KR101901545B1 - 인자 ＸＩａ 억제제로서의 마크로사이클 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다. 이들 화합물은 선택적 인자 XIa 억제제, 또는 fXIa 및 혈장 칼리크레인의 이중 억제제이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 이를 사용하여 혈전색전성 및/또는 염증성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112017117418677-pat01044

상기 식에서, 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

인자 ＸＩａ 억제제로서의 마크로사이클 {MACROCYCLES AS FACTOR XIA INHIBITORS}
본 발명은 일반적으로 인자 XIa 및/또는 혈장 칼리크레인의 억제제인 신규 마크로시클릭 화합물 및 그의 유사체, 그를 함유하는 조성물, 및 예를 들어 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 위한 그의 사용 방법에 관한 것이다.
혈전색전성 질환은 항응고제, 예컨대 와파린 (쿠마딘(COUMADIN)®), 헤파린, 저분자량 헤파린 (LMWH) 및 합성 펜타사카라이드, 및 항혈소판제, 예컨대 아스피린 및 클로피도그렐 (플라빅스(PLAVIX)®)의 유용성에도 불구하고 선진국에서 사망의 주요 원인으로 남아 있다. 경구 항응고제 와파린은 응고 인자 VII, IX, X 및 프로트롬빈의 번역후 성숙을 억제하며, 이는 정맥 및 동맥 혈전증 둘 모두에 효과적인 것으로 입증되었다. 그러나, 그의 유용성은 그의 좁은 치료 지수, 치료 효과의 저속 발생, 다수의 식이 및 약물 상호작용, 및 모니터링 및 용량 조정에 대한 필요성으로 인해 제한된다. 따라서, 폭넓은 범위의 혈전색전성 장애의 예방 및 치료를 위한 안전하고 효과적인 경구 항응고제를 발견하고 개발하는 것의 중요성이 증가하게 되었다.
한 가지 접근법은 응고 인자 XIa (FXIa)의 억제를 표적화함으로써 트롬빈 생성을 억제하는 것이다. 인자 XIa는, 인자 VII (FVII)에 대한 조직 인자 (TF)의 결합에 의해 생체내에서 개시되어 인자 VIIa (FVIIa)를 생성하는 혈액 응고의 조절에 관여하는 혈장 세린 프로테아제이다. 생성된 TF:FVIIa 복합체는 인자 IX (FIX) 및 인자 X (FX)를 활성화시키고, 이는 인자 Xa (FXa)의 생성을 유발한다. 생성된 FXa는 상기 경로가 조직 인자 경로 억제제 (TFPI)에 의해 폐쇄되기 전에 프로트롬빈이 소량의 트롬빈으로 전환되는 것을 촉매한다. 이어서, 응고의 과정은 촉매량의 트롬빈에 의한 인자 V, VIII 및 XI의 피드백 활성을 통해 추가로 전파된다 (문헌 [Gailani, D. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27:2507-2513 (2007)]). 생성된 트롬빈 파열은 피브리노겐을 피브린으로 전환시키고, 이는 중합체화되어 응혈의 구조적 프레임워크를 형성하고, 응고의 핵심 세포 성분인 혈소판을 활성화시킨다 (문헌 [Hoffman, M., Blood Reviews, 17:S1-S5 (2003)]). 따라서, 인자 XIa는 상기 증폭 루프를 전파시키는 핵심 역할을 하며, 이에 따라 항혈전 요법에 대한 매력적인 표적이 된다.
본 발명은 세린 프로테아제 효소, 특히 인자 XIa 및/또는 혈장 칼리크레인의 선택적인 억제제로서 유용한 마크로시클릭 화합물, 그의 유사체, 예를 들어 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조를 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체, 및 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 요법에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합되어, 또는 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 2종의 기타 작용제(들)와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 이러한 특징 및 기타 특징은 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 설명될 것이다.
I. 본 발명의 화합물
제1 측면에서, 본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112017117418677-pat00001
상기 식에서,
고리 A는 독립적으로 C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
고리 B는 독립적으로 벤젠 고리, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
고리 C는 독립적으로 벤젠 고리, 또는 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
L1은 독립적으로 결합, -CHR5-, -CHR5CHR5-, -CR5=CR5-, -C≡C-, -OCH2-, -CHR5NH-, -CH2O-, -SCH2-, -SO2CH2-, -CH2NH- 및 -CR5R5-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 독립적으로 C3-8 알킬렌, C3-8 알케닐렌 및 C4-8 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌은 0 내지 2개의 R7로 치환되고, 임의로 상기 알킬렌 및 알케닐렌의 탄소 원자 중 1개 이상은 O, S, NH, N(C1-4 알킬), CO, CONH, NHCO, OCONH, NHCO2, -NHCONH-, SO2NH, NHSO2, CON(C1-4 알킬) 또는 N(C1-4 알킬)CO에 의해 대체될 수 있고;
Y는 독립적으로 CH2, CH(C1-4 알킬), C(C1-4 알킬)2, CO, O, S, NH, N(C1-4 알킬), N(CO2(C1-4 알킬)), -N(C1-4 알킬)CH2-, -N(CO2(C1-4 알킬))CH2-, -N(CH2CO2(C1-4 알킬))CH2-, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CON(C1-4 알킬)CH2-, -OCONH-, -OCON(C1-4 알킬)-, -NHCONH-, -SO2NH-, -NHCO2- 및 -NHSO2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
다르게는, L-Y는 -C3-6 알킬렌-CH=N-이고;
R1은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CN, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, CO2(C1-4 알킬), CO(C1-4 알킬), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -OCH2CO2H, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCO2(C1-4 알킬), -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, 및 0 내지 2개의 Ra로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클이고, 여기서 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 R2a로 치환되고;
R2a는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, -CH2OH, C1-4 알콕시, OH, CF3, OCF3, CN, NH2, CO2H, CO2(C1-4 알킬), COC1-4 알킬, -CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -SO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬) 및 -SO2N(C1-4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, =O, 할로겐, OH, NH2, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, -CH2OH, CO2H, CO2(C1-4 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4 알킬), -C(O)N(C1-4 알킬)2, -CH2CO2H 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 각각의 경우에 독립적으로 H, 할로겐, OH 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, CN, OH, CF3, CO2H, CO2(C1-4 알킬), -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2(C1-4 알킬), -(CH2)2CO2(C1-4 알킬), NH2, -CH2NH2, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 알킬), -NHCO2CH2CH(C1-4 알킬)O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -NHC(O)NH(C1-4 알킬), -NHC(O)N(C1-4 알킬)2, -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -CH2CONH2 및 -NHCO2(CH2)0-2R9로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, OH, NH2, CH2NH2, C1-4 할로알킬, OCH2F, OCHF2, OCF3, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, CH2OH, CH2O(C1-4 알킬), CH2O(CH2)1-4O(C1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), CO2(CH2)2O(C1-4 알킬), CO2(C1-4 할로알킬), CO2(CH2)2SO2(C1-4 알킬), CH2CO2H, CH2CO2(C1-4 알킬), CONH2, CONH(C1-4 알킬), CON(C1-4 알킬)2, -OCO(C1-4 알킬), -CH2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -CONH(C1-4 알콕시), -CO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -CO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -CONH(CH2)2O(C1-4 알킬), -CONH(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -CON(C1-4 알킬)(CH2)2O(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)(CH2)2N(C1-4 알킬)2, C1-4 알킬, -CONHBn, -CONH(OBn), -(CO)0-1(CH2)0-3-C3-6 카르보사이클 및 -(CH2)0-1-(CO)0-1-(W)0-1-(CH2)0-2-(탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 0 내지 2개의 R8로 치환되고;
R8은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, OH, CHF2, CF3, C1-4 알콕시, CH2OH, CO2H, CO2(C1-4 알킬), CONH2 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), N(CO2(C1-4 알킬)), O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
Ra는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, OH, CF3, C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 독립적으로 O, NH 및 N(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 각각의 경우에 독립적으로 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제2 측면에서, 본 발명은
고리 A가 독립적으로 6-원 카르보사이클, 9- 내지 10-원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
고리 B가 독립적으로 이미다졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 트리아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 벤젠으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 C가 독립적으로 벤젠, 피리딘, 인다졸, 인돌, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린 및 퀴나졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
제1 측면의 범위 내에 있는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은
고리 A가 독립적으로 벤젠, 시클로헥산, 인단, 테트라히드로나프탈렌, 나프탈렌, 이속사졸린, 이속사졸, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피페리딘, 피리딘, 인다졸, 인돌, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린 및 테트라히드로이소퀴놀린으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure 112017117418677-pat00002
가 독립적으로
Figure 112017117418677-pat00003
Figure 112017117418677-pat00004
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure 112017117418677-pat00005
가 독립적으로
Figure 112017117418677-pat00006
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
제1 또는 제2 측면의 범위 내에 있는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
제4 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 II>
Figure 112017117418677-pat00007
상기 식에서,
Figure 112017117418677-pat00008
는 독립적으로
Figure 112017117418677-pat00009
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1은 독립적으로 결합, -CHR5CHR5-, -CR5=CHR5-, -C≡C-, -OCH2-, -CHR5NH-, -CH2O-, -SCH2-, -SO2CH2-, -CH2NH- 및 -CR5R5-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 독립적으로 C3-8 알킬렌 및 C3-8 알케닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬렌 및 알케닐렌은 0 내지 2개의 R7로 치환되고, 임의로 상기 알킬렌 및 알케닐렌의 탄소 원자 중 1 또는 2개는 O, CO, S, NH, N(C1-4 알킬), CONH-, NHCO, OCONH, SO2NH 또는 CON(C1-4 알킬)에 의해 대체될 수 있고;
Y는 독립적으로 CH2, CO, CH(C1-4 알킬), C(C1-4 알킬)2, O, S, NH, N(C1-4 알킬), N(CO2(C1-4 알킬)), -N(C1-4 알킬)CH2-, -N(CO2(C1-4 알킬))CH2-, -N(CH2CO2(C1-4 알킬))CH2-, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CON(C1-4 알킬)CH2-, -OCONH-, -OCON(C1-4 알킬)-, -NHCONH- 및 -SO2NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
다르게는, L-Y는 -C3-6 알킬렌-CH=N-이고;
R1은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CN, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, CO2(C1-4 알킬), CO(C1-4 알킬), -OCH2CO2H, -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -SO2NH2 및 -C(=NH)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 탄소 원자 및 N, NH, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클이고, 여기서 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 R2a로 치환되고;
R2a는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, -CH2OH, C1-4 알콕시, OH, CF3, CN, NH2, CO2H, CO2(C1-4 알킬), COC1-4 알킬, -CONH2, -CONH(C1-4 알킬) 및 -CON(C1-4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, 할로겐, OH, NH2, CN, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -CH2OH, CO2H, CO2(C1-4 알킬), C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4 알킬), -C(O)N(C1-4 알킬)2, -CH2CO2H 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 각각의 경우에 독립적으로 H, 할로겐, OH 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, CN, OH, CF3, CO2H, CO2(C1-4 알킬), -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2(C1-4 알킬), -(CH2)2CO2(C1-4 알킬), NH2, -CH2NH2, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 알킬), -NHCO2CH2CH(C1-4 알킬)O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -NHC(O)NH(C1-4 알킬), -NHC(O)N(C1-4 알킬)2, -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -CONH(CH2)2O(C1-4 알킬), CONH2, CONH(C1-4 알킬), CON(C1-4 알킬)2, -CH2CONH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCOCF3 및 -NHCO2(CH2)0-1R9로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, OH, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CH2O(C1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), CO2(CH2)2O(C1-4 알킬)), CO2CH2CF3, CO2(CH2)2SO2(C1-4 알킬), CH2CO2H, CH2CO2(C1-4 알킬), CONH2, CONH(C1-4 알킬), CON(C1-4 알킬)2, -OCO(C1-4 알킬), -CH2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -CO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -CONH(CH2)2O(C1-4 알킬), -CONH(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -CON(C1-4 알킬)(CH2)2O(C1-4 알킬), -CONH(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -CON(C1-4 알킬)(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -CONH(C1-4 알콕시), -CONHBn, -CONH(OBn), -(CH2)1-3Ph, C1-4 알킬 및 -(CH2)0-1-(CO)0-1-(W)0-1-(CH2)0-2-(탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 R8로 치환되고;
R8은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, OH, CHF2, CF3, C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), N(CO2(C1-4 알킬)), O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
W는 독립적으로 O 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 각각의 경우에 독립적으로 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제5 측면에서, 본 발명은 제4 측면의 범위 내에 있는 하기 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 IIa>
Figure 112017117418677-pat00010
<화학식 IIb>
Figure 112017117418677-pat00011
제6 측면에서, 본 발명은 제4 측면의 범위 내에 있는 하기 화학식 IIc 또는 화학식 IId의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 IIc>
Figure 112017117418677-pat00012
<화학식 IId>
Figure 112017117418677-pat00013
제7 측면에서, 본 발명은 제4 측면의 범위 내에 있는 하기 화학식 IIe 또는 화학식 IIf의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 IIe>
Figure 112017117418677-pat00014
<화학식 IIf>
Figure 112017117418677-pat00015
제8 측면에서, 본 발명은
L1이 화학식 I, II, IIa, IIb, IIe 또는 IIf에서 독립적으로 결합, -CH2CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -C≡C- 및 -CH2NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L이 독립적으로 C3-7 알킬렌 및 C3-7 알케닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬렌 및 알케닐렌이 0 내지 2개의 R7로 치환되고, 임의로 상기 알킬렌 및 알케닐렌의 탄소 원자 중 1 또는 2개가 O, CO, NH, N(C1-4 알킬), CONH, NHCO 또는 CON(C1-4 알킬)에 의해 대체될 수 있고;
Y가 독립적으로 CH2, CO, CH(C1-4 알킬), C(C1-4 알킬)2, O, S, NH, N(C1-4 알킬), N(CO2(C1-4 알킬)), -N(C1-4 알킬)CH2-, -N(CO2(C1-4 알킬))CH2-, -N(CH2CO2(C1-4 알킬))CH2-, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CON(C1-4 알킬)CH2-, -OCONH-, -NHCONH- 및 -SO2NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
다르게는, L-Y가 -(CH2)3-6-CH=N-이고;
R1이 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, CN, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CO(C1-4 알킬), NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2 및 -SO2NH2로부터 선택되고;
R3이 독립적으로 H, 할로겐, OH, NH2, CN, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -CH2OH, CO2H, CO2(C1-4 알킬), C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4 알킬), -C(O)N(C1-4 알킬)2, -CH2CO2H 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, CN, OH, CF3, CO2H, CO2(C1-4 알킬), -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2(C1-4 알킬), -(CH2)2CO2(C1-4 알킬), NH2, -CH2NH2, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 알킬), -NHCO2CH2CH(C1-4 알킬)O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -NHC(O)NH(C1-4 알킬), -NHC(O)N(C1-4 알킬)2, -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), CONH2, CONH(C1-4 알킬), CON(C1-4 알킬)2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCOCF3 및 -NHCO2(CH2)0-1R9로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
상기 측면 중 어느 한 측면의 범위 내에 있는 화학식 I, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe 또는 IIf의 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
제9 측면에서, 본 발명은
L1이 화학식 I, II, IIa, IIb, IIe 또는 IIf에서 독립적으로 결합, -CH2CH2- 및 -CH=CH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, CN, C1-4 알킬, OH, C1-4 알콕시, CH2F, CHF2, CF3, OCH2F, OCHF2, OCF3, CO(C1-4 알킬), NH2, NH(C1-4 알킬)2, N(C1-4 알킬)2, -CH2NH2 및 -C(=NH)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 독립적으로 H, 할로겐, CN, CF3, CO2H, CO2(C1-4 알킬), C1-4 알킬, CONH2, CON(C1-4 알킬)2 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, CN, OH, CF3, CO2H, CO2(C1-4 알킬), -CH2CO2H, -CH2CO2(C1-4 알킬), NH2, -CH2NH2, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCO2(C1-4 알킬), -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -CONH2, CONH(C1-4 알킬), CON(C1-4 알킬)2, -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2CH2CO2H, -NHCO2CH2CH(C1-4 알킬)O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCOCF3,
Figure 112017117418677-pat00016
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
상기 측면 중 어느 한 측면의 범위 내에 있는 화학식 I, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe 또는 IIf의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
제10 측면에서, 본 발명은
L1이 화학식 I, II, IIa, IIb, IIe 또는 IIf에서 독립적으로 결합 및 -CH=CH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L이 독립적으로 -(CH2)3-6-, -(CH2)2-4CH(C1-4 알킬)(CH2)0-2-, -(CH2)1-2-CH=CH-(CH2)0-3-, -CH2-CH=C(C1-4 알킬)-(CH2)1-2-, -CH2-C(C1-4 알킬)=CH-(CH2)1-2-, -CH2-CH=CH-CH2CH(C1-4 알킬)-, -CH2-CH=CH-CH(C1-4 알킬)-(CH2)0-2-, -CH2-CH=CH-CH2C(할로)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)1-2CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-CH(OH)CH2-, -(CH2)3CH(할로)-, -(CH2)3-4C(할로)2-, -(CH2)4CH(CH2OH)-, -(CH2)3-4CH(C1-4 알콕시)-, -(CH2)4CH(CH2(C1-4 알콕시))-, -(CH2)4CH(CO2H)-, -(CH2)4CH(CH2CO2H)-, -(CH2)4-5CH(CO2(C1-4 알킬))-, -(CH2)4CH(CH2CO2(C1-4 알킬))-, -(CH2)4CH(CO2CH2CF3)-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2(C1-4 알킬))-, -(CH2)4C(C1-4 알킬)(CO2(C1-4 알킬))-, -(CH2)4C(CF3)(CO2(C1-4 알킬))-, -(CH2)4CH(CONH2))-, -(CH2)4CH(CONH(C1-4 알킬))-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 알킬)2)-, -(CH2)3CH(C1-4 알킬)CH(CONH2)-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2O(C1-4 알킬))-, -(CH2)4CH(CH2NH(CH2)2O(C1-4 알킬))-, -(CH2)4CH(CONH(C1-4 알콕시))-, -(CH2)4CH(CONH(OBn))-, -(CH2)4CH((CH2)3Ph)-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2)-, -(CH2)4CH(CONH(CH2)2O(C1-4 알킬))-, -(CH2)4CH(CONH(CH2)2N(C1-4 알킬)2)-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 알킬)(CH2)2O(C1-4 알킬))-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 알킬)(CH2)2N(C1-4 알킬)2)-, -(CH2)4CH(CH(할로)2)-, -(CH2)4-5CH(CF3)-, -(CH2)3C(할로)2CH2-, -(CH2)1-3CH(OH)(CH2)1-2-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-, -(CH2)3CH(OCO(C1-4 알킬))CH2-, -(CH2)3C(O)CH2-, -CH2O(CH2)2-4-, -CH2NH(CH2)2-4-, -(CH2)2-3NH(CH2)1-2-, -(CH2)2-4N(C1-4 알킬)(CH2)0-2-, -CH2CONH(CH2)2-4-, -CH2CON(C1-4 알킬)(CH2)2-4-, -CH2NHCOC(할로)2CH2-, -(CH2)4CH(3-C1-4 알킬-옥세탄-3-일)-, -(CH2)4CH(티아졸-4-일)-, -(CH2)4CH(4-C1-4 알킬-티아졸-2-일)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 알킬-이미다졸-2-일)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 알킬-피라졸-3-일)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 알킬-피라졸-5-일)-, -CH2-CH=CH-CH2CH(1-C1-4 알킬-피라졸-5-일)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 알킬-3-C1-4 알킬-피라졸-5-일)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 알킬-4-할로-피라졸-3-일)-,
Figure 112017117418677-pat00017
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y가 독립적으로 CH2, CO, O, NH, N(C1-4 알킬), N(CO2(C1-4 알킬)), -N(C1-4 알킬)CH2-, -N(CO2(C1-4 알킬))CH2-, -N(CH2CO2(C1-4 알킬))CH2-, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CON(C1-4 알킬)CH2-, -OCONH-, -NHCONH- 및 -SO2NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
다르게는, L-Y가 -(CH2)3-6-CH=N-이고;
R1이 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, OH, C1-4 알콕시, CO(C1-4 알킬), CN, CH2F, CHF2, CF3, OCHF2, NH2, N(C1-4 알킬)2, -CH2NH2 및 -C(=NH)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, CN, CO2(C1-4 알킬), CONH2, CON(C1-4 알킬)2 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, NH2, CO2H, CO2(C1-4 알킬), CONH2, CONH(C1-4 알킬), CON(C1-4 알킬)2, -NHCO2(C1-4 알킬), -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2CH2CO2H, -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2CH2CH(C1-4 알킬)O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCOCF3,
Figure 112017117418677-pat00018
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
상기 측면 중 어느 한 측면의 범위 내에 있는 화학식 I, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe 또는 IIf의 화합물 또는, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함한다.
제11 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
<화학식 III>
Figure 112017117418677-pat00019
<화학식 IIIa>
Figure 112017117418677-pat00020
상기 식에서,
L1은 화학식 IIIa에서 독립적으로 결합 및 -CH=CH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 독립적으로 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)3CH(C1-4 알킬)-, -(CH2)4CH(C1-4 알킬)-, -(CH2)2CH(C1-4 알킬)CH2-, -(CH2)3CH(C1-4 알킬)CH2-, -(CH2)2CH(C1-4 알킬)(CH2)2-, -(CH2)3CH(C1-4 알킬)(CH2)2-, -(CH2)4CH(C1-4 알킬)CH2-, -(CH2)4CH(C1-4 알킬)(CH2)2-, -(CH2)2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2-CH=C(C1-4 알킬)-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2CH(C1-4 알킬)-, -CH2-CH=CH-CH(C1-4 알킬)CH2-, -CH2-CH=CH-CH2C(할로)2-, -CH2-CH=CH-CH2CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-CH(OH)CH2-, -(CH2)3CH(할로)-, -(CH2)3C(할로)2-, -(CH2)4C(할로)2-, -(CH2)4CH(CH2OH)-, -(CH2)3CH(C1-4 알콕시)-, -(CH2)4CH(CH2(C1-4 알콕시))-, -(CH2)4CH(CO2H)-, -(CH2)4CH(CH2CO2H)-, -(CH2)4CH(CO2(C1-4 알킬))-, -(CH2)4CH(CH2CO2(C1-4 알킬))-, -(CH2)4CH(CO2CH2CF3)-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2(C1-4 알킬))-, -(CH2)5CH(CO2(C1-4 알킬))-, -(CH2)4C(C1-4 알킬)(CO2(C1-4 알킬))-, -(CH2)4C(CF3)(CO2(C1-4 알킬))-, -(CH2)4CH(CONH2)-, -(CH2)4CH(CONH(C1-4 알킬))-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 알킬)2)-, -(CH2)3CH(C1-4 알킬)CH(CONH2)-, -(CH2)4CH(CONH(C1-4 알콕시))-, -(CH2)4CH(CONH(OBn))-, -(CH2)4CH((CH2)3Ph)-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 알킬)(CH2)2O(C1-4 알킬))-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 알킬)(CH2)2N(C1-4 알킬)2)-, -(CH2)4CH(CH(할로)2)-, -(CH2)4CH(CF3)-, -(CH2)5CH(CF3)-, -(CH2)3C(할로)2CH2-, -CH2CH(OH)(CH2)2-, -(CH2)2CH(OH)CH2-, -(CH2)3CH(OH)CH2-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-, -(CH2)3CH(OCO(C1-4 알킬))CH2-, -(CH2)3C(O)CH2-, -CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, -CH2NH(CH2)2-, -CH2NH(CH2)3-, -CH2NH(CH2)4-, -(CH2)2N(C1-4 알킬)CH2-, -(CH2)2N(C1-4 알킬)(CH2)2-, -CH2CONH(CH2)2-, -CH2CONH(CH2)3-, -CH2CONH(CH2)4-, -CH2CON(C1-4 알킬)(CH2)2-, -CH2CON(C1-4 알킬)(CH2)3-, -(CH2)4CH(티아졸-4-일)-, -(CH2)4CH(4-C1-4 알킬-티아졸-2-일)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 알킬-이미다졸-2-일)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 알킬-피라졸-3-일)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 알킬-피라졸-5-일)-, -CH2-CH=CH-CH2CH(1-C1-4 알킬-피라졸-5-일)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 알킬-3-C1-4 알킬-피라졸-5-일)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 알킬-4-할로-피라졸-3-일)-,
Figure 112017117418677-pat00021
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 독립적으로 CH2, CO, O, NH, N(C1-4 알킬), N(CO2(C1-4 알킬)), -N(C1-4 알킬)CH2-, -N(CO2(C1-4 알킬))CH2-, -N(CH2CO2(C1-4 알킬))CH2-, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CON(C1-4 알킬)CH2-, -OCONH-, -NHCONH- 및 -SO2NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
다르게는, L-Y는 -(CH2)4-CH=N-이고;
R1은 화학식 IIIa에서 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, OH, C1-4 알콕시, CO(C1-4 알킬), CN, CH2F, CHF2, CF3, OCHF2, NH2, N(C1-4 알킬)2, -CH2NH2 및 -C(=NH)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1b는 화학식 III에서 독립적으로 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 화학식 IIIa에서 독립적으로 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된 5-원 헤테로사이클이고;
R3은 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, CN, CO2(C1-4 알킬), CONH2, CON(C1-4 알킬)2 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 할로겐, NH2, CO2H, CONH2, CO2(C1-4 알킬), -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2CH2CO2H, -NHCO2CH2CH(C1-4 알킬)O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCOCF3,
Figure 112017117418677-pat00022
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제12 측면에서, 본 발명은
L이 독립적으로 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)3CH(C1-4 알킬)-, -(CH2)4CH(C1-4 알킬)-, -(CH2)2CH(C1-4 알킬)CH2-, -(CH2)3CH(C1-4 알킬)CH2-, -(CH2)2CH(C1-4 알킬)(CH2)2-, -(CH2)3CH(C1-4 알킬)(CH2)2-, -(CH2)4CH(C1-4 알킬)CH2-, -(CH2)4CH(C1-4 알킬)(CH2)2-, -(CH2)2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2-CH=C(C1-4 알킬)-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2CH(C1-4 알킬)-, -CH2-CH=CH-CH(C1-4 알킬)CH2-, -CH2-CH=CH-CH2C(할로)2-, -CH2-CH=CH-CH2CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-CH(OH)CH2-, -(CH2)3CH(할로)-, -(CH2)3C(할로)2-, -(CH2)4C(할로)2-, -(CH2)4CH(CH2OH)-, -(CH2)4CH(CH2(C1-4 알콕시))-, -(CH2)3CH(C1-4 알콕시)-, -(CH2)4CH(C1-4 알콕시)-, -(CH2)4CH(CO2H)-, -(CH2)4CH(CH2CO2H)-, -(CH2)4CH(CO2(C1-4 알킬))-, -(CH2)4CH(CH2CO2(C1-4 알킬))-, -(CH2)4CH(CO2CH2CF3)-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2(C1-4 알킬))-, -(CH2)5CH(CO2(C1-4 알킬))-, -(CH2)4C(C1-4 알킬)(CO2(C1-4 알킬))-, -(CH2)4C(CF3)(CO2(C1-4 알킬))-, -(CH2)4CH(CONH2)-, -(CH2)4CH(CONH(C1-4 알킬))-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 알킬)2)-, -(CH2)3CH(C1-4 알킬)CH(CONH2)-, -(CH2)4CH(CONH(C1-4 알콕시))-, -(CH2)4CH(CONH(OBn))-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 알킬)(CH2)2O(C1-4 알킬))-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 알킬)(CH2)2N(C1-4 알킬)2)-, -(CH2)4CH(CH(할로)2)-, -(CH2)4CH(CF3)-, -(CH2)5CH(CF3)-, -(CH2)3C(할로)2CH2-, -CH2CH(OH)(CH2)2-, -(CH2)2CH(OH)CH2-, -(CH2)3CH(OH)CH2-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-, -(CH2)3CH(OCO(C1-4 알킬))CH2-, -(CH2)3C(O)CH2-, -CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, -CH2NH(CH2)2-, -CH2NH(CH2)3-, -CH2NH(CH2)4-, -(CH2)2N(C1-4 알킬)CH2-, -(CH2)2N(C1-4 알킬)(CH2)2-, -CH2CONH(CH2)2-, -CH2CONH(CH2)3-, -CH2CONH(CH2)4-, -CH2CON(C1-4 알킬)(CH2)2-, -CH2CON(C1-4 알킬)(CH2)3-, -(CH2)4CH(티아졸-4-일)-, -(CH2)4CH(4-C1-4 알킬-티아졸-2-일)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 알킬-이미다졸-2-일)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 알킬-피라졸-3-일)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 알킬-피라졸-5-일)-, -CH2-CH=CH-CH2CH(1-C1-4 알킬-피라졸-5-일)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 알킬-3-C1-4 알킬-피라졸-5-일)-, -(CH2)4CH(1-C1-4 알킬-4-할로-피라졸-3-일)-,
Figure 112017117418677-pat00023
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y가 독립적으로 CH2, O, NH, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CON(C1-4 알킬)CH2-, -N(C1-4 알킬)CH2-, -N(CO2(C1-4 알킬))CH2-, -N(CH2CO2(C1-4 알킬))CH2-, -OCONH-, -NHCONH- 및 -SO2NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
다르게는, L-Y가 -(CH2)4-CH=N-이고;
R6이 독립적으로 할로겐, NH2, CO2H, CONH2, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2CH2CH(C1-4 알킬)O(C1-4 알킬), -NHCO2CH2CO2H,
Figure 112017117418677-pat00024
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
제11 측면의 범위 내에 있는 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
제13 측면에서, 본 발명은
L-Y가 독립적으로 -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)4CH(CO2H)CH2-, -(CH2)4CH(CO2(C1-4 알킬))CH2-, -(CH2)4CH(CONH2)CH2-, -(CH2)4CH(CONH(C1-4 알킬))CH2-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 알킬)2)CH2-, -(CH2)4CF2CO-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2-CH=CH-(CH2)4-, -CH2CON(C1-4 알킬)(CH2)3-, -CH2CON(C1-4 알킬)(CH2)4-, -(CH2)4N(C1-4 알킬)CH2-, -(CH2)4N(CO2(C1-4 알킬))CH2-, -(CH2)4N(CH2CO2(C1-4 알킬))CH2-, -(CH2)5O-, -(CH2)6O-, -(CH2)3CH(C1-4 알킬)(CH2)2O-, -(CH2)4CH(C1-4 알킬)CH2O-, -CH2CONH(CH2)2O-, -CH2NH(CH2)4O-, -CH2-CH=CH-(CH2)2O-, -CH2-CH=CH-(CH2)3O-, -(CH2)5NH-, -(CH2)6NH-, -(CH2)3CH(C1-4 알킬)CH2NH-, -(CH2)4CH(C1-4 알킬)NH-, -(CH2)4CH(C1-4 알킬)CH2NH-, -(CH2)4CH(CH2OH)NH-, -(CH2)4CH(CH2(C1-4알콕시))NH-, -(CH2)4CH(CO2H)NH-, -(CH2)4CH((CH2)3Ph)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2(C1-4 알킬))NH-, -(CH2)4CH(CO2(C1-4 알킬))NH-, -(CH2)4CH(CO2CH2CF3)NH-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2(C1-4 알킬))NH-, -(CH2)5CH(CO2(C1-4 알킬))NH-, -(CH2)4CH(CONH2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(C1-4 알킬))NH-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 알킬)2)NH-, -(CH2)4C(C1-4 알킬)(CO2(C1-4 알킬))NH-, -(CH2)4C(CF3)(CO2(C1-4 알킬))NH-, -(CH2)3CH(C1-4 알킬)CH(CONH2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(C1-4 알콕시))NH-, -(CH2)4CH(CONH(OBn))NH-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 알킬)(CH2)2O(C1-4 알킬))NH-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 알킬)(CH2)2N(C1-4 알킬)2)NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3NH-, -(CH2)4CH(CHF2)NH-, -(CH2)4CH(CF3)NH-, -(CH2)5CH(CF3)NH-, -(CH2)3CF2CH2NH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(CF3)NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CH(CF3)NH-, -CH2CONH(CH2)2NH-, -CH2CONH(CH2)3NH-, -CH2NHCOCF2CH2NH-, -CH2CONH(CH2)4NH-, -(CH2)4CH(CO-피롤리딘-1-일)NH-, -(CH2)4CH(티아졸-4-일)NH-, -(CH2)4CH(4-C1-4 알킬-티아졸-2-일)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 알킬-이미다졸-2-일)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 알킬-피라졸-3-일)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 알킬-피라졸-5-일)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 알킬-3-C1-4 알킬-피라졸-5-일)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 알킬-4-할로-피라졸-3-일)NH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(1-C1-4 알킬-피라졸-5-일)NH-, -(CH2)6N(C1-4 알킬)-, -(CH2)5N(CO2(C1-4 알킬))-, -(CH2)4CONH-, -(CH2)5CONH-, -(CH2)6CONH-, -(CH2)3CH(C1-4 알킬)CONH-, -(CH2)4CH(C1-4 알킬)CONH-, -(CH2)2CH(C1-4 알킬)CH2CONH-, -(CH2)3CH(C1-4 알킬)CH2CONH-, -(CH2)2CH(C1-4 알킬)(CH2)2CONH-, -(CH2)2-CH=CH-CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(C1-4 알킬)CONH-, -CH2-CH=CH-CH(C1-4 알킬)CH2CONH-, -CH2-CH=C(C1-4 알킬)(CH2)2CONH-, -(CH2)3CH(C1-4 알킬)CONH-, -(CH2)3CHFCONH-, -(CH2)3CF2CONH-, -(CH2)4CF2CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CF2CONH-, -(CH2)3CH(CF3)CONH-, -CH2CH(OH)(CH2)2CONH-, -(CH2)2CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(OH)CH2CONH-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2CONH-, -CH2-CH=CH-CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(C1-4 알콕시)CONH-, -(CH2)3CH(OCO(C1-4 알킬))CH2CONH-, -(CH2)3C(O)CH2CONH-, -CH2O(CH2)3CONH-, -CH2O(CH2)4CONH-, -CH2NH(CH2)2CONH-, -CH2NH(CH2)3CONH-, -(CH2)2N(C1-4 알킬)CH2CONH-, -(CH2)2N(C1-4 알킬)(CH2)2CONH-, -(CH2)5NHCO-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NHCO-, -(CH2)3OCONH-, -(CH2)4OCONH-, -CH2-CH=CH-CH2OCONH-, -CH2-CH=CH-CH2NHCONH-, -(CH2)4SO2NH-, -CH2-CH=CH-CH2SO2NH-, -(CH2)4-CH=N-,
Figure 112017117418677-pat00025
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1b가 독립적으로 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, CN, CO2(C1-4 알킬), CONH2, CON(C1-4 알킬)2 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 독립적으로 할로겐, NH2, CO2H, CONH2, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2CH2CH(C1-4 알킬)O(C1-4 알킬),
Figure 112017117418677-pat00026
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
화학식 III의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
제14 측면에서, 본 발명은
L-Y가 독립적으로 -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)4CH(CO2H)CH2-, -(CH2)4CH(CO2(C1-4 알킬))CH2-, -(CH2)4CH(CONH2)CH2-, -(CH2)4CH(CONH(C1-4 알킬))CH2-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 알킬)2)CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2-CH=CH-(CH2)4-, -CH2CON(C1-4 알킬)(CH2)3-, -(CH2)5O-, -(CH2)6O-, -(CH2)3CH(C1-4 알킬)(CH2)2O-, -(CH2)4CH(C1-4 알킬)CH2O-, -CH2NH(CH2)4O-, -CH2-CH=CH-(CH2)3O-, -(CH2)5NH-, -(CH2)6NH-, -(CH2)3CH(C1-4 알킬)CH2NH-, -(CH2)4CH(C1-4 알킬)NH-, -(CH2)4CH(C1-4 알킬)CH2NH-, -(CH2)4CH(CH2OH)NH-, -(CH2)4CH(CH2(C1-4 알콕시))NH-, -(CH2)4CH(CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2(C1-4 알킬))NH-, -(CH2)4CH(CO2(C1-4 알킬))NH-, -(CH2)4CH(CO2CH2CF3)NH-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2(C1-4 알킬))NH-, -(CH2)5CH(CO2(C1-4 알킬))NH-, -(CH2)4CH(CONH2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(C1-4 알킬))NH-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 알킬)2)NH-, -(CH2)4C(C1-4 알킬)(CO2(C1-4 알킬))NH-, -(CH2)4C(CF3)(CO2(C1-4 알킬))NH-, -(CH2)3CH(C1-4 알킬)CH(CONH2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(C1-4 알콕시))NH-, -(CH2)4CH(CONH(OBn))NH-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 알킬)(CH2)2O(C1-4 알킬))NH-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 알킬)(CH2)2N(C1-4 알킬)2)NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3NH-, -(CH2)4CH(CHF2)NH-, -(CH2)4CH(CF3)NH-, -(CH2)5CH(CF3)NH-, -(CH2)3CF2CH2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CH(CF3)NH-, -CH2CONH(CH2)2NH-, -CH2CONH(CH2)3NH-, -(CH2)4CH(3-C1-4 알킬-옥세탄-3-일)NH-, -(CH2)4CH(CO-피롤리딘-1-일)NH-, -(CH2)4CH(티아졸-4-일)NH-, -(CH2)4CH(4-C1-4 알킬-티아졸-2-일)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 알킬-이미다졸-2-일)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 알킬-피라졸-3-일)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 알킬-피라졸-5-일)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 알킬-3-C1-4 알킬-피라졸-5-일)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 알킬-4-할로-피라졸-3-일)NH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(1-C1-4 알킬-피라졸-5-일)NH-, -(CH2)4N(CO2(C1-4 알킬))CH2-, -(CH2)4N(CH2CO2(C1-4 알킬))CH2-, -(CH2)4CONH-, -(CH2)5CONH-, -(CH2)6CONH-, -(CH2)3CH(C1-4 알킬)CONH-, -(CH2)4CH(C1-4 알킬)CONH-, -(CH2)2CH(C1-4 알킬)CH2CONH-, -(CH2)3CH(C1-4 알킬)CH2CONH-, -(CH2)2CH(C1-4 알킬)(CH2)2CONH-, -(CH2)2-CH=CH-CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(C1-4 알킬)CONH-, -CH2-CH=CH-CH(C1-4 알킬)CH2CONH-, -CH2-CH=C(C1-4 알킬)-(CH2)2CONH-, -(CH2)3CH(C1-4 알킬)CONH-, -(CH2)3CHFCONH-, -(CH2)3CF2CONH-, -(CH2)4CF2CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CF2CONH-, -(CH2)3CH(CF3)CONH-, -CH2CH(OH)(CH2)2CONH-, -(CH2)2CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(OH)CH2CONH-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2CONH-, -CH2-CH=CH-CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(C1-4 알콕시)CONH-, -(CH2)3CH(OCO(C1-4 알킬))CH2CONH-, -(CH2)3C(O)CH2CONH-, -CH2O(CH2)3CONH-, -CH2O(CH2)4CONH-, -CH2NH(CH2)2CONH-, -CH2NH(CH2)3CONH-, -(CH2)2N(C1-4 알킬)CH2CONH-, -(CH2)2N(C1-4 알킬)(CH2)2CONH-, -(CH2)5NHCO-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NHCO-, -CH2-CH=CH-CH2OCONH-, -(CH2)4OCONH-, -CH2-CH=CH-CH2NHCONH-, -(CH2)4SO2NH-, -CH2-CH=CH-CH2SO2NH-, -(CH2)4-CH=N-,
Figure 112017117418677-pat00027
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1b가 독립적으로 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, CN, CO2(C1-4 알킬), CONH2, CON(C1-4 알킬)2 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 독립적으로 할로겐, NH2, CO2H, CONH2, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2CH2CH(C1-4 알킬)O(C1-4 알킬), 및
Figure 112017117418677-pat00028
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
화학식 III의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
제15 측면에서, 본 발명은
L-Y가 독립적으로 -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)4CH(CO2H)CH2-, -(CH2)4CH(CO2Me)CH2-, -(CH2)4CH(CONH2)CH2-, -(CH2)4CH(CONHMe)CH2-, -(CH2)4CH(CON(Me)2)CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2-CH=CH-(CH2)4-, -CH2CON(CH3)(CH2)3-, -(CH2)4N(CO2Me)CH2-, -(CH2)4N(CH2CO2Et)CH2-, -(CH2)5O-, -(CH2)6O-, -(CH2)3CH(Me)(CH2)2O-, -(CH2)4CH(Me)CH2O-, -CH2NH(CH2)4O-, -CH2-CH=CH-(CH2)3O-, -(CH2)5NH-, -(CH2)6NH-, -(CH2)3CH(Me)CH2NH-, -(CH2)4CH(Me)NH-, -(CH2)4CH(Me)CH2NH-, -(CH2)4CH(CH2OH)NH-, -(CH2)4CH(CH2OMe)NH-, -(CH2)4CH(CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CO2Me)NH-, -(CH2)4CH(CO2Et)NH-, -CH2CONH(CH2)4NH-, -(CH2)4CH(CO2(i-Pr))NH-, -(CH2)4CH(CO2(t-Bu))NH-, -(CH2)4CH(CO2CH2CF3)NH-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2Me)NH-, -(CH2)5CH(CO2Me)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2Me)NH-, -(CH2)4CH(CONH2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(Me))NH-, -(CH2)4CH(CONH(t-Bu))NH-, -(CH2)4CH(CON(Me)2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(OMe))NH-, -(CH2)4CH(CONH(OBn))NH-, -(CH2)4CH(CON(Me)(CH2)2OMe)NH-, -(CH2)4C(Me)(CO2Me)NH-, -(CH2)4C(CF3)(CO2Me)NH-, -(CH2)3CH(Me)CH(CONH2)NH-, -(CH2)4CH(CON(Me)(CH2)2N(Me)2)NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3NH-, -(CH2)4CH(CHF2)NH-, -(CH2)4CH(CF3)NH-, -(CH2)5CH(CF3)NH-, -(CH2)3CF2CH2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CH(CF3)NH-, -CH2CONH(CH2)2NH-, -CH2CONH(CH2)3NH-, -(CH2)4CH(3-Me-옥세탄-3-일)NH-, -(CH2)4CH(CO-피롤리딘-1-일)NH-, -(CH2)4CH(티아졸-4-일)NH-, -(CH2)4CH(4-Me-티아졸-2-일)NH-, -(CH2)4CH(1-Me-이미다졸-2-일)NH-, -(CH2)4CH(1-Me-피라졸-3-일)NH-, -(CH2)4CH(1-(n-Pr)-피라졸-3-일)NH-, -(CH2)4CH(1-Me-피라졸-5-일)NH-, -(CH2)4CH(1,3-디-Me-피라졸-5-일)NH-, -(CH2)4CH(1-Me-4-Cl-피라졸-3-일)NH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(1-Me-피라졸-5-일)NH-, -(CH2)4CONH-, -(CH2)5CONH-, -(CH2)6CONH-, -(CH2)3CH(Me)CONH-, -(CH2)4CH(Me)CONH-, -(CH2)2CH(Me)CH2CONH-, -(CH2)3CH(Me)CH2CONH-, -(CH2)2CH(Me)(CH2)2CONH-, -(CH2)2-CH=CH-CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(Me)CONH-, -CH2-CH=CHCH(Me)CH2CONH-, -CH2-CH=CHCH(Et)CH2CONH-, -CH2-CH=C(Me)-(CH2)2CONH-, -(CH2)3CH(Et)CONH-, -(CH2)3CH(i-Pr)CONH-, -(CH2)3CHFCONH-, -(CH2)3CF2CONH-, -(CH2)4CF2CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CF2CONH-, -(CH2)3CH(CF3)CONH-, -CH2CH(OH)(CH2)2CONH-, -(CH2)2CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(OH)CH2CONH-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2CONH-, -CH2-CH=CH-CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(OMe)CONH-, -(CH2)3CH(OCOMe)CH2CONH-, -(CH2)3C(O)CH2CONH-, -CH2O(CH2)3CONH-, -CH2O(CH2)4CONH-, -CH2NH(CH2)2CONH-, -CH2NH(CH2)3CONH-, -(CH2)2N(Me)CH2CONH-, -(CH2)2N(Me)(CH2)2CONH-, -(CH2)5NHCO-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NHCO-, -CH2-CH=CH-CH2OCONH-, -(CH2)4OCONH-, -CH2-CH=CH-CH2NHCONH-, -(CH2)4SO2NH-, -CH2-CH=CH-CH2SO2NH-, -(CH2)4-CH=N-,
Figure 112017117418677-pat00029
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1b가 독립적으로 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 독립적으로 H, F, Cl, Br, CH3, CN, CO2Me, CO2Et, CONH2, CONMe2 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 독립적으로 F, NH2, CO2H, CONH2, -NHCO2Me, -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2OMe, -NHCO2(CH2)2OEt, -NHCO2CH2CH(Et)OMe, 및
Figure 112017117418677-pat00030
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
화학식 III의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
제16 측면에서, 본 발명은
L-Y가 독립적으로 -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)4CH(CO2H)CH2-, -(CH2)4CH(CO2(C1-4 알킬))CH2-, -(CH2)4CH(CONH2)CH2-, -(CH2)4CH(CONH(C1-4 알킬))CH2-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 알킬)2)CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)4-, -(CH2)4N(CO2(C1-4 알킬))CH2-, -(CH2)6O-, -(CH2)3CH(C1-4 알킬)(CH2)2O-, -CH2NH(CH2)4O-, -(CH2)5NH-, -(CH2)6NH-, -(CH2)4CH(C1-4 알킬)NH-, -(CH2)3CH(C1-4 알킬)CH2NH-, -(CH2)4CH(C1-4 알킬)CH2NH-, -(CH2)4CH(CH2OH)NH-, -(CH2)4CH(CH2(C1-4 알콕시))NH-, -(CH2)4CH(CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2(C1-4 알킬))NH-, -(CH2)4CH(CO2(C1-4 알킬))NH-, -(CH2)4CH(CO2CH2CF3)NH-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2(C1-4 알킬))NH-, -(CH2)5CH(CO2(C1-4 알킬))NH-, -(CH2)4CH(CONH2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(C1-4 알킬))NH-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 알킬)2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(C1-4 알콕시))NH-, -(CH2)4CH(CONH(OBn))NH-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 알킬)(CH2)2O(C1-4 알킬))NH-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 알킬)(CH2)2N(C1-4 알킬)2)NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3NH-, -(CH2)4CH(CHF2)NH-, -(CH2)4CH(CF3)NH-, -(CH2)3CF2CH2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CH(CF3)NH-, -(CH2)4CH(3-C1-4 알킬-옥세탄-3-일)NH-, -(CH2)4CH(CO-피롤리딘-1-일)NH-, -(CH2)4CH(티아졸-4-일)NH-, -(CH2)4CH(4-C1-4 알킬-티아졸-2-일)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 알킬-이미다졸-2-일)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 알킬-피라졸-3-일)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 알킬-피라졸-5-일)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 알킬-3-C1-4 알킬-피라졸-5-일)NH-, -(CH2)4CH(1-C1-4 알킬-4-할로-피라졸-3-일)NH-, -(CH2)4CONH-, -(CH2)5CONH-, -(CH2)6CONH-, -(CH2)3CH(C1-4 알킬)CONH-, -(CH2)4CH(C1-4 알킬)CONH-, -(CH2)2CH(C1-4 알킬)CH2CONH-, -(CH2)3CH(C1-4 알킬)CH2CONH-, -(CH2)2CH(C1-4 알킬)(CH2)2CONH-, -(CH2)2-CH=CH-CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(C1-4 알킬)CONH-, -CH2-CH=CH-CH(C1-4 알킬)CH2CONH-, -CH2-CH=C(C1-4 알킬)-(CH2)2CONH-, -(CH2)3CH(C1-4 알킬)CONH-, -(CH2)3CHFCONH-, -(CH2)3CF2CONH-, -(CH2)4CF2CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CF2CONH-, -(CH2)3CH(CF3)CONH-, -CH2CH(OH)(CH2)2CONH-, -(CH2)2CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(OH)CH2CONH-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2CONH-, -CH2-CH=CH-CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(C1-4 알콕시)CONH-, -(CH2)3CH(OCO(C1-4 알킬))CH2CONH-, -(CH2)3C(O)CH2CONH-, -CH2O(CH2)3CONH-, -CH2O(CH2)4CONH-, -CH2NH(CH2)2CONH-, -CH2NH(CH2)3CONH-, -(CH2)2N(C1-4 알킬)CH2CONH-, -(CH2)2N(C1-4 알킬)(CH2)2CONH-, -(CH2)5NHCO-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NHCO-, -CH2-CH=CH-CH2OCONH-, -(CH2)4OCONH-, -CH2-CH=CH-CH2NHCONH-, -(CH2)4SO2NH-, -CH2-CH=CH-CH2SO2NH-, -(CH2)4-CH=N-,
Figure 112017117418677-pat00031
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1b가 독립적으로 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, CN, CO2(C1-4 알킬), CONH2, CON(C1-4 알킬)2 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 독립적으로 F, NH2, CO2H, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2CH2CH(C1-4 알킬)O(C1-4 알킬), 및
Figure 112017117418677-pat00032
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
화학식 III의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
제17 측면에서, 본 발명은
L-Y가 독립적으로 -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)4CH(CO2H)CH2-, -(CH2)4CH(CO2Me)CH2-, -(CH2)4CH(CONH2)CH2-, -(CH2)4CH(CONHMe)CH2-, -(CH2)4CH(CON(Me)2)CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)4-, -(CH2)4N(CO2Me)CH2-, -(CH2)6O-, -(CH2)3CH(Me)(CH2)2O-, -CH2NH(CH2)4O-, -(CH2)5NH-, -(CH2)6NH-, -(CH2)4CH(Me)NH-, -(CH2)3CH(Me)CH2NH-, -(CH2)4CH(Me)CH2NH-, -(CH2)4CH(CH2OH)NH-, -(CH2)4CH(CH2OMe)NH-, -(CH2)4CH(CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CO2Me)NH-, -(CH2)4CH(CO2Et)NH-, -(CH2)4CH(CO2(i-Pr))NH-, -(CH2)4CH(CO2(t-Bu))NH-, -(CH2)4CH(CO2CH2CF3)NH-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2Me)NH-, -(CH2)5CH(CO2Me)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2Me)NH-, -(CH2)4CH(CONH2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(Me))NH-, -(CH2)4CH(CONH(t-Bu))NH-, -(CH2)4CH(CON(Me)2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(OMe))NH-, -(CH2)4CH(CONH(OBn))NH-, -(CH2)4CH(CON(Me)(CH2)2OMe)NH-, -(CH2)4CH(CON(Me)(CH2)2N(Me)2)NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3NH-, -(CH2)4CH(CHF2)NH-, -(CH2)4CH(CF3)NH-, -(CH2)3CF2CH2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CH(CF3)NH-, -(CH2)4CH(3-Me-옥세탄-3-일)NH-, -(CH2)4CH(CO-피롤리딘-1-일)NH-, -(CH2)4CH(티아졸-4-일)NH-, -(CH2)4CH(4-Me-티아졸-2-일)NH-, -(CH2)4CH(1-Me-이미다졸-2-일)NH-, -(CH2)4CH(1-Me-피라졸-3-일)NH-, -(CH2)4CH(1-(n-Pr)-피라졸-3-일)NH-, -(CH2)4CH(1-Me-피라졸-5-일)NH-, -(CH2)4CH(1,3-디-Me-피라졸-5-일)NH-, -(CH2)4CH(1-Me-4-Cl-피라졸-3-일)NH-, -(CH2)4N(CO2Me)CH2-, -(CH2)4CONH-, -(CH2)5CONH-, -(CH2)6CONH-, -(CH2)3CH(Me)CONH-, -(CH2)4CH(Me)CONH-, -(CH2)2CH(Me)CH2CONH-, -(CH2)3CH(Me)CH2CONH-, -(CH2)2CH(Me)(CH2)2CONH-, -(CH2)2-CH=CH-CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(Me)CONH-, -CH2-CH=CH-CH(Me)CH2CONH-, -CH2-CH=CHCH(Et)CH2CONH-, -CH2-CH=C(Me)-(CH2)2CONH-, -(CH2)3CH(Me)CONH-, -(CH2)3CH(Et)CONH-, -(CH2)3CH(i-Pr)CONH-, -(CH2)3CHFCONH-, -(CH2)3CF2CONH-, -(CH2)4CF2CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CF2CONH-, -(CH2)3CH(CF3)CONH-, -CH2CH(OH)(CH2)2CONH-, -(CH2)2CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(OH)CH2CONH-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2CONH-, -CH2-CH=CH-CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(OMe)CONH-, -(CH2)3CH(OCOMe)CH2CONH-, -(CH2)3C(O)CH2CONH-, -CH2O(CH2)3CONH-, -CH2O(CH2)4CONH-, -CH2NH(CH2)2CONH-, -CH2NH(CH2)3CONH-, -(CH2)2N(Me)CH2CONH-, -(CH2)2N(Me)(CH2)2CONH-, -(CH2)5NHCO-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NHCO-, -CH2-CH=CH-CH2OCONH-, -(CH2)4OCONH-, -CH2-CH=CH-CH2NHCONH-, -(CH2)4SO2NH-, -CH2-CH=CH-CH2SO2NH-, -(CH2)4-CH=N-,
Figure 112017117418677-pat00033
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1b가 독립적으로 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 독립적으로 H, F, Cl, Br, CH3, CN, CO2Me, CO2Et, CONH2, CONMe2 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 독립적으로 F, NH2, CO2H, -NHCO2Me, -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2OMe, -NHCO2(CH2)2OEt, -NHCO2CH2CH(Et)OMe, 및
Figure 112017117418677-pat00034
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
화학식 III의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
제18 측면에서, 본 발명은 제1 내지 제10측면 중 어느 한 측면의 범위 내에 있는 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함한다.
<화학식 IV>
Figure 112017117418677-pat00035
상기 식에서,
Figure 112017117418677-pat00036
는 독립적으로
Figure 112017117418677-pat00037
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1은 독립적으로 결합, -CH2CH2- 및 -CH=CH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 독립적으로 -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)3CH(C1-4 알킬)-, -CH2-CH=CH-CH2CH(CF3)-, -(CH2)4CH(CF3)-, -(CH2)4CH(CH2OH)-, -(CH2)4CH(CO2H)-, -(CH2)4CH(CO2(C1-4 알킬))-, -CH2CONH(CH2)2-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2O(C1-4 알킬))-, -(CH2)4CH(CH2NH(CH2)2O(C1-4 알킬))-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2)-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 알킬)(CH2)2O(C1-4 알킬))-, -(CH2)4CH(CON(C1-4 알킬)(CH2)2N(C1-4 알킬)2)-,
Figure 112017117418677-pat00038
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 독립적으로 -CONH-, O, 또는 NH이고;
R1은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, CN, OCF3, CHF2, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CO(C1-4 알킬), NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2 및 -CH2NH2로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된 5-원 헤테로사이클이고;
R3은 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 각각의 경우에 독립적으로 H, 할로겐, CN, -NHCO2(C1-4 알킬), -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), CO2H 및 CONH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제19 측면에서, 본 발명은 제18 측면의 범위 내에 있는 하기 화학식 IVa의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
<화학식 IVa>
Figure 112017117418677-pat00039
상기 식에서,
Figure 112017117418677-pat00040
는 독립적으로
Figure 112017117418677-pat00041
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 독립적으로 -CONH- 또는 NH이고;
R3은 독립적으로 H, F, Cl 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 F, -NHCO2(C1-4 알킬), -CH2NHCO2(C1-4 알킬), CO2H, CONH2 및 -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제20 측면에서, 본 발명은 제1, 제2 또는 제3 측면의 범위 내에 있는 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
<화학식 V>
Figure 112017117418677-pat00042
상기 식에서,
고리 B는 독립적으로 이미다졸 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로 C1-4 알킬 및 CH2NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
고리 B가 독립적으로
Figure 112017117418677-pat00043
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L이 독립적으로 -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2CF2-, -(CH2)4- 및 -(CH2)4CH(CF3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y가 독립적으로 -CH2-, -CONH- 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 독립적으로 H, F, Cl 및 Me로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6a가 독립적으로 H 및 -NHCO2Me로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
화학식 V의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
제21 측면에서, 본 발명은 예시된 실시예, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제24 측면의 범위 내에 있는 화합물의 임의의 하위세트 목록으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
Figure 112017117418677-pat00044
가 독립적으로
Figure 112017117418677-pat00045
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 제4 측면의 범위 내에 있는 화학식 I, II, IIa, IIc 또는 IIe의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다. 또 다른 측면에서,
Figure 112017117418677-pat00046
는 독립적으로
Figure 112017117418677-pat00047
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서,
Figure 112017117418677-pat00048
는
Figure 112017117418677-pat00049
이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
Figure 112017117418677-pat00050
가 독립적으로
Figure 112017117418677-pat00051
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 제4 측면의 범위 내에 있는 화학식 I, II, IIa, IIc 또는 IIe의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다. 또 다른 측면에서,
Figure 112017117418677-pat00052
는 독립적으로
Figure 112017117418677-pat00053
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서,
Figure 112017117418677-pat00054
는 독립적으로
Figure 112017117418677-pat00055
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서,
Figure 112017117418677-pat00056
는
Figure 112017117418677-pat00057
이다. 또 다른 측면에서,
Figure 112017117418677-pat00058
는
Figure 112017117418677-pat00059
이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R2가 독립적으로 0 내지 1개의 R2a로 치환된 5-원 헤테로사이클이고, 여기서 상기 헤테로사이클이 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되고;
R2a가 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, OH, NH2, CH2OH, CO2H, C1-4 알킬, -CONH2, -CONH(C1-4 알킬) 및 -CON(C1-4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
상기 측면 중 어느 한 측면의 범위 내에 있는 화학식 I, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R2가 독립적으로 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
상기 측면 중 어느 한 측면의 범위 내에 있는 화학식 I, II, IIa 또는 IIb의 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 고리 A는 독립적으로 페닐, 시클로헥실 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 고리 A는 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, 고리 A는 시클로헥실이다.
또 다른 실시양태에서, 고리 A는 테트라히드로이소퀴놀린이다.
또 다른 측면에서, 고리 A는
Figure 112017117418677-pat00060
이고, 여기서 R1은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, OH, C1-4 알콕시, CO(C1-4 알킬), CN, CH2F, CHF2, OCHF2, NH2, N(C1-4 알킬)2, -CH2NH2, -CH2NHCO2(C1-4 알킬) 및 -C(=NH)NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 고리 A는
Figure 112017117418677-pat00061
이고, 독립적으로
Figure 112017117418677-pat00062
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 고리 B는 독립적으로 이미다졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진 및 벤젠으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017117418677-pat00063
는 독립적으로
Figure 112017117418677-pat00064
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017117418677-pat00065
는 독립적으로
Figure 112017117418677-pat00066
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017117418677-pat00067
는
Figure 112017117418677-pat00068
이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017117418677-pat00069
는
Figure 112017117418677-pat00070
이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017117418677-pat00071
는 독립적으로
Figure 112017117418677-pat00072
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017117418677-pat00073
는 독립적으로
Figure 112017117418677-pat00074
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017117418677-pat00075
는
Figure 112017117418677-pat00076
이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017117418677-pat00077
는
Figure 112017117418677-pat00078
이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017117418677-pat00079
는
Figure 112017117418677-pat00080
이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017117418677-pat00081
는
Figure 112017117418677-pat00082
이다.
또 다른 실시양태에서, L1은 독립적으로 결합, -CH2CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -C≡C- 및 -CH2NH-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, L1은 독립적으로 결합, -CH2CH2-, -CH=CH- 및 -C(Me)=CH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, L1은 독립적으로 결합, -CH2CH2- 및 -CH=CH-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, L1은 결합이다.
또 다른 실시양태에서, L1은 -CH=CH-이다.
또 다른 실시양태에서, L은 독립적으로 C3-7 알킬렌 및 C3-7 알케닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬렌 및 알케닐렌은 0 내지 2개의 R7로 치환되고, 임의로 상기 알킬렌 및 알케닐렌의 탄소 원자 중 1 또는 2개는 O, NH, N(C1-4 알킬), CONH, NHCO 또는 CON(C1-4 알킬)에 의해 대체될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, L은 독립적으로 C3-7 알킬렌 및 C4-7 알케닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬렌 및 알케닐렌은 1 내지 2개의 R7로 임의로 치환되고; 임의로 상기 알킬렌 및 알케닐렌의 탄소 원자 중 1 또는 2개는 O, NH, N(C1-4 알킬), CONH 또는 CON(C1-4 알킬)에 의해 대체될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, L은 C3-7 알킬렌이고, 여기서 상기 알킬렌은 1 내지 2개의 R7로 임의로 치환되고; 임의로 상기 알킬렌의 탄소 원자 중 1 또는 2개는 O, NH, N(C1-4 알킬), CONH 또는 CON(C1-4 알킬)에 의해 대체될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, L은 C4-7 알케닐렌이고, 여기서 상기 알케닐렌은 1 내지 2개의 R7로 임의로 치환되고; 임의로 상기 알케닐렌의 탄소 원자 중 1 또는 2개는 O, NH, N(C1-4 알킬), CONH 또는 CON(C1-4 알킬)에 의해 대체될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, Y는 독립적으로 -CH2-, O, NH, N(C1-4 알킬), -NHCO-, -CONH-, -CONHCH2-, -CON(C1-4 알킬)CH2-, -OCONH-, -NHCONH- 및 -SO2NH-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, Y는 독립적으로 -CH2-, O, NH, NMe, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CONMeCH2-, -OCONH-, -NHCONH- 및 -SO2NH-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, Y는 -CONH-이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, OH, CH2F, CHF2, CF3, OCH2F, OCHF2, OCF3, CN, NH2, NH(C1-4 알킬)2, N(C1-4 알킬)2, CO2(C1-4 알킬), CO(C1-4 알킬), -OCH2CO2H, -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -SO2NH2 및 -C(=NH)NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, OH, CHF2, CF3, OCF3, CN, NH2, CO2(C1-4 알킬), CO(C1-4 알킬), -OCH2CO2H, -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -SO2NH2 및 -C(=NH)NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, CN, OH, CH2F, CHF2, CF3, OCH2F, OCHF2, OCF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CO(C1-4 알킬), NH2, NH(C1-4 알킬)2, N(C1-4 알킬)2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -CH2NHCO2(C1-4 알킬) 및 -SO2NH2로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, CN, OH, OCF3, CHF2, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CO(C1-4 알킬), NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2 및 -SO2NH2로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 할로겐, C1-4 알킬, CHF2 및 CO(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R2는 0 내지 1개의 R2a로 치환된 5-원 헤테로사이클이고, 여기서 상기 헤테로사이클은 독립적으로 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된다 .
또 다른 실시양태에서, R2는 독립적으로 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R2는 테트라졸릴이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, CN, CO2(C1-4 알킬), CONH2 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R3은 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R3은 독립적으로 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R3은 독립적으로 H 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R3은 H이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 H이다.
또 다른 실시양태에서, R5는 각각의 경우에 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R5는 각각의 경우에 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R6은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, CN, OH, CF3, CO2H, CO2(C1-4 알킬), -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2(C1-4 알킬), -(CH2)2CO2(C1-4 알킬), NH2, -CH2NH2, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 알킬), -NHCO2CH2CH(C1-4 알킬)O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -NHC(O)NH(C1-4 알킬), -NHC(O)N(C1-4 알킬)2, -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -C(O)NH(CH2)2O(C1-4 알킬), CONH2, CONH(C1-4 알킬), CON(C1-4 알킬)2, -CH2CONH2,
Figure 112017117418677-pat00083
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R6은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, CN, OH, CF3, CO2H, CO2(C1-4 알킬), -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2(C1-4 알킬), -(CH2)2CO2(C1-4 알킬), NH2, -CH2NH2, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -NHC(O)NH(C1-4 알킬), -NHC(O)N(C1-4 알킬)2, -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬) 및 -CONH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R6은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, CN, OH, CF3, CO2H, CO2(C1-4 알킬), -CH2CO2H, -CH2CO2(C1-4 알킬), NH2, -CH2NH2, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCO2(C1-4 알킬), -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -CONH2, -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2CH2CO2H, -NHCO2CH2CH(C1-4 알킬)O(C1-4 알킬),
Figure 112017117418677-pat00084
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R6은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, NH2, CO2H, CO2(C1-4 알킬), CONH2, CONH(C1-4 알킬), CON(C1-4 알킬)2, -NHCO2(C1-4 알킬), -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2CH2CO2H, -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2CH2CH(C1-4 알킬)O(C1-4 알킬),
Figure 112017117418677-pat00085
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R6은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, CN, OH, CF3, CO2H, CO2(C1-4 알킬), -CH2CO2H, -CH2CO2(C1-4 알킬), NH2, -CH2NH2, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCO2(C1-4 알킬), -CH2NHCO2(C1-4 알킬) 및 -CONH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R6은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, CO2H, CO2(C1-4 알킬), NH2, NHCO2(C1-4 알킬) 및 -CH2NHCO2(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R6은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, NH2, NHCO2(C1-4 알킬) 및 -CH2NHCO2(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R6은 각각의 경우에 독립적으로 F, NH2, NHCO2Me 및 -CH2NHCO2Me로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R6a는 독립적으로 H, 할로겐, NH2, CO2H, CONH2, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2CH2CH(C1-4 알킬)O(C1-4 알킬),
Figure 112017117418677-pat00086
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R6a는 독립적으로 H, 할로겐, NH(C1-4 알킬) 및 NHCO2(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R6a는 독립적으로 H, 할로겐 및 NHCO2(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R6a는 독립적으로 H, F 및 NHCO2Me로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R7은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, OH, CHF2, CF3, C1-4 알콕시, CH2OH, CH2O(C1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), CH2CO2H, CH2CO2(C1-4 알킬), CONH2, CONH(C1-4 알킬), CON(C1-4 알킬)2, -OCO(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -CONH(C1-4 알콕시), C1-4 알킬 및 -(CO)0-1-(탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 R8로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R7은 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬 및 N(C1-4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R7은 독립적으로 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 특히 하기 화학식 I-1의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 I-1>
Figure 112017117418677-pat00087
상기 식에서,
고리 A는 C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
고리 B는 벤젠 고리, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
고리 C는 벤젠 고리, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
L1은 결합, -CHR5CHR5-, -CR5=CR5-, -C≡C-, -OCH2-, -CHR5NH-, -CH2O-, -SCH2-, -SO2CH2-, -CH2NH- 및 -CR5R5-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 C3-8 알킬렌, C4-8 알케닐렌 및 C4-8 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌은 1 내지 2개의 R7로 임의로 치환되고; 임의로 상기 알킬렌 및 알케닐렌의 탄소 원자의 하나 이상은 O, S, NH, N(C1-4 알킬), CO, CONH, NHCO, OCONH, SO2NH 또는 CON(C1-4 알킬)에 의해 대체될 수 있고;
Y는 O, S, NH, N(C1-4 알킬), CH2, CH(C1-4 알킬), C(C1-4 알킬)2, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CON(C1-4 알킬)CH2-, -OCONH-, -OCON(C1-4 알킬)-, -NHCONH-, -SO2NH-, -NHCO2- 및 -NHSO2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, OH, CHF2, CF3, OCF3, CN, NH2, -CO2(C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -OCH2CO2H, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCO2(C1-4 알킬), -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2 및 -C(=NH)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클이고, 여기서 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 R2a로 치환되고;
R2a는 각각의 경우에 독립적으로 C1-4 알킬, -CH2OH, C1-4 알콕시, OH, CF3, OCF3, CN, NH2, CO2H, CO2(C1-4 알킬), COC1-4 알킬, -CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -SO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬) 및 -SO2N(C1-4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, 할로겐, OH, NH2, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -CH2OH, CO2H, CO2(C1-4 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4 알킬), -C(O)N(C1-4 알킬)2 및 -CH2CO2H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 각각의 경우에 독립적으로 H, 할로겐, OH 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, CN, OH, CF3, CO2H, CO2(C1-4 알킬), -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2(C1-4 알킬), -(CH2)2CO2(C1-4 알킬), NH2, -CH2NH2, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -NHC(O)NH(C1-4 알킬), -NHC(O)N(C1-4 알킬)2, -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2 및 -CH2CONH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, OH, NH2, -CH2NH2, CHF2, CF3, -NH(C1-4 알킬), -N((C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 각각의 경우에 독립적으로 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
고리 A가 6-원 카르보사이클 또는 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린이고;
고리 B가 이미다졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 벤젠으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 C가 벤젠 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
화학식 I-1의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
고리 A가 벤젠, 시클로헥산 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure 112017117418677-pat00088
가
Figure 112017117418677-pat00089
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure 112017117418677-pat00090
가
Figure 112017117418677-pat00091
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II-1의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 II-1>
Figure 112017117418677-pat00092
상기 식에서,
Figure 112017117418677-pat00093
는
Figure 112017117418677-pat00094
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1은 결합, -CHR5CHR5-, -CR5=CHR5-, -C≡C-, -OCH2-, -CHR5NH-, -CH2O-, -SCH2-, -SO2CH2-, -CH2NH- 및 -CR5R5-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 C3-8 알킬렌 및 C4-8 알케닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬렌 및 알케닐렌은 1 내지 2개의 R7로 임의로 치환되고; 임의로 상기 알킬렌 및 알케닐렌의 탄소 원자 중 1 또는 2개는 O, S, NH, N(C1-4 알킬), CONH- 또는 CON(C1-4 알킬)에 의해 대체될 수 있고;
Y는 CH2, CH(C1-4 알킬), C(C1-4 알킬)2, O, S, NH, N(C1-4 알킬), -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CON(C1-4 알킬)CH2-, -OCONH-, -OCON(C1-4 알킬)-, -NHCONH- 및 -SO2NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, OH, CHF2, CF3, OCF3, CN, NH2, CO2(C1-4 알킬), CO(C1-4 알킬), -OCH2CO2H, -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -SO2NH2 및 -C(=NH)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클이고, 여기서 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 R2a로 치환되고;
R2a는 각각의 경우에 독립적으로 C1-4 알킬, -CH2OH, C1-4 알콕시, OH, CF3, CN, NH2, CO2H, CO2(C1-4 알킬), COC1-4 알킬, -CONH2, -CONH(C1-4 알킬) 및 -CON(C1-4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, 할로겐, OH, NH2, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -CH2OH, CO2H, CO2(C1-4 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4 알킬), -C(O)N(C1-4 알킬)2 및 -CH2CO2H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 각각의 경우에 독립적으로 H, 할로겐, OH 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, CN, OH, CF3, CO2H, CO2(C1-4 알킬), -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2(C1-4 알킬), -(CH2)2CO2(C1-4 알킬), NH2, -CH2NH2, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -NHC(O)NH(C1-4 알킬), -NHC(O)N(C1-4 알킬)2, -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -CONH2, -C(O)NH(CH2)2O(C1-4 알킬) 및 -CH2CONH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, OH, CF3, C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 각각의 경우에 독립적으로 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
Figure 112017117418677-pat00095
가
Figure 112017117418677-pat00096
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
화학식 I, II, IIa, IIc 또는 IIe의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
Figure 112017117418677-pat00097
가
Figure 112017117418677-pat00098
인
화학식 I-1, II-1, IIa, IIc 또는 IIe의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
Figure 112017117418677-pat00099
가
Figure 112017117418677-pat00100
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
화학식 I-1, II-1, IIa, IIc 또는 IIe의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
Figure 112017117418677-pat00101
가
Figure 112017117418677-pat00102
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
화학식 I-1, II-1, IIa, IIc 또는 IIe의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
Figure 112017117418677-pat00103
가
Figure 112017117418677-pat00104
인
화학식 I-1, II-1, IIa, IIc 또는 IIe의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
Figure 112017117418677-pat00105
가
Figure 112017117418677-pat00106
인
화학식 I-1, II-1, IIa, IIc 또는 IIe의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R2가 0 내지 1개의 R2a로 치환된 5-원 헤테로사이클이고, 여기서 상기 헤테로사이클이 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되고;
R2a가 각각의 경우에 독립적으로 OH, NH2, CH2OH, CO2H, C1-4 알킬, -CONH2, -CONH(C1-4 알킬) 및 -CON(C1-4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
화학식 I-1, II-1, IIa 또는 IIb의 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R2가 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
화학식 I-1, II-1, IIa 또는 IIb의 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
L1이 결합, -CH2CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -C≡C- 및 -CH2NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L이 C3-7 알킬렌 및 C4-7 알케닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬렌 및 알케닐렌이 1 내지 2개의 R7로 임의로 치환되고; 임의로 상기 알킬렌 및 알케닐렌의 탄소 원자 중 1 또는 2개가 O, NH, N(C1-4 알킬), CONH 또는 CON(C1-4 알킬)에 의해 대체될 수 있고;
Y가 CH2, CH(C1-4 알킬), C(C1-4 알킬)2, O, S, NH, N(C1-4 알킬), -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CON(C1-4 알킬)CH2-, -OCONH-, -NHCONH- 및 -SO2NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, CN, OH, OCF3, CHF2, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CO(C1-4 알킬), NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2 및 -SO2NH2로부터 선택되고;
R3이 H, 할로겐, OH, NH2, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -CH2OH, CO2H, CO2(C1-4 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4 알킬), -C(O)N(C1-4 알킬)2 및 -CH2CO2H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, CN, OH, CF3, CO2H, CO2(C1-4 알킬), -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2(C1-4 알킬), -(CH2)2CO2(C1-4 알킬), NH2, -CH2NH2, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -NHC(O)NH(C1-4 알킬), -NHC(O)N(C1-4 알킬)2, -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬) 및 -CONH2로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
화학식 I-1, II-1, IIa, IIb, IIc, IId, IIe 또는 IIf의 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
L1이 결합, -CH2CH2- 및 -CH=CH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, CN, C1-4 알킬, CHF2, CF3, CO(C1-4 알킬), NH2, -CH2NH2 및 -C(=NH)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 H, 할로겐, CF3, CO2H, CO2(C1-4 알킬) 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, CN, OH, CF3, CO2H, CO2(C1-4 알킬), -CH2CO2H, -CH2CO2(C1-4 알킬), NH2, -CH2NH2, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCO2(C1-4 알킬), -CH2NHCO2(C1-4 알킬) 및 -CONH2로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
화학식 I-1, II-1, IIa, IIb, IIc, IId, IIe 또는 IIf의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
L1이 결합, -CH2CH2- 및 -CH=CH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L이 -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2-CH=C(C1-4 알킬)-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH(C1-4 알킬)-CH2-, -CH2-C(C1-4 알킬)=CH-(CH2)2-, -(CH2)3CH(C1-4 알킬)CH2-, -(CH2)2CH(C1-4 알킬)(CH2)2-, -(CH2)3CH(C1-4 알킬)(CH2)2-, -(CH2)3CH(C1-4 알킬)-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, -(CH2)4CF2-, -(CH2)4CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-CH2CF2-, -CH2NHCOCF2CH2-, -CH2NH(CH2)2-, -CH2NH(CH2)3-, -CH2NH(CH2)4-, -(CH2)2NHCH2-, -(CH2)2N(C1-4 알킬)CH2-, -(CH2)2N(C1-4 알킬)(CH2)2-, -CH2-CONH-(CH2)2-, -CH2-CONH-(CH2)3-, -CH2-CONH-(CH2)4-, -CH2-CON(C1-4 알킬)-(CH2)2-, -CH2-CON(C1-4 알킬)-(CH2)3-, -CH2CH(OH)(CH2)2-, -(CH2)2CH(OH)CH2- 및 -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y가 -CH2-, O, NH, N(C1-4 알킬), -NHCO-, -CONH-, -CONHCH2-, -CON(C1-4 알킬)CH2-, -OCONH-, -NHCONH- 및 -SO2NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 H, C1-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, CO2H, CO2(C1-4 알킬), NH2, NHCO2(C1-4 알킬) 및 -CH2NHCO2(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
화학식 I-1, II-1, IIa, IIb, IIc, IId, IIe 또는 IIf의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
L이 -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2-CH=C(C1-4 알킬)-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH(C1-4 알킬)-CH2-, -CH2-C(C1-4 알킬)=CH-(CH2)2-, -(CH2)3CH(C1-4 알킬)CH2-, -(CH2)3CH(C1-4 알킬)(CH2)2-, -(CH2)3CH(C1-4 알킬)-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, -(CH2)4CF2-, -(CH2)4CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-CH2CF2-, -CH2NHCOCF2CH2-, -CH2NH(CH2)2-, -CH2NH(CH2)3-, -CH2NH(CH2)4-, -(CH2)2NHCH2-, -(CH2)2N(C1-4 알킬)CH2-, -(CH2)2N(C1-4 알킬)(CH2)2-, -CH2-CONH-(CH2)2-, -CH2-CONH-(CH2)3-, -CH2-CONH-(CH2)4-, -CH2-CON(C1-4 알킬)-(CH2)2-, -CH2-CON(C1-4 알킬)-(CH2)3-, -CH2CH(OH)(CH2)2-, -(CH2)2CH(OH)CH2- 및 -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y가 CH2, O, NH, N(C1-4 알킬), -NHCO-, -CONH-, -CONHCH2-, -CON(C1-4 알킬)CH2-, -OCONH-, -NHCONH- 및 -SO2NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 할로겐, C1-4 알킬, CHF2, CN 및 CO(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 H, C1-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, NH2, NHCO2(C1-4 알킬) 및 -CH2NHCO2(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
화학식 I-1, II-1, IIa, IIb, IIc, IId, IIe 또는 IIf의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
L이 -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2-CH=C(CH3)-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH(CH3)CH2-, -(CH2)3CH(CH3)CH2-, -(CH2)2CH(CH3)(CH2)2-, -(CH2)3CH(CH3)-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, -(CH2)4CF2-, -(CH2)4CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-CH2CF2-, -CH2NHCOCF2CH2-, -CH2NH(CH2)2-, -CH2NH(CH2)3-, -CH2NH(CH2)4-, -(CH2)2NHCH2-, -(CH2)2N(CH3)CH2-, -(CH2)2N(CH3)(CH2)2-, -CH2-CONH-(CH2)2-, -CH2-CONH-(CH2)3-, -CH2-CONH-(CH2)4-, -CH2-CON(CH3)-(CH2)2-, -CH2-CON(CH3)-(CH2)3-, -CH2CH(OH)(CH2)2-, -(CH2)2CH(OH)CH2- 및 -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y가 CH2, O, NH, NMe, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CONMeCH2-, -OCONH-, -NHCONH- 및 -SO2NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 H, F, Cl, Me, COMe 및 CHF2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 H, Me 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 각각의 경우에 독립적으로 F, NH2, NHCO2Me 및 -CH2NHCO2Me로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
화학식 I-1, II-1, IIa, IIb, IIc, IId, IIe 또는 IIf의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
L이 -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2-CH=C(CH3)-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH(CH3)CH2-, -(CH2)3CH(CH3)CH2-, -(CH2)2CH(CH3)(CH2)2-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, -(CH2)4CF2-, -CH2-CH=CH-CH2CF2-, -CH2NH(CH2)2-, -CH2NH(CH2)3-, -(CH2)2N(CH3)CH2-, -(CH2)2N(CH3)(CH2)2-, -CH2-CONH-(CH2)3-, -CH2-CONH-(CH2)4-, -CH2-CON(CH3)-(CH2)2- 및 -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y가 CH2, O, NH, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CONMeCH2-, -OCONH-, -NHCONH- 및 -SO2NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 H 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
상기 측면 중 어느 한 측면의 범위 내에 있는 화학식 I-1, II-1, IIa, IIb, IIc, IId, IIe 또는 IIf의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
Figure 112017117418677-pat00107
가
Figure 112017117418677-pat00108
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
화학식 IIe 또는 IIf의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
L이 -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2-CH=C(CH3)-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH(CH3)CH2-, -(CH2)3CH(CH3)CH2-, -(CH2)2CH(CH3)(CH2)2-, -(CH2)3CH(CH3)-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, -(CH2)4CF2-, -(CH2)4CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-CH2CF2-, -CH2NHCOCF2CH2-, -CH2NH(CH2)2-, -CH2NH(CH2)3-, -CH2NH(CH2)4-, -(CH2)2NHCH2-, -(CH2)2N(CH3)CH2-, -(CH2)2N(CH3)(CH2)2-, -CH2-CONH-(CH2)2-, -CH2-CONH-(CH2)3-, -CH2-CONH-(CH2)4-, -CH2-CON(CH3)-(CH2)2-, -CH2-CON(CH3)-(CH2)3-, -CH2CH(OH)(CH2)2-, -(CH2)2CH(OH)CH2- 및 -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y가 CH2, O, NH, NMe, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CONMeCH2-, -OCONH-, -NHCONH- 및 -SO2NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 H, F, Cl, Me, COMe 및 CHF2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 H, Me 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 각각의 경우에 독립적으로 F, NH2, NHCO2Me 및 -CH2NHCO2Me로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
화학식 I-1, II-1, IIa, IIb, IIc, IId, IIe 또는 IIf의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
L이 -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2-CH=C(CH3)-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH(CH3)CH2-, -(CH2)3CH(CH3)CH2-, -(CH2)2CH(CH3)(CH2)2-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, -(CH2)4CF2-, -CH2-CH=CH-CH2CF2-, -CH2NH(CH2)2-, -CH2NH(CH2)3-, -(CH2)2N(CH3)CH2-, -(CH2)2N(CH3)(CH2)2-, -CH2-CONH-(CH2)3-, -CH2-CONH-(CH2)4-, -CH2-CON(CH3)-(CH2)2- 및 -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y가 CH2, O, NH, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CONMeCH2-, -OCONH-, -NHCONH- 및 -SO2NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 H 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
화학식 I-1, II-1, IIa, IIb, IIc, IId, IIe 또는 IIf의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
Figure 112017117418677-pat00109
가
Figure 112017117418677-pat00110
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
화학식 IIe 또는 IIf의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
<화학식 III>
Figure 112017117418677-pat00111
상기 식에서,
L은 -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2-CH=C(CH3)-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH(CH3)CH2-, -(CH2)3CH(CH3)CH2-, -(CH2)2CH(CH3)(CH2)2-, -(CH2)3CH(CH3)-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, -(CH2)4CF2-, -(CH2)4CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-CH2CF2-, -CH2NHCOCF2CH2-, -CH2NH(CH2)2-, -CH2NH(CH2)3-, -CH2NH(CH2)4-, -(CH2)2NHCH2-, -(CH2)2N(CH3)CH2-, -(CH2)2N(CH3)(CH2)2-, -CH2-CONH-(CH2)2-, -CH2-CONH-(CH2)3-, -CH2-CONH-(CH2)4-, -CH2-CON(CH3)-(CH2)2-, -CH2-CON(CH3)-(CH2)3-, -CH2CH(OH)(CH2)2-, -(CH2)2CH(OH)CH2- 및 -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 CH2, O, NH, NMe, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CONMeCH2-, -OCONH-, -NHCONH- 및 -SO2NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1b는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, Me 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6a는 H, F, NH2 및 NHCO2Me로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
L이 -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2-CH=C(CH3)-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH(CH3)CH2-, -(CH2)3CH(CH3)CH2-, -(CH2)2CH(CH3)(CH2)2-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, -(CH2)4CF2-, -CH2-CH=CH-CH2CF2-, -CH2NH(CH2)2-, -CH2NH(CH2)3-, -(CH2)2N(CH3)CH2-, -(CH2)2N(CH3)(CH2)2-, -CH2-CONH-(CH2)3-, -CH2-CONH-(CH2)4-, -CH2-CON(CH3)-(CH2)2- 및 -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y가 CH2, O, NH, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CONMeCH2-, -OCONH-, -NHCONH- 및 -SO2NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1b가 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 H 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6a가 H, F, NH2 및 NHCO2Me로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
화학식 III의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
L이 -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2-CH=C(CH3)-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH(CH3)CH2-, -(CH2)3CH(CH3)-, -(CH2)3CH(CH3)CH2-, -(CH2)2CH(CH3)(CH2)2-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, -(CH2)4CF2-, -(CH2)4CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-CH2CF2-, -CH2NH(CH2)2-, -CH2NH(CH2)3-, -CH2NH(CH2)4-, -(CH2)2N(CH3)CH2-, -(CH2)2N(CH3)(CH2)2-, -CH2CH(OH)(CH2)2-, -(CH2)2CH(OH)CH2-, 및-CH2CH(OH)CH(OH)CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y가 CH2, O, NH, -CONH-, -NHCO-, -OCONH-, -NHCONH-, -CONHCH2- 및 -SO2NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 H 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
화학식 III의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 측면 중 어느 한 측면의 범위 내에 있는 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함한다.
<화학식 IV>
Figure 112017117418677-pat00112
상기 식에서,
Figure 112017117418677-pat00113
는
Figure 112017117418677-pat00114
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -(CH2)4- 및 -(CH2)5-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 -CONH-이고;
R3은 H 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6a는 H, F, -NHCO2Me 및 -CH2NHCO2Me로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
고리 B가
Figure 112017117418677-pat00115
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L이 -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2CF2- 및 -(CH2)4-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y가 CH2 및 -CONH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 H 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6a가 H 및 -NHCO2Me로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
화학식 V의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 인자 XIa Ki 값 ≤ 10 μM을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 인자 XIa Ki 값 ≤ 1 μM을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 인자 XIa Ki 값 ≤ 0.5 μM을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 인자 XIa Ki 값 ≤ 0.1 μM을 갖는다.
II. 본 발명의 다른 실시양태
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체, 및 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체, 및 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조를 위한 중간체를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제(들)를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제(들)가 항-혈소판제 또는 그의 조합인 제약 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 항-혈소판제(들)는 클로피도그렐 및/또는 아스피린 또는 그의 조합이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 요법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1 및 제2 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하며, 여기서 제1 치료제는 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이고, 제2 치료제는 제2 인자 Xa 억제제, 항-응고제, 항-혈소판제, 트롬빈 억제제, 혈전용해제 및 피브린용해제로부터 선택된 하나 이상의 작용제이다. 바람직하게는, 제2 치료제는 와파린, 미분획 헤파린, 저분자량 헤파린, 합성 오당류, 히루딘, 아르가트로반, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 술핀피라존, 피록시캄, 티클로피딘, 클로피도그렐, 티로피반, 엡티피바티드, 압식시맙, 멜라가트란, 데술파토하이루딘, 조직 플라스미노겐 활성화제, 개질된 조직 플라스미노겐 활성화제, 아니스트레플라제, 우로키나제 및 스트렙토키나제로부터 선택된 하나 이상의 작용제이다. 바람직하게는, 제2 치료제는 하나 이상의 항-혈소판제이다. 바람직하게는, 항-혈소판제(들)는 클로피도그렐 및/또는 아스피린 또는 그의 조합이다.
혈전색전성 장애는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 동맥 뇌혈관 혈전색전성 장애 및 정맥 뇌혈관 혈전색전성 장애를 포함한다. 혈전색전성 장애의 예는 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 1차 심근경색, 재발성 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공물 표면에 혈액을 노출시키는 의료 이식물, 장치 또는 절차로부터 초래된 혈전증을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 포함하는 염증성 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 염증성 장애의 예는 패혈증, 급성 호흡 곤란 증후군 및 전신 염증 반응 증후군을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 특정 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 본 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태가 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 조합되어 추가 실시양태를 설명할 수 있다는 것이 이해된다. 또한, 실시양태의 각 개별 요소는 고유의 독립적인 실시양태라는 것이 이해된다. 또한, 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가 실시양태를 설명하는 것으로 의도된다.
III. 화학
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 화학 명칭은 모든 입체 및 광학 이성질체, 및 이들의 라세미체 (이러한 이성질체가 존재하는 경우)를 포함할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명의 범주 내에 있다. C=C 이중 결합, C=N 이중 결합, 고리계 등의 수많은 기하 이성질체가 또한 화합물에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스- (또는 E- 및 Z-) 기하 이성질체가 기재되어 있으며, 이성질체의 혼합물 또는 개별 이성질체 형태로 단리할 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리할 수 있다. 광학 활성 형태는 라세미 형태의 분할에 의해, 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는 데 이용된 모든 방법 및 여기서 제조된 중간체는 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물을 제조하는 경우에, 이들은 통상의 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리할 수 있다. 가공 조건에 따라, 본 발명의 최종 생성물은 유리 (중성) 형태 또는 염 형태로 수득된다. 이들 최종 생성물의 유리 형태 및 염 둘 다는 본 발명의 범주 내에 있다. 원한다면, 화합물의 한 형태를 또 다른 형태로 전환시킬 수 있다. 유리 염기 또는 산은 염으로 전환시킬 수 있고; 염은 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전환시킬 수 있고; 본 발명의 이성질체 화합물의 혼합물은 개별 이성질체로 분리할 수 있다. 유리 형태 및 그의 염인 본 발명의 화합물은, 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 이동하여 결과적으로 분자의 원자들 사이의 화학 결합이 재배열되는 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 존재할 수 있는 한, 모든 호변이성질체 형태가 본 발명 내에 포함된다는 것을 이해해야 한다.
용어 "입체이성질체"는 공간 내 원자의 배열이 상이한 동일한 구성의 이성질체를 지칭한다. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 입체이성질체의 예이다. 용어 "거울상이성질체"는 서로의 거울상이고, 중첩가능하지 않은 분자 종의 쌍 중 하나를 지칭한다. 용어 "부분입체이성질체"는 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 용어 "라세미체" 또는 "라세미 혼합물"은 등몰량의 2개의 거울상이성질체 종으로 구성된, 광학 활성이 없는 조성물을 지칭한다.
부호 "R" 및 "S"는 키랄 탄소 원자(들)의 주위에 있는 치환기의 배위를 나타낸다. 이성질체 기술어 "R" 및 "S"는 코어 분자와 관련하여 원자 배위(들)를 나타내기 위해 본원에 기재된 바와 같이 사용되고, 문헌 [IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222(1996)]에 정의된 바와 같이 사용되는 것으로 의도된다.
용어 "키랄"은 분자가 그의 거울상과 포개질 수 없게 하는 분자의 구조적 특성을 지칭한다. 용어 "호모키랄"은 거울상이성질체 순도의 상태를 지칭한다. 용어 "광학 활성"은 호모키랄 분자, 또는 키랄 분자들의 비라세미 혼합물이 편광면을 회전시키는 정도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1 내지 C10 알킬" 또는 "C1-10 알킬" (또는 알킬렌)은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 및 C10알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 추가로, 예를 들어, "C1 내지 C6 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기는 비치환되거나, 또는 1개 이상의 수소가 또 다른 화학적 기에 의해 대체됨으로써 치환될 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸) 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. "C0 알킬" 또는 "C0 알킬렌"이 사용되는 경우, 이는 직접 결합을 나타내는 것으로 의도된다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 명시된 개수의 탄소 원자, 및 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의, 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위의 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2 내지 C6 알케닐" 또는 "C2-6 알케닐" (또는 알케닐렌)은 C2, C3, C4, C5 및 C6 알케닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알케닐의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐 및 4-메틸-3-펜테닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐" 또는 "알키닐렌"은 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위의 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2 내지 C6 알키닐" 또는 "C2-6 알키닐" (또는 알키닐렌)은 C2, C3, C4, C5 및 C6 알키닐 기; 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-알킬 기를 지칭한다. "C1 내지 C6 알콕시" 또는 "C1-6 알콕시" (또는 알킬옥시)는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시) 및 t-부톡시를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 가교를 통해 부착되어 있는, 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기; 예를 들어 메틸-S- 및 에틸-S-를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 헵타클로로프로필을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬의 예는 또한 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하는 것으로 의도되는 "플루오로알킬"을 포함한다.
"할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착되어 있는, 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1 내지 C6 할로알콕시" 또는 "C1-6 할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 할로알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 황 가교를 통해 부착되어 있는, 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기; 예를 들어 트리플루오로메틸-S- 및 펜타플루오로에틸-S-를 나타낸다.
용어 "시클로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 비롯한 고리화 알킬 기를 지칭한다. "C3 내지 C7 시클로알킬" 또는 "C3-7 시클로알킬"은 C3, C4, C5, C6 및 C7 시클로알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 노르보르닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 분지형 시클로알킬 기, 예컨대 1-메틸시클로프로필 및 2-메틸시클로프로필은 "시클로알킬"의 정의에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의의 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- 또는 13-원 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되며, 이들 모두는 포화, 부분 불포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸 (데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 안트라세닐 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 상기 나타낸 바와 같이, 가교 고리가 또한 카르보사이클의 정의에 포함된다 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄). 달리 명시되지 않는 한, 바람직한 카르보사이클은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 및 인다닐이다. 용어 "카르보사이클"이 사용되는 경우에, 이것은 "아릴"을 포함하는 것으로 의도된다. 가교 고리는 1개 이상의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결하는 경우에 생성된다. 바람직한 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교가 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것을 주목한다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 언급된 치환기는 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 카르보사이클" 또는 "비시클릭 카르보시클릭 기"는 2개의 융합된 고리를 함유하며 탄소 원자로 구성된 안정한 9- 또는 10-원 카르보시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는 제2 고리에 융합된 벤조 고리이고; 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 탄소 고리이다. 비시클릭 카르보시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 카르보시클릭 기는 생성된 화합물이 안정하다면 임의의 탄소 상에서 치환될 수 있다. 비시클릭 카르보시클릭 기의 예는 나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 및 인다닐이나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴" 기는, 예를 들어 페닐, 나프틸 및 펜난트라닐을 비롯한 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 지칭한다. 아릴 모이어티는 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Hawley's Condensed Chemical Dictionary (13th Edition), Lewis, R.J., ed., J. Wiley & Sons, Inc., New York (1997)]에 기재되어 있다. "C6 또는 C10 아릴" 또는 "C6-10 아릴"은 페닐 및 나프틸을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, "아릴", "C6 또는 C10 아릴" 또는 "C6-10 아릴" 또는 "방향족 잔기"는 비치환되거나, 또는 1 내지 5개의 기, 바람직하게는 1 내지 3개의 기, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H 및 CO2CH3으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "벤질"은 수소 원자 중 1개가 페닐 기에 의해 대체된 메틸 기를 지칭하며, 여기서 상기 페닐 기는 임의로 1 내지 5개의 기, 바람직하게는 1 내지 3개의 기, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H 및 CO2CH3으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭 기"는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화이고 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, 안정한 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- 또는 14-원 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되며; 상기 정의된 헤테로시클릭 고리 중 임의의 것이 벤젠 고리에 융합되어 있는 임의의 폴리시클릭 기를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임). 질소 원자는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 또 다른 치환기임 (정의된 경우)). 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 팬던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성된 화합물이 안정하다면 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우에, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하지 않는 것이 바람직하다. 용어 "헤테로사이클"이 사용되는 경우에, 이것은 헤테로아릴을 포함하는 것으로 의도된다.
헤테로사이클의 예는 아크리디닐, 아제티디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 이미다졸로피리디닐, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 옥스아놀리딘일퍼이미딘일, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티아졸로피리디닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 또한 포함된다.
5- 내지 10-원 헤테로사이클의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈테트라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이사티노일, 이소퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이속사졸로피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소티아졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐 및 피라졸로피리디닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
5- 내지 6-원 헤테로사이클의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 또한 포함된다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 헤테로사이클" 또는 "비시클릭 헤테로시클릭 기"는 2개의 융합된 고리를 함유하며, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 구성된 안정한 9- 또는 10-원 헤테로시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는 각각 제2 고리에 융합된 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리 또는 벤조 고리를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이다. 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리이고, 5-원 헤테로사이클, 6-원 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 포함한다 (단, 제1 고리는 제2 고리가 카르보사이클인 경우에 벤조가 아님).
비시클릭 헤테로시클릭 기는 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자에서 그의 펜던트기에 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 헤테로시클릭 기는 생성되는 화합물이 안정하다면 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우에, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하지 않는 것이 바람직하다.
비시클릭 헤테로시클릭 기의 예로는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀리닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 크로마닐, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살리닐 및 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸리닐이 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "방향족 헤테로시클릭 기" 또는 "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자 고리원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 포함하는 안정한 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 의미하는 것으로 의도된다. 헤테로아릴 기는 비제한적으로 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피로일, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐 및 벤조디옥산을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환되거나 또는 비치환된다. 질소 원자는 치환되거나 또는 비치환된다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 또 다른 치환기임 (정의된 경우)). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임).
가교된 고리가 또한 헤테로사이클의 정의에 포함된다. 가교된 고리는 하나 이상의 원자 (즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자를 연결하는 경우에 생성된다. 가교된 고리의 예는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 탄소-질소 기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 가교가 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것을 주목한다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 언급된 치환기는 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
용어 "반대이온"은 음으로 하전된 종, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 및 술페이트를 나타내는데 사용된다.
점선 고리가 고리 구조 내에 사용되는 경우, 이는 고리 구조가 포화, 부분 포화 또는 불포화일 수 있음을 나타낸다.
본원에 언급된 용어 "치환된"은 1개 이상의 수소 원자가, 정상적인 원자가가 유지되고 치환이 안정한 화합물을 생성한다는 조건 하에, 비-수소 기로 대체되는 것을 의미한다. 치환기가 케토 (즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 방향족 잔기 상에는 케토 치환기가 존재하지 않는다. 고리계 (예를 들어, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭)가 카르보닐기 또는 이중 결합으로 치환된 것으로 언급되는 경우, 이는 카르보닐기 또는 이중 결합이 고리의 일부 (즉, 내부)인 것으로 의도된다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성되는 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N)이다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우에, 이를 산화제 (예를 들어, mCPBA 및/또는 과산화수소)로 처리하여 N-옥시드로 전환시킴으로써 본 발명의 다른 화합물을 수득할 수 있다. 따라서, 나타내고 청구한 질소 원자는 나타낸 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체 둘 다를 포괄하는 것으로 간주된다.
임의의 가변기가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에 1회 초과 발생하는 경우에, 각각의 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 0 내지 3개의 R 기로 치환되는 것으로 나타난 경우에, 상기 기는 3개 이하의 R 기로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 경우에 R은 독립적으로 R의 정의로부터 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
치환기에의 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 교차하는 것으로 나타난 경우에, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되는 원자를 지정하지 않고 치환기가 열거되는 경우에, 이러한 치환기는 상기 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
어구 "제약상 허용되는"은 합리적인 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 및/또는 다른 문제점 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 유익/유해 비율이 균형을 이루는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 산 또는 염기 염을 제조함으로써 모 화합물을 변형시킨, 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 기의 무기 또는 유기 산 염; 카르복실산과 같은 산성 기의 알칼리 또는 유기 염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상의 비독성 염은 무기산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유도되는 염; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산 및 이세티온산으로부터 제조되는 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 유리 산 또는 염기 형태의 상기 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있고, 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)] (그 개시내용이 본원에 참조로 포함됨)에 나타나 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 제공할 임의의 화합물은 본 발명의 범주 및 취지 내의 전구약물이다. 다양한 형태의 전구약물이 당업계에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해서는 하기 문헌을 참조한다:
a) [Design of Prodrugs, Bundgaard, H., ed., Elsevier (1985)] 및 [Methods in Enzymology, 112:309-396, Widder, K. et al., eds., Academic Press (1985)];
b) [Bundgaard, H., Chapter 5: "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)];
c) [Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)];
d) [Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988)]; 및
e) [Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)].
카르복시 기를 함유하는 화합물은 체내에서의 가수분해에 의해 화학식 I의 화합물 그 자체를 생성하는 전구약물로서 기능하는 생리학상 가수분해성인 에스테르를 형성할 수 있다. 바람직하게는, 많은 경우에 주로 소화 효소의 영향 하에 가수분해가 일어나기 때문에 이러한 전구약물은 경구로 투여된다. 에스테르 그 자체가 활성인 경우 또는 가수분해가 혈액 중에서 일어나는 경우에 비경구 투여가 이용될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 생리학상 가수분해성인 에스테르의 예는 C1-6알킬, C1-6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1-6알카노일옥시-C1-6알킬 (예를 들어, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸), C1-6알콕시카르보닐옥시-C1-6알킬 (예를 들어, 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸), 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 업계에서 사용되는 다른 널리 공지된 생리학상 가수분해성인 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 당업계에 공지된 통상의 기술에 의해 제조할 수 있다.
전구약물의 제조는 당업계에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Medicinal Chemistry: Principles and Practice, King, F.D., ed. The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994)]; [Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003)]; [The Practice of Medicinal Chemistry, Wermuth, C.G., ed., Academic Press, San Diego, CA (1999)]에 기재되어 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖되 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 표적 단백질 또는 수용체에 결합하는 잠재적 제약 화합물의 능력을 결정하는데 있어서의, 또는 생체내 또는 시험관내에서 생물학적 수용체에 결합하는 본 발명의 화합물을 영상화하기 위한 표준물 및 시약으로서, 다양한 잠재적 용도를 갖는다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효능있는 치료제로의 제제화에서 잔존하기에 충분히 강한 화합물을 나타내는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 N-할로, S(O)2H 또는 S(O)H 기를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자 (유기 또는 무기 여부에 관계없이)의 물리적 회합을 의미한다. 상기 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에 용매화물은 단리가능한데, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에 그러하다. 용매화물 내 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-질서적 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 예시적 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 및 이소프로판올레이트를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 용매화 방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x"=1회, "2 x"=2회, "3 x"=3회, "℃"=섭씨 온도, "eq"=당량, "g"=그램, "mg"=밀리그램, "L"=리터, "mL"=밀리리터, "μL"=마이크로리터, "N"=노르말, "M"=몰, "mmol"=밀리몰, "min"=분, "h"=시간, "rt"=실온, "RT"=체류 시간, "atm"=기압, "psi"=제곱 인치 당 파운드, "conc."=진한, "sat" 또는 "sat'd "=포화, "MW"=분자량, "mp"=융점, "ee"=거울상이성질체 과잉률, "MS" 또는 "Mass Spec"=질량 분광분석법, "ESI"=전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"=고해상도, "HRMS"=고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"=액체 크로마토그래피 질량 분석법, "HPLC"=고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"=역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"=박층 크로마토그래피, "NMR"=핵 자기 공명 분광분석법, "1H"=양성자, "δ"=델타, "s"=단일선, "d"=이중선, "t"=삼중선, "q"=사중선, "m"=다중선, "br"=넓은, "Hz"=헤르츠, 및 "α", "β", "R", "S", "E" 및 "Z"=당업자에게 익숙한 입체화학적 배열.
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본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 수많은 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법을 이용하거나, 또는 당업자가 인정하는 바와 같은 이들의 변형법에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 반응은, 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 수행될 변환에 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행된다. 유기 합성 분야의 당업자는, 분자 상에 존재하는 관능성이 제안된 변환에 부합되어야 함을 이해할 것이다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해, 합성 단계의 순서를 변경하거나 또는 또 다른 것에 비해 한 특정한 공정 반응식을 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다.
또한, 이 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서 또 다른 주요 고려사항이, 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택임을 인지할 것이다. 숙련된 진료의에게 여러 대안을 설명하는 권위 있는 해설은 문헌 [Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006)]이다.
본 발명의 화합물의 합성에 유용한 이미다졸 유도체는 하기 반응식 1에 요약된 일반적 방법에 따라 합성될 수 있다 (문헌 [Contour-Galcera et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11(5):741-745 (2001)]). 적절하게 보호되거나 유도체화된 알파 아미노산 1a의 칼륨 또는 세슘 카르복실레이트를 적합하게 치환된 알파-브로모케톤 1b (고리 C는 아릴 또는 헤테로아릴임)로 알킬화시켜 케토 에스테르 1c를 수득한다. 케토 에스테르 1c를 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 또는 크실렌 중에서 과량의 아세트산암모늄의 존재 하에 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩을 이용하여 환류 온도로 가열하여 물을 제거함으로써 이미다졸 1d를 형성한다. 이미다졸의 형성은 또한 적합한 용매, 예컨대 크실렌 또는 에탄올, 또는 용매의 조합, 예컨대 디메틸포름아미드 및 에탄올 (1:1) 중에서 마이크로웨이브 가열을 이용하여 케토 에스테르 1c 및 아세트산암모늄을 조합함으로써 수행할 수 있다. 이어서, 이미다졸 1d를 적합한 보호기를 사용하여 보호할 수 있다. 예를 들어, 이미다졸 1d를 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 디시클로헥실메틸 아민의 존재 하에, 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란 중에서 SEM-Cl과 반응시켜 1e를 수득할 수 있다.
<반응식 1>
Figure 112017117418677-pat00121
Y가 -CH2-인 본 발명의 마크로사이클을 함유하는 이미다졸은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다. 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 산화은(I) 및 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 승온에서 전촉매, 예컨대 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 복합체를 사용한, 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조된 2a 및 적합하게 치환된 알킬 보론산 2b 사이의 스즈끼-미야우라(Suzuki-Miyaura) 커플링을 통해 2c를 수득한다 (문헌 [Falck, J.R., Tetrahedron Letters, 42:7213 (2001)]). 문헌 [Lovely (Tetrahedron Letters, 44:1379 (2003))]에 기재된 변형 절차를 이용하여, 2c를, 이미다졸륨 이온을 형성하기 위해 p-톨루엔술폰산으로 전처리한 후에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 톨루엔 중에서 촉매, 예컨대 그럽스 (II)를 이용하여 승온에서 폐환 복분해를 통해 고리화시켜, 이미다졸-함유 마크로사이클을 올레핀 이성질체의 혼합물 (E-알켄 2d 및 Z-알켄 2e)로서 수득할 수 있다. 올레핀을 분리할 수 있고, 이어서 메탄올 또는 에탄올 중에서 수성 5M 염산을 사용하여 승온에서 Boc 및 SEM 기를 둘 다 탈보호하여 아민 2f 및 2g를 수득한다. 대안적으로, 탈보호를 무수 조건 하에 디옥산 중에서 4M 염산을 사용하여 승온에서 수행할 수 있다. 올레핀 이성질체의 혼합물 (E-알켄 2d 및 Z-알켄 2e)을 탄소상 팔라듐 또는 산화백금 상에서 수소를 사용하여 환원시킬 수 있고, 후속으로 상기 기재된 바와 같이 탈보호하여 포화 아민 2h를 수득한다. 적합한 커플링 시약, 예컨대 EDCI, HOBt 및 염기를 사용한 아민 2f-h와 적절하게 치환된 카르복실산 2k 사이의 아미드 커플링으로 2m-o를 생성한다 (대안적 커플링 시약에 대해서는 문헌 [Han, S.-Y. et al., Tetrahedron, 60:2447 (2004)] 참조). 대안적으로, 아민 2f-h를 염기, 예컨대 휘니그 염기의 존재 하에 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서 활성화된 카르복실산 에스테르 2l과 커플링시켜 2m-o를 수득할 수 있다. 적합한 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴 또는 클로로포름을 사용하여 이미다졸 고리의 C-5를 N-클로로숙신이미드로 염소화시켜 이미다졸 고리 상에 관능기를 추가로 혼입시킴으로써, 화합물 2p-r을 수득할 수 있다. 염기, 예컨대 탄산나트륨의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드를 사용하여 이미다졸 고리의 C-5를 아큐플루오르(Accufluor)로 플루오린화시킴으로써, 이미다졸 고리 상에 추가의 관능기를 또한 혼입시킬 수 있다.
<반응식 2>
Figure 112017117418677-pat00122
Y가 NH, NHC(O), NHCO2, NHC(O)NH 및 NHSO2인 본 발명의 이미다졸 함유 마크로사이클은 하기 반응식 3에 따라 제조할 수 있다. 문헌 [Ma (Synthesis, 3:496 (2005))]에 기재된 변형 절차를 이용하여, 브로마이드 2a를 용매, 예컨대 디메틸술폭시드 중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 승온에서 아이오딘화구리 (I) 및 L-프롤린을 사용하여 적절하게 치환된 아민 3a와 커플링시킴으로써 치환된 아닐린 3g를 수득할 수 있다. 대안적으로, 브로마이드 2a를 유사한 반응 조건 하에 비치환된 아닐린 3b로 전환시킬 수 있다 (문헌 [Chang, S., Chem. Commun., 3052 (2008)]). 이어서, 아닐린 3b를 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 디메틸포름아미드 중에서 T3P를 사용하여 적절하게 치환된 카르복실산 3c와 커플링시켜 아미드 3h를 수득할 수 있다. 아닐린 3b를 또한 적절하게 치환된 클로로포르메이트 3d, 이소시아네이트 3e 또는 술포닐 클로라이드 3f와 커플링시켜, 각각 카르바메이트 3k, 우레아 3l 및 술폰아미드 3m을 수득할 수 있다. 화학식 3g, 3h 및 3k-m의 화합물을 반응식 2에 따라 화합물 3n-r로 전환시킬 수 있다. 화학식 3n의 화합물의 제조를 위해, 반응식 2에 기재된 바와 같이, Boc 및 SEM 기를 둘 다 제거하기 위한 바람직한 방법은 포름알데히드 스캐빈저로서 시스테인 또는 O-메틸 히드록실아민을 사용하면서 승온에서 디옥산 중 무수 4M 염산을 사용한다.
<반응식 3>
Figure 112017117418677-pat00123
Y가 C(O)NH인 본 발명의 이미다졸-함유 마크로사이클은 하기 반응식 4에 따라 제조될 수 있다. 2a를 메틸리튬에 이어서 n-부틸리튬을 사용한 금속-할로겐 교환에 적용시키고, 이산화탄소를 사용하여 중간체 음이온을 켄칭하여, 카르복실산 4a를 수득한다. 3b의 3h로의 전환에 대해 상기 기재된 바와 같이, 아미드를 적절하게 치환된 아민 4b와 커플링시켜 아미드 4c를 수득한다. 아미드 4c를 반응식 2에 따라 화합물 4d-f로 전환시킬 수 있다.
<반응식 4>
Figure 112017117418677-pat00124
상업적으로 입수할 수 없는 특정 2-브로모아세토페논 유사체 (1b, C = 아릴)는 하기 반응식 6에 기재된 바와 같이 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 합성될 수 있다. 아세토페논 유도체 6a를 용매, 예컨대 클로로포름 중에서 브로민화 시약, 예컨대 브로민으로 처리하여 6b를 수득할 수 있다. 대안적으로, 아세토페논 유도체 6a를 승온에서 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 중에서 브로민화구리 (II)로, 또는 저온에서 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드로 처리하여 6b를 수득할 수 있다. 후속으로, 벤조산 유도체 6c를 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 (몇 방울의 DMF 함유) 중에서 옥살릴 클로라이드로 처리하고, 이어서 적합한 용매 또는 용매 조합, 예컨대 아세토니트릴 및 헥산 중에서 트리메틸실릴디아조메탄으로 처리할 수 있다. 중간체 디아조케톤을 단리하고, 수성 브로민화수소산 및 디클로로메탄으로 처리하여 6b를 수득한다. 대안적으로, 벤조산 유도체 6c를 반응식 6에 기재된 바와 같이 3 단계로 아세토페논 유도체 6a로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 팔라듐 촉매, 예컨대 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드를 사용하여 승온에서 적합하게 치환된 아릴 할라이드 또는 트리플레이트, 및 트리부틸-(1-에톡시비닐) 스탄난 사이의 스틸(Stille) 커플링을 통해 에놀 에테르 6e를 수득한다. 생성된 에놀 에테르 6e를 N-브로모숙신이미드를 사용하여 6b로 전환시킬 수 있다.
<반응식 6>
Figure 112017117418677-pat00125
반응식 2에 요약된 바와 같이 본 발명의 아미드 화합물의 합성에 유용한, A = 아릴이고, L1 = -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -OCH2-, -S(O)pCH2- 또는 -CH2NH-인 화학식 2k의 적절하게 치환된 카르복실산의 합성은 2009년 9월 17일자로 공개된 PCT 국제 출원 번호 WO 2009/114677 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다. 또한 반응식 2에 요약된 바와 같이 본 발명의 아미드 화합물의 합성에 유용한 1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복실산은 2005년 12월 22일자로 공개된 미국 특허 출원 번호 2005/0282805 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다.
Y가 NHCO인 본 발명의 대표적인 피리딘 (고리 B = 피리딘) 함유 마크로사이클은 하기 반응식 7에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 문헌 [Negi (Synthesis, 991 (1996))]에 기재된 변형 절차에 따라 제조된 알데히드 7a를 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 무수 황산구리의 존재 하에 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드와 축합하여, 술핀이민 7b를 수득한다 (문헌 [Ellman, J., J. Org. Chem., 64:1278 (1999)]). 문헌 [Kuduk (Tetrahedron Letters, 45:6641 (2004))]에 기재된 변형 절차를 이용하여, 적합하게 치환된 그리냐르(Grignard) 시약, 예를 들어 알릴마그네슘 브로마이드를 술핀이민 7b에 첨가하여, 술핀아미드 7c를 순서의 다양한 단계에서 분리될 수 있는 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득할 수 있다. 염기, 예컨대 인산칼륨의 존재 하에 용매 혼합물, 예컨대 디메틸술폭시드 및 물, 또는 디메틸포름아미드 중에서 전촉매, 예컨대 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 복합체를 사용하여 4-클로로 피리딘 7c, 및 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 에스테르 7d 사이의 스즈끼-미야우라 커플링을 통해 7e를 수득한다. 보호기 상호전환을 2 단계로 달성하여 7f를 수득할 수 있다. 이어서, 아닐린 7f를 프로판 포스폰산 무수물 (T3P)을 사용하여 적절하게 치환된 카르복실산 3c와 커플링시켜, 아미드 7g를 수득할 수 있다. 상기 반응식 2에 기재된 바와 같은 폐환 복분해로 피리딘 함유 마크로사이클 7h를 E-알켄으로서 수득한다. 디클로로메탄 중 TFA 또는 디옥산 중 4M 염산을 사용한 7h 상의 Boc 탈보호로 아민 7k를 수득한다. 대안적으로, 7h의 수소화에 이어서 디클로로메탄 중에서 TFA를 사용한 Boc 탈보호로 아민 7l을 수득한다. 화합물 7k 및 7l을 반응식 2에 따라 화합물 3m 및 3n으로 전환시킬 수 있다.
<반응식 7>
Figure 112017117418677-pat00126
Y가 NHCO2, NHC(O)NH 및 NHSO2인 본 발명의 추가의 피리딘 (고리 B = 피리딘) 함유 마크로사이클은 3c 대신에 적절하게 치환된 클로로포르메이트 3d, 이소시아네이트 3e 또는 술포닐 클로라이드 3f를 사용하여 반응식 7에 따라 제조될 수 있다. 반응식 7에 기재된 것에 대한, 추가의 마크로사이클 함유 위치이성질체 피리딘 스캐폴드를 유사한 순서로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조를 위한 출발 물질로서 유용한 다양한 치환된 피리딘 화합물의 합성 방법은 당업계에 널리 공지되어 있고, 광범위하게 재검토되어 왔다. (피리딘 출발 물질의 제조에 유용한 방법의 예에 대해서는, 문헌 [Kroehnke, F., Synthesis, 1 (1976)]; ["Pyridine and Its Derivatives", The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 14(Suppl. 1-4), Abramovitch, R.A., ed., John Wiley & Sons, New York (1974)]; [Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 2:165-524, Boulton, A.J. et al., eds., Pergamon Press, New York (1984)]; [Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 5:1-300, McKillop, A., ed., Pergamon Press, New York (1996)] 참조).
적합하게 치환된 보론산을 상업적으로 입수할 수 없는 경우, 문헌 [Ishiyama, T. et al. (J. Org. Chem., 60(23):7508-7510 (1995))]의 방법을 이용하여, 아릴 할라이드를 디보론 종, 예컨대 비스(피노콜레이트)디보론 또는 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론과 팔라듐 매개 커플링시켜 상응하는 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 또는 5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 중간체를 수득하는, 상기 접근법에 대한 변형이 채택될 수 있다. 대안적으로, 상기 동일한 중간체는 문헌 [Murata et al. (J. Org. Chem., 62(19):6458-6459 (1997))]에 기재된 바와 같이 중간체 할라이드와 상응하는 디알콕시히드로보란의 반응에 의해 제조될 수 있다. 붕소 피콜레이트 중간체는 아릴/헤테로아릴 할라이드 또는 트리플레이트에 대한 커플링에서 보론산 대신에 사용될 수 있거나, 또는 붕소 피콜레이트 중간체는 보론산으로 전환될 수 있다. 대안적으로, 아릴/헤테로아릴 할라이드의 금속-할로겐 교환, 트리알콕시보레이트 시약으로의 켄칭, 및 수성 후처리에 의해 보론산을 수득하여, 상응하는 보론산을 제조할 수 있다 (문헌 [Miyaura, N. et al., Chem. Rev., 95:2457 (1995)]).
상기 기재된 전구체 아릴 할라이드 또는 트리플레이트가 또한 스틸, 네기시, 하이야마 및 쿠마다-유형 교차 커플링 방법론에 대한 전구체이기 때문에, 중간체 합성의 범위가 스즈끼-미야우라 커플링 방법론의 이용을 넘어서 추가로 확장될 수 있음을 인지한다 (문헌 [Tsuji, J., Transition Metal Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (2000)]; [Tsuji, J., Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1996)]).
Y가 NHCO인 본 발명의 대표적인 페닐 (고리 B = 페닐) 함유 마크로사이클은 하기 반응식 8에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 문헌 [Hart (J. Org. Chem., 48(3):289-294 (1983))]에 기재된 절차의 변형을 이용하여, 적합하게 치환된 벤즈알데히드 8a 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드로부터 N-트리메틸실릴알디민을 계내 생성하고, 이어서 그리냐르 또는 알킬리튬 시약 8b, 예를 들어 알릴마그네슘 브로마이드를 첨가하여, 수성 후처리 후에 아민 8c를 수득한다. 아민을 Boc로 보호할 수 있다. 화학식 8e 및 8f의 화합물을 7c 대신에 8d를 사용하여 반응식 7에 기재된 순서에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 8>
Figure 112017117418677-pat00127
Y가 NHCO인 본 발명의 대표적인 피리다진 (고리 B = 피리다진) 함유 마크로사이클은 하기 반응식 9에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 문헌 [Cowden (Org. Lett., 5:4497-4499 (2003))]에 기재된 미니스키(Minisci) 반응의 변형을 이용하여, 적절하게 보호되거나 유도체화된 알파 아미노산 1a 및 3,6-디클로로피리다진 9a를 승온에서 질산은, 과황산암모늄 및 산, 예컨대 트리플루오로아세트산의 존재 하에 용매, 예컨대 물 도는 물/디메틸포름아미드 혼합물 중에서 커플링시켜, 화학식 9b의 화합물을 수득할 수 있다. 1a의 적절하게 보호된 글리신 유도체를 사용하여 제조된 R = H인 화합물 9b를 sec-BuLi로 탈보호하고, 후속으로 적절하게 치환된 알킬 할라이드, 예를 들어 알릴 브로마이드로 알킬화시켜 추가로 관능화함으로써, 화합물 9c를 수득할 수 있다. 염기, 예컨대 인산칼륨의 존재 하에 용매 혼합물, 예컨대 디메틸술폭시드 및 물, 또는 디메틸포름아미드 중에서 전촉매, 예컨대 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 복합체를 사용하여 클로로 피리다진 9c 및 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 에스테르 7d 사이의 스즈끼-미야우라 커플링을 통해 9d를 수득한다. 화학식 9e 및 9f의 화합물을 7f 대신에 9d를 사용하여 반응식 7에 기재된 순서에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 9>
Figure 112017117418677-pat00128
본 발명의 화합물의 제조에 유용한 다수의 치환된 피리다진의 합성 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. (피리다진 출발 물질의 제조에 유용한 방법의 예에 대해서는 문헌 ["Pyridazines", The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 28, Castle, R.N., ed., John Wiley & Sons, New York (1973)]; ["The Pyridazines", The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 57(Suppl. 1), Brown, D.J., ed., John Wiley & Sons, New York (2000)]; [Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, 6:1-93, Boulton, A.J., ed., Elsevier Science Inc, New York (1996)] 참조).
<반응식 10>
Figure 112017117418677-pat00129
본 발명의 화합물의 합성에 유용한 옥사디아졸 유도체는 반응식 10에 요약된 일반적 방법에 따라 합성될 수 있다. 적합하게 보호된 아미노산 1a를 커플링 시약, 예컨대 HATU 또는 T3P의 존재 하에 화학식 10a의 히드라지드에 커플링시켜 아실히드라지드 10b를 수득하고, 이를 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 버지스 시약의 존재 하에 가열하여 상응하는 옥사디아졸 10c로 고리화시킨다.
<반응식 10a>
Figure 112017117418677-pat00130
Y가 NHCO인 본 발명의 대표적인 옥사디아졸 (고리 B = 옥사디아졸) 함유 마크로사이클은 반응식 10a에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 따라서, N-Boc-알릴글리신 및 적합하게 치환된 2-니트로페닐히드라진으로부터, 화학식 10d의 화합물을 수득하고, 이어서 상기 반응식 7에 기재된 것과 유사한 화학을 이용하여 본 발명의 마크로시클릭 화합물로 전환시킬 수 있다.
유기 합성 분야의 당업자는, 본 발명의 추가의 마크로시클릭 화합물이 반응식 2에 기재된 폐환 복분해 전략에 제한되지 않는 대안적인 고리화 전략에 의해 제조될 수 있음을 인지해야 한다. 예를 들어, 마크로락탐화를 또한 하기 반응식 11에 기재된 바와 같이 이용할 수 있다. 디클로로메탄 및 DMF 혼합물 중 BOP 시약 용액에 DMF 중 11a 및 휘니그 염기 용액을 천천히 첨가하여, 마크로사이클 11b를 수득한다. Cbz의 가수소분해로 아민 11c를 수득한다. 반응식 2에 기재된 바와 같이 아민 11c를 2k 또는 2l과 아미드 커플링시키고, 전체적으로 탈보호하여 11d를 수득한다.
<반응식 11>
Figure 112017117418677-pat00131
Y가 NH인 본 발명의 추가의 이미다졸 함유 마크로사이클은 하기 반응식 14에 따라 제조될 수 있다. 문헌 [Ma (Synthesis, 3:496 (2005))]에 기재된 변형 절차를 이용하여, 승온에서 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 용매, 예컨대 디메틸술폭시드 중에서 아이오딘화구리 (I) 및 L-프롤린을 사용하여 브로마이드 2a를 적절하게 치환된 아민 또는 아미노산 (R7 = CO2H) 14a와 커플링시키고, 이어서 알킬 아이오다이드, 예컨대 메틸 아이오다이드를 사용하여 카르복실산 모이어티를 알킬화시킴으로써 치환된 아닐린 14b를 수득할 수 있다. 대안적으로, 14b를 문헌 [Zhao (Synthesis, 19:3189 (2006))]에 기재된 변형 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 말레산 및 알릴트리부틸주석의 존재 하에 아닐린 3b를 적절하게 치환된 알데히드 14c와 조합하여 14b를 수득한다. 대안적으로, 아닐린 3b를 트리플루오로아세트알데히드 에틸 헤미아세탈과 축합하고, 이어서 그리냐르 시약, 예컨대 알릴마그네슘 브로마이드를 첨가하여 14d를 수득할 수 있다. 화학식 14b 및 14d의 화합물을 반응식 2에 따라 화합물 14e 및 14f로 전환시킬 수 있다. 화학식 14e 및 14f의 화합물의 제조를 위해, 반응식 2에 기재된 바와 같이, Boc 및 SEM을 둘 다 제거하는 바람직한 방법은 포름알데히드 스캐빈저로서 시스테인 또는 O-메틸 히드록실아민을 사용하면서 승온에서 디옥산 중 무수 4M 염산을 사용한다. 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 R7 상의 관능기를 추가로 조작함으로써 본 발명의 추가의 화합물을 수득할 것이다.
<반응식 14>
Figure 112017117418677-pat00132
R3이 CN인 본 발명의 추가의 이미다졸 마크로사이클을 하기 반응식 15에 따라 제조할 수 있다. 이어서, 중간체 15g 및 15h의 탈보호 후에 상기 기재된 바와 같은 아미드 커플링으로, 본 발명의 추가의 화합물을 수득할 것이다. 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 방법을 이용하여, 그리고 하기 제시된 특정 실시예에 예시된 바와 같이 R7 및 R3에서 관능기를 추가로 조작하여 본 발명의 추가의 화합물을 수득할 것이다.
<반응식 15>
Figure 112017117418677-pat00133
본 발명의 추가의 이미다졸 함유 마크로사이클을 하기 반응식 16에 따라 제조할 수 있다. SEM-Cl을 사용하여 2,4-디브로모 이미다졸을 위치선택적으로 보호하여 16b를 수득한다. n-BuLi를 사용한 16b의 금속-할로겐 교환에 이어서 디메틸포름아미드로 켄칭하여 C2 및 C4 알데히드의 혼합물을 수득한다. C2-알데히드를 무수 황산구리의 존재 하에 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드와 축합하여 술핀이민 16c를 수득한다. 적절하게 치환된 그리냐르 시약, 예를 들어 알릴마그네슘 브로마이드를 술핀이민 16c에 첨가하여 술핀아민 16d를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득할 수 있고, 이를 순서의 다양한 단계에서 분리할 수 있다. 대안적으로, 2,4,5-트리브로모 이미다졸 16e를 상기 기재된 4 단계 순서에 따라 16h로 전환시킬 수 있다. 이소프로필마그네슘 클로라이드를 사용한 16h 의 위치선택적 할로겐-마그네슘 교환에 이어서 포화 염화암모늄으로 켄칭하여 16d를 수득한다. 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 용매, 예컨대 디옥산 중에서 촉매, 예컨대 Pd(tBu3P)2를 사용하여 브로모이미다졸 16d 및 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 에스테르 7d 사이의 스즈끼-미야우라 커플링을 통해 16k를 수득한다. 보호기 상호전환을 2 단계로 달성하여 3b를 수득할 수 있다. 화합물 3b를 반응식 3에 따라 화합물 3o로 전환시킬 수 있다.
<반응식 16>
Figure 112017117418677-pat00134
본 발명의 대표적인 피리돈 (고리 B = 피리돈) 함유 마크로사이클을 반응식 17에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 화합물 17d를 문헌 [Resmini (Resmini, M. et al., Tetrahedron Asymmetry, 15:1847 (2004))]에 기재된 변형 절차에 따라 2 단계로 제조할 수 있다. 적합하게 치환된 아미노 에스테르 17a를 리튬 디메틸메틸포스포네이트로 처리하여 상응하는 β-케토포스포네이트 17b로 전환시킬 수 있다. 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 용매, 예컨대 에탄올 또는 테트라히드로푸란의 중에서 17b 및 적합하게 치환된 알데히드 17c의 호르너-와즈워스-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 반응으로 α,β-불포화된 케톤 17d를 수득한다. 아세트산암모늄의 존재 하에 용매, 예컨대 에탄올 또는 빙초산 중에서 17d를 1-(에톡시카르보닐메틸)-피리디늄 클로라이드 또는 1-(카르바모일메틸)-피리디늄 클로라이드와 축합시켜 피리돈 17e를 수득한다. 니트로 기를 메탄올 중에서 아연 및 염화암모늄을 사용하여 아닐린 17f로 환원시킬 수 있다. 대안적으로, 피리돈 17e의 세슘 염을 메틸 아이오다이드로 알킬화시키고, 이어서 상기 기재된 바와 같이 니트로를 환원시켜, N-Me 피리돈 유도체 17g를 수득할 수 있다. 화학식 17f 및 17g의 화합물을 반응식 7에 따라 화합물 17h-k로, 또는 반응식 14에 따라 화합물 17l-m으로 전환시킬 수 있다.
<반응식 17>
Figure 112017117418677-pat00135
본 발명의 대표적인 피리미딘 (고리 B = 피리미딘) 함유 마크로사이클을 하기 반응식 18에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 문헌 [Maibaum (J. Org. Chem., 53:869 (1988))]의 변형 절차에 따라 제조된 β-케토에스테르 18b를 메탄올 중에서 염기성 조건, 예컨대 포름아미딘 및 나트륨 메톡시드 하에 적합하게 치환된 아미딘과 축합하여, 피리미돈 18c를 수득한다. 옥시염화인을 사용하고 이어서 Boc-무수물을 사용하여 아민을 재보호하여 2단계로 피리미돈을 클로로 피리미딘 18d로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, 수소화나트륨 및 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드를 사용하여 피리미돈을 상응하는 프리플레이트 18e로 직접 전환시킬 수 있다. 염기, 예컨대 인산칼륨의 존재 하에 용매 혼합물, 예컨대 디메틸술폭시드 및 물, 또는 디메틸포름아미드 중에서 전촉매, 예컨대 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 복합체를 사용하여 18d 또는 18e, 및 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 에스테르 7d 사이의 스즈끼-미야우라 커플링으로 18f를 수득한다. 화학식 18f의 화합물을 반응식 7에 따라 화합물 18g-h로, 또는 반응식 14에 따라 화합물 18i로 전환시킬 수 있다.
<반응식 18>
Figure 112017117418677-pat00136
본 발명의 대표적인 피리다지논 (고리 B = 피리다지논) 함유 마크로사이클을 하기 반응식 19에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 17b의 칼륨 염을 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 적합하게 치환된 α-케토에스테르 19a (상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌 [Domagala (Tetrahedron Lett., 21:4997-5000)]에 기재된 변형 절차를 이용하여 제조됨)와 축합하여, α,β-불포화된 케톤 유도체를 수득하고, 이어서 이를 적합하게 치환된 히드라진 유도체와 축합하여 피리다지논 19b를 수득할 수 있다. 니트로 기를 메탄올 중에서 아연 및 염화암모늄을 사용하여 아닐린 19c로 환원시킬 수 있다. 화학식 19c의 화합물을 반응식 14에 따라 화합물 19d로 전환시킬 수 있다.
<반응식 19>
Figure 112017117418677-pat00137
이어서, 당업계에 공지된 방법을 이용한, 반응식 1-19를 통해 수득한 화합물의 추가의 탈보호 단계 및 추가의 관능기 조작이 본 발명의 추가의 화합물을 제공할 것임을 인지해야 한다.
중간체 및 최종 생성물의 정제를 정상 또는 역상 크로마토그래피를 통해 수행하였다. 달리 나타내지 않는 한, 정상 크로마토그래피는 헥산 및 에틸 아세테이트, 또는 디클로로메탄 및 메탄올의 구배로 용리하면서 사전패킹된 SiO2 카트리지를 이용하여 수행하였다. 역상 정제용 HPLC는 용매 A (90% 물, 10% 메탄올, 0.1% TFA) 및 용매 B (10% 물, 90% 메탄올, 0.1% TFA, UV 220 nm)의 구배 또는 용매 A (90% 물, 10% 아세토니트릴, 0.1% TFA) 및 용매 B (10% 물, 90% 아세토니트릴, 0.1% TFA, UV 220 nm)의 구배 또는 용매 A (98% 물, 2% 아세토니트릴, 0.05% TFA) 및 용매 B (98% 아세토니트릴, 2% 물, 0.05% TFA, UV 254 nm)의 구배로 용리하면서 C18 칼럼을 이용하여 수행하였다.
달리 언급되지 않는 한, 최종 생성물의 분석은 워터스 선파이어(Waters SunFire) 칼럼 (3.5 μm C18, 3.0 x 150 mm)을 사용하여 역상 분석용 HPLC에 의해 수행하였다. 12 분 동안 10 → 100% 용매 B, 이어서 3 분 동안 100% 용매 B의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 이용하였다. 용매 A는 (95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA)이고, 용매 B는 (5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 254 nm)이다. 방법 B: 애질런트(Agilent) 조르박스(ZORBAX)® (3.5 μm C18, 4.6 x 75 mm), 100% A → 100% B (A: 10% 메탄올, 89.9% 물, 0.1% H3PO4; B: 10% 물, 89.9% 메탄올, 0.1% H3PO4, UV 220 nm)의 8 분 구배를 이용하여 2.5 mL/분으로 용리. 방법 C: 워터스 선파이어 칼럼 (3.5 μm C18, 4.6 x 150 mm), 10 분 동안 10 → 100% 용매 B, 이어서 5 분 동안 100% 용매 B의 구배를 이용하여 1 mL/분으로 용리. (A: 물 중 0.01 M NH4HCO3:메탄올 95:5. B: 물 중 0.01 M NH4HCO3:메탄올 5:95. UV 254 nm). 방법 D: 워터스 선파이어 칼럼 (3.5 μm C18, 3.0 x 150 mm). 10 분 동안 10 → 100% 용매 B, 이어서 5 분 동안 100% 용매 B의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 이용하였다. 용매 A는 (95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA)이고, 용매 B는 (5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 254 nm)이다.
IV. 생물학
혈액 응고가 유기체의 지혈 조절에 필수적이지만, 이는 또한 많은 병리 상태에 관련된다. 혈전증에서는, 응혈 또는 혈전이 형성되어, 국소적으로 순환을 차단할 수 있고, 이로써 허혈 및 기관 손상이 야기된다. 다르게는, 색전증으로서 공지된 과정에서, 응혈이 제거될 수 있고, 이후 이것이 다시 허혈 및 기관 손상을 야기하는 경우, 원위 혈관에서 포획될 수 있다. 병리학적 혈전 형성으로부터 발병하는 질환은 집합적으로 혈전색전성 장애로서 지칭되고, 급성 관상동맥 증후군, 불안정형 협심증, 심근경색, 심내강에서의 혈전증, 허혈성 졸중, 심부 정맥 혈전증, 폐색성 말초 동맥 질환, 일과성 허혈 발작 및 폐 색전증을 포함한다. 또한, 혈전증은 혈액과 접촉된, 카테터, 스텐트, 인공 심장 판막 및 혈액투석 막을 비롯한 인공물 표면에서 발생한다.
일부 상태는 혈전증 발병 위험에 기여한다. 예를 들어, 혈관벽의 변경, 혈류에서의 변화, 및 혈관 구획 구성에서의 변경. 이러한 위험 인자는 집합적으로 피르호(Virchow) 삼징후로 공지되어 있다. (문헌 [Hemostasis and Thrombosis, Basic Principles and Clinical Practice, 5th Edition, p. 853, Colman, R.W. et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins (2006)]).
종종 피르호 삼징후 중 하나 이상의 소인 위험 인자의 존재로 인한 혈전색전성 질환의 발병 위험이 있는 환자에게 항혈전제를 제공하여 폐색성 혈전 형성을 예방한다 (1차 예방). 예를 들어, 정형외과 수술 세팅에서 (예를 들어, 고관절 및 슬관절 치환술), 항혈전제는 종종 수술 절차 전에 투여된다. 항혈전제는 혈류 변경 (울혈)에 의해 가해지는 혈전유발 자극, 가능한 수술 혈관벽 손상 뿐만 아니라 수술과 관련된 급성기 반응으로 인한 혈액의 조성의 변화를 평형시킨다. 1차 예방용 항혈전제의 사용의 또 다른 예는 혈전성 심혈관 질환의 발병 위험이 있는 환자에서 혈소판 활성화 억제제인 아스피린을 투여하는 것이다. 상기 세팅에서 널리 인지되는 위험 인자는 연령, 남성 성별, 고혈압, 당뇨병, 지질 변경 및 비만을 포함한다.
항혈전제는 또한 초기 혈전성 에피소드 후 2차 예방을 위해 지시된다. 예를 들어, 인자 V (인자 V 라이덴(Leiden)으로서도 공지됨) 및 추가 위험 인자 (예를 들어, 임신)에서 돌연변이를 갖는 환자에게 항응고제를 투여하여 정맥 혈전증의 재발을 예방한다. 또 다른 예는 급성 심근경색 또는 급성 관상동맥 증후군의 병력을 갖는 환자에서의 심혈관 사건의 2차 예방을 수반하는 것이다. 임상학적 세팅에서, 아스피린 및 클로피도그렐 (또는 기타 티에노피리딘)의 조합을 사용하여 제2 혈전성 사례를 예방할 수 있다.
항혈전제는 또한 질환 상태가 이미 발병한 후에 상기 질환 상태를 치료하기 위해 (즉, 이의 진행을 저지시킴으로써) 제공된다. 예를 들어, 심부 정맥 혈전증에 걸린 것으로 나타난 환자는 항응고제 (즉 헤파린, 와파린 또는 LMWH)로 치료하여 정맥 폐색의 추가 성장을 예방한다. 시간이 지남에 따라, 이러한 작용제는 또한 혈전유발 인자 및 항응고성/프로피브린용해 경로 사이의 균형을 후자의 우세로 변화시키기 때문에 질환 상태의 역행을 야기한다. 동맥 혈관층에 대한 예는, 아스피린 및 클로피도그렐을 사용하여 급성 심근경색 또는 급성 관상동맥 증후군에 걸린 환자의 치료를 포함하여 혈관 폐색의 추가 성장을 예방하고, 결국 혈전성 폐색의 역행을 유도한다.
따라서, 항혈전제는 혈전색전성 장애의 1차 및 2차 예방 (즉, 예방 또는 위험 감소) 뿐만 아니라 이미 존재하는 혈전성 과정의 치료에 널리 사용된다. 혈액 응고를 억제하는 약물 또는 항응고제는 "혈전색전성 장애의 예방 및 치료를 위한 주요 작용제" (문헌 [Hirsh, J. et al., Blood, 105:453-463 (2005)])이다.
응고 개시의 대안적 방식은 혈액이 세포 표면, 세포 수용체, 세포 파편, DNA, RNA 및 세포외 물질 상의 인공물 표면에 노출되는 경우 (예를 들어, 혈액투석, '온-펌프(on-pump)' 심혈관 수술, 혈관 이식, 박테리아성 폐혈증 동안) 이용된다. 상기 과정은 접촉 활성화로도 불린다. 인자 XII의 표면 흡수는 인자 XII 분자에서의 형태 변화를 유발하여, 단백질분해 활성 인자 XII 분자 (인자 XIIa 및 인자 XIIf)에 대한 활성화를 용이하게 한다. 인자 XIIa (또는 XIIf)는 혈장 프리칼리크레인 및 인자 XI을 비롯한 여러 표적 단백질을 갖는다. 활성 혈장 칼리크레인은 추가로 인자 XII를 활성화시켜, 접촉 활성화의 증폭을 유발한다. 다르게는, 세린 프로테아제 프롤릴카르복실펩티다아제는 세포 및 기질 표면 상에 형성된 다중단백질 복합체 내 고분자량 키니노겐과 복합체화된 혈장 칼리크레인을 활성화시킬 수 있다 (문헌 [Shariat-Madar et al., Blood, 108:192-199 (2006)]). 접촉 활성화는 혈전증 및 염증의 조절을 일부 담당하는 표면 매개된 과정이며, 적어도 부분적으로 피브린용해-, 보체-, 키니노겐/키닌- 및 기타 체액 및 세포 경로에 의해 매개된다 (검토를 위해, 문헌 [Coleman, R., "Contact Activation Pathway", Hemostasis and Thrombosis, pp. 103-122, Lippincott Williams & Wilkins (2001)]; [Schmaier, A.H., "Contact Activation", Thrombosis and Hemorrhage, pp. 105-128 (1998)] 참조). 혈전색전성 질환에 대한 접촉 활성화 시스템의 생물학적 관련성은 인자 XII 결핍 마우스의 표현형으로 지지된다. 보다 구체적으로, 인자 XII 결핍 마우스는 여러 혈전증 모델 뿐만 아니라 졸중 모델에서 혈전성 혈관 폐색으로부터 보호되고, XII 결핍 마우스의 표현형은 XI 결핍 마우스와 동일하였다 (문헌 [Renne et al., J. Exp. Med., 202:271-281 (2005)]; [Kleinschmitz et al., J. Exp. Med., 203:513-518 (2006)]). XII 및 XI 결핍 마우스의 동일한 표현형과 함께 인자 XI가 인자 XIIa로부터 하류라는 사실은 접촉 활성화 시스템이 생체내에서 인자 XI 활성화에서 주요 역할을 할 수 있다는 것을 시사한다.
인자 XI는 트립신-유사 세린 프로테아제의 효소원이며, 상대적으로 낮은 농도로 혈장에 존재한다. 내부 R369-I370 결합에서의 단백질분해 활성화는 중쇄 (369개의 아미노산) 및 경쇄 (238개의 아미노산)를 생성한다. 후자는 통상적인 트립신-유사 촉매 삼요소 (H413, D464 및 S557)를 함유한다. 트롬빈에 의한 인자 XI의 활성화는 음으로 하전된 표면, 필시 활성화된 혈소판의 표면 상에서 발생하는 것으로 여겨진다. 혈소판은 활성화된 인자 XI에 대한 높은 친화도 (0.8 nM) 특정 부위 (130-500/혈소판)를 함유한다. 활성화 이후, 인자 XIa는 표면 경계에 잔류하며, 이의 정상 거대분자 기질로서 인자 IX를 인식한다 (문헌 [Galiani, D., Trends Cardiovasc. Med., 10:198-204 (2000)]).
상기 기재된 피드백 활성화 메카니즘 이외에, 트롬빈은 피브린 상의 C-말단 리신 및 아르기닌 잔기를 절단하는 혈장 카르복시펩티다제인 트롬빈 활성화된 피브린용해 억제제 (TAFI)를 활성화시켜, 조직형 플라스미노겐 활성화제 (tPA) 의존성 플라스미노겐 활성화를 향상시키는 피브린의 능력을 감소시킨다. FXIa에 대한 항체의 존재시, 응혈 용해는 혈장 TAFI 농도에 독립적으로 보다 빠르게 발생할 수 있다 (문헌 [Bouma, B.N. et al., Thromb. Res., 101:329-354 (2001)]). 이에 따라, 인자 XIa의 억제제는 항응고성 및 프로피브린용해성인 것으로 기대된다.
인자 XI를 표적화하는 항-혈전색전성 효과에 대한 추가 증거는 인자 XI 결핍 마우스로부터 얻어진다. 이는, 완전한 fXI 결핍은 염화제2철 (FeCl3)-유도된 경동맥 혈전증으로부터 마우스를 보호한다는 것이 입증되었다 (문헌 [Rosen et al., Thromb. Haemost., 87:774-777 (2002)]; [Wang et al., J. Thromb. Haemost., 3:695-702 (2005)]). 또한, 인자 XI 결핍은 완전한 단백질 C 결핍의 주산기 치사 표현형을 구조한다 (문헌 [Chan et al., Amer. J. Pathology, 158:469-479 (2001)]). 또한, 개코원숭이 교차-반응성, 인간 인자 XI에 대한 기능 차단 항체는 개코원숭이 동정맥 단락 혈전증에 대해 보호한다 (문헌 [Gruber et al., Blood, 102:953-955 (2003)]). 인자 XIa의 소형 분자 억제제의 항혈전 효과에 대한 증거는 또한 공개된 미국 특허 출원 번호 2004/0180855A1에 개시되어 있다. 이와 함께, 이들 연구는 인자 XI를 표적화하는 것이 혈전성 및 혈전색전성 질환에 대한 경향을 감소시킬 것임을 시사한다.
유전적 증거는 인자 XI가 정상적인 항상성에 필요없음을 나타내며, 이는 경쟁적 항혈전 메카니즘에 비해 인자 XI 메카니즘의 우세한 안전 프로파일을 암시한다. 혈우병 A (인자 VIII 결핍) 또는 혈우병 B (인자 IX 결핍)와는 대조적으로, 인자 XI 결핍 (혈우병 C)을 일으키는 인자 XI 유전자의 돌연변이는 주로 수술후 또는 외상후 발생하지만, 드물게는 자발성 출혈을 특징으로 하는 경도 내지 중등도 출혈 소인만을 유발한다. 수술후 출혈은 대부분 고농도의 내인성 피브린용해 활성을 갖는 조직 (예를 들어, 구강 및 비뇨생식계)에서 발생한다. 대부분의 경우는 임의의 종래 출혈 병력 없이 aPTT (내인계)의 수술전 연장에 의해 우연히 확인된다.
항응고 요법으로서의 XIa의 억제의 증가된 안정성은 또한 검출가능한 인자 XI 단백질이 없는 인자 XI 녹아웃 마우스가 정상 성장을 겪으며, 정상 수명을 갖는다는 사실에 의해 지지된다. 자발적 출혈에 대한 증거는 나타나지 않았다. aPTT (내인계)는 유전자 용량 의존 방식으로 연장된다. 흥미롭게도, 심지어 응고계의 심한 자극 (꼬리 횡절단) 이후에도, 출혈 시간은 야생형 및 이종접합성 한배새끼와 비교하여 유의하게 장기화되지 않는다 (문헌 [Gailani, D., Frontiers in Bioscience, 6:201-207 (2001)]; [Gailani, D. et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis, 8:134-144 (1997)]). 이와 함께, 이러한 관찰은 인자 XIa의 고도의 억제가 잘 허용되어야 함을 시사한다. 이것은 인자 XII를 제외한 다른 응고 인자에 의한 유전자 표적화 실험과는 대조적이다.
인자 XI의 생체내 활성은 C1 억제제 또는 알파 1 항트립신과의 복합체 형성에 의해 측정될 수 있다. 급성 심근경색 (AMI)에 걸린 50명의 환자의 연구에서, 대략 25%의 환자는 복합 ELISA의 정상 상한 범위를 초과하는 값을 가졌다. 이러한 연구는 AMI에 걸린 환자의 적어도 하위집단에서 인자 XI 활성화가 트롬빈 형성에 기여한다는 증거로서 생각될 수 있다 (문헌 [Minnema, M.C. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 20:2489-2493 (2000)]). 제2 연구는 알파 1 항트립신과의 복합체에서의 인자 XIa와 관상동맥경화증의 정도 사이의 양의 상관관계를 입증한다 (문헌 [Murakami, T. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 15:1107-1113 (1995)]). 또 다른 연구에서, 환자 중 90 백분위수 초과에서의 인자 XI 수준은 정맥 혈전증에 대한 2.2-배 증가된 위험과 관련되어 있었다 (문헌 [Meijers, J.C.M. et al., N. Engl. J. Med., 342:696-701 (2000)]).
혈장 칼리크레인은 트립신-유사 세린 프로테아제의 효소원이며, 혈장 중에 35 내지 50 ㎍/mL로 존재한다. 유전자 구조는 인자 XI의 구조와 유사하다. 전체적으로, 혈장 칼리크레인의 아미노산 서열은 인자 XI와 58% 상동성을 갖는다. 내부 I389-R390 결합에서의 인자 XIIa에 의한 단백질분해 활성화는 중쇄 (371개의 아미노산) 및 경쇄 (248개의 아미노산)를 생성한다. 혈장 칼리크레인의 활성 부위는 경쇄에 포함된다. 혈장 칼리크레인의 경쇄는 알파 2 마크로글로불린 및 C1-억제제를 비롯한 프로테아제 억제제와 반응한다. 흥미롭게도, 헤파린은 고분자량 키니노겐 (HMWK)의 존재 하에 항트롬빈 III에 의해 혈장 칼리크레인의 억제를 유의하게 가속화시킨다. 혈액에서, 대부분의 혈장 칼리크레인은 HMWK와의 복합체로 순환한다. 혈장 칼리크레인은 HMWK를 절단하여 브라디키닌을 유리시킨다. 브라디키닌 방출은 혈관 투과성 및 혈관확장의 증가를 유발한다 (검토를 위해, 문헌 [Coleman, R., "Contact Activation Pathway", Hemostasis and Thrombosis, pp. 103-122, Lippincott Williams & Wilkins (2001)]; [Schmaier A.H., "Contact Activation", Thrombosis and Hemorrhage, pp. 105-128 (1998)] 참조).
또한, 공지된 세린 프로테아제 억제제와 비교하여 시험관내 응고 검정, 예컨대 활성화된 부분 트롬보플라틴 시간 (aPTT) 또는 프로트롬빈 시간 (PT) 검정에서 개선된 활성을 갖는 새로운 화합물을 발견하는 것이 바람직하다. (aPTT 및 PT 검정의 설명에 대해서는, 문헌 [Goodnight, S.H. et al., "Screening Tests of Hemostasis", Disorders of Thrombosis and Hemostasis: A Clinical Guide, 2nd Edition, pp. 41-51, McGraw-Hill, New York (2001)] 참조).
또한, 예로서 주어진, (a) 경구 생체이용률, 반감기 및 청소율을 비롯한 약동학적 특성; (b) 제약 특성; (c) 투여량 요건; (d) 혈중 농도 최고점-대-최저점 특성을 감소시키는 인자; (e) 수용체에서 활성 약물의 농도를 증가시키는 인자; (f) 임상적 약물-약물 상호작용의 경향을 감소시키는 인자; (g) 기타 생물학적 표적에 대한 선택성을 비롯한 유해 부작용에 대한 가능성을 감소시키는 인자; 및 (h) 제조 비용 또는 제조 가능성을 개선시키는 인자의 범주 (이에 제한되는 것으로 의도되지는 않음) 중 하나 이상에서, 공지된 세린 프로테아제 억제제와 비교하여 유리하고 개선된 특징을 갖는 화합물을 찾는 것이 필요하고 바람직하다.
전임상적 연구는 동맥 혈전증의 토끼 및 래트 모델에서 지혈을 보존하는 용량에서의 소분자 인자 XIa 억제제의 유의한 항혈전성 효과를 입증하였다. (문헌 [Wong P.C. et al., American Heart Association Scientific Sessions, Abstract No. 6118, November 12-15, 2006]; [Schumacher, W. et al., J. Thromb. Haemost., 3(Suppl. 1):P1228 (2005)]; [Schumacher, W.A. et al., Eur. J. Pharmacol., 167-174 (2007)]). 추가로, 특이적 XIa 억제제에 의한 aPTT의 시험관내 연장이 본 발명자들의 혈전증 모델에서의 효능의 우수한 예측자임이 관찰되었다. 따라서, 시험관내 aPTT 시험은 생체내 효능을 위한 대용물로서 이용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 모든 포유동물 종을 포함한다.
본원에서 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환 상태의 치료를 포함하며, (a) 질환 상태의 억제, 즉 이의 진행의 저지; 및/또는 (b) 질환 상태의 경감, 즉 질환 상태의 퇴행의 유도를 포함한다.
본원에서 사용된 "예방" 또는 "방지"는 임상 질환 상태의 발생 가능성을 감소시키는 것을 목표로 하는 , 포유동물, 특히 인간에서의 준임상 질환 상태의 예방적 치료를 포함한다. 환자는 일반적인 집단과 비교하여 임상 질환 상태에 걸릴 위험을 증가시키는 것으로 알려진 인자레 기반하여 예방적 요법을 위해 선택된다. "예방" 요법은 (a) 1차 예방 및 (b) 2차 예방으로 구분될 수 있다. 1차 예방은 임상 질환 상태를 아직 나타내지 않은 대상체에서의 치료로서 정의되며, 2차 예방은 동일한 또는 유사한 임상 질환 상태의 2차 발생을 예방하는 것으로 정의된다.
본원에 사용된 "위험 감소"는 임상 질환 상태의 진행의 지표를 저하시키는 요법을 포함한다. 이와 같이, 1차 및 2차 예방 요법은 위험 감소의 예이다.
"치료 유효량"은, 단독으로 또는 조합하여 투여하는 경우, 인자 XIa 및/또는 혈장 칼리크레인을 억제하고/거나 본원에 열거된 장애를 예방 또는 치료하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다. 조합물에 적용되는 경우, 상기 용어는 조합, 연속 또는 동시 투여에 상관없이 예방 또는 치료 효과를 유발하는 활성 성분의 조합량을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "혈전증"은 혈관에 의해 공급되는 조직의 허혈 또는 경색을 야기할 수 있는 혈관 내 응고인 혈전의 형성 또는 존재를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "색전증"은 혈류에 의한 침전 부분을 초래하는 응혈 또는 외부 물질에 의한 동맥의 갑작스러운 차단을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "혈전색전증"은 원위치로부터 혈류에 의해 운반되어 다른 혈관을 막는 혈전성 물질에 의한 혈관의 폐색을 지칭한다. 용어 "혈전색전성 장애"는 "혈전성" 및 "색전성" 장애 (상기 참조) 둘 다를 수반한다.
본원에 사용된 용어 "혈전색전성 장애"는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 또는 뇌혈관 혈전색전성 장애, 및 심실 또는 말초 순환에서의 혈전색전성 장애를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "혈전색전성 장애"는 또한 불안정형 협심증 또는 기타 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 1차 또는 재발성 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 폐색성 말초 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공물 표면에 혈액을 노출시키는 의료 이식물, 장치 또는 절차로부터 초래된 혈전증으로부터 선택된 특정 장애를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 의료 이식물 또는 장치는 보철 판막, 인공 판막, 유치 카테터, 스텐트, 혈액 산소공급기, 션트, 혈관 접근 포트, 심실 보조 장치 및 인공 심장 또는 심실, 및 혈관 이식편이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 절차는 심폐 우회로, 경피적 관상동맥 중재술 및 혈액투석을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서, 용어 "혈전색전성 장애"는 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 심부 정맥 혈전증 및 폐 색전증을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 폐색성 말초 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공물 표면에 혈액을 노출시키는 의료 이식물, 장치 또는 절차로부터 초래된 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 정맥 혈전증, 심방 세동, 및 의료 이식물 및 장치로부터 초래된 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 폐색성 말초 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공물 표면에 혈액을 노출시키는 의료 이식물, 장치 또는 절차로부터 초래된 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애의 1차 예방 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 정맥 혈전증, 및 의료 이식물 및 장치로부터 초래된 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애의 1차 예방 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 재발성 심근경색, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 폐색성 말초 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌동맥 혈전증, 뇌색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공물 표면에 혈액을 노출시키는 의료 이식물, 장치 또는 절차로부터 초래된 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애의 2차 예방 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 심방 세동 및 정맥 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애의 2차 예방 방법을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "졸중"은 총경동맥, 내경동맥 또는 뇌내동맥에서 폐색성 혈전증으로부터 야기되는 색전성 졸중 또는 아테롬성혈전성 졸중을 지칭한다.
혈전증은 혈관 폐색 (예를 들어, 우회술 이후) 및 재폐색 (예를 들어, 경피 경관 관상 동맥성형술 도중 또는 이후)을 포함한다는 것에 주의한다. 혈전색전성 장애는 아테롬성동맥경화증, 수술 또는 외과 합병증, 장기 부동, 심방 세동, 선천성 혈전성향증, 암, 당뇨병, 의약 또는 호르몬의 영향, 및 임신 합병증을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 상태로부터 유래할 수 있다.
혈전색전성 장애는 종종 아테롬성동맥경화증에 걸린 환자와 연관된다. 아테롬성동맥경화증에 대한 위험 인자는 남성 성별, 연령, 고혈압, 지질 장애 및 당뇨병을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 아테롬성동맥경화증에 대한 위험 인자는 동시에 아테롬성동맥경화증의 합병증, 즉 혈전색전성 장애에 대한 위험 인자이다.
유사하게, 심방 세동은 종종 혈전색전성 장애와 연관된다. 심방 세동 및 이후 혈전색전성 장애에 대한 위험 인자는 심혈관 질환, 류마티스성 심질환, 비-류마티스성 승모판 질환, 고혈압성 심혈관 질환, 만성 폐 질환, 및 다양한 각종 심장 이상 뿐만 아니라 갑상선중독증을 포함한다.
당뇨병은 종종 아테롬성동맥경화증 및 혈전색전성 장애와 연관된다. 보다 일반적인 제2형에 대한 위험 인자는 가족력, 비만, 육체적 비활동성, 인종/민족, 이전의 공복 혈당 장애 또는 내당능 검사, 임신성 당뇨병력 또는 "우량아" 분만 내력, 고혈압, 저 HDL 콜레스테롤 및 다낭성 난소 증후군을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
선천성 혈전증에 대한 위험 인자는 응고 인자에서의 기능 획득 돌연변이 또는 항응고성- 또는 피브린용해 경로에서의 기능 손실 돌연변이를 포함한다.
혈전증은 다양한 종양 유형, 예를 들어 췌장암, 유방암, 뇌 종양, 폐암, 난소암, 전립선암, 위장 악성종양, 및 호지킨 또는 비호지킨 림프종과 연관된다. 최근 연구는 혈전증을 앓는 환자에서의 암 빈도가 일반적인 집단에서의 특정 암 유형의 빈도를 반영한다는 것을 시사한다 (문헌 [Levitan, N. et al., Medicine (Baltimore), 78(5):285-291 (1999)]; [Levine M. et al., N. Engl. J. Med., 334(11):677-681 (1996)]; [Blom, J.W. et al., JAMA, 293(6):715-722 (2005)]). 따라서, 남성에서 혈전증과 연관된 가장 일반적인 암은 전립선암, 결직장암, 뇌암 및 폐암이고, 여성에서는 유방암, 난소암 및 폐암이다. 암 환자에서의 정맥 혈전색전증 (VTE)의 관찰 비율이 중요하다. 상이한 종양 유형 사이의 다양한 VTE 비율은 환자 집단의 선택과 가장 관련되는 것으로 여겨진다. 혈전증에 걸릴 위험이 있는 암 환자는 임의의 또는 모든 하기 위험 인자: (i) 암의 단계 (즉, 전이의 존재), (ii) 중심 정맥 카테터의 존재, (iii) 수술, 및 화학요법을 비롯한 항암 요법, 및 (iv) 호르몬 및 항혈관신생 약물을 보유할 수 있다. 따라서, 진행성 종양을 갖는 환자에게 헤파린 또는 저분자량 헤파린을 투여하는 것은 혈전색전성 장애를 예방하기 위한 일반적인 임상 관행이다. 다수의 저분자량 헤파린 제제는 이러한 지표를 위해 FDA에 의해 승인된 바 있다.
의학적 암 환자에서 VTE의 예방을 고려하는 경우 하기 3가지 주요 임상학적 상태: (i) 환자가 장기간 동안 몸져 누운 상태; (ii) 외래 환자가 화학 요법 또는 방사선 요법을 받는 상태; (iii) 환자에게 중심 정맥 카테터를 삽관한 상태가 존재한다. 미분획 헤파린 (UFH) 및 저분자량 헤파린 (LMWH)은 수술을 경험한 암 환자에서 효과적인 항혈전제이다. (문헌 [Mismetti, P. et al., Brit. J. Surg., 88:913-930 (2001)]).
A. 시험관내 검정
응고 인자 XIa, VIIa, IXa, Xa, XIIa, 혈장 칼리크레인 또는 트롬빈의 억제제로서 본 발명의 화합물의 효능은 정제된 각각의 해당 세린 프로테아제 및 적절한 합성 기질을 사용하여 측정할 수 있다. 해당 세린 프로테아제에 의한 색발생 또는 형광발생 기질의 가수분해율을 본 발명의 화합물의 부재 및 존재시에 모두 측정하였다. 기질의 가수분해는 405 nm에서 흡광도의 증가 측정에 의해 분광 광도법으로 모니터링되는 pNA (파라 니트로아닐린)의 방출, 또는 380 nm에서 여기하는 460 nm에서의 방출 증가 측정에 의해 분광 광도법으로 모니터링되는 AMC (아미노 메틸코우마린)의 방출을 유발하였다. 억제제의 존재 하에서의 흡광도 또는 형광 변화의 비율의 감소는 효소 억제를 나타낸다. 이러한 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 이러한 검정의 결과는 억제 상수 Ki로 나타낸다.
인자 XIa를 145 mM NaCl, 5 mM KCl 및 0.1% PEG 8000 (폴리에틸렌 글리콜; JT 베이커(Baker) 또는 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific))을 함유하는 50 mM HEPES 완충제 (pH 7.4) 중에서 측정하였다. 25 내지 200 pM의 최종 농도에서의 정제된 인간 인자 XIa (헤마톨로직 테크놀로지스(Haematologic Technologies)) 및 0.0002 내지 0.001 M의 농도에서의 합성 기질 S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; 크로모제닉스(CHROMOGENIX)® 또는 아나스펙(AnaSpec))을 사용하여 측정하였다.
인자 VIIa를 0.005 M 염화칼슘, 0.15 M 염화나트륨, 0.1% PEG 8000을 함유하는 0.05 M HEPES 완충제 (pH 7.5) 중에서 측정하였다. 0.5 내지 10 nM의 최종 검정 농도에서의 정제된 인간 인자 VIIa (헤마톨로직스 테크놀로지스) 또는 재조합 인간 인자 VIIa (노보 노르디스크(Novo Nordisk)), 10 내지 40 nM의 농도에서의 재조합 가용성 조직 인자 및 0.001 내지 0.0075 M의 농도에서의 합성 기질 H-D-Ile-Pro-Arg-pNA (S-2288; 크로모제닉스® 또는 BMPM-2; 아나스펙)를 사용하여 측정하였다.
인자 IXa를 0.005 M 염화칼슘, 0.1 M 염화나트륨, 0.0000001 M 레플루단(Refludan) (베를렉스(Berlex)), 0.05 M 트리스 염기 및 0.5% PEG 8000 (pH 7.4)에서 측정하였다. 레플루단을 첨가하여 인간 인자 IXa의 상업적 제제 내의 소량의 트롬빈을 억제하였다. 20 내지 100 nM의 최종 검정 농도에서의 정제된 인간 인자 IXa (헤마톨로직스 테크놀로지스) 및 0.0004 내지 0.0005 M의 농도에서의 합성 기질 PCIXA2100-B (센터켐(CenterChem)) 또는 페파플루오르(Pefafluor) IXa 3688 (H-D-Leu-Ph'Gly-Arg-AMC; 센터켐)을 사용하여 측정하였다.
인자 Xa를 0.2 M 염화나트륨 및 0.5% PEG 8000을 함유하는 0.1 M 인산나트륨 완충제 (pH 7.5) 중에서 측정하였다. 150 내지 1000 pM의 최종 검정 농도에서의 정제된 인간 인자 Xa (헤마톨로직스 테크놀로지스) 및 0.0002 내지 0.0003 M의 농도에서의 합성 기질 S-2222 (Bz-Ile-Glu (감마-OMe, 50%)-Gly-Arg-pNA; 크로모제닉스®)를 사용하여 측정하였다.
인자 XIIa를 145 mM NaCl, 5 mM KCl 및 0.1% PEG 8000을 함유하는 50 mM HEPES 완충제 (pH 7.4) 중에서 측정하였다. 4 nM의 최종 농도에서의 정제된 인간 인자 XIIa (아메리칸 디아고스티카(American Diagnostica)) 및 0.00015 M의 농도에서의 합성 기질 스펙트로자임(SPECTROZYME)® #312 (ProH-D-CHT-Gly-L-Arg-pNA.2AcOH; 아메리칸 디아고스티카)를 사용하여 측정하였다.
혈장 칼리크레인을 0.1 내지 0.2 M 염화나트륨 및 0.5% PEG 8000을 함유하는 pH 7.5에서의 0.1 M 인산나트륨 완충제 중에서 측정하였다. 200 pM의 최종 검정 농도에서의 정제된 인간 칼리크레인 (엔자임 리서치 래보래토리즈(Enzyme Research Laboratories)) 및 0.00008 내지 0.0004 M의 농도에서의 합성 기질 S-2302 (H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA; 크로모제닉스®)를 사용하여 측정하였다. Ki의 계산에 사용된 Km 값은 0.00005 내지 0.00007 M이었다.
트롬빈을 0.2 M 염화나트륨 및 0.5% PEG 8000을 함유하는 0.1 M 인산나트륨 완충제 (pH 7.5) 중에서 측정하였다. 200 내지 250 pM의 최종 검정 농도에서의 정제된 인간 알파 트롬빈 (헤마톨로직스 테크놀로지스 또는 엔자임 리서치 래보래토리즈) 및 0.0002 내지 0.0004 M의 농도에서의 합성 기질 S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; 크로모제닉스® 또는 아나스펙)을 사용하여 측정하였다.
각각의 프로테아제에 의한 기질 가수분해에 대한 미카엘리스 상수 Km을 25℃에서 라인위버(Lineweaver) 및 버크(Burk)의 방법을 이용하여 측정하였다. 억제제의 존재 하에 프로테아제를 기질과 반응시켜 Ki 값을 측정하였다. 반응을 20 내지 180분 동안 (프로테아제에 따라 달라짐) 진행시키고, 속도 (시간에 대한 흡광도 또는 형광 변화의 비)를 측정하였다. 하기 관계식을 사용하여 Ki 값을 계산하였다.
하나의 결합 부위를 갖는 경쟁적 억제제에 대해 (vo-vs)/vs = I/(Ki(1 + S/Km)); 또는
vs/vo = A + ((B-A)/1 + IC50(Ⅰ)n))); 및
경쟁적 억제제에 대해 Ki = IC50/(1 + S/Km)
상기 식에서,
vo는 억제제 부재 하의 대조군의 속도이고;
vs는 억제제 존재 하의 속도이고;
I는 억제제의 농도이고;
A는 잔류 최소 활성 (보통 0에서 고정됨)이고;
B는 잔류 최대 활성 (보통 1.0에서 고정됨)이고;
n은 잠재적 억제제 결합 부위의 개수 및 협동성의 척도인 힐(Hill) 계수이고;
IC50은 검정 조건 하에서 50% 억제를 나타내는 억제제의 농도이고;
Ki는 효소:억제제 복합체의 해리 상수이고;
S는 기질의 농도이고;
Km은 기질에 대한 미카엘리스 상수이다.
화합물의 선택성은 주어진 프로테아제에 대한 Ki 값과 관심 대상의 프로테아제에 대한 Ki 값의 비 (즉, FXIa에 대한 선택성 대 프로테아제 P에 대한 선택성 = 프로테아제 P에 대한 Ki/FXIa에 대한 Ki)를 이용하여 평가할 수 있다. 선택비 >20의 화합물을 선택적인 것으로 간주한다. 선택비 >100의 화합물이 바람직하고, 선택비 > 500의 화합물이 보다 바람직하다.
응고 억제제로서의 본 발명의 화합물의 효능은 표준 또는 변형 응고 검정을 이용하여 측정할 수 있다. 억제제 존재 하에서의 혈장 응고 시간의 증가는 항응고의 지표이다. 상대 응고 시간은 억제제 존재 하의 응고 시간을 억제제 부재 하의 응고 시간으로 나눈 것이다. 상기 검정의 결과는 응고 시간을 각각 50 또는 100% 만큼 증가시키기 위해 요구되는 억제제 농도인 IC1.5x 또는 IC2x로서 표현될 수 있다. IC1.5x 또는 IC2x는, IC1.5x 또는 IC2x에 이르는 억제제 농도를 사용하여 상대 응고 시간 대 억제제 농도 플롯으로부터의 선형 보간법에 의해 밝혀진다.
응고 시간은 정상인 구연산염 첨가 혈장 뿐만 아니라 다수의 실험 동물종 (예를 들어, 래트 또는 토끼)으로부터 얻어진 혈장을 사용하여 측정하였다. 화합물을 10 mM DMSO 원액으로 출발하여 혈장 중에 희석하였다. DMSO의 최종 농도는 2% 미만이다. 혈장 응고 검정은 자동화된 응고 분석기 (시스멕스(Sysmex), 데이드-베링(Dade-Behring), 일리노이드주)에서 수행하였다. 유사하게, 응고 시간은 본 발명의 화합물을 투여한 실험 동물 종 또는 인간으로부터 측정될 수 있다.
활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT)을 패키지 삽입물 내의 지침에 따라 알렉신(ALEXIN)® (트리니티 바이오텍(Trinity Biotech), 아일랜드) 또는 액틴(ACTIN)® (데이드-베링, 일리노이주)을 사용하여 측정하였다. 혈장 (0.05 mL)을 1분 동안 37℃로 가온하였다. 알렉신® 또는 액틴® (0.05 mL)을 혈장에 첨가하고, 추가로 2 내지 5분 동안 인큐베이션하였다. 염화칼슘 (25 mM, 0.05 mL)을 반응물에 첨가하자 응고가 시작되었다. 응고 시간은 염화칼슘을 첨가하는 순간으로부터 응고가 검출될 때까지의 초 단위의 시간이다.
프로트롬빈 시간 (PT)을 패키지 삽입물 내의 지침에 따라 트롬보플라스틴 (트롬보플라스틴 씨 플러스(Thromboplastin C Plus), 데이드-베링, 일리노이드주)을 사용하여 측정하였다. 혈장 (0.05 mL)을 1분 동안 37℃로 가온하였다. 트롬보플라스틴 (0.1 mL)을 혈장에 첨가하자 응고가 시작되었다. 응고 시간은 트롬보플라틴을 첨가하는 순간으로부터 응고가 검출될 때까지의 초 단위의 시간이다.
하기 개시된 예시적인 실시예를 상기 기재된 인자 XIa 검정에서 시험하였고, 인자 XIa 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. ≤10 μM (10000 nM)의 인자 XIa 억제 활성 (ki 값)의 범위가 관찰되었다. 하기 표 1에 하기 실시예에 대한 인자 XIa Ki 값을 수록하였다.
Figure 112017117418677-pat00138
Figure 112017117418677-pat00139
Figure 112017117418677-pat00140
B. 생체내 검정
항혈전제로서의 본 발명의 화합물의 효능은 생체내 전기-유도된 경동맥 혈전증 모델 및 생체내 토끼 동정맥 단락 혈전증 모델을 비롯한 관련 생체내 혈전증 모델을 이용하여 측정될 수 있다.
a. 생체내 전기-유도된 경동맥 혈전증 (ECAT) 모델:
문헌 [Wong et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 295:212-218 (2000))]에 기재된 토끼 ECAT 모델이 이 연구에서 사용될 수 있다. 수컷 뉴질랜드 화이트 토끼를 케타민 (50 mg/kg + 50 mg/kg/h IM) 및 크실라진 (10 mg/kg + 10 mg/kg/h IM)으로 마취시켰다. 필요에 따라 이들 마취제를 보충하였다. 전자기류 프로브를 단리된 경동맥의 절편 상에 두어 혈류를 모니터링하였다. 혈전증의 개시 전에 또는 후에 시험 작용제 또는 비히클을 제공한다 (정맥내, 복강내, 피하 또는 경구). 혈전증 개시 전의 약물 치료를 이용하여 혈전 형성의 위험을 예방하거나 감소시키는 시험 작용제의 능력을 모델링한 반면, 개시 후의 투여를 이용하여 기존의 혈전성 질환을 치료하는 능력을 모델링하였다. 외부 스테인레스-스틸 양극 전극을 사용하여 4 mA에서 3분 동안 경동맥을 전기 자극하여 혈전 형성을 유도하였다. 경동맥 혈류를 90분에 걸쳐 지속적으로 측정하여 혈전-유도된 폐색을 모니터링하였다. 90분에 걸친 총 경동맥 혈류를 사다리꼴 공식에 의해 계산하였다. 이어서, 90분에 걸친 총 경동맥 혈류를, 대조 경동맥 혈류가 90분 동안 지속적으로 유지되는 경우에 초래될 총 대조 경동맥 혈류의 백분율로 전환시킴으로써, 90분에 걸친 평균 경동맥류를 측정하였다. 화합물의 ED50 (90분에 걸친 평균 경동맥 혈류가 대조군의 50%로 증가된 용량)을 힐 에스자형 Emax 방정식 (델타그래프(DeltaGraph); SPSS 인크.(SPSS Inc.), 일리노이주 시카고)을 이용하여 비선형 최소 자승 회귀 프로그램으로 계산하였다.
b. 생체내 토끼 동정맥 (AV) 단락 혈전증 모델:
웡(Wong) 등의 문헌 [Wong, P.C. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 292:351-357 (2000)]에 기재된 토끼 AV 단락 모델을 이 연구에서 사용할 수 있다. 수컷 뉴질랜드 화이트 토끼를 케타민 (50 mg/kg + 50 mg/kg/h IM) 및 크실라진 (10 mg/kg + 10 mg/kg/h IM)으로 마취시켰다. 필요에 따라 이들 마취제를 보충하였다. 대퇴 동맥, 경정맥 및 대퇴 정맥을 분리하고 카테터를 삽입하였다. 염수 충전된 AV 단락 장치를 대퇴 동맥 및 대퇴 정맥 캐뉼라 사이에 연결하였다. AV 단락 장치는 타이곤(tygon) 튜브의 외부 단편 (길이 = 8 cm; 내부 직경 = 7.9 mm) 및 튜브의 내부 단편 (길이 = 2.5 cm; 내부 직경 = 4.8 mm)으로 이루어져 있다. AV 단락은 또한 8-cm-길이의 2-0 실크 실 (에티콘(Ethicon), 뉴저지주 소메르빌)을 함유한다. 혈류는 대퇴 동맥으로부터 AV-단락을 통해 대퇴 정맥으로 흐른다. 실크 실을 혈류에 노출시키자 상당한 혈전 형성이 유도되었다. 40분 후, 단락을 단절시키고, 혈전으로 덮인 실크 실을 칭량하였다. 시험 작용제 또는 비히클을 AV 단락의 개방 전에 제공한다 (정맥내, 복강내, 피하 또는 경구). 혈전 형성의 억제율을 각각의 치료 군에 대해 측정하였다. ID50 값 (혈전 형성의 50% 억제를 야기하는 용량)을 힐 에스자형 Emax 방정식 (델타그래프; SPSS 인크., 일리노이주 시카고)을 이용하여 비선형 최소 자승 회귀 프로그램으로 계산하였다.
이들 화합물의 항염증 효과는 C1-에스테라제 억제제 결핍 마우스를 사용하여 에반스 블루(Evans Blue) 염료 혈관외유출 검정으로 측정할 수 있다. 상기 모델에서, 마우스에 본 발명의 화합물을 투여하고, 에반스 블루 염료를 꼬리 정맥을 통해 주사하고, 청색 염료의 혈관외유출을 조직 추출물로부터의 분광광학적 수단에 의해 측정하였다.
예를 들어, 온-펌프 심혈관 절차 중에 관찰되는 것과 같은 전신성 염증 반응 증후군의 감소 또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 능력은 시험관내 관류 시스템에서 또는 개 및 개코원숭이를 비롯한 보다 큰 포유동물에서의 온-펌프 수술 절차에 의해 시험할 수 있다. 본 발명의 화합물의 이점을 평가하기 위한 정보 해독은, 예를 들어 감소된 혈소판 손실, 감소된 혈소판/백혈구 복합체, 혈장에서의 감소된 호중구 엘라스타제 수준, 보체 인자의 감소된 활성화, 및 접촉 활성화 단백질 (혈장 칼리크레인, 인자 XII, 인자 XI, 고분자량 키니노겐, C1-에스테라제 억제제)의 감소된 활성화 및/또는 소모를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 추가의 세린 프로테아제, 특히 인간 트롬빈, 인간 혈장 칼리크레인 및 인간 플라스민의 억제제로서 유용하다. 이들의 억제 작용 때문에, 이들 화합물은 혈액 응고, 피브린용해, 혈압 조절 및 염증을 비롯한 생리학상 반응의 예방 또는 치료, 및 상기에서 언급된 클래스의 효소에 의해 촉매되는 상처 치유에 사용되도록 지시된다. 구체적으로, 상기 화합물은 상기에서 언급된 세린 프로테아제의 증가된 트롬빈 활성으로부터 일어나는 질환, 예컨대 심근경색의 치료용 약물, 및 진단 및 기타 상업적 목적을 위해 혈액을 혈장으로 가공시 항응고제로서 사용되는 시약으로서 유용성을 갖는다.
V. 제약 조성물, 제제 및 조합물
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐 (이들 각각은 지속 방출 또는 시간 방출 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 에멀젼과 같은 경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 이들은 또한 정맥내 (볼루스 또는 주입), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여될 수 있으며, 사용하는 모든 투여 형태는 제약 업계의 당업자에게 널리 공지되어 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로는 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실무를 기초로 선택된 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
용어 "제약 조성물"은 본 발명의 화합물을 하나 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 조성물을 의미한다. "제약상 허용되는 담체"는 투여 방식 및 투여 형태의 속성에 따라 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위해 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질, 즉, 예를 들어 보조제, 부형제 또는 비히클, 예컨대 희석제, 보존제, 충전제, 유동성 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 방향제, 항박테리아제, 항진균제, 윤활제 및 분산화제를 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 당업자의 이해 범위 내에서 다수의 요인에 따라 제제화된다. 여기에는 비제한적으로 제제화된 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 표적화된 치료 적응증이 포함된다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비수성 액체 매질 둘 다를 포함할 뿐만 아니라, 다양한 고체 및 반고체 투여 형태도 포함한다. 이러한 담체는 활성제 이외에 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있으며, 이러한 부가적 성분은 당업자에게 널리 공지된 다양한 목적을 위해, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화제를 위해 제제에 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 담체, 및 이들의 선택과 관련된 요인에 대한 기재는, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)]과 같은 용이하게 입수가능한 다양한 공급원에서 발견된다.
본 발명의 화합물의 투여 요법은 물론 공지된 요인, 예컨대 특정 작용제의 약력학 특성 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 병행 치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 원하는 효능에 따라 달라질 것이다. 의사 또는 수의사는 혈전색전성 장애의 진행을 예방, 저지 또는 중지시키는데 필요한 약물의 유효량을 결정하고, 처방할 수 있다.
일반적 지침에 따라, 명시된 효능을 위해 사용되는 경우의 각각의 활성 성분의 1일 경구 투여량은 약 0.001 내지 약 1000 mg/kg 체중, 바람직하게는 1일 당 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 1.0 내지 약 20 mg/kg/일의 범위일 것이다. 정맥내로, 가장 바람직한 투여량은 일정 속도 주입 동안 약 0.001 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물은 단일의 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량은 1일 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구 투여 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 근육내 또는 피하)로 투여될 수 있다. 정맥내 또는 동맥내 투여되는 경우, 용량은 계속적으로 간할적으로 제공될 수 있다. 추가로, 제제는 활성 제약 성분의 점차적인 방출을 보장하는 근육내 및 피하 전달용으로 개발될 수 있다.
본 발명의 화합물은 적합한 비내 비히클의 국소 사용을 통해 비내 형태로, 또는 경피 피부 패치를 사용하여 경피 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되는 경우, 투여량 투여는 물론 투여 요법을 통해 간헐적이기 보다는 연속적일 것이다.
화합물은 전형적으로 의도된 투여 형태, 즉, 경구용 정제, 캡슐, 엘릭시르 및 시럽에 대하여 적합하게 선택되며, 통상적인 제약 관행에 부합하는 적합한 제약 희석제, 부형제 또는 담체 (집합적으로, 본원에서 제약 담체로 언급됨)와 혼합하여 투여된다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여하기 위해, 활성 약물 성분을 경구용 비-독성의 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 조합할 수 있으며, 액체 형태로 경구 투여하기 위해, 경구 약물 성분을 임의의 경구용 비-독성의 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합할 수 있다. 게다가, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제를 또한 상기 혼합물에 혼입할 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에서 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 비제한적으로 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템의 형태, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀 또는 폴리에틸렌옥시드-폴리리신 (팔미토일 잔기로 치환됨)을 포함한다. 추가로, 본 발명의 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체의 클래스, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리클리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아실레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체와 커플링될 수 있다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위 당 약 1 밀리그램 내지 약 1000 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 제약 조성물에서, 활성 성분은 대개 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 내지 95 중량 %의 양으로 존재할 것이다.
젤라틴 캡슐은 활성 성분 및 분말화된 담체, 예컨대 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등을 함유할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압축된 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐 모두를 지속 방출 제품으로서 제조하여, 소정의 기간에 걸친 의약의 연속적인 방출을 제공할 수 있다. 압축된 정제는, 임의의 불쾌한 맛을 차폐하고 대기로부터 정제를 보호하기 위해 당 코팅 또는 필름 코팅되거나, 또는 위장관에서의 선택적인 붕해를 위해 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 환자 순응도를 증가시키기 위해 착색제 또는 향미제를 함유할 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로스 (글루코스) 및 관련된 당 용액, 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액에 적합한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제, 및 필요한 경우, 완충 물질을 함유한다. 단독의 또는 조합된 항산화제, 예컨대 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산이 적합한 안정화제이다. 시트르산 및 그의 염 및 나트륨 EDTA가 또한 사용된다. 이외에도, 비경구 액체는 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올을 함유할 수 있다.
적합한 제약 담체는 이 분야에서의 표준 참고문헌인 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물을 기타 항응고제와 조합하는 경우, 예를 들어 1일 투여량은 환자 체중 1 킬로그램 당 본 발명의 화합물 약 0.1 내지 약 100 밀리그램, 및 약 0.1 내지 약 100 밀리그램일 수 있다. 정제 투여 형태를 위해, 본 발명의 화합물은 일반적으로 투여 단위 당 약 5 내지 약 100 밀리그램의 양으로 존재할 수 있으며, 제2 항응고제는 투여 단위 당 약 1 내지 약 50 밀리그램의 양으로 존재할 수 있다.
일반적 지침에 따라, 본 발명의 화합물을 항혈소판제와 조합하여 투여하는 경우, 1일 투여량은 전형적으로 환자 체중 1 킬로그램 당 본 발명의 화합물 약 0.01 내지 약 25 밀리그램 및 항혈소판제 약 50 내지 약 150 밀리그램, 바람직하게는 본 발명의 화합물 약 0.1 내지 약 1 밀리그램 및 항혈소판제 약 1 내지 약 3 밀리그램일 수 있다.
본 발명의 화합물을 혈전용해제와 조합하여 투여하는 경우에, 전형적으로 1일 투여량은 환자 체중 1 킬로그램 당 본 발명의 화합물 약 0.1 내지 약 1 밀리그램일 수 있고, 혈전용해제의 경우, 단독 투여되는 경우에 혈전용해제의 일반적인 투여량은 본 발명의 화합물과 조합하여 투여되는 경우의 약 50 내지 80% 만큼 감소될 수 있다.
특히 단일 투여 단위로 제공되는 경우에, 조합된 활성 성분 사이의 화학적 상호작용에 대한 가능성이 존재한다. 이러한 이유로, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제가 단일 투여 단위로 조합된 경우에, 이들은 활성 성분이 단일 투여 단위로 조합될지라도, 활성 성분 사이의 물리적 접촉은 최소화 (즉, 감소)되도록 제제화된다. 예를 들어, 한 활성 성분은 장용 코팅될 수 있다. 활성 성분 중 하나를 장용 코팅함으로써, 조합된 활성 성분 사이의 접촉을 최소화하는 것이 가능할 뿐만 아니라, 이들 성분 중 하나는 위에서 방출되지 않고 장에서 방출되도록 위장관에서 이들 성분 중 하나의 방출을 제어하는 것이 가능하다. 활성 성분 중 하나를 또한, 위장관 전반에 걸친 지속 방출에 영향을 주며 또한 조합된 활성 성분들 사이의 물리적 접촉을 최소화시키는 물질로 코팅할 수 있다. 또한, 지속 방출 성분은 이 성분의 방출이 장에서만 일어나도록 추가로 장용 코팅될 수 있다. 또 다른 접근법은, 하나의 성분은 지속 방출 및/또는 장 방출 중합체로 코팅되고 다른 성분은 또한 중합체, 예컨대 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 또는 당업계에 공지된 다른 적절한 물질로 코팅되어 활성 성분이 추가로 분리되도록 하는 조합 생성물의 제제를 포함한다. 중합체 코팅은 기타 성분과 상호작용하는 것에 대한 추가의 장벽을 형성한다.
이들 뿐만 아니라 본 발명의 조합 생성물의 성분 간의 접촉을 최소화하는 다른 방법은, 단일 투여 형태로 투여하든지, 또는 동일한 시간에 동일한 방식에 의해 개별 형태로 투여하든지 간에, 본 개시내용을 이해하는 당업자들에게 용이하게 명백할 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 칼륨 채널 개방제, 칼륨 채널 차단제, 칼슘 채널 차단제, 나트륨 수소 교환기 억제제, 항부정맥제, 항아테롬성동맥경화제, 항응고제, 항혈전제, 프로혈전용해제, 피브리노겐 길항제, 이뇨제, 항고혈압제, ATPase 억제제, 미네랄코르티코이드 수용체 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 항당뇨병제, 항염증제, 항산화제, 혈관신생 조절제, 항골다공증제, 호르몬 대체 요법제, 호르몬 수용체 조절제, 경구용 피임제, 항비만제, 항우울제, 항불안제, 항정신병제, 항증식제, 항종양제, 항궤양제 및 위식도 역류 질환 작용제, 성장 호르몬제 및/또는 성장 호르몬 분비촉진제, 갑상선 모방제, 항감염제, 항바이러스제, 항박테리아제, 항진균제, 콜레스테롤/지질 저하제 및 지질 프로파일 요법제, 및 허혈 예비조건형성 및/또는 심근 기절을 모방하는 작용제, 또는 이들의 조합물로부터 선택된 추가의 치료제(들)를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 항부정맥제, 항고혈압제, 항응고제, 항혈소판제, 트롬빈 억제제, 혈전용해제, 피브린용해제, 칼슘 채널 차단제, 칼륨 채널 차단제, 콜레스테롤/지질 저하제 또는 이들의 조합물로부터 선택된 추가의 치료제(들)를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 와파린, 비분획 헤파린, 저분자량 헤파린, 합성 펜타사카라이드, 히루딘, 아르가트로반, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 디피리다몰, 드록시캄, 디클로페낙, 술핀피라존, 피록시캄, 티클로피딘, 클로피도그렐, 티로피반, 엡티피바티드, 압식시마브, 멜라가트란, 크시멜라가트란, 디술파토히루딘, 조직 플라스미노겐 활성화제, 개질된 조직 플라스미노겐 활성화제, 아니스트레플라제, 우로키나제 및 스트렙토키나제, 또는 이들의 조합물로부터 선택된 추가의 치료제(들)를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제가 ACE 억제제, AT-1 수용체 길항제, 베타-아드레날린성 수용체 길항제, ETA 수용체 길항제, 이중 ETA/AT-1 수용체 길항제, 레닌 억제제 (알리스케린) 및 바소펩티다제 억제제로부터 선택된 항고혈압제, IKur 억제제로부터 선택된 항부정맥제, 트롬빈 억제제, 항트롬빈-III 활성화제, 헤파린 보조인자 II 활성화제, 다른 인자 XIa 억제제, 다른 칼리크레인 억제제, 플라스미노겐 활성화제 억제제 (PAI-1) 길항제, 트롬빈 활성화가능한 피브린용해 억제제 (TAFI) 억제제, 인자 VIIa 억제제, 인자 IXa 억제제 및 인자 Xa억제제로부터 선택된 항응고제, 또는 GPIIb/IIIa 차단제, GPIb/IX 차단제, 프로테아제 활성화된 수용체 1 (PAR-1) 길항제, 프로테아제 활성화된 수용체 4 (PAR-4) 길항제, 프로스타글란딘 E2 수용체 EP3 길항제, 콜라겐 수용체 길항제, 포스포디에스테라제-III 억제제, P2Y1 수용체 길항제, P2Y12 길항제, 트롬복산 수용체 길항제, 시클로옥시게나제-1 억제제 및 아스피린으로부터 선택된 항혈소판제, 또는 이들의 조합물인 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제(들)가 항혈소판제 또는 그의 조합물인 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제가 항혈소판제 클로피도그렐인 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 하나 이상의 추가의 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. "조합하여 투여하다" 또는 "조합 요법"은 치료할 포유동물에게 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가 치료제를 동시에 투여하는 것을 의미한다. 조합하여 투여하는 경우, 각각의 성분은 동시에 또는 상이한 시점에서 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 이에 따라, 각각의 성분은 개별적으로, 그러나 목적 치료 효과를 제공하도록 충분히 가까운 시간 내에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 투여될 수 있는 화합물은 항응고제, 항트롬빈제, 항혈소판제, 피브린용해제, 혈중지질저하제, 항고혈압제 및 항허혈제를 포함하지지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 기타 항응고제 (또는 응고 억제제)는 와파린, 헤파린 (미분획 헤파린 또는 임의의 상업적으로 입수가능한 저분자량 헤파린, 예를 들어 로베녹스(LOVENOX)®), 합성 펜타사카라이드, 히루딘 및 아르가트로반을 비롯한 직접 작용 트롬빈 억제제, 뿐만 아니라 당업계에 공지된 다른 인자 VIIa 억제제, 인자 IXa 억제제, 인자 Xa 억제제 (예를 들어, 아릭스트라(ARIXTRA)®, 아픽사반, 리바록사반, LY-517717, DU-176b, DX-9065a, 및 WO98/57951, WO 03/026652, WO 01/047919 및 WO 00/076970에 개시된 것들), 인자 XIa 억제제, 및 활성화된 TAFI 및 PAI-1의 억제제를 포함한다.
본원에 사용된 용어 항혈소판제 (또는 혈소판 억제제)는, 예를 들어 혈소판의 응집, 부착 또는 과립-함유물 분비를 억제하여 혈소판 작용을 억제하는 작용제를 나타낸다. 이러한 작용제는 다양한 공지된 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예컨대 아세트아미노펜, 아스피린, 코데인, 디클로페낙, 드록시캄, 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토로락, 메페나메이트, 모르핀, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄, 수펜타닐, 술핀피라존, 술린닥, 및 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. NSAID 중에서 아스피린 (아세틸살리실산 또는 ASA) 및 피록시캄이 바람직하다. 기타 적합한 혈소판 억제제는 당단백질 IIb/IIIa 길항제 (예를 들어, 티로피반, 엡티피바티드, 압식시맙 및 인테그렐린), 트롬복산-A2-수용체 길항제 (예를 들어, 이페트로반), 트롬복산-A-신테타제 억제제, 포스포디에스테라제-III (PDE-III) 억제제 (예를 들어, 디피리다몰, 실로스타졸) 및 PDE-V 억제제 (예컨대, 실데나필), 프로테아제-활성화된 수용체 1 (PAR-1) 길항제 (예를 들어, E-5555, SCH-530348, SCH-203099, SCH-529153 및 SCH-205831), 및 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
아스피린의 존재 또는 부재 하에 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항혈소판제의 다른 예에는 ADP (아데노신 디포스페이트) 수용체 길항제, 바람직하게는 퓨린성 수용체 P2Y1 및 P2Y12, 보다 더 바람직하게는 P2Y12가 있다. 바람직한 P2Y12 수용체 길항제는 클로피도그렐, 티클로피딘, 프라수그렐, 티카그렐로르 및 칸그렐로르, 및 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다. 티클로피딘 및 클로피도그렐은 또한 위장관에서 사용시 아스피린 보다 더 순한 것으로 공지되어 있으므로, 바람직한 화합물이다. 클로피도그렐이 보다 더 바람직한 작용제이다.
바람직한 예는 본 발명의 화합물, 아스피린 및 또 다른 항혈소판제의 3중 조합물이다. 바람직하게는, 항혈소판제는 클로피도그렐 또는 프라수그렐, 보다 바람직하게는 클로피도그렐이다.
본원에 사용된 용어 트롬빈 억제제 (또는 항트롬빈제)는 세린 프로테아제 트롬빈의 억제제를 나타낸다. 트롬빈을 억제함으로써, 다양한 트롬빈-매개 과정, 예컨대 트롬빈-매개 혈소판 활성화 (즉, 예를 들어, 혈소판의 응집 및/또는 세로토닌을 포함하는 혈소판 과립 함유물 분비) 및/또는 피브린 형성을 방해한다. 다수의 트롬빈 억제제가 당업자에게 공지되어 있으며, 이들 억제제는 본 발명의 화합물과 조합하여 사용되도록 고려된다. 이러한 억제제는 보로아르기닌 유도체, 보로펩티드, 헤파린, 히루딘, 아르가트로반, 다비가트란, AZD-0837, 및 WO98/37075 및 WO 02/044145에 개시된 것들, 및 이들의 제약상 허용되는 염 및 전구약물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 보로아르기닌 유도체 및 보로펩티드로는 보론산의 N-아세틸 및 펩티드 유도체, 예컨대 리신, 오르니틴, 아르기닌, 호모아르기닌의 C-말단 a-아미노보론산 유도체, 및 이들의 상응하는 이소티오우로늄 유사체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 히루딘은 디술파토히루딘과 같은 히룰로그(hirulog)로 본원에서 지칭되는 히루딘의 적합한 유도체 또는 유사체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 혈전용해작용제 (또는 피브린용해작용제) (또는 혈전용해제 또는 피브린용해제)는 응혈 (혈전)을 용해시키는 작용제를 나타낸다. 이러한 작용제는 조직 플라스미노겐 활성화제 (TPA, 천연 또는 재조합) 및 이들의 변형된 형태, 아니스트레플라제, 우로키나제, 스트렙토키나제, 테넥테플라제 (TNK), 라노테플라제 (nPA), 인자 VIIa 억제제, 트롬빈 억제제, 인자 IXa, Xa 및 XIa의 억제제, PAI-I 억제제 (즉, 조직 플라스미노겐 활성화제 억제제의 불활성화제), 활성화된 TAFI의 억제제, 알파-2-항플라스민 억제제, 및 아니소일화된 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체 (이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 포함)를 포함한다. 본원에 사용된 용어 아니스트레플라제는, 예를 들어 유럽 특허 출원 번호 028489 (이로써 그 개시내용이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 아니소일화된 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 우로키나제는 이중 및 단일 쇄 우로키나제 둘 다를 나타내며, 후자는 또한 본원에서 프로우로키나제로 지칭된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 콜레스테롤/지질 저하제 및 지질 프로필 요법제의 예는 HMG-CoA 리덕타제 억제제 (예를 들어, 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 기타 스타틴), 저밀도 지단백질 (LDL) 수용체 활성 조절제 (예를 들어, HOE-402, PCSK9 억제제), 담즙산 분리제 (예를 들어, 콜레스티라민 및 콜레스티폴), 니코틴산 또는 그의 유도체 (예를 들어, 니아스판(NIASPAN)®), GPR109B (니코틴산 수용체) 조절제, 페노피브린산 유도체 (예를 들어, 겜피브로질, 클로피브라트, 페노피브레이트 및 벤즈아피브레이트) 및 기타 퍼옥시솜 증식인자-활성화 수용체 (PPAR) 알파 조절제, PPAR델타 조절제 (예를 들어, GW-501516), PPAR감마 조절제 (예를 들어, 로시글리타존), PPAR알파, PPAR감마 및 PPAR델타의 다양한 조합의 활성을 조절하는 다중 관능성을 갖는 화합물, 프로부콜 또는 그의 유도체 (예를 들어, AGI-1067), 콜레스테롤 흡수 억제제 및/또는 니만-픽(Niemann-Pick) C1-유사 수송 억제제 (예를 들어, 에제티미브), 콜레스테롤 에스테르 수송 단백질 억제제 (예를 들어, CP-529414), 스쿠알렌 신타제 억제제 및/또는 스쿠알렌 에폭시다제 억제제 또는 이들의 혼합물, 아실 조효소 A: 콜레스테릴 아실트랜스퍼라제 (ACAT) 1 억제제, ACAT2 억제제, 이중 ACAT1/2 억제제, 회장 담즙산 수송 억제제 (또는 정점 나트륨 공동-의존성 담즙산 수송 억제제), 마이크로솜 트리글리세리드 수송 단밸질 억제제, 간-X-수용체 (LXR) 알파 조절제, LXR베타 조절제, LXR 이중 알파/베타 조절제, FXR 조절제, 오메가 3 지방산 (예를 들어, 3-PUFA), 식물 스타놀 및/또는 식물 스타놀의 지방산 에스테르 (예를 들어, 베네콜(BENECOL)® 마가린에 사용되는 시토스타놀 에스테르), 내피 리파제 억제제, 및 역 콜레스테롤 수송을 활성화시키는 HDL 기능성 모방체 (예를 들어, apoAI 유도체 또는 apoAI 펩티드 모방체)를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 트롬빈, 인자 VIIa, IXa, Xa, XIa 및/또는 혈장 칼리크레인의 억제를 수반하는 시험 또는 검정에서, 예를 들어 특질 표준 또는 대조군과 같은 표준 또는 참조 화합물로서 유용하다. 이러한 화합물은, 예를 들어 트롬빈, 인자 VIIa, IXa, Xa, XIa 및/또는 혈장 칼리크레인을 포함하는 제약 연구에 사용하기 위한 상업용 키트로 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 그의 공지된 활성과 공지되지 않은 활성을 갖는 화합물을 비교하기 위한 검정에서 참조물로서 사용될 수 있다. 이는 실험자가 검정을 정확하게 수행하도록 보장하며, 특히, 시험 화합물이 참조 화합물의 유도체인 경우 비교의 기준을 제공한다. 새로운 검정 또는 프로토콜의 개발 시, 본 발명에 따른 화합물은 이들의 유효성을 시험하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 트롬빈, 인자 VIIa, IXa, Xa, XIa 및/또는 혈장 칼리크레인을 포함하는 진단 검정에 사용될 수 있다. 예를 들어, 알려지지 않은 샘플 내 트롬빈, 인자 VIIa, IXa, Xa, XIa 및/또는 혈장 칼리크레인의 존재는 적절한 발색 기질, 예를 들어 인자 XIa에 대해서는 S2366을 시험 샘플 및 임의로 본 발명의 화합물 중 하나를 함유하는 일련의 용액에 첨가하여 측정할 수 있다. 시험 샘플을 함유하지만, 본 발명의 화합물은 존재하지 않는 용액에서 pNA의 생성이 관찰되는 경우, 인자 XIa가 존재하였다고 결론지을 것이다.
표적 프로테아제에 대하여 0.001 μM 이하이며, 기타 프로테아제에 대하여 0.1 μM 이상인 Ki 값을 갖는 매우 강력하며 선택적인 본 발명의 화합물은 또한 혈청 샘플 중 트롬빈, 인자 VIIa, IXa, Xa, XIa 및/또는 혈장 칼리크레인의 정량화를 포함하는 진단 검정에 사용될 수 있다. 예를 들어, 혈청 샘플 중 인자 XIa의 양은 적절한 발색 기질 S2366의 존재 하에 본 발명의 강력하며 선택적인 인자 XIa 억제제로 프로테아제 활성을 조심스럽게 적정하여 측정할 수 있다.
또한, 본 발명은 제조품을 포함한다. 본원에 사용된 제조품은 키트 및 패키지를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 제조품은 (a) 제1 용기; (b) 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함하는, 제1 용기 내에 위치한 제약 조성물; 및 (c) (상기 정의된 바와 같이) 제약 조성물이 혈전색전성 및/또는 염증성 장애를 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 명시한 패키지 삽입물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 (상기 정의된 바와 같이) 제2 치료제와 조합하여 사용되어 혈전색전성 및/또는 염증성 장애를 치료할 수 있다는 것을 명시한다. 추가로, 제조품은 (d) 제2 용기를 포함할 수 있으며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내에 위치하며, 성분 (c)는 제2 용기의 내부 또는 외부에 위치한다. 제1 및 제2 용기 내에 위치한다는 것은 각각의 용기가 그의 경계 내에 상기 품목을 수용한다는 것을 의미한다.
제1 용기는 제약 조성물을 수용하기 위해 사용되는 저장소이다. 상기 용기는 제조, 저장, 수송 및/또는 개별/벌크 판매용일 수 있다. 제1 용기는 제약 제품의 제조, 수용, 저장 또는 유통에 사용되는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 시린지, 튜브 (예를 들어, 크림 제제용) 또는 임의의 기타 용기를 포괄하는 것으로 의도된다.
제2 용기는 제1 용기 및 임의로 패키지 삽입물을 수용하는데 사용되는 것이다. 제2 용기의 예는 박스 (예를 들어, 카드보드 또는 플라스틱), 크레이트, 카톤, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 쌕을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착될 수 있거나, 또는 제1 용기로의 임의의 물리적 부착 수단 없이 제2 용기의 내부에 위치할 수 있다. 대안적으로, 패키지 삽입물은 제2 용기의 외부에 위치한다. 제2 용기의 외부에 위치하는 경우, 패키지 삽입물을 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착시키는 것이 바람직하다. 대안적으로, 이는 물리적 부착 없이 제2 용기의 외부에 인접해 있거나 접촉되어 있을 수 있다.
패키지 삽입물은 제1 용기 내에 위치하는 제약 조성물에 관한 정보를 기재하는 라벨, 태그, 마커 등이다. 기재되는 정보는 통상적으로 제조품이 판매되는 지역을 관할하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약품국)에 의해 결정될 것이다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 승인되었다는 표시를 구체적으로 기재한다. 패키지 삽입물은 사람이 그 안에 또는 그 위에 포함된 정보를 읽을 수 있는 임의의 재료로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 목적하는 정보를 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 도포)시킬 수 있는 인쇄가능한 재료 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 카드보드, 호일, 후면-접착성 종이 또는 플라스틱 등)이다.
본 발명의 다른 특징은 본 발명을 설명하기 위해 주어지지만 이를 제한하는 것을 의도하지 않는 예시적 실시양태의 하기 기재에 따라 명백해질 것이다. 하기 실시예가 본원에 개시된 방법을 이용하여 제조되고, 단리되고, 특징규명되었다.
중간체 1. (E)-2,5-디옥소피롤리딘-1-일 3-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)아크릴레이트
Figure 112017117418677-pat00141
합성은 2009년 9월 17일에 공개된 PCT 국제 출원 번호 WO 2009/114677에 중간체 1로서 기재되어 있다.
중간체 2. (E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴산
Figure 112017117418677-pat00142
합성은 2009년 9월 17일에 공개된 PCT 국제 출원 번호 WO 2009/114677에 중간체 1B로서 기재되어 있다.
중간체 3. (E)-3-(3-클로로-2-플루오로-6-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르
Figure 112017117418677-pat00143
중간체 3A. (E)-3-(3-클로로-2-플루오로-6-(1H-테트라졸-1-일)페닐)아크릴산: 중간체 3A의 합성은 2009년 9월 17일에 공개된 PCT 국제 출원 번호 WO 2009/114677에 중간체 7로서 기재되어 있다.
중간체 3. THF (18.70 mL) 및 DMF (1.870 mL) 중 중간체 3A (1.0 g, 3.72 mmol)의 약간 혼탁한 혼합물에 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온 (0.471 g, 4.09 mmol) 및 DIC (0.638 mL, 4.09 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하였고, 시간이 지남에 따라 백색 침전물이 형성되었다. 고체를 흡인 여과에 의해 수집하고, MeOH, 물, MeOH로 세척하고, 공기건조시키고, 진공 하에 건조시켜 중간체 3 (0.98 g, 72.0 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00144
중간체 4. (E)-3-(2-아세틸-5-클로로페닐)아크릴산
Figure 112017117418677-pat00145
중간체 4A. (E)-tert-부틸 3-(2-아세틸-5-클로로페닐)아크릴레이트: DMF (10 mL) 중 1-(2-브로모-4-클로로페닐)에타논 (1.0 g, 4.28 mmol), 트리부틸아민 (2.041 mL, 8.57 mmol), 및 tert-부틸 아크릴레이트 (1.255 mL, 8.57 mmol)의 탈기된 용액에 탄소 상 팔라듐 (0.456 g, 0.428 mmol) 및 아세트산팔라듐 (II) (0.096 g, 0.428 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가온하였다. 16 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 여과하고, 고체를 DMF로 헹구었다. 여과물을 EtOAc로 희석하고, 물 (2x), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 4A (0.760 g, 63%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00146
중간체 4. 50% TFA/DCM (2 mL) 중 중간체 4A (0.048 g, 0.171 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 1 시간 후, 반응물을 농축시켜 중간체 4 (0.038 g, 100 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112017117418677-pat00147
중간체 5. 1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복실산
Figure 112017117418677-pat00148
합성은 2005년 12월 22일에 공개된 미국 특허 출원 번호 2005/0282805에 실시예 147, 부분 E로서 기재되어 있다.
중간체 6. 2-브로모-1-(2-(부트-3-에닐옥시)페닐)에타논
Figure 112017117418677-pat00149
중간체 6A. 1-(2-부트-3-에닐옥시-페닐)-에타논: 아세톤 (29.4 mL) 중 탄산칼륨 (15.2 g, 110 mmol)의 백색 현탁액에 5-브로모부트-1-엔 (3.73 mL, 36.7 mmol) 및 1-(2-히드록시페닐)에타논 (4.42 mL, 36.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 회백색 현탁액을 환류 온도로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 6A 1.12 g (15%)을 어두운 자주색 오일로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00150
중간체 6. EtOAc (10.47 mL) 중 중간체 6A (1.1153 g, 5.86 mmol) 및 브로민화구리 (II) (2.62 g, 11.73 mmol)의 현탁액을 환류 온도로 가온하였다. 1 시간 후, 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 녹색빛-갈색 잔류물을 수득하였다. 녹색빛-갈색 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 녹이고, 물 (2 x 100mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 6 0.773 g (44%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00151
중간체 7. 메틸 4-(2-브로모아세틸)-3-(부트-3-에닐옥시)페닐카르바메이트
Figure 112017117418677-pat00152
중간체 7A. 1-(4-아미노-2-(부트-3-에닐옥시)페닐)에타논: 아세톤 (30 mL) 중 1-(4-아미노-2-히드록시페닐)에타논 (3 g, 19.85 mmol), 4-브로모부트-1-엔 (6.04 mL, 59.5 mmol) 및 K2CO3 (16.46 g, 119 mmol)의 현탁액을 밀봉된 튜브에서 60℃에서 가열하였다. 18 시간 후, 추가의 2 당량의 4-브로모부트-1-엔을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이 과정을 1회 더 반복하고, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 7A 1.055 g (14.24 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00153
중간체 7B. 메틸 4-아세틸-3-(부트-3-에닐옥시)페닐카르바메이트: DCM (9.42 mL) 및 피리딘 (0.252 mL, 3.11 mmol) 중 중간체 7A (1.055 g)의 냉각된 (0℃), 투명한 황색 용액에 메틸 클로로포르메이트 (0.230 mL, 2.97 mmol)를 적가하였다. 생성된 황색 현탁액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc/포화 중탄산나트륨 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (1x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 DCM으로부터의 연화처리에 의해 정제하였다. 고체를 부흐너 깔때기 여과에 의해 수집하고, DCM (3 x 2 mL)으로 헹구고, 공기 건조시키고, 진공 하에 건조시켜 중간체 7B 0.91 g을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00154
중간체 7을 중간체 6에 기재된 절차에 따라 중간체 6A 대신에 중간체 7B를 사용하여 제조하였다. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112017117418677-pat00155
중간체 8. [3-브로모-4-(2-브로모-아세틸)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르
Figure 112017117418677-pat00156
중간체 8A. 1-(4-아미노-2-브로모페닐)에타논: (주의, 가능한 폭발 위험!) DMSO (105 mL) 및 수산화암모늄 (68.2 mL, 0.526 mol) 중 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)에타논 (22.8 g, 0.105 mol)의 투명한 무색 용액을 19개의 20-mL 마이크로웨이브 바이알로 나누었다. 바이알을 밀봉하고, 150℃에서 1.5 시간 동안 마이크로웨이브로 처리한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 모든 반응물을 합하고, DCM과 물 (400 mL) 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 8A 35 g을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112017117418677-pat00157
중간체 8을 중간체 7에 기재된 절차에 따라 중간체 7A 대신에 중간체 8A를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00158
중간체 8의 대안적 제조를 이하에 강조하였다:
대안적 중간체 8A. 1-(4-아미노-2-브로모페닐)에타논: 에탄올 (400 mL) 중 중간체 10C (19 g, 0.077 mol)의 용액에 염화주석 (II) (74 g, 0.39 mol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가한 후, 반응물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 10% 수성 수산화나트륨 (200 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시켜 오일을 수득하였다. 석유 에테르 (25 mL)를 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 석유 에테르를 가만히 따르고, 고체를 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르 중에 현탁시켰다. 고체를 수집하여 중간체 8A 14 g을 수득하였다.
대안적 중간체 8B. (4-아세틸-3-브로모-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르: 건조 디옥산 (140 mL) 중 대안적 중간체 8A (14g, 0.065 mol) 및 휘니그 염기 (12.7 g, 0.098 mol)의 냉각된 (10℃) 혼합물에 메틸 클로로포르메이트 (7.4 g, 0.078 m)를 적가하였다. 3 시간 후, 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2 x150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이소프로판올로부터의 연화처리에 의해 정제하여 대안적 중간체 8B 14 g을 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00159
대안적 중간체 8. 건조 디옥산 (900 mL) 중 대안적 중간체 8B (90 g, 0.33 mol)의 냉각된 (10℃) 용액에 디옥산 (430 mL) 중 브로민 (52.9 g, 0.33 mol)의 용액을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 2 시간 후, 빙냉수 (500 mL)를 첨가하고, 반응물을 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 110 g을 수득하였다. 에탄올 (1L) 중 조 생성물의 현탁액을 50℃로 가온하였다. 투명한 용액이 형성된 후, 물 (1.0 L)을 적가하고, 혼합물을 35℃로 서서히 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (200 mL)로 세척하고, 공기 건조시킨 다음, 진공 하에 50℃에서 30 분 동안 건조시켜 대안적 중간체 8 70 g을 수득하였다.
중간체 9. 메틸 4-(2-브로모아세틸)-3-니트로페닐카르바메이트
Figure 112017117418677-pat00160
중간체 9A. 메틸 4-아이오도-3-니트로페닐카르바메이트: DCM (320 mL) 및 피리딘 (2.85 mL, 35.2 mmol) 중 4-아이오도-3-니트로아닐린 (8.46 g, 32.0 mmol)의 냉각된 (0℃), 황색 현탁액에 메틸 클로로포르메이트 (2.61 mL, 33.6 mmol)를 적가하였다. 생성된 투명한 담황색 용액을 0℃에서 교반하였다. 1.5 시간 후, 반응물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 최소량의 DCM (약 100 mL) 중에 용해시킨 다음, 헥산 (600mL)을 첨가하여 황색 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 헥산으로 헹군 다음, 건조시켜 중간체 9A (10.3 g, 100 %)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00161
중간체 9B. 메틸 4-(1-에톡시비닐)-3-니트로페닐카르바메이트: 톨루엔 (37.3 mL) 중 중간체 9A (6 g, 18.63 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (7.55 mL, 22.36 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.654 g, 0.932 mmol)의 용액을 110℃에서 가열하였다. 2 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 0.45 마이크로미터 GMF를 통해 EtOAc로 헹구면서 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 9B (3.59 g, 72.4 % 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00162
중간체 9. THF (20 mL) 및 물 (7 mL) 중 중간체 9B (3.59 g, 13.48 mmol)의 약간 탁한 오렌지색 혼합물에 NBS (2.400 g, 13.48 mmol)를 첨가하였다. 생성된 투명한 황색 용액을 실온에서 20 분 동안 교반한 다음, 반응물을 EtOAc/염수 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 9 (4.28 g, 100 % 수율)를 황색 발포체로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112017117418677-pat00163
대안적으로, 수성 1N HCl을 사용하여 중간체 9B를 가수분해함으로써 메틸 케톤을 수득할 수 있고, 이어서 이를 중간체 6에 기재된 절차에 따라 브로민화구리 (II)를 사용하여 브로민화시킬 수 있다.
중간체 10. 2-브로모-1-(2-브로모-4-니트로페닐)에타논
Figure 112017117418677-pat00164
중간체 10A. 2-브로모-4-니트로-벤조산: 피리딘 (500 mL) 및 물 (1.0 L)의 따뜻한 (80℃) 용액에 4-니트로-2-브로모 톨루엔 (100 g, 0.46 mol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 투명한 용액이 될 때까지 교반하였다. 다음에, KMnO4 (600 g, 3.8 mol)를 1.5 시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 10% 수성 수산화나트륨 (200 mL)을 첨가하였다. 15 분 후, 반응물을 여과하여 고체를 제거하였다. 고체를 10% 수성 수산화나트륨 (5 x 100 mL)으로 헹구었다. 여과물을 MTBE (3 x 250 mL)로 추출하였다. 투명한 수성 층을 10℃로 냉각시킨 다음, 이것을 진한 HCl로 산성화시켰다. 수성 층을 MTBE (4 x 500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 10A 72 g을 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00165
중간체 10B. 2-(2-브로모-4-니트로-벤조일)-말론산 디에틸 에스테르: 톨루엔 (500 mL) 중 중간체 10A (50 g, 0.2 mol)의 용액에 트리에틸아민 (24.6 g, 0.24 mol)을 첨가하였다. 반응물을 15℃로 냉각시키고, 에틸 클로로포르메이트 (24 g, 0.22 mol)를 첨가하였다. 45 분 후, 혼합된 무수물 용액을 0℃로 냉각시켰다.
분리형 플라스크에서: 건조 에테르 (300 mL) 중 Mg 터닝 (5.4 g)의 현탁액에 에탄올 (3.0 mL), 사염화탄소 (2.0 mL), 및 디에틸 말로네이트 (34 mL, 0.22 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 교반하여, 마그네슘의 완전한 용해를 확실하게 하였다. 반응물이 투명한 용액이 된 후, 이것을 혼합된 무수물의 냉각된 용액에 첨가하였다. 2 시간 후, 반응물을 2N 황산 (200 mL)으로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (4 X 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 10B 80 g을 수득하였다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 10C. 1-(2-브로모-4-니트로-페닐)-에타논: 아세트산 (400 mL) 및 황산 (400 mL) 중 중간체 10B (80 g, 0.2 mol)의 혼합물을 105℃에서 교반하였다. 3 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 20% 수성 수산화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 10C 43.0 g을 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00166
중간체 10. 건조 디옥산 (430 mL) 중 중간체 10C (43 g, 0.17 mol)의 냉각된 (10℃) 용액에 디옥산 (430 mL) 중 브로민 (31 g)의 용액을 1.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 30 분 동안 교반한 다음, 빙냉수 (150 mL)를 첨가하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 10 30 g을 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00167
중간체 11. 메틸 4-(2-브로모아세틸)-3-(펜트-4-에닐옥시)페닐카르바메이트
Figure 112017117418677-pat00168
이 화합물을 중간체 7에 기재된 절차에 따라 4-브로모부트-1-엔 대신에 5-브로모펜트-1-엔을 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00169
중간체 12. 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5-니트로-페닐아민
Figure 112017117418677-pat00170
2-브로모-5-니트로아닐린 (10.0 g, 46.1 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론 (13.01 g, 57.6 mmol), 아세트산칼륨 (13.57 g, 138 mmol), 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.941 g, 1.152 mmol)이 들은 환류 응축기가 구비된 불꽃-건조된 플라스크에 DMSO (132 mL)를 첨가하였다. 생성된 암적색-갈색 현탁액을 아르곤으로 30 분 동안 탈기한 다음, 반응물을 80℃로 가온하였다. 4 시간 후, 반응을 중지시키고, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 격렬히 교반된 빙냉수 (300 mL)에 천천히 부어, 갈색 현탁액을 수득하였다. 10 분 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하여 고체를 수집하였다. 고체를 물 (3 x 125 mL)로 헹구고, 공기 건조시킨 다음, 진공 하에 건조시켜 갈색 고체를 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 12 4.36 g을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00171
중간체 13. 4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112017117418677-pat00172
중간체 13A. 4-브로모-3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르: DMF (10 mL) 중 메틸 4-브로모-3-히드록시벤조에이트 (2.0 g, 8.66 mmol) 및 2-(2-브로모에틸)이소인돌린-1,3-디온 (2.419 g, 9.52 mmol)의 용액에 NaH (0.866 g, 21.64 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 아르곤 하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 60℃로 가온하고, 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1M HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 13A (0.36 g, 10.3 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00173
중간체 13을 중간체 12에 기재된 절차에 따라 2-브로모-5-니트로아닐린 대신에 중간체 13A를 사용하고 90℃에서 아세토니트릴 중에서 반응을 수행하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00174
중간체 14. [3-[(벤질옥시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-4-(2-브로모-아세틸)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르
Figure 112017117418677-pat00175
중간체 14A. 벤질 5-아미노-2-브로모벤질(메틸)카르바메이트: MeOH (60 mL) 중 벤질 2-브로모-5-니트로벤질(메틸)카르바메이트 (3.0 g, 7.91 mmol)의 혼합물에 0℃에서 염화암모늄 (2.116 g, 39.6 mmol) 및 아연 (2.59 g, 39.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 아르곤 하에 3 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 용매를 제거하여 중간체 14A (2.72 g, 98 % 수율)를 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00176
중간체 14를 중간체 9에 기재된 절차에 따라 4-아이오도-3-니트로아닐린 대신에 중간체 14A를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00177
중간체 15. (E)-3-(3-클로로-2,6-디플루오로-페닐)-아크릴산
Figure 112017117418677-pat00178
중간체 15A. 3-클로로-2,6-디플루오로벤즈알데히드: CH2Cl2 (20 ml) 중 (3-클로로-2,6-디플루오로페닐)메탄올 (1.07 g, 5.99 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (3.05 g, 7.19 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 후, 반응물을 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 15A (0.94 g, 89 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00179
중간체 15B. (E)-tert-부틸 3-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)아크릴레이트: THF (30 ml) 중 중간체 15A (0.94 g, 5.32 mmol)의 용액에 tert-부틸 2-(디메톡시포스포릴)아세테이트 (1.194 g, 5.32 mmol) 및 KOtBu (0.896 g, 7.99 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 15B (0.866 g, 59.2 % 수율)를 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00180
중간체 15. DCM (7.0 ml) 중 중간체 15B (0.866 g, 3.15 mmol)의 용액에 TFA (3.0 mL, 38.9 mmol)를 첨가하였다. 1.5 시간 후, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 중간체 15 (0.689 g, 100 % 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00181
중간체 17. 2-브로모-1-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-에타논
Figure 112017117418677-pat00182
합성은 2005년 2월 17일에 공개된 PCT 국제 출원 번호 WO 2005/014566에 방법 A-1 (92쪽)로서 기재되어 있다.
중간체 18. (E)-3-(6-아세틸-3-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴산
Figure 112017117418677-pat00183
중간체 18A. 2-브로모-4-클로로-3-플루오로벤조산: THF 중 DIEA (4.9 mL, 48 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 n-BuLi (132 mL, 2.3 당량, 2.5 M 용액)를 적가하였다. 혼합물을 -30℃에서 30 분 동안 교반하였다. 다시 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF 중 4-클로로-3-플루오로벤조산 (25 g, 143 mmol)의 용액을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 밤새 교반하였다. 다음 날 THF 중 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라클로로에탄 (87 g, 267 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 추가로 2 시간 동안, 이어서 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 층을 분리하고, 수성 층을 Et2O로 세척하였다. 수성 층을 1.5N HCl을 사용하여 산성화시킨 다음, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 18A (30 g, 83.3%)를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00184
중간체 18B. 디에틸 2-((2-브로모-4-클로로-3-플루오로페닐) (히드록시)메틸렌)말로네이트: DCM (200 mL) 중 중간체 18A (14.6 g, 57 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (6.6 mL, 88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 산 클로라이드를 담갈색 고체로서 수득하였다.
THF 중 수소화나트륨 (3.66 g (60%), 91.5 mmol)의 냉각된 (0℃) 현탁액에 THF (5 mL) 중 디에틸 말로네이트 (0.612 g, 3.82 mmol)의 용액을 첨가하였다. 10 분 후, THF (160 mL) 중 산 클로라이드 (16.4 g, 60 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 반응물을 실온으로 가온하였다. 30 분 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 차가운 (0℃) 1.2 M HCl (150 mL)로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 18B (20 g, 87%)를 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00185
중간체 18C. 1-(2-브로모-4-클로로-3-플루오로페닐)에타논: 아세트산 (200 mL), H2O (150 mL) 및 H2SO4 (2.0 mL) 중 중간체 18B (18.6 g, 47 mmol)의 용액을 110℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc (400 mL)로 희석하고, 물 (5 x 20 mL), 포화 NaHCO3, 1N NaOH, 및 염수로 세척하였다. 용매를 제거하여 중간체 18C (10 g, 84%)를 저융점 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00186
중간체 18D. (E)-tert-부틸 3-(6-아세틸-3-클로로-2-플루오로페닐)아크릴레이트: DMF (500 mL) 중 중간체 18C (50 g, 198 mmol), tert-부틸 아크릴레이트 (50.9 g, 397 mmol) 및 TEA (55 mL, 397 mmol)의 혼합물에 Pd(OAc)2 (8.9 g, 39.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 18D (30 g, 50.8%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00187
중간체 18. DCM (330 mL) 및 TFA (330 mL) 중 중간체 18D (25 g, 84 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 1.5 시간 후, 용매를 농축시켜 중간체 18 (19.5 g, 97.0)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00188
중간체 19. (E)-3-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)페닐)아크릴산
Figure 112017117418677-pat00189
중간체 19A. 2-브로모-4-클로로-1-(디플루오로메틸)벤젠: DCM (15 mL) 중 2-브로모-4-클로로벤즈알데히드 (1 g, 4.56 mmol)의 용액에 0℃에서 DAST (0.903 mL, 6.83 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 19A (0.88g 80% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00190
중간체 19B. (E)-tert-부틸 3-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)페닐)아크릴레이트: DMF (10 mL) 중 중간체 19A (0.88 g, 3.64 mmol)의 용액에 tert-부틸 아크릴레이트 (1.401 g, 10.93 mmol), TEA (1.270 mL, 9.11 mmol) 및 아세트산팔라듐 (0.082 g, 0.364 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃로 가온하였다. 5 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 여과하여 고체를 제거하였다. 여과물을 EtOAc로 희석하고, 1M HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 19B (232 mg, 22 % 수율)를 황갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00191
중간체 19. DCM (2.0 mL) 중 중간체 19B (232 mg, 0.804 mmol)의 용액을 TFA (2.0 mL, 26.0 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 실온에서 교반하였다. 1 시간 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 건조시켜 중간체 19 (191mg, 100 % 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00192
중간체 20. (E)-3-(5-클로로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)아크릴산
Figure 112017117418677-pat00193
중간체 20A. 5-클로로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤즈알데히드: DMF (6 mL) 중 5-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (0.634 g, 4 mmol), 1H-1,2,4-트리아졸 (0.290 g, 4.20 mmol), 및 탄산세슘 (1.564 g, 4.80 mmol)의 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 20 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (5 mL) 중에 현탁시킨 다음, 이것을 여과하였다. 고체를 헥산으로 세척하고, 공기 건조시키고, 진공 하에 건조시켜 중간체 20A 0.22 g (26.5 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00194
중간체 20B. (E)-tert-부틸 3-(5-클로로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)아크릴레이트: THF (4 mL) 중 NaH (60%, 0.100 g, 2.495 mmol)의 현탁액에 tert-부틸 2-(디메톡시포스포릴)아세테이트 (0.530 mL, 2.67 mmol)를 적가하였다. 탁한 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 다음에 THF (14 mL) 중 중간체 20A (0.37 g, 1.78 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 오렌지색으로 변화하였다. 30 분 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭한 다음, 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 20B 0.178 g (26 %)을 황색 검으로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00195
중간체 20. DCM (1 ml) 중 중간체 20B (0.178 g, 0.582 mmol)의 용액에 TFA (1 ml, 12.98 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 이것을 농축 건조시켰다. MeOH (3 mL)를 첨가하여 백색 현탁액을 수득하였다. 고체를 소량의 메탄올로 헹구면서 여과에 의해 수집하였다. 고체를 공기 건조시키고, 진공 하에 건조시켜 중간체 20 0.076 g (52%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00196
중간체 21. (E)-3-(5-클로로-2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐)아크릴산
Figure 112017117418677-pat00197
중간체 21A. 4-(4-클로로-2-아이오도페닐)-4H-1,2,4-트리아졸: 피리딘 (12 ml) 중 4-클로로-2-아이오도아닐린 (0.760 g, 3 mmol) 및 N'-포르밀포르모히드라지드 (0.793 g, 9 mmol)의 현탁액에 클로로트리메틸실란 (5.71 ml, 45 mmol)에 이어서 TEA (2.84 ml, 20.4 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 가열하였다. 4 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 물 중에 현탁시키고, 고체를 물로 세척하면서 여과에 의해 수집하였다. 고체를 공기 건조시키고, 진공 하에 건조시켜 0.8 g을 회백색 고체로서 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 21A 0.59 g (64 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00198
중간체 21B. (E)-tert-부틸 3-(5-클로로-2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐)아크릴레이트: DMF (7.86 mL) 중 중간체 21A (0.48 g, 1.571 mmol), 트리부틸아민 (0.749 mL, 3.14 mmol), 및 tert-부틸 아크릴레이트 (1.151 mL, 7.86 mmol)의 탈기된 용액에 탄소 상 팔라듐 (10% w/w, 0.167 g, 0.157 mmol) 및 아세트산팔라듐 (II) (0.035 g, 0.157 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 추가의 tert-부틸 아크릴레이트 (1.151 mL, 7.86 mmol) 및 아세트산팔라듐 (II) (0.035 g, 0.157 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 추가로 48 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 0.45 μm GMF를 통해 여과하고, EtOAc로 헹구었다. 여과물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 이어서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 21B 0.122 g (25%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00199
중간체 21. DCM (0.5 mL) 중 중간체 21B (0.122 g, 0.399 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 이것을 농축시켜 중간체 21 0.100 g (100 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00200
중간체 22. 4-(N-(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도일)벤조산, 2 NaOH 염
Figure 112017117418677-pat00201
중간체 22A. 메틸 4-(N-히드록시카르밤이미도일)벤조에이트: MeOH (15 mL) 중 메틸 4-시아노벤조에이트 (1.003 g, 6.22 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.162 g, 31.1 mmol) 및 TEA (4.34 mL, 31.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 다음, 반응물을 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 물 및 DCM을 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 물로 헹군 다음, 공기 건조시켜 중간체 22A 1.14 g (94%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00202
물질을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 22B. 메틸 4-카르밤이미도일벤조에이트, 1 아세트산 염: 아세트산 (5 mL) 중 중간체 22A (1.14 g, 5.87 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (2 mL, 21.20 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 백색 겔로 변화하였다. 10 분 후, MeOH (50 mL)를 첨가하고, 이어서 탄소 상 팔라듐 (10% w/w, 0.625 g, 0.587 mmol)을 첨가하였다. 수소 기체를 반응 혼합물을 통해 몇 분 동안 버블링한 다음, 반응물을 H2-풍선 하에 교반하였다. 24 시간 후, 반응물을 0.45μm GMF를 통해 MeOH로 헹구면서 여과하였다. 여과물을 농축시켜 중간체 22B 1.32 g (94%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00203
중간체 22C. 메틸 4-(N-(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도일)벤조에이트: DCM (102 mL) 중 중간체 22B (1.82 g, 7.64 mmol)의 백색 현탁액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.452 g, 11.24 mmol) 및 TEA (4.27 mL, 30.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 시간이 지남에 따라, 반응물은 투명한 용액이 되었다. 72 시간 후, 추가의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.4 당량, 0.879 g)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 추가로 24 시간 후, 반응물을 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 22C 0.84 g (30 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00204
중간체 22. MeOH (15.09 mL) 중 중간체 22C (0.84 g, 3.02 mmol)의 용액에 1N NaOH (6.04 mL, 6.04 mmol)를 첨가하여 탁한 백색 혼합물을 수득하였다. 추가의 MeOH (15.09 mL)를 첨가하고, 생성된 투명한 용액을 실온에서 교반하였다. 24 시간 후, 반응물을 농축시켜 중간체 22 0.895 g (86 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00205
물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 23. (E)-3-(5-클로로-2-1,2,3-트리아졸-1-일-페닐)-아크릴산
Figure 112017117418677-pat00206
중간체 23A. 5-클로로-2-1,2,3-트리아졸-1-일-벤즈알데히드 및 중간체 23B. 5-클로로-2-1,2,3-트리아졸-2-일-벤즈알데히드: DMF (12.6 mL) 중 5-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (1 g, 6.31 mmol)의 용액에 1H-1,2,3-트리아졸 (0.365 ml, 6.31 mmol) 및 Cs2CO3 (4.11 g, 12.61 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 반응물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 1N HCl을 사용하여 pH<3으로 산성화시킨 다음, 반응물을 여과하였다. 여과물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. DCM/헥산으로 연화처리하여 0.35 g을 중간체 23A 및 중간체 23B의 혼합물로서 황색 고체로서 수득하였다. 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 23C. (E)-3-(5-클로로-2-1,2,3-트리아졸-1-일-페닐)-아크릴산 tert-부틸 에스테르 및 중간체 23D. (E)-3-(5-클로로-2-1,2,3-트리아졸-2-일-페닐)-아크릴산 tert-부틸 에스테르: 표제 화합물을 중간체 20B에 기재된 절차에 따라 중간체 20A 대신에 중간체 23A 및 중간체 23B의 혼합물을 사용하여 제조하였다. 트리아졸 위치이성질체를 정상 크로마토그래피로 분리하여 중간체 23C 0.147 g (28.5 %)을 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00207
중간체 23. 표제 화합물을 중간체 20에 기재된 절차에 따라 중간체 20B 대신에 중간체 23C를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00208
중간체 24. (E)-3-(5-클로로-2-디플루오로메톡시-페닐)-아크릴산
Figure 112017117418677-pat00209
중간체 24A. (E)-3-(5-클로로-2-디플루오로메톡시-페닐)-아크릴산 tert-부틸 에스테르: THF (10 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (0.407 g, 3.63 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 tert-부틸 2-(디메톡시포스포릴)아세테이트 (0.528 mL, 2.66 mmol) 및 5-클로로-2-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드 (0.50g, 2.420 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 4 시간 후, 반응물을 포화 염화암모늄의 첨가로 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 염화암모늄, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 24A 550 mg (74%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00210
중간체 24. DCM (4.0 mL) 중 중간체 24A (458 mg, 1.503 mmol)의 용액에 TFA (2.0 mL, 26.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 아르곤 하에 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 중간체 24를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00211
중간체 25. 3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-프로피온산
Figure 112017117418677-pat00212
합성은 2007년 6월 21일에 공개된 PCT 국제 출원 번호 WO 2007/070826에 실시예 63A로서 기재되어 있다.
중간체 26: 3-(3-클로로페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-카르복실산
Figure 112017117418677-pat00213
중간체 26을 미국 특허 번호 4,889,551 A1 (1989)에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
중간체 27: 3-(3-클로로페닐)이속사졸-5-카르복실산
Figure 112017117418677-pat00214
중간체 27을 문헌 [Gruenanger, F., Gazz. Chim. Ital., 89:598-609 (1959)]에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
중간체 28: 1-(3-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
Figure 112017117418677-pat00215
중간체 28을 문헌 [Sader Al, B.H. et al., Tetrahedron Letters, 4661-4664 (1985)]에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
중간체 29. 4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-2,6-디플루오로-벤조산
Figure 112017117418677-pat00216
중간체 29A. 4-시아노-2,6-디플루오로-벤조산: THF (28.8 mL) 중 3,5-디플루오로벤조니트릴 (1 g, 7.19 mmol)의 냉각된 (-78℃) 투명한 무색 용액에 헥산 중 1.6M n-부틸리튬 (4.49 ml, 7.19 mmol)을 적가하여 적색-오렌지색 용액을 수득하였다. 45 분 후, 이산화탄소 (드리에라이트(drierite) 타워를 통과한 드라이 아이스의 승화)를 반응물을 통해 버블링하여 결국 농후한 회백색 현탁액을 수득하였다. 25 분 후, 반응물을 1M HCl (수성)으로 켄칭하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 EtOAc와 1M NaOH (수성) 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 1N NaOH (수성) (2x)로 추출하였다. 수성 층을 합한 다음, EtOAc (2x)로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 pH 약 2로 산성화시켜 탁한 백색 현탁액을 수득하였다. 이어서, 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 29A 922.5mg (65.3 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00217
중간체 29B. 4-아미노메틸-2,6-디플루오로-벤조산: EtOH (50.4 mL) 중 중간체 29A (922.5mg, 5.04 mmol) 및 Pd/C (268 mg, 0.126 mmol)의 흑색 현탁액을 수소 (풍선)로 몇 분 동안 탈기하였다. 반응물을 수소 분위기 하에 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트®를 통해 1M HCl (수성) 및 MeOH로 용리시키면서 여과하였다. 여과물을 연황색 고체로 농축시켰다. 고체를 (1:1) 1N HCl 및 EtOAc 중에 용해시키고, 층을 분리하였다. 수성 층을 pH 7로 중화시키고, 15% 이소프로판올/클로로포름으로 추출하였다. 수성 층은 여전히 일부 생성물을 함유하였고, 따라서 두 유기 및 수성 층을 농축시키고, 합하여 중간체 29B를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00218
물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 29. DCM (14.1 mL) 중 중간체 29B (943mg, 4.22 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (2.351 mL, 16.87 mmol)을 첨가하고, 이어서 BOC2O (1.077 mL, 4.64 mmol)를 첨가하였다. DMF (5mL)를 첨가하여 혼합을 용이하게 하였다. 1.5 시간 동안 교반한 후, 약간 자주색 현탁액을 물 및 DCM으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 1N HCl (수성)을 사용하여 pH약 7로 중화시킨 다음, EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 점성의 분홍색 오일을 수득하였다. 정상 크로마토그래피 (0→10% DCM:MeOH)에 의해 정제하여 중간체 29 803.2 mg (55.0 %)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00219
중간체 30. 4,6-디플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
Figure 112017117418677-pat00220
중간체 30A. 3,5-디플루오로-N-메틸-2-니트로아닐린: MeOH (10 mL) 중 1,3,5-트리플루오로-2-니트로벤젠 (1.0 g, 5.65 mmol) 및 메탄아민 (8.47 mL, 16.94 mmol)의 용액을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112017117418677-pat00221
중간체 30B. 4,6-디플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸: 포름산 (5 mL) 중 중간체 30A (1.063 g, 5.65 mmol)의 용액을 80℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 농축시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 1N 수성 NaOH로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 유성 혼합물을 수득하였다. 이것을 정상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 30B (0.39 g, 41.1%)를 수득하였다.
중간체 30. (참조: WO 2009/083526) THF (10 mL) 중 중간체 30B (227 mg, 1.35 mmol)의 용액에 BuLi (0.74 mL, 1.485 mmol)를 적가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 용액에 브로모트리메틸실란 (0.175 mL, 1.350 mmol)을 적가하고, 용액을 15 분 동안 교반하였다. 용액에 sec-부틸리튬 (1.298 mL, 1.688 mmol)을 적가하고, 용액을 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 드라이 아이스의 THF 용액 (2 조각)에 부었다. 용액을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 1N HCl을 첨가하여 켄칭하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 이것을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 30 (121 mg, 41.0 %)을 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00222
중간체 31. 4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산
Figure 112017117418677-pat00223
중간체 31A. (E)-1-메틸-2-(2,4,6-트리플루오로벤질리덴)히드라진: THF (20 mL) 중 모노메틸 히드라진 (2.158 g, 46.8 mmol) 및 2,4,6-트리플루오로벤즈알데히드 (2.5g, 15.6 mmol)의 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 유성 잔류물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112017117418677-pat00224
중간체 31B. 4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸: DMF (5 mL) 및 피리딘 (5.00 mL) 중 중간체 31A (8.84 g, 47 mmol)의 용액을 90℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 유성 혼합물을 수득하였으며, 이를 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 31B (2.3 g, 29.1 %)를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00225
중간체 31. THF (15 mL) 중 중간체 31B (250 mg, 1.48 mmol)의 용액에 LDA (0.89 μL, 1.78 mmol)를 여러 번에 나누어 첨가하고, 생성된 암색 용액을 -78℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 용액에 몇 조각의 드라이 아이스를 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이것을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 1N HCl로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이어서 이를 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 31 (0.26g, 82%)을 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00226
중간체 32: 4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산
Figure 112017117418677-pat00227
중간체 32A. 4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인돌: 합성은 WO 2009/050235에 기재되어 있다.
중간체 32. 불꽃-건조된 25 ml RBF에서, 건조 THF 10 ml 중 디이소프로필아민 (0.352 ml, 2.51 mmol)을 Ar 하에 0℃로 냉각시키고, 부틸리튬 (헥산 중 1.6M) (1.571 ml, 2.51 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, -78℃로 냉각시켰다. 건조 THF 2 ml 중 중간체 32A (382 mg, 2.285 mmol)를 적가하고, -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 드라이 아이스를 반응물에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하고, EtOAc로 다시 세척하였다. 수성 층을 1N HCl을 사용하여 산성화시키자, 즉시 백색 침전물이 형성되었다. 이것을 EtOAc로 2회 추출하였다. EtOAc 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 고체를 여과하고, 농축시켜 중간체 32를 연황색 고체 (177 mg, 38%)로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00228
중간체 33: 4-아미노-2,6-디플루오로-벤조산
Figure 112017117418677-pat00229
중간체 33A. 4-브로모-2,6-디플루오로벤조산 메틸 에스테르: 메탄올 30 mL 중 4-브로모-2,6-디플루오로벤조산 (1.00 g, 4.22 mmol)의 용액에 TMS-Cl (1.1 ml, 8.61 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 60℃에서 밤새 가열하였다. 추가의 TMS-Cl 1 mL를 첨가하고, 가열을 60℃에서 추가로 4 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 NaOH로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 묽은 수성 NaOH로 세척하여 미반응 출발 물질을 제거한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 중간체 33A를 연분홍색 고체 (0.86g, 81%)로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00230
중간체 33B. 4-(벤즈히드릴리덴-아미노)-2,6-디플루오로-벤조산 메틸 에스테르: 중간체 33A (0.600 g, 2.390 mmol) 및 탄산세슘 (1.324 g, 4.06 mmol)을 50 mL 3구 rbf에 칭량하고, N2로 플러싱하였다. 아세트산팔라듐 (II) (10.73 mg, 0.048 mmol) 및 rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.045 g, 0.072 mmol)을 첨가하고, 이어서 7.5 mL 톨루엔을 첨가하였다. 이어서, 벤조페논 이민 (0.521 ml, 3.11 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 반응물을 100℃에서 교반하면서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 Et2O 약 50 mL로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 33B를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112017117418677-pat00231
중간체 33. 중간체 33B (0.840 g, 2.39 mmol)를 MeOH (16 mL) 중에 용해시키고, 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.332 g, 4.78 mmol) 및 아세트산나트륨 (0.490 g, 5.98 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 1 시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 EtOH (약 12 mL) 중에 용해시키고, 1M NaOH (6 mL, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl로 중화시킨 다음, 증발시켜 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 MeOH 중에 재용해시키고, 여과하고, 증발 (2X)시켜 대부분의 무기 염을 제거하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 중간체 33 (0.36g, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다.
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Figure 112017117418677-pat00232
중간체 34. 4,6-디플루오로-1-(2-플루오로-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산
Figure 112017117418677-pat00233
중간체 34를 중간체 30에 기재된 절차에 따라 메틸아민 대신에 2-플루오로에탄아민, HCl을 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00234
중간체 35. 7-클로로-4,6-디플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
Figure 112017117418677-pat00235
중간체 35A. 2-클로로-3,5-디플루오로-N-메틸-6-니트로아닐린: 아세토니트릴 (25 mL) 중 중간체 30A (1.1 g, 5.85 mmol) 및 NCS (0.781 g, 5.85 mmol)의 용액을 70℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 EtOAc 중에 재용해시키고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 농축시켜 유성 잔류물을 수득하였으며, 이를 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 35A (0.78g, 60%)를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00236
중간체 35. 중간체 35를 중간체 30에 기재된 절차에 따라 중간체 30A 대신에 중간체 35A를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00237
중간체 36. 4,6-디플루오로-1-플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산
Figure 112017117418677-pat00238
중간체 36A. 4,6-디플루오로-1-(플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸: (참조: 문헌 [Tetrahedron, 63:10569-10575 (2007)]). DMF (5 mL) 중 4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸 (100 mg, 0.649 mmol)의 용액에 NaH (57.1 mg, 1.43 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, FCH2Cl을 10 분 동안 버블링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 바이알에서 밀봉하고, 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 ml)로 희석하고, 1N HCl (20 mL)에 이어서 수성 NH4Cl로 세척하였다. 유기 용액을 농축시키고, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 36A (52 mg, 43 %)를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00239
중간체 36. 중간체 36을 중간체 30에 기재된 절차에 따라 중간체 30B 대신에 중간체 36A를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00240
중간체 37. 2-메틸-프로판-2-술핀산 {(S)-1-[4-브로모-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-부트-3-에닐}-아미드
Figure 112017117418677-pat00241
중간체 37A. 2,4,5-트리브로모-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸: THF (50 mL) 중 수소화나트륨 (0.9 g, 0.03 mol)의 냉각된 (0℃) 현탁액에 THF (50 mL) 중 2,4,5-트리브로모 이미다졸 (5 g, 0.016 mol)의 용액을 적가하였다. 1 시간 후, THF (30 mL) 중 트리메틸실릴에톡시메틸 클로라이드 (SEMCl) (3 mL, 0.017 mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭한 다음, 반응물을 에틸 아세테이트 [3 x 100 mL]로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 10 % 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 37A 7.2 g을 연황색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치시 응고하였다. 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112017117418677-pat00242
중간체 37B. 4,5-디브로모-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드: THF (160 mL) 중 중간체 37A (16 g, 0.03 mol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 n-BuLi의 용액 (13.5 mL, 헥산 중 3M; 0.04 mol)을 적가하였다. 1 시간 후, DMF (14 mL, 0.2 mol)를 적가하였다. 1 시간 후, 반응물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭한 다음, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 [2 x 100 mL]로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 10 % 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척한 다음, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피 (구배 용리 석유 에테르: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 37B 11.5 g (40%)을 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00243
중간체 37C. (S,E)-N-((4,5-디브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드: 메틸렌 클로라이드 (350 mL) 중 중간체 37B (35 g, 0.09 mol)의 용액에 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (22 g, 0.18 mol) 및 무수 황산구리 (72 gc 0.45 mol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 교반하였다. 20 시간 후, 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 정상 크로마토그래피 (구배 용리 석유 에테르:에틸 아세테이트)로 정제하여, 연황색 오일로서의 중간체 37C 42 g (94%)을 수득하였고, 이는 정치시 응고하였다.
Figure 112017117418677-pat00244
중간체 37D. 2-메틸-프로판-2-술핀산 {(S)-1-[4,5-디브로모-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-부트-3-에닐}-아미드: THF (170 mL) 중 중간체 37C (17 g, 0.03 mol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 알릴마그네슘 브로마이드 (디에틸에테르 중 1M, 52.3 mL, 0.05 mol)를 적가하였다. 1 시간 후, 반응물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭한 다음, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 중탄산나트륨 용액, 염수, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피 (구배 용리; 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 37D 25 g (67%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00245
중간체 37. THF (33.1 mL) 중 중간체 37D (5.25 g, 9.92 mmol)의 용액을 아르곤으로 15 분 동안 탈기하였다. 용액을 -3℃ (얼음/염수)로 냉각시키고, THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드, 염화리튬 착체 (8.00 mL, 10.4 mmol)를, 첨가하는 동안 0℃ 미만의 온도를 유지하면서 20 분에 걸쳐 적가하였다. 30 분 후, 제2 동등량의 THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드, 염화리튬 착체 (8.00 mL, 10.4 mmol)를, 첨가하는 동안 0℃ 미만의 온도를 유지하면서 20 분에 걸쳐 적가하였다. 30 분 후, 반응물을 포화 염화암모늄 (30 mL)으로 켄칭하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 EtOAc와 포화 염화암모늄 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (1x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 투명한 황색 점성 오일 4.67 g을 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 37 3.98 g (89%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00246
대안적으로, 중간체 37은 다음의 순서에 의해 제조할 수 있다:
중간체 37E. 2,4-디브로모-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸: THF (44.3 mL) 중 NaH (1.062 g, 26.6 mmol)의 냉각된 (0℃) 현탁액에 THF (20 mL) 중 2,4-디브로모-1H-이미다졸 (5.00 g, 22.14 mmol)의 투명한 연황색 용액을 20 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 자주색-회색 현탁액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 다음에, SEMCl (4.71 mL, 26.6 mmol)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 유지한 다음, 이것을 포화 염화암모늄을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 투명한 액체 9.06 g을 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 37E 5.97 g (76%)을 투명한 무색 액체로서 수득하였다. HPLC에 의한 위치이성질체의 비율은 14.7:1이었다.
Figure 112017117418677-pat00247
중간체 37F. 4-브로모-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드: THF (9.36 mL) 중 중간체 37E (1.0 g, 2.81 mmol)의 냉각된 (-78℃) 투명한 무색 용액에 n-BuLi (1.930 mL, 3.09 mmol)를 10 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 투명한 금색 황색 용액을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, DMF (1.087 mL, 14.04 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 중간체 37F 0.130 g (16%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00248
(알데히드에 메탄올을 첨가한 헤미아세탈과 일치함)
중간체 37. 중간체 37을 중간체 37C에 기재된 절차 (중간체 37B 대신에 중간체 37F 사용); 이어서 중간체 37D에 기재된 절차에 따라 제조하여 부분입체이성질체의 9:1 혼합물을 수득하였다.
중간체 38. 4,6-디플루오로-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-카르복실산
Figure 112017117418677-pat00249
중간체 38A. 4,6-디플루오로-1,3-디메틸-1H-인다졸: K2CO3 (1.191 g, 8.61 mmol) 및 산화구리 (II) (0.023 g, 0.287 mmol)를 마이크로웨이브 튜브에 칭량하였다. 여러 번 진공을 걸고 Ar을 충전하였다. 메틸히드라진 (0.363 ml, 6.89 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 1-(2,4,6-트리플루오로페닐)에타논 (0.767 ml, 5.74 mmol)을 적가하였다. 튜브를 오일조에 두고, 100℃에서 4 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 밤새 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 38A 877 mg (84%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00250
중간체 38. 불꽃-건조된 25 ml RBF에서, THF (14.68 ml) 중 디이소프로필아민 (0.494 ml, 3.52 mmol)을 Ar 하에 0℃로 냉각시켰다. 부틸리튬 (헥산 중 1.6M) (1.571 ml, 2.51 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, -78℃로 냉각시켰다. 4 ml 건조 THF 중 4,6-디플루오로-1,3-디메틸-1H-인다졸 (535 mg, 2.94 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 드라이 아이스를 반응물에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하였다. 수성 층을 1N HCl로 산성화시켰다. 이것을 여과하고, 백색 고체를 진공 오븐 중에서 건조시켜 중간체 38 160 mg (24%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00251
중간체 39. 4-아미노-3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112017117418677-pat00252
메틸 4-아미노-3-브로모벤조에이트 (2.5 g, 10.87 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론 (3.07 g, 13.58 mmol), 아세트산칼륨 (3.20 g, 32.6 mmol), 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.222 g, 0.272 mmol)을 함유하는, 환류 응축기가 구비된 불꽃-건조된 플라스크에 탈기된 DMSO (31.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 암적색-갈색 현탁액을 85℃로 가온하였다. 2.5 시간 후, 생성된 암흑색 반응물을 실온으로 냉각시키고, 냉수 (100 mL)에 부어 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 고체 3.1 g을 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 39 1.64 g (55%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00253
중간체 40. (E)-3-(3-클로로-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산
Figure 112017117418677-pat00254
중간체 40을 중간체 24에 기재된 절차에 따라 5-클로로-2-(디플루오로메톡시) 벤즈알데히드 대신에 3-클로로-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00255
실시예 1.
(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-N-(E)-(S)-8-옥사-16,18-디아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,11,15(18)-헥사엔-14-일-아크릴아미드, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00256
1A. (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-펜트-4-엔산 2-(2-부트-3-에닐옥시-페닐)-2-옥소-에틸 에스테르: DMF (12.00 mL) 중 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)펜트-4-엔산 (515 mg, 2.394 mmol) 및 탄산수소칼륨 (0.288 g, 2.87 mmol)의 현탁액을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 중간체 6 (0.773g, 2.87 mmol)을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온으로 가온되도록 하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 0℃로 냉각시킨 다음, 냉수에 부어 백색 현탁액을 수득하였다. 이어서, 백색 현탁액을 EtOAc (3 x 75mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1A 1.072 g을 황색 오일로서 수득하였다. 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112017117418677-pat00257
1B. {(S)-1-[4-(2-부트-3-에닐옥시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-부트-3-에닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 화합물 1A (1.07 g, 2.66 mmol)를 크실렌 (26.6 mL) 중에 용해시키고, 2개의 20-mL 마이크로웨이브 바이알 사이에 균등하게 나누었다. 다음에 아세트산암모늄 (2.047 g, 26.6 mmol)을 각각의 바이알에 첨가하였다. 바이알을 140℃에서 30 분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 생성된 밝은 오렌지색 용액을 합하고, EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 복숭아색 잔류물을 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 1B 0.626g (62%)을 점착성, 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00258
1C. {(S)-1-[4-(2-부트-3-에닐옥시-페닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-부트-3-에닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르: DMF (2.06mL) 중 NaH (58.7mg, 1.468mmol)의 냉각된 (0℃) 현탁액에 DMF (1.3mL) 중 1B (536.2mg, 1.40mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 실온으로 가온되도록 하였다. 1 시간 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, SEMCl (0.27 mL, 1.52mmol)을 적가하였다. 생성된 복숭아색 용액을 실온으로 가온되도록 하였다. 1 시간 45 분 후, 탁한 황색 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (20mL)로 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc (3 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 6 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 1C 462.5mg (64%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00259
1D. [(E)-(S)-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8-옥사-16,18-디아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,11,15(18)-헥사엔-14-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 1 TFA 염; 및 1E. [(Z)-(S)-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8-옥사-16,18-디아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,11,15(18)-헥사엔-14-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 1 TFA 염: (플라스크 1): 불꽃-건조된 RBF에 그럽스 (II) (681mg, 0.802mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 아르곤으로 몇 분 동안 탈기한 다음 탈기된 DCM (10mL)을 첨가하여 투명한 암홍색 용액을 수득하였다. (플라스크 2): 분리형 불꽃-건조된 RBF에 1C (412mg, 0.802mmol), pTsOH 1수화물 (168mg, 0.882mmol) 및 DCM (779 mL)을 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 장착하고, 용액을 아르곤으로 30 분 동안 탈기하였다. 다음에, 반응물을 40℃로 가온하였다. 1 시간 후, 그럽스 (II)의 용액을 적가하였다. 1 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 연갈색 오일을 수득하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 1D (E-알켄) 78.6mg (20%)을 연갈색 오일로서, 그리고 1E (Z-알켄) 33.2 mg (9%)을 연갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00260
1F. (E)-(S)-(8-Pxa-16,18-디아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,11,15(18)-헥사엔-14-일)아민, 2 TFA: 5M HCl (2.50 mL, 82 mmol) 및 EtOH (2.44mL) 중 1D (59.2 mg, 0.122 mmol)의 황색 용액을 50℃로 가열하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 농축시켜 EtOH를 제거하고, 나머지 수성 층을 포화 K2CO3을 사용하여 pH > 10으로 조정하였다. 반응물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 1F 0.0246 g (42%)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00261
1G. 실시예 1: DMF (0.321 mL) 중 중간체 1 (33.5 mg, 0.096 mmol) 및 1F (24.6mg, 0.096mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.084mL, 0.482mmol)를 첨가하였다. 45 분 후, 물을 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 농축시키고 동결건조시킨 후에 실시예 1 0.0195 g (33%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00262
실시예 2.
(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-N-(S)-16,18-디아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-14-일-아크릴아미드, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00263
2A. (S)-2-(2-브로모페닐)-2-옥소에틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)펜트-4-에노에이트: DMF (38.7 mL) 중 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)펜트-4-엔산 (3.33 g, 15.47 mmol)의 투명한 무색 용액에 탄산수소칼륨 (1.859 g, 18.57 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20 분 동안 교반한 다음, 이것을 0℃로 냉각시켰다. 다음에 DMF (38.7 mL) 중 2-브로모-1-(2-브로모페닐)에타논 (4.3 g, 15.47 mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 3 시간 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수에 부은 다음, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (1x), 염수 (1x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2A (6.37 g)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이는 동결기에 저장 시 응고하였다.
Figure 112017117418677-pat00264
물질을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
2B. (S)-tert-부틸 1-(5-(2-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)부트-3-에닐카르바메이트: 크실렌 (155 mL) 중 2A (6.37 g, 15.45 mmol)의 투명한 황색 용액에 아세트산암모늄 (11.91 g, 155 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 딘-스타크 트랩을 이용하여 환류 하에 가열함으로써, 공비적으로 물을 제거하였다. 4 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (500 mL)로 희석한 다음, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 2B (2.768 g, 45.7 %)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00265
2C. (S)-tert-부틸 1-(4-(2-브로모페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)부트-3-에닐카르바메이트: THF (10.0 mL) 중 NaH (광유 중 60% 분산액, 0.299 g, 7.48 mmol)의 냉각된 (0℃) 현탁액에 THF (15.0 mL) 중 2B (2.668 g, 6.80 mmol)의 용액을 적가하였다. 기체 발생이 관찰되었다. 2B가 들은 플라스크를 THF (2.2 mL)로 헹군 다음, 이 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 투명한 오렌지색 용액을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음, SEM-Cl (1.206 mL, 6.80 mmol)을 적가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 0℃에서 유지하였다. 3 시간 후, 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, EtOAc (200 mL) 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (1x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 투명한 오렌지색 오일을 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 2C (2.76 g, 78 %)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00266
2D. (S)-tert-부틸 1-(4-(2-(펜트-4-에닐)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)부트-3-에닐카르바메이트: 불꽃-건조된, 후벽 바이알에 2C (1.085 g, 2.076 mmol), 펜트-4-에닐보론산 (0.757 g, 6.64 mmol), 산화은 (1.203 g, 5.19 mmol), 탄산칼륨 (1.722 g, 12.46 mmol), 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.170 g, 0.208 mmol)을 넣었다. 바이알을 아르곤으로 몇 분 동안 퍼징한 다음 탈기된 THF (8.3 mL)를 첨가하였다. 바이알을 테플론-코팅된 스크류 마개로 밀봉하고, 흑색 현탁액을 80℃로 가온하였다. 16 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오렌지색-갈색 잔류물을 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2D 및 출발 물질의 혼합물인 투명한 무색 오일을 수득하였다. 물질을 역상 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 포화 중탄산나트륨으로 중화시킨 다음, 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 나머지 잔류물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2D (0.21 g, 20%)를 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00267
2E. [(E)-(S)-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-16,18-디아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,11,15(18)-헥사엔-14-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 2F. [(Z)-(S)-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-16,18-디아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,11,15(18)-헥사엔-14-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: (플라스크 1): 불꽃-건조된 플라스크에 그럽스 (II) (0.139 g, 0.164 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 아르곤으로 몇 분 동안 탈기한 다음 탈기된 DCM (2 mL)을 첨가하여 투명한 암홍색 용액을 수득하였다. (플라스크 2): 분리형 불꽃-건조된 RBF에 2D (0.21 g, 0.410 mmol), p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.086 g, 0.451 mmol) 및 DCM (420 mL)을 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 장착하고, 용액을 아르곤으로 30 분 동안 탈기하였다. 반응물을 40℃로 가열하였다. 1 시간 후, 그럽스 (II)의 용액을 적가하였다. 1 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 발포체를 수득하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2D에 기재된 바와 같은 중화 및 추출 후처리 후에, 황색 고체로서의 2E (0.09 g, 45.3 %, E-알켄) 및 황색 고체로서의 2F (0.035 g, 17.6 %, Z-알켄)를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00268
2G. [(S)-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-16,18-디아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-14-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: MeOH (3 mL) 중 2E 및 2F (E/Z 이성질체의 혼합물) (0.049 g, 0.101 mmol)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (10.78 mg, 10.13 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2-풍선 하에 교반하였다. 2 시간 후, 반응물을 0.45 μm 유리 마이크로섬유 필터 (GMF)을 통해 여과하고, Pd/C를 MeOH로 헹구었다. 여과물을 농축시켜 2G (0.046 g, 93 %)를 투명한 무색 잔류물로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00269
물질을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
2H. 실시예 2를 단계 1F (1D 대신에 2G 사용); 이어서 단계 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00270
실시예 3.
2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00271
3A. (E)-(S)-(16,18-디아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,11,15(18)-헥사엔-14-일)아민, 2 TFA 염: 이 화합물을 1F에 기재된 절차에 따라 1D 대신에 2E를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00272
3B. {4-[(E)-(S)-(16,18-디아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,11,15(18)-헥사엔-14-일)카르바모일]-시클로헥실메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르: DMF (0.5 mL) 중 3A (0.014 g, 0.029 mmol)의 용액에 (1r,4r)-4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)시클로헥산카르복실산 (8.23 mg, 0.032 mmol), EDC (0.011 g, 0.058 mmol), HOBt (8.91 mg, 0.058 mmol) 및 휘니그 염기 (0.015 g, 0.116 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하여, 현탁액을 수득하였다. 고체를 여과에 의해 수집한 다음, 고체를 물로 헹구고, 공기 건조시킨 다음, 진공 오븐 (50℃) 중에서 2 시간 동안 건조시켜 3B (0.010 g, 69.8 %)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00273
물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
3C. 실시예 3: DCM (0.3 mL) 중 3B (0.01 g, 0.020 mmol)의 용액에 TFA (0.3 mL, 3.89 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 3 (0.0095 g, 73.7 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00274
실시예 4.
{(E)-(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-16,18-디아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,11,15(18)-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00275
실시예 4를 단계 2A (2-브로모-1-(2-브로모페닐)에타논 대신에 중간체 8 사용); 이어서 단계 2B-2E; 1F; 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00276
실시예 5.
(E)-N-((S)-17-클로로-16,18-디아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-14-일)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴아미드, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00277
5A. [(S)-17-클로로-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-16,18-디아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-14-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 아세토니트릴 (0.5 mL)/CHCl3 (0.5 mL) 중 2G (0.068 g, 0.140 mmol)의 용액에 NCS (0.022 g, 0.168 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 테플론-코팅된 스크류 마개로 밀봉하고, 반응물을 65℃로 가온하였다. 3 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 단계 2D에 기재된 바와 같이 순수한 분획의 중화 및 후처리를 행한 후, 5A 0.020 g (27.5 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00278
5B. 실시예 5를 단계 1F (1D 대신에 5A 사용); 이어서 단계 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00279
실시예 6.
{(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-16,18-디아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00280
실시예 6을 단계 2A (2-브로모-1-(2-브로모페닐)에타논 대신에 중간체 8 사용); 이어서 단계 2B-2G; 1F (에탄올 대신에 메탄올을 사용하고 반응을 75℃에서 수행함); 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00281
실시예 7.
{(S)-17-클로로-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-16,18-디아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00282
아세토니트릴 (0.3 mL)/클로로포름 (0.300 mL) 중 실시예 6 (0.012 g, 0.018 mmol)의 용액에 NCS (2.85 mg, 0.021 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 테플론-코팅된 스크류 마개로 밀봉하고, 반응물을 65℃로 가온하였다. 4 시간 후, 추가의 NCS (2.85 mg, 0.021 mmol)를 첨가하였다. 추가로 1 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 7 0.0040 g (30.9 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00283
실시예 8.
{(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-8-옥사-16,18-디아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00284
실시예 8을 단계 2A (2-브로모-1-(2-브로모페닐)에타논 대신에 중간체 7 사용); 이어서 단계 2B-2C; 2E/2F-2G; 1F (에탄올 대신에 메탄올을 사용하고 반응을 75℃에서 수행함); 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00285
실시예 9.
{(S)-17-클로로-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-8-옥사-16,18-디아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00286
아세토니트릴 (0.5 mL)/클로로포름 (0.500 mL) 중 실시예 8 (0.013 g, 0.019 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (6.69 μL, 0.038 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, NCS (3.08 mg, 0.023 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 테플론-코팅된 스크류 마개로 밀봉하고, 반응물을 65℃로 가온하였다. 4 시간 후, 추가의 NCS (3.08 mg, 0.023 mmol)를 첨가하였다. 추가로 2 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 9 0.0050 g (35.5 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00287
실시예 10.
{(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-옥소-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00288
10A. {3-브로모-4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-3H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: 이 화합물을 단계 2A (2-브로모-1-(2-브로모페닐)에타논 대신에 중간체 8 사용); 이어서 단계 2B에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00289
10B. {3-브로모-4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: (다음은 절차 2C에 대한 대안적 절차임). THF (77 mL) 중 10A (15 g, 32.2 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 N,N-디시클로헥실메틸아민 (7.52 mL, 35.5 mmol)을 첨가하고, 이어서 SEM-Cl (6.29 mL, 35.5 mmol)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 이것을 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 18 시간 후, 황색 현탁액을 EtOAc로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 10B 12.24 g (63.8%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00290
10C. {3-아미노-4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: DMSO (6.72 mL) 중 10B (2 g, 3.36 mmol), 아이오딘화구리 (I) (0.128 g, 0.672 mmol), L-프롤린 (0.155 g, 1.343 mmol) 및 탄산칼륨 (1.392 g, 10.07 mmol)을 함유하는 후벽 바이알에 진공을 걸고, 아르곤으로 3회 재충전하였다. 이어서, 28% 수성 수산화암모늄 (0.607 mL, 4.37 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 테플론-코팅된 스크류 마개로 밀봉하고, 반응물을 85℃로 가온하였다. 20 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 10C 1.05 g (58.8%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00291
10C (대안적 경로). 화합물 10B (1.0 g, 1.679 mmol), 아이오딘화구리 (I) (0.032 g, 0.168 mmol), L-프롤린 (0.058 g, 0.504 mmol) 및 나트륨 아지드 (0.131 g, 2.015 mmol)를 35 mL 압력 튜브에 첨가하였다. 다음에, EtOH (2.52 mL), 물 (0.839 mL), 및 1N NaOH (0.504 mL, 0.504 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기에 진공을 걸고, 아르곤으로 3회 재충전하였다. 압력 튜브를 바이톤 O-고리를 갖는 테플론 스크류 마개로 밀봉한 다음, 반응물을 95℃로 가온하였다. 20 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 추가의 나트륨 아지드 (0.131 g, 2.015 mmol), L-프롤린 (0.058 g, 0.504 mmol), 아이오딘화구리 (I) (0.032 g, 0.168 mmol), NaOH (0.504 mL, 0.504 mmol) 및 EtOH (2.52 mL)를 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 반응물을 95℃로 가온하였다. 추가로 24 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 10C 0.475 g (53.2%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00292
10D. {3-부트-3-에노일아미노-4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: 에틸 아세테이트 (16.34 mL) 중 휘니그 염기 (0.300 mL, 1.715 mmol), 부트-3-엔산 (0.049 g, 0.572 mmol) 및 10C (0.304 g, 0.572 mmol)의 냉각된 (-10℃) 용액에 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (T3P) (EtOAc 중 50%, 0.674 mL, 1.143 mmol)을 첨가하였다. 5 분 후, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 실온에서 1 시간 후, 반응물을 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 10D 0.30 g (87%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00293
10E. [(E)-(S)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-9-옥소-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,11,15(18)-헥사엔-5-일]-카르밤산 메틸 에스테르; 및 10F. [(Z)-(S)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-9-옥소-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,11,15(18)-헥사엔-5-일]-카르밤산 메틸 에스테르: 화합물 10E, E-알켄, 및 화합물 10F, Z-알켄을 2E/2F에 기재된 절차에 따라 2D 대신에 10D를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00294
10G. [(S)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-9-옥소-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일]-카르밤산 메틸 에스테르: MeOH (10 mL)/EtOAc (5 mL) 중 10E (0.25 g, 0.437 mmol)의 현탁액에 탄소 상 10% 팔라듐 (0.047 g, 0.044 mmol)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 5 분 동안 버블링한 다음, 반응물을 수소 분위기 (풍선) 하에 격렬히 교반하였다. 24 시간 후, 반응물을 0.45 μm GMF를 통해 MeOH, DCM 및 EtOAc로 헹구면서 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체로서의 10G 0.220 g (88%)을 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00295
10H. ((S)-14-아미노-9-옥소-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일)-카르밤산 메틸 에스테르, 2 HCl 염: 밀봉된 튜브에 들은 디옥산 (2 mL, 8.00 mmol) 중 10G (0.099 g, 0.173 mmol) 및 4M HCl의 혼합물을 50℃에서 가열하였다. 2 시간 후, 황색 현탁액을 실온으로 냉각시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (0.2 mL) 및 Et2O 중에 현탁시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 Et2O로 헹구고, 공기건조시켜 (매우 흡습성), 10H 0.053 g (73.8 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00296
10I. 실시예 10을 1G에 기재된 절차에 따라 1F 대신에 10H를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00297
실시예 11.
{(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00298
실시예 11을 단계 10C (수산화암모늄 대신에 부트-3-에닐아민을 사용하고 반응을 90℃에서 수행함); 이어서 단계 10E/F; 10G (메탄올/EtOAc 혼합물 대신에 EtOAc 사용); 1F (에탄올 대신에 메탄올을 사용하고, 반응을 75℃에서 수행함); 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00299
실시예 12.
{(E)-(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-옥소-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,11,15(18)-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00300
실시예 12를 단계 10H (10G 대신에 10E 사용); 이어서 단계 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00301
실시예 13.
{(S)-14-[(E)-3-(3-클로로-2-플루오로-6-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-옥소-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00302
실시예 13을 1G에 기재된 절차에 따라 1F 대신에 10H를 사용하고 중간체 1 대신에 중간체 3을 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00303
실시예 14.
{(S)-14-[(E)-3-(2-아세틸-5-클로로-페닐)-아크릴로일아미노]-9-옥소-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00304
실시예 14를 단계 1G에 기재된 절차 (1F 대신에 10H를, 중간체 1 대신에 중간체 4를 사용하고, EDC, HOBt 및 트리에틸아민을 사용함)에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00305
실시예 15.
(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-N-((S)-9-옥소-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-14-일)-아크릴아미드, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00306
15A. {(S)-1-[4-(2-니트로-페닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-부트-3-에닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 이 화합물을 단계 2A (2-브로모-1-(2-브로모페닐)에타논 대신에 2-브로모-1-(2-니트로페닐)에타논 사용); 이어서 단계 2B (크실렌 대신에 톨루엔 사용); 및 2C에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00307
15B. {(S)-1-[4-(2-아미노-페닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-부트-3-에닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르: MeOH (14.15 mL) 중 15A (1.0441 g, 2.137 mmol)의 황색 용액에 아연 분진 (1.397 g, 21.37 mmol) 및 염화암모늄 (1.143 g, 21.37 mmol)을 첨가하였다. 회색 현탁액을 실온에서 격렬히 교반하였다. 1 시간 후, 플라스크에 환류 응축기를 장착하고, 반응물을 60℃로 가온하였다. 1 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 0.45 μm GMF를 통해 메탄올로 용리시키면서 여과하였다. 여과물을 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 EtOAc와 0.5M HCl (수성) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (1x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 15B 0.818g (83%)을 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00308
15C. (S)-14-아미노-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-온, 2HCl: 이 화합물을 단계 10D (10C 대신에 15B 사용); 이이서 단계 2E/2F; 2G (수소 풍선 대신에 수소 (50-55 psi) 사용); 및 10H의 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00309
15D. 실시예 15: DMF (1.65mL) 및 휘니그 염기 (0.172mL, 0.988 mmol) 중 중간체 2 (0.074g, 0.296 mmol), 15C (0.113g, 0.329 mmol), EDC (0.095g, 0.494 mmol), 및 HOBT (0.076g, 0.494 mmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 갈색 용액에 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 15 0.0964g (47%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00310
실시예 16.
4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 ((S)-9-옥소-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-14-일)-아미드, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00311
16A. [4-((S)-9-옥소-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-14-일카르바모일)-시클로헥실메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 이 화합물을 3B에 기재된 절차에 따라 3A 대신에 15C를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00312
16B. 실시예 16을 3C에 기재된 절차에 따라 3B 대신에 16A를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00313
실시예 17.
4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 ((S)-17-클로로-9-옥소-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-14-일)-아미드, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00314
17A. [4-((S)-17-클로로-9-옥소-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-14-일카르바모일)-시클로헥실메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 화합물 16A를 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 16A의 유리 염기를 수득하였다. 아세토니트릴 (1.32mL) 및 클로로포름 (1.32mL) 중 16A (0.067g, 0.131 mmol)의 유리 염기의 현탁액에 NCS (0.018 mg, 0.131 mmol)를 첨가하였다. 후벽 바이알을 테플론 코팅된 스크류 마개로 밀봉하고, 반응물을 65℃로 가열하였다. 1 시간 35 분 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (1x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 17A 0.018 g (17%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00315
17B. 실시예 17을 3C에 기재된 절차에 따라 3B 대신에 17A를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00316
실시예 18.
{(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9,9-디옥소-9λ6-티아-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00317
18A. [4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-3-(프로프-2-엔-1-술포닐아미노)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르: CH2Cl2 (2 mL) 중 10C (178 mg, 0.335 mmol)의 용액에 DIEA (0.117 mL, 0.670 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 다음에, DCM (1 ml) 중 프로프-2-엔-1-술포닐 클로라이드 (54.5 mg, 0.368 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 연황색 고체 (124 mg, 58%)로서의 18A를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00318
18B. 실시예 18을 단계 2E/2F (2D 대신에 18A 사용); 이어서 단계 2G; 10H; 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00319
실시예 19.
{(E)-(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9,9-디옥소-9λ6-티아-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,11,15(18)-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00320
실시예 19를 단계 2E (2D 대신에 18A 사용); 이어서 단계 10H; 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00321
실시예 20.
{(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-옥소-8,12,16,18-테트라아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00322
20A. {(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-2-[4-(2-브로모-4-메톡시카르보닐아미노-페닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 이 화합물을 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)펜트-4-엔산 대신에 (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산을 사용하고 2-브로모-1-(2-브로모페닐)에타논 대신에 중간체 8을 사용하여 단계 2A에 기재된 절차에 이어서, 단계 2B; 및 10B에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00323
20B. {4-[2-((S)-2-아미노-1-벤질옥시카르보닐아미노-에틸)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-3-브로모-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: 이 화합물을 3C에 기재된 절차에 따라 3B 대신에 20A를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00324
20C. 3-{(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-2-[4-(2-브로모-4-메톡시카르보닐아미노-페닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-에틸아미노}-프로피온산 메틸 에스테르: 밀봉된 마이크로웨이브 튜브 중 20B (204 mg, 0.330 mmol), 메틸 아크릴레이트 (0.089 mL, 0.989 mmol) 및 트리에틸아민 (0.230 mL, 1.649 mmol)의 혼합물에 이소프로필 알콜 (3 mL)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 20C (208 mg, 90 % 수율)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00325
20D. 3-({(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-2-[4-(2-브로모-4-메톡시카르보닐아미노-페닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-tert-부톡시카르보닐-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르: 0℃에서 CH2Cl2 (2952 μL) 중 20C (208 mg, 0.295 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (64.4 mg, 0.295 mmol) 및 DMAP (3.61 mg, 0.030 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 20D (180 mg, 0.224 mmol, 76 % 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00326
20E. 3-({(S)-2-[4-(2-아미노-4-메톡시카르보닐아미노-페닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-2-벤질옥시카르보닐아미노-에틸}-tert-부톡시카르보닐-아미노)-프로피온산: 이 화합물을 10C (대안적 경로)에 기재된 절차에 따라 10B 대신에 20D를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00327
20F. (S)-14-벤질옥시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐아미노-9-옥소-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,12,16,18-테트라아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-12-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실온에서 DCM (44.900 ml) 및 DMF (0.449 ml) 중 BOP (50.2 mg, 0.113 mmol)의 용액에 DMF (3 mL) 중 20E (33 mg, 0.045 mmol) 및 DIEA (0.079 ml, 0.454 mmol)의 용액을 시린지 펌프를 통해 5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 DCM을 제거한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피를 통해 20F (28 mg, 87 % 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00328
20G. 실시예 20을 단계 2G (2E/2F 대신에 20F 사용); 이어서 단계 1G; 및 3C에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00329
실시예 21.
{(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-10,10-디플루오로-11-옥소-8,12,16,18-테트라아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00330
실시예 21을 나트륨 아지드 대신에 3-아미노-2,2-디플루오로프로판산을 사용하고 10B 대신에 20A를 사용하여 단계 10C (대안적 경로)에 기재된 절차에 이어서, 단계 3C; 20F; 2G; 1G; 및 3C에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00331
실시예 22.
{(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-옥소-10-옥사-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00332
22A. (S)-2-(2-브로모-4-니트로페닐)-2-옥소에틸 5-(벤질옥시)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)펜타노에이트: 이 화합물을 2A에 기재된 절차에 따라 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)펜트-4-엔산 대신에 (S)-5-(벤질옥시)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)펜텐산을 사용하고 2-브로모-1-(2-브로모페닐)에타논 대신에 중간체 10을 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00333
22B. (S)-2-(4-아미노-2-브로모페닐)-2-옥소에틸 5-(벤질옥시)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)펜타노에이트: 에탄올 (30 mL) 중 22A (2.6 g, 4.60 mmol)의 용액에 철 분말 (2.57 g, 46.0 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 가볍게 혼합하고, 이어서 1.0 M 수성 염산 (2.299 mL, 2.299 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 2 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 에틸 아세테이트로 용리시키면서 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 22B (1.954 g, 79 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112017117418677-pat00334
22C. {3-아미노-4-[2-((S)-4-벤질옥시-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부틸)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: 이 화합물을 단계 중간체 7B (중간체 7A 대신에 22B 사용); 이어서 단계 1B; 10B; 및 10C (대안적)에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00335
22D. {3-아미노-4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-히드록시-부틸)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: EtOAc (10 mL) 중 22C (0.446 g, 0.697 mmol)의 용액에 TFA (0.081 mL, 1.046 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 다음, 탄소 상 10% 팔라듐 (0.074 g, 0.070 mmol)을 첨가하였다. 수소를 반응물을 통해 몇 분 동안 버블링한 다음, 반응물을 수소 분위기 (풍선) 하에 격렬히 교반하였다. 17 시간 후, 반응물을 0.45 마이크로미터 GMF를 통해 EtOAc 및 MeOH로 헹구면서 여과하였다. 여과물을 농축시키고, EtOAc 중에 재용해시키고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 22D (0.35 g, 91 %)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00336
물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
22E. [(S)-5-메톡시카르보닐아미노-9-옥소-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-10-옥사-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-14-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 0℃에서 DCM (15.03 mL) 중 22D (0.19 g, 0.346 mmol)의 용액에 TEA (0.096 mL, 0.691 mmol)를 첨가하고, 이어서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (0.077 g, 0.380 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후, 반응물을 실온으로 가온하였다. 18 시간 후, 반응물을 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 22E (0.049 g, 24.63 %)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00337
22F. 실시예 22를 단계 1F (1E 대신에 22E를, 에탄올 대신에 메탄올을 사용하고, 반응을 75℃에서 수행함); 이어서 단계 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00338
실시예 23.
{(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-11-메틸-12-옥소-11,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00339
23A. (S)-3-[4-(2-브로모-4-메톡시카르보닐아미노-페닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 벤질 에스테르: 이 화합물을 2A [(S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)펜트-4-엔산 대신에 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-숙신산 4-벤질 에스테르를, 2-브로모-1-(2-브로모페닐)에타논 대신에 중간체 8을, 탄산수소칼륨 대신에 탄산칼륨을 사용]; 이어서 단계 2B (크실렌 대신에 톨루엔 사용); 및 10B에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00340
23B. 메틸-프로프-2-이닐-카르밤산 벤질 에스테르: DCM (50 mL) 중 N-메틸프로프-2-인-1-아민 (3.50 g, 50.6 mmol)의 용액에 TEA (8.47 mL, 60.8 mmol) 및 Cbz-Cl (7.95 mL, 55.7 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 아르곤 하에 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 1M HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 23B (10.02 g, 97% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00341
23C. (S)-3-[4-{2-[3-(벤질옥시카르보닐-메틸-아미노)-프로프-1-이닐]-4-메톡시카르보닐아미노-페닐}-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 벤질 에스테르: DMF (5 mL) 중 23A (200 mg, 0.284 mmol)의 용액에 23B (69.3 mg, 0.341 mmol), CuI (10.83 mg, 0.057 mmol), TEA (0.119 mL, 0.853 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (32.8 mg, 0.028 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 3 분 동안 퍼징한 다음, 아르곤 하에 90℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 23C (205 mg, 87% 수율)를 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00342
23D. (S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(4-(메톡시카르보닐아미노)-2-(3-(메틸아미노)프로필)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)프로판산, TFA 염: 이 화합물을 2G에 기재된 절차에 따라 2E 대신에 23C를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00343
23E. [(S)-5-메톡시카르보닐아미노-11-메틸-12-옥소-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-11,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-14-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: DCM (20 mL) 중 DMAP (23.19 mg, 0.190 mmol), DIEA (0.166 mL, 0.949 mmol) 및 BOP (168 mg, 0.380 mmol)의 용액에 DMF (2 mL) 중 23D (115 mg, 0.190 mmol)의 용액을 실온에서 시린지 펌프를 통해 1.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 추가로 30 분 동안 교반하고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 23E (44 mg, 39.4% 수율)를 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00344
23F. 실시예 23을 1D 대신에 23E를 사용하고 에탄올 대신에 메탄올을 사용하여 단계 1F에 기재된 절차에 이어서, 단계 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00345
실시예 24.
(E)-N-((S)-18-클로로-17,19-디아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-15-일)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴아미드, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00346
실시예 24를 단계 2D (펜트-4-에닐보론산 대신에 헥스-5-에닐보론산 사용); 이어서 단계 2E/2F; 2G; 1F; 1G; 및 7에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00347
실시예 25.
{(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-17,19-디아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00348
실시예 25를 단계 2D (2C 대신에 10B를 사용하고 펜트-4-에닐보론산 대신에 헥스-5-에닐보론산을 사용함); 이어서 단계 2E; 1F (에탄올 대신에 메탄올을 사용하고, 반응을 50-75℃에서 수행함); 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00349
실시예 26.
{(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-17,19-디아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00350
실시예 26을 단계 2D (2C 대신에 10B를 사용하고 펜트-4-에닐보론산 대신에 헥스-5-에닐보론산을 사용함); 이어서, 단계 2E/2F; 2G; 1F (에탄올 대신에 메탄올을 사용하고, 반응을 50-75℃에서 수행함); 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00351
실시예 27.
{(Z)-(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-17,19-디아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00352
실시예 27을 단계 2D (2C 대신에 10B, 펜트-4-에닐보론산 대신에 헥스-5-에닐보론산 사용)에 기재된 절차에 이어서, 단계 2F; 1F (에탄올 대신에 메탄올을 사용하고, 반응을 50-75℃에서 수행함); 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00353
실시예 28.
{(S)-18-클로로-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-17,19-디아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00354
실시예 28을 7에 기재된 절차에 따라 실시예 6 대신에 실시예 26을 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00355
실시예 29.
{(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-8-옥사-17,19-디아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00356
실시예 29를 단계 2A (2-브로모-1-(2-브로모페닐)에타논 대신에 중간체 11을 사용함); 이어서 단계 2B; 2C; 2E; 1F (에탄올 대신에 메탄올을 사용하고, 반응을 75℃에서 수행함); 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00357
실시예 30.
{(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-8-옥사-17,19-디아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00358
실시예 30을 단계 2A (2-브로모-1-(2-브로모페닐)에타논 대신에 중간체 11을 사용함); 이어서 단계 2B; 2C; 2E/2F; 2G; 1F (에탄올 대신에 메탄올을 사용하고, 반응을 75℃에서 수행함); 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00359
실시예 31.
{(Z)-(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-8-옥사-17,19-디아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00360
실시예 31을 단계 2A (2-브로모-1-(2-브로모페닐)에타논 대신에 중간체 11 사용); 이어서 단계 2B; 2C; 2F; 1F (에탄올 대신에 메탄올을 사용하고, 반응을 75℃에서 수행함); 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00361
실시예 32.
{(S)-18-클로로-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-8-옥사-17,19-디아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00362
실시예 32를 9에 기재된 절차에 따라 실시예 8 대신에 실시예 30을 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00363
실시예 33.
{(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-8-메틸-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00364
실시예 33을 단계 10C (수산화암모늄 대신에 펜트-4-에닐아민을 사용하고, 반응을 90℃에서 수행함); 이어서 단계 2E/2F; 2G (메탄올의 존재 하에 수소화 단계 동안 N-메틸화가 일어남); 1F (에탄올 대신에 메탄올을 사용하고, 반응을 75℃에서 수행함); 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00365
실시예 34.
{(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00366
실시예 34를 단계 10D (부트-3-엔산 대신에 펜트-4-엔산 사용); 이어서 단계 2E/2F; 2G; 1F (에탄올 대신에 메탄올을 사용하고, 반응을 75℃에서 수행함); 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00367
실시예 35.
{(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00368
실시예 35를 단계 10C (수산화암모늄 대신에 펜트-4-에닐아민을 사용하고, 반응을 90℃에서 수행함); 이어서 단계 2E/2F; 2G (MeOH 대신에 EtOAc 사용); 1F (에탄올 대신에 메탄올을 사용하고, 반응을 75℃에서 수행함); 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00369
실시예 36.
{(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00370
실시예 36을 단계 10C (수산화암모늄 대신에 펜트-4-에닐아민을 사용하고, 반응을 90℃에서 수행함); 이어서 단계 2E; 1F (에탄올 대신에 메탄올을 사용하고, 반응을 75℃에서 수행함); 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00371
실시예 37.
{(Z)-(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00372
실시예 37을 단계 10C (수산화암모늄 대신에 펜트-4-에닐아민을 사용하고, 반응을 90℃에서 수행함); 이어서 단계 2F; 1F (에탄올 대신에 메탄올을 사용하고, 반응을 75℃에서 수행함); 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00373
실시예 38.
{(S)-18-클로로-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00374
실시예 38을 7에 기재된 절차에 따라 실시예 6 대신에 실시예 34를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00375
실시예 39.
{(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00376
39A. ((E)-(S)-15-tert-부톡시카르보닐아미노-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일)-카르밤산 메틸 에스테르: 이 화합물을 단계 10D (부트-3-엔산 대신에 펜트-4-엔산 사용); 이어서 단계 2E에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00377
39B. 실시예 39를 단계 10H (10G 대신에 39A 사용); 이어서 단계 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00378
실시예 40.
{(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-옥소-10-옥사-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00379
실시예 40을 중간체 7B (중간체 7A 대신에 10C를, 메틸 클로로포르메이트 대신에 알릴 클로로포르메이트를 사용함); 이어서, 단계 2E; 10H; 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00380
실시예 41.
{(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-옥소-10-옥사-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00381
실시예 41을 중간체 7B (중간체 7A 대신에 10C를, 메틸 클로로포르메이트 대신에 알릴 클로로포르메이트를 사용함); 이어서, 단계 2E/2F; 2G (메탄올 대신에 EtOAc 사용); 1F (에탄올 대신에 메탄올을 사용하고, 반응을 75℃에서 2 시간 동안 수행함); 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00382
실시예 42.
{(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-11-메틸-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염. 부분입체이성질체의 혼합물
Figure 112017117418677-pat00383
실시예 42 (부분입체이성질체의 혼합물)를 단계 10D (부트-3-엔산 대신에 3-메틸펜트-4-엔산 사용); 이어서 단계 2E/2F; 2G; 10H; 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00384
실시예 43.
{(11S,15S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-11-메틸-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염; 및
실시예 44.
{(11R,15S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-11-메틸-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00385
실시예 42의 부분입체이성질체를 키랄셀® OD-H 칼럼 (등용매; 30% 1:1 MeOH:EtOH/헵탄; 20 mL/분; 254 nm 검출) 상에서 분리하였다. 순수한 분획을 농축시키고, 두 방울의 TFA를 함유하는 메탄올 중에 용해시키고, 농축시킨 다음, 동결건조시켜 실시예 43, 0.0047 g을 백색 고체로서, 그리고 실시예 44, 0.0042 g을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 43:
Figure 112017117418677-pat00386
실시예 44:
Figure 112017117418677-pat00387
실시예 45.
{(E)-(S)-15-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00388
실시예 45를 단계 10H (10G 대신에 39A 사용); 이어서 단계 3B (휘니그 염기 대신에 트리에틸아민을 사용하고, 반응을 50℃에서 수행함); 및 3C에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00389
실시예 46.
{(S)-4,18-디클로로-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00390
아세토니트릴 (1 mL)/클로로포름 (1.000 mL) 중 실시예 34 (0.023 g, 0.033 mmol)의 용액에 NCS (5.23 mg, 0.039 mmol)를 첨가하였다. 후벽 바이알을 테플론 코팅된 스크류 마개로 밀봉하고, 반응물을 65℃로 가온하였다. 6 시간 후, 추가의 NCS (5.23 mg, 0.039 mmol)를 첨가하였다. 추가로 4 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 46 (0.006 g, 23.2 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00391
실시예 47.
{(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-12-메틸-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00392
실시예 47을 단계 10D (부트-3-엔산 대신에 4-메틸펜트-4-엔산 사용); 이어서 단계 2E/2F; 10H; 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00393
실시예 48.
(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-N-((Z)-(S)-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-15-일)-아크릴아미드, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00394
실시예 48을 단계 10D (10C 대신에 15B를, 부트-3-엔산 대신에 펜트-4-엔산을 사용함); 이어서, 2F; 10H; 및 15D에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00395
실시예 49.
(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-N-((E)-(S)-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-15-일)-아크릴아미드, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00396
실시예 49를 단계 10D (10C 대신에 15B를, 부트-3-엔산 대신에 펜트-4-엔산을 사용함); 이어서, 단계 2E; 10H; 및 15D에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00397
실시예 50.
(E)-N-((E)-(S)-18-클로로-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-15-일)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴아미드, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00398
실시예 50을 17A에 기재된 절차에 따라 16A 대신에 실시예 49를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00399
실시예 51.
4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 ((E)-(S)-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-15-일)-아미드, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00400
실시예 51을 단계 10D (10C 대신에 15B를, 부트-3-엔산 대신에 펜트-4-엔산을 사용함); 이어서, 단계 2E; 10H; 3B; 및 3C에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00401
실시예 52.
{(R)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-옥소-13-옥사-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00402
52A. (S)-3-알릴옥시-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르: 이 화합물을 문헌 [Organic Letters, 10(17):3883 (2008)]에 기재된 절차에 따라 제조하였다. THF (15 mL) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-세린 메틸 에스테르 (0.781 mL, 3.85 mmol)의 용액에 알릴 메틸 카르보네이트 (0.524 mL, 4.61 mmol)를 첨가하였다. 용액을 N2로 퍼징하고, 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (444 mg, 0.385 mmol)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 52A (550 mg, 55.2 % 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00403
52B. (S)-3-알릴옥시-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산: THF, 물 및 MeOH 중 52A (1000 mg, 3.86 mmol) 및 수산화리튬 (486 mg, 11.57 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용액을 물 중 5M HCl (pH 약 3)을 사용하여 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 52B (0.96 g, 100 % 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00404
52C. (S)-3-알릴옥시-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 2-(2-브로모-4-니트로-페닐)-2-옥소-에틸 에스테르: DMF (20 mL) 중 52B (0.95 g, 3.87 mmol) 및 중간체 10 (1.376 g, 4.26 mmol)의 용액에 중탄산칼륨 (0.465 g, 4.65 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물, 포화 중탄산나트륨 용액에 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 52C (1.82 g, 96 % 수율)를 농후한 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00405
52D. (S)-3-알릴옥시-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 2-(4-아미노-2-브로모-페닐)-2-옥소-에틸 에스테르: 에탄올 (15 mL) 및 물 (15.00 mL) 중 52C (1700 mg, 3.49 mmol) 및 철 (3896 mg, 69.8 mmol)의 혼합물에 12M 진한 HCl (0.204 mL, 2.442 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 암색 현탁액을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 농축시켜 52D (1.7 g, 100%)를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00406
52E. (S)-3-알릴옥시-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 2-(2-브로모-4-메톡시카르보닐아미노-페닐)-2-옥소-에틸 에스테르: 디클로로메탄 (50 mL) 중 52D (1670 mg, 3.65 mmol) 및 피리딘 (0.325 mL, 4.02 mmol)의 냉각된 (빙조) 용액에 메틸 클로로포르메이트 (0.297 mL, 3.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 52E (1.8 g, 96 % 수율)를 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00407
52F. {4-[2-((R)-2-알릴옥시-1-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-3-아미노-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: 이 화합물을 단계 1B (1A 대신에 52E 사용); 이어서 단계 10B; 및 10C (대안적)에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00408
52G. {3-아크릴로일아미노-4-[2-((R)-2-알릴옥시-1-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: THF (2 mL) 중 52F (50 mg, 0.089 mmol), 및 DIEA (50 μL, 0.286 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시켰다. 아크릴로일 클로라이드 (10μL, 0.123 mmol)를 한 번에 용액에 첨가하였다. 이어서, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시켜 유성 잔류물을 수득하였고, 이는 CH2Cl2 중에 불용성인 겔 유사 물질을 가졌다. 잔류물의 가용성 부분을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 52G (43 mg, 78 % 수율)를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00409
52H. 실시예 52를 단계 2E/2F (2D 대신에 52G 사용); 이어서 단계 2G; 10H; 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00410
실시예 53.
(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-N-((E)-(S)-11-메틸-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-15-일)-아크릴아미드, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00411
53A. {(S)-1-[4-[2-(3-메틸-펜트-4-에노일아미노)-페닐]-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-부트-3-에닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 이 화합물을 10D에 기재된 절차에 따라 10C 대신에 15B를 사용하고 부트-3-엔산 대신에 3-메틸-4-펜텐산을 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00412
53B. [(E)-(S)-11-메틸-9-옥소-17-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-15-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 1 TFA 염, 부분입체이성질체 A; 53C. [(E)-(S)-11-메틸-9-옥소-17-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-15-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 1 TFA 염, 부분입체이성질체 B; 및 53D. [(Z)-(S)-11-메틸-9-옥소-17-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-15-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00413
이들 화합물을 2E/2F에 기재된 절차에 따라 2D 대신에 53A를 사용하여 제조하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 연자주색 발포체로서의 53B, 부분입체이성질체 A (16.3 mg, 2.291 % 수율); 연자주색 발포체로서의 53C, 부분입체이성질체 B (180.6 mg, 25.4 % 수율); 및 연자주색 발포체로서의 53D (90.5 mg, 12.72 % 수율)를 수득하였다.
53E. 실시예 53을 단계 10H (10G 대신에 53C 사용); 이어서 단계 15D에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00414
실시예 54.
4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 ((E)-(S)-18-클로로-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-15-일)-아미드, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00415
실시예 54를 10C 대신에 15B를 사용하고 부트-3-엔산 대신에 펜트-4-엔산을 사용하여 단계 10D에 기재된 절차에 이어서, 단계 2E; 10H; 3B; 17A; 및 3C에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00416
실시예 55.
(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-N-((Z)-(S)-11-메틸-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-15-일)-아크릴아미드, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00417
실시예 55를 단계 10H (10G 대신에 53D 사용); 이어서 단계 15D에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00418
실시예 56.
(E)-N-((E)-(S)-18-클로로-11-메틸-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-15-일)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴아미드, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00419
실시예 56을 17A에 기재된 절차에 따라 16A 대신에 실시예 53을 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00420
실시예 57.
(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-N-((E)-(S)-11-메틸-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-15-일)-아크릴아미드, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00421
실시예 57을 단계 10H (10G 대신에 53B 사용); 이어서 단계 15D에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00422
실시예 58.
(E)-N-((Z)-(S)-18-클로로-11-메틸-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-15-일)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴아미드, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00423
실시예 58을 17A에 기재된 절차에 따라 16A 대신에 실시예 55를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00424
실시예 59.
(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-N-((S)-11-메틸-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-15-일)-아크릴아미드, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00425
실시예 59를 2E/2F 대신에 53B 및 53C의 혼합물을 사용하고 수소 풍선 대신에 수소 (50 psi)를 사용하여 단계 2G에 기재된 절차에 이어서, 단계 10H; 및 15D에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00426
실시예 60.
(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-N-((S)-11-메틸-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-15-일)-아크릴아미드, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00427
실시예 60을 2E/2F 대신에 53C를 사용하고 수소 풍선 대신에 수소 (50 psi)를 사용하여 단계 2G에 기재된 절차에 이어서, 단계 10H; 및 15D에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00428
실시예 61.
{(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-12-메틸-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염, 부분입체이성질체 A; 및
실시예 62.
{(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-12-메틸-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염, 부분입체이성질체 B
Figure 112017117418677-pat00429
61A. (S)-메틸 N-4-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐아미노)부트-3-에닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-3-(4-메틸펜트-4-엔아미도)페닐메탄이미도퍼옥소에이트: 이 화합물을 10D에 기재된 절차에 따라 부트-3-엔산 대신에 4-메틸펜트-4-엔산을 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00430
61B. DCE (1 mL) 중 61A (0.066 g, 0.105 mmol)의 용액에 그럽스 (II) (0.018 g, 0.021 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 진공을 걸고, 아르곤으로 3회 재충전하고, 이어서 마이크로웨이브 바이알의 마개를 막았다. 반응물을 120℃에서 20 분 동안 마이크로웨이브 처리하고 , 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 61B (E/Z 이성질체의 혼합물) (0.026 g, 34.6 %)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00431
61C. 실시예 61 및 실시예 62를 단계 2G (2E/2F 대신에 61B (E/Z-이성질체의 혼합물) 사용); 이어서 단계 10H; 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 이어서, 부분입체이성질체를 역상 크로마토그래피로 분리하여 실시예 61 (부분입체이성질체 A) 및 실시예 62 (부분입체이성질체 B)를 수득하였다.
실시예 61:
Figure 112017117418677-pat00432
실시예 62:
Figure 112017117418677-pat00433
실시예 63.
(E)-N-((S)-18-클로로-11-메틸-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-15-일)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴아미드, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00434
실시예 63을 17A에 기재된 절차에 따라 16A 대신에 실시예 60을 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00435
실시예 64.
(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-N-((S)-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-15-일)-아크릴아미드, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00436
실시예 64를 단계 10D (10C 대신에 15B를, 부트-3-엔산 대신에 펜트-4-엔산 사용); 이어서, 단계 2F; 2G (수소 풍선 대신에 수소 (50 psi) 사용); 10H; 및 15D에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00437
실시예 65.
(E)-N-((S)-18-클로로-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-15-일)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴아미드, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00438
실시예 65를 17A에 기재된 절차에 따라 16A 대신에 실시예 64를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00439
실시예 66.
{(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-8-옥소-9,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00440
66A. 2-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-5-메톡시카르보닐아미노-벤조산: -78℃에서 Ar 하에 건조 THF(2 ml) 중 10B (230 mg, 0.386 mmol)의 용액에 THF 중 메틸리튬 (0.515 mL, 0.772 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, THF 중 부틸리튬 (0.232 mL, 0.579 mmol)을 적가하였다. 30 분 후, 고체 드라이 아이스를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진한 NH4Cl (수성)로 켄칭하였다. 이것을 에테르로 추출하고, 에테르 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 66A를 백색 고체로서 수득하였다. 이것을 생성물 및 출발 물질의 혼합물이었다. 혼합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112017117418677-pat00441
66B. 실시예 66을 (1R,4R)-4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸) 시클로헥산카르복실산 대신에 66A를 사용하고 3A 대신에 부트-3-엔-1-아민을 사용하여 단계 3B에 기재된 절차에 이어서, 단계 2E/2F; 2G; 10H; 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00442
실시예 67.
{(Z)-(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-8-옥소-9,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00443
실시예 67을 (1r,4r)-4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)시클로헥산카르복실산 대신에 66A를 사용하고 3A 대신에 부트-3-엔-1-아민을 사용하여 단계 3B에 기재된 절차에 이어서, 단계 2F;10H; 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00444
실시예 68.
{(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-8-옥소-9,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00445
실시예 68을 (1r,4r)-4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)시클로헥산카르복실산 대신에 66A를 사용하고 3A 대신에 부트-3-엔-1-아민을 사용하여 단계 3B에 기재된 절차에 이어서, 단계 2E;10H; 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00446
실시예 69.
(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-N-((E)-(S)-9-옥소-8,10,17,19-테트라아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-15-일)-아크릴아미드, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00447
69A. {(S)-1-[4-[2-(3-알릴-우레이도)-페닐]-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-부트-3-에닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르: DCM (1308 μL) 중 15B (150 mg, 0.327 mmol) 및 피리딘 (26.5 μL, 0.327 mmol)의 냉각된 (0℃), 오렌지색 용액에 알릴 이소시아네이트 (28.9 μL, 0.327 mmol)를 적가하였다. 35 분 후, 추가의 알릴 이소시아네이트 (28.9 μL, 0.327 mmol)를 첨가하였다. 추가로 30 분 후, 포화 NaHCO3(수성) (1.31 mL)을 첨가하고, 반응물을 격렬히 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM과 포화 NaHCO3(수성)의 1:1 혼합물 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오렌지색 잔류물을 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 69A (109.8 mg, 59.5 % 수율)를 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00448
69B. 실시예 69를 단계 2E (2D 대신에 69A 사용); 이어서 단계 10H; 및 15D에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00449
실시예 70.
{(E)-(S)-15-[(E)-3-(2-아세틸-5-클로로-페닐)-아크릴로일아미노]-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00450
실시예 70을 단계 10H (10G 대신에 39A를 사용함); 이어서 단계 15D (중간체 2 대신에 중간체 4를, 휘니그 염기 대신에 트리에틸아민을 사용함)에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00451
실시예 71.
(E)-N-((E)-(S)-18-클로로-9-옥소-8,10,17,19-테트라아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-15-일)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴아미드, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00452
실시예 71을 17A에 기재된 절차에 따라 16A 대신에 실시예 69를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00453
실시예 72.
{(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-12-메틸-13-옥소-12,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00454
72A. (S)-3-[4-(2-알릴-4-메톡시카르보닐아미노-페닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 벤질 에스테르: 23A (0.30 g, 0.426 mmol), 알릴트리부틸스탄난 (0.282 g, 0.853 mmol), CsF (0.162 g, 1.065 mmol), Pd2dba3 (0.020 g, 0.021 mmol), 및 트리-(tert-부틸)포스핀 (0.173 g, 0.085 mmol)을 디옥산 (10 mL)과 함께 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 90℃로 가열하였다. 2.5 시간 후, 추가의 2 당량의 알릴트리부틸스탄난 및 CsF, 및 촉매량의 Pd2dba3 및 트리-(tert-부틸)포스핀을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 90℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. EtOAc 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 72A (0.26 g, 92% 수율)를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00455
72B. (S)-3-(4-(2-알릴-4-(메톡시카르보닐아미노)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산: 72A (0.26 g, 0.39 mmol)를 THF (6 mL) 중에 용해시키고, 2N LiOH (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 1N HCl을 사용하여 pH 약 5로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 72B (0.24 g, 100% 수율)를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00456
72C. {3-알릴-4-[2-[(S)-2-(알릴-메틸-카르바모일)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸]-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: DMF (4 mL) 중 72B의 용액에 PyBOP (0.26 g, 0.47 mmol), Et3N (0.22 mL, 1.56 mmol), 및 메틸알릴아민 (0.71 g, 0.998 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 72C (0.16 g, 64% 수율)를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00457
72D. 실시예 72를 단계 2E/2F (2D 대신에 72C 사용); 이어서 단계 2G; 1F (에탄올 대신에 메탄올 사용); 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00458
실시예 73.
{(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-10,10-디플루오로-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00459
실시예 73을 단계 10D (부트-3-엔산 대신에 2,2-디플루오로펜트-4-엔산 사용); 이어서 단계 2E; 10H; 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00460
실시예 74.
{(Z)-(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-10,10-디플루오로-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00461
실시예 74를 단계 10D (부트-3-엔산 대신에 2,2-디플루오로펜트-4-엔산 사용); 이어서 단계 2F; 10H; 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00462
실시예 75.
{(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-8-옥사-13,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00463
75A. (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 2-(2-히드록시-4-메톡시카르보닐아미노-페닐)-2-옥소-에틸 에스테르: 이 화합물을 2A에 기재된 절차에 따라 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)펜트-4-엔산 대신에 (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산을 사용하고, 2-브로모-1-(2-브로모페닐)에타논 대신에 메틸 4-(2-브로모아세틸)-3-히드록시페닐카르바메이트를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00464
75B. (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 2-(2-알릴옥시-4-메톡시카르보닐아미노-페닐)-2-옥소-에틸 에스테르: DMF (8.5 mL) 중 75A (3.3 g, 6.05 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.254 g, 9.07 mmol)을 첨가하고, 이어서 3-브로모프로프-1-엔 (0.580 mL, 6.65 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 암적색으로 변화하였다. 이것을 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 고체를 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 75B를 연황색 발포체 (2.05 g, 58%)로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00465
75C. {4-[2-((S)-2-알릴아미노-1-벤질옥시카르보닐아미노-에틸)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-3-알릴옥시-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: 이 화합물을 단계 2B (2A 대신에 75B 사용); 이어서 단계 3C; 및 75B에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00466
75D. 실시예 75를 단계 20D (20C 대신에 75C 사용); 이어서 단계 2E/2F; 2G; 1G; 및 10H에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00467
실시예 76.
{(E)-(S)-15-[(E)-3-(2-아세틸-5-클로로-페닐)-아크릴로일아미노]-18-클로로-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00468
76A. [(E)-(S)-18-클로로-5-메톡시카르보닐아미노-9-옥소-17-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-15-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 아세토니트릴 (3 mL)/클로로포름 (3 mL) 중 39A (0.37 g, 0.632 mmol)의 용액에 NCS (0.101 g, 0.758 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 3 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 76A (0.205 g, 0.331 mmol, 52.3 %)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00469
76B. ((E)-(S)-15-아미노-18-클로로-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일)-카르밤산 메틸 에스테르, 2 HCl 염: 밀봉된 튜브에 들은 디옥산 중 4M HCl (2 mL, 8.00 mmol) 및 76A (0.205 g, 0.279 mmol)의 혼합물을 75℃에서 가열하였다. 2 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 헹군 다음, 건조시켜 76B (0.12 g, 93 %)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00470
76C. 실시예 76을 단계 15D에 기재된 절차에 따라 15C 대신에 76B를 사용하고 중간체 2 대신에 중간체 4를 사용하고 휘니그 염기 대신에 트리에틸아민을 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00471
실시예 77.
{(E)-(S)-18-클로로-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00472
실시예 77을 1G에 기재된 절차에 따라 1F 대신에 76B를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00473
실시예 78.
{(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-10,10-디플루오로-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00474
실시예 78을 단계 10D (부트-3-엔산 대신에 2,2-디플루오로펜트-4-엔산 사용); 이어서 단계 2E/2F; 2G; 10H; 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00475
실시예 79.
{(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-13-옥소-8,12,17,19-테트라아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00476
79A. (S)-벤질 3-(4-(2-(3-(벤질옥시카르보닐아미노)프로필아미노)-4-(메톡시카르보닐아미노)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노에이트: DMSO 중 23A (200 mg, 0.284 mmol)의 용액에 벤질 3-아미노프로필카르바메이트, HCl 염 (83 mg, 0.341 mmol), L-프롤린 (6.54 mg, 0.057 mmol), CuI (5.41 mg, 0.028 mmol) 및 K2CO3 (118 mg, 0.853 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 3 분 동안 퍼징하였다. 반응물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc로 희석하고, H2O, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 79A (47 mg, 20% 수율)를 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00477
79B. 실시예 79를 단계 2G (2E 대신에 79A 사용); 이어서 단계 23E; 1F (에탄올 대신에 메탄올 사용); 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00478
실시예 80.
{(E)-(S)-15-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-18-클로로-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00479
실시예 80을 단계 3B (3A 대신에 76B를 사용하고, 반응을 55℃에서 수행함); 이어서 단계 3C에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00480
실시예 82.
[(E)-(S)-18-클로로-15-(2,6-디플루오로-4-메틸-벤조일아미노)-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일]-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00481
실시예 82를 단계 15D에 기재된 절차에 따라 15C 대신에 76B를 사용하고 중간체 2 대신에 2,6-디플루오로-4-메틸 벤조산을 사용하고 휘니그 염기 대신에 트리에틸아민을 사용하고 반응을 55℃에서 수행하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00482
실시예 83.
{(E)-(S)-18-클로로-15-[(4-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00483
실시예 83을 단계 15D에 기재된 절차에 따라 15C 대신에 76B를 사용하고 중간체 2 대신에 4-메틸시클로헥산카르복실산을 사용하고 휘니그 염기 대신에 트리에틸아민을 사용하고 반응을 55℃에서 수행하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00484
실시예 84.
{(E)-(S)-15-[(1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-이소퀴놀린-6-카르보닐)-아미노]-18-클로로-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure 112017117418677-pat00485
실시예 84를 15D에 기재된 절차에 따라 15C 대신에 76B를 사용하고 중간체 2 대신에 중간체 5를 사용하고 휘니그 염기 대신에 트리에틸아민을 사용하고 반응을 55℃에서 수행하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00486
실시예 85.
[(E)-(S)-15-(4-아미노메틸-벤조일아미노)-18-클로로-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일]-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00487
85A. {(E)-(S)-15-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤조일아미노]-18-클로로-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염: 이 화합물을 15D에 기재된 절차에 따라 15C 대신에 76B를 사용하고 중간체 2 대신에 4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)벤조산을 사용하고 휘니그 염기 대신에 트리에틸아민을 사용하고 반응을 55℃에서 수행하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00488
85B. 실시예 85를 3C에 기재된 절차에 따라 3B 대신에 85A를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00489
실시예 87.
(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-N-((E)-(S)-9-옥소-10-옥사-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-15-일)-아크릴아미드, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00490
실시예 87을 단계 69A (알릴 이소시아네이트 대신에 알릴 클로로포르메이트 사용); 이어서 단계 2E; 10H; 및 15D에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00491
실시예 88.
{(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-옥소-8,17-디아자-트리시클로[14.3.1.02,7]이코사-1(20),2(7),3,5,12,16,18-헵타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00492
88A. (S,E)-N-((4-클로로피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드: 참조: 문헌 [Liu, G. et al., J. Org. Chem., 64:1278 (1999)]. 디클로로메탄 (14.13 mL) 중 S-(-)-t-부틸-술핀아미드 (0.856 g, 7.06 mmol)의 용액에 순차적으로 황산구리 (II) (2.481 g, 15.54 mmol) 및 4-클로로피콜린알데히드 [1.0 g, 7.06 mmol, 문헌 [Negi (Synthesis, 991 (1996))]에 기재된 변형에 따라 제조]를 첨가하였다. 백색 현탁액을 실온에서 교반하였다. 3 시간 후, 갈색 현탁액을 셀라이트®을 통해 DCM으로 용리시키면서 여과하여, 투명한 갈색 여과물을 수득하였다. 농축시켜 갈색 오일 1.85 g을 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 88A 1.31 g을 투명한 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00493
88B. (S)-N-((S)-1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-에닐)-2-메틸프로판-2-술핀아미드: 문헌 [Kuduk (Tetrahedron Letters, 45:6641 (2004))]에 기재된 변형 절차를 이용하였다. THF (34.0 mL) 중 88A (2.50 g, 10.21 mmol)의 냉각된 (-78℃), 투명한 황색 용액에 알릴마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 1.0 M, 14.30 mL, 14.30 mmol)를 25 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 오렌지색-갈색 현탁액을 -78℃에서 교반하였다. 30 분 후, 추가의 알릴마그네슘 브로마이드 (1.40 mL)를 첨가하였다. 1 시간 후, 포화 NH4Cl로 켄칭하여 반응을 중지시켰다. 생성된 오렌지색-갈색 현탁액을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (1x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 청색 오일 3.22 g을 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 88B 2.55 g (87%)을 오렌지색-갈색 고체로서 수득하였다. HPLC에 기초한 반응 혼합물의 부분입체이성질체 과잉률은 1:5.7 부분입체이성질체 A:부분입체이성질체 B였다.
Figure 112017117418677-pat00494
88C. (S)-N-((S)-1-(4-(2-아미노-4-니트로페닐)피리딘-2-일)부트-3-에닐)-2-메틸프로판-2-술핀아미드: RBF에 88B (1.40 g, 4.88 mmol), 중간체 12 (2.441 g, 9.76 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.399 g, 0.488 mmol), 및 삼염기성 인산칼륨 (2.072 g, 9.76 mmol)을 첨가하였다. RBF에 환류 응축기를 장착하고, 이어서 장치를 아르곤으로 몇 분 동안 퍼징하였다. 다음에, 탈기된 DMSO (24.41 mL)를 첨가하고, 이어서 탈기된 물 (0.440 mL, 24.41 mmol)을 첨가하였다. 밝은 오렌지색 현탁액을 90℃로 가온하였다. 5 시간 후, 반응을 중지시키고, 실온으로 냉각시켰다. 흑색 혼합물을 EtOAc로 헹구면서 여과하여 고체를 제거하였다. 이어서, 여과물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (1x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 농후한 흑색 오일 3.8 g을 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.70 g을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 부분입체이성질체를 역상 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 부분입체이성질체 A의 순수한 분획을 중화키시고, 2D에 기재된 바와 같이 후처리하여, 오렌지색 발포체로서의 부분입체이성질체 A 0.139 g을 수득하였다. 부분입체이성질체 B의 순수한 분획을 중화시키고, 2D에 기재된 바와 같이 후처리하여 오렌지색 발포체로서의 88C 0.996 g을 수득하였다. 부분입체이성질체 B:
Figure 112017117418677-pat00495
88D. {(S)-1-[4-(2-아미노-4-니트로-페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-에닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 메탄올 (31.4 mL) 중 88C (1.22 g, 3.14 mmol)의 투명한 오렌지색 용액에 디옥산 중 4M HCl (15.70 mL, 62.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 만지기에는 약간 발열성이었고, 따라서 수조를 이용하였다. 1 시간 후, 오렌지색 용액을 농축시켜 오렌지색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM 중에 현탁시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다시 DCM 중에 현탁시키고, 이어서 농축시켜, 아민을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00496
오렌지색 고체를 DCM (10.46 mL) 중에 현탁시킨 다음, BOC2O (0.802 mL, 3.45 mmol)를 첨가하였다. 다음에, 트리에틸아민 (1.750 mL, 12.56 mmol)을 첨가하자, 반응물이 오렌지색-갈색 현탁액으로 되었다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 2 시간 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (1x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 암갈색 발포체 1.53 g을 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 88D 1.15 g (95%)을 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00497
88E. {(S)-1-[4-(4-니트로-2-펜트-4-에노일아미노-페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-에닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 에틸 아세테이트 (10.74 mL) 중 88D (0.413 g, 1.074 mmol) 및 펜트-4-엔산 (0.220 mL, 2.149 mmol)의 냉각된 (-5℃) 투명한 황색 용액에 휘니그 염기 (0.563 mL, 3.22 mmol) 및 프로판 포스폰산 무수물 (1.266 mL, 2.149 mmol)을 첨가하였다. 첨가한 후, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 17.5 시간 후, 추가의 펜트-4-엔산 (2 x 0.220 mL, 2.149 mmol), 휘니그 염기 (2 x 0.563 mL, 3.22 mmol) 및 프로판 포스폰산 무수물 (2 x 1.266 mL, 2.149 mmol)을 첨가하였다. 추가로 24 시간 후, 반응을 중지시키고, EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (1x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오렌지색 오일 0.739 g을 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 88E 0.448 g (88%)을 연황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00498
88F. {4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-피리딘-4-일]-3-펜트-4-에노일아미노-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: MeOH (14.15 mL) 중 88E (0.330 g, 0.707 mmol)의 투명한 황색 용액에 아연 분진 (0.463 g, 7.07 mmol) 및 염화암모늄 (0.378 g, 7.07 mmol)을 첨가하였다. 회색 현탁액을 실온에서 격렬히 교반하였다. 2 시간 후, 반응을 중지시킨 다음, 메탄올로 용리하면서 0.45 마이크로미터 나일론 필터를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 투명한 연황색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc와 0.25 M HCl (20 mL) 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 0.25 M HCl (2 x 10 mL)로 추출하였다. 산 층을 1.5 M K2HPO4로 염기성화시킨 다음, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 아닐린을 0.3047 g 중량의 연황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00499
디클로로메탄 (6.98 mL) 중 아닐린 (0.3047 g, 0.698 mmol)의 냉각된 (-5 ℃) 투명한 연황색 용액에 피리딘 (0.056 mL, 0.698 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (0.054 mL, 0.698 mmol)를 첨가하였다. 생성된 담황색 용액을 -5 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 백색 발포체 0.345 g을 수득하였다. 정상 크로마토그래피로 정제하여, 88F 0.312 g (90%)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00500
88G. ((E)-(S)-15-tert-부톡시카르보닐아미노-9-옥소-8,17-디아자-트리시클로[14.3.1.02,7]이코사-1(20),2(7),3,5,12,16,18-헵타엔-5-일)-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염: 불꽃-건조된 500 mL RBF에 88F (0.116 g, 0.235 mmol), pTsOH 1수화물 (0.049 g, 0.258 mmol), 및 DCM (235 mL)을 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 장착하고, 투명한 무색 용액을 아르곤으로 30 분 동안 탈기하였다. 이어서, 반응물을 40℃로 1 시간 동안 가온하였다. 분리형 불꽃-건조 RBF에 그럽스 (II) (0.020 g, 0.023 mmol)를 첨가하고, 플라스크를 아르곤으로 몇 분 동안 퍼징하였다. 탈기된 DCM (2 mL)을 첨가하여 투명한 암홍색 용액을 수득하였다. 그럽스 (II)의 용액을 상기 반응물에 5 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 투명한 황색 용액을 40℃에서 교반하였다. 총 1.5 시간 후에 반응을 중지시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 암갈색 고체 0.134 g을 수득하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 88G 0.102 g (75%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00501
88H. 실시예 88을 단계 3C (3B 대신에 88G 사용); 이어서 단계 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00502
실시예 89.
{(E)-17-클로로-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-옥소-8,18,19-트리아자-트리시클로[14.3.1.02,7]이코사-1(20),2,4,6,12,16,18-헵타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르
Figure 112017117418677-pat00503
89A. tert-부틸 1-(3,6-디클로로피리다진-4-일)부트-3-에닐카르바메이트: THF (15 mL) 중 문헌 절차 (문헌 [Cowden, C.J., Org. Lett., 4497-4499 (2003)])에 따라 제조한 tert-부틸 (3,6-디클로로피리다진-4-일)메틸카르바메이트 (3.28 g, 11.79 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 TMEDA (1.780 mL, 11.79 mmol)를 첨가하였다. 이어서, sec-부틸리튬 (시클로헥산 중 1.4M, 21.06 mL, 29.5 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 30 분에 걸쳐 -40℃로 가온되도록 한 후, 이를 -78℃로 냉각시켰다. 알릴 브로마이드 (1.496 mL, 17.69 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 -78℃에서 30 분 동안 교반한 다음, NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1M HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 89A (1.49 g, 40% 수율)를 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00504
89B. tert-부틸 1-(6-(2-아미노-4-니트로페닐)-3-클로로피리다진-4-일)부트-3-에닐카르바메이트: 89A (1.49 g, 4.68 mmol), 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5-니트로아닐린 (1.756 g, 7.02 mmol) 및 Cs2CO3 (3.81 g, 11.71 mmol)이 들은 플라스크를 아르곤으로 퍼징하였다. 여기에 실온에서 디옥산 (40 mL), 트리-tert-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트 (0.204 g, 0.702 mmol) 및 Pd2dba3 (0.429 g, 0.468 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 아르곤 하에 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 용매를 제거하여 암색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 89B (0.66 g, 34% 수율)를 암갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00505
89C. tert-부틸 1-(3-클로로-6-(4-니트로-2-펜트-4-엔아미도페닐)피리다진-4-일)부트-3-에닐카르바메이트: DCM (20 mL) 중 89B (0.66 g, 1.572 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (0.438 mL, 3.14 mmol) 및 펜트-4-에노일 클로라이드 (0.208 mL, 1.886 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 아르곤 하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1M HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 89C (0.79 g, 100% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00506
89D. tert-부틸 1-(6-(4-아미노-2-펜트-4-엔아미도페닐)-3-클로로피리다진-4-일)부트-3-에닐카르바메이트: 메탄올 (30 mL) 중 89C (0.79 g, 1.574 mmol)의 용액에 0℃에서 아연 분말 (0.515 g, 7.87 mmol) 및 염화암모늄 (0.842 g, 15.74 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 아르곤 하에 4 시간 동안 교반하였다. 고체를 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 89D (0.74 g, 100% 수율)를 암갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00507
89E. {4-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-6-클로로-피리다진-3-일]-3-펜트-4-에노일아미노-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: DCM (20 mL) 및 DMF (2 mL) (보다 가용성이 되도록 함) 중 89D (0.74 g, 1.568 mmol)의 용액에 피리딘 (0.254 mL, 3.14 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (0.121 mL, 1.568 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 아르곤 하에 30 분 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 대부분의 DCM을 증발시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1M HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 89E (501 mg, 60% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00508
89F. ((E)-17-클로로-5-메톡시카르보닐아미노-9-옥소-8,18,19-트리아자-트리시클로[14.3.1.02,7]이코사-1(20),2,4,6,12,16,18-헵타엔-15-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르: DCM (100 mL) 중 89E (350 mg, 0.660 mmol)의 용액에 실온에서 그럽스 (II) (168 mg, 0.198 mmol)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 3 분 동안 퍼징한 다음, 아르곤 하에서 환류 하에 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 이를 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 암색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 89F (185 mg, 56% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00509
89G. 실시예 89를 단계 3C (3B 대신에 89F 사용); 이어서 단계 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00510
실시예 90.
{(E)-(S)-15-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-9-옥소-8,17-디아자-트리시클로[14.3.1.02,7]이코사-1(20),2(7),3,5,12,16,18-헵타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00511
실시예 90을 단계 3C (3B 대신에 88G 사용); 이어서 단계 3B; 및 3C에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00512
실시예 91.
{(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-옥소-8,17-디아자-트리시클로[14.3.1.02,7]이코사-1(20),2(7),3,5,16,18-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00513
91A. ((S)-15-아미노-9-옥소-8,17-디아자-트리시클로[14.3.1.02,7]이코사-1(20),2(7),3,5,16,18-헥사엔-5-일)-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염: 화합물 91A를 단계 2G (2E/2F 대신에 88G 사용); 이어서 단계 3C에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00514
91B. 실시예 91을 단계 1G에 기재된 절차에 따라 1F 대신에 91A를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00515
실시예 92.
{15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-옥소-8,18,19-트리아자-트리시클로[14.3.1.02,7]이코사-1(20),2,4,6,16,18-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르
Figure 112017117418677-pat00516
실시예 92를 단계 2G (2E 대신에 89F 사용); 이어서 단계 3C; 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00517
실시예 93.
{(E)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-옥소-8-아자-트리시클로[14.3.1.02,7]이코사-1(20),2,4,6,12,16,18-헵타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르
Figure 112017117418677-pat00518
93A. [1-(3-브로모-페닐)-부트-3-에닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 리튬 헥사메틸디실라잔 용액 (THF 중 1M, 7.30 mL, 7.3 mmol)을 3-브로모벤즈알데히드 (1.33 g, 7.3 mmol)의 차가운 (0℃) THF (25 mL) 용액에 첨가하고, 0.5 시간 동안 저온 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 이어서 알릴 MgBr (1M, 7.30 mL, 7.3 mmol)을 적가하였다. 차가운 반응 혼합물을 이 온도에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 서서히 실온으로 가온되도록 하였다. 유기 물질을 EtOAc (2x100 mL)로 추출하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 오일 (1.1 g)을 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00519
조 반응 혼합물을 디옥산 (50 mL) 중에 용해시키고, 여기에 Boc2O (0.74g, 3.4 mmol)를 첨가하고, 이어서 TEA (1 mL)를 첨가하고, 후속으로 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, 목적 생성물을 EtOAc (2x100 mL)로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 반-고체 물질로 증발시켰고, 이는 점차 응고되었다 (1.25 g, 79%).
Figure 112017117418677-pat00520
93B. 실시예 93을 단계 88C (88B 대신에 93A 사용); 이어서 단계 88E; 88F (메탄올 대신에 아세톤 사용, 고체 염화암모늄 대신에 염화암모늄의 포화 수용액 사용); 88G (반응을 pTsOH 없이 수행함); 3C 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00521
실시예 94.
16-클로로-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-12-옥소-8-옥사-11,17,18-트리아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112017117418677-pat00522
94A. 4-[5-(2-벤질옥시카르보닐-1-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-6-클로로-피리다진-3-일]-3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르: 디옥산 (10 mL) 중 문헌 절차 (문헌 [Cowden, C.J., Org. Lett., 4497-4499 (2003)])에 따라 제조한 벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3,6-디클로로피리다진-4-일)프로파노에이트 (200 mg, 0.469 mmol)의 용액에 중간체 13 (308 mg, 0.704 mmol), Cs2CO3 (382 mg, 1.173 mmol) 및 트리-tert-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트 (13.61 mg, 0.047 mmol)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 2 분 동안 퍼징한 다음, Pd2dba3 (21.48 mg, 0.023 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 아르곤 하에 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 용매를 제거하였다. 조 혼합물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 94A (128 mg, 38% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00523
94B. 4-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-카르복시-에틸)-6-클로로-피리다진-3-일]-3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르: MeOH (5 mL) 및 에틸 아세테이트 (5 mL) (EtOAc 중에 보다 가용성) 중 94A (128 mg, 0.179 mmol)의 용액에 촉매량의 10% Pd/C를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 수소 풍선 하에 3 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 제거하여 94B (102 mg, 91% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00524
94C. 3-(2-아미노-에톡시)-4-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-카르복시-에틸)-6-클로로-피리다진-3-일]-벤조산 메틸 에스테르, TFA 염: EtOH (5 mL) 중 94B (102 mg, 0.163 mmol)의 용액에 실온에서 히드라진 (0.1 mL, 3.19 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에서 환류 하에 30 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 94C (25 mg, 25.2 % 수율)를 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00525
94D. 14-tert-부톡시카르보닐아미노-16-클로로-12-옥소-8-옥사-11,17,18-트리아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-카르복실산 메틸 에스테르: DCM (30 mL) 중 BOP 시약 (36.3 mg, 0.082 mmol), DIEA (0.036 mL, 0.205 mmol) 및 DMAP (5.02 mg, 0.041 mmol)의 용액에 DMF (2.0 mL) 중 94C (25 mg, 0.041 mmol)의 용액을 시린지 펌프를 통해 실온에서 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 추가로 30 분 동안 교반하고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 94D (3.0 mg, 15.32 % 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00526
94E. 실시예 94를 단계 3C (3B 대신에 94D 사용); 이어서 단계 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00527
실시예 95.
{(E)-(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-옥소-8,16-디아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00528
95A. ((E)-(S)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-9-옥소-8,16-디아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-5-일)-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염: 이 화합물을 단계 88E (펜트-4-엔산 대신에 부트-3-엔산 사용); 이어서 단계 88F; 및 88G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00529
95B. 실시예 95를 단계 3C (3B 대신에 95A 사용); 이어서 단계 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00530
실시예 96.
{(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-옥소-8,16-디아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00531
96A. ((S)-14-아미노-9-옥소-8,16-디아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-5-일)-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염: 화합물 96A를 단계 2G (2E/2F 대신에 95A 사용); 이어서 단계 3C에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00532
96B. 실시예 96을 단계 1G에 기재된 절차에 따라 1F 대신에 96A를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00533
실시예 113.
{(R)-16-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-옥소-14-옥사-8,18,20-트리아자-트리시클로[15.2.1.02,7]이코사-1(19),2,4,6,17(20)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00534
실시예 113을 단계 10D (10C 대신에 52F 사용); 이어서 단계 2E/2F; 2G; 10H; 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00535
실시예 115.
{(S)-16-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-14-옥소-8,13,18,20-테트라아자-트리시클로[15.2.1.02,7]이코사-1(19),2,4,6,17(20)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00536
실시예 115를 실시예 79에 기재된 절차에 따르면서 79A에서 벤질 3-아미노프로필카르바메이트 HCl 염 대신에 벤질 4-아미노부틸카르바메이트 HCl 염을 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00537
실시예 116.
{(10R,14S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-10-메틸-9-옥소-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르,1TFA 염, 부분입체이성질체 A
Figure 112017117418677-pat00538
116A. EtOAc (부피: 30 ml) 중 실시예 10C (5 g, 9.40 mmol) 및 트리에틸아민 (1.564 ml, 11.28 mmol)의 용액을 Ar 하에 0℃로 냉각시키고, 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물 (1.458 ml, 10.34 mmol)을 적가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 고체를 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 116A 5.26 g (97%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00539
116B. 벤질 2-메틸부트-3-에노에이트: CH2Cl2 (38.0 ml) 중 2-메틸부트-3-엔산 (2 g, 18.98 mmol)의 용액에 페닐메탄올 (1.966 ml, 18.98 mmol), DCC (3.92 g, 18.98 mmol) 및 DMAP (0.232 g, 1.898 mmol)를 첨가하였다 (약간 발열). 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물에서 고체를 여과하고, 헥산으로 헹구고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 116B 3.55 g (98%)을 무색 오일로서 수득하였다.
116C. (6S,E)-벤질 6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-(4-(4-(메톡시카르보닐아미노)-2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸헥스-3-에노에이트: DCM (부피: 26.8 ml) 중 116A (0.841 g, 1.340 mmol)의 용액에 pTsOH (0.255 g, 1.340 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 Ar로 버블링하여 탈기시키고, 이어서 혼합물을 Ar 하에 40℃ 에서 40 분 동안 교반하고, 116B (1.53 g, 8.04 mmol)를 첨가하고, 이어서 탈기된 DCM 2 ml 중 그럽스(II) (0.341 g, 0.402 mmol)를 적가하였다. 반응물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 고체를 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 116C 522 mg (49%)을 담갈색빛 오일로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00540
116D. (6S)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-(4-(4-(메톡시카르보닐아미노)-2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸헥산산: MeOH (20.5 ml) 중 116C (810 mg, 1.025 mmol)의 용액에 진공을 걸고, Ar로 재충전하고, 이어서 Pd/C 10 중량% (109 mg, 0.103 mmol)를 첨가하고, 진공을 걸고, H2로 재충전하고, H2 풍선 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 헹구고, 농축시켜, 추가 정제 없이 116D를 밝은 녹색빛 발포체 (709 mg, 99%)로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00541
116E. (6S)-6-(4-(2-아미노-4-(메톡시카르보닐아미노)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸헥산산: MeOH (10.100 ml) 중 116D (709 mg, 1.010 mmol)의 용액에 수산화리튬 (2N 수성) (3.54 ml, 7.07 mmol)을 첨가하고, 밀봉하고, 60℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 수성 1N HCl을 사용하여 pH 약 6으로 조정하고, 수성 층에 더 이상의 생성물이 없을 때까지 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 고체를 여과하고, 농축시켜 116E를 암흑색 발포체 (640 mg, 100%)로서 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112017117418677-pat00542
116F. CH2Cl2 (비율: 25, 부피: 324 ml) 및 DMF (비율: 1.000, 부피: 12.95 ml) 중 BOP (1.117 g, 2.53 mmol) 및 DMAP (0.518 g, 4.24 mmol)의 용액에 시린지 펌프를 통해 DMF 8 ml 중 116E (0.612 g, 1.010 mmol) 및 DIEA (1.235 ml, 7.07 mmol)의 용액을 8 시간에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 밀봉된 병으로 옮기고, 60℃에서 5 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시고, 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. MeOH를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 반응물을 농축시키고, EtOAc로 희석하고,, H2O (2x), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 116F (287 mg, 48%)를 담황색 고체로서 수득하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 116F를 분리하여 2종의 부분입체이성질체를 수득하였다.
116G. [(10R,14S)-5-메톡시카르보닐아미노-10-메틸-9-옥소-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-14-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 빠른 용리 이성질체.
Figure 112017117418677-pat00543
116H. [(10S,14S)-5-메톡시카르보닐아미노-10-메틸-9-옥소-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-14-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 느린 용리 이성질체.
Figure 112017117418677-pat00544
116I. 실시예 116을 1F (1D 대신에 116G 사용); 이어서 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00545
실시예 117.
{(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-11-메틸-9-옥소-8,11,16,18-테트라아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00546
117A. {3-브로모-4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-옥소-프로필)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: 아세토니트릴 (4.00 ml) 중 10B(100 mg, 0.168 mmol)의 용액에 0℃에서 물 (1 ml), 과아이오딘산나트륨 (144 mg, 0.672 mmol) 및 사산화오스뮴 (0.105 ml, 8.39 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 117A를 갈색 고체 (50 mg, 49.8 % 수율)로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00547
117B. ({(S)-3-[4-(2-브로모-4-메톡시카르보닐아미노-페닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로필}-메틸-아미노)-아세트산: DCE (6 mL) 중 117A (300 mg, 0.502 mmol)의 용액에 2-(메틸아미노)아세트산 (67.1 mg, 0.753 mmol) 및 1 방울의 아세트산 (0.01 mL, 0.175 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 초음파처리하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (319 mg, 1.506 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 117B를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00548
117C. 실시예 117을 단계 10C (대안적) (10B 대신에 117B 사용); 이어서 단계 20F; 10H; 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00549
실시예 118.
{(10S,14S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-10-메틸-9-옥소-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00550
실시예 118을 단계 1F (1D 대신에 116H 사용); 이어서 단계 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00551
실시예 119.
{(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-12-옥소-8,11,16,18-테트라아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00552
실시예 119를 실시예 79에 기재된 절차에 따르면서 79A에서 벤질 3-아미노프로필카르바메이트 HCl 염 대신에 벤질 2-아미노에틸카르바메이트를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00553
실시예 120.
(E)-N-((E)-(S)-5-아미노-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-15-일)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴아미드, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00554
실시예 120을 단계 10H (10G 대신에 39A를 사용하고, 반응을 75℃에서 20 시간 동안 수행함); 이어서 단계 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00555
실시예 121.
(E)-N-((E)-(S)-18-클로로-9-옥소-10-옥사-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-15-일)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴아미드, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00556
실시예 121을 17A에 기재된 절차에 따라 16A 대신에 실시예 87을 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00557
실시예 122.
(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-N-((S)-9-옥소-19-옥사-8,17,18-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16-헥사엔-15-일)-아크릴아미드, 및 (Z)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-N-((S)-9-옥소-19-옥사-8,17,18-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16-헥사엔-15-일)-아크릴아미드
Figure 112017117418677-pat00558
122A. (S)-tert-부틸 1-(2-(2-니트로벤조일)히드라지닐)-1-옥소펜트-4-엔-2-일카르바메이트: DCM (15 mL) 중 [(S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)펜트-4-엔산 (0.500 g, 2.323 mmol), HATU (1.060 g, 2.79 mmol), 및 DIPEA (1.623 mL, 9.29 mmol)의 혼합물을 질소 하에 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가의 DCM으로 희석하고, 이어서 물, 5% 수성 시트르산, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 아실히드라지드 (0.7 g, 79.6.0 % 수율)를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00559
122B. (S)-tert-부틸 1-(5-(2-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부트-3-에닐카르바메이트: 150mL 압력 용기에 무수 THF (30 mL) 중 122A (0.57 g, 1.506 mmol)의 용액을 채우고, 버지스 시약 (1.077 g, 4.52 mmol)을 첨가하였다. 용기를 Ar 하에 밀봉하고, 혼합물을 75℃ 오일조에서 2 시간 동안 블라스트 쉴드 뒤에서 교반하면서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 배기시키고, 이어서 실온에서 밤새 정치시켰다. 반응 혼합물을 약간의 MeOH의 보조 하에 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 옥사디아졸 생성물 (0.327 g, 0.907 mmol, 60.2 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00560
122C. (S)-tert-부틸 1-(5-(2-아미노페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부트-3-에닐카르바메이트: 122B (0.325 g, 0.902 mmol)를 에탄올 (4.5 mL) 중에 용해시키고, 철 분말 (1.007 g, 18.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1-2 분 동안 교반한 다음, 0.1 M HCl (4.51 mL, 0.451 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃ 오일조 중 질소 하에 교반하면서 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 셀라이트® 패드를 통해 2회 여과하고, 고체를 물, EtOH 및 EtOAc로 세척한 다음, 버렸다. 여과물을 증발시키고, 나머지 수성부를 NaHCO3 (pH 8까지)으로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 아민을 백색 결정질 고체, (0.216 g, 0.654 mmol, 72.5 % 수율)로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00561
122D. (S)-tert-부틸 1-(5-(2-펜트-4-엔아미도페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부트-3-에닐카르바메이트: 122C를 DCM (3.5 mL) 중에 용해시키고, 피리딘 (0.105 mL, 1.302 mmol)을 첨가하였다. 용액을 얼음/염 수조에서 약 0℃까지 냉각시킨 다음, 4-펜테노일 클로라이드 (0.072 mL, 0.651 mmol)를 질소 하에 교반하면서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0-5℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 2 시간 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물, 1M HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 아미드 (0.242 g, 0.587 mmol, 90 % 수율)를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00562
122E. ((E)-(S)-9-옥소-19-옥사-8,17,18-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16-헥사엔-15-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르; 및 ((Z)-(S)-9-옥소-19-옥사-8,17,18-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16-헥사엔-15-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 122D (135 mg, 0.327 mmol)를 5-20mL 마이크로웨이브 바이알에 분배하였다. 이어서, 바이알을 아르곤으로 10-15 분 동안 플러싱하고, 이어서 무수 DCM (4.8 mM) 및 그럽스 (II) (36 mol%)를 첨가하였다. 모든 작업은 아르곤 하에 수행하였고, 완전히 채워진 바이알을 추가로 몇 분 동안 아르곤으로 플러싱하고, 이어서 마개를 막고, 밀봉하고, 75℃에서 90 분 동안 마이크로웨이브로 가열하고, 이어서 밤새 정치시켰다. 5개의 바이알의 내용물을 합하고, 농축시켜 DCM을 제거하고, MeOH 중에 재용해시키고, 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 마크로시클릭 알켄을 트랜스/시스 이성질체의 혼합물 (34 mg, 27%)로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00563
122E. 실시예 122: 122E (34 mg, 0.088 mmol)를 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 실온에서 약 5 시간 동안 교반하고, 이어서 스트립핑하여 건조시켰다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 스트립핑하고 (2X), 이어서 진공 펌프 상에서 건조시켰다. 아민의 조 트리플루오로아세트산 염 (
Figure 112017117418677-pat00564
; 33 mg, 0.116 mmol)을 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, (E)-2,5-디옥소피롤리딘-1-일 3-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)아크릴레이트 (46 mg, 0.132 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.573 mmol)를 첨가하였다. 생성된 암색 용액을 아르곤의 블랭킷 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 5% 수성 시트르산 용액, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하였다. 고체를 DMSO/MeOH의 1:1 혼합물 중에 용해시키고, 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (14 mg, 23%)을 수득하였다. nmr 및 HPLC에 의해 측정시 트랜스/시스 이중 결합 이성질체의 약 5:1 혼합물로서
Figure 112017117418677-pat00565
분석용 HPLC: 주 트랜스 이성질체: RT = 7.53 min; 부 이성질체 RT = 7.41.
실시예 123.
{(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-옥소-8,13,17,19-테트라아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00566
실시예 123을 117A 대신에 4-옥소부탄산을 사용하고 2-(메틸아미노) 아세트산 대신에 20B를 사용하여 단계 117B에 기재된 절차에 이어서, 단계 20D; 10C (대안적); 20F; 2G; 1G; 및 10H에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00567
실시예 124.
(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-N-((E)-(S)-5-플루오로-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-15-일)-아크릴아미드, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00568
실시예 124를 단계 2A (2-브로모-1-(2-브로모페닐)에타논 대신에 중간체 17 사용); 이어서 단계 2B; 2C; 10C; 10D (부트-3-엔산 대신에 펜트-4-엔산 사용); 2E; 10H; 및 15D에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00569
실시예 125.
{(Z)-(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00570
실시예 125를 단계 10D (부트-3-엔산 대신에 펜트-4-엔산 사용); 이어서 단계 2F; 10H (반응을 75℃에서 수행함); 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00571
실시예 126.
(E)-N-((E)-(S)-18-클로로-5-플루오로-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-15-일)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴아미드, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00572
실시예 126을 17A에 기재된 절차에 따라 16A 대신에 실시예 124를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00573
실시예 127.
{(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-12-메틸-9-옥소-8,12,17,19-테트라아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00574
127A. [4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르: 0℃에서 DCM (3 ml) 중 10C (200 mg, 0.376 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (0.157 ml, 1.128 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리플루오로아세트산 무수물 (0.064 ml, 0.451 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반되도록 한 다음, EtOAc로 희석하고, 1N HCl 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 127A (271 mg, 0.432 mmol, 115 % 수율)를 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00575
127B. [4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-옥소-프로필)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르: 이 화합물을 117A에 기재된 절차에 따라 10B 대신에 127A를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00576
127C. 3-({(S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[4-[4-메톡시카르보닐아미노-2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-페닐]-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-프로필}-메틸-아미노)-프로피온산: MeOH (2 ml) 중 127B (97 mg, 0.154 mmol)의 용액에 3-(메틸아미노)프로판산 (23.83 mg, 0.231 mmol) 및 1 방울의 아세트산을 첨가하고, 이어서 나트륨 시아노보로히드라이드 (4.84 mg, 0.077 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 127C (86 mg, 0.120 mmol, 78 % 수율)를 밝은 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00577
127D. [(S)-5-메톡시카르보닐아미노-11-메틸-9-옥소-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,11,16,18-테트라아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-14-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 메탄올 (3 mL) 중 127C (86 mg, 0.120 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (116 mg, 0.840 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, -10℃에서 주말 동안 보관하였다. 물 (0.150 mL) 및 1N 수성 수산화나트륨 (0.4 mL, 0.400 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃로 4 시간 동안 가열하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 127D (41 mg, 0.066 mmol, 55.0 % 수율)를 어두운 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00578
127E. 실시예 127을 단계 23E (23D 대신에 127D 사용); 이어서 단계 10H; 및 15D에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00579
실시예 128.
{(E)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-17-플루오로-9-옥소-8-아자-트리시클로[14.3.1.02,7]이코사-1(20),2,4,6,12,16,18-헵타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르
Figure 112017117418677-pat00580
실시예 128을 단계 93A (3-브로모벤즈알데히드 대신에 3-브로모-6-플루오로벤즈알데히드 사용); 이어서 단계 88C; 88E; 88F (메탄올 대신에 아세톤을 사용하고, 고체 염화암모늄 대신에 염화암모늄의 포화 수용액을 사용함); 88G (반응을 pTsOH 없이 수행함); 3C 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00581
실시예 129.
{(E)-(S)-15-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-10,10-디플루오로-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00582
실시예 129를 단계 10D (부트-3-엔산 대신에 2,2-디플루오로펜트-4-엔산 사용); 이어서 단계 2E; 10H; 3B; 및 3C에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00583
실시예 130.
(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-N-((S)-5-플루오로-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-15-일)-아크릴아미드, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00584
실시예 130을 단계 2A (2-브로모-1-(2-브로모페닐)에타논 대신에 중간체 17 사용); 이어서 단계 2B; 2C; 10C; 10D (부트-3-엔산 대신에 펜트-4-엔산 사용); 2F; 10G (수소 풍선 대신에 수소 (55 psi) 사용); 10H; 및 15D의 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00585
실시예 131.
{15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-17-플루오로-9-옥소-8-아자-트리시클로[14.3.1.02,7]이코사-1(20),2,4,6,16,18-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르
Figure 112017117418677-pat00586
실시예 131을 단계 93A (3-브로모벤즈알데히드 대신에 3-브로모-6-플루오로벤즈알데히드 사용); 이어서 단계 88C; 88E; 88F (메탄올 대신에 아세톤을 사용하고, 고체 염화암모늄 대신에 염화암모늄의 포화 수용액을 사용함); 88G (반응을 pTsOH 없이 수행함); 2G (수소 풍선 대신에 수소 (55 psi) 사용); 3C (TFA 및 DCM 대신에 디옥산 중 4M HCl 사용); 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00587
실시예 132.
(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-N-((E)-(S)-5-플루오로-9-옥소-8,17-디아자-트리시클로[14.3.1.02,7]이코사-1(20),2(7),3,5,12,16,18-헵타엔-15-일)-아크릴아미드, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00588
132A. 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5-플루오로-페닐아민: 이 화합물을 중간체 12에 기재된 절차에 따라 2-브로모-5-니트로아닐린 대신에 2-브로모-5-플루오로아닐린을 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00589
132B. 2-메틸-프로판-2-술핀산 {(S)-1-[4-(2-아미노-4-플루오로-페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-에닐}-아미드: 둥근 바닥 플라스크에 88B (0.377 g, 1.314 mmol), 132A (0.586 g, 2.63 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.107 g, 0.131 mmol), 및 삼염기성 인산칼륨 (0.558 g, 2.63 mmol)을 채운 다음, 배기시키고, Ar로 3회 플러싱하였다. DMSO (6.57 mL) 및 물 (0.118 mL, 6.57 mmol)을 첨가하고, 반응물을 한 번 더 배기시키고, Ar로 3회 플러싱하였다. 반응물을 90℃에서 2 시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 정치시켰다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 응축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 MeOH 중에 재용해시키고, 셀라이트®의 작은 패드를 통해 여과하고, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 주요 피크로부터의 분획을 포화 NaHCO3을 사용하여 중화시키고, 부분적으로 응축시켜 MeOH를 제거한 다음, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오렌지색 잔류물, 132B (0.280 g, 0.775 mmol, 58.9 % 수율)를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00590
132C. ((E)-(S)-5-플루오로-9-옥소-8,17-디아자-트리시클로[14.3.1.02,7]이코사-1(20),2(7),3,5,12,16,18-헵타엔-15-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 이 화합물을 132B로부터 화합물 88D, 52D, 88E 및 88G에 대해 기재된 절차에 따라, 다음의 4 단계: t-부틸술핀아미드의 절단, Boc-보호 기의 도입, 니트로의 상응하는 아닐린으로의 환원, 4-펜텐산과의 커플링, 및 후속으로 생성된 디엔의 RCM으로 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00591
132D. 실시예 132를 132C로부터 단계 3C 및 1G에 기재된 절차에 따라 Boc 보호기의 제거 및 중간체 1에 대한 커플링에 의해 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00592
실시예 133.
(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-N-((S)-5-플루오로-9-옥소-8,17-디아자-트리시클로[14.3.1.02,7]이코사-1(20),2(7),3,5,16,18-헥사엔-15-일)-아크릴아미드, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00593
실시예 133을 132C로부터 단계 2G, 3C 및 1G에 기재된 절차에 따라 이중 결합의 수소화, Boc-보호기의 탈보호 및 중간체 1과의 커플링에 의해 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00594
실시예 134.
(E)-N-((S)-18-클로로-5-플루오로-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-15-일)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴아미드, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00595
실시예 134를 17A에 기재된 절차에 따라 16A 대신에 실시예 130을 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00596
실시예 135.
{(E)-(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,11,15(18)-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00597
실시예 135를 단계 10C (수산화암모늄 대신에 부트-3-에닐아민을 사용하고, 반응을 90℃에서 수행함); 이어서 단계 10E; 1F (에탄올 대신에 메탄올을 사용하고, 반응을 75℃에서 수행함); 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00598
실시예 136.
[(E)-(S)-18-클로로-15-(4-시아노-벤조일아미노)-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일]-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00599
실시예 136을 단계 15D에 기재된 절차에 따르면서, 15C 대신에 76B를 사용하고, 중간체 2 대신에 4-시아노-벤조산을 사용하고, 휘니그 염기 대신에 트리에틸아민을 사용하고, 반응을 55℃에서 수행하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00600
실시예 137.
{(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-11,12-디히드록시-9-옥소-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염, 부분입체이성질체 A:B (1: 1.3)
Figure 112017117418677-pat00601
137A. [(S)-11,12-디히드록시-5-메톡시카르보닐아미노-9-옥소-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-14-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 1 TFA 염, 부분입체이성질체 A:B (1:1.3) 및 137B. [(S)-11,12-디히드록시-5-메톡시카르보닐아미노-9-옥소-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-14-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 1 TFA 염, 부분입체이성질체 C: OsO4의 1 g 밀봉된 바이알의 내용물을 t-부탄올 200 ml 중에 용해시켰다. 연녹색 용액을 3 방울의 30% H2O2로 처리하고, 실온에서 밤새 유지되도록 하였다. 용액이 암색으로 변하면, 연녹색이 지속될 때까지 30% H2O2의 적가를 반복하였다. 아세톤 (1.17 mL) 중 화합물 10E (67 mg, 0.117 mmol)를 0℃로 냉각시켰다. 후속적으로 H2O (0.021 mL, 1.172 mmol), NMO (21.23 mg, 0.176 mmol) 및 사산화오스뮴 (0.293 mL, 5.86 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 밤새 교반하고, 서서히 실온으로 가온하였다. MgSO4를 반응 혼합물에 첨가하였다. 고체를 여과하고, MeOH로 헹구고, 여과물을 농축시켜 흑색 조 생성물을 수득하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 137A, 9 mg을 백색 고체로서의 혼합물 부분입체이성질체 A:B (1:1.3)로서, 그리고 137B (부분입체이성질체 C), 7 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00602
137C. 실시예 137을 단계 1F (1D 대신에 137A 사용); 이어서 단계 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00603
실시예 138.
(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-N-((S)-9-옥소-5,8,16-트리아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-14-일)-아크릴아미드, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00604
138A. 2-메틸-프로판-2-술핀산 [(S)-1-(3'-아미노-[4,4']비피리디닐-2-일)-부트-3-에닐]-아미드: 마이크로웨이브 튜브 중 088B (591 mg, 2.483 mmol)에 디옥산 (9 ml) 및 삼염기성 인산칼륨 (2.483 ml, 4.97 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 몇 분 동안 Ar을 통해 버블링시켜 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (191 mg, 0.166 mmol)을 첨가하고, 몇 분 동안 버블링을 유지하였다. 마개를 막고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 추가량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (80 mg)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 추가로 5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 디옥산을 제거하고, EtOAc/H2O로 희석하고, EtOAc로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 138A 350 mg (50%)을 약간 갈색빛의 발포체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00605
138B. 실시예 138을 단계 88D (88C 대신에 138A 사용); 이어서 단계 88E (펜텐산 대신에 부트-3-엔산 사용); 88G (1.1 당량의 pTsOH 대신에 2.2 당량의 pTsOH 사용); 2G; 3C; 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00606
실시예 144.
(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-N-((S)-9-옥소-6,8,16-트리아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-14-일)-아크릴아미드, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00607
실시예 144를 단계 138A (tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일카르바메이트 대신에 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일카르바메이트 사용); 이어서 단계 88D; 88E (펜텐산 대신에 부트-3-엔산 사용); 88G (1.1 당량의 pTsOH 대신에 2.2 당량의 pTsOH 사용); 2G; 3C; 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00608
실시예 145
{(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-11,12-디히드록시-9-옥소-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염, 부분입체이성질체 C
Figure 112017117418677-pat00609
실시예 145를 단계 1F (1D 대신에 137B 사용); 이어서 단계 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00610
실시예 152.
{(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-12-히드록시-9-옥소-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00611
152A. [(S)-11-히드록시-5-메톡시카르보닐아미노-9-옥소-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-14-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: THF (1 mL) 중 10E/10F (56 mg, 0.098 mmol)의 용액에 보란 테트라히드로푸란 착체 (0.294 mL, 0.294 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 빙수조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 아세트산나트륨의 수용액 (0.653 mL, 1.959 mmol)을 첨가하였다. 과산화수소 (0.300 mL, 2.94 mmol)를 적가하였다. 첨가한 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 고체를 여과하고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 152A (3.8 mg, 연황색 고체), 152B (3 mg, 연황색 고체) 및 152C (7.8 mg, 연황색 고체)를 수득하였다.
152A:
Figure 112017117418677-pat00612
152B:
Figure 112017117418677-pat00613
152C:
Figure 112017117418677-pat00614
152D. 실시예 152를 단계 1F (1D 대신에 152A 사용); 이어서 단계 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00615
실시예 153.
(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-N-((S)-5-플루오로-9-옥소-8,16-디아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-14-일)-아크릴아미드, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00616
153A. ((E)-(S)-5-플루오로-9-옥소-8,16-디아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-14-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 이 화합물을 132B로부터 화합물 88D, 88E (펜텐산 대신에 부트-3-엔산 사용), 및 88G에 대해 기재된 절차에 따라, t-부틸술핀아미드의 절단 및 Boc-보호 기의 도입, 3-부텐산과의 커플링, 및 후속으로 생성된 디엔의 RCM에 의해 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00617
153B. 실시예 153을 153A로부터 화합물 2G, 3C 및 1G에 대해 기재된 절차에 따라 수소화, Boc-탈보호 및 중간체 1에 대한 커플링에 의해 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00618
실시예 154.
{(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-트리플루오로메틸-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00619
154A. {4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-3-[2,2,2-트리플루오로-에트-(E)-일리덴아미노]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: DCM (30.3 mL) 중 10C (0.805 g, 1.514 mmol)의 용액에 1-에톡시-2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.436 g, 3.03 mmol), 5Å 분자체 (5 g, 1.514 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.014 g, 0.076 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 40℃로 가온하였다. 2 일 후, 추가의 1-에톡시-2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.436 g, 3.03 mmol)을 첨가하였다. 12 일 후, 반응물을 0.45 마이크로미터 GMF 필터를 통해 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 헹구었다. 여과물을 농축시킨 다음, 톨루엔 (3 mL)을 첨가한 다음, 농축시켰다. 이 과정을 1회 더 반복하여, 부분입체이성질체의 혼합물로서의 154A (0.926 g, 100 % 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00620
이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
154B. [4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-3-(1-트리플루오로메틸-부트-3-에닐아미노)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르: THF (30 mL) 중 154A (0.926 g, 1.514 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 알릴마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 1M, 5.00 mL, 5.00 mmol)를 첨가하였다. 30 분 후, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 1.5 시간 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서의 154B (0.49 g, 49.5 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00621
154C. [(9R,14S)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-9-트리플루오로메틸-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일]-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염 (부분입체이성질체 A) 및 154D. [(9S,14S)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-9-트리플루오로메틸-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일]-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염 (부분입체이성질체 B). 폐환 복분해 생성물 (알파 아민에서의 부분입체이성질체, 뿐만 아니라 E- 및 Z-알켄 이성질체의 혼합물)을 단계 2E/2F에 기재된 절차에 따라 2D 대신에 154B를 사용하여 제조하였다. EtOAc (32.3 mL) 중 폐환 복분해 생성물 (1.01 g, 1.614 mmol)의 용액에 TFA (0.249 mL, 3.23 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (0.172 g, 0.161 mmol)을 첨가하였다. 수소를 사용하여 반응 용기를 55 psi로 가압하였다. 3 일 후, 반응물을 멈추고, 반응물을 0.45 μm GMF를 통해 여과하고, 촉매를 MeOH로 헹구었다. 여과물을 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 154C (부분입체이성질체 A) 0.074 g (5.4%) 및 154D (부분입체이성질체 B) 0.410 g (30%)을 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00622
대안적으로, 탄소 상 팔라듐 촉매 대신에 산화백금을 사용할 수 있다.
154E. ((9R,14S)-14-아미노-9-트리플루오로메틸-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일)-카르밤산 메틸 에스테르. 디옥산 중 4M HCl (1.551 mL, 6.20 mmol) 중 154D (부분입체이성질체 B) (0.0590 g, 0.069 mmol) 및 2-아미노-3-메르캅토프로판산 (0.042 g, 0.345 mmol)의 약간 탁한 혼합물을 함유하는 테플론-코팅된 스크류 마개를 갖는 고압 바이알을 75℃로 가온하였다. 시간이 지남에 따라 백색 침전물이 형성되었다. 1.5 시간 후, 반응을 중지시키고, 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 포화 NaHCO3 중에 용해시킨 다음, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 154E를 연황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00623
154F. 실시예 154를 15D에 기재된 절차에 따라 15C 대신에 154 E를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00624
대안적으로, 하기 절차에 따라 10C를 1-에톡시-2,2,2-트리플루오로에탄올과 축합하여, 이민 (154A) 보다는 154G를 수득할 수 있다. 화합물 154G는 단계 154B에서 154A를 대체할 수 있다.
154G. [4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-3-(1-에톡시-2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르: EtOH (7.52 mL) 중 10C (2.0 g, 3.76 mmol)의 투명한 흐린 황색 용액에 1-에톡시-2,2,2-트리플루오로에탄올 (1.734 ml, 15.05 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 반응물을 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 발포체로서의 154A 1.75 g (66%)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00625
실시예 155.
{(9S,14S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-트리플루오로메틸-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00626
155A. (9S,14S)-14-아미노-9-트리플루오로메틸-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일)-카르밤산 메틸 에스테르. 화합물 155A를 154E에 기재된 절차에 따라 154D 대신에 154C (부분입체이성질체 A)를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00627
155B. 실시예 155를 15D에 기재된 절차에 따라 15C 대신에 155A를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00628
실시예 156.
{(S)-17-클로로-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00629
실시예 156을 실시예 7에 기재된 절차에 따르면서 실시예 6 대신에 실시예 11을 사용하여 합성하였다.
Figure 112017117418677-pat00630
실시예 159.
{(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-옥소-8,16-디아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-5-일메틸}-카르밤산 메틸 에스테르, TFA 염
Figure 112017117418677-pat00631
159A. 3-아미노-4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-벤조니트릴: 이 화합물을 중간체 12에 대해 기재된 절차에 따르면서 2-브로모-5-니트로아닐린 대신에 3-아미노-4-브로모벤조니트릴을 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00632
159B. ((E)-(S)-5-시아노-9-옥소-8,16-디아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-14-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 이 화합물을 159A로부터 화합물 88C, 88D, 88E (3-부텐산 대신에 4-펜텐산 사용) 및 88G에 대해 기재된 절차에 따라, 다음의 4 단계: 88B에 대한 스즈끼 커플링, t-부틸술핀아미드의 절단 및 Boc-보호 기의 도입, 3-부텐산과의 커플링, 후속으로 생성된 디엔의 RCM으로 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00633
159C. ((S)-5-아미노메틸-9-옥소-8,16-디아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-14-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 155B (0.023 g, 0.057 mmol)를 MeOH (2.0 mL) 중에 용해시키고, 아르곤 하에 MeOH 1-2 mL 중 10% Pd/C의 현탁액 함유하는 플라스크로 옮겼다. 혼합물을 배기시키고 Ar 3x로 재충전한 다음, 1 atm의 수소 하에 3 일 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트®를 통한 여과에 의해 제거하고, MeOH로 세척하고; 여과물을 축합시켜, 155C (0.023 g, 99 %)를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00634
159D. [(S)-5-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-9-옥소-8,16-디아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-14-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 155C (0.023 g, 0.056 mmol)를 CH2Cl2 (0.5 mL) 중에 용해시키고, TEA (0.016 mL, 0.112 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 얼음/염 수조 중에서 Ar 하에 교반하였다. 메틸 클로로포르메이트 (4.56 μL, 0.059 mmol)를 차가운 혼합물에 적가하였다. 빙조가 용융됨에 따라 반응물이 2 시간에 걸쳐 서서히 실온이 되도록 하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 이어서, 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 가볍게 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 159D를 담황색 유리 (0.017 g, 64.8 %)로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00635
159E. 실시예 159를 159D로부터 단계 3C 및 1G에 대해 기재된 절차에 따라 Boc-탈보호 및 중간체 1과의 커플링에 의해 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00636
실시예 160.
{(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-11-히드록시-9-옥소-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00637
실시예 160을 단계 1F (1D 대신에 152B 사용); 이어서 단계 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00638
실시예 161.
{(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-11-히드록시-9-옥소-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 1 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00639
실시예 161을 단계 1F (1D 대신에 152C 사용); 이어서 단계 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00640
실시예 167.
{(E)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-17-메틸-9-옥소-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,11,15,17-헵타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르
Figure 112017117418677-pat00641
167A. (S)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-옥소-헵트-6-엔산 에틸 에스테르. THF (40 mL) 중 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)펜트-4-엔산 (5.0g, 23.23 mmol)의 용액에 실온에서 카르보닐디이미드 (4.52 g, 27.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 아르곤 하에 5 시간 동안 교반하였다. THF (40 mL) 중 3-에톡시-3-옥소프로판산 (4.60 g, 34.8 mmol)의 용액을 함유하는 또 다른 플라스크에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (34.8 mL, 69.7 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 반응물을 0℃에서 30 분 동안, 실온에서 30 분 동안, 이어서 48℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 제1 플라스크에서 제조한 냉각 용액 (0℃)에 넣어, 유윳빛 현탁액을 수득하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.0N HCl (200 ml)에 천천히 붓자, 기체가 방출되었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 투명한 무색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 167A (5.36 g, 81% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00642
167B. [1-(6-히드록시-2-메틸-피리미딘-4-일)-부트-3-에닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르. MeOH (30 mL) 중 아세트이미드아미드 HCl 염 (0.928 g, 9.81 mmol)의 용액에 실온에서 MeOH (15mL) 중에 용해시킨 167A (2.0g, 7.01 mmol)의 용액 및 나트륨 메톡시드 용액 (25% wt/wt, 4.49 mL, 19.63 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 아르곤 하에 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1.0 N HCl로 중화시켰다. 대부분의 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 167B (1.82 g, 93% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00643
167C. [1-(6-클로로-2-메틸-피리미딘-4-일)-부트-3-에닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르. 167B (1.82 g, 6.52 mmol)가 들은 플라스크에 실온에서 POCl3 (12.15 mL, 130 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 50℃에서 아르곤 하에 교반하자, 현탁액이 투명한 담갈색 용액으로 변화하였다. 2 시간 후, 과량의 POCl3을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔과 2회 공증발시켜 암색 타르를 수득하였다. 이 중간체를 아세토니트릴 (30 mL) 중에 용해시키고, 여기에 0℃에서 Na2CO3 (3.46 g, 32.6 mmol) 및 BOC2O (1.817 mL, 7.82 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 아르곤 하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 167C (0.65 g, 34% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00644
167D. {3-부트-3-에노일아미노-4-[6-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-2-메틸-피리미딘-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: 이 화합물을 단계 88C (88B 대신에 167C 사용); 이어서 단계 88E; 및 88F에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00645
167E. ((E)-5-메톡시카르보닐아미노-17-메틸-9-옥소-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,11,15,17-헵타엔-14-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르. DCM (100mL) 중 167D (25mg, 0.050 mmol)의 용액을 아르곤으로 퍼징한 다음, 실온에서 디옥산 중 4M HCl (0.1 mL, 0.400 mmol)을 첨가하였다. 용액을 환류 하에 가열하고, 이어서 그럽스 (II) 촉매 (17.13 mg, 0.020 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 환류 하에 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 167E (5.1 mg, 22% 수율)를 암갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00646
167F. 실시예 167을 단계 3C (3B 대신에 167E 사용); 이어서 단계 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 168.
Figure 112017117418677-pat00648
168A. 메틸 4-아미노-2-니트로벤조에이트: 얼음/염 수조에서 질소 하에 교반하면서, MeOH (25 mL) 중 4-아미노-2-니트로벤조산 (1.0 g, 5.49 mmol)의 현탁액을, SOCl2 (0.601 mL, 8.24 mmol)를 천천히 적가하면서 냉각시켰다. 생성된 호박색 용액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켜 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 에스테르를 황색빛 오렌지색 고체 (0.95 g, 88 %)로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00649
168B. 메틸 4-(히드라진카르보닐)-3-니트로페닐카르바메이트: 168A (0.94 g, 4.79 mmol)를 DCM (25 mL) 중에 현탁시키고, 피리딘 (0.775 mL, 9.58 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 교반하면서 빙조에서 냉각시켰다. 이어서, 메틸클로로포르메이트 (0.390 mL, 5.03 mmol)를 차가운 혼합물에 적가하였다. 교반을 빙조에서 약 30 분 동안, 이어서 실온에서 4 시간 동안 계속하였다. 반응물을 추가의 DCM으로 희석하고, 1M HCl (2회), 물 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 밝은 오렌지색 고체를 수득하였다. 수득한 고체 (1.2 g, 4.72 mmol)를 에탄올 (24 ml) 중에 현탁시키고, 히드라진 (2.4 ml, 76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 오일조에서 밤새 교반하면서 질소 하에서 환류 하에 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 연황색 고체를 EtOH 및 Et2O로 세척한 다음 공기건조시켰다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc/H2O 중에 현탁시켰다. 분리된 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc 및 Et2O로 세척하고, 건조시키고, 초기의 고체와 합하였다. 조 히드라지드를 MeOH 중에 현탁시키고 10-15 동안 초음파처리하고, 불용성 고체를 여과에 의해 제거하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 증발시켜 생성물, 168B를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. (0.363 g, 30.2 %).
Figure 112017117418677-pat00650
168C. {4-[5-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-니트로-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: 168B (0.3 g, 0.393 mmol) 및 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)펜트-4-엔산 (0.085 g, 0.393 mmol)을 15 mL rbf에서 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, TEA (0.274 mL, 1.967 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을, EtOAc 중 50% 프로판 포스폰산 무수물 (T3P) (0.293 mL, 0.983 mmol)을 적가하면서 실온에서 질소 하에 교반하였다. 플라스크에 환류 응축기를 장착하고, 생성된 혼합물을 80℃ 오일조 중에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, {4-[N'-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-펜트-4-에노일)-히드라지노카르보닐]-3-니트로-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르 (0.46 g, 86%)를 담황색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 고체 (0.46 g, 1.019 mmol)를 무수 THF (20 mL) 중에 아르곤 하에 용해시키고, 용액을 75 mL 압력 플라스크로 옮겼다. 버지스 시약 (1.33 g, 5.58 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 압력 완화 마개로 밀봉하고, 이어서 75℃ 오일조에서 2 시간 동안 블라스트 쉴드 뒤에서 가열하고, 이어서 실온에서 밤새 정치시켰다. 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 168C를 담황색 발포체 (0.315 g, 71.3 %)로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00651
168D. {3-아미노-4-[5-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: 168C (0.315 g, 0.727 mmol)를 에탄올 (4.5 mL) 중에 용해시키고, 철 분말 (0.812 g, 14.54 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1-2 분 동안 교반한 다음, 0.1 M HCl (3.63 mL, 0.363 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃ 오일조 중 질소 하에 교반하면서 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 고체를 물, EtOH 및 EtOAc로 세척한 다음, 버렸다. 여과물을 증발시키고, NaHCO3을 사용하여 나머지 수성부를 pH 8까지 희석한 다음, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 168D를 결정질 고체로서 수득하였다. (0.257 g, 88 %).
Figure 112017117418677-pat00652
168E. -[5-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-펜트-4-에노일아미노-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: 168D (0.275 g, 0.682 mmol)를 DCM (3.5 mL) 중에 용해시키고, 피리딘 (0.110 mL, 1.363 mmol)을 첨가하였다. 용액을 얼음/염 수조에서 약 0℃까지 냉각시킨 다음, 4-펜테노일 클로라이드 (0.075 mL, 0.682 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0-5℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 실온에서 추가로 2 시간 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물, 1M HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 168E를 백색 고체 (0.276 g, 83 %)로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00653
168F. ((E)-(S)-15-tert-부톡시카르보닐아미노-9-옥소-19-옥사-8,17,18-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16-헥사엔-5-일)-카르밤산 메틸 에스테르: 168E (0.15 g, 0.309 mmol)를 격막, 환류 응축기 및 아르곤 입구가 장착된 1L 불꽃-건조 3구 플라스크 내의 DCE (500 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 통해 Ar을 30 분 동안 버블링시켜 용액을 탈기하였다. 그럽스 (II) (0.094 g, 0.111 mmol) 촉매를 아르곤 하에 칭량하여, 탈기된 DCE 5 mL 중에 용해시키고, 암적색 용액을 상기 용액에 5-10 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 75℃ 오일조에서 약 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 잔류물을 DCM 중에 다시 녹이고, 트리스(히드록시메틸)포스핀 0.375 g 및 TEA 0.78 mL를 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음, 물을 첨가하고, 격렬한 교반을 15 분 동안 계속하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 168F, 트랜스 이성질체를 주요 생성물 (27 mg, 19.1 %)로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00654
168G: 실시예 168을 168F로부터, 화합물 3C 및 1G에 대해 기재된 절차에 따라 Boc 보호기를 제거하고 중간체 1에 커플링시켜 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00655
달리 언급하지 않는 한, 하기 표에 수록된 화합물은 실시예 1 내지 168에 기재된 절차를 이용하여 유기 합성 업계의 당업자에 의해 제조될 수 있다..
실시예 I-1 내지 I-17 (표 I-1)을 단계 15D에 기재된 커플링 조건을 사용하여 10H를 적절하게 치환된 카르복실산 유도체 (R-CO2H)와 커플링시켜 제조하였다. 실시예 I-4, I-12 및 I-15의 경우, 단계 3C에 기재된 추가의 Boc-탈보호 단계를 필요로 하였다. 실시예 I-18을, 단계 15D에 기재된 커플링 조건을 이용하여 10H와 적절하게 치환된 카르복실산 유도체 (R-CO2H)를 커플링하고, 이어서 실시예 7에 기재된 염소화를 통해 제조하였다.
실시예 I-20.
{(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-17-플루오로-9-옥소-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112017117418677-pat00656
I-20A. ((S)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-9-옥소-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일)-카르밤산 메틸 에스테르: THF (4 mL) 및 물 (2 mL) 중 10H (74.1 mg, 0.178 mmol)의 갈색 용액에 탄산칼륨 (98 mg, 0.712 mmol)을 첨가하고, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.062 mL, 0.267 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용액에 수성 NH4Cl (10 mL) 및 100 ul 포화 NH4OH를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 유성 혼합물을 수득하였으며, 이를 정상 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 I-20A 40 mg (0.090 mmol, 50.7 % 수율)을 담갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00657
I-20B. ((S)-14-아미노-17-플루오로-9-옥소-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일)-카르밤산 메틸 에스테르: DMF (3mL) 중 I-20A (40 mg, 0.090 mmol)의 용액에 탄산나트륨 (12.43 mg, 0.117 mmol) 및 1-플루오로-4-히드록시-1,4 디아조니아비시클로[2,2,2]옥탄비스(테트라플루오로보레이트) (알루미나 중 50%) (62.9 mg, 0.090 mmol)을 각각 조금씩 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 두 ((S)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-17-플루오로-9-옥소-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일)-카르밤산 메틸 에스테르 및 ((S)-14-아미노-17-플루오로-9-옥소-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일)-카르밤산 메틸 에스테르를 수득하였다. 혼합물을 4N HCl 디옥산 (10 mL) 중에 용해시키고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시켜 I-20B 11 mg (34%)을 수득하였다.
I-20C. 실시예 I-20을 단계 1G에 기재된 절차에 따라 1F 대신에 I-20B를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00658
실시예 I-22.
메틸 N-[(14S)-14-[(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4- 테트라졸-1-일)페닐]프로프-2-엔아미도]-17-메틸-9-옥소-8,16,18-트리아자트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2(7),3,5,15(18)-펜타엔-5-일]카르바메이트, 트리플루오로아세트산.
Figure 112017117418677-pat00659
I-22A. tert-부틸 N-[(14S)-17-브로모-5-[(메톡시카르보닐)아미노]-9-옥소-16-{[2- (트리메틸실릴)에톡시]메틸}-8,16,18- 트리아자트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2(7),3,5,15(18)-펜타엔-14-일]카르바메이트: CHCl3 (10 mL) 중 10G (0.53 g, 0.924 mmol)의 냉각된 (< 0℃) 용액에 NBS (0.164 g, 0.924 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 아르곤 하에 30 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-22A (0.58 g, 96%)를 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00660
I-22B. tert-부틸 N-[(14S)-5-[(메톡시카르보닐)아미노]-17-메틸-9-옥소-16-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-8,16,18-트리아자트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2(7),3,5,15(18)-펜타엔-14-일]카르바메이트: 디옥산 (15 mL) 중 I-22A (0.53g, 0.812 mmol)의 용액에 실온에서 Na2CO3 (0.430 g, 4.06 mmol), 메틸보론산 (0.097 g, 1.624 mmol) 및 비스(트리-t-부틸포스핀) 팔라듐(0) (0.042 g, 0.081 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징한 다음, 반응물을 80℃에서 아르곤 하에 5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 보다 우수한 정제를 위해 des-Br 부산물을 제거하기 위하여, 이를 I-22A에 기재된 절차에 따라 브로모이미다졸 출발 물질로 다시 전환시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-22B (44 mg, 10% 수율)를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00661
I-22C. 실시예 I-22를 10H (10G 대신에 I-22B 사용); 이어서 단계 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00662
표 I-1: 실시예 I-1 내지 I-23
Figure 112017117418677-pat00663
Figure 112017117418677-pat00664
Figure 112017117418677-pat00665
Figure 112017117418677-pat00666
실시예 I-24 및 I-25 (표 I-2)를 실시예 116 및 118에 기재된 절차에 따라 2-메틸부트-3-엔산 대신에 3-메틸부트-3-엔산을 사용하여 제조하였다.
표 I-2: 실시예 I-24 및 I-25
Figure 112017117418677-pat00667
실시예 I-26 내지 I-34 (표 I-3)를 실시예 116 및 118에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 실시예 I-26 및 I-27을, 벤질 2-메틸부트-3-에노에이트 대신에 메틸 2-히드록시부트-3-에노에이트를 사용하여 실시예 116C, 이어서 116D, 히드록실 기를 DAST에 의해 플루오라이드로 대체하는 추가의 단계, 이어서 단계 116E; 116F; 및 116I에 기재된 바와 같이 제조하였다. 실시예 I-30 및 I-31을 벤질 2-메틸부트-3-에노에이트 대신에 메틸 2-메톡시부트-3-에노에이트를 사용하여 실시예 116C에 기재된 바와 같이 제조하였다. 실시예 I-28, I-29 및 I-33을 벤질 2-메틸부트-3-에노에이트 대신에 벤질 2-에틸부트-3-에노에이트 또는 벤질 2-이소프로필부트-3-에노에이트를 사용하여 실시예 116C에 기재된 바와 같이 제조하였다. 실시예 I-32를 벤질 2-메틸부트-3-에노에이트 대신에 메틸 2-히드록시부트-3-에노에이트를 사용하여 실시예 116C; 이이서 116D; 데스-마르틴 시약을 사용한 히드록실 기의 케톤으로의 산화, 이어서 DAST에 의한 플루오린화의 추가의 단계; 이어서 단계 116E; 116F; 및 116I에 기재된 바와 같이 제조하였다. 실시예 I35-I38을 실시예 7에 기재된 바와 같이 실시예 116G, 116H, I-33 및 I-34의 염소화에 의해 제조하였다. 실시예 I-39 내지 I-59를 단계 15D에 기재된 커플링 조건을 이용하여, 마크로시클릭 코어와 적절하게 치환된 카르복실산 유도체 (R-CO2H)를 커플링시켜 제조하였다. 실시예 I-40, I-44, I-49 내지 I-51, I-54, I-55, I-57, I-59를 단계 15D에 기재된 커플링 조건을 이용하여 마크로시클릭 코어를 적절하게 치환된 카르복실산 유도체 (R-CO2H)와 커플링시킨 후, 실시예 7에 기재된 바와 같이 염소화시켜 제조하였다.
표 I-3: 실시예 I-26 내지 I-59
Figure 112017117418677-pat00668
Figure 112017117418677-pat00669
Figure 112017117418677-pat00670
Figure 112017117418677-pat00671
Figure 112017117418677-pat00672
실시예 I-60을 실시예 7에 기재된 절차에 따라 실시예 6 대신에 실시예 154를 사용하여 제조하였다.
실시예 I-61.
{(9S,14S)-17-클로로-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-트리플루오로메틸-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00673
I-61A 및 I-61AA. [(9S,14S)-17-클로로-5-메톡시카르보닐아미노-9-트리플루오로메틸-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-14-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 2TFA 염 (I-61A) 및 [(9S,14S)-4,17-디클로로-5-메톡시카르보닐아미노-9-트리플루오로메틸-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-14-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 2TFA 염 (I-61AA): 아세토니트릴 (1 mL)/클로로포름 (1.000 mL) 중 154C (부분입체이성질체 A) (0.124 g, 0.145 mmol)의 용액에 NCS (0.029 g, 0.217 mmol) 및 DIPEA (0.076 mL, 0.435 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 44 시간 동안 교반하였다. 추가의 NCS (0.029 g, 0.217 mmol)를 첨가하였다. 추가로 2.5 시간 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-61A 0.024 g (18.6 %)을 황색 고체로서, 그리고 I-61AA 0.010 g (7.5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00674
I-61B. ((9S,14S)-14-아미노-17-클로로-9-트리플루오로메틸-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일)-카르밤산 메틸 에스테르, 3TFA 염: MeOH (0.5 mL) 중 I-61A (0.032 g, 0.036 mmol)의 용액에 5N HCl (0.5 mL, 2.5 mmol) 및 메톡실아민 히드로클로라이드 (물 중 25-30 wt%, 0.055 mL, 0.180 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 75℃로 가온하고, 이어서 이를 실온으로 냉각시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-61B (0.02 g, 71.9 %)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00675
I-61C. 실시예 I-61을 15D에 기재된 절차에 따라 15C 대신에 I-61B를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00676
실시예 I-62 내지 I-64를 단계 15D에 기재된 커플링 조건을 이용하여 아민 155A를 적절하게 치환된 카르복실산 유도체 (R-CO2H)와 커플링시켜 합성하였다. 실시예 I-62 및 I-63의 경우, 단계 3C에 기재된 바와 같은 추가의 Boc-탈보호 단계를 필요로 하였다.
실시예 I-67.
(9S,14S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-5-메톡시카르보닐아미노-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산 에틸 에스테르, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00677
I-67A. 2-{2-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-5-메톡시카르보닐아미노-페닐아미노}-펜트-4-엔산 에틸 에스테르. 아세토니트릴 (33.9 mL) 중 10C (4.50 g, 8.46 mmol) 및 말레산 (0.982 g, 8.46 mmol)의 투명한 황색빛-갈색 용액에 톨루엔 중 50% 용액 에틸 2-옥소아세테이트 (2.52 mL, 12.69 mmol)를 첨가하고, 이어서 알릴트리부틸주석 (4.72 mL, 15.23 mmol)을 첨가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 격렬히 교반하였다. 18 시간 후, 반응물을 EtOAc로 희석한 다음, 반응물을 1.0 N NaOH (75 mL x 2), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 점성의 오렌지색 오일을 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-67A 3.96 g (76%)을 오렌지색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR은 부분입체이성질체의 대략 1:1 혼합물을 나타내었다.
Figure 112017117418677-pat00678
I-67B. (9R,14S)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐아미노-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산 에틸 에스테르 (부분입체이성질체 A), 2 TFA 염 및 I-67C. (9S,14S)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐아미노-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산 에틸 에스테르 (부분입체이성질체 B), 2 TFA 염.
화합물 I-67B (부분입체이성질체 A) 및 I-67C (부분입체이성질체 B)를 I-74B 대신에 I-67A를 사용하여 I-74C, 이어서 단계 I-74D에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 부분입체이성질체를 역상 크로마토그래피로 분리하였다.
Figure 112017117418677-pat00679
I-67D. 실시예 I-67을 154E (154D 대신에 I-67C (부분입체이성질체 B) 사용); 이어서 단계 15D에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00680
실시예 I-68.
(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-5-메톡시카르보닐아미노-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산 에틸 에스테르, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00681
I-68A. (9R,14S)-14-아미노-5-메톡시카르보닐아미노-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산 에틸 에스테르: 화합물 I-68A를 154E에 기재된 절차에 따라 154D 대신에 I-67B (부분입체이성질체 A)를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00682
I-68B. 실시예 I-68을 15D에 기재된 절차에 따라 15C 대신에 I-68A를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00683
실시예 I-69를 15C 대신에 I-68A를 사용하고 중간체 2 대신에 중간체 3A를 사용하여 15D에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
표 I-4: 실시예 I-60 내지 I-69
Figure 112017117418677-pat00684
Figure 112017117418677-pat00685
실시예 I-72 및 I-73을 에틸 2-옥소아세테이트 대신에 적절하게 치환된 알데히드를 사용하여 실시예 I-67에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 I-74.
(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-5-메톡시카르보닐아미노-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산 메틸 에스테르, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00686
I-74A. (R)-2-(2-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)부트-3-에닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-5-(메톡시카르보닐아미노)페닐아미노)펜트-4-엔산: 후벽 플라스크에 10B (5 g, 8.39 mmol), 아이오딘화구리 (I) (0.160 g, 0.839 mmol), 탄산칼륨 (2.90 g, 20.99 mmol), (R)-2-아미노펜트-4-엔산 (1.160 g, 10.07 mmol) 및 DMSO (16.8 mL)를 채웠다. 플라스크에 진공을 걸고, 아르곤을 3회 재충전하고, 이어서 플라스크를 테플론 스크류 마개로 밀봉하였다. 반응물을 마개로 막고, 18 시간 동안 90℃로 가열하고, 이어서 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 I-74A (5.5 g, 83%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00687
물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
I-74B. (R)-2-{2-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-5-메톡시카르보닐아미노-페닐아미노}-펜트-4-엔산 메틸 에스테르: DMF (100 mL) 중 I-74A (5.5 g, 6.99 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.966 g, 6.99 mmol) 및 MeI (0.437 mL, 6.99 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (1x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-74B (2.36 g, 52.5%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00688
I-74C. (9R,14S)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐아미노-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,11,15(18)-헥사엔-9-카르복실산 메틸 에스테르: DCE (15.53 ml) 중 I-74B (0.4 g, 0.621 mmol), 그럽스 (II) (0.211 g, 0.249 mmol)의 용액을 120℃에서 20 분 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 동일한 반응을 8회 더 반복하였다. 모든 9개의 반응물을 합하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-74C (1.03 g, 30%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00689
I-74D. (9R,14S)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐아미노-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산 메틸 에스테르 (부분입체이성질체 A), 2 TFA 염 및 I-74E. (9S,14S)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐아미노-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산 메틸 에스테르 (부분입체이성질체 B), 2 TFA 염. EtOAc (15 mL)/EtOH (5.00 mL) 중 I-74C (1.03 g, 1.673 mmol)의 용액에 TFA (0.258 ml, 3.35 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (0.178 g, 0.167 mmol)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 5 분 동안 버블링하였다. 반응물을 수소 풍선 하에 4 일 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트®를 함유하는 0.45μm GMF를 통해 여과하였다. 고체를 MeOH로 헹구고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-74D (0.3 g, 29.0% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00690
I-74D 및 I-74E의 혼합물 (0.55 g)을 또한 황색 고체로서 수득하였다. 상기 혼합물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, I-74D (부분입체이성질체 A) 0.325 g (23.0%)을 백색 고체로서, 그리고 I-74E (부분입체이성질체 B) 0.23 g (16.3%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00691
Figure 112017117418677-pat00692
I-74F. (9R,14S)-14-아미노-5-메톡시카르보닐아미노-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산 메틸 에스테르: 화합물 I-74F를 154E에 기재된 절차에 따라 154D 대신에 I-74D (부분입체이성질체 A)를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00693
I-74G. 실시예 I-74를 1G에 기재된 절차에 따라 1F 대신에 I-74F를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00694
실시예 I-75를 실시예 7에 기재된 절차에 따르면서 실시예 6 대신에 실시예 I-74를 사용하고 반응을 실온에서 아세토니트릴 중에서 수행함으로써 제조하였다.
실시예 I-76.
(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-5-메톡시카르보닐아미노-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00695
I-76A. (9R,14S)-14-아미노-5-메톡시카르보닐아미노-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산, 3 HCl 염: MeOH (2.0 mL) 중 I-74F (0.079 g, 0.204 mmol)의 투명한 연황색 용액에 1N 수산화나트륨 (0.408 ml, 0.408 mmol)을 첨가하였다. 용액을 55℃에서 1.5 시간 동안 격렬히 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 1.0 N HCl (1 mL)을 사용하여 산성화시키고, 농축시켜, I-76A (0.098 g, 0.187 mmol, 92 % 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00696
물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
I-76B. 실시예 I-76을 1G에 기재된 절차에 따라 1F 대신에 I-76A를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00697
실시예 I-77.
{(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-히드록시메틸-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00698
I-77A. [(9R,14S)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-9-히드록시메틸-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일]-카르밤산 메틸 에스테르: THF (5 mL) 중 I-74D (0.22 g, 0.356 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 LAH (0.178 ml, 0.356 mmol) (THF 중 2M)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 교반되도록 하였다. 1 시간 후, 추가의 LAH (0.05 ml, 0.1 mmol) (THF 중 2M)를 첨가하였다. 추가로 1 시간 후, 반응물을 1N HCl (수성, 1 mL)로 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 I-77A 0.217 g (103%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00699
물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
I-77B. 실시예 I-77을 154E (154D 대신에 I-77A 사용); 이어서 단계 15D에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00700
실시예 I-78.
{(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-디메틸카르바모일-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00701
I-78A. (9R,14S)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐아미노-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산, 2 HCl 염: 화합물 I-78A를 I-76A에 기재된 절차에 따르면서 I-74F 대신에 I-74D를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00702
물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
I-78B. [(9R,14S)-9-디메틸카르바모일-5-메톡시카르보닐아미노-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-14-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: DMF (2 mL) 중 I-78A (0.088 g, 0.074 mmol)의 용액에 EDC (0.028 g, 0.148 mmol), HOBT (0.023 g, 0.148 mmol), 디메틸아민, HCl (7.26 mg, 0.089 mmol) 및 TEA (0.041 mL, 0.297 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 18 시간 후, 반응물을 EtOAc로 희석한 다음, 물, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 I-78B 0.047 g (100%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00703
물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
I-78C. 실시예 I-78을 154E (154D 대신에 I-78B 사용); 이어서 단계 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00704
실시예 I-79.
{(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-메틸카르바모일-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00705
실시예 I-79를 15D에 기재된 절차에 따라 중간체 2 대신에 실시예 I-76을 사용하고 15C 대신에 메탄아민 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00706
실시예 I-80 및 I-81을 실시예 I-79에 따르면서 메탄아민 히드로클로라이드 대신에 적절하게 치환된 아민을 사용하여 제조하였다. 실시예 I-82 내지 I-85를 실시예 I-74 내지 I-77에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 실시예 I-86 내지 I-100을 실시예 I-67에 대해 기재된 절차에 따르면서 에틸 2-옥소아세테이트 대신에 적절하게 치환된 알데히드를 사용하여 제조하였다. 화합물 I-99 및 I-100의 제조를 위해, 디옥산 중 4M HCl, 시스테인, 75℃를 5M 수성 H2SO4, 메탄올 중 시스테인, 75℃로 대체하여 Boc 및 SEM 탈보호를 달성하였다.
표 I-5: 실시예 I-70 내지 I-100
Figure 112017117418677-pat00707
Figure 112017117418677-pat00708
Figure 112017117418677-pat00709
Figure 112017117418677-pat00710
실시예 I-103.
(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-5-메톡시카르보닐아미노-9-트리플루오로메틸-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112017117418677-pat00711
I-103A. 2-{(E)-2-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-5-메톡시카르보닐아미노-페닐이미노}-3,3,3-트리플루오로-프로피온산 메틸 에스테르: 0℃에서 Ar 하에 톨루엔 1 ml (부피: 1028 μl) 중 실시예 10C (164 mg, 0.308 mmol), 메틸 3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로파노에이트 (39 mg, 0.250 mmol) 및 트리에틸아민 (95 μl, 0.679 mmol)의 용액에 염화티타늄 (IV) (DCM 중 1M) (308 μl, 0.308 mmol)을 적가하였다. 첨가한 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH (수성)로 켄칭하고, 물과 DCM 사이에 분배하고, DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 고체를 여과하고, 농축시켜, 오렌지색 오일을 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-103A (95 mg, 46%)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00712
I-103B. 2-{2-[2-((S)-1-아미노-부트-3-에닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-5-메톡시카르보닐아미노-페닐아미노}-2-트리플루오로메틸-펜트-4-엔산 메틸 에스테르: CH2Cl2 (부피: 2 mL) 중 I-103A (87 mg, 0.130 mmol)의 용액에 알릴트리메틸실란 (0.15 mL, 0.940 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 Ar 하에 -78℃로 냉각시켰다. 퍼클로로스탄난 (DCM 중 1M) (0.162 mL, 0.162 mmol)을 적가하였다. 첨가한 후, 드라이 아이스 아세톤 조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 고체 생성물을 수득하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-103B (35 mg, 44%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00713
I-103C. 2-{2-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-5-메톡시카르보닐아미노-페닐아미노}-2-트리플루오로메틸-펜트-4-엔산 메틸 에스테르: 디옥산 (부피: 0.3 mL) 중 I-103B (35 mg, 0.057 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.020 mL, 0.086 mmol) 및 수산화나트륨 (수성 중 1N) (0.229 mL, 0.229 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-103C (20 mg, 49%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00714
I-103D. 실시예 I-103을 I-74C (I-74B 대신에 I-103C 사용); 이어서 단계 I-74D/I-74E; I-74F; I-74G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00715
실시예 I-106.
{(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-옥소-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,10,15(18)-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르 (90755-098)
Figure 112017117418677-pat00716
I-106A. [(S)-5-메톡시카르보닐아미노-9-옥소-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,10,15(18)-헥사엔-14-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: -78℃에서 Ar 하에 DCM 0.5 ml 중 152A, 152B 및 152C의 혼합물 (20 mg, 0.034 mmol)의 용액에 DCM 0.5 ml 중 메탄술포닐 클로라이드 (5.83 mg, 0.051 mmol)를 적가하였다. 5 분 후, 트리에틸아민 (10.29 mg, 0.102 mmol)을 적가하였다. 반응 조를 얼음-염 조로 교체하고, 0℃까지 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배하였다. DCM 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-106A (5.3 mg, 27%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00717
I-106B. 실시예 I-106을 1F (1D 대신에 I-106A 사용); 이어서 단계 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00718
실시예 I-107.
{(E)-(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-17-플루오로-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,8,15(18)-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112017117418677-pat00719
I-107A. ((E)-(S)-14-아미노-17-플루오로-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,8,15(18)-헥사엔-5-일)-카르밤산 메틸 에스테르: THF (4 mL) 중 I-20B (18.67 mg, 0.043 mmol)의 황색 현탁액에 보란-THF 착체 (1M) (0.430 mL, 0.430 mmol)를 적가하였다. 이것을 밀봉하고, 60℃에서 1 시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 용액에 MeOH를 첨가하고, 이어서 HCl (디옥산 중 4M) 0.5 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 실온에서 밤새 보관하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-107A (4 mg, 25%)를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00720
I-107B. 실시예 1-107을 단계 1G에 기재된 절차에 따라 1F 대신에 I-107A를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00721
실시예 I-109.
{(10R,14S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-10-메틸-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 2TFA 염
Figure 112017117418677-pat00722
I-109A. ((10R,14S)-14-아미노-10-메틸-9-옥소-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일)-카르밤산 메틸 에스테르, 3 HCl 염: I-109A를 1F에 기재된 절차에 따라 1D 대신에 116G를 사용하여 제조하였다.
I-109B. ((10R,14S)-14-아미노-10-메틸-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일)-카르밤산 메틸 에스테르, 3 TFA 염: 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 I-109A HCl 염 (0.05 g, 0.116 mmol)의 황색 현탁액에 보란-THF 착체 (1M) (1.162 mL, 1.162 mmol)를 첨가하였다. 반응물이 투명한 무색이 되었다. 이것을 밀봉하고, 60℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. MeOH를 첨가하고, 이어서 HCl (디옥산 중 4M) 1 ml를 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH 중에 용해시키고, 고체를 여과하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-109B (5.3 mg, 27%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00723
I-109C. 실시예 I-109를 1G에 기재된 절차에 따라 1F 대신에 I-109B를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00724
실시예 I-115.
{(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-17-시아노-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00725
I-115A. [(S)-5-메톡시카르보닐아미노-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-14-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: I-115A를 10B로부터 단계 10C (수산화암모늄 대신에 부트-3-에닐아민을 사용하고, 반응을 90℃에서 수행함); 이어서 단계 2E/F; 및 10G (2 당량의 TFA를 첨가하고, 메탄올/EtOAc 혼합물 대신에 EtOAc를 사용함)에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00726
I-115B. [(S)-5-메톡시카르보닐아미노-8-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-14-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: EtOAc (10.81 ml) 중 115A (1.21 g, 2.162 mmol) 및 TEA (0.362 ml, 2.59 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 0℃로 냉각시킨 다음, TFAA (0.336 ml, 2.378 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 약 2 시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-115B를 회백색 발포체 (1.14 g, 80%)로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00727
I-115C. [(S)-17-브로모-5-메톡시카르보닐아미노-8-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-14-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: CHCl3 (5.79 ml) 중 I-115B (1.14 g, 1.738 mmol)의 냉각된 (< 0℃) 용액에 NBS (0.325 g, 1.825 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 아르곤 하에 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-115C를 밝은 복숭아색 발포체 (1.3 g, 102%)로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00728
I-115D. [(S)-17-시아노-5-메톡시카르보닐아미노-8-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-14-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 마이크로웨이브 바이알에서, I-115C (0.1 g, 0.136 mmol)를 DMF (2.72 ml) 중 시안화아연 (0.016 g, 0.136 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 배기시키고/Ar로 플러싱하고 (3회), 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (7.86 mg, 6.81 μmol)을 첨가하였다. 바이알을 다시 배기시키고/Ar로 플러싱하고 (3회), 이어서 마개를 막고, 120℃에서 20 분 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 추가의 0.05 당량의 촉매 (7.86 mg)를 첨가하고, 반응 바이알을 마개를 막고, 배기시키고/Ar로 플러싱하고 (3회), 이어서 120℃에서 추가로 20 분 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 반응물을 증발 건조시키고, 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-115D를 백색 발포체 (0.088 g, 95%)로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00729
I-115E. 실시예 I-115를 단계 I-61B 및 1G에 기재된 절차에 따라 I-115D로부터 제조하여, 실시예 115 (0.0077 g, 19.8%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00730
실시예 I-116.
{(S)-17-브로모-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA
Figure 112017117418677-pat00731
실시예 I-116을 단계 I-61B 및 1G에 기재된 절차에 따라 I-115C로부터 백색 고체 (0.046 g, 78%)로서 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00732
실시예 I-118.
(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-5-메톡시카르보닐아미노-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-17-카르복실산 에틸 에스테르, 2 TFA
Figure 112017117418677-pat00733
I-118A. (S)-14-아미노-5-메톡시카르보닐아미노-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-17-카르복실산 에틸 에스테르, 3TFA: I-115D (0.086 g, 0.126 mmol)를 EtOH (0.5 ml) 중에 용해시킨 다음 진한 H2SO4 (10.10 μl, 0.189 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 Ar 하에 90℃에서 밤새 환류하였다. 추가의 EtOH (2 mL) 및 진한 H2SO4 (0.2 mL)를 첨가하고, 반응물을 90℃에서 추가로 18 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 냉수에 부었다. 수성 층을 1N NaOH를 사용하여 pH 약 10으로 조정하고, EtOAc로 추출하고 (3x); 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 I-118A (0.019 g, 20.2 %)를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00734
I-118B. 실시예 I-118을 단계 1G에 기재된 절차에 따라 I-118A로부터 담황색 고체로서 수득하였다 (0.014 g, 58.5%).
Figure 112017117418677-pat00735
실시예 I-119.
(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-5-메톡시카르보닐아미노-9,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산 메틸 에스테르, 1TFA 염
Figure 112017117418677-pat00736
I-119A. {4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-3-포르밀-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: -78℃에서 THF (3 ml) 중 10B (351 mg, 0.589 mmol)의 용액에 메틸리튬 (0.786 ml, 1.179 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 헥산 중 부틸리튬 (0.552 ml, 0.884 mmol)을 적가하였다. 30 분 후, DMF (0.055 ml, 0.707 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 교반한 후, 이를 진한 NH4Cl (수성)로 켄칭하고, 에테르 (2x)로 추출하고, 합한 에테르 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-119A를 연황색 발포체 (187 mg, 58%)로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00737
I-119B. {3-알릴아미노메틸-4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: DCM (3.433 ml) 중 I-119A (187 mg, 0.343 mmol)의 용액에 프로프-2-엔-1-아민 (19.60 mg, 0.343 mmol) 및 한 방울의 AcOH를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (109 mg, 0.515 mmol)를 첨가하였다. 3 시간 후, 반응물을 DCM으로 희석하고, 포화 Na2CO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-119B를 백색 발포체 (145 mg, 72%)로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00738
I-119C. [(S)-5-메톡시카르보닐아미노-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-14-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: I-119C를 2E/2F (2D 대신에 I-119B 사용); 이어서 2G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00739
I-119D. (S)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐아미노-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산 메틸 에스테르: CH2Cl2 (부피: 1 mL) 중 I-119C (14 mg, 0.021 mmol)의 용액에 DCM 0.4 ml 중 메틸 클로로포르메이트 (1.967 μl, 0.025 mmol)를 첨가하고, 이어서 TEA (0.014 mL, 0.099 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc 중에 재용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 고체를 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-119D를 백색 고체 (7 mg, 55%)로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00740
I-119E. 실시예 I-119를 1F (1D 대신에 I-119D 사용); 이어서 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00741
표 I-6: 실시예 I-101 내지 I-121
Figure 112017117418677-pat00742
Figure 112017117418677-pat00743
실시예 I-123.
{(S)-17-클로로-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르, 2 TFA
Figure 112017117418677-pat00744
I-123A. {(S)-1-[4-(4-아미노-2-브로모-페닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-부트-3-에닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르: MeOH (36 mL) 중에 용해시킨 10B (1.5 g, 2.52 mmol)의 교반 용액에 1N NaOH (50.4 mL, 50.4 mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응물을 환류 응축기 하에 85℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc/물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc 3x로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물, I-123A (1.42 g, 105%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00745
I-123B. {3-브로모-4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르: I-123A (1.42 g, 2.64 mmol)를 DCM (26.4 ml) 중에 용해시켰다. 피리딘 (0.855 ml, 10.57 mmol)을 첨가하고, 이어서 2-메톡시에틸 카르보노클로리데이트를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 추가의 2 당량의 2-메톡시에틸 카르보노클로리데이트 (0.439 g, 3.17 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 2 시간 동안 계속하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하고, EtOAc 3x로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-123B (1.23 g, 72.8 %)를 황색의 유성 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00746
I-123C. {(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르: I-123C를 115A, 61B 및 1G에 대해 기재된 절차를 이용하여 I-123B로부터 제조하였다. 조 생성물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure 112017117418677-pat00747
I-123D. 실시예 I-123: I-123C (.085 g, 0.140 mmol)를 아세토니트릴 (1 ml)/클로로포름 (1 ml) 중에 용해시키고, TFA (0.086 ml, 1.122 mmol)에 이어서 NCS (0.022 g, 0.168 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 Ar 하에 65℃에서 1.75 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc 2x로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 I-123 (0.056 g, 44.6%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00748
표 I-7: 실시예 I-122 내지 I-127
Figure 112017117418677-pat00749
실시예 I-134.
메틸 N-[(14S)-14-[(2E)-3-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4- 테트라졸-1-일)페닐]프로프-2-엔아미도]-9-옥소-18-옥사-8,16-디아자트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2(7),3,5,15-펜타엔-5-일]카르바메이트, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112017117418677-pat00750
I-134A. 메틸 4-(2-아미노아세틸)-3-브로모페닐카르바메이트: 아세토니트릴 (40 mL) 중 중간체 8 (3.0 g, 8.55 mmol)의 용액에 나트륨 디포르밀아미드 (0.975 g, 10.26 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 아르곤 하에 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 따뜻한 MeCN으로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 황갈색 고체를 수득하였다. 다음에, 수성 4N HCl (25 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 환류 온도로 가온하였다. 2 시간 후, 투명한 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용액을 농축시켜 I-134A 2.45 g (100%)을 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00751
I-134B. tert-부틸 N-[(1S)-1-[(2-{2-브로모-4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-2-옥소에틸)카르바모일]부트-3-엔-1-일]카르바메이트: DMF (15 mL) 중 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)펜트-4-엔산 (515 mg, 2.393 mmol)의 용액에 HOBt (476 mg, 3.11 mmol) 및 EDC (596 mg, 3.11 mmol)를 첨가하였다. 5 분 후, DMF (5 mL) 중 I-134A (774 mg, 2.393 mmol) 및 DIEA (0.418 ml, 2.393 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 아르곤 하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1M HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-134B 1.05 g (91%)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00752
I-134C. tert-부틸 N-[(1S)-1-(5-{2-브로모-4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-1,3-옥사졸-2-일)부트-3-엔-1-일]카르바메이트: THF(10 mL) 중 I-134B (900 mg, 1.858 mmol) 및 버지스 시약 (1771 mg, 7.43 mmol)의 용액을 120℃에서 12 분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-134C 398 mg (46%)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00753
I-134D. 실시예 I-134를 10C (대안적) (10B 대신에 I-134C 사용); 이어서 단계 10D; 2E/2F (DCM 대신에 DCE를 사용하고, 반응을 70℃에서 수행함); 2G; 3C; 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00754
실시예 I-136.
Figure 112017117418677-pat00755
I-136A. 5-브로모-6-니트로-1H-인다졸: 물 (6.29 mL) 중 아질산나트륨 (2.189 g, 31.7 mmol)의 용액을 빙초산 (793 ml) 중 문헌 [J. Org. Chem., 44:4609 (1979)]에 따라 제조한 4-브로모-2-메틸-5-니트로아닐린 (7.33 g, 31.7 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 유성 잔류물을 수득하였다. 물을 첨가하자 조 생성물이 침전되었고, 이를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 오렌지색 고체를 수득하였다. 고체를 동결건조에 의해 건조시켜 I-136A (6.77 g, 88%)를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00756
I-136B. 5-(1-에톡시비닐)-6-니트로-1H-인다졸: 톨루엔 (63.2 ml) 중 I-136A (7.65 g, 31.6 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (12.81 ml, 37.9 mmol), 및 (Ph3P)2PdCl2 (1.109 g, 1.580 mmol)의 용액을 Ar 하에 115℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 암갈색 오일을 수득하였으며, 이를 DCM 중에 용해시키고 실리카 겔의 건조 패드에 흡수시켰다. 패드를 Hex 및 EtOAc로 순차적으로 세척하였다. EtOAc 분획을 암갈색 오일로 응축시키고, 이를 추가의 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 SM 대 생성물의 약 3:1 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 디옥산 중에 용해시키고, 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (3.46 ml, 10.23 mmol), CuI (0.162 g, 0.852 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.492 g, 0.426 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기한 다음, 110℃에서 Ar 하에 3 시간 동안 가열하고, 이어서 실온에서 밤새 정치시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 갈색 오일로 스트립핑하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-136B를 오렌지색 오일 (1.93 g, 61.1%)로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00757
I-136C. 2-브로모-1-(6-니트로-1H-인다졸-5-일)에타논: THF (8.83 ml) 및 물 (3.09 ml) 중 I-136B (1.39 g, 5.96 mmol)의 용액에 NBS (1.061 g, 5.96 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 약 45 분 동안 교반한 다음, EtOAc/염수 사이에 분배하였다. 염수 층을 EtOAc로 재추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 오렌지색 고체 2.01 g을 수득하였으며, 이를 2차 정제로부터의 0.698 g과 합하고, 소량의 메틸렌 클로라이드 중에 용해시켰다. 불용성 황갈색 고체를 여과하여 생성물 0.381 g (16.6%)을 수득하였다. 여과물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 추가의 I-136C, 0.783 (34%)을 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00758
실시예 I-136D. 표제 화합물을 2A; 1B; 10B; 122C; 10D; 2E; 2G; 10H; 및 1G에 대해 기재된 절차에 따라 I-136C로부터 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00759
실시예 I-140.
Figure 112017117418677-pat00760
I-140A. 3-아미노-N-메톡시-N,4-디메틸벤즈아미드: 3-아미노-4-메틸벤조산 (5.0 g, 33.1 mmol)을 DMF (165 ml) 및 TEA (23.05 ml, 165 mmol) 중에 용해시키고, EDC (7.93 g, 41.3 mmol), HOBT (6.33 g, 41.3 mmol), 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (8.07 g, 83 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 Ar 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 합한 수성 세척물을 EtOAc로 재추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 오렌지색 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 무색 오일 (2.87 g, 44.7%)로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00761
I-140B. 5-아미노-2-브로모-N-메톡시-N,4-디메틸벤즈아미드: NBS (2.52 g, 14.16 mmol)를 DMF (28.3 ml) 중 I-140A (2.75 g, 14.16 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 소량의 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 침전물을 여과하여 생성물을 백색 고체 (1.53 g, 39.6%)로서 수득하였다. 여과물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 추가의 생성물 (1.13g, 29.2%)을 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00762
I-140C. 5-브로모-N-메톡시-N-메틸-1H-인다졸-6-카르복스아미드: 이 화합물을 단계 I-136A에 대해 기재된 절차에 따라 I-140B (2.66 g, 9.74 mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 황색 고체 (2.55g, 92%)로서 단리시켰다.
Figure 112017117418677-pat00763
I-140D. tert-부틸 5-브로모-6-(메톡시(메틸)카르바모일)-1H-인다졸-1-카르복실레이트: THF (44.9 ml) 중 I-140C (2.55 g, 8.98 mmol), (Boc)O2 (4.79 ml, 20.64 mmol), TEA (5.00 ml, 35.9 mmol), 및 DMAP (0.658 g, 5.39 mmol)의 용액을 실온에서 Ar 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하고, EtOAc와 포화 수성 NH4Cl 용액 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 재추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-140D를 담황색 발포체 (3.23 g, 94%)로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00764
I-140E. 1-(5-브로모-1H-인다졸-6-일)에타논: 0℃에서 3구 rbf 내의 THF (81 ml) 중 I-140D (3.1 g, 8.07 mmol)의 용액에 4 당량의 메틸마그네슘 브로마이드 (THF:톨루엔 중 1.4 M, 23.05 ml, 32.3 mmol)를 20 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 황색 용액을 아르곤 하에 0℃에서 교반하였다. 첨가를 시작한 지 약 1.5 시간 후, 추가의 3 당량의 메틸마그네슘 브로마이드 (THF:톨루엔 중 1.4 M, 17.29 ml, 24.20 mmol)를 차가운 용액에 적가하였다. 이어서, 반응물이 서서히 실온으로 되도록 혼합물을 Ar 하에 밤새 교반하였다. 이어서, 추가의 1.5 당량의 메틸마그네슘 브로마이드 (THF:톨루엔 중 1.4 M, 8.64 ml, 12.10 mmol)를 실온에서 약 10 분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 Ar 하에 실온에서 추가로 3 시간 동안 교반한 후, 후처리하였다. 반응물을 0℃에서 MeOH에 이어서 약간의 물로 켄칭하고, 이어서 EtOAc로 희석하였다. 현탁액을 pH 5로 조정하여 고체를 용해시킨 다음, 증발시켜 THF를 제거하였다. 추가의 EtOAc를 첨가하고, 유기부를 묽은 수성 산 (pH 약 5), 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-140E를 백색 고체 (1.45 g, 75%)로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00765
I-140F. 2-브로모-1-(5-브로모-1H-인다졸-6-일)에타논: I-140E (1.45 g, 6.07 mmol)를 THF (30.3 ml)에 녹이고, 피리디늄 트리브로마이드 (1.959 g, 6.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에 실온에서 15 분 동안, 이어서 40℃에서 20 분 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 생성된 연황색 고체를 EtOAc/물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 모노브로모생성물, I-140F (1.14 g, 59%)를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00766
실시예 I-140. 표제 화합물을 단계 2A; 1B; 10B; 10C (3-부텐아민 대신에 수산화암모늄 사용); 2E/F; 154C/D; I-61B; 및 1G에 대해 기재된 절차에 따라 I-140F로부터 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00767
실시예 I-141.
(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-카르복실산 아미드, 2 TFA
Figure 112017117418677-pat00768
I-141-A. (S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-카르복실산, 2 TFA: I-141A를 실시예 142에 대해 기재된 절차에 따라 3-브로모-4-메틸벤조산 대신에 4-브로모-3-메틸벤조산을 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00769
실시예 I-141. I-141A (.012 g, 0.016 mmol)를 DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. 휘니그 염기 (0.028 mL, 0.158 mmol)를 첨가하고, 이어서 염화암모늄 (8.43 mg, 0.158 mmol), HOBT (2.90 mg, 0.019 mmol) 및 EDC (3.63 mg, 0.019 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, 스트립핑하여 건조시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00770
실시예 I-142.
(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-4-카르복실산, 2TFA
Figure 112017117418677-pat00771
I-142A. tert-부틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트: N2 하에 빙조 중 THF (20 mL) 및 헥산 (20 mL) 중 4-브로모-3-메틸벤조산 (2.8 g, 13.02 mmol)의 현탁액에 tert-부틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 (3.50 mL, 19.53 mmol)를 첨가하였다. 10 분 후, BF3·OEt2 (0.165 mL, 1.302 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 천천히 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 Et2O로 희석하고, 1.5 M K2HPO4 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 20% Et2O/헥산으로 연화처리하고, 고체를 여과하였다. 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-142A를 밝은 복숭아색 오일 (2.141 g, 60.6%)로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00772
I-142B. tert-부틸 4-브로모-3-포르밀벤조에이트: I-142A (2.14 g, 7.89 mmol)를 CCl4 (39.5 ml) 중에 용해시키고, NBS (3.09 g, 17.36 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (0.191 g, 0.789 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃ 오일조에서 질소 하에서 환류 하에 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물 (3.39 g, 7.90 mmol)을 모르폴린 (10 ml, 115 mmol) 중에 용해시키고, 혼합물을 60℃ 오일조에서 질소 하에 밤새 교반하면서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, 약 30 분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 분리 깔때기로 옮기고, 5% 수성 시트르산 (3회) 및 염수 (1회)로 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-142B를 백색 고체 (1.885 g, 84%)로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00773
I-142C. tert-부틸 4-브로모-3-(1-히드록시에틸)벤조에이트: I-142B를 THF (50 mL) 중에 용해시키고, 드라이 아이스/아세톤 조에서 냉각시켰다. 차가운 용액에 메틸염화마그네슘 (THF 중 3.0 M, 2.86 ml, 8.59 mmol)을 10-15 분에 걸쳐 적가하였다. 교반을 -78℃에서 1 시간 동안 계속하였고, 상기 시점에 반응물을 10% 수성 KHSO4 용액으로 켄칭하고, 실온으로 가온하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 추출물을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (1.18 g, 59.6%)을 회수된 출발 물질 (0.425g, 22%)과 함게 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00774
I-142D. tert-부틸 3-아세틸-4-브로모벤조에이트: I-142C (1.186 g, 3.94 mmol)를 DCM (50 ml) 중에 용해시키고, 질소 하에 교반하면서 PCC (1.02 g, 4.73 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 증발 건조시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 무색 액체 (0.938g, 80%)로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00775
I-142E. tert-부틸 4-브로모-3-(2-브로모아세틸)벤조에이트: I-142D (0.209 g, 0.699 mmol)를 THF (3.5 ml) 중에 용해시키고, 피리디늄 트리브로마이드 (0.226 g, 0.706 mmol)를 질소 하에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 소량의 출발 물질로 오염된 I-142E (0.214g, 81%)를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00776
실시예 142. I-142E를, I-140F를 실시예 140으로 전환시키는 것에 대해 기재된 단계의 동일한 순서를 이용하여 표제 화합물로 전환시켰다.
Figure 112017117418677-pat00777
표 I-8: 실시예 I-128 내지 I-142
Figure 112017117418677-pat00778
Figure 112017117418677-pat00779
Figure 112017117418677-pat00780
실시예 I-143 내지 I-147을 단계 10H (10G 대신에 39A 사용); 이어서 단계 15D (중간체 2 대신에 적절하게 치환된 카르복실산 유도체 (R-CO2H) 사용)에 기재된 절차의 순서에 따라 제조하였다. 실시예 I-148 내지 I-157을 단계 10H (10G 대신에 39A 사용); 이어서 단계 15D (중간체 2 대신에 적절하게 치환된 카르복실산 유도체 (R-CO2H) 사용)에 기재된 절차에 따라; 그리고 최종적으로 3C에 기재된 절차에 따른 Boc-탈보호에 따라 제조하였다. 실시예 I-158 내지 I-161을 단계 15D에 기재된 커플링 조건을 이용하여 76B를 적절하게 치환된 카르복실산 유도체 (R-CO2H)와 커플링시켜 제조하였다. 실시예 I-158의 경우, 단계 3C에 기재된 추가의 Boc-탈보호 단계를 필요로 하였다. 실시예 I-162 내지 I-176을 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 I-9: 실시예 I-143 내지 I-176
Figure 112017117418677-pat00781
Figure 112017117418677-pat00782
Figure 112017117418677-pat00783
Figure 112017117418677-pat00784
실시예 I-177.
N-((E)-(S)-5-아세틸아미노-18-클로로-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-15-일)-2,6-디플루오로-4-메틸-벤즈아미드, TFA
Figure 112017117418677-pat00785
I-177A 및 177-B. (E)-(S)-5,15-디아미노-18-클로로-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-9-온 및 ((E)-(S)-15-아미노-18-클로로-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일)-카르밤산 에틸 에스테르: 76B (0.377g, 0.815 mmol)를 에탄올 (3.3 ml), 물 (9.8 ml), 및 THF (3.3 ml)의 혼합물 중에 용해시키고, LiOH (0.156 g, 6.52 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 48 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 1M HCl을 사용하여 중화시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피에 의해 단리시켜 I-177A (0.559 g) 및 I-177B (30 mg)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
I-177C. 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 2,6-디플루오로-4-메틸벤조에이트: THF (61.8 mL) 중 2,6-디플루오로-4-메틸벤조산 (2.0 g, 11.62 mmol)의 용액에 실온에서 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온 (1.471 g, 12.78 mmol) 및 1,3-디이소프로필카르보디이미드 (2.00 mL, 12.78 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 재현탁시키고, 여과하고, MeOH로 여러 번 세척하였다. 나머지 백색 고체를 진공 하에 건조시켜 I-177C (2.80 g, 90%)를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00786
I-177D (실시예 I-184. N-((E)-(S)-5-아미노-18-클로로-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-15-일)-2,6-디플루오로-4-메틸-벤즈아미드): I-177D를 단계 1G (중간체 1 대신에 I-177C 사용)에 기재된 절차에 따라 I-177A로부터 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00787
실시예 I-177. I-177D (0.03 g, 0.062 mmol)를 DCM (0.5 ml) 중에 용해시키고, DCM (0.1 mL) 중 아세트산 무수물 (6.30 mg, 0.062 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (12.6 mg, 31.6%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00788
실시예 I-178.
[(E)-(S)-18-클로로-15-(2,6-디플루오로-4-메틸-벤조일아미노)-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르, TFA
Figure 112017117418677-pat00789
I-177C를 DCM (5mL) 중에 용해시키고, 피리딘 (0.02mL, 0.247 mmol)을 첨가하고, 이어서 DCM (0.5 mL) 중 2-메톡시에틸 카르보노클로리데이트 (8.55 mg, 0.062 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 I-178을 백색 고체 (10.6 mg, 24.21%)로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00790
실시예 I-179.
[(E)-(S)-18-클로로-15-(2,6-디플루오로-4-메틸-벤조일아미노)-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일]-카르밤산 에틸 에스테르, TFA
Figure 112017117418677-pat00791
실시예 I-179를 I-177D (I-177A 대신에 I-177B 사용)에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00792
실시예 I-180.
[(E)-(S)-18-클로로-15-(2,6-디플루오로-4-메틸-벤조일아미노)-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일]-카르밤산 (R)-1-(테트라히드로-푸란-2-일)메틸 에스테르, TFA
Figure 112017117418677-pat00793
I-180A. (R)-4-니트로페닐 (테트라히드로푸란-2-일)메틸 카르보네이트: DCM (8 mL) 중 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (0.2 g, 1.998 mmol)의 용액을 DCM (6.66 ml)/피리딘 (0.162 ml, 1.998 mmol) 중 (R)-히드록시(테트라히드로푸란-2-일)메틸리움 (0.2 g, 1.998 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 2 시간 동안 유지한 다음, 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 (3회) 및 염수 (1회)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. I-180A (0.442 g, 83%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00794
실시예 I-180. I-177D (0.026 g, 0.054 mmol)를 피리딘 중에 용해시켰다. I-180A (0.029 g, 0.107 mmol)를 첨가하고, 이어서 DMAP (6.54 mg, 0.054 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 2 당량의 I-180A를 첨가하고, 혼합물을 추가로 2 시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.6 mg, 13.80%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00795
실시예 I-181.
[(E)-(S)-18-클로로-15-(2,6-디플루오로-4-메틸-벤조일아미노)-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일]-카르밤산 피리딘-2-일메틸 에스테르, TFA
Figure 112017117418677-pat00796
및
실시예 I-182.
N-[(E)-(S)-18-클로로-9-옥소-5-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-15-일]-2,6-디플루오로-4-메틸-벤즈아미드, TFA
Figure 112017117418677-pat00797
I-177D (0.013 g, 0.018 mmol)를 DCM (0.5 ml) 중에 용해시켰다. TEA (0.018 ml, 0.127 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리포스겐 (10.81 mg, 0.036 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, DCM (0.1 mL) 중 피리딘-2-일메탄올 (9.93 mg, 0.091 mmol)의 용액을 첨가하였다. 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 I-181 (1.6 mg, 9.83%):
Figure 112017117418677-pat00798
및 실시예 I-182 (5.6 mg, 43.8%):
Figure 112017117418677-pat00799
를 수득하였다.
실시예 183.
[(E)-(S)-18-클로로-15-(2,6-디플루오로-4-메틸-벤조일아미노)-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일]-카르밤산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르, 2 TFA
Figure 112017117418677-pat00800
실시예 I-183을 실시예 I-181에 대해 기재된 절차에 따라 피리딘-2-일메탄올 대신에 2-(디메틸아미노)에탄올을 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00801
실시예 185.
[(E)-(S)-18-클로로-15-(2,6-디플루오로-4-메틸-벤조일아미노)-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일]-카르밤산 아제티딘-3-일 에스테르, 2 TFA
Figure 112017117418677-pat00802
실시예 186을 DCM (1 mL) 중에 용해시키고, TFA (0.25 mL)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00803
실시예 186.
3-[(E)-(S)-18-클로로-15-(2,6-디플루오로-4-메틸-벤조일아미노)-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일카르바모일옥시]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, TFA
Figure 112017117418677-pat00804
실시예 186을 실시예 I-180에 대해 기재된 절차를 이용하면서 단계 I-180A에서 (R)-히드록시(테트라히드로푸란-2-일)메틸리움 대신에 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00805
실시예 I-187.
[(E)-(S)-18-클로로-15-(2,6-디플루오로-4-메틸-벤조일아미노)-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일카르바모일옥시]-아세트산, TFA
Figure 112017117418677-pat00806
실시예 I-187을 실시예 181 (피리딘-2-일메탄올 대신에 에틸 2-히드록시아세테이트 사용)에 대해 기재된 절차에 따라, 이어서 THF 중에서 LiOH를 사용하여 조 에틸 에스테르를 가수분해하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00807
실시예 I-188.
[(E)-(S)-18-클로로-15-(2,6-디플루오로-4-메틸-벤조일아미노)-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일]-카르밤산 2-tert-부톡시-에틸 에스테르, TFA
Figure 112017117418677-pat00808
실시예 188을 실시예 I-180 (단계 I-180A에서 (R)-히드록시(테트라히드로푸란-2-일)메틸리움 대신에 2-tert-부톡시에탄올 사용)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00809
실시예 I-189.
[(E)-(S)-18-클로로-15-(2,6-디플루오로-4-메틸-벤조일아미노)-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일]-카르밤산 2-히드록시-에틸 에스테르, TFA
Figure 112017117418677-pat00810
I-189A. 2-tert-부톡시에틸 카르보노클로리데이트: 에테르 (10 mL) 중 2-tert-부톡시에탄올 (0.444 mL, 3.38 mmol) 및 피리딘 (0.274 mL, 3.38 mmol)의 용액에 에테르 2 mL 중에 용해시킨 트리포스겐 (0.331 g, 1.117 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜 조 2-tert-부톡시에틸 카르보노클로리데이트 (0.424 g, 69.3%)를 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00811
실시예 I-189. 이 화합물을 I-177D로부터 단계 I-123B에 대해 기재된 절차에 따라 (2-메톡시에틸 카르보노클로리데이트 대신에 I-189A 사용), 이어서 TFA/DCM을 사용하여 조 t-부틸 에테르를 탈보호하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00812
실시예 190.
[(E)-(S)-18-클로로-15-(2,6-디플루오로-4-메틸-벤조일아미노)-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일]-카르밤산 테트라히드로-푸란-3-일메틸 에스테르, TFA
Figure 112017117418677-pat00813
실시예 I-190을 실시예 I-189A에 대해 기재된 절차에 따르면서, 단계 I-189에서 2-tert-부톡시에탄올 대신에 (테트라히드로푸란-3-일)메탄올을 사용하고, TFA 처리를 생략하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00814
표 I-10: 실시예 I-177 내지 I-190
Figure 112017117418677-pat00815
Figure 112017117418677-pat00816
실시예 I-192를 실시예 47에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 실시예 I-193 내지 I-195를 실시예 53에 기재된 절차에 따라 15B 대신에 10C를 사용하여 제조하였다.
실시예 I-196.
{(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-11-히드록시-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112017117418677-pat00817
I-196A. {3-아미노-4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르 (0.15g, 0.28 mmol)를 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 3-히드록시-펜트-4-엔산 (0.064g, 0.55 mmol)에 이어서 T3P (0.326g, 0.423 mmol) 및 휘니그 염기 (0.073g, 0.56 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (100ml)로 켄칭하고, 유기부를 EtOAc (2x100 mL)로 추출하고, 건조 (MgSO4)시키고, 녹색빛 반고체 물질로 증발시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 연황색 고체 (0.11g, 62%)를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00818
I-196 B. I-196A로부터의 생성물을 DCM (35 mL) 중에 용해시키고, 탈기하였다. 0.5 시간 후, pTsOH (0.03g, 0.18 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기하면서 추가로 0.5 시간 동안 교반하였다. 이 용액에 그럽스 II 촉매 (0.06g, 0.07 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 나트륨 상 상 용액 (10%, 50 mL)으로 켄칭하고, 유기부 층을 분리하였다. 수성 층을 추가로 EtOAc (2x100ml)로 추출하고, 합한 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 물질을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 마크로사이클을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00819
I-196C. I-196B로부터의 생성물에서 실시예 1 (단계 1F)에서와 같이 Boc 및 Sem 보호기를 제거하고, 이어서 조 아미노 마크로사이클을 실시예 1 (단계 1G)에 대해 기재된 바와 같이 중간체 1과 커플링시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (10mg, 23%)로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00820
실시예 I-197.
{(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-11-히드록시-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112017117418677-pat00821
실시예 2 (단계 2G)에서의 같은 I-196B의 환원, 실시예 1 (단계 1F)에서와 같은 Boc 및 Sem 보호기의 탈보호, 및 실시예 1 (단계 1G)에 기재된 바와 같은 중간체 1과의 커플링에 의해, 표제 화합물을 갈색 고체 (7 mg, 13%)로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00822
실시예 I-198.
{(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9,11-디옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112017117418677-pat00823
실시예 2 (단계 2G)에서의 같은 I-196B의 환원에 이어서 DCM (5 mL) 중에서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (0.03g, 0.076 mmol)을 사용하여 환원된 생성물 (0.04g, 0.06 mmol)을 산화시키고, 실시예 1 (단계 1F)에서와 같이 Boc 및 SEM 보호기를 탈보호하고, 실시예 1 (단계 1G)에 대해 기재된 바와 같이 중간체 1과 커플링시켜, 표제 화합물을 갈색 고체 (6 mg, 15%)로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00824
실시예 I-199.
아세트산 (S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-5-메톡시카르보닐아미노-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-11-일 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112017117418677-pat00825
실시예 2 (단계 2G)에서의 같은 I-196B의 환원에 이어서 환원된 생성물을 아세트산 무수물로 아세틸화시키고, 실시예 1 (단계 1F)에서와 같이 Boc 및 SEM 보호기를 탈보호하고, 실시예 1 (단계 1G)에 대해 기재된 바와 같이 중간체 1과 커플링시켜, 표제 화합물을 갈색 고체 (4 mg, 5%)로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00826
실시예 I-200 및 I-201을 단계 10D (부트-3-엔산 대신에 2-메틸펜트-4-엔산 사용); 이어서 단계 2E/2F; 10H; 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 실시예 I-202 및 I-203을 단계 10D (부트-3-엔산 대신에 2-메틸펜트-4-엔산 사용); 이어서 단계 2E/2F; 2G; 10H; 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 I-205 및 I-206.
{(S)-15-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-11-메틸-8-옥사-17,19-디아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,16(19)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, TFA, 부분입체이성질체 A 및 부분입체이성질체 B
Figure 112017117418677-pat00827
I-205A. 메틸 2-히드록시-4-(메톡시카르보닐아미노)벤조에이트: 메틸 4-아미노-2-히드록시벤조에이트 (10 g, 59.8 mmol)를 DCM (120 mL) 중에 용해시키고, 피리딘 (5.32 mL, 65.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸 클로로포르메이트 (4.87 mL, 62.8 mmol)를 적가하였다. 반응물을 1.5 시간 동안 교반한 다음, 1.5M 이염기성 인산칼륨 용액으로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 1M HCl로 2회, 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, I-205A (14.2 g)를 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112017117418677-pat00828
I-205B. 메틸 2-(알릴옥시)-4-(메톡시카르보닐아미노)벤조에이트: I-205A (14.22 g, 63.1 mmol)를 아세톤 (210 mL) 중에 용해시켰다. 알릴 브로마이드 (16.39 mL, 189 mmol)를 첨가하고, 이어서 탄산칼륨 (43.6 g, 316 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 Ar 및 환류 응축기 하에 60℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc/물로 희석하였다. 수성 상을 EtOAc 2x로 세척한 다음, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-205B (8.03 g, 47.9%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00829
I-205C. 메틸 3-(알릴옥시)-4-(2-클로로아세틸)페닐카르바메이트: 트리메틸술폭소늄 클로라이드 (12.12 g, 94 mmol) 및 1M 칼륨 t-부톡시드 (99 mL, 99 mmol)에 추가의 THF 80 mL를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. THF 100 mL 중에 용해시킨 I-205B (5 g, 18.85 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온에서 Ar 하에 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 녹이고, 여과하였다. 여과물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 상기 불용성 고체와 합하여, 중간체 술포늄 종 (5.76 g, 94%,
Figure 112017117418677-pat00830
)을 수득하였고, 이를 THF (89 mL) 중에 용해시켰다. 디옥산 중 4M HCl의 용액 (8.85 mL, 35.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 튜브에서 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여, I-205C (2.01 g, 40.0%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00831
I-205D. {3-알릴옥시-4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: I-205D를 단계 2A (2-브로모-1-(2-브로모페닐)에타논 대신에 I-205C 사용); 2B; 및 10B에 대해 기재된 절차에 따라 3 단계로 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00832
I-205E. {4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-3-히드록시-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: I-205D (.663 g, 1.158 mmol)를 메탄올 (5.79 ml) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.480 g, 3.47 mmol)과 함께 3 목 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 탈기하고, Ar 3x로 재충전하였다. (Ph3P)4Pd (0.134 g, 0.116 mmol)를 Ar의 스트림 하에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, Ar로 3회 더 재충전하였다. 반응물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, 추가 분량의 탄산칼륨 (0.480 g, 3.47 mmol)을 Ar의 스트림 하에 첨가하고, 혼합물을 Ar 하에 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc/물로 희석하고; 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하고; 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-205E (0.45 g, 0.845 mmol, 73.0%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00833
I-205F. 5-아이오도-3-메틸펜트-1-엔: Et2O 중 1M 수소화알루미늄리튬 (21.90 mL, 21.90 mmol) 및 추가의 에테르 10 mL의 냉각된 용액 (0℃)에 에테르 15 mL 중에 용해시킨 3-메틸펜트-4-엔산 (1.064 mL, 8.76 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 얼음에 소량씩 조심스럽게 붓고, 5M H2SO4 15 mL를 첨가하여 대부분의 염을 용해시켰다. 수성 상을 에테르로 2회 추출하고 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 3-메틸펜트-4-엔-1-올을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 알콜 (0.877 g, 8.76 mmol)을 무수 DCM 20 mL 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (2.99 g, 11.38 mmol) 및 이미다졸 (0.894 g, 13.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM 20 mL 중 아이오딘 (2.89 g, 11.38 mmol)의 용액을 적가하였다. 0℃에서 30 분 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 10% 수성 아황산나트륨 (3x) 및 염수 (1x)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔의 패드에 의해 펜탄으로 용리시키면서 정제하여 아이오다이드 (0.937 g, 4.46 mmol, 50.9%)를 투명한 오일로서 수득하였다.
I-205G. [4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-3-(3-메틸-펜트-4-에닐옥시)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르: I-205E (.206 g, 0.335 mmol, 79%)를 아세톤 (3 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.292 g, 2.112 mmol) 및 I-205F (0.444 g, 2.112 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 바이알에서 55℃에서 1 시간 동안, 이어서 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 재추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-205G (0.206 g, 79%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00834
실시예 I-205 및 I-206. 표제 화합물을 단계 2E/F 및 2G에 기재된 절차를 이용하여 I-205G로부터 4 단계로 제조하였고, 상기 시점에 부분입체이성질체를 역상 크로마토그래피에 의해 분리하고, 단계 10H 및 1G에 기재된 절차를 이용한 탈보호 및 아미드 커플링 단계에 개별적으로 사용하였다.
Figure 112017117418677-pat00835
실시예 I-207 및 I-208을 중간체 I-205E로부터 출발하여 실시예 I-205 및 I-206과 유사한 방식으로, 단계 I-205F에서 2-메틸펜트-4-엔산 대신에 3-메틸펜트-4-엔산을 사용하여 제조하였다.
실시예 I-209 내지 I-212를 실시예 154 및 155의 제조에 대해 기재된 절차에 따라, 알릴마그네슘 브로마이드 대신에 부트-3-에닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 제조하였다. 실시예 I-213 내지 I-215를 실시예 125, 39 및 34의 제조에 대해 기재된 절차에 따라, 펜트-4-엔산 대신에 헥스-5-엔산을 사용하여 제조하였다.
표 I-11: 실시예 I-191 내지 I-215
Figure 112017117418677-pat00836
Figure 112017117418677-pat00837
Figure 112017117418677-pat00838
실시예 I-216을 단계 10D (부트-3-엔산 대신에 3-메틸-4-펜텐산 사용); 이어서 단계 2E; 10H; 및 15D (중간체 2 대신에 2,6-디플루오로-4-메틸벤조산 사용)에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 실시예 I-217을 단계 10D (부트-3-엔산 대신에 3-메틸-4-펜텐산 사용); 이어서 단계 2E/2F; 10G; 10H; 및 15D (중간체 2 대신에 2,6-디플루오로-4-메틸벤조산 사용)에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 실시예 I-218 내지 I-219를 단계 10D (부트-3-엔산 대신에 3-에틸 펜트-4-엔산 사용); 이어서 단계 2E/2F; 10H; 및 15D (중간체 2 대신에 2,6-디플루오로-4-메틸벤조산 사용)에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 실시예 I-220 및 I-221을 단계 10D (부트-3-엔산 대신에 2-메틸-4-펜텐산 사용); 이어서 단계 2E/2F; 10H; 및 15D (중간체 2 대신에 2,6-디플루오로-4-메틸벤조산 사용)에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
표 I-12: 실시예 I-216 내지 I-221
Figure 112017117418677-pat00839
실시예 I-226.
(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-N-((E)-(S)-4-플루오로-9-옥소-8,17,19-트리아자-트리시클로[14.2.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,12,16(19)-헥사엔-15-일)-아크릴아미드, 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112017117418677-pat00840
I-226A. 2-메틸-프로판-2-술핀산 {(S)-1-[4-(5-플루오로-2-니트로-페닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-부트-3-에닐}-아미드: 디옥산 (5.82 mL) 및 물 (1.46 mL) 중 중간체 37 (409.6mg, 0.909 mmol), 5-플루오로-2-니트로페닐보론산 (336 mg, 1.818 mmol) 및 탄산칼륨 (251 mg, 1.818 mmol)의 혼합물을 함유하는 마이크로웨이브 바이알을 아르곤으로 5 분 동안 탈기하였다. 다음에, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (0) (23.23 mg, 0.045 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브로 130℃로 10 분 동안 가열하였다. 추가의 5-플루오로-2-니트로페닐보론산 (1 당량) 및 탄산칼륨 (1 당량)을 바이알에 첨가하고, 바이알을 아르곤으로 5 분 동안 탈기하였다. 추가의 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (0) (23.23 mg, 0.045 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브로 130℃에서 10 분 동안 가열하였다. 추가의 5-플루오로-2-니트로페닐보론산 (1 당량) 및 탄산칼륨 (1 당량)을 바이알에 첨가하고, 바이알을 아르곤으로 5 분 동안 탈기하였다. 추가의 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (0) (23.23 mg, 0.045 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브로 130℃에서 10 분 동안 가열하였다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3(수성), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 농후한 갈색 오일을 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-226A 168.4 mg (36.3 %)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00841
I-226B. {(S)-1-[4-(5-플루오로-2-니트로-페닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-부트-3-에닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르: MeOH (6.16 mL) 중 I-226A (314.6 mg, 0.616 mmol)의 암황색 용액에 디옥산 중 4M HCl (0.77 mL, 3.08 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 교반되도록 하였다. 30 분 후, 반응물을 포화 NaHCO3(수성)의 적가에 의해 켄칭하고, 이어서 이것을 농축시켜 담갈색 오일을 수득하였다. 이어서, 오일을 포화 NaHCO3(수성)과 DCM 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (1x)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 아민 204.7 mg (82 %)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00842
DCM (1.4 mL) 중 아민 (196.9 mg, 0.444 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.248 mL, 1.778 mmol)을 첨가하였다. 다음에, BOC2O (0.114 mL, 0.489 mmol)를 첨가하였다. 30 분 후, 반응물을 DCM과 포화 NaHCO3(수성) 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-226B 195.7 mg (87 %)을 황색-녹색 잔류물로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00843
I-226C. 실시예 I-226을 15B (15A 대신에 I-226B 사용); 이어서 단계 10D (부트-3-엔산 대신에 펜트-4-엔산 사용); 2E/2F; 10H; 및 15D에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00844
표 I-13: 실시예 I-222 내지 I-230
Figure 112017117418677-pat00845
Figure 112017117418677-pat00846
Figure 112017117418677-pat00847
실시예 I-241 및 I-242.
(9S,14S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-5-메톡시카르보닐아미노-17-메틸-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산 에틸 에스테르, 비스-트리플루오로아세트산 염, 및 (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-5-메톡시카르보닐아미노-17-메틸-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산 에틸 에스테르, 비스-트리플루오로아세트산 염
Figure 112017117418677-pat00848
이들 화합물을, 화합물 I-67 및 I-68의 제조에 이용된 절차의 변형을 이용하여 제조하였다.
I-241A. [4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르: 0℃에서 CH2Cl2 (40 ml) 중 실시예 10C (3 g, 5.64 mmol)의 현탁액에 Et3N (0.944 ml, 6.77 mmol)을 첨가하고, 이어서 (CF3CO)2O (0.797 ml, 5.64 mmol)를 첨가하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 발포체 (3.0 g, 4.54 mmol, 80 % 수율)를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00849
I-241B. [4-[5-브로모-2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르: 0℃에서 CHCl3 (10 mL) 중 실시예 I-241A (1.0 g, 1.593 mmol)의 용액에 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (0.284 g, 1.593 mmol)을 첨가하고, 동일한 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 정상 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure 112017117418677-pat00850
I-241C. [4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-5-메틸-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르: 마이크로웨이브 바이알에 들은 실시예 I-241C (200 mg, 0.283 mmol), 메틸보론산 (85 mg, 1.415 mmol) 및 K3PO4 (148 mg, 0.849 mmol)의 혼합물에 디옥산 (5 mL)을 첨가하고, 이를 통해 30 분 동안 아르곤을 버블링시켜 탈기시켰다. 반응 혼합물을 다시 15 분 동안 탈기시켰다. 이어서, 이 혼합물에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (46.2 mg, 0.057 mmol)을 첨가하고, 즉시 밀봉하고, 150℃에서 25 분 동안 마이크로웨이브 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하고, 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일을 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00851
I-241D. {3-아미노-4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-5-메틸-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: MeOH (5 mL) 중 I-241C (420 mg, 0.654 mmol)의 용액에 LiOH의 용액 (7 mL, 7 mmol)을 첨가하고, 60℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일을 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00852
실시예 I-241 및 I-242. 합성은 실시예 10C 대신에 실시예 I-241D를 사용하여 I-67 및 I-68이 대한 절차에 따랐다. 이로써 메틸 에스테르 부분입체이성질체 대신에 에틸 에스테르 부분입체이성질체를 수득하였다. 각각의 부분입체이성질체를 개별적으로 실시예 I-67 및 I-68에 대해 기재된 나머지 순서에 사용하였다.
Figure 112017117418677-pat00853
실시예 I-243.
(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-5-메톡시카르보닐아미노-17-메틸-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산 메틸 에스테르, 비스-트리플루오로아세트산 염
Figure 112017117418677-pat00854
I-243A. (R)-메틸 2-(N-(2-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)부트-3-에닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-5-(메톡시카르보닐아미노)페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)펜트-4-에노에이트: 실시예 I-74B (3.66 g, 5.68 mmol)를 EtOAc (50 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. Et3N (1.585 ml, 11.37 mmol)을 첨가하고, 이어서 (CF3CO)2O (0.964 ml, 6.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 72 시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하였다: Wt = 500 mg.
Figure 112017117418677-pat00855
I-243B. (E)-(9R,14S)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐아미노-8-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,11,15(18)-헥사엔-9-카르복실산 메틸 에스테르: 실시예 I-243A (500 mg, 0.676 mmol)를 DCE (15 ml) 중에 용해시키고, I-74C에 대해 기재된 절차에 따라 그럽스 II 촉매와 반응시켰다. 후처리하고, 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체 (Wt = 730 mg)를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00856
I-243C. (9R,14S)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐아미노-8-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산 메틸 에스테르: 실시예 I-243C를 전구체 I-243B (730 mg)를 사용하여 I-74D에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 후처리 및 정상 크로마토그래피를 통해 목적 중간체 (Wt = 520 mg)를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00857
I-243D. (9R,14S)-17-브로모-14-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐아미노-8-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산 메틸 에스테르: 실시예 I-243C (520 mg, 0.628 mmol)를 CHCl3 (10 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NBS (123 mg, 0.691 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. (Wt = 225 mg).
Figure 112017117418677-pat00858
I-243E. (9R,14S)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐아미노-17-메틸-8-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산 메틸 에스테르: 마이크로웨이브 바이알에 들은 실시예 I-243D (78 mg, 0.098 mmol), 메틸보론산 (10.57 mg, 0.177 mmol) 및 K3PO4 (18.46 mg, 0.106 mmol)의 혼합물에 디옥산 (1 mL)을 첨가하고, 이를 통해 30 분 동안 아르곤을 버블링시켜 탈기하였다. 반응 혼합물을 다시 15 분 동안 탈기하였다. 이어서, 이 혼합물에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (5.77 mg, 7.06 μmol)을 첨가하고, 반응 바이알을 즉시 밀봉하고, 150℃에서 15 분 동안 마이크로웨이브 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정상 크로마토그래피를 통해 고체 (Wt = 33 mg)를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00859
I-243F. (9R,14S)-14-아미노-5-메톡시카르보닐아미노-17-메틸-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산 메틸 에스테르, 디-히드로클로라이드 염: 실시예 I-243F를 실시예 I-61B에 대해 기재된 절차를 이용하여 실시예 I-243E (42.7 mg, 0.227 mmol)로부터 제조하였다. 후처리 및 역상 크로마토그래피를 통해 트리플루오로아세트산 염 (Wt = 11 mg)인 고체를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00860
실시예 I-243. 실시예 I-243F (11 mg, 0.015) 및 (E)-2,5-디옥소피롤리딘-1-일 3-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)아크릴레이트 (5.2 mg, 0.015 mmol)를 실시예 1G에 대한 절차에 따라 반응시켰다. 후처리 및 역상 크로마토그래피를 통해 비스-트리플루오로아세트산 염 (Wt = 6 mg)으로서의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00861
실시예 I-244.
(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-17-시클로프로필-5-메톡시카르보닐아미노-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산 메틸 에스테르, 비스-트리플루오로아세트산 염
Figure 112017117418677-pat00862
상기 화합물의 합성을 실시예 I-243에 대한 절차에 따르면서 단계에서 메틸 보론산 대신에 시클로프로필보론산을 사용하여 실시예 I-243E를 수득하였다. 실시예 I-244를 비스-트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112017117418677-pat00863
실시예 I-245.
{(S)-17-카르바모일-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA
Figure 112017117418677-pat00864
I-115D (0.050 g, 0.073 mmol)를 DMSO (0.367 ml) 중에 용해시키고, K2CO3 (0.030 g, 0.220 mmol)을 첨가하고, 이어서 30% 과산화수소 (0.083 ml, 0.808 mmol)를 적가하였다. 농후한 백색 침전물이 형성되었다. 반응물을 Ar 하에 실온에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (3x) 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 생성물, 부분적으로 탈보호된 생성물 (트리플루오로아세트아미드의 손실) 및 SM을 수득하였다. 이 혼합물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 미반응 SM을 제거하고, 생성물 혼합물을 단계 I-61B에 대해 기재된 절차를 이용하여 완전히 탈보호하고, 이어서 단계 1G에 기재된 절차를 이용하여 생성된 아민을 중간체 1과 커플링시켜, 실시예 I-245를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00865
실시예 I-246.
(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-5-메톡시카르보닐아미노-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-17-카르복실산 메틸 에스테르, 2TFA
Figure 112017117418677-pat00866
I-115D (0.025 g, 0.037 mmol)를 MeOH (0.5 ml) 중에 용해시킨 다음 진한 H2SO4 (0.050 ml)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 75℃ 에서 Ar 하에 밤새 가열하였고, 상기 시점에 목적 생성물, (S)-14-아미노-5-메톡시카르보닐아미노-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-17-카르복실산 메틸 에스테르 (I-246A)를 메틸카르바메이트의 절단으로부터의 (S)-5,14-디아미노-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-17-카르복실산 메틸 에스테르 (I-246B)와 함께 수득하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH로 희석하고, 이어서 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. I-246A를 단계 I-61B에 기재된 절차를 이용하여 탈보호하고, 단계 1G에 대해 기재된 절차를 이용하여 생성된 아민을 중간체 1과 커플링시켜, 실시예 I-246을 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00867
실시예 I-247.
(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-17-시아노-5-메톡시카르보닐아미노-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산 메틸 에스테르, 2TFA
Figure 112017117418677-pat00868
I-247A. (R)-메틸 2-(N-(2-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)부트-3-에닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-5-(메톡시카르보닐아미노)페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)펜트-4-에노에이트: I-74B (12 g, 13.98 mmol)를 에틸 아세테이트 (100 ml) 중에 용해시켰다. 피리딘 (1.357 ml, 16.77 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. TFAA (2.172 ml, 15.38 mmol)를 교반하면서 적가하고, 반응물을 실온에 도달하게 한 후, 실온에서 Ar 하에 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성 상을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 소량의 불순물을 함유하는 목적 트리플루오로아세트아미드를 수득하였고, 이를 실리카 겔 상에서 분리하지 않았다. 이 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
I-247B. (9R,14S)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐아미노-8-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-16-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산 메틸 에스테르: I-247A (6.15 g, 8.31 mmol)를 아르곤 입구 및 환류 응축기가 구비된 rbf에서 DCE (208 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 15 분 동안 Ar을 버블링시켜 탈기시켰다. 반응 혼합물을 84℃로 가열하고, DCE 15 mL 중에 용해된 그럽스 II (1.059 g, 1.247 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar 하에 84℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액으로 1회 더, 그리고 염수로 1회 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 RCM 생성물을 약 37% 수율로 시스/트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 이 중간체의 일부 (1.9 g, 2.67 mmol)를 MeOH (26.7 ml)에 녹이고, Pd/C (0.284 g, 0.267 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 50 psi H2 하에 48 시간 동안 교반하여, 촉매를 제거하고, 용매를 증발시킨 후, I-127-B (1.66g, 87%)를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00869
I-247C. (9R,14S)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-17-시아노-5-메톡시카르보닐아미노-8-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산 메틸 에스테르: I-247B로부터 I-115C에 대해 기재된 절차를 이용하여 제조한 (9R,14S)-17-브로모-14-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐아미노-8-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산 메틸 에스테르 (2.0 g, 2.52 mmol)을 DMF (12.61 ml) 중에 용해시켰다. 시안화아연 (0.178 g, 1.514 mmol)을 첨가하고, 반응물을 15 분 동안 Ar로 버블링시켜 탈기하였다. (Ph3)4Pd (0.292 g, 0.252 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 Ar 하에 120℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% LiCl (4x), 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3:1 혼합물 시아노 생성물 대 출발 브로마이드 1.44 g을 수득하였다. 이 혼합물을 상기 반응 조건에 다시 적용하고, 단리하여, 크로마토그래피한 후에 I-247C를 약 60% 수율로 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00870
I-247D. (9R,14S)-14-아미노-17-시아노-5-메톡시카르보닐아미노-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산 메틸 에스테르, 3TFA: I-247C (0.106 g, 0.143 mmol)를 MeOH (2 mL) 중에 용해시키고, H2O (25% w/w, 0.135 mL, 0.717 mmol) 중 O-메틸히드록실아민의 용액을 첨가하고, 이어서 6M HCl (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 75℃에서 밤새 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, HCl/디옥산 (0.5 mL) 및 MeOH (2 mL)를 첨가하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 I-247D (0.031 g, 28.6%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00871
I-247E. 실시예 I-247을 I-247D로부터 단계 1G에 대해 기재된 절차를 이용하여 중간체 1과의 커플링에 의해 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00872
실시예 I-248.
(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-5-메톡시카르보닐아미노-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9,17-디카르복실산 디메틸 에스테르, 2TFA
Figure 112017117418677-pat00873
I-248A. (9R,14S)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-17-카르바모일-5-메톡시카르보닐아미노-8-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-16-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산 메틸 에스테르: I-247C (60 mg, 0.081 mmol), 아세트알데히드 옥심 (9.90 μl, 0.162 mmol), 트리페닐포스핀 (4.26 mg, 0.016 mmol) 및 아세트산팔라듐 (II) (1.823 mg, 8.12 μmol)을 1 드램 압력-조절 바이알에 칭량하고, 에탄올 (0.2 mL) 및 물 (0.050 mL)을 첨가하였다. 바이알을 아르곤으로 플러싱하고, 마개를 막고, 반응 혼합물을 80℃에서 약 1 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 시린지 필터를 통해 여과하고, 이를 MeOH/CH2Cl2의 혼합물로 추가로 세척하고, 여과물을 스트립핑하여 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-248A (42.1 mg, 68.5 %)를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00874
I-248B. (9R,14S)-14-아미노-5-메톡시카르보닐아미노-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9,17-디카르복실산 디메틸 에스테르, 3TFA: I-248B를 I-248A로부터 단계 I-61B에 대해 기재된 절차를 이용하여 수득하고, 역상 HPLC 후에 트리스-TFA 염으로서 단리하였다.
I-248C. 실시예 I-248을 I-248B로부터 단계 1G에 대해 기재된 절차를 이용하여 중간체 1과 커플링시켜 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00875
실시예 I-250.
(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-17-시아노-5-메톡시카르보닐아미노-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산, 2 TFA
Figure 112017117418677-pat00876
I-250A. (9R,14S)-14-아미노-17-시아노-5-메톡시카르보닐아미노-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산, 3 TFA: I-247C (165 mg, 0.193 mmol), O-메톡시아민 히드로클로라이드 (물 중 30%, 0.245 mL, 0.967 mmol), 6M HCl (1.29 ml, 7.74 mmol) 및 MeOH (1.6 ml)의 혼합물을 75℃ 오일조 내의 밀봉된 5 mL 압력-조절 바이알에서 밤새 교반하면서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰고, 이는 LCMS에 의해 메틸 에스테르 및 산 생성물의 약 1:1 혼합물인 것으로 측정되었다. 혼합물을 스트립핑하여 건조시키고, 잔류물을 THF 4 mL, 1M LiOH 2.5 mL 및 MeOH 약 0.5 mL의 혼합물 중에 재용해시킨 다음, 실온에서 질소 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl로 중화시키고 스트립핑하여 건조시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 I-250A (29.3 mg, 29.6 %) 및 상응하는 메틸 에스테르, I-247D (23.2 mg, 22.78 %)를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00877
I-250B. 실시예 I-250을 I-250A로부터 단계 1G에 대해 기재된 절차를 이용하여 중간체 1과의 커플링에 의해 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00878
실시예 I-251.
(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-17-시아노-5-메톡시카르보닐아미노-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산 에틸 에스테르, 2 TFA
Figure 112017117418677-pat00879
실시예 I-251. 실시예 I-250 (15.8 mg, 0.018 mmol)을 EtOH (0.5 ml) 중에 용해시키고, TMS-Cl (5.64 μl, 0.044 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 단지 소량의 목적 생성물이 관찰되었고, 따라서 용액을 압력-조절 바이알에 옮기고 약 0.2 mL의 추가의 EtOH를 사용하여 헹구었다. 추가의 20 μL의 TMS-Cl을 첨가하고, 바이알을 마개를 막고, 75℃에서 4 시간 동안 교반하면서 가열하였다. LCMS에서 에틸 에스테르로 완전히 전환된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 스트립핑하여 건조시키고, 조 생성물을 MeOH 중에 재용해시키고, 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여, 실시예 I-251 (6.8 mg, 40.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00880
표 I-14: 실시예 I-231 내지 I-251
Figure 112017117418677-pat00881
Figure 112017117418677-pat00882
Figure 112017117418677-pat00883
실시예 I-252.
(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-5-메톡시카르보닐아미노-16,18-디아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112017117418677-pat00884
I-252A. 3-{2-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-5-메톡시카르보닐아미노-페닐}-프로피온산 tert-부틸 에스테르: (문헌 [Molander, G.A., Organic Letters, 10(9):1795 (2008)]). 칼륨 3-트리플루오로보레이토프로피오네이트 tert-부틸 에스테르 (2.180 g, 9.23 mmol), 10B (5.0 g, 8.39 mmol), 아세트산팔라듐 (0.141 g, 0.630 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-비페닐 (Ru-Phos) (0.588 g, 1.259 mmol), 및 탄산칼륨 (3.48 g, 25.2 mmol)이 들은 후벽 150-mL 스크류 탑 플라스크를 아르곤으로 몇 분 동안 퍼징하였다. 다음에, 탈기된 톨루엔 (33.6 ml) 및 탈기된 물 (8.4 ml)을 첨가하고, 아르곤 격막의 블랭킷을 바이톤 O-고리를 갖는 테플론 스크류 마개로 대체하였다. 2상 오렌지색 혼합물을 85℃로 가온하였다. 24 시간 후, 반응을 중지시키고, 실온으로 냉각시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 발포체 6.63 g을 수득하였다. 정상 크로마토그래피 (구배 용리 0→20% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 I-252A 1.45 g (27%)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00885
I-252B. 2-{2-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-5-메톡시카르보닐아미노-벤질}-펜트-4-엔산 tert-부틸 에스테르: 탈기된 THF (14 mL) 중 디이소프로필아민 (1.167 ml, 8.19 mmol)의 냉각된 용액 (-78℃)에 n-BuLi (4.65 ml, 7.44 mmol)를 적가하였다. 생성된 투명한 연황색 용액을 -78℃에서 45 분 동안 교반하였다. 다음에, THF (탈기된 9 ml) 중 I-252A (1.20 g, 1.86 mmol)의 투명한 연황색 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 황색 현탁액을 -78℃에서 격렬히 교반하였다. 1.5 시간 후, 알릴 브로마이드 (0.161 ml, 1.861 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 교반하였다. 1 시간 후, 투명한 연황색 용액을 -15℃로 천천히 가온되도록 하였다. 반응물을 포화 염화암모늄의 적가로 켄칭하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 발포체를 수득하였다. 정상 크로마토그래피 (구배 용리 0→20% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 1.04 g (70%)을 I-252A:I-252B의 1:2.6 혼합물로서 수득하였다. 화합물 I-252B는 부분입체이성질체의 혼합물이었다.
Figure 112017117418677-pat00886
I-252C. (S)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐아미노-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-16,18-디아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염 (부분입체이성질체 A) 및 I-252D. (S)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐아미노-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-16,18-디아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염 (부분입체이성질체 B). 표제 화합물 I-252C (부분입체이성질체 A) 및 I-252D (부분입체이성질체 B)를 2E/2F (2D 대신에 I-253A:I-253B의 1:2.6 혼합물 사용); 이어서 단계 2G (메탄올 대신에 에탄올 사용)에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 부분입체이성질체를 역상 크로마토그래피로 분리하였다.
I-252E. 실시예 I-252를 단계 10H (10G 대신에 I-252C (부분입체이성질체 A)를 사용하고, 반응을 75℃에서 수행함); 이어서 단계 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00887
실시예 I-253 내지 I-255를 이전 실시예에 기재된 내지 절차에 따라 I-252C (부분입체이성질체 A)로부터 제조하였다. 실시예 I-256 내지 I-259를 이전 실시예에 기재된 내지 절차에 따라 I-252D (부분입체이성질체 B)로부터 제조하였다.
표 I-15: 실시예 I-252 내지 I-259
Figure 112017117418677-pat00888
표 I-16: 실시예 I-260 내지 I-264
Figure 112017117418677-pat00889
실시예 266.
(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-5-(2-메톡시-에톡시카르보닐아미노)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-17-카르복실산 메틸 에스테르, 2TFA
Figure 112017117418677-pat00890
실시예 I-266을 단계 I-123B에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 아닐린, I-246B로부터 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00891
실시예 I-267.
(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-5-(2-메톡시-에톡시카르보닐아미노)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산, 2 TFA
Figure 112017117418677-pat00892
실시예 I-131 (13 mg, 0.015 mmol)을 4M HCl/디옥산 (2 mL)/물 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 밀봉된 바이알에서 55℃로 1.5 시간 동안, 이어서 45℃에서 9 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 I-267 (4.41 mg, 32.7 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00893
실시예 I-270.
{(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9,9-디플루오로-8-옥소-16,18-디아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, TFA 염
Figure 112017117418677-pat00894
I-270A. 2,2-디플루오로-1-모르폴리노펜트-4-엔-1-온: 디클로로메탄 (10 mL) 중 2,2-디플루오로펜트-4-엔산 (701 mg, 5.15 mmol)의 용액에 촉매량의 DMF (0.05ml, 0.646 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.460 ml, 5.15 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다.
이어서, 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, TEA (1.436 ml, 10.30 mmol) 및 모르폴린 (0.497 ml, 5.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (30 ml)로 희석하고, 수성 NH4Cl로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 유성 잔류물을 수득하였으며, 이를 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-270A 633 mg (3.1 mmol, 60 % 수율)을 담갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00895
I-270B. [4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-3-(2,2-디플루오로-펜트-4-에노일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르: N2 하에 THF (2 mL) 중 10B (0.145 g, 0.243 mmol)의 용액에 -78℃에서 Hex 중 BuLi 2.5M (0.487 mL, 1.217 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0.5 시간 동안 교반하고, 용액에 THF 3 ml 중 I-270A를 10 분 동안 적가하였다. 반응 혼합물 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 반응물을 수성 NH4Cl (2 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (30 ml)로 희석하고, 수성 NH4Cl (10 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 유성 잔류물을 수득하였으며, 이를 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-270B.TFA (43 mg, 0.057 mmol, 23.6%)를 수득하였다.
I-270C. [(E)-(S)-9,9-디플루오로-5-메톡시카르보닐아미노-8-옥소-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-16,18-디아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,11,15(18)-헥사엔-14-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 화합물 I-270C를 단계 2E/2F에 기재된 절차에 따라 2D 대신에 I-270B를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00896
I-270D. [(S)-9,9-디플루오로-5-메톡시카르보닐아미노-8-옥소-16-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-16,18-디아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-14-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: EtOAc (5 mL) 및 MeOH (5ml) 중 I-270C (14 mg, 0.023 mmol) 및 PtO2 (3 mg, 0.013 mmol)의 용액을 H2 (50 psi) 하에 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 I-270D (14 mg, 100%)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112017117418677-pat00897
I-270E. 실시예 I-270을 단계 10H (10G 대신에 I-270D 사용); 이어서 단계 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00898
실시예 I-280.
[(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-17-시아노-9-(3-히드록시-아제티딘-1-카르보닐)-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일]-카르밤산 메틸 에스테르, 2TFA
Figure 112017117418677-pat00899
DMF (0.5 mL) 중 실시예 I-250 (0.020 g, 0.023 mmol), 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (3.83 mg, 0.035 mmol), 및 BOP 시약 (0.015 g, 0.035 mmol)의 혼합물을 DIPEA (0.020 mL, 0.116 mmol)로 처리한 다음, Ar 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 증발시켜 DMF를 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 I-280 (0.0196 g, 92 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00900
실시예 I-283.
(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-17-시아노-5-메톡시카르보닐아미노-8,16,18-트리아자-트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112017117418677-pat00901
실온에서 THF (0.5 ml)/디클로로메탄 (0.5 ml) 중 실시예 I-250 (0.03 g, 0.048 mmol)의 용액에 t-BuOH (0.500 ml) 및 DCM (0.3 mL) 중에 용해시킨 (E)-tert-부틸 N,N'-디이소프로필카르밤이미데이트 (0.048 g, 0.238 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 PL-HCO3 MP SPE 카트리지를 통해 통과시켜 중화시킨 후, 증발 건조시켜, 실시예 I-283 (12 mg, 36.4 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00902
실시예 I-284를
88C (88B 대신에 중간체 37을 사용하고, 중간체 12 대신에 중간체 39를 사용함); 이어서 단계 I-226B; 10D (부트-3-엔산 대신에 펜트-4-엔산 사용); 2E/2F; 10H; 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 실시예 I-286을 88C (88B 대신에 중간체 37을 사용하고, 중간체 12 대신에 중간체 39를 사용함); 이어서 단계 I-226B; 10D (부트-3-엔산 대신에 펜트-4-엔산 사용); 2E/2F; 10H; 45℃에서 메탄올 중 1.0 M 수성 수산화나트륨을 사용한 메틸 에스테르의 비누화; 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
표 I-17: 실시예 I-265 내지 I-334
Figure 112017117418677-pat00903
Figure 112017117418677-pat00904
Figure 112017117418677-pat00905
Figure 112017117418677-pat00906
Figure 112017117418677-pat00907
Figure 112017117418677-pat00908
Figure 112017117418677-pat00909
Figure 112017117418677-pat00910
Figure 112017117418677-pat00911
실시예 II-1 및 II-2를 단계 15D에 기재된 커플링 조건을 이용하여 커플링 91A을 적절하게 치환된 카르복실산 유도체 (R-CO2H)와 커플링시키고, 이어서 단계 3C에 기재된 바와 같은 Boc-탈보호 단계에 의해 2 단계로 제조하였다. 실시예 II-3을
단계 3C (3B 대신에 88G에 사용); 이어서 단계 15D (중간체 2 대신에 적절하게 치환된 카르복실산 사용)에 기재된 절차에 따라; 이어서 Boc-탈보호 단계 3C에 의해 제조하였다. 실시예 II-4 및 II-5를 단계 15D에 기재된 커플링 조건을 이용하여 96A를 적절하게 치환된 카르복실산 유도체와 커플링시켜 제조하였다. II-5의 경우, 단계 3C에 기재된 바와 같은 추가의 Boc-탈보호 단계를 필요로 하였다.
실시예 II-6.
(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-옥소-8,16-디아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-5-카르복실산 아미드, TFA
Figure 112017117418677-pat00912
II-6A. (S)-벤질 1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-에닐카르바메이트: 88B (1.135 g, 3.96 mmol)를 MeOH (39.6 mL)에 녹이고, 디옥산 중 4M HCl (19.79 mL, 79 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 Ar 하에 약 2 시간 동안 교반하고, 이어서 증발시켜 MeOH를 제거하고, Et2O 2x로 연화처리하여, (S)-1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-아민, 2 HCl (1.005 g, 99%,
Figure 112017117418677-pat00913
)을 수득하였고, 이를 MeOH (13.11 mL)에 녹이고, 벤질 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 카르보네이트 (1.078 g, 4.33 mmol) 및 DIPEA (2.060 mL, 11.80 mmol)와 반응시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 스트립핑하여 건조시키고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, II-6A (1.19 g, 96%)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00914
II-6B. (S)-2-(1-(벤질옥시카르보닐아미노)부트-3-에닐)피리딘-4-일보론산, TFA: 밀봉된 튜브에 들은 II-6A (0.75 g, 2.368 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론 (0.802 g, 3.55 mmol), 아세트산칼륨 (0.697 g, 7.10 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (1:1) (0.193 g, 0.237 mmol) 및 DMSO (7.89 mL)의 혼합물을 배기 및 Ar로의 재충전 (3회)에 의해 탈기하고, 이어서 반응물을 80℃에서 6-8 시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 방치하였다. 제2 반응을 동일하게 수행하였다. 제2 반응물을 합하고, EtOAc로 희석한 다음, 셀라이트®의 작은 패드를 통해 여과하였으며, 이를 EtOAc로 여러 번 헹구었다. 여과물을 분리 깔때기로 옮기고, H2O로 3회 세척하고, 다시 셀라이트®을 통해 재여과하고, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 암갈색 오일을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 II-6B를 백색 발포체 (1.325 g, 63.6%)로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00915
II-6C. (S)-벤질 1-(4-(2-아미노-4-시아노페닐)피리딘-2-일)부트-3-에닐카르바메이트, 2 TFA: 20mL 마이크로웨이브 튜브에 들은 II-6B (0.44 g, 1.000 mmol), 3-아미노-4-브로모벤조니트릴 (0.164 g, 0.833 mmol) (81378-051-01), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.013 g, 0.042 mmol), 및 2M 탄산나트륨 (1.249 mL, 2.499 mmol)에 톨루엔 (6.92 mL) 및 EtOH (2.88 mL)를 첨가하고, 용액을 배기시키고/Ar로 플러싱 (3x)하여 탈기하였다. (Ph3P)4Pd (0.048 g, 0.042 mmol)를 첨가하고, 바이알을 다시 한 번 배기시키고/Ar로 플러싱 (3x)하였다. 동일하게 추가로 2개의 바이알을 제조하였다. 모든 3개의 바이알을 마개를 막고, 오일조에서 95℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 3 일 동안 교반되도록 하였다. 바이알의 내용물을 합하고, EtOAc로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 II-6C (0.758 g, 48.4%)를 담황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00916
II-6D. ((E)-(S)-5-시아노-9-옥소-8,16-디아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-14-일)-카르밤산 벤질 에스테르: II-6D를 II-6C로부터 단계 10D 및 2E/F에 대해 기재된 절차를 이용하여 2 단계로 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00917
II-6E. ((E)-(S)-5-카르바모일-9-옥소-8,16-디아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-14-일)-카르밤산 벤질 에스테르: II-6D (0.015 g, 0.034 mmol) (81378-069-01)을 DMSO (0.171 mL) 중에 용해시키고, K2CO3 (0.014 g, 0.103 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 30% H2O2 (0.038 mL, 0.376 mmol)를 적가하였다. 담황색 현탁액을 질소 하에 실온에서 약 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 응축시켜 조 아미드를 무색 잔류물 (0.022 g)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112017117418677-pat00918
실시예 II-6. 표제 화합물을 단계 10F 및 1G에 대해 기재된 절차를 이용하여 II-6E로부터 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00919
실시예 II-7을 88B로부터 단계 II-6A (벤질 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 카르보네이트 대신에 디-t-부틸디카르보네이트 사용); 88C (88B 대신에 (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐아미노)부트-3-에닐)피리딘-4-일보론산을 사용하고, 중간체 12 대신에 메틸 4-아미노-3-브로모벤조에이트를 사용함); 10D; 2E/F; 및 2G; 이어서 THF 중 1M LiOH를 사용한 메틸 에스테르 가수분해; 이어서 단계 3A 및 1G에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 실시예 II-8을 단계 II-6C ((S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐아미노)부트-3-에닐)피리딘-4-일보론산 대신에 II6-B를 사용하고, 4-아미노-3-브로모벤조니트릴 대신에 3-아미노-4-브로모벤조니트릴을 사용함); 10D, 2E/F, 3C 및 1G에 대해 기재된 절차에 따라 유사하게 제조하였다.
실시예 II-11.
{(E)-(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-트리플루오로메틸-8,16-디아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00920
II-11A. (S)-tert-부틸 1-(4-(2-아미노-4-니트로페닐)피리딘-2-일)부트-3-에닐카르바메이트: 화합물 II-11A를 단계 88C (88B 대신에 (S)-tert-부틸 1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-에닐카르바메이트 사용)에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00921
II-11B. (S)-tert-부틸 1-(4-(2,4-디아미노페닐)피리딘-2-일)부트-3-에닐카르바메이트: 메탄올 (75 mL) 중 II-11A (2.9 g, 7.54 mmol)의 투명한 오렌지색 용액에 순차적으로 아연 분진 (4.93 g, 75 mmol) 및 염화암모늄 (4.04 g, 75 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 4 시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응을 중지시키고, 메탄올로 용리하면서 0.45 마이크로미터 GMF를 통해 여과하여 투명한 황색 여과물을 수득하였다. 여과물을 농축시켜 황색-흑색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc와 0.25 M HCl (50 mL) 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 0.25 M HCl (1 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 수성 층을 1.5M K2HPO4로 염기성화시킨 다음, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 II-11B (2.63 g, 98 %)를 갈색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00922
II-11C. {3-아미노-4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-피리딘-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: 디클로로메탄 (74.2 ml) 중 II-11B (2.63 g, 7.42 mmol) 및 피리딘 (0.600 ml, 7.42 mmol)의 냉각된 (-78℃) 투명한 갈색 용액에 메틸 클로로포르메이트 (0.516 ml, 6.68 mmol)를 30 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 교반하였다. 1.5 시간 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 DCM 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (1x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (약 10 mL) 중에 용해시킨 다음, 헥산 (약 300 mL)을 첨가하여 바닥에 갈색 고무질의 점착성 물질을 함유하는 갈색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 초음파처리하여, 바닥에 갈색 물질을 함유하는 거의 투명한 용액을 수득하였다. 용액을 가만히 따르고, 바닥 물질을 헥산으로 헹구고, 건조시켜, 약간 갈색의 발포체로서의 II-11C (2.7 g, 88 %)를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00923
II-11D. [4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-피리딘-4-일]-3-(1-에톡시-2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르: 에탄올 (11.13 ml) 중 II-11C (2.296 g, 5.57 mmol), pTsOH (0.053 g, 0.278 mmol) 및 트리플루오로아세트알데히드 에틸 헤미아세탈 (2.63 ml, 22.27 mmol)의 투명한 황색 용액을 120℃에서 3 시간 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응물을 농축시키고, 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서의 II-11D (1.61 g, 53.7 %)를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00924
II-11E. [4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-피리딘-4-일]-3-(1-트리플루오로메틸-부트-3-에닐아미노)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르: THF (33.7 mL) 중 II-11D (1.816 g, 3.37 mmol)의 냉각된 (-20℃) 용액에 알릴마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 1M, 15.17 ml, 15.17 mmol)를 적가하였다. 생성된 탁한 적색 반응 혼합물을 -20℃에서 교반하였다. 3 시간 후, 또 다른 알릴마그네슘 브로마이드 (0.8 mL, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 추가로 20 분 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 발포체로서의 II-11E (1.45 g, 80 %)를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00925
II-11F 및 II-11G. ((E)-(S)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-9-트리플루오로메틸-8,16-디아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-5-일)-카르밤산 메틸 에스테르: 화합물 II-11F (부분입체이성질체 A) 및 II-11G (부분입체이성질체 B)를 88G에 기재된 절차에 따라 88F 대신에 II-11E를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00926
II-11H. 실시예 II-11을 3B 대신에 II-11F (부분입체이성질체 A)를 사용하여 단계 3C에 기재된 절차에 따르고; 이어서 단계 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00927
표 II-1: 실시예 II-1 내지 II-11
Figure 112017117418677-pat00928
Figure 112017117418677-pat00929
실시예 II-12.
{(S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-9-트리플루오로메틸-8,16-디아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00930
II-12A. ((S)-5-메톡시카르보닐아미노-9-트리플루오로메틸-8,16-디아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-14-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르: EtOH (6 mL) 중 II-11F (부분입체이성질체 A) (0.46 g, 0.908 mmol)의 용액에 TFA (0.070 mL, 0.908 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (0.097 g, 0.091 mmol)을 첨가하였다. 풍선으로부터의 수소를 반응물을 통해 몇 분 동안 버블링한 다음, 반응물을 H2-풍선 하에 24 시간 동안 교반하였다. 추가의 TFA (0.070 mL, 0.908 mmol)를 첨가하고, 반응물을 H2-풍선 하에 추가로 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 0.45 μm GMF를 통해 MeOH로 헹구면서 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 II-12A (0.4 g, 87 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00931
II-12B. ((S)-14-아미노-9-트리플루오로메틸-8,16-디아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-5-일)-카르밤산 메틸 에스테르, 3 TFA 염: 화합물 II-12B를 3C에 기재된 절차에 따라 3B 대신에 II-12A를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00932
II-12C. 실시예 II-12를 단계 1G에 기재된 절차에 따라 1F 대신에 II-12B를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00933
실시예 II-13 및 II-14를 단계 15D에 기재된 커플링 조건을 이용하여 II-12B를 적절하게 치환된 카르복실산 유도체 (R-CO2H)와 커플링시키고, 이어서 단계 3C에 기재된 Boc-탈보호 단계에 의해 2 단계로 제조하였다.
실시예 II-15를 II-12 (II-11F 대신에 II-11G 사용); 이어서 II-14에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 II-17.
(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-5-메톡시카르보닐아미노-8,16-디아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-카르복실산 에틸 에스테르, 부분입체이성질체 A, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00934
II-17A. 2-{2-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-피리딘-4-일]-5-메톡시카르보닐아미노-페닐아미노}-펜트-4-엔산 에틸 에스테르: 화합물 II-17A를 I-67A (10C 대신에 II-11C 사용)에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00935
II-17B. (E)-(9R,14S)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐아미노-8,16-디아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-9-카르복실산 에틸 에스테르 (부분입체이성질체 A) 및 II-17C. (E)-(9S,14S)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐아미노-8,16-디아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-9-카르복실산 에틸 에스테르 (부분입체이성질체 B): 화합물 II-17B (부분입체이성질체 A) 및 II-17C (부분입체이성질체 B)를 88G에 기재된 절차에 따라 88F 대신에 II-17A를 사용하여 제조하였다. 부분입체이성질체를 키랄 HPLC (OJ 칼럼, 20:20:60 EtOH:MeOH:헵탄)로 분리하였다.
Figure 112017117418677-pat00936
II-17D. (9R,14S)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐아미노-8,16-디아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-카르복실산 에틸 에스테르: 화합물 II-17D를 II-12A에 기재된 절차에 따르면서 II-11F 대신에 II-17B (부분입체이성질체 A)를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00937
II-17E. (9R,14S)-14-아미노-5-메톡시카르보닐아미노-8,16-디아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,5,17-헥사엔-9-카르복실산 에틸 에스테르, 3HCl 염: II-17D (175 mg, 0.341 mmol) 및 염화수소 (1.71 ml, 6.83 mmol) (디옥산 중 4 M) 및 에틸 아세테이트 (2 mL)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 밝은 황갈색 황색 고체 (130 mg)를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00938
생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
II-17F. 실시예 II-17을 1G에 기재된 절차에 따라 1F 대신에 II-17E를 사용하여 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00939
표 II-2: 실시예 II-12 내지 II-22
Figure 112017117418677-pat00940
Figure 112017117418677-pat00941
실시예 II-24.
(R)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-5-메톡시카르보닐아미노-18-옥소-8,16,17-트리아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15-펜타엔-9-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112017117418677-pat00942
II-24A. ((S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-옥소-헥스-5-에닐)-포스폰산 디메틸 에스테르: -78℃에서 THF (43.6 ml) 중 디메틸 메틸포스포네이트 (6.99 ml, 65.4 mmol)의 용액에 BuLi (40.9 ml, 65.4 mmol)를 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 반응물을 40 분 동안 교반한 다음, THF (10 mL) 중 (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)펜트-4-에노에이트 (3 g, 13.08 mmol)의 용액을 적가하였다. 교반을 -78℃에서 추가로 40 분 동안 계속하였다. 반응물을 물에 이어서 EtOAc를 첨가하여 켄칭하였다. 이것을 1M HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 투명한 오일을 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 II-24A를 무색 오일 (4.19g, 99%)로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00943
II-24B. (4-메톡시카르보닐아미노-2-니트로-페닐)-옥소-아세트산: 피리딘 (44.1 ml) 중 메틸 4-아세틸-3-니트로페닐카르바메이트 (10.5 g, 44.1 mmol)의 용액에 이산화셀레늄 (7.34 g, 66.1 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 아르곤 하에 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 몇 시간 동안 펌핑하여, 대부분의 피리딘을 제거하였다. 1.0N HCl (60 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 1N HCl로 헹구었다. 고체를 45℃에서 밤새 진공-오븐에 두었다. MeOH (200 mL)를 첨가하고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 II-24B 13.8 g을 갈색빛 발포체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00944
II-24C. (4-메톡시카르보닐아미노-2-니트로-페닐)-옥소-아세트산 메틸 에스테르: 0℃에서 DCM (57.3 ml) 중 II-24B (5 g, 16.03 mmol)의 적색 오일에 TEA (3.13 ml, 22.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 초음파처리하여, 적색 용액으로 용해시켰다. 메틸 카르보노클로리데이트 (1.739 ml, 22.45 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 5 분 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 1M HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜,적색 고체를 수득하였다. DCM 및 EtOAc로 연화처리하고, 여과하였다. 고체를 DCM/Hex로 세척하고, 진공-오븐 내에서 45℃에서 건조시켜 II-24C 2.79g (62%)을 담갈색빛 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00945
II-24D. {4-[6-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일]-3-니트로-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: 실온에서 EtOH (30 ml) 중 II-24A (911 mg, 2.84 mmol)의 투명한 용액에 탄산칼륨 (588 mg, 4.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 용매 제거 회전 증발기 및 진공 펌프에 의해 제거하였다. THF (부피: 30.0 ml)를 첨가하고, 이어서 II-24C를 첨가하였다. 3 시간 후, 히드라진 (0.356 ml, 11.34 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 II-24D를 황색 발포체 (380 mg, 29%)로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00946
II-24E. {4-[6-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일]-3-아미노-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: 실시예 II-24E를 15B에 기재된 절차에 따라 15A 대신에 II-24D를 사용하여 제조하였다.
II-24F. 실시예 II-24를 I-67A (10C 대신에 II-24E 사용)에 기재된 절차; 이어서 단계 II-17B/II-17C; II-17D; II-17E; 및 II-17F에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00947
실시예 II-26.
(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-5-메톡시카르보닐아미노-8,17-디아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-카르복실산 에틸 에스테르, 부분입체이성질체 A, 2 TFA 염
Figure 112017117418677-pat00948
II-26A. (R,E)-N-((5-브로모피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드: 실시예 II-26A를, (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 사용하여 88A (4-클로로피콜린알데히드 대신에 5-브로모니코틴알데히드 사용)에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00949
II-26B. (R)-N-((S)-1-(5-브로모피리딘-3-일)부트-3-에닐)-2-메틸프로판-2-술핀아미드: 참조: 문헌 [Lin (Organic Letters, 10:1259 (2008))]. 나트륨 브로마이드의 포화 수용액 (600 ml)에 분말화된 II-26A (8.3 g, 28.7 mmol) 및 인듐 (13.18 g, 115 mmol)을 첨가하였다. 알릴 브로마이드 (13.66 g, 115 mmol)를 시린지 펌프를 통해 첨가하고, 생성된 밝은 오렌지색 현탁액을 실온에서 밤새 교반되도록 하여, 베이지색 발포체를 수득하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 솜털모양의 오렌지색 고체 8 g을 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 II-26B 4.25 g을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00950
II-26C. 실시예 II-26을 88D에 기재된 절차 (88C 대신에 II-26B 사용)에 따라; 이어서 88C; 88F; I-67A; 88G; 2G; II-17E; 및 1G에 기재된 단계에 의해 제조하였다.
Figure 112017117418677-pat00951
실시예 II-28.
(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-5-메톡시카르보닐아미노-17-옥시-8,17-디아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-9-카르복실산 에틸 에스테르, 부분입체이성질체 A, TFA 염
Figure 112017117418677-pat00952
II-28A. 실시예 II-26 (15 mg, 0.017 mmol)을 MeOH로 희석하고, 고체 중탄산나트륨의 카트리지를 통해 여과하자, 유리 염기가 형성되었다. 여과물을 농축시키고, 생성된 고체에 DCM (1 mL) 및 mCPBA (5.78 mg, 0.026 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 아황산나트륨, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 II-28 (8.7 mg, 65%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00953
실시예 II-29.
(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-5-메톡시카르보닐아미노-16-옥시-8,16-디아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-9-카르복실산 에틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112017117418677-pat00954
II-29A. 2-(tert-부톡시카르보닐-{2-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-피리딘-4-일]-5-메톡시카르보닐아미노-페닐}-아미노)-펜트-4-엔산 에틸 에스테르, 디-히드로클로라이드 염: 디클로로메탄 (2.5 mL) 중 실시예 II-17A (125 mg, 0.232 mmol)의 용액에 DMAP (28.4 mg, 0.232 mmol) 및 Boc2O (0.119 mL, 0.511 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIEA (0.101 mL, 0.580 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 용해시키고, 염수로 세척하였다. 이어서, 조 생성물을 정상 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다.
Figure 112017117418677-pat00955
II-29B. (E)-(S)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐아미노-8,16-디아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,11,15,17-헵타엔-8,9-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 9-에틸 에스테르: 이 화합물을 88G (88F 대신에 II-29A 사용)에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 부분입체이성질체로서의 혼합물로서의 화합물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure 112017117418677-pat00956
II-29C. (9R,14S)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐아미노-8,16-디아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-8,9-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 9-에틸 에스테르: 이 실시예를 II-12A (II-11F 대신에 II-29B 사용)에 이용된 절차에 의해 제조하였다. 실시예 II-29C의 부분입체이성질체를 역상 크로마토그래피로 분리하였다. 부분입체이성질체 1 (더 짧은 체류 시간) 및 부분 입체이성질체 2 (더 긴 체류 시간)에 대해 MS (ESI) m/z: 613; 각각은 모노-트리플루오로아세테이트 염임.
II-29D. (9R,14S)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐아미노-16-옥시-8,16-디아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-8,9-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 9-에틸 에스테르: 에틸 아세테이트 중 실시예 II-29C, 부분입체이성질체 2 (21 mg, 0.034 mmol)의 용액에 물 중 탄산나트륨의 포화 용액을 첨가하였다. 혼합한 후, 층을 분리하고, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하여 유리 염기를 수득하였다. 이어서, 이를 DCM (0.5 mL)으로 희석하였다. m-클로로퍼벤조산 (mCPBA) (11.52 mg, 0.051 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 Na2SO3 용액, 포화 NaHCO3 용액에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112017117418677-pat00957
II-29E. (9R,14S)-14-아미노-5-메톡시카르보닐아미노-16-옥시-8,16-디아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-9-카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 II-29D를 디옥산 중 HCl의 용액과 혼합하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 디-히드로클로라이드 염으로서 사용하였다.
Figure 112017117418677-pat00958
실시예 II-29. 실시예 1G의 제조에 이용된 절차에 따라, (E)-2,5-디옥소피롤리딘-1-일 3-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)아크릴레이트 (18 mg, 0.052 mmol) 및 II-29E (26 mg, 0.052 mmol)를 DMF (0.5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 DIPEA (0.090 mL, 0.518 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 10% LiCl 용액으로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였고, 이를 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 동결건조에 의해 제거하여 고체 (wt = 9 mg, 21 % 수율)를 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00959
표 II-3: 실시예 II-23 내지 II-29
Figure 112017117418677-pat00960
표 II-4: 실시예 II-30 내지 II-38
Figure 112017117418677-pat00961
Figure 112017117418677-pat00962
실시예 II-39.
(9S,14S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-5-(2-메톡시-에톡시카르보닐아미노)-8,16-디아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-9-카르복실산 에틸 에스테르, 비스-트리플루오로아세트산 염
Figure 112017117418677-pat00963
실시예 II-39의 합성을 II-17에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 수행하였다. 실시예 II-39AE (하기 기재됨)를 화합물 II-17A 대신에 사용하였다. 실시예 II-17B, 부분입체이성질체 A 및 B에 상응하는 부분입체이성질체는 분리되지 않았다. 이들을 수소화시킨 다음, HPLC로 분리하여 화합물 II-17C 및 그의 부분입체이성질체에 상응하는 부분입체이성질체를 수득하였다. 이어서, 부분입체이성질체를 개별적으로 실시예 II-39 및 II-40 (하기 기재됨)으로 전환시켰다. 다음의 데이터를 실시예 II-39에 대해 수집하였다.
Figure 112017117418677-pat00964
II-39AA. ((S)-1-{4-[4-니트로-2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-페닐]-피리딘-2-일}-부트-3-에닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르: -78℃에서 THF (부피: 9 mL) 중 실시예 II-11A (0.40 g, 1.041 mmol)의 용액에 Et3N (0.435 mL, 3.12 mmol)을 첨가하고, 이어서 (CF3CO)2O (0.154 mL, 1.093 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 20.75 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)로 처리하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 1N HCl (3 mL)로 1회 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일 (Wt = 239 mg)을 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00965
II-39AB. ((S)-1-{4-[4-아미노-2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-페닐]-피리딘-2-일}-부트-3-에닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르: MeOH (5.60 ml) 중 II-39AA (0.269 g, 0.560 mmol)의 투명한 황색 용액에 순차적으로 아연 (0.366 g, 5.60 mmol) 및 NH4Cl (0.300 g, 5.60 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 6.5 시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 용리하면서 0.45 마이크로미터 GMF를 통해 여과하여, 투명한 황색 여과물을 수득하였다. 농축시켜, 암황색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc와 1M HCl (10 mL) 사이에 3회 분배하고, 층을 분리하였다. 합한 수성 층을 1N NaOH 용액 (종이에 의해 pH 약 8)으로 염기성화시킨 다음, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오일 (Wt = 200 mg)을 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00966
II-39AC. [4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-피리딘-4-일]-3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-페닐]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르: 디클로로메탄 (4 mL) 중 II-39AB (200 mg, 0.444 mmol) 및 피리딘 (0.180 mL, 2.220 mmol)의 용액을 아르곤 하에 교반하면서 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 2-메톡시에틸 카르보노클로리데이트 (0.103 mL, 0.888 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 50 분 동안 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 클로로포르메이트 시약 50 μL를 첨가하고, 실온에서 17.75 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl 2.2 mL로 1회 세척한 다음, 포화 Na2CO3 용액으로 2회 세척하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 투명한 연황색 오일 (Wt = 160 mg)을 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00967
II-39AD. {3-아미노-4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-피리딘-4-일]-페닐}-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르: 실시예 II-39AC (160 mg, 0.290 mmol), 물 중 LiOH의 1M 용액 (0.290 mL, 0.290 mmol) 및 THF (0.5 mL)의 혼합물을 약 20 시간 동안 교반하였다. 1M LiOH 용액 0.2 mL을 첨가하고, 계속해서 24 시간 동안 교반하였다. 1N HCl 용액 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 포화 Na2CO3 용액으로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일 (Wt = 103 mg)을 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00968
II-39AE. 2-[2-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-피리딘-4-일]-5-(2-메톡시-에톡시카르보닐아미노)-페닐아미노]-펜트-4-엔산 에틸 에스테르: 실시예 II-39AE의 합성을 II-17A에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 수행하였다 (여기서, 실시예 II-39AD를 실시예 II-11C 대신에 사용함). 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일을 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00969
실시예 II-40.
(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-5-(2-메톡시-에톡시카르보닐아미노)-8,16-디아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-9-카르복실산 에틸 에스테르, 비스-트리플루오로아세트산 염
Figure 112017117418677-pat00970
실시예 II-40의 합성을 II-17에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 수행하였다. 실시예 II-39AE (상기 기재됨)를 실시예 II-17A 대신에 사용하였다. 실시예 II-17B, 부분입체이성질체 A 및 B에 상응하는 부분입체이성질체는 분리되지 않았다. 이들을 수소화시킨 다음, 정상 크로마토그래피로 분리하여 실시예 II-17C 및 그의 부분입체이성질체에 상응하는 부분입체이성질체를 수득하였다. 이어서, 부분입체이성질체를 개별적으로 실시예 II-39 및 II-40 (하기 기재됨)으로 전환시켰다. 다음의 데이터를 실시예 II-40에 대해 수집하였다.
Figure 112017117418677-pat00971
실시예 II-41.
(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-5-(2-메톡시-에톡시카르보닐아미노)-16-옥시-8,16-디아자-트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-9-카르복실산 에틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112017117418677-pat00972
이 실시예를 실시예 II-29에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
II-41A (하기 기재됨)를 실시예 II-29A 대신에 사용하였다. 다음의 데이터를 실시예 II-41에 대해 수집하였다.
Figure 112017117418677-pat00973
II-41A. 2-{tert-부톡시카르보닐-[2-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-피리딘-4-일]-5-(2-메톡시-에톡시카르보닐아미노)-페닐]-아미노}-펜트-4-엔산 에틸 에스테르: DCM (1.5 mL) 중 실시예 II-39AE (83 mg, 0.142 mmol)의 용액에 DMAP (17.40 mg, 0.142 mmol) 및 Boc2O (68.4 mg, 0.313 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIEA (0.062 mL, 0.356 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc로 용해시키고, 염수로 세척하였다. 이어서, 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일 (Wt = 98 mg)을 수득하였다.
Figure 112017117418677-pat00974
화합물 II-47 (부분입체이성질체 A) 및 II-48 (부분입체이성질체 B)을 아미드 커플링 단계 88E (88D 대신에 II-11C를 사용하고, 펜트-4-엔산 대신에 2-메틸부트-3-엔산을 사용함)에 기재된 절차에 따라; 이어서 폐환 복분해 단계 88G; 수소화 단계 2G (여기서, 부분입체이성질체를 키랄 정제용 hplc [키랄셀 OD, 80% 이소프로판올/헵탄으로 용리]로 분리하여 부분입체이성질체 A 및 부분입체이성질체 B를 수득함); Boc-탈보호 단계 3C; 및 1G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
표 II-5: 실시예 II-39 내지 II-72
Figure 112017117418677-pat00975
Figure 112017117418677-pat00976
Figure 112017117418677-pat00977
Figure 112017117418677-pat00978
Figure 112017117418677-pat00979

Claims (6)

  1. 하기 화학식 2f-h의 화합물.
    <화학식 2f-h>
    Figure 112017121596714-pat01045

    상기 식에서,
    R6은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, CN, CO2H, CO2(C1-4 알킬), NH2, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2CH2CH(C1-4 알킬)O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -CONH2, 및 -NHCO2(CH2)0-2R9로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9는 탄소 원자, 및 N, NH, N(CO2(C1-4 알킬)), 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    Figure 112017121596714-pat01046
    는 E-알켄, Z-알켄, 또는 포화를 의미한다.
  2. 하기 화학식 7k-l의 화합물.
    <화학식 7k-l>
    Figure 112017121596714-pat01047

    상기 식에서,
    R6은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, CN, CO2H, CO2(C1-4 알킬), NH2, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2CH2CH(C1-4 알킬)O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -CONH2, 및 -NHCO2(CH2)0-2R9로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9는 탄소 원자, 및 N, NH, N(CO2(C1-4 알킬)), 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    Figure 112017121596714-pat01048
    는 E-알켄, Z-알켄, 또는 포화를 의미한다.
  3. 하기 화학식 10i-k의 화합물.
    <화학식 10i-k>
    Figure 112017121596714-pat01049

    상기 식에서,
    R6은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, CN, CO2H, CO2(C1-4 알킬), NH2, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2CH2CH(C1-4 알킬)O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -CONH2, 및 -NHCO2(CH2)0-2R9로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9는 탄소 원자, 및 N, NH, N(CO2(C1-4 알킬)), 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    Figure 112017121596714-pat01050
    는 E-알켄, Z-알켄, 또는 포화를 의미한다.
  4. 하기 화학식 11c의 화합물.
    <화학식 11c>
    Figure 112017121596714-pat01051

    상기 식에서,
    R6은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, CN, CO2H, CO2(C1-4 알킬), NH2, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2CH2CH(C1-4 알킬)O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -CONH2, 및 -NHCO2(CH2)0-2R9로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9는 탄소 원자, 및 N, NH, N(CO2(C1-4 알킬)), 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
    Boc는 tert-부틸옥시카르보닐이고;
    SEM은 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸이다.
  5. 하기 화학식 15g-h의 화합물.
    <화학식 15g-h>
    Figure 112018027096186-pat01052

    상기 식에서,
    R3은 CN이고;
    R6은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, CN, CO2H, CO2(C1-4 알킬), NH2, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2CH2CH(C1-4 알킬)O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -CONH2, 및 -NHCO2(CH2)0-2R9로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 H 또는 CO2Me이고;
    R9는 탄소 원자, 및 N, NH, N(CO2(C1-4 알킬)), 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
    R은 COCF3이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    Boc는 tert-부틸옥시카르보닐이고;
    SEM은 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸이다.
  6. 하기로부터 선택되는 화합물.
    Figure 112018027096186-pat01053

    Figure 112018027096186-pat01054

    Figure 112018027096186-pat01055

    Figure 112018027096186-pat01056

    Figure 112018027096186-pat01057

    Figure 112018027096186-pat01058

    Figure 112018027096186-pat01059

    Figure 112018027096186-pat01107

    Figure 112018027096186-pat01061

    Figure 112018027096186-pat01062

    Figure 112018027096186-pat01063

    Figure 112018027096186-pat01064

    Figure 112018027096186-pat01065

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