时，向中间体10C(43g，0.17mol)于无水二噁烷(430mL)中的冷(10℃)溶液中逐滴添加溴(31g)于二噁烷(430mL)中的溶液。搅拌反应物30分钟，随后添加冰冷水(150mL)。用乙酸乙酯(2×200mL)萃取反应物。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到30g中间体10。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.46(s,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),8.25-8.27(dd,1H),8.50(d,J＝2.4Hz,1H)。
中间体11. 4-(2-溴乙酰基)-3-(戊-4-烯氧基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure BDA0001512299110001241
根据中间体7中所述的程序，通过用5-溴戊-1-烯替代4-溴丁-1-烯，制备此化合物。MS(ESI)m/z:355.9(M+H)+,357.9(M+2+H)+。
中间体12. 2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(dioxaborinan)-2-基)-5-硝基-苯基胺
Figure BDA0001512299110001251
向含有2-溴-5-硝基苯胺(10.0g，46.1mmol)、双(新戊二醇根合)二硼(13.01g，57.6mmol)、乙酸钾(13.57g，138mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.941g，1.152mmol)的配备有回流冷凝器的火焰干燥的烧瓶中添加DMSO(132mL)。用氩气使所得深红棕色悬浮液脱气30分钟，随后使反应物升温至80℃。4小时后，停止反应且冷却至室温。将反应物缓慢倾入剧烈搅拌的冰冷水(300mL)中，得到棕色悬浮液。搅拌10分钟后，过滤悬浮液以收集固体。用水(3×125mL)冲洗固体，风干，随后在真空下干燥，得到棕色固体。通过正相色谱纯化，得到4.36g呈橙色固体状的中间体12。MS(ESI)m/z:183.1(M-C5H8+H)+。
中间体13. 4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯
Figure BDA0001512299110001252
中间体13A.4-溴-3-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯：在0℃下，分小份向4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(2.0g，8.66mmol)和2-(2-溴乙基)异二氢吲哚-1,3-二酮(2.419g，9.52mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(0.866g，21.64mmol)。在氩气下在0℃下搅拌反应物2小时。使反应物升温至60℃且搅拌4小时。冷却至室温后，用EtOAc稀释反应混合物，用1M HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到呈白色固体状的中间体13A(0.36g，产率10.3％)。MS(ESI)m/z:404.0/406.0(M+H)+。
根据中间体12中所述的程序，通过用中间体13A替代2-溴-5-硝基苯胺且在90℃下于乙腈中进行反应，制备中间体13。MS(ESI)m/z:352.1(M+H)+。
中间体14.[3-[(苄氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-氨基甲酸甲酯
Figure BDA0001512299110001261
中间体14A.5-氨基-2-溴苄基(甲基)氨基甲酸苯甲酯：在0℃下，向2-溴-5-硝基苄基(甲基)氨基甲酸苯甲酯(3.0g，7.91mmol)于MeOH(60mL)中的混合物中添加氯化铵(2.116g，39.6mmol)和锌(2.59g，39.6mmol)。使反应混合物温至室温，且在氩气下搅拌3小时。滤出固体且移除溶剂，得到呈淡棕褐色固体状的中间体14A(2.72g，产率98％)。MS(ESI)m/z:350.8(M+H)+。
根据中间体9中所述的程序，通过用中间体14A替代4-碘-3-硝基苯胺，制备中间体14。MS(ESI)m/z:449.0(M+H)+。
中间体15.(E)-3-(3-氯-2,6-二氟-苯基)-丙烯酸
Figure BDA0001512299110001262
中间体15A.3-氯-2,6-二氟苯甲醛：向(3-氯-2,6-二氟苯基)甲醇(1.07g，5.99mmol)于CH2Cl2(20ml)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(3.05g，7.19mmol)。2小时后，浓缩反应物。通过正相色谱纯化，得到呈白色固体状的中间体15A(0.94g，产率89％)。MS(ESI)m/z:177.1(M+H)+。
中间体15B.(E)-3-(3-氯-2,6-二氟苯基)丙烯酸叔丁酯：向中间体15A(0.94g，5.32mmol)于THF(30ml)中的溶液中添加2-(二甲氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(1.194g，5.32mmol)和KOtBu(0.896g，7.99mmol)。2小时后，用EtOAc稀释反应物，用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到呈无色澄清油状的中间体15B(0.866g，产率59.2％)。MS(ESI)m/z:219.2(M-tBu+H)+。
中间体15.向中间体15B(0.866g，3.15mmol)于DCM(7.0ml)中的溶液中添加TFA(3.0mL，38.9mmol)。1.5小时后，浓缩反应物，且在真空中干燥残余物，得到呈灰白色固体状的中间体15(0.689g，产率100％)。MS(ESI)m/z:219.1(M+H)+。
中间体17. 2-溴-1-(2-溴-4-氟-苯基)-乙酮
Figure BDA0001512299110001271
该合成如02/17/2005公开的PCT国际申请No.WO 2005/014566中第92页的方法A-1所述。
中间体18.(E)-3-(6-乙酰基-3-氯-2-氟-苯基)-丙烯酸
Figure BDA0001512299110001272
中间体18A.2-溴-4-氯-3-氟苯甲酸：向DIEA(4.9mL，48mmol)于THF中的冷(-78℃)溶液中逐滴添加n-BuLi(132mL，2.3当量，2.5M溶液)。在-30℃下搅拌混合物30分钟。再次冷却反应混合物至-78℃，且经1小时添加4-氯-3-氟苯甲酸(25g，143mmol)于THF中的溶液。在-78℃下搅拌反应物过夜。第二天，添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(87g，267mmol)于THF中的溶液，且在-78℃下搅拌反应物另外2小时，随后在室温下搅拌4小时。用水猝灭反应混合物，分离各层，且用Et2O洗涤水层。用1.5N HCl酸化水层，随后用EtOAc(2×200mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体18A(30g，83.3％)。MS(ESI)m/z:252.6(M-H)+。
中间体18B.2-((2-溴-4-氯-3-氟苯基)(羟基)亚甲基)丙二酸二乙酯：向中间体18A(14.6g，57mmol)于DCM(200mL)中的悬浮液中添加亚硫酰氯(6.6mL，88mmol)。在回流下搅拌混合物3小时。移除溶剂，且在真空中干燥残余物，得到呈浅棕色固体状的酸氯化物。
向氢化钠(3.66g(60％)，91.5mmol)于THF中的冷(0℃)悬浮液中添加丙二酸二乙酯(0.612g，3.82mmol)于THF(5mL)中的溶液。10分钟后，缓慢添加酸氯化物(16.4g，60mmol)于THF(160mL)中的溶液。添加后，使反应物升温至室温。30分钟后，移除溶剂，且用冷(0℃)1.2MHCl(150mL)处理残余物。用EtOAc(3×250mL)萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈固体状的中间体18B(20g，87％)。MS(ESI)m/z:395/397(M+H)+。
中间体18C.1-(2-溴-4-氯-3-氟苯基)乙酮：在110℃下，搅拌中间体18B(18.6g，47mmol)于乙酸(200mL)、H2O(150mL)和H2SO4(2.0mL)中的溶液4小时。移除大部分溶剂，且用EtOAc(400mL)稀释残余物，用水(5×20mL)、饱和NaHCO3、1N NaOH和盐水洗涤。移除溶剂，得到呈低熔点固体状的中间体18C(10g，84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.42(q,J＝6.8,6.4Hz,1H),7.24(q,J＝6.4,5.2Hz,1H),2.5(s,3H)。
中间体18D.(E)-3-(6-乙酰基-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸叔丁酯：向中间体18C(50g，198mmol)、丙烯酸叔丁酯(50.9g，397mmol)和TEA(55mL，397mmol)于DMF(500mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(8.9g，39.7mmol)。在90℃下搅拌所得混合物过夜。冷却反应物至室温，过滤并浓缩滤液。通过正相色谱纯化，得到呈浅黄色固体状的中间体18D(30g，50.8％)。MS(ESI)m/z:242.7(M+H)+。
中间体18.在室温下搅拌中间体18D(25g，84mmol)于DCM(330mL)和TFA(330mL)中的溶液。1.5小时后，浓缩溶剂，得到呈白色固体状的中间体18(19.5g，97.0)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.69(bs,1H),7.80-7.76(m,2H),7.62(d,J＝12.1Hz,1H),6.30(dd,J＝2.4,2.0Hz,1H),2.6(s,3H)。MS(ESI)m/z:241(M-H)+。
中间体19.(E)-3-(5-氯-2-(二氟甲基)苯基)丙烯酸
Figure BDA0001512299110001281
中间体19A.2-溴-4-氯-1-(二氟甲基)苯：在0℃下，向2-溴-4-氯苯甲醛(1g，4.56mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加DAST(0.903mL，6.83mmol)。使反应物升温至室温且搅拌过夜。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到呈澄清油状的中间体19A(0.88g，产率80％)。MS(ESI)m/z:261.2(M+Na)+。
中间体19B.(E)-3-(5-氯-2-(二氟甲基)苯基)丙烯酸叔丁酯：向中间体19A(0.88g，3.64mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加丙烯酸叔丁酯(1.401g，10.93mmol)、TEA(1.270mL，9.11mmol)和乙酸钯(0.082g，0.364mmol)。使反应物升温至90℃。5小时后，冷却反应物至室温，随后过滤以移除固体。用EtOAc稀释滤液，用1M HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到呈棕褐色油状的中间体19B(232mg，产率22％)。MS(ESI)m/z:233.1(M-tBu)+。
中间体19.向中间体19B(232mg，0.804mmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加TFA(2.0mL，26.0mmol)。在氩气下在室温下搅拌反应物。1小时后，移除溶剂，且干燥残余物，得到呈棕褐色固体状的中间体19(191mg，产率100％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.99(dt,J＝15.8,1.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.55-7.48(m,1H),7.01(t,J＝54.6Hz,1H),6.51(d,J＝15.8Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-111.67(s,2F)。MS(ESI)m/z:233.1(M+H)+。
中间体20.(E)-3-(5-氯-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)丙烯酸
Figure BDA0001512299110001291
中间体20A.5-氯-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲醛：在50℃下，搅拌5-氯-2-氟苯甲醛(0.634g，4mmol)、1H-1,2,4-三唑(0.290g，4.20mmol)和碳酸铯(1.564g，4.80mmol)于DMF(6mL)中的混合物。20小时后，冷却反应物至室温，在水和EtOAc之间分配，且分离各层。有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物悬浮于DCM(5mL)中，随后将其过滤。用己烷洗涤固体，风干，且在真空下干燥，得到0.22g(26.5％)呈黄色固体状的中间体20A。MS(ESI)m/z:208.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(dd,J＝2.2Hz,8.2Hz,1H),8.06(d,J＝2.2Hz,1H),8.20(s,1H),8.48(s,1H),9.99(s,1H)。
中间体20B.(E)-3-(5-氯-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)丙烯酸叔丁酯：向NaH(60％，0.100g，2.495mmol)于THF(4mL)中的悬浮液中逐滴添加2-(二甲氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(0.530mL，2.67mmol)。在室温下搅拌混浊的反应混合物45分钟，随后冷却至0℃。接着，添加中间体20A(0.37g，1.78mmol)于THF(14mL)中的溶液。反应混合物变成橙色。30分钟后，用饱和NH4Cl猝灭反应，随后用EtOAc和水稀释反应物。分离各层，且有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到0.178g(26％)呈黄色胶状的中间体20B。MS(ESI)m/z:306.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.49(s,9H),6.38(d,J＝15.9Hz,1H),7.34-7.42(m,2H),7.48(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.73(d,J＝2.2Hz,1H),8.17(s,1H),8.29(s,1H)。
中间体20.向中间体20B(0.178g，0.582mmol)于DCM(1ml)中的溶液中添加TFA(1ml，12.98mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，随后浓缩至干燥。添加MeOH(3mL)，得到白色悬浮液。通过过滤收集固体，用少量甲醇冲洗。风干固体，且在真空下干燥，得到0.076g(52％)呈白色固体状的中间体20。MS(ESI)m/z:250.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.65(d,15.9Hz,1H),7.21(d,15.9Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.68(dd,J＝2.2Hz,8.2Hz,1H),8.16(d,J＝2.2Hz,1H),8.32(s,1H),8.93(s,1H),12.64(s,1H)。
中间体21.(E)-3-(5-氯-2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)丙烯酸
Figure BDA0001512299110001301
中间体21A.4-(4-氯-2-碘苯基)-4H-1,2,4-三唑：向4-氯-2-碘苯胺(0.760g，3mmol)和N'-甲酰基甲酰肼(0.793g，9mmol)于吡啶(12ml)中的悬浮液中逐滴添加氯三甲基硅烷(5.71ml，45mmol)和随后TEA(2.84ml,20.4mmol)。在100℃下加热反应混合物。4小时后，冷却反应物至室温，且浓缩反应物，得到固体。将固体悬浮于水中，且通过过滤收集固体，用水洗涤。风干固体，且在真空下干燥，得到0.8g灰白色固体。通过正相色谱纯化，得到0.59g(64％)呈白色固体状的中间体21A。MS(ESI)m/z:306.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(dd,J＝2.2Hz,8.2Hz,1H),8.17(d,J＝2.2Hz,1H),8.78(s,2H)。
中间体21B.(E)-3-(5-氯-2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)丙烯酸叔丁酯：向中间体21A(0.48g，1.571mmol)、三丁胺(0.749mL，3.14mmol)和丙烯酸叔丁酯(1.151mL，7.86mmol)于DMF(7.86mL)中的脱气溶液中添加钯/碳(10％w/w，0.167g，0.157mmol)和乙酸钯(II)(0.035g，0.157mmol)。在100℃下加热反应物18小时。添加另外的丙烯酸叔丁酯(1.151mL，7.86mmol)和乙酸钯(II)(0.035g，0.157mmol)，且在100℃下再搅拌反应物48小时。冷却反应物至室温，经0.45μm GMF过滤，且用EtOAc冲洗。用EtOAc稀释滤液，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱和随后反相色谱纯化，得到0.122g(25％)呈白色固体状的中间体21B。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm1.47(s,9H),6.51(d,J＝16.0Hz,1H),7.12(d,J＝15.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),8.86(s,2H)。
中间体21.向中间体21B(0.122g，0.399mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL，6.49mmol)。在室温下搅拌反应物2小时，随后浓缩，得到0.100g(100％)呈白色固体状的中间体21。MS(ESI)m/z:249.9(M+H)+。
中间体22. 4-(N-(叔丁氧基羰基)甲脒基(carbamimidoyl))苯甲酸，2NaOH盐
Figure BDA0001512299110001311
中间体22A.4-(N-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯：向4-氰基苯甲酸甲酯(1.003g，6.22mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(2.162g，31.1mmol)和TEA(4.34mL，31.1mmol)。在室温下搅拌反应物24小时，随后浓缩反应物，得到白色固体。添加水和DCM，得到悬浮液。过滤悬浮液，且用水冲洗固体，随后风干，得到1.14g(94％)呈白色固体状的中间体22A。MS(ESI)m/z:195.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 3.91(s,3H),7.74-7.77(m,2H),8.01-8.04(m,2H)。该材料不经进一步纯化即进行下一步骤。
中间体22B.4-甲脒基苯甲酸甲酯，1乙酸盐：向中间体22A(1.14g，5.87mmol)于乙酸(5mL)中的溶液中添加乙酸酐(2mL，21.20mmol)。反应物变成白色凝胶。10分钟后，添加MeOH(50mL)和随后钯/碳(10％w/w，0.625g，0.587mmol)。使氢气鼓泡穿过反应混合物持续几分钟，随后在氢气球下搅拌反应物。24小时后，经由0.45μm GMF用MeOH冲洗过滤反应物。浓缩滤液，得到1.32g(94％)呈白色固体状的中间体22B。MS(ESI)m/z:179.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm1.90(s,3H),3.96(s,3H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),8.22(d,J＝8.8Hz,2H)。
中间体22C.4-(N-(叔丁氧基羰基)甲脒基)苯甲酸甲酯：向中间体22B(1.82g，7.64mmol)于DCM(102mL)中的白色悬浮液中添加二碳酸二叔丁酯(2.452g，11.24mmol)和TEA(4.27mL，30.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物。反应物随时间变成澄清溶液。72小时后，添加另外的二碳酸二叔丁酯(0.4当量，0.879g)，且在室温下搅拌反应物。再过24小时后，浓缩反应物。通过正相色谱纯化，得到0.84g(30％)呈白色固体状的中间体22C。MS(ESI)m/z:277.3(M-H)-。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.52(s,9H),3.93(s,3H),7.86-7.91(m,2H),8.07-8.10(m,2H)。
中间体22.向中间体22C(0.84g，3.02mmol)于MeOH(15.09mL)中的溶液中添加1NNaOH(6.04mL，6.04mmol)，得到混浊的白色混合物。添加另外的MeOH(15.09mL)，且在室温下搅拌所得澄清溶液。24小时后，浓缩反应物，得到0.895g(86％)呈白色固体状的中间体22。MS(ESI)m/z:265.3(M+H)+。该材料不经进一步纯化即用于下一步骤中。
中间体23.(E)-3-(5-氯-2-1,2,3-三唑-1-基-苯基)-丙烯酸
Figure BDA0001512299110001331
中间体23A.5-氯-2-1,2,3-三唑-1-基-苯甲醛和中间体23B.5-氯-2-1,2,3-三唑-2-基-苯甲醛：向5-氯-2-氟苯甲醛(1g，6.31mmol)于DMF(12.6mL)中的溶液中添加1H-1,2,3-三唑(0.365ml，6.31mmol)和Cs2CO3(4.11g，12.61mmol)。在室温下搅拌反应物18小时。向反应物中添加水，且用1N HCl酸化所得悬浮液至pH<3，随后过滤反应物。用EtOAc(3×)萃取滤液。合并有机层且用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用DCM/己烷研制，得到0.35g呈黄色固体状的中间体23A和中间体23B的混合物。该材料不经进一步纯化即用于下一步骤中。
中间体23C.(E)-3-(5-氯-2-1,2,3-三唑-1-基-苯基)-丙烯酸叔丁酯和中间体23D.(E)-3-(5-氯-2-1,2,3-三唑-2-基-苯基)-丙烯酸叔丁酯：根据中间体20B中所述的程序，通过用中间体23A和中间体23B的混合物替代中间体20A，制备标题化合物。通过正相色谱分离三唑区域异构体，得到0.147g(28.5％)中间体23C。MS(ESI)m/z:306.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.48(s,9H),6.36(d,J＝16.0Hz,1H),7.21(d,J＝16.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.48-7.52(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.74(d,J＝2.2Hz,1H),7.79(d,J＝1.1Hz,1H),7.89(d,J＝1.1Hz,1H)。
中间体23.根据中间体20中所述的程序，通过用中间体23C替代中间体20B，制备标题化合物。MS(ESI)m/z:250.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 6.51(d,J＝15.7Hz,1H),7.22(d,J＝16.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.96(d,J＝0.83Hz,1H),8.00(d,J＝2.2Hz,1H),8.30(d,J＝0.83Hz,1H)。
中间体24.(E)-3-(5-氯-2-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酸
Figure BDA0001512299110001341
中间体24A.(E)-3-(5-氯-2-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酸叔丁酯：向叔丁醇钾(0.407g，3.63mmol)于THF(10mL)中的冷(0℃)溶液中添加2-(二甲氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(0.528mL，2.66mmol)和5-氯-2-(二氟甲氧基)苯甲醛(0.50g，2.420mmol)。使反应物升温至室温。4小时后，通过添加饱和氯化铵猝灭反应。用EtOAc稀释反应物，用饱和氯化铵、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到550mg(74％)呈白色固体状的中间体24A。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.77(1H,d,J＝16.31Hz),7.58(1H,d,J＝2.51Hz),7.31(1H,dd,J＝8.66,2.64Hz),7.12(1H,d,J＝8.78Hz),6.52(1H,t,J＝72.78Hz),6.40(1H,d,J＝16.31Hz),1.53(9H,s)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-81.11。MS(ESI)m/z:327.0(M+Na)+。
中间体24.向中间体24A(458mg，1.503mmol)于DCM(4.0mL)中的溶液中添加TFA(2.0mL，26.0mmol)。在氩气下在室温下搅拌反应物1小时。移除溶剂，得到呈白色固体状的中间体24。MS(ESI)m/z:249.0(M+H)+。
中间体25. 3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙酸
Figure BDA0001512299110001342
该合成如06/21/2007公开的PCT国际申请No.WO 2007/070826中的实施例63A所述。
中间体26:3-(3-氯苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸
Figure BDA0001512299110001351
经由美国专利第4,889,551A1(1989)所述的程序，获得中间体26。
中间体27:3-(3-氯苯基)异噁唑-5-甲酸
Figure BDA0001512299110001352
/>
经由Gruenanger,F.,Gazz.Chim.Ital.,89:598-609(1959)所述的程序，获得中间体27。
中间体28:1-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸
Figure BDA0001512299110001353
经由Sader Al,B.H.等人,Tetrahedron Letters,4661-4664(1985)所述的程序，获得中间体28。
中间体29. 4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-2,6-二氟-苯甲酸
Figure BDA0001512299110001354
中间体29A.4-氰基-2,6-二氟-苯甲酸：向3,5-二氟苯甲腈(1g，7.19mmol)于THF(28.8mL)中的无色澄清冷(-78℃)溶液中逐滴添加己烷中的1.6M正丁基锂(4.49ml，7.19mmol)，得到红橙色溶液。45分钟后，使二氧化碳(干冰穿过燥drierite塔升华)鼓泡穿过反应物，最终得到粘稠灰白色悬浮液。25分钟后，用1M HCl(水溶液)猝灭反应，且使反应物升温至室温。用EtOAc(2×)萃取反应物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩成白色残余物。该粗残余物在EtOAc和1M NaOH(水溶液)之间分配，且分离各层。用1NNaOH(水溶液)(2×)萃取有机层。合并水层，随后用EtOAc(2×)洗涤。水层随后酸化至pH～2，得到混浊的白色悬浮液。随后用EtOAc(2×)萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到922.5mg(65.3％)呈白色固体状的中间体29A。MS(ESI)m/z:184.0(M+H)+。
中间体29B.4-氨基甲基-2,6-二氟-苯甲酸：用氢气(气球)使中间体29A(922.5mg，5.04mmol)和Pd/C(268mg，0.126mmol)于EtOH(50.4mL)中的黑色悬浮液脱气数分钟。在氢气氛围下搅拌反应物24小时。经由
Figure BDA0001512299110001362
用1M HCl(水溶液)和MeOH洗脱而过滤反应物。浓缩滤液，得到淡黄色固体。将固体溶解于(1:1)1N HCl和EtOAc中，且分离各层。中和水层至pH 7，且用15％异丙醇/氯仿萃取。水层仍含有一些产物，因此将有机层和水层二者浓缩且合并，得到呈灰白色固体状的中间体29B。MS(ESI)m/z:188.0(M+H)+。该产物不经进一步纯化即使用。
中间体29.向中间体29B(943mg，4.22mmol)于DCM(14.1mL)中的悬浮液中添加三乙胺(2.351mL，16.87mmol)和随后BOC2O(1.077mL，4.64mmol)。添加DMF(5mL)以促进混合。搅拌1.5小时后，用水和DCM稀释略微紫色的悬浮液，且分离各层。使用1N HCl(水溶液)中和水层至pH～7，随后用EtOAc(2×)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粘性的粉红色油。通过正相色谱(0-10％DCM:MeOH)纯化，得到803.2mg(55.0％)呈澄清油状的中间体29。MS(ESI)m/z:232.2(M-C4H8+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ:1.46(s,9H),4.24(s,2H),6.95(d,J＝9.3Hz,2H)。
中间体30. 4,6-二氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸
Figure BDA0001512299110001361
中间体30A.3,5-二氟-N-甲基-2-硝基苯胺：在80℃下，搅拌1,3,5-三氟-2-硝基苯(1.0g，5.65mmol)和甲胺(8.47mL，16.94mmol)于MeOH(10mL)中的溶液4小时。在真空中浓缩反应混合物，得到油，其不经进一步纯化即进行下一反应。MS(ESI)m/z:189.2(M+H)+。
中间体30B.4,6-二氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑：在80℃下加热中间体30A(1.063g，5.65mmol)于甲酸(5mL)中的溶液12小时。浓缩后的反应(Rxn)混合物用EtOAc(100mL)稀释且用1N NaOH水溶液洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，得到油状混合物。其通过正相柱色谱纯化，得到中间体30B(0.39g，41.1％)。
中间体30.(参考文献：WO 2009/083526)向中间体30B(227mg，1.35mmol)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加BuLi(0.74mL，1.485mmol)，且在-78℃下搅拌所得溶液0.5小时。向溶液中逐滴添加溴三甲基硅烷(0.175mL，1.350mmol)，且搅拌溶液15分钟。向溶液中逐滴添加仲丁基锂(1.298mL，1.688mmol)，且搅拌溶液0.5小时。随后将溶液倾入干冰(2块)的THF溶液中。在-78℃下搅拌溶液1小时。随后通过添加1N HCl猝灭反应，且使反应物升温至室温。浓缩反应物，随后将其通过反相色谱纯化，得到中间体30(121mg，41.0％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.80(s,1H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H),3.99(s,3H)。MS(ESI)m/z:213.0(M+H)+。
中间体31. 4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-甲酸
Figure BDA0001512299110001371
中间体31A.(E)-1-甲基-2-(2,4,6-三氟苯亚甲基)肼：在室温下搅拌单甲基肼(2.158g，46.8mmol)和2,4,6-三氟苯甲醛(2.5g，15.6mmol)于THF(20mL)中的溶液5小时。在真空中浓缩反应混合物，得到油状残余物，其不经进一步纯化即进行下一反应。MS(ESI)m/z:189.4(M+H)+。
中间体31B.4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑：在90℃下搅拌中间体31A(8.84g，47mmol)于DMF(5mL)和吡啶(5.00mL)中的溶液12小时。在真空中浓缩反应混合物，得到油状混合物，其通过正相色谱纯化，得到中间体31B(2.3g，29.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.94(s,1H),6.78(d,J＝8.5Hz,1H),6.55(td,J＝9.7,1.8Hz,1H),3.95(s,3H)。MS(ESI)m/z:169.0(M+H)+。
中间体31.以数份向中间体31B(250mg，1.48mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加LDA(0.89μL，1.78mmol)，且在-78℃下搅拌所得深色溶液0.5小时。向溶液中添加几块干冰。所得溶液在-78℃下搅拌0.5小时，且在25℃下搅拌0.5小时。用EtOAc(40mL)稀释且用1NHCl洗涤。有机溶液经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到油，其随后通过反相色谱纯化，得到中间体31(0.26g，82％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.15(s,1H),7.27(d,J＝10.0Hz,1H),4.04(s,3H)。MS(ESI)m/z:212.9(M+H)+。
中间体32：4,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
Figure BDA0001512299110001381
中间体32A.4,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚：该合成如WO 2009/050235中所述。
中间体32.在火焰干燥的25ml RBF中，在氩气下将10ml无水THF中的二异丙胺(0.352ml，2.51mmol)冷却至0℃，添加丁基锂(1.6M，于己烷中)(1.571ml，2.51mmol)，在0℃下搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。逐滴添加在2ml无水THF中的中间体32A(382mg，2.285mmol)，在-78℃下搅拌1小时，然后向反应物中添加干冰。在-78℃下搅拌反应物30分钟，随后温至室温且在室温下搅拌过夜。浓缩反应物，用EtOAc稀释，用H2O洗涤，再次用EtOAc洗涤。用1N HCl酸化水层，即刻形成白色沉淀物。将其用EtOAc萃取两次。EtOAc层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤出固体，浓缩，得到呈淡黄色固体状的中间体32(177mg，38％)。MS(ESI)m/z:212.1(M+H)+。
中间体33：4-氨基-2,6-二氟-苯甲酸
Figure BDA0001512299110001382
中间体33A.4-溴-2,6-二氟苯甲酸甲酯：向4-溴-2,6-二氟苯甲酸(1.00g，4.22mmol)于30mL甲醇中的溶液中添加TMS-Cl(1.1ml，8.61mmol)，且在60℃下在N2下加热混合物过夜。添加另外的1mL TMS-Cl，且在60℃下继续加热另外4小时。将反应混合物冷却至室温，且用NaOH水溶液稀释，随后用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用稀NaOH水溶液洗涤以移除未反应的起始材料，随后经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，获得呈淡粉红固体状的中间体33A(0.86g，81％)。MS(ESI)m/z:251.05(M+H)+。
中间体33B.4-(二苯亚甲基-氨基)-2,6-二氟-苯甲酸甲酯：将中间体33A(0.600g，2.390mmol)和碳酸铯(1.324g，4.06mmol)称入50mL三颈rbf中，且用N2吹洗(flush)。添加乙酸钯(II)(10.73mg，0.048mmol)和rac-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(0.045g，0.072mmol)，接着添加7.5mL甲苯。随后向上述混合物中添加二苯甲酮亚胺(0.521ml，3.11mmol)，且在100℃下在搅拌下加热反应物过夜。用～50mL Et2O稀释反应混合物并过滤。蒸发滤液，且利用快速色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的中间体33B，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI)m/z:352.2(M+H)+。
中间体33.将中间体33B(0.840g，2.39mmol)溶解于MeOH(16mL)中，且添加羟胺盐酸盐(0.332g，4.78mmol)和乙酸钠(0.490g，5.98mmol)。搅拌混合物～1小时，随后用水稀释且用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，随后经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物溶解于EtOH(～12mL)中，且添加1M NaOH(6mL，6.0mmol)。在室温下搅拌混合物3天。用1MHCl中和反应混合物，随后蒸发以移除乙醇。将残余物再溶解于MeOH中，过滤并蒸发(2×)以移除大部分无机盐。蒸发滤液，且利用反相HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的中间体33(0.36g，88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 5.99(s,2H)6.10(d,J＝10.99Hz,2H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-111.82(s,2F)。
中间体34. 4,6-二氟-1-(2-氟-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure BDA0001512299110001391
根据中间体30中所述的程序，通过用2-氟乙胺,HCl替代甲胺，制备中间体34。MS(ESI)m/z:245.1(M+H)+。
中间体35. 7-氯-4,6-二氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸
Figure BDA0001512299110001401
中间体35A.2-氯-3,5-二氟-N-甲基-6-硝基苯胺：在70℃下，搅拌中间体30A(1.1g，5.85mmol)和NCS(0.781g，5.85mmol)于乙腈(25mL)中的溶液12小时。在真空中浓缩反应混合物，得到黄色固体，将其再溶解于EtOAc中且用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。浓缩有机溶液，得到油状残余物，其通过正相色谱纯化，得到中间体35A(0.78g，60％)。MS(ESI)m/z:222.9/224.8(M+H)+。
中间体35.根据中间体30中所述的程序，通过用中间体35A替代中间体30A，制备中间体35。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.18(s,1H),4.16(s,3H)。MS(ESI)m/z:246.9/248.8(M+H)+。
中间体36. 4,6-二氟-1-氟甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure BDA0001512299110001402
中间体36A.4,6-二氟-1-(氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑：(参考文献：Tetrahedron,63:10569-10575(2007)。)向4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(100mg，0.649mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(57.1mg，1.43mmol)，且在室温下搅拌所得溶液0.5小时。冷却溶液至-78℃，且鼓入FCH2Cl 10分钟。随后将反应混合物密封在微波小瓶中，且在80℃下搅拌2小时。用EtOAc(30ml)稀释反应混合物，且用1N HCl(20mL)和随后NH4Cl水溶液洗涤。浓缩有机溶液，且经反相色谱纯化，得到中间体36A(52mg，43％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.02(d,2H),7.29-7.40(m,1H),7.00-7.13(m,1H),6.82-6.98(m,2H),6.29(s,1H),6.18(d,J＝5.5Hz,2H),6.07(s,1H),1.59(s,2H)。MS(ESI)m/z:187.0(M+H)+。
中间体36.根据中间体30中所述的程序，通过用中间体36A替代中间体30B，制备中间体36。MS(ESI)m/z:231.1(M+H)+。
中间体37. 2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{(S)-1-[4-溴-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丁-3-烯基}-酰胺
Figure BDA0001512299110001411
中间体37A.2,4,5-三溴-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑：向氢化钠(0.9g，0.03mol)于THF(50mL)中的冷(0℃)悬浮液中逐滴添加2,4,5-三溴咪唑(5g，0.016mol)于THF(50mL)中的溶液。1小时后，逐滴添加三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯(SEMCl)(3mL，0.017mol)于THF(30mL)中的溶液。用饱和氯化铵溶液猝灭反应混合物，随后用乙酸乙酯[3×100mL]萃取反应物。合并有机层，且用10％碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到7.2g呈淡黄色油状的中间体37A，其在静置时固化。该材料不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI)m/z:435(M+2+H)+。
中间体37B.4,5-二溴-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛：向中间体37A(16g，0.03mol)于THF(160mL)中的冷(-78℃)溶液中逐滴添加n-BuLi溶液(13.5mL，3M于己烷中；0.04mol)。1小时后，逐滴添加DMF(14mL，0.2mol)。1小时后，用饱和氯化铵溶液猝灭反应，随后使反应物升温至室温。用乙酸乙酯[2×100mL]萃取反应物。合并有机层，且用10％碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，随后浓缩。通过正相色谱(梯度洗脱石油醚:乙酸乙酯)纯化，得到11.5g(40％)中间体37B。MS(ESI)m/z:384.1(M)+。
中间体37C.(S,E)-N-((4,5-二溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：向中间体37B(35g，0.09mol)于二氯甲烷(350mL)中的溶液中添加(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(22g，0.18mol)和无水硫酸铜(72g,0.45mol)。在室温下搅拌所得悬浮液。20小时后，经
Figure BDA0001512299110001412
过滤反应物。浓缩滤液，且通过正相色谱(梯度洗脱石油醚:乙酸乙酯)纯化，得到42g(94％)呈淡黄色油状的中间体37C，其在静置时固化。MS(ESI)m/z:487.3(M+H)+。
中间体37D.2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{(S)-1-[4,5-二溴-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丁-3-烯基}-酰胺：向中间体37C(17g，0.03mol)于THF(170mL)中的冷(-78℃)溶液中逐滴添加溴化烯丙基镁(1M于乙醚中，52.3mL，0.05mol)。1小时后，用饱和氯化铵溶液猝灭反应，随后使反应物升温至室温。用乙酸乙酯(2×250mL)萃取反应混合物。合并有机层，且用碳酸氢钠溶液、盐水、水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱(梯度洗脱；己烷:乙酸乙酯)纯化，得到25g(67％)呈淡黄色油状的中间体37D。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:5.71(m,1H),5.60(d,1H,J＝11.6Hz),5.28(m,1H),5.06(m,2H),4.57(q,1H,J＝7.2Hz),3.98(d,1H,J＝8.4Hz),3.55(m,2H),2.70(t,2H,7.2Hz),1.2(s,9H),0.92(m,2H),-0.01(s,9H)。MS(ESI)m/z:529.4(M+H)+。
中间体37.用氩气使中间体37D(5.25g，9.92mmol)于THF(33.1mL)中的溶液脱气15分钟。冷却溶液至-3℃(冰/盐水)，且经20分钟，逐滴添加在THF中的氯化异丙基镁、氯化锂络合物(8.00mL，10.4mmol)，在添加期间保持温度低于0℃。30分钟后，经20分钟，逐滴添加第二当量在THF中的氯化异丙基镁、氯化锂络合物(8.00mL，10.4mmol)，在添加期间保持温度低于0℃。30分钟后，用饱和氯化铵(30mL)猝灭反应，且使反应物升温至室温。将反应物在EtOAc和饱和氯化铵之间分配，且分离各层。用EtOAc(1×)萃取水层。合并有机层，且用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到重量为4.67g的黄色澄清粘性油。通过正相色谱纯化，得到3.98g(89％)呈白色固体状的中间体37。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm7.20(s,1H),5.69-5.82(m,1H),5.49(d,J＝11.3Hz,1H),5.30(d,J＝11.3Hz,1H),5.09(dd,J＝17.1,1.7Hz,1H),5.04(d,J＝10.5Hz,1H),4.62(t,J＝7.3Hz,1H),3.51-3.67(m,2H),2.69(t,J＝7.3Hz,2H),1.20(s,9H),0.85-1.04(m,2H),0.00(s,9H)。MS(ESI)m/z:450.1(M+H)+。[α]D 23.6＝+70.13(c＝1.70；氯仿)。
或者，可根据以下顺序制备中间体37：
中间体37E.2,4-二溴-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑：经20分钟，向NaH(1.062g，26.6mmol)于THF(44.3mL)中的冷(0℃)悬浮液中逐滴添加2,4-二溴-1H-咪唑(5.00g，22.14mmol)于THF(20mL)中的淡黄色澄清溶液。在0℃下搅拌所得紫灰色悬浮液1小时。接着，逐滴添加SEMCl(4.71mL，26.6mmol)。将反应维持在0℃下1小时，随后通过缓慢添加饱和氯化铵将其猝灭。用EtOAc稀释反应物，且分离各层。用EtOAc(2×)萃取水层。合并的有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经硫酸盐干燥，过滤并浓缩，得到重量为9.06g的澄清液体。通过正相色谱纯化，得到5.97g(76％)呈无色澄清液体状的中间体37E。根据HPLC，区域异构体的比率为14.7:1。MS(ESI)m/z:357.0(M+2+H)+。
中间体37F.4-溴-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛：经10分钟，向中间体37E(1.0g，2.81mmol)于THF(9.36mL)中的无色澄清冷(-78℃)溶液中逐滴添加n-BuLi(1.930mL，3.09mmol)。在-78℃下搅拌所得金黄色澄清溶液1小时，随后添加DMF(1.087mL，14.04mmol)。在-78℃下搅拌反应物1小时，随后用饱和氯化铵猝灭反应，且使反应物升温至室温。将反应物在EtOAc和水之间分配，且分离各层。有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到0.130g(16％)呈白色固体状的中间体37F。MS(ESI)m/z:339.1(M+CH4O+2+H)+，与甲醇加成至醛的半缩醛一致。
中间体37.根据中间体37C中所述的程序，通过用中间体37F替代中间体37B；接着进行中间体37D中所述的程序，制备中间体37，得到9:1非对映异构体的混合物。
中间体38. 4,6-二氟-1,3-二甲基-1H-吲唑-5-甲酸
Figure BDA0001512299110001431
中间体38A.4,6-二氟-1,3-二甲基-1H-吲唑：将K2CO3(1.191g，8.61mmol)和氧化铜(II)(0.023g，0.287mmol)称入微波管中。抽真空并用Ar填充数次。添加甲基肼(0.363ml，6.89mmol)。冷却反应物至0℃。逐滴添加1-(2,4,6-三氟苯基)乙酮(0.767ml，5.74mmol)。将管放置于油浴中，且在100℃下加热4小时，随后冷却至室温过夜。反应混合物用EtOAc稀释，用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥。通过正相色谱纯化，得到877mg(84％)呈白色固体状的中间体38A。MS(ESI)m/z:183.0(M+H)+。
中间体38.在火焰干燥的25ml RBF中，在Ar下将处于THF(14.68ml)中的二异丙胺(0.494ml，3.52mmol)冷却至0℃。添加丁基锂(1.6M于己烷中)(1.571ml，2.51mmol)。反应物在0℃下搅拌1小时，然后冷却至-78℃。逐滴添加在4ml无水THF中的4,6-二氟-1,3-二甲基-1H-吲唑(535mg，2.94mmol)。在-78℃下搅拌反应物1小时，然后向反应物中添加干冰。在-78℃下搅拌反应物30分钟，随后温至室温且在室温下搅拌过夜。浓缩反应物，用EtOAc稀释，用H2O洗涤。用1N HCl酸化水层。将其过滤，且在真空烘箱中干燥白色固体，得到160mg(24％)呈白色固体状的中间体38。MS(ESI)m/z:227.0(M+H)+。
中间体39. 4-氨基-3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-苯甲酸甲酯
Figure BDA0001512299110001441
向含有4-氨基-3-溴苯甲酸甲酯(2.5g，10.87mmol)、双(新戊二醇根合)二硼(3.07g，13.58mmol)、乙酸钾(3.20g，32.6mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.222g，0.272mmol)的配备有回流冷凝器的火焰干燥的烧瓶中添加脱气的DMSO(31.0mL)。使所得深红棕色悬浮液升温至85℃。2.5小时后，将所得深黑色反应物冷却至室温，且倾入冷水(100mL)中，得到悬浮液。用EtOAc(3×)萃取悬浮液。合并的有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到重量为3.1g的棕色固体。通过正相色谱纯化，得到1.64g(55％)呈淡黄色固体状的中间体39。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.35(d,J＝2.20Hz,1H),7.84(dd,J＝8.53,2.20Hz,1H),6.52(d,J＝8.53Hz,1H),5.25(br.s.,2H),3.84(s,3H),3.79(s,4H),1.03(s,6H)。MS(ESI)m/z:196.0(M-C5H8+H)+。
中间体40.(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)丙烯酸
Figure BDA0001512299110001451
根据中间体24中所述的程序，通过用3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛替代5-氯-2-(二氟甲氧基)苯甲醛，制备中间体40。MS(ESI)m/z:292(M+Na)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.87(1H,dd,J＝16.17,2.02Hz),7.49-7.62(2H,m),6.67(1H,dd,J＝16.30,1.39Hz)。
实施例1.
(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-N-(E)-(S)-8-氧杂-16,18-二氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,11,15(18)-六烯-14-基-丙烯酰胺，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001452
1A.(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-戊-4-烯酸2-(2-丁-3-烯氧基-苯基)-2-氧代-乙酯：在室温下搅拌(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酸(515mg，2.394mmol)和碳酸氢钾(0.288g，2.87mmol)于DMF(12.00mL)中的悬浮液20分钟。随后冷却反应物至0℃，且添加中间体6(0.773g，2.87mmol)。使所得黄色溶液升温至室温。搅拌过夜后，冷却反应物至0℃，随后倾入冷水中，得到白色悬浮液。随后用EtOAc(3×75mL)萃取白色悬浮液。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到1.072g呈黄色油状的1A。其不经进一步纯化即使用。MS(ESI)m/z:304.3(M-C5H8O2+H)+。
1B.{(S)-1-[4-(2-丁-3-烯氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-丁-3-烯基}-氨基甲酸叔丁酯：将化合物1A(1.07g，2.66mmol)溶解于二甲苯(26.6mL)中，且均匀地分入两个20mL微波小瓶中。接着，向各小瓶中添加乙酸铵(2.047g，26.6mmol)。在140℃下微波处理小瓶30分钟。将所得亮橙色溶液合并，在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配，且分离各层。用EtOAc(2×100mL)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到桃红色残余物。通过正相色谱纯化，得到0.626g(62％)呈黄色粘着固体状的1B。MS(ESI)m/z:384.4(M+H)+。
1C.{(S)-1-[4-(2-丁-3-烯氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丁-3-烯基}-氨基甲酸叔丁酯：向氢化钠(58.7mg，1.468mmol)于DMF(2.06mL)中的冷(0℃)悬浮液中逐滴添加1B(536.2mg，1.40mmol)于DMF(1.3mL)中的溶液。使所得橙色溶液升温至室温。1小时后，冷却反应物至0℃，且逐滴添加SEMCl(0.27mL，1.52mmol)。使所得桃红色溶液升温至室温。1小时45分钟后，冷却混浊的黄色混合物至0℃，且用水(20mL)猝灭。用EtOAc(3×20mL)萃取反应物。合并的有机层用水(3×6mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到462.5mg(64％)呈淡黄色油状的1C。MS(ESI)m/z:514.3(M+H)+。
1D.[(E)-(S)-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8-氧杂-16,18-二氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,11,15(18)-六烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯，1TFA盐；和1E.[(Z)-(S)-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8-氧杂-16,18-二氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,11,15(18)-六烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯，1TFA盐：(烧瓶1)：向火焰干燥的RBF中添加Grubbs(II)(681mg，0.802mmol)。用氩气使烧瓶脱气数分钟，随后添加脱气的DCM(10mL)，得到酒红色(burgundy)澄清溶液。(烧瓶2)：向另一火焰干燥的RBF中添加1C(412mg，0.802mmol)、pTsOH单水合物(168mg，0.882mmol)和DCM(779mL)。烧瓶配备有回流冷凝器，且用氩气使溶液脱气30分钟。接着，使反应物升温至40℃。1小时后，逐滴添加Grubbs(II)的溶液。1小时后，冷却反应物至室温，且用NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到淡棕色油。通过反相色谱进一步纯化，得到78.6mg(20％)呈淡棕色油状的1D(E-烯烃)和33.2mg(9％)呈淡棕色油状的1E(Z-烯烃)。对于1D：MS(ESI)m/z:486.5(M+H)+。对于1E：MS(ESI)m/z:486.5(M+H)+。
1F.(E)-(S)-(8-磷杂(Pxa)-16,18-二氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,11,15(18)-六烯-14-基)胺，2TFA：加热1D(59.2mg，0.122mmol)于5M HCl(2.50mL，82mmol)和EtOH(2.44mL)中的黄色溶液至50℃。搅拌过夜后，浓缩反应物以移除EtOH，且用饱和K2CO3调节剩余水层至pH>10。用EtOAc(3×)萃取反应物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色残余物。通过反相色谱纯化，得到0.0246g(42％)呈无色澄清油状的1F。MS(ESI)m/z:256.3(M+H)+。
1G.实施例1：向中间体1(33.5mg，0.096mmol)和1F(24.6mg，0.096mmol)于DMF(0.321mL)中的溶液中添加休尼格碱(0.084mL，0.482mmol)。45分钟后，添加水，得到悬浮液。通过过滤收集固体。通过反相色谱纯化，在浓缩和冻干后得到0.0195g(33％)呈白色固体状的实施例1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.40-2.71(m,3H),2.76-2.88(m,1H),3.68-3.84(m,1H),4.21-4.42(m,1H),5.13-5.28(m,2H),5.77-5.91(m,1H),6.81(d,J＝15.9Hz,1H),7.14-7.23(m,2H),7.29(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.47(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.57-7.62(m,2H),7.69(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),8.00(d,J＝2.2Hz,1H),9.54(s,1H)。MS(ESI)m/z:488.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.35min。
实施例2.
(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-N-(S)-16,18-二氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基-丙烯酰胺，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001471
2A.(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酸2-(2-溴苯基)-2-氧代乙酯：向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酸(3.33g，15.47mmol)于DMF(38.7mL)中的无色澄清溶液中添加碳酸氢钾(1.859g，18.57mmol)。在室温下搅拌反应物20分钟，随后冷却至0℃。接着，逐滴添加2-溴-1-(2-溴苯基)乙酮(4.3g，15.47mmol)于DMF(38.7mL)中的溶液，且使反应物升温至室温。3小时后，将反应物冷却至0℃，倾入冰冷水中，随后用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用水(1×)、盐水(1×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状的2A(6.37g)，其在储存于冷冻箱中时固化。MS(ESI)m/z:410.2(M-H)-,412.2(M+2-H)-。该材料不经进一步纯化即用于下一步骤中。
2B.(S)-1-(5-(2-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯：向2A(6.37g，15.45mmol)于二甲苯(155mL)中的黄色澄清溶液中添加乙酸铵(11.91g，155mmol)。用迪安-斯达克分水器(Dean-Stark trap)加热反应混合物至回流以共沸地移除水。4小时后，冷却反应物至室温，用EtOAc(500mL)稀释，随后用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到棕色残余物。通过正相色谱纯化，得到呈黄色固体状的2B(2.768g，45.7％)。MS(ESI)m/z:392.3(M+H)+,394.3(M+2+H)+。
2C.(S)-1-(4-(2-溴苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯：向NaH(于矿物油中的60％分散液，0.299g，7.48mmol)于THF(10.0mL)中的冷(0℃)悬浮液中逐滴添加2B(2.668g，6.80mmol)于THF(15.0mL)中的溶液。观察到气体析出。用THF(2.2mL)冲洗含有2B的烧瓶，随后将该溶液添加至反应混合物中。在0℃下搅拌所得橙色澄清溶液30分钟，随后逐滴添加SEM-Cl(1.206mL，6.80mmol)。将所得橙色溶液维持在0℃下。3小时后，反应物用饱和氯化铵猝灭，且用EtOAc(200mL)和水稀释。分离各层，且用EtOAc(1×)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到橙色澄清油。通过正相色谱纯化，得到呈黄色油状的2C(2.76g，78％)。MS(ESI)m/z:522.5(M+H)+,524.5(M+2+H)+。
2D.(S)-1-(4-(2-(戊-4-烯基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯：向火焰干燥的厚壁小瓶中放置2C(1.085g，2.076mmol)、戊-4-烯基硼酸(0.757g，6.64mmol)、氧化银(1.203g，5.19mmol)、碳酸钾(1.722g，12.46mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.170g，0.208mmol)。用氩气净化小瓶数分钟，随后添加脱气的THF(8.3mL)。用经特氟龙(teflon)涂布的螺旋盖密封小瓶，且使黑色悬浮液升温至80℃。16小时后，冷却反应物至室温。用EtOAc稀释反应混合物，用水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到橙棕色残余物。通过正相色谱纯化，得到无色澄清油，其为2D和起始材料的混合物。通过反相色谱进一步纯化该材料。用饱和碳酸氢钠中和纯级分，随后浓缩以移除有机溶剂。用EtOAc(2×)萃取剩余残余物。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈无色澄清油状的2D(0.21g，20％)。MS(ESI)m/z:512.6(M+H)+。
2E.[(E)-(S)-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-16,18-二氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,11,15(18)-六烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯和2F.[(Z)-(S)-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-16,18-二氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,11,15(18)-六烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯：(烧瓶1)：向火焰干燥的烧瓶中添加Grubbs(II)(0.139g，0.164mmol)。用氩气使烧瓶脱气数分钟，随后添加脱气的DCM(2mL)，得到酒红色澄清溶液。(烧瓶2)：向另一火焰干燥的RBF中添加2D(0.21g，0.410mmol)、对甲苯磺酸单水合物(0.086g，0.451mmol)和DCM(420mL)。烧瓶配备有回流冷凝器，且用氩气使溶液脱气30分钟。加热反应物至40℃。1小时后，逐滴添加Grubbs(II)的溶液。1小时后，将反应物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色泡沫。通过反相色谱纯化，在如2D中所述进行中和和萃取后处理之后，得到呈黄色固体状的2E(0.09g，45.3％，E-烯烃)和呈黄色固体状的2F(0.035g，17.6％，Z-烯烃)。对于2E：MS(ESI)m/z:484.6(M+H)+。对于2F:MS(ESI)m/z:484.6(M+H)+。
2G.[(S)-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-16,18-二氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯：向2E和2F(E/Z异构体的混合物)(0.049g，0.101mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加10％钯/碳(10.78mg，10.13μmol)。在氢气球下搅拌反应混合物。2小时后，经0.45μm玻璃微纤维过滤器(GMF)过滤反应物，且用MeOH冲洗Pd/C。浓缩滤液，得到呈无色澄清残余物形式的2G(0.046g，93％)。MS(ESI)m/z:486.7(M+H)+。该材料不经进一步纯化即用于下一步骤中。
2H.根据以下中所述的程序制备实施例2：步骤1F，通过用2G替代1D；接着进行步骤1G。1H NMR(500MHz,50℃,CD3OD)δppm 9.47(s,1H),7.96(d,J＝2.2Hz,1H),7.67(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.43-7.49(m,3H),7.32-7.39(m,2H),7.18(d,J＝16.0Hz,1H),6.76(dd,J＝15.7,3.6Hz,1H),4.99-5.04(m,1H),2.52-2.60(m,1H),2.40-2.48(m,1H),2.18-2.26(m,1H),1.84-1.90(m,1H),1.31-1.58(m,4H),1.21-1.29(m,2H),0.87-1.01(m,1H),0.40-0.54(m,1H)。MS(ESI)m/z:488.0(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.78min。
实施例3.
2TFA盐
Figure BDA0001512299110001501
3A.(E)-(S)-(16,18-二氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,11,15(18)-六烯-14-基)胺，2TFA盐：根据1F中所述的程序，用2E替代1D，制备该化合物。MS(ESI)m/z:254.5(M+H)+。
3B.{4-[(E)-(S)-(16,18-二氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,11,15(18)-六烯-14-基)氨基甲酰基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯：向3A(0.014g，0.029mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加(1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)环己烷甲酸(8.23mg，0.032mmol)、EDC(0.011g，0.058mmol)、HOBt(8.91mg，0.058mmol)和休尼格碱(0.015g，0.116mmol)。在室温下搅拌反应物16小时，随后用水猝灭，得到悬浮液。通过过滤收集固体，随后用水冲洗固体，风干，随后在真空烘箱(50℃)中干燥2小时，得到呈白色固体状的3B(0.010g，69.8％)。MS(ESI)m/z:293.7(M+H)+。该材料不经进一步纯化即用于下一步骤中。
3C.实施例3：向3B(0.01g，0.020mmol)于DCM(0.3mL)中的溶液中添加TFA(0.3mL，3.89mmol)。在室温下搅拌反应物1小时，随后浓缩。通过反相色谱纯化，得到呈白色固体状的实施例3(0.0095g，73.7％)。1H NMR(500MHz,50℃,CD3OD)δppm 7.40-7.45(m,2H),7.38(s,1H),7.29-7.37(m,2H),5.48-5.56(m,1H),5.07-5.15(m,1H),5.01(dd,J＝10.4,4.9Hz,1H),2.75-2.84(m,3H),2.58-2.66(m,1H),2.43-2.51(m,2H),2.35-2.45(m,1H),1.82-2.03(m,6H),1.44-1.69(m,4H),1.20-1.30(m,1H),1.06-1.18(m,2H)。MS(ESI)m/z:393.6(M+H)+。分析型HPLC：RT＝3.70min。
实施例4.
{(E)-(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-16,18-二氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,11,15(18)-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001511
根据以下中所述的程序制备实施例4：步骤2A，通过用中间体8替代2-溴-1-(2-溴苯基)乙酮；接着进行步骤2B-2E；1F；和1G。1H NMR(50℃,500MHz,CD3OD)δppm 9.47(s,1H),7.96(d,J＝1.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(s,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.29-7.37(m,2H),7.19(d,J＝15.4Hz,1H),6.76(d,J＝15.4Hz,1H),5.50-5.60(m,1H),5.09-5.19(m,1H),5.02-5.09(m,1H),3.75(s,3H),2.77-2.86(m,1H),2.40-2.60(m,3H),1.95-2.05(m,1H),1.85-1.95(m,1H),1.49-1.62(m,1H),1.25-1.38(m,1H)。MS(ESI)m/z:559.1(M+H)+和561.1(M+2+H)+。分析型HPLC(方法D)：RT＝5.42min。
实施例5.
(E)-N-((S)-17-氯-16,18-二氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰胺，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001512
5A.[(S)-17-氯-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-16,18-二氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯：向2G(0.068g，0.140mmol)于乙腈(0.5mL)/CHCl3(0.5mL)中的溶液中添加NCS(0.022g，0.168mmol)。用经特氟龙涂布的螺旋盖密封小瓶，且使反应物升温至65℃。3小时后，冷却反应物至室温。用EtOAc稀释反应物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过反相色谱纯化，在如步骤2D中所述进行纯级分的中和和后处理后，得到0.020g(27.5％)呈白色固体状的5A。MS(ESI)m/z:520.7(M+H)+。
5B.根据以下中所述的程序制备实施例5：步骤1F，通过用5A替代1D；接着进行步骤1G。1H NMR(500MHz,50℃,CD3OD)δppm 9.46(s,1H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),7.65(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.35-7.39(m,2H),7.32(s,1H),7.26-7.31(m,2H),7.14(d,J＝15.4Hz,1H),6.77(d,J＝15.4Hz,1H),4.86(dd,J＝10.4,5.5Hz,1H),2.48-2.56(m,1H),2.36-2.43(m,1H),2.08-2.16(m,1H),1.60-1.70(m,1H),1.33-1.55(m,3H),1.11-1.31(m,3H),0.97-1.08(m,1H),0.28-0.41(m,1H)。MS(ESI)m/z:522.4(M+H)+。分析型HPLC：RT＝8.48min。
实施例6.
{(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-16,18-二氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001521
根据以下中所述的程序制备实施例6：步骤2A，通过用中间体8替代2-溴-1-(2-溴苯基)乙酮；接着进行步骤2B-2G；1F，通过用甲醇替代乙醇且在75℃下进行反应；和1G。1HNMR(500MHz,50℃,CD3OD)δppm 9.47(s,1H),7.95(d,J＝2.2Hz,1H),7.67(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(d,J＝2.2Hz,1H),7.41-7.44(m,2H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.17(d,J＝15.9Hz,1H),6.77(d,J＝15.9Hz,1H),5.01(dd,J＝9.1,5.8Hz,1H),3.75(s,3H),2.47-2.56(m,1H),2.36-2.44(m,1H),2.17-2.25(m,1H),1.82-1.91(m,1H),1.31-1.56(m,4H),1.23-1.26(m,2H),0.87-0.98(m,1H),0.38-0.53(m,1H)。MS(ESI)m/z:561.1(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.45min。
实施例7.
{(S)-17-氯-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-16,18-二氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001531
向实施例6(0.012g，0.018mmol)于乙腈(0.3mL)/氯仿(0.300mL)中的溶液中添加NCS(2.85mg，0.021mmol)。用经特氟龙涂布的螺旋盖密封小瓶，且使反应物升温至65℃。4小时后，添加另外的NCS(2.85mg，0.021mmol)。再过1小时后，冷却反应物至室温，随后浓缩。通过反相色谱纯化，得到0.0040g(30.9％)呈黄色固体状的实施例7。1HNMR(500MHz,50℃,CD3OD)δppm 9.46(s,1H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.40(d,J＝2.2Hz,1H),7.36(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.13(d,J＝15.4Hz,1H),6.77(d,J＝15.9Hz,1H),4.85(dd,J＝10.4,5.5Hz,1H),3.75(s,3H),2.43-2.52(m,1H),2.31-2.40(m,1H),2.05-2.15(m,1H),1.57-1.68(m,1H),1.10-1.53(m,6H),0.95-1.07(m,1H),0.26-0.38(m,1H)。MS(ESI)m/z:561.1(M+H)+。分析型HPLC：RT＝7.48min。
实施例8.
{(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-8-氧杂-16,18-二氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001532
根据以下中所述的程序制备实施例8：步骤2A，通过用中间体7替代2-溴-1-(2-溴苯基)乙酮；接着进行步骤2B-2C；2E/2F-2G；1F，通过用甲醇替代乙醇且在75℃下进行反应；和1G。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.52(s,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.48-7.52(m,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.21(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.16(d,J＝15.9Hz,1H),6.78(d,J＝15.9Hz,1H),5.14(dd,J＝10.4,6.0Hz,1H),3.82-3.88(m,1H),3.75(s,3H),3.67-3.72(m,1H),2.19-2.28(m,1H),1.84-1.99(m,2H),1.46-1.62(m,2H),1.35-1.45(m,1H),1.11-1.21(m,1H),0.88-0.99(m,1H)。MS(ESI)m/z:562.9(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.65min。
实施例9.
{(S)-17-氯-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-8-氧杂-16,18-二氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001541
向实施例8(0.013g，0.019mmol)于乙腈(0.5mL)/氯仿(0.500mL)中的溶液中添加休尼格碱(6.69μL，0.038mmol)。在室温下搅拌反应物10分钟，随后添加NCS(3.08mg，0.023mmol)。用经特氟龙涂布的螺旋盖密封小瓶，且使反应物升温至65℃。4小时后，添加另外的NCS(3.08mg，0.023mmol)。再过2小时后，冷却反应物至室温，随后浓缩。通过反相色谱纯化，得到0.0050g(35.5％)呈黄色固体状的实施例9。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.52(s,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.67(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.47-7.51(m,2H),7.20(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.15(d,J＝15.4Hz,1H),6.77(d,J＝15.4Hz,1H),5.05(dd,J＝10.4,6.0Hz,1H),3.80-3.85(m,1H),3.75(s,3H),3.64-3.70(m,1H),2.13-2.22(m,1H),1.81-1.92(m,2H),1.49-1.61(m,2H),1.30-1.41(m,1H),1.10-1.20(m,1H),0.89-1.01(m,1H)。MS(ESI)m/z:597.0(M+H)+。分析型HPLC：RT＝8.09min。
实施例10.
{(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-氧代-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001551
10A.{3-溴-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：根据以下中所述的程序制备该化合物：步骤2A，通过用中间体8替代2-溴-1-(2-溴苯基)乙酮；接着进行步骤2B。MS(ESI)m/z:467.1(M+2+H)+。
10B.{3-溴-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：(下文为程序2C的替代程序)。向10A(15g，32.2mmol)于THF(77mL)中的冷(0℃)溶液中添加N,N-二环己基甲基胺(7.52mL，35.5mmol)，接着逐滴添加SEM-Cl(6.29mL，35.5mmol)。在0℃下搅拌反应物2小时，随后使其缓慢温至室温。18小时后，用EtOAc稀释黄色悬浮液，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到12.24g(63.8％)呈灰白色固体状的10B。MS(ESI)m/z:595.1(M+H)+和597.2(M+2+H)+。
10C.{3-氨基-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：将含有处于DMSO(6.72mL)中的10B(2g，3.36mmol)、碘化铜(I)(0.128g，0.672mmol)、L-脯氨酸(0.155g，1.343mmol)和碳酸钾(1.392g，10.07mmol)的厚壁小瓶抽真空，且用氩气回填三次。随后添加28％氢氧化铵水溶液(0.607mL，4.37mmol)。用经特氟龙涂布的螺旋盖密封小瓶，且使反应物升温至85℃。20小时后，冷却反应物至室温，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到1.05g(58.8％)呈黄色固体状的10C。MS(ESI)m/z:532.5(M+H)+。
10C(替代路径).将化合物10B(1.0g，1.679mmol)、碘化铜(I)(0.032g，0.168mmol)、L-脯氨酸(0.058g，0.504mmol)和叠氮化钠(0.131g，2.015mmol)添加至35mL压力管中。接着，添加EtOH(2.52mL)、水(0.839mL)和1N NaOH(0.504mL，0.504mmol)。将反应容器抽真空且用氩气回填三次。用含有O形viton合成橡胶圈的特氟龙螺旋盖密封压力管，随后使反应物升温至95℃。20小时后，冷却反应物至室温，且再添加叠氮化钠(0.131g，2.015mmol)、L-脯氨酸(0.058g，0.504mmol)、碘化铜(I)(0.032g，0.168mmol)、NaOH(0.504mL，0.504mmol)和EtOH(2.52mL)。密封容器，且使反应物升温至95℃。再过24小时后，冷却反应物至室温，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到0.475g(53.2％)呈橙色固体状的10C。MS(ESI)m/z:532.4(M+H)+。
10D.{3-丁-3-烯酰基氨基-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：向休尼格碱(0.300mL，1.715mmol)、丁-3-烯酸(0.049g，0.572mmol)和10C(0.304g，0.572mmol)于乙酸乙酯(16.34mL)中的冷(-10℃)溶液中添加1-丙烷磷酸环酐(T3P)(于EtOAc中50％，0.674mL，1.143mmol)。5分钟后，使反应物升温至室温。在室温下1小时后，浓缩反应物。通过正相色谱纯化，得到0.30g(87％)呈黄色固体状的10D。MS(ESI)m/z:600.3(M+H)+。
10E.[(E)-(S)-14-叔丁氧基羰基氨基-9-氧代-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,11,15(18)-六烯-5-基]-氨基甲酸甲酯；和10F.[(Z)-(S)-14-叔丁氧基羰基氨基-9-氧代-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,11,15(18)-六烯-5-基]-氨基甲酸甲酯：根据2E/2F中所述的程序，通过用10D替代2D制备化合物10E(E-烯烃)和化合物10F(Z-烯烃)。MS(ESI)m/z:572.2(M+H)+。
10G.[(S)-14-叔丁氧基羰基氨基-9-氧代-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]-氨基甲酸甲酯：向10E(0.25g，0.437mmol)于MeOH(10mL)/EtOAc(5mL)中的悬浮液中添加10％钯/碳(0.047g，0.044mmol)。使氢气鼓泡穿过反应混合物持续5分钟，随后在氢气氛围(气球)下剧烈搅拌反应物。24小时后，经由0.45μm GMF，用MeOH、DCM和EtOAc冲洗而过滤反应物。浓缩滤液，且通过反相色谱纯化，得到0.220g(88％)呈灰白色固体状的10G。MS(ESI)m/z:574.4(M+H)+。
10H.((S)-14-氨基-9-氧代-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基)-氨基甲酸甲酯，2HCl盐：在50℃下，于密封管中加热10G(0.099g，0.173mmol)和4M HCl于二噁烷(2mL，8.00mmol)中的混合物。2小时后，冷却黄色悬浮液至室温，随后浓缩。将残余物悬浮于MeOH(0.2mL)和Et2O中。通过过滤收集固体。用Et2O冲洗固体，风干(很吸湿的)，得到0.053g(73.8％)呈黄色固体状的10H。MS(ESI)m/z:344.2(M+H)+。
10I.根据1G中所述的程序，通过用10H替代1F，制备实施例10。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.51(s,1H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),7.67(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.55-7.60(m,2H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),7.44(s,1H),7.42(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.13(d,J＝15.4Hz,1H),6.76(d,J＝15.9Hz,1H),5.13(dd,J＝10.2,6.3Hz,1H),3.75(s,3H),2.42-2.52(m,1H),2.17-2.29(m,1H),2.05-2.15(m,1H),1.96(m,1H),1.51-1.71(m,2H),1.36-1.49(m,1H),0.92-1.07(m,1H)。MS(ESI)m/z:576.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.60min。
实施例11.
{(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110001571
根据以下中所述的程序制备实施例11：步骤10C，通过用丁-3-烯基胺替代氢氧化铵且在90℃下进行反应；接着进行步骤10E/F；10G，通过用EtOAc替代甲醇/EtOAc混合物；1F，通过用甲醇替代乙醇且在75℃下进行反应；和1G。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.54(s,1H),8.01(d,J＝2.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.69(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.40(s,1H),7.28(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.24(d,J＝15.9Hz,1H),6.81(d,J＝15.4Hz,1H),5.29(dd,J＝10.7,6.3Hz,1H),3.72(s,3H),3.16-3.24(m,1H),2.93(t,J＝11.5Hz,1H),2.00-2.20(m,3H),1.82-1.92(m,1H),1.62-1.76(m,2H),1.27-1.41(m,1H),0.78-0.87(m,1H)。MS(ESI)m/z:562.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.59min。
实施例12.
{(E)-(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-氧代-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,11,15(18)-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001581
根据以下中所述的程序制备实施例12：步骤10H，通过用10E替代10G；接着进行步骤1G。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.52(s,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.66-7.72(m,2H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(s,2H),7.35(s,1H),7.16(d,J＝15.4Hz,1H),6.76(d,J＝15.4Hz,1H),5.73-5.82(m,1H),5.21-5.29(m,1H),5.10(dd,J＝9.1,5.2Hz,1H),3.75(s,3H),2.91-3.03(m,2H),2.81-2.89(m,1H),2.48-2.59(m,1H)。MS(ESI)m/z:574.1(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.78min。
实施例13.
{(S)-14-[(E)-3-(3-氯-2-氟-6-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-氧代-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001582
根据1G中所述的程序，通过用10H替代1F且用中间体3替代中间体1，制备实施例13。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.52(s,1H),7.78(t,J＝8.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.40-7.52(m,4H),7.00(d,J＝15.9Hz,1H),6.81(d,J＝15.9Hz,1H),5.12(dd,J＝9.9,6.6Hz,1H),3.75(s,3H),2.42-2.51(m,1H),2.16-2.26(m,1H),2.04-2.13(m,1H),1.89-2.00(m,1H),1.51-1.69(m,2H),1.36-1.48(m,1H),0.90-1.03(m,1H)。MS(ESI)m/z:594.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.79min。
实施例14.
{(S)-14-[(E)-3-(2-乙酰基-5-氯-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-氧代-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001591
根据步骤1G中所述的程序，通过用10H替代1F，通过用中间体4替代中间体1且使用EDC、HOBt和三乙胺制备实施例14。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.97(d,J＝15.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,1H),7.65(d,J＝1.6Hz,1H),7.58(d,J＝2.2Hz,1H),7.50-7.55(m,2H),7.47(s,1H),7.43(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.54(d,J＝15.9Hz,1H),5.17(dd,J＝10.2,6.3Hz,1H),3.76(s,3H),2.59(s,3H),2.45-2.53(m,1H),2.20-2.31(m,1H),2.05-2.15(m,1H),1.92-2.02(m,1H),1.55-1.72(m,2H),1.40-1.52(m,1H),0.94-1.07(m,1H)。MS(ESI)m/z:550.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.01min。
实施例15.
(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-N-((S)-9-氧代-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基)-丙烯酰胺，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001592
15A.{(S)-1-[4-(2-硝基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丁-3-烯基}-氨基甲酸叔丁酯：根据以下中所述的程序制备该化合物：步骤2A，通过用2-溴-1-(2-硝基苯基)乙酮替代2-溴-1-(2-溴苯基)乙酮；接着进行步骤2B，通过用甲苯替代二甲苯；和2C。MS(ESI)m/z:489.4(M+H)+。
15B.{(S)-1-[4-(2-氨基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丁-3-烯基}-氨基甲酸叔丁酯：向15A(1.0441g，2.137mmol)于MeOH(14.15mL)中的黄色溶液中添加锌尘(1.397g，21.37mmol)和氯化铵(1.143g，21.37mmol)。在室温下剧烈搅拌灰色悬浮液。1小时后，给烧瓶配备回流冷凝器，且使反应物升温至60℃。1小时后，冷却反应物至室温，且搅拌过夜。经由0.45μm GMF，用甲醇洗脱而过滤反应物。浓缩滤液，得到黄色固体。该固体在EtOAc和0.5M HCl(水溶液)之间分配。分离各层，且用EtOAc(1×)萃取水层。合并的有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到橙色油。通过正相色谱纯化，得到0.818g(83％)呈黄色泡沫状的15B。MS(ESI)m/z:459.4(M+H)+。
15C.(S)-14-氨基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-酮，2HCl：根据以下中的程序制备该化合物：步骤10D，通过用15B替代10C；接着进行步骤2E/2F；2G，通过用氢气(50-55psi)替代氢气球；和10H。MS(ESI)m/z:489.4(M+H)+。
15D.实施例15：在室温下搅拌中间体2(0.074g，0.296mmol)、15C(0.113g，0.329mmol)、EDC(0.095g，0.494mmol)和HOBT(0.076g，0.494mmol)于DMF(1.65mL)和休尼格碱(0.172mL，0.988mmol)中的悬浮液过夜。向棕色溶液中添加水，得到悬浮液。用EtOAc(2×)萃取混合物。合并有机层且用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过反相色谱纯化，得到0.0964g(47％)呈白色固体状的实施例15。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm0.96-1.13(m,1H),1.37-1.50(m,1H),1.51-1.72(m,2H),1.90-2.01(m,1H),2.05-2.15(m,1H),2.18-2.28(m,1H),2.44-2.50(m,1H),5.13(dd,J＝10.2,6.3Hz,1H),6.75(d,J＝15.7Hz,1H),7.14(d,J＝15.7Hz,1H),7.31(dd,J＝7.8,0.7Hz,1H),7.44(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.49(s,1H),7.53(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.67(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),9.50(s,1H)。MS(ESI)m/z:503.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.72min。
实施例16.
4-氨基甲基-环己烷甲酸((S)-9-氧代-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基)-酰胺，2TFA盐
Figure BDA0001512299110001611
16A.[4-((S)-9-氧代-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基氨基甲酰基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯：根据3B中所述的程序，通过用15C替代3A，制备该化合物。MS(ESI)m/z:510.4(M+H)+。
16B.根据3C中所述的程序，通过用16A替代3B，制备实施例16。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.91-1.18(m,3H),1.28-1.75(m,6H),1.84-1.98(m,5H),2.07-2.23(m,2H),2.33(tt,J＝12.1,3.3Hz,1H),2.43-2.53(m,1H),2.79(d,J＝6.9Hz,2H),5.05(dd,J＝10.7,6.3Hz,1H),7.32(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.44(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.49(s,1H),7.53(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.60(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H)。MS(ESI)m/z:410.4(M+H)+。分析型HPLC：RT＝1.56,2.10min。
实施例17.
4-氨基甲基-环己烷甲酸((S)-17-氯-9-氧代-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02 ,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基)-酰胺，2TFA盐
Figure BDA0001512299110001612
17A.[4-((S)-17-氯-9-氧代-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基氨基甲酰基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯：将化合物16A溶解于EtOAc中，且用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到16A的游离碱。向16A的游离碱(0.067g，0.131mmol)于乙腈(1.32mL)和氯仿(1.32mL)中的悬浮液中添加NCS(0.018mg，0.131mmol)。用经特氟龙涂布的螺旋盖密封厚壁小瓶，且加热反应物至65℃。1小时35分钟后，冷却反应物至室温，且在EtOAc和水之间分配。分离各层，且用EtOAc(1×)萃取水层。合并有机层，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过反相色谱纯化，得到0.018g(17％)呈白色固体状的17A。MS(ESI)m/z:544.3(M+H)+。
17B.根据3C中所述的程序，通过用17A替代3B，制备实施例17。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.93-1.17(m,3H),1.34-1.80(m,7H),1.86-2.10(m,6H),2.25-2.34(m,1H),2.36-2.43(m,1H),2.80(d,J＝7.2Hz,2H),4.93(dd,J＝10.7,6.1Hz,1H),7.27(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.41(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.46(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.60(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H)。MS(ESI)m/z:444.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝3.36min。
实施例18.
{(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9,9-二氧代-9λ6-硫杂-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001621
18A.[4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-3-(丙-2-烯-1-磺酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸甲酯：向10C(178mg，0.335mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加DIEA(0.117mL，0.670mmol)。冷却反应物至0℃。接着，逐滴添加丙-2-烯-1-磺酰氯(54.5mg，0.368mmol)于DCM(1ml)中的溶液。在0℃下搅拌所得混合物2小时。浓缩反应物，且通过正相色谱纯化得到呈淡黄色固体状的18A(124mg，58％)。MS(ESI)m/z:636.4(M+H)+。
18B.根据以下中所述的程序制备实施例18：步骤2E/2F，通过用18A替代2D；接着进行步骤2G；10H；和1G。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.52(s,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.64-7.75(m,2H),7.54-7.64(m,2H),7.43-7.54(m,2H),7.16(d,J＝15.4Hz,1H),6.78(d,J＝15.4Hz,1H),5.04(dd,J＝9.3,4.9Hz,1H),3.75(s,3H),2.92-3.01(m,2H),2.16-2.27(m,1H),1.88-1.98(m,1H),1.69-1.81(m,1H),1.52-1.66(m,1H),1.08-1.25(m,1H),0.72-0.93(m,1H)。MS(ESI)m/z:612.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝3.92min(方法B)。
实施例19.
{(E)-(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9,9-二氧代-9λ6-硫杂-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,11,15(18)-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001631
根据以下中所述的程序制备实施例19：步骤2E，通过用18A替代2D；接着进行步骤10H；和1G。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.50(s,1H),7.98(d,J＝2.3Hz,1H),7.74(s,1H),7.68(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.54-7.62(m,1H),7.46-7.54(m,2H),7.43(s,1H),7.17(d,J＝15.7Hz,1H),6.78(d,J＝15.7Hz,1H),5.88-6.06(m,1H),5.07-5.22(m,2H),3.85-4.08(m,2H),3.76(s,3H),2.81-2.95(m,1H),2.47-2.64(m,1H)。MS(ESI)m/z:610.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝3.49min(方法B)。
实施例20.
{(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-氧代-8,12,16,18-四氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110001632
20A.{(S)-2-苄氧基羰基氨基-2-[4-(2-溴-4-甲氧基羰基氨基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯：根据以下中所述的程序制备该化合物：步骤2A，通过用(S)-2-苄氧基羰基氨基-3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸替代(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酸且用中间体8替代2-溴-1-(2-溴苯基)乙酮，接着进行步骤2B；和10B。MS(ESI)m/z:720.5(M+H)+。
20B.{4-[2-((S)-2-氨基-1-苄氧基羰基氨基-乙基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-3-溴-苯基}-氨基甲酸甲酯：根据3C中所述的程序，通过用20A替代3B，制备该化合物。MS(ESI)m/z:620.3(M+H)+。
20C.3-{(S)-2-苄氧基羰基氨基-2-[4-(2-溴-4-甲氧基羰基氨基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-乙基氨基}-丙酸甲酯：在密封微波管中，向20B(204mg，0.330mmol)、丙烯酸甲酯(0.089mL，0.989mmol)和三乙胺(0.230mL，1.649mmol)的混合物中添加异丙醇(3mL)。在80℃下搅拌反应物过夜。浓缩反应混合物，得到呈米色固体状的20C(208mg，产率90％)。MS(ESI)m/z:706.4(M+H)+。
20D.3-({(S)-2-苄氧基羰基氨基-2-[4-(2-溴-4-甲氧基羰基氨基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-叔丁氧基羰基-氨基)-丙酸甲酯：在0℃下，向20C(208mg，0.295mmol)于CH2Cl2(2952μL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(64.4mg，0.295mmol)和DMAP(3.61mg，0.030mmol)。在0℃下搅拌反应混合物，且缓慢温至室温。4小时后，浓缩反应混合物，且通过正相色谱纯化，得到呈淡黄色固体状的20D(180mg，0.224mmol，产率76％)。MS(ESI)m/z:806.2(M+H)+。
20E.3-({(S)-2-[4-(2-氨基-4-甲氧基羰基氨基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-苄氧基羰基氨基-乙基}-叔丁氧基羰基-氨基)-丙酸：根据10C(替代程序)中所述的程序，通过用20D替代10B，制备该化合物。MS(ESI)m/z:727.6(M+H)+。
20F.(S)-14-苄氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-9-氧代-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,12,16,18-四氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-12-甲酸叔丁酯：在室温下，经5小时，经由注射泵向BOP(50.2mg，0.113mmol)于DCM(44.900ml)和DMF(0.449ml)中的溶液中添加20E(33mg，0.045mmol)和DIEA(0.079ml，0.454mmol)于DMF(3mL)中的溶液。浓缩反应混合物以移除DCM，随后用乙酸乙酯稀释且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用乙酸乙酯萃取水层，且合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。正相色谱得到呈灰白色固体状的20F(28mg，产率87％)。MS(ESI)m/z:709.3(M+H)+。
20G.根据以下中所述的程序制备实施例20：步骤2G，通过用20F替代2E/2F；接着进行步骤1G；和3C。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 9.49(s,1H)7.93(d,J＝2.2Hz,1H)7.66(dd,J＝8.79,2.2Hz,1H)7.57(d,J＝8.24Hz,2H)7.42(m,3H)7.22(d,J＝15.94Hz,1H)6.62(d,J＝15.39Hz,1H)5.40(dd,J＝6.05,2.75Hz,1H)3.74(s,3H)3.51-3.69(m,2H)3.25-3.39(m,2H)2.89-2.98(m,2H)。MS(ESI)m/z:577.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.72min。
实施例21.
{(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-10,10-二氟-11-氧代-8,12,16,18-四氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001651
根据以下中所述的程序制备实施例21：步骤10C(替代路径)，通过用3-氨基-2,2-二氟丙酸替代叠氮化钠和通过用20A替代10B；接着进行步骤3C；20F；2G；1G；和3C。MS(ESI)m/z:613.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.24min。
实施例22.
{(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-氧代-10-氧杂-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001652
22A.(S)-5-(苄氧基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸2-(2-溴-4-硝基苯基)-2-氧代乙酯：根据2A中所述的程序，通过用(S)-5-(苄氧基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊烯酸替代(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酸且用中间体10替代2-溴-1-(2-溴苯基)乙酮，制备该化合物。MS(ESI)m/z:565.4(M+2-H)-。
22B.(S)-5-(苄氧基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸2-(4-氨基-2-溴苯基)-2-氧代乙酯：向22A(2.6g，4.60mmol)于乙醇(30mL)中的溶液中添加铁粉(2.57g，46.0mmol)。简单混合悬浮液，随后添加1.0M盐酸水溶液(2.299mL，2.299mmol)。加热反应混合物至50℃。2小时后，冷却反应物至室温，用乙酸乙酯稀释，且经由
Figure BDA0001512299110001661
垫过滤，用乙酸乙酯洗脱。浓缩滤液，再溶解于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩，得到呈黄色固体状的22B(1.954g，产率79％)。该材料不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI)m/z:537.4(M+2+H)+。
22C.{3-氨基-4-[2-((S)-4-苄氧基-1-叔丁氧基羰基氨基-丁基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：根据以下中所述的程序制备该化合物：步骤中间体7B，通过用22B替代中间体7A；接着进行步骤1B；10B；和10C(替代)。MS(ESI)m/z:640.5(M+H)+。
22D.{3-氨基-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-4-羟基-丁基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：向22C(0.446g，0.697mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液中添加TFA(0.081mL，1.046mmol)。在室温下搅拌反应物5分钟，随后添加10％钯/碳(0.074g，0.070mmol)。使氢气鼓泡穿过反应物持续几分钟，随后在氢气氛围(气球)下剧烈搅拌反应物。17小时后，经由0.45μm GMF过滤反应物，用EtOAc和MeOH冲洗。浓缩滤液，再溶解于EtOAc中，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体状的22D(0.35g，91％)。MS(ESI)m/z:550.4(M+H)+。该材料不经进一步纯化即用于下一步骤中。
22E.[(S)-5-甲氧基羰基氨基-9-氧代-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-10-氧杂-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯：在0℃下，向22D(0.19g，0.346mmol)于DCM(15.03mL)中的溶液中添加TEA(0.096mL，0.691mmol)和随后氯甲酸4-硝基苯基酯(4-nitrophenyl carbonochloridate)(0.077g，0.380mmol)。1小时后，使反应物升温至室温。18小时后，浓缩反应物。通过反相色谱纯化，得到呈黄色固体状的22E(0.049g，24.63％)。MS(ESI)m/z:576.5(M+H)+。
22F.根据以下中所述的程序制备实施例22：步骤1F，通过用22E替代1E，用甲醇替代乙醇，且在75℃下进行反应；接着进行步骤1G。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.42(s,1H),7.76(d,J＝2.2Hz,1H),7.59-7.68(m,2H),7.46-7.55(m,2H),7.22(d,J＝8.3Hz,1H),7.16(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.88(d,J＝15.4Hz,1H),6.65(d,J＝15.4Hz,1H),5.26(t,J＝7.7Hz,1H),3.71(s,3H),3.61(t,J＝6.0Hz,2H),2.08-2.22(m,2H),1.54-1.74(m,2H)。MS(ESI)m/z:578.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.70min。
实施例23.
{(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-11-甲基-12-氧代-11,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001671
23A.(S)-3-[4-(2-溴-4-甲氧基羰基氨基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸苯甲酯：根据以下中所述的程序制备该化合物：2A，通过用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-琥珀酸4-苯甲酯替代(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酸，用中间体8替代2-溴-1-(2-溴苯基)乙酮且用碳酸钾替代碳酸氢钾；接着进行步骤2B，通过用甲苯替代二甲苯；和10B。MS(ESI)m/z:703.3,705.3(M+H)+。
23B.甲基-丙-2-炔基-氨基甲酸苯甲酯：在0℃下，向N-甲基丙-2-炔-1-胺(3.50g，50.6mmol)于DCM(50mL)中的溶液中逐滴添加TEA(8.47mL，60.8mmol)和Cbz-Cl(7.95mL，55.7mmol)。在氩气下在0℃下搅拌反应物1小时。用CH2Cl2稀释反应混合物，用1M HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到呈澄清油状的23B(10.02g，产率97％)。MS(ESI)m/z:204.1(M+H)+。
23C.(S)-3-[4-{2-[3-(苄氧基羰基-甲基-氨基)-丙-1-炔基]-4-甲氧基羰基氨基-苯基}-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸苯甲酯：向23A(200mg，0.284mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加23B(69.3mg，0.341mmol)、CuI(10.83mg，0.057mmol)、TEA(0.119mL，0.853mmol)和Pd(Ph3P)4(32.8mg，0.028mmol)。用氩气净化反应物3分钟，随后在氩气下在90℃下搅拌6小时。冷却反应物至室温，且用EtOAc稀释。有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化粗产物，得到呈固体状的23C(205mg，产率87％)。LC-MS(ESI)m/z:826.5(M+H)+。
23D.(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(4-(甲氧基羰基氨基)-2-(3-(甲基氨基)丙基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)丙酸，TFA盐：根据2G中所述的程序，通过用23C替代2E，制备该化合物。MS(ESI)m/z:606.4(M+H)+。
23E.[(S)-5-甲氧基羰基氨基-11-甲基-12-氧代-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-11,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯：在室温下，经1.5小时，经由注射泵向DMAP(23.19mg，0.190mmol)、DIEA(0.166mL，0.949mmol)和BOP(168mg，0.380mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加23D(115mg，0.190mmol)于DMF(2mL)中的溶液。添加后，搅拌反应物另外30分钟，且移除溶剂。通过反相色谱纯化粗产物，得到呈固体状的23E(44mg，产率39.4％)。MS(ESI)m/z:588.4(M+H)+。
23F.根据以下中所述的程序制备实施例23：步骤1F，通过用23E替代1D且用甲醇替代乙醇；接着进行步骤1G。1H NMR(400MHz,CD3OD,旋转异构体)δppm 9.52(两个单峰,1H),9.36(s,1H),8.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.68(ddd,J＝8.6,6.3,2.3Hz,1H),7.59(dd,J＝8.5,5.5Hz,1H),7.49-7.43(m,1H),7.41-7.33(m,3H),7.19(两个双重峰,J＝16.0Hz,1H),6.81(两个双重峰,J＝15.6Hz,1H),5.49(dd,J＝8.7,4.8Hz,1H),4.12(ddd,J＝7.3,6.0,3.7Hz,1H),3.75(两个单峰,3H),3.55-3.43(m,J＝9.2,7.6,5.9Hz,1H),3.00(两个单峰,3H),2.81(dd,J＝13.9,4.8Hz,1H),2.69-2.57(m,2H),2.48-2.28(m,1H),1.91-1.76(m,1H),1.64-1.44(m,1H)。LC-MS(ESI)m/z:590.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.328min。
实施例24.
(E)-N-((S)-18-氯-17,19-二氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-15-基)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰胺，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001691
根据以下中所述的程序制备实施例24：步骤2D，通过用己-5-烯基硼酸替代戊-4-烯基硼酸；接着进行步骤2E/2F；2G；1F；1G；和7。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.45(s,1H),7.95(d,J＝2.2Hz,1H),7.64(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.24-7.35(m,4H),7.13(d,J＝15.4Hz,1H),6.76(d,J＝15.9Hz,1H),4.91(dd,J＝9.6,4.1Hz,1H),2.68-2.76(m,1H),2.39-2.48(m,1H),2.06-2.14(m,1H),1.89-1.99(m,1H),1.56-1.65(m,1H),1.23-1.45(m,7H),0.76-0.86(m,1H),0.49-0.59(m,1H)。MS(ESI)m/z:536.4(M+H)+。分析型HPLC：RT＝8.84min。
实施例25.
{(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-17,19-二氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001692
根据以下中所述的程序制备实施例25：步骤2D，通过用10B替代2C且用己-5-烯基硼酸替代戊-4-烯基硼酸；接着进行步骤2E；1F，通过用甲醇替代乙醇且在50-75℃下进行反应；和1G。1H NMR(500MHz,50℃,CD3OD)δppm 9.46(s,1H),7.96(d,J＝2.7Hz,1H),7.64-7.70(m,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.37-7.46(m,2H),7.32-7.35(m,1H),7.28(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(d,J＝15.9Hz,1H),6.74(d,J＝15.9Hz,1H),5.48-5.58(m,1H),5.22-5.31(m,1H),5.09(dd,J＝9.9,4.4Hz,1H),3.75(s,3H),2.81-2.89(m,1H),2.69-2.78(m,1H),2.52-2.62(m,1H),2.38-2.48(m,1H),2.06-2.23(m,2H),1.38-1.59(m,2H),1.09-1.19(m,2H)。MS(ESI)m/z:573.4(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.63min。
实施例26.
{(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-17,19-二氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001701
根据以下中所述的程序制备实施例26：步骤2D，通过用10B替代2C且用己-5-烯基硼酸替代戊-4-烯基硼酸；接着进行步骤2E/2F；2G；1F，通过用甲醇替代乙醇且在50-75℃下进行反应；和1G。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.51(s,1H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),7.67(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.43-7.46(m,2H),7.41(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.14(d,J＝15.4Hz,1H),6.77(d,J＝15.4Hz,1H),5.00(dd,J＝9.9,4.4Hz,1H),3.75(s,3H),2.56-2.67(m,2H),2.21-2.30(m,1H),2.03-2.13(m,1H),1.66-1.76(m,1H),1.25-1.57(m,7H),0.47-0.60(m,2H)。MS(ESI)m/z:575.5(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.73min。
实施例27.
{(Z)-(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-17,19-二氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001711
根据以下中所述的程序制备实施例27：步骤2D，通过用10B替代2C且用己-5-烯基硼酸替代戊-4-烯基硼酸；接着进行步骤2F；1F，通过用甲醇替代乙醇且在50-75℃下进行反应；和1G。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.52(s,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.67(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.44(s,1H),7.41(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H),7.32(s,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H),7.16(d,J＝15.4Hz,1H),6.78(d,J＝15.4Hz,1H),5.33-5.48(m,2H),5.10-5.17(m,1H),3.74(s,3H),2.71-2.97(m,3H),2.44-2.61(m,1H),1.99-2.23(m,2H),1.48-1.58(m,2H),0.99-1.25(m,2H)。MS(ESI)m/z:573.5(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.67min。
实施例28.
{(S)-18-氯-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-17,19-二氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001712
根据7中所述的程序，通过用实施例26替代实施例6，制备实施例28。1H NMR(500MHz,50℃,CD3OD)δppm 9.45(s,1H),7.95(d,J＝2.2Hz,1H),7.64(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.40(d,J＝2.2Hz,1H),7.35(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,1H),7.13(d,J＝15.4Hz,1H),6.75(d,J＝15.9Hz,1H),4.90(dd,J＝9.9,4.4Hz,1H),3.75(s,3H),2.62-2.73(m,1H),2.35-2.45(m,1H),2.07-2.16(m,1H),1.89-1.99(m,1H),1.56-1.67(m,1H),1.22-1.45(m,7H),0.72-0.86(m,1H),0.47-0.58(d,1H)。MS(ESI)m/z:609.1(M+H)+。分析型HPLC：RT＝7.81min。
实施例29.
{(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-8-氧杂-17,19-二氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001721
根据以下中所述的程序制备实施例29：步骤2A，通过用中间体11替代2-溴-1-(2-溴苯基)乙酮；接着进行步骤2B；2C；2E；1F，通过用甲醇替代乙醇且在75℃下进行反应；和1G。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.52(s,1H),7.99(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(s,1H),7.42(s,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),7.17(d,J＝15.4Hz,1H),7.05(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),6.79(d,J＝15.4Hz,1H),5.66-5.74(m,1H),5.48-5.56(m,1H),5.11(dd,J＝10.2,3.6Hz,1H),4.09-4.16(m,2H),3.75(s,3H),2.69-2.77(m,1H),2.52-2.61(m,1H),2.33-2.47(m,2H),2.01-2.09(m,1H),1.91-2.00(m,1H)。MS(ESI)m/z:575.0(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.15min。
实施例30.
{(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-8-氧杂-17,19-二氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001722
根据以下中所述的程序制备实施例30：步骤2A，通过用中间体11替代2-溴-1-(2-溴苯基)乙酮；接着进行步骤2B；2C；2E/2F；2G；1F，通过用甲醇替代乙醇且在75℃下进行反应；和1G。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.52(s,1H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),7.67(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.33-7.38(m,2H),7.14(d,J＝15.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),6.78(d,J＝15.9Hz,1H),5.04(dd,J＝9.9,4.4Hz,1H),4.05-4.10(m,1H),3.93(td,J＝8.2,2.7Hz,1H),3.75(s,3H),2.19-2.27(m,1H),1.94-2.03(m,1H),1.69-1.83(m,2H),1.49-1.63(m,4H),0.91-1.09(m,2H)。MS(ESI)m/z:577.1(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.16min。
实施例31.
{(Z)-(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-8-氧杂-17,19-二氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001731
根据以下中所述的程序制备实施例31：步骤2A，通过用中间体11替代2-溴-1-(2-溴苯基)乙酮；接着进行步骤2B；2C；2F；1F，通过用甲醇替代乙醇且在75℃下进行反应；和1G。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.52(s,1H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.15-7.21(m,2H),6.74(d,J＝15.9Hz,1H),5.41-5.51(m,2H),5.20-5.25(m,1H),3.74-3.82(m,4H),3.66-3.72(m,1H),2.95-3.06(m,1H),2.79-2.89(m,1H),2.47-2.58(m,1H),2.23-2.34(m,1H),1.89-2.03(m,1H),1.65-1.77(m,1H)。MS(ESI)m/z:575.1(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.94min。
实施例32.
{(S)-18-氯-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-8-氧杂-17,19-二氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001741
根据9中所述的程序，通过用实施例30替代实施例8，制备实施例32。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.46(s,1H),7.94(d,J＝2.2Hz,1H),7.64(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.32-7.37(m,2H),7.15(d,J＝15.9Hz,1H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),6.74(d,J＝15.4Hz,1H),4.94(dd,J＝9.6,3.6Hz,1H),4.00-4.06(m,1H),3.88-3.94(m,1H),3.76(s,3H),2.12-2.20(m,1H),1.75-1.93(m,2H),1.65-1.74(m,1H),1.46-1.60(m,4H),1.0-1.12(m,1H),0.92-1.02(m,1H)。MS(ESI)m/z:610.9(M+H)+。分析型HPLC：RT＝7.74min。
实施例33.
{(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-8-甲基-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110001742
根据以下中所述的程序制备实施例33：步骤10C，通过用戊-4-烯基胺替代氢氧化铵且在90℃下进行反应；接着进行步骤2E/F；2G(氢化步骤期间在甲醇存在下进行N-甲基化)；1F，通过用甲醇替代乙醇且在75℃下进行反应；和1G。1H NMR(500MHz,50℃,CD3OD)δppm9.52(s,1H),7.96(d,J＝2.2Hz,1H),7.63-7.71(m,2H),7.55-7.60(m,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.28(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.14(d,J＝15.4Hz,1H),6.73(d,J＝15.4Hz,1H),5.08(t,J＝6.9Hz,1H),3.76(s,3H),2.94(s,3H),2.87-2.92(m,2H),2.15-2.22(m,2H),1.66-1.85(m,2H),1.39-1.65(m,4H),0.75-0.87(m,2H)。MS(ESI)m/z:590.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.26min。
实施例34.
{(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001751
/>
根据以下中所述的程序制备实施例34：步骤10D，通过用戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸；接着进行步骤2E/2F；2G；1F，通过用甲醇替代乙醇且在75℃下进行反应；和1G。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.50(s,1H),7.96(d,J＝2.2Hz,1H),7.67(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.38-7.45(m,3H),7.12(d,J＝15.9Hz,H),6.74(d,J＝15.9Hz,1H),5.01(dd,J＝10.2,4.7Hz,1H),3.75(s,3H),2.28-2.41(m,2H),2.15-2.25(m,1H),1.95-2.07(m,1H),1.41-1.76(m,4H),0.71-0.98(m,H)。MS(ESI)m/z:590.1(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.96min。
实施例35.
{(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110001752
根据以下中所述的程序制备实施例35：步骤10C，通过用戊-4-烯基胺替代氢氧化铵且在90℃下进行反应；接着进行步骤2E/2F；2G，通过用EtOAc替代MeOH；1F，通过用甲醇替代乙醇且在75℃下进行反应；和1G。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.52(s,1H),7.95(d,J＝2.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.66(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.56-7.59(m,2H),7.26(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.16(d,J＝15.4Hz,1H),6.68(d,J＝15.9Hz,1H),5.12(dd,J＝9.9,3.3Hz,1H),3.76(s,3H),3.09-3.24(m,2H),2.31-2.43(m,1H),1.89-2.10(m,2H),1.53-1.85(m,5H),1.07-1.27(m,2H)。MS(ESI)m/z:576.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.91min。
实施例36.
{(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110001761
根据以下中所述的程序制备实施例36：步骤10C，通过用戊-4-烯基胺替代氢氧化铵且在90℃下进行反应；接着进行步骤2E；1F，通过用甲醇替代乙醇且在75℃下进行反应；和1G。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.52(s,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.28-7.32(m,2H),7.18(d,J＝15.4Hz,1H),6.98(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.76(d,J＝15.9Hz,1H),5.69-5.79(m,1H),5.45-5.54(m,1H),5.15(dd,J＝9.3,4.4Hz,1H),3.74(s,3H),3.03-3.20(m,2H),2.72-2.82(m,1H),2.56-2.68(m,1H),2.28-2.48(m,2H),1.82-2.03(m,2H)。MS(ESI)m/z:574.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.85min。
实施例37.
{(Z)-(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110001771
根据以下中所述的程序制备实施例37：步骤10C，通过用戊-4-烯基胺替代氢氧化铵且在90℃下进行反应；接着进行步骤2F；1F，通过用甲醇替代乙醇且在75℃下进行反应；和1G。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.48(s,1H),7.86-7.95(m,2H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.54-7.58(m,2H),7.33(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.21(d,J＝15.9Hz,1H),6.65(d,J＝15.9Hz,1H),5.52-5.60(m,1H),5.36-5.44(m,1H),5.30(dd,J＝9.9,3.3Hz,1H),3.78(s,3H),3.10-3.28(m,3H),2.60-2.76(m,2H),2.36-2.47(m,1H),2.15-2.25(m,1H),1.96-2.07(m,1H)。MS(ESI)m/z:574.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.88min。
实施例38.
{(S)-18-氯-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001772
根据7中所述的程序，通过用实施例34替代实施例6，制备实施例38。1H NMR(500MHz,DMSO-d6+2滴D2O)δppm 9.76(s,1H),7.90(d,J＝1.6Hz,1H),7.67(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.38(s,1H),7.30-7.36(m,2H),6.77-6.84(m,2H),4.76(dd,J＝10.4,4.4Hz,1H),3.62(s,3H),2.07-2.21(m,2H),1.83-1.91(m,1H),1.56-1.66(m,1H),1.44-1.54(m,1H),1.34-1.44(m,1H),1.19-1.31(m,2H),0.85-0.96(m,1H),0.38-0.49(m,1H)。MS(ESI)m/z:624.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.32min。
实施例39.
{(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001781
39A.((E)-(S)-15-叔丁氧基羰基氨基-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02 ,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基)-氨基甲酸甲酯：根据以下中所述的程序制备该化合物：步骤10D，通过用戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸；接着进行步骤2E。MS(ESI)m/z:586.4(M+H)+。
39B.根据以下中所述的程序制备实施例39：步骤10H，通过用39A替代10G；接着进行步骤1G。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.51(s,1H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.37-7.41(m,3H),7.14(d,J＝15.4Hz,1H),6.76(d,J＝15.4Hz,1H),5.50-5.59(m,1H),5.37-5.45(m,1H),5.08(dd,J＝10.2,4.7Hz,1H),3.75(s,3H),2.76-2.84(m,1H),2.32-2.60(m,5H)。MS(ESI)m/z:588.1(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.79min
实施例40.
{(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-氧代-10-氧杂-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001782
根据以下中所述的程序制备实施例40：中间体7B，通过用10C替代中间体7A且用氯甲酸烯丙酯替代氯甲酸甲酯；接着进行步骤2E；10H；和1G。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.50(s,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.50(br.s.,1H),7.34-7.43(m,3H),7.14(d,J＝15.7Hz,1H),6.76(d,J＝15.7Hz,1H),5.83-5.93(m,1H),5.68-5.76(m,1H),5.13(dd,J＝10.2,5.2Hz,1H),4.28-4.43(m,2H),3.75(s,3H),2.88-2.97(m,1H),2.53-2.65(m,1H)。MS(ESI)m/z:590.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.90min。
实施例41.
{(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-氧代-10-氧杂-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001791
根据以下中所述的程序制备实施例41：中间体7B，通过用10C替代中间体7A且用氯甲酸烯丙酯替代氯甲酸甲酯；接着进行步骤2E/2F；2G，通过用EtOAc替代甲醇；1F，通过用甲醇替代乙醇且在75℃下反应2小时；和1G。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.50(s,1H),7.96(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(d,J＝1.6Hz,1H),7.43-7.47(m,2H),7.39(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.12(d,J＝15.4Hz,1H),6.74(d,J＝15.4Hz,1H),4.98(dd,J＝10.4,4.9Hz,1H),4.13-4.26(m,1H),3.89-4.03(m,1H),3.75(s,3H),2.18-2.31(m,1H),1.84-1.98(m,1H),1.42-1.65(m,3H),1.19-1.35(m,1H)。MS(ESI)m/z:592.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.11min。
实施例42.
{(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-11-甲基-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐。非对映异构体的混合物
Figure BDA0001512299110001801
根据以下中所述的程序制备实施例42(非对映异构体的混合物)：步骤10D，通过用3-甲基戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸；接着进行步骤2E/2F；2G；10H；和1G。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.50,9.51(s,1H),7.94-7.98(m,1H),7.64-7.69(m,1H),7.55-7.60(m,2H),7.37-7.44(m,3H),7.08-7.15(m,1H),6.70-6.82(m,1H),4.96-5.02(m,1H),3.75(s,3H),2.38-2.47(m,1H),2.19-2.26(m,0.5H),2.10-2.18(m,0.5H),1.87-2.07(m,3H),1.54-1.70(m,1H),1.36-1.52(m,1H),0.95-1.02(m,3.5H),0.80-0.89(m,0.5H),0.67-0.77(m,0.5H),0.46-0.55(m,0.5H)。MS(ESI)m/z:604.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.11min。
实施例43.
{(11S,15S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-11-甲基-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐；和
实施例44.
{(11R,15S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-11-甲基-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001802
在
Figure BDA0001512299110001803
OD-H柱(等度；30％1:1MeOH:EtOH/庚烷；20mL/min；254nm检测)上分离实施例42的非对映异构体。浓缩纯级分，溶解于含有两滴TFA的甲醇中，浓缩，随后冻干，得到0.0047g呈白色固体状的实施例43和0.0042g呈白色固体状的实施例44。
实施例43：1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.52(s,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.56-7.62(m,2H),7.37-7.44(m,3H),7.14(d,J＝15.9Hz,1H),6.77(d,J＝15.9Hz,1H),5.00(dd,J＝9.3,4.4Hz,1H),3.75(s,3H),2.43(d,J＝10.4Hz,1H),2.18-2.30(m,1H),1.84-1.98(m,3H),1.61-1.74(m,1H),1.34-1.49(m,1H),0.93-1.05(m,4H),0.46-0.58(m,1H)。MS(ESI)m/z:604.3(M+H)+和606.2(M+2+H)+。分析型HPLC(方法D)：RT＝4.63min。
Figure BDA0001512299110001811
OD(40％1:1MeOH:EtOH/庚烷；4.6×250mm；1mL/min.；220nm)：10.08min.(>99％de)。
实施例44：1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.60(s,1H,可互换),9.50(s,1H),7.95(d,J＝1.6Hz,1H),7.66(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.59(br.s.,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.36-7.45(m,3H),7.11(d,J＝15.9Hz,1H),6.71(d,J＝15.9Hz,1H),4.98(dd,J＝10.4,4.4Hz,1H),3.75(s,3H),2.42(d,J＝11.0Hz,1H),2.08-2.19(m,1H),1.91-2.08(m,3H),1.56-1.65(m,1H),1.41-1.52(m,1H),0.99(d,J＝6.6Hz,3H),0.81-0.94(m,1H),0.69-0.79(m,1H)。MS(ESI)m/z:604.3(M+H)+和606.2(M+2+H)+。分析型HPLC(方法D)：RT＝4.69min。
Figure BDA0001512299110001813
OD(40％1:1MeOH:EtOH/庚烷；4.6×250mm；1mL/min.；220nm)：13.74min.(>99％de)。
实施例45.
{(E)-(S)-15-[(4-氨基甲基-环己烷羰基)-氨基]-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110001812
根据以下中所述的程序制备实施例45：步骤10H，通过用39A替代10G；接着进行步骤3B，通过用三乙胺替代休尼格碱且在50℃下进行反应；和3C。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.55(d,J＝1.6Hz,1H),7.43(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.37-7.40(m,2H),5.46-5.56(m,1H),5.34-5.43(m,1H),4.98(dd,J＝10.4,4.4Hz,1H),3.75(s,3H),2.71-2.82(m,3H),2.27-2.55(m,6H),1.83-1.99(m,4H),1.56-1.67(m,1H),1.39-1.53(m,2H),1.01-1.17(m,2H)。MS(ESI)m/z:495.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝1.8,2.4min。
实施例46.
{(S)-4,18-二氯-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001821
向实施例34(0.023g，0.033mmol)于乙腈(1mL)/氯仿(1.000mL)中的溶液中添加NCS(5.23mg，0.039mmol)。用经特氟龙涂布的螺旋盖密封厚壁小瓶，且使反应物升温至65℃。6小时后，添加另外的NCS(5.23mg，0.039mmol)。再过4小时后，冷却反应物至室温且浓缩。通过反相色谱纯化，得到呈黄色固体状的实施例46(0.006g，23.2％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.50(s,1H),7.93-8.02(m,2H),7.62-7.68(m,1H),7.53-7.59(m,2H),7.10(d,J＝15.4Hz,1H),6.75(d,J＝15.4Hz,1H),4.79-4.98(m,1H),3.78(s,3H),2.26-2.37(m,2H),2.01-2.12(m,1H),1.84-1.95(m,1H),1.59-1.72(m,2H),1.32-1.50(m,2H),1.05-1.19(m,1H),0.73-0.86(m,1H)。MS(ESI)m/z:656.4(M-H)-。分析型HPLC：RT＝7.49min。
实施例47.
{(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-12-甲基-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001822
根据以下中所述的程序制备实施例47：步骤10D，通过用4-甲基戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸；接着进行步骤2E/2F；10H；和1G。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.52(s,1H),7.99(d,J＝2.2Hz,1H),7.69(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.55-7.62(m,2H),7.33-7.44(m,3H),7.15(d,J＝15.9Hz,1H),6.78(d,J＝15.9Hz,1H),5.14-5.21(m,1H),5.06(dd,J＝10.2,5.2Hz,1H),3.76(s,3H),2.75-2.83(m,1H),2.48-2.69(m,3H),2.34-2.42(m,2H),1.56(s,3H)。MS(ESI)m/z:602.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.09min。
实施例48.
(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-N-((Z)-(S)-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基)-丙烯酰胺，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001831
根据以下中所述的程序制备实施例48：步骤10D，通过用15B替代10C且用戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸；接着进行步骤2F；10H；和15D。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 2.25-3.00(m,6H),5.14-5.24(m,1H),5.41-5.54(m,1H),5.57-5.70(m,1H),6.75(d,J＝15.7Hz,1H),7.17(d,J＝15.7Hz,1H),7.33-7.40(m,3H),7.48-7.54(m,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),9.51(s,1H)。MS(ESI)m/z:515.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.06min。
实施例49.
(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-N-((E)-(S)-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基)-丙烯酰胺，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001841
根据以下中所述的程序制备实施例49：步骤10D，通过用15B替代10C且用戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸；接着进行步骤2E；10H；和15D。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 2.32-2.62(m,5H),2.77-2.86(m,1H),5.09(dd,J＝10.2,4.7Hz,1H),5.38-5.47(m,1H),5.52-5.61(m,1H),6.76(d,J＝15.4Hz,1H),7.15(d,J＝15.4Hz,1H),7.34(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.41(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.44(s,1H),7.52(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.55(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),9.51(s,1H)。MS(ESI)m/z:515.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.00min。
实施例50.
(E)-N-((E)-(S)-18-氯-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰胺，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001842
根据17A中所述的程序，通过用实施例49替代16A，制备实施例50。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 2.30-2.53(m,5H),2.66-2.76(m,1H),4.97(dd,J＝10.3,4.3Hz,1H),5.32-5.42(m,1H),5.49-5.59(m,1H),6.77(d,J＝15.7Hz,1H),7.14(d,J＝15.7Hz,1H),7.32(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.40(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.48-7.53(m,2H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.67(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),9.51(s,1H)。MS(ESI)m/z:549.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.87min。
实施例51.
4-氨基甲基-环己烷甲酸((E)-(S)-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基)-酰胺，2TFA盐
Figure BDA0001512299110001851
根据以下中所述的程序制备实施例51：步骤10D，通过用15B替代10C且用戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸；接着进行步骤2E；10H；3B；和3C。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.03-1.17(m,2H),1.40-1.53(m,2H),1.56-1.67(m,1H),1.83-2.00(m,4H),2.29-2.45(m,4H),2.45-2.55(m,2H),2.72-2.81(m,3H),5.00(dd,J＝10.6,4.8Hz,1H),5.35-5.44(m,1H),5.47-5.56(m,1H),7.33(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.42(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.50(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.55(td,J＝7.7,1.7Hz,1H)。MS(ESI)m/z:422.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝1.62min。
实施例52.
{(R)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-氧代-13-氧杂-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001852
52A.(S)-3-烯丙氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯：根据Organic Letters,10(17):3883(2008)中所述的程序，制备该化合物。向N-(叔丁氧基羰基)-L-丝氨酸甲酯(0.781mL，3.85mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加碳酸烯丙基甲酯(0.524mL，4.61mmol)。用N2净化溶液，接着添加四(三苯基膦)钯(0)(444mg，0.385mmol)。密封容器，且在60℃下加热过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。浓缩有机层。通过正相色谱纯化，得到呈黄色油状的52A(550mg，产率55.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.75-5.94(m,1H)5.32-5.47(m,1H)5.11-5.29(m,2H)4.35-4.53(m,1H)3.92-4.03(m,2H)3.80-3.89(m,1H)3.76(m,3H)3.61-3.70(m,1H)1.46(m,9H)。
52B.(S)-3-烯丙氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸：在室温下搅拌52A(1000mg，3.86mmol)和氢氧化锂(486mg，11.57mmol)于THF、水和MeOH中的溶液4小时。使用5M HCl水溶液(pH～3)酸化溶液。用EtOAc萃取混合物。浓缩合并的有机层，得到呈黄色油状的52B(0.96g，产率100％)。MS(ESI)m/z:146.0(M+H-boc)+。
52C.(S)-3-烯丙氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸2-(2-溴-4-硝基-苯基)-2-氧代-乙酯：向52B(0.95g，3.87mmol)和中间体10(1.376g，4.26mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸氢钾(0.465g，4.65mmol)。在室温下1.5小时后，用EtOAc稀释反应物，用水、饱和碳酸氢钠溶液、和随后盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到呈粘稠橙色油状的52C(1.82g，产率96％)。MS(ESI)m/z:389.0(M+H-boc)+。
52D.(S)-3-烯丙氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸2-(4-氨基-2-溴-苯基)-2-氧代-乙酯：向52C(1700mg，3.49mmol)和铁(3896mg，69.8mmol)于乙醇(15mL)和水(15.00mL)中的混合物中添加12M浓盐酸(0.204mL，2.442mmol)。在50℃下加热悬浮液2小时。过滤深色悬浮液，用甲醇洗涤且浓缩，得到52D(1.7g，100％)。MS(ESI)m/z:359.0(M+H-boc)+。
52E.(S)-3-烯丙氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸2-(2-溴-4-甲氧基羰基氨基-苯基)-2-氧代-乙酯：向52D(1670mg，3.65mmol)和吡啶(0.325mL，4.02mmol)于二氯甲烷(50mL)中的冷(冰浴)溶液中添加氯甲酸甲酯(0.297mL，3.83mmol)。搅拌反应混合物10分钟，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩，得到呈黄色泡沫状的52E(1.8g，产率96％)。MS(ESI)m/z:417.1(M+H-boc)+。
52F.{4-[2-((R)-2-烯丙氧基-1-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-3-氨基-苯基}-氨基甲酸甲酯：根据以下中所述的程序制备该化合物：步骤1B，通过用52E替代1A；接着进行步骤10B；和10C(替代)。MS(ESI)m/z:562.3(M+H)+。
52G.{3-丙烯酰基氨基-4-[2-((R)-2-烯丙氧基-1-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：在冰浴中冷却52F(50mg，0.089mmol)和DIEA(50μL，0.286mmol)于THF(2mL)中的溶液。以一份向溶液中添加丙烯酰氯(10μL，0.123mmol)。随后，移除冰浴，且在室温下搅拌反应混合物1小时。向反应混合物中添加饱和NaHCO3，且用EtOAc萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层且浓缩，得到油状残余物，其具有不可溶于CH2Cl2中的胶状材料。通过正相色谱纯化残余物的可溶部分，得到52G(43mg，产率78％)。MS(ESI)m/z:616.4(M+H)+。
52H.根据以下中所述的程序制备实施例52：步骤2E/2F，通过用52G替代2D；接着进行步骤2G；10H；和1G。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.94(s,1H)7.79(s,1H)7.50-7.62(m,1H)7.42(t,J＝7.91Hz,2H)7.10(br.s.,1H)6.60(d,J＝15.31Hz,1H)5.22(br.s.,1H)4.04-4.18(m,1H)3.92-4.02(m,1H)3.78(s,4H)3.60(d,J＝6.27Hz,2H)3.28-3.49(m,1H)2.81(t,J＝7.28Hz,1H)2.34(s,1H)2.05(d,J＝5.02Hz,2H)1.63(br.s.,1H)0.88(t,J＝6.90Hz,2H)。MS(ESI)m/z:592.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.16min。
实施例53.
(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-N-((E)-(S)-11-甲基-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基)-丙烯酰胺，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001871
53A.{(S)-1-[4-[2-(3-甲基-戊-4-烯酰基氨基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丁-3-烯基}-氨基甲酸叔丁酯：根据10D中所述的程序，通过用15B替代10C且用3-甲基-4-戊烯酸替代丁-3-烯酸，制备该化合物。MS(ESI)m/z:555.5(M+H)+。
53B.[(E)-(S)-11-甲基-9-氧代-17-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基]-氨基甲酸叔丁酯，1TFA盐，非对映异构体A；53C.[(E)-(S)-11-甲基-9-氧代-17-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基]-氨基甲酸叔丁酯，1TFA盐，非对映异构体B；和53D.[(Z)-(S)-11-甲基-9-氧代-17-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基]-氨基甲酸叔丁酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001881
根据2E/2F中所述的程序，通过用53A替代2D，制备这些化合物。通过反相色谱纯化，得到呈淡紫色泡沫状的53B，非对映异构体A(16.3mg，产率2.291％)；呈淡紫色泡沫状的53C，非对映异构体B(180.6mg，产率25.4％)；和呈淡紫色泡沫状的53D(90.5mg，产率12.72％)。
53E.根据以下中所述的程序制备实施例53：步骤10H，通过用53C替代10G；接着进行步骤15D。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.06(d,J＝6.9Hz,3H),2.13(dd,J＝13.9,11.7Hz,1H),2.43-2.53(m,2H),2.65-2.77(m,1H),2.83-2.91(m,1H),5.05(dd,J＝11.8,4.7Hz,1H),5.28(ddd,J＝15.1,9.4,1.1Hz,1H),5.53(ddd,J＝15.1,10.5,4.1Hz,1H),6.77(d,J＝15.7Hz,1H),7.17(d,J＝15.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.44(m,2H),7.51(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.56(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.99(d,J＝2.2Hz,1H),9.52(s,1H)。MS(ESI)m/z:529.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.39min。
实施例54.
4-氨基甲基-环己烷甲酸((E)-(S)-18-氯-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基)-酰胺，2TFA盐
Figure BDA0001512299110001891
根据以下中所述的程序制备实施例54：步骤10D，通过用15B替代10C且用戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸；接着进行步骤2E；10H；3B；17A；和3C。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.02-1.18(m,2H),1.40-1.55(m,2H),1.56-1.68(m,1H),1.84-1.98(m,4H),2.26-2.53(m,6H),2.68-2.76(m,1H),2.79(d,J＝7.2Hz,2H),4.88-4.92(m,1H),5.33-5.43(m,1H),5.46-5.55(m,1H),7.33(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.43(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.51(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.55(td,J＝7.7,1.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z:456.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝3.36min。
实施例55.
(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-N-((Z)-(S)-11-甲基-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基)-丙烯酰胺，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001892
根据以下中所述的程序制备实施例55：步骤10H，通过用53D替代10G；接着进行步骤15D。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.06(d,J＝6.6Hz,3H),2.08(t,J＝12.0Hz,1H),2.47(dd,J＝12.4,2.5Hz,1H),2.58-2.67(m,1H),2.83-2.96(m,1H),2.99-3.08(m,1H),5.14(dd,J＝12.4,4.4Hz,1H),5.33(td,J＝11.5,3.4Hz,1H),5.46-5.54(m,1H),6.74(d,J＝15.7Hz,1H),7.14(d,J＝15.4Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.42(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),9.50(s,1H)。MS(ESI)m/z:529.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.35min。
实施例56.
(E)-N-((E)-(S)-18-氯-11-甲基-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰胺，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001901
/>
根据17A中所述的程序，通过用实施例53替代16A，制备实施例56。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.05(d,J＝6.9Hz,3H),2.16(dd,J＝13.9,11.7Hz,1H),2.30-2.39(m,1H),2.42(dd,J＝13.9,3.2Hz,1H),2.64-2.79(m,2H),4.92(dd,J＝11.8,4.1Hz,1H),5.19(ddd,J＝15.1,9.4,1.1Hz,1H),5.52(ddd,J＝14.9,10.7,4.1Hz,1H),6.79(d,J＝15.7Hz,1H),7.15(d,J＝15.7Hz,1H),7.32(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.40(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.47(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.51(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),8.01(d,J＝2.5Hz,1H),9.52(s,1H)。MS(ESI)m/z:563.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝7.22min。
实施例57.
(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-N-((E)-(S)-11-甲基-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基)-丙烯酰胺，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001902
根据以下中所述的程序制备实施例57：步骤10H，通过用53B替代10G；接着进行步骤15D。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.08(d,J＝6.9Hz,3H),2.26(dd,J＝14.3,11.6Hz,1H),2.49(dd,J＝14.4,3.7Hz,1H),-2.75(m,3H),5.18(dd,J＝6.7,5.4Hz,1H),5.44(dd,J＝15.5,8.7Hz,1H),5.55-(m,1H),6.76(d,J＝15.4Hz,1H),7.14(d,J＝15.7Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.48(s,1H),7.50-7.56(m,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.96(d,J＝2.2Hz,1H),9.50(s,1H)。MS(ESI)m/z:529.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.03min。
实施例58.
(E)-N-((Z)-(S)-18-氯-11-甲基-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰胺，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001911
根据17A中所述的程序，通过用实施例55替代16A，制备实施例58。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.06(d,J＝6.9Hz,3H),2.16(t,J＝12.1Hz,1H),2.40(dd,J＝12.8,2.3Hz,1H),2.54-2.63(m,1H),2.81-2.96(m,2H),4.97(dd,J＝12.0,4.3Hz,1H),5.35(td,J＝11.5,3.4Hz,1H),5.50(td,J＝10.6,1.7Hz,1H),6.71(d,J＝15.7Hz,1H),7.16(d,J＝15.7Hz,1H),7.30(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.39(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.50(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.54(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),9.51(s,1H)。MS(ESI)m/z:563.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.93min。
实施例59.
(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-N-((S)-11-甲基-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-15-基)-丙烯酰胺，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001921
根据以下中所述的程序制备实施例59：步骤2G，通过用53B和53C的混合物替代2E/2F且用氢气(50psi)替代氢气球；接着进行步骤10H；和15D。MS(ESI)m/z:531.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.79min。
实施例60.
(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-N-((S)-11-甲基-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-15-基)-丙烯酰胺，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001922
根据以下中所述的程序制备实施例60：步骤2G，通过用53C替代2E/2F且用氢气(50psi)替代氢气球；接着进行步骤10H；和15D。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.48-0.60(m,1H),0.98-1.02(m,4H),1.34-1.49(m,1H),1.58-1.74(m,1H),1.86-2.02(m,3H),2.22-2.29(m,1H),2.40-2.47(m,1H),5.00(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),6.77(d,J＝15.7Hz,1H),7.14(d,J＝15.7Hz,1H),7.33(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.41-7.47(m,2H),7.51-7.60(m,3H),7.68(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),9.50(s,1H)。MS(ESI)m/z:531.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.01min。
实施例61.
{(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-12-甲基-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐，非对映异构体A；和
实施例62.
{(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-12-甲基-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐，非对映异构体B
Figure BDA0001512299110001931
61A.(S)-N-4-(2-(1-(叔丁氧基羰基氨基)丁-3-烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3-(4-甲基戊-4-烯酰氨基)苯基甲酰亚氨基过氧酸甲酯：根据10D中所述的程序，通过用4-甲基戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸，制备该化合物。MS(ESI)m/z:628.2(M+H)+。
61B.向61A(0.066g，0.105mmol)于DCE(1mL)中的溶液中添加Grubbs(II)(0.018g，0.021mmol)。将反应混合物抽真空，且用氩气回填三次，随后盖上微波小瓶。在120℃下微波处理反应物20分钟，冷却至室温且浓缩。通过反相色谱纯化，得到呈棕色固体状的61B(E/Z异构体的混合物)(0.026g，34.6％)。对于两个峰，MS(ESI)m/z:600.5(M+H)+。
61C.根据以下中所述的程序制备实施例61和实施例62：步骤2G，通过用61B(E/Z-异构体的混合物)替代2E/2F；接着进行步骤10H；和1G。随后通过反相色谱分离非对映异构体，得到实施例61(非对映异构体A)和实施例62(非对映异构体B)。
实施例61：1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.50(s,1H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.57-7.60(m,2H),7.38-7.44(m,3H),7.14(d,J＝15.7Hz,1H),6.75(d,J＝15.7Hz,1H),4.95(dd,J＝10.6,4.5Hz,1H),3.76(s,3H),2.47-2.54(m,1H),2.23-2.33(m,2H),1.91-2.00(m,1H),1.53-1.61(m,1H),1.37-1.51(m,3H),0.86(d,J＝6.3Hz,3H),0.27-0.36(m,1H)。MS(ESI)m/z:604.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.28min。
实施例62：1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.49(s,1H),7.95(d,J＝2.2Hz,1H),7.66(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.55-7.60(m,2H),7.40-7.45(m,3H),7.12(d,J＝15.7Hz,1H),6.71(d,J＝15.4Hz,1H),5.00(dd,J＝9.5,5.4Hz,1H),3.75(s,3H),2.41-2.48(m,1H),2.24-2.32(m,1H),2.11-2.21(m,2H),1.60-1.69(m,1H),1.44-1.53(m,1H),1.27-1.42(m,2H),0.90(d,J＝6.3Hz,3H),0.68-0.78(m,1H)。MS(ESI)m/z:604.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.36min。
实施例63.
(E)-N-((S)-18-氯-11-甲基-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-15-基)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰胺，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001941
根据17A中所述的程序，通过用实施例60替代16A，制备实施例63。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.65-0.76(m,1H),0.99(d,J＝6.3Hz,3H),1.08-1.18(m,1H),1.31-1.45(m,1H),1.47-1.61(m,1H),1.80-1.91(m,1H),1.93-2.01(m,2H),2.06-2.15(m,1H),2.35-2.38(m,1H),4.90(dd,J＝10.2,4.4Hz,1H),6.79(d,J＝15.7Hz,1H),7.12(d,J＝15.7Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.44(m,1H),7.48-7.53(m,2H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.99(d,J＝2.5Hz,1H),9.51(s,1H)。MS(ESI)m/z:565.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝7.41min。
实施例64.
(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-N-((S)-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-15-基)-丙烯酰胺，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001942
根据以下中所述的程序制备实施例64：步骤10D，通过用15B替代10C且用戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸；接着进行步骤2F；2G，通过用氢气(50psi)替代氢气球；10H；和15D。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm0.72-0.82(m,1H),0.83-0.94(m,1H),1.42-1.59(m,2H),1.59-1.77(m,2H),1.98-2.10(m,1H),2.16-2.25(m,1H),2.29-2.44(m,2H),5.05(dd,J＝10.0,4.8Hz,1H),6.77(d,J＝15.7Hz,1H),7.11(d,J＝15.7Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.40-7.45(m,1H),7.49(s,1H),7.52-7.58(m,3H),7.65(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.95(d,J＝2.2Hz,1H),9.49(s,1H)。MS(ESI)m/z:517.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.02min。
实施例65.
(E)-N-((S)-18-氯-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-15-基)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰胺，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001951
根据17A中所述的程序，通过用实施例64替代16A，制备实施例65。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.75-0.94(m,1H),1.07-1.21(m,1H),1.33-1.54(m,2H),1.62-1.72(m,2H),1.86-1.99(m,1H),2.05-2.16(m,1H),2.30-2.36(m,2H),4.90(dd,J＝10.6,4.5Hz,1H),6.75(d,J＝15.4Hz,1H),7.12(d,J＝15.7Hz,1H),7.34(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.41(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.50(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.54(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),9.50(s,1H)。MS(ESI)m/z:551.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.98min。
实施例66.
{(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-8-氧代-9,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001961
66A.2-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲氧基羰基氨基-苯甲酸：在-78℃下在Ar下，向10B(230mg，0.386mmol)于无水THF(2mL)中的溶液中添加处于THF中的甲基锂(0.515mL，0.772mmol)。在-78℃下搅拌反应物30分钟，此后逐滴添加在THF中的丁基锂(0.232mL，0.579mmol)。30分钟后，向反应混合物中添加固体干冰，且在-78℃下搅拌混合物30分钟。用浓NH4Cl(水溶液)猝灭反应混合物。将其用乙醚萃取，且乙醚层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体状的66A。其为产物和起始材料的混合物。该混合物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI)m/z:561.2(M+H)+。
66B.根据以下中所述的程序制备实施例66：步骤3B，通过用66A替代(1R,4R)-4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)环己烷甲酸且用丁-3-烯-1-胺替代3A；接着进行步骤2E/2F；2G；10H；和1G。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.51(s,1H),7.96(d,J＝2.2Hz,1H),7.63-7.70(m,2H),7.54-7.63(m,2H),7.51(s,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H),7.14-7.24(d,J＝15.7Hz,1H),6.70-6.81(d,J＝15.7Hz,1H)4.99-5.13(m,1H),3.68(s,3H),3.25-3.35(m,2H),2.24-2.44(m,1H),1.87-2.09(m,1H),1.42-1.82(m,4H),0.60-0.89(m,1H),0.30-0.60(m,1H)MS(ESI)m/z:590.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.28min(方法B)。
实施例67.
{(Z)-(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-8-氧代-9,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001971
根据以下中所述的程序制备实施例67：步骤3B，通过用66A替代(1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)环己烷甲酸且用丁-3-烯-1-胺替代3A；接着进行步骤2F；10H；和1G。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm9.52(s,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.53-7.71(m,4H),7.41(s,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.17(d,J＝15.4Hz,1H),6.79(d,J＝15.4Hz,1H),5.59-5.73(m,1H),5.29-5.41(m,1H),5.05-5.14(m,1H),3.73(s,3H),3.33-3.46(m,2H),2.72-2.87(m,1H),2.51-2.65(m,1H),2.41-2.51(m,1H),2.34(无,1H)MS(ESI)m/z:588.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝3.60min(方法B)。
实施例68.
{(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-8-氧代-9,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001972
根据以下中所述的程序制备实施例68：步骤3B，通过用66A替代(1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)环己烷甲酸且用丁-3-烯-1-胺替代3A；接着进行步骤2E；10H；和1G。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.51(s,1H),7.95(d,J＝2.2Hz,1H),7.65-7.70(m,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.46-7.54(m,1H),7.41(s,1H),7.24-7.36(m,1H),7.13-7.17(m,1H),6.71-6.85(m,1H),5.50-5.62(m,1H),5.10-5.29(m,1H),3.69(s,3H),2.95-3.21(m,1H),2.63-2.87(m,1H),2.29-2.51(m,1H),2.06-2.29(m,1H)。MS(ESI)m/z:588.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝3.62min.(方法B)。
实施例69.
(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-N-((E)-(S)-9-氧代-8,10,17,19-四氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基)-丙烯酰胺，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001981
69A.{(S)-1-[4-[2-(3-烯丙基-脲基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丁-3-烯基}-氨基甲酸叔丁酯：向15B(150mg，0.327mmol)和吡啶(26.5μL，0.327mmol)于DCM(1308μL)中的橙色冷(0℃)溶液中逐滴添加异氰酸烯丙酯(28.9μL，0.327mmol)。35分钟后，添加另外的异氰酸烯丙酯(28.9μL，0.327mmol)。再过30分钟后，添加饱和NaHCO3(水溶液)(1.31mL)，且剧烈搅拌反应物。使反应物升温至室温且搅拌过夜。将反应物在DCM和饱和NaHCO3(水溶液)的1:1混合物之间分配，且分离各层。用DCM(2×)萃取水层。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到橙色残余物。通过正相色谱纯化，得到呈黄色泡沫状的69A(109.8mg，产率59.5％)。MS(ESI)m/z:542.5(M+H)+。
69B.根据以下中所述的程序制备实施例69：步骤2E，通过用69A替代2D；接着进行步骤10H；和15D。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 2.52-2.70(m,1H),2.81-2.93(m,1H),3.48-3.59(m,2H),5.15(dd,J＝10.0,5.4Hz,1H),5.56-5.73(m,2H),6.77(d,J＝15.4Hz,1H),7.15(d,J＝15.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.39(s,1H),7.46-7.50(m,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),9.51(s,1H)。MS(ESI)m/z:516.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.77min。
实施例70.
{(E)-(S)-15-[(E)-3-(2-乙酰基-5-氯-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001991
根据以下中所述的程序制备实施例70：步骤10H，通过用39A替代10G；接着进行步骤15D，通过用中间体4替代中间体2且用三乙胺替代休尼格碱。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm7.98(d,J＝15.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,1H),7.66(d,J＝2.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.54(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.41-7.43(m,3H),6.55(d,J＝15.9Hz,1H),5.54-5.62(m,1H),5.38-5.46(m,1H),5.13(dd,J＝9.9,4.4Hz,1H),3.75(s,3H),2.79-2.87(m,1H),2.34-2.63(m,8H)。MS(ESI)m/z:562.5(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.36min。
实施例71.
(E)-N-((E)-(S)-18-氯-9-氧代-8,10,17,19-四氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰胺，1TFA盐
Figure BDA0001512299110001992
根据17A中所述的程序，通过用实施例69替代16A，制备实施例71。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 2.40-2.57(m,1H),2.72-2.84(m,1H),3.45-3.68(m,2H),5.03(dd,J＝9.9,4.9Hz,1H),5.37-5.53(m,1H),5.54-5.67(m,1H),6.78(d,J＝15.4Hz,1H),7.15(d,J＝15.4Hz,1H),7.28-7.34(m,2H),7.43-7.48(m,2H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.97-8.00(m,1H),9.52(s,1H)。MS(ESI)m/z:550.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.48min。
实施例72.
{(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-12-甲基-13-氧代-12,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110002001
72A.(S)-3-[4-(2-烯丙基-4-甲氧基羰基氨基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸苯甲酯：将23A(0.30g，0.426mmol)、烯丙基三丁基锡烷(0.282g，0.853mmol)、CsF(0.162g，1.065mmol)、Pd2dba3(0.020g，0.021mmol)和三-(叔丁基)膦(0.173g，0.085mmol)与二噁烷(10mL)添加在一起。在氩气下加热混合物至90℃。2.5小时后，添加另外两当量的烯丙基三丁基锡烷和CsF，和催化量的Pd2dba3和三-(叔丁基)膦。在氩气下在90℃下搅拌混合物3小时。移除溶剂，且将残余物在EtOAc和水之间分配。EtOAc溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过正相色谱纯化粗产物，得到72A(0.26g，产率92％)。MS(ESI)m/z:665.3(M+H)+。
72B.(S)-3-(4-(2-烯丙基-4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸：将72A(0.26g，0.39mmol)溶解于THF(6mL)中，且添加2N LiOH(2mL)。在氩气下在室温下搅拌混合物20小时。移除溶剂，并将残余物用水稀释且用1N HCl酸化至pH值为约5。用EtOAc萃取混合物。合并的EtOAc溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到72B(0.24g，产率100％)。MS(ESI)m/z:575.3(M+H)+。
72C.{3-烯丙基-4-[2-[(S)-2-(烯丙基-甲基-氨基甲酰基)-1-叔丁氧基羰基氨基-乙基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：向72B于DMF(4mL)中的溶液中添加PyBOP(0.26g，0.47mmol)、Et3N(0.22mL，1.56mmol)和甲基烯丙基胺(0.71g，0.998mmol)。在氩气下在室温下搅拌混合物1.5小时。添加水，且用EtOAc萃取混合物。合并的EtOAc溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过正相色谱纯化粗产物，得到72C(0.16g，产率64％)。MS(ESI)m/z:628.4(M+H)+。
72D.根据以下中所述的程序制备实施例72：步骤2E/2F，通过用72C替代2D；接着进行步骤2G；1F，通过用甲醇替代乙醇；和1G。1H NMR(400MHz,CD3OD,旋转异构体)δppm 9.52(s,1H),9.30(s,1H),8.00(dd,J＝14.56和2.26Hz,1H),7.64-7.77(m,1H),7.55-7.63(m,1H),7.46(dd,J＝10.42和2.13Hz,1H),7.36-7.43(m,1H),7.35(d,J＝1.25Hz,1H),7.30(d,J＝8.03Hz,1H),7.21(dd,J＝15.69和5.14Hz,1H),5.67(m,1H),5.53(m,1H),4.46(m,1H),3.75(两个单峰,3H),3.47(m,1H),3.28(m,2H),3.25(m,1H),2.92(两个单峰,3H),2.68(m,2H),2.29(m,1H),1.29(m,1H)。LC-MS(ESI)m/z:604.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.22/6.49min(两种旋转异构体)。
实施例73.
{(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-10,10-二氟-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110002011
根据以下中所述的程序制备实施例73：步骤10D，通过用2,2-二氟戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸；接着进行步骤2E；10H；和1G。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.52(s,1H),7.97(s,1H),7.67(s,1H),7.54-7.62(m,2H),7.49(s,1H),7.38-7.47(m,2H),7.12-7.16(d,J＝15.4Hz,1H),6.74-6.78(d,J＝15.4Hz,1H),5.69-5.81(m,1H),5.23-5.35(m,1H),5.06-5.14(m,1H),3.76(s,3H),2.75-3.00(m,3H),2.53-2.68(m,1H)MS(ESI)m/z:624.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.31min(方法B)。
实施例74.
{(Z)-(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-10,10-二氟-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110002021
根据以下中所述的程序制备实施例74：步骤10D，通过用2,2-二氟戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸；接着进行步骤2F；10H；和1G。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.51(s,1H),7.98(s,1H),7.52-7.76(m,3H),7.27-7.52(m,3H),7.04-7.27(m,1H),6.66-6.87(m,1H),5.50-5.75(m,2H),5.09-5.29(m,1H),3.76(s,3H),2.52-3.18(m,4H)。MS(ESI)m/z:624.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.24min(方法B)。
实施例75.
{(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-8-氧杂-13,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110002022
75A.(S)-2-苄氧基羰基氨基-3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸2-(2-羟基-4-甲氧基羰基氨基-苯基)-2-氧代-乙酯：根据2A中所述的程序，通过用(S)-2-苄氧基羰基氨基-3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸替代(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酸且用4-(2-溴乙酰基)-3-羟基苯基氨基甲酸甲酯替代2-溴-1-(2-溴苯基)乙酮，制备该化合物。MS(ESI)m/z:546.3(M+H)+。
75B.(S)-2-苄氧基羰基氨基-3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸2-(2-烯丙氧基-4-甲氧基羰基氨基-苯基)-2-氧代-乙酯：向75A(3.3g，6.05mmol)于DMF(8.5mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.254g，9.07mmol)，接着添加3-溴丙-1-烯(0.580mL，6.65mmol)。在70℃下加热反应物2小时。反应混合物变成深红色。将其冷却，在水和EtOAc之间分配。有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤出固体且浓缩。通过正相色谱纯化，得到呈淡黄色泡沫状的75B(2.05g，58％)。MS(ESI)m/z:586.4(M+H)+。
75C.{4-[2-((S)-2-烯丙基氨基-1-苄氧基羰基氨基-乙基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-3-烯丙氧基-苯基}-氨基甲酸甲酯：根据以下中所述的程序制备该化合物：步骤2B，通过用75B替代2A；接着进行步骤3C；和75B。MS(ESI)m/z:636.5(M+H)+。
75D.根据以下中所述的程序制备实施例75：步骤20D，通过用75C替代20C；接着进行步骤2E/2F；2G；1G；和10H。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.54(s,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.40(s,1H),7.34(s,1H),7.23(d,J＝15.9Hz,1H),6.98-7.02(m,1H),6.68(d,J＝15.9Hz,1H),5.42(dd,J＝7.1,3.3Hz,1H),4.14(s,2H),3.75(s,3H),3.51-3.59(m,1H),3.42-3.49(m,1H),3.10-3.22(m,2H),1.95-2.09(m,4H)。MS(ESI)m/z:578.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝3.63min(方法B)。
实施例76.
{(E)-(S)-15-[(E)-3-(2-乙酰基-5-氯-苯基)-丙烯酰基氨基]-18-氯-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110002031
76A.[(E)-(S)-18-氯-5-甲氧基羰基氨基-9-氧代-17-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基]-氨基甲酸叔丁酯：向39A(0.37g，0.632mmol)于乙腈(3mL)/氯仿(3mL)中的溶液中添加NCS(0.101g，0.758mmol)。在65℃下加热反应物3小时，冷却至室温且浓缩。通过反相色谱纯化，得到呈白色固体状的76A(0.205g，0.331mmol，52.3％)。MS(ESI)m/z:620.1(M+H)+。
76B.((E)-(S)-15-氨基-18-氯-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基)-氨基甲酸甲酯，2HCl盐：在75℃下，加热密封管中76A(0.205g，0.279mmol)和4M HCl在二噁烷(2mL，8.00mmol)中的混合物。2小时后，冷却反应物至室温。通过过滤收集固体，用己烷冲洗，随后干燥，得到呈白色固体状的76B(0.12g，93％)。MS(ESI)m/z:390.1(M+H)+。
76C.根据步骤15D中所述的程序，通过用76B替代15C，用中间体4替代中间体2且用三乙胺替代休尼格碱，制备实施例76。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.97(d,J＝15.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(d,J＝2.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.52(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.41(s,2H),6.55(d,J＝15.9Hz,1H),5.52-5.60(m,1H),5.34-5.42(m,1H),5.02(dd,J＝10.4,4.4Hz,1H),3.75(s,3H),2.72-2.79(m,1H),2.59(s,3H),2.32-2.53(m,5H)。MS(ESI)m/z:596.0(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.86min。
实施例77.
{(E)-(S)-18-氯-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110002041
根据1G中所述的程序，通过用76B替代1F，制备实施例77。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+2滴D2O)δppm 9.76(s,1H),7.92(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(s,1H),7.31(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.26(d,J＝8.3Hz,1H),6.77-6.87(m,2H),5.37-5.47(m,1H),5.12-5.21(m,1H),4.87(dd,J＝10.2,4.1Hz,1H),3.61(s,3H),2.12-2.33(m,6H)。MS(ESI)m/z:622.0(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.46min。
实施例78.
{(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-10,10-二氟-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110002051
根据以下中所述的程序制备实施例78：步骤10D，通过用2,2-二氟戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸；接着进行步骤2E/2F；2G；10H；和1G。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.50(s,1H),7.96(d,J＝2.2Hz,1H),7.67(d,J＝2.2Hz,1H),7.65(d,J＝2.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.47-7.50(m,1H),7.11(d,J＝15.9Hz,1H),6.75(d,J＝15.4Hz,1H),5.53-5.65(m,1H),3.76(s,3H),1.95-2.29(m,4H),1.56(d,J＝4.9Hz,2H),0.68-0.94(m,2H)。MS(ESI)m/z:626.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.27min(方法B)。
实施例79.
{(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-13-氧代-8,12,17,19-四氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110002052
79A.(S)-3-(4-(2-(3-(苄氧基羰基氨基)丙基氨基)-4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸苯甲酯：向23A(200mg，0.284mmol)于DMSO中的溶液中添加3-氨基丙基氨基甲酸苯甲酯盐酸盐(83mg，0.341mmol)、L-脯氨酸(6.54mg，0.057mmol)、CuI(5.41mg，0.028mmol)和K2CO3(118mg，0.853mmol)。用氩气净化反应物3分钟。在80℃下搅拌反应物16小时。将反应物冷却至室温，随后用EtOAc稀释，用H2O、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化粗产物，得到呈浅棕褐色固体状的79A(47mg，产率20％)。LC-MS(ESI)m/z:831.4(M+H)+。
79B.根据以下中所述的程序制备实施例79：步骤2G，通过用79A替代2E；接着进行步骤23E；1F，通过用甲醇替代乙醇；和1G。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.52(1H,s),7.99(1H,d,J＝2.26Hz),7.83(1H,s),7.64-7.71(2H,m),7.55-7.62(2H,m),7.25(1H,dd,J＝8.53,2.01Hz),7.21(1H,d,J＝15.56Hz),6.74(1H,d,J＝15.56Hz),5.60(1H,dd,J＝9.29,4.27Hz),3.77(3H,s),3.61-3.71(1H,m),3.43-3.51(1H,m),3.34-3.40(2H,m),2.85-2.94(1H,m),2.75-2.84(1H,m),2.13-2.27(2H,m)。LC-MS(ESI)m/z:591.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.836min。
实施例80.
{(E)-(S)-15-[(4-氨基甲基-环己烷羰基)-氨基]-18-氯-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110002061
根据以下中所述的程序制备实施例80：步骤3B，通过用76B替代3A且在55℃下进行反应；接着进行步骤3C。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.53(d,J＝1.4Hz,1H),7.42(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,1H),5.46-5.54(m,1H),5.27-5.36(m,1H),4.79-4.90(m,1H),3.75(s,3H),2.79(d,J＝6.9Hz,2H),2.58-2.66(m,1H),2.26-2.48(m,6H),1.85-1.98(m,4H),1.57-1.67(m,1H),1.42-1.55(m,2H),1.03-1.16(m,2H)。MS(ESI)m/z:529.1(M+H)+。分析型HPLC：RT＝3.31min。
实施例82.
[(E)-(S)-18-氯-15-(2,6-二氟-4-甲基-苯甲酰基氨基)-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基]-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110002071
根据步骤15D中所述的程序，通过用76B替代15C，用2,6-二氟-4-甲基苯甲酸替代中间体2，用三乙胺替代休尼格碱且在55℃下进行反应，制备实施例82。1H NMR(500MHz,DMSO-d6+2滴D2O)δppm 7.39(d,J＝1.6Hz,1H),7.33(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),5.40-5.48(m,1H),5.17-5.24(m,1H),5.06(dd,J＝9.1,4.1Hz,1H),3.62(s,3H),2.37-2.43(m,1H),2.24-2.36(m,6H),2.15-2.22(m,2H)。MS(ESI)m/z:544.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.67min。
实施例83.
{(E)-(S)-18-氯-15-[(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110002072
根据步骤15D中所述的程序，通过用76B替代15C，用4-甲基环己烷甲酸替代中间体2，用三乙胺替代休尼格碱且在55℃下进行反应，制备实施例83。1H NMR(500MHz,DMSO-d6+2滴D2O)δppm 7.40(d,J＝2.2Hz,1H),7.32(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),5.37-5.45(m,1H),5.13-5.21(m,1H),4.81(dd,J＝9.6,4.1Hz,1H),3.62(s,3H),2.14-2.38(m,6H),2.03-2.11(m,1H),1.56-1.70(m,4H),1.16-1.32(m,3H),0.75-0.89(m,5H)。MS(ESI)m/z:514.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.84min。
实施例84.
{(E)-(S)-15-[(1-氨基-5,6,7,8-四氢-异喹啉-6-羰基)-氨基]-18-氯-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐(非对映异构体的混合物)
Figure BDA0001512299110002081
根据15D中所述的程序，通过用76B替代15C，用中间体5替代中间体2，用三乙胺替代休尼格碱且在55℃下进行反应，制备实施例84。1H NMR(500MHz,DMSO-d6+2滴D2O)δppm7.65-7.70(m,1H),7.42(s,1H),7.35-7.39(m,1H),7.28-7.33(m,1H),6.69-6.74(m,1H),5.42-5.51(m,1H),5.16-5.26(m,1H),4.86-4.92(m,1H),3.65(s,3H),2.77-2.85(m,2H),2.63-2.72(m,1H),2.45-2.53(m,1H),2.18-2.44(m,7H),2.00-2.09(m,1H),1.63-1.78(m,1H)。MS(ESI)m/z:564.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝3.56min。
实施例85.
[(E)-(S)-15-(4-氨基甲基-苯甲酰基氨基)-18-氯-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基]-氨基甲酸甲酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110002082
85A.{(E)-(S)-15-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酰基氨基]-18-氯-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐：根据15D中所述的程序，通过用76B替代15C，用4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯甲酸替代中间体2，用三乙胺替代休尼格碱且在55℃下进行反应，制备该化合物。MS(ESI)m/z:623.3(M+H)+。
85B.根据3C中所述的程序，通过用85A替代3B，制备实施例85。1H NMR(500MHz,DMSO-d6+2滴D2O)δppm 7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.54(d,J＝8.3Hz,2H),7.46(s,1H),7.39(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),5.52-5.60(m,1H),5.24-5.32(m,1H),5.15(dd,J＝9.4,4.7Hz,1H),4.09(s,2H),3.68(s,3H),2.23-2.54(m,6H)。MS(ESI)m/z:523.1(M+H)+。分析型HPLC：RT＝3.44min。
实施例87.
(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-N-((E)-(S)-9-氧代-10-氧杂-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基)-丙烯酰胺，1TFA盐
Figure BDA0001512299110002091
根据以下中所述的程序制备实施例87：步骤69A，通过用氯甲酸烯丙酯替代异氰酸烯丙酯；接着进行步骤2E；10H；和15D。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 2.53-2.69(m,1H),2.88-2.98(m,1H),4.28-4.43(m,2H),5.16(dd,J＝10.5,5.2Hz,1H),5.63-5.79(m,1H),5.84-5.94(m,1H),6.78(d,J＝15.7Hz,1H),7.14(d,J＝15.7Hz,1H),7.25(d,J＝7.7Hz,1H),7.39(t,J＝7.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.48-7.54(m,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),9.51(s,1H)。MS(ESI)m/z:517.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.12min。
实施例88.
{(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-氧代-8,17-二氮杂-三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2(7),3,5,12,16,18-七烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110002092
88A.(S,E)-N-((4-氯吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：参考文献：Liu,G.等人,J.Org.Chem.,64:1278(1999)。向S-(-)-叔丁基-亚磺酰胺(0.856g，7.06mmol)于二氯甲烷(14.13mL)中的溶液中依次添加硫酸铜(II)(2.481g，15.54mmol)和4-氯吡啶甲醛(4-chloropicolinaldehyde)[1.0g，7.06mmol，根据Negi(Synthesis,991(1996))所述的修改程序制备]。在室温下搅拌白色悬浮液。3小时后，经由
Figure BDA0001512299110002101
用DCM洗脱而过滤棕色悬浮液，得到棕色澄清滤液。浓缩得到棕色油，重量为1.85g。通过正相色谱纯化，得到1.31g呈黄色澄清油状的88A。MS(ESI)m/z:245.0(M+H)+。
88B.(S)-N-((S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：利用Kuduk(Tetrahedron Letters,45:6641(2004))所述的修改程序。经25分钟，向88A(2.50g，10.21mmol)于THF(34.0mL)中的黄色澄清冷(-78℃)溶液中逐滴添加溴化烯丙基镁(1.0M于乙醚中，14.30mL，14.30mmol)。在-78℃下搅拌所得橙棕色悬浮液。30分钟后，添加另外的溴化烯丙基镁(1.40mL)。1小时后，通过用饱和NH4Cl猝灭而停止反应。使所得橙棕色悬浮液升温至室温。将反应物在水和EtOAc之间分配，且分离各层。用EtOAc(1×)萃取水层。合并的有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到蓝色油，重量为3.22g。通过正相色谱纯化，得到2.55g(87％)呈橙棕色固体状的88B。根据反应混合物的HPLC，非对映异构体过量为1:5.7非对映异构体A:非对映异构体B。MS(ESI)m/z:287.1(M+H)+。
88C.(S)-N-((S)-1-(4-(2-氨基-4-硝基苯基)吡啶-2-基)丁-3-烯基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：向RBF添加88B(1.40g，4.88mmol)、中间体12(2.441g，9.76mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.399g，0.488mmol)和磷酸三钾(2.072g，9.76mmol)。给RBF配备回流冷凝器，随后用氩气净化该装置数分钟。接着，添加脱气的DMSO(24.41mL)和随后脱气的水(0.440mL，24.41mmol)。使亮橙色悬浮液升温至90℃。5小时后，将反应停止且冷却至室温。在用EtOAc冲洗下过滤黑色混合物以移除固体。随后，将滤液在EtOAc和水之间分配，且分离各层。用EtOAc(1×)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黑色粘稠油，重量为3.8g。通过正相色谱纯化，得到1.70g非对映异构体的混合物。通过反相色谱分离非对映异构体。如2D中所述中和和后处理非对映异构体A的纯级分，得到0.139g呈橙色泡沫状的非对映异构体A。如2D中所述中和和后处理非对映异构体B的纯级分，得到0.996g呈橙色泡沫状的88C。非对映异构体B：MS(ESI)m/z:389.2(M+H)+。
88D.{(S)-1-[4-(2-氨基-4-硝基-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-烯基}-氨基甲酸叔丁酯：向88C(1.22g，3.14mmol)于甲醇(31.4mL)中的橙色澄清溶液中添加在二噁烷中的4MHCl(15.70mL，62.8mmol)。反应物触摸时感觉轻微放热，所以使用水浴。1小时后，浓缩橙色溶液，得到橙色残余物。将残余物悬浮于DCM中，且浓缩。将残余物再次悬浮于DCM中，随后浓缩，得到呈橙色固体状的胺。MS(ESI)m/z:285.2(M+H)+。将橙色固体悬浮于DCM(10.46mL)中，随后添加BOC2O(0.802mL，3.45mmol)。接着，添加三乙胺(1.750mL，12.56mmol)，且反应物变成橙棕色悬浮液。在室温下搅拌反应物。2小时后，用EtOAc稀释反应物，且用饱和NaHCO3洗涤。用EtOAc(1×)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到深棕色泡沫，重量为1.53g。通过正相色谱纯化，得到1.15g(95％)呈黄色泡沫状的88D。MS(ESI)m/z:(M+H)+。
88E.{(S)-1-[4-(4-硝基-2-戊-4-烯酰基氨基-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-烯基}-氨基甲酸叔丁酯：向88D(0.413g，1.074mmol)和戊-4-烯酸(0.220mL，2.149mmol)于乙酸乙酯(10.74mL)中的黄色澄清冷(-5℃)溶液中添加休尼格碱(0.563mL，3.22mmol)和丙烷膦酸酐(1.266mL，2.149mmol)。添加后，使反应物升温至室温，且搅拌过夜。17.5小时后，添加另外的戊-4-烯酸(2×0.220mL，2.149mmol)、休尼格碱(2×0.563mL，3.22mmol)和丙烷膦酸酐(2×1.266mL，2.149mmol)。再过24小时后，停止反应，在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配，且分离各层。用EtOAc(1×)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到橙色油，重量为0.739g。通过正相色谱纯化，得到0.448g(88％)呈淡黄色泡沫状的88E。MS(ESI)m/z:467.3(M+H)+。
88F.{4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-吡啶-4-基]-3-戊-4-烯酰基氨基-苯基}-氨基甲酸甲酯：向88E(0.330g，0.707mmol)于MeOH(14.15mL)中的黄色澄清溶液中添加锌尘(0.463g，7.07mmol)和氯化铵(0.378g，7.07mmol)。在室温下剧烈搅拌灰色悬浮液。2小时后，停止反应，随后经由0.45微米尼龙过滤器用甲醇洗脱而过滤。浓缩滤液，得到淡黄色澄清残余物。将残余物在EtOAc和0.25M HCl(20mL)之间分配，且分离各层。用0.25M HCl(2×10mL)萃取有机层。用1.5M K2HPO4使酸层碱化，随后用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈淡黄色泡沫状的苯胺，重量为0.3047g。MS(ESI)m/z:437.3(M+H)+。向苯胺(0.3047g，0.698mmol)于二氯甲烷(6.98mL)中的淡黄色澄清冷(-5℃)溶液中添加吡啶(0.056mL，0.698mmol)和氯甲酸甲酯(0.054mL，0.698mmol)。在-5℃下搅拌所得亮黄色溶液1小时。用EtOAc稀释反应物，且用饱和NaHCO3洗涤。用EtOAc(2×)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到白色泡沫，重量为0.345g。通过正相色谱纯化，得到0.312g(90％)呈白色泡沫状的88F。MS(ESI)m/z:495.3(M+H)+。
88G.((E)-(S)-15-叔丁氧基羰基氨基-9-氧代-8,17-二氮杂-三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2(7),3,5,12,16,18-七烯-5-基)-氨基甲酸甲酯，1TFA盐：向火焰干燥的500mLRBF中添加88F(0.116g，0.235mmol)、pTsOH单水合物(0.049g，0.258mmol)和DCM(235mL)。给烧瓶配备回流冷凝器，且用氩气使无色澄清溶液脱气30分钟。随后使反应物升温至40℃维持1小时。在另一火焰干燥的RBF中添加Grubbs(II)(0.020g，0.023mmol)，且用氩气净化烧瓶数分钟。添加脱气的DCM(2mL)，得到酒红色澄清溶液。经5分钟，向上述反应物中逐滴添加Grubbs(II)的溶液。在40℃下搅拌所得黄色澄清溶液。总计1.5小时后，停止反应。冷却至室温后，用饱和NaHCO3、盐水洗涤反应物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到深棕色固体，重量为0.134g。通过反相色谱纯化，得到0.102g(75％)呈灰白色固体状的88G。MS(ESI)m/z:467.3(M+H)+。
88H.根据以下中所述的程序制备实施例88：步骤3C，通过用88G替代3B；接着进行步骤1G。1H NMR(500MHz,DMSO-d6和D2O)δppm 9.89(s,1H),9.81(s,1H),8.63(d,J＝5.5Hz,1H),7.95(d,J＝2.2Hz,1H),7.73(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.38-7.48(m,3H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.18(s,1H),6.98(d,J＝15.4Hz,1H),6.80(d,J＝15.4Hz,1H),5.37-5.48(m,1H),5.18-5.28(m,1H),4.93(dd,J＝9.1,3.6Hz,1H),3.67(s,3H),2.50-2.55(m,1H),2.17-2.37(m,5H)。MS(ESI)m/z:599.3(M+H)+。分析型HPLC(方法D)：RT＝4.57min。
实施例89.
{(E)-17-氯-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-氧代-8,18,19-三氮杂-三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2,4,6,12,16,18-七烯-5-基}-氨基甲酸甲酯
Figure BDA0001512299110002131
89A.1-(3,6-二氯哒嗪-4-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯：向根据文献程序(Cowden,C.J.,Org.Lett.,4497-4499(2003))制备的(3,6-二氯哒嗪-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(3.28g，11.79mmol)于THF(15mL)中的冷(-78℃)溶液中添加TMEDA(1.780mL，11.79mmol)。随后在-78℃下，逐滴添加仲丁基锂(1.4M于环己烷中，21.06mL，29.5mmol)。经30分钟，使反应物升温至-40℃，然后将其冷却至-78℃。在-78℃下，添加烯丙基溴(1.496mL，17.69mmol)。在氩气下在-78℃下搅拌反应物30分钟，随后用NH4Cl溶液猝灭。用EtOAc稀释反应混合物，用1MHCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化粗产物，得到呈固体状的89A(1.49g，产率40％)。LC-MS(ESI)m/z:318.1(M+H)+。
89B.1-(6-(2-氨基-4-硝基苯基)-3-氯哒嗪-4-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯：用氩气净化含有89A(1.49g，4.68mmol)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-5-硝基苯胺(1.756g，7.02mmol)和Cs2CO3(3.81g，11.71mmol)的烧瓶。在室温下，向其中添加二噁烷(40mL)、三-叔丁基膦四氟硼酸盐(0.204g，0.702mmol)和Pd2dba3(0.429g，0.468mmol)。在氩气下在90℃下搅拌反应物3小时。冷却反应物至室温。滤出固体，且移除溶剂，得到深色固体。通过正相色谱纯化粗产物，得到呈深棕色固体状的89B(0.66g，产率34％)。LC-MS(ESI)m/z:420.2(M+H)+。
89C.1-(3-氯-6-(4-硝基-2-戊-4-烯酰氨基苯基)哒嗪-4-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯：在0℃下，向89B(0.66g，1.572mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TEA(0.438mL，3.14mmol)和戊-4-烯酰氯(0.208mL，1.886mmol)。在氩气下在0℃下搅拌反应物1.5小时。用DCM稀释反应混合物，用1M HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈棕色固体状的89C(0.79g，产率100％)。LC-MS(ESI)m/z:502.2(M+H)+。
89D.1-(6-(4-氨基-2-戊-4-烯酰氨基苯基)-3-氯哒嗪-4-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯：在0℃下，向89C(0.79g，1.574mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中添加锌粉(0.515g，7.87mmol)和氯化铵(0.842g，15.74mmol)。在氩气下在室温下搅拌反应物4小时。经由
Figure BDA0001512299110002141
垫过滤固体，且浓缩滤液，得到呈深棕色固体状的89D(0.74g，产率100％)。LC-MS(ESI)m/z:472.4(M+H)+。
89E.{4-[5-(1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-6-氯-哒嗪-3-基]-3-戊-4-烯酰基氨基-苯基}-氨基甲酸甲酯：在0℃下，向89D(0.74g，1.568mmol)于DCM(20mL)和DMF(2mL)(以使其更可溶)中的溶液中添加吡啶(0.254mL，3.14mmol)和氯甲酸甲酯(0.121mL，1.568mmol)。在氩气下在0℃下搅拌反应物30分钟。添加水以猝灭反应。蒸发大部分DCM。用EtOAc稀释反应混合物，用1M HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化粗产物，得到呈棕色固体状的89E(501mg，产率60％)。LC-MS(ESI)m/z:530.3+。
89F.((E)-17-氯-5-甲氧基羰基氨基-9-氧代-8,18,19-三氮杂-三环[14.3.1.02 ,7]二十-1(20),2,4,6,12,16,18-七烯-15-基)-氨基甲酸叔丁酯：在室温下，向89E(350mg，0.660mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加Grubbs(II)(168mg，0.198mmol)。溶液用氩气净化3分钟，随后在氩气下在回流下搅拌1小时。移除溶剂。将残余物溶解于EtOAc中，将其用水和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到深色固体。通过正相色谱纯化粗产物，得到呈棕色固体状的89F(185mg，产率56％)。LC-MS(ESI)m/z:502.3(M+H)+。
89G.根据以下中所述的程序制备实施例89：步骤3C，通过用89F替代3B；接着进行步骤1G。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 9.48(s,1H),8.67(d,J＝4.3Hz,1H),8.14(s,1H),8.00(s,1H),7.92(s,1H),7.64(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.55(d,J＝8.6Hz,1H),7.45(dd,J＝14.0,7.6Hz,1H),7.07(d,J＝15.6Hz,1H),6.59(d,J＝15.8Hz,1H),5.34-5.11(m,2H),4.58-4.36(m,1H),3.76(s,3H),3.10-2.96(m,1H),2.64-2.51(m,1H),2.19(dd,J＝17.9,11.0Hz,3H),1.30(t,J＝7.3Hz,1H).LC-MS(ESI)m/z:634.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝7.596min。
实施例90.
{(E)-(S)-15-[(4-氨基甲基-环己烷羰基)-氨基]-9-氧代-8,17-二氮杂-三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2(7),3,5,12,16,18-七烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110002151
根据以下中所述的程序制备实施例90：步骤3C，通过用88G替代3B；接着进行步骤3B；和3C。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.70(d,J＝6.0Hz,1H),7.75(dd,J＝6.0,1.6Hz,1H),7.53-7.63(m,2H),7.49(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,1H),5.46-5.59(m,1H),5.36(dd,J＝15.7,5.5Hz,1H),4.97(dd,J＝9.3,4.4Hz,1H),3.75(s,3H),2.77(d,J＝7.1Hz,2H),2.67-2.75(m,1H),2.44-2.58(m,2H),2.30-2.44(m,4H),1.79-1.97(m,4H),1.51-1.65(m,1H),1.32-1.50(m,2H),0.99-1.15(m,2H)。MS(ESI)m/z:506.4(M+H)+。分析型HPLC(方法C)：RT＝6.97min。
实施例91.
{(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-氧代-8,17-二氮杂-三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2(7),3,5,16,18-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110002161
91A.((S)-15-氨基-9-氧代-8,17-二氮杂-三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2(7),3,5,16,18-六烯-5-基)-氨基甲酸甲酯，2TFA盐：根据以下中所述的程序制备化合物91A：步骤2G，通过用88G替代2E/2F；接着进行步骤3C。MS(ESI)m/z:369.1(M+H)+。
91B.根据步骤1G中所述的程序，通过用91A替代1F，制备实施例91。1H NMR(500MHz,DMSO-d6))δppm 9.81(s,1H),9.78(s,1H),9.36(s,1H),8.56(d,J＝4.9Hz,1H),8.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.87(d,J＝1.6Hz,1H),7.66(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.28(d,J＝8.2Hz,1H),7.21(dd,J＝4.9,1.1Hz,1H),7.11(s,1H),6.93(d,J＝15.4Hz,1H),6.73(d,J＝15.9Hz,1H),4.76-4.83(m,1H),3.62(s,3H),2.09-2.20(m,2H),1.76-1.88(m,1H),1.56-1.68(m,2H),1.30-1.42(m,1H),1.07-1.26(m,3H),0.70-0.82(m,1H)。MS(ESI)m/z:601.3(M+H)+和603.2(M+2+H)+。分析型HPLC(方法D)：RT＝4.56min。
实施例92.
{15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-氧代-8,18,19-三氮杂-三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2,4,6,16,18-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯
Figure BDA0001512299110002162
根据以下中所述的程序制备实施例92：步骤2G，通过用89F替代2E；接着进行步骤3C；和1G。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.44(s,1H),9.27(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(d,J＝1.5Hz,1H),7.99(d,J＝5.4Hz,1H),7.85(d,J＝2.2Hz,1H),7.65-7.59(m,1H),7.55-7.48(m,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),6.91(d,J＝15.6Hz,1H),6.41(d,J＝15.7Hz,1H),4.76-4.64(m,1H),3.76(s,3H),2.37-2.23(m,2H),2.04-1.91(m,1H),1.82-1.70(m,1H),1.58-1.17(m,6H)。LC-MS(ESI)m/z:602.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.253min。
实施例93.
{(E)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-氧代-8-氮杂-三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2,4,6,12,16,18-七烯-5-基}-氨基甲酸甲酯
Figure BDA0001512299110002171
93A.[1-(3-溴-苯基)-丁-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯：将六甲基二硅烷基胺锂(Lithium hexamethyldisilazne)溶液(1M于THF中，7.30mL，7.3mmol)添加至3-溴苯甲醛(1.33g，7.3mmol)的冷(0℃)THF(25mL)溶液中，且冷搅拌0.5小时。冷却反应混合物至-78℃，接着逐滴添加烯丙基MgBr(1M，7.30mL，7.3mmol)。在该温度下搅拌冷反应混合物1.5小时，随后用饱和NH4Cl猝灭，且逐渐地升温至室温。用EtOAc(2×100mL)萃取有机材料，干燥(MgSO4)且蒸发，得到油(1.1g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.52(s,1H),7.45-7.2(m,3H),5.77-5.68(m,1H),5.15-5.09(m,2H),3.99-3.95(m,1H),2.49-2.30(m,2H)。MS(ESI)m/z:326.0(M+H)+。将粗反应混合物溶解于二噁烷(50mL)中，且向其中添加Boc2O(0.74g，3.4mmol)，接着添加TEA(1mL)，接着在室温下搅拌过夜。用水(100mL)猝灭反应混合物，且用EtOAc(2×100mL)萃取所需产物，干燥(MgSO4)且蒸发，得到半固体块，其逐渐固化(1.25g，79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.45-7.18(m,4H),5.66-5.61(m,1H),5.17-5.08(m,2H),4.89(bs,1H),4.68(bs,1H),2.48(bm,2H),1.41(bs,9H)ppm。MS(ESI)m/z:3499(M+Na)+。
93B.根据以下中所述的程序制备实施例93：步骤88C，通过用93A替代88B；接着进行步骤88E；88F，通过用丙酮替代甲醇且用饱和氯化铵水溶液替代固体氯化铵；88G，通过在无pTsOH下进行反应；3C；和1G。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.77(s,1H),9.68(bs,1H),9.12(s,1H),8.61(d,J＝7.7Hz,1H),7.98(s,1H),7.66(m,2H),7.40-7.10(m,4H),6.95(s,1H),6.81(q,2H),5.40-5.20,m,2H),4.78(m,1H),3.62(s,3H),2.25(m,4H),1.16(m,2H)ppm。MS(ESI)m/z:598.4(M+H)+。分析型HPLC：RT＝7.851min。
实施例94.
16-氯-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-12-氧代-8-氧杂-11,17,18-三氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-甲酸甲酯
Figure BDA0001512299110002181
94A.4-[5-(2-苄氧基羰基-1-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-6-氯-哒嗪-3-基]-3-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯：向根据文献程序(Cowden,C.J.,Org.Lett.,4497-4499(2003))制备的3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3,6-二氯哒嗪-4-基)丙酸苯甲酯(200mg，0.469mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加中间体13(308mg，0.704mmol)、Cs2CO3(382mg，1.173mmol)和三-叔丁基膦四氟硼酸酯(13.61mg，0.047mmol)。用氩气净化溶液2分钟，随后添加Pd2dba3(21.48mg，0.023mmol)。在氩气下在90℃下搅拌反应物2小时。滤出固体，且移除溶剂。通过正相色谱纯化粗混合物，得到呈黄色固体状的94A(128mg，产率38％)。LC-MS(ESI)m/z:715.2(M+H)+。
94B.4-[5-(1-叔丁氧基羰基氨基-2-羧基-乙基)-6-氯-哒嗪-3-基]-3-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯：向94A(128mg，0.179mmol)于MeOH(5mL)和乙酸乙酯(5mL)(更可溶于EtOAc)中的溶液中添加催化量的10％Pd/C。在氢气球下在室温下搅拌反应物3小时。滤出催化剂，且移除溶剂，得到呈黄色固体状的94B(102mg，产率91％)。LC-MS(ESI)m/z:625.2(M+H)+。
94C.3-(2-氨基-乙氧基)-4-[5-(1-叔丁氧基羰基氨基-2-羧基-乙基)-6-氯-哒嗪-3-基]-苯甲酸甲酯，TFA盐：在室温下，向94B(102mg，0.163mmol)于EtOH(5mL)中的溶液中添加肼(0.1mL，3.19mmol)。在氩气下在回流下搅拌反应物30分钟。移除溶剂。通过反相色谱纯化，得到呈固体状的94C(25mg，产率25.2％)。LC-MS(ESI)m/z:495.1(M+H)+。
94D.14-叔丁氧基羰基氨基-16-氯-12-氧代-8-氧杂-11,17,18-三氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-甲酸甲酯：在室温下，经2小时，经由注射泵向BOP试剂(36.3mg，0.082mmol)、DIEA(0.036mL，0.205mmol)和DMAP(5.02mg，0.041mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加94C(25mg，0.041mmol)于DMF(2.0mL)中的溶液。添加后，搅拌反应物另外30分钟，且移除溶剂。通过反相色谱纯化粗产物，得到呈棕褐色固体状的94D(3.0mg，产率15.32％)。LC-MS(ESI)m/z:477.1(M+H)+。
94E.根据以下中所述的程序制备实施例94：步骤3C，通过用94D替代3B；接着进行步骤1G。1H NMR(400MHz,DMF-d7)δppm 9.84(1H,s),8.80(1H,d,J＝8.03Hz),8.33(1H,s),8.19-8.28(1H,m),8.11(1H,s),7.83(1H,d,J＝8.28Hz),7.73-7.80(4H,m),7.00-7.09(1H,m),6.90-6.99(1H,m),5.47-5.63(1H,m),4.24(2H,dd,J＝5.65,1.88Hz),3.94(3H,s),3.61(2H,t,J＝5.90Hz),3.03-3.14(2H,m)。LC-MS(ESI)m/z:609.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝7.620min。
实施例95.
{(E)-(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-氧代-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110002191
95A.((E)-(S)-14-叔丁氧基羰基氨基-9-氧代-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-5-基)-氨基甲酸甲酯，1TFA盐：根据以下中所述的程序制备该化合物：步骤88E，通过用丁-3-烯酸替代戊-4-烯酸；接着进行步骤88F；和88G。MS(ESI)m/z:453.3(M+H)+。
95B.根据以下中所述的程序制备实施例95：步骤3C，通过用95A替代3B；接着进行步骤1G。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.65(s,1H),9.49(s,1H),8.64(d,J＝6.0Hz,1H),7.99(d,J＝2.2Hz,1H),7.71(dd,J＝6.0,1.6Hz,1H),7.66(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.63(br.s.,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.46-7.52(m,2H),7.38(s,1H),7.10(d,J＝15.4Hz,1H),6.83(d,J＝15.4Hz,1H),5.79-5.90(m,1H),5.08(dd,J＝9.6,4.1Hz,1H),4.89-4.99(m,1H),3.76(s,3H),2.98(dd,J＝11.5,8.8Hz,1H),2.75-2.89(m,2H),2.40-2.53(m,1H)。MS(ESI)m/z:585.3(M+H)+。分析型HPLC(方法D)：RT＝5.07min。
实施例96.
{(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-氧代-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110002201
96A.((S)-14-氨基-9-氧代-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基)-氨基甲酸甲酯，2TFA盐：根据以下中所述的程序制备化合物96A：步骤2G，通过用95A替代2E/2F；接着进行步骤3C。MS(ESI)m/z:355.2(M+H)+。
96B.根据步骤1G中所述的程序，通过用96A替代1F，制备实施例96。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.66(s,1H),9.49(s,1H),8.68(d,J＝6.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.97(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(d,J＝5.5Hz,1H),7.66(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.54-7.58(m,2H),7.50(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.10(d,J＝15.4Hz,1H),6.79(d,J＝15.4Hz,1H),5.06-5.15(m,1H),3.76(s,3H),2.47-2.56(m,1H),2.08-2.19(m,1H),1.63-2.02(m,4H),1.33-1.44(m,1H),0.66-0.81(m,1H)。MS(ESI)m/z:587.3(M+H)+。分析型HPLC(方法D)：RT＝4.37min。
实施例113.
{(R)-16-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-氧代-14-氧杂-8,18,20-三氮杂-三环[15.2.1.02,7]二十-1(19),2,4,6,17(20)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110002211
根据以下中所述的程序制备实施例113：步骤10D，通过用52F替代10C；接着进行步骤2E/2F；2G；10H；和1G。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.59(s,1H)9.52(s,1H)7.97(d,J＝2.26Hz,1H)7.77(d,J＝1.76Hz,1H)7.66-7.70(m,1H)7.56-7.61(m,1H)7.45-7.48(m,1H)7.44(d,J＝2.01Hz,1H)7.36-7.42(m,1H)7.16(d,J＝15.81Hz,1H)6.80(d,J＝15.56Hz,1H)5.29(t,J＝4.14Hz,1H)3.84-3.97(m,2H)3.75(s,3H)3.58-3.69(m,1H)3.43-3.55(m,1H)2.26-2.44(m,2H)1.54-1.75(m,4H)。MS(ESI)m/z:606.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.28min。
实施例115.
{(S)-16-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-14-氧代-8,13,18,20-四氮杂-三环[15.2.1.02,7]二十-1(19),2,4,6,17(20)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110002212
根据实施例79中所述的程序，在79A中通过用4-氨基丁基氨基甲酸苯甲酯盐酸盐替代3-氨基丙基氨基甲酸苯甲酯盐酸盐，制备实施例115。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 9.52(1H,s),8.00(1H,d,J＝2.26Hz),7.68(1H,dd,J＝8.53,2.26Hz),7.57-7.62(2H,m),7.54(1H,d,J＝8.53Hz),7.51(1H,s),7.19(1H,d,J＝15.56Hz),7.15(1H,dd,J＝8.53,2.01Hz),6.77(1H,d,J＝15.81Hz),5.54(1H,dd,J＝8.53,5.02Hz),3.75(3H,s),3.19-3.43(4H,m),2.80-2.93(1H,m),1.56-1.81(4H,m)。LC-MS(ESI)m/z:605.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.950min。
实施例116.
{(10R,14S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-10-甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐，非对映异构体A
Figure BDA0001512299110002221
116A.在Ar下，冷却实施例10C(5g，9.40mmol)和三乙胺(1.564ml，11.28mmol)于EtOAc(体积：30ml)中的溶液至0℃，逐滴添加2,2,2-三氟乙酸酐(1.458ml，10.34mmol)。1小时后，用水和盐水洗涤反应混合物，经Na2SO4干燥，滤出固体，浓缩。通过正相色谱纯化，得到5.26g(97％)呈淡黄色固体状的116A。MS(ESI)m/z:628.1(M+H)+。
116B.2-甲基丁-3-烯酸苯甲酯：向2-甲基丁-3-烯酸(2g，18.98mmol)于CH2Cl2(38.0ml)中的溶液中添加苯基甲醇(1.966ml，18.98mmol)、DCC(3.92g，18.98mmol)和DMAP(0.232g，1.898mmol)(轻微放热)。在室温下搅拌反应物4小时。滤出反应物中的固体，用己烷冲洗，浓缩。通过正相色谱纯化，得到3.55g(98％)呈无色油状的116B。
116C.(6S,E)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(4-(4-(甲氧基羰基氨基)-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基己-3-烯酸苯甲酯：向116A(0.841g，1.340mmol)于DCM(体积：26.8ml)中的溶液中添加pTsOH(0.255g，1.340mmol)。通过鼓入Ar使反应混合物脱气30分钟，随后在Ar下在40℃下搅拌混合物40分钟，添加116B(1.53g，8.04mmol)，接着逐滴添加处于2ml脱气的DCM中的Grubbs(II)(0.341g，0.402mmol)。在40℃下搅拌反应物过夜。用饱和NaHCO3水溶液猝灭反应，用DCM萃取，用盐水洗涤且有机层经MgSO4干燥，滤出固体，浓缩。通过正相色谱纯化，得到522mg(49％)呈浅棕色油状的116C。MS(ESI)m/z:790.4(M+H)+。
116D.(6S)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(4-(4-(甲氧基羰基氨基)-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基己酸：将116C(810mg，1.025mmol)于MeOH(20.5ml)中的溶液抽真空，且用Ar回填，随后添加Pd/C10％wt(109mg，0.103mmol)，抽真空且用H2回填，在氢气球下在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，冲洗且浓缩，得到呈浅绿色泡沫状的116D(709mg，99％)，不进行进一步纯化。MS(ESI)m/z:702.5(M+H)+。
116E.(6S)-6-(4-(2-氨基-4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基己酸：向116D(709mg，1.010mmol)于MeOH(10.100ml)中的溶液中添加氢氧化锂(2N水溶液)(3.54ml，7.07mmol)，密封且在60℃下加热5小时。冷却反应物且浓缩。用1N盐酸水溶液调节残余物至pH～6，用EtOAc萃取直至水层中不再有产物。EtOAc层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤出固体，浓缩，得到呈深黑色泡沫状的116E(640mg，100％)且其不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI)m/z:606.4(M+H)+。
116F.经8小时，经由注射泵向BOP(1.117g，2.53mmol)和DMAP(0.518g，4.24mmol)于CH2Cl2(比率：25，体积：324ml)和DMF(比率：1.000，体积：12.95ml)中的溶液中逐滴添加116E(0.612g，1.010mmol)和DIEA(1.235ml，7.07mmol)于8ml DMF中的溶液。在室温下搅拌过夜。将反应物转移至密封瓶中，且在60℃下加热5小时，随后冷却至室温且在室温下搅拌过周末。添加MeOH以猝灭反应。将反应物浓缩，用EtOAc稀释，用H2O(2×)、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到呈浅黄色固体状的116F(287mg，48％)。通过反相色谱分离116F，得到两种非对映异构体。
116G.[(10R,14S)-5-甲氧基羰基氨基-10-甲基-9-氧代-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯：快速洗脱异构体。MS(ESI)m/z:588.3(M+H)+。
116H.[(10S,14S)-5-甲氧基羰基氨基-10-甲基-9-氧代-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯：慢洗脱异构体。MS(ESI)m/z:588.3(M+H)+。
116I.根据以下中所述的程序制备实施例116：1F，通过用116G替代1D；接着进行1G。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.51(s,1H),7.96(d,J＝2.2Hz,1H),7.67(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.48-7.54(m,1H),7.41-7.48(m,2H),7.13(d,J＝15.4Hz,1H),6.74(d,J＝15.9Hz,1H),5.02(dd,J＝10.4,6.0Hz,1H),3.75(s,3H),2.43-2.56(m,1H),2.16-2.29(m,1H),1.83-1.97(m,1H),1.57(d,J＝9.3Hz,1H),1.21-1.36(m,2H),1.18(d,J＝7.1Hz,3H),1.05-1.18(m,1H)。MS(ESI)m/z:590.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.16min(方法B)。
实施例117.
{(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-11-甲基-9-氧代-8,11,16,18-四氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110002241
117A.{3-溴-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-3-氧代-丙基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：在0℃下，向10B(100mg，0.168mmol)于乙腈(4.00ml)中的溶液中添加水(1ml)、过碘酸钠(144mg，0.672mmol)和四氧化锇(0.105ml，8.39μmol)。搅拌反应混合物，使其缓慢升温至室温，随后用乙酸乙酯稀释，且用水和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到棕色固体。正相色谱得到呈棕色固体状的117A(50mg，产率49.8％)。MS(ESI)m/z:631.5(M+H)+。
117B.({(S)-3-[4-(2-溴-4-甲氧基羰基氨基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-3-叔丁氧基羰基氨基-丙基}-甲基-氨基)-乙酸：向117A(300mg，0.502mmol)于DCE(6mL)中的溶液中添加2-(甲基氨基)乙酸(67.1mg，0.753mmol)和1滴乙酸(0.01mL，0.175mmol)。将反应混合物声波处理，且在室温下搅拌2小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠(319mg，1.506mmol)，且在室温下搅拌反应物3天。用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤且经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到117B。MS(ESI)m/z:672.3(M+H)+。
117C.根据以下中所述的程序制备实施例117：步骤10C(替代)，通过用117B替代10B；接着进行步骤20F；10H；和1G。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 9.52(s,1H)7.97(d,J＝2.2Hz,1H)7.67(dd,J＝8.53,2.2Hz,1H)7.59(m,2H)7.55(s,1H)7.46(s,1H)7.37(dd,J＝8.52,2.2Hz,1H)7.19(d,J＝15.68Hz,1H)6.69(d,J＝15.41Hz,1H)5.26(br s,1H)3.93(m,1H)3.75(m,4H)3.27(m,1H)3.00(m,1H)2.82(s,3H)2.44(br s,1H)2.37(br s,1H)。MS(ESI)m/z:591.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.48min。
实施例118.
{(10S,14S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-10-甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110002251
根据以下中所述的程序制备实施例118：步骤1F，通过用116H替代1D；接着进行步骤1G。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.51(s,1H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.56-7.62(m,2H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.35-7.42(m,1H),7.14(d,J＝15.4Hz,1H),6.75(d,J＝15.4Hz,1H),5.14(dd,J＝9.9,6.6Hz,1H),3.76(s,3H),2.68-2.80(m,1H),2.12-2.26(m,1H),1.90-2.05(m,1H),1.51-1.72(m,3H),1.03(d,J＝7.1Hz,3H),0.70(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z:590.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.08min(方法B)。
实施例119.
{(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-12-氧代-8,11,16,18-四氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110002261
根据实施例79中所述的程序，通过在79A中用2-氨基乙基氨基甲酸苯甲酯替代3-氨基丙基氨基甲酸苯甲酯盐酸盐，制备实施例119。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.52(1H,s),7.99(1H,d,J＝2.26Hz),7.92(1H,d,J＝1.51Hz),7.75(1H,d,J＝8.53Hz),7.67(1H,dd,J＝8.53,2.26Hz),7.55-7.61(2H,m),7.34(1H,dd,J＝8.53,2.01Hz),7.21(1H,d,J＝15.81Hz),6.76(1H,d,J＝15.56Hz),5.48-5.64(1H,m),3.78-3.93(1H,m),3.77(3H,s),3.33-3.72(3H,m),2.81(2H,d,J＝7.03Hz)。LC-MS(ESI)m/z:577.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.621min。
实施例120.
(E)-N-((E)-(S)-5-氨基-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰胺，2TFA盐
Figure BDA0001512299110002262
根据以下中所述的程序制备实施例120：步骤10H，通过用39A替代10G且在75℃下反应20小时；接着进行步骤1G。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.52(s,1H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.24(d,J＝8.2Hz,1H),7.14(d,J＝15.4Hz,1H),6.71-6.80(m,3H),5.50-5.60(m,1H),5.35-5.44(m,1H),5.08(dd,J＝9.9,4.9Hz,1H),2.74-2.83(m,1H),2.31-2.61(m,5H)。MS(ESI)m/z:530.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.24min。
实施例121.
(E)-N-((E)-(S)-18-氯-9-氧代-10-氧杂-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰胺，1TFA盐
Figure BDA0001512299110002271
根据17A中所述的程序，通过用实施例87替代16A，制备实施例121。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 2.48-2.60(m,1H),2.81-2.93(m,1H),4.37(br.s.,2H),5.05(dd,J＝10.5,5.0Hz,1H),5.60-5.73(m,1H),5.76-5.89(m,1H),6.77(d,J＝15.7Hz,1H),7.16(d,J＝15.4Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.49(td,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.52-7.56(m,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.99(d,J＝1.9Hz,1H),9.52(s,1H)。MS(ESI)m/z:551.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝7.25min。
实施例122.
(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-N-((S)-9-氧代-19-氧杂-8,17,18-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16-六烯-15-基)-丙烯酰胺，和(Z)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-N-((S)-9-氧代-19-氧杂-8,17,18-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16-六烯-15-基)-丙烯酰胺
Figure BDA0001512299110002272
122A.(S)-1-(2-(2-硝基苯甲酰基)肼基)-1-氧代戊-4-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯：在氮气下在室温下，搅拌[(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酸(0.500g，2.323mmol)、HATU(1.060g，2.79mmol)和DIPEA(1.623mL，9.29mmol)于DCM(15mL)中的混合物3天。用另外的DCM稀释反应混合物，随后用水、5％柠檬酸水溶液、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，随后经无水Mg2SO4干燥，过滤并蒸发。通过正相色谱纯化残余物，得到酰基肼(0.7g，产率79.60％)。MS(ESI)m/z:379.3(M+H)+；323.3(M+H-tBu)+；279.3(M+H-Boc)+。
122B.(S)-1-(5-(2-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯：向150mL压力容器中装入122A(0.57g，1.506mmol)于无水THF(30mL)中的溶液，且添加Burgess试剂(1.077g，4.52mmol)。在Ar下密封容器，且在防爆屏蔽后面在搅拌下在75℃油浴中加热混合物2小时。冷却反应物至室温，通风，随后在室温下静置过夜。借助于少许MeOH将反应混合物转移至圆底烧瓶中，且蒸发至干燥。通过硅胶色谱纯化残余物，得到噁二唑产物(0.327g，0.907mmol，产率60.2％)。MS(ESI)m/z 383.3(M+Na)+305.3(M+H-tBu)+。
122C.(S)-1-(5-(2-氨基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯：将122B(0.325g，0.902mmol)溶解于乙醇(4.5mL)中，且添加铁粉(1.007g，18.04mmol)。在室温下搅拌混合物1-2分钟，随后添加0.1M HCl(4.51mL，0.451mmol)，且在氮气下在搅拌下在50℃油浴中加热反应物1.5小时。将反应物冷却至室温，随后经由
Figure BDA0001512299110002281
垫过滤两次且固体用水、EtOH和EtOAc洗涤并随后舍弃。蒸发滤液，且剩余水溶液用NaHCO3稀释(至pH 8)，并用EtOAc萃取3次。合并的萃取物用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到呈白色结晶固体状的胺(0.216g，0.654mmol，产率72.5％)。MS(ESI)m/z:331.4(M+H)+；275.3(M+H-tBu)+；231.3(M+H-Boc)+。
122D.(S)-1-(5-(2-戊-4-烯酰氨基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯：将122C溶解于DCM(3.5mL)中，且添加吡啶(0.105mL，1.302mmol)。在冰/盐水浴中冷却溶液至～0℃，随后在搅拌下在氮气下逐滴添加4-戊烯酰氯(0.072mL，0.651mmol)。在0-5℃下搅拌所得混合物1小时，随后使其升温至室温。2小时后，反应物用EtOAc稀释且用水、1M HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，随后经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，得到酰胺(0.242g，0.587mmol，产率90％)。MS(ESI)m/z:413.4(M+H)+；357.3(M+H-tBu)+；313.4(M+H-Boc)+。
122E.((E)-(S)-9-氧代-19-氧杂-8,17,18-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16-六烯-15-基)-氨基甲酸叔丁酯；和((Z)-(S)-9-氧代-19-氧杂-8,17,18-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16-六烯-15-基)-氨基甲酸叔丁酯：将122D(135mg，0.327mmol)分配于5个20mL微波小瓶中。随后用氩气吹洗小瓶10-15分钟，接着添加无水DCM(4.8mM)和Grubbs(II)(36mol％)。在氩气下进行所有操作且再用氩气吹洗装满料的小瓶数分钟，随后加盖，密封，且于微波中在75℃下加热90分钟，随后静置过夜。合并5个小瓶的内容物且浓缩以移除DCM，再溶解于MeOH中，过滤且通过反相HPLC纯化，得到呈反式/顺式异构体的混合物形式的大环烯烃(34mg，27％)。MS(ESI)m/z:385.2(M+H)+；329.1(M+H-tBu)+。
122E.实施例122：将122E(34mg，0.088mmol)溶解于DCM(2mL)中，且添加TFA(0.5mL，6.49mmol)。在室温下在N2下搅拌所得混合物～5小时，随后汽提至干燥。将残余物置于MeOH中且汽提(2×)，随后在真空泵上干燥。将粗制的胺三氟乙酸盐(MS(ESI)m/z:285.2(M+H)+；33mg，0.116mmol)溶解于DMF(1mL)中，且添加(E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(46mg，0.132mmol)和DIPEA(0.1mL，0.573mmol)。在氩气层下搅拌所得深色溶液过夜。反应混合物用水稀释，且用EtOAc萃取3次。合并的萃取物用5％柠檬酸水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，随后经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物悬浮于MeOH中，声波处理且过滤。将固体溶解于DMSO/MeOH的1:1混合物中，过滤且通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(14mg，23％)。MS(ESI)m/z:517.3(M+H)+，如nmr和HPLC所测定，呈反式/顺式双键异构体的～5:1混合物。分析型HPLC：主要反式异构体：RT＝7.53min；次要异构体：RT＝7.41。
实施例123.
{(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-氧代-8,13,17,19-四氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110002301
根据以下中所述的程序制备实施例123：步骤117B，通过用4-氧代丁酸替代117A且用20B替代2-(甲基氨基)乙酸；接着进行步骤20D；10C(替代)；20F；2G；1G；和10H。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 9.54(s,1H),7.99(d,J＝2.2Hz,1H),7.69(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.48-7.56(m,2H),7.44(s,1H),7.37-7.43(m,1H),7.24(d,J＝15.9Hz,1H),6.69(d,J＝15.4Hz,1H),5.52(dd,J＝8.2,3.8Hz,1H),3.74(s,3H),3.42-3.61(m,2H),3.24-3.29(m,2H),2.50-2.78(m,2H),2.02-2.33(m,2H)。MS(ESI)m/z:591.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝3.88min(方法B)。
实施例124.
(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-N-((E)-(S)-5-氟-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基)-丙烯酰胺，1TFA盐
Figure BDA0001512299110002302
根据以下中所述的程序制备实施例124：步骤2A，通过用中间体17替代2-溴-1-(2-溴苯基)乙酮；接着进行步骤2B；2C；10C；10D，通过用戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸；2E；10H；和15D。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 2.33-2.62(m,5H),2.75-2.84(m,1H),5.05-5.12(m,1H),5.37-5.47(m,1H),5.52-5.62(m,1H),6.76(d,J＝15.7Hz,1H),7.11-7.21(m,3H),7.43(br.s.,1H),7.50-7.56(m,1H),7.56-7.61(m,1H),7.66-7.71(m,1H),7.97(br.s.,1H),9.51(br.s.,1H)。19F NMR(471MHz,CD3OD)δppm-111.20。MS(ESI)m/z:533.1(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.03min。
实施例125.
{(Z)-(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110002311
根据以下中所述的程序制备实施例125：步骤10D，通过用戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸；接着进行步骤2F；10H，通过在75℃下进行反应；和1G。1H NMR(500MHz,50℃,CD3OD)δppm9.46(s,1H),7.95(d,J＝2.2Hz,1H),7.64-7.68(m,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.18(d,J＝15.4Hz,1H),6.70(d,J＝15.4Hz,1H),5.57-5.64(m,1H),5.42-5.50(m,1H),5.16-5.22(m,1H),3.76(s,3H),2.87-2.97(m,1H),2.68-2.77(m,1H),2.47-2.64(m,2H),2.31-2.43(m,2H)。MS(ESI)m/z:588.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.86min。
实施例126.
(E)-N-((E)-(S)-18-氯-5-氟-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰胺，1TFA盐
Figure BDA0001512299110002312
根据17A中所述的程序，通过用实施例124替代16A，制备实施例126。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 2.31-2.50(m,5H),2.66-2.74(m,1H),4.96(dd,J＝10.5,4.4Hz,1H),5.30-5.40(m,1H),5.50-5.59(m,1H),6.77(d,J＝15.4Hz,1H),7.11-7.18(m,3H),7.48-7.53(m,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),9.51(s,1H)。19F NMR(471MHz,CD3OD)δppm-112.21。MS(ESI)m/z:567.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝7.41min。
实施例127.
{(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-12-甲基-9-氧代-8,12,17,19-四氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110002321
127A.[4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸甲酯：在0℃下，向10C(200mg，0.376mmol)于DCM(3ml)中的悬浮液中添加三乙胺(0.157ml，1.128mmol)和随后三氟乙酸酐(0.064ml，0.451mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，随后用EtOAc稀释，用1N HCl和盐水洗涤，且经硫酸镁干燥。在减压下移除溶剂，得到呈黄色泡沫状的127A(271mg，0.432mmol，产率115％)。MS(ESI)m/z:628.5(M+H)+。
127B.[4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-3-氧代-丙基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸甲酯：根据117A中所述的程序，通过用127A替代10B，制备该化合物。MS(ESI)m/z:630.4(M+H)+。
127C.3-({(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-[4-甲氧基羰基氨基-2-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙基}-甲基-氨基)-丙酸：向127B(97mg，0.154mmol)于MeOH(2ml)中的溶液中添加3-(甲基氨基)丙酸(23.83mg，0.231mmol)和1滴乙酸，随后添加氰基硼氢化钠(4.84mg，0.077mmol)，且在室温下搅拌反应物过夜。用饱和碳酸氢钠猝灭反应，用EtOAc萃取，且用盐水洗涤有机层。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到呈浅橙色固体状的127C(86mg，0.120mmol，产率78％)。MS(ESI)m/z:717.5(M+H)+。
127D.[(S)-5-甲氧基羰基氨基-11-甲基-9-氧代-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,11,16,18-四氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯：向127C(86mg，0.120mmol)于甲醇(3mL)中的混合物中添加碳酸钾(116mg，0.840mmol)。在室温下搅拌所得混合物1小时，随后储存在-10℃下过周末。添加水(0.150mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.4mL，0.400mmol)，且加热反应物至50℃维持4小时。通过反相色谱纯化，得到呈深橙色固体状的127D(41mg，0.066mmol，产率55.0％)。MS(ESI)m/z:621.2(M+H)+。
127E.根据以下中所述的程序制备实施例127：步骤23E，通过用127D替代23D；接着进行步骤10H；和15D。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.52(1H,s),7.96(1H,d,J＝2.5Hz),7.66(1H,dd,J＝8.5,2.2Hz),7.58(2H,d,J＝8.5Hz),7.53(1H,d,J＝8.5Hz),7.48(1H,s),7.33(1H,dd,J＝8.5,2.2Hz),7.19(1H,d,J＝15.7Hz),6.69(1H,d,J＝15.7Hz),5.40(1H,dd,J＝7.4,3.9Hz),3.71-3.78(3H,m),3.60(1H,br.s.),3.39-3.49(1H,m),3.01(3H,s),2.84-2.92(2H,m),2.38-2.46(2H,m)。MS(ESI)m/z:605.4(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.55min。
实施例128.
{(E)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-17-氟-9-氧代-8-氮杂-三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2,4,6,12,16,18-七烯-5-基}-氨基甲酸甲酯
Figure BDA0001512299110002331
根据以下中所述的程序制备实施例128：步骤93A，通过用3-溴-6-氟苯甲醛替代3-溴苯甲醛；接着进行步骤88C；88E；88F，通过用丙酮替代甲醇且用饱和氯化铵水溶液替代固体氯化铵；88G，通过在无pTsOH下进行反应；3C；和1G。1H NMR(400MHz,MeOD/DMSO-d6)δppm9.38(s,1H),8.60(s,1H),7.01(d,J＝2.0Hz,1H),6.72-6.63(dd,J＝2.0&8.3Hz,3H),6.63(dd,J＝2.0&8.2Hz,1H),6.32-6.20m,5H),6.09-6.05(d,J＝15.4Hz,1H),5.94-5.91(d,J＝15.6Hz,1H),4.58(m,1H),4.47(m,2H),2.80(s,3H),1.67(m,1H),1.51-1.46(m,4H)ppm。MS(ESI)m/z:616.0(M+H)+。分析型HPLC：RT＝8.55min。
实施例129.
{(E)-(S)-15-[(4-氨基甲基-环己烷羰基)-氨基]-10,10-二氟-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110002341
根据以下中所述的程序制备实施例129：步骤10D，通过用2,2-二氟戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸；接着进行步骤2E；10H；3B；和3C。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.67(s,1H),7.58(d,J＝2.2Hz,1H),7.53(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.38-7.46(m,2H),5.66-5.80(m,1H),5.20-5.31(m,1H),4.99(dd,J＝11.0,4.4Hz,1H),3.76(s,3H),2.73-3.00(m,5H),2.48-2.61(m,1H),2.26-2.39(m,1H),1.83-2.00(m,3H),1.54-1.69(m,1H),1.38-1.54(m,2H),1.01-1.19(m,2H)。MS(ESI)m/z:531.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝1.73min(方法B)。
实施例130.
(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-N-((S)-5-氟-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-15-基)-丙烯酰胺，1TFA盐
Figure BDA0001512299110002342
根据以下中所述的程序制备实施例130：步骤2A，通过用中间体17替代2-溴-1-(2-溴苯基)乙酮；接着进行步骤2B；2C；10C；10D，通过用戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸；2F；10G，通过用氢气(55psi)替代氢气球；10H；和15D。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.81-0.91(m,1H),0.94-1.05(m,1H),1.41-1.60(m,2H),1.61-1.78(m,2H),1.99-2.09(m,1H),2.16-2.24(m,1H),2.30-2.42(m,2H),5.03(dd,J＝10.2,4.7Hz,1H),6.74(d,J＝15.7Hz,1H),7.10-7.19(m,2H),7.22(dd,J＝9.5,2.3Hz,1H),7.48(s,1H),7.55-7.62(m,2H),7.68(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),9.51(s,1H)。19F NMR(471MHz,CD3OD)δppm-111.56。MS(ESI)m/z:535.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.18min。
实施例131.
{15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-17-氟-9-氧代-8-氮杂-三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2,4,6,16,18-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯
Figure BDA0001512299110002351
根据以下中所述的程序制备实施例131：步骤93A，通过用3-溴-6-氟苯甲醛替代3-溴苯甲醛；接着进行步骤88C；88E；88F，通过用丙酮替代甲醇且用饱和氯化铵水溶液替代固体氯化铵；88G，通过在无pTsOH下进行反应；2G，通过用氢气(55psi)替代氢气球，3C，用二噁烷中的4M HCl替代TFA和DCM；和1G。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.83(s,1H),9.76(s,1H),9.20(s,1H),8.77(bs,1H),8.54(d,1H),7.90(s,1H),7.73-7.69(m,2H),7.50-7.42(m,2H),7.29-7.23(m,3H),6.83(s,2H),4.98(m,1H),3.69(s,3H),2.50-2.25(m,4H),1.90(m,1H),1.7(m,1H),1.50-1.01(m,4H)。MS(ESI)m/z:618.1(M+Na)+。分析型HPLC：RT＝7.95min。
实施例132.
(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-N-((E)-(S)-5-氟-9-氧代-8,17-二氮杂-三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2(7),3,5,12,16,18-七烯-15-基)-丙烯酰胺，1TFA盐
Figure BDA0001512299110002361
132A.2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-5-氟-苯基胺：根据中间体12中所述的程序，通过用2-溴-5-氟苯胺替代2-溴-5-硝基苯胺，制备该化合物。MS(ESI)m/z:224.3(M+H)+。
132B.2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{(S)-1-[4-(2-氨基-4-氟-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-烯基}-酰胺：向圆底烧瓶中装载88B(0.377g，1.314mmol)、132A(0.586g，2.63mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.107g，0.131mmol)和磷酸三钾(0.558g，2.63mmol)，随后抽真空且用Ar吹洗三次。添加DMSO(6.57mL)和水(0.118mL，6.57mmol)，且再次将反应物抽真空且用Ar吹洗三次。在90℃下加热反应物2小时，随后在室温下静置过夜。反应物用水稀释，且用EtOAc萃取三次。合并的有机层用水和盐水洗涤，随后经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色残余物。将粗残余物再溶解于MeOH中，经由小
Figure BDA0001512299110002362
垫过滤且通过反相色谱纯化。用饱和NaHCO3中和来自主峰的级分，部分浓缩以移除MeOH，随后用EtOAc萃取三次。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到橙色残余物，132B(0.280g，0.775mmol，产率58.9％)。MS(ESI)m/z:362.3(M+H)+。
132C.((E)-(S)-5-氟-9-氧代-8,17-二氮杂-三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2(7),3,5,12,16,18-七烯-15-基)-氨基甲酸叔丁酯：根据关于化合物88D、52D、88E和88G所述的程序，通过分裂叔丁基亚磺酰胺和引入Boc保护基，将硝基还原成相应苯胺，与4-戊烯酸偶合且接着进行所得二烯的RCM，从132B分四个步骤制备该化合物。MS(ESI)m/z:412.3(M+H)+。
132D.根据步骤3C和1G中所述的程序，通过移除Boc保护基且与中间体1偶合，从132C制备实施例132。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.85(1H,s)9.46(1H,s)8.64(1H,d,J＝7.70Hz)8.61(1H,d,J＝4.95Hz)7.97(1H,d,J＝1.65Hz)7.69-7.76(2H,m)7.40(1H,dd,J＝7.97,6.32Hz)7.28(1H,d,J＝4.95Hz)7.17-7.25(2H,m)7.06(1H,d,J＝15.39Hz)7.01(1H,s)6.81(1H,d,J＝15.39Hz)5.44(1H,ddd,J＝15.12,7.42,7.15Hz)5.22(1H,ddd,J＝15.53,5.22,5.08Hz)4.87-4.96(1H,m)2.19-2.40(6H,m)。MS(ESI)m/z:544.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.18min。
实施例133.
(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-N-((S)-5-氟-9-氧代-8,17-二氮杂-三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2(7),3,5,16,18-六烯-15-基)-丙烯酰胺，1TFA盐
Figure BDA0001512299110002371
根据步骤2G、3C和1G中所述的程序，通过氢化双键，脱除Boc保护基并与中间体1偶合，从132C制备实施例133。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.84(1H,s)9.50(1H,s)8.67(1H,d,J＝4.95Hz)8.62(1H,d,J＝7.70Hz)7.94(1H,d,J＝1.65Hz)7.69-7.77(2H,m)7.48(1H,dd,J＝9.07,6.32Hz)7.33(1H,dd,J＝4.95,1.65Hz)7.21-7.28(2H,m)7.15(1H,s)6.99(1H,d,J＝15.39Hz)6.79(1H,d,J＝15.94Hz)4.88(1H,ddd,J＝11.54,7.42,4.12Hz)2.21(2H,t,J＝5.77Hz)1.88(1H,dd,J＝13.19,9.34Hz)1.71(2H,t,J＝12.09Hz)1.42(1H,dd,J＝13.74,4.40Hz)1.32(1H,br.s.)1.11-1.26(2H,m)0.91(1H,d,J＝4.40Hz)。MS(ESI)m/z:546.4(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.34min。
实施例134.
(E)-N-((S)-18-氯-5-氟-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-15-基)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰胺，1TFA盐
Figure BDA0001512299110002381
根据17A中所述的程序，通过用实施例130替代16A，制备实施例134。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.81-0.94(m,1H),1.04-1.21(m,1H),1.34-1.54(m,2H),1.63-1.72(m,2H),1.90-2.01(m,1H),2.04-2.15(m,1H),2.28-2.38(m,2H),4.91-4.95(m,1H),6.74(d,J＝15.4Hz,1H),7.10(d,J＝15.7Hz,1H),7.13-7.20(m,2H),7.52-7.58(m,2H),7.64(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.93(d,J＝2.5Hz,1H),9.49(s,1H)。19F NMR(471MHz,CD3OD)δppm-112.04。MS(ESI)m/z:569.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝7.54min。
实施例135.
{(E)-(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,11,15(18)-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110002382
根据以下中所述的程序制备实施例135：步骤10C，通过用丁-3-烯基胺替代氢氧化铵且在90℃下进行反应；接着进行步骤10E；1F，通过用甲醇替代乙醇且在75℃下进行反应；和1G。1H NMR(500MHz,50℃,CD3OD)δppm 9.47(s,1H),7.96(d,J＝1.6Hz,1H),7.79(s,1H),7.66(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.55-7.62(m,2H),7.41(s,1H),7.30(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.19(d,J＝15.4Hz,1H),6.77(d,J＝15.9Hz,1H),5.87-5.96(m,1H),5.20-5.28(m,1H),5.13(ddd,J＝15.3,7.6,7.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.29-3.35(m,2H),2.54-2.68(m,2H),2.43-2.50(m,2H)。MS(ESI)m/z:560.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.53min。
实施例136.
[(E)-(S)-18-氯-15-(4-氰基-苯甲酰基氨基)-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基]-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110002391
根据步骤15D中所述的程序，通过用76B替代15C，用4-氰基-苯甲酸替代中间体2，用三乙胺替代休尼格碱且在55℃下进行反应，制备
实施例136。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,1滴D2O)δppm 8.01(d,J＝8.2Hz,2H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(s,1H),7.29-7.37(m,2H),5.51(ddd,J＝15.3,7.6,7.4Hz,1H),5.22-5.32(m,1H),5.07(dd,J＝9.9,4.4Hz,1H),3.65(s,3H),2.19-2.61(m,6H)。MS(ESI)m/z:519.0(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.12min。
实施例137.
{(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-11,12-二羟基-9-氧代-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐，非对映异构体A:B(1:1.3)
Figure BDA0001512299110002392
137A.[(S)-11,12-二羟基-5-甲氧基羰基氨基-9-氧代-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯，1TFA盐，非对映异构体A:B(1:1.3)，和137B.[(S)-11,12-二羟基-5-甲氧基羰基氨基-9-氧代-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯，1TFA盐，非对映异构体C：将OsO4的1g密封小瓶的内容物溶解于200ml叔丁醇中。用3滴30％H2O2处理淡绿色溶液，且使之保持在室温下过夜。若溶液颜色变深，则重复逐滴添加另外的30％H2O2，直至淡绿色持续存在。冷却处于丙酮(1.17mL)中的化合物10E(67mg，0.117mmol)至0℃。接着添加H2O(0.021mL，1.172mmol)、NMO(21.23mg，0.176mmol)和四氧化锇(0.293mL，5.86μmol)。在0℃下搅拌反应物，且逐渐升温至室温过夜。向反应混合物中添加MgSO4。滤出固体，用MeOH冲洗且浓缩滤液，得到黑色粗产物。通过反相色谱纯化，得到9mg呈白色固体状的137A，为非对映异构体A:B(1:1.3)的混合物；和7mg呈白色固体状的137B(非对映异构体C)。对于137A：MS(ESI)m/z:606.4(M+H)+。对于137B：MS(ESI)m/z:606.4(M+H)+。
137C.根据以下中所述的程序制备实施例137：步骤1F，通过用137A替代1D；接着进行步骤1G。MS(ESI)m/z:608.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝3.90,4.06min，比率1.3:1(方法B)。
实施例138.
(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-N-((S)-9-氧代-5,8,16-三氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-14-基)-丙烯酰胺，2TFA盐
Figure BDA0001512299110002401
138A.2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-1-(3'-氨基-[4,4']联吡啶-2-基)-丁-3-烯基]-酰胺：向处于微波管中的088B(591mg，2.483mmol)添加二噁烷(9mL)和磷酸三钾(2.483ml，4.97mmol)。通过以Ar鼓泡穿过使混合物脱气数分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(191mg，0.166mmol)，且继续鼓泡几分钟。加盖且在100℃下加热过夜。添加更多的四(三苯基膦)钯(0)(80mg)，且在100℃下加热反应物另外5小时。冷却反应物至室温且浓缩以移除二噁烷，用EtOAc/H2O稀释，再用EtOAc萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到350mg(50％)呈略带棕色的泡沫状的138A。MS(ESI)m/z:345.2(M+H)+。
138B.根据以下中所述的程序制备实施例138：步骤88D，通过用138A替代88C；接着进行步骤88E，通过用丁-3-烯酸替代戊烯酸；88G，通过用2.2当量pTsOH替代1.1当量pTsOH；2G；3C；和1G。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.49(1H,s),8.82(1H,d,J＝5.5Hz),8.75(1H,d,J＝5.5Hz),8.62(1H,s),7.98(1H,d,J＝2.2Hz),7.87-7.95(2H,m),7.74(1H,dd,J＝5.5,2.2Hz),7.66(1H,dd,J＝8.8,2.2Hz),7.56(1H,d,J＝8.8Hz),7.08(1H,d,J＝15.4Hz),6.81(1H,d,J＝15.4Hz),5.12(1H,dd,J＝11.0,5.5Hz),2.47-2.59(1H,m),2.04-2.18(1H,m),1.53-2.01(5H,m),1.29-1.49(1H,m),0.63(1H,无)。MS(ESI)m/z:515.5(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.17min(方法B)。
实施例144.
(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-N-((S)-9-氧代-6,8,16-三氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-14-基)-丙烯酰胺，2TFA盐
Figure BDA0001512299110002411
根据以下中所述的程序制备实施例144：步骤138A，通过用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯替代4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯；接着进行步骤88D；88E，通过用丁-3-烯酸替代戊烯酸；88G，通过用2.2当量pTsOH替代1.1当量pTsOH；2G；3C；和1G。MS(ESI)m/z:515.2(M+H)+。
实施例145
{(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-11,12-二羟基-9-氧代-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐，非对映异构体C
Figure BDA0001512299110002421
根据以下中所述的程序制备实施例145：步骤1F，通过用137B替代1D；接着进行步骤1G。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.51(s,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.69(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.56-7.62(m,2H),7.43-7.50(m,2H),7.38(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.13(d,J＝15.4Hz,1H),6.76(d,J＝15.4Hz,1H),5.10(dd,J＝10.4,6.6Hz,1H),3.91-3.97(m,1H),3.75(s,3H),3.01(m,1H),2.63(dd,J＝11.6,3.3Hz,1H),2.42-2.58(m,2H),2.02-2.12(m,1H)。MS(ESI)m/z:608.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.21min(方法B)。
实施例152.
{(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-12-羟基-9-氧代-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110002422
152A.[(S)-11-羟基-5-甲氧基羰基氨基-9-氧代-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯：在0℃下，向10E/10F(56mg，0.098mmol)于THF(1mL)中的溶液中逐滴添加硼烷四氢呋喃络合物(0.294mL，0.294mmol)。添加后，移除冰水浴，且使反应物升温至室温。2小时后，再冷却反应混合物至0℃，且添加乙酸钠水溶液(0.653mL，1.959mmol)。逐滴添加过氧化氢(0.300mL，2.94mmol)。添加后，使反应物升温至室温，且在室温下搅拌2小时。用EtOAc萃取反应物两次。合并的EtOAc层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤出固体，浓缩。通过反相色谱纯化，得到152A(3.8mg，淡黄色固体)、152B(3mg，淡黄色固体)和152C(7.8mg，淡黄色固体)。
152A:MS(ESI)m/z:590.4(M+H)+。分析型HPLC(方法B)：RT＝6.09min。
152B:MS(ESI)m/z:590.4(M+H)+。分析型HPLC(方法B)：RT＝6.17min。
152C:MS(ESI)m/z:590.4(M+H)+。分析型HPLC(方法B)：RT＝6.44min。
152D.根据以下中所述的程序制备实施例152：步骤1F，通过用152A替代1D；接着进行步骤1G。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm9.50(s,1H),7.93-8.00(m,1H),7.67(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.55-7.60(m,2H),7.46-7.52(m,1H),7.42-7.46(m,1H),7.41(s,1H),7.18(d,J＝15.7Hz,1H),6.72(d,J＝15.4Hz,1H),5.11-5.18(m,1H),3.75(s,3H),3.19-3.27(m,1H),2.42-2.49(m,2H),2.16-2.24(m,2H),1.86-1.95(m,1H),1.21-1.34(m,1H)。MS(ESI)m/z:592.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝3.76min(方法B)。
实施例153.
(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-N-((S)-5-氟-9-氧代-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基)-丙烯酰胺，1TFA盐
Figure BDA0001512299110002431
153A.((E)-(S)-5-氟-9-氧代-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基)-氨基甲酸叔丁酯：根据关于化合物88D、88E(用丁-3-烯酸替代戊烯酸)和88G所述的程序，通过分裂叔丁基亚磺酰胺和引入Boc保护基，与3-丁烯酸偶合且接着进行所得二烯的RCM，从132B制备该化合物。MS(ESI)m/z:398.3(M+H)+。
153B.根据关于化合物2G、3C和1G所述的程序，通过氢化，脱除Boc保护基且与中间体1偶合，从153A制备实施例153。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.85(1H,s)9.84(1H,s)8.74(1H,d,J＝6.60Hz)8.71(1H,d,J＝5.23Hz)7.93(1H,d,J＝2.20Hz)7.70-7.77(2H,m)7.62-7.68(2H,m)7.53(1H,d,J＝4.40Hz)7.31(1H,td,J＝8.46,2.61Hz)7.11(1H,dd,J＝9.77,2.61Hz)6.93-6.99(1H,m)6.81-6.86(1H,m)4.99-5.06(1H,m)2.35(1H,dd,J＝10.32,6.74Hz)1.85-1.93(1H,m)1.73-1.81(1H,m)1.61-1.73(2H,m)1.48(1H,ddd,J＝11.14,6.74,4.40Hz)1.21(1H,dd,J＝6.33,4.40Hz)0.51-0.62(1H,m)。MS(ESI)m/z:532.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.90min。
实施例154.
{(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-三氟甲基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110002441
154A.{4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-3-[2,2,2-三氟-乙-(E)-亚基氨基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：向10C(0.805g，1.514mmol)于DCM(30.3mL)中的溶液中添加1-乙氧基-2,2,2-三氟乙醇(0.436g，3.03mmol)、
Figure BDA0001512299110002442
分子筛(5g，1.514mmol)和对甲苯磺酸单水合物(0.014g，0.076mmol)。使反应物升温至40℃。2天后，添加另外的1-乙氧基-2,2,2-三氟乙醇(0.436g，3.03mmol)。12天后，经由0.45微米GMF过滤器过滤反应物，且用DCM冲洗滤饼。浓缩滤液，随后添加甲苯(3mL)，随后浓缩。再重复该过程一次，得到呈棕色油状且呈非对映异构体的混合物形式的154A(0.926g，产率100％)。MS(ESI)m/z:612.6(M+H)+。其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
154B.[4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-3-(1-三氟甲基-丁-3-烯基氨基)-苯基]-氨基甲酸甲酯：向154A(0.926g，1.514mmol)于THF(30mL)中的冷(0℃)溶液中添加溴化烯丙基镁(1M于Et2O中，5.00mL，5.00mmol)。30分钟后，使反应物升温至室温。1.5小时后，用饱和NH4Cl猝灭反应。随后用EtOAc稀释反应混合物，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到呈黄色固体状且呈非对映异构体的混合物形式的154B(0.49g，产率49.5％)。MS(ESI)m/z:654.5(M+H)+。
154C.[(9R,14S)-14-叔丁氧基羰基氨基-9-三氟甲基-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]-氨基甲酸甲酯，2TFA盐(非对映异构体A)；和154D.[(9S,14S)-14-叔丁氧基羰基氨基-9-三氟甲基-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]-氨基甲酸甲酯，2TFA盐(非对映异构体B)。根据步骤2E/2F中所述的程序，通过用154B替代2D，制备环闭合复分解产物(E-烯烃和Z-烯烃异构体的混合物以及α胺的非对映异构体)。向环闭合复分解产物(1.01g，1.614mmol)于EtOAc(32.3mL)中的溶液中添加TFA(0.249mL，3.23mmol)和10％钯/碳(0.172g，0.161mmol)。用氢气给反应容器加压至55psi。3天后，停止反应且经由0.45μm GMF过滤反应物，且用MeOH冲洗催化剂。浓缩滤液。通过反相色谱纯化，得到0.074g(5.4％)154C(非对映异构体A)和0.410g(30％)154D(非对映异构体B)。MS(ESI)m/z:628.4(M+H)+。或者，可用氧化铂替代钯/碳催化剂。
154E.((9R,14S)-14-氨基-9-三氟甲基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基)-氨基甲酸甲酯：使含有154D(非对映异构体B)(0.0590g，0.069mmol)和2-氨基-3-巯基丙酸(0.042g，0.345mmol)在处于二噁烷中的4MHCl(1.551mL，6.20mmol)中的轻微混浊混合物的具有特氟龙涂布的螺旋盖的高压小瓶升温至75℃。随时间形成白色沉淀物。1.5小时后，停止反应且浓缩，得到固体。将固体溶解于饱和NaHCO3中，随后用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈淡黄色泡沫状的154E。MS(ESI)m/z:398.1(M+H)+。
154F.根据15D中所述的程序，通过用154E替代15C，制备实施例154。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.50(s,1H),7.94(d,J＝2.2Hz,1H),7.66(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.34(s,1H),7.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.06-7.14(m,2H),6.76(d,J＝15.4Hz,1H),5.13(t,J＝7.1Hz,1H),3.73(s,3H),2.93-3.01(m,1H),2.34-2.43(m,1H),1.95-2.04(m,1H),1.62-1.75(m,2H),1.48-1.59(m,2H),1.35-1.46(m,1H),0.48-0.59(m,1H)。19F NMR(470MHz,CD3OD)δppm-75.22。MS(ESI)m/z:630.4(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.13min。
或者，可根据以下程序将10C与1-乙氧基-2,2,2-三氟乙醇缩合，得到154G，而非亚胺(154A)。化合物154G可在步骤154B中替代154A。
154G.[4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-3-(1-乙氧基-2,2,2-三氟-乙基氨基)-苯基]-氨基甲酸甲酯：向10C(2.0g，3.76mmol)于EtOH(7.52mL)中的暗黄色澄清溶液中添加1-乙氧基-2,2,2-三氟乙醇(1.734ml，15.05mmol)。在微波中在120℃下加热反应物3小时。冷却反应物至室温，随后浓缩反应物。通过正相色谱纯化，得到1.75g(66％)呈橙色泡沫状且呈非对映异构体的混合物形式的154A。MS(ESI)m/z:658.4(M+H)+。
实施例155.
{(9S,14S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-三氟甲基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110002461
155A.(9S,14S)-14-氨基-9-三氟甲基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基)-氨基甲酸甲酯。根据154E中所述的程序，通过用154C(非对映异构体A)替代154D，制备化合物155A。MS(ESI)m/z:398.1(M+H)+。
155B.根据15D中所述的程序，通过用155A替代15C，制备实施例155。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.51(s,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.39(s,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.09-7.18(m,2H),6.76(d,J＝15.4Hz,1H),5.24(dd,J＝11.0,7.1Hz,1H),3.75(s,3H),2.90-2.99(m,1H),2.24-2.37(m,1H),1.97-2.08(m,1H),1.67-1.84(m,2H),1.43-1.63(m,3H),0.30-0.42(m,1H)。19F NMR(470MHz,CD3OD)δppm-74.66。MS(ESI)m/z:630.4(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.29min。
实施例156.
{(S)-17-氯-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110002471
根据实施例7中所述的程序，通过用实施例11替代实施例6，合成
实施例156。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.54(s,1H),8.02(d,J＝2.5Hz,1H),7.91(br.s.,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.26(d,J＝15.7Hz,1H),6.81(d,J＝15.7Hz,1H),5.20(dd,J＝11.0,6.3Hz,1H),3.72(s,3H),3.18-3.25(m,1H),2.92-3.00(m,1H),1.97-2.19(m,3H),1.82-1.90(m,1H),1.62-1.72(m,2H),1.33-1.43(m,1H),0.76-0.87(m,1H)。MS(ESI)m/z:596.5(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.01min。
实施例159.
{(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-氧代-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基甲基}-氨基甲酸甲酯，TFA盐
Figure BDA0001512299110002481
159A.3-氨基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-苯甲腈：根据关于中间体12所述的程序，通过用3-氨基-4-溴苯甲腈替代2-溴-5-硝基苯胺，制备该化合物。MS(ESI)m/z:163.1(M+H)+。
159B.((E)-(S)-5-氰基-9-氧代-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基)-氨基甲酸叔丁酯：根据关于化合物88C、88D、88E(用3-丁烯酸替代4-戊烯酸)和88G所述的程序，通过与88B进行Suzuki偶合，分裂叔丁基亚磺酰胺和引入Boc保护基，与3-丁烯酸偶合且接着进行所得二烯的RCM，从159A分四个步骤制备该化合物。MS(ESI)m/z:405.2(M+H)+。
159C.((S)-5-氨基甲基-9-氧代-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基)-氨基甲酸叔丁酯：将155B(0.023g，0.057mmol)溶解于MeOH(2.0mL)中，且在氩气下转移至含有10％Pd/C于1-2mL MeOH中的悬浮液的烧瓶中。将混合物抽真空且用Ar回填3次，随后在1atm氢气下搅拌3天。催化剂通过经由
Figure BDA0001512299110002482
过滤而移除且用MeOH洗涤；浓缩滤液，得到155C(0.023g，99％)，MS(ESI)m/z 411.3(M+H)+。
159D.[(S)-5-(甲氧基羰基氨基-甲基)-9-氧代-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯：将155C(0.023g，0.056mmol)溶解于CH2Cl2(0.5mL)中，且添加TEA(0.016mL，0.112mmol)。在Ar下在冰/盐水浴中搅拌该混合物。向冷混合物中逐滴添加氯甲酸甲酯(4.56μL，0.059mmol)。经2小时，随着冰浴熔融，使反应物逐渐达到室温。反应用水猝灭且用EtOAc稀释。有机层随后用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经无水MgSO4简略干燥，过滤并蒸发，得到呈浅黄色玻璃状的159D(0.017g，64.8％)。MS(ESI)m/z:469.3(M+H)+。
159E.根据关于步骤3C和1G所述的程序，从159D通过脱除Boc保护基且与中间体1偶合，制备实施例159。1H NMR(500MHz,MeOD)δppm 9.48(1H,s)8.71(1H,d,J＝5.78Hz)7.97(2H,d,J＝1.93Hz)7.77(1H,dd,J＝5.64,1.51Hz)7.62-7.69(2H,m)7.57(1H,d,J＝8.53Hz)7.42(1H,d,J＝7.98Hz)7.23(1H,s)7.10(1H,d,J＝15.68Hz)6.79(1H,d,J＝15.68Hz)5.11(1H,dd,J＝10.87,5.64Hz)4.36(2H,s)3.67(3H,s)2.46-2.53(1H,m)2.07-2.18(1H,m)1.83-2.00(2H,m)1.70-1.81(1H,m)1.60-1.70(1H,m)1.35-1.44(1H,m)0.70-0.81(1H,m)。MS(ESI)m/z:601.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.54min。
实施例160.
{(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-11-羟基-9-氧代-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110002491
根据以下中所述的程序制备实施例160：步骤1F，通过用152B替代1D；接着进行步骤1G。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.49(s,1H),7.91-8.01(m,1H),7.65-7.72(m,1H),7.55-7.63(m,2H),7.43-7.52(m,2H),7.34-7.43(m,1H),7.15(d,J＝15.7Hz,1H),6.73(d,J＝15.7Hz,1H),5.08-5.19(m,1H),3.85-3.95(m,1H),3.76(s,3H),2.68-2.76(m,1H),2.40-2.54(m,1H),2.12-2.23(m,1H),1.93-2.06(m,1H),1.39-1.51(m,1H),1.21-1.34(m,1H)。MS(ESI)m/z:592.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝3.86min(方法B)。
实施例161.
{(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-11-羟基-9-氧代-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110002501
根据以下中所述的程序制备实施例161：步骤1F，通过用152C替代1D；接着进行步骤1G。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.52(s,1H),7.92-8.04(m,1H),7.64-7.72(m,1H),7.56-7.63(m,2H),7.50-7.56(m,1H),7.41-7.49(m,2H),7.17(d,J＝15.4Hz,1H),6.77(d,J＝15.4Hz,1H),5.26-5.38(m,1H),3.76(s,3H),3.63-3.72(m,1H),2.51-2.64(m,1H),2.30-2.44(m,2H),1.95-2.05(m,1H),1.65-1.78(m,1H),1.30-1.47(m,1H)。MS(ESI)m/z:592.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝3.69min(方法B)。
实施例167.
{(E)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-17-甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,11,15,17-七烯-5-基}-氨基甲酸甲酯
Figure BDA0001512299110002502
167A.(S)-4-叔丁氧基羰基氨基-3-氧代-庚-6-烯酸乙酯.在室温下，向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酸(5.0g，23.23mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加碳二亚胺(4.52g，27.9mmol)。在氩气下在室温下搅拌反应物5小时。在0℃下，向含有3-乙氧基-3-氧代丙酸(4.60g，34.8mmol)于THF(40mL)中的溶液的另一烧瓶中逐滴添加氯化异丙基镁(34.8mL，69.7mmol)。添加后，将反应物在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌30分钟，随后在48℃下搅拌30分钟。冷却反应物至室温，且转移至在第一烧瓶中制备的冷溶液(0℃)中，得到乳状悬浮液。在室温下搅拌反应物过夜。在0℃下将反应混合物缓慢倾入1.0NHCl(200ml)中，且放出气体。用EtOAc萃取反应混合物，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到无色澄清油。通过正相色谱纯化粗产物，得到呈白色固体状的167A(5.36g，产率81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.61-5.78(1H,m),5.17(1H,d,J＝3.26Hz),5.13(2H,d,J＝2.26Hz),4.32-4.50(1H,m),4.20(2H,q,J＝7.28Hz),3.47-3.64(2H,m),2.52-2.70(1H,m),2.35-2.52(1H,m),1.44(9H,s),1.28(3H,t,J＝7.15Hz)。MS(ESI)m/z:308.1(M+Na)+。
167B.[1-(6-羟基-2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯.在室温下，向乙脒盐酸盐(acetimidamide HCl salt)(0.928g，9.81mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加甲醇钠溶液(25％wt/wt，4.49mL，19.63mmol)和167A(2.0g，7.01mmol)溶解于MeOH(15mL)中的溶液。在氩气下在室温下搅拌反应物3小时。用1.0N HCl中和反应物。移除大部分溶剂。用氯仿萃取反应混合物。有机相用盐水洗涤且经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化粗产物，得到呈白色固体状的167B(1.82g，产率93％)。MS(ESI)m/z:280.1(M+H)+。
167C.[1-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯.在室温下，向含有167B(1.82g，6.52mmol)的烧瓶中添加POCl3(12.15mL，130mmol)。在氩气下在50℃下搅拌悬浮液，且悬浮液变成浅棕色澄清溶液。2小时后，在减压下移除过量POCl3，且与甲苯共蒸发残余物两次，得到深色焦油。在0℃下，将该中间体溶解于乙腈(30mL)中，向其中添加Na2CO3(3.46g，32.6mmol)和BOC2O(1.817mL，7.82mmol)。在氩气下在0℃下搅拌反应物1.5小时。反应混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化粗产物，得到呈浅黄色固体状的167C(0.65g，产率34％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.30(1H,s),5.70-5.88(1H,m,J＝17.13,10.16,6.93,6.93Hz),5.02-5.15(2H,m),4.63(1H,dd,J＝8.28,5.27Hz),2.64(3H,s),2.54-2.62(1H,m),2.36-2.49(1H,m),1.43(9H,s)。MS(ESI)m/z:298.1(M+H)+。
167D.{3-丁-3-烯酰基氨基-4-[6-(1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-2-甲基-嘧啶-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：根据以下中所述的程序制备该化合物：步骤88C，通过用167C替代88B；接着进行步骤88E；和88F。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.23(1H,s),7.63-7.72(2H,m),7.40(1H,s),5.92-6.07(1H,m,J＝17.07,10.10,7.00,7.00Hz),5.61-5.72(1H,m),5.19-5.30(2H,m),5.08(2H,d,J＝12.05Hz),4.62-4.78(1H,m),3.75(3H,s),3.18(2H,d,J＝7.03Hz),2.73(3H,s),2.45-2.64(2H,m),1.40(9H,br.s.)。MS(ESI)m/z:496.1(M+H)+。
167E.((E)-5-甲氧基羰基氨基-17-甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,11,15,17-七烯-14-基)-氨基甲酸叔丁酯.在室温下，用氩气净化167D(25mg，0.050mmol)于DCM(100mL)中的溶液，随后添加在二噁烷中的4M HCl(0.1mL，0.400mmol)。加热溶液至回流，随后添加Grubbs(II)催化剂(17.13mg，0.020mmol)。在氩气下在回流下搅拌反应物4小时。冷却反应物至室温，且移除溶剂。通过反相色谱纯化，得到呈深棕色固体状的167E(5.1mg，产率22％)。MS(ESI)m/z:468.0(M+H)+。
167F.根据以下中所述的程序制备实施例167：步骤3C，通过用167E替代3B；接着进行步骤1G。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm9.55(1H,s),9.50(1H,s),8.01(1H,d,J＝2.26Hz),7.66(1H,dd,J＝8.53,2.26Hz),7.59-7.63(2H,m),7.56(1H,d,J＝8.53Hz),7.48(1H,dd,J＝8.66,2.13Hz),7.11(1H,d,J＝15.56Hz),6.96(1H,s),6.89(1H,d,J＝15.56Hz),5.74-5.85(1H,m),4.96-5.03(2H,m),3.76(3H,s),3.00(1H,dd,J＝11.80,9.29Hz),2.75-2.85(2H,m),2.74(3H,s),2.21-2.33(1H,m)。MS(ESI)m/z:600.1(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.383min。
实施例168.
Figure BDA0001512299110002521
168A.4-氨基-2-硝基苯甲酸甲酯：在搅拌下在氮气下在冰/盐水浴中冷却4-氨基-2-硝基苯甲酸(1.0g，5.49mmol)于MeOH(25mL)中的悬浮液，同时缓慢逐滴添加SOCl2(0.601mL，8.24mmol)。在回流下加热所得琥珀色溶液过夜。冷却反应物至室温且蒸发以移除MeOH。将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配，且用EtOAc再萃取水层2次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到呈黄橙色固体状的酯(0.95g，88％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d ppm 7.61(1H,d,J＝8.53Hz)6.83(1H,d,J＝2.20Hz)6.74(1H,dd,J＝8.67,2.34Hz)6.54(2H,s)3.72(3H,s)。
168B.4-(肼羰基)-3-硝基苯基氨基甲酸甲酯：将168A(0.94g，4.79mmol)悬浮于DCM(25mL)中，添加吡啶(0.775mL，9.58mmol)，且在搅拌下在氮气下于冰浴中冷却混合物。向冷混合物中逐滴添加氯甲酸甲酯(0.390mL，5.03mmol)。在冰浴中继续搅拌～30分钟，随后在室温下搅拌4小时。反应物用另外的DCM稀释，用1M HCl、水和盐水洗涤2次，随后经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到浅橙色固体。将所获得的固体(1.2g，4.72mmol)悬浮于乙醇(24ml)中，且添加肼(2.4ml，76mmol)。在回流下在氮气下，在搅拌下于80℃油浴中加热混合物过夜，随后冷却至室温且过滤。用EtOH和Et2O洗涤淡黄色固体，随后风干。蒸发滤液，且将残余物悬浮于EtOAc/H2O中。通过过滤收集所分离的固体，用EtOAc和Et2O洗涤，干燥并与初始固体合并。将粗酰肼悬浮于MeOH中且声波处理10-15，通过过滤移除不溶性固体且用MeOH洗涤。蒸发滤液，得到呈亮黄色固体状的产物168B(0.363g，30.2％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d ppm 10.28(1H,s)9.60-9.71(1H,m)8.13(1H,d,J＝1.93Hz)7.71(1H,dd,J＝8.39,2.06Hz)7.51(1H,d,J＝8.53Hz)4.45(2H,d,J＝4.13Hz)3.72(3H,s)。
168C.{4-[5-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-硝基-苯基}-氨基甲酸甲酯：将168B(0.3g，0.393mmol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酸(0.085g，0.393mmol)溶解于15mLrbf中的DMF(2mL)中，且添加TEA(0.274mL，1.967mmol)。在氮气下在室温下搅拌混合物，同时逐滴添加丙烷膦酸酐(T3P)，50％于EtOAc中(0.293mL，0.983mmol)。给烧瓶配备回流冷凝器，且于80℃油浴中搅拌所得混合物5小时。将反应混合物倾入冰水中，且用EtOAc萃取3次。合并的萃取物用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到呈浅黄色固体状的{4-[N'-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-戊-4-烯酰基)-肼基羰基]-3-硝基-苯基}-氨基甲酸甲酯(0.46g，86％)，其不经进一步纯化即使用。在氩气下将固体(0.46g，1.019mmol)溶解于无水THF(20mL)中，且将溶液转移至75mL压力烧瓶中。添加Burgess试剂(1.33g，5.58mmol)，用减压盖密封烧瓶，随后在爆炸屏蔽后面于75℃油浴中加热2小时，随后在室温下静置过夜。在旋转蒸发器上蒸发反应混合物。通过正相色谱纯化残余物，得到呈浅黄色泡沫状的168C(0.315g，71.3％)。MS(ESI)m/z:434.3(M+H)+378.3(M+H-tBu)+。
168D.{3-氨基-4-[5-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：将168C(0.315g，0.727mmol)溶解于乙醇(4.5mL)中，且添加铁粉(0.812g，14.54mmol)。在室温下搅拌混合物1-2分钟，随后添加0.1M HCl(3.63mL，0.363mmol)，且在氮气下在搅拌下在50℃油浴中加热反应物1.5小时。冷却反应物至室温，且经由
Figure BDA0001512299110002541
垫过滤，且固体用水、EtOH和EtOAc洗涤并随后舍弃。蒸发滤液，且剩余水溶液用NaHCO3稀释至pH 8，随后用EtOAc萃取3次。合并的萃取物用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且过滤。蒸发溶剂，得到呈结晶固体状的168D(0.257g，88％)。MS(ESI)m/z:404.3(M+H)+348.3(M+H-tBu)+。
168E.-[5-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-戊-4-烯酰基氨基-苯基}-氨基甲酸甲酯：将168D(0.275g，0.682mmol)溶解于DCM(3.5mL)中，且添加吡啶(0.110mL，1.363mmol)。在冰/盐水浴中冷却溶液至～0℃，随后逐滴添加4-戊烯酰氯(0.075mL，0.682mmol)。在0-5℃下搅拌所得混合物1小时，随后使其升温至室温。在室温下再过2小时后，用EtOAc稀释反应物且用水、1M HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，随后经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过正相色谱纯化粗产物，得到呈白色固体状的168E(0.276g，83％)。MS(ESI)m/z:486.3(M+H)+430.3(M+H-tBu)+。
168F.((E)-(S)-15-叔丁氧基羰基氨基-9-氧代-19-氧杂-8,17,18-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16-六烯-5-基)-氨基甲酸甲酯：在配备有隔板、回流冷凝器和氩气入口的1L火焰干燥的三颈烧瓶中，将168E(0.15g，0.309mmol)溶解于DCE(500mL)中。通过使Ar鼓泡穿过溶液30分钟，使溶液脱气。在氩气下称量Grubbs(II)(0.094g，0.111mmol)催化剂，且溶解于5mL脱气的DCE中，且经5-10分钟，向上述溶液中逐滴添加该深红色溶液。于75℃油浴中加热所得混合物～2小时。冷却反应物至室温且在旋转蒸发器上移除溶剂。将残余物回置于DCM中，且添加0.375g三(羟基甲基)膦和0.78mL TEA。搅拌混合物10分钟，随后添加水，且继续剧烈搅拌15分钟。分离各相，且有机层用盐水洗涤，且经无水Na2SO4干燥。通过硅胶色谱纯化粗产物混合物，得到作为主要产物的反式异构体168F(27mg，19.1％)。MS(ESI)m/z:458.3(M+H)+402.1(M+H-tBu)+。
168G：根据关于化合物3C和1G所述的程序，通过移除Boc保护基并与中间体1偶合，从168F制备实施例168。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.04(1H,s)9.91(1H,s)9.84(1H,s)9.04(1H,d,J＝7.33Hz)7.96(1H,d,J＝1.77Hz)7.64-7.81(3H,m)7.52(1H,s)7.41(1H,dd,J＝8.46,1.64Hz)6.91(1H,d,J＝16.00Hz)6.81(1H,d,J＝16.00Hz)5.43-5.63(2H,m)5.11-5.22(1H,m)3.70(3H,s)2.57-2.70(1H,m)2.35-2.47(3H,m)2.15-2.27(2H,m)。MS(ESI)m/z:590.2(M+H)+。分析型HPLC RT＝5.80min。
除非另外说明，否则以下表中所列的化合物可由有机合成领域的技术人员利用实施例1-168中所述的程序制备。
通过利用步骤15D中所述的偶合条件使10H与适当取代的羧酸衍生物(R-CO2H)偶合，制备实施例I-1至I-17(表I-1)。在实施例I-4、I-12和I-15的情况下，需要如步骤3C中所述的额外的脱除Boc保护基的步骤。通过利用步骤15D中所述的偶合条件使10H与适当取代的羧酸衍生物(R-CO2H)偶合，接着如实施例7中所述氯化，制备实施例I-18。
实施例I-20.
{(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-17-氟-9-氧代-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐
Figure BDA0001512299110002551
I-20A.((S)-14-叔丁氧基羰基氨基-9-氧代-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基)-氨基甲酸甲酯：向10H(74.1mg，0.178mmol)于THF(4mL)和水(2mL)中的棕色溶液中添加碳酸钾(98mg，0.712mmol)和随后二碳酸二叔丁酯(0.062mL，0.267mmol)。在室温下搅拌反应物12小时。向溶液中添加NH4Cl水溶液(10mL)和100μl饱和NH4OH以猝灭反应。随后用EtOAc(30mL×2)萃取反应混合物。有机溶液经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到油状混合物，其经正相柱色谱(EtOAc/Hex)纯化，得到40mg(0.090mmol，产率50.7％)呈浅棕色油状的I-20A。MS(ESI)m/z:444.2(M+1)+。
I-20B.((S)-14-氨基-17-氟-9-氧代-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基)-氨基甲酸甲酯：分别以一份向I-20A(40mg，0.090mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加碳酸钠(12.43mg，0.117mmol)和1-氟-4-羟基-1,4-重氮双环[2,2,2]辛烷双(四氟硼酸盐)(50％于氧化铝中)(62.9mg，0.090mmol)，且在室温下搅拌所得溶液2小时。用MeOH稀释反应混合物，且通过反相色谱纯化，得到((S)-14-叔丁氧基羰基氨基-17-氟-9-氧代-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基)-氨基甲酸甲酯和((S)-14-氨基-17-氟-9-氧代-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基)-氨基甲酸甲酯。将混合物溶解于4N HCl二噁烷(10mL)中，且在50℃下搅拌过夜。浓缩溶液，得到11mgI-20B(34％)。
I-20C.根据步骤1G中所述的程序，通过用I-20B替代1F，制备实施例I-20。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.40-9.59(m,1H),7.88-8.10(m,1H),7.62-7.85(m,1H),7.53-7.62(m,1H),7.31-7.52(m,2H),7.07-7.22(m,1H),6.71-6.94(m,1H),4.92-5.03(m,1H),2.36-2.50(m,1H),1.94-2.30(m,2H),1.75(br.s.,2H),1.45(br.s.,2H),0.99(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z:594.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.79min。
实施例I-22.
N-[(14S)-14-[(2E)-3-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]丙-2-烯酰氨基]-17-甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2(7),3,5,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐
Figure BDA0001512299110002571
I-22A.N-[(14S)-17-溴-5-[(甲氧基羰基)氨基]-9-氧代-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2(7),3,5,15(18)-五烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯：向10G(0.53g，0.924mmol)于CHCl3(10mL)中的冷(<0℃)溶液中添加NBS(0.164g，0.924mmol)。在氩气下在0℃下搅拌反应物30分钟。移除溶剂。通过正相色谱纯化粗产物，得到呈固体状的I-22A(0.58g，96％)。MS(ESI)m/z:652.2(M+H)+和654.2(M+2+H)+。
I-22B.N-[(14S)-5-[(甲氧基羰基)氨基]-17-甲基-9-氧代-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2(7),3,5,15(18)-五烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯：在室温下，向I-22A(0.53g，0.812mmol)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加Na2CO3(0.430g，4.06mmol)、甲基硼酸(0.097g，1.624mmol)和双(三-叔丁基膦)钯(0)(0.042g，0.081mmol)。用氩气净化反应混合物，随后在氩气下在80℃下搅拌反应物5小时。冷却反应物至室温。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。为了移除脱Br副产物以便更好地纯化，根据I-22A中所述的程序，使其转化回溴咪唑起始材料。通过反相色谱纯化粗产物，得到I-22B(44mg，产率10％)。MS(ESI)m/z:588.4(M+H)+。
I-22C.根据以下中所述的程序制备实施例I-22：10H，通过用I-22B替代10G；接着进行步骤1G。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 9.57(1H,s,br),9.50(1H,s),7.96(1H,d,J＝2.01Hz),7.68(1H,dd,J＝8.53,2.26Hz),7.55-7.61(2H,m),7.39-7.47(2H,m),7.14(1H,d,J＝15.56Hz),6.73(1H,d,J＝15.81Hz),5.03(1H,dd,J＝10.16,6.40Hz),3.76(3H,s),2.37-2.48(1H,m),2.31(3H,s),2.15-2.28(1H,m),2.00-2.12(1H,m),1.84-1.97(1H,m),1.41-1.66(3H,m),0.96-1.18(1H,m)。MS(ESI)m/z:590.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.38min。
表I-1：实施例I-1至I-23
Figure BDA0001512299110002581
Figure BDA0001512299110002582
/>
Figure BDA0001512299110002591
/>
Figure BDA0001512299110002601
根据实施例116和118中所述的程序，通过用3-甲基丁-3-烯酸替代2-甲基丁-3-烯酸，制备实施例I-24和I-25(表I-2)。
表I-2：实施例I-24和I-25
Figure BDA0001512299110002602
Figure BDA0001512299110002603
根据实施例116和118中所述的一般程序，制备实施例I-26至I-34(表I-3)。如实施例116C中所述通过用2-羟基丁-3-烯酸甲酯替代2-甲基丁-3-烯酸苯甲酯，接着进行116D，额外步骤为利用DAST用氟基替换羟基；接着进行步骤116E；116F；和116I，制备实施例I-26和I-27。如实施例116C中所述通过用2-甲氧基丁-3-烯酸甲酯替代2-甲基丁-3-烯酸苯甲酯，制备实施例I-30和I-31。如实施例116C中所述通过用2-乙基丁-3-烯酸苯甲酯或2-异丙基丁-3-烯酸苯甲酯替代2-甲基丁-3-烯酸苯甲酯，制备实施例I-28、I-29和I-33。如实施例116C中所述通过用2-羟基丁-3-烯酸甲酯替代2-甲基丁-3-烯酸苯甲酯；接着进行116D；额外步骤为利用戴斯-马丁试剂(Dess-Martin's reagent)将羟基氧化成酮接着用DAST氟化；接着进行步骤116E；116F；和116I，制备实施例I-32。如实施例7中所述，通过对实施例116G、116H、I-33和I-34进行氯化，制备实施例I35-I38。通过利用步骤15D中所述的偶合条件使大环核心与适当取代的羧酸衍生物(R-CO2H)偶合，制备实施例I-39至I-59。通过利用步骤15D中所述的偶合条件使大环核心与适当取代的羧酸衍生物(R-CO2H)偶合，接着进行如实施例7所述的氯化，制备实施例I-40、I-44、I-49至I-51、I-54、I-55、I-57、I-59。
表I-3：实施例I-26至I-59
Figure BDA0001512299110002611
Figure BDA0001512299110002612
/>
Figure BDA0001512299110002621
/>
Figure BDA0001512299110002631
/>
Figure BDA0001512299110002641
根据实施例7中所述的程序，通过用实施例154替代实施例6，制备实施例I-60。
实施例I-61.
{(9S,14S)-17-氯-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-三氟甲基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110002651
I-61A和I-61AA.[(9S,14S)-17-氯-5-甲氧基羰基氨基-9-三氟甲基-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯，2TFA盐(I-61A)，和[(9S,14S)-4,17-二氯-5-甲氧基羰基氨基-9-三氟甲基-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯，2TFA盐(I-61AA)：向154C(非对映异构体A)(0.124g，0.145mmol)于乙腈(1mL)/氯仿(1.000mL)中的溶液中添加NCS(0.029g，0.217mmol)和DIPEA(0.076mL，0.435mmol)。在室温下搅拌反应混合物44小时。添加另外的NCS(0.029g，0.217mmol)。再过2.5小时后，浓缩反应混合物。通过反相色谱纯化，得到0.024g(18.6％)呈黄色固体状的I-61A和0.010g(7.5％)呈白色固体状的I-61AA。对于I-61A：MS(ESI)m/z:662.4(M+H)+。对于I-61AA：MS(ESI)m/z:696.3(M+H)+。
I-61B.((9S,14S)-14-氨基-17-氯-9-三氟甲基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基)-氨基甲酸甲酯，3TFA盐：向I-61A(0.032g，0.036mmol)于MeOH(0.5mL)中的溶液中添加5NHCl(0.5mL，2.5mmol)和甲氧基胺盐酸盐(水中25-30wt.％，0.055mL，0.180mmol)。使反应混合物升温至75℃维持1小时，随后使其冷却至室温。通过反相色谱纯化，得到呈白色固体状的I-61B(0.02g，71.9％)。MS(ESI)m/z:432.2(M+H)+。
I-61C.根据15D中所述的程序，通过用I-61B替代15C，制备实施例I-61。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.50(s,1H),7.98(d,J＝2.5Hz,1H),7.66(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.30-7.34(m,2H),7.12(d,J＝15.7Hz,1H),7.07(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.77(d,J＝15.7Hz,1H),5.14(dd,J＝10.6,7.0Hz,1H),3.74(s,3H),2.84-2.92(m,1H),2.13-2.22(m,J＝13.0,13.0,7.1,2.9Hz,1H),1.87-1.95(m,1H),1.63-1.81(m,2H),1.39-1.55(m,3H),0.44-0.55(m,1H)。19F NMR(471MHz,CD3OD)δ -74.96,-77.49。MS(ESI)m/z:664.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝8.89min。
通过利用步骤15D中所述的偶合条件使胺155A与适当取代的羧酸衍生物(R-CO2H)偶合，合成实施例I-62至I-64。在实施例I-62和I-63的情况下，需要如步骤3C中所述的额外的脱除Boc保护的步骤。
实施例I-67.
(9S,14S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-甲氧基羰基氨基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸乙酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110002661
I-67A.2-{2-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲氧基羰基氨基-苯基氨基}-戊-4-烯酸乙酯.向10C(4.50g，8.46mmol)和马来酸(0.982g，8.46mmol)于乙腈(33.9mL)中的黄棕色澄清溶液中添加2-氧代乙酸乙酯于甲苯中的50％溶液(2.52mL，12.69mmol)和随后烯丙基三丁基锡(4.72mL，15.23mmol)。剧烈搅拌所得橙色溶液。18小时后，用EtOAc稀释反应物，随后用1.0N NaOH(75mL×2)、盐水洗涤反应物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到橙色粘性油。通过正相色谱纯化，得到3.96g(76％)呈橙色泡沫状的I-67A。1H NMR指示为非对映异构体的约1:1混合物。MS(ESI)m/z:658.4(M+H)+。
I-67B.(9R,14S)-14-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸乙酯(非对映异构体A)，2TFA盐，和I-67C.(9S,14S)-14-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸乙酯(非对映异构体B)，2TFA盐。
根据以下中所述的程序制备化合物I-67B(非对映异构体A)和I-67C(非对映异构体B)：I-74C，通过用I-67A替代I-74B；接着进行步骤I-74D。通过反相色谱分离非对映异构体。MS(ESI)m/z:632.5(M+H)+。
I-67D.根据以下中所述的程序制备实施例I-67：154E，通过用I-67C(非对映异构体B)替代154D；接着进行步骤15D。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.50(s,1H),9.39(s,1H),7.94(d,J＝2.2Hz,1H),7.67(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.55-7.60(m,1H),7.51(s,1H),7.41(s,1H),7.28-7.35(m,J＝8.2Hz,1H),7.09-7.15(m,2H),6.77(d,J＝15.4Hz,1H),5.15(t,J＝6.6Hz,1H),3.96-4.12(m,2H),3.73(s,3H),3.09(d,J＝10.4Hz,1H),2.31-2.42(m,1H),1.94-2.07(m,1H),1.56-1.79(m,2H),1.44-1.55(m,3H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H),0.54-0.66(m,1H)。MS(ESI)m/z:634.3(M+H)+和636.2(M+2+H)+。分析型HPLC(方法D)：RT＝4.9min。
实施例I-68.
(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-甲氧基羰基氨基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸乙酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110002671
I-68A.(9R,14S)-14-氨基-5-甲氧基羰基氨基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02 ,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸乙酯：根据154E中所述的程序，通过用I-67B(非对映异构体A)替代154D，制备化合物I-68A。MS(ESI)m/z:632.5(M+H)+。
I-68B.根据15D中所述的程序，通过用I-68A替代15C，制备实施例I-68。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.51(s,1H),9.41(s,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.44(s,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.12-7.19(m,2H),6.77(dd,J＝15.4,2.2Hz,1H),5.20-5.30(m,1H),3.94-4.11(m,2H),3.74(s,3H),3.05(d,J＝10.4Hz,1H),2.22-2.37(m,1H),1.96-2.07(m,1H),1.72-1.93(m,2H),1.37-1.62(m,3H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H),0.30-0.43(m,1H)。MS(ESI)m/z:634.3(M+H)+和636.2(M+2+H)+。分析型HPLC(方法D)：RT＝5.2min。
根据15D中所述的程序，通过用I-68A替代15C且用中间体3A替代中间体2，制备实施例I-69。
表I-4：实施例I-60至I-69
Figure BDA0001512299110002681
Figure BDA0001512299110002682
/>
Figure BDA0001512299110002691
根据关于实施例I-67所述的程序，通过用适当取代的醛替代2-氧代乙酸乙酯，制备实施例I-72和I-73。
实施例I-74.
(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-甲氧基羰基氨基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110002692
I-74A.(R)-2-(2-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基氨基)丁-3-烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基氨基)戊-4-烯酸：向厚壁烧瓶中装入10B(5g，8.39mmol)、碘化铜(I)(0.160g，0.839mmol)、碳酸钾(2.90g，20.99mmol)、(R)-2-氨基戊-4-烯酸(1.160g，10.07mmol)和DMSO(16.8mL)。将烧瓶抽真空且用氩气回填三次，随后用特氟龙螺旋盖密封烧瓶。盖上反应物，加热至90℃维持18小时，随后冷却反应物至室温。用乙酸乙酯和水稀释反应混合物，且分离各层。用EtOAc(2×)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈黄色固体状的I-74A(5.5g，83％)。MS(ESI)m/z:630.4(M+H)+。该材料不经进一步纯化即进行下一步骤。
I-74B.(R)-2-{2-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲氧基羰基氨基-苯基氨基}-戊-4-烯酸甲酯：向I-74A(5.5g，6.99mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加K2CO3(0.966g，6.99mmol)和MeI(0.437mL，6.99mmol)。在室温下搅拌反应物24小时。将反应物在EtOAc和水之间分配，且分离各层。用EtOAc(1×)萃取水层。合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到呈棕色固体状的I-74B(2.36g，52.5％)。MS(ESI)m/z:644.5(M+H)+。
I-74C.(9R,14S)-14-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,11,15(18)-六烯-9-甲酸甲酯：在微波中在120℃下加热I-74B(0.4g，0.621mmol)、Grubbs(II)(0.211g，0.249mmol)于DCE(15.53ml)中的溶液20分钟。冷却反应物至室温。再重复相同反应8次。合并所有九个反应物，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到呈棕色固体状的I-74C(1.03g，30％)。MS(ESI)m/z:616.5(M+H)+。
I-74D.(9R,14S)-14-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯(非对映异构体A)，2TFA盐；和I-74E.(9S,14S)-14-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯(非对映异构体B)，2TFA盐：向I-74C(1.03g，1.673mmol)于EtOAc(15mL)/EtOH(5.00mL)中的溶液中添加TFA(0.258ml，3.35mmol)和10％钯/碳(0.178g，0.167mmol)。使氢气鼓泡穿过反应混合物持续5分钟。在氢气球下搅拌反应物4天。经由含有
Figure BDA0001512299110002701
的0.45μm GMF过滤反应物。用MeOH冲洗固体，且浓缩滤液。将残余物溶解于EtOAc中，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到呈黄色固体状的I-74D(0.3g，产率29.0％)。MS(ESI)m/z:618.4(M+H)+。还获得呈黄色固体状的I-74D和I-74E的混合物(0.55g)。通过反相色谱纯化该混合物，得到0.325g(23.0％)呈白色固体状的I-74D(非对映异构体A)和0.23g(16.3％)呈白色固体状的I-74E(非对映异构体B)。对于I-74D：MS(ESI)m/z:618.5(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.73(s,1H),7.37(d,J＝1.9Hz,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,1H),7.17(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.66(d,J＝10.5Hz,1H),5.53(d,J＝10.5Hz,1H),5.12(t,J＝9.1Hz,1H),3.65-3.77(m,5H),3.51(s,3H),3.03(d,J＝10.7Hz,1H),2.07-2.16(m,2H),1.68-1.81(m,2H),1.31-1.55(m,12H),0.90-1.04(m,2H),0.26-0.38(m,1H),0.01(s,9H)。[α]＝-6.9(c＝1.23,MeOH)。
对于I-74E：MS(ESI)m/z:618.4(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.71(s,1H),7.39(s,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.13-7.17(m,1H),5.85(d,J＝10.7Hz,1H),5.51(d,J＝11.0Hz,1H),5.13(t,J＝6.3Hz,1H),3.70-3.76(m,5H),3.52-3.57(m,3H),3.09(dd,J＝9.4,3.3Hz,1H),2.27-2.36(m,1H),1.91-2.00(m,1H),1.70-1.79(m,1H),1.31-1.69(m,13H),0.89-1.07(m,2H),0.43-0.54(m,1H),0.00(s,9H)。
I-74F.(9R,14S)-14-氨基-5-甲氧基羰基氨基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02 ,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯：根据154E中所述的程序，通过用I-74D(非对映异构体A)替代154D，制备化合物I-74F。MS(ESI)m/z:388.1(M+H)+。
I-74G.根据1G中所述的程序，通过用I-74F替代1F，制备实施例I-74。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.51(s,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.55-7.60(m,2H),7.41(d,J＝2.2Hz,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.12-7.21(m,2H),6.76(d,J＝15.4Hz,1H),5.25(dd,J＝11.0,7.1Hz,1H),3.75(s,3H),3.57(s,3H),3.07(d,J＝10.4Hz,1H),2.25-2.36(m,1H),1.97-2.06(m,1H),1.72-1.90(m,2H),1.38-1.62(m,3H),0.30-0.43(m,1H)。MS(ESI)m/z:620.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.66min。
根据实施例7中所述的程序，通过用实施例I-74替代实施例6且在室温下在乙腈中进行反应，制备实施例I-75。
实施例I-76.
(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-甲氧基羰基氨基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸，2TFA盐
Figure BDA0001512299110002721
I-76A.(9R,14S)-14-氨基-5-甲氧基羰基氨基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02 ,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸，3HCl盐：向I-74F(0.079g，0.204mmol)于MeOH(2.0mL)中的淡黄色澄清溶液中添加1N氢氧化钠(0.408ml，0.408mmol)。溶液在55℃下剧烈搅拌1.5小时，冷却至室温，用1.0N HCl(1mL)酸化且浓缩，得到呈灰白色固体状的I-76A(0.098g，0.187mmol，产率92％)。MS(ESI)m/z:374.1(M+H)+。该材料不经进一步纯化即进行下一步骤。
I-76B.根据1G中所述的程序，通过用I-76A替代1F，制备实施例I-76。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.51(s,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(s,1H),7.40(d,J＝1.9Hz,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,1H),7.21(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.16(d,J＝15.7Hz,1H),6.76(d,J＝15.7Hz,1H),5.26(dd,J＝11.0,7.2Hz,1H),3.74(s,3H),3.04(d,J＝10.2Hz,1H),2.26-2.35(m,J＝13.3,13.3,7.2,3.0Hz,1H),1.98-2.06(m,1H),1.73-1.94(m,2H),1.44-1.63(m,3H),0.35-0.46(m,1H)。MS(ESI)m/z:606.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.47min。
实施例I-77.
{(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-羟基甲基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110002722
I-77A.[(9R,14S)-14-叔丁氧基羰基氨基-9-羟基甲基-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]-氨基甲酸甲酯：向I-74D(0.22g，0.356mmol)于THF(5mL)中的冷(0℃)溶液中添加LAH(0.178ml，0.356mmol)(2M于THF中)。在0℃下搅拌反应物。1小时后，添加另外的LAH(0.05ml，0.1mmol)(2M于THF中)。再过1小时后，用1N HCl(水溶液，1mL)猝灭反应。反应物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到0.217g(103％)呈黄色固体状的I-77A。MS(ESI)m/z:590.5(M+H)+。该材料不经进一步纯化即进行下一步骤。
I-77B.根据以下中所述的程序制备实施例I-77：154E，通过用I-77A替代154D；接着进行步骤15D。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm9.51(s,1H),7.99(d,J＝2.2Hz,1H),7.65-7.71(m,2H),7.53-7.61(m,2H),7.49(s,1H),7.30(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.16(d,J＝15.7Hz,1H),6.77(d,J＝15.7Hz,1H),5.29(dd,J＝11.1,6.7Hz,1H),3.76(s,3H),3.52(dd,J＝11.6,4.7Hz,1H),3.39-3.43(m,1H),2.82-2.88(m,1H),2.16-2.26(m,J＝13.0,13.0,6.9,3.4Hz,1H),1.98-2.09(m,2H),1.86-1.94(m,1H),1.44-1.64(m,3H),0.58-0.69(m,1H)。MS(ESI)m/z:592.4(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.62min。
实施例I-78.
{(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-二甲基氨基甲酰基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110002731
I-78A.(9R,14S)-14-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸，2HCl盐：根据I-76A中所述的程序，通过用I-74D替代I-74F，制备化合物I-78A。MS(ESI)m/z:604.5(M+H)+。该材料不经进一步纯化即进行下一步骤。
I-78B.[(9R,14S)-9-二甲基氨基甲酰基-5-甲氧基羰基氨基-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯：向I-78A(0.088g，0.074mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加EDC(0.028g，0.148mmol)、HOBT(0.023g，0.148mmol)、二甲胺、HCl(7.26mg，0.089mmol)和TEA(0.041mL，0.297mmol)。在室温下搅拌反应物。18小时后，用EtOAc稀释反应物，随后用水、饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到0.047g(100％)呈棕色固体状的I-78B。MS(ESI)m/z:631.5(M+H)+。该材料不经进一步纯化即进行下一步骤。
I-78C.根据以下中所述的程序制备实施例I-78：154E，通过用I-78B替代154D；接着进行步骤1G。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.51(s,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.56-7.63(m,2H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.29(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.24(d,J＝1.4Hz,1H),7.16(d,J＝15.7Hz,1H),6.76(d,J＝15.7Hz,1H),5.27(dd,J＝11.3,7.2Hz,1H),3.75(s,3H),3.52(d,J＝10.7Hz,1H),2.80(s,3H),2.66(s,3H),2.26-2.36(m,1H),1.87-2.06(m,2H),1.68-1.77(m,1H),1.56-1.66(m,1H),1.43-1.54(m,1H),1.25-1.33(m,1H),0.32-0.43(m,1H)。MS(ESI)m/z:633.5(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.64min。
实施例I-79.
{(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-甲基氨基甲酰基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110002741
根据15D中所述的程序，通过用实施例I-76替代中间体2且用甲胺盐酸盐替代15C，制备实施例I-79。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.51(s,1H),7.98(d,J＝2.5Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.53(s,1H),7.37-7.41(m,1H),7.25-7.29(m,2H),7.16(d,J＝15.7Hz,1H),6.76(d,J＝15.7Hz,1H),5.26(dd,J＝11.1,7.0Hz,1H),3.74(s,3H),3.03(dd,J＝11.7,1.5Hz,1H),2.57(s,3H),2.24-2.33(m,1H),1.76-2.03(m,3H),1.41-1.58(m,2H),1.26-1.34(m,1H),0.43-0.54(m,1H)。MS(ESI)m/z:619.4(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.78min。
根据实施例I-79，通过用适当取代的胺替代甲胺盐酸盐，制备实施例I-80和I-81。根据关于实施例I-74至I-77所述的程序，制备实施例I-82至I-85。根据关于实施例I-67所述的程序，通过用适当取代的醛替代2-氧代乙酸乙酯，制备实施例I-86至I-100。对于化合物I-99和I-100的制备，通过在75℃下用5M H2SO4水溶液、甲醇中的半胱氨酸替代在75℃下二噁烷中的4M HCl、半胱氨酸来实现Boc和SEM脱保护。
表I-5：实施例I-70至I-100
Figure BDA0001512299110002751
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Figure BDA0001512299110002752
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Figure BDA0001512299110002761
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Figure BDA0001512299110002771
实施例I-103.
(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-甲氧基羰基氨基-9-三氟甲基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯
Figure BDA0001512299110002781
I-103A.2-{(E)-2-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲氧基羰基氨基-苯基亚氨基}-3,3,3-三氟-丙酸甲酯：在0℃下在Ar下，向实施例10C(164mg，0.308mmol)、3,3,3-三氟-2-氧代丙酸甲酯(39mg，0.250mmol)和三乙胺(95μl，0.679mmol)于1ml甲苯(体积：1028μl)中的溶液中逐滴添加氯化钛(IV)(1M于DCM中)(308μl，0.308mmol)。添加后，移除冰浴，且在室温下搅拌反应物过夜。反应混合物用1N NaOH(水溶液)猝灭，在水和DCM之间分配，DCM层经Na2SO4干燥，滤出固体，浓缩，得到橙色油。通过正相色谱纯化，得到呈橙色固体状的I-103A(95mg，46％)。MS(ESI)m/z:670.4(M+H)+。
I-103B.2-{2-[2-((S)-1-氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲氧基羰基氨基-苯基氨基}-2-三氟甲基-戊-4-烯酸甲酯：向I-103A(87mg，0.130mmol)于CH2Cl2(体积：2mL)中的溶液中添加烯丙基三甲基硅烷(0.15mL，0.940mmol)。在Ar下冷却反应物至-78℃。逐滴添加全氯锡烷(1M于DCM中)(0.162mL，0.162mmol)。添加后，移除干冰丙酮浴，且使反应物升温至室温且搅拌2天。在真空下浓缩反应混合物，得到粗固体产物。通过反相色谱纯化，得到呈淡黄色固体状的I-103B(35mg，44％)。MS(ESI)m/z:612.3(M+H)+。
I-103C.2-{2-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲氧基羰基氨基-苯基氨基}-2-三氟甲基-戊-4-烯酸甲酯：向I-103B(35mg，0.057mmol)于二噁烷(体积：0.3mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(0.020mL，0.086mmol)和氢氧化钠(1N水溶液)(0.229mL，0.229mmol)。在室温下搅拌反应物3小时，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到呈淡黄色固体状的I-103C(20mg，49％)。MS(ESI)m/z:712.5(M+H)+。
I-103D.根据以下中所述的程序制备实施例I-103：I-74C，通过用I-103C替代I-74B；接着进行步骤I-74D/I-74E；I-74F；I-74G。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.51(s,1H),7.98(d,J＝1.9Hz,1H),7.67(d,J＝2.2Hz,1H),7.54-7.61(m,1H),7.36(s,3H),7.11-7.22(m,2H),6.71-6.81(m,1H),5.03-5.12(m,1H),3.73(s,3H),3.67(s,3H),2.77-2.90(m,1H),1.99-2.17(m,2H),1.55-1.73(m,2H),1.42-1.54(m,1H),0.93-1.07(m,1H),0.80-0.93(m,1H)。MS(ESI)m/z:688.3(M+H)+。
实施例I-106.
{(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-氧代-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,10,15(18)-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯(90755-098)
Figure BDA0001512299110002791
I-106A.[(S)-5-甲氧基羰基氨基-9-氧代-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,10,15(18)-六烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯：在-78℃下在Ar下，向152A、152B和152C的混合物(20mg，0.034mmol)于0.5ml DCM中的溶液中逐滴添加在0.5ml DCM中的甲烷磺酰氯(5.83mg，0.051mmol)。5分钟后，逐滴添加三乙胺(10.29mg，0.102mmol)。用冰盐浴替代反应浴，逐渐升温至0℃。将反应混合物在水和DCM之间分配。DCM层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过反相色谱纯化，得到呈淡黄色固体状的I-106A(5.3mg，27％)。MS(ESI)m/z:572.3(M+H)+。
I-106B.根据以下中所述的程序制备实施例I-106：1F，通过用I-106A替代1D；接着进行步骤1G。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm9.65-9.77(m,1H),9.51-9.56(m,1H),7.92-8.06(m,1H),7.65-7.74(m,1H),7.56-7.64(m,2H),7.36-7.55(m,3H),7.18-7.28(m,1H),6.61-6.76(m,1H),5.21-5.48(m,1H),4.40-4.64(m,1H),3.74-3.80(m,3H),2.09-2.61(m,4H)。MS(ESI)m/z:574.1(M+H)+。分析型HPLC：RT＝3.91min(方法B)。
实施例I-107.
{(E)-(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-17-氟-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,8,15(18)-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐
Figure BDA0001512299110002801
I-107A.((E)-(S)-14-氨基-17-氟-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,8,15(18)-六烯-5-基)-氨基甲酸甲酯：向I-20B(18.67mg，0.043mmol)于THF(4mL)中的黄色悬浮液中逐滴添加硼烷-THF络合物(1M)(0.430mL，0.430mmol)。将其密封且在60℃下加热1小时，随后冷却至室温。向溶液中添加MeOH和随后0.5ml HCl(在二噁烷中4M)。密封反应混合物且在室温下储存过夜。随后浓缩反应混合物且通过反相色谱纯化，得到I-107A(4mg，25％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.31(d,J＝8.34Hz,1H)7.16(d,J＝1.52Hz,1H)6.79(dd,J＝8.46,2.15Hz,1H)5.69(dd,J＝9.98,3.41Hz,1H)4.69(dd,J＝11.37,4.04Hz,1H)3.68-3.77(m,3H)2.11-2.32(m,1H)1.43-2.03(m,6H)0.68-0.97(m,1H)。MS(ESI)m/z:329.3(M+H-NH3)+。
I-107B.根据步骤1G中所述的程序，通过用I-107A替代1F，制备实施例I-107。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.52(s,1H)8.02(d,J＝2.26Hz,1H)7.66(dd,J＝8.53,2.26Hz,1H)7.50-7.59(m,1H)7.27(d,J＝8.03Hz,1H)7.13(d,J＝15.56Hz,2H)6.73-6.90(m,2H)5.74(br.s.,1H)5.18(br.s.,1H)3.72(s,3H)2.03-2.19(m,1H)1.55-1.97(m,5H)1.07-1.23(m,2H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δppm-139.71(br.s.,1F)。MS(ESI)m/z:578.3(M+H)+。
实施例I-109.
{(10R,14S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-10-甲基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110002811
I-109A.((10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基)-氨基甲酸甲酯，3HCl盐：根据1F中所述的程序，通过用116G替代1D，制备I-109A。
I-109B.((10R,14S)-14-氨基-10-甲基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基)-氨基甲酸甲酯，3TFA盐：向I-109A盐酸盐(0.05g，0.116mmol)于四氢呋喃(5mL)中的黄色悬浮液中添加硼烷-THF络合物(1M)(1.162mL，1.162mmol)。反应物变得无色澄清。将其密封且在60℃下加热1小时，然后冷却至室温。添加MeOH，接着添加1ml HCl(在二噁烷中4M)。密封容器，且在60℃下加热过夜。将反应混合物浓缩，溶解于MeOH中，滤出固体。通过反相色谱纯化，得到呈淡黄色固体状的I-109B(5.3mg，27％)。MS(ESI)m/z:344.3(M+H)+。
I-109C.根据1G中所述的程序，通过用I-109B替代1F，制备实施例I-109。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.54(s,1H),8.03(d,J＝2.5Hz,1H),7.71-7.76(m,1H),7.69(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.43-7.49(m,1H),7.23-7.32(m,3H),6.83(d,J＝15.7Hz,1H),5.31(dd,J＝11.3,6.3Hz,1H),3.69(s,3H),3.02-3.04(m,1H),2.99-3.02(m,1H),2.67-2.74(m,1H),2.24-2.39(m,2H),2.05-2.15(m,1H),1.83-1.92(m,1H),1.54-1.65(m,1H),1.40-1.51(m,1H),0.96(d,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z:576.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.26min。
实施例I-115.
{(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-17-氰基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110002821
I-115A.[(S)-5-甲氧基羰基氨基-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯：根据以下中所述的程序从10B制备I-115A：步骤10C，通过用丁-3-烯基胺替代氢氧化铵且在90℃下进行反应；接着进行步骤2E/F；和10G，通过添加2当量TFA且用EtOAc替代甲醇/EtOAc混合物。MS(ESI)m/z:560.5(M+H)+。
I-115B.[(S)-5-甲氧基羰基氨基-8-(2,2,2-三氟-乙酰基)-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯：在氩气下冷却115A(1.21g，2.162mmol)和TEA(0.362ml，2.59mmol)于EtOAc(10.81ml)中的混合物至0℃，随后逐滴添加TFAA(0.336ml，2.378mmol)。在0℃下～2小时后，反应混合物用EtOAc稀释，用水(2×)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈灰白色泡沫状的I-115B(1.14g，80％)。MS(ESI)m/z:656.5(M+H)+。
I-115C.[(S)-17-溴-5-甲氧基羰基氨基-8-(2,2,2-三氟-乙酰基)-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯：向I-115B(1.14g，1.738mmol)于CHCl3(5.79ml)中的冷(<0℃)溶液中添加NBS(0.325g，1.825mmol)。在氩气下在0℃下搅拌反应物20分钟。蒸发反应混合物，且通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈浅桃红色泡沫状的I-115C(1.3g，102％)。MS(ESI)m/z:734.5(M+H)+。
I-115D.[(S)-17-氰基-5-甲氧基羰基氨基-8-(2,2,2-三氟-乙酰基)-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯：在微波小瓶中，向氰化锌(0.016g，0.136mmol)于DMF(2.72ml)中的溶液中添加I-115C(0.1g，0.136mmol)。将混合物抽真空/用Ar吹洗三次，随后添加四(三苯基膦)钯(0)(7.86mg，6.81μmol)。将小瓶再次抽真空/用Ar吹洗三次，随后加盖，且在微波中在120℃下加热20分钟。添加另外的0.05当量催化剂(7.86mg)，盖上反应小瓶且抽真空/用Ar吹洗三次，随后再在微波中在120℃下加热20分钟。蒸发反应物至干燥，且通过正相色谱纯化残余物，得到呈白色泡沫状的I-115D(0.088g，95％)。MS(ESI)m/z:681.5(M+H)+。
I-115E.根据步骤I-61B和1G中所述的程序从I-115D制备实施例I-115，得到呈白色固体状的实施例115(0.0077g，19.8％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.91(1H,s)9.55(1H,d,J＝1.10Hz)8.07(1H,br.s.)8.02(1H,d,J＝2.20Hz)7.97(1H,dd,J＝8.25,4.40Hz)7.69(1H,dd,J＝8.80,2.20Hz)7.59-7.63(1H,m)7.41(1H,dd,J＝8.80,2.20Hz)7.19-7.25(1H,m)6.83(1H,dd,J＝15.95,2.20Hz)5.29(1H,dd,J＝11.00,6.05Hz)3.76(3H,s)3.28(1H,br.s.)2.99-3.07(1H,m)2.14-2.23(1H,m)2.04-2.14(2H,m)1.85-1.93(1H,m)1.69(2H,t,J＝12.92Hz)1.42(1H,t,J＝9.62Hz)0.88(1H,q,J＝11.18Hz)。MS(ESI)m/z:587.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.83min。
实施例I-116.
{(S)-17-溴-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110002831
根据步骤I-61B和1G中所述的程序，从I-115C制备呈白色固体状的实施例I-116(0.046g，78％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.75(1H,s)9.55(1H,s)8.88(1H,d,J＝4.40Hz)8.02(1H,d,J＝2.20Hz)7.98(1H,d,J＝8.80Hz)7.96(1H,br.s.)7.70(1H,dd,J＝8.80,2.20Hz)7.60-7.64(1H,m)7.33(1H,dd,J＝8.80,2.20Hz)7.24(1H,d,J＝15.40Hz)6.81(1H,d,J＝15.40Hz)5.22(1H,dd,J＝11.00,6.60Hz)3.73(3H,s)3.19-3.25(1H,m)2.95(1H,t,J＝12.10Hz)2.10-2.19(1H,m)1.97-2.09(2H,m)1.82-1.91(1H,m)1.68(2H,t,J＝12.37Hz)1.37(1H,br.s.)0.72-0.84(1H,m)。MS(ESI)m/z:640.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.34min。
实施例I-118.
(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-甲氧基羰基氨基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-17-甲酸乙酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110002841
I-118A.(S)-14-氨基-5-甲氧基羰基氨基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-17-甲酸乙酯，3TFA盐：将I-115D(0.086g，0.126mmol)溶解于EtOH(0.5mL)中，随后在室温下添加浓H2SO4(10.10μl，0.189mmol)。在90℃下在Ar下使反应物回流过夜。添加另外的EtOH(2mL)和浓H2SO4(0.2mL)，且反应物在90℃下加热另外18小时，随后冷却至室温并倾入冷水中。用1N NaOH调节水层至pH～10且用EtOAc萃取3次；合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过反相HPLC纯化残余物，得到I-118A(0.019g，20.2％)。MS(ESI)m/z:402.3(M+H)+。
I-118B.根据步骤1G中所述的程序，从I-118A获得呈浅黄色固体状的实施例I-118(0.014g，58.5％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.78(1H,s)9.52(1H,s)8.32(1H,dd,J＝8.67,1.51Hz)8.03(1H,d,J＝2.20Hz)8.01(1H,d,J＝2.20Hz)7.68(1H,dd,J＝8.39,2.34Hz)7.60(1H,d,J＝8.53Hz)7.32(1H,d,J＝8.80Hz)7.19(1H,d,J＝15.41Hz)6.80(1H,d,J＝15.41Hz)5.32(1H,dd,J＝10.04,6.46Hz)4.32-4.41(2H,m)3.77(3H,s)3.21(1H,ddd,J＝12.52,4.13,3.99Hz)2.93-3.03(1H,m)2.09-2.19(1H,m)1.81-2.05(3H,m)1.68(2H,t,J＝12.24Hz)1.37(3H,t,J＝7.15Hz)1.30(1H,d,J＝6.88Hz)0.69-0.81(1H,m)。MS(ESI)m/z:634.4(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.46min。
实施例I-119.
(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-甲氧基羰基氨基-9,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯，1TFA盐
Figure BDA0001512299110002851
I-119A.{4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-3-甲酰基-苯基}-氨基甲酸甲酯：在-78℃下，向10B(351mg，0.589mmol)于THF(3ml)中的溶液中添加甲基锂(0.786ml，1.179mmol)。在-78℃下搅拌反应物30分钟，随后逐滴添加在己烷中的丁基锂(0.552ml，0.884mmol)。30分钟后，向反应混合物中添加DMF(0.055ml，0.707mmol)。反应物在-78℃下搅拌，然后用浓NH4Cl(水溶液)猝灭，用乙醚(2×)萃取，合并的乙醚层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油。通过正相色谱纯化，得到呈淡黄色泡沫状的I-119A(187mg，58％)。MS(ESI)m/z:545.2(M+H)+。
I-119B.{3-烯丙基氨基甲基-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：向I-119A(187mg，0.343mmol)于DCM(3.433ml)中的溶液中添加丙-2-烯-1-胺(19.60mg，0.343mmol)和1滴AcOH。在室温下搅拌反应物30分钟，添加三乙酰氧基硼氢化钠(109mg，0.515mmol)。3小时后，用DCM稀释反应物，用饱和Na2CO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到呈白色泡沫状的I-119B(145mg，72％)。MS(ESI)m/z:586.5(M+H)+。
I-119C.[(S)-5-甲氧基羰基氨基-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-9,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯：根据以下中所述的程序制备I-119C：2E/2F，通过用I-119B替代2D；接着进行2G。MS(ESI)m/z:560.4(M+H)+。
I-119D.(S)-14-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-9,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯：向I-119C(14mg，0.021mmol)于CH2Cl2(体积：1mL)中的溶液中添加在0.4ml DCM中的氯甲酸甲酯(1.967μl，0.025mmol)，和随后TEA(0.014mL，0.099mmol)。在室温下搅拌反应物30分钟。将反应混合物浓缩，再溶解于EtOAc中，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤出固体，浓缩。通过正相色谱纯化，得到呈白色固体状的I-119D(7mg，55％)。MS(ESI)m/z:618.5(M+H)+。
I-119E.根据以下中所述的程序制备实施例I-119：1F，通过用I-119D替代1D；接着进行1G。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm9.51-9.53(m,1H),7.98(d,J＝2.5Hz,1H),7.67-7.72(m,2H),7.55-7.61(m,2H),7.49(s,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.18(d,J＝15.7Hz,1H),6.76(d,J＝15.7Hz,1H),4.92-4.98(m,1H),4.31-4.52(m,1H),3.77(s,3H),3.62-3.65(m,2H),3.61(s,3H),3.04-3.18(m,1H),2.98-3.01(m,1H),2.13-2.28(m,1H),1.77-1.92(m,1H),1.51-1.69(m,1H),1.20-1.43(m,2H)。MS(ESI)m/z:620.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.56min.(方法B)。
表I-6：实施例I-101至I-121
Figure BDA0001512299110002861
Figure BDA0001512299110002862
/>
Figure BDA0001512299110002871
实施例I-123.
{(S)-17-氯-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯，2TFA
Figure BDA0001512299110002881
I-123A.{(S)-1-[4-(4-氨基-2-溴-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丁-3-烯基}-氨基甲酸叔丁酯：在室温下，向10B(1.5g，2.52mmol)溶解于MeOH(36mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1N NaOH(50.4mL，50.4mmol)。在85℃下在回流冷凝器下搅拌反应物过夜。在减压下移除溶剂，且将残余物在EtOAc/水之间分配。用EtOAc萃取水层3次，合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到呈黄色固体状的粗产物I-123A(1.42g，105％)。MS(ESI)m/z:＝537.2(M+H)+。
I-123B.{3-溴-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯：将I-123A(1.42g，2.64mmol)溶解于DCM(26.4ml)中。添加吡啶(0.855ml，10.57mmol)，接着在0℃下逐滴添加氯甲酸2-甲氧基乙酯(2-methoxyethyl carbonochloridate)。使反应物升温至室温，且搅拌过夜。添加另外的2当量氯甲酸2-甲氧基乙酯(0.439g，3.17mmol)，且在室温下继续搅拌2小时。反应用饱和碳酸氢钠猝灭，且用EtOAc萃取3次。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物，得到呈黄色油状固体的I-123B(1.23g，72.8％)。MS(ESI)m/z:＝639.3/641.3(M+H)+。
I-123C.{(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯：利用关于115A、61B和1G所述的程序从I-123B制备I-123C。粗产物不经纯化即用于下一步骤中。MS(ESI)m/z:＝606.4(M+H)+。
I-123D.实施例I-123：将I-123C(0.085g，0.140mmol)溶解于乙腈(1ml)/氯仿(1ml)中，且添加TFA(0.086ml，1.122mmol)和随后NCS(0.022g，0.168mmol)，且在65℃下在Ar下搅拌混合物1.75小时。用水稀释反应物，且用EtOAc萃取2次。合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过反相色谱纯化粗产物，得到呈黄色固体状的实施例I-123(0.056g，44.6％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.79(1H,br.s.),9.54(1H,s),8.90(1H,d,J＝5.50Hz),8.02(1H,d,J＝2.20Hz),7.93(1H,br.s.),7.86(1H,d,J＝8.80Hz),7.67-7.72(1H,m),7.58-7.64(1H,m),7.32(1H,dd,J＝8.80,2.20Hz),7.18-7.28(1H,m),6.81(1H,d,J＝15.95Hz),5.20(1H,dd,J＝11.27,6.32Hz),4.17-4.29(2H,m),3.61(2H,t,J＝4.67Hz),3.37(3H,s),3.18-3.26(1H,m),2.90-3.02(1H,m),1.94-2.21(3H,m),1.78-1.91(1H,m),1.62-1.74(2H,m),1.30-1.45(1H,m),0.72-0.91(1H,m)。MS(ESI)m/z:＝640.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.9min。
表I-7：实施例I-122至I-127
Figure BDA0001512299110002891
Figure BDA0001512299110002892
Figure BDA0001512299110002901
实施例I-134.
N-[(14S)-14-[(2E)-3-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]丙-2-烯酰氨基]-9-氧代-18-氧杂-8,16-二氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2(7),3,5,15-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐
Figure BDA0001512299110002902
I-134A.4-(2-氨基乙酰基)-3-溴苯基氨基甲酸甲酯：向中间体8(3.0g，8.55mmol)于乙腈(40mL)中的溶液中添加二甲酰氨基钠(0.975g，10.26mmol)。在氩气下在室温下搅拌悬浮液5小时。过滤混合物且用温MeCN洗涤固体。浓缩滤液，得到棕褐色固体。接着，添加4NHCl水溶液(25mL)，并将所得悬浮液升温至回流。2小时后，冷却澄清反应物至室温，且浓缩反应物，得到2.45g(100％)呈浅棕褐色固体状的I-134A。MS(ESI)m/z:287.0(M+H)+和288.9(M+2+H)+。
I-134B.N-[(1S)-1-[(2-{2-溴-4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-2-氧代乙基)氨基甲酰基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯：向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酸(515mg，2.393mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加HOBt(476mg，3.11mmol)和EDC(596mg，3.11mmol)。5分钟后，添加I-134A(774mg，2.393mmol)和DIEA(0.418ml，2.393mmol)于DMF(5mL)中的溶液。在氩气下在室温下搅拌反应物2小时。用EtOAc稀释反应混合物，用1M HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到1.05g(91％)呈棕褐色固体状的I-134B。MS(ESI)m/z:484.0(M+H)+和485.9(M+2+H)+。
I-134C.N-[(1S)-1-(5-{2-溴-4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-1,3-噁唑-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯：在120℃下微波处理I-134B(900mg，1.858mmol)和Burgess试剂(1771mg，7.43mmol)于THF(10mL)中的溶液12分钟。用EtOAc稀释反应混合物，用H2O和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化粗产物，得到398mg(46％)呈固体状的I-134C。MS(ESI)m/z:466.0(M+H)+和468.0(M+2+H)+。
I-134D.根据以下中所述的程序制备实施例I-134：10C(替代)，通过用I-134C替代10B；接着进行步骤10D；2E/2F，通过用DCE替代DCM且在70℃下进行反应；2G；3C；和1G。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.72(1H,s),9.70(1H,s),9.59(1H,s),8.64(1H,d,J＝7.53Hz),7.78(1H,d,J＝2.01Hz),7.60(1H,dd,J＝8.53,2.26Hz),7.57(1H,d,J＝8.53Hz),7.38(1H,d,J＝8.53Hz),7.27(1H,dd,J＝8.66,1.88Hz),7.16(1H,d,J＝1.76Hz),7.13(1H,s),6.75(1H,d,J＝15.56Hz),6.68(1H,d,J＝15.56Hz),4.91-5.02(1H,m),3.53(3H,s),1.84-1.94(1H,m),1.73-1.84(1H,m),1.60-1.73(2H,m),1.40-1.54(1H,m),1.12-1.25(1H,m),0.73-0.91(1H,m)。MS(ESI)m/z:577.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.39min。
实施例I-136.
Figure BDA0001512299110002911
I-136A.5-溴-6-硝基-1H-吲唑：将亚硝酸钠(2.189g，31.7mmol)于水(6.29mL)中的溶液逐滴添加至根据J.Org.Chem.,44:4609(1979)制备的4-溴-2-甲基-5-硝基苯胺(7.33g，31.7mmol)于冰醋酸(793ml)中的溶液中，且在氩气下在室温下搅拌反应混合物过夜。浓缩混合物，得到油状残余物。添加水以使粗产物沉淀，其经由过滤收集粗产物且用水洗涤，随后在真空中干燥，得到橙色固体。通过冻干干燥固体，得到I-136A(6.77g，88％)。(M+H)+MS(ESI)m/z:242.1(M+H)+。
I-136B.5-(1-乙氧基乙烯基)-6-硝基-1H-吲唑：在115℃下在Ar下加热I-136A(7.65g，31.6mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(12.81ml，37.9mmol)和(Ph3P)2PdCl2(1.109g，1.580mmol)于甲苯(63.2ml)中的溶液。冷却反应物至室温且过滤。浓缩滤液且在真空下干燥，得到深棕色油，将其溶解于DCM中且在干燥硅胶垫上吸收。依次用Hex和EtOAc洗涤该垫。将EtOAc级分浓缩成深棕色油，将其通过正相色谱进一步纯化，得到SM与产物的～3:1混合物。将该混合物溶解于二噁烷中，且添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(3.46ml，10.23mmol)、CuI(0.162g，0.852mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.492g，0.426mmol)。使混合物脱气，随后在110℃下在Ar下加热3小时，随后在室温下静置过夜。过滤反应混合物，且用EtOAc洗涤固体。将滤液汽提成棕色油，其通过快速色谱纯化，得到呈橙色油状的I-136B(1.93g，61.1％)。MS(ESI)m/z:234.1(M+H)+。
I-136C.2-溴-1-(6-硝基-1H-吲唑-5-基)乙酮：向I-136B(1.39g，5.96mmol)于THF(8.83ml)和水(3.09ml)中的溶液中添加NBS(1.061g，5.96mmol)。在室温下搅拌反应物～45分钟，随后在EtOAc/盐水之间分配。用EtOAc再萃取盐水层，且合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩且在真空下干燥，得到2.01g橙色固体，将其与来自第二制备的0.698g合并并溶解于少量二氯甲烷中。滤出不可溶棕褐色固体，得到0.381g(16.6％)产物。通过正相色谱纯化滤液，得到另外0.783I-136C(34％)。MS(ESI)m/z:284.1(M+H)+。
实施例I-136D.根据关于2A；1B；10B；122C；10D；2E；2G；10H；和1G所述的程序，从I-136C制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 14.27(1H,br.s.)13.26(1H,s)9.86(1H,s)9.63(1H,br.s.)8.89(1H,br.s.)8.17(1H,s)7.99(1H,s)7.92(1H,d,J＝2.20Hz)7.72-7.80(2H,m)7.64(1H,br.s.)7.43(1H,br.s.)6.91-6.97(1H,m)6.80-6.85(1H,m)5.04(1H,dt,J＝9.83,4.85Hz)2.34-2.40(1H,m)2.10(1H,br.s.)2.00(1H,br.s.)1.82(1H,br.s.)1.63(1H,br.s.)1.39(1H,br.s.)1.28(1H,br.s.)0.89(1H,br.s.)。MS(ESI)m/z:543.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.8min。
实施例I-140.
Figure BDA0001512299110002931
I-140A.3-氨基-N-甲氧基-N,4-二甲基苯甲酰胺：将3-氨基-4-甲基苯甲酸(5.0g，33.1mmol)溶解于DMF(165ml)中，且添加TEA(23.05ml，165mmol)、EDC(7.93g，41.3mmol)、HOBT(6.33g，41.3mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(8.07g，83mmol)。在Ar下在室温下搅拌反应物过夜。用EtOAc稀释混合物，且用水洗涤三次。用EtOAc再萃取合并的水洗涤液。合并有机层且用盐水洗涤，随后经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化所得橙色残余物，得到呈无色油状的产物(2.87g，44.7％)。MS(ESI)m/z:195.1m/z(M+H)+。
I-140B.5-氨基-2-溴-N-甲氧基-N,4-二甲基苯甲酰胺：将NBS(2.52g，14.16mmol)添加至I-140A(2.75g，14.16mmol)于DMF(28.3ml)中的溶液中，且在室温下搅拌混合物过夜。用H2O稀释反应混合物，且用EtOAc萃取3次。合并有机萃取物，且用盐水洗涤，随后经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物溶解于少量二氯甲烷中，且滤出沉淀物，得到呈白色固体状的产物(1.53g，39.6％)。通过正相色谱纯化滤液，得到另外的产物(1.13g，29.2％)。MS(ESI)m/z:273.1m/z(M+H)+。
I-140C.5-溴-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺：根据关于步骤I-136A所述的程序，从I-140B(2.66g，9.74mmol)制备该化合物。分离出呈黄色固体状的产物(2.55g，92％)。MS(ESI)m/z:284.1m/z(M+H)+。
I-140D.5-溴-6-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯：在Ar下在室温下搅拌I-140C(2.55g，8.98mmol)、(Boc)O2(4.79ml，20.64mmol)、TEA(5.00ml，35.9mmol)和DMAP(0.658g，5.39mmol)于THF(44.9ml)中的溶液过夜。浓缩反应混合物以移除THF，且在EtOAc和饱和NH4Cl水溶液之间分配。分离各层，且用EtOAc再萃取水相。合并有机层且用盐水洗涤，随后经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过正相色谱纯化粗产物，得到呈浅黄色泡沫状的I-140D(3.23g，94％)。MS(ESI)m/z:384.1m/z(M+H)+。
I-140E.1-(5-溴-1H-吲唑-6-基)乙酮：在0℃下，经20分钟，向三颈rbf中I-140D(3.1g，8.07mmol)于THF(81ml)中的溶液中逐滴添加4当量溴化甲基镁(1.4M于THF:甲苯中，23.05ml，32.3mmol)。在氩气下在0℃下，搅拌所得黄色溶液。自开始添加起～1.5小时后，向冷溶液中逐滴添加另外3当量溴化甲基镁(1.4M于THF:甲苯中，17.29ml，24.20mmol)。随后在Ar下搅拌混合物过夜，使反应物逐渐达到室温。随后在室温下，经～10分钟，逐滴添加另外1.5当量溴化甲基镁(1.4M于THF:甲苯中，8.64ml，12.10mmol)，且在室温下在Ar下再搅拌反应物3小时，然后进行后处理。在0℃下用MeOH和随后少量水猝灭反应，随后用EtOAc稀释。调节悬浮液至pH 5以溶解固体，随后蒸发以移除THF。添加另外的EtOAc，且用稀酸水溶液(pH～5)、饱和NaHCO3和盐水洗涤有机物，随后经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化粗产物，得到呈白色固体状的I-140E(1.45g，75％)。MS(ESI)m/z:239.1m/z(M+H)+。
I-140F.2-溴-1-(5-溴-1H-吲唑-6-基)乙酮：将I-140E(1.45g，6.07mmol)置于THF(30.3ml)中，且添加三溴化吡啶鎓(1.959g，6.13mmol)。混合物在Ar下在室温下搅拌15分钟，随后在40℃下搅拌20分钟。蒸发反应物，且将所得淡黄色固体在EtOAc/水之间分配。有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化残余物，得到所需单溴产物I-140F(1.14g，59％)。MS(ESI)m/z:319.0m/z(M+H)+。
实施例I-140.根据关于步骤2A；1B；10B；10C，通过用3-丁烯胺替代氢氧化铵；2E/F；154C/D；I-61B；和1G所述的程序，从I-140F制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm9.56(1H,s)8.18(1H,d,J＝1.10Hz)8.02(1H,d,J＝2.75Hz)7.79(1H,s)7.69(1H,dd,J＝8.80,2.20Hz)7.62(1H,d,J＝8.25Hz)7.60(1H,br.s.)7.51(1H,s)7.25(1H,d,J＝15.40Hz)6.85(1H,d,J＝15.95Hz)5.28(1H,dd,J＝11.00,6.60Hz)3.20(1H,d,J＝12.65Hz)2.94(1H,t,J＝12.37Hz)2.13-2.22(1H,m)2.09(2H,t,J＝12.65Hz)1.86-1.94(1H,m)1.61-1.79(2H,m)1.30-1.40(1H,m)0.73(1H,d,J＝12.65Hz)。MS(ESI)m/z:529.4m/z(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.43min。
实施例I-141.
(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-甲酸酰胺，2TFA
Figure BDA0001512299110002951
I-141-A.(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-甲酸，2TFA：根据关于实施例142所述的程序，用3-溴-4-甲基苯甲酸替代4-溴-3-甲基苯甲酸，制备I-141A。MS(ESI)m/z:533.3m/z(M+H)+。
实施例I-141.将I-141A(0.012g，0.016mmol)溶解于DMF(1mL)中。添加休尼格碱(0.028mL，0.158mmol)，接着添加氯化铵(8.43mg，0.158mmol)、HOBT(2.90mg，0.019mmol)和EDC(3.63mg，0.019mmol)。在室温下搅拌反应物48小时，汽提至干燥，且通过反相色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.53(1H,s),8.87(1H,d,J＝5.50Hz),8.00(1H,d,J＝2.20Hz),7.91-7.98(2H,m),7.86(1H,d,J＝7.70Hz),7.65-7.70(2H,m),7.59(1H,d,J＝8.25Hz),7.18(1H,d,J＝15.40Hz),6.80(1H,d,J＝15.95Hz),5.30(1H,dd,J＝10.72,6.32Hz),3.24-3.29(1H,m),2.95-3.06(1H,m),1.98-2.22(3H,m),1.80-1.96(1H,m),1.58-1.78(2H,m),1.24-1.44(1H,m),0.76-1.00(1H,m)。MS(ESI)m/z:532.4(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.94min。
实施例I-142.
(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-4-甲酸，2TFA
Figure BDA0001512299110002952
I-142A.4-溴-3-甲基苯甲酸叔丁酯：在N2下于冰浴中向4-溴-3-甲基苯甲酸(2.8g，13.02mmol)于THF(20mL)和己烷(20mL)中的悬浮液中添加2,2,2-三氯乙酰亚氨酸叔丁酯(3.50mL，19.53mmol)。10分钟后，添加BF3·OEt2(0.165mL，1.302mmol)。使所得混合物缓慢升温至室温，且搅拌过夜。用Et2O稀释混合物，用1.5M K2HPO4溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。用20％Et2O/己烷研制残余物，且滤出固体。蒸发滤液。通过快速色谱纯化残余物，得到呈浅桃色油状的I-142A(2.141g，60.6％)。MS(ESI)m/z:293.1/295.1(M+Na)+271.2/273.1(M+H)+215.1/217.1(M+H-tBu)+。
I-142B.4-溴-3-甲酰基苯甲酸叔丁酯：将I-142A(2.14g，7.89mmol)溶解于CCl4(39.5ml)中，且添加NBS(3.09g，17.36mmol)和过氧化苯甲酰(0.191g，0.789mmol)。在氮气下在回流下于90℃油浴中搅拌混合物过夜。反应物用EtOAc稀释，且用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物(3.39g，7.90mmol)溶解于吗啉(10ml，115mmol)中，且在氮气下在搅拌下于60℃油浴中加热混合物过夜。冷却至室温后，混合物用EtOAc稀释，随后搅拌～30分钟。将固体通过过滤移除并用EtOAc洗涤。将滤液转移至分液漏斗中，且用5％柠檬酸水溶液洗涤3次和盐水洗涤1次，随后经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的I-142B(1.885g，84％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm10.39(1H,s)8.47(1H,d,J＝2.20Hz)8.05(1H,dd,J＝8.25,2.20Hz)7.73(1H,d,J＝8.53Hz)1.61(9H,s)。
I-142C.4-溴-3-(1-羟基乙基)苯甲酸叔丁酯：将I-142B溶解于THF(50mL)中，且于干冰/丙酮浴中冷却。经10-15分钟，向冷溶液中逐滴添加氯化甲基镁(3.0M于THF中，2.86ml，8.59mmol)。在-78℃下继续搅拌1小时，此时用10％KHSO4水溶液猝灭反应且升温至室温。用水稀释混合物，且用EtOAc萃取3次。合并萃取物且用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化残余物，得到所需产物(1.18g，59.6％)连同回收的起始材料(0.425g，22％)。MS(ESI)m/z:301.1/303.1(M+H)+245.1/247.1(M+H-tBu)+。
I-142D.3-乙酰基-4-溴苯甲酸叔丁酯：将I-142C(1.186g，3.94mmol)溶解于DCM(50ml)中，且在氮气下在搅拌下用PCC(1.02g，4.73mmol)处理。在室温下搅拌所得混合物4小时，随后经
Figure BDA0001512299110002961
垫过滤。蒸发滤液至干燥，且通过快速色谱纯化残余物，得到呈无色液体状的产物(0.938g，80％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.04(1H,d,J＝2.20Hz)7.88(1H,dd,J＝8.25,2.20Hz)7.67(1H,d,J＝8.25Hz)2.65(3H,s)1.59(9H,s)。
I-142E.4-溴-3-(2-溴乙酰基)苯甲酸叔丁酯：将I-142D(0.209g，0.699mmol)溶解于THF(3.5ml)中，且在氮气下在搅拌下添加三溴化吡啶鎓(0.226g，0.706mmol)。在室温下搅拌混合物～30分钟。用EtOAc稀释反应物且用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化残余物，得到被少量起始材料污染的I-142E(0.214g，81％)。MS(ESI)m/z:323.0(M+H-tBu)+。
实施例142.利用与关于使I-140F转化成实施例140所述相同的一系列步骤，使I-142E转化为标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.52(1H,s)8.29(1H,d,J＝1.65Hz)7.95-8.03(2H,m)7.64-7.74(2H,m)7.59(1H,d,J＝8.53Hz)7.43(1H,d,J＝8.53Hz)7.18(1H,d,J＝15.68Hz)6.78(1H,d,J＝15.68Hz)5.28(1H,dd,J＝10.45,6.33Hz)3.07-3.17(1H,m)2.83-2.94(1H,m)2.10-2.26(1H,m)1.86-2.05(3H,m)1.55-1.72(2H,m)1.32-1.45(1H,m)0.78-0.95(1H,m)。MS(ESI)m/z:533.2(M+H)+。分析型HPLC:RT＝5.71min。
表I-8：实施例I-128至I-142
Figure BDA0001512299110002981
/>
Figure BDA0001512299110002991
根据以下中所述的程序序列制备实施例I-143至I-147：步骤10H，通过用39A替代10G；接着进行步骤15D，通过用适当取代的羧酸衍生物(R-CO2H)替代中间体2。根据以下中所述的程序序列制备实施例I-148至I-157：步骤10H，通过用39A替代10G；接着进行步骤15D，通过用适当取代的羧酸衍生物(R-CO2H)替代中间体2；和最后根据3C中所述的程序脱除Boc保护。通过利用步骤15D中所述的偶合条件使76B与适当取代的羧酸衍生物(R-CO2H)偶合，制备实施例I-158至I-161。在实施例I-158的情况下，需要如步骤3C中所述的额外的脱除Boc保护的步骤。以与如上所述类似的方式制备实施例I-162至I-176。
表I-9：实施例I-143至I-176
Figure BDA0001512299110003001
Figure BDA0001512299110003002
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Figure BDA0001512299110003011
/>
Figure BDA0001512299110003021
实施例I-177.
N-((E)-(S)-5-乙酰基氨基-18-氯-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基)-2,6-二氟-4-甲基-苯甲酰胺，TFA
Figure BDA0001512299110003031
I-177A和177-B.(E)-(S)-5,15-二氨基-18-氯-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-9-酮和((E)-(S)-15-氨基-18-氯-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基)-氨基甲酸乙酯：将76B(0.377g，0.815mmol)溶解于乙醇(3.3ml)、水(9.8ml)和THF(3.3ml)的混合物中，且添加LiOH(0.156g，6.52mmol)。在60℃下搅拌反应物48小时，冷却至室温，用1MHCl中和且浓缩。通过反相色谱分离粗产物，得到I-177A(0.559g)和I-177B(30mg)，其不经进一步纯化即使用。
I-177C.2,6-二氟-4-甲基苯甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯：在室温下，向2,6-二氟-4-甲基苯甲酸(2.0g，11.62mmol)于THF(61.8mL)中的溶液中添加1-羟基吡咯烷-2,5-二酮(1.471g，12.78mmol)和1,3-二异丙基碳二亚胺(2.00mL，12.78mmol)。在N2下在室温下搅拌反应混合物过夜。过滤反应混合物，且蒸发滤液。将残余物再悬浮于MeOH中，过滤且用MeOH洗涤数次。在真空下干燥剩余白色固体，得到I-177C(2.80g，90％)。MS(ESI)m/z:155.1(M+H)+。
I-177D(实施例I-184.N-((E)-(S)-5-氨基-18-氯-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基)-2,6-二氟-4-甲基-苯甲酰胺)：根据步骤1G中所述的程序，通过用I-177C替代中间体1，从I-177A制备I-177D。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.17(1H,d,J＝8.25Hz),6.89(2H,d,J＝8.80Hz),6.68(1H,dd,J＝8.25,2.20Hz),6.60(1H,d,J＝2.20Hz),5.49-5.61(1H,m),5.23-5.34(1H,m),5.14(1H,dd,J＝9.35,3.85Hz),2.55-2.66(1H,m),2.41-2.52(1H,m),2.33-2.41(7H,m)。MS(ESI)m/z:486.1(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.92min。
实施例I-177.将I-177D(0.03g，0.062mmol)溶解于DCM(0.5ml)中，且逐滴添加乙酸酐(6.30mg，0.062mmol)于DCM(0.1mL)中的溶液。在室温下搅拌反应物过夜。浓缩反应混合物，且通过反相色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(12.6mg，31.6％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.45(1H,br.s.),10.08-10.13(1H,m),9.32(1H,br.s.),9.21(1H,d,J＝7.70Hz),7.63(1H,br.s.),7.44(1H,d,J＝10.45Hz),7.33(1H,d,J＝8.25Hz),6.98(2H,d,J＝8.80Hz),5.41-5.61(1H,m),5.20-5.35(1H,m),5.04-5.19(1H,m),2.39-2.45(1H,m),2.32(3H,s),2.29-2.40(2H,m),2.16-2.31(2H,m),2.04(3H,s)。MS(ESI)m/z:528.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.05min。
实施例I-178.
[(E)-(S)-18-氯-15-(2,6-二氟-4-甲基-苯甲酰基氨基)-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯，TFA
Figure BDA0001512299110003041
将I-177C溶解于DCM(5mL)中，且添加吡啶(0.02mL，0.247mmol)，接着逐滴添加氯甲酸2-甲氧基乙酯(8.55mg，0.062mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液。在室温下搅拌所得混合物过夜。浓缩反应物至干燥，且通过反相HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的实施例I-178(10.6mg，24.21％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.38(1H,br.s.),9.96(1H,br.s.),9.33(1H,br.s.),9.22(1H,d,J＝8.25Hz),7.45(1H,br.s.),7.35-7.41(1H,m),7.27-7.35(1H,m),6.99(2H,d,J＝8.25Hz),5.45-5.58(1H,m),5.20-5.34(1H,m),5.05-5.18(1H,m),4.17-4.27(2H,m),3.47-3.61(2H,m),3.27(3H,s),2.43-2.50(2H,m),2.31-2.38(2H,m),2.33(3H,s),2.18-2.28(2H,m)。MS(ESI)m/z:588.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.8min。
实施例I-179.
[(E)-(S)-18-氯-15-(2,6-二氟-4-甲基-苯甲酰基氨基)-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基]-氨基甲酸乙酯，TFA
Figure BDA0001512299110003051
根据关于I-177D中所述的程序，通过用I-177B替代I-177A，制备实施例I-179。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.26(1H,br.s.),9.65(1H,s),9.19(1H,br.s.),9.00(1H,d,J＝7.70Hz),7.50(1H,br.s.),7.38-7.45(1H,m),7.31-7.36(1H,m),6.92-7.03(2H,m),5.49-5.62(1H,m),5.23-5.36(1H,m),5.07-5.22(1H,m),4.16(2H,q,J＝6.97Hz),2.40-2.50(2H,m),2.33-2.43(5H,m),2.25-2.33(2H,m),1.27(3H,t,J＝7.02Hz)。MS(ESI)m/z:558.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝7.35min。
实施例I-180.
[(E)-(S)-18-氯-15-(2,6-二氟-4-甲基-苯甲酰基氨基)-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基]-氨基甲酸(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲酯，TFA
Figure BDA0001512299110003052
I-180A.(R)-碳酸4-硝基苯酯(四氢呋喃-2-基)甲酯：在0℃下，将氯甲酸4-硝基苯酯(0.2g，1.998mmol)于DCM(8mL)中的溶液逐滴添加至(R)-羟基(四氢呋喃-2-基)甲基鎓(0.2g，1.998mmol)于DCM(6.66ml)/吡啶(0.162ml，1.998mmol)中的溶液中。将反应维持在0℃下2小时，随后升温至室温过夜。用水猝灭反应且用DCM稀释。有机相用饱和碳酸氢钠洗涤3次和盐水洗涤1次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得呈白色固体状的I-180A(0.442g，83％)。MS(ESI)m/z:290.2(M+Na)+
实施例I-180.将I-177D(0.026g，0.054mmol)溶解于吡啶中。添加I-180A(0.029g，0.107mmol)和随后DMAP(6.54mg，0.054mmol)。在室温下搅拌反应物过夜。添加另外的2当量I-180A，且再搅拌混合物2小时，随后蒸发。通过反相色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(5.6mg，13.80％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.63(1H,br.s.),7.55(1H,s),7.36-7.46(2H,m),6.91(2H,d,J＝8.80Hz),5.45-5.64(1H,m),5.29-5.46(1H,m),5.06-5.23(1H,m),4.04-4.32(3H,m),3.85-3.96(1H,m),3.70-3.84(1H,m),2.70-2.84(1H,m),2.21-2.62(8H,m),2.00-2.14(1H,m),1.81-2.01(2H,m),1.52-1.80(1H,m)。MS(ESI)m/z:614.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝7.65min。
实施例I-181.
[(E)-(S)-18-氯-15-(2,6-二氟-4-甲基-苯甲酰基氨基)-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基]-氨基甲酸吡啶-2-基甲酯，TFA
Figure BDA0001512299110003061
和
实施例I-182.
N-[(E)-(S)-18-氯-9-氧代-5-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基]-2,6-二氟-4-甲基-苯甲酰胺，TFA
Figure BDA0001512299110003062
将I-177D(0.013g，0.018mmol)溶解于DCM(0.5ml)中。添加TEA(0.018ml，0.127mmol)和随后三光气(10.81mg，0.036mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟，随后添加吡啶-2-基甲醇(9.93mg，0.091mmol)于DCM(0.1mL)中的溶液。在室温下继续搅拌过夜。蒸发反应混合物，且通过反相色谱纯化残余物，得到实施例I-181(1.6mg，9.83％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.68(1H,d,J＝4.95Hz),8.22(1H,td,J＝7.84,1.37Hz),7.82(1H,d,J＝7.70Hz),7.64-7.70(1H,m),7.56-7.60(1H,m),7.43-7.46(2H,m),6.91(2H,d,J＝8.80Hz),5.47-5.61(1H,m),5.41(2H,s),5.26-5.40(1H,m),5.08-5.17(1H,m),2.67-2.80(1H,m),2.26-2.55(8H,m)。MS(ESI)m/z:623.1(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.31min.；和实施例I-182(5.6mg，43.8％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.79(1H,d,J＝2.20Hz),7.65(1H,dd,J＝8.53,2.20Hz),7.56(1H,d,J＝8.53Hz),6.91(2H,d,J＝8.80Hz),5.48-5.60(1H,m),5.32-5.44(1H,m),5.09-5.19(1H,m),2.69-2.79(1H,m),2.29-2.57(8H,m)。MS(ESI)m/z:582.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝8.06min。
实施例183.
[(E)-(S)-18-氯-15-(2,6-二氟-4-甲基-苯甲酰基氨基)-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基]-氨基甲酸2-二甲基氨基-乙酯，2TFA
Figure BDA0001512299110003071
利用关于实施例I-181所述的程序，通过用2-(二甲基氨基)乙醇替代吡啶-2-基甲醇，制备实施例I-183。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.10(1H,s),7.58(1H,s),7.44-7.47(2H,m),6.90(2H,d,J＝8.80Hz),5.49-5.59(1H,m),5.28-5.41(1H,m),5.07-5.15(1H,m),4.49-4.55(2H,m),3.46-3.56(2H,m),3.00(6H,s),2.60-2.75(2H,m),2.25-2.56(7H,m)。MS(ESI)m/z:601.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.66min。
实施例185.
[(E)-(S)-18-氯-15-(2,6-二氟-4-甲基-苯甲酰基氨基)-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基]-氨基甲酸氮杂环丁烷-3-基酯，2TFA
Figure BDA0001512299110003081
将实施例186溶解于DCM(1mL)中，且添加TFA(0.25mL)。在室温下搅拌1小时后，蒸发反应混合物至干燥，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.44-7.50(1H,m),7.33-7.41(2H,m),6.80-6.86(2H,m),5.38-5.52(1H,m),5.23-5.34(2H,m),5.00-5.07(1H,m),4.33-4.43(2H,m),4.09-4.19(2H,m),2.61-2.73(1H,m),2.17-2.49(8H,m)。MS(ESI)m/z:585.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.53min。
实施例186.
3-[(E)-(S)-18-氯-15-(2,6-二氟-4-甲基-苯甲酰基氨基)-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基氨基甲酰基氧基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，TFA
Figure BDA0001512299110003082
/>
利用关于实施例I-180所述的程序，通过在步骤I-180A中用3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯替代(R)-羟基(四氢呋喃-2-基)甲基鎓，制备实施例186。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.81(1H,br.s.),7.52-7.58(1H,m),7.37-7.48(2H,m),6.90(2H,d,J＝8.80Hz),5.45-5.59(1H,m),5.29-5.41(1H,m),5.16-5.24(1H,m),5.07-5.16(1H,m),4.23-4.35(2H,m),3.85-3.99(2H,m),2.68-2.78(1H,m),2.25-2.56(8H,m),1.44(9H,s)。MS(ESI)m/z:685.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝8.63min。
实施例I-187.
[(E)-(S)-18-氯-15-(2,6-二氟-4-甲基-苯甲酰基氨基)-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基氨基甲酰基氧基]-乙酸，TFA
Figure BDA0001512299110003091
关于实施例181所述的程序，通过用2-羟基乙酸乙酯替代吡啶-2-基甲醇，接着在THF中用LiOH水解粗乙酯，制备实施例I-187。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.80(1H,br.s.),7.57(1H,s),7.43(2H,s),6.90(2H,d,J＝8.80Hz),5.47-5.62(1H,m),5.29-5.41(1H,m),5.01-5.20(1H,m),4.66(2H,s),2.68-2.79(1H,m),2.25-2.56(8H,m)。MS(ESI)m/z:588.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.08min。
实施例I-188.
[(E)-(S)-18-氯-15-(2,6-二氟-4-甲基-苯甲酰基氨基)-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基]-氨基甲酸2-叔丁氧基-乙酯，TFA
Figure BDA0001512299110003092
类似于实施例I-180，通过在步骤I-180A中用2-叔丁氧基乙醇替代(R)-羟基(四氢呋喃-2-基)甲基鎓，制备实施例188。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.51(1H,br.s.),7.50(1H,s),7.37(2H,s),6.86(2H,d,J＝8.80Hz),5.40-5.58(1H,m),5.22-5.33(1H,m),5.08(1H,dd,J＝10.17,4.12Hz),4.13-4.21(2H,m),3.56-3.64(2H,m),2.59-2.70(1H,m),2.34(8H,s),1.17(9H,s)。MS(ESI)m/z:630.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝8.0min。
实施例I-189.
[(E)-(S)-18-氯-15-(2,6-二氟-4-甲基-苯甲酰基氨基)-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基]-氨基甲酸2-羟基-乙酯，TFA
Figure BDA0001512299110003101
I-189A.氯甲酸2-叔丁氧基乙酯：向2-叔丁氧基乙醇(0.444mL，3.38mmol)和吡啶(0.274mL，3.38mmol)于乙醚(10mL)中的溶液中添加溶解于2mL乙醚中的三光气(0.331g，1.117mmol)。将反应混合物维持在0℃下1小时。过滤反应混合物且浓缩，得到呈澄清油状的粗氯甲酸2-叔丁氧基乙酯(0.424g，69.3％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 4.38-4.43(2H,m),3.60-3.65(2H,m),1.20(9H,s)。
实施例I-189.根据关于步骤I-123B所述的程序，通过用I-189A替代氯甲酸2-甲氧基乙酯，接着用TFA/DCM脱除粗叔丁基醚的保护，从I-177D制备该化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.57(1H,br.s.),7.55-7.66(1H,m),7.39-7.51(2H,m),6.94(2H,d,J＝8.80Hz),5.48-5.61(1H,m),5.32-5.46(1H,m),5.16(1H,dd,J＝10.59,4.54Hz),4.21-4.34(2H,m),3.77-3.86(2H,m),2.74-2.84(1H,m),2.31-2.59(8H,m)。MS(ESI)m/z:574.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.77min。
实施例190.
[(E)-(S)-18-氯-15-(2,6-二氟-4-甲基-苯甲酰基氨基)-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基]-氨基甲酸四氢-呋喃-3-基甲酯，TFA
Figure BDA0001512299110003102
根据关于实施例I-189所述的程序，通过在步骤I-189A中用(四氢呋喃-3-基)甲醇替代2-叔丁氧基乙醇且省去TFA处理，制备实施例I-190。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.54(1H,br.s.),8.25(1H,d,J＝9.35Hz),7.47-7.53(1H,m),7.24-7.45(2H,m),6.85(2H,d,J＝8.80Hz),5.41-5.57(1H,m),5.24-5.35(1H,m),5.06(1H,dd,J＝10.72,4.12Hz),4.06-4.28(1H,m),3.94-4.04(1H,m),3.74-3.87(2H,m),3.63-3.73(1H,m),3.53-3.62(1H,m),2.62-2.74(1H,m),2.53-2.63(1H,m),2.20-2.50(8H,m),1.90-2.10(1H,m),1.58-1.75(1H,m)。MS(ESI)m/z:614.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.86min。
表I-10：实施例I-177至I-190
Figure BDA0001512299110003111
/>
Figure BDA0001512299110003112
Figure BDA0001512299110003121
根据实施例47中所述的程序，制备实施例I-192。根据实施例53中所述的程序，通过用10C替代15B，制备实施例I-193至I-195。
实施例I-196.
{(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-11-羟基-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐
Figure BDA0001512299110003122
I-196A.将{3-氨基-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯(0.15g，0.28mmol)溶解于DMF(3mL)中。向该溶液中添加3-羟基-戊-4-烯酸(0.064g，0.55mmol)，接着添加T3P(0.326g，0.423mmol)和休尼格碱(0.073g，0.56mmol)，且在室温下搅拌反应混合物过夜。用水(100ml)猝灭反应，且用EtOAc(2×100mL)萃取有机物，干燥(MgSO4)且蒸发，得到绿色半固体块。经由正相色谱纯化粗品。收集纯级分且浓缩，得到淡黄色固体(0.11g，62％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.39(m,1H),7.58-7.43(m,2H),7.21(s,1H),5.80(m,1H),5.55-5.05(m,8H),3.76(s,3H),3.54(m.2H),2.80(m,2H),1.46(s,9H),0.94(m,2H),0.00(s,9H)。MS(ESI)m/z:630.3(M+H)+。
I-196B.将来自I-196A的产物溶解于DCM(35mL)中且脱气。0.5小时后，添加pTsOH(0.03g，0.18mmol)，且搅拌反应混合物另外0.5小时，同时脱气。向该溶液中添加Grubbs II催化剂(0.06g，0.07mmol)，且加热反应混合物至40℃过夜。冷却反应混合物，且用sodiumphasephase溶液(10％，50mL)猝灭，且分离有机层。用EtOAc(2×100ml)进一步萃取水层，将合并的萃取物干燥(MgSO4)且蒸发为棕色油。经由正相色谱纯化粗材料，得到呈无色油状的所需大环类。MS(ESI)m/z:602.2(M+H)+。
I-196C.如实施例1(步骤1F)从I-196B的产物移除Boc和Sem保护基，接着如关于实施例1(步骤1G)所述使粗氨基大环类与中间体1偶合，得到呈白色固体状的标题化合物(10mg，23％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.55(s,1H),9.50(d,J＝2.5Hz,1H),7.98(m,1H),7.69(dd,J＝2.3&8.5Hz,1H),7.60-7.57(m,2H),7.41-7.37(m,2H),7.18-7.13(dd,J＝4.3&8.7Hz,1H),6.77(d,J＝15.8Hz,1H),5.84-5.73(m,1H),5.55-5.43(m,1H),5.17-5.09(m,1H),4.44(m,1H),3.75(s,3H),2.9-2.45(m,5H)。MS(ESI)m/z:604.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.12min。
实施例I-197.
{(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-11-羟基-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐
Figure BDA0001512299110003131
如实施例2(2G)还原I-196B，如实施例1(步骤1F)脱除Boc和Sem保护基，且如关于实施例1(步骤1G)所述与中间体1偶合，得到呈棕色固体状的标题化合物(7mg，13％)。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm9.51(s,1H),9.51(s,1H),7.98(dd,J＝2.3&8.3Hz,1H),7.69-7.66(m,1H),7.61-7.56(m,1H),7.44-7.41(m,2H),7.16-7.10(t,1H),6.79-6.69(dd,J＝15.6Hz,2H),5.05-4.97(m,1H),4.00(m,1H),3.76(s,3H),2.66-2.63(m,1H),2.34-2.22(m,2H),2.05(m,1H),1.80(m,1H),1.62(m,1H),1.58(m,1H),1.38-1.22(m,2H),1.00-0.74(m,2H)。MS(ESI)m/z:606.4(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.36min。
实施例I-198.
{(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9,11-二氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐
Figure BDA0001512299110003141
如实施例2(步骤2G)还原I-196B，接着用在DCM(5mL)中的戴斯-马丁高碘烷(0.03g，0.076mmol)对还原的产物(0.04g，0.06mmol)进行氧化，如实施例1(步骤1F)脱除Boc和SEM保护基，且如关于实施例1(步骤1G)所述与中间体1偶合，得到呈棕色固体状的标题化合物(6mg，15％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.41(s,1H),7.87(d,J＝2.7Hz,1H),7.52-7.45(m,4H),7.40-7.30(m,4H),7.04(d,J＝16.4Hz,1H),6.65(d,J＝15.4Hz,1H),4.97(m,1H),3.66(s,3H),3.63(t,1H).3.18-3.10(m,1H),2.25-2.05(m,2H),1.75(bm,2H)。MS(ESI)m/z:604.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.79min。
实施例I-199.
乙酸(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-甲氧基羰基氨基-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-11-基酯，三氟乙酸盐
Figure BDA0001512299110003142
如实施例2(2G)还原I-196B，接着用乙酸酐对还原的产物进行乙酰基化，如实施例1(步骤1F)脱除Boc和Sem保护基，且如关于实施例1(步骤1G)所述与中间体1偶合，得到呈棕色固体状的标题化合物(4mg，5％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.39(s,1H),7.88-7.85(dd,J＝2.3&8.8Hz,1H),7.63-7.56(m,1H),7.54-7.47(m,2H),7.48-7.39(m,2H),7.08-7.03(m,1H),6.69-6.57(q,2H),5.12-4.98(m,1H),4.48(m,1H),3.66(s,3H),2.78(dd,2H),2.40-2.30(m,1H),2.12(bm,1H),1.95(s,3H),1.51-1.00(m,4H)。MS(ESI)m/z:648.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.93min。
根据以下中所述的程序制备实施例I-200和I-201：步骤10D，通过用2-甲基戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸；接着进行步骤2E/2F；10H；和1G。根据以下中所述的程序制备实施例I-202和I-203：步骤10D，通过用2-甲基戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸；接着进行步骤2E/2F；2G；10H；和1G。
实施例I-205和I-206.
{(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-11-甲基-8-氧杂-17,19-二氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，TFA，非对映异构体A和非对映异构体B
Figure BDA0001512299110003151
I-205A.2-羟基-4-(甲氧基羰基氨基)苯甲酸甲酯：将4-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(10g，59.8mmol)溶解于DCM(120mL)中，且添加吡啶(5.32mL，65.8mmol)。冷却混合物至0℃，且逐滴添加氯甲酸甲酯(4.87mL，62.8mmol)。搅拌反应物1.5小时，随后用1.5M磷酸氢二钾溶液猝灭，且用DCM萃取2次。合并的有机相用1M HCl洗涤2次和用盐水洗涤1次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到I-205A(14.2g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI)m/z:226.2(M+H)+。
I-205B.2-(烯丙氧基)-4-(甲氧基羰基氨基)苯甲酸甲酯：将I-205A(14.22g，63.1mmol)溶解于丙酮(210mL)中。添加烯丙基溴(16.39mL，189mmol)和随后碳酸钾(43.6g，316mmol)。在60℃下在Ar和回流冷凝器下加热反应物8小时。反应物在减压下浓缩且用EtOAc/水稀释。水相用EtOAc洗涤2次，合并的有机相随后用盐水洗涤，且经硫酸钠干燥且浓缩。通过正相色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的I-205B(8.03g，47.9％)。MS(ESI)m/z:266.1(M+H)+
I-205C.3-(烯丙氧基)-4-(2-氯乙酰基)苯基氨基甲酸甲酯：向三甲基氧化锍氯化物(12.12g，94mmol)和1M叔丁醇钾(99mL，99mmol)中添加另外的80mL THF。使混合物回流2小时，随后冷却至室温。逐滴添加I-205B(5g，18.85mmol)溶解于100mL THF中的溶液。在Ar下在室温下搅拌反应物过夜。浓缩反应混合物，且将残余物在EtOAc和水之间分配。用EtOAc萃取水相2次。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物置于二氯甲烷中且过滤。通过正相色谱纯化滤液，并将含有产物的级分与上述不可溶固体合并，得到中间体锍物质(5.76g，94％，MS(ESI)m/z:326.1(M+H)+)，将其溶解于THF(89mL)中。添加4MHCl的二噁烷溶液(8.85mL，35.4mmol)，且于密封管中在70℃下搅拌混合物过夜。浓缩反应混合物，且通过正相色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的I-205C(2.01g，40.0％)。MS(ESI)m/z:284.1(M+H)+
I-205D.{3-烯丙氧基-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：根据关于步骤2A所述的程序，通过用I-205C替代2-溴-1-(2-溴苯基)乙酮；2B；和10B，以三个步骤制备I-205D。MS(ESI)m/z:573.4(M+H)+。
I-205E.{4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-3-羟基-苯基}-氨基甲酸甲酯：将I-205D(0.663g，1.158mmol)溶解于甲醇(5.79ml)中，且连同碳酸钾(0.480g，3.47mmol)一起添加至三颈烧瓶中。使烧瓶脱气且用Ar回填3次。在Ar物流下，添加(Ph3P)4Pd(0.134g，0.116mmol)。使混合物脱气且再用Ar回填3次。在室温下搅拌反应物10分钟，随后在Ar物流下添加另外一份碳酸钾(0.480g，3.47mmol)，且在Ar下搅拌混合物1小时。用EtOAc/水稀释反应物；用EtOAc萃取水相2次；合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的I-205E(0.45g，0.845mmol，73.0％)。MS(ESI)m/z:533.4(M+H)+。
I-205F.5-碘-3-甲基戊-1-烯：向1M氢化锂铝的Et2O(21.90mL，21.90mmol)和10mL额外乙醚的冷溶液(0℃)中逐滴添加溶解于15mL乙醚中的3-甲基戊-4-烯酸(1.064mL，8.76mmol)。使反应物升温至室温，且搅拌过夜。将反应物分小份小心地倾于冰上，且添加15mL的5M H2SO4以溶解大部分盐。用乙醚萃取水相2次，且合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗3-甲基戊-4-烯-1-醇，其不经进一步纯化即使用。将醇(0.877g，8.76mmol)溶解于20mL无水DCM中，且添加三苯基膦(2.99g，11.38mmol)和咪唑(0.894g，13.13mmol)。冷却反应混合物至0℃，且逐滴添加碘(2.89g，11.38mmol)于20mLDCM中的溶液。在0℃下30分钟后，使反应物升温至室温且搅拌过夜。反应物用10％亚硫酸钠水溶液洗涤3次和用盐水洗涤1次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在用戊烷洗脱的硅胶垫上纯化残余物，得到呈澄清油状的碘化物(0.937g，4.46mmol，50.9％)。
I-205G.[4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-3-(3-甲基-戊-4-烯氧基)-苯基]-氨基甲酸甲酯：将I-205E(0.206g，0.335mmol，79％)溶解于丙酮(3mL)中，且添加碳酸钾(0.292g，2.112mmol)和I-205F(0.444g，2.112mmol)。在密封小瓶中将反应混合物在55℃下搅拌1小时，随后在70℃下搅拌过夜。浓缩反应物，且在水和EtOAc之间分配。用EtOAc再萃取水相2次，且合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的I-205G(0.206g，79％)。MS(ESI)m/z:615.5(M+H)+。
实施例I-205和I-206.利用步骤2E/F和2G中所述的程序，此时通过反相色谱分离非对映异构体且个别地进行脱保护，且利用步骤10H和1G中所述的程序进行酰胺偶合步骤，分四个步骤从I-205G制备标题化合物。实施例I-205(非对映异构体A)：1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.52(1H,s),7.99(1H,d,J＝2.20Hz),7.69(1H,dd,J＝8.53,2.48Hz),7.60(1H,d,J＝8.53Hz),7.40(1H,s),7.33-7.40(2H,m),7.19(1H,d,J＝15.41Hz),7.02-7.09(1H,m),6.80(1H,d,J＝15.41Hz),5.14(1H,dd,J＝8.80,4.40Hz),3.99-4.13(2H,m),3.76(3H,s),2.22-2.41(1H,m),1.71-1.91(3H,m),1.55-1.71(2H,m),1.41-1.55(1H,m),0.94-1.05(2H,m),0.95(3H,d,J＝6.60Hz)。MS(ESI)m/z:591.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.98min。实施例I-206(非对映异构体B)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.51(1H,s),7.95(1H,d,J＝2.20Hz),7.67(1H,dd,J＝8.79,2.20Hz),7.52-7.62(1H,m),7.40-7.43(1H,m),7.37-7.40(1H,m),7.36(1H,d,J＝8.25Hz),7.14(1H,d,J＝15.39Hz),7.05(1H,dd,J＝8.25,1.65Hz),6.70(1H,d,J＝15.94Hz),5.01(1H,dd,J＝9.89,4.95Hz),3.94-4.12(2H,m),3.75(3H,s),1.99-2.25(2H,m),1.47-1.81(4H,m),0.96-1.34(3H,m),0.94-1.03(3H,m)。MS(ESI)m/z:591.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.976min。
以与实施例I-205和I-206类似的方式，以中间体I-205E为起始材料且在步骤I-205F中用2-甲基戊-4-烯酸替代3-甲基戊-4-烯酸，制备实施例I-207和I-208。
根据关于实施例154和155的制备所述的程序，用溴化丁-3-烯基镁替代溴化烯丙基镁，制备实施例I-209至I-212。根据关于实施例125、39和34的制备所述的程序，用己-5-烯酸替代戊-4-烯酸，制备实施例I-213至I-215。
表I-11：实施例I-191至I-215
Figure BDA0001512299110003181
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Figure BDA0001512299110003182
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Figure BDA0001512299110003191
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Figure BDA0001512299110003201
根据以下中所述的程序制备实施例I-216：步骤10D，通过用3-甲基-4-戊烯酸替代丁-3-烯酸；接着进行步骤2E；10H；和15D，通过用2,6-二氟-4-甲基苯甲酸替代中间体2。根据以下中所述的程序制备实施例I-217：步骤10D，通过用3-甲基-4-戊烯酸替代丁-3-烯酸；接着进行步骤2E/2F；10G；10H；和15D，通过用2,6-二氟-4-甲基苯甲酸替代中间体2。根据以下中所述的程序制备实施例I-218至I-219：步骤10D，通过用3-乙基戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸；接着进行步骤2E/2F；10H；和15D，通过用2,6-二氟-4-甲基苯甲酸替代中间体2。根据以下中所述的程序制备实施例I-220和I-221：步骤10D，通过用2-甲基戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸；接着进行步骤2E/2F；10H；和15D，通过用2,6-二氟-4-甲基苯甲酸替代中间体2。
表I-12：实施例I-216至I-221
Figure BDA0001512299110003211
Figure BDA0001512299110003221
实施例I-226.
(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-N-((E)-(S)-4-氟-9-氧代-8,17,19-三氮杂-三环[14.2.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基)-丙烯酰胺，三氟乙酸盐
Figure BDA0001512299110003222
I-226A.2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{(S)-1-[4-(5-氟-2-硝基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丁-3-烯基}-酰胺：用氩气使含有中间体37(409.6mg，0.909mmol)、5-氟-2-硝基苯基硼酸(336mg，1.818mmol)和碳酸钾(251mg，1.818mmol)于二噁烷(5.82mL)和水(1.46mL)中的混合物的微波小瓶脱气5分钟。接着，添加双(三-叔丁基膦)钯(0)(23.23mg，0.045mmol)，将小瓶密封并在微波中加热至130℃维持10分钟。向小瓶中添加另外的5-氟-2-硝基苯基硼酸(1当量)和碳酸钾(1当量)，且用氩气使小瓶脱气5分钟。添加另外的双(三-叔丁基膦)钯(0)(23.23mg，0.045mmol)，将小瓶密封并在微波中在130℃下加热10分钟。向小瓶中添加另外的5-氟-2-硝基苯基硼酸(1当量)和碳酸钾(1当量)，且用氩气使小瓶脱气5分钟。添加另外的双(三-叔丁基膦)钯(0)(23.23mg，0.045mmol)，将小瓶密封并在微波中在130℃下加热10分钟。将反应物在水和乙酸乙酯之间分配，且分离各层。用EtOAc(2×)萃取水层。合并的有机层用饱和NaHCO3(水溶液)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色粘稠油。通过正相色谱纯化，得到168.4mg(36.3％)呈黄色油状的I-226A。MS(ESI)m/z:511.2(M+H)+。
I-226B.{(S)-1-[4-(5-氟-2-硝基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丁-3-烯基}-氨基甲酸叔丁酯：向I-226A(314.6mg，0.616mmol)于MeOH(6.16mL)中的深黄色溶液中逐滴添加在二噁烷中的4M HCl(0.77mL，3.08mmol)。在室温下搅拌反应物。30分钟后，通过逐滴添加饱和NaHCO3(水溶液)猝灭反应，随后将其浓缩，得到浅棕色油。随后将该油在饱和NaHCO3(水溶液)和DCM之间分配，且分离各层。用DCM(1×)萃取水层。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到204.7mg(82％)呈橙色油状的胺。MS(ESI)m/z:407.1(M+H)+。
向胺(196.9mg，0.444mmol)于DCM(1.4mL)中的溶液中添加三乙胺(0.248mL，1.778mmol)。接着，添加BOC2O(0.114mL，0.489mmol)。30分钟后，将反应物在DCM和饱和NaHCO3(水溶液)之间分配，且分离各层。用DCM萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到橙色油。通过正相色谱纯化，得到195.7mg(87％)呈黄绿色残余物形式的I-226B。MS(ESI)m/z:507.3(M+H)+。
I-226C.根据以下中所述的程序制备实施例I-226：15B，通过用I-226B替代15A；接着进行步骤10D，通过用戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸；2E/2F；10H；和15D。MS(ESI)m/z:533.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ:2.33-2.51(m,4H),2.53-2.61(m,1H),2.77-2.86(m,1H),5.09(dd,J＝9.9,4.7Hz,1H),5.37-5.46(m,1H),5.52-5.60(m,1H),6.76(d,J＝15.7Hz,1H),7.15(d,J＝15.7Hz,1H),7.27-7.38(m,3H),7.49(s,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.98(d,J＝2.5Hz,1H),9.51(s,1H)。
表I-13：实施例I-222至I-230
Figure BDA0001512299110003241
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Figure BDA0001512299110003251
实施例I-241和I-242.
(9S,14S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-甲氧基羰基氨基-17-甲基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸乙酯，双-三氟乙酸盐；和(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-甲氧基羰基氨基-17-甲基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸乙酯，双-三氟乙酸盐
Figure BDA0001512299110003252
利用用于制备化合物I-67和I-68的程序的变化形式，制备这些化合物。
I-241A.[4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸甲酯：在0℃下，向实施例10C(3g，5.64mmol)于CH2Cl2(40ml)中的悬浮液中添加Et3N(0.944ml，6.77mmol)和随后(CF3CO)2O(0.797ml，5.64mmol)。在真空中移除溶剂，且通过正相色谱纯化残余物，得到黄色泡沫(3.0g，4.54mmol，产率80％)：MS(ESI)m/z:628.5。
I-241B.[4-[5-溴-2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸甲酯：在0℃下，向实施例I-241A(1.0g，1.593mmol)于CHCl3(10mL)中的溶液中添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(0.284g，1.593mmol)，且在相同温度下搅拌10分钟。在真空中浓缩反应混合物且通过正相色谱纯化：MS(ESI)m/z:708。
I-241C.[4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-5-甲基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸甲酯：向处于微波小瓶中的实施例I-241C(200mg，0.283mmol)、甲基硼酸(85mg，1.415mmol)和K3PO4(148mg，0.849mmol)的混合物中添加二噁烷(5mL)，其已经通过使氩气鼓泡穿过该混合物而脱气30分钟。使反应混合物再次脱气15分钟。随后向该混合物中添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(46.2mg，0.057mmol)并立即密封且在150℃下进行微波加热25分钟。用EtOAc稀释反应混合物且用盐水洗涤。经Na2SO4干燥，过滤，在真空中移除溶剂且通过正相色谱纯化残余物，得到油：MS(ESI)m/z＝642.3。
I-241D.{3-氨基-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-5-甲基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：向I-241C(420mg，0.654mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加LiOH的溶液(7mL，7mmol)，且在60℃下搅拌1.5小时。反应混合物用1N HCl酸化至pH 6，且用EtOAc萃取三次。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过正相色谱纯化残余物，得到油。MS(ESI)m/z:546.3。
实施例I-241和I-242.合成遵循关于I-67和I-68的程序，其中利用实施例I-241D替代实施例10C。这产生乙酯非对映异构体而非甲酯非对映异构体。分别对各非对映异构体进行如关于实施例I-67和I-68所述的剩余工序。
对于实施例I-241：1H NMR(500MHz,CD3CN)δ9.11(s,1H),8.81(d,J＝6.1Hz,1H),7.85-7.79(m,2H),7.61(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.29(d,J＝2.2Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),7.08(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.98(d,J＝15.4Hz,1H),6.66(d,J＝15.7Hz,1H),5.33(m,1H),4.09-3.94(m,2H),3.70(s,3H),3.07(dd,J＝9.8,2.9Hz,1H),2.30-2.21(m,5H),1.94(m,1H),1.85(br.s.,1H),1.63-1.50(m,2H),1.45-1.31(m,2H),1.11(t,J＝7.2Hz,4H),0.75-0.65(m,1H)。
对于实施例I-242：1H NMR(500MHz,CD3CN)δ:10.02(d,J＝8.5Hz,1H),9.08(s,1H),7.82(d,J＝2.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.60(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.21-7.15(m,2H),7.15-7.10(m,1H),6.79-6.72(m,1H),6.63-6.58(m,1H),5.84(dt,J＝10.9,8.2Hz,1H),4.02-3.88(m,2H),3.74-3.67(m,3H),2.96(d,J＝11.3Hz,1H),2.39-2.31(m,4H),2.17-2.02(m,2H),1.94(m,1H),1.76-1.63(m,2H),1.56-1.44(m,2H),1.44-1.32(m,1H),1.11-1.02(m,3H),0.44-0.32(m,1H)。
实施例I-243.
(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-甲氧基羰基氨基-17-甲基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯，双-三氟乙酸盐
Figure BDA0001512299110003271
I-243A.(R)-2-(N-(2-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基氨基)丁-3-烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰氨基)戊-4-烯酸甲酯：将实施例I-74B(3.66g，5.68mmol)溶解于EtOAc(50mL)中，且冷却反应混合物至0℃。添加Et3N(1.585ml，11.37mmol)和随后(CF3CO)2O(0.964ml，6.82mmol)。经72小时，使反应混合物升温至室温。反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过正相色谱纯化残余物：Wt＝500mg；MS(ESI)m/z:740。
I-243B.(E)-(9R,14S)-14-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-8-(2,2,2-三氟-乙酰基)-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,11,15(18)-六烯-9-甲酸甲酯：将实施例I-243A(500mg，0.676mmol)溶解于DCE(15ml)中，且根据关于I-74C所述的程序与Grubbs II催化剂反应。后处理且通过正相色谱纯化，得到固体(Wt＝730mg)：MS(ESI)m/z:712.5。
I-243C.(9R,14S)-14-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-8-(2,2,2-三氟-乙酰基)-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯：根据关于I-74D所述的程序，利用前驱体I-243B(730mg)，制备实施例I-243C。后处理和正相色谱处理，得到所需中间体(Wt＝520mg)：MS(ESI)m/z:714。
I-243D.(9R,14S)-17-溴-14-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-8-(2,2,2-三氟-乙酰基)-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯：将实施例I-243C(520mg，0.628mmol)溶解于CHCl3(10mL)中。冷却反应混合物至0℃，且添加NBS(123mg，0.691mmol)。在0℃下搅拌反应物。在真空中浓缩反应混合物，且通过正相色谱纯化残余物。(Wt＝225mg)：MS(ESI)m/z:795,793。1H NMR(500MHz,MeOH-d3)δppm 9.57(1H,br.s.),7.83-7.95(1H,m),7.60(1H,dd,J＝8.25,1.65Hz),7.39(1H,d,J＝8.25Hz),5.75(1H,d,J＝11.55Hz),5.42(1H,d,J＝11.00Hz),4.97-5.02(1H,m),4.48-4.62(1H,m),3.80(3H,s),3.78(3H,s),3.58-3.71(1H,m),2.22-2.36(1H,m),1.84-1.97(1H,m),1.64-1.81(2H,m),1.44(9H,s),0.84-1.05(3H,m),0.00(9H,s)。
I-243E.(9R,14S)-14-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-17-甲基-8-(2,2,2-三氟-乙酰基)-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯：向处于微波小瓶中的实施例I-243D(78mg，0.098mmol)、甲基硼酸(10.57mg，0.177mmol)和K3PO4(18.46mg，0.106mmol)的混合物中添加二噁烷(1mL)，其通过使氩气鼓泡穿过该混合物而脱气30分钟。使反应混合物再次脱气15分钟。随后向该混合物中添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(5.77mg，7.06μmol)并立即密封反应物小瓶且在150℃下进行微波加热15分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用盐水洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。正相色谱得到固体(Wt＝33mg)：MS(ESI)m/z:696.4。
I-243F.(9R,14S)-14-氨基-5-甲氧基羰基氨基-17-甲基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯，二盐酸盐：利用关于实施例I-61B所述的程序，从实施例I-243E(42.7mg，0.227mmol)制备实施例I-243F。后处理和反相色谱得到为三氟乙酸盐的固体(Wt＝11mg)：MS(ESI)m/z:402.3。
实施例I-243.根据实施例1G的程序，使实施例I-243F(11mg，0.015)和(E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(5.2mg，0.015mmol)反应。后处理和反相色谱得到为双-三氟乙酸盐的所需产物(Wt＝6mg)：MS(ESI)m/z:634.4。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ9.91(d,J＝8.3Hz,1H),9.08(s,1H),7.83(d,J＝2.2Hz,1H),7.74-7.42(m,3H),7.26-7.06(m,3H),6.77(d,J＝15.7Hz,1H),6.65-6.57(m,1H),5.80(dt,J＝11.3,7.8Hz,1H),3.76-3.65(m,3H),3.55-3.46(m,3H),3.01(d,J＝11.6Hz,1H),2.39-2.31(m,3H),2.19-2.02(m,2H),1.94(m,2H)1.77-1.62(m,2H),1.56-1.32(m,3H),0.46-0.29(m,1H)。
实施例I-244.
(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-17-环丙基-5-甲氧基羰基氨基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯，双-三氟乙酸盐
Figure BDA0001512299110003291
该化合物的合成遵循实施例I-243的程序，其中在制备实施例I-243E的步骤中，用环丙基硼酸替代甲基硼酸。分离呈双-三氟乙酸盐形式的实施例I-244。MS(ESI)m/z:660.3；1H NMR(500MHz,CD3CN)δ10.36(d,J＝8.8Hz,1H),9.08(s,1H),7.80(d,J＝2.2Hz,1H),7.65-7.54(m,2H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.18-6.98(m,2H),6.63-6.56(m,2H),5.97-5.86(m,1H),3.71(s,3H),3.48(s,3H),2.87(d,J＝11.5Hz,1H),2.14-2.02(m,2H),1.75-1.42(m,6H),1.34(t,J＝13.2Hz,2H),1.08-0.98(m,1H),0.94-0.77(m,3H),0.32-0.16(m,1H)。
实施例I-245.
{(S)-17-氨基甲酰基-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA
Figure BDA0001512299110003301
将I-115D(0.050g，0.073mmol)溶解于DMSO(0.367ml)中，且添加K2CO3(0.030g，0.220mmol)，接着逐滴添加30％过氧化氢(0.083ml，0.808mmol)。形成白色粘稠沉淀物。在Ar下在室温下搅拌反应物5.5小时。用EtOAc稀释反应混合物，且用水(3×)和盐水洗涤，随后经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到产物、部分脱除保护的产物(失去三氟乙酰胺)和SM的混合物。通过反相HPLC纯化该混合物以移除未反应的SM，且利用关于步骤I-61B所述的程序完全脱除产物混合物的保护，接着利用步骤中1G中所述的程序使所得胺与中间体1偶合，得到呈白色固体状的实施例I-245。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.71(1H,s)9.55(1H,s)7.94(1H,d,J＝1.65Hz)7.89(1H,d,J＝8.25Hz)7.86(1H,br.s.)7.61-7.67(1H,m)7.55-7.60(1H,m)7.26(1H,dd,J＝8.52,1.92Hz)7.23(1H,d,J＝15.40Hz)6.79(1H,d,J＝15.40Hz)5.15(1H,dd,J＝10.45,6.60Hz)3.73(3H,s)3.20(1H,d,J＝12.65Hz)2.97(1H,t,J＝12.65Hz)2.09-2.18(1H,m)2.00(1H,t,J＝11.27Hz)1.79-1.92(2H,m)1.61(2H,t,J＝13.75Hz)1.32(1H,br.s.)0.62(1H,d,J＝12.65Hz)。MS(ESI)m/z:605.4(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.98min。
实施例I-246.
(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-甲氧基羰基氨基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-17-甲酸甲酯，2TFA
Figure BDA0001512299110003311
将I-115D(0.025g，0.037mmol)溶解于MeOH(0.5ml)中，随后在室温下添加浓H2SO4(0.050ml)。在Ar下在75℃下加热反应物过夜，此时由氨基甲酸甲酯的分裂获得所需产物(S)-14-氨基-5-甲氧基羰基氨基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-17-甲酸甲酯(I-246A)连同(S)-5,14-二氨基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-17-甲酸甲酯(I-246B)。冷却反应混合物至室温，且用MeOH稀释，随后过滤且通过反相HPLC纯化。利用步骤I-61B中所述的程序脱除I-246A的保护，且利用关于步骤1G所述的程序，使所得胺与中间体1偶合，得到实施例I-246。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 13.28(1H,br.s.)10.76(1H,br.s.)10.18(1H,br.s.)9.86(1H,s)8.43(1H,d,J＝5.50Hz)8.03(1H,d,J＝7.15Hz)7.99(1H,d,J＝2.20Hz)7.95(1H,br.s.)7.69-7.79(2H,m)7.44(1H,d,J＝7.70Hz)6.84-6.93(2H,m)5.19-5.28(1H,m)3.80(3H,s)3.72(3H,s)3.05(1H,d,J＝11.00Hz)2.83(1H,t,J＝11.28Hz)1.91-2.00(1H,m)1.79(2H,br.s.)1.66(1H,q,J＝10.73Hz)1.36-1.49(2H,m)1.17(1H,br.s.)0.61(1H,d,J＝13.75Hz)。MS(ESI)m/z:620.4(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.55min。
实施例I-247.
(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-17-氰基-5-甲氧基羰基氨基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯，2TFA
Figure BDA0001512299110003312
I-247A.(R)-2-(N-(2-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基氨基)丁-3-烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰氨基)戊-4-烯酸甲酯：将I-74B(12g，13.98mmol)溶解于乙酸乙酯(100ml)中。添加吡啶(1.357ml，16.77mmol)，且冷却反应物至0℃。在搅拌下逐滴添加TFAA(2.172ml，15.38mmol)，且使反应物达到室温，随后在Ar下在室温下搅拌过夜。用EtOAc和水稀释反应物。用EtOAc萃取水相3次，且合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到含有在硅胶上未分离的少量杂质的所需三氟乙酰胺。该粗产物不经进一步纯化即使用。
I-247B.(9R,14S)-14-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-8-(2,2,2-三氟乙酰基)-16-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯：在配备有氩气进口和回流冷凝器的rbf中，将I-247A(6.15g，8.31mmol)溶解于DCE(208ml)中。通过用Ar鼓泡，使溶液脱气15分钟。加热反应混合物至84℃，且添加Grubbs II(1.059g，1.247mmol)溶解于15mL DCE中的溶液。在Ar下在84℃下搅拌反应混合物15小时。反应通过添加饱和NaHCO3溶液猝灭，且用DCM稀释。有机层用饱和NaHCO3溶液再一次萃取，且用盐水萃取一次。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到呈顺式/反式异构体的混合物形式的RCM产物，产率为～37％。将一部分该中间体(1.9g，2.67mmol)置于MeOH(26.7ml)中，且添加Pd/C(0.284g，0.267mmol)。随后在室温下在50psi H2下搅拌混合物48小时，在移除催化剂和蒸发溶剂后，得到I-127-B(1.66g，87％)。MS(ESI)m/z:714.3(M+H)+。
I-247C.(9R,14S)-14-叔丁氧基羰基氨基-17-氰基-5-甲氧基羰基氨基-8-(2,2,2-三氟-乙酰基)-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯：将利用关于I-115C所述的程序从I-247B制备的(9R,14S)-17-溴-14-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-8-(2,2,2-三氟-乙酰基)-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯(2.0g，2.52mmol)溶解于DMF(12.61ml)中。添加氰化锌(0.178g，1.514mmol)，且通过用Ar鼓泡使反应物脱气15分钟。添加(Ph3)4Pd(0.292g，0.252mmol)，且在Ar下在120℃下搅拌混合物10小时。反应混合物用EtOAc稀释，用10％LiCl、盐水洗涤4次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到1.44g氰基产物和起始溴化物的3:1混合物。使该混合物再经受上述反应条件和分离，在色谱处理后得到I-247C，产率为～60％。MS(ESI)m/z:739.3(M+H)+。
I-247D.(9R,14S)-14-氨基-17-氰基-5-甲氧基羰基氨基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯，3TFA：将I-247C(0.106g，0.143mmol)溶解于MeOH(2mL)中，且添加O-甲基羟基胺于H2O中的溶液(25％w/w，0.135mL，0.717mmol)和随后6M HCl(2mL)。于密封管中在75℃下，在搅拌下加热混合物过夜。浓缩反应混合物，且添加HCl/二噁烷(0.5mL)和MeOH(2mL)，接着在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，且通过反相HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的I-247D(0.031g，28.6％)。MS(ESI)m/z:413.3(M+H)+。
I-247E.通过利用关于步骤1G所述的程序与中间体1偶合，从I-247D制备实施例I-247。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.50(1H,br.s.),8.00(1H,d,J＝2.20Hz),7.65(1H,dd,J＝8.80,2.20Hz),7.56(1H,d,J＝8.80Hz),7.46(1H,d,J＝8.25Hz),7.42-7.45(1H,m),7.16(1H,dd,J＝8.52,1.92Hz),7.10(1H,d,J＝15.40Hz),6.80(1H,d,J＝15.95Hz),5.19(1H,dd,J＝10.72,6.87Hz),3.74(3H,s),3.58(3H,s),3.01-3.07(1H,m),2.05-2.17(1H,m),1.80-1.92(2H,m),1.69-1.80(1H,m),1.32-1.53(4H,m),0.33-0.51(1H,m)。MS(ESI)m/z:645.4(M+H)+。分析型HPLC：RT＝8.23min。
实施例I-248.
(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-甲氧基羰基氨基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9,17-二甲酸二甲酯，2TFA
Figure BDA0001512299110003331
I-248A.(9R,14S)-14-叔丁氧基羰基氨基-17-氨基甲酰基-5-甲氧基羰基氨基-8-(2,2,2-三氟乙酰基)-16-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯：将I-247C(60mg，0.081mmol)、乙醛肟(9.90μl，0.162mmol)、三苯基膦(4.26mg，0.016mmol)和乙酸钯(II)(1.823mg，8.12μmol)称入1打兰(dram)压力级小瓶中，且添加乙醇(0.2mL)和水(0.050mL)。用氩气吹洗小瓶并加盖，且在80℃下在搅拌下加热反应混合物～1小时。冷却反应物至室温，经针筒过滤器过滤，将其进一步用MeOH/CH2Cl2的混合物洗涤，且汽提滤液至干燥。通过快速色谱纯化残余物，得到I-248A(42.1mg，68.5％)。MS(ESI)m/z:757.4(M+H)+
I-248B.(9R,14S)-14-氨基-5-甲氧基羰基氨基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9,17-二甲酸二甲酯，3TFA：利用关于步骤I-61B所述的程序从I-248A获得I-248B，且在反相HPLC后分离出，为3TFA盐形式。
I-248C.通过利用关于步骤1G所述的程序与中间体1偶合，从I-248B制备实施例I-248。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.50(1H,s),7.98(1H,d,J＝2.2Hz),7.67(1H,dd,J＝8.8,2.2Hz),7.59(1H,s),7.57(1H,s),7.45(1H,s),7.09-7.16(2H,m),6.76(1H,d,J＝15.4Hz),5.18(1H,dd,J＝11.0,7.1Hz),3.88(3H,s),3.75(3H,s),3.59(3H,s),3.05(1H,d,J＝11.5Hz),2.21-2.33(1H,m),1.99-2.08(1H,m),1.67-1.78(2H,m),1.51-1.62(1H,m),1.37-1.50(2H,m),0.40-0.55(1H,m)。MS(ESI)m/z:678.1(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.52min。
实施例I-250.
(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-17-氰基-5-甲氧基羰基氨基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸，2TFA
Figure BDA0001512299110003341
I-250A.(9R,14S)-14-氨基-17-氰基-5-甲氧基羰基氨基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸，3TFA：于密封的5mL压力级小瓶中，在75℃油浴中在搅拌下加热I-247C(165mg，0.193mmol)、O-甲氧基胺盐酸盐(在水中30％，0.245mL，0.967mmol)、6M HCl(1.29ml，7.74mmol)和MeOH(1.6ml)的混合物过夜。冷却反应物至室温，并通过LCMS测定为甲酯和酸产物的～1:1混合物。汽提混合物至干燥，且将残余物再溶解于4mL THF、2.5mL 1M LiOH和～0.5mL MeOH的混合物中，随后在氮气下在室温下搅拌过夜。用1M HCl中和反应混合物，且汽提至干燥。通过反相HPLC纯化残余物，得到I-250A(29.3mg，29.6％)和相应甲酯I-247D(23.2mg，22.78％)。I-250A MS(ESI)m/z:399.2(M+H)+。
I-250B.通过利用关于步骤1G所述的程序与中间体1偶合，从I-250A制备实施例I-250。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.98(1H,br.s.),9.86(1H,s),9.79(1H,s),8.76(1H,d,J＝7.7Hz),7.93(1H,d,J＝2.2Hz),7.67-7.80(2H,m),7.34(1H,br.s.),7.28(1H,d,J＝8.2Hz),7.10(1H,d,J＝8.2Hz),6.82-6.96(2H,m),5.14-5.27(1H,m),5.00(1H,br.s.),3.67(3H,s),2.68-2.85(1H,m),1.99(1H,br.s.),1.59-1.79(3H,m),1.17-1.36(3H,m),0.33(1H,br.s.)。MS(ESI)m/z:631.4(M+H)+。分析型HPLC:RT＝7.66min。
实施例I-251.
(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-17-氰基-5-甲氧基羰基氨基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸乙酯，2TFA
Figure BDA0001512299110003351
实施例I-251.将实施例I-250(15.8mg，0.018mmol)溶解于EtOH(0.5ml)中，且在氮气下添加TMS-Cl(5.64μl，0.044mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。仅观测到少量所需产物，因此，使用～0.2mL另外的EtOH来冲洗，将溶液转移至压力级小瓶中。添加另外的20μLTMS-Cl，且盖上小瓶，且在75℃下在搅拌下加热4小时。LCMS展示完全转化为乙酯。汽提反应混合物至干燥，且将粗产物再溶解于MeOH中，过滤且通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的实施例I-251(6.8mg，40.4％)。1H NMR(500MHz,CD3CN)δppm 9.10(1H,s),7.88(1H,d,J＝2.2Hz),7.86(1H,s),7.61(1H,dd,J＝8.5,2.2Hz),7.52(2H,dd,J＝11.8,8.5Hz),7.41(1H,d,J＝1.9Hz),7.36(1H,d,J＝7.4Hz),7.17(1H,dd,J＝8.3,2.2Hz),7.01(1H,d,J＝15.4Hz),6.65(1H,d,J＝15.7Hz),5.30(1H,ddd,J＝10.9,7.0,6.9Hz),3.92-4.07(2H,m),3.71(3H,s),2.94-3.05(1H,m),2.05-2.16(1H,m),1.66-1.83(3H,m),1.32-1.57(3H,m),1.10(3H,t,J＝7.2Hz),0.42(1H J＝12.7Hz)。MS(ESI)m/z:659.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝9.00min。
表I-14：实施例I-231至I-251
Figure BDA0001512299110003361
Figure BDA0001512299110003362
/>
Figure BDA0001512299110003371
/>
Figure BDA0001512299110003381
实施例I-252.
(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-甲氧基羰基氨基-16,18-二氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸叔丁酯，三氟乙酸盐
Figure BDA0001512299110003382
I-252A.3-{2-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲氧基羰基氨基-苯基}-丙酸叔丁酯：(Molander,G.A.,Organic Letters,10(9):1795(2008))用氩气净化含有3-三氟硼酸丙酸钾叔丁酯(2.180g，9.23mmol)、10B(5.0g，8.39mmol)、乙酸钯(0.141g，0.630mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯(Ru-Phos)(0.588g，1.259mmol)和碳酸钾(3.48g，25.2mmol)的150mL的厚壁螺旋盖烧瓶数分钟。接着，添加脱气的甲苯(33.6ml)和脱气的水(8.4ml)，且在氩气层下，用具有O形viton合成橡胶圈的特氟龙螺旋盖替换隔片。使双相橙色混合物升温至85℃。24小时后，停止反应且冷却至室温。分离各层，且用EtOAc(2×)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色泡沫，重量为6.63g。通过正相色谱(梯度洗脱0-20％EtOAc/DCM)纯化，得到1.45g(27％)呈白色泡沫状的I-252A。MS(ESI)m/z:645.4(M+H)+。
I-252B.2-{2-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲氧基羰基氨基-苄基}-戊-4-烯酸叔丁酯：向二异丙胺(1.167ml，8.19mmol)于脱气的THF(14mL)中的冷溶液(-78℃)中逐滴添加n-BuLi(4.65ml，7.44mmol)。在-78℃下搅拌所得淡黄色澄清溶液45分钟。接着，经30分钟，逐滴添加I-252A(1.20g，1.86mmol)于THF(脱气的，9ml)中的淡黄色澄清溶液。在-78℃下剧烈搅拌所得黄色悬浮液。1.5小时后，逐滴添加烯丙基溴(0.161ml，1.861mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物。1小时后，使淡黄色澄清溶液缓慢升温至-15℃。通过逐滴添加饱和氯化铵猝灭反应，且使反应物升温至室温。将反应物在水和EtOAc之间分配，且分离各层。用EtOAc(2×)萃取水层。合并的有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色泡沫。通过正相色谱(梯度洗脱0-20％EtOAc/DCM)纯化，得到1.04g(70％)I-252A:I-252B的1:2.6混合物。化合物I-252B为非对映异构体的混合物。MS(ESI)m/z:686.7(M+H)+。
I-252C.(S)-14-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-16,18-二氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸叔丁酯，三氟乙酸盐(非对映异构体A)；和I-252D.(S)-14-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-16,18-二氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸叔丁酯，三氟乙酸盐(非对映异构体B)。根据以下中所述的程序制备标题化合物I-252C(非对映异构体A)和I-252D(非对映异构体B)：2E/2F，通过用I-253A:I-253B的1:2.6混合物替代2D；接着进行步骤2G，通过用乙醇替代甲醇。通过反相色谱分离非对映异构体。
I-252E.根据以下中所述的程序制备实施例I-252：步骤10H，通过用I-252C(非对映异构体A)替代10G且在75℃下进行反应；接着进行步骤1G。1H NMR(500MHz,CD3OD)50℃,δppm 9.46(s,1H),7.94(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.45-7.52(m,3H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.17(d,J＝15.9Hz,1H),6.74(d,J＝15.9Hz,1H),5.18(t,J＝6.0Hz,1H),3.74(s,3H),2.79-2.91(m,2H),2.18-2.27(m,2H),1.97-2.06(m,1H),1.30-1.67(m,4H),1.05-1.16(m,1H),0.40-0.55(m,1H)。MS(ESI)m/z:605.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝8.82min。
根据先前实施例中所述的程序，从I-252C(非对映异构体A)制备实施例I-253至I-255。根据先前实施例中所述的程序，从I-252D(非对映异构体B)制备实施例I-256至I-259。
表I-15：实施例I-252至I-259
Figure BDA0001512299110003401
/>
Figure BDA0001512299110003402
表I-16：实施例I-260至I-264
Figure BDA0001512299110003403
Figure BDA0001512299110003404
/>
Figure BDA0001512299110003411
实施例266.
(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-(2-甲氧基-乙氧基羰基氨基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-17-甲酸甲酯，2TFA
Figure BDA0001512299110003412
根据与关于步骤I-123B所述程序类似的程序，从苯胺、I-246B制备实施例I-266。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.53(1H,s)8.34(1H,d,J＝8.80Hz)8.03(1H,br.s.)8.02(1H,d,J＝2.20Hz)7.67-7.71(1H,m)7.59-7.62(1H,m)7.31(1H,dt,J＝8.80,1.10Hz)7.19(1H,d,J＝15.95Hz)6.80(1H,d,J＝15.40Hz)5.31(1H,dd,J＝10.17,6.32Hz)4.26-4.32(2H,m)3.89(3H,s)3.65(2H,t,J＝4.67Hz)3.39(3H,s)3.18-3.24(1H,m)2.98(1H,t,J＝11.27Hz)2.09-2.19(1H,m)1.99(1H,br.s.)1.83-1.96(2H,m)1.67(2H,t,J＝12.10Hz)1.31(1H,br.s.)0.69-0.82(1H,m)。MS(ESI)m/z:664.4(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.65min。
实施例I-267.
(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-(2-甲氧基-乙氧基羰基氨基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸，2TFA
Figure BDA0001512299110003421
将实施例I-131(13mg，0.015mmol)溶解于4M HCl/二噁烷(2mL)/水(0.5mL)中，且在密封小瓶中加热至55℃维持1.5小时，随后在45℃下维持9小时。过滤反应混合物，且通过反相HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体状的实施例I-267(4.41mg，32.7％)。1H NMR(500MHz,CD3CN)δppm 9.43(1H,br.s.),9.09(1H,s),7.73-7.89(2H,m),7.60(1H,dd,J＝8.25,2.20Hz),7.47(1H,d,J＝8.25Hz),7.39(1H,s),7.21-7.29(2H,m),7.09-7.18(1H,m),6.82-6.93(1H,m),6.62(1H,d,J＝15.95Hz),5.59-5.76(1H,m),4.13-4.31(2H,m),3.58(2H,t,J＝4.40Hz),3.33(3H,s),3.26(1H,s),3.01(1H,d,J＝11.55Hz),2.08-2.18(1H,m),1.97-2.08(1H,m),1.64-1.77(2H,m),1.35-1.55(3H,m),0.21-0.37(1H,m)。MS(ESI)m/z:650.4(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.18min。
实施例I-270.
{(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9,9-二氟-8-氧代-16,18-二氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，TFA盐
Figure BDA0001512299110003422
I-270A.2,2-二氟-1-吗啉基戊-4-烯-1-酮：向2,2-二氟戊-4-烯酸(701mg，5.15mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加催化量的DMF(0.05ml，0.646mmol)。随后在冰浴中冷却反应混合物。向溶液中逐滴添加乙二酰氯(0.460ml，5.15mmol)。在室温下搅拌所得溶液2小时。
随后在冰浴中冷却反应混合物，添加TEA(1.436ml，10.30mmol)和吗啉(0.497ml，5.7mmol)。在室温下搅拌所得溶液1.5小时。随后用EtOAc(30ml)稀释反应混合物且用NH4Cl水溶液洗涤。有机溶液经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到油状残余物，经正相色谱纯化，得到633mg(3.1mmol，产率60％)呈浅棕色油状的I-270A。MS(ESI)m/z:206.1(M+1)+。
I-270B.[4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二氟-戊-4-烯酰基)-苯基]-氨基甲酸甲酯：在-78℃下在N2下，向10B(0.145g，0.243mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加在hex中的2.5M BuLi(0.487mL，1.217mmol)。搅拌所得溶液0.5小时，且历时10分钟向溶液中逐滴添加于3ml THF中的I-270A。使反应混合物升温至室温。随后通过添加NH4Cl水溶液(2mL)猝灭反应。随后用EtOAc(30ml)稀释反应混合物且用NH4Cl水溶液(10mL)洗涤。有机溶液经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到油状残余物，将其经正相色谱纯化，得到I-270B。TFA得到I-270B.TFA(43mg，0.057mmol，23.6％)。
I-270C.[(E)-(S)-9,9-二氟-5-甲氧基羰基氨基-8-氧代-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-16,18-二氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,11,15(18)-六烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯：根据步骤2E/2F中所述的程序，通过用I-270B替代2D，制备化合物I-270C。MS(ESI)m/z:607.2(M+1)+。
I-270D.[(S)-9,9-二氟-5-甲氧基羰基氨基-8-氧代-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-16,18-二氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯：在H2(50psi)下搅拌I-270C(14mg，0.023mmol)和PtO2(3mg，0.013mmol)于EtOAc(5mL)和MeOH(5ml)中的溶液14小时。过滤反应混合物且在真空中浓缩，得到I-270D(14mg，100％)，其不经进一步纯化即进行后续反应。MS(ESI)m/z:609.3(M+H)+。
I-270E.根据以下中所述的程序制备实施例I-270：步骤10H，通过用I-270D替代10G；接着进行步骤1G。19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δppm-76.47(2F,br.s.)。MS(ESI)m/z:611.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝5.59min。
实施例I-280.
[(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-17-氰基-9-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]-氨基甲酸甲酯，2TFA
Figure BDA0001512299110003441
用DIPEA(0.020mL，0.116mmol)处理实施例I-250(0.020g，0.023mmol)、氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(3.83mg，0.035mmol)和BOP试剂(0.015g，0.035mmol)于DMF(0.5mL)中的混合物，随后在Ar下在室温下搅拌过夜。蒸发反应物以移除DMF，且通过反相HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的实施例I-280(0.0196g，92％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.52(1H,s),8.00(1H,d,J＝2.2Hz),7.67(1H,dd,J＝8.8,2.2Hz),7.55-7.61(2H,m),7.40(1H,dd,J＝17.9,1.9Hz),7.28-7.33(1H,m),7.14(1H,dd,J＝15.7,1.4Hz),6.80(1H,d,J＝15.9Hz),5.22(1H,dd,J＝11.0,6.6Hz),4.33-4.47(1H,m),4.04-4.12(1H,m),3.79-4.06(1H,m),3.59-3.67(1H,m),3.38-3.62(1H,m),3.13-3.18(1H,m),2.12-2.21(1H,m),1.77-2.01(3H,m),1.45-1.56(2H,m),1.31(1H,t,J＝14.0Hz),0.42-0.55(1H,m)。MS(ESI)m/z:686.1(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.98min。
实施例I-283.
(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-17-氰基-5-甲氧基羰基氨基-8,16,18-三氮杂-三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001512299110003451
在室温下向实施例I-250(0.03g，0.048mmol)于THF(0.5ml)/二氯甲烷(0.5ml)中的溶液中添加t-BuOH(0.500ml)和(E)-N,N'-二异丙基氨基甲酸叔丁酯((E)-tert-butylN,N'-diisopropylcarbamimidate)(0.048g，0.238mmol)溶解于DCM(0.3mL)中的溶液。在室温下搅拌反应物过夜。浓缩反应物，且通过反相HPLC纯化残余物。通过使含产物的级分穿过PL-HCO3MP SPE料筒将该级分中和，然后蒸发至干燥，得到呈白色固体状的实施例I-283(12mg，36.4％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.53(1H,s),8.02(1H,d,J＝2.48Hz),7.68(1H,dd,J＝8.53,2.20Hz),7.59(1H,d,J＝8.53Hz),7.46(2H,d,J＝8.25Hz),7.05-7.18(2H,m),6.83(1H,d,J＝15.68Hz),5.22(1H,dd,J＝10.73,6.88Hz),3.77(3H,s),2.77-2.87(1H,m),2.09-2.19(1H,m),1.78-1.96(2H,m),1.64-1.78(1H,m),1.40-1.53(2H,m),1.28-1.40(10H,m),0.39-0.55(1H,m)。MS(ESI)m/z:687.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝9.28min。
根据以下中所述的程序制备实施例I-284：88C，通过用中间体37替代88B且用中间体39替代中间体12；接着进行步骤I-226B；10D，通过用戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸；2E/2F；10H；和1G。根据以下中所述的程序制备实施例I-286：88C，通过用中间体37替代88B且用中间体39替代中间体12；接着进行步骤I-226B；10D，通过用戊-4-烯酸替代丁-3-烯酸；2E/2F；10H；在45℃下于甲醇中用1.0M氢氧化钠水溶液对甲酯进行皂化；和1G。
表I-17：实施例I-265至I-334
Figure BDA0001512299110003461
/>
Figure BDA0001512299110003471
/>
Figure BDA0001512299110003481
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Figure BDA0001512299110003491
/>
Figure BDA0001512299110003501
/>
Figure BDA0001512299110003511
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Figure BDA0001512299110003521
/>
Figure BDA0001512299110003531
通过利用步骤15D中所述的偶合条件使91A与适当取代的羧酸衍生物(R-CO2H)偶合，接着进行如步骤3C中所述的脱除Boc保护的步骤，分两个步骤制备实施例II-1和II-2。根据以下中所述的程序制备实施例II-3：步骤3C，通过用88G替代3B；接着进行步骤15D，通过用适当取代的羧酸替代中间体2；接着进行脱除Boc保护的步骤3C。通过利用步骤15D中所述的偶合条件使96A与适当取代的羧酸衍生物偶合，制备实施例II-4和II-5。在II-5的情况下，需要如步骤3C中所述的额外的脱除Boc保护的步骤。
实施例II-6.
(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-氧代-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲酸酰胺，TFA
Figure BDA0001512299110003532
II-6A.(S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸苯甲酯：将88B(1.135g，3.96mmol)置于MeOH(39.6mL)中，且添加在二噁烷中的4M HCl(19.79mL，79mmol)。在Ar下在室温下搅拌反应物～2小时，随后蒸发以移除MeOH且用Et2O研制2次，得到(S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-胺，2HCl(1.005g，99％，MS(ESI)m/z:183.1(M+H)+)，将其置于MeOH(13.11mL)中且用碳酸苯甲基2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(1.078g，4.33mmol)和DIPEA(2.060mL，11.80mmol)处理。在室温下搅拌所得混合物5分钟，随后汽提至干燥，用EtOAc稀释，且用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化残余物，得到呈无色油状的II-6A(1.19g，96％)。MS(ESI)m/z:317.2(M+H)+。
II-6B.(S)-2-(1-(苄氧基羰基氨基)丁-3-烯基)吡啶-4-基硼酸，TFA：通过抽真空且用Ar回填3次，使密封管中II-6A(0.75g，2.368mmol)、双(新戊二醇根合)二硼(0.802g，3.55mmol)、乙酸钾(0.697g，7.10mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1:1)(0.193g，0.237mmol)和DMSO(7.89mL)的混合物脱气，随后在80℃下加热反应物6-8小时，随后在室温下静置过夜。以相同方式进行第二反应。将两个反应物合并，且用EtOAc稀释，随后经小
Figure BDA0001512299110003541
垫过滤，将其用EtOAc冲洗数次。将滤液转移至分液漏斗中，且用H2O洗涤3次，再次经/>
Figure BDA0001512299110003542
再过滤，随后用盐水洗涤，干燥且浓缩，得到深棕色油，其通过反相HPLC纯化，得到呈白色泡沫状的II-6B(1.325g，63.6％)。MS(ESI)m/z:327.3(M+H)+。
II-6C.(S)-1-(4-(2-氨基-4-氰基苯基)吡啶-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸苯甲酯，2TFA：向在20mL微波管中的II-6B(0.44g，1.000mmol)、3-氨基-4-溴苯甲腈(0.164g，0.833mmol)(81378-051-01)、溴化四丁基铵(0.013g，0.042mmol)和2M碳酸钠(1.249mL，2.499mmol)中添加甲苯(6.92mL)和EtOH(2.88mL)，且通过抽真空/用Ar吹洗3次，使溶液脱气。添加(Ph3P)4Pd(0.048g，0.042mmol)，且将小瓶再次抽真空/用Ar吹洗三次。以相同方式再制备两个小瓶。盖上所有3个小瓶，且于油浴中在95℃下加热过夜。随后在室温下搅拌反应物3天。合并小瓶的内容物，且用EtOAc稀释且用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，随后经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化残余物，得到呈浅黄色泡沫状的II-6C(0.758g，48.4％)。MS(ESI)m/z:399.3(M+H)+。
II-6D.((E)-(S)-5-氰基-9-氧代-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基)-氨基甲酸苯甲酯：利用关于步骤10D和2E/F所述的程序，从II-6C分两个步骤制备II-6D。MS(ESI)m/z:439.2(M+H)+。
II-6E.((E)-(S)-5-氨基甲酰基-9-氧代-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基)-氨基甲酸苯甲酯：将II-6D(0.015g，0.034mmol)(81378-069-01)溶解于DMSO(0.171mL)中，且添加K2CO3(0.014g，0.103mmol)。随后逐滴添加30％H2O2(0.038mL，0.376mmol)。在氮气下在室温下搅拌浅黄色悬浮液～1小时。用水稀释反应混合物，且用EtOAc萃取3次。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到呈无色残余物形式的粗酰胺(0.022g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI)m/z:457.3(M+H)+。
实施例II-6.利用关于步骤10F和1G所述的程序，从II-6E制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.49(1H,s)8.76(1H,d,J＝5.78Hz)8.00(1H,d,J＝1.10Hz)7.95-7.99(2H,m)7.82(1H,dd,J＝5.78,1.65Hz)7.80(1H,d,J＝1.65Hz)7.77(1H,d,J＝8.25Hz)7.66(1H,dd,J＝8.39,2.34Hz)7.57(1H,d,J＝8.53Hz)7.10(1H,d,J＝15.41Hz)6.79(1H,d,J＝15.68Hz)5.12(1H,dd,J＝10.73,5.78Hz)2.50(1H,ddd,J＝12.52,6.74,1.93Hz)2.07-2.19(1H,m)1.93-2.01(1H,m)1.82-1.92(1H,m)1.70-1.80(1H,m)1.60-1.69(1H,m)1.33-1.42(1H,m)0.71-0.86(1H,m)。MS(ESI)m/z:557.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝4.95min。
根据关于以下所述的程序从88B制备实施例II-7：步骤II-6A，通过用二碳酸二叔丁酯替代碳酸苯甲基2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯；88C，通过用(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基氨基)丁-3-烯基)吡啶-4-基硼酸替代88B且用4-氨基-3-溴苯甲酸甲酯替代中间体12；10D；2E/F；和2G；接着用在THF中的1M LiOH水解甲酯；随后进行步骤3A和1G。根据关于以下步骤所述的程序类似地制备实施例II-8：II-6C，通过用(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基氨基)丁-3-烯基)吡啶-4-基硼酸替代II6-B且用4-氨基-3-溴苯甲腈替代3-氨基-4-溴苯甲腈；10D，2E/F，3C和1G。
实施例II-11.
{(E)-(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-三氟甲基-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110003561
II-11A.(S)-1-(4-(2-氨基-4-硝基苯基)吡啶-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯：根据步骤88C中所述的程序，通过用(S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯替代88B，制备化合物II-11A。MS(ESI)385.1(M+H)+。
II-11B.(S)-1-(4-(2,4-二氨基苯基)吡啶-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯：向II-11A(2.9g，7.54mmol)于甲醇(75mL)中的橙色澄清溶液中依次添加锌尘(4.93g，75mmol)和氯化铵(4.04g，75mmol)。剧烈搅拌所得悬浮液4小时。停止反应，且经由用甲醇洗脱的0.45微米GMF过滤，得到黄色澄清滤液。浓缩滤液，得到黄黑色残余物。将残余物在EtOAc和0.25M HCl(50mL)之间分配，且分离各层。用0.25M HCl(1×50mL)萃取有机层。合并的水层用1.5M K2HPO4碱化，随后用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈棕色泡沫状的II-11B(2.63g，98％)。MS(ESI)m/z:355.2(M+H)+。
II-11C.{3-氨基-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-吡啶-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：经30分钟，向II-11B(2.63g，7.42mmol)和吡啶(0.600ml，7.42mmol)于二氯甲烷(74.2mL)中的棕色澄清冷(-78℃)溶液中逐滴添加氯甲酸甲酯(0.516ml，6.68mmol)。在-78℃下搅拌反应物。1.5小时后，用饱和NH4Cl猝灭反应，随后使反应物升温至室温。用DCM和水稀释反应物，且分离各层。用DCM(1×)萃取水层。合并的有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。添加溶解于DCM(～10mL)中的残余物和随后己烷(～300mL)，得到底部具有棕色胶状粘着物质的棕色悬浮液。声波处理混合物，得到底部具有棕色物质的几乎澄清的溶液。倾析溶液，且用己烷冲洗底部物质，干燥，得到呈微棕色泡沫状的II-11C(2.7g，88％)。LCMS(ES)413.2(M+H)+。
II-11D.[4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-吡啶-4-基]-3-(1-乙氧基-2,2,2-三氟-乙基氨基)-苯基]-氨基甲酸甲酯：在120℃下微波处理II-11C(2.296g，5.57mmol)、pTsOH(0.053g，0.278mmol)和三氟乙醛乙基半缩醛(2.63ml，22.27mmol)于乙醇(11.13ml)中的黄色澄清溶液3小时。浓缩反应物，通过正相色谱纯化，得到呈黄色固体状且呈非对映异构体的混合物形式的II-11D(1.61g，53.7％)。MS(ESI)m/z:539.2(M+H)+。
II-11E.[4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-吡啶-4-基]-3-(1-三氟甲基-丁-3-烯基氨基)-苯基]-氨基甲酸甲酯：向II-11D(1.816g，3.37mmol)于THF(33.7mL)中的冷(-20℃)溶液中逐滴添加溴化烯丙基镁(1M于Et2O中，15.17ml，15.17mmol)。在-20℃下搅拌所得红色混浊反应混合物。3小时后，添加另外的溴化烯丙基镁(0.8mL，0.8mmol)。再过20分钟后，用饱和NH4Cl猝灭反应混合物，且使反应物升温至室温。将反应物在水和EtOAc之间分配，且分离各层。用EtOAc(2×)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到呈黄色泡沫状且呈非对映异构体的混合物形式的II-11E(1.45g，80％)。MS(ESI)m/z:535.3(M+H)+。
II-11F和II-11G.((E)-(S)-14-叔丁氧基羰基氨基-9-三氟甲基-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-5-基)-氨基甲酸甲酯：根据88G中所述的程序，通过用II-11E替代88F，制备化合物II-11F(非对映异构体A)和II-11G(非对映异构体B)。II-11F：MS(ESI)m/z:507.2(M+H)+。II-11G：MS(ESI)m/z:507.3(M+H)+。
II-11H.根据以下中所述的程序制备实施例II-11：步骤3C，通过用II-11F(非对映异构体A)替代3B；接着进行步骤1G。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.51(s,1H),8.64(d,J＝5.5Hz,1H),8.06(d,J＝1.1Hz,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.77(dd,J＝6.1,1.6Hz,1H),7.67(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(br.s.,1H),7.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.09-7.18(m,2H),6.76(d,J＝15.4Hz,1H),5.59-5.72(m,1H),5.06-5.24(m,2H),3.75(s,3H),3.43-3.57(m,1H),2.83-2.94(m,1H),2.47-2.65(m,2H),2.26-2.39(m,1H)。19F NMR(471MHz,CD3OD)δ-75.49,-77.15。MS(ESI)m/z:639.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.74min。
表II-1：实施例II-1至II-11
Figure BDA0001512299110003581
/>
Figure BDA0001512299110003591
实施例II-12.
{(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-9-三氟甲基-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐
Figure BDA0001512299110003592
II-12A.((S)-5-甲氧基羰基氨基-9-三氟甲基-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基)-氨基甲酸叔丁酯：向II-11F(非对映异构体A)(0.46g，0.908mmol)于EtOH(6mL)中的溶液中添加TFA(0.070mL，0.908mmol)和10％钯/碳(0.097g，0.091mmol)。使来自气球的氢气鼓泡穿过反应物数分钟，随后在氢气球下搅拌反应物24小时。添加另外的TFA(0.070mL，0.908mmol)，且在氢气球下搅拌反应物另外24小时。经由0.45μm GMF(用MeOH冲洗)过滤反应物。浓缩滤液。将残余物溶解于EtOAc中，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到呈黄色固体状的II-12A(0.4g，产率87％)。MS(ESI)m/z:509.3(M+H)+。
II-12B.((S)-14-氨基-9-三氟甲基-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基)-氨基甲酸甲酯，3TFA盐：根据3C中所述的程序，通过用II-12A替代3B，制备化合物II-12B。MS(ESI)m/z:409.1(M+H)+。
II-12C.根据步骤1G中所述的程序，通过用II-12B替代1F，制备实施例II-12。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.48(s,1H),8.73(d,J＝1.4Hz,1H),8.66(d,J＝6.1Hz,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.89(dd,J＝6.2,1.8Hz,1H),7.67(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.40(d,J＝1.7Hz,1H),7.22(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.11(d,J＝15.7Hz,1H),6.79(d,J＝15.4Hz,1H),5.17(dd,J＝11.7,6.5Hz,1H),3.76(s,3H),2.95-3.05(m,1H),2.20-2.31(m,1H),1.84-1.99(m,2H),1.71-1.80(m,1H),1.51-1.62(m,2H),1.41-1.50(m,1H),0.33-0.45(m,1H)。19F NMR(471MHz,CD3OD)δ-75.06,-77.30。MS(ESI)m/z:641.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝7.06min。
通过利用步骤15D中所述的偶合条件使II-12B与适当取代的羧酸衍生物(R-CO2H)偶合，接着进行如步骤3C中所述的脱除Boc保护的步骤，分两个步骤制备实施例II-13和II-14。
根据以下中所述的程序制备实施例II-15：II-12，通过用II-11G替代II-11F；接着进行II-14。
实施例II-17.
(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-甲氧基羰基氨基-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-甲酸乙酯，非对映异构体A，2TFA盐
Figure BDA0001512299110003611
II-17A.2-{2-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-吡啶-4-基]-5-甲氧基羰基氨基-苯基氨基}-戊-4-烯酸乙酯：根据I-67A中所述的程序，通过用II-11C替代10C，制备化合物II-17A。MS(ESI)m/z:539(M+H)+。
II-17B.(E)-(9R,14S)-14-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-9-甲酸乙酯(非对映异构体A)；和II-17C.(E)-(9S,14S)-14-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-9-甲酸乙酯(非对映异构体B)：根据88G中所述的程序，通过用II-17A替代88F，制备化合物II-17B(非对映异构体A)和II-17C(非对映异构体B)。通过手性HPLC(OJ柱，20:20:60EtOH:MeOH:庚烷)分离非对映异构体。II-17B(非对映异构体A)：MS(ESI)m/z:512,511(M+H)+；1H NMR(MeOH-d4,400MHz):δppm 8.56(d,1H,J＝5),7.62(s,1H),7.24(d,1H,J＝5),7.20(d,1H,J＝8),7.03(s,1H),6.98(d,1H,J＝9),5.44(m,1H),5.07(m,1H),4.71(m,1H),4.12(q,2H,J＝7),3.73(s,3H),3.31(m,3H),2.72(m,1H),2.35(m,4H),1.44(s,9H),1.20(m,3H)。II-17C(非对映异构体B)：MS(ESI)m/z:512,511(M+H)+；1H NMR(MeOH-d4,400MHz):δppm 8.56(d,1H,J＝5),7.49(s,1H),7.21(m,2H),6.99(s,1H),6.94(d,1H,J＝9),5.66(m,1H),5.03(m,1H),4.12(m,3H),3.72(s,3H),3.31(m,3H),2.69(m,1H),2.54(m,1H),2.37(m,2H),1.44(s,9H),1.14(t,3H,J＝7)。
II-17D.(9R,14S)-14-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-甲酸乙酯：根据II-12A中所述的程序，通过用II-17B(非对映异构体A)替代II-11F，制备化合物II-17D。MS(ESI)m/z:514,513(M+H)+。
II-17E.(9R,14S)-14-氨基-5-甲氧基羰基氨基-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,5,17-六烯-9-甲酸乙酯，3HCl盐：在室温下搅拌II-17D(175mg，0.341mmol)和氯化氢(1.71ml，6.83mmol)(在二噁烷中4M)和乙酸乙酯(2mL)的混合物1小时。在真空中移除溶剂，得到浅棕褐色黄色固体(130mg)：MS(ESI)m/z:414,413(M+H)+。产物不经进一步纯化即使用。
II-17F.根据1G中所述的程序，通过用II-17E替代1F，制备实施例II-17。MS(ESI)m/z:647,645(M+H)+。1H NMR(MeOH-d4,400MHz):9.49(s,1H),8.79(s,1H),8.64(d,1H,J＝9),7.97(d,1H,J＝2),7.77(d,1H,J＝9),7.67(dd,1H,J＝9,2),7.57(d,1H,J＝9),7.47(d,1H,J＝8),7.38(s,1H),7.23(dd,1H,J＝9,2),7.11(d,1H,J＝15),6.80(d,1H,J＝15),5.15(m,1H),4.00(m,3H),3.75(s,3H),3.31(m,1H),3.08(d,1H,J＝9),2.20(m,2H),1.94(m,2H),1.77(m,2H),1.50(m,2H),1.39(m,1H),1.12(t,3H,J＝7),0.42(m,2H)。
表II-2：实施例II-12至II-22
Figure BDA0001512299110003621
/>
Figure BDA0001512299110003622
/>
Figure BDA0001512299110003631
实施例II-24.
(R)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-甲氧基羰基氨基-18-氧代-8,16,17-三氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15-五烯-9-甲酸乙酯
Figure BDA0001512299110003641
/>
II-24A.((S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-己-5-烯基)-磷酸二甲酯：在-78℃下，向甲基磷酸二甲酯(6.99ml，65.4mmol)于THF(43.6ml)中的溶液中缓慢添加BuLi(40.9ml，65.4mmol)。添加后，搅拌反应物40分钟，随后逐滴添加(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酸甲酯(3g，13.08mmol)于THF(10mL)中的溶液。在-78℃下继续搅拌另外40分钟。通过添加水和随后EtOAc猝灭反应。将其用1M HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到澄清油。通过正相色谱纯化，得到呈无色油状的II-24A(4.19g，99％)。MS(ESI)m/z:344.0(M+Na)+。
II-24B.(4-甲氧基羰基氨基-2-硝基-苯基)-氧代-乙酸：分份向4-乙酰基-3-硝基苯基氨基甲酸甲酯(10.5g，44.1mmol)于吡啶(44.1ml)中的溶液中添加二氧化硒(7.34g，66.1mmol)。在氩气下在60℃下搅拌反应物过夜。蒸发溶剂，且抽吸数小时以移除大部分吡啶。添加1.0N HCl(60mL)，且过滤混合物，用1N HCl冲洗。将固体放置于45℃下的真空烘箱中过夜。添加MeOH(200mL)，过滤，浓缩滤液，得到13.8g呈带棕色泡沫状的II-24B。MS(ESI)m/z:269.0,223.0(M+NH)+。
II-24C.(4-甲氧基羰基氨基-2-硝基-苯基)-氧代-乙酸甲酯：在0℃下向II-24B(5g，16.03mmol)于DCM(57.3ml)中的红色油中添加TEA(3.13ml，22.45mmol)。声波处理混合物以使其溶解于红色溶液中。在0℃下逐滴添加氯甲酸甲酯(1.739ml，22.45mmol)。5分钟后，用CH2Cl2(100mL)稀释反应混合物，用1M HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到红色固体。用DCM和EtOAc研制，过滤。用DCM/Hex洗涤固体，且在真空烘箱中在45℃下干燥，得到2.79g(62％)呈浅棕色固体状的II-24C。MS(ESI)m/z:223.0(碎片)。
II-24D.{4-[6-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-3-氧代-2,3-二氢-哒嗪-4-基]-3-硝基-苯基}-氨基甲酸甲酯：在室温下向II-24A(911mg，2.84mmol)于EtOH(30ml)中的澄清溶液中添加碳酸钾(588mg，4.25mmol)。搅拌反应混合物2小时。通过旋转蒸发移除溶剂和真空泵来移除溶剂。添加THF(体积：30.0ml)，接着添加II-24C。3小时后，添加肼(0.356ml，11.34mmol)，且在室温下搅拌反应物3天。用EtOAc稀释反应物，用1N HCl、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到呈黄色泡沫状的II-24D(380mg，29％)。MS(ESI)m/z:460.2(M+NH)+。
II-24E.{4-[6-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-3-氧代-2,3-二氢-哒嗪-4-基]-3-氨基-苯基}-氨基甲酸甲酯：根据15B中所述的程序，通过用II-24D替代15A，制备实施例II-24E。
II-24F.根据I-67A中所述的程序，通过用II-24E替代10C；接着进行步骤II-17B/II-17C；II-17D；II-17E；和II-17F中所述的程序，制备实施例II-24。1H NMR(500MHz,CD3OD)d 9.52(s,1H),8.30(s,1H),7.99(d,J＝2.2Hz,1H),7.78-7.65(m,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(d,J＝1.9Hz,1H),7.18-7.01(m,1H),6.80(d,J＝15.4Hz,1H),5.03(dd,J＝11.4,5.9Hz,1H),4.14-3.92(m,2H),3.83-3.72(m,2H),3.51-3.39(m,1H),2.21-2.01(m,1H),1.63-1.40(m,2H),1.15(t,J＝7.2Hz,2H),0.96-0.81(m,1H)。MS(ESI)m/z:662.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝9.81min(方法D)。
实施例II-26.
(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-甲氧基羰基氨基-8,17-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-甲酸乙酯，非对映异构体A，2TFA盐
Figure BDA0001512299110003651
II-26A.(R,E)-N-((5-溴吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：根据88A中所述的程序，通过用5-溴烟碱醛替代4-氯吡啶甲醛，使用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备实施例II-26A。MS(ESI)m/z:291.2(M+H)+。
II-26B.(R)-N-((S)-1-(5-溴吡啶-3-基)丁-3-烯基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：参考文献：Lin(Organic Letters,10:1259(2008))。向溴化钠饱和水溶液(600ml)中添加粉状II-26A(8.3g，28.7mmol)和铟(13.18g，115mmol)。经由注射泵添加烯丙基溴(13.66g，115mmol)，且在室温下搅拌所得浅橙色悬浮液过夜，产生米色泡沫。反应物用饱和NaHCO3水溶液猝灭且用EtOAc萃取。有机层经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到松散的橙色固体，重量为8g。通过正相色谱纯化，得到4.25g呈米色固体状的II-26B。MS(ESI)m/z:333.0(M+H)+。
II-26C.根据88D中所述的程序，通过用II-26B替代88C；接着进行如88C；88F；I-67A；88G；2G；II-17E；和1G中所述的步骤，制备实施例II-26。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm9.49(1H,s),9.36(1H,d,J＝13.5Hz),8.76(1H,d,J＝5.2Hz),8.54(1H,br.s.),7.97(1H,d,J＝2.2Hz),7.66(1H,dd,J＝8.5,2.2Hz),7.57(1H,d,J＝8.5Hz),7.41(1H,d,J＝8.5Hz),7.35(1H,s),7.23(1H,d,J＝8.3Hz),7.11(1H,d,J＝15.7Hz),6.75(1H,d,J＝15.7Hz),5.11-5.19(1H,m),3.94-4.06(2H,m),3.75(3H,s),3.12(1H,d,J＝11.6Hz),2.14-2.22(1H,m),1.69-1.95(3H,m),1.36-1.51(3H,m),1.11(3H,t,J＝7.2Hz),0.57(1H,d,J＝11.6Hz)。MS(ESI)m/z:645.1(M+H)+。分析型HPLC：RT＝6.82min(方法D)。
实施例II-28.
(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-甲氧基羰基氨基-17-氧基-8,17-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-甲酸乙酯，非对映异构体A，TFA盐
Figure BDA0001512299110003661
II-28A.将实施例II-26(15mg，0.017mmol)用MeOH稀释且经固体碳酸氢钠料筒过滤，形成游离碱。浓缩滤液，且向所得固体中添加DCM(1mL)和mCPBA(5.78mg，0.026mmol)。在室温下搅拌溶液1小时。用饱和亚硫酸钠、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤反应混合物，随后经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过反相色谱纯化，得到呈淡黄色固体状的II-28(8.7mg，65％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.49(1H,s),8.53(1H,s),8.37(1H,s),8.18(1H,s),7.98(1H,d,J＝2.2Hz),7.66(1H,dd,J＝8.4,2.3Hz),7.56(1H,d,J＝8.5Hz),7.27-7.39(2H,m),7.05-7.22(2H,m),6.73(1H,d,J＝15.4Hz),5.01-5.12(1H,m),3.88-4.07(2H,m),3.74(3H,s),3.18(1H,dd,J＝11.8,1.4Hz),2.05-2.19(1H,m),1.79-1.94(1H,m),1.67-1.79(2H,m),1.35-1.53(3H,m),1.10(3H,t,J＝7.0Hz),0.56-0.72(1H,m)。MS(ESI)m/z:661.3(M+H)+。分析型HPLC：RT＝7.91min(方法D)。
实施例II-29.
(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-甲氧基羰基氨基-16-氧基-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-甲酸乙酯，三氟乙酸盐
Figure BDA0001512299110003671
II-29A.2-(叔丁氧基羰基-{2-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-吡啶-4-基]-5-甲氧基羰基氨基-苯基}-氨基)-戊-4-烯酸乙酯，二盐酸盐：向实施例II-17A(125mg，0.232mmol)于二氯甲烷(2.5mL)中的溶液中添加DMAP(28.4mg，0.232mmol)和Boc2O(0.119mL，0.511mmol)，接着添加DIEA(0.101mL，0.580mmol)。在室温下搅拌反应混合物1.5小时。在真空中浓缩反应混合物，用乙酸乙酯溶解且用盐水洗涤。随后利用正相色谱纯化粗产物。MS(ESI)m/z:639。
II-29B.(E)-(S)-14-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,11,15,17-七烯-8,9-二甲酸8-叔丁酯9-乙酯：根据关于88G所述的程序，通过用II-29A替代88F，制备该化合物。通过反相色谱纯化呈非对映异构体的混合物形式的该化合物。MS(ESI)m/z:611。
II-29C.(9R,14S)-14-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-8,9-二甲酸8-叔丁酯9-乙酯：根据II-12A中所用的程序，通过用II-29B替代II-11F，制备该实施例。通过反相色谱分离实施例II-29C的非对映异构体。对于非对映异构体1(较短保留时间)和非对映异构体2(较长保留时间)二者，MS(ESI)m/z:613；各为单三氟乙酸盐。
II-29D.(9R,14S)-14-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基氨基-16-氧基-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-8,9-二甲酸8-叔丁酯9-乙酯：向实施例II-29C，非对映异构体2(21mg，0.034mmol)于乙酸乙酯中的溶液中添加饱和碳酸钠水溶液。混合后，分离各层，且有机层经硫酸镁干燥。过滤且在真空中移除溶剂，得到游离碱。随后用DCM(0.5mL)将其稀释。添加间氯过苯甲酸(mCPBA)(11.52mg，0.051mmol)。在室温下搅拌反应混合物。用乙酸乙酯稀释反应混合物，且用饱和Na2SO3溶液、饱和NaHCO3溶液和随后盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。粗产物不经任何进一步纯化即使用。MS(ESI)m/z:629。
II-29E.(9R,14S)-14-氨基-5-甲氧基羰基氨基-16-氧基-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-甲酸乙酯：将实施例II-29D与HCl的二噁烷溶液混合，且在室温下搅拌反应混合物1小时。在真空中浓缩反应混合物，且不经任何进一步纯化即以二盐酸盐形式用于下一步骤中。MS(ESI)m/z:429。
实施例II-29.根据用于制备实施例1G的程序，将(E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(18mg，0.052mmol)和II-29E(26mg，0.052mmol)溶解于DMF(0.5mL)中，随后添加DIPEA(0.090mL，0.518mmol)。在氩气下在室温下搅拌反应混合物4小时。用乙酸乙酯(10mL)稀释反应混合物且用10％LiCl溶液洗涤。经Na2SO4干燥，过滤且在真空中移除溶剂，得到粗产物，将其通过反相色谱纯化。通过冻干在真空中移除溶剂，得到固体(wt＝9mg，产率21％)：MS(ESI)m/z:660.4；1H NMR(500MHz,CD3CN)δ9.12(s,1H),8.67(d,J＝6.0Hz,1H),8.41-8.23(m,2H),7.96-7.80(m,2H),7.64-7.44(m,3H),7.32-7.21(m,2H),7.11(d,J＝7.7Hz,1H),6.97(d,J＝15.4Hz,1H),6.75(d,J＝15.4Hz,1H),5.50-5.37(m,1H),4.01-3.83(m,3H),3.76-3.69(m,4H),2.95(s,1H),2.32(br.s.,1H),1.95(m,1H)1.92-1.72(m,1H),1.61(br.s.,1H),1.42(br.s.,3H),1.15-0.93(m,3H)。
表II-3：实施例II-23至II-29
Figure BDA0001512299110003691
/>
Figure BDA0001512299110003692
表II-4：实施例II-30至II-38
Figure BDA0001512299110003693
/>
Figure BDA0001512299110003701
实施例II-39.
(9S,14S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-(2-甲氧基-乙氧基羰基氨基)-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-甲酸乙酯，双-三氟乙酸盐
Figure BDA0001512299110003711
实施例II-39的合成遵循关于II-17所述的一般程序。用实施例II-39AE(下文描述)替代化合物II-17A。不分离对应于实施例II-17B的非对映异构体，非对映异构体A和B。将它们氢化，随后通过HPLC分离，得到对应于化合物II-17C及其非对映异构体的非对映异构体。随后分别使非对映异构体转化为实施例II-39和II-40(下文描述)。收集到以下关于实施例II-39的数据：MS(ESI)m/z 689.3,691.3；1H NMR(CD3OD,400MHz):δ9.37(s,1H),8.55(d,1H,J＝6),8.28(s,1H),7.87(d,1H,J＝2),7.55(dd,1H,J＝8,2),7.46(d,1H,J＝8),7.27(d,1H,J＝8),7.24(d,1H,J＝2),6.99(d,1H,J＝16),6.74(d,1H,J＝16),5.07(m,1H),4.17(t,2H,J＝6),3.94(m,2H),3.55(t,2H,J＝6),3.29(s,3H),3.20(m,5H),3.12(m,2H),2.17(m,1H),1.89(m,1H),1.60(m,2H),1.40(m,4H),1.03(t,3H,J＝7),0.58(m,1H)。
II-39AA.((S)-1-{4-[4-硝基-2-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-苯基]-吡啶-2-基}-丁-3-烯基)-氨基甲酸叔丁酯：在-78℃下，向实施例II-11A(0.40g，1.041mmol)于THF(体积：9mL)中的溶液中添加Et3N(0.435mL，3.12mmol)和随后(CF3CO)2O(0.154mL，1.093mmol)。使反应混合物逐渐升温至室温，且搅拌20.75小时。在真空中浓缩反应混合物。用水(10mL)处理残余物，且用EtOAc萃取三次。合并的有机物用1N HCl(3mL)洗涤一次，随后经MgSO4干燥。过滤，在真空中移除溶剂且通过正相色谱纯化残余物，得到油(Wt＝239mg)：MS(ESI)m/z:481.2。
II-39AB.((S)-1-{4-[4-氨基-2-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-苯基]-吡啶-2-基}-丁-3-烯基)-氨基甲酸叔丁酯：向II-39AA(0.269g，0.560mmol)于MeOH(5.60ml)中的黄色澄清溶液中依次添加锌(0.366g，5.60mmol)和NH4Cl(0.300g，5.60mmol)。剧烈搅拌所得悬浮液6.5小时。经由0.45微米GMF(用甲醇洗脱)过滤反应混合物，得到黄色澄清滤液。浓缩得到深黄色残余物。将残余物在EtOAc和1M HCl(10mL)之间分配三次，且分离各层。合并的水层用1N NaOH溶液(试纸测得pH～8)碱化，随后用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到油(Wt＝200mg)：MS(ESI)m/z＝451.3。
II-39AC.[4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-吡啶-4-基]-3-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯：在氩气下在搅拌下冷却II-39AB(200mg，0.444mmol)和吡啶(0.180mL，2.220mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液至0℃。随后逐滴添加氯甲酸2-甲氧基乙酯(0.103mL，0.888mmol)。搅拌反应混合物50分钟，在0℃下持续2小时。添加50μL氯甲酸酯试剂且在室温下搅拌17.75小时。反应混合物用EtOAc稀释，且用2.2mL 1N HCl洗涤一次，随后用饱和Na2CO3溶液洗涤两次。有机物经MgSO4干燥且过滤。在真空中移除溶剂，得到淡黄色澄清油(Wt＝160mg)。MS(ESI)m/z＝553.3。1H NMR(CD3OD,500MHz):δ11.94(s,1H),10.90(s,1H),9.32(d,1H,J＝5),8.44(s,1H),8.36(dd,1H,J＝10,2),8.20(d,1H,J＝10),8.17(s,1H),8.01(m,1H),6.55(m,1H),5.87(d,1H,J＝17),5.81(d,1H,J＝9),5.48(M,1H),5.15(m,1H),5.06(m,2H),4.67(m,2H),3.31(s,3H),3.23(m,1H)。
II-39AD.{3-氨基-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-吡啶-4-基]-苯基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯：搅拌实施例II-39AC(160mg，0.290mmol)、1M LiOH水溶液(0.290mL，0.290mmol)和(THF 0.5mL)的混合物～20小时。添加0.2mL 1M LiOH溶液且继续搅拌24小时。添加1N HCl溶液(0.5mL)，且用EtOAc萃取混合物三次。有机层用饱和Na2CO3溶液洗涤，随后经MgSO4干燥且过滤。在真空中移除溶剂。通过正相色谱纯化残余物，得到黄色油(Wt＝103mg)：MS(ESI)m/z＝457(ES+)，所需产物。
II-39AE.2-[2-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-吡啶-4-基]-5-(2-甲氧基-乙氧基羰基氨基)-苯基氨基]-戊-4-烯酸乙酯：实施例II-39AE的合成遵循关于II-17A所述的一般程序，其中用实施例II-39AD替代实施例II-11C。通过正相色谱纯化粗产物，得到黄色油：MS(ESI)m/z＝583.4(ES+)，所需产物。
实施例II-40.
9R,14S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-(2-甲氧基-乙氧基羰基氨基)-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-甲酸乙酯，双-三氟乙酸盐
Figure BDA0001512299110003731
实施例II-40的合成遵循关于II-17所述的一般程序。用实施例II-39AE(上文描述)替代实施例II-17A。不分离对应于实施例II-17B的非对映异构体，非对映异构体A和B。将它们氢化，随后通过正相色谱分离，得到对应于实施例II-17C及其非对映异构体的非对映异构体。随后分别使非对映异构体转化为实施例II-39和II-40(下文描述)。收集到以下关于实施例II-40的数据：MS(ESI)m/z 689.3,691.3；1H NMR(CD3OD,400MHZ):δ9.49(S,1H),8.71(s,1H),8.64(d,1H,J＝6),7.99(d,1H,J＝2),7.72(d,1H,J＝3),7.67(dd,1H,J＝8,2),7.57(d,1H,J＝9),7.46(d,1H,J＝9),7.38(d,1H,J＝2),7.22(dd,1H,J＝9,2),7.11(d,1H,J＝16),6.81(d,1H,J＝16),5.15(dd,1H,J＝11,5),4.28(t,2H,J＝5),4.00(m,2H),3.66(t,2H,J＝4),3.40(s,3H),3.30(m,4H),3.08(d,1H,J＝11),2.19(m,1H),1.90(m,2H),1.76(m,1H),1.49(m,2H),1.38(m,1H),1.09(t,3H,J＝7),0.37(m,1H)。
实施例II-41.
9R,14S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-(2-甲氧基-乙氧基羰基氨基)-16-氧基-8,16-二氮杂-三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-甲酸乙酯，三氟乙酸盐
Figure BDA0001512299110003732
根据关于实施例II-29所述的一般程序，制备该实施例。
用II-41A(下文描述)替代实施例II-29A。收集到以下关于实施例II-41的数据：MS(ESI)m/z＝705.3,707.3。1H NMR(CD3CN,500MHz):δ9.02(s,1H),8.38(d,1H,J＝8),8.17(d,1H,J＝6),7.85(d,1H,J＝3),7.75(s,1H),7.51(dd,1H,J＝11,2),7.41(d,1H,J＝8),7.26(d,1H,J＝3),7.19(d,1H,J＝8),6.92(d,1H,J＝16),6.66(d,1H,J＝16),5.53(m,1H),4.15(t,2H,J＝6),3.86(m,2H),3.49(t,2H,J＝6),3.25(s,3H),2.97(d,1H,J＝12),2.38(m,5H),1.74(m,2H),1.54(m,1H),1.27(m,4H),0.97(t,3H,J＝7)。
II-41A.2-{叔丁氧基羰基-[2-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-吡啶-4-基]-5-(2-甲氧基-乙氧基羰基氨基)-苯基]-氨基}-戊-4-烯酸乙酯：向实施例II-39AE(83mg，0.142mmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加DMAP(17.40mg，0.142mmol)和Boc2O(68.4mg，0.313mmol)，接着添加DIEA(0.062mL，0.356mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。在真空中浓缩反应混合物，用EtOAc溶解且用盐水洗涤。随后通过正相色谱纯化粗产物，得到油(Wt＝98mg)：MS(ESI)m/z＝681.3。
根据以下中所述的程序制备化合物II-47(非对映异构体A)和II-48(非对映异构体B)：酰胺偶合步骤88E，通过用II-11C替代88D且用2-甲基丁-3-烯酸替代戊-4-烯酸；接着进行环闭合复分解步骤88G；氢化步骤2G，其中通过手性制备型hplc[Chiralcel OD，用80％异丙醇/庚烷洗脱]分离非对映异构体而得到非对映异构体A和非对映异构体B；脱除Boc保护的步骤3C；和1G。
表II-5：实施例II-39至II-72
Figure BDA0001512299110003741
/>
Figure BDA0001512299110003751
/>
Figure BDA0001512299110003761
/>
Figure BDA0001512299110003771
/>
Figure BDA0001512299110003781
/>

Claims (3)

1.式(2f-h)的化合物，
Figure FDF0000012459010000011
其中：
R6为-NHCO2(C1-4烷基)；
其中R6的数目为0-3；
n是0-4；且
Figure FDF0000012459010000012
是指E-烯烃、Z-烯烃、或是饱和的。
2.式(10i-k)的化合物，
Figure FDF0000012459010000013
其中：
R6为-NHCO2(C1-4烷基)；
其中R6的数目为0-3；
n是0-4；且
Figure FDF0000012459010000014
是指E-烯烃、Z-烯烃、或是饱和的。
3.选自下列的化合物：
Figure FDF0000012459010000015
Figure FDF0000012459010000021
Figure FDF0000012459010000031
Figure FDF0000012459010000041
Figure FDF0000012459010000051
Figure FDF0000012459010000061
Figure FDF0000012459010000071
Figure FDF0000012459010000081
Figure FDF0000012459010000091
Figure FDF0000012459010000101
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