CN101495480B - 作为降钙素基因相关肽受体拮抗剂的受限化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明包括受限的二环及三环的CGRP受体拮抗剂、鉴定它们的方法、包含它们的药物组合物及使用它们治疗以下疾病的方法:偏头痛及其它头痛、神经性血管舒张、神经性炎症、热损伤、循环性休克、与更年期相关的潮红、呼吸道炎症疾病如哮喘及慢性阻塞性肺疾病(COPD)及可通过CGRP受体拮抗机制进行治疗的其它病症。
Description
技术领域
背景技术
降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)为最先于1982年被鉴定的天然的37个氨基酸的肽(Amara,S.G.等人,科学(Science)1982,298,240-244)。所述肽的二种形式(αCGRP及βCGRP)被表达,这两种形式的差异分别在大鼠中为一种氨基酸,以及在人类中为三种氨基酸。所述肽广泛分布于外周神经系统(PNS)及中枢神经系统(CNS)中,主要位于感觉传入神经元及中枢神经元中,且展现出多种生物作用,包括血管舒张。
当自细胞中释放时,CGRP与特异性细胞表面G蛋白偶联受体结合且主要通过活化细胞内腺苷酸环化酶来发挥其生物作用(Poyner,D.R.等人,BrJ Pharmacol 1992,105,441-7和Van Valen,F.等人,Neurosci Lett 1990,119,195-8.)。基于针对肽片段CGRP(8-37)的拮抗剂性质及CGRP线性类似物活化CGRP2受体的能力,提出有两种类型的CGRP受体即CGRP1受体及CGRP2受体(Juaneda,C.等人,TiPS 2000,21,432-438)。然而,尚缺乏针对CGRP2受体的分子证据(Brain,S.D.等人,TiPS 2002,23,51-53)。CGRP1受体具有三种组成:(i)7个跨膜降钙素受体样受体(CRLR);(ii)单个跨膜受体活性调节蛋白I型(RAMP1);及(iii)细胞内受体组成蛋白(RCP)(Evans B.N.等人,J Biol Chem.2000,275,31438-43)。RAMP1为将CRLR转运至血浆膜及使配体与CGRP受体结合所必须(McLatchie,L.M.等人,Nature 1998,393,333-339)。RCP为信号转导所必须(Evans B.N.等人,J Biol Chem.2000,275,31438-43)。已知在使小分子拮抗剂与CGRP受体结合中有物种特异性差异,其中典型地,就针对人类受体的拮抗作用而言,观察到的亲和性高于其它物种(Brain,S.D.等人,TiPS 2002,23,51-53)。RAMP1的氨基酸序列决定了物种选择性,具体地,氨基酸残基即色氨酸74负责所述人类受体的显型(Mallee等人,J Biol Chem 2002,277,14294-8)。
在受体水平针对CGRP的抑制剂被视为可用于其中出现过度CGRP受体活化的病生理病症。一些所述病症包括神经性血管舒张、神经性炎症、偏头痛、丛集性头痛及其它头痛、热损伤、循环性休克、更年期潮红及哮喘。CGRP受体的活化与偏头痛的发病相关(Edvinsson L.CNS Drugs 2001;15(10);745-53、Williamson,D.J.Microsc.Res.Tech.2001,53,167-178和Grant,A.D.Brit.J.Pharmacol.2002,135,356-362)。CGRP的血清水平在偏头痛期间会升高(Goadsby P.J.等人,Ann.Neurol.1990,28,183-7)且用抗偏头痛药物进行的治疗使CGRP的水平恢复至与减轻头痛相符的正常水平(Gallai V.等人,Cephalalgia 1995,15:384-90)。偏头痛患者相比于对照患者呈现出升高的基准CGRP水平(Ashina M.等人,Pain 2000,86(1-2),133-8)。静脉内CGRP输注在偏头痛患者中产生持续的头痛(Lassen L.H.等人,Cephalalgia.2002,22(1):54-61)。对狗及大鼠进行的临床前研究报导,用肽拮抗剂CGRP(8-37)阻断全身的CGRP不会改变静止时的全身血液动力学,也不会改变静止时的区域血流(Shen,Y-T.等人,J Pharmacol.Exp.Ther.2001,298,551-8)。因此,CGRP受体拮抗剂可作为用于偏头痛的新颖疗法,所述疗法可避免与非选择性5-HT1B/1D激动剂即“曲坦类(triptan)”(例如舒马曲坦(sumatriptan))相关的心血管倾向即活性血管收缩。
发明内容
本发明包括为CGRP拮抗剂的式I化合物。本发明也包括在治疗性处置上使用这些化合物的组合物及方法。
本发明的一个方面为式I化合物或其可药用盐:
其中
A为O或NR1;
R1为烷基、烯基、环烷基、C5-7环烯基、(环烷基)烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、(Ar1)烷基、(NR7R8)烷基、N-(R9)-吡咯烷基或N-(R9)-哌啶基;
R2为氢、卤素、烷基或烯基;
R3为氢、卤素、烷基或烯基;或
R2及R3一起为-N(R13)N=C(R4)-;
R4为氢、卤素、烷基或烯基;
NR5R6一起为
R7为氢或烷基;
R8为氢或烷基;或
NR7R8一起选自吡咯烷基、哌啶基、N-(R9)-哌嗪基、吗啉基及硫吗啉基;
R9为氢、烷基、烷基羰基或烷氧基羰基;
R10为苯基、萘基、吡啶基、N-氧化-吡啶基、喹啉基、N-氧化-喹啉基、异喹啉基或N-氧化-异喹啉基,且经0-2个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基及苯基的取代基取代;或
R10选自
R11为氢、卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基;
R12选自
R13为氢、烷基、烯基、烷氧基烷基或苄基;
Ar1为苯基、萘基、吡啶基或咪唑基,且经0-2个选自卤素、烷基及卤代烷基的取代基取代;
Ar2为苯基、萘基或吡啶基,且经0-2个选自卤素、烷基及卤代烷基的取代基取代;
X-Y为氨基羰基、氧基羰基、亚甲基羰基、亚乙基或氨基(氰基)亚氨基甲基;
Z为N或CH;且
带有星号的碳为(S)构型或(R)构型。
本发明的另一个方面为式II化合物或其可药用盐:
其中
A为O或NR1;
R1为烷基、烯基、环烷基、C5-7环烯基、(环烷基)烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、(Ar1)烷基、(NR7R8)烷基、N-(R9)-吡咯烷基或N-(R9)-哌啶基;
R2为氢、卤素、烷基或烯基;
R3为氢、卤素、烷基或烯基;
R4为氢、卤素、烷基或烯基;
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R7为氢或烷基;
R8为氢或烷基;或
NR7R8一起选自吡咯烷基、哌啶基、N-(R9)-哌嗪基、吗啉基及硫吗啉基;
R9为氢、烷基、烷基羰基或烷氧基羰基;
R10为苯基、萘基、吡啶基、N-氧化-吡啶基、喹啉基、N-氧化-喹啉基、异喹啉基或N-氧化-异喹啉基,且经0-2个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基及苯基的取代基取代;或
R10选自
R11独立为氢、卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基;
R12选自
R13为氢、烷基、烯基、烷氧基烷基或苄基;
Ar1为苯基、萘基、吡啶基或咪唑基,且经0-2个选自卤素、烷基及卤代烷基的取代基取代;
Ar2为苯基、萘基或吡啶基,且经0-2个选自卤素、烷基及卤代烷基的取代基取代;
X-Y为氨基羰基、氧基羰基、亚甲基羰基、亚乙基或氨基(氰基)亚氨基甲基;
Z为N或CH;且
带有星号的碳为(S)构型或(R)结构。
本发明的另一个方面为式II化合物,其中A为NR1。
本发明的另一个方面为式II化合物,其中标示星号的碳具有(S)立体化学。
本发明的另一个方面为式II化合物,其中标示星号的碳具有(R)立体化学。
本发明的另一个方面为变量(包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、Ar1、Ar2、X-Y、A及Z)的任何范围可以与任何其它变量的任何范围一起使用。
除非另有说明,否则这些术语的意思如下。“烷基”意指由1至6个碳组成的直链或支链烷基。“烯基”意指由2至6个碳组成的具有至少一个双键的直链或支链烷基。“环烷基”意指由3至7个碳组成的单环环系。“羟烷基”、“烷氧基”及具有经取代烷基部分的其它术语就烷基部分而言包括由1至6个碳原子组成的直链或支链异构体。“卤代烷基”及“卤代氧基”包括自单卤素取代烷基至全卤素取代烷基的所有卤化异构体。“芳基”包括碳环芳族环系及杂环芳族环系。“氨基”包括伯氨基部分、仲氨基部分及叔氨基部分。“羰基”意指CO。“氧基”意指-O-。“氨基羰基”意指-N(R)C(=O)-。“氧基羰基”意指-OC(=O)-。“亚甲基羰基”意指-CH2C(=O)-。“氨基(氰基)亚氨基甲基”意指-NHC(=NCN)-。包括括号及多重括号的术语意在表示本领域技术人员熟知的键结关系。例如,术语如((R)烷基)意指又经取代基R取代的烷基取代基。术语如N-(R)-吡咯烷基表示N经取代基R取代。
本发明包括所述化合物的所有可药用盐形式。可药用盐为其中抗衡离子不显著参与所述化合物的生理活性或毒性且功能如同药理等同物的盐。这些盐可按照普通有机技术使用市售试剂来制备。一些阴离子盐形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐(acistrate)、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖醛酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及昔萘酸盐。一些阳离子盐形式包括铵盐、铝盐、苄星(benzathine)盐、铋盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、锂盐、镁盐、葡甲胺(meglumine)盐、4-苯基环己胺盐、哌嗪盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐及锌盐。
本发明的一些化合物可按立体异构形式存在,其一个实例呈现于下。
本发明包括所述化合物的所有立体异构形式及互变形式。
合成方法
本发明中描述的化合物可通过本领域中已知的方法(其中一些方法描述于方案1-9中)以及具体实施方案中描述的其它程序来合成。起始物质为市售或以普通合成程序合成。所述化合物未被说明的变体及制造这些变体的程序为本领域所熟知。描述合成方案中一般结构式及特征的变量不同于权利要求书中或说明书其余部分中的变量且不应与之混淆。这些变量仅用于说明如何制备本发明的一些化合物。
方案1描述了如何制备本发明的某些化合物。在适当取代的芳族环上区域特异性地引入碘,这可使用一氯化碘来实现。芳基碘(II)在钯介导的赫克(Heck)反应中为良好的偶联参与剂。赫克产物(III)可用氢气还原,这通过多种不对称催化剂来介导,得到就对映体而言纯的物质(IV)。随后用含碳酸钾的甲醇使乙酸酯官能团水解,接着以亚硫酰氯处理醇(V),这可得到苄基氯(VI)。以乙腈中的各种胺处理苄基氯,这可得到所需的胺(VII)。
胺(VII)可在回流的甲苯中转化成所需的氮杂酮(azepinone)(VIII),这通过催化性乙酸来介导。氮杂酮中间体VIII(X=NH、CH2、O)接着可合成为最终产物。用10%钯/碳对VIII(X=NH)进行氢化,得到胺中间体IX(方案II)。胺官能团可在碳酰氯或N,N’-二琥珀酰亚氨基碳酸酯(N,N’-disuccinimidyl carbonate)及各种胺的辅助下转化成所需的脲官能团(X)(方案2)。或者,可用氢氧化锂使琥珀酸酯VIII(X=CH2)转化成羧酸(XI),接着在TBTU偶联条件下与适宜的胺反应,得到所需的酰胺(XII)(方案3)。
方案1
方案2
以类似形成脲的方式,氰基胍XIII可使用N-氰基亚氨碳酸二苯酯(diphenyl N-cyanocarboimidate)及各种经取代的胺来制备(方案4)。
方案4
方案5
条件:(a)NaH(60%),THF(四氢呋喃),0℃,然后TIPS-Cl(氯化三异丙基硅);(b)仲丁基锂(sec-BuLi),THF,-78℃,然后(MeO)3B(硼酸三甲酯),-78℃;(c)HCl(4M于1,4-二噁烷中),THF,0℃→rt(室温)。
方案6
条件:(a)NaH(60%),THF,0℃,然后I-Me(碘甲烷);(b)Na2CO3,LiCl,(PPh3)4Pd(0)((三苯基膦)4钯(0)),1,4-二噁烷/H2O,80℃;(c)Pd(0)/C,H2(60psi(磅/平方英寸)),MeOH(甲醇),rt;(d)TMS-I(碘化三甲基硅),CH2Cl2,60℃。
方案7
条件:(a)NaH(60%),TIPS-Cl,THF,0℃;(b)Na2CO3,LiCl,((PPh3)4Pd(0),1,4-二噁烷/H2O,80℃;(c)Pd(0)/C,H2(60psi),MeOH,rt;(d)TMS-I,CH2Cl2,60℃。
方案8
条件:(a)NaH(60%),TIPS-Cl,THF,0℃;(b)仲丁基锂,THF,-78℃;(c)TMS-I,CH2Cl2,60℃。
方案9
条件:(a)三甲基乙酰氯,吡啶,回流;(b)n-BuLi(正丁基锂),THF,-78℃,然后DMF,-78℃→rt;(c)DIEA,n-BuLi,-78℃,THF;NaH(60%),THF,0℃;(d)浓HCl,H2O,MeOH,回流,(e)MeOH,硅胶,NBS(N-溴丁二酰亚胺)或NCS(N-氯丁二酰亚胺),rt或60℃。
生物方法
CGRP结合测定
组织培养
SK-N-MC细胞以单层在由含Earl’s盐的MEM(改良伊格尔培养基)及L-谷氨酰胺(Gibco)构成的且补充有10%胎牛血清(Gibco)的培养基中在37℃于5%CO2中生长。
细胞沉淀
所述细胞以磷酸盐缓冲盐水(155mM NaCl、3.3mM Na2HPO4、1.1mMKH2PO4、pH 7.4)洗涤两次并在4℃在由10mM Tris(pH 7.4)及5mM EDTA构成的低渗溶胞缓冲液中培养5-10分钟。所述细胞自培养基移至聚丙烯管(16×100mm)中并使用多转子(polytron)进行匀化。匀化物以32,000×g离心30分钟。沉淀再悬浮于冷的含0.1%哺乳动物蛋白酶抑制剂混合剂(Sigma)的低渗溶胞缓冲液中并测定蛋白质浓度。SK-N-MC匀化物接着等分且使用前贮存于-80℃。
放射性配体结合测定
本发明的化合物使用100%DMSO予以增溶及进行连续稀释。源于化合物连续稀释的等分液再在测定缓冲液(50mM Tris-Cl(pH 7.5)、5mM MgCl2、0.005%Triton X-100)中稀释25倍并移至(体积为50微升)96孔测定板中。[125I]-CGRP(Amersham Biosciences)于测定缓冲液中稀释至60pM且以50微升的体积添加于各孔中。SK-N-MC沉淀予以解冻,于含新鲜0.1%哺乳动物蛋白酶抑制剂混合剂(Sigma)的测定缓冲液中稀释并再度匀化。SK-N-MC匀化物(5微克/孔)以100微升的体积添加。测定板接着在室温培养2小时。添加过量的冷的洗涤缓冲液(20mM Tris-Cl(pH 7.5)、0.1%BSA),由此停止测定,接着立即以预先浸渍于0.5%PEI中的玻璃纤维滤纸(Whatman GF/B)过滤。以1μM β-CGRP定义非特异性结合。使用γ计数器或闪烁计数器来测定蛋白质结合放射性。IC50定义为置换50%放射性配体结合所需的本发明化合物浓度。
cAMP(环磷腺苷)功能拮抗测定
通过测定cAMP(腺苷3’,5’-环状单磷酸酯)在SK-N-MC细胞中的形成而确定本发明化合物的拮抗作用,所述SK-N-MC细胞系内源性地表达人类CGRP受体。CGRP受体复合物与Gs蛋白偶联且CGRP与上述复合物的结合经由腺苷酸环化酶的Gs依赖性活化而导致cAMP的产生(Juaneda C.等人,TiPS,2000;21:432-438)。因此,CGRP受体拮抗剂可抑制SK-N-MC细胞中CGRP诱导的cAMP形成(Doods H.等人,Br J Pharmacol,2000;129(3):420-423)。对于cAMP测量而言,SK-N-MC细胞与单独的0.3nM CGRP一起或在各种浓度本发明化合物的存在下与0.3nM CGRP一起在室温培养30分钟。本发明的化合物与SK-N-MC细胞一起预培养15分钟后,添加CGRP以占据受体(Edvinsson等人,Eur J Pharmacol,2001,415:39-44)。使用溶胞试剂来萃取cAMP且使用RPA559 cAMP SPA直接筛选测定试剂盒(Amersham Pharmacia Biotech)通过放射免疫测定来确定其浓度。使用Excel拟合来计算IC50值。所试验的本发明化合物经测定为拮抗剂,这是因为它们对CGRP诱导的cAMP产生展现了剂量依赖性抑制作用。
表1.CGRP结合
A=0.01-10nM;B=10-100nM;C=100-1000nM;D>1000nM。
表2揭示了已经呈现可抑制CGRP的一些化合物。表2的结果表示如下:A=0.01-10nM;B=10-100nM;C=100-1000nM;D>1000nM。
表2.CGRP结合及cAMP功能数据
A=0.01-10nM;B=10-100nM;C=100-1000nM;D>1000nM。
药物组合物及治疗方法
式I化合物可抑制CGRP受体。因此,它们可用于治疗与异常CGRP水平相关的病症或可用于治疗对CGRP水平调节可能具有疗效的病症。
因此,本发明的另一个方面为药物组合物,其包含式I化合物及可药用辅料、载体或稀释剂。
化合物通常以药物组合物的形式给药,所述药物组合物由治疗有效量的式I化合物或其可药用盐及可药用载体构成且可含常规赋型剂。治疗有效量为本领域技术人员确定的提供有意义的患者益处所需的量。可药用载体为具有可接受安全性的常规已知载体。组合物包括所有惯用的固体及液体形式,包括胶囊剂、片剂、锭剂及粉末剂以及液体混悬剂、糖浆剂、酊剂及溶液剂。固体组合物可形成为即时释放制剂或持续释放制剂。使用常用的调配技术及常规的赋型剂(如结合剂及润湿剂)及媒介(如水及醇)来制备组合物。
固体组合物通常调配成每次给药时提供约1至约1000毫克活性成分的剂量单位。固体剂量单位的一些实例为0.1毫克、1毫克、10毫克、100毫克、500毫克及1000毫克。液体组合物的单位剂量范围通常为1-100毫克/毫升。液体剂量单位的一些实例为0.1毫克/毫升、1毫克/毫升、10毫克/毫升、25毫克/毫升、50毫克/毫升及100毫克/毫升。
本发明包括所有常规的给药模式,包括口服、肠胃外、鼻内、舌下及经皮方法。典型地,日剂量为每日0.01-100毫克/公斤体重。通常,口服方法需要较多的化合物,而肠胃外方法需要较少的化合物。然而,具体的给药方案应该利用合理的医学判断由医师来确定。
在受体水平针对CGRP的抑制剂被视为可用于其中已出现过度CGRP受体活化的病生理病症。一些所述病症包括神经性血管舒张(neurogenicvasodilation)、神经性炎症(neurogenic inflammation)、偏头痛(migraine)、丛集性头痛(cluster headache)及其它头痛、热损伤(thermal injury)、循环性休克(circulatory shock)、更年期潮红(menopausal flushing)及哮喘(asthma)。CGRP受体的活化与偏头痛的发病相关(Edvinsson L.CNS Drugs 2001;15(10);745-53、Williamson,D.J.Microsc.Res.Tech.2001,53,167-178和Grant,A.D.Brit.J.Pharmacol.2002,135,356-362)。CGRP的血清水平在偏头痛期间会升高(Goadsby P.J.等人,Ann.Neurol.1990,28,183-7)且用抗偏头痛药物进行的治疗使CGRP的水平恢复至与减轻头痛相符的正常水平(Gallai V.等人,Cephalalgia 1995,15:384-90)。偏头痛患者相比于对照患者呈现出升高的基准CGRP水平(Ashina M.等人,Pain 2000,86(1-2),133-8)。静脉内CGRP输注在偏头痛患者中产生持续的头痛(Lassen L.H.等人,Cephalalgia.2002,22(1):54-61)。对狗及大鼠进行的临床前研究报导,用肽拮抗剂CGRP(8-37)阻断全身的CGRP不会改变静止时的全身血液动力学,也不会改变静止时的区域血流(Shen,Y-T.等人,J Pharmacol.Exp.Ther.2001,298,551-8)。因此,CGRP受体拮抗剂可作为用于偏头痛的新颖疗法,所述疗法可避免与非选择性5-HT1B/1D激动剂即“曲坦类(triptan)”(例如舒马曲坦(sumatriptan))相关的心血管倾向即活性血管收缩。
本发明的另一个方面为治疗偏头痛或头痛的方法,
“偏头痛”、“头痛”及相关术语如医师所理解。偏头痛包括所有类型的偏头痛,包括普通型(common)、传统型(classic)、丛集型(cluster)、闪电型(fulgurating)、偏瘫型(hemiplegic)、眼肌麻痹型(opthalmoplegic)及opthomalmic。
“治疗有效”意指医师所理解的有意义的患者益处。
“患者”意指可从医师所确定的治疗方法得到益处的人。
本发明的另一个方面涉及治疗以下疾病的方法:炎症(尤其是神经性炎症)、疼痛、热损伤、循环性休克、糖尿病、雷诺综合征(Reynaud’s syndrome)、外周动脉不足(peripheral arterial insufficiency)、蛛网膜下/颅出血(subarachnoid/cranial hemorrhage)、肿瘤生长、与更年期相关的潮红及对其进行的治疗可通过给药包含本文定义的式(I)化合物的药物组合物来拮抗CGRP受体而发挥作用的其它病症。
本发明的另一个方面涉及选自下列的方法:(a)在肠粘膜中进行免疫调节、(b)对心脏过敏性损伤(cardiac anaphylactic injury)采取保护性措施、(c)刺激或避免白介素-1b(IL-1b)对骨再吸收的刺激作用、(d)调节脊索神经元(spinal neuron)中NK1受体的表达及(e)治疗气道炎性疾病及慢性阻塞性肺疾病(包括哮喘)。参见(a)Calcitonin Receptor-Like Receptor Is Expressed onGastrointestinal Immune Cells.Hagner,Stefanie;Knauer,Jens;Haberberger,Rainer;Goeke,Burkhard;Voigt,Karlheinz;McGregor,Gerard Patrick.Instituteof Physiology,Philipps University,Marburg,Germany.Digestion(2002),66(4),197-203、(b)Protective effects of calcitonin gene-related peptide-mediatedevodiamine on guinea-pig cardiac anaphylaxis.Rang,Wei-Qing;Du,Yan-Hua;Hu,Chang-Ping;Ye,Feng;Tan,Gui-Shan;Deng,Han-Wu;Li,Yuan-Jian.Schoolof Pharmaceutical Sciences,Department of Pharmacology,Central SouthUniversity,Xiang-Ya Road 88,Changsha,Hunan,Naunyn-Schmiedeberg′sArchives of Pharmacology(2003),367(3),306-311、(c)The experimental studyon the effect calcitonin gene-related peptide on bone resorption mediated byinterleukin-1.Lian,Kai;Du,Jingyuan;Rao,Zhenyu;Luo,Huaican.Departmentof Orthopedics,Xiehe Hospital,Tongji Medical College,Huazhong Universityof Science and Technology,Wuhan,Peop.Rep.China.Journal of Tongji MedicalUniversity(2001),21(4),304-307、(d)Calcitonin gene-related Peptide regulatesexpression of neurokininl receptors by rat spinal neurons.Seybold VS,McCarson KE,Mermelstein PG,Groth RD,Abrahams L G.J.Neurosci.200323(5):1816-1824.Department of Neuroscience,University of Minnesota,Minneapolis,Minnesota 55455,and Department of Pharmacology,Toxicology,and Therapeutics,University of Kansas Medical Center,Kansas City,Kansas66160、(e)Attenuation of antigen-induced airway hyperresponsiveness inCGRP-deficient mice.Aoki-Nagase,Tomoko;Nagase,Takahide;Oh-Hashi,Yoshio;Shindo,Takayuki;Kurihara,Yukiko;Yamaguchi,Yasuhiro;Yamamoto,Hiroshi;Tomita,Tetsuji;Ohga,Eijiro;Nagai,Ryozo;Kurihara,Hiroki;Ouchi,Yasuyoshi.Department of Geriatric Medicine,Graduate School of Medicine,University of Tokyo,Tokyo,Japan.American Journal of Physiology(2002),283(5,Pt.1),L963-L970、(f)Calcitonin gene-related peptide as inflammatorymediator.Springer,Jochen;Geppetti,Pierangelo;Fischer,Axel;Groneberg,David A.Charite Campus-Virchow,Department of Pediatric Pneumology andImmunology,Division of Allergy Research,Humboldt-University Berlin,Berlin,Germany.Pulmonary Pharmacology & Therapeutics(2003),16(3),121-130和(g)Pharmacological targets for the inhibition of neurogenic inflammation.Helyes,Zsuzsanna;Pinter,Erika;Nemeth,Jozsef;Szolcsanyi,Janos.Department ofPharmacology and Pharmacotherapy,Faculty of Medicine,University of Pecs,Pecs,Hung.Current Medicinal Chemistry:Anti-Inflammatory & Anti-AllergyAgents(2003),2(2),191-218,在此将所有文献引入作为参考。
本发明的另一个方面涉及联用式I化合物与选自COX-2(环氧化酶-2)抑制剂、NSAIDS(非甾体抗炎药)、阿司匹林、对乙酰氨基酚、曲坦类、麦角胺及咖啡因的一种或多种药物来治疗偏头痛的方法。
具体实施方式
在Bruker AC300或AC500上记录质子磁共振(1H NMR)光谱。所有光谱于所示溶剂中测定且化学位移以处于内标四甲基硅烷(TMS)低场的δ单位表示且质子间偶合常数以赫兹(Hz)表示。裂分模式指定如下:s为单峰;d为二重峰;t为三重峰;q为四重峰;m为多重峰;br为宽峰。低分辨率质谱(MS)及表观分子(M+H)或(M-H)在Micromass平台上测定。元素分析以重量百分比表示。通过制备性HPLC(高效液相色谱)使用色谱柱YMC S5ODS(30×100mm)以40.0毫升/分钟的流速及8.0分钟的梯度时间起始溶剂组成为40%MeOH(甲醇)-60%H2O-0.1%TFA(三氟乙酸)且结束溶剂组成为95%MeOH-5%H2O-0.1%TFA来纯化产物。通过HPLC仪器使用XTERA色谱柱(3.0×50mm S7)自溶剂A(10%MeOH-90%水-0.1%三氟乙酸(TFA))起始历经2分钟的梯度时间达到溶剂B(10%水-90%甲醇-0.1%TFA)来分析产物。流速为5毫升/分钟且以220nm的波长测量产物的保留时间(Rf)。
中间体1
2-(2-乙酰氧基甲基-4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-苯亚甲基)-琥珀酸二乙酯
使氮气通入含乙酸3-叔丁氧羰基氨基-6-碘-2-甲基-苄酯(3.85克,9.5毫摩尔)、衣康酸二乙酯(2.2毫升,12毫摩尔)、氯化四丁基铵(3.4克,12毫摩尔)及三乙胺(4.0毫升,29毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(25毫升)溶液中历时5分钟。添加二乙酸钯(II)(0.32克,1.4毫摩尔)。使混合物在100℃加热45分钟。使混合物冷却至室温,接着以乙醚(100毫升)稀释。混合物以水(3×50毫升)及盐水(25毫升)依次洗涤。有机层经干燥(MgSO4)、过滤且真空浓缩。经硅胶纯化得到呈琥珀色油状物的所需产物,产率99%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.0(s,1H),7.78(d,J=8.4,1H),7.08(d,J=8.4,1H),6.32(s,1H),5.11(s,2H),4.27(q,J=7.3,2H),4.11(q,J=7.1,2H),3.30(s,2H),2.24(s,3H),2.04(s,3H),1.55(s,3H),1.51(s,9H),1.32(t,J=7.1,3H),1.23(t,J=7.3,3H)。MSm/e(M-H)-=462.0。
中间体2
2-(S)-(2-乙酰氧基甲基-4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-苄基)-琥珀酸二乙酯
使2-(2-乙酰氧基甲基-4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-苯亚甲基)-琥珀酸二乙酯(4.4克,9.5毫摩尔)及(-)-1,2-二((2R,5R)-二乙基磷杂环戊基)苯(环辛二烯)三氟甲磺酸铑
(I)((-)-1,2-bis((2R,5R)-diethylphospholano)benzene(cyclooctadiene)rhodium(I)trifluoromethane sulfonate)(100毫克)溶于乙醇(80毫升)中。将混合物置于帕尔(Parr)氢化装置中。反应容器中充填60psi的氢气。使反应混合物在室温振摇18小时。真空浓缩反应混合物。使残留物通过硅胶塞,以80%乙酸乙酯/己烷(250毫升)洗脱。真空浓缩滤液,得到呈琥珀色油状物的所需产物,产率97%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.62(d,J=8.1,1H),7.01(d,J=8.4,1H),6.20(s,1H),5.20(m,2H),4.09(m,4H),3.14(m,1H),2.69(m,2H),2.38(dd,J1=16.8,J2=4.8,1H),2.23(s,3H),2.07(s,3H),1.56(3,3H),1.50(s,9H),1.22(m,6H)。MS m/e(M-H)-=464.0。
中间体3
2-(S)-(2-乙酰氧基甲基-4-氨基-3-甲基-苄基)-琥珀酸二乙酯
将三氟乙酸(10毫升)添加于含2-(S)-(2-乙酰氧基甲基-4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-苄基)-琥珀酸二乙酯(4.6克,9.9毫摩尔)的二氯甲烷(40毫升)溶液中。使反应混合物在室温搅拌1.5小时。真空浓缩混合物。使残留物溶于二氯甲烷(75毫升)中,且以饱和碳酸氢钠水溶液(2×50毫升)及盐水(30毫升)依次洗涤。有机层经干燥(硫酸镁)、过滤且真空浓缩,得到呈琥珀色油状物的所需产物,产率99%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.85(d,J=8.1,1H),6.67(d,J=8.4,1H),5.18(m,2H),4.09(m,4H),3.09(dd,J1=6.2,J2=13.9,1H),2.96(m,1H),2.66(m,2H),2.37(dd,J1=4.6,J2=16.7,1H),2.15(s,3H),2.06(s,3H),1.20(m,6H)。MS m/e(M-C2H4O2+H)+=306.2。
中间体4
2-(S)-(4-乙酰氧基甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-琥珀酸二乙酯
将亚硝酸异戊酯(1.6毫升,12毫摩尔)滴加于含2-(S)-(2-乙酰氧基甲基-4-氨基-3-甲基-苄基)-琥珀酸二乙酯的四氯化碳(80毫升)及乙酸(4毫升)冰冷(冰水浴)溶液中。使混合物在0℃搅拌2小时。使混合物温热且在环境温度搅拌14小时。真空浓缩混合物。使残留物溶于二氯甲烷(75毫升)中,接着以饱和碳酸氢钠水溶液(2×50毫升)及盐水(30毫升)依次洗涤。有机层经干燥(硫酸镁)、过滤且真空浓缩。经硅胶层析(乙酸乙酯/己烷),得到呈琥珀色油状物的产物,产率55%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.19(s,1H),7.44(d,J=8.8,1H),7.24(d,J=8.8,1H),5.49(s,2H),4.06(m,4H),3.25(m,1H),3.11(m,1H),2.97(m,1H),2.72(dd,J1=8.8,J2=16.5,1H),2.43(dd,J1=5.1,J2=16.5),2.09(s,3H),1.19(m,6H)。MS m/e(M+H)+=377.1。
中间体5
2-(S)-(4-羟甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-琥珀酸二甲酯
将碳酸钾(1.6克,11.6毫摩尔)添加于含2-(S)-(4-乙酰氧基甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-琥珀酸二乙酯(2.0克,5.5毫摩尔)的甲醇(60毫升)溶液中。使混合物在室温搅拌1.5小时。通过添加1N盐酸(30毫升)来终止反应。以真空自混合物除去甲醇。剩余的水溶液以碳酸氢钠碱化。混合物以乙酸乙酯(2×40毫升)萃取。合并的有机层以水(30毫升)及盐水(30毫升)依次洗涤。有机层经干燥(硫酸镁)、过滤再经真空浓缩。得到呈琥珀色油状物的所需产物,产率92%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.21(s,1H),7.34(d,J=9.2,1H),7.17(d,J=8.8,1H),5.02(dd,J1=12.4,J2=17.9,1H)3.63(s,6H),3.23(m,1H),2.98(m,1H),2.77(dd,J1=7.7,J2=16.8,1H),2.53(dd,J1=6.4,J2=16.7,1H)。MSm/e(M+H)+=307.0。
中间体6
2-(S)-(4-氯甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-琥珀酸二甲酯盐酸盐
将亚硫酰氯(5.0毫升)添加于含2-(S)-(4-羟甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-琥珀酸二甲酯(1.53克,5.0毫摩尔)的二氯甲烷(30毫升)溶液中。使反应混合物在环境温度搅拌2小时。真空浓缩混合物。残留物在甲苯(30毫升)中研磨,再经真空浓缩。以二氯甲烷(30毫升)处理残留物,再经真空浓缩。得到所需产物,为橘色固体,产率96%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.22(s,1H),7.49(d,J=8.8,1H),7.15(d,J=8.8,1H),5.12(s,2H),3.56(s,3H),3.52(s,3H),3.05(m,3H),2.69(dd,J1=8.1,J2=16.5),2.54(m,1H)。MS m/e(M+H)+=325.2。
中间体7
[9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯
将新戊胺(2.0毫升,17毫摩尔)添加于含碳酸钾(1.2克,8.7毫摩尔)及2-(S)-(4-氯甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-琥珀酸二甲酯盐酸盐(1.56克,4.3毫摩尔)的乙腈(30毫升)混合物中。使反应混合物加热回流,直到以HPLC确认起始物质耗尽为止(1.5小时)。使混合物冷却至室温再经过滤。真空浓缩滤液。使残留物溶于甲苯(40毫升)及乙酸(2毫升)的混合物中。使反应混合物加热回流,直到以HPLC判断反应完全为止(44小时)。真空浓缩混合物。使残留物溶于乙酸乙酯(50毫升)中,且以饱和碳酸氢钠水溶液(2×25毫升)洗涤。有机层经干燥(硫酸镁)、过滤且真空浓缩。经硅胶层析(乙酸乙酯/己烷),得到所需产物,为黄色泡沫状物,产率90%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.01(s,1H),7.35(d,J=8.4,1H),7.13(d,J=8.4,1H),5.41(d,J=16.8,1H),4.50(d,J=16.8,1H),3.90(m,1H),3.70(s,3H),3.62(m,1H),3.50(d,J=13.9,1H),3.18(d,J=13.5,1H),3.05(m,2H),2.43(dd,J1=16.7,J2=5.3,1H),0.83(s,9H)。MSm/e(M-H)-=342.0。
中间体8
[9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸
将氢氧化锂一水合物(335毫克,8.0毫摩尔)添加于含[9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯(1.32克,3.8毫摩尔)的甲醇(15毫升)、四氢呋喃(15毫升)及水(15毫升)溶液中。使反应混合物在50℃加热1小时。以真空自混合物除去有机溶剂。剩余的水溶液以水(25毫升)稀释。混合物以1N盐酸(8.0毫升)中和。以乙酸乙酯(2×30毫升)萃取混合物。合并的有机层以盐水(20毫升)洗涤,再经干燥(硫酸镁),经过滤再经真空浓缩。得到所需产物,为淡黄色固体,产率88%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.98(s,1H),7.36(d,J=8.8,1H),7.10(d,J=8.8,1H),5.38(d,J=16.8,1H),4.48(d,J=16.8,1H),3.85(m,1H),3.49(d,J=13.5,1H),3.18(d,J=13.9,1H),3.08(s,2H),2.92(dd,J1=8.2,J2=16.3,1H),2.55(dd,J1=16.5,J2=4.8,1H),0.81(s,9H)。MS m/e(M-H)-=328.0。
中间体9
(9-苄基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基)-乙酸甲酯
按照与制备[9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯相似的程序,使苄胺(250微升,2.3毫摩尔)及2-(S)-(4-氯甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-琥珀酸二甲酯盐酸盐转化。经硅胶层析(乙酸乙酯/己烷),得到呈琥珀色油状物的所需产物,产率62%。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.77(s,1H),7.28(m,6H),7.09(d,J=8.4,1H),5.18(d,J=16.8,1H),4.99(d,J=15.0,1H),4.43(d,J=5.9,1H),4.39(d,J=1.8,1H),4.34(d,J=4.0,1H),3.74(s,3H),3.13(m,2H),2.51(dd,J1=5.5,J2=16.8,1H)。MSm/e(M+H)+=364.0。
中间体10
(9-苄基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基)-乙酸
按照与制备[9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸相似的程序,使氢氧化锂(32毫克,0.76毫摩尔)与(9-苄基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基)-乙酸甲酯反应。得到所需产物,为黄色油状物,产率99%。1H NMR(300MHz,DMSO,D6):δ7.72(s,1H),7.28(m,4H),7.16(m,2H),7.06(d,J=8.8,1H),5.15(d,J=16.8,1H),4.95(d,J=15.0,1H),4.37(m,4H),3.09(m,2H),2.59(dd,J1=5.1,J2=16.5,1H)。MS m/e(M+H)+=350.0。
中间体11
[4-氯-9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯
将碳酸钾(190毫克,1.4毫摩尔)添加于含2-(S)-(4-乙酰氧基甲基-7-氯-1H-吲唑-5-基甲基)-琥珀酸二乙酯(240毫克,0.58毫摩尔)的甲醇(10毫升)及乙醇(5毫升)溶液中。使混合物在室温搅拌1.5小时。添加1N盐酸(10毫升)来终止反应。以真空自混合物除去有机溶剂。剩余的水溶液以碳酸氢钠碱化。以乙酸乙酯(15毫升)萃取混合物2次。合并的有机层经干燥(硫酸镁)、过滤且浓缩。使残留物溶于二氯甲烷(6毫升)中。向混合物中添加亚硫酰氯(2毫升)。使反应混合物在室温搅拌1.5小时。真空浓缩混合物。残留物以二氯甲烷(25毫升)处理,再经真空浓缩。使残留物悬浮于乙腈(5毫升)中。将碳酸钾(200毫克,1.4毫摩尔)添加在混合物中,接着添加新戊胺(150微升,1.3毫摩尔)。使反应混合物加热回流1小时。使混合物冷却至室温,再经0.45μm PTFE膜过滤。浓缩滤液。使残留物溶于甲苯(5毫升)及乙酸(250微升)的混合物中。使反应混合物在100℃加热15小时,再温热至回流,保持7小时。使混合物冷却至室温,再以乙酸乙酯(15毫升)稀释。混合物依次以饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)洗涤2次,以水(15毫升)及盐水(10毫升)洗涤。有机层经干燥(硫酸镁)、过滤且真空浓缩。经硅胶层析(乙酸乙酯/己烷),得到所需产物,为黄色油状物,产率48%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.02(s,1H),7.13(s,1H),5.37(m,1H),4.42(d,J=17.2,1H),3.88(m,1H),3.70(s,3H),3.53(d,J=13.9,1H),3.12(d,J=13.9,1H),3.03(m,3H),2.44(dd,J1=5.9,J2=16.9,1H),0.81(s,9H)。MS m/e(M+H)+=378.1。
中间体12
[4-氯-9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸
将氢氧化锂一水合物(30毫克,0.71毫摩尔)添加于含[4-氯-9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯(100毫克,0.26毫摩尔)的甲醇(2毫升)、四氢呋喃(2毫升)及水(2毫升)溶液中。使反应混合物在环境温度搅拌二小时,接着在50℃加热40分钟。以真空自混合物除去有机溶剂。剩余的水溶液以1N盐酸(750微升)中和。以乙酸乙酯(10毫升)萃取混合物2次。合并的有机层以盐水(10毫升)洗涤,再经干燥(硫酸镁),经过滤且真空浓缩。得到所需产物,为橘色固体,产率93%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.98(s,1H),7.09(s,1H),5.35(d,J=17.2,1H),4.41(d,J=17.2,1H),3.82(m,1H),3.48(d,J=13.9,1H),3.12(d,J=13.9,1H),3.02(m,2H),2.92(dd,J1=8.4,J2=16.8,1H),2.45(dd,J1=5.1,J2=16.8,1H),0.78(s,9H)。MS m/e(M-H)-=362.0。
中间体13
3-(2-乙酰氧基甲基-4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-苯基)-2-苄氧羰基氨基-丙烯酸甲酯
将二乙酸钯(II)(105毫克,0.43毫摩尔)添加于含乙酸3-叔丁氧羰基氨基-6-碘-2-甲基-苄酯(2.89克,7.1毫摩尔)、Z-脱氢丙氨酸甲酯(2.20克,9.4毫摩尔)、氯化四丁基铵水合物(2.70克,9.7毫摩尔)及碳酸氢钠(1.80克,21.4毫摩尔)的THF(100毫升)混合物中。使反应混合物加热回流3.75小时。使混合物冷却至室温,再经硅胶塞过滤,以70%乙酸乙酯/己烷(500毫升)洗脱。真空浓缩滤液。经硅胶层析得到标题化合物,为黄色固体,产率69%。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.79(d,J=8.4,1H),7.42(s,1H),7.27(m,6H),6.30(s,1H),5.11(s,2H),5.02(s,2H),3.81(s,3H),2.21(s,3H),2.02(s,3H),1.51(s,9H)。MS m/e(M-H)-=511.0。
中间体14
3-(2-乙酰氧基甲基-4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-苯基)-2-(R)-苄氧羰基氨基-丙酸甲酯
按照与制备2-(S)-(2-乙酰氧基甲基-4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-苄基)-琥珀酸二乙酯类似的方式,使含3-(2-乙酰氧基甲基-4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-苯基)-2-苄氧羰基氨基-丙烯酸甲酯(2.51克,4.9毫摩尔)的甲醇(50毫升)及乙酸乙酯(15毫升)溶液反应。得到标题化合物,为灰白色固体,产率97%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.66(d,J=7.9,1H),7.31(m,5H),6.99(d,J=8.5,1H),6.21(s,1H),5.31(d,J=7.6,1H),5.17(d,J=3.7,2H),5.04(d,J=5.80,2H),4.56(m,1H),3.71(s,3H),3.23(dd,J1=5.80,J2=14.7,1H),3.07(dd,J1=7.8,J2=14.2,1H),2.21(s,3H),2.00(s,3H),1.50(s,9H)。MS m/e(M-H)-=513.0。
中间体15
3-(4-乙酰氧基甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(R)-苄氧羰基氨基-丙酸甲酯
将三氟乙酸(2.5毫升)添加于含3-(2-乙酰氧基甲基-4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-苯基)-2-(R)-苄氧羰基氨基-丙酸甲酯(770毫克,1.5毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中。使反应混合物在室温搅拌1.5小时。真空浓缩混合物。残留物以氯仿(40毫升)处理,再经真空浓缩。使残留物溶于含5%乙酸的氯仿(10毫升)中。将亚硝酸异戊酯(240微升,1.8毫摩尔)添加于混合物中。使反应混合物在环境温度搅拌20分钟。向混合物中添加乙酸钾(690毫克,7.0毫摩尔)。使反应混合物在环境温度搅拌45分钟。混合物依次以水(10毫升)洗涤及以饱和碳酸氢钠水溶液(15毫升)洗涤2次。有机层经干燥(硫酸镁)、过滤且浓缩。得到呈琥珀色油状物的粗制产物,产率81%,其未经进一步纯化而使用。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.17(s,1H),7.41(d,J=8.4,1H),7.25(m,6H),5.54(d,J=8.1,1H),5.44(s,2H),5.03(s,2H),4.67(m,1H),3.78(s,3H),3.37(dd,J1=5.9,J2=14.3,1H),3.22(dd,J1=8.1,J2=14.3,1H),1.98(s,3H)。MS m/e(M+H)+=426.0。
中间体16
2-(R)-苄氧羰基氨基-3-(4-羟甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯盐酸盐
将碳酸钾(1.65克,12毫摩尔)添加于含3-(4-乙酰氧基甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苄氧羰基氨基-丙酸甲酯(2.30克,5.4毫摩尔)的甲醇(70毫升)溶液中。使反应混合物在室温搅拌2小时。以1N盐酸(50毫升)终止反应。以真空自混合物除去甲醇。剩余的水溶液以碳酸氢钠碱化。水溶液以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。合并的萃取液以水(30毫升)及盐水(20毫升)洗涤。有机层经干燥(硫酸镁)、过滤且浓缩。使残留物溶于1∶1乙酸乙酯∶己烷(50毫升)中。将含1N盐酸的1,4-二噁烷(1.4毫升)滴加在混合物中,使沉淀物形成。使混合物在室温搅拌1小时。过滤固体,以1∶1乙酸乙酯∶己烷洗涤,再经真空干燥。得到产物,为褐色固体,产率61%。1H NMR(300MHz,DMSO-D6):δ8.67(s,1H),7.49(s,2H),7.22(m,5H),4.99(m,4H),4.50(m,1H),3.73(s,3H),3.41(m,1H),3.13(dd,J1=9.9,J2=13.9,1H)。MS m/e(M+H)+=384.0。
中间体17
2-(R)-苄氧羰基氨基-3-(4-氯甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯盐酸盐
按照与制备2-(S)-(4-氯甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-琥珀酸二甲酯盐酸盐类似的方式,使2-(R)-苄氧羰基氨基-3-(4-羟甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯盐酸盐反应。得到标题化合物,为橘色固体,产率99%。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.43(s,1H),7.50(d,J=8.8,1H),7.38(d,J=8.4,1H),7.24(m,5H),5.06(d,J=11.0,1H),4.98(d,J=4.8,2H),4.56(dd,J1=5.7,J2=9.3,1H),3.71(s,3H),3.42(dd,J1=5.5,J2=14.3,1H),3.17(dd,J1=9.3,J2=14.1,1H)。MSm/e(M+H)+=402.0。
中间体18
[9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-7-基]-氨基甲酸苄酯
按照与制备[9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯类似的方式,使新戊胺(600微升,4.5毫摩尔)与2-(R)-苄氧羰基氨基-3-(4-氯甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯盐酸盐反应。经硅胶层析得到标题化合物,为浅色油状物,产率88%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.97(d,J=2.9,1H),7.38(d,J=4.0,3H),7.31(m,3H),7.06(dd,J1=3.7,J2=8.8,6.32(d,J=6.3,1H),5.24(m,2H),5.15(s,2H),4.42(dd,J1=5.5,J2=17.2,1H),3.56(d,J=13.9,1H),3.45(d,J=16.5,1H),3.07(m,2H),0.82(s,9H)。MSm/e(M+H)+=421.0。
中间体19
7-(R)-氨基-9-(2,2-二甲基-丙基)-6,7,9,10-四氢-3H-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-8-酮二甲磺酸盐
将甲磺酸(1毫升)添加于含[9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-7-基]-氨基甲酸苄酯(145毫克,0.34毫摩尔)及苯甲醚(100微升,0.92毫摩尔)的二氯甲烷(4毫升)溶液中。使反应混合物在室温搅拌2.5小时。混合物以乙醚(25毫升)稀释。使混合物在室温静置30分钟。滗掉溶剂。剩余的残留物以乙醚(25毫升)洗涤,再真空干燥。得到粗制产物,为橘色油状物,定量产率,且未经进一步纯化而使用。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.50(s,1H),7.56(d,J=8.8,1H),7.39(s,J=8.8,1H),5.42(d,J=17.9,1H),5.10(dd,J1=4.4,J2=12.4,1H),4.75(d,J=17.6,1H),3.84(d,J=13.5,1H),3.42(m,3H),3.10(d,J=13.9,1H),2.71(s,6H),0.82(s,9H)。MSm/e(M+H)+=287.1。
中间体20
(3-乙酰基-9-苄基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-7-基)-氨基甲酸苄酯
将苄胺(53微升,0.49毫摩尔)添加于含2-(R)-苄氧羰基氨基-3-(4-氯甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯(125毫克,0.31毫摩尔)及碳酸钾(50毫克,0.36毫摩尔)的乙腈(5毫升)混合物中。使反应混合物加热回流1小时。使混合物冷却至室温再经过滤。浓缩滤液。使残留物溶于甲苯(5毫升)及乙酸(50微升)的混合物中。使混合物加热回流2小时。使混合物冷却至室温。将乙酸酐(500微升)添加在混合物中。使反应混合物在室温搅拌2小时。混合物以乙酸乙酯(20毫升)稀释。依次以水(15毫升)、1N盐酸(2×10毫升)及盐水(10毫升)洗涤混合物。有机层经干燥(硫酸镁),过滤及浓缩。经硅胶层析(乙酸乙酯/己烷),得到标题化合物,为琥珀色油状物,产率43%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.33(s,1H),7.47(d,J=8.8,1H),7.33(m,5H),7.17(m,5H),7.02(d,J=9.2,1H),6.28(d,J=6.6,1H),5.34(m,1H),5.16(s,2H),5.00(m,1H),4.84(m,1H),5.43(t,J=14.5,1H),4.43(d,J=5.9,1H),4.32(d,J=16.8,1h),4.11(m,1H),2.02(s,3H)。MS m/e(M+H)+=483.2。
中间体21
(3-乙酰基-9-甲基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-7-基)-氨基甲酸苄酯
将含甲胺的甲醇溶液(2M,2毫升,4毫摩尔)添加于含碳酸钾(130毫克,0.94毫摩尔)及2-(R)-苄氧羰基氨基-3-(4-氯甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯(165毫克,0.41毫摩尔)的乙腈(5毫升)混合物中。使混合物在40℃加热1小时。使混合物冷却至室温。过滤混合物。浓缩滤液。残留物以甲苯(5毫升)及乙酸(200微升)的混合物处理。使混合物加热回流45分钟。使混合物冷却至室温,接着添加乙酸酐(2毫升)。使反应混合物在室温搅拌16小时。混合物以乙酸乙酯(10毫升)稀释接着依次以水(10毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×15毫升)及盐水(10毫升)洗涤。有机层经干燥(硫酸镁)、过滤且浓缩。经硅胶层析(乙酸乙酯/己烷),得到所需产物,为黄色固体,产率18%。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.70(s,1H),7.51(d,J=9.2,1H),7.34(m,5H),7.05(d,J=9.2,1H),6.19(m,1H),5.23(s,2H),5.13(s,2H),4.18(d,J=17.2,1H),3.46(d,J=17.2,1H),3.11(s,3H),2.95(m,1H),2.89(s,3H)。MS m/e(M+H)+=407.2。
中间体22
[8-氧代-9-(2-哌啶-1-基-乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-7-基]-氨基甲酸苄酯
将1-(2-氨基乙基)哌啶(150微升,1.1毫摩尔)添加于含碳酸钾(150毫克,1.1毫摩尔)及2-(R)-苄氧羰基氨基-3-(4-氯甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯盐酸盐(220毫克,0.50毫摩尔)的乙腈(5毫升)混合物中。使反应混合物加热回流1小时。使混合物冷却至室温再经浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(10毫升)及乙酸(200微升)的混合物中。使混合物在40℃加热32小时,然后加热回流8小时。使混合物冷却至室温再依次以饱和碳酸氢钠水溶液(2×10毫升)、水(10毫升)及盐水(10毫升)洗涤。有机层经干燥(硫酸镁)、过滤且浓缩。得到粗制产物,为褐红色固体,产率86%。物质未经进一步纯化而用于下一步骤。MS m/e(M+H)+=462.4。HPLC保留时间=1.19min。
中间体23
7-(R)-氨基-9-(2-哌啶-1-基-乙基)-6,7,9,10-四氢-3H-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-8-酮
将甲磺酸(1毫升)添加于含苯甲醚(100微升,0.92毫摩尔)及[8-氧代-9-(2-哌啶-1-基-乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-7-基]-氨基甲酸苄酯(200毫克,0.43毫摩尔)的二氯甲烷(4毫升)混合物中。使反应混合物在环境温度搅拌1小时。混合物以乙醚(30毫升)稀释。使混合物在室温静置15分钟。滗掉溶剂。使剩余的残留物溶于水(5毫升)中。混合物以乙醚(2×10毫升)洗涤。水溶液以1N氢氧化钠(2毫升)碱化。以乙酸乙酯(2×15毫升)萃取混合物。合并的萃取液以盐水(5毫升)洗涤。有机层经干燥(硫酸镁)、过滤且浓缩。得到标题化合物,为琥珀色油状物,产率42%。物质未经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.06(S,1H),7.35(d,J=8.4,1H),7.11(d,J=8.4,1H),5.16(d,J=16.8,1H),4.57(d,J=16.8,1H),4.40(dd,J1=12.8,J2=4.4,1H),3.77(m,1H),3.54(m,1H),3.29(m,1H),3.03(m,1H),2.36(m,6H),2.14(m,2H),1.38(m,4H)。MS m/e(M+H)+=328.3。
中间体24
[8-氧代-9-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-7-基]-氨基甲酸苄酯
将1-(2-氨基乙基)吡咯烷(90微升,0.71毫摩尔)添加于含2-(R)-苄氧羰基氨基-3-(4-氯甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯(100毫克,0.23毫摩尔)及碳酸钾(120毫克,0.87毫摩尔)的乙腈(5毫升)混合物中。使反应混合物加热回流直到HPLC确认起始物质耗尽为止(2小时)。使混合物冷却至室温再经过滤。将乙酸(200微升)添加于滤液中。使反应混合物加热回流直到HPLC判断完全为止(1小时)。混合物以乙酸乙酯(20毫升)稀释接着依次以饱和碳酸氢钠水溶液(15毫升)、水(10毫升)及盐水(10毫升)洗涤。有机层经干燥(硫酸镁)、过滤及浓缩。得到粗制产物,为黄色油状物,产率69%。物质未经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.04(s,1),7.38(m,5H),7.28(d,J=8.4,1H),7.02(d,J=8.8,1H),6.25(d,J=6.2,1H),5.25(m,1H),5.15(s,2H),4.56(d,J=16.8,1H),3.70(m,2H),3.47(dd,J1=3.5,J2=16.7,1H),3.01(m,1H),2.62(m,2H),2.48(m,3H),1.74(m,4H)。MS m/e(M+H)+=448.4。
中间体25
7-(R)-氨基-9-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-6,7,9,10-四氢-3H-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-8-酮
按照类似制备7-(R)-氨基-9-(2-哌啶-1-基-乙基)-6,7,9,10-四氢-3H-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-8-酮的程序,自[8-氧代-9-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-7-基]-氨基甲酸苄酯制备标题化合物。得到呈琥珀色油状物的物质,产率52%,且未经进一步纯化而使用。1H NMR(300MHz,DMSO-D6):δ8.06(s,1H),7.33(d,J=8.8,1H),7.10(d,J=8.8,1H),5.16(d,J=16.8,1H),5.48(d,J=16.8,1H),4.40(dd,J1=13.0,J2=4.2,1H),3.67(m,2H),3.29(dd,J1=3.11,J2=17.0,1H),3.01(dd,J1=16.8,J2=12.8,1H),2.58(m,2H)m 1.87(m,4H),1.67(m,4H)。MS m/e(M+H)+=422.4。
中间体26
[9-(2-二甲氨基-乙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-7-基]-氨基甲酸苄酯
按照与制备[8-氧代-9-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-7-基]-氨基甲酸苄酯相似的程序,使N,N-二甲基乙二胺(70微升,0.66毫摩尔)及2-(R)-苄氧羰基氨基-3-(4-氯甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯(100毫克,0.23毫摩尔)转化成标题化合物。得到呈琥珀色油状物的粗制产物,产率52%。物质未经进一步纯化而用于下一步骤。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.99(s,1H),7.36(m,6H),6.27(d,J=6.2,1H),5.25(m,1H),5.16(s,2H),5.13(m,1H),5.06(d,J=18.7,1H),4.52(d,J=17.2,1H),3.61(t,J=6.8,2H),3.45(dd,J1=2.4,J2=16.7,1H),3.01(m,1H),2.38(m,2H),2.11(s,6H)。MS m/e(M+H)+=422.4。
中间体27
7-(R)-氨基-9-(2-二甲氨基-乙基)-6,7,9,10-四氢-3H-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-8-酮
按照与制备7-(R)-氨基-9-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-6,7,9,10-四氢-3H-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-8-酮类似的方式,使[9-(2-二甲氨基-乙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-7-基]-氨基甲酸苄酯(65毫克,0.15毫摩尔)转化成所需产物。得到粗制物质,为黄色油状物,产率25%。物质未经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.07(s,1H),7.35(d,J=8.4,1H),7.12(d,J=8.4,1H),5.15(d,J=16.8,1H),4.58(d,J=16.8,1H),4.42(dd,J1=4.8,J2=12.8,1H),3.62(m,2H),3.30(m,1H),3.01(dd,J1=13.0,J2=16.7,1H),2.37(m,2H),2.15(s,6H)。MS m/e(M+H)+=288.3。
中间体28
[9-(2-吗啉-4-基-乙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-7-基]-氨基甲酸苄酯
按照与制备[8-氧代-9-(2-哌啶-1-基-乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-7-基]-氨基甲酸苄酯相似的程序,使4-(2-氨基乙基)吗啉(90微升,0.69毫摩尔)及2-(R)-苄氧羰基氨基-3-(4-氯甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯(100毫克,0.23毫摩尔)转化成标题化合物。得到粗制物质,为琥珀色油状物,产率92%。产物未经进一步纯化而用于下一步骤。MSm/e(M+H)+=464.4。HPLC保留时间=1.15min。
中间体29
7-(R)-氨基-9-(2-吗啉-4-基-乙基)-6,7,9,10-四氢-3H-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-8-酮
按照与制备7-(R)-氨基-9-(2-哌啶-1-基-乙基)-6,7,9,10-四氢-3H-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-8-酮相似的程序,使[9-(2-吗啉-4-基-乙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-7-基]-氨基甲酸苄酯(95毫克,0.20毫摩尔)转化成标题化合物。得到呈琥珀色油状物的粗制产物,产率62%。物质未经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.06(s,1H),7.34(d,J=8.4,1H),7.15(d,J=8.8,1H),5.22(d,J=16.8,1H),4.51(d,J=17.2,2H),4.44(m,1H),4.02(m,1H),3.40(t,J=4.8,4H),3.31(m,3H),3.07(m,1H),2.32(m,4H),1.95(m,2H)。MS m/e(M+H)+=330.3。
中间体30
[8-氧代-9-(1-(S)-苯基-乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-7-基]-氨基甲酸苄酯
按照与制备[9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯相似的程序,使(S)-(-)-α-甲基苄胺(85微升,0.67毫摩尔)及2-(R)-苄氧羰基氨基-3-(4-氯甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯(100毫克,0.23毫摩尔)转化成所需产物。得到粗制产物,为深色油状物,定量产率。物质未经进一步纯化而用于下一步骤。MS m/e(M+H)+=455.3。HPLC保留时间=1.68min。
中间体31
7-氨基-9-(1-(S)-苯基-乙基)-6,7,9,10-四氢-3H-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-8-酮
按照与制备7-(R)-氨基-9-(2-哌啶-1-基-乙基)-6,7,9,10-四氢-3H-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-8-酮类似的方式,使[8-氧代-9-(1-(S)-苯基-乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-7-基]-氨基甲酸苄酯(105毫克,0.23毫摩尔)反应。得到粗制产物,为深色油状物,产率82%。物质未经进一步纯化而用于下一步骤。MS m/e(M-H)-=319.3。HPLC保留时间=1.49min。
中间体32
[8-氧代-9-(1-(R)-苯基-乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-7-基]-氨基甲酸苄酯
按照与制备[9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯类似的方式,使(R)-(+)-α-甲基苄胺(85微升,0.67毫摩尔)及2-(R)-苄氧羰基氨基-3-(4-氯甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯(100毫克,0.23毫摩尔)转化成标题化合物。得到粗制产物,为深色泡沫状物,定量产率。物质未经进一步纯化而用于下一步骤。MS m/e(M-H)-=453.4。HPLC保留时间=1.98min。
中间体33
7-氨基-9-(1-(R)-苯基-乙基)-6,7,9,10-四氢-3H-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-8-酮
按照与制备7-(R)-氨基-9-(2-哌啶-1-基-乙基)-6,7,9,10-四氢-3H-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-8-酮类似的方式,使[8-氧代-9-(1-(R)-苯基-乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-7-基]-氨基甲酸苄酯(105毫克,0.23毫摩尔)反应。得到粗制产物,为褐红色固体,产率78%。物质未经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.88(s,1H),7.40(m,6H),7.14(d,J=8.8,1H),6.85(m,1H),6.09(m,1H),4.67(d,J=16.8,1H),4.47(dd,J1=4.6,J2=12.6,1H),4.25(d,J=17.2,1H),1.48(d,J=7.0,3H)。MSm/e(M-H)-=319.3。
中间体34
[8-氧代-9-(4-三氟甲基-苄基)-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-7-基]-氨基甲酸苄酯
按照与制备[9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯类似的方式,使4-三氟甲基苄胺(72微升,0.51毫摩尔)及2-(R)-苄氧羰基氨基-3-(4-氯甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯(100毫克,0.23毫摩尔)转化成标题化合物。得到粗制产物,为深棕色固体,定量产率。物质未经进一步纯化而用于下一步骤。MS m/e(M+H)+=509.4。HPLC保留时间=1.67min。
中间体35
7-氨基-9-(4-三氟甲基-苄基)-6,7,9,10-四氢-3H-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-8-酮
按照与制备7-(R)-氨基-9-(2,2-二甲基-丙基)-6,7,9,10-四氢-3H-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-8-酮二甲磺酸盐类似的方式,使[8-氧代-9-(4-三氟甲基-苄基)-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-7-基]-氨基甲酸苄酯转化成标题化合物。得到粗制产物,为深色泡沫状物,定量产率。物质未经进一步纯化而用于下一步骤。MS m/e(M+H)+=375.2。HPLC保留时间=1.00min。
中间体36
(9-异丙基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-7-基)-氨基甲酸苄酯
按照与制备[9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯类似的方式,使异丙胺(300微升,3.5毫摩尔)及2-(R)-苄氧羰基氨基-3-(4-氯甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯转化成标题化合物。得到定量产率的粗制产物,为深色油状物。物质未经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.09(s,1H),7.39(m,3H),7.23(m,2H),7.17(m,1H),6.32(d,J=5.8,1H),5.25(m,1H),5.15(m,2H),4.90(m,1H),4.82(d,J=17.4,1H),4.51(m,1H),3.51(m,1H),3.05(t,J=13.6,1H),1.56(s,6H)。MS m/e(M+H)+=393.4。
中间体37
7-(R)-氨基-9-异丙基-6,7,9,10-四氢-3H-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-8-酮二甲磺酸盐
按照与制备7-(R)-氨基-9-(2,2-二甲基-丙基)-6,7,9,10-四氢-3H-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-8-酮二甲磺酸盐类似的方式,使(9-异丙基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-7-基)-氨基甲酸苄酯(90毫克,0.23毫摩尔)转化成标题化合物。得到定量产率的粗制产物,为深色油状物。物质未经进一步纯化而用于下一步骤。MS m/e(M+H)+=259.2。HPLC保留时间=0.60min。
中间体38
[9-(3,3-二甲基-丁基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-7-基]-氨基甲酸苄酯
按照与制备[8-氧代-9-(2-哌啶-1-基-乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-7-基]-氨基甲酸苄酯类似的方式,使3,3-二甲基丁胺(100微升,0.74毫摩尔)及2-(R)-苄氧羰基氨基-3-(4-氯甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯转化成标题化合物。得到定量产率的粗制物质,为深色油状物。物质未经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.03(m,1H),4.38(m,4H),7.31(m,2H),7.06(d,J=8.4,1H),6.26(d,J=6.2,1H),5.23(m,1H),5.14(s,2H),5.08(m,1H),4.35(dd,J1=8.8,J2=17.2,1H),3.50(m,2H),1.33(dd,J1=6.2,J2=11.0,2H),0.91(m,2H),0.85(s,9H)。MS m/e(M+H)+=435.1。
中间体39
7-(R)-氨基-9-(3,3-二甲基-丁基)-6,7,9,10-四氢-3H-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-8-酮二甲磺酸盐
按照与制备7-(R)-氨基-9-(2,2-二甲基-丙基)-6,7,9,10-四氢-3H-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-8-酮二甲磺酸盐类似的方式,使[9-(3,3-二甲基-丁基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-7-基]-氨基甲酸苄酯(100毫克,0.23毫摩尔)转化成标题化合物。得到定量产率的粗制物质,为深色油状物。物质未经进一步纯化而用于下一步骤。MS m/e(M+H)+=301.2。HPLC保留时间=1.11min。
中间体40
4-(7-(R)-苄氧羰基氨基-8-氧代-6,7,8,10-四氢-3H-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-9-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照与制备[9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯类似的方式,使4-氨基-1-N-叔丁氧羰基-哌啶(110毫克,0.55毫摩尔)及2-(R)-苄氧羰基氨基-3-(4-氯甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯(150毫克,0.34毫摩尔)转化成标题化合物。得到定量产率的粗制产物,为深色泡沫状物。物质未经进一步纯化而用于下一步骤。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.05(m,1H),7.35(m,6H),7.15(m,1H),6.27(m,1H),5.28(m,1H),5.15(s,2H),4.87(d,J=16.5,1H),4.63(m,1H),4.47(m,1H),4.24(m,1H),3.99(m,1H),3.49(m,1H),3.04(m,1H),2.83(m,2H),2.63(m,1H),1.90(m,1H),1.74(m,2H),1.58(s,9H)。MS m/e(M-H)-=532.1。
中间体41
4-(7-(R)-氨基-8-氧代-6,7,8,10-四氢-3H-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-9-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯乙酸盐
将催化量的10%钯/碳添加于含4-(7-(R)-苄氧羰基氨基-8-氧代-6,7,8,10-四氢-3H-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-9-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(200毫克,0.37毫摩尔)及乙酸(100微升,1.7毫摩尔)的甲醇(10毫升)溶液中。将反应容器置于帕尔装置上并充填30psi的氢气。使混合物在室温振摇3小时。过滤混合物。真空浓缩滤液。得到定量产率的粗制化合物,为深色油状物。物质未经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.06(s,1H),7.36(d,J=8.8,1H),7.12(d,J=8.8,1H),4.92(d,J=17.6,1H),4.67(m,1H),4.49(d,J=17.2,1H),4.26(m,1H),3.98(m,2H),3.05(m,1H),2.83(m,2H),2.64(m,1H),1.89(m,1H),1.73(m,1H),1.45(d,J=2.9,9H),1.25(m,2H)。MSm/e(M-C4H8+H)+=344.2。
中间体42
3-(2-乙酰氧基甲基-4-氨基-3-甲基-苯基)-2-(R)-苄氧羰基氨基-丙酸甲酯
按照与合成2-(2-乙酰氧基甲基-4-氨基-3-甲基-苄基)-(S)-琥珀酸二乙酯相似的程序,将3-(2-乙酰氧基甲基-4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-苯基)-2-(R)-苄氧羰基氨基-丙酸甲酯转化成3-(2-乙酰氧基甲基-4-氨基-3-甲基-苯基)-2-苄氧羰基氨基-(R)-丙酸甲酯。得到所需产物,为黄色油状物,产率95%。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.31(m,5H);6.81(d,J=8.1,1H);6.65(d,J=8.4,1H);5.35(d,J=8.1,1H);5.15(s,2H);5.04(s,2H);4.53(m,1H);3.71(s,3H);3.16(m,1H);3.01(m,1H);2.12(s,3H);1.99(s,3H)。MS m/e(M+H)+=415.2。
中间体43
3-(2-乙酰氧基甲基-4-氨基-5-氯-3-甲基-苯基)-2-(R)-苄氧羰基氨基-丙酸甲酯
按照与制备2-(2-乙酰氧基甲基-4-氨基-5-氯-3-甲基-苄基)-(S)-琥珀酸二乙酯类似的方式,自3-(2-乙酰氧基甲基-4-氨基-5-氯-3-甲基-苯基)-2-(R)-苄氧羰基氨基-丙酸甲酯制备所需产物。经硅胶层析(乙酸乙酯/己烷),得到产物,为黄色油状物,产率40%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.31(m,5H);6.96(s,1H);5.36(d,J=8.4,1H);5.12(s,2H);5.05(s,2H),4.53(m,1H);3.72(s,3H);3.15(m,1H),2.99(m,1H);2.15(s,3H);1.99(s,3H)。MSm/e(M-C2H4O2+H)+=398.3。
中间体44
3-(4-乙酰氧基甲基-7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(R)-苄氧羰基氨基-丙酸甲酯
将三氟乙酸(70微升,0.91毫摩尔)添加于含3-(2-乙酰氧基甲基-4-氨基-5-氯-3-甲基-苯基)-2-(R)-苄氧羰基氨基-丙酸甲酯(345毫克,0.77毫摩尔)及5%乙酸的氯仿(5.2毫升)溶液中。将亚硝酸异戊酯(120微升,0.89毫摩尔)滴加在混合物中。使反应混合物在室温搅拌40分钟。将乙酸钾(300毫克,3.1毫摩尔)添加在混合物中。使反应混合物在室温搅拌45分钟。混合物以二氯甲烷(10毫升)稀释,再依次以水(2×10毫升)及饱和碳酸氢钠水溶液(2×10毫升)洗涤。有机层经干燥(硫酸镁)、过滤且真空浓缩。得到粗制产物,为橘色固体,产率83%。物质未经进一步纯化而用于下一步骤。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.20(s,1H);7.29(m,5H);7.21(s,1H);5.53(d,J=7.7,1H);5.40(s,2H);5.04(s,2H);4.67(m,1H);3.74(s,3H);3.34(m,1H);3.21(m,1H);2.02(s,3H)。MS m/e(M+H)+=460.1。
中间体45
2-(R)-苄氧羰基氨基-3-(7-氯-4-羟甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯
按照与制备2-(R)-苄氧羰基氨基-3-(4-叔丁氧羰基氨基-2-羟甲基-3-甲基-苯基)-丙酸甲酯类似的方式,使3-(4-乙酰氧基甲基-7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(R)-苄氧羰基氨基-丙酸甲酯(290毫克,0.63毫摩尔)转化成所需产物。得到粗制产物,为橘色固体,产率95%。物质未经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.15(s,1H);7.27(m,5H);7.14(s,1H);6.10(m,1H);5.01(d,J=4.8,2H);4.95(s,2H);4.75(m,1H);3.79(s,3H);3.34(m,1H);3.09(m,1H)。MS m/e(M+H)+=418.0。
中间体46
2-(R)-苄氧羰基氨基-3-(7-氯-4-氯甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯
将亚硫酰氯(2毫升)添加于含2-(R)-苄氧羰基氨基-3-(7-氯-4-羟甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯(245毫克,0.59毫摩尔)的二氯甲烷(3毫升)溶液中。使混合物在室温搅拌1.5小时。浓缩混合物。使残留物溶于二氯甲烷(15毫升)中,接着以饱和碳酸氢钠水溶液(2×10毫升)洗涤。有机层经干燥(硫酸镁)、过滤且浓缩。得到标题化合物,为橘色固体,产率86%。物质未经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.19(s,1H),7.32(m,5H),7.16(s,1H),5.49(d,J=7.3,2H),5.07(d,J=4.4,2H),4.85(s,2H),4.68(d,J=7.0,1H),3.72(s,3H),3.27(m,2H)。MS m/e(M+H)+=436.1。
中间体47
[4-氯-9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-7-基]-氨基甲酸苄酯
将新戊胺(200微升,1.7毫摩尔)添加于含2-(R)-苄氧羰基氨基-3-(7-氯-4-氯甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯(180毫克,0.41毫摩尔)及碳酸钾(160毫克,1.2毫摩尔)的乙腈(5毫升)混合物中。使反应混合物加热回流1小时。使混合物冷却至室温,再经0.45微米PTFE非针筒过滤系统过滤。浓缩滤液。使残留物溶于甲苯(5毫升)及乙酸(200微升)的混合物中。使混合物在110℃加热过夜。混合物以乙酸乙酯(15毫升)稀释,接着依次以水(15毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×15毫升)及盐水(10毫升)洗涤。有机层经干燥(硫酸镁)、过滤且浓缩。经硅胶层析得到标题化合物,为黄色固体,产率52%。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.89(d,J=10.6,1H),7.38(m,5H),6.96(d,J=10.3,1H),6.35(d,J=5.9,1H),5.25(m,1H),5.19(m,2H),4.28(m,1H),3.66(m,1H),3.40(m,1H),2.96(dd,J1=13.9,J2=5.5,2H),0.76(d,J=2.6,9H)。MS m/e(M+H)+=455.2。
中间体48
(9-苄基-4-氯-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-7-基)-氨基甲酸苄酯
按照与制备[4-氯-9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-7-基]-氨基甲酸苄酯相似的程序,自苄胺(100微升,0.92毫摩尔)及2-(R)-苄氧羰基氨基-3-(7-氯-4-氯甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯(210毫克,0.48毫摩尔)制备标题化合物。经硅胶层析(乙酸乙酯/己烷),得到所需产物,为黄色固体,产率52%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.64(s,1H),7.38(m,5H),7.19(m,3H),7.12(m,2H),7.00(s,1H),6.36(d,J=6.21H),5.28(m,1H),5.21(s,2H),5.19(m,1H),4.88(m,1H),4.75(d,J=16.8,1H),4.34(d,J=14.6,1H),3.49(m,1H),3.03(m,1H)。MS m/e(M+H)+=475.0。
中间体49
乙酸3-乙酰氨基-6-碘-2,4-二甲基-苄酯
在0℃历时5分钟向含(3-氨基-2,4-二甲基-苯基)-甲醇(1.5克)的甲醇(70毫升)充分搅拌溶液及固体碳酸氢钠(4.0当量)中滴加1.0M单氯化碘溶液。添加单氯化碘的后移开冷却浴。使反应混合物达到室温且再持续搅拌1h。浓缩反应混合物除去大部分甲醇,以二氯甲烷(50毫升)稀释且以10%硫代硫酸钠溶液洗涤并经干燥(Na2SO4)。与二氯甲烷及己烷一起研磨,由此使所需化合物纯化,得到1.9克碘化物。碘化物再以二氯甲烷(100毫升)处理,接着以乙酸酐(4当量)及催化量的二甲氨基吡啶处理,且在室温搅拌12h。接着以碳酸氢钠水溶液和1.0M盐酸洗涤反应混合物,且经干燥(Na2SO4)。所需化合物与二氯甲烷及己烷一起研磨,得到乙酸3-乙酰氨基-6-碘-2,4-二甲基-苄酯,产率95%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.68(s,1H),6.68(s,1H),2.28(s,3H),2.25(s,3H),2.18(s,3H),2.07(s,3H);MS(ESI)384(M+Na);保留时间=1.12。
中间体50
乙酸5-苄氧基-2-碘-苄酯
在0℃向含3-苄氧基苄醇(5.5克,25.7毫摩尔)的甲醇(100毫升)充分搅拌溶液及碳酸氢钠(8.4克,100毫摩尔)中添加含1.0M单氯化碘的二氯甲烷溶液(30毫升)。使反应混合物达到室温且再持续搅拌1h。浓缩反应混合物,以二氯甲烷(150毫升)稀释,且以10%硫代硫酸钠水溶液洗涤,并经干燥(Na2SO4)。所需化合物以使用20%乙酸乙酯/己烷的快速层析(硅胶)来纯化,得到5-苄氧基-2-碘苄醇(6.2克,产率71%)。使醇(4.2克,12.4毫摩尔)溶于二氯甲烷(100毫升)中,添加乙酸酐(2.52克,24.7毫摩尔)及催化量的4-二甲氨基吡啶。接着使反应混合物搅拌12h,以碳酸氢钠水溶液洗涤且经干燥(Na2SO4),得到定量产率的乙酸5-苄氧基-2-碘-苄酯。MS(ESI)405(M+Na);保留时间=2.27.。
中间体51
3-(2-乙酰氧基甲基-4-苄氧基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙烯酸甲酯
以类似制备2-(2-乙酰氧基甲基-4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-苯亚甲基)-琥珀酸二乙酯的方式,使乙酸5-苄氧基-2-碘-苄酯与2-叔丁氧羰基氨基-丙烯酸甲酯反应,制备3-(2-乙酰氧基甲基-4-苄氧基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙烯酸甲酯,产率74%。MS(ESI)456(M+H);保留时间=1.87。
中间体52
3-(2-乙酰氧基甲基-4-苄氧基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯
在氮气下向含3-(2-乙酰氧基甲基-4-苄氧基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙烯酸甲酯(1.9克,4.2毫摩尔)的无水甲醇溶液中添加1,2-二((2R,5R)-2,5-二乙基磷杂环戊基)苯(环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I)(50毫克),且在帕尔振摇器上在50psi的氢气下搅拌18h。蒸发溶剂且自乙酸乙酯/己烷结晶出所需产物,产率90%。MS(ESI)458(M+H);保留时间=1.81。
中间体53
在室温向含3-(2-乙酰氧基甲基-4-苄氧基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯(1.85克,4.0毫摩尔)的甲醇(40毫升)溶液中添加碳酸钾(560毫克,4.0毫摩尔)且搅拌1h。反应混合物以二氯甲烷(150毫升)稀释,以1.0M盐酸水溶液洗涤且经干燥(Na2SO4),得到几乎定量产率的纯3-(4-苄氧基-2-羟甲基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯。在0℃向含所述醇(800毫克,1.93毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)中添加甲磺酰氯(0.18毫升,2.3毫摩尔),接着添加三乙胺(0.38毫升,2.70毫摩尔),接着使之达到室温。1h后,以碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物,然后经干燥(Na2SO4)。除去溶剂,在密封管中使粗制产物溶于无水THF(20毫升)中,接着添加含2.0M甲胺的THF(10毫升)溶液。使密封管在80℃加热12h,接着除去溶剂。粗制产物通过使用30%乙酸乙酯/己烷的快速层析来纯化,得到(8-苄氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-4-基)-氨基甲酸叔丁酯,产率39%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.40-7.31(m,5H),7.01-7.00(m,1H),6.83-6.82(m,1H),6.66(s,1H),5.91-5.90(m,1H),5.13-5.01(m,4H),3.50-3.46(m,1H),3.03(s,3H),2.85-2.78(m,1H),1.45(s,9H)。
中间体54
乙酸3-叔丁氧羰基氨基-6-碘-2-甲基-苄酯
在0℃历时5分钟向含3-氨基-2-甲基苄醇(10克,72.9毫摩尔)的甲醇(250毫升)充分搅拌溶液中添加1.0M单氯化碘的二氯甲烷溶液(76.6毫升)。接着使反应混合物达到室温且再持续搅拌2h。浓缩反应混合物,以二氯甲烷(250毫升)稀释,且以10%硫代硫酸钠水溶液洗涤,并经干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂且使粗制产物溶于THF(200毫升)中。添加一缩二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(15.9克,72.9毫摩尔),且使反应混合物回流48h。反应混合物以乙醚(400毫升)稀释,以1M HCl(2×100毫升)洗涤,接着以盐水洗涤并经干燥(Na2SO4)。除去溶剂且自20%乙酸乙酯/己烷结晶出所需产物,得到(3-羟甲基-4-碘-2-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(12.5克)。接着浓缩滤液且所需产物通过使用30%乙酸乙酯的快速层析(硅胶)来纯化,得到额外2.5克(3-羟甲基-4-碘-2-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯。向含(3-羟甲基-4-碘-2-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(14.5克,40毫摩尔)的二氯甲烷(150毫升)搅拌溶液中添加乙酸酐(7.5毫升,80毫摩尔)及催化量的4-二甲氨基吡啶且在室温搅拌12h。接着以碳酸氢钠水溶液及盐水终止反应,并经干燥(Na2SO4)。除去溶剂且使粗制产物自二氯甲烷及己烷结晶纯化,得到乙酸3-叔丁氧羰基氨基-6-碘-2-甲基-苄酯(15.5克,94%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.71(d,J=8.5Hz,1H),7.25(d,J=8.5Hz,1H),5.30(s,2H),2.28(s,3H),2.08(s,3H),1.50(s,9H);MS(ESI)428(M+Na);保留时间=1.59。
中间体55
3-(2-乙酰氧基甲基-4-乙酰氨基-3,5-二甲基-苯基)-2-苄氧羰基氨基-丙烯酸甲酯
按照与制备2-(2-乙酰氧基甲基-4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-苯亚甲基)-琥珀酸二乙酯类似的方式,经由使乙酸3-乙酰氨基-6-碘-2,4-二甲基-苄酯与2-苄氧羰基氨基-丙烯酸甲酯反应,制备3-(2-乙酰氧基甲基-4-乙酰氨基-3,5-二甲基-苯基)-2-苄氧羰基氨基-丙烯酸甲酯,产率74%。MS(ESI)491(M+H);保留时间=1.87。
中间体56
3-(2-乙酰氧基甲基-4-乙酰氨基-3,5-二甲基-苯基)-2-苄氧羰基氨基-丙酸甲酯
按照与3-(2-乙酰氧基甲基-4-苄氧基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙烯酸甲酯类似的方式,使用1,2-二((2R,5R)-2,5-二乙基磷杂环戊基)苯(环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I)(25毫克),自3-(2-乙酰氧基甲基-4-乙酰氨基-3,5-二甲基-苯基)-2-苄氧羰基氨基-丙烯酸甲酯(1.5克)制备3-(2-乙酰氧基甲基-4-乙酰氨基-3,5-二甲基-苯基)-2-苄氧羰基氨基-丙酸甲酯,产率98%。MS(ESI)491(M+H);保留时间=1.87。
中间体57
(4,9-二甲基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-7-基)-氨基甲酸苄酯
按照与2-(R)-苄氧羰基氨基-3-(4-叔丁氧羰基氨基-2-羟甲基-3-甲基-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐类似的方式,在MeOH(40毫升)中以碳酸钾(525毫克,3.8毫摩尔)使3-(2-乙酰氧基甲基-4-乙酰氨基-3,5-二甲基-苯基)-2-苄氧羰基氨基-丙酸甲酯(1.84克,3.78毫摩尔)水解,由此制备醇。使所述醇溶于二氯甲烷(100毫升)中,再以甲磺酰氯(0.35毫升,4.5毫摩尔)及三乙胺(0.68毫升,4.9毫摩尔)处理。使反应混合物搅拌12h,以碳酸氢钠水溶液和1.0M盐酸水溶液洗涤并经干燥(Na2SO4)。除去溶剂,得到几乎定量产率的纯3-(4-乙酰氨基-2-氯甲基-3,5-二甲基-苯基)-2-苄氧羰基氨基-丙酸甲酯。在90℃在密封管中历时3h以1.0M甲胺的THF溶液处理此氯化物(480毫克,1.08毫摩尔)。除去溶剂且使粗制产物溶于甲苯及乙酸(0.5毫升)中且回流2h,得到(8-乙酰氨基-2,7,9-三甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-4-基)-氨基甲酸苄酯,产率68%。向含上述物质的氯仿(20毫升)中添加乙酸(0.5毫升),接着添加亚硝酸异戊酯(1.0毫升)及18-冠醚-6(50毫克)。使反应混合物回流12h,然后除去溶剂。粗制产物通过使用乙酸乙酯作为洗脱液的快速层析来纯化,得到主要产物即(4,9-二甲基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-7-基)-氨基甲酸苄酯,总产率37%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.96(s,1H),7.35-7.24(m,5H),6.7(s,1H),6.43-6.41(m,1H),5.25-5.05(m,3H),4.18-4.10(m,2H),3.07-3.05(m,2H),3.00(s,3H),2.40(s,3H)。
中间体58
(9-异丁基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-7-基)-氨基甲酸苄酯
按照与[9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-7-基]-氨基甲酸苄酯类似的方式,使2-苄氧羰基氨基-3-(4-氯甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯盐酸盐与异丁胺反应,接着于回流甲苯中以乙酸处理,由此制备标题化合物,得到(9-异丁基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-7-基)-氨基甲酸苄酯,产率91%。MS(ESI)407(M+H);保留时间=1.58。
中间体59
(8-氧代-9-吡啶-4-基甲基-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-7-基)-氨基甲酸苄酯
按照与[9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-7-基]-氨基甲酸苄酯类似的方式,使2-苄氧羰基氨基-3-(4-氯甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯盐酸盐与4-(氨基甲基)吡啶反应,接着于回流甲苯中以乙酸处理,由此制备标题化合物,得到(8-氧代-9-吡啶-4-基甲基-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-7-基)-氨基甲酸苄酯,产率65%。MS(ESI)442(M+H);保留时间=1.10。
中间体60
4-碘-2-甲基-3-硝基苯胺
在室温向含2-甲基-3-硝基苯胺(10克,66毫摩尔)的甲醇(150毫升)充分搅拌溶液中添加碳酸氢钠(264毫摩尔),接着添加1.0M单氯化碘溶液(72毫摩尔)。搅拌1h后,除去溶剂,以乙醚稀释,然后以10%硫代硫酸钠水溶液洗涤。除去溶剂且将粗制碘化物用于下一步骤。
中间体61
(E)-2-(4-氨基-3-甲基-2-硝基苯亚甲基)琥珀酸二乙酯
在氮气下向含4-碘-2-甲基-3-硝基苯胺(59毫摩尔)的二甲基甲酰胺(100毫升)溶液中添加衣康酸二乙酯(13.2克,71毫摩尔)、氯化四丁基铵(16.4克,59毫摩尔)、三乙胺(236毫摩尔)及乙酸钯(675毫克,3毫摩尔)。使反应混合物加热至80℃,保持2h。接着过滤粗制反应混合物,以乙醚(250毫升)稀释,然后以水(2×300毫升)洗涤。粗制产物通过使用20%乙酸乙酯/己烷的快速层析来纯化,得到8.5克标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.58(s,1H),7.10(d,J=8.5Hz,1H),6.73(d,J=8.5Hz,1H),4.24-4.15(m,4H),3.40(s,2H),2.06(s,3H),1.30-1.23(m,6H)。
中间体62
2-(7-氨基-8-甲基-1-新戊基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)乙酸乙酯
向含(E)-2-(4-氨基-3-甲基-2-硝基苯亚甲基)琥珀酸二乙酯(4.5克,13.4毫摩尔)的THF(100毫升)溶液中添加(Boc)2O(一缩二碳酸二叔丁酯)(16毫摩尔),接着添加催化量的二甲氨基吡啶(10毫克)。使反应混合物在密封管中于100℃加热3h。使反应混合物冷却,除去溶剂,以乙醚稀释接着以碳酸氢钠水溶液(50毫升)洗涤。发现粗制产物含有单叔丁氧羰基及二叔丁氧羰基保护的化合物。使粗制产物溶于甲醇(200毫升)中且加水(150毫升),接着添加氯化铵(14.3克,268毫摩尔)及铁粉(8.9克,160毫摩尔)。使反应混合物在50℃加热1h,经冷却再以硅藻土垫过滤。除去溶剂,以乙酸乙酯萃取,然后以盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。粗制产物通过使用30%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液的快速层析来纯化,得到胺。使所述胺(4.1克,10毫摩尔)溶于二氯乙烷(100毫升)中,接着添加乙酸(10毫升)、三甲基乙醛(11毫摩尔)及硫酸镁(5.0克)。使反应混合物搅拌2h然后过滤。向过滤的反应混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.33克,11毫摩尔)且再持续搅拌2h。反应混合物以己烷(150毫升)稀释,以水(2×100毫升)和NaHCO3水溶液洗涤并经干燥(Na2SO4)。除去溶剂且使粗制产物溶于甲醇(100毫升)中,接着添加乙酸(5毫升)且于帕尔瓶中在50psi的氢气压力下氢化。过滤除去催化剂且除去溶剂。使粗制产物溶于甲苯(100毫升)中,接着添加对甲苯磺酸(100毫克)及氰化钠(50毫克)。使反应混合物回流12h且粗制产物通过使用50%乙酸乙酯/己烷的快速层析来纯化,得到2-(7-氨基-8-甲基-1-新戊基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)乙酸乙酯。MS(ESI)333(M+H);保留时间=1.29。
中间体63
2-(1-新戊基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-h]喹啉-3-基)乙酸
向含2-(7-氨基-8-甲基-1-新戊基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)乙酸乙酯(170毫克,0.51毫摩尔)的四氯化碳(4.5毫升)溶液中添加乙酸(0.5毫升),接着添加亚硝酸异戊酯(0.04毫升)且使反应混合物在室温搅拌2h。反应混合物以二氯甲烷(40毫升)稀释,以NaHCO3水溶液洗涤且干燥。除去溶剂且使粗制产物溶于THF(15毫升)中,接着添加氢氧化锂(43毫克,1毫摩尔)及水(5毫升)。搅拌12h后,除去溶剂,以6M HCl酸化且以乙酸乙酯萃取,得到2-(1-新戊基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-h]喹啉-3-基)乙酸。MS(ESI)316(M+H);保留时间=1.31。
中间体64
2-(S)-(2-乙酰氧基甲基-4-氨基-5-氯-3-甲基-苄基)-琥珀酸二乙酯
将2-(S)-(2-乙酰氧基甲基-4-氨基-3-甲基-苄基)-琥珀酸二乙酯(3.0克,8.2毫摩尔)溶于乙腈(40毫升)中。使混合物温热至60℃。将N-氯琥珀酰亚胺(1.29克,9.7毫摩尔)添加于温热溶液中。使反应混合物加热回流10分钟。使混合物冷却至室温然后以乙酸乙酯(20毫升)稀释。混合物依次以饱和碳酸氢钠水溶液(40毫升)及盐水(20毫升)洗涤。有机层经干燥(硫酸镁)、过滤且真空浓缩。经硅胶层析(乙酸乙酯/己烷),得到呈琥珀色油状物的所需产物,产率59%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.98(s,1H),5.15(d,J=3.3,2H),4.09(m,4H),2.99(m,2H),2.69(m,2H),2.39(dd,J1=4.8,J2=16.5,1H),2.17(s,3H),2.06(s,3H),1.20(m,6H)。MS m/e(M-C2H4O2+H)+=340.0。
中间体65
2-(S)-(4-乙酰氧基甲基-7-氯-1H-吲唑-5-基甲基)-琥珀酸二乙酯
将亚硝酸异戊酯(700微升,5.2毫摩尔)滴加于含2-(S)-(2-乙酰氧基甲基-4-氨基-5-氯-3-甲基-苄基)-琥珀酸二乙酯(1.91克,4.8毫摩尔)及5%乙酸的甲苯(81.2毫升)冰冷溶液中。使混合物在0℃搅拌45分钟。将乙酸钾(1.50克,15.3毫摩尔)添加在混合物中。使反应混合物在室温搅拌14小时。以水使混合物淬灭。混合物以乙酸乙酯(30毫升)萃取。混合物以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。有机层经干燥(硫酸镁)、过滤且浓缩。经硅胶层析(乙酸乙酯/己烷),得到所需产物,为琥珀色油状物,产率80%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.23(s,1H),7.26(s,1H),5.45(s,2H),4.09(q,J=7.0,4H),3.20(dd,J1=7.32,J2=13.2,1H),3.10(m,1H),2.97(dd,J1=7.0,J2=13.3,1H),2.73(dd,J1=8.4,J2=16.8,1H),2.44(dd,J1=5.5,J2=16.8,1H),2.08(s,3H),1.18(m,6H)。MS m/e(M+H)+=411.0。
中间体66
(S)-2-((7-氯-4-(羟基甲基)-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸二甲酯
按照与制备2-(S)-(4-羟甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-琥珀酸二甲酯类似的方式,使2-(S)-(4-乙酰氧基甲基-4-氨基-5-氯-3-甲基-苄基)-琥珀酸二乙酯(2.21克,5.4毫摩尔)转化成标题化合物。得到呈琥珀色固体的物质,产率99%。MS m/e(M+H)+=241.2。
中间体67
(S)-2-((7-氯-4-(氯甲基)-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸二甲酯
将(S)-2-((7-氯-4-(羟基甲基)-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸二甲酯(2.0克,5.9毫摩尔)溶于二氯甲烷(35毫升)中。向混合物中添加亚硫酰氯(5.0毫升)。使反应混合物在室温搅拌1.5小时。浓缩混合物。使残留物溶于乙酸乙酯中。混合物以碳酸氢钠水溶液洗涤两次且以盐水洗涤一次。有机层经干燥(硫酸镁)、过滤且真空浓缩。得到呈琥珀色固体的标题化合物,产率89%。MSm/e(M+H)+=359.1。
中间体68
将(S)-2-((7-氯-4-(氯甲基)-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸二甲酯(120毫克,0.33毫摩尔)溶于DMF(1.0毫升)中。向混合物中添加4-氨基甲基吡啶(100微升,1.0毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌24小时。混合物以乙酸乙酯稀释。混合物以水洗涤两次且以盐水洗涤一次。有机层经干燥(硫酸镁)、过滤且真空浓缩。使残留物溶于甲苯(4毫升)中。向混合物中添加乙酸(1毫升)。使反应混合物加热回流3.5小时。使混合物冷却至室温,接着以乙酸乙酯稀释。物质以水洗涤一次且以碳酸氢钠水溶液洗涤两次。以碳酸氢钠使水溶液成为碱性。以乙酸乙酯自水溶液反萃取两次。合并的有机萃取液经干燥(硫酸镁)、过滤且真空浓缩。残留物通过使用二氯甲烷及2N氨/甲醇的硅胶层析来纯化。得到标题化合物,为黄色固体,产率48%。MS m/e(M+H)+=399.2。
中间体69
(S)-2-(4-氯-8-氧代-9-(吡啶-4-基甲基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酸二盐酸盐
将(S)-2-(4-氯-8-氧代-9-(吡啶-4-基甲基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酸甲酯(21毫克,0.05毫摩尔)溶于1N盐酸(1.0毫升)中。使反应混合物在50℃加热5小时。向混合物中又添加1毫升的1N盐酸。使反应混合物在50℃加热17小时。真空浓缩混合物。残留物以乙腈处理然后浓缩物质。得到标题化合物,为深黄色固体,产率83%。MS m/e(M+H)+=385.2。
中间体70
合并(S)-2-((7-氯-4-(氯甲基)-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸二甲酯(250毫克,0.63毫摩尔)及(1H-咪唑-2-基)甲胺二盐酸盐(170毫克,1.0毫摩尔)且悬浮于乙腈(10毫升)中。向混合物中添加三乙胺(800微升,5.7毫摩尔)。使反应混合物温热至回流,保持3小时。向混合物中添加乙酸(1.5毫升)。使反应混合物加热回流20小时。使混合物冷却至室温再以二氯甲烷稀释。混合物以水萃取两次。真空浓缩水层。使残留物经制备性HPLC纯化。冻干除水。剩余的残留物通过以甲醇洗脱的Dowex 1×4-200离子交换树脂柱。得到标题化合物,为琥珀色残留物,产率24%。MS m/e(M+H)+=388.1。
中间体71
5-氨基-2-碘-4-甲基苄醇
历时30分钟向含3-氨基-4-甲基苄醇(10.0克,72.9毫摩尔)的甲醇(200毫升)冰冷溶液中滴加含1M一氯化碘的二氯甲烷(80.0毫升,80.0毫摩尔)。移开冰浴。使反应混合物在环境温度搅拌40分钟。真空浓缩混合物。残留物以二氯甲烷(250毫升)处理。过滤固体且以二氯甲烷洗涤。使固体分配于乙酸乙酯及1N氢氧化钠水溶液之间。分离各层。有机层以1N氢氧化钠水溶液洗涤。合并的水层以乙酸乙酯反萃取两次。合并的有机层以盐水洗涤。合并的萃取液经干燥(硫酸镁)、过滤且真空浓缩。得到所需产物,为褐色固体,产率81%。MS m/e(M+H)+=264。
中间体72
5-(羟基甲基)-4-碘-2-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯
将5-氨基-2-碘-4-甲基苄醇(4.60克,17.5毫摩尔)溶于四氢呋喃(80毫升)中。向混合物中添加一缩二碳酸二叔丁酯(5.30克,24.3毫摩尔)。使反应混合物在60℃加热20小时。浓缩混合物。残留物通过以乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶层析来纯化。得到标题化合物,为灰白色固体。MSm/e(M-C4H8O+H)+=290。
中间体73
乙酸5-(叔丁氧羰基氨基)-2-碘-4-甲基苄酯
使5-(羟基甲基)-4-碘-2-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯(4.32克,11.9毫摩尔)溶于二氯甲烷(60毫升)中。向混合物中添加乙酸酐(2.6毫升,27.6毫摩尔),接着添加乙酸钾(2.0克,20.4毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌15小时。使混合物温热至50℃且维持1小时。使混合物冷却至室温,接着以二氯甲烷稀释。混合物以水洗涤两次,且以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次。有机层经干燥(硫酸镁)、过滤且真空浓缩。残留物以10%乙酸乙酯/己烷(100毫升)处理。真空浓缩物质。得到所需化合物,为白色固体,产率98%。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ7.64(s,1H),7.54(s,1H),4.51(s,2H),2.19(s,3H),1.51(s,9H)。
中间体74
3-(2-乙酰氧基甲基-4-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-苯基)-2-苄氧羰基氨基-丙烯酸甲酯
按照与制备3-(2-乙酰氧基甲基-4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-苯基)-2-苄氧羰基氨基-丙烯酸甲酯类似的方式制备标题化合物。得到呈白色固体的物质,产率65%。MS m/e(M+H)+=513。
中间体75
3-(2-乙酰氧基甲基-4-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-苯基)-2-(R)-苄氧羰基氨基-丙酸甲酯
按照与制备2-(S)-(2-乙酰氧基甲基-4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-苄基)-琥珀酸二乙酯类似的方式制备标题化合物。得到呈澄清无色油状物的物质,产率99%。MS m/e(M-H)-=513。
中间体76
3-(2-羟甲基-4-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-苯基)-2-(R)-苄氧羰基氨基-丙酸甲酯
按照与制备2-(R)-苄氧羰基氨基-3-(4-叔丁氧羰基氨基-2-羟甲基-3-甲基-苯基)-丙酸甲酯类似的方式制备标题化合物。得到呈白色固体的物质,产率94%。
中间体77
3-(2-氯甲基-4-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-苯基)-2-(R)-苄氧羰基氨基-丙酸甲酯
将3-(2-羟甲基-4-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-苯基)-2-(R)-苄氧羰基氨基-丙酸甲酯(510毫克,1.1毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中。向混合物中添加三乙胺(250微升,1.8毫摩尔),接着添加甲磺酰氯(100微升,1.3毫摩尔)。使混合物在室温搅拌1.5小时。混合物以二氯甲烷稀释,再以水洗涤一次,以1N盐酸洗涤两次且以盐水洗涤一次。有机层经干燥(硫酸镁)、过滤且真空浓缩。得到呈白色固体的标题化合物,产率91%。MS m/e(M+H)+=491。
中间体78
使3-(2-氯甲基-4-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-苯基)-2-(R)-苄氧羰基氨基-丙酸甲酯(335毫克,0.72毫摩尔)溶于乙腈(10毫升)中。向混合物中添加碳酸钾(220毫克,1.6毫摩尔),接着添加苄胺(150微升,1.4毫摩尔)。使反应混合物加热回流4.5小时。使混合物冷却至室温。混合物以硅藻土过滤。浓缩滤液。使残留物溶于甲苯(15毫升)中。向混合物中添加乙酸(100微升)。使反应混合物加热回流3小时。使混合物冷却至室温。浓缩混合物。残留物通过以乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶层析来纯化。得到呈澄清无色油状物的标题化合物,产率81%。MS m/e(M+H)+=530。
中间体79
将(R)-8-叔丁氧羰基氨基-2-苄基-7-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-4-基氨基甲酸苄酯(305毫克,0.58毫摩尔)溶于甲醇中。向混合物中添加催化量的10%钯/碳。将反应混合物置于50psi氢气下的帕尔装置中。使反应混合物在室温振摇1小时。自装置取出反应混合物。滤除催化剂。真空浓缩滤液。得到标题化合物,为澄清无色油状物,产率97%。MSm/e(M+H)+=396。
中间体80
将(R)-4-氨基-2-苄基-7-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基氨基甲酸叔丁酯(155毫克,0.39毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)中。向混合物中添加碳酸氢钠水溶液(10毫升)。在剧烈搅拌下向混合物中添加含20%碳酰氯的甲苯溶液(230微升,0.43毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌20分钟。向混合物中添加4-(2-氧代-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)哌啶乙酸盐(140毫克,0.48毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌1小时。对反应混合物层进行分配。有机层依次以1N盐酸及盐水洗涤。有机层经干燥(硫酸镁)、过滤且真空浓缩。得到标题化合物,为灰白色固体,产率94%。MSm/e(M+H)+=653。
中间体81
(R)-8-叔丁氧羰基氨基-2-苄基-9-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-4-基氨基甲酸苄酯
按照与制备(R)-8-叔丁氧羰基氨基-2-苄基-7-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-4-基氨基甲酸苄酯类似的方式,使3-(2-氯甲基-4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-苯基)-2-(R)-苄氧羰基氨基-丙酸甲酯反应。得到标题化合物,为白色固体,产率78%。MS m/e(M+H)+=530。
中间体82
按照与制备(R)-4-氨基-2-苄基-7-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基氨基甲酸叔丁酯类似的方式,使(R)-8-叔丁氧羰基氨基-2-苄基-9-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-4-基氨基甲酸苄酯反应。得到标题化合物,为澄清无色油状物,产率99%。MS m/e(M+H)+=340。
中间体83
将3-(2-氯甲基-4-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-苯基)-2-(R)-苄氧羰基氨基-丙酸甲酯(160毫克,0.33毫摩尔)溶于二氯甲烷(3毫升)中。向混合物中添加三氟乙酸(1毫升)。使反应混合物在室温搅拌45分钟。使混合物浓缩成黄色油状物。使残留物溶于氯仿(3毫升)中。向混合物中添加乙酸(100微升)接着添加亚硝酸异戊酯(50微升,0.37毫摩尔)接着添加乙酸钾(65毫克,0.66毫摩尔)。使反应混合物加热回流30分钟。使混合物冷却至室温,接着以二氯甲烷稀释。混合物以水洗涤一次,且以碳酸氢钠水溶液洗涤二次。有机层经干燥(硫酸镁)、过滤且真空浓缩。使残留物溶于乙腈(3毫升)中。向混合物中添加苄胺(100微升,0.92毫摩尔),接着添加碳酸钾(50毫克,0.36毫摩尔)。使反应混合物加热回流1小时。使混合物冷却至室温。过滤固体。真空浓缩滤液。残留物以甲苯(3毫升)及乙酸(100微升)处理。使反应混合物加热回流1小时。使混合物冷却至室温。向混合物中添加乙酸酐(1毫升)。使反应混合物在室温搅拌1小时。浓缩混合物。残留物通过以乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶层析来纯化。得到标题化合物,为琥珀色油状物,产率27%。MS m/e(M+H)+=483。
中间体84
将4-(7-(R)-苄氧羰基氨基-8-氧代-6,7,8,10-四氢-3H-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-9-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(100毫克,0.19毫摩尔)溶于二氯甲烷(2毫升)中。向混合物中添加苯甲醚(100微升,0.92毫摩尔),接着添加甲磺酸(200微升)。使反应混合物在室温搅拌30分钟。混合物以乙醚稀释且使混合物在室温搅拌30分钟。滗掉溶剂。使残留物真空干燥。得到定量产率的标题化合物,为深色油状物。MS m/e(M+H)+=434。
中间体85
将(R)-8-氧代-9-(哌啶-4-基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基氨基甲酸苄酯甲磺酸盐(100毫克,0.19毫摩尔)溶于二氯甲烷(4毫升)及三乙胺(500微升,3.6毫摩尔)的混合物中。向混合物中添加乙酸酐(500微升,5.3毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物依次以1次水、2次1N盐酸、2次1N氢氧化钠及1次盐水洗涤。有机层经干燥(硫酸镁)并过滤。真空浓缩滤液。残留物以甲醇(3毫升)处理。向混合物中添加碳酸钾(40毫克,0.29毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌2小时。以1N盐酸(6毫升)终止反应。以真空自混合物除去甲醇。以碳酸氢钠使剩余的水性混合物成为碱性。以乙酸乙酯萃取混合物。有机层经干燥(硫酸镁)、过滤且浓缩。得到呈黄色固体的标题化合物,产率43%。MS m/e(M+H)+=476。
中间体86
使(R)-9-(1-乙酰基哌啶-4-基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基氨基甲酸苄酯(38毫克,0.08毫摩尔)溶于二氯甲烷(1毫升)中。向混合物中添加苯甲醚(30微升,0.27毫摩尔),接着添加甲磺酸(250微升)。使反应混合物在室温搅拌2小时。混合物以乙醚稀释。使混合物在室温静置30分钟。滗掉溶剂。剩余的残留物经真空干燥。得到定量产率的标题化合物,为深色油状物。MS m/e(M+H)+=342。
中间体87
按照与制备[9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯类似的方式,使2-(R)-苄氧羰基氨基-3-(4-氯甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯盐酸盐(150毫克,0.31毫摩尔)与R,S-3-氨基-1-N-叔丁氧羰基-吡咯烷(90微升,0.48毫摩尔)反应。未经纯化得到标题化合物,为深色泡沫状物,产率96%。MS m/e(M+H)+=342。
中间体88
乙酸3-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基-6-((2-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)甲基)苄酯
将乙酸3-叔丁氧羰基氨基-6-碘-2-甲基-苄酯(575毫克,1.4毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.5毫升)中。向混合物中添加α-亚甲基-γ-丁内酯(190微升,2.2毫摩尔),接着添加乙酸钾(420毫克,4.3毫摩尔),再添加二乙酸钯(II)(16毫克,0.07毫摩尔)。使反应混合物在80℃加热26小时。使混合物冷却至室温且分配于乙酸乙酯及碳酸氢钠水溶液之间。分离各层。有机层经干燥(硫酸镁)、过滤且真空浓缩。经硅胶层析得到标题化合物,为灰白色固体,产率54%。MS m/e(M-H)-=374。
中间体89
乙酸(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基-6-((2-氧代-四氢呋喃-3-基)甲基)苄酯
将乙酸3-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基-6-((2-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)甲基)苄酯(280毫克,0.75毫摩尔)溶于乙酸乙酯(10毫升)及甲醇(10毫升)的混合物中。向混合物中添加催化量的(-)-1,2-二((2R,5R)-二乙基磷杂环戊基)苯(环辛二烯)四氟硼酸铑
(I)((-)-1,2-bis((2R,5R)-diethylphospholano)benzene(cyclooctadiene)rhodium(I)tetrafluoroborate)。将反应容器置于帕尔装置上且充填50psi的氢气。使反应混合物在室温振摇16小时。向混合物中添加新鲜份的(-)-1,2-二((2R,5R)-二乙基磷杂环戊基)苯(环辛二烯)四氟硼酸铑(I)。向反应容器中充填50psi的氢气。使反应混合物在室温振摇24小时。真空浓缩反应混合物。使残留物通过以80%乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶塞。真空浓缩滤液。得到标题化合物,为澄清无色油状物,产率69%。MS m/e(M-H)-=376。
中间体90
(S)-3-((4-(羟基甲基)-1H-吲唑-5-基)甲基)-二氢呋喃-2(3H)-酮
将乙酸(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基-6-((2-氧代-四氢呋喃-3-基)甲基)苄酯(190毫克,0.50毫摩尔)溶于二氯甲烷(4毫升)中。向混合物中添加三氟乙酸(1毫升)。使反应混合物在室温搅拌30分钟。混合物以二氯甲烷稀释接着真空浓缩。使残留物溶于氯仿(5毫升)中。向混合物中添加乙酸(250微升),接着添加亚硝酸异戊酯(80微升,0.60毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌20分钟。向混合物中添加乙酸钾(400毫克,4.1毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌1小时。混合物以二氯甲烷稀释。混合物依次以1次水和2次碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经干燥(硫酸镁)、过滤且真空浓缩。使残留物溶于甲醇(5毫升)中。向混合物中添加碳酸钾(120毫克,0.87毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌1小时。以1N盐酸终止反应。以真空自混合物除去甲醇。剩余的水溶液以乙醚萃取2次,以碳酸氢钠调为碱性,接着再以乙醚萃取2次。合并的萃取液经干燥(硫酸镁)、过滤且真空浓缩。得到标题化合物,为琥珀色油状物,产率73%。MS m/e(M+H)+=247。
中间体91
将(S)-3-((4-(羟基甲基)-1H-吲唑-5-基)甲基)-二氢呋喃-2(3H)-酮(70毫克,0.28毫摩尔)溶于二氯甲烷(1.5毫升)中。向混合物中添加亚硫酰氯(500微升)。使反应混合物在室温搅拌45分钟。浓缩混合物。残留物以二氯甲烷处理且再次浓缩。使残留物溶于乙腈(3毫升)中。向混合物中添加碳酸钾(150毫克,1.1毫摩尔),接着添加新戊胺(100微升,0.85毫摩尔)。使混合物加热回流45分钟。使混合物冷却至室温且过虑。真空浓缩滤液。使残留物溶于甲苯(5毫升)中。将乙酸(200微升)添加在混合物中。使反应混合物加热回流5.5小时。真空浓缩混合物。经制备性HPLC纯化,得到标题化合物,为黄色固体,产率19%。MS m/e(M-H)-=356。
中间体92
使乙酸(S)-2-(9-新戊基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酯(18毫克,0.05毫摩尔)溶于甲醇(1毫升)中。向混合物中添加碳酸钾(20毫克,0.14毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌1小时。向混合物中添加Amberlite IRC-50离子交换树脂。使反应混合物在室温搅拌15分钟。过滤混合物。真空浓缩滤液。得到标题化合物,为黄色残留物,产率94%。MSm/e(M+H)+=316。
中间体93
2-(R)-(2-乙酰氧基甲基-4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-苄基)-琥珀酸二乙酯
按照与制备2-(S)-(2-乙酰氧基甲基-4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-苄基)-琥珀酸二乙酯类似的方式,使用(+)-1,2-二((2S,5S)-二乙基磷杂环戊基)苯(环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I)作为催化剂,使2-(2-乙酰氧基甲基-4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-苯亚甲基)-琥珀酸二乙酯(700毫克,1.5毫摩尔)氢化。经硅胶层析得到标题化合物,为浅色油状物,产率75%。MS m/e(M-H)-=464.0。
中间体94
2-(R)-(2-乙酰氧基甲基-4-氨基-3-甲基-苄基)-琥珀酸二乙酯
将三氟乙酸(2.5毫升)添加于含2-(R)-(2-乙酰氧基甲基-4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-苄基)-琥珀酸二乙酯(525毫克,1.1毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中。使反应混合物在室温搅拌1小时。真空浓缩混合物。残留物以碳酸氢钠水溶液处理且以乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。合并的有机层经干燥(硫酸镁)、过滤且真空浓缩。得到标题化合物,为琥珀色油状物,产率99%。MS m/e(M-C2H4O2+H)+=306.1。
中间体95
2-(R)-(4-乙酰氧基甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-琥珀酸二乙酯
将亚硝酸异戊酯(170微升,1.3毫摩尔)滴加于含2-(R)-(2-乙酰氧基甲基-4-氨基-3-甲基-苄基)-琥珀酸二乙酯的5%乙酸/氯仿(5毫升)冰冷(冰水浴)溶液中。使混合物在0℃搅拌1.5小时。混合物以二氯甲烷(20毫升)稀释然后以饱和碳酸氢钠水溶液(2×20毫升)洗涤。有机层经干燥(硫酸镁)、过滤且真空浓缩。得到标题化合物,为琥珀色油状物,产率99%。MSm/e(M+H)+=377.1。
中间体96
2-(R)-(4-羟甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-琥珀酸二甲酯
将碳酸钾(380毫克,2.7毫摩尔)添加于含2-(R)-(4-乙酰氧基甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-琥珀酸二乙酯(420毫克,1.1毫摩尔)的甲醇(10毫升)溶液中。使混合物在室温搅拌2小时。以1N盐酸终止反应。以真空自混合物除去甲醇。剩余的水溶液以碳酸氢钠调为碱性。混合物以乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。合并的有机层依次以水(20毫升)和盐水(20毫升)洗涤。有机层经干燥(硫酸镁)、过滤且真空浓缩。得到标题化合物,为琥珀色油状物,产率92%。MS m/e(M+H)+=307.1。
中间体97
[9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯
将亚硫酰氯(2毫升)添加于含2-(R)-(4-羟甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-琥珀酸二甲酯(280毫克,0.91毫摩尔)的二氯甲烷(4毫升)溶液中。使反应混合物在室温搅拌1小时。混合物以二氯甲烷稀释然后经真空浓缩。使残留物悬浮于乙腈(5毫升)中。向混合物中添加碳酸钾(300毫克,2.2毫摩尔),接着添加新戊胺(250微升,2.1毫摩尔)。使反应混合物加热回流30分钟。向混合物中添加新戊胺(150微升,1.3毫摩尔)。使反应混合物加热回流20分钟。使混合物冷却至室温且过滤。真空浓缩滤液。使残留物溶于甲苯(5毫升)中。向混合物中添加乙酸(300微升)。使反应混合物加热回流16小时。使混合物冷却至室温且以乙酸乙酯稀释。混合物依次以碳酸氢钠水溶液(2×)、水及盐水洗涤。有机层经干燥(硫酸镁)、过滤且真空浓缩。经硅胶层析得到标题化合物,为琥珀色油状物,产率29%。MS m/e(M-H)-=342.1。
中间体98
[9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸
将氢氧化锂一水合物(31毫克,0.74毫摩尔)添加于含[9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(R)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯(90毫克,0.26毫摩尔)的甲醇(2.5毫升)、四氢呋喃(2毫升)及水(2.5毫升)溶液中。使反应混合物在50℃加热1.5小时。以真空自混合物除去有机溶剂。剩余的水溶液以1N盐酸(730微升)中和。以乙酸乙酯(2×20毫升)萃取混合物。合并的有机层以盐水(20毫升)洗涤然后经干燥(硫酸镁),经过滤且真空浓缩。得到标题化合物,为琥珀色固体,产率88%。MS m/e(M-H)-=328.1。
中间体99
[4-氯-3,6,7,8,9,10-六氢-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸
按照与制备[4-氯-9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸相似的反应方案及程序,使2-(S)-(4-乙酰氧基甲基-7-氯-1H-吲唑-5-基甲基)-琥珀酸二乙酯(530毫克,1.48毫摩尔)及2,2,2-三氟乙胺(1毫升,12.5毫摩尔)反应。得到标题化合物,为白色固体,产率20%。MS m/e(M-H)-=374.0。
中间体100
2-(S)-(2-乙酰氧基甲基-4-氨基-5-溴-3-甲基-苄基)-琥珀酸二乙酯
使2-(S)-(2-乙酰氧基甲基-4-氨基-3-甲基-苄基)-琥珀酸二乙酯(7.6克,21毫摩尔)溶于乙酸(100毫升)中。向溶液中添加乙酸钠(4.2克,51毫摩尔)。将反应容器置于冷水浴中,控制反应放热。将溴(1.1毫升,22毫摩尔)一次性添加在混合物中。使反应混合物在环境温度搅拌10分钟。将混合物倒入1N硫代硫酸钠水溶液(400毫升)中。以乙酸乙酯萃取物质。有机相依次以水及盐水洗涤。有机层经干燥(硫酸镁)、过滤且真空浓缩。经硅胶层析(乙酸乙酯/己烷),得到所需产物,为琥珀色油状物,产率77%。MS m/e(M-H)-=440.0,442.0。
中间体101
2-(S)-(4-乙酰氧基甲基-7-溴-1H-吲唑-5-基甲基)-琥珀酸二乙酯
将亚硝酸异戊酯(2.3毫升,17毫摩尔)滴加于含2-(S)-(2-乙酰氧基甲基-4-氨基-5-溴-3-甲基-苄基)-琥珀酸二乙酯(7.14克,16毫摩尔)的含5%乙酸的甲苯(280毫升)冰冷溶液中。使混合物在0℃搅拌40分钟。将乙酸钾(4.00克,41毫摩尔)添加在混合物中。使混合物缓慢温热至室温。使反应混合物在室温搅拌14小时。混合物以水洗涤两次且以盐水洗涤一次。有机层经干燥(硫酸镁)、过滤且浓缩。经硅胶层析(乙酸乙酯/己烷),得到所需产物,为琥珀色油状物,产率77%。MS m/e(M+H)+=455.0,457.0。
中间体102
(S)-2-((7-溴-4-(羟基甲基)-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸二甲酯
按照与制备2-(S)-(4-羟甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-琥珀酸二甲酯类似的方式,使2-(S)-(2-乙酰氧基甲基-4-氨基-5-溴-3-甲基-苄基)-琥珀酸二乙酯(2.78克,6.1毫摩尔)转化成标题化合物。得到呈琥珀色固体的物质,产率96%。MS m/e(M-H)-=383.0,385.0。
中间体103
(S)-2-((7-溴-4-(氯甲基)-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸二甲酯
将(S)-2-((7-溴-4-(羟基甲基)-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸二甲酯(2.25克,5.8毫摩尔)溶于2M亚硫酰氯的二氯甲烷溶液(42毫升,84毫摩尔)中。使反应混合物在室温搅拌2.0小时。浓缩混合物。残留物以甲苯处理然后经旋转蒸发浓缩。使残留物溶于乙酸乙酯中。混合物以碳酸氢钠水溶液洗涤两次。有机层经干燥(硫酸镁)、过滤且真空浓缩。得到标题化合物,为琥珀色固体,产率99%。MS m/e(M+H)+=404.9,403.0,406.9。
中间体104
[4-溴-9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯
将(S)-2-((7-溴-4-(氯甲基)-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸二甲酯(860毫克,2.1毫摩尔)溶于乙腈(50毫升)中。向混合物中添加碳酸钾(625毫克,4.5毫摩尔),接着添加新戊胺(800微升,6.78毫摩尔)。使混合物加热至回流且持续搅拌1.5小时。使混合物冷却至室温。以硅藻土过滤混合物。以旋转蒸发浓缩滤液。使残留物溶于甲苯(50毫升)及乙酸(3毫升)的混合物中。使混合物加热至回流且持续搅拌37小时。以旋转蒸发浓缩混合物。经硅胶层析(乙酸乙酯/己烷),得到呈褐色固体的标题化合物,产率75%。MSm/e(M-H)-=420.0,422.0。
中间体105
[4-溴-9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸
将[4-溴-9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯(160毫克,0.38毫摩尔)溶于四氢呋喃(5.0毫升)及甲醇(5.0毫升)的混合物中。向混合物中添加水(5.0毫升)接着添加氢氧化锂一水合物(41毫克,0.98毫摩尔)。使混合物加热至50℃且持续搅拌5小时。使混合物冷却至室温。以真空自混合物除去有机溶剂。剩余的水溶液以水稀释然后以1毫升1N盐酸调成中性。物质以乙酸乙酯萃取两次。有机相经干燥(硫酸镁)、过滤且浓缩至干。得到定量产率的标题化合物,为褐色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.77(s,9H),2.31-2.60(m,3H),2.91(dd,J=16.47,8.42Hz,1H),2.98-3.05(m,1H),3.09(d,J=13.54Hz,1H),3.47(d,J=13.91Hz,1H),3.71-3.89(m,1H),4.39(d,J=17.20Hz,1H),5.30(d,J=17.20Hz,1H),7.25(s,1H),8.00(s,1H)。
中间体106
[4-溴-9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯
将(S)-2-((7-溴-4-(氯甲基)-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸二甲酯(860毫克,2.1毫摩尔)溶于乙腈(50毫升)中。向混合物中添加碳酸钾(625毫克,4.5毫摩尔),接着添加新戊胺(800微升,6.78毫摩尔)。使混合物加热至回流且持续搅拌1.5小时。使混合物冷却至室温。以硅藻土过滤混合物。以旋转蒸发浓缩滤液。使残留物溶于甲苯(50毫升)及乙酸(3毫升)的混合物中。使混合物加热至回流且持续搅拌37小时。以旋转蒸发浓缩混合物。经硅胶层析(乙酸乙酯/己烷),得到呈褐色固体的标题化合物,产率75%。MSm/e(M-H)-=420.0,422.0。
中间体107
[4-溴-3,6,7,8,9,10-六氢-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯
使2-(S)-(4-氯甲基-7-溴-1H-吲唑-5-基甲基)-琥珀酸二甲酯(325毫克,0.81毫摩尔)溶于乙腈(10毫升)中。将2,2,2-三氟乙胺(1.2毫升,15毫摩尔)与碳酸钾(310毫克,2.2毫摩尔)一起添加至该混合物中。使混合物在60℃加热且持续搅拌15小时。使混合物冷却至室温。以硅藻土过滤混合物。以旋转蒸发浓缩滤液。使残留物溶于甲苯(10毫升)及乙酸(600微升)的混合物中。使混合物加热至回流且持续搅拌22小时。以旋转蒸发浓缩混合物。使残留物溶于乙酸乙酯中。物质依次以水及碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相经干燥(硫酸镁)、过滤且浓缩至干。得到标题化合物,为琥珀色残留物,产率74%。MS m/e(M-H)-=431.9,433.9。
中间体108
[4-溴-3,6,7,8,9,10-六氢-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸
按照与制备[4-溴-9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸类似的方式,使[4-溴-3,6,7,8,9,10-六氢-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯(250毫克,0.58毫摩尔)反应。得到定量产率的标题化合物,为淡黄色固体。MSm/e(M-H)-=417.9,419.9。
中间体109
[4-甲基-9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯
将[4-溴-9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯(110毫克,0.26毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.0毫升)中。使氮气通入混合物中5分钟。向混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(6.0毫克,0.01毫摩尔),接着添加四甲基锡(100微升,0.72毫摩尔)。以氮气冲洗反应容器接着密封。使反应混合物在175℃接受微波加热历时35分钟。混合物以乙酸乙酯稀释。物质依次以水及盐水洗涤。经硅胶层析(乙酸乙酯/己烷),得到标题化合物,为白色固体,产率83%。MSm/e(M+H)+=358.2。
中间体110
[4-甲基-9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸
将[4-甲基-9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯(70毫克,196微摩尔)溶于四氢呋喃(2.0毫升)中。向混合物中添加甲醇(2.0毫升),接着添加水(2.0毫升),再添加氢氧化锂水合物(20毫克,477微摩尔)。使反应混合物温热至50℃且持续搅拌1.5小时。使混合物冷却至室温。以旋转蒸发自混合物除去有机溶剂。剩余的水溶液以水稀释,再以1N盐酸(500微升)中和。混合物以乙酸乙酯萃取两次。有机层经干燥(MgSO4)、过滤再浓缩至干。得到标题化合物,为白色固体,产率95%。MS m/e(M-H)-=342.2。
中间体111
2-(S)-(4-乙酰氧基甲基-7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-琥珀酸二乙酯
按照与制备[4-甲基-9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯类似的方式,使2-(S)-(4-乙酰氧基甲基-7-溴-1H-吲唑-5-基甲基)-琥珀酸二乙酯(350毫克,0.77毫摩尔)与四甲基锡(150微升,1.1毫摩尔)反应。得到呈浅黄色固体的标题化合物,产率68%。MS m/e(M-H)-=389.1。
中间体112
(S)-2-((7-甲基-4-(羟基甲基)-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸二甲酯
按照与制备2-(S)-(4-羟甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-琥珀酸二甲酯类似的方式,使2-(S)-(2-乙酰氧基甲基-4-氨基-5-甲基-3-甲基-苄基)-琥珀酸二乙酯(230毫克,0.59毫摩尔)转化成标题化合物。得到呈灰白色固体的物质,产率98%。MS m/e(M-H)-=319.2。
中间体113
(S)-2-((7-甲基-4-(氯甲基)-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸二甲酯
将(S)-2-((7-甲基-4-(羟基甲基)-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸二甲酯(180毫克,0.56毫摩尔)溶于二氯甲烷(4.0毫升)中。向混合物中添加含2M亚硫酰氯的二氯甲烷(4.0毫升,8.0毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌2.5小时。浓缩混合物。残留物以甲苯处理然后以旋转蒸发浓缩。使残留物溶于二氯甲烷中然后浓缩至干。得到标题化合物,为琥珀色固体,产率99%。MSm/e(M+H)+=339.1。
中间体114
[4-甲基-3,6,7,8,9,10-六氢-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯
按照与制备[4-溴-3,6,7,8,9,10-六氢-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯类似的方式,使2-(S)-(4-氯甲基-7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-琥珀酸二甲酯(190毫克,0.56毫摩尔)与2,2,2-三氟乙胺(45微升,0.56毫摩尔)反应。得到标题化合物,为琥珀色残留物,产率76%。MS m/e(M+H)+=370.1。
中间体115
[4-甲基-3,6,7,8,9,10-六氢-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸
按照与制备[4-溴-9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸类似的方式,使[4-甲基-3,6,7,8,9,10-六氢-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯(250毫克,0.58毫摩尔)反应。得到标题化合物,为白色固体,产率97%。MSm/e(M-H)-=354.2。
中间体116
[(S)-9-(2,2-二甲基-丙基)-4-异丙烯基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯
将[4-溴-9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯(100毫克,0.24毫摩尔)溶于2-丙醇(1.0毫升)中。使氮气通入混合物中5分钟。向混合物中添加三乙胺(60微升,0.43毫摩尔),接着添加[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(19毫克,0.02毫摩尔)及2-丙烯基三氟硼酸钾(potassium 2-propenyltrifluoroborate)(41毫克,0.28毫摩尔)。以氮气冲洗反应容器接着密封。使反应混合物在150℃接受微波加热历时30分钟。经硅胶层析(乙酸乙酯/己烷),得到标题化合物,为琥珀色固体,产率73%。MS m/e(M+H)+=384.4。
中间体117
[(S)-9-(2,2-二甲基-丙基)-4-异丙基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯
将[(S)-9-(2,2-二甲基-丙基)-4-异丙烯基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯(100毫克,0.26毫摩尔)溶于乙酸乙酯(5.0毫升)及甲醇(5.0毫升)的混合物中。向混合物中添加催化量的10%钯/碳。将反应容器置于帕尔装置上且充填50psi的氢气。使反应混合物在室温振摇1小时。混合物经过滤且浓缩滤液至干。得到标题化合物,为棕色残留物,产率90%。MS m/e(M+H)+=386.3。
中间体118
[(S)-9-(2,2-二甲基-丙基)-4-异丙基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸
按照与制备[4-溴-9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸类似的方式,使[(S)-9-(2,2-二甲基-丙基)-4-异丙基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯(90毫克,0.23毫摩尔)反应。得到标题化合物,为白色固体,产率92%。MS m/e(M-H)-=370.3。
中间体119
[4-异丙烯基-3,6,7,8,9,10-六氢-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯
按照与制备[(S)-9-(2,2-二甲基-丙基)-4-异丙烯基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯类似的方式,使[4-溴-3,6,7,8,9,10-六氢-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯(400毫克,0.92毫摩尔)及2-丙烯基三氟硼酸钾(165毫克,1.1毫摩尔)反应。得到标题化合物,为琥珀色油状物,产率71%。MSm/e(M-H)-=394.1。
中间体120
[4-异丙基-3,6,7,8,9,10-六氢-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯
按照与制备[(S)-9-(2,2-二甲基-丙基)-4-异丙基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯类似的方式,使[4-异丙烯基-3,6,7,8,9,10-六氢-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯(150毫克,0.38毫摩尔)反应。得到标题化合物,为白色固体,产率73%。MS m/e(M+H)+=398.2。
中间体121
[4-异丙烯基-3,6,7,8,9,10-六氢-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸
按照与制备[4-溴-9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸类似的方式,使[4-异丙烯基-3,6,7,8,9,10-六氢-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯(100毫克,0.25毫摩尔)反应。得到呈灰白色固体的标题化合物,产率98%。MS m/e(M-H)-=380.2。
中间体122
[4-异丙基-3,6,7,8,9,10-六氢-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸
按照与制备[4-溴-9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸类似的方式,使[4-异丙基-3,6,7,8,9,10-六氢-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯(105毫克,0.26毫摩尔)反应。得到标题化合物,为白色固体,产率99%。MS m/e(M-H)-=382.2。
中间体123
[4-乙基-3,6,7,8,9,10-六氢-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯
按照与制备[(S)-9-(2,2-二甲基-丙基)-4-甲基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯类似的方式,使[4-溴-3,6,7,8,9,10-六氢-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯(150毫克,0.35毫摩尔)反应。得到标题化合物,为澄清无色油状物,产率28%。MS m/e(M+H)+=384.2。
中间体124
[4-乙基-3,6,7,8,9,10-六氢-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸
按照与制备[4-溴-9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸类似的方式,使[4-乙基-3,6,7,8,9,10-六氢-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸甲酯(105毫克,0.26毫摩尔)反应。得到标题化合物,为白色固体,产率73%。MSm/e(M-H)-=368.3。
中间体125
((S)-4-溴-9-环丙基甲基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-7-基)-乙酸甲酯
使(S)-2-((7-溴-4-(氯甲基)-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸二甲酯(630毫克,1.6毫摩尔)溶于乙腈(5毫升)中。向混合物中添加碳酸钾(560毫克,4.1毫摩尔),接着添加(氨基甲基)环丙烷(700微升,8.1毫摩尔)。使混合物加热至回流且持续搅拌1.5小时。使混合物冷却至室温。过滤混合物,以旋转蒸发浓缩滤液。使残留物溶于甲苯(10毫升)及乙酸(1毫升)的混合物中。使混合物加热至回流且持续搅拌18小时。以旋转蒸发浓缩混合物。经硅胶层析(乙酸乙酯/己烷),得到呈褐色固体的标题化合物,产率64%。MS m/e(M+H)+=406.0,408.0。
中间体126
((S)-4-溴-9-环丙基甲基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-7-基)-乙酸
按照与制备[4-溴-9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸类似的方式,使((S)-4-溴-9-环丙基甲基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-7-基)-乙酸甲酯(290毫克,0.71毫摩尔)反应。得到呈黄色固体的标题化合物,产率96%。MSm/e(M-H)-=390.0,392.0。
中间体127
((S)-4-溴-9-(2-甲氧基-乙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-7-基)-乙酸甲酯
按照与制备((S)-4-溴-9-环丙基甲基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-7-基)-乙酸甲酯类似的方式,使(S)-2-((7-溴-4-(氯甲基)-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸二甲酯(400毫克,0.99毫摩尔)与2-甲氧基乙胺反应。得到呈褐色固体的标题化合物,产率66%。MS m/e(M-H)-=408.1,410.0。
中间体128
((S)-4-溴-9-(2-甲氧基-乙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-7-基)-乙酸
按照与制备[4-溴-9-(2,2-二甲基-丙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]-乙酸类似的方式,使((S)-4-溴-9-(2-甲氧基-乙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢-2,3,9-三氮杂-环庚并[e]茚-7-基)-乙酸甲酯(265毫克,0.65毫摩尔)反应。得到呈褐色固体的标题化合物,产率89%。MSm/e(M-H)-=394.1,396.0。
中间体129
苯甲酸(Z)-1-(2-(乙酰氧基甲基)-4-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基苯基)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-酯
向含乙酸3-(叔丁氧羰基氨基)-6-碘-2-甲基苄酯(18.0克,44.4毫摩尔)的四氢呋喃(180.00毫升,2197毫摩尔)中添加三乙胺(24.76毫升,178毫摩尔),接着添加氯化四丁基铵水合物(13.15克,44.4毫摩尔)及苯甲酸3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-酯(11.91克,57.7毫摩尔)。引入氮气气氛后,添加二乙酸钯(II)(0.898克,4.0毫摩尔)。使反应混合物回流3h。使粗制产物冷却且除去大部分溶剂。粗制产物以乙醚(300毫升)稀释,且过滤除去固体。蒸发溶剂且粗制产物通过快速层析(使用含30%EtOAc的己烷至含50%EtOAc的己烷)纯化。使产物自EtOAc/己烷的混合物中结晶,得到白色粉末即苯甲酸(Z)-1-(2-(乙酰氧基甲基)-4-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基苯基)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-酯(20.5克,42.4毫摩尔,产率95%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.08-8.06(m,2H),7.75-7.74(m,2H),7.60-7.58(m,1H),7.49-7.44(m,3H),5.25(s,2H),3.85(m,3H),2.24(s,3H),2.07(s,3H),1.52(s,9H);MS(ESI)506(M+H);保留时间=2.61。
中间体130
苯甲酸(R)-3-(2-(乙酰氧基甲基)-4-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基苯基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-酯
在氮气下向含苯甲酸(Z)-1-(2-(乙酰氧基甲基)-4-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基苯基)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-酯(20.00克,41.4毫摩尔)的二氯甲烷(120.00毫升)中添加(-)-1,2-二((2R,5R)-2,5-二乙基磷杂环戊基)苯(环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(280.00毫克,0.424毫摩尔)。使反应混合物在60psi压力的氢气下氢化12h。除去溶剂且使粗制产物以现状用于下一步骤。MS(ESI)508(M+H);保留时间=2.53。
中间体131
苯甲酸(R)-3-(2-(乙酰氧基甲基)-4-氨基-3-甲基苯基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-酯
向含苯甲酸(R)-3-(2-(乙酰氧基甲基)-4-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基苯基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-酯(19.5克,40.2毫摩尔)的二氯甲烷(100.00毫升,1554毫摩尔)中添加三氟乙酸(30.00毫升,389毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌。4h后,LC-MS显示保护基已完全除去。除去溶剂且使粗制产物溶于二氯甲烷(300毫升)中且以NaHCO3水溶液洗涤。除去溶剂,得到苯甲酸(R)-3-(2-(乙酰氧基甲基)-4-氨基-3-甲基苯基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-酯(15.0克,38.9毫摩尔,产率97%)。MS(ESI)408(M+H);保留时间=1.69。
中间体132
苯甲酸(R)-3-(2-(乙酰氧基甲基)-4-氨基-5-氯-3-甲基苯基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-酯
向含苯甲酸(R)-3-(2-(乙酰氧基甲基)-4-氨基-3-甲基苯基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-酯(15.00克,38.9毫摩尔)的乙腈(200毫升,3829毫摩尔)中添加N-氯琥珀酰亚胺(5.72克,42.8毫摩尔)。接着使反应混合物加热回流2分钟。除去溶剂且以NaHCO3水溶液洗涤粗制产物。粗制产物经快速层析(使用含30%EtOAc的己烷)纯化,得到苯甲酸(R)-3-(2-(乙酰氧基甲基)-4-氨基-5-氯-3-甲基苯基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-酯,产率57%。MS(ESI)442(M+H);保留时间=2.42。
中间体133
苯甲酸(R)-3-(4-(乙酰氧基甲基)-7-氯-1H-吲唑-5-基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-酯
在0℃向含苯甲酸(R)-3-(2-(乙酰氧基甲基)-4-氨基-5-氯-3-甲基苯基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-酯(16.33克,38.9毫摩尔)的甲苯(100.0毫升,939毫摩尔)中添加乙酸(5.0毫升,87毫摩尔),接着添加亚硝酸异戊酯(5.76毫升,42.8毫摩尔)。15分钟后,添加乙酸钾(7.64克,78毫摩尔)且使反应混合物搅拌12h。除去溶剂且使粗制产物溶于二氯甲烷(250毫升)中且以NaHCO3水溶液洗涤。溶剂经干燥(Na2SO4)和蒸发,且粗制产物通过快速层析(使用含40%EtOAc的己烷)纯化,得到苯甲酸(R)-3-(4-(乙酰氧基甲基)-7-氯-1H-吲唑-5-基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-酯,产率88%。MS(ESI)453(M+Na);保留时间=2.46。
中间体134
苯甲酸(R)-3-(7-氯-4-(羟基甲基)-1H-吲唑-5-基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-酯
向含苯甲酸(R)-3-(4-(乙酰氧基甲基)-7-氯-1H-吲唑-5-基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-酯(8.5克,19.73毫摩尔)的氯仿(80.0毫升,992毫摩尔)及甲醇(60.0毫升,1483毫摩尔)混合物中添加甲醇镁(4.18毫升,39.5毫摩尔)。3h后,以1.0M HCl终止反应,且以二氯甲烷(300毫升)萃取。粗制产物通过快速层析(使用含70%EtOAc的己烷)纯化,得到苯甲酸(R)-3-(7-氯-4-(羟基甲基)-1H-吲唑-5-基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-酯,产率67%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.09(s,1H),7.93(d,J=7.5Hz,1H),7.47(m,1H),7.32(t,J=8Hz,2H),7.22(s,1H),5.49(m,1H),4.99(m,2H),3.45-3.41(m,1H),3.68(s,3H),3.36-3.31(m,1H);MS(ESI)389(M+H);保留时间=2.07。
中间体135
苯甲酸(R)-3-(7-氯-4-(氯甲基)-1H-吲唑-5-基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-酯
向含苯甲酸(R)-3-(7-氯-4-(羟基甲基)-1H-吲唑-5-基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-酯(6.5克,16.72毫摩尔)的二氯甲烷(100.0毫升,1554毫摩尔)中添加二异丙基乙胺(2.59克,20.06毫摩尔),接着添加甲磺酰氯(1.433毫升,18.39毫摩尔)。2h后,以NaHCO3水溶液淬灭反应混合物,经干燥(Na2SO4)且除去溶剂。MS(ESI)407(M+H);保留时间=1.69。
中间体136
苯甲酸(R)-3-(7-氯-4-((2,2,2-三氟乙基氨基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-酯
向含苯甲酸(R)-3-(7-氯-4-(氯甲基)-1H-吲唑-5-基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-酯(6.80克,16.7毫摩尔)的乙腈(70.0毫升,1340毫摩尔)中添加2,2,2-三氟乙胺(8.27克,84毫摩尔)。20分钟后,添加碳酸钾(2.308克,16.70毫摩尔)且使反应混合物回流2h。蒸发溶剂且使粗制产物溶于二氯甲烷及氯仿的混合物中。形成粘稠乳液,然后添加甲醇,得到澄清有机相。有机层经干燥(Na2SO4),除去溶剂且使粗制产物以现状用于下一步骤。MS(ESI)470(M+H);保留时间=1.56。
中间体137
向含苯甲酸(R)-3-(7-氯-4-((2,2,2-三氟乙基氨基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-酯(7.75克,16.5毫摩尔)的甲苯(70.00毫升,657毫摩尔)中添加乙酸(1.2毫升,20.96毫摩尔)且回流12h。蒸发溶剂且使粗制产物溶于EtOAc中,以NaHCO3水溶液洗涤。除去溶剂且粗制产物通过快速层析(使用含50%EtOAc的己烷)纯化,得到苯甲酸(R)-4-氯-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-酯,产率74%。MS(ESI)438(M+H);保留时间=2.60。
中间体138
向含苯甲酸(R)-4-氯-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-酯(7.00克,16.0毫摩尔)的THF(60.00毫升,732毫摩尔)中添加氢氧化锂(0.766克,32.0毫摩尔),接着添加水(6.0毫升,333毫摩尔)。3h后,除去溶剂并以二氯甲烷稀释粗制产物,且以1.0M HCl中和。有机相经干燥且粗制产物通过快速层析(使用含70%EtOAc的己烷)纯化,得到(R)-4-氯-7-羟基-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮,产率53%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.12(s,1H),7.16(s,1H),5.18-5.14(m,2H),4.55(d,J=17Hz,1H),4.30-4.28(m,1H),4.27-4.24(m,1H),3.86(m,1H),3.46(dd,J=5Hz,J=1.5Hz,1H),3.09(dd,J=5Hz,J=1.5Hz,1H),1.52(s,9H);MS(ESI)334(M+H);保留时间=1.49。
中间体139
向含(R)-4-氯-7-羟基-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮(1.2克,3.60毫摩尔)的二氯甲烷(100.0毫升,1554毫摩尔)中添加二异丙基乙胺(0.651克,5.03毫摩尔),接着添加氯甲酸4-硝基苯酯(0.942克,4.67毫摩尔)。48h后,以1.0M HCl洗涤反应混合物且粗制产物通过快速层析(使用含75%EtOAc的己烷)纯化,得到碳酸(R)-4-氯-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-酯·4-硝基苯酯(1.0克,2.005毫摩尔,产率56%)。MS(ESI)499(M+H);保留时间=1.64。
中间体140
将(R)-2-(苄氧羰基氨基)-3-(7-氯-4-(氯甲基)-1H-吲唑-5-基)丙酸甲酯(630毫克,1444微摩尔)溶于乙腈(15毫升)中。向混合物中添加碳酸钾(240毫克,1737微摩尔),接着添加2,2,2-三氟乙胺(400微升,5028微摩尔)。使混合物温热至回流且持续搅拌1小时。向混合物中又添加1毫升2,2,2-三氟乙胺,接着又添加320毫克碳酸钾。使混合物加热回流45分钟。使混合物冷却至室温然后以硅藻土过滤。以旋转蒸发浓缩滤液。使残留物溶于甲苯(15毫升)中。向混合物中添加乙酸(0.50毫升,8734微摩尔)。使反应混合物温热至回流且维持16小时。以旋转蒸发浓缩混合物。经硅胶层析(使用乙酸乙酯/己烷洗脱),得到所需产物,为褐色固体,产率67%。MS(M+H)+=466.8。
中间体141
使(R)-4-氯-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基氨基甲酸苄酯(450毫克,964微摩尔)溶于二氯甲烷(20毫升)中。向混合物中添加苯甲醚(250微升,2300微摩尔),接着添加甲磺酸(5.0毫升,77051微摩尔)。使反应混合物在室温搅拌1.5小时。向混合物中添加100毫升乙醚。使反应混合物在室温搅拌45分钟。滗掉液体。剩余的固体以乙醚洗涤且滗掉液体。使固体溶于水中。以碳酸氢钠水溶液使混合物成为碱性。混合物以乙酸乙酯萃取两次且丢弃水相。物质依次以碳酸氢钠水溶液、水及盐水洗涤,且丢弃水相。有机相经干燥(MgSO4)、过滤且浓缩至干。得到呈淡黄色固体的标题化合物,产率78%。MS(M+H)+=321.2。
中间体142
(S)-2-((4-(乙酰氧基甲基)-3,7-二溴-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸二乙酯
将(S)-2-((4-(乙酰氧基甲基)-7-溴-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸二乙酯(555毫克,1.219毫摩尔)溶于二氯甲烷(20毫升)中。向混合物中添加N-溴丁二酰亚胺(250毫克,1.405毫摩尔),接着添加少量硅胶。使反应混合物在室温搅拌1小时。以旋转蒸发浓缩混合物。经硅胶层析(以乙酸乙酯/己烷洗脱),得到标题化合物,为澄清无色油状物,产率84%。MS(M-H)-=533.1,531.2,535.1。
中间体143
(S)-2-((3,7-二溴-4-(羟基甲基)-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸二甲酯
将(S)-2-((4-(乙酰氧基甲基)-3,7-二溴-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸二乙酯(540毫克,1.011毫摩尔)溶于甲醇(12毫升)中。向混合物中添加6-10%甲醇镁的甲醇溶液(2.7毫升,2.041毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌18小时。以5毫升1N盐酸终止反应。使混合物在室温搅拌30分钟。以旋转蒸发自混合物除去甲醇。使残留物溶于水中然后以碳酸氢钠水溶液使之成为碱性。物质以乙酸乙酯萃取两次且丢弃水相。有机相经干燥(MgSO4)、过滤再浓缩至干。得到标题化合物,为白色泡沫状物,产率99%。1H NMR;MS(M-H)-=463.1,461.1,465.1。
中间体144
将(S)-2-((3,7-二溴-4-(羟基甲基)-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸二甲酯(460毫克,0.991毫摩尔)溶于亚硫酰氯(2.0M于二氯甲烷中)(496微升,0.992毫摩尔)中。使反应混合物在室温搅拌4小时。以旋转蒸发浓缩混合物。使残留物溶于乙酸乙酯中。物质以碳酸氢钠水溶液洗涤两次且丢弃水相。有机层经干燥(MgSO4)、过滤再浓缩至干。使残留物(415毫克,0.860毫摩尔)溶于乙腈(15毫升)中。向混合物中添加碳酸钾(165毫克,1.194毫摩尔),接着添加2,2,2-三氟乙胺(350微升,4.40毫摩尔)。使混合物温热至回流且持续搅拌30分钟。使混合物冷却。以硅藻土过滤混合物。以旋转蒸发浓缩滤液。使残留物溶于甲苯(17毫升)中。向混合物中添加乙酸(200微升,3.49毫摩尔)。使反应混合物温热至回流且持续搅拌16小时。使混合物冷却至室温然后以乙酸乙酯稀释。混合物以碳酸氢钠水溶液洗涤且丢弃水相。有机层经干燥(MgSO4)、过滤且浓缩至干。经硅胶层析(以乙酸乙酯/己烷洗脱),得到标题化合物,为白色固体,产率45%。MS(M-H)-=512.1,510.1,514.1。
中间体145
将(S)-2-(1,4-二溴-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酸甲酯(220毫克,0.429毫摩尔)溶于甲醇(5.0毫升)及四氢呋喃(5.0毫升)的混合物中。向混合物中添加水(5.0毫升),接着添加氢氧化锂水合物(66.0毫克,1.573毫摩尔)。使反应混合物温热至60℃且持续搅拌1.25小时。使混合物冷却至室温然后以1.6毫升1N盐酸中和。以旋转蒸发浓缩混合物。使残留物分配于乙酸乙酯及水中。分离各层且丢弃水相。物质以盐水洗涤且丢弃水相。有机层经干燥(MgSO4)、过滤再浓缩至干。得到标题化合物,为白色固体,产率96%。MS(M-H)-=498.1,496.1,500.1。
中间体146
将(S)-2-((7-溴-4-(羟基甲基)-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸二甲酯(440毫克,1.065毫摩尔)溶于甲苯(30毫升)中。向混合物中添加对甲苯磺酸一水合物(28毫克,0.147毫摩尔)。使反应混合物温热至回流且持续搅拌18小时。使混合物冷却至室温然后以乙酸乙酯稀释。物质以碳酸氢钠水溶液洗涤且丢弃水相。有机层经干燥(MgSO4)、过滤再浓缩至干。经硅胶层析(以乙酸乙酯/己烷洗脱),得到标题化合物,为琥珀色油状物,产率42%。MS(M+H)+=367.2,369.2。
中间体147
(S)-2-((7-溴-4-(羟基甲基)-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸
使(S)-2-(4-溴-8-氧代-6,7,8,10-四氢-3H-氧杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酸甲酯(135毫克,0.368毫摩尔)溶于四氢呋喃(4.0毫升)及甲醇(4.0毫升)的混合物中。向混合物中添加水(4.0毫升),接着添加氢氧化锂水合物(31.5毫克,0.751毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌5小时。向混合物中又添加30毫克氢氧化锂水合物。使反应混合物在室温搅拌18小时。以1.6毫升1N盐酸终止反应。以旋转蒸发自混合物除去有机溶剂。以乙酸乙酯自剩余的水相萃取物质两次,且丢弃水相。有机层经干燥(MgSO4)、过滤再浓缩至干。得到标题化合物,为白色固体,产率73%。MS(M-H)-=355.2,357.1。
中间体148
使(S)-2-((7-溴-4-(羟基甲基)-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸(95毫克,0.266毫摩尔)悬浮于甲苯(15毫升)中。向混合物中添加对甲苯磺酸一水合物(3.5毫克,0.018毫摩尔)。使反应混合物温热至回流且持续搅拌18小时。使混合物浓缩至干。得到呈褐色固体的标题化合物,产率99%。LCMS(M-H)-=339.0,337.0。
中间体149
(S)-2-((4-(乙酰氧基甲基)-7-溴-3-氯-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸二乙酯
将(S)-2-((4-(乙酰氧基甲基)-7-溴-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸二乙酯(400毫克,0.879毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)中。向溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(130毫克,0.974毫摩尔)。使混合物温热至150℃且持续搅拌1.5小时。使混合物冷却至室温然后以乙酸乙酯稀释。物质以水洗涤两次且丢弃水相。物质以盐水洗涤且丢弃水相。有机层经干燥(MgSO4)、过滤再缩至干。经硅胶层析(以乙酸乙酯/己烷洗脱),得到标题化合物,为澄清无色油状物,产率88%。MS(M+H)+=491.0。
中间体150
(S)-2-((7-溴-3-氯-4-(羟基甲基)-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸二甲酯
使(S)-2-((4-(乙酰氧基甲基)-7-溴-3-氯-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸二乙酯(550毫克,1.123毫摩尔)溶于甲醇(15毫升,370毫摩尔)中。向混合物中添加含6-10%甲醇镁的甲醇(3.4毫升,2.57毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌18小时。以6毫升1N盐酸终止反应。使混合物在室温搅拌10分钟。以旋转蒸发浓缩混合物。使残留物悬浮于水中。以碳酸氢钠水溶液使混合物成为碱性。萃取物质两次且丢弃水相。有机相经干燥(MgSO4)、过滤再浓缩至干。得到标题化合物,为白色固体,产率96%。MS(M-H)-=419.0。
中间体151
将(S)-2-((7-溴-3-氯-4-(羟基甲基)-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸二甲酯(450毫克,1.072毫摩尔)溶于亚硫酰氯(2.0M于二氯甲烷中)(5.0毫升,10.00毫摩尔)中。使反应混合物在室温搅拌2.5小时。以旋转蒸发浓缩混合物。使残留物溶于乙酸乙酯中。物质以碳酸氢钠水溶液洗涤两次且丢弃水相。有机相经干燥(MgSO4)、过滤再浓缩至干。使残留物(430毫克,0.982毫摩尔)溶于乙腈(15毫升)中。向混合物中添加2,2,2-三氟乙胺(400微升,5.03毫摩尔),接着添加碳酸钾(195毫克,1.411毫摩尔)。使混合物温热至回流且持续搅拌30分钟。使混合物冷却至室温。以硅藻土过滤混合物。以旋转蒸发浓缩滤液。使残留物溶于甲苯(15毫升)中。向混合物中添加乙酸(500微升,8.73毫摩尔)。使反应混合物温热至回流且持续搅拌14小时。使混合物冷却至室温。以乙酸乙酯稀释混合物。物质以碳酸氢钠水溶液洗涤两次且丢弃水相。有机层经干燥(MgSO4)、过滤且浓缩至干。经硅胶层析(以乙酸乙酯/己烷洗脱),得到标题化合物,为白色固体,产率46%。MS(M-H)-=467.9。
中间体152
使(S)-2-(4-溴-1-氯-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酸甲酯(210毫克,0.448毫摩尔)溶于四氢呋喃(3.0毫升)及甲醇(3.0毫升)的混合物中。向混合物中添加水(3.00毫升),接着添加氢氧化锂水合物(30毫克,0.715毫摩尔)。使反应混合物温热至50℃且持续搅拌5小时。使混合物冷却至室温且使之静置64小时。向混合物中添加更多氢氧化锂水合物(24.9毫克,0.593毫摩尔)。使反应混合物温热至50℃且保持3小时。使混合物冷却至室温。以旋转蒸发自混合物除去有机溶剂。残留物以水稀释。混合物以1.4毫升1N盐酸中和。物质以乙酸乙酯萃取两次且丢弃水相。有机层经干燥(MgSO4)、过滤再浓缩至干。得到定量产率的标题化合物,为灰白色固体。LCMS(M-H)-=453.9。
中间体153
(S)-2-((4-(乙酰氧基甲基)-3,7-二氯-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸二乙酯
使(S)-2-((4-(乙酰氧基甲基)-7-氯-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸二乙酯(1.12克,2.73毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30毫升)中。使混合物温热至70℃。向溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(400毫克,3.00毫摩尔)。使混合物温热至150℃且持续搅拌30分钟。使混合物冷却至室温然后以乙酸乙酯稀释。物质以1N硫代硫酸钠洗涤两次且丢弃水相。物质依次以水及盐水洗涤且丢弃水相。有机层经干燥(MgSO4)、过滤再浓缩至干。得到定量产率的标题化合物,为深琥珀色油状物。MS(M-H)-=443.0。
中间体154
(S)-2-((3,7-二氯-4-(羟基甲基)-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸二甲酯
使(S)-2-((4-(乙酰氧基甲基)-3,7-二氯-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸二乙酯(1.30克,2.92毫摩尔)溶于甲醇(45毫升)中。向混合物中添加含6-10%甲醇镁的甲醇(8.4毫升,6.35毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌16小时。以14毫升1N盐酸终止反应。以旋转蒸发自混合物除去甲醇。残留物以碳酸氢钠水溶液处理。物质以乙酸乙酯萃取两次且丢弃水相。合并的有机相以水洗涤且丢弃水相。有机相经干燥(MgSO4)、过滤再浓缩至干。得到标题化合物,为深琥珀色油状物,产率91%。MS(M-H)-=373.0,375.0。
中间体155
(S)-2-(1,4-二氯-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酸甲酯
使(S)-2-((3,7-二氯-4-(羟基甲基)-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸二甲酯(990毫克,2.64毫摩尔)溶于亚硫酰氯(2.0M于二氯甲烷中)(20毫升,40.0毫摩尔)中。使混合物在室温搅拌3小时。以旋转蒸发浓缩混合物。使残留物溶于乙酸乙酯中。混合物以碳酸氢钠水溶液洗涤两次。有机相经干燥(MgSO4)、过滤再浓缩至干。使部分残留物(535毫克,1.359毫摩尔)溶于乙腈(15毫升)中。向混合物中添加2,2,2-三氟乙胺(600微升,7.57毫摩尔),接着添加碳酸钾(225毫克,1.628毫摩尔)。使混合物温热至回流且持续搅拌1小时。使混合物冷却至室温再以硅藻土过滤。以旋转蒸发浓缩滤液。使残留物溶于甲苯(15毫升)中。向混合物中添加乙酸(500微升,8.73毫摩尔)。使反应混合物温热至回流且持续搅拌14小时。使混合物冷却至室温再以乙酸乙酯稀释。物质以碳酸氢钠水溶液洗涤两次且丢弃水相。有机层经干燥(MgSO4)、过滤且浓缩至干。经硅胶层析(以乙酸乙酯/己烷洗脱),得到呈灰白色固体的标题化合物,产率42%。MS(M+H)+=423.9,425.9。
中间体156
使(S)-2-((3,7-二氯-4-(羟基甲基)-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸二甲酯(990毫克,2.64毫摩尔)溶于亚硫酰氯(2.0M于二氯甲烷中)(20毫升,40.0毫摩尔)中。使混合物在室温搅拌3小时。以旋转蒸发浓缩混合物。使残留物溶于乙酸乙酯中。混合物以碳酸氢钠水溶液洗涤两次。有机相经干燥(MgSO4)、过滤再浓缩至干。使部分残留物(460毫克,1.169毫摩尔)溶于乙腈(15毫升)中。向混合物中添加1-(2-氨基乙基)-哌啶(600微升,4.21毫摩尔),接着添加碳酸钾(200毫克,1.447毫摩尔)。使混合物温热至回流且持续搅拌1小时。使混合物冷却至室温再以硅藻土过滤。以旋转蒸发浓缩滤液。使残留物溶于甲苯(15毫升)中。向混合物中添加乙酸(1.0毫升,17.47毫摩尔)。使反应混合物温热至回流且持续搅拌16小时。使混合物冷却至室温再以旋转蒸发浓缩。使残留物悬浮于乙酸乙酯中。混合物以碳酸氢钠水溶液洗涤两次且丢弃水相。有机层经干燥(MgSO4)、过滤且浓缩至干。经硅胶层析(以含2M氨的甲醇/二氯甲烷洗脱),得到标题化合物,为琥珀色油状物,产率51%。(M+H)+=453.0,455.0。
中间体157
使(S)-2-(1,4-二氯-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酸甲酯(230毫克,0.542毫摩尔)溶于四氢呋喃(5.0毫升)及甲醇(5.0毫升)混合物中。向混合物中添加水(5.0毫升),接着添加氢氧化锂水合物(66毫克,1.573毫摩尔)。使反应混合物温热至50℃且持续搅拌4.5小时。使混合物冷却至室温。以旋转蒸发自混合物除去有机溶剂。残留物以1.6毫升1N盐酸中和。物质以乙酸乙酯萃取两次且丢弃水相。有机层经干燥(MgSO4)、过滤再浓缩至干。得到标题化合物,为白色固体,产率94%。MS(M-H)-=407.9,409.9。
中间体158
使(S)-2-(1,4-二氯-8-氧代-9-(2-(哌啶-1-基)乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酸甲酯(260毫克,0.573毫摩尔)溶于四氢呋喃(5.0毫升,61.6毫摩尔)及甲醇(5.0毫升,123毫摩尔)的混合物中。向混合物中添加水(5.0毫升,278毫摩尔),接着添加氢氧化锂水合物(65毫克,1.549毫摩尔)。使混合物温热至50℃且持续搅拌4.5小时。使混合物冷却至室温。以旋转蒸发自混合物除去有机溶剂。残留物以1.6毫升1N盐酸中和且以乙酸乙酯处理。使混合物在室温静置20分钟,形成固体。过滤固体且以水洗涤。使固体真空干燥。得到标题化合物,为白色固体,产率50%。MS(M-H)-=437.1,439.2。
中间体159
1-(2-溴乙基)-2-硝基苯
使三苯基膦(6.60克,25.2毫摩尔)溶于二氯甲烷(75毫升)中。使混合物冷却至0℃。向混合物中滴加2-硝基苯乙醇(3.0毫升,21.36毫摩尔)。向反应混合物中滴加四溴化碳(8.50克,25.6毫摩尔)的5毫升二氯甲烷溶液。使反应混合物在0℃搅拌45分钟。以旋转蒸发浓缩混合物。残留物以100毫升乙醚处理。过滤固体,以乙醚洗涤且丢弃。浓缩滤液。使残留物进行硅胶层析(以乙酸乙酯/己烷洗脱),得到标题化合物,为黄色油状物,产率81%。1H NMR(300MHz,氯仿-D)δppm 7.97(d,J=8.05Hz,1H)7.49-7.68(m,1H),7.41(t,J=7.68Hz,2H),3.66(t,J=6.77Hz,2H),3.43(t,J=7.14Hz,2H)。
中间体160
N-(2-硝基苯乙基)-1-苄基哌啶-4-胺
合并1-(2-溴乙基)-2-硝基苯(1.5克,6.52毫摩尔)及4-氨基-1-苄基哌啶(3.0毫升,14.71毫摩尔)。在洁净的条件下使混合物在100℃加热且持续搅拌17小时。使混合物冷却至室温。残留物以30毫升乙醚研磨。过滤固体,以乙醚洗涤且丢弃固体。浓缩滤液。使残留物进行硅胶层析(以含2M氨的甲醇/二氯甲烷洗脱),得到标题化合物,为棕色油状物,产率81%。MS(M+H)+=340.4。
中间体161
N-(2-氨基苯乙基)-1-苄基哌啶-4-胺
将N-(2-硝基苯乙基)-1-苄基哌啶-4-胺(1.98克,5.83毫摩尔)溶于甲醇(60毫升)中。向混合物中添加氧化铂(IV)(55毫克,0.242毫摩尔)。将反应容器置于帕尔装置上且充填50psi的氢气。使反应混合物在室温振摇75分钟。自装置移开混合物再以硅藻土过滤。使滤液浓缩至干。得到定量产率的标题化合物,为棕色油状物。MS(M+H)+=310.4。
中间体162
将N-(2-氨基苯乙基)-1-苄基哌啶-4-胺(1.90克,6.14毫摩尔)溶于乙腈(200毫升)中。向混合物中添加N,N’-羰基二咪唑(1.08克,6.66毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌1.5小时。过滤固体且以乙腈洗涤。使固体真空干燥。得到标题化合物,为白色固体,产率63%。MS(M+H)+=336.3。
中间体163
将3-(1-苄基哌啶-4-基)-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂-2(3H)-酮(1.30克,3.88毫摩尔)溶于甲醇(50毫升)中。向混合物中添加10%钯/碳(650毫克)。将反应容器置于帕尔装置上且充填60psi的氢气。使反应混合物在室温振摇15小时。自装置移开反应混合物。使混合物经0.45微米PVDF膜过滤。使滤液浓缩至干。得到标题化合物,为白色固体,产率82%。MS(M+H)+=246.4。
中间体164
4-(2,2-二甲氧基乙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.56克,53.0毫摩尔)溶于1,2-二氯乙烷(100毫升)中。向混合物中添加4埃分子筛,接着添加氨基乙醛缩二甲醇(aminoacetaldehyde dimethyl acetal)(8.0毫升,73.4毫摩尔)。使混合物加热至回流且持续搅拌2小时。使混合物冷却至室温。向混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(12.05克,56.9毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌3小时。向混合物中又添加3.22克三乙酰氧基硼氢化钠。使反应混合物在室温搅拌17小时。以硅藻土过滤混合物。固体以50毫升二氯甲烷洗涤。以1N盐酸自滤液萃取物质3次,且丢弃有机相。以碳酸钠使水相成为碱性。以二氯甲烷萃取物质三次且丢弃水相。有机层经干燥(MgSO4)、过滤再浓缩至干。得到标题化合物,为琥珀色油状物,产率74%。MS(M+H)+=289.1。
中间体165
4-(1-(2,2-二甲氧基乙基)-3-苯基脲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(2,2-二甲氧基乙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.10克,3.81毫摩尔)溶于二氯甲烷(15毫升)中。向混合物中添加N,N’-羰基二咪唑(650毫克,4.01毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌1小时。向混合物中添加苯胺(400微升,4.38毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌2小时。混合物以1N盐酸洗涤两次且丢弃水相。混合物以盐水洗涤且丢弃水相。有机层经干燥(MgSO4)、过滤再浓缩至干。得到标题化合物,为白色固体,产率83%。1H NMR(300MHz,氯仿-D)δppm 8.36(s,1H),7.14-7.40(m,4H),6.96(t,J=7.14Hz,1H),4.25-4.45(m,2H),4.18(d,J=12.81Hz,2H),3.46-3.55(m,6H),3.32(d,J=5.12Hz,2H),2.46-2.97(m,2H),1.61-1.83(m,2H),1.47-1.64(m,2H),1.37-1.47(m,9H)。
中间体166
4-(2-氧代-3-苯基-2,3-二氢咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(1-(2,2-二甲氧基乙基)-3-苯基脲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.29克,3.17毫摩尔)溶于水(5毫升)及甲磺酸(5毫升,77毫摩尔)的混合物中。使反应混合物加热至100℃且持续搅拌20分钟。使混合物冷却至室温。在混合物中缓慢添加碳酸钠(3.75克,35.4毫摩尔)。以碳酸氢钠水溶液使混合物成为碱性。向混合物中添加1,4-二噁烷(20毫升),接着添加一缩二碳酸二叔丁酯(1.0克,4.58毫摩尔)。使混合物在室温搅拌18小时。以氯化铵水溶液终止反应。物质以乙酸乙酯萃取两次且丢弃水相。有机层经干燥(MgSO4)、过滤再浓缩至干。经硅胶层析(以乙酸乙酯/己烷洗脱),得到标题化合物,为白色固体,产率59%。MS(M-C5H8O2+H)+=244.2。
中间体167
3-苯基-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-2(3H)-酮盐酸盐
将4-(2-氧代-3-苯基-2,3-二氢咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(290毫克,844微摩尔)溶于乙酸乙酯(3.0毫升)中。向混合物中添加含4M氯化氢的1.4-二噁烷(3.0毫升,12毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌18小时。以旋转蒸发浓缩物质。残留物以乙醚研磨。过滤固体且以乙醚洗涤。吹气通过滤饼至干。得到呈褐色固体的标题化合物,产率91%。MS(M+H)+=244.1。
中间体168
4-(3-(2,2-二甲氧基乙基)脲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-氨基-1-叔丁氧羰基-哌啶(1.02克,5.09毫摩尔)溶于二氯甲烷(25毫升)中。向混合物中添加碳酸氢钠水溶液,接着添加含20%碳酰氯的甲苯(3.2毫升,6.08毫摩尔)。使混合物在室温剧烈搅拌45分钟。向混合中添加氨基乙醛缩二甲醇(760微升,6.98毫摩尔)。使反应混合物在室温剧烈搅拌30分钟。对反应混合物层进行分配。水层以二氯甲烷反萃取且丢弃水相。合并有机相。混合物经干燥(MgSO4)、过滤再浓缩至干。得到标题化合物,为浅黄色油状物,产率96%。MS(M-H)-=330.2。
中间体169
1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-2(3H)-酮盐酸盐
将4-(3-(2,2-二甲氧基乙基)脲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.62克,4.89毫摩尔)悬浮于水(15毫升)中。向混合物中添加浓盐酸(15毫升,183毫摩尔)。使反应混合物在室温维持20分钟。以旋转蒸发浓缩混合物。残留物以乙醇处理再以旋转蒸发浓缩混合物。残留物以乙酸乙酯处理再浓缩至干。所得黄色油状物以80%丙酮/乙醚研磨。10分钟后,形成均匀的固体。过滤固体且以丙酮洗涤。使固体真空干燥。得到呈灰白色固体的标题化合物,产率99%。MS(M+H)+=168.1。
中间体170
3,3-二乙氧基-2-硝基丙酸乙酯
将硝基乙酸乙酯(1.70毫升,15.31毫摩尔)溶于二氯甲烷(50毫升)中。使混合物冷却至-10℃。向混合物中滴加四氯化钛(IV)(1.90毫升,17.23毫摩尔)。使混合物在-10℃持续搅拌15分钟。历时25分钟将含N,N-二异丙基乙胺(3.0毫升,17.22毫摩尔)的10毫升二氯甲烷溶液滴加在混合物中。使混合物在-10℃持续搅拌1.25小时。向混合物中滴加原甲酸三乙酯(6.4毫升,38.5毫摩尔)。使反应混合物在-10℃持续搅拌2小时。将反应混合物倒入40毫升乙醇及100毫升碳酸氢钠水溶液的混合物中,终止反应。使混合物剧烈搅拌10分钟。以旋转蒸发自混合物除去有机溶剂。残留物以乙酸乙酯及硅藻土处理。以硅藻土过滤浆液。分离滤液层。水相以乙酸乙酯反萃取两次。合并有机相。物质经干燥(MgSO4)、过滤再浓缩至干。得到标题化合物,为黄色油状物,产率68%。1H NMR(300MHz,氯仿-D)δppm 5.19-5.26(m,1H),5.10-5.17(m,1H),4.26(q,J=6.95Hz,2H),3.68-3.85(m,2H),3.52-3.68(m,2H),1.28(t,J=7.14Hz,3H),1.12-1.21(m,6H)。
中间体171
2-氨基-3,3-二乙氧基丙酸乙酯
将3,3-二乙氧基-2-硝基丙酸乙酯(2.45克,10.42毫摩尔)溶于乙醇(70毫升,1240毫摩尔)中。使氮气通入混合物中5分钟。向混合物中添加兰尼镍(nickel)。将反应容器置于帕尔装置上且充填13psi的氢气。使反应混合物在室温振摇1小时。自装置移开混合物且以硅藻土过滤。以150毫升乙醇洗涤滤饼,接着以250毫升热乙醇洗涤滤饼。将滤液浓缩至干。得到标题化合物,为红色油状物,产率92%。1H NMR(300MHz,氯仿-D)δppm 4.59(d,J=4.39Hz,1H),4.05-4.30(m,2H),3.65-3.81(m,2H),3.38-3.63(m,3H),1.87(s,2H),1.20-1.29(m,3H),1.12-1.20(m,6H)。
中间体172
4-(4-(乙氧基羰基)-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-氨基-1-叔丁氧羰基-哌啶(1.60克,7.99毫摩尔)溶于二氯甲烷(30毫升)及碳酸氢钠水溶液(15毫升)的混合物中。在剧烈搅拌下向混合物中一次性添加20%碳酰氯的甲苯溶液(4.8毫升,9.12毫摩尔)。使反应混合物在室温剧烈搅拌15分钟。向混合物中添加含2-氨基-3,3-二乙氧基丙酸乙酯(1.95克,9.50毫摩尔)的20毫升二氯甲烷溶液。使反应混合物在室温剧烈搅拌30分钟。对反应混合物层进行分配且水相以二氯甲烷反萃取。合并有机层。物质以1N盐酸洗涤两次且丢弃水相。物质以盐水洗涤且丢弃水相。有机层经干燥(MgSO4)、过滤再浓缩至干。将2.70克(6.26毫摩尔)残留物悬浮于水(25毫升)中。向混合物中添加浓盐酸(25毫升,304毫摩尔)。使反应混合物温热至80℃且持续搅拌5分钟。使混合物冷却至室温。将反应混合物小心倒入含碳酸钠(16.19克,153毫摩尔)的50毫升水搅拌溶液中。向混合物中添加1,4-二噁烷(50毫升),接着添加一缩二碳酸二叔丁酯(1.60克,7.33毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌2小时。混合物以乙酸乙酯萃取两次且丢弃水相。有机层经干燥(MgSO4)、过滤再浓缩至干。经硅胶层析(以乙酸乙酯/己烷洗脱),得到标题化合物,为褐色泡沫状物,产率19%。MS(M-H)-=338.2。
中间体173
1-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酸
将4-(4-(乙氧基羰基)-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400毫克,1.179毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)中。向混合物中添加水(10毫升)接着添加氢氧化锂水合物(180毫克,4.29毫摩尔)。使混合物温热至70℃且持续搅拌16小时。使混合物冷却至室温。以4.5毫升1N盐酸终止反应。物质以乙酸乙酯萃取两次。有机层经干燥(MgSO4)、过滤再浓缩至干。得到标题化合物,为白色固体,产率98%。MS(M-H)-=310.2。
中间体174
4-(4-氨甲酰基-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将1-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酸(355毫克,1.140毫摩尔)溶于四氢呋喃(20毫升)及N,N-二甲基甲酰胺(15微升,0.194毫摩尔)的混合物中。使混合物冷却至-10℃。向混合物中滴加草酰氯(150微升,1.714毫摩尔)。使反应混合物温热至室温且持续搅拌1小时。向混合物中又添加60微升草酰氯。使反应混合物在室温搅拌30分钟。使混合物冷却至-10℃。使氨气通入混合物中历时5分钟。使反应混合物在-10℃持续搅拌30分钟。使混合物温热至室温再以水稀释。物质以乙酸乙酯萃取三次且丢弃水相。物质以盐水洗涤且丢弃水相。有机层经干燥(MgSO4)、过滤再浓缩至干。得到呈灰白色固体的标题化合物,产率79%。MS(M-H)-=309.2。
中间体175
4-(4-氰基-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(4-氨甲酰基-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(175毫克,0.564毫摩尔)悬浮于吡啶(3.0毫升)中。向混合物中滴加磷酰氯(53微升,0.569毫摩尔)。使混合物在环境温度搅拌30分钟。滴加水来终止反应。物质以乙酸乙酯萃取两次且丢弃水相。物质依次以1N盐酸和盐水洗涤且丢弃水相。有机层经干燥(MgSO4)、过滤再浓缩至干。经硅胶层析(使用乙酸乙酯洗脱),得到标题化合物,为白色固体,产率29%。MS(M-H)-=291.1。
中间体176
2-氧代-1-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲腈盐酸盐
将4-(4-氰基-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(45毫克,0.154毫摩尔)溶于乙酸乙酯(5.0毫升)中。向混合物中添加含4M氯化氢的1,4-二噁烷(10毫升,40毫摩尔),使反应混合物在室温搅拌18小时。滗掉液体。使剩余的固体溶于甲醇中再转移到较小的烧瓶中。物质以旋转蒸发浓缩。残留物以二氯甲烷处理再浓缩至干。得到定量产率的标题化合物,为黄色固体。MS(M+H)+=193.0。
中间体177
4-(1-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(2-氟苯基)脲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
含20%碳酰氯的甲苯溶液(4.0毫升,7.6毫摩尔)以乙酸乙酯(20毫升,205毫摩尔)稀释。将2-氟苯胺(0.600毫升,6.2毫摩尔)一次性添加在混合物中,产生白色沉淀物。使混合物加热至回流且持续搅拌1小时。以旋转蒸发浓缩混合物。使残留物溶于少量二氯甲烷中。将所得溶液添加于含4-(2,2-二甲氧基乙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.99克,6.9毫摩尔)、二氯甲烷(30毫升)及碳酸氢钠水溶液(15毫升)的混合物中同时剧烈搅拌。使反应混合物在室温搅拌2小时。分离各层且丢弃水相。物质以1N盐酸洗涤两次且丢弃水相。有机层经干燥(MgSO4)、过滤再浓缩至干。得到标题化合物,为黄色油状物,产率53%。MS(M-H)-=424.1。
中间体178
4-(3-(2-氟苯基)-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(1-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(2-氟苯基)脲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.39克,3267微摩尔)溶于水(8.0毫升)及甲磺酸(8.0毫升,123281微摩尔)的混合物中。使混合物加热至100℃且维持15分钟。使混合物冷却至室温。反应混合物以碳酸钠(6.15克,58025微摩尔)中和。混合物以碳酸氢钠水溶液稀释。向混合物中添加1,4-二噁烷(10毫升),接着添加一缩二碳酸二叔丁酯(880毫克,4032微摩尔)。使反应混合物在室温剧烈搅拌3小时。以氯化铵水溶液终止反应。物质以乙酸乙酯萃取两次且丢弃水相。有机层经干燥(MgSO4)、过滤再浓缩至干。经硅胶层析(以乙酸乙酯/己烷洗脱),得到标题化合物,为澄清无色油状物,产率64%。MS(M-C4H10O+H)+=288.1。
中间体179
3-(2-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-2(3H)-酮盐酸盐
将4-(3-(2-氟苯基)-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(215毫克,594.9微摩尔)溶于乙酸乙酯(4.0毫升)中。向混合物中添加含4N氯化氢的1,4-二噁烷(5.0毫升,20.0毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌18小时。以旋转蒸发浓缩物质。残留物以乙醚研磨。过滤固体且以乙醚洗涤。收集固体且真空干燥。得到呈褐色固体的标题化合物,产率46%。MS(M+H)+=262.0。
中间体180
4-(3-(2-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(3-(2-氟苯基)-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(530毫克,1.5毫摩尔)溶于甲醇(25毫升)中。向混合物中添加氧化铂(IV)(28毫克,123.3微摩尔)。将反应容器置于帕尔装置上且充填60psi的氢气。使反应混合物在室温振摇4小时。向混合物中添加更多氧化铂(IV)(28毫克,123.3微摩尔)。将反应容器置于帕尔装置上且充填60psi的氢气。使反应混合物在室温振摇18小时。自装置移开混合物再以硅藻土过滤。以旋转蒸发浓缩滤液。经硅胶层析(以乙酸乙酯/己烷洗脱),得到标题化合物,为澄清无色油状物,产率45%。MS(M-C4H10O+H)+=290.0。
中间体181
1-(2-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮盐酸盐
将4-(3-(2-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(235毫克,0.647毫摩尔)溶于乙酸乙酯(3.0毫升)中。向混合物中添加含2N氯化氢的乙醚(5.0毫升,10.00毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌22小时。过滤固体,以乙醚洗涤再经真空干燥。得到标题化合物,为白色固体,产率52%。MS(M+H)+=264.1。
中间体182
4-(2-氨基吡啶-3-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
合并4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.59克,48.1毫摩尔)及吡啶-2,3-二胺(5.0克,45.8毫摩尔)且溶于1,2-二氯乙烷(75毫升)中。向混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(14.5克,68.4毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌7小时。向混合物中添加额外的三乙酰氧基硼氢化钠(3.60克,16.99毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌18小时。以1N氢氧化钠终止反应。物质以二氯甲烷萃取两次且丢弃水相。物质依次以1N氢氧化钠、水及盐水洗涤且丢弃水相。有机层经干燥(MgSO4)、过滤再浓缩至干。经硅胶层析(使用甲醇/二氯甲烷洗脱),得到标题化合物,为褐色泡沫状物,产率48%。MS(M-H)-=291.2。
中间体183
4-(2-氧代-2,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(2-氨基吡啶-3-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.45克,22.06毫摩尔)溶于乙腈(750毫升)中。向混合物中添加N,N’-羰基二咪唑(4.2克,25.9毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌23小时。向混合物中添加额外的N,N’-羰基二咪唑(4.2克,25.9毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌66小时。以旋转蒸发浓缩物质。使残留物溶于二氯甲烷中。物质以水洗涤两次且丢弃水相。物质以盐水洗涤且丢弃水相。有机层经干燥(MgSO4)、过滤且浓缩至干。经硅胶层析(以乙酸乙酯/己烷洗脱),得到标题化合物,为白色泡沫状物,产率85%。MS(M-H)-=317.2。
中间体184
1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮二盐酸盐
将4-(2-氧代-2,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.97克,18.75毫摩尔)溶于甲醇(180毫升)中。向混合物中添加含4M氯化氢的1,4-二噁烷(50毫升,200毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌18小时。过滤固体且以甲醇洗涤。收集固体且真空干燥。得到标题化合物,为白色固体,产率87%。MS(M+H)+=219.1。
中间体185
4-(4-氧基-2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(2-氧代-2,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0克,3.14毫摩尔)溶于1,2-二氯乙烷(50毫升)中。使混合物冷却至0℃。将3-氯过氧苯甲酸(1.67克,9.68毫摩尔)一次性添加在混合物中。移开冰浴且使混合物温热至室温。使反应混合物在室温搅拌4小时。以1N硫代硫酸钠终止反应。向混合物中添加碳酸氢钠水溶液。物质以二氯甲烷萃取三次且丢弃水相。有机层经干燥(MgSO4)、过滤再浓缩至干。得到标题化合物,为白色固体,产率70%。MS(M-H)-=333.3。
中间体186
4-氧基-1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮二盐酸盐
将4-(4-氧基-2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(730毫克,2.183毫摩尔)溶于甲醇(30毫升)及含4M氯化氢的1,4-二噁烷(15毫升,60.0毫摩尔)的混合物中。使反应混合物在室温搅拌18小时。以旋转蒸发浓缩混合物。残留物以25毫升热异丙醇研磨。使混合物冷却至室温。过滤固体且依次以异丙醇及乙醚洗涤。真空干燥固体。得到标题化合物,为白色固体,产率77%。MS(M+H)+=235.3。
中间体187
2-(3-氟-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯
将1,3-二氟-2-硝基苯(2.83克,17.79毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25毫升)中。向混合物中添加碳酸钾(2.49克,18.02毫摩尔),接着添加丙二酸二甲酯(2.033毫升,17.79毫摩尔)。使混合物温热至65℃且维持24小时。使混合物冷却至室温。以1N盐酸终止反应。物质以乙醚萃取三次且丢弃水相。物质以水洗涤两次且丢弃水相。物质以盐水洗涤且丢弃水相。有机层经干燥(MgSO4)、过滤再浓缩至干。残留物以己烷结晶。过滤固体且以己烷洗涤。得到呈黄色晶体的标题化合物,产率52%。MS(M-H)-=270.1。
中间体188
2-(3-氟-2-硝基苯基)乙酸
使2-(3-氟-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯(2.53克,9.33毫摩尔)悬浮于水(20毫升)中。向混合物中添加浓盐酸(20毫升,653毫摩尔)。使反应混合物加热至回流且持续搅拌5小时。使混合物冷却至室温。物质以乙醚萃取两次且丢弃水相。有机层经干燥(MgSO4)、过滤再浓缩至干。使残留物自5∶1己烷∶乙酸乙酯中结晶。过滤固体,以己烷洗涤再真空干燥。得到标题化合物,为白色固体,产率90%。1H NMR(300MHz,氯仿-D)δppm 3.85(s,2H),7.08-7.19(m,1H),7.20-7.28(m,1H),7.38-7.55(m,1H)。
中间体189
N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(3-氟-2-硝基苯基)乙酰胺
将2-(3-氟-2-硝基苯基)乙酸(1.17克,5.88毫摩尔)溶于四氢呋喃(50毫升)中。将N,N’-羰基二咪唑(1.06克,6.54毫摩尔)一次性添加在混合物中。使反应混合物在室温搅拌30分钟。向混合物中一次性添加1-苄基哌啶-4-胺(1.15毫升,6.09毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌1.25小时。以水终止反应。物质以乙醚萃取两次且丢弃水相。物质以水洗涤一次,然后以盐水洗涤一次且丢弃水相。有机层经干燥(MgSO4)、过滤再浓缩至干。得到标题化合物,为琥珀色油状物,产率99%。MS(M+H)+=372.4。
中间体190
N-(3-氟-2-硝基苯乙基)-1-苄基哌啶-4-胺
将N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(3-氟-2-硝基苯基)乙酰胺(2.19克,5.90毫摩尔)溶于四氢呋喃(40毫升)中。使混合物温热至60℃。向混合物中添加氯三甲基硅烷(2.7毫升,21.27毫摩尔),接着添加硼氢化锂(7.2毫升,14.40毫摩尔)。使混合物在60℃持续搅拌2小时。以2毫升甲醇终止反应。向混合物中添加水(4.0毫升,222毫摩尔),接着添加浓盐酸(4.0毫升,47.4毫摩尔)。使混合物温热至回流且持续搅拌3小时。使混合物冷却至室温。以5毫升10N氢氧化钠使反应混合物成为碱性。使混合物在室温搅拌15分钟。对反应混合物层进行分配且丢弃水相。有机相以旋转蒸发浓缩。经硅胶层析(以含2M氨的甲醇/二氯甲烷洗脱),得到标题化合物,为灰色油状物,产率38%。MS(M+H)+=358.4。
中间体191
N-(2-氨基-3-氟苯乙基)-1-苄基哌啶-4-胺
将N-(3-氟-2-硝基苯乙基)-1-苄基哌啶-4-胺(800毫克,2.238毫摩尔)溶于甲醇(30毫升)中。向混合物中添加氧化铂(IV)(18.5毫克,0.081毫摩尔)。将反应容器置于帕尔装置上且充填60psi的氢气。使反应混合物在室温振摇1小时20分钟。自装置移开反应混合物。使混合物经0.45微米PVDF膜过滤。使滤液浓缩至干。得到标题化合物,为灰色油状物,产率97%。MS(M+H)+=328.5。
中间体192
将N-(2-氨基-3-氟苯乙基)-1-苄基哌啶-4-胺(700毫克,2.138毫摩尔)溶于乙腈(50毫升)中。向混合物中一次性添加N,N’-羰基二咪唑(380毫克,2.344毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌1小时。向混合物中又添加50毫克N,N’-羰基二咪唑。使反应混合物在室温搅拌30分钟。反应以旋转蒸发浓缩。使残留物溶于二氯甲烷中。混合物以水洗涤两次且丢弃水相。有机层经干燥(MgSO4)、过滤且浓缩至干。使残留物溶于四氢呋喃中。向混合物中添加数滴浓盐酸水溶液。固体经研磨、过滤再以四氢呋喃洗涤。使空气吹过滤饼历时15分钟。使固体溶于水中。以1N氢氧化钠使混合物成为碱性。物质以二氯甲烷萃取两次且丢弃水相。有机层经干燥(MgSO4)、过滤再浓缩至干。得到标题化合物,为略带紫色的泡沫状物,产率72%。MS(M+H)+=354.4。
中间体193
将3-(1-苄基哌啶-4-基)-9-氟-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂-2(3H)-酮(530毫克,1.500毫摩尔)悬浮于1,2-二氯乙烷(10毫升)中。使混合物冷却至0℃。向混合物中滴加氯甲酸1-氯乙酯(175微升,1.603毫摩尔)。接着使反应混合物温热至回流且维持45分钟。以旋转蒸发浓缩混合物。使残留物溶于甲醇(10毫升)中。使反应混合物温热至回流且持续搅拌3小时。以旋转蒸发浓缩混合物。残留物以20毫升丙酮处理,且温热至回流维持20分钟。过滤所得固体并以丙酮洗涤。得到呈褐色固体的标题化合物,产率67%。MS(M+H)+=264.4。
中间体194
2-硝基-3-乙烯基吡啶
合并3-溴-2-硝基吡啶(1.015克,5.0毫摩尔)、氯化四丁基铵(1.390克,5.00毫摩尔)及二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.351克,0.500毫摩尔)。使混合物悬浮于乙腈(10毫升)中。使混合物在室温搅拌30分钟,同时以氮气流脱气。添加三丁基(乙烯基)锡(1.754毫升,6.00毫摩尔)且使混合物再脱气5分钟。盖住小瓶且在90℃加热4小时。自混合物除去溶剂。使残留物溶于二氯甲烷中。物质以盐水洗涤且丢弃水相。有机层以Na2SO4干燥且过滤。以旋转蒸发除去溶剂。经硅胶层析得到呈褐色固体的标题化合物,产率68%。1H NMR(500MHz,氯仿-D)δppm 8.39(dd,J=4.58,1.53Hz,1H),8.06(dd,J=7.94,1.53Hz,1H),7.55(dd,J=7.93,4.58Hz,1H),6.90(dd,J=17.24,11.14Hz,1H),5.82(d,J=17.40Hz,1H),5.55(d,J=10.99Hz,1H)。
中间体195
4-(2-(2-硝基吡啶-3-基)乙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
合并2-硝基-3-乙烯基吡啶(0.300克,2毫摩尔)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.601克,3.00毫摩尔)及乙醇(5毫升)。添加三乙胺(0.836毫升,6.00毫摩尔)。盖住小瓶且在90℃加热62小时。添加更多4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.601克,3.00毫摩尔)及三乙胺(0.836毫升,6.00毫摩尔)且使混合物在90℃加热20小时。以旋转蒸发浓缩混合物。经硅胶层析(以乙酸乙酯/己烷洗脱),得到呈褐色固体的标题化合物,产率48%。1H NMR(500MHz,氯仿-D)δppm 8.38(dd,J=4.58,1.53Hz,1H),7.84(dd,J=7.63,1.53Hz,1H),7.49(dd,J=7.63,4.58Hz,1H),3.92(s,2H),2.85-2.98(m,3H),2.75(t,J=11.75Hz,2H),2.50-2.62(m,1H),1.75(d,J=12.51Hz,2H),1.40(s,9H),1.00-1.27(m,4H)。
中间体196
将4-(2-(2-硝基吡啶-3-基)乙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.561克,1.601毫摩尔)溶于甲醇(60毫升)中。向混合物中添加催化量的10%钯/碳。向反应容器中充填2大气压的氢气。使反应混合物在室温振摇16小时。反应混合物经硅藻土垫过滤两次。真空浓缩滤液。使残留物溶于乙腈(100毫升)中。向混合物中添加三乙胺(0.672毫升,4.82毫摩尔),接着添加N,N’-羰基二咪唑(0.32克,1.97毫摩尔,1.2当量)。1.5小时后,添加更多N,N’-羰基二咪唑(0.32克,1.97毫摩尔,1.2当量)。使反应混合物在室温搅拌16小时。添加额外的N,N’-羰基二咪唑(0.32克,1.97毫摩尔)及三乙胺(0.672毫升,4.82毫摩尔)且使澄清溶液在室温搅拌20小时。向反应混合物中添加额外的N,N’-羰基二咪唑(0.32克,1.97毫摩尔)及三乙胺(350微升,251微摩尔)。使澄清溶液在室温搅拌68小时。以旋转蒸发除去所有溶剂。经硅胶层析(以含2M氨的甲醇/二氯甲烷洗脱),得到呈灰白色固体的标题化合物,产率92%。1H NMR(500MHz,氯仿-D)δppm 8.20(d,J=4.88Hz,1H),7.92(s,1H),7.33(d,J=7.63Hz,1H),6.82(dd,J=7.48,4.73Hz,1H),4.35-4.50(m,1H),4.19(bs,2H),3.37-3.48(m,2H),2.87-2.92(m,2H),2.71-2.83(m,2H),1.72(d,J=10.38Hz,2H),1.50-1.63(m,2H),1.44(s,9H)。
中间体197
将4-(2-氧代-4,5-二氢-1H-吡啶并[2,3-d][1,3]二氮杂-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.51克,1.472毫摩尔)溶于二氯甲烷(8毫升)中。向溶液中添加三氟乙酸(2毫升,26.0毫摩尔)。使混合物在室温搅拌4小时。以旋转蒸发除去所有挥发物。使残留物溶于二氯甲烷(10毫升)中。向混合物中添加含2M氯化氢的乙醚(2.58毫升,5.15毫摩尔)。使混合物在室温搅拌15分钟然后除去所有挥发物。所得灰白色固体以无水乙醚洗涤四次,得到标题化合物,为白色固体,产率99%。1H NMR(500MHz,D2O)δppm 8.01-8.29(m,2H),7.38(t,J=6.71Hz,1H),4.63-4.88(m,2H),4.29-4.53(m,1H),3.61-3.71(m,2H),3.45-3.62(m,2H),3.01-3.27(m,4H),1.93-2.21(m,4H)。
中间体198
3-硝基-2-乙烯基吡啶
向经烘箱干燥的20毫升小瓶中添加2-氯-3-硝基吡啶(0.793克,5毫摩尔)、氯化四丁基铵(1.390克,5.00毫摩尔)及二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.351克,0.500毫摩尔)。添加乙腈(10毫升)后,使所得混合物在室温搅拌30分钟,同时使氮气流经插入小瓶底部的针筒脱气。添加三丁基(乙烯基)锡(1.754毫升,6.00毫摩尔)且使混合物再脱气5分钟。盖住小瓶且在90℃加热2小时。除去所有溶剂。使残留物溶于二氯甲烷中且以盐水洗涤。有机层以Na2SO4干燥且过滤。以旋转蒸发除去溶剂。经硅胶层析(以乙酸乙酯/己烷洗脱),得到标题化合物,为深棕色油状物,产率67%。1H NMR(500MHz,氯仿-D)δppm 8.77(dd,J=4.58,1.53Hz,1H),8.18(dd,J=8.24,1.53Hz,1H),7.06-7.57(m,2H),6.63(dd,J=16.79,1.83Hz,1H),5.74(dd,J=10.68,1.83Hz,1H)。
中间体199
4-(2-(3-硝基吡啶-2-基)乙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向经烘箱干燥的10毫升小瓶中添加3-硝基-2-乙烯基吡啶(0.300克,2毫摩尔)、4-氨基-1-叔丁氧羰基-哌啶(0.601克,3.00毫摩尔)及乙醇(5毫升)。添加三乙胺(0.843毫升,6.00毫摩尔)且将小瓶盖住且在90℃加热24小时。以旋转蒸发自混合物除去溶剂。经硅胶层析(以含2M氨的甲醇/二氯甲烷洗脱),得到标题化合物,产率74%。1H NMR(500MHz,氯仿-D)δppm 8.73(dd,J=4.58,1.53Hz,1H),8.19(dd,J=8.24,1.22Hz,1H),7.33(dd,J=8.24,4.58Hz,1H),3.95(bs,2H),3.30(t,J=6.87Hz,2H),3.10(t,J=6.71Hz,2H),2.78(t,J=11.60Hz,2H),2.56-2.69(m,1H),1.76-1.84(m,2H),1.42(s,9H),1.13-1.27(m,2H)。
中间体200
4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢吡啶并[3,2-d][1,3]二氮杂-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(2-(3-硝基吡啶-2-基)乙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.864克,2.466毫摩尔)溶于甲醇(50毫升)中。向混合物中添加10%钯/碳(0.3克,0.28毫摩尔)。将反应容器置于帕尔装置上且充填2大气压的氢气。使反应混合物在室温振摇16小时。反应混合物经硅藻土垫过滤两次。浓缩滤液,得到褐色固体。使残留物(808毫克,2.52毫摩尔)溶于乙腈(200毫升)中。向混合物中添加三乙胺(1.05毫升,7.56毫摩尔),接着添加N,N’-羰基二咪唑(0.50克,3.08毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌5小时。向混合物中添加更多N,N’-羰基二咪唑(0.50克,3.08毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌16小时。向反应混合物中添加更多N,N’-羰基二咪唑(0.50克,3.08毫摩尔),接着添加三乙胺(1.05毫升,7.56毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌20小时。向混合物中添加更多N,N’-羰基二咪唑(0.50克,3.08毫摩尔),接着添加三乙胺(0.50毫升,3.58毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌68小时。以旋转蒸发浓缩混合物。经硅胶层析(以含2M氨的甲醇/二氯甲烷洗脱),得到呈灰白色固体的标题化合物,产率93%。1H NMR(500MHz,氯仿-D)δppm 8.05-8.13(m,2H),7.21(d,J=7.94Hz,1H),7.01(dd,J=8.24,4.58Hz,1H),4.29-4.44(m,1H),4.19(bs,2H),3.44-3.51(m,2H),3.08-3.17(m,2H),2.76(m,2H),1.71(d,J=10.99Hz,2H),1.53-1.65(m,2H),1.42(s,9H)。
中间体201
将4-(2-氧代-4,5-二氢-1H-吡啶并[3,2-d][1,3]二氮杂-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.814克,2.350毫摩尔)溶于二氯甲烷(8.0毫升)中。在室温向混合物中添加三氟乙酸(2.0毫升,26.0毫摩尔)。使混合物在室温搅拌4小时。除去所有挥发物且使残留物溶于二氯甲烷(10毫升)中。向混合物中添加含2M氯化氢的乙醚(4.11毫升,8.22毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌15分钟,然后除去所有挥发物。所得灰白色固体以无水乙醚洗涤4次。得到标题化合物,为白色固体,产率88%。1H NMR(500MHz,D2O)δppm 8.28(d,J=4.88Hz,1H),8.05(d,J=8.24Hz,1H),7.74-7.82(m,1H),4.30-4.41(m,1H),3.71-3.78(m,2H),3.51-3.62(m,2H),3.34-3.41(m,2H),3.09-3.20(m,2H),1.98-2.14(m,4H)。
中间体202
2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基)-6-氟苯甲酸
合并2-氨基-6-氟苯甲酸(2.01克,12.93毫摩尔)及4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.15克,25.9毫摩尔)且溶于甲醇(50毫升)中。在室温一次性添加氰基三氢硼酸钠(1.625克,25.9毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌1小时。真空除去溶剂。使所得泡沫状物分配于二氯甲烷(170毫升)及1N氢氧化钠(65毫升)之间。分离各层。二氯甲烷层以水(2×65毫升)萃取。合并水层且以柠檬酸酸化至pH为约3。水层以乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。合并乙酸乙酯层,经干燥(Na2SO4)、过滤且浓缩至干。得到呈灰白色固体的标题化合物,产率92%。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.18-7.28(m,1H),6.57(d,J=8.56Hz,1H),6.27(dd,J=11.58,8.06Hz,1H),3.83-3.95(m,2H),3.56-3.67(m,1H),3.00-3.15(m,2H),1.93-2.04(m,2H),1.44(s,9H),1.31-1.43(m,2H)。
中间体203
4-(4-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
合并2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基)-6-氟苯甲酸(1.081克,3.19毫摩尔)及三乙胺(0.534毫升,3.83毫摩尔)且悬浮于甲苯(20毫升)中。向混合物中添加叠氮磷酸二苯酯(diphenyl azidophosphate)(0.826毫升,3.83毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌35分钟。使反应混合物加热至80℃,保持1小时。真空除去溶剂。经硅胶层析(以乙酸乙酯/己烷洗脱),得到标题化合物,为白色固体,产率97%。1H NMR(500MHz,氯仿-D)δppm 9.64(s,1H),6.94-7.02(m,1H),6.91(d,J=8.24Hz,1H),6.82(t,J=9.15Hz,1H),4.42-4.54(m,1H),4.31(d,J=10.07Hz,2H),2.86(t,J=12.67Hz,2H),2.21-2.35(m,2H),1.78-1.87(m,2H),1.49(s,9H)。
中间体204
4-氟-1-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮盐酸盐
使4-(4-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.03克,3.07毫摩尔)溶于二氯甲烷(30毫升)中。在室温向反应中添加含4N氯化氢的1,4-二噁烷(8毫升,32毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌5小时。真空除去溶剂。得到定量产率的标题化合物,为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.14(d,J=8.81Hz,1H),7.00-7.10(m,1H),6.80-6.92(m,1H),4.48-4.63(m,1H),3.52-3.60(m,2H),3.16-3.26(m,2H),2.64-2.82(m,2H),2.04(dd,J=12.46,1.89Hz,2H)。
中间体205
5-甲氧基-1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
在0℃历时10分钟向含5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(4.0克,27.0毫摩尔)的THF(50毫升)溶液中分小份添加NaH(60%,1.30克,32.4毫摩尔)。使所得混合物在N2下搅拌1小时,接着在洁净的条件下在0℃历时2分钟以针筒滴加TIPS-Cl(三异丙基硅基氯)(6.86毫升,32.4毫摩尔)且再搅拌1小时。以饱和NH4Cl(50毫升)终止反应,然后以Et2O(500毫升)萃取。萃取液以盐水(50毫升)洗涤,干燥(MgSO4),以旋转蒸发浓缩,然后残留物用Biotage Flash Collector(以20-75%EtOAc/己烷(1600毫升)洗脱)纯化,得到预期产物即5-甲氧基-1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(8.25克,100%)。1H NMR(400MHz,氯仿-D)δppm 1.11(d,J=7.55Hz,19H),1.57-1.67(m,J=7.55,7.55,7.55,7.55Hz,3H),3.98(s,3H),6.54(d,J=9.06Hz,1H),6.67(d,J=3.02Hz,1H),7.35(d,J=3.27Hz,1H),7.65(d,J=9.06Hz,1H);质谱305.1(M+H)对C17H28N2OSi计算值304.2。
中间体206
5-甲氧基-1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基硼酸单甲酯(methyl hydrogen5-methoxy-1-(triisopropylsilyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-ylboronate)
在-78℃及N2下历时5分钟向含5-甲氧基-1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(5.01克,16.45毫摩尔)的THF(100毫升)无色溶液中滴加仲丁基锂(21.15毫升,29.6毫摩尔),得到橘色溶液,使混合物搅拌30分钟,接着历时1分钟以针筒滴加硼酸三甲酯(3.31毫升,29.6毫摩尔)。使所得淡橘色溶液在-78℃搅拌1小时,以饱和NH4Cl(30毫升)终止反应,分配于H2O/Et2O(100毫升/150毫升)之间。分离后,有机层以盐水(50毫升)洗涤,以MgSO4干燥,以旋转蒸发浓缩且经Biotage Flash Collector(以10-50%EtOAc/己烷(1300毫升)洗脱)纯化,得到预期产物即5-甲氧基-1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基硼酸单甲酯(2.5克,42%),为无色粘稠胶状物。质谱363.24(M+H)对C18H31BN2O3Si计算值362.22。
中间体207
5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基硼酸
在0℃以HCl(4M于1,4-二噁烷中)处理含5-甲氧基-1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基硼酸单甲酯(1.5克,4.14毫摩尔)(来自65236-015)的THF(10毫升)溶液历时1小时,以LC/MS检测,发现约50%转化,因此添加额外的1.3毫升HCl(4M于1,4-二噁烷中),在室温搅拌过夜。以旋转蒸发除去大部分溶剂,且使呈白色固体的残留物于Et2O(3毫升)中研磨,经过滤且以Et2O(2×3毫升)洗涤,得到预期产物即5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基硼酸(0.78克,98%),为白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δppm 1.04-1.12(m,1H),1.18(d,J=7.32Hz,1H),4.28-4.33(m,4H),6.74(d,J=2.44Hz,1H),7.89(d,J=3.05Hz,1H),8.42(s,1H);质谱193.20对C8H9BN2O3计算值192.07。
中间体208
5-甲氧基-1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基硼酸
在0℃向含5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基硼酸(500毫克,2.60毫摩尔)的四氢呋喃(25毫升)白色悬浮液中分数次添加氢化钠(281毫克,11.72毫摩尔),使所得淡灰色悬浮液搅拌30分钟,接着在N2下历时30秒以针筒滴加三异丙基硅基氯(2260毫克,11.72毫摩尔)。使呈悬浮液的混合物在0℃持续搅拌2小时,且以LC/MS测定转化已完全。以饱和NH4Cl(10毫升)小心终止反应,然后以Et2O(2×50毫升)萃取,合并的有机溶液以盐水(20毫升)洗涤,干燥(Na2SO4),以旋转蒸发浓缩,得到期望产物即5-甲氧基-1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基硼酸(900毫克,99%),为灰色胶状物。1H NMR(500MHz,氯仿-D)δppm 1.11(d,J=7.63Hz,21H),1.62-1.72(m,3H),4.03-4.10(m,2H),6.67(d,J=3.36Hz,1H),7.31(s,1H),7.43(d,J=3.05Hz,1H);质谱349.21(M+H)对C17H29BN2O3Si计算值348.2。
中间体209
4-(5-甲氧基-1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
在室温向5-甲氧基-1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基硼酸(900毫克,2.58毫摩尔)中添加碳酸钠(548毫克,5.17毫摩尔)、氯化锂(219毫克,5.17毫摩尔)、4-(三氟甲基磺酰基氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(856毫克,2.58毫摩尔)及脱气的1,4-二噁烷(15毫升),接着添加四(三苯基膦)钯(0)(149毫克,0.1297摩尔)及H2O(1毫升)。使所得淡棕色混合物在80℃搅拌2小时,且以LC/MS测定转化已完全。冷却至室温后,使混合物分配于H2O/EtOAc(50毫升/100毫升)之间。分离后,有机相以盐水洗涤,干燥(Na2SO4),以旋转蒸发浓缩,且经Biotage Flash Collector(以30-80%EtOAc/己烷(1200毫升)洗脱)纯化,得到呈白色固体的预期产物即4-(5-甲氧基-1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(998毫克,80%)。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.12(s,18H),1.49(s,9H),2.52(s,2H),3.47(s,3H),3.62(s,2H),4.00(s,3H),4.09(s,2H),5.78(s,1H),6.65(s,1H),7.33(s,1H),7.51(s,1H)。质谱486.28(M+H)对C27H43N3O3Si计算值485.31。
中间体210
4-(5-甲氧基-1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温向含4-(5-甲氧基-1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(998毫克,2.055毫摩尔)的MeOH(30毫升)无色溶液中添加氧化铂(IV)(98毫克,0.432毫摩尔)。使混合物在帕尔振摇器上在H2(55psi)下振摇3小时。以MeOH(20毫升)过滤混合物,以旋转蒸发浓缩,得到呈淡灰色固体的预期产物即4-(5-甲氧基-1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(995毫克,100%)。质谱488.27对C27H45N3O3Si计算值487.32,其纯度足以用于下一反应。
中间体211
6-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮
在室温向含4-(5-甲氧基-1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(130毫克,0.267毫摩尔)的CH2Cl2(3毫升)中添加TMS-I(163微升,1.20毫摩尔)。使所得棕色溶液在60℃搅拌过夜。以旋转蒸发除去部分溶剂,使残留物经反相制备性HPLC纯化,得到预期产物即6-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(49.3毫克,85%)。1HNMR(400MHz,MeOD)δppm 1.85(dd,J=12.84,3.53Hz,2H),2.12(d,J=14.10Hz,3H),3.06-3.18(m,4H),3.42-3.52(m,3H),6.14(t,J=2.14Hz,1H),7.20(dt,J=2.96,1.42Hz,1H),7.62(s,1H);质谱218.14(M+H)对C12H15N3O计算值217.12。
中间体212
5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基硼酸
在0℃向含5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基硼酸(500毫克,2.60毫摩尔)的四氢呋喃(25毫升)白色悬浮液中分数次添加氢化钠(281毫克,11.72毫摩尔),使所得淡灰色悬浮液搅拌30分钟,接着以针筒添加碘甲烷(1664毫克,11.72毫摩尔)。使混合物在0℃持续搅拌2小时,且在0℃以浓HCl终止反应至pH为约6,添加MeOH(20毫升),搅拌2分钟,使所得悬浮液通过薄层硅胶(10毫升MeOH)。以旋转蒸发浓缩所收集的溶液,且以制备性HPLC纯化,得到呈灰色胶状物的预期产物即5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基硼酸(398毫克,74%),1H NMR(500MHz,MeOD)δppm3.33(ddd,J=3.20,1.83,1.68Hz,3H),4.24(s,3H),6.62(d,J=2.44Hz,1H),7.71(d,J=3.36Hz,1H),8.39(s,1H);质谱207.16(M+H)对C9H11BN2O3计算值206.09。
中间体213
4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
在室温向5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基硼酸(398毫克,1.932毫摩尔)中添加碳酸钠(410毫克,3.86毫摩尔)、氯化锂(164毫克,3.86毫摩尔)、4-(三氟甲基磺酰基氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(640毫克,1.932毫摩尔)及脱气的1,4-二噁烷(15毫升),接着添加四(三苯基膦)钯(0)(112毫克,0.097摩尔)及H2O(1毫升)。使所得淡棕色混合物在80℃搅拌2小时。冷却至室温后,使混合物分配于H2O/EtOAc(30毫升/50毫升)之间且分离。有机层以盐水(10毫升)洗涤,干燥(Na2SO4),以旋转蒸发浓缩,经Biotage Flash Collector(以30-80%EtOAc/己烷(1200毫升)洗脱)纯化,得到预期产物即4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(207毫克,32%),1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.44-1.51(m,9H),2.51(d,J=1.51Hz,2H),3.59(s,2H),3.78(s,3H),3.93(s,3H),4.04(s,2H),4.86(s,1H),5.82(s,1H),6.39(d,J=2.52Hz,1H),7.27(d,J=3.27Hz,1H),7.58(s,1H);质谱344.18(M+H)对C19H25N3O3计算值343.19。
中间体214
1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮
在室温向含4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(104毫克,0.301毫摩尔)的CH2Cl2(3毫升)中添加TMS-I(123微升,0.903毫摩尔)。使所得棕色溶液在60℃搅拌过夜。以旋转蒸发除去部分溶剂,残留物以反相制备性HPLC纯化,得到预期产物即1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(65毫克,94%)。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 2.05(s,3H),2.13(s,3H),3.20(s,4H),3.55(s,3H),6.25(s,1H),7.35(s,1H),8.01(s,1H);质谱232.19对C13H17N3O计算值231.14。
中间体215
6-氯-1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在0℃向含6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.00克,6.55毫摩尔)的THF(1毫升)中分数次添加NaH(60%,0.315克,7.86毫摩尔)。使所得混合物搅拌1小时,接着在洁净的条件下在0℃添加三异丙基硅基氯(1.67毫升,7.86毫摩尔)。使混合物在0℃及N2下持续搅拌2小时,以H2O(40毫升)终止反应且以Et2O(100毫升)萃取。分离后,有机相以盐水(30毫升)洗涤,干燥(MgSO4),旋转蒸发浓缩,且经Biotage Flash Collector(以15-30%EtOAc/己烷(600毫升)洗脱)纯化,得到预期产物即6-氯-1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.51克,75%)。1H NMR(400MHz,氯仿-D)δppm 1.09-1.13(m,18H),1.80(dt,J=14.92,7.52Hz,3H),6.52(d,J=3.53Hz,1H),7.02(d,J=8.06Hz,1H),7.25(d,J=3.53Hz,1H),7.77(d,J=8.31Hz,1H);质谱309.19对C16H25ClN2Si计算值308.15。
中间体216
4-(6-氯-1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-78℃及N2下历时6分钟向含6-氯-1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500毫克,1.63毫摩尔)的THF(16毫升)无色溶液中滴加仲丁基锂且使所得褐色溶液搅拌2小时。在-78℃及N2下历时10分钟滴加含4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.13克,5.70毫摩尔)的THF(3毫升),得到淡褐色溶液,且持续搅拌2小时。以饱和NH4Cl(30毫升)终止反应,然后以Et2O(2×50毫升)萃取。合并的有机相以盐水(30毫升)洗涤,干燥(MgSO4),以旋转蒸发浓缩,且经Biotage Flash Collector(以20-50%EtOAc/己烷(800毫升)洗脱)纯化,得到呈淡黄色固体的预期产物即4-(6-氯-1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(400毫克,48%)。1HNMR(400MHz,氯仿-D)δppm 1.25(t,J=7.68Hz,18H),1.64(s,9H),1.94(dt,J=15.17,7.65Hz,5H),2.33-2.44(m,2H),3.42(s,2H),4.24(d,J=7.05Hz,2H),6.88(d,J=3.53Hz,1H),7.38-7.41(m,3H);质谱508.25(M+H)对C26H42ClN3O3Si计算值507.27。
中间体217
4-(6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-4-醇
在室温向含4-(6-氯-1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(510毫克,1.00毫摩尔)的CH2Cl2(6毫升)中缓慢滴加TMS-I(0.43毫升,3.01毫摩尔),且在60℃搅拌过夜。以旋转蒸发除去部分溶剂,且使残留物经反相制备性HPLC纯化,得到呈深棕色固体的预期产物即4-(6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-4-醇(310毫克,63%)。1HNMR(400MHz,氯仿-D)δppm 2.02(d,J=14.35Hz,2H),2.65-2.76(m,2H),3.42(d,J=11.33Hz,2H),3.58(d,J=11.83Hz,2H),4.61(s,2H),6.91(d,J=3.53Hz,1H),7.13(s,1H),7.28(d,J=3.53Hz,1H);质谱252.05(M+H)对C12H14ClN3O计算值251.08。
中间体218
N-(噻吩-3-基)三甲基乙酰胺
在室温将3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(30克,191毫摩尔)及吡啶(300毫升)充填到经烘箱干燥的烧瓶中,接着添加三甲基乙酰氯(25.3克,210毫摩尔)。出现温和放热且形成固体。10分钟后,使反应混合物在N2下回流过夜(约20小时),且在室温搅拌过周末。以旋转蒸发除去大部分溶剂。使棕色残留物分配于1N HCl及CH2Cl2(100毫升/150毫升)之间。分离后,水溶液以CH2Cl2(100毫升)萃取,合并的有机层以盐水(70毫升)洗涤,以MgSO4干燥,以旋转蒸发浓缩,呈棕色固体的残留物以Et2O(30毫升)研磨,过滤,且以Et2O(2×10毫升)洗涤,得到呈灰白色固体的预期产物即N-(噻吩-3-基)三甲基乙酰胺(15.4克,50%)。1H NMR(400MHz,氯仿-D)δppm 1.28(s,9H),6.98(dd,J=5.16,1.39Hz,1H),7.20(dd,J=5.29,3.27Hz,1H),7.57-7.66(m,2H);质谱184.05(M+H)对C9H13NOS计算值183.07。
中间体219
N-(2-甲酰基噻吩-3-基)三甲基乙酰胺
在室温将N-(噻吩-3-基)三甲基乙酰胺(2.0克,10.91毫摩尔)及THF(50毫升)充填到经烘箱干燥的烧瓶中,接着使淡褐色溶液冷却至-78℃,再在N2下历时5分钟滴加正丁基锂(2.4M于己烷中,9.60毫升,24.01毫摩尔)。使所得灰白色悬浮液搅拌1小时,接着以针筒历时2分钟添加DMF(3.21毫升,41.5毫摩尔)。20分钟内,悬浮液变成褐色溶液且使反应混合物温热至室温并持续搅拌30分钟。以TLC检测转化已完全,因此以饱和NH4Cl终止反应,分配于Et2O/H2O(150毫升/50毫升)之间,分离后,以盐水洗涤有机溶液,干燥(Na2SO4),浓缩且经Biotage Fresh Collector(以10-40%EtOAc/己烷洗脱)纯化,得到呈褐色油状物的预期产物即N-(2-甲酰基噻吩-3-基)三甲基乙酰胺(1.85克,80%)。1H NMR(500MHz,氯仿-D)δppm 1.32(s,9H),7.68(d,J=5.19Hz,1H),8.19(d,J=5.19Hz,1H),9.71(s,1H),10.97(s,1H);质谱212.09(M+H)对C10H13NO2S计算值211.07。
中间体220
4-(1-羟基-3-甲氧基-3-氧代-1-(3-(三甲基乙酰氨基)噻吩-2-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-78℃及N2下历时5分钟向含二异丙胺(5.84克,8.16毫升,57.7毫摩尔)的THF(100毫升)溶液中滴加n-BuLi(23.10毫升,57.7毫摩尔),且使所得无色溶液搅拌20分钟,接着历时8分钟滴加含4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(14.62克,56.8毫摩尔)的THF(20毫升),且搅拌30分钟。
在另一方面,在0℃向含N-(2-甲酰基噻吩-3-基)三甲基乙酰胺的THF淡黄色溶液中分数次添加NaH(1.99克,49.7毫摩尔),且使所得橘红色溶液搅拌30分钟。接着将其在-78℃及N2下历时15分钟经添加漏斗滴加于4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的阴离子中。使所得橘红色溶液搅拌1小时且以TLC检测。转化完全,以饱和NH4Cl(100毫升)终止反应,分配于H2O/Et2O(150毫升/300毫升)之间,分离后,以盐水(100毫升)洗涤有机相,以MgSO4干燥,以旋转蒸发浓缩,且使残留物经Biotage FlashCollector(以15-60%EtOAc/己烷(1400毫升)和60%EtOAc/己烷(600毫升)洗脱)纯化,得到4-(1-羟基-3-甲氧基-3-氧代-1-(3-(三甲基乙酰氨基)噻吩-2-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的预期非对映体混合物(21.1克,95%),为褐色泡沫状物。质谱469.20(M+H)对C23H36N2O6S计算值468.23。
中间体221
6-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮
将4-(1-羟基-3-甲氧基-3-氧代-1-(3-(三甲基乙酰氨基)噻吩-2-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(10克,21.34毫摩尔)溶于MeOH(20毫升)、水(20.00毫升)和盐酸(浓的,20毫升,244毫摩尔)中,将所得粉红色溶液加热,颜色变成深褐色,且使混合物在N2下于油浴中回流过夜,以LC/MS测定转化完全。以旋转蒸发除去大部分溶剂,所得胶状残留物以EtOAc/MeOH(10毫升/2毫升)研磨,经过滤且以EtOAc/MeOH(10毫升/1毫升)洗涤,得到呈棕色固体的预期产物即6-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(4.85克,97%)。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.83-1.94(m,J=13.41,13.13,13.13,3.90Hz,2H),2.13(d,J=13.85Hz,2H),3.08-3.19(m,4H),3.50(dd,J=10.58,2.01Hz,2H),7.08(d,J=6.04Hz,1H),7.78(d,J=5.54Hz,1H),7.96(s,1H);质谱235.16(M+H)对C12H14N2OS计算值234.08。
中间体222及223
3-溴-6-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮及2-溴-6-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮
在室温向含6-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(250毫克,1.067毫摩尔)的MeOH(10毫升)悬浮液中一次性添加硅胶(750毫克)及NBS(220毫克,1.236毫摩尔)。使所得黄色悬浮液搅拌2小时,以LC/MS测定转化为约85%,因此以MeOH(10毫升)过滤反应混合物且以旋转蒸发浓缩。粗制化合物以反相制备性HPLC纯化,得到预期产物即区域异构体3-溴-6-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮及2-溴-6-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮的不可分离混合物(68毫克,21.6%)。质谱312.98(M+H)对C12H13BrN2OS计算值311.99。
中间体224及225
3-氯-6-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮及2-氯-6-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮
在室温向含6-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(25毫克,0.107毫摩尔)的MeOH(5毫升)及THF(10毫升)悬浮液中一次性添加硅胶(750毫克)及NCS。使所得混合物在60℃搅拌过夜。以MeOH(10毫升)过滤悬浮液,经浓缩且以反相制备性HPLC纯化,得到呈褐色胶状物的预期产物(13毫克,45.3%)即区域异构体2-氯-6-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮及3-氯-6-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮的不可分离混合物。质谱253.06(M+H)对C12H13ClN2S计算值252.05。
中间体226
5-(哌啶-4-基)咪唑烷-2,4-二酮
向4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0克,4.7毫摩尔)在水(5毫升)及甲醇(10毫升)混合物中的溶液中添加氰化钠(345毫克,7毫摩尔)及碳酸铵(902毫克,9.4毫摩尔),且加热回流6h。使反应混合物冷却,且除去大部分溶剂。粗制产物以二氯甲烷萃取,经干燥(Na2SO4)且除去溶剂。使粗制产物溶于二氯甲烷(5毫升)中且以三氟乙酸(5毫升)处理2h。除去溶剂且干燥。MS(ESI)184(M+H);保留时间=1.83。
中间体227
4-(4-氯-2-氰基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
如Boice等人在Tetrahedron 2004,60,11367-11374中描述的那样制备4-(4-氯-2-氰基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。
中间体228
4-(4-氯-2-氰基苯基)-5,6-二氢吡啶盐酸盐
在圆底瓶中使4-(4-氯-2-氰基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(160毫克,0.502毫摩尔)溶于CH2Cl2(10毫升)中。向溶液中添加三氟乙酸(2毫升,26.0毫摩尔)且反应混合物变成鲜黄色。使反应混合物在室温搅拌3小时。高度真空蒸发溶剂,得到粘稠绿色/灰色残留物。以含2N HCl的乙醚(2.0毫升)处理。蒸发溶剂再以Et2O研磨。真空干燥,得到呈玉米色固体的5-氯-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄腈HCl盐(135毫克,0.529毫摩尔,产率105%)。1H NMR(500MHz,MeOD)δppm 2.81(d,J=1.53Hz,2H),3.51(t,J=5.95Hz,2H),3.92(d,J=2.44Hz,2H),6.11(s,1H),7.51(d,J=8.55Hz,1H),7.73(dd,J=8.55,2.14Hz,1H),7.88(d,J=2.14Hz,1H);MS(ESI):219(M+H);保留时间=1.01(4min run)。
制备N-烷基化酯衍生物的通用程序
将烷基卤化物(MeI(甲基碘)、EtI(乙基碘)、n-PrI(正丙基碘)或苄基溴,3-10当量)添加于吲唑1(0.5毫摩尔)及碳酸铯(3.0毫摩尔)的15毫升无水乙腈搅拌悬浮液中。使所得悬浮液在室温搅拌24h或直到以TLC判断反应完全为止。接着减压浓缩反应混合物,且使所得残留物分配于CH2Cl2及H2O之间。分离各层且以H2O和盐水洗涤有机部分,然后以MgSO4干燥。过滤后,真空浓缩滤液,得到N-烷基化加成物2及3的粗制混合物。其利用BiotageSP-1层析装置(使用EtOAc及己烷溶剂的混合物作为洗脱液)来纯化。以所示溶剂中的NMR(Brucker AC 300或Brucker Avance 500光谱仪)对经纯化的化合物进行表征。使用配备有3.0×50mm S10色谱柱Phenomenex-Luna的Schimadzu LC来得到LC/MS数据,参数如下:10-90%B,流速为4毫升/分钟,历时3分钟。流动相A=(10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA);流动相B=(90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)。处于220nm的SchimadzuSPD-10a检测器用于检测色谱峰且Micromass ZMD光谱仪用于检测质量。分离下列产物且使用上述方法来表征。
中间体229
得到呈无色固体的标题化合物,产率54%。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.91(s,1H),7.06(s,1H),5.36(d,1H,J=17.0Hz),4.52(d,1H,J=17.0Hz),4.35(s,3H),4.20(m,1H),4.18(m,1H),3.90(m,1H),3.69(s,3H),3.04(m,4H),2.46(m,1H)。LC/MS:单峰在2.28min,(M+H)=404。
中间体230
(S)-2-(4-氯-3-乙基-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酸甲酯
得到标题化合物,为澄清油状物,产率47%。1HNMR(500MHz,CDCl3.)δppm 7.94(s,1H),7.08(s,1H),5.69(d,1H,J=17.0Hz),4.78(q,2H,J=7.5Hz),4.54(d,1H,J=17.0Hz),4.11(m,2H),3.90(m,1H),3.70(s,3H),3.05(m,3H),2.47(m,1H),1.24(t,3H,J=7.5Hz)。LC/MS:单峰在2.41min,(M+H)=418。
中间体231
得到标题化合物,呈无色油状物,产率42%。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.03(s,1H),7.24(m,3H),7.12(m,2H),7.07(s,1H),5.94(m,2H),5.38(d,1H,J=17.0Hz),4,56(d,J=17Hz),4.10(m,3H),3.89(m,1H),3.70(s,3H),3.05(m,3H),2.46(m,1H)。LC/MS:单峰在2.65min,(M+H)=480。
中间体232
(S)-2-(4-氯-8-氧代-3-丙基-9-(2,2,2-三氟乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酸甲酯
得到标题化合物,为无色油状物,产率25%。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.93(s,1H),7.06(s,1H),5.35(d,1H,J=17.0Hz),4.65(m,2H),4.53(d,J=17Hz),4.08(m,2H),4.11(m,2H),3.88(m,1H),3.68(s,3H),3.02(m,3H),2.47(m,1H),1.24,1.90(h,2H),0.89(t,3H,J=7.5Hz)。LC/MS:单峰在2.73min,(M+H)=432。
中间体233
(S)-2-(4-氯-3-(甲氧基甲基)-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酸甲酯
得到呈白色固体的标题化合物,产率58%,1H NMR(400MHz,氯仿-D)δppm 2.47(dd,J=17.00,5.41Hz,1H),2.99-3.11(m,3H),3.71(s,3H),3.87-4.07(m,3H),4.14-4.25(m,2H),4.38(s,3H),4.48-4.58(d,J=17.2Hz,1H),5.38(d,J=17.12Hz,1H),7.09(s,1H),7.94(s,1H);质谱434.02(M+H)对C18H19ClF3N3O4计算值433.1。
中间体234
得到呈白色固体的标题化合物,产率30.9%。1H NMR(400MHz,氯仿-D)δppm 2.46(dd,J=16.87,5.54Hz,1H),2.96-3.07(m,3H),3.31(s,3H),3.69(s,3H),3.81-3.92(m,3H),4.04-4.15(m,2H),4.34(d,J=17.12Hz,1H),4.60(dd,J=6.04,3.78Hz,2H),5.38(d,J=17.12Hz,1H),7.03(s,1H),8.01(s,1H);质谱448.07(M+H)对C19H21ClF3N3O4计算值447.12。
对N-烷基化酸衍生物进行水解的通用程序
向含酯(0.3毫摩尔)的15毫升THF溶液中添加含LiOH(3.0毫摩尔)的10毫升H2O溶液。使所得溶液在室温搅拌1h,或以TLC分析判断反应完全。接着添加很少量的0.1N HCl,使溶液成为酸性,倒入50毫升H2O中且以CH2Cl2萃取。合并的有机层以H2O及盐水洗涤且以无水MgSO4干燥。过滤后,真空除去挥发物,基本得到游离酸,其未经进一步纯化而使用。以与上述类似的方式对酸进行表征。
中间体235
得到呈白色固体的标题化合物,产率98%。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.2(br s,1H),8.28(s,1H),7.25(s,1H),5.41(d,J=17Hz,1H),4.82(d,J=17.0Hz,1H),4.54(m,1H),4.30(s,3H),4.07(m,1H),3.84(m,1H),3.12(d,J=18Hz,1H),2.82(d,J=18Hz,1H),2.71(m,1H),2.44(m,1H)。LC/MS:单峰在2.12min,(M+H)=390。
中间体236
得到呈白色固体的标题化合物,产率97%。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.2(br s,1H),8.31(s,1H),7.26(s,1H),5.42(d,J=17.0Hz,1H),4.82(d,J=17.0Hz,1H),4.71(m,2H),4.56(m,1H),4.10(m,1H),3.88(m,1H),3.14(d,J=17.5Hz),2.81(m,1H),2.74(m,1H),2.41(m,1H),1.40(m,3H)。LC/MS:单峰在2.30min,(M+H)=404。
中间体237
得到呈白色固体的酸,产率89%。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.2(br s,1H),8.41(s,1H),7.28(m,3H),7.22(s,1H),7.06(m,2H),5.96(d,J=16.5Hz,1H),5.88(d,J=16.5Hz,1H),5.45(d,J=17.0Hz,1H),4.85(d,J=17.0Hz,1H),4.55(m,1H),4.12(m,1H),3.88(m,1H),3.12(d,J=17.5Hz,1H),2.83(m,1H),2.75(m,1H),2.44(m,1H)。LC/MS:单峰在2.51min,(M+H)=466。
中间体238
得到呈无色固体的标题化合物,产率76%。1HNMR(500Mhz,DMSO-d6)δppm 12.2(br s,1H),8.32(s,1H),7.26(s,1H),5.42(d,J=17.0Hz),4.83(d,J=17.0Hz,1H),4.65(m,2H),4.54(m,1H),4.08(m,1H),3.86(m,1H),3.14(d,J=17.0Hz,1H),2.82(m,1H),2.73(m,1H),2.44(m,2H),0.85(t,J=7.0Hz,3H)。LC/MS:单峰在2.46min,(M+H)=418。
中间体239
得到标题化合物,为粗制白色固体,产率100%。质谱420.26(M+H)对C17H17ClF3N3O4计算值419.09。
中间体240
得到标题化合物,为粗制白色固体,产率100%。质谱434.12(M+H)对C18H19ClF3N3O4计算值433.1。
实施例1
(S)-4-氯-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂-3-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮
使[4-氯-3,6,7,8,9,10-六氢-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]乙酸(170毫克,0.452毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)中。向混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(300微升,1.722毫摩尔),接着添加TBTU(152毫克,0.473毫摩尔)。向混合物中添加3-(哌啶-4-基)-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂-2(3H)-酮(155毫克,0.632毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌45分钟。以50%乙腈/水终止反应。混合物以反相制备性HPLC(乙腈/水/三氟乙酸)纯化。以旋转蒸发自馏分除去乙腈。以碳酸氢钠使剩余的水溶液成为碱性。物质以乙酸乙酯萃取两次。有机层以MgSO4干燥,经过滤且浓缩至干。得到标题化合物,为白色固体,产率60%。1HNMR(500MHz,DMSO-D6)δppm 13.57(s,1H),8.50(s,1H),8.33(s,1H),7.23(s,1H),6.97-7.06(m,3H),6.73-6.84(m,1H),5.43(d,J=16.79Hz,1H),4.85(d,J=17.40Hz,1H),4.52-4.62(m,1H),4.41-4.52(m,1H),4.23-4.36(m,1H),4.00-4.14(m,2H),3.87-3.99(m,1H),3.34-3.39(m,2H),3.06-3.19(m,2H),2.94-3.04(m,1H),2.80-2.92(m,3H),2.53-2.62(m,1H),2.33-2.45(m,1H),1.58-1.84(m,3H),1.37-1.56(m,1H)。高分辨率MS m/e(M+H)+=603.2108。
实施例2
(S)-4-氯-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-3-苯基-2,3-二氢咪唑-1-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮
使[4-氯-3,6,7,8,9,10-六氢-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]乙酸(97毫克,258微摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5毫升)中。向混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(45微升,258微摩尔),接着添加3-苯基-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-2(3H)-酮盐酸盐(86毫克,307微摩尔)。使反应混合物在室温搅拌3.5小时。混合物以50%乙腈/水稀释。混合物以反相制备性HPLC(乙腈/水/乙酸铵)纯化。以旋转蒸发自馏分除去乙腈。剩余的水溶液以水稀释。过滤固体且以水洗涤。收集固体且真空干燥。得到标题化合物,为白色固体,产率24%。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δppm13.56(s,1H),8.32(s,1H),7.72(d,J=7.93Hz,2H),7.44(t,J=8.09Hz,2H),7.19-7.28(m,2H),7.05(t,J=2.75Hz,1H),6.86(dd,J=8.55,3.05Hz,1H),5.44(d,J=17.09Hz,1H),4.86(d,J=17.40Hz,1H),4.46-4.64(m,2H),4.14-4.26(m,1H),4.01-4.14(m,2H),3.88-4.00(m,1H),3.10-3.26(m,2H),3.02(dd,J=16.33,8.70Hz,1H),2.79-2.95(m,1H),2.61-2.73(m,1H),2.43(dd,J=16.48,4.27Hz,1H),1.73-1.95(m,3H),1.56-1.68(m,1H)。MS(M+H)+=600.8。
实施例3
(S)-4-氯-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮
使1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-2(3H)-酮盐酸盐(80毫克,0.393毫摩尔)悬浮于N,N-二异丙基乙胺(33.5微升,0.192毫摩尔)及N,N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)的混合物中。接着使[4-氯-3,6,7,8,9,10-六氢-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]乙酸(72毫克,0.192毫摩尔)溶在混合物中。向混合物中添加TBTU(61.5毫克,0.192毫摩尔),快速使其均匀。使反应混合物在室温搅拌3小时。以50%乙腈/水终止反应。混合物以反相制备性HPLC(乙腈/水/乙酸铵)纯化。以旋转蒸发自馏分除去乙腈。残留物以乙酸乙酯萃取两次。有机层以MgSO4干燥,经过滤接着浓缩至干。得到标题化合物,为白色固体,产率42%。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δppm13.56(s,1H),9.91(s,1H),8.32(s,1H),7.22(s,1H),6.48(d,J=8.85Hz,1H),6.33(d,J=2.44Hz,1H),5.43(d,J=16.79Hz,1H),4.84(d,J=16.79Hz,1H),4.52-4.63(m,1H),4.48(d,J=12.51Hz,1H),3.99-4.15(m,3H),3.86-3.98(m,1H),3.08-3.22(m,2H),3.00(dd,J=16.33,8.70Hz,1H),2.79-2.91(m,1H),2.55-2.72(m,1H),2.32-2.48(m,1H),1.59-1.86(m,3H),1.43-1.60(m,1H)。高分辨率MS m/e(M+H)+=525.1629。
实施例4
(S)-4-氯-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮
使[4-氯-3,6,7,8,9,10-六氢-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]乙酸(115毫克,0.306毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中。向混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(150微升,0.861毫摩尔),接着依次添加TBTU(103毫克,0.321毫摩尔)及4-(2-酮基-1-苯并咪唑烷基)哌啶(74毫克,0.341毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌2小时。以50%乙腈/水终止反应。混合物以反相制备性HPLC(乙腈/水/乙酸铵)纯化。以旋转蒸发自馏分除去乙腈。剩余的水溶液以乙酸乙酯萃取两次,且丢弃水相。有机层以MgSO4干燥,经过滤再浓缩至干。得到标题化合物,为白色固体,产率57%。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δppm 13.56(s,1H),10.84(s,1H),8.34(d,J=5.80Hz,1H),7.40(d,J=7.63Hz,1H),7.24(s,1H),6.97(s,2H),6.82-6.96(m,1H),5.45(d,J=17.09Hz,1H),4.86(dd,J=16.94,5.95Hz,1H),4.34-4.71(m,3H),4.09-4.24(m,1H),3.91-4.10(m,1H),3.13-3.27(m,2H),2.96-3.13(m,1H),2.83-2.95(m,1H),2.62-2.78(m,1H),2.52-2.59(m,1H),2.26-2.46(m,1H),2.01-2.21(m,1H),1.58-1.85(m,2H)。高分辨率MSm/e(M+H)+=575.1785。
实施例5
(S)-1-(1-(2-(4-氯-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲腈
合并[4-氯-3,6,7,8,9,10-六氢-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]乙酸(62毫克,0.165毫摩尔)及2-氧代-1-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲腈盐酸盐(35毫克,0.182毫摩尔),且溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5毫升)及N,N-二异丙基乙胺(28.7微升,0.165毫摩尔)的混合物中。向混合物中添加TBTU(53.0毫克,0.165毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌1.5小时。反应混合物以反相制备性HPLC(乙腈/水/乙酸铵)纯化。以旋转蒸发自馏分除去乙腈。以碳酸氢钠水溶液使剩余的水溶液成为碱性。物质以乙酸乙酯萃取两次且丢弃水相。有机层以MgSO4干燥,经过滤再浓缩至干。得到标题化合物,为白色固体,产率10%。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δppm 13.55(s,1H),11.13(s,1H),8.32(s,1H),7.81(d,J=2.44Hz,1H),7.22(s,1H),5.43(d,J=16.79Hz,1H),4.85(d,J=17.09Hz,1H),4.52-4.62(m,1H),4.48(d,J=13.12Hz,1H),4.03-4.18(m,3H),3.87-3.99(m,1H),3.08-3.22(m,2H),2.95-3.05(m,1H),2.80-2.92(m,1H),2.60-2.70(m,1H),2.37-2.45(m,1H),1.83-1.93(m,1H),1.76-1.83(m,1H),1.64-1.75(m,1H),1.49-1.61(m,1H)。高分辨率MS m/e(M+H)+=550.1603。
实旋例6
(S)-4-氯-7-(2-(4-(3-(2-氟苯基)-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮
使[4-氯-3,6,7,8,9,10-六氢-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]乙酸(84毫克,0.224毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5毫升)中。向混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(200微升,1.1毫摩尔),接着添加TBTU(75毫克,0.224毫摩尔)。配合搅拌向反应容器中添加3-(2-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-2(3H)-酮盐酸盐(75毫克,0.252毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌2小时。反应混合物以反相制备性HPLC(乙腈/水/乙酸铵)纯化。分离主要的峰。以真空自馏分除去乙腈。混合物以乙酸乙酯萃取两次且丢弃水相。物质以MgSO4干燥,经过滤再浓缩至干。得到标题化合物,为白色固体,产率59%。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δppm 13.56(d,J=1.53Hz,1H),8.33(s,1H),7.55(t,J=7.78Hz,1H),7.35-7.44(m,2H),7.29(t,J=7.32Hz,1H),7.23(s,1H),6.83(d,J=5.49Hz,1H),6.77(s,1H),5.43(d,J=17.09Hz,1H),4.85(d,J=17.70Hz,1H),4.41-4.67(m,2H),3.88-4.26(m,4H),3.09-3.26(m,2H),3.02(dd,J=16.33,8.70Hz,1H),2.80-2.93(m,1H),2.67(t,J=11.90Hz,1H),2.38-2.47(m,1H),1.72-1.94(m,3H),1.54-1.70(m,1H)。高分辨率MS m/e(M+H)+=619.1844。
实施例7
(S)-4-氯-7-(2-(4-(3-(2-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮
使[4-氯-3,6,7,8,9,10-六氢-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]乙酸(90毫克,0.24毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5毫升)中。向混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(150微升,0.86毫摩尔),接着添加TBTU(82毫克,0.26毫摩尔)。配合搅拌向反应容器中添加1-(2-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮盐酸盐(80.5毫克,0.27毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌3小时。以50%乙腈/水终止反应。混合物以反相制备性HPLC(乙腈/水/乙酸铵)纯化。分离主要的峰。以真空自馏分除去乙腈。物质以乙酸乙酯自剩余的水性混合物萃取两次且丢弃水相。有机层以MgSO4干燥,经过滤再浓缩至干。得到标题化合物,为白色固体,产率44%。1HNMR(500MHz,DMSO-D6)δppm 13.56(s,1H),8.32(s,1H),7.49(t,J=7.93Hz,1H),7.02-7.37(m,4H),5.43(d,J=17.09Hz,1H),4.85(d,J=17.40Hz,1H),4.53-4.64(m,1H),4.49(d,J=12.51Hz,1H),4.03-4.19(m,2H),3.82-4.00(m,2H),3.76(t,J=7.78Hz,2H),3.44(t,J=7.63Hz,2H),3.14(d,J=14.34Hz,2H),2.94-3.06(m,1H),2.74-2.93(m,1H),2.57-2.71(m,1H),2.32-2.45(m,1H),1.60-1.83(m,3H),1.39-1.55(m,1H)。高分辨率MS m/e(M+H)+=621.2000。
实施例8
(S)-4-氯-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-2,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮
使[4-氯-3,6,7,8,9,10-六氢-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]乙酸(110毫克,0.293毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5毫升)中。向混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(200微升,1.148毫摩尔),接着添加TBTU(104毫克,0.324毫摩尔)。再将1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮二盐酸盐(101毫克,0.347毫摩尔)添加在混合物中。使反应混合物在室温搅拌5小时。以50%乙腈/水终止反应。混合物以反相制备性HPLC(乙腈/水/三氟乙酸)纯化。以旋转蒸发自混合物除去乙腈。以碳酸氢钠水溶液使剩余的水溶液成为碱性。物质以乙酸乙酯萃取两次。有机层以MgSO4干燥,经过滤再浓缩至干。得到标题化合物,为白色固体,产率41%。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δppm 13.56(s,1H),11.55(s,1H),8.34(d,J=9.77Hz,1H),7.90(d,J=5.19Hz,1H),7.66(dd,J=82.25,8.09Hz,1H),7.24(s,1H),6.81-7.05(m,1H),5.45(dd,J=17.85,5.34Hz,1H),4.87(dd,J=17.09,5.49Hz,1H),4.36-4.65(m,3H),3.86-4.26(m,3H),3.13-3.28(m,2H),2.97-3.13(m,1H),2.83-2.96(m,1H),2.61-2.76(m,1H),2.51-2.58(m,1H),2.34-2.48(m,1H),2.00-2.32(m,1H),1.63-1.87(m,2H)。高分辨率MS m/e(M+H)+=576.1738。
实施例9
(S)-4-氯-7-(2-氧代-2-(4-(4-氧基-2-氧代-2,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮
使[4-氯-3,6,7,8,9,10-六氢-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]乙酸(87.3毫克,0.232毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5毫升)中。向混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(120微升,0.689毫摩尔),接着添加TBTU(79.3毫克,0.247毫摩尔)。再将4-氧基-1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮盐酸盐(70.5毫克,0.260毫摩尔)添加于混合物中。使反应混合物在室温搅拌4小时。以50%乙腈/水终止反应。物质以反相制备性HPLC(水/乙腈/三氟乙酸)纯化。以旋转蒸发自馏分除去乙腈。自剩余的水溶液过滤固体。使空气吹过滤饼历时1.5小时。收集固体再经高度真空干燥。得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δppm13.55(s,1H),8.34(d,J=9.46Hz,1H),7.90(t,J=7.48Hz,1H),7.39(dd,J=75.84,8.09Hz,1H),7.23(s,1H),6.90-7.07(m,1H),5.45(dd,J=16.94,5.95Hz,1H),4.86(dd,J=17.55,6.26Hz,1H),4.36-4.63(m,3H),3.86-4.24(m,3H),3.13-3.27(m,2H),2.96-3.11(m,1H),2.82-2.95(m,1H),2.59-2.76(m,1H),2.17-2.44(m,2H),1.91-2.10(m,1H),1.64-1.88(m,2H)。高分辨率MSm/e(M+H)+=592.1707。
实施例10
(S)-1,4-二溴-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-2,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮
使(S)-2-(1,4-二溴-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酸(51毫克,0.102毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5毫升)中。向混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(90微升,0.517毫摩尔),接着添加TBTU(36.1毫克,0.112毫摩尔)。将1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮二盐酸盐(36.5毫克,0.125毫摩尔)添加在混合物中。使反应混合物在室温搅拌2.5小时。以50%乙腈/水终止反应。混合物以反相制备性HPLC(乙腈/水/三氟乙酸)纯化。以旋转蒸发自馏分除去乙腈。以碳酸氢钠水溶液使剩余的水溶液成为碱性。物质以乙酸乙酯萃取两次。有机层以MgSO4干燥,经过滤再浓缩至干。得到标题化合物,为白色固体,产率34%。1HNMR(500MHz,DMSO-D6)δppm 13.92(s,1H),11.56(d,J=6.41Hz,1H),7.90(d,J=5.19Hz,1H),7.65(dd,J=69.89,7.93Hz,1H),7.49(s,1H),6.81-7.06(m,1H),5.54-5.68(m,1H),5.35-5.50(m,1H),4.49-4.63(m,1H),4.32-4.42(m,1H),4.20-4.49(m,1H),4.13-4.20(m,1H),3.93-4.14(m,1H),3.22(d,J=16.17Hz,2H),2.97-3.12(m,1H),2.86-2.97(m,1H),2.67-2.79(m,1H),2.52-2.66(m,1H),2.42-2.48(m,J=17.09Hz,1H),2.34-2.42(m,1H),1.93-2.32(m,1H),1.74-1.85(m,1H),1.65-1.74(m,1H)。高分辨率MS m/e(M+H)+=698.0314。
实施例11
(S)-1,4-二溴-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂-3-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮
使(S)-2-(1,4-二溴-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酸(52毫克,0.104毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5毫升)中。向混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(70微升,0.402毫摩尔),接着添加TBTU(34.8毫克,0.108毫摩尔)。再将3-(哌啶-4-基)-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂-2(3H)-酮(35.4毫克,0.144毫摩尔)添加在混合物中。使反应混合物在室温搅拌1小时。以50%乙腈/水终止反应。物质以反相制备性HPLC(乙腈/水/三氟乙酸)纯化。以旋转蒸发自馏分除去乙腈。以碳酸氢钠水溶液使剩余的水溶液成为碱性。物质以乙酸乙酯萃取两次。有机层以MgSO4干燥,经过滤再浓缩至干。得到标题化合物,为白色固体,产率67%。1HNMR(500MHz,DMSO-D6)δppm 13.92(s,1H),8.51(s,1H),7.48(s,1H),6.98-7.08(m,3H),6.76-6.86(m,1H),5.58(d,J=17.40Hz,1H),5.39(d,J=17.09Hz,1H),4.49(d,J=13.12Hz,1H),4.26-4.42(m,2H),4.10-4.24(m,1H),3.90-4.09(m,2H),3.33-3.41(m,2H),3.19(d,J=16.79Hz,1H),3.05-3.15(m,1H),2.95-3.02(m,1H),2.83-2.94(m,3H),2.53-2.65(m,1H),2.33-2.46(m,1H),1.58-1.85(m,3H),1.40-1.57(m,1H)。高分辨率MS m/e(M+H)+=725.0720。
实施例12
(S)-4-氯-7-(2-(4-(9-氟-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂-3-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮
使[4-氯-3,6,7,8,9,10-六氢-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]乙酸(76毫克,0.202毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)中。向混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(0.035毫升,0.202毫摩尔),接着向混合物中添加TBTU(64.9毫克,0.202毫摩尔)。接着向混合物中添加9-氟-3-(哌啶-4-基)-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂-2(3H)-酮盐酸盐(60.6毫克,0.202毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌2小时。以50%乙腈/水终止反应。混合物以反相制备性HPLC(乙腈/水/三氟乙酸)纯化。以旋转蒸发自馏分除去乙腈。以碳酸氢钠水溶液使剩余的水溶液成为碱性。物质以乙酸乙酯萃取两次。有机层以MgSO4干燥,经过滤再浓缩至干。得到呈褐色固体的标题化合物,产率47%。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δppm13.56(s,1H),8.32(s,1H),7.37(d,J=4.88Hz,1H),7.23(s,1H),7.00-7.10(m,1H),6.90-6.97(m,1H),6.82-6.90(m,1H),5.43(d,J=17.40Hz,1H),4.85(d,J=17.09Hz,1H),4.52-4.66(m,1H),4.41-4.52(m,1H),4.19-4.32(m,1H),4.00-4.15(m,2H),3.86-3.99(m,1H),3.39-3.48(m,2H),3.06-3.20(m,2H),2.92-3.05(m,3H),2.79-2.92(m,1H),2.53-2.66(m,1H),2.34-2.46(m,1H),1.61-1.87(m,3H),1.44-1.59(m,1H)。高分辨率MS m/e(M+H)+=621.2015。
实施例13
(S)-4-氯-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢吡啶并[2,3-d][1,3]二氮杂-3-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮
使[4-氯-3,6,7,8,9,10-六氢-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]乙酸(78.3毫克,0.208毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5毫升)中。向混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(120微升,0.689毫摩尔),接着添加TBTU(70.3毫克,0.219毫摩尔)。向混合物中添加3-(哌啶-4-基)-4,5-二氢-1H-吡啶并[2,3-d][1,3]二氮杂-2(3H)-酮二盐酸盐(71.0毫克,0.222毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌2小时。以50%乙腈/水终止反应。混合物以反相制备性HPLC(水/乙腈/0.1%三氟乙酸)纯化。以旋转蒸发自馏分除去乙腈。以碳酸氢钠水溶液使剩余的水溶液成为碱性。物质以乙酸乙酯萃取两次且丢弃水相。有机层以MgSO4干燥,经过滤再浓缩至干。得到标题化合物,为白色固体,产率49%。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δppm 13.54(s,1H),8.32(s,1H),8.19(s,1H),8.07(d,J=4.58Hz,1H),7.49(d,J=5.80Hz,1H),7.23(s,1H),6.90(dd,J=7.32,4.88Hz,1H),5.43(d,J=18.01Hz,1H),4.85(d,J=17.40Hz,1H),4.41-4.66(m,2H),4.22-4.39(m,1H),3.99-4.16(m,2H),3.83-3.98(m,1H),3.42(d,J=3.66Hz,2H),3.06-3.17(m,2H),2.93-3.05(m,1H),2.77-2.93(m,3H),2.53-2.67(m,1H),2.31-2.44(m,1H),1.57-1.87(m,3H),1.39-1.57(m,1H)。高分辨率MS m/e(M+H)+=604.2070。
实施例14
(S)-4-氯-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢吡啶并[3,2-d][1,3]二氮杂-3-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮
使[4-氯-3,6,7,8,9,10-六氢-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]乙酸(63.2毫克,0.168毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5毫升)中。向混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(120微升,0.689毫摩尔),接着添加TBTU(57.5毫克,0.179毫摩尔)。向混合物中添加3-(哌啶-4-基)-4,5-二氢-1H-吡啶并[3,2-d][1,3]二氮杂-2(3H)-酮二盐酸盐(59.6毫克,0.187毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌2小时。以50%乙腈/水终止反应。物质以反相制备性HPLC(水/乙腈/三氟乙酸)纯化。以旋转蒸发自馏分除去乙腈。以碳酸氢钠水溶液使剩余的水溶液成为碱性。物质以乙酸乙酯萃取两次且丢弃水层。有机层以MgSO4干燥,经过滤再浓缩至干。得到标题化合物,为白色固体,产率39%。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δppm 13.54(s,1H),8.61(s,1H),8.32(s,1H),8.03(d,J=4.27Hz,1H),7.42(d,J=8.24Hz,1H),7.23(s,1H),7.11(dd,J=8.24,4.58Hz,1H),5.43(d,J=17.40Hz,1H),4.85(d,J=17.09Hz,1H),4.42-4.63(m,2H),4.25-4.38(m,1H),3.84-4.19(m,3H),3.39-3.49(m,2H),3.06-3.21(m,2H),2.94-3.06(m,3H),2.80-2.93(m,1H),2.52-2.67(m,1H),2.32-2.48(m,1H),1.60-1.87(m,3H),1.41-1.60(m,1H)。高分辨率MSm/e(M+H)+=604.2064。
实施例15
(S)-4-氯-7-(2-(4-(4-氟-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮
使[4-氯-3,6,7,8,9,10-六氢-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,9-三氮杂-(S)-环庚并[e]茚-7-基]乙酸(65.7毫克,0.175毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5毫升)中。向混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(120微升,0.689毫摩尔),接着添加TBTU(59.1毫克,0.184毫摩尔)。向混合物中添加4-氟-1-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮盐酸盐(54.3毫克,0.200毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌4小时。以50%乙腈/水终止反应。物质以反相制备性HPLC(水/乙腈/三氟乙酸)纯化。以旋转蒸发自馏分除去乙腈。以碳酸氢钠水溶液使剩余的水溶液成为碱性。物质以乙酸乙酯萃取两次且丢弃水相。有机层以MgSO4干燥,经过滤再浓缩至干。得到标题化合物,为白色固体,产率61%。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δppm 13.54(s,1H),11.41(s,1H),8.33(d,J=7.02Hz,1H),7.24(s,1H),7.20(dd,J=81.18,7.63Hz,1H),6.80-7.05(m,2H),5.45(d,J=17.09Hz,1H),4.86(dd,J=17.24,4.12Hz,1H),4.37-4.69(m,3H),3.85-4.28(m,3H),3.13-3.27(m,2H),2.96-3.13(m,1H),2.81-2.95(m,1H),2.69(q,J=12.31Hz,1H),2.51-2.58(m,1H),2.24-2.44(m,1H),2.01-2.21(m,1H),1.59-1.88(m,2H)。高分辨率MS m/e(M+H)+=593.1716。
实施例16
(S)-4-溴-1-氯-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂-3-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮
使(S)-2-(4-溴-1-氯-9-(2,2,2-三氟乙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酸(73毫克,0.161毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5毫升)中。向混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(100微升,0.574毫摩尔),接着添加TBTU(54.7毫克,0.170毫摩尔)。向混合物中添加3-(哌啶-4-基)-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂-2(3H)-酮(50.0毫克,0.204毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌2.5小时。以50%乙腈/水终止反应。物质以反相制备性HPLC(水/乙腈/三氟乙酸)纯化。以旋转蒸发自馏分除去乙腈。以碳酸氢钠水溶液处理残留物。物质以乙酸乙酯萃取两次且丢弃有机相。使混合物维持在室温并与空气接触过夜。过滤固体,以乙酸乙酯洗涤再经真空干燥。得到标题化合物,为白色固体,产率23%。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δppm13.76(s,1H),8.48(s,1H),7.45(s,1H),6.99-7.07(m,3H),6.76-6.84(m,1H),5.33-5.49(m,2H),4.49(d,J=12.21Hz,1H),4.33-4.43(m,1H),4.26-4.33(m,1H),4.11-4.23(m,1H),4.02-4.10(m,1H),3.92-4.00(m,1H),3.34-3.40(m,2H),3.19(d,J=17.70Hz,1H),3.06-3.15(m,1H),2.94-3.03(m,1H),2.82-2.93(m,3H),2.53-2.66(m,1H),2.33-2.46(m,1H),1.58-1.85(m,3H),1.44-1.57(m,1H)。高分辨率MS m/e(M+H)+=681.1219。
实施例17
(S)-4-溴-1-氯-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-2,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮
使(S)-2-(4-溴-1-氯-9-(2,2,2-三氟乙基)-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酸(125毫克,0.275毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0毫升)中。向混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(150微升,0.861毫摩尔),接着添加TBTU(93.4毫克,0.291毫摩尔)。向混合物中添加1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮二盐酸盐(93.8毫克,0.322毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌4.0小时。以50%乙腈/水终止反应。混合物以反相制备性HPLC(水/乙腈/三氟乙酸)纯化。以旋转蒸发自馏分除去乙腈。以碳酸氢钠水溶液处理残留物。物质以乙酸乙酯萃取两次且丢弃水相。有机层以MgSO4干燥,经过滤再浓缩至干。得到标题化合物,为白色固体,产率61%。1HNMR(500MHz,DMSO-D6)δppm 13.77(s,1H),11.54(s,1H),7.90(d,J=4.27Hz,1H),7.71(d,J=8.24Hz,0.6H),7.57(d,J=7.63Hz,0.4H),7.49(s,1H),6.99(dd,J=7.63,5.49Hz,0.4H),6.90(dd,J=7.78,5.34Hz,0.6H),5.43(d,J=4.27Hz,2H),4.36-4.61(m,3H),3.95-4.32(m,3H),3.22(dd,J=17.24,3.51Hz,2H),2.97-3.12(m,1H),2.87-2.97(m,1H),2.61-2.77(m,1H),2.17-2.45(m,2H),1.92-2.14(m,1H),1.64-1.87(m,2H)。高分辨率MS m/e(M+H)+=654.0853。
实施例18
(S)-1,4-二氯-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂-3-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮
使(S)-2-(1,4-二氯-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酸(95毫克,0.232毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中。向混合物中添加TBTU(79毫克,0.246毫摩尔),接着添加3-(哌啶-4-基)-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂-2(3H)-酮(72毫克,0.293毫摩尔),然后添加N,N-二异丙基乙胺(150微升,0.861毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌4小时。以50%乙腈/水终止反应。物质以反相制备性HPLC(水/乙腈/三氟乙酸)纯化。以旋转蒸发自馏分除去乙腈。以碳酸氢钠水溶液使剩余的水溶液成为碱性。物质以乙酸乙酯萃取两次且丢弃水相。有机相以MgSO4干燥,经过滤再浓缩至干。得到标题化合物,为白色固体,产率59%。1HNMR(500MHz,DMSO-D6)δppm 13.88(s,1H),8.49(s,1H),7.35(s,1H),7.00-7.09(m,3H),6.70-6.87(m,1H),5.42(s,2H),4.49(d,J=12.51Hz,1H),4.36-4.45(m,1H),4.25-4.36(m,1H),4.11-4.24(m,1H),3.91-4.10(m,2H),3.34-3.41(m,2H),3.19(d,J=18.01Hz,1H),3.05-3.15(m,1H),2.93-3.03(m,1H),2.83-2.93(m,3H),2.53-2.65(m,1H),2.32-2.47(m,1H),1.57-1.87(m,3H),1.44-1.57(m,1H)。高分辨率MS m/e(M+H)+=637.1735。
实施例19
(S)-1,4-二氯-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-2,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮
使(S)-2-(1,4-二氯-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酸(110毫克,0.268毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中。向混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(150微升,0.861毫摩尔),接着依次添加TBTU(92毫克,0.287毫摩尔)及1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮二盐酸盐(92毫克,0.316毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌5小时。以50%乙腈/水终止反应。物质以制备性HPLC(水/乙腈/三氟乙酸)纯化。以旋转蒸发自馏分除去乙腈。以碳酸氢钠水溶液使剩余的水溶液成为碱性。物质以乙酸乙酯萃取两次且丢弃水相。有机相以MgSO4干燥,经过滤再浓缩至干。得到标题化合物,为白色固体,产率70%。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δppm 13.89(s,1H),11.55(s,1H),7.90(dd,J=5.19,1.22Hz,1H),7.64(dd,J=70.19,7.93Hz,1H),7.35(s,1H),6.99(dd,J=7.78,5.34Hz,0.4H),6.90(dd,J=7.93,5.19Hz,0.6H),5.44(d,J=4.88Hz,2H),4.35-4.62(m,3H),3.95-4.32(m,3H),3.15-3.28(m,2H),2.85-3.12(m,2H),2.61-2.76(m,1H),2.20-2.47(m,2H),1.93-2.12(m,1H),1.64-1.87(m,2H)。高分辨率MSm/e(M+H)+=610.1328。
实施例20
(S)-1,4-二氯-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂-3-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2-(哌啶-1-基)乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮
使(S)-2-(1,4-二氯-8-氧代-9-(2-(哌啶-1-基)乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酸(54毫克,0.123毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5毫升)中。向混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(100微升,0.574毫摩尔),接着依次添加TBTU(42毫克,0.131毫摩尔),然后添加3-(哌啶-4-基)-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂-2(3H)-酮(43毫克,0.175毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌4小时。以50%乙腈/水终止反应。物质以反相制备性HPLC(水/乙腈/三氟乙酸)纯化。以旋转蒸发自馏分除去乙腈。以碳酸氢钠水溶液使剩余的水溶液成为碱性。物质以乙酸乙酯萃取两次且丢弃水相。有机相以MgSO4干燥,经过滤再浓缩至干。得到标题化合物,为白色固体,产率54%。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δppm 13.85(s,1H),8.50(s,1H),7.32(s,1H),6.96-7.11(m,3H),6.80(s,1H),5.26(s,2H),4.44-4.54(m,1H),4.27-4.37(m,1H),4.06(d,J=14.04Hz,1H),3.79-3.96(m,2H),3.34-3.44(m,2H),3.05-3.25(m,3H),2.82-3.02(m,4H),2.45-2.66(m,2H),2.28-2.40(m,1H),2.04-2.26(m,4H),1.80-1.95(m,2H),1.58-1.73(m,2H),1.40-1.57(m,1H),1.18(bs,6H)。高分辨率MS m/e(M+H)+=666.2756。
实施例21
(S)-1,4-二氯-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-2,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2-(哌啶-1-基)乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮
使(S)-2-(1,4-二氯-8-氧代-9-(2-(哌啶-1-基)乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酸(74毫克,0.168毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中。向混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(120微升,0.689毫摩尔),接着依次添加TBTU(58毫克,0.181毫摩尔)及1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮二盐酸盐(58毫克,0.199毫摩尔)。使反应混合物在室温搅拌5小时。以50%乙腈/水终止反应。物质以反相制备性HPLC(水/乙腈/三氟乙酸)纯化。以旋转蒸发自馏分除去乙腈。以碳酸氢钠水溶液使剩余的水溶液成为碱性。物质以乙酸乙酯萃取两次且丢弃水相。有机相以MgSO4干燥,经过滤再浓缩至干。得到标题化合物,为白色固体,产率71%。1HNMR(500MHz,DMSO-D6)δppm 13.86(s,1H),11.55(s,1H),7.90(s,1H),7.84(d,J=7.63Hz,0.6H),7.59(d,J=8.24Hz,0.4H),7.33(s,1H),6.84-7.06(m,1H),5.22-5.36(m,2H),4.40-4.64(m,2H),4.16(t,J=14.65Hz,1H),3.80-4.02(m,2H),3.12-3.29(m,3H),2.95-3.09(m,1H),2.84-2.96(m,1H),2.62-2.78(m,1H),2.53-2.60(m,1H),2.39-2.49(m,1H),2.01-2.33(m,5H),1.62-1.98(m,4H),1.09-1.22(m,6H)。高分辨率MS m/e(M+H)+=639.2393。
实施例22
(S)-7-氯-4-(2-(4-(1-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-新戊基-1,2,4,5-四氢氮杂并[3,4-e]吲哚-3(8H)-酮
在室温向1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(41毫克,0.177毫摩尔)、(S)-2-(4-氯-9-新戊基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酸(64.5毫克,0.177毫摩尔)、HOBT(26.3毫克,0.195毫摩尔)及EDC(37.4毫克,0.195毫摩尔)在DMF(2毫升)中的混合物中添加二异丙基乙胺(108微升,0.620毫摩尔)。使所得混合物在室温搅拌过夜,在N2下除去大部分溶剂,使残留物经反相制备性HPLC纯化,得到灰色胶状物,其以Et2O(2毫升)研磨,经过滤且以Et2O(2×0.5毫升)洗涤,得到预期产物即(S)-7-氯-4-(2-(4-(1-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-新戊基-1,2,4,5-四氢氮杂并[3,4-e]吲哚-3(8H)-酮(32毫克灰色固体)。质谱577.30(M+H)对C31H37ClN6O3计算值576.26。
实施例23
在室温向含(S)-2-(4-氯-9-新戊基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酸(123毫克,0.338毫摩尔)、6-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(79毫克,0.338毫摩尔)、HOBT(56.9毫克,0.372毫摩尔)及EDC(71.3毫克,0.372毫摩尔)的DMF(5毫升)溶液中添加DIEA(0.295毫升,1.690毫摩尔),且使混合物搅拌过夜。在60℃及N2下除去部分溶剂,且使残留物经反相制备性HPLC纯化,得到呈白色固体的预期产物即(S)-6-(1-(2-(7-氯-2-新戊基-3-氧代-1,2,3,4,5,8-六氢氮杂并[3,4-e]吲哚-4-基)乙酰基)哌啶-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(113毫克,57.6%)。1HNMR(400MHz,氯仿-D)δppm 0.80(d,J=6.80Hz,11H),1.52(ddd,J=12.46,8.06,4.41Hz,1H),1.87-1.96(m,1H),2.00(s,1H),2.38-2.49(m,1H),2.75(td,J=12.84,2.01Hz,1H),2.94-3.04(m,1H),3.07-3.18(m,4H),3.66(dd,J=13.60,2.77Hz,1H),3.96-4.06(m,1H),4.23(s,1H),4.61-4.72(m,2H),5.51(d,J=17.37Hz,1H),7.04(dd,J=5.29,2.01Hz,1H),7.22(s,1H),7.70(dd,J=5.41,2.14Hz,1H),7.89(d,J=18.38Hz,1H),8.24(s,1H);质谱580.25(M+H)对C30H34ClN5O3S计算值579.21。
实施例24及25
(S)-3-溴-6-(1-(2-(4-氯-9-新戊基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酰基)哌啶-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮及(S)-2-溴-6-(1-(2-(4-氯-9-新戊基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酰基)哌啶-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮
在室温向10毫升小瓶中分别充填(S)-2-(4-氯-9-新戊基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酸(43.4毫克,0.119毫摩尔)、2-溴-6-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮及3-溴-6-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(37.4毫克,0.119毫摩尔)、EDC(25.2毫克,0.131毫摩尔)、HOBT(20.11毫克,0.131毫摩尔)及DMF(2毫升),接着添加DIEA(0.083毫升,0.478毫摩尔)。使所得混合物在室温搅拌过夜,在N2下除去大部分溶剂,且使残留物经反相制备性HPLC纯化,得到预期产物即(S)-3-溴-6-(1-(2-(4-氯-9-新戊基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酰基)哌啶-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮及(S)-2-溴-6-(1-(2-(4-氯-9-新戊基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酰基)哌啶-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮的不可分离混合物(31.2毫克,39%)。质谱658.11(M+H)对C30H33BrClN5O3S计算值657.12。
实施例26及27
(S)-2-氯-6-(1-(2-(4-氯-9-新戊基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酰基)哌啶-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮及(S)-3-氯-6-(1-(2-(4-氯-9-新戊基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酰基)哌啶-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮
在室温向2-氯-6-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮及3-氯-6-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(3.0毫克,0.011毫摩尔)中添加(S)-2-(7-氯-2-新戊基-3-氧代-1,2,3,4,5,8-六氢氮杂并[3,4-e]吲哚-4-基)乙酸(4.6毫克,0.011毫摩尔)、EDC(2.247毫克,0.012毫摩尔)、HOBT(1.795毫克,0.012毫摩尔)及DMF(1.5毫升),接着添加二异丙基乙胺(0.012毫升,0.067毫摩尔)。使所得混合物在室温搅拌6小时,以LC/MS检测转化完全。在N2下除去部分溶剂,使残留物经反相制备性HPLC纯化,得到呈白色固体的预期产物(2.3毫克)即(S)-2-氯-6-(1-(2-(4-氯-9-新戊基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酰基)哌啶-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮及(S)-3-氯-6-(1-(2-(4-氯-9-新戊基-8-氧代-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酰基)哌啶-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮的不可分离混合物。质谱614.27(M+H)对C30H33Cl2N5O3S计算值613.17。
实施例28
(S)-7-氯-2-新戊基-4-(2-氧代-2-(4-(5-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)哌啶-1-基)乙基)-1,2,4,5-四氢氮杂并[3,4-e]吲哚-3(8H)-酮
在室温向6-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(60.0毫克,0.276毫摩尔)中添加(S)-2-(7-氯-2-新戊基-3-氧代-1,2,3,4,5,8-六氢氮杂并[3,4-e]吲哚-4-基)乙酸(100毫克,0.276毫摩尔)、EDC(58.3毫克,0.304毫摩尔)、HOBT(41.0毫克,0.304毫摩尔)及DMF(2.0毫升),接着添加二异丙基乙胺(0.192毫升,1.10毫摩尔)。使所得混合物在室温搅拌过夜,在N2下除去部分溶剂,且使残留物经反相制备性HPLC纯化,得到呈褐色固体的预期产物(25.2毫克,16%)即(S)-7-氯-2-新戊基-4-(2-氧代-2-(4-(5-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)哌啶-1-基)乙基)-1,2,4,5-四氢氮杂并[3,4-e]吲哚-3(8H)-酮。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 0.79(d,J=5.29Hz,11H),1.52-1.62(m,1H),1.81(s,1H),2.38-2.49(m,1H),2.75(s,1H),3.01(d,J=13.35Hz,1H),3.09-3.21(m,4H),3.66(d,J=13.85Hz,1H),3.96(s,3H),3.99-4.06(m,1H),4.24(s,1H),4.65(d,J=17.37Hz,2H),5.46-5.55(m,1H),6.27(dd,J=5.29,3.02Hz,1H),7.22(s,1H),7.36(dd,J=7.81,3.02Hz,1H),8.24(s,1H);质谱562.48(M+H)对C31H36ClN5O3计算值561.25。
实施例29
在室温向含4-(6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-4-醇(69毫克,0.304毫摩尔)的DMF(2毫升)中添加(S)-2-(7-氯-2-新戊基-3-氧代-1,2,3,4,5,8-六氢氮杂并[3,4-e]吲哚-4-基)乙酸(100毫克,0.276毫摩尔)、EDC(58.3毫克,0.304毫摩尔)及HOBT(41.0毫克,0.304毫摩尔),接着添加二异丙基乙胺(0.192毫升,1.10毫摩尔)。使混合物在室温搅拌过夜,在N2下除去部分溶剂,且使残留物经反相制备性HPLC纯化,得到呈褐色固体的预期产物即(S)-7-氯-4-(2-(4-(6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-新戊基-1,2,4,5-四氢氮杂并[3,4-e]吲哚-3(8H)-酮(126毫克,57%)。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 0.78-0.84(m,11H),1.73(s,1H),1.76-1.83(m,1H),2.25-2.36(m,2H),2.66-2.76(m,1H),3.03(d,J=13.35Hz,1H),3.09-3.20(m,4H),3.62-3.73(m,2H),4.08(d,J=12.84Hz,2H),4.51(d,J=10.83Hz,1H),4.65(d,J=17.12Hz,1H),5.51(d,J=17.12Hz,1H),6.99(d,J=3.53Hz,1H),7.20-7.24(m,2H),7.26-7.29(m,2H),8.24(s,1H);质谱596.47(M+H)对C31H35Cl2N5O3计算值595.21。
实施例30
4-(2-氧代-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸(R)-4-氯-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-酯
向含碳酸(R)-4-氯-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-酯·4-硝基苯酯(60毫克,0.120毫摩尔)的二氯甲烷(15毫升)中添加3-(哌啶-4-基)-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂-2(3H)-酮(32.5毫克,0.132毫摩尔)。使反应混合物搅拌2h。LC/MS分析确认形成产物(保留时间=2.473,605.22(M+H))。反应混合物以NaHCO3水溶液洗涤,再以1.0M HCl洗涤。粗制产物经快速层析(使用含5%MeOH的二氯甲烷)纯化,得到4-(2-氧代-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸(R)-4-氯-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-酯(29.00毫克,0.048毫摩尔,产率40%)。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.30(s,1H),7.32(s,1H),7.09(m,3H),6.93-6.87(m,3H),6.09-6.05(m,1H),5.50(s,2H),5.44(m,1H),4.68-4.54(m,1H),4.39-4.35(m,2H),4.32-4.19(m,1H),4.16-4.05(m,3H),3.55-3.50(m,3H),3.12-2.92(m,2H),1.87-1.74(m,4H);MS(ESI)605(M+H);保留时间=2.47。
实施例31
4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(R)-4-氯-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-酯
向含碳酸(R)-4-氯-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-酯·4-硝基苯酯(115毫克,0.23毫摩尔)的DMF(10.00毫升,129毫摩尔)中添加三乙胺(0.128毫升,0.920毫摩尔),接着添加1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮盐酸盐(70.3毫克,0.276毫摩尔)。12h后,除去溶剂且产物经快速层析(使用含5%甲醇的二氯甲烷)纯化,得到4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(R)-4-氯-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-酯(106毫克,0.183毫摩尔,产率80%)。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.29(s,1H),8.03(br,1H),7.96(d,J=5.5Hz,1H),7.71(m,1H),7.27(s,1H),7.13-7.12(m,1H),6.10(m,1H),5.44(d,J=17Hz,1H),4.88(d,J=17Hz,1H),4.72-4.60(m,2H),4.50-4.39(m,1H),4.38-4.22(m,1H),4.21-4.02(m,1H),3.40-3.40(m,1H),3.39-3.27(m,2H),3.23-2.97(m,2H),2.71-2.23(m,2H),1.95-1.74(m,2H);MS(ESI)578(M+H);保留时间=2.15。
实施例32
(S)-4-氯-7-(2-氧代-2-(2’-氧代-2’,3’-二氢-1’H-螺[哌啶-4,4’-喹唑啉]-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮
向含(S)-2-(4-氯-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂[3,4-e]吲唑-7-基)乙酸(50毫克,0.133毫摩尔)的二氯甲烷(25毫升)溶液中添加1’H-螺[哌啶-4,4’-喹唑啉]-2’(3’H)-酮(31毫克,0.14毫摩尔),接着添加2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸盐(47毫克,0.15毫摩尔)及三乙胺(1.0毫升)。12h后,以NaHCO3水溶液洗涤反应混合物,接着以1.0MHCl洗涤且经干燥(Na2SO4)。除去溶剂且粗制产物通过快速层析(使用含7%MeOH的二氯甲烷)纯化,得到呈白色粉末的(S)-4-氯-7-(2-氧代-2-(2’-氧代-2’,3’-二氢-1’H-螺[哌啶-4,4’-喹唑啉]-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮(61毫克,79%)。MS(ESI)575(M+H);保留时间=2.133。
实施例33
向含(S)-2-(4-氯-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂[3,4-e]吲唑-7-基)乙酸(50毫克,0.133毫摩尔)的DMF(2.0毫升)溶液中添加5-(哌啶-4-基)咪唑烷-2,4-二酮(37毫克,0.2毫摩尔),接着添加2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸盐(47毫克,0.15毫摩尔)及三乙胺(1.0毫升)。2h后,减压除去溶剂且使粗制产物经制备性HPLC纯化,得到5-(1-(2-((S)-4-氯-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酰基)哌啶-4-基)咪唑烷-2,4-二酮(30毫克),产率42%。1HNMR(500MHz,CD3OD):δ8.27(s,1H),7.21(s,1H),5.54(d,J=17Hz,1H),4.82(d,J=17Hz,1H),4.69-4.54(m,2H),4.18-3.95(m,4H),3.30-2.96(m,4H),2.71-2.62(m,1H),2.58-2.48(m,1H),2.21-2.12(m,1H),1.91-1.84(m,2H),1.66-1.31(m,2H);MS(ESI)541(M+H);保留时间=2.05。
实施例34
(S)-8-(2-(4-氯-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酰基)-1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸-2,4-二酮
向含(S)-2-(4-氯-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂[3,4-e]吲唑-7-基)乙酸(50毫克,0.133毫摩尔)的DMF(2.0毫升)溶液中添加1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-2,4-二酮(34毫克,0.2毫摩尔),接着添加2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸盐(47毫克,0.15毫摩尔)及三乙胺(1.0毫升)。2h后,减压除去溶剂,且使粗制产物经制备性HPLC纯化,得到(S)-8-(2-(4-氯-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酰基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-2,4-二酮(32毫克),产率46%。MS(ESI)527(M+H);保留时间=1.66。
实施例35
在经烘箱干燥的圆底瓶中使(S)-2-(4-氯-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂[3,4-e]吲唑-7-基)乙酸(50毫克,0.133毫摩尔)及5-氯-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄腈(44.1毫克,0.173毫摩尔)溶于DMF(2毫升)中。向溶液中添加DIEA(0.093毫升,0.532毫摩尔),接着添加PyBOP(69.3毫克,0.133毫摩尔)。使反应混合物在室温及氮气下搅拌3小时,在此期间反应混合物变成深红色。以高度真空使DMF蒸发。使残留物进行柱层析(硅胶,20∶1 CH2Cl2/含2M NH3的MeOH)。收集大部分纯的馏分,经蒸发且再进行柱层析(硅胶,40∶1 CH2Cl2/含2M NH3的MeOH)。收集馏分,经蒸发且真空干燥过夜,得到呈淡褐色固体的(S)-5-氯-2-(1-(2-(4-氯-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-基)乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄腈(40毫克,0.069毫摩尔,产率52.1%)。1H NMR(500MHz,MeOD)δppm 1.24-1.34(m,1H),2.50-2.60(m,3H),2.60-2.76(m,2H),2.95-3.05(m,1H),3.14-3.23(m,2H),3.82-3.91(m,1H),3.90-4.02(m,1H),4.05-4.14(m,1H),4.53-4.62(m,2H),5.54(d,J=17.4Hz,1H),6.07(d,J=13.7Hz,1H),7.21(s,1H),7.46(d,J=8.3Hz,1H),7.64(d,J=8.5Hz,1H),7.78(s,1H),8.24(s,1H);MS(ESI):575(M-H);保留时间=1.90(运行4min)。
实施例36
(S)-4-氯-3-甲基-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮
得到呈白色固体的标题化合物,产率47%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.6(br s,1H),8.29(s,0.6H),8.27(s,0.4H),5.43(d,J=17.0Hz,1H),4.88(d,J=17.0Hz,1H),4.58(m,3H),4.47(m,0.6H),4.30(s,3H),4.13(m,2H),4.04(2H),4.00(m,0.4H),3.15(m,2H),2.89(m,1H),2.71(m,1H),2.40(m,1H),2.28(m,0.6H),2.05(m,0.4H),1.79(m,1H),1.70(m,1H)。LC/MS:单峰在2.35min,(M+H)=590。
实施例37
(S)-4-氯-3-乙基-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮
得到呈乳白色固体的标题化合物,产率32%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.6(br s,1H),8.35(s,0.6H),8.33(s,0.4H),7.90(m,1H),7.40(d,J=7.5Hz,0.6H),7.59(d,J=8.5Hz,0.4H),7.27(s,1H),6.99(m,0.4H),6.87(m,0.6H),5.45(d,J=17.5Hz,1H),4.88(d,J=17.5Hz,1H),4.72(m,2H),4.57(m,3H),4.49(m,0.6H),4.12(m,2H),4.05(m,1H),3.99(m,0.4H),3.15(m,2H),2.90(m,2H),2.65(m,1H),2.40(m,1H),2.29(m,0.6H),2.10(m,0.4H),1.75(m,2H),1.40(t,J=7.5Hz,3H)。LC/MS:单峰在2.45min,(M+H)=604。
实施例38
(S)-3-苄基-4-氯-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮
得到呈白色固体的标题化合物,产率24%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.6(br s,1H),8.45(s,0.6H),8.43(s,0.4H),7.79(m,1H),7,51(m,0.6H),7.31(m,0.4H),7.25(m,3H),7.09(m,2H),6.77(m,0.4H),6.70(m,0.6H),5.96(d,J=16.5Hz,1H),5.88(d,J=16.5Hz,1H),5.47(d,J=16.5Hz,1H),4.93(d,J=16.5Hz,1H),4.55(m,3H),4.45(m,0.6H),4.16(m,2H),4.05(m,1.4H),3.35(m,2H),3.20(m,2H),3.05(m,2H),2.89(m,1H),2.65(m,1H),2.45(m,1H),2.25(m,0.6H),2.00(m,1.4H),1.70(m,2H)。LC/MS:单峰在2.62min,(M+H)=666。
实施例39
(S)-4-氯-3-甲基-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂-3(2H)-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮
得到呈无色固体的标题化合物,产率72%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.52(s,1H),8.29(s,1H),7.24(s,1H),7.05(s,1H),7.04(m,1H),6.82(m,1H),5.40(d,J=17.0Hz,1H),4.85(d,J=17.0Hz,1H),4.58(m,1H),4.48(m,1H),4.30(s,3H),4.06(m,1H),3.95(m,1H),3.38(m,2H),3.14(m,2H),3.00(m,1H),2.89(m,3H),2.58(m,1H),2.42(m,1H),1.67(m,3H),1.50(m,1H)。LC/MS:单峰在2.44min,(M+H)=617。
实施例40
(S)-4-氯-3-丙基-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂-3(2H)-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮
得到呈白色固体的标题化合物,产率26%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.51(s,1H),8.33(s,1H),7.25(s,1H),7.05(s,1H),7.04(m,1H),6.82(m,1H),5.40(d,J=17.0Hz,1H),4.89(d,J=17.0Hz,1H),4.65(m,2H),4.55(m,1H),4.35(m,1H),4.10(m,2H),3.95(m,1H),3.38(m,2H),3.14(m,2H),3.00(m,1H),2.89(m,3H),2.58(m,1H),2.42(m,1H),1.75(m,2H),1.67(m,2H),1.50(m,1H),0.84(t,J=7.0Hz,3H)。LC/MS:单峰在2.77min,(M+H)=645。
实施例41
(S)-4-氯-3-(甲氧基甲基)-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂-3(2H)-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮
得到呈无色固体的标题化合物,产率26%。1H NMR(500MHz,MeOD)δppm 1.71(d,J=12.21Hz,2H),1.84(d,J=4.27Hz,2H),2.03(s,1H),2.48-2.65(m,1H),2.68-2.75(m,1H),2.88-2.93(m,1H),2.98-3.06(m,4H),3.15-3.23(m,3H),3.26(s,1H),3.50-3.58(m,2H),4.03-4.12(m,2H),4.22(s,1H),4.47(s,1H),4.60-4.69(m,2H),5.54-5.61(m,1H),5.98(q,J=11.19Hz,2H),6.88-6.95(m,2H),7.06-7.12(m,2H),7.33(s,1H),8.33(d,J=1.83Hz,1H);质谱647.12(M+H)对C31H34ClF3N6O4计算值646.23。
实施例42
(S)-4-氯-3-(2-甲氧基乙基)-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂-3(2H)-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮
得到呈白色固体的标题化合物,产率64.4%。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.70(d,J=14.86Hz,2H),1.81(s,2H),1.94-2.05(m,1H),2.41-2.51(m,1H),2.67(s,1H),2.97(d,J=9.57Hz,4H),3.10-3.22(m,4H),3.45-3.55(m,3H),3.80(t,J=5.79Hz,2H),4.01(d,J=6.30Hz,2H),4.18(s,1H),4.43(s,1H),4.56(dd,J=15.36,9.57Hz,2H),4.88-4.94(m,2H),5.49(s,1H),6.83-6.91(m,2H),7.06(t,J=8.18Hz,2H),7.19-7.25(m,1H),8.23(d,J=1.51Hz,1H);质谱661.14(M+H)对C32H36ClF3N6O4计算值660.24。
Claims (5)
2.权利要求1的化合物,其中带有星号的碳为(S)构型。
3.化合物或其可药用盐,所述化合物选自:
(S)-4-氯-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂-3-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮;
(S)-4-氯-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-3-苯基-2,3-二氢咪唑-1-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮;
(S)-4-氯-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮;
(S)-1-(1-(2-(4-氯-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂开[3,4-e]吲唑-7-基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲腈;
(S)-4-氯-7-(2-(4-(3-(2-氟苯基)-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮;
(S)-4-氯-7-(2-(4-(3-(2-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮;
(S)-4-氯-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-2,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮;
(S)-4-氯-7-(2-氧代-2-(4-(4-氧基-2-氧代-2,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮;
(S)-1,4-二溴-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-2,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮;
(S)-1,4-二溴-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂-3-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮;
(S)-4-氯-7-(2-(4-(9-氟-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂-3-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮;
(S)-4-氯-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢吡啶并[2,3-d][1,3]二氮杂-3-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮;
(S)-4-氯-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢吡啶并[3,2-d][1,3]二氮杂-3-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮;
(S)-4-氯-7-(2-(4-(4-氟-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮;
(S)-4-溴-1-氯-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂-3-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮;
(S)-4-溴-1-氯-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-2,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮;
(S)-1,4-二氯-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂-3-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮;
(S)-1,4-二氯-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-2,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮;
(S)-1,4-二氯-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂-3-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2-(哌啶-1-基)乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮;
(S)-1,4-二氯-7-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-2,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基)乙基)-9-(2-(哌啶-1-基)乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮;
(S)-7-氯-4-(2-(4-(1-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-新戊基-1,2,4,5-四氢氮杂并[3,4-e]吲哚-3(8H)-酮;
(S)-7-氯-2-新戊基-4-(2-氧代-2-(4-(5-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)哌啶-1-基)乙基)-1,2,4,5-四氢氮杂并[3,4-e]吲哚-3(8H)-酮;
4-(2-氧代-4,5-二氢-1H-苯并[d][1,3]二氮杂-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸(R)-4-氯-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-酯;
4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(R)-4-氯-8-氧代-9-(2,2,2-三氟乙基)-3,6,7,8,9,10-六氢氮杂并[3,4-e]吲唑-7-酯;
(S)-4-氯-7-(2-氧代-2-(2’-氧代-2’,3’-二氢-1’H-螺[哌啶-4,4’-喹唑啉]-1-基)乙基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,9,10-四氢氮杂并[3,4-e]吲唑-8(3H)-酮;
4.一种组合物,其包含权利要求1的化合物或其可药用盐以及可药用辅料。
5.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于治疗偏头痛的药物中的用途。
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