JP5624560B2 - ストレス性疾患の治療のための複素環化合物 - Google Patents
ストレス性疾患の治療のための複素環化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5624560B2 JP5624560B2 JP2011549364A JP2011549364A JP5624560B2 JP 5624560 B2 JP5624560 B2 JP 5624560B2 JP 2011549364 A JP2011549364 A JP 2011549364A JP 2011549364 A JP2011549364 A JP 2011549364A JP 5624560 B2 JP5624560 B2 JP 5624560B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- lower alkyl
- alkyl group
- phenyl
- halogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *C(N(CC1)CC2=C1N=C(N(*)*)N(*)C2=O)=O Chemical compound *C(N(CC1)CC2=C1N=C(N(*)*)N(*)C2=O)=O 0.000 description 1
- OUGZZBIROJIVDS-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CC(C(N2N3CCCC3)=O)=C1NC2=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CC(C(N2N3CCCC3)=O)=C1NC2=O)=O OUGZZBIROJIVDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAHYKYQYSLYFIU-UHFFFAOYSA-N CC(C1)C(C)CN1[O](C)N1C(NCc(cc2)ccc2Cl)=C(C)CCC(CCNC2)=C2C1=O Chemical compound CC(C1)C(C)CN1[O](C)N1C(NCc(cc2)ccc2Cl)=C(C)CCC(CCNC2)=C2C1=O QAHYKYQYSLYFIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEDQKMWPHKNGFA-UHFFFAOYSA-N CC(C1CCCCC1)NC(N1OC)=NC(CCNC2)=C2C1=O Chemical compound CC(C1CCCCC1)NC(N1OC)=NC(CCNC2)=C2C1=O CEDQKMWPHKNGFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KINMPKNDGGLVQA-UHFFFAOYSA-N CC(c1ccc(C(F)(F)F)cc1)NC(N1N2CCCC2)=NC(CCN(C2)C(c(ccc(C)c3)c3F)=O)=C2C1=O Chemical compound CC(c1ccc(C(F)(F)F)cc1)NC(N1N2CCCC2)=NC(CCN(C2)C(c(ccc(C)c3)c3F)=O)=C2C1=O KINMPKNDGGLVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTNBILZEHBOEMJ-UHFFFAOYSA-N CCCN1C(NC(C)c2ccc(C(F)(F)F)cc2)=NC(CCN(C2)C(c(cc3)ccc3-c3cnc[o]3)=O)=C2C1=O Chemical compound CCCN1C(NC(C)c2ccc(C(F)(F)F)cc2)=NC(CCN(C2)C(c(cc3)ccc3-c3cnc[o]3)=O)=C2C1=O LTNBILZEHBOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSWJODYIDNHXPV-UHFFFAOYSA-N CCCN1C(NC(C)c2ccc(C(F)(F)F)cc2)=NC(CCN(C2)C(c(cc3)ccc3C(N(C)C)=O)=O)=C2C1=O Chemical compound CCCN1C(NC(C)c2ccc(C(F)(F)F)cc2)=NC(CCN(C2)C(c(cc3)ccc3C(N(C)C)=O)=O)=C2C1=O HSWJODYIDNHXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPQFUIGCBONYCR-UHFFFAOYSA-N CCN1C(NC(C)c2ccc(C(F)(F)F)cc2)=NC(CCN(C2)C(C3=CC=CN(C)C3=O)=O)=C2C1=O Chemical compound CCN1C(NC(C)c2ccc(C(F)(F)F)cc2)=NC(CCN(C2)C(C3=CC=CN(C)C3=O)=O)=C2C1=O ZPQFUIGCBONYCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPFCUYICBFKVGO-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(CN(CC1)C(c(cc2)ccc2Cl)=O)=C1NC(Oc1ccccc1)=O)=O Chemical compound CCOC(C(CN(CC1)C(c(cc2)ccc2Cl)=O)=C1NC(Oc1ccccc1)=O)=O QPFCUYICBFKVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNQATEPIEIJYHZ-UHFFFAOYSA-N CCON(C(C(CN(CC1)C(OC(C)(C)C)=O)=C1N1)=O)C1=O Chemical compound CCON(C(C(CN(CC1)C(OC(C)(C)C)=O)=C1N1)=O)C1=O BNQATEPIEIJYHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDRYWDPDJVXHRB-AWEZNQCLSA-N CCON1C(N[C@@H](C)c2ccc(C(F)(F)F)cc2)=NC(CCN(C2)C(OC(C)(C)C)=O)=C2C1=O Chemical compound CCON1C(N[C@@H](C)c2ccc(C(F)(F)F)cc2)=NC(CCN(C2)C(OC(C)(C)C)=O)=C2C1=O PDRYWDPDJVXHRB-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- JDRLJEFKJNEZMA-UHFFFAOYSA-N CN(C)N1C(NCc(cc2)ccc2Cl)=NC(CCN(C2)C(c(cc3)ccc3C#N)=O)=C2C1=O Chemical compound CN(C)N1C(NCc(cc2)ccc2Cl)=NC(CCN(C2)C(c(cc3)ccc3C#N)=O)=C2C1=O JDRLJEFKJNEZMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQUDHDQYTXAQJZ-UHFFFAOYSA-N CN(C)N1C(NCc2ccc(C(F)(F)F)cc2)=NC(CCN(C2)C(c(c(F)cc(F)c3)c3F)=O)=C2C1=O Chemical compound CN(C)N1C(NCc2ccc(C(F)(F)F)cc2)=NC(CCN(C2)C(c(c(F)cc(F)c3)c3F)=O)=C2C1=O OQUDHDQYTXAQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUGFUWAVQTWINP-UHFFFAOYSA-N CON1C(NC2(CC2)c(cc2)ccc2Cl)=NC(CCNC2)=C2C1=O Chemical compound CON1C(NC2(CC2)c(cc2)ccc2Cl)=NC(CCNC2)=C2C1=O SUGFUWAVQTWINP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZTFZBZHEYNYPZ-UHFFFAOYSA-N CON1C(NCc2ccc(C(F)(F)F)cc2)=NC(CCN(C2)C(c([o]3)ccc3Cl)=O)=C2C1=O Chemical compound CON1C(NCc2ccc(C(F)(F)F)cc2)=NC(CCN(C2)C(c([o]3)ccc3Cl)=O)=C2C1=O FZTFZBZHEYNYPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMPXTRSIFMUKHI-UHFFFAOYSA-N COc1cc(Cl)ccc1C(N(CC1)CC(C2=O)=C1N=C(NCc1ccc(C(F)(F)F)cc1)N2OC)=O Chemical compound COc1cc(Cl)ccc1C(N(CC1)CC(C2=O)=C1N=C(NCc1ccc(C(F)(F)F)cc1)N2OC)=O SMPXTRSIFMUKHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOMVDTYTOSGQKS-AWEZNQCLSA-N C[C@@H](c(cc1)ccc1Cl)NC(N1OC)=NC(CCN(C2)C(c(cc3)ccc3Cl)=O)=C2C1=O Chemical compound C[C@@H](c(cc1)ccc1Cl)NC(N1OC)=NC(CCN(C2)C(c(cc3)ccc3Cl)=O)=C2C1=O WOMVDTYTOSGQKS-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- YPHVSACPBDHOEE-VEXWJQHLSA-N C[C@@H](c1ccc(C(F)(F)F)cc1)NC(N1)=NC(CCN(C2)C(c3ccc(C)cc3)=O)=C2/C1=[O]/C1NCCOC1 Chemical compound C[C@@H](c1ccc(C(F)(F)F)cc1)NC(N1)=NC(CCN(C2)C(c3ccc(C)cc3)=O)=C2/C1=[O]/C1NCCOC1 YPHVSACPBDHOEE-VEXWJQHLSA-N 0.000 description 1
- RCEFCCQGIMGHCN-OAHLLOKOSA-N C[C@H](C1CCCCC1)NC(N1OC)=NC(CCN(C2)C(c(c(F)c3)ccc3C#N)=O)=C2C1=O Chemical compound C[C@H](C1CCCCC1)NC(N1OC)=NC(CCN(C2)C(c(c(F)c3)ccc3C#N)=O)=C2C1=O RCEFCCQGIMGHCN-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- NODJOSOZPMJBHP-UHFFFAOYSA-N C[n](c(C(N(CC1)CC(C2=O)=C1N=C(NCc1ccc(C(F)(F)F)cc1)N2OC)=O)c1)c2c1[o]cc2 Chemical compound C[n](c(C(N(CC1)CC(C2=O)=C1N=C(NCc1ccc(C(F)(F)F)cc1)N2OC)=O)c1)c2c1[o]cc2 NODJOSOZPMJBHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUMJUQJCFFUMBP-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)ccc1C(N(CC1)CC(C2=O)=C1N=C(NCc1ccc(C(F)(F)F)cc1)N2OC)=O Chemical compound Cc(cc1)ccc1C(N(CC1)CC(C2=O)=C1N=C(NCc1ccc(C(F)(F)F)cc1)N2OC)=O VUMJUQJCFFUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZCJDMWTSMTLGS-UHFFFAOYSA-N Cc(ccc(C(N(CC1)CC(C2=O)=C1N=C(NCc1ccc(C(F)(F)F)cc1)N2OC)=O)c1)c1F Chemical compound Cc(ccc(C(N(CC1)CC(C2=O)=C1N=C(NCc1ccc(C(F)(F)F)cc1)N2OC)=O)c1)c1F KZCJDMWTSMTLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Description
一般式(1)
[式中、R1及びR2は、それぞれ、独立して、水素;ベンゼン環及び/又は低級アルキル基上に、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、シクロC3−C8アルキル基及びシアノ基からなる群から選ばれた置換基を有していてもよいフェニル低級アルキル基;シクロC3−C8アルキル低級アルキル基;ハロフェニル基を有していてもよいシクロC3−C8アルキル基を示し;又は、R1及びR2は、R1とR2に隣接する窒素を介してピロリジン環を形成してもよく、そのピロリジン環は、ハロフェニル基及びハロゲン置換低級アルキル基を有するフェニル基からなる群より選ばれた置換基を有していてもよく;
R3は、低級アルキニル基、低級アルキル基を有していてもよいアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルキル基を有してもよいピペラジニル基、フェニルオキシ基、モルホリニル基又はピロリジニル基を示し;
R4は、下記(1)〜(91)で示されるいずれかの基を示す:
(1)フェニル基
(2)ナフチル基
(3)ジヒドロインデニル基
(4)フェニル低級アルキル基
(5)ピリジル基
(6)ピリダジニル基
(7)トリアゾリル基
(8)ピリミジニル基
(9)イミダゾリル基
(10)ジヒドロピリジル基
(11)キノリル基
(12)イソキノリル基
(13)テトラヒドロキノリル基
(14)ジヒドロキノリル基
(15)イミダゾピリジル基
(16)ピラゾロピリジル基
(17)インドリニル基
(18)ナフチリジニル基
(19)ベンゾイミダゾリル基
(20)インドリジニル基
(21)チエニル基
(22)ベンゾチエニル基
(23)ベンゾジオキソリル基
(24)ベンゾフリル基
(25)チエノピリジル基
(26)チエノピロリル基
(27)ジヒドロベンゾチアジニル基
(28)イソオキサゾリル基
(29)テトラヒドロベンゾオキサゼピニル基
(30)インドリル基
(31)ベンゾチアゾリル基
(32)ジヒドロチエノジオキシニル基
(33)ピロリジニル基
(34)ジヒドロベンゾオキサジニル基
(35)テトラヒドロキナゾリニル基
(36)テトラヒドロキノキサリニル基
(37)ジヒドロベンゾジオキシニル基
(38)クロマニル基
(39)ジヒドロピリドオキサジニル基
(40)テトラヒドロナフチル基
(41)ジヒドロベンゾフリル基
(42)ジヒドロベンゾオキサゾリル基
(43)テトラヒドロベンゾチエニル基
(44)テトラヒドロシクロペンタピラゾリル基
(45)ベンゾトリアゾリル基
(46)ジヒドロベンゾイミダゾリル基
(47)ジヒドロベンゾチアゾリル基
(48)イソインドリニル基
(49)テトラヒドロベンゾジアゼピニル基
(50)ジヒドロベンゾジオキセピニル基
(51)キノキサリニル基
(52)インダゾリル基
(53)シンノリニル基
(54)ジヒドロフタラジニル基
(55)ジヒドロナフチリジニル基
(56)ヘキサヒドロキノリニル基
(57)フロピロリル基
(58)チエノピラジニル基
(59)イミダゾチアゾリル基
(60)キサンテニル基
(61)ピペリジニル基
(62)ピロリル基
(63)ピラゾリル基
(64)チアゾリル基
(65)フリル基
(66)ピラジニル基
(67)ジヒドロピラゾリル基
(68)チアゾリジニル基
(69)テトラヒドロフラニル基
(70)テトラヒドロピラニル基
(71)チアジアゾリル基
(72)ジヒドロピリダジニル基
(73)チエニル低級アルキル基
(74)シクロC3−C8アルキル基
(75)低級アルキル基
(76)ベンゾジオキソリルオキシ基
(77)フェニルチオ低級アルキル基
(78)フェニルシクロC3−C8アルキル基
(79)フェノキシ低級アルキル基
(80)フェニル低級アルケニル基
(81)シクロC3−C8アルキル低級アルケニル基
(82)ピリジル低級アルキル基
(83)ベンゾフリル低級アルケニル基
(84)ジヒドロベンゾフリル低級アルケニル基
(85)ジヒドロベンゾジオキシニル低級アルケニル基
(86)ジヒドロベンゾジオキシニルオキシ低級アルキル基
(87)オキサゾリル基
(88)ジヒドロインデニルオキシ低級アルキル基
(89)ジヒドロピリミジニル基
(90)ピリジルオキシ低級アルキル基
(91)低級アルコキシ低級アルキル基
式中、低級アルキル基、シクロアルキル環、芳香族環又は複素環上に、下記(1−1)〜(1−46)から選ばれた置換基を1個以上有していてもよい。
(1−1)ハロゲン原子
(1−2)低級アルキル基
(1−3)低級アルカノイル基
(1−4)ハロゲン置換低級アルキル基
(1−5)ハロゲン置換低級アルコキシ基
(1−6)シアノ基
(1−7)低級アルコキシ基
(1−8)低級アルキルチオ基
(1−9)低級アルキル基を有してもよいイミダゾリル基
(1−10)オキサゾリル基
(1−11)低級アルキル基を有していてもよいオキサジアゾリル基、
(1−12)トリアゾリル基
(1−13)ベンゾイル基
(1−14)ピリジル基
(1−15)オキソ基
(1−16)低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基及びハロゲン原子からなる群から選ばれた置換基を有してもよいフェニル基
(1−17)チエニル基
(1−18)フリル基
(1−19)チアゾリル基
(1−20)トリアゾリル低級アルキル基
(1−21)シクロC3−C8アルキルオキシ基
(1−22)フェニル低級アルキル基
(1−23)フェノキシ基
(1−24)シクロC3−C8アルキル基
(1−25)ピラゾリル基
(1−26)ピロリル基
(1−27)低級アルケニル基
(1−28)オキソ基を有してもよいピロリジニル基
(1−29)オキソ基及び低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を有してもよいジヒドロピラゾリル基
(1−30)水酸基
(1−31)テトラゾリル基
(1−32)モルホリニル基
(1−33)ピリミジニル基
(1−34)低級アルキル基を有してもよいホモピペラジニル基
(1−35)低級アルカノイルアミノ基
(1−36)シクロC3−C8アルキルカルボニルアミノ基
(1−37)フェノキシ低級アルキル基
(1−38)チオモルホリノ基
(1−39)ピペリジニル基
(1−40)低級アルコキシ低級アルキル基
(1−41)低級アルキル基、低級アルカノイル基及びシクロC3−C8アルキル基からなる群より選ばれた置換基を有してもよいアミノ基
(1−42)モルホリニル低級アルキル基
(1−43)ピペリジニル低級アルキル基
(1−44)低級アルキルスルホニル基
(1−45)アダマンチル低級アルキル基
(1−46)低級アルキル基を有してもよいカルバモイル基]
で表される複素環化合物又はその塩。
項2.
一般式(1)[式中、R1及びR2は、それぞれ、独立して、水素;ベンゼン環及び/又は低級アルキル基上に、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、シクロC3−C8アルキル基及びシアノ基からなる群から選ばれた置換基を1〜3個有していてもよいフェニル低級アルキル基;シクロC3−C8アルキル低級アルキル基;単一のハロフェニル基を有していてもよいシクロC3−C8アルキル基を示し;又は、R1及びR2は、R1とR2に隣接する窒素を介してピロリジン環を形成してもよく、そのピロリジン環は、ハロフェニル基及び1個のハロゲン置換低級アルキル基を有するフェニル基からなる群より選ばれた1個の置換基を有していてもよく;
R3は、低級アルキニル基、低級アルキル基を1〜2個有していてもよいアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルキル基を1個有してもよいピペラジニル基、フェニルオキシ基、モルホリニル基又はピロリジニル基を示し;
R4は、下記(1)〜(91)で示されるいずれかの基を示す。
(1)フェニル基
(2)ナフチル基
(3)ジヒドロインデニル基
(4)フェニル低級アルキル基
(5)ピリジル基
(6)ピリダジニル基
(7)トリアゾリル基
(8)ピリミジニル基
(9)イミダゾリル基
(10)ジヒドロピリジル基
(11)キノリル基
(12)イソキノリル基
(13)テトラヒドロキノリル基
(14)ジヒドロキノリル基
(15)イミダゾピリジル基
(16)ピラゾロピリジル基
(17)インドリニル基
(18)ナフチリジニル基
(19)ベンゾイミダゾリル基
(20)インドリジニル基
(21)チエニル基
(22)ベンゾチエニル基
(23)ベンゾジオキソリル基
(24)ベンゾフリル基
(25)チエノピリジル基
(26)チエノピロリル基
(27)ジヒドロベンゾチアジニル基
(28)イソオキサゾリル基
(29)テトラヒドロベンゾオキサゼピニル基
(30)インドリル基
(31)ベンゾチアゾリル基
(32)ジヒドロチエノジオキシニル基
(33)ピロリジニル基
(34)ジヒドロベンゾオキサジニル基
(35)テトラヒドロキナゾリニル基
(36)テトラヒドロキノキサリニル基
(37)ジヒドロベンゾジオキシニル基
(38)クロマニル基
(39)ジヒドロピリドオキサジニル基
(40)テトラヒドロナフチル基
(41)ジヒドロベンゾフリル基
(42)ジヒドロベンゾオキサゾリル基
(43)テトラヒドロベンゾチエニル基
(44)テトラヒドロシクロペンタピラゾリル基
(45)ベンゾトリアゾリル基
(46)ジヒドロベンゾイミダゾリル基
(47)ジヒドロベンゾチアゾリル基
(48)イソインドリニル基
(49)テトラヒドロベンゾジアゼピニル基
(50)ジヒドロベンゾジオキセピニル基
(51)キノキサリニル基
(52)インダゾリル基
(53)シンノリニル基
(54)ジヒドロフタラジニル基
(55)ジヒドロナフチリジニル基
(56)ヘキサヒドロキノリニル基
(57)フロピロリル基
(58)チエノピラジニル基
(59)イミダゾチアゾリル基
(60)キサンテニル基
(61)ピペリジニル基
(62)ピロリル基
(63)ピラゾリル基
(64)チアゾリル基
(65)フリル基
(66)ピラジニル基
(67)ジヒドロピラゾリル基
(68)チアゾリジニル基
(69)テトラヒドロフラニル基
(70)テトラヒドロピラニル基
(71)チアジアゾリル基
(72)ジヒドロピリダジニル基
(73)チエニル低級アルキル基
(74)シクロC3−C8アルキル基
(75)低級アルキル基
(76)ベンゾジオキソリルオキシ基
(77)フェニルチオ低級アルキル基
(78)フェニルシクロC3−C8アルキル基
(79)フェノキシ低級アルキル基
(80)フェニル低級アルケニル基
(81)シクロC3−C8アルキル低級アルケニル基
(82)ピリジル低級アルキル基
(83)ベンゾフリル低級アルケニル基
(84)ジヒドロベンゾフリル低級アルケニル基
(85)ジヒドロベンゾジオキシニル低級アルケニル基
(86)ジヒドロベンゾジオキシニルオキシ低級アルキル基
(87)オキサゾリル基
(88)ジヒドロインデニルオキシ低級アルキル基
(89)ジヒドロピリミジニル基
(90)ピリジルオキシ低級アルキル基
(91)低級アルコキシ低級アルキル基
式中、低級アルキル基、シクロアルキル環、芳香族環又は複素環上に、下記(1−1)〜(1−46)から選ばれた置換基を1〜4個有していてもよい。
(1−1)ハロゲン原子
(1−2)低級アルキル基
(1−3)低級アルカノイル基
(1−4)ハロゲン置換低級アルキル基
(1−5)ハロゲン置換低級アルコキシ基
(1−6)シアノ基
(1−7)低級アルコキシ基
(1−8)低級アルキルチオ基
(1−9)低級アルキル基を1個有してもよいイミダゾリル基
(1−10)オキサゾリル基
(1−11)低級アルキル基を1個有していてもよいオキサジアゾリル基
(1−12)トリアゾリル基
(1−13)ベンゾイル基
(1−14)ピリジル基
(1−15)オキソ基
(1−16)低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基及びハロゲン原子からなる群から選ばれた置換基を1個有してもよいフェニル基
(1−17)チエニル基
(1−18)フリル基
(1−19)チアゾリル基
(1−20)トリアゾリル低級アルキル基
(1−21)シクロC3−C8アルキルオキシ基
(1−22)フェニル低級アルキル基
(1−23)フェノキシ基
(1−24)シクロC3−C8アルキル基
(1−25)低級アルキル基を1個有してもよいピラゾリル基
(1−26)ピロリル基
(1−27)低級アルケニル基
(1−28)オキソ基を1個有してもよいピロリジニル基
(1−29)オキソ基及び低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を1〜2個
有してもよいジヒドロピラゾリル基
(1−30)水酸基
(1−31)テトラゾリル基
(1−32)モルホリニル基
(1−33)ピリミジニル基
(1−34)低級アルキル基を1個有してもよいホモピペラジニル基
(1−35)低級アルカノイルアミノ基
(1−36)シクロC3−C8アルキルカルボニルアミノ基
(1−37)フェノキシ低級アルキル基
(1−38)チオモルホリノ基
(1−39)ピペリジニル基
(1−40)低級アルコキシ低級アルキル基
(1−41)低級アルキル基、低級アルカノイル基及びシクロC3−C8アルキル基からなる群より選ばれた置換基を1〜2個有してもよいアミノ基
(1−42)モルホリニル低級アルキル基
(1−43)ピペリジニル低級アルキル基
(1−44)低級アルキルスルホニル基
(1−45)アダマンチル低級アルキル基
(1−46)低級アルキル基を1〜2個有してもよいカルバモイル基]
で表される項1に記載の複素環化合物又はその塩。
項3.
一般式(1)[式中、R1及びR2は、それぞれ、独立して、水素;ベンゼン環及び/又は低級アルキル基上に、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びハロゲン置換低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を1〜2個有していてもよいフェニル低級アルキル基;シクロC3−C8アルキル低級アルキル基;1個のモノハロフェニル基を有していてもよいシクロC3−C8アルキル基を示し;又は、R1及びR2は、R1とR2に隣接する窒素を介してピロリジン環を形成してもよく、そのピロリジン環は、ハロフェニル基及び1個のハロゲン置換低級アルキル基を有するフェニル基からなる群より選ばれた1個の置換基を有していてもよく;
R3は、低級アルキニル基、低級アルキル基を1〜2個有していてもよいアミノ基、低級アルコキシ基、モルホリニル基又はピロリジニル基を示し;
R4は、下記(1)〜(90)で示されるいずれかの基を示す。
(1)フェニル基
(4)フェニル低級アルキル基
(5)ピリジル基
(11)キノリル基
(12)イソキノリル基
(13)テトラヒドロキノリル基
(16)ピラゾロピリジル基
(19)ベンゾイミダゾリル基
(21)チエニル基
(22)ベンゾチエニル基
(23)ベンゾジオキソリル基
(24)ベンゾフリル基
(25)チエノピリジル基
(30)インドリル基
(37)ジヒドロベンゾジオキシニル基
(40)テトラヒドロナフチル基
(57)フロピロリル基
(63)ピラゾリル基
(65)フリル基
(77)フェニルチオ低級アルキル基
(79)フェノキシ低級アルキル基
(80)フェニル低級アルケニル基
(88)ジヒドロインデニルオキシ低級アルキル基
(90)ピリジルオキシ低級アルキル基
式中、低級アルキル基、シクロアルキル環、芳香族環又は複素環上に、下記(1−1)〜(1−46)から選ばれた置換基を1〜3個有していてもよい。
(1−1)ハロゲン原子
(1−2)低級アルキル基
(1−5)ハロゲン置換低級アルコキシ基
(1−6)シアノ基
(1−7)低級アルコキシ基
(1−9)1個の低級アルキル基を有してもよいイミダゾリル基
(1−10)オキサゾリル基
(1−15)オキソ基
(1−17)チエニル基
(1−27)低級アルケニル基
(1−46)低級アルキル基を1〜2個有してもよいカルバモイル基]
で表される項2に記載の複素環化合物又はその塩。
項4.
一般式(1)[式中、R4は、下記基(1)〜(90)のいずれか1つを表す。
(1)ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、オキサゾリル基、低級アルキル基を1〜2個有してもよいカルバモイル基及びイミダゾリル基からなる群から選ばれた置換基を1〜3個有してもよいフェニル基
(4)1個のハロゲン原子を有してもよいフェニル低級アルキル基
(5)シアノ基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれた置換基を1〜2個有してもよいピリジル基
(11)1個のハロゲン原子を有してもよいキノリル基
(13)低級アルキル基及びオキソ基からなる群から選ばれた置換基を1〜2個有してもよいテトラヒドロキノリル基
(16)ピラゾロピリジル基
(19)ハロゲン原子及び低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を1〜2個有してもよいベンゾイミダゾリル基
(21)低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれた1個の置換基を有してもよいチエニル基
(22)ベンゾチエニル基
(23)ベンゾジオキソリル基
(24)ハロゲン原子及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれた1個の置換基を有してもよいベンゾフリル基
(25)チエノピリジル基
(30)ハロゲン原子及び低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を1〜2個有してもよいインドリル基
(37)ジヒドロベンゾジオキシニル基
(40)テトラヒドロナフチル基
(57)1個の低級アルキル基を有してもよいフロピロリル基
(63)チエニル基及び低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を1〜2個有してもよいピラゾリル基
(65)1個のハロゲン原子を有してもよいフリル基
(77)1個のハロゲン原子を有してもよいフェニルチオ低級アルキル基
(79)ハロゲン原子及びシアノ基からなる群から選ばれた置換基を1〜2個有してもよいフェノキシ低級アルキル基
(80)1個のハロゲン原子を有してもよいフェニル低級アルケニル基
(88)ジヒドロインデニルオキシ低級アルキル基
(90)ピリジルオキシ低級アルキル基]
で表される項3に記載の複素環化合物又はその塩。
項5.
項1〜4のいずれか一項に記載の複素環化合物又はその塩の薬剤としての使用。
項6.
ストレス性疾患を予防又は治療するための医薬の製造のための項1〜4のいずれか一項に記載の複素環化合物又はその塩の使用。
項7.
項1〜4のいずれか一項に記載の一般式(1)で表される複素環化合物又はその塩のGPR10拮抗剤としての使用。
項8.
項1〜4のいずれか一項に記載の一般式(1)で表される複素環化合物又はその塩をヒト又は動物に投与することを含む、ストレス性疾患を治療又は予防する方法。
項9.
有効成分として項1〜4のいずれか一項に記載の複素環化合物又はその塩及び医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
項10.
ストレス性疾患を予防又は治療するための項9に記載の医薬組成物。
項11.
呼吸器系障害、消化器障害、循環器系障害、内分泌・代謝系障害、神経系障害、摂食障害、骨・筋肉系障害、皮膚障害、泌尿器系障害、耳鼻咽頭系障害、口腔系障害、眼科系障害、婦人科系障害からなる群より選ばれるストレス性疾患を予防又は治療するための項10に記載の医薬組成物。
項12.
摂食障害を治療又は予防するための項11に記載の医薬組成物。
項13.
項1〜4のいずれか一項に記載の一般式(1)で表される複素環化合物又はその塩と医薬的に許容される担体とを混合することを含む医薬組成物の製造方法。
項14.
ストレス性疾患を予防又は治療するための項1〜4のいずれか一項に記載の複素環化合物又はその塩。
項15.
一般式(1)
[式中、R1、R2、R3及びR4は、請求項1に記載の式(1)中のものと同一のものを示す]
で表される複素環化合物又はその塩の製造方法であって、一般式(2)
[式中、R1、R2及びR3は、請求項1に記載の式(1)中のものと同一のものを示す]
で表される化合物(2)又はその反応性誘導体を一般式(3)
[式中、R4は、請求項1に記載の式(1)中のものと同一のものを示す]
で表される化合物(3)又はその反応性誘導体と反応させることを含む製造方法。
反応式−1
[式中、R1、R2、R3、R4は前記に同じ。]
化合物(1)は、化合物(3)又はカルボキシ基におけるその反応性誘導体及び化合物(2)又はイミノ基におけるその反応性誘導体を反応させることにより製造される。
化合物(8)は、化合物(6)と化合物(7)との反応により製造できる。その反応は無溶媒又は不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下にて行われる。
化合物(11)は、化合物(8)と化合物(9)との反応により化合物(10)を得て、環化反応により製造できる。その反応は無溶媒又は不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下にて反応させて行われる。
化合物(12)は、化合物(11)と化合物(5)との反応により製造できる。その反応は前記反応式2の反応と同様の反応条件下にて行われる。
化合物(2)は、化合物(12)を、N−保護基の脱離反応に付すことにより製造できる。
加水分解は、塩基若しくは酸(ルイス酸を含む)の存在下で実施するのが好ましい。
水素化分解には、当分野で公知の水素化分解方法を広く適用できる。このような水素化分解方法としては、例えば、化学還元、接触還元等が挙げられる。
化合物(13)は、化合物(11)をN−保護基を脱離反応に付すことにより製造できる。その脱離反応は、上記反応式−6の反応と同様の反応条件下にて行われ得る。
化合物(4)は、化合物(3)又はカルボキシ基におけるその反応性誘導体及び化合物(13)又はイミノ基におけるその反応性誘導体を反応させることにより製造される。その反応は、上記反応式−1の反応と同様の反応条件下にて行われる。
化合物(15)は、化合物(14)をアミノ化することにより製造される。その反応は、後記参考例21の反応と同様の反応条件下にて行われる。
化合物(16)は、化合物(15)と化合物(7)との反応により製造できる。その反応は反応式−3の反応と同様の反応条件下にて行われ得る。
化合物(4)は、化合物(16)と化合物(9)との反応により化合物(17)を得て、化合物(17)を環化反応に付すことにより製造できる。その反応は反応式−4の反応と同様の反応条件下にて行われる。
エチル−4−フェノキシカルボニルアミノ−1−tert−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキシラートの合成
エチル−4−アミノ−1−tert−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキシラート(23.6g)を塩化メチレン(460ml)に溶かし、氷冷下、ピリジン(13ml)、クロロ炭酸フェニル(15ml)を加え、同温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を1N塩酸、飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧下に濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えて、析出物を濾取し、無色固体として表題化合物(10.57g)を得た。また、濾液は減圧下に濃縮後、得られた残渣を中圧シリカゲルカラム(溶媒;酢酸エチル:ヘキサン=10:90〜50:50)で精製した。得られた粗結晶をジエチルエーテル−ヘキサンの混合溶媒で洗浄し、微黄色固体として表題化合物(11.10g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.32 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 3.02 (t, J = 5.9Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.9Hz, 2H), 4.18 (brs, 2H), 4.24 (q, J = 7.1Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.8Hz, 2H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.8Hz, 2H), 11.36 (s, 1H).
6−(tert−ブトキシカルボニル)−3−プロパルギル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジオンの合成
エチル−4−フェノキシカルボニルアミノ−1−tert−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキシラート(5.0g)をTHF(50ml)に溶かし、プロパルギルアミン(1.32ml)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)(0.2ml)を加え、室温で2時間撹拌した。TLCで中間体(ウレア)の生成を確認した後、5N水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を加え、さらに室温で2時間撹拌した。反応液に6N塩酸を加え、中和した後、濃縮した。残渣に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧下に濃縮した。析出物を濾取し、白色粉末として表題化合物(3.78g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.48 (s, 9H), 2.18 (t, J = 2.4Hz, 1H), 2.54 (t, 5.7Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.7Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.69 (d, J = 2.4Hz, 2H), 9.82 (brs, 1H).
6−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(S)−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ}−3−プロパルギル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オンの合成
6−(tert−ブトキシカルボニル)−3−プロパルギル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン(1.0g)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶かし、1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP)(2.17g)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)(0.76ml)を加え室温で撹拌した。10分後、(S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミン(0.93ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧下に濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラム(溶媒;酢酸エチル:ヘキサン=20:80〜90:10)で精製した。無色アモルファス状物として表題化合物(520mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.46 (s, 9H), 1.60 (d, J = 6.7Hz, 3H), 2.30-2.61 (m, 3H), 3.44-3.71 (m, 2H), 4.15-4.36 (m, 2H), 4.88 (d, J = 2.6Hz, 2H), 5.21-5.40 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.60 (d, J= 8.2Hz, 2H).
6−(tert−ブトキシカルボニル)−3−プロパルギル−2−(S)−[1−(4−クロロフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オンの合成
参考例3と同様にして合成した。無色アモルファス。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.47(s, 9H), 1.57(d, J=6.9Hz, 3H), 2.35-2.60(m, 3H) , 3.50-3.70(m, 2H), 4.15-4.35(m, 2H), 4.85(d, J=2.5H, 2H), 5.20-5.25(m, 2H), 7.31(s, 4H).
6−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ジメチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジオンの合成
エチル−4−フェノキシカルボニルアミノ−1−tert−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキシラート(5.0g)をTHF(50ml)に溶かし、ジメチルヒドラジン(1.46ml)、DBU(0.2ml)を加え、室温で2時間撹拌した。ジメチルヒドラジン(0.73ml)、DBU(0.2ml)を追加し、さらに室温で2時間撹拌した。TLCにて中間体(ウレア)の生成を確認した後、5N水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を加え、さらに室温で終夜撹拌した。反応液に6N塩酸を加え、中和した後、濃縮した。残渣に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル:ヘキサン=50:50〜100:0)で精製した。得られたアモルファス状物にジエチルエーテルを加え、析出物を濾取し、白色粉末として表題化合物(3.34g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.48 (s, 9H), 2.48 (t, J = 5.7Hz, 2H), 2.97 (s, 6H), 3.65 (t, J = 5.7Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 9.20 (brs, 1H).
6−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(S)−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ}−3−ジメチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オンの合成
6−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ジメチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン(1.0g)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶かし、1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP)(2.17g)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)(0.76ml)を加え室温で撹拌した。10分後、(S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミン(0.93ml)を加え、さらに室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下、留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル:ヘキサン=20:80〜70:30)で精製した。無色アモルファス状物として表題化合物(990mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.46 (s, 9H), 1.56 (d J = 7.0Hz, 3H), 2.30-2.57 (m, 2H), 2.93-3.11 (m, 6H), 3.45-3.70 (m, 2H), 4.10-4.30 (m, 2H), 5.11-5.28 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.1Hz, 2H).
6−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ジメチルアミノ−2−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オンの合成
参考例6と同様にして合成した。無色アモルファス。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.48(s, 9H), 2.40-2.52(m, 2H), 3.02(s, 6H), 3.59(t, J=5.7Hz, 2H), 4.20-4.25(m, 2H), 4.63(d, J=6.2Hz, 2H), 7.01(t, J=6.2Hz, 1H), 7.15-7.19(m, 2H), 7.57(t, J=7.6Hz, 1H).
6−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(S)−[1−(4−クロロフェニル)エチルアミノ]−3−ジメチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オンの合成
参考例6と同様にして合成した。無色アモルファス。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.47(s, 9H), 1.53(d, J=6.9Hz, 3H), 2.41-2.51(m, 2H), 2.98(s, 3H), 3.02(s, 3H), 3.50-3.60(m, 2H), 4.18-4.25(m, 2H), 5.11-5.15(m, 1H), 6.79(d, J=8.1Hz, 1H), 7.25-7.32(m, 4H).
6−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジオンの合成
エチル−4−フェノキシカルボニルアミノ−1−tert−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキシラート(3.0g)をTHF(30ml)に溶かし、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.2g)、トリエチルアミン(5.35ml)、DBU(0.3ml)を溶媒に加え、室温で終夜撹拌した。O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.2g)、トリエチルアミン(5.35ml)を追加し、さらに室温で6時間撹拌した。TLCにて中間体(ウレア)の生成を確認した後、5N水酸化ナトリウム溶液(5ml)を加え、さらに室温で終夜撹拌した。反応液に6N塩酸を加え、中和した後、濃縮し、析出物を濾取した。得られた粗結晶を塩化メチレン−メタノールに溶かし、酢酸エチルを加え、析出物を濾取した。得られた粗結晶を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;メタノール:酢酸エチル=0:100〜10:90)で精製した。白色粉末として表題化合物(2.21g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.48 (s, 9H), 2.53 (t, J = 5.7Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.7Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 9.56 (brs, 1H).
6−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(S)−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ}−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オンの合成
6−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン(1.0g)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶かし、1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP)(2.17g)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)(0.76ml)を加え室温で撹拌した。10分後、(S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミン(0.93ml)を加え、さらに室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下、留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル:ヘキサン=20:80〜90:10)で精製した。微黄色アモルファス状物として表題化合物(788mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.43 (s, 9H), 1.61 (d, J = 7.0Hz, 3H), 2.31-2.60 (m, 2H), 3.39-3.64 (m, 2H), 3.85-4.40 (m, 5H), 5.13-5.31 (m, 1H), 5.61-6.00 (m, 1H), 7.40-7.58 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.3Hz, 2H).
6−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メトキシ−2−(S)−[1−(4−クロロフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オンの合成
参考例10と同様にして合成した。無色アモルファス。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.47(s, 9H), 1.57(d, J=6.9Hz, 3H), 2.35-2.60(m, 2H) , 3.50-3.70(m, 2H), 4.04(s, 3H), 4.15-4.35(m, 2H), 5.15-5.25(m, 1H), 5.55-5.75(m, 1H), 7.20-7.40(m, 4H).
2−(S)−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ}−3−ジメチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オンの合成
6−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(S)−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ}−3−ジメチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−D]ピリミジン−4(3H)−オン(990mg)を塩化メチレン(10ml)に溶かし、氷冷下、トリフルオロ酢酸(3ml)を加え、室温で終夜撹拌した。氷冷下、反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ化し、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し、無色アモルファス状物として表題化合物(733mg)を得た。得られた化合物はさらに精製することなく、次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.56 (d, J = 7.0Hz, 3H), 2.25-2.50 (m, 2H), 2.92-3.12(m, 8H), 3.57-3.73 (m, 2H), 5.12-5.29 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.59 (d, J= 8.2Hz, 2H).
2−(S)−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ}−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オンの合成
6−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(S)−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ}−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(788mg)を塩化メチレン(5ml)に溶かし、氷冷下、トリフルオロ酢酸(2ml)を加え、室温で終夜撹拌した。氷冷下、反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ化し、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し、無色アモルファス状物として表題化合物(310mg)を得た。得られた化合物はさらに精製することなく、次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.60 (d, J = 7.0Hz, 3H), 2.28-2.42 (m, 2H), 2.93-3.11 (m, 2H), 3.60-3.80 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 5.18-5.35 (m, 1H), 5.61 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.2Hz, 2H). アミンHは認められなかった。
tert−ブチル−2,4−ジオキソ−3−(ピロリジン−1−イル)−1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラートの合成
窒素下、1−tert−ブチル 3−エチル 4−(フェノキシカルボニルアミノ)−5,6−ジヒドロピリジン−1,3(2H)−ジカルボキシラート(6.14g)をTHF(50ml)に溶解し、1−アミノピロリジン塩酸塩(2.31g)、トリエチルアミン(6.58ml)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ−7−エン(0.24ml)を加え、室温にて二時間攪拌した。その後、反応溶液を50℃で2時間、68℃で3時間攪拌した。原料の消失をTLC又はLC/MSにて確認後、反応混合物に2N水酸化ナトリウム溶液(15.7ml)を0℃にて加え、室温にて2日攪拌した。その後、50℃で3時間攪拌し、さらにその温度にて2N水酸化ナトリウム溶液(10ml)を追加した。反応混合物を68℃で2時間攪拌した。TLC又はLC/MSにて反応の終結を確認後、溶液を室温まで冷却し、2N塩酸(30ml)と飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。酢酸エチルにて抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、目的のtert−ブチル−2,4−ジオキソ−3−(ピロリジン−1−イル)−1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラートを3.19g(収率60%)で得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 11.10 (brs, 1H), 4.02 (brs, 2H), 3.50 (brt, J = 5.68 Hz, 4H), 3.11 (brt, J =6.52 Hz, 2H), 2.37(brt, J = 5.68 Hz, 2H),1.84 (m, 4H), 1.41(s, 9H).
2−(S)−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ}−3−プロパルギル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オンの合成
6−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(S)−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ}−3−プロパルギル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(520mg)を塩化メチレン(10ml)に溶かし、氷冷下、トリフルオロ酢酸(3ml)を加え、室温で終夜撹拌した。氷冷下、反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ化し、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し、無色アモルファス状物として表題化合物(402mg)を得た。得られた化合物はさらに精製することなく、次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.60 (d, J = 6.8Hz, 3H), 2.30-2.57 (m, 3H), 2.96-3.18 (m, 2H), 3.63-3.79 (m, 2H), 4.87 (d, J = 2.4Hz, 2H), 5.18-5.41 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.59 (d, J= 8.0Hz, 2H). アミンHは認められなかった。
3−プロパルギル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン塩酸塩の合成
6−(tert−ブトキシカルボニル)−3 プロパルギル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン(1.0g)を4N塩酸−酢酸エチル(10ml)に懸濁させ、3時間室温で撹拌した。析出物を濾取し、エタノールに溶かし、減圧下、留去した。これを3回繰り返し、無色アモルファス状物として表題化合物(790mg)を得た。得られた化合物はさらに精製することなく、次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.60-2.74 (m, 2H), 3.08-3.11 (m, 1H), 3.21-3.35 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.41-4.52 (m, 2H), 9.38 (brs, 2H), 11.61 (s, 1H).
6−(4−クロロベンゾイル)−3−プロパルギル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジオンの合成
3−プロパルギル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン塩酸塩(790mg)を塩化メチレンに懸濁させ、氷冷下、トリエチルアミン(0.95ml)、4−クロロベンゾイルクロリド(0.42ml)を加え、同温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、不溶物を濾取し、白色粉末として表題化合物(894mg)を得た。得られた化合物はさらに精製することなく、次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.46-2.60 (m, 2H), 2.90-3.12 (m, 1H), 3.41-3.92 (m, 2H), 3.94-4.38 (m, 2H), 4.38-4.64 (m, 2H), 7.43-7.58 (m, 4H), 11.41 (brs, 1H).
3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン塩酸塩の合成
6−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン(1.0g)を4N塩酸−酢酸エチル(10ml)に懸濁させ、3時間室温で撹拌した。反応液を減圧下、留去した。残渣にメタノールを加え、減圧下、留去した。これを3回繰り返し、白色粉末として表題化合物(790mg)を得た。得られた化合物はさらに精製することなく、次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.62-2.72 (m, 2H), 3.22-3.35 (m, 2H), 3.68-3.79 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 9.56 (brs, 2H), 11.72 (brs, 1H).
6−(4−クロロベンゾイル)−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジオンの合成
3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン塩酸塩(790mg)を塩化メチレンに懸濁させ、氷冷下、トリエチルアミン(1.17ml)、4−クロロベンゾイルクロリド(0.43ml)を加え、同温で1.5時間撹拌した。反応液に水を加え、濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、不溶物を濾取し、白色粉末として表題化合物(684mg)を得た。得られた化合物はさらに精製することなく、次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.40-2.55 (m, 2H), 3.39-3.92 (m, 5H), 3.92-4.40 (m, 2H), 7.48 (d J = 8.5Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5Hz, 2H), 11.45 (brs, 1H).
エチル 1−(4−クロロベンゾイル)−4−ピペリドン−3−カルボキシラートの合成
エチル 4−ピペリドン−3−カルボキシラート塩酸塩(10g)を塩化メチレン(250ml)に懸濁させ、トリエチルアミン(16ml)、4−クロロベンゾイルクロリド(7.2ml)を加え、氷冷下、1時間撹拌した。反応液中に水を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル:ヘキサン=33:67〜50:50)で精製した。無色固体として表題化合物(15.95g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.20-1.40 (m, 3H), 2.30-2.71 (m, 2H), 3.42-4.00 (m, 2H), 4.00-4.51 (m, 4H), 7.29-7.48 (m, 4H), 12.1 (s, 1H).
エチル−4−アミノ−1−(4−クロロベンゾイル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキシラートの合成
エチル 1−(4−クロロベンゾイル)−4−ピペリドン−3−カルボキシラート(15.9g)をトルエン(200ml)に溶かし、酢酸アンモニウム(12.0g)、酢酸(3.0ml)を加え、ディーン−スターク装置を用い、5時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮した。得られた残渣を中圧カラム分取(溶媒;酢酸エチル:ヘキサン=33:67〜50:50)に付した。粗結晶をジエチルエーテルで洗浄し、白色粉末として表題化合物(13.97g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.07-1.36 (m, 3H), 2.25-2.52 (m, 2H), 3.31-3.98 (m, 2H), 4.01-4.49 (m, 4H), 7.30-7.48 (m, 4H). アミンHは認められなかった。
エチル−4−フェノキシカルボニルアミノ−1−(4−クロロベンゾイル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキシラートの合成
エチル−4−アミノ−1−(4−クロロベンゾイル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキシラート(7.0g)を塩化メチレン(140ml)に溶かし、氷冷下、ピリジン(6.0ml)、クロロ炭酸フェニル(6.0ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層をクエン酸溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮した。得られた残渣を中圧カラム分取(溶媒;酢酸エチル:ヘキサン=20:80〜60:40)に付した。白色粉末として表題化合物(8.35g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.20-1.44 (m, 3H), 2.98-3.23 (m, 2H), 3.38-3.94 (m, 2H), 4.06-4.54 (m, 4H), 7.13 (d, J = 5.5Hz, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.29-7.47 (m, 6H), 11.4 (brs, 1H).
6−(4−クロロベンゾイル)−3−ジメチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジオンの合成
エチル−4−フェノキシカルボニルアミノ−1−(4−クロロベンゾイル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキシラート(200mg)をTHF(2ml)に溶かし、N,N−ジメチルヒドラジン(142μl)、DBU(10μl)を加え、50℃で3時間振とうした。5N水酸化ナトリウム溶液(200μl)を加え、さらに50℃で終夜振とうした。反応液に酢酸(300μl)を加え、中和した後、反応液を濃縮した。得られた残渣を中圧カラム分取(溶媒;メタノール:塩化メチレン=0:100〜7:93)に付した。白色粉末として表題化合物(105mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.47-2.69 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 3.53-4.02 (m, 2H), 4.04-4.51 (m, 2H), 7.29-7.46 (m, 4H), 9.03 (brs, 1H).
(S)−tert−ブチル−4−オキソ−3−(ピロリジン−1−イル)−2−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ}−3,4,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラートの合成
窒素下、tert−ブチル 2,4−ジオキソ−3−(ピロリジン−1−イル)−1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(1.5g)をTHF(50ml)中に溶解し、室温下、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ−7−エン(1ml)とベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート(2.96g)を加えた。その反応溶液を室温下、しばらく攪拌した後、(S)−1−(4−トリクロロフェニル)エチルアミン(1.25ml)を加えた。反応溶液を室温下、攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過、濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、目的の化合物を得た(1.91g、収率84%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 7.60 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 5.22 (dt, J = 8.24, 7.00 Hz, 1H), 4.22- 4.15 (m, 2H), 3.63- 3.48 (m, 4H),3.14-3.07 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.57 (d, J = 7.00 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H).
3−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4(1H,5H)−ジオン塩酸塩の合成
tert−ブチル 2,4−ジオキソ−3−(ピロリジン−1−イル)−1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(1.690g)を塩化メチレン(50ml)に溶かし、4N HCl酢酸エチル(10ml)を加え、室温下、終夜攪拌した。固体が析出し、その固体をろ過し、乾燥させ、目的の化合物を定量的に得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 11.40 (brs, 1H), 9.30 (brs, 2H), 4.00-3.50 (br, 2H), 3.28 (br, 2H), 3.12 (brt, J = 6.54 Hz, 4H), 2.62 (br, 2H), 1.85 (m, 4H).
6−(4−クロロベンゾイル)−3−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
窒素下、3−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4(1H,5H)−ジオン塩酸塩(1.370g)を塩化メチレン(20ml)に溶解し、0℃にてピリジン(1ml)と4−クロロベンゾイルクロリド(0.64ml)を加えた。その溶液を0℃で、45分攪拌後、室温まで昇温し、一時間半攪拌した。塩化メチレン(10ml)とピリジン(1ml)加え、終夜、室温にて攪拌した。その後、0℃に冷却し、ピリジン(1ml)と4−クロロベンゾイルクロリド(0.6ml)加え、その温度にて、2時間50分攪拌し、さらに一時間加熱還流した。原料の消失をTLCとLC/MSにて確認した後、水を加え、混合物を塩化メチレンにて抽出、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過、濃縮したのち得られた固体をジエチルエーテルと酢酸エチルで洗浄した。固体を回収し、乾燥させ、目的の化合物を1.03g(収率55%)得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 11.2 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 7.48(d, J = 8.36 Hz, 2H), 4.24 (br, 1H), 4.04 (br, 1H), 3.79 (br, 1H), 3.46 (br, 1H), 3.10 (br, 4H), 2.50 (br, 2H), 1.84 (br, 4H).
tert−ブチル3−エトキシ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラートの合成
参考例14と同様な手法にて得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 11.6-11.4(brs, 1H), 4.03 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 4.02 (br, 2H), 3.50 (t, J = 5.68 Hz, 2H), 2.40(t, J = 5.68 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.22 (t, J = 7.08 Hz, 3H).
(S)−tert−ブチル 3−エトキシ−4−オキソ−2−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ}−3,4,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラートの合成
参考例24と同様な手法にて得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 7.61 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 5.62 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 5.25 (dt, J = 7.68, 5.36 Hz, 1H),4.34 (m, 2H), 4.24 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 3.60-3.49 (m, 2H), 2.52-2.40 (m, 2H), 3.11(d, J = 5.36 Hz, 1H), 1.61 (d, J=5.36Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.41 (t, J = 7.14 Hz, 3H).
3−エトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4(1H,5H)−ジオン塩酸塩の合成
参考例25と同様な手法にて得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 9.20 (brs, 2H), 4.05 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 3.78 (brs, 2H), 3.29 (t, J = 5.92 Hz, 2H), 2.64 (brt, J = 5.92 Hz, 2H),1.23 (t, J = 7.04 Hz, 3H). アミンHは認められなかった。
3−ジメチルアミノ−2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オンの合成
参考例12と同様な手法にて得た。無色アモルファス。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.41-2.45(m, 2H), 3.03(s, 6H), 3.04-3.06(m, 3H), 3.68-3.69(m, 2H), 4.63(d, J=6.2Hz, 2H), 6.98(t, J=6.0Hz, 1H), 7.16-7.20(m, 2H), 7.57(t, J=8.0Hz, 1H).
2−(S)−[1−(4−クロロフェニル)エチルアミノ]−3−ジメチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オンの合成
参考例12と同様な手法にて得た。無色アモルファス。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.53(d, J=6.9Hz, 3H), 2.35-2.48(m, 3H), 2.96(s, 3H), 3.00(s, 3H), 3.03-3.09(m, 2H), 3.63-3.72(m, 2H), 5.09-5.17(m, 1H), 6.78(d, J=8.1Hz, 1H), 7.26-7.31(m, 4H).
3−(2−ブチニル)−4−オキソ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミノ]−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例10と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.43 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 5.45 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 5.35 (qd, J = 6.92, 6.84 Hz, 1H), 4.91 (dd,J = 17.6, 2.42 Hz, 1H), 4.71 (dd,J = 17.6, 2.42 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.12 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 17.12 Hz, 1H), 3.60 (br, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.47 (brm, 2H), 1.80 (t, J = 2.42 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 6.92 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H).
3−モルホリン−4−イル−4−オキソ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミノ]−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例10と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.48 (s, 9H), 1.57 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.32-2.56 (m, 2H), 2.66-2.83 (m, 2H), 3.45-3.76 (m, 4H), 3.95-4.04 (m, 2H), 4.17-4.35 (m, 4H), 5.13-5.24 (m, 1H), 6.89 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.0Hz, 2H).
3−(3−ブチニル)−4−オキソ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミノ]−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例10と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.59 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 5.46 (d, J = 6.0 Hz,1H), 5.29 (m, 1H), 4.30-4.05 (m, 4H), 3.63 (br, 1H), 3.57 -3.50 (m, 1H), 2.73- 2.68 (m, 2H), 2.60-2.40 (br, 2H), 1.98 (t, J = 2.66 Hz,1H),1.57 (d, J = 6.36 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H),
3−イソプロポキシ−4−オキソ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミノ]−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例10と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.31 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.37 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.59 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.35-2.58 (m, 2H), 3.47-3.68 (m, 2H), 4.15-4.32 (m, 2H), 4.84-4.97 (m, 1H), 5.17-5.30 (m, 1H), 5.62 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.46(d, J=8.5Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.5Hz, 2H).
4−オキソ−3−フェノキシ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミノ]−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例10と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.46 (s, 9H), 1.52 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.38-2.62 (m, 2H), 3.46-3.69 (m, 2H), 4.14-4.32 (m, 2H), 5.16-5.32 (m, 1H), 5.55 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.17 (dd, J=7.0Hz, 7.0Hz, 1H), 7.27-7.43 (m, 4H), 7.54 (d, J=8.0Hz, 2H).
2−[1−(4−クロロ−フェニル)−プロピルアミノ]−3−メトキシ−4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例10と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.94 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.84-1.94 (m, 2H), 2.35-2.58 (m, 2H), 3.47-3.69 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.11-4.30 (m, 2H), 4.89-4.96 (m, 1H), 5.62 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.24-7.33 (m, 4H).
3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミノ]−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例10と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.46 (s, 9H), 1.56 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.13-2.26 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.37-2.54 (m, 2H), 2.68-2.86 (m, 2H), 2.88-2.95 (m, 2H), 3.43-3.65 (m, 2H), 4.12-4.27 (m, 4H), 5.10-5.22 (m, 1H), 6.95 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.0Hz, 2H).
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−3−メトキシ−4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例10と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.46 (s, 9H), 1.78-2.02 (m, 2H), 2.06-2.14 (m, 1H), 2.23-2.45 (m, 2H), 2.46-2.60 (m, 1H), 3.40-3.57 (m, 1H), 3.58-3.69 (m, 1H), 3.71-3.86 (m, 4H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.15-4.37 (m, 2H), 5.12-5.21 (m, 1H), 7.17-7.32 (m, 4H).
2−[(R)−1−(4−クロロ−フェニル)−プロピルアミノ]−3−メトキシ−4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例10と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.94 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.84-1.94 (m, 2H), 2.35-2.58 (m, 2H), 3.47-3.69 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.11-4.30 (m, 2H), 4.89-4.96 (m, 1H), 5.62 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.24-7.33 (m, 4H).
4−オキソ−3−(2−プロピニル)−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミノ]−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例10と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.46 (s, 9H), 1.60 (d, J = 6.7Hz, 3H), 2.30-2.61 (m, 3H), 3.44-3.71 (m, 2H), 4.15-4.36 (m, 2H), 4.88 (d, J = 2.6Hz, 2H), 5.21-5.40 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.60 (d, J= 8.2Hz, 2H).
3−ジメチルアミノ−4−オキソ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミノ]−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例10と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.46 (s, 9H), 1.56 (d J = 7.0Hz, 3H), 2.30-2.57 (m, 2H), 2.93-3.11 (m, 6H), 3.45-3.70 (m, 2H), 4.10-4.30 (m, 2H), 5.11-5.28 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.1Hz, 2H).
2−[1−(4−クロロ−フェニル)−エチルアミノ]−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例10と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.47(s, 9H), 1.53(d, J=6.9Hz, 3H), 2.41-2.51(m, 2H), 2.98(s, 3H), 3.02(s, 3H), 3.50-3.60(m, 2H), 4.18-4.25(m, 2H), 5.11-5.15(m, 1H), 6.79(d, J=8.1Hz, 1H), 7.25-7.32(m, 4H)
2−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−メチル−プロピルアミノ]−3−メトキシ−4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例10と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.87 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 2.00-2.14 (m, 1H), 2.27-2.53 (m, 2H), 3.40-3.69 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.10-4.30 (m, 2H), 4.77 (dd, J=7.7, 7.7Hz, 1H), 5.71 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.12-7.35 (m, 4H).
2−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−プロピルアミノ]−3−メトキシ−4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例10と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.94 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.84-1.94 (m, 2H), 2.35-2.58 (m, 2H), 3.47-3.69 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.11-4.30 (m, 2H), 4.89-4.96 (m, 1H), 5.62 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.24-7.33 (m, 4H).
2−[1−(4−クロロ−フェニル)−4,4,4−トリフルオロ−ブチルアミノ]−3−メトキシ−4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例10と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.47 (s, 9H), 2.00-2.28 (m, 4H), 2.35-2.56 (m, 2H), 3.44-3.63 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.16-4.32 (m, 2H), 5.01-5.15 (m, 1H), 5.65 (d, 8.1Hz, 1H), 7.20-7.38 (m, 4H).
2−[1−(4−シアノ−フェニル)−エチルアミノ]−3−メトキシ−4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例10と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.47 (s, 9H), 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.30-2.53 (m, 2H), 3.42-3.63 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.07-4.24 (m, 2H), 5.15-5.29 (m, 1H), 5.80 (bs, 1H), 7.48 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.63 (d, 8.3Hz, 2H).
2−(4−クロロ−ベンジルアミノ)−3−メトキシ−4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例10と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.48 (s, 9H), 2.54 (brt, J=5.5Hz, 2H), 3.61 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 4.58 (d, J=6.0Hz, 2H), 5.75 (brt, J=6.0Hz, 1H), 7.26-7.35 (m, 4H).
3−メトキシ−4−オキソ−2−(4−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例10と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.48 (s, 9H), 2.53 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.61 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.69 (d, J=6.0Hz, 2H), 5.83 (t, J=6.0Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.0Hz, 2H).
3−メトキシ−2−[(S)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例10と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.47 (s, 9H), 1.58 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.41-2.59 (m, 2H), 3.49-3.68 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.14-4.30 (m, 2H), 5.11-5.23 (m, 1H), 5.60 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H).
2−(4−シアノ−ベンジルアミノ)−3−メトキシ−4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例10と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.47 (s, 9H), 2.50 (t, J=5.5Hz, 2H), 3.59 (t, J=5.5Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.70 (d, J=6.0Hz, 2H), 6.18 (t, J=6.0Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.0Hz, 2H).
2−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−2−メチル−プロピルアミノ]−3−メトキシ−4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例10と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.87 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.03(d, J=6.6Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 2.00-2.17 (m, 1H), 2.29-2.55 (m, 2H), 3.40-3.69 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.10-4.30 (m, 2H), 4.77 (dd, J=7.7, 7.7Hz, 1H), 5.71 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.14-7.37 (m, 4H).
3−メトキシ−4−オキソ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例10と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.97 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.79-2.00 (m, 2H), 2.24-2.56 (m, 2H), 3.36-3.62 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.10-4.33 (m, 2H), 4.90-5.07 (m, 1H), 5.69 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.0Hz, 2H).
3−(2−ブチニル)−2−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−2−メチル−プロピルアミノ]−4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例10と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.91 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.84 (s, 3H), 1.95-2.16 (m, 1H), 2.26-2.52 (m, 2H), 3.39-3.65 (m, 2H), 4.07-4.36 (m, 2H), 4.78-4.84(m, 2H), 4.92(dd, J=7.3, 7.3Hz, 1H), 5.58 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.16-7.32 (m, 4H).
2−{[(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピル−メチル]−アミノ}−3−メトキシ−4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例10と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.37-0.56 (m, 2H), 0.58-0.71 (m, 2H), 1.41-1.27 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 2.29-2.52 (m, 2H), 3.42-3.66 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.12-4.31 (m, 2H), 4.37-4.46 (m, 1H), 5.85 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.26-7.38 (m, 4H).
2−(4−エトキシ−ベンジルアミノ)−3−メトキシ−4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例10と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.39-1.43 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 2.56 (bs, 2H), 3.54-3.67 (m, 2H), 3.96-4.06 (m, 5H), 4.23-4.33 (m, 2H), 4.48-4.53 (m, 2H), 5.56-5.65 (m, 1H), 6.88 (d, J=5.2Hz, 2H), 7.26 (d, J=5.2Hz, 2H).
3−ピロリジン−1−イル−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン
参考例12と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.59 (d, J= 8.26 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.26 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 5.22 (m, 1H), 3.70- 3.50 (m, 4H), 3.16- 2.96 (m, 5H), 2.46-2.31 (m, 2H), 2.24-2.10 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
3−エトキシ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン
参考例12と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.61 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 5.59 (d, J= 7.72 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.33 (q, J=7.6Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.44-2.37 (m, 2H), 1.41 (t, J=7.16Hz, 3H), 1.60 (d, J = 6.96 Hz, 3H).
3−(2−ブチニル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン
参考例12と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.59 (d, J= 8.16 Hz, 2H), 7.49 (dd, J= 8.16, 2.44 Hz, 2H), 5.42 (dd, J = 6.8, 2.44 Hz, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.90 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.48-2.33 (m, 2H), 1.80 (t, J = 2.44 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
3−イソブトキシ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン
参考例12と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.05 (d, J = 6.7Hz, 6H), 1.59 (d, J = 6.9Hz, 3H), 2.08-2.23 (m, 1H), 2.28-2.52 (m, 2H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.64-3.77 (m, 2H), 3.90-4.08 (m, 2H), 5.16-5.28 (m, 1H), 5.60 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.3Hz, 2H).
2−[1−(4−クロロフェニル)プロピルアミノ]−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン
参考例12と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.94 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.78-2.00 (m, 2H), 2.28-2.44 (m, 2H), 2.90-3.10 (m, 2H), 3.55-3.77 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.82-5.03 (m, 1H), 5.50-5.61 (m, 1H), 7.18-7.38 (m, 4H).
2−[(S)−1−(4−クロロフェニル)エチルアミノ]−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン
参考例12と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.58 (d, J = 6.9Hz, 3H), 2.32-2.53 (m, 2H), 2.95-3.13 (m, 2H), 3.61-3.80 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 5.11-5.26 (m, 1H), 5.56 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.26-7.40 (m, 4H).
2−[2−(4−クロロフェニル)ピロリジン−1−イル]−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン
参考例12と同様な手法にて得た。
MS [M+H]+=361
2−[(R)−1−(4−クロロフェニル)プロピルアミノ]−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン
参考例12と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.94 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.78-2.00 (m, 2H), 2.29-2.52 (m, 2H), 2.91-3.11 (m, 2H), 3.59-3.79 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.88-4.99 (m, 1H), 5.59 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.18-7.37 (m, 4H).
2−[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ]−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン
参考例12と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.30-1.39 (m, 4H), 2.44 (t, J = 5.9Hz, 2H), 3.03 (t, J = 5.9Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 6.08 (s, 1H), 7.20-7.31 (m, 4H).
3−メトキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン
参考例12と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.60 (d, J = 7.0Hz, 3H), 2.28-2.42 (m, 2H), 2.93-3.11 (m, 2H), 3.60-3.80 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 5.18-5.35 (m, 1H), 5.61 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.2Hz, 2H).
2−[(S)−1−(4−クロロフェニル)エチルアミノ]−3−(2−プロピニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン
参考例12と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.57 (d, J = 6.5Hz, 3H), 2.37-2.70 (m, 3H), 3.02-3.20 (m, 2H), 3.68-3.85 (m, 2H), 4.84 (d, J = 2.2Hz, 2H), 5.17-5.32 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 4H).
3−(3−ブチニル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン
参考例12と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.57 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.92-1.98 (m, 1H), 2.28-2.54 (m, 2H), 2.57-2.77 (m, 2H), 2.92-3.08 (m, 2H), 3.57-3.74 (m, 2H), 3.97-4.19 (m, 2H), 5.17-5.32 (m, 1H), 5.40 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.41-7.63 (m, 4H).
2−[1−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピルアミノ]−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン
参考例12と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.87 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.03(d, J=6.7Hz, 3H), 2.00-2.17 (m, 1H), 2.25-2.52 (m, 2H), 2.90-3.10 (m, 2H), 3.60-3.78 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.78 (dd, J=8.3, 8.3Hz, 1H), 5.69 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.11-7.34 (m, 4H).
2−[(S)−1−(4−クロロフェニル)プロピルアミノ]−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン
参考例12と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.94 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.78-2.01 (m, 2H), 2.27-2.52 (m, 2H), 2.90-3.11 (m, 2H), 3.59-3.76 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.85-4.99 (m, 1H), 5.60 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.18-7.36 (m, 4H).
2−[1−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロブチルアミノ]−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン
参考例12と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.91-2.29 (m, 4H), 2.29-2.53 (m, 2H), 2.90-3.10 (m, 2H), 3.58-3.77 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 5.01-5.16 (m, 1H), 5.58 (d, 8.3Hz, 1H), 7.16-7.41 (m, 4H).
4−[1−(3−メトキシ−4−オキソ−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)エチル]−ベンゾニトリル
参考例12と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.59 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.21-2.51 (m, 2H), 3.58-3.76 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.27-4.45 (m, 2H), 5.14-5.28 (m, 1H), 5.56-5.72 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.54-7.70 (m, 2H).
2−[(S)−1−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピルアミノ]−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン
参考例12と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.87 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.97-2.16 (m, 1H), 2.24-2.48 (m, 2H), 2.88-3.08 (m, 2H), 3.57-3.77 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.78 (dd, J=8.3, 8.3Hz, 1H), 5.69 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.11-7.35 (m, 4H).
3−メトキシ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)プロピルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン
参考例12と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.97 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.81-2.00 (m, 2H), 2.22-2.52 (m, 2H), 2.88-3.11 (m, 2H), 3.60-3.75 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.92-5.08 (m, 1H), 5.64 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.0Hz, 2H).
3−(2−ブチニル)−2−[(S)−1−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン
参考例12と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.91 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.84 (s, 3H), 2.00-2.17 (m, 1H), 2.17-2.47 (m, 2H), 2.87-3.06 (m, 2H), 3.54-3.73 (m, 2H), 4.77-4.86 (m, 2H), 4.93 (dd, J=7.3, 7.3Hz, 1H), 5.54 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.16-7.34 (m, 4H).
2−(4−エトキシベンジルアミノ)−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン
参考例12と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.42 (t, J=7.0Hz, 3H), 2.42-2.60 (m, 2H), 2.96-3.13 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.94-4.11 (m, 5H), 4.52 (d, J=5.4Hz, 2H), 5.50-5.65 (m, 1H), 6.80-6.92 (m, 2H), 7.18-7.32 (m, 2H).
3−イソブトキシ−4−オキソ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例10と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.61 (d, J = 8.26 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.26 Hz, 2H),5.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.23 (dq, J = 7.6, 6.92 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 17.3 Hz, 2H),4.07-3.98 (m, 2h), 3.61-3.45 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.92 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.07 (d, J = 6.06 Hz, 6H).
2−((S)−1−シクロヘキシルエチルアミノ)−3−メトキシ−4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例10と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.88-1.31 (m, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.62-1.85 (m, 5H), 2.45-2.60 (m, 2H), 3.60 (t, J = 5.7Hz, 2H), 3.90-4.02 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 5.22 (d, J = 9.0Hz, 1H).
2−((S)−1−シクロヘキシルエチルアミノ)−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン
参考例12と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.90-1.55 (m, 9H), 1.64-2.00 (m, 5H), 2.47 (t, J = 5.8Hz, 2H), 3.07 (t, J = 5.8Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.90-4.01 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 5.21 (d, J = 8.9Hz, 1H).
2−((R)−1−シクロヘキシルエチルアミノ)−3−メトキシ−4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例10と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.88-1.31 (m, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.62-1.85 (m, 5H), 2.45-2.60 (m, 2H), 3.60 (t, J = 5.7Hz, 2H), 3.90-4.02 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 5.22 (d, J = 9.0Hz, 1H).
2−((R)−1−シクロヘキシルエチルアミノ)−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン
参考例12と同様な手法にて得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.90-1.55 (m, 9H), 1.64-2.00 (m, 5H), 2.47 (t, J = 5.8Hz, 2H), 3.07 (t, J = 5.8Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.90-4.01 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 5.21 (d, J = 8.9Hz, 1H).
3−メトキシ−2−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン
参考例12と同様な手法にて得た。
MS [M+H]+=359
6−(4−シアノ−2−フルオロベンゾイル)−3−プロパルギル−2−(S)−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン塩酸塩の合成
4−シアノ−2−フルオロ安息香酸(658mg)を、窒素雰囲気下、DMF(20mL)中に溶かし、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC)溶液(930mg)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール溶液(637.8mg)を0℃にて加えた。反応溶液をしばらく0℃にて攪拌後、2−(S)−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ}−3−プロパルギル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(1g)を加えた。室温まで昇温し、5時間攪拌した。反応溶液中に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、ろ過、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した。そのものを塩化メチレン(5ml)に溶かし、1N 塩化水素エタノール(2ml)を加え、濃縮し、残渣をジエチルエーテル:塩化メチレン(1:1)で洗浄して表題化合物を902.5mg(収率61%)、白色固体として得た。融点:136−138℃
6−(4−クロロベンゾイル)−3−プロパルギル−2−(S)−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン塩酸塩の合成
2−(S)−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ}−3−プロパルギル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(830mg)を、窒素雰囲気下、0℃にて、塩化メチレン(40ml)に溶かした溶液に、トリエチルアミン(0.46ml)と4−クロロベンゾイルクロリド(0.28ml)を加えた。0℃にて30分攪拌後、水と飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、塩化メチレンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した。そのものを塩化メチレン(10ml)に溶かし、1N 塩化水素エタノール(2ml)を加え、濃縮し、残渣をジエチルエーテル:塩化メチレン(1:1)で洗浄し、表題化合物を755.9mg(67%)、白色固体として得た。融点:173−174℃
6−(4−クロロベンゾイル)−3−プロパルギル−2−(S)−{1−[4−クロロフェニル]エチルアミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オンの合成
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.57(d, J=1.8Hz, 3H), 2.35-2.75(m, 3H), 3.45-4.70(m, 4H) , 4.75-4.95(m, 2H), 5.20-5.30(m, 2H), 7.20-7.50(m, 8H).
6−(4−クロロベンゾイル)−2−(3−フルオロ−4−トリフルオロベンジルアミノ)−3−プロパルギル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オンの合成
6−(4−クロロベンゾイル)−3−プロパルギル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン(800mg)をテトラヒドロフラン(16ml)に溶かし、1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP)(1.85g)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)(0.71ml)を加え室温で撹拌した。10分後、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジルアミン(0.90ml)を加え、さらに室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下、濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル:ヘキサン=50:50〜80:20)で精製し、無色アモルファス状物(460mg)を得た。別途合成した物質(860mg)を合わせ、エタノール(15ml)に溶かし、1N塩酸−エタノール(2.50ml)を加えた。濃縮後、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、結晶化した。得られた粗結晶をイソプロピルアルコールより再結晶し、白色粉末として表題化合物(367mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.36-2.46 (m, 1H), 2.46-2.75 (m, 2H), 3.35-4.06 (m, 2H), 4.16-4.66 (m, 2H), 4.72-4.76 (m, 2H), 4.85 (brs, 2H), 5.39-5.57 (m, 1H), 7.11-7.25 (m, 2H), 7.39 (s, 4H), 7.59 (t, 7.6Hz, 1H).
6−(4−シアノ−2−フルオロベンゾイル)−3−ジメチルアミノ−2−(S)−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン塩酸塩の合成
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.52 (d, J = 6.9Hz, 3H), 2.27-2.67 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 6H), 3.33-3.37 (m, 1H), 3.58-4.10 (m, 2H), 4.16-4.44 (m, 1H), 5.01-5.36 (m, 1H), 7.56-7.73 (m, 5H), 7.76-7.86 (m, 1H), 7.96-7.86 (m, 1H), 8.06-8.17 (m, 1H). HClは認められなかった。
6−(4−クロロベンゾイル)−3−ジメチルアミノ−2−(S)−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン塩酸塩の合成
微黄色粉末、融点116−118℃(エーテル−酢酸エチル)
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.54(d, J=7.0Hz, 3H), 2.33-2.52(m, 2H), 2.86(s, 3H), 2.93(s, 3H), 3.35-3.50(m, 1H), 3.70-3.85(m, 1H), 4.00-4.15(m, 1H), 4.25-4.40(m, 1H), 5.25-5.50(m, 1H), 7.45-7.53(m, 4H), 7.63(d, J=8.3Hz, 2H), 7.70(d, J=8.3Hz, 2H), 8.20-8.40(m, 1H). HClは認められなかった。
6−(4−クロロベンゾイル)−3−ジメチルアミノ−2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン塩酸塩の合成
微黄色粉末、融点122−124℃(エーテル−酢酸エチル)
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.40-2.55(m, 2H), 2.87(s, 3H), 2.95(s, 3H), 3.40-3.60(m, 1H), 3.70-3.80(m, 1H), 4.00-4.20(m, 1H), 4.25-4.40(m, 1H), 4.65-4.80(m, 2H), 7.38(d, J=8.0Hz, 1H), 7.46-7.58(m, 5H), 7.74(t, J=7.9Hz, 1H), 8.70-9.00(m, 1H). HClは認められなかった。
6−(4−クロロベンゾイル)−2−(S)−[1−(4−クロロフェニル)エチルアミノ]−3−ジメチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン塩酸塩の合成
微黄色粉末、融点121−123℃(エーテル−酢酸エチル)
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.50(d, J=7.0Hz, 3H), 2.37-2.55(m, 2H), 2.85(s, 3H), 2.91(s, 3H), 3.35-3.50(m, 1H), 3.70-3.85(m, 1H), 4.00-4.15(m, 1H), 4.25-4.40(m, 1H), 5.20-5.30(m, 1H), 7.37-7.39(m, 2H), 7.44-7.58(m, 6H), 8.10-8.40(m, 1H). HClは認められなかった。
6−(4−クロロベンゾイル)−3−メトキシ−2−(S)−[1−(4−クロロフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オンの合成
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.56(d, J=1.8Hz, 3H), 2.35-2.75(m, 2H), 3.45-4.70(m, 7H) 5.10-5.30(m, 1H), 5.55-5.70(m, 1H), 7.20-7.50(m, 8H).
6−(4−クロロベンゾイル)−3−メトキシ−2−(S)−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン塩酸塩の合成
窒素雰囲気下、3−メトキシ−2−(S)−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(0.75g)を塩化メチレン(7ml)に溶かし、氷冷撹拌下ジイソプロピルメチルアミン(0.45ml)、4−クロロベンゾイルクロリド(0.32ml)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応溶液中に飽和食塩水溶液を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル:ヘキサン=0:100〜50:50)に付した。白色アモルファス状物(0.57g)を得た。
融点123−126℃。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.54(d, J=7.0Hz, 3H), 2.24-2.52(m, 2H), 3.34-3.50(m, 1H), 3.61-3.97(m, 5H), 4.00-4.13(m, 1H), 5.19-5.33(m, 1H), 7.46(d, J=8.5Hz, 2H), 7.52(d, J=8.5Hz, 2H), 7.63(d, J=8.5Hz, 2H), 7.70(d, J=8.5Hz, 2H), 8.21(d, J=8.5Hz, 1H). HClは認められなかった。
6−(4−シアノ−2−フルオロベンゾイル)−3−メトキシ−2−(S)−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン塩酸塩の合成
窒素雰囲気下、DMF(7ml)中の3−メトキシ−2−(S)−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(0.75g)と4−シアノ−2−フルオロ安息香酸(0.40g)に、ジイソプロピルメチルアミン(0.45ml)を加えた。氷冷撹拌下O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(0.92g)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過、濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル:ヘキサン=0:100〜50:50)で精製した。白色アモルファス状物(1.04g)を得た。
融点120−122℃。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.54(d, J=7.0Hz, 3H), 2.24-2.45(m, 2H), 3.30-3.39(m, 1H), 3.67-3.91(m, 2H), 3.94(s, 3H), 4.27-4.39(m, 1H), 5.20-5.33(m, 1H), 7.58-7.72(m, 5H), 7.76-7.84(m, 1H), 7.97-8.50(m, 1H), 8.24(d, J=8.5Hz, 1H). HClは認められなかった。
対応する適当な出発原料を用いて、上記参考例及び上記実施例と同様にして、下記表に示す実施例12−2384の化合物を製造した。
6−(4−クロロベンゾイル)−3−メトキシ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例11の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末(エーテル−酢酸エチル)
融点208−209℃
4−{3−メトキシ−4−オキソ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボニル}ベンゾニトリルの合成
適当な出発原料を用い、実施例2の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.31-2.79 (m, 2H), 3.40-4.06 (m, 5H), 4.15-4.68 (m, 2H), 5.12-5.30 (m, 1H), 5.70 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.1Hz, 2H).
4−{4−オキソ−3−ピロリジン−1−イル−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボニル}ベンゾニトリル塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体(塩)
融点173.7℃
3−フルオロ−4−{4−オキソ−3−ピロリジン−1−イル−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボニル}ベンゾニトリル塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
固体
融点124.3℃
6−[2−(4−クロロフェノキシ)アセチル]−3−メトキシ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=6.8Hz, 3H), 2.35-2.66 (m, 2H), 3.57-3.93 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.25-4.53 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 5.16-5.32 (m, 1H), 5.60-5.82 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.9Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.9Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.2Hz, 2H).
6−[2−(4−クロロフェニルスルファニル)アセチル]−3−メトキシ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.53-1.70 (m, 3H), 2.31-2.69 (m, 2H), 3.50-3.87 (m, 4H), 4.00-4.11 (m, 3H), 4.14-4.53 (m, 2H), 5.17-5.28 (m, 1H), 5.58-5.75 (m, 1H), 7.04-7.21 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.47 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.3Hz, 2H).
6−[3−(4−クロロフェニル)プロピオニル]−3−メトキシ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.60 (d, J=6.9Hz, 3H), 2.30-2.55 (m, 2H), 2.60-2.81 (m, 2H), 2.86-3.02 (m, 2H), 3.47-3.70 (m, 1H), 3.77-3.94 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.11-4.52 (m, 2H), 5.15-5.32 (m, 1H), 5.68 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.10-7.22 (m, 4H), 7.48 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.0Hz, 2H).
6−[(E)−3−(4−クロロフェニル)アクリロイル]−3−メトキシ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.44-2.69 (m, 2H), 3.68-4.02 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.40-4.62 (m, 2H), 5.20-5.34 (m, 1H), 5.72 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.95 (d, J=15.6Hz, 1H), 7.34 (d, J=6.6Hz, 2H), 7.38-7.46 (m, 4H), 7.60-7.67 (m, 3H).
6−(4−クロロベンゾイル)−3−エトキシ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例2の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 7.97 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 7.63 ((d, J = 8.32 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (J = 8.4 Hz, 2H), 5.30 (m, 1H), 4.29-4.08 (m, 4H), 3.74 (br, 1H), 3.00 (br, 1H), 2.51-2.48 (m, 2H), 1.54 (d, J = 7.12 Hz, 3H), 1.32 (br, 3H).HCl塩は認められなかった。
3−メトキシ−6−(4−メチルベンゾイル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例2の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=6.9Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.43-2.75 (m, 2H), 3.51-4.17 (m, 5H), 4.18-4.71 (m, 2H), 5.16-5.37 (m, 1H), 5.70 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.0Hz, 2H).
3−メトキシ−6−(4−トリフルオロメトキシベンゾイル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例2の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.34-2.77 (m, 2H), 3.52-4.14 (m, 5H), 4.18-4.70 (m, 2H), 5.16-5.36 (m, 1H), 5.71 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.38-7.56 (m, 4H), 7.62 (d, J=8.1Hz, 2H).
6−(4−クロロ−3−メチルベンゾイル)−3−メトキシ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.43-2.73 (m, 2H), 3.34-4.15 (m, 5H), 4.17-4.70 (m, 2H), 5.17-5.35 (m, 1H), 5.68 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.19 (dd, J=1.8Hz, 8.2Hz, 1H), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.47 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.2Hz, 2H).
6−(4−クロロ−2−メチルベンゾイル)−3−メトキシ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.22-2.28 (m, 3H), 2.32-2.73 (m, 2H), 3.25-4.90 (m, 7H), 5.15-5.36 (m, 1H), 5.69 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.15-7.29 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.61-7.64 (d, J=8.3Hz, 2H).
3−エトキシ−6−(チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン二塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
融点155−156.5℃
4−{3−エトキシ−4−オキソ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボニル}−3−フルオロベンゾニトリル塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
融点121−122.1℃
3−エトキシ−6−(4−オキサゾール−5−イルベンゾイル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
遊離形態:1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.95(s, 1H), 7.69 (d, J= 8.22 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.18 Hz, 2H), 7.51(d, J= 8.22 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.18 Hz, 2H), 7.41(s, 1H), 5.66 (brd, J= 7.52 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.70-4.20 (br, 3H), 4.00-3.80 (br, 2H), 3.58 (br, 1H), 2.60 (br, 2H), 1.61(d, J = 6.96 Hz, 3H), 1.39 (br, 3H).
4−{3−エトキシ−4−オキソ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボニル}ベンゾニトリル塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色アモルファス
遊離形態:1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.71 (brd, J =8.02 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.02 Hz, 2H), 5.68 (brd, J = 7.24 Hz, 1H), 5.25 (br, 1H), 4.59-4.10 (br, 3H), 4.00-3.80 (br, 2H), 3.49 (br, 2H), 2.63-2.48 (br, 2H), 1.61(d, J = 7.00 Hz, 3H), 1.40 (br, 3H).
3−(2−ブチニル)−6−(4−イミダゾール−1−イルベンゾイル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン二塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色アモルファス
遊離形態:1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.88 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 4H), 7.52 (m, 4H), 7.30-7.23 (m, 2H, CHCl3が重複), 5.50 (d, J = 6.68 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H),4.88-4.83 (br, 1H), 4.69-4.65 (br, 1H), 4.32 (br, 1H), 4.00 (br, 1H), 3.85 (br, 1H), 3.60 (br, 1H), 2.65-2.50 (br, 2H), 1.79 (brs, 3H), 1.61 (d, J = 6.92 Hz, 3H).
6−(5−クロロベンゾフラン−2−カルボニル)−3−メトキシ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
ベージュ色アモルファス
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.54 (d, J=7.1Hz, 3H), 2.32-2.61 (m, 2H), 3.70-4.04 (m, 5H), 4.15-4.62 (m, 2H), 5.24-5.38 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.47 (dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.84 (brs, 1H), 8.20 (d, J=8.2Hz, 1H).
3−メトキシ−6−(5−メチル−チオフェン−2−カルボニル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
ベージュ色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.51-2.72 (m, 2H), 3.71-3.85 (m, 1H), 3.85-3.94 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.47-4.71 (m, 2H), 5.15-5.36 (m, 1H), 5.69 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.71 (d, J=3.6Hz,1H), 7.21 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.3Hz, 2H).
6−(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)−3−メトキシ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
ベージュ色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.45-2.71 (m, 2H), 3.72-3.85 (m, 1H), 3.86-3.97 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.46-4.69 (m, 2H), 5.18-5.35 (m, 1H), 5.71 (d, J=7.7Hz, 1H), 6.88 (d, J=3.9Hz,1H), 7.18 (d, J=3.9Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.1Hz, 2H).
4−{3−(2−ブチニル)−4−オキソ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボニル}−3−フルオロベンゾニトリル塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色アモルファス
遊離形態:1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.62-7.59 (m, 2H), 7.54-7.40 (m, 5H), 5.52 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 5.40-5.30 (m, 1H), 4.97- 4.57 (m, 3H), 4.17- 4.10 (m,1H), 4.00-3.70 (br, 1H), 3.43 (br, 1H), 2.70-2.46 (m, 2H), 1.81-1.79 (m, 3H), 1.61 (d, J = 6.92 Hz, 3H).アミド回転異性体により2種の異性体が認められた。
4−{3−(2−ブチニル)−4−オキソ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボニル}ベンゾニトリル塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
遊離形態:1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.70 (brd, J = 7.64 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53-7.48 (m, 4H), 5.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.00-4.50 (br, 2H), 4.21 (br, 1H), 4.00 (br, 1H), 3.90-3.80 (br, 1H), 3.60-3.40 (br, 1H), 2.80-2.40 (br, 2H), 1.79 (brs, 3H), 1.61 (d, J = 6.96 Hz, 3H). 塩形態:1H NMRは幅広いピークとして認められた。
3−(2−ブチニル)−6−(4−メチルベンゾイル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
遊離形態:1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.60 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.64Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.64 Hz, 2H), 5.47 (d, J = 6.28 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.88-4.82 (br, 1H), 4.67 (br, 1H), 4.32 (br, 1H), 3.98 (br, 1H), 3.81 (br, 1H), 3.56 (br, 1H), 2.65-2.46 (br, 2H), 2.36 (brs, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.92 Hz, 3H).
3−(2−ブチニル)−6−(4−クロロベンゾイル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
遊離形態:1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.61 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.37 (s, 4H), 5.49 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.89-4.83 (br, 1H), 4.72-4.65 (br, 1H), 4.27 (br, 1H), 3.96 (br, 1H), 3.82 (br, 1H), 3.54 (br, 1H), 2.70-2.40 (br, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.96 Hz, 3H).
3−(2−ブチニル)−6−(4−オキサゾール−5−イルベンゾイル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
遊離形態:1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.94 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.52- 7.48 (m, 4H), 7.41 (s, 1H), 5.49 (d, J = 6.68 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.94- 4.83 (br, 1H), 4.66 (br, 1H), 4.31 (br, 1H), 4.00 (br, 1H), 3.84 (br, 1H), 3.58 (br, 1H), 2.58 (br, 2H), 1.79 (br, 3H), 1.61 (d, J = 6.92 Hz, 3H).
3−(2−ブチニル)−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボニル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
1H-NMR(CDCl3)δppm: 8.43 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 7.71- 7.52 (m, 5H), 7.29-7.15 (m, 1H), 7.00-6.84 (m, 2H), 6.50 (br, 1H), 6.00-5.80 (br, 1H), 4.97-4.58 (m, 4H), 4.27- 3.98 (m, 2H), 3.37 (br, 1H), 3.20- 2.70 (m, 1H), 2.00-1.50 (br, 6H). アミド回転異性体により2種の異性体が認められた。HCl塩のHは認められなかった。
3−(2−ブチニル)−6−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボニル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
黄色固体
遊離形態:1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.61(d, J = 8.15 Hz, 3H), 7.49 (d, J = 8.15 Hz, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.86 (brd, J = 17.14 Hz, 1H), 4.68 (brd, J = 17.14 Hz, 1H), 4.35 (br, 2H), 4.00-3.70 (br, 2H), 2.98 (t, J = 7.50 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.50 Hz, 2H), 2.65- 2.49 (br, 2H), 1.79 (brs, 3H), 1.60 (d, J = 6.92 Hz, 3H).
6−(4−クロロ−3−メトキシベンゾイル)−3−メトキシ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.1Hz, 3H), 2.31-2.83 (m, 2H), 3.43-3.97 (m, 5H), 4.04 (s, 3H), 4.19-4.75 (m, 2H), 5.18-5.34 (m, 1H), 5.71 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.2Hz, 2H).
6−(4−クロロ−2−メトキシベンゾイル)−3−メトキシ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.1Hz, 3H), 2.18-2.80 (m, 2H), 3.27-3.91 (m, 5H), 4.00-4.78 (m, 5H), 5.10-5.37 (m, 1H), 5.58-5.81 (m, 1H), 6.79-7.04 (m, 2H), 7.07-7.23 (m, 1H), 7.37-7.55 (m, 2H), 7.56-7.74 (m, 2H).
3−メトキシ−6−(チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
ベージュ色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.62 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.52-2.75 (m, 2H), 3.76-4.12 (m, 5H), 4.49-4.74 (m, 2H), 5.14-5.38 (m, 1H), 5.71 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.35 (dd,J=4.6, 8.1Hz, 1H), 7.42-7.55 (m, 3H), 7.62 (d, J=8.2Hz, 2H), 8.10 (dd, J=1.6, 8.1Hz, 1H), 8.62 (dd, J=1.6, 4.6Hz, 1H).
3−フルオロ−4−{3−イソブトキシ−4−オキソ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボニル}ベンゾニトリルの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.06-1.15 (m, 6H), 1.60 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.95-2.27 (m, 1H), 2.31-2.80 (m, 2H), 3.40-4.77 (m, 6H), 5.09-5.33 (m, 1H), 5.59-5.78 (m, 1H), 7.35-7.57 (m, 5H), 7.62 (d, J=8.2Hz, 2H).
3−(2−ブチニル)−6−(キノリン−7−カルボニル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン二塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
黄色固体
遊離形態:1H-NMR(CDCl3)δppm: 8.96 (br, 1H), 8.17 (brd, J = 6.24 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (br, 1H), 7.61 (d, J = 8.14 Hz, 3H), 7.50 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 7.46 (m, 1H), 5.48 (br, 1H), 5.37 (br, 1H), 5.00-4.80 (br, 1H), 4.63 (br, 1H), 4.33 (br, 1H), 4.04 (br, 1H), 3.91 (br, 1H), 3.61 (br, 1H), 2.58 (br, 2H), 1.78 (br, 3H), 1.61(d, J = 6.92 Hz, 3H).
3−メトキシ−6−(キノリン−3−カルボニル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
ベージュ色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.59 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.37-2.91 (m, 2H), 3.45-4.22 (m, 5H), 4.26-4.82 (m, 2H), 5.18-5.37 (m, 1H), 5.72 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.55-7.70 (m, 3H), 7.73-7.83 (m, 1H), 7.90 (d, J=7.9Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.98 (d, J=2.0Hz, 1H).
6−(2,6−ジメトキシピリジン−3−カルボニル)−3−メトキシ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.27-2.83 (m, 2H), 3.24-4.11 (m, 11H), 4.12-4.79 (m, 2H), 5.09-5.37 (m, 1H), 5.68 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.22-6.44 (m, 1H), 7.40-7.69 (m, 5H).
6−(4−クロロベンゾイル)−2−[1−(4−クロロフェニル)プロピルアミノ]−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例2の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.95 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.79-2.00 (m, 2H), 2.35-2.70 (m, 2H), 3.48-4.16 (m, 5H), 4.16-4.63 (m, 2H), 4.82-5.01 (m, 1H), 5.65 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.18-7.41 (m, 8H).
6−(4−クロロベンゾイル)−2−[1−(4−クロロフェニル)プロピルアミノ]−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン塩酸塩の合成
白色固体
融点118.1−123.7℃
6−(4−クロロベンゾイル)−2−[(R)−1−(4−クロロフェニル)プロピルアミノ]−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例2の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色固体
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.95 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.79-2.00 (m, 2H), 2.32-2.71 (m, 2H), 3.50-4.17 (m, 5H), 4.17-4.66 (m, 2H), 4.81-5.01 (m, 1H), 5.65 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.18-7.41 (m, 8H).
6−(4−クロロベンゾイル)−2−[(R)−1−(4−クロロフェニル)プロピルアミノ]−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン塩酸塩の合成
白色固体
融点127−129.5℃
6−(4−クロロベンゾイル)−3−(2−プロピニル)−2−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例2の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.60 (d, J=6.6Hz, 3H), 2.39-2.72 (m, 3H), 3.40-4.10 (m, 2H), 4.17-4.67 (m, 2H), 4.70-4.95 (m, 2H), 5.25-5.41 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.48 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.1Hz, 2H).
6−(4−クロロベンゾイル)−3−ジメチルアミノ−2−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例2の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.57 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.30-2.68 (m, 2H), 2.81-3.14 (m, 6H), 3.37-4.05 (m, 2H), 4.09-4.57 (m, 2H), 5.11-5.28 (m, 1H), 6.89 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.32-7.41 (m, 4H), 7.44 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.1Hz, 2H).
6−(4−クロロベンゾイル)−2−[1−(4−クロロフェニル)エチルアミノ]−3−ジメチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例2の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.54 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.37-2.70 (m, 2H), 2.82-3.12 (m, 6H), 3.39-4.02 (m, 2H), 4.10-4.66 (m, 2H), 5.06-5.18 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.20-7.33 (m, 4H), 7.36-7.44 (m, 4H).
6−(4−クロロベンゾイル)−3−メトキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例2の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.60 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.32-2.75 (m, 2H), 3.30-4.15 (m, 5H), 4.17-4.70 (m, 2H), 5.12-5.32 (m, 1H), 5.72 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.28-7.40 (m, 4H), 7.47 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.2Hz, 2H).
3−フルオロ−4−{3−メトキシ−4−オキソ−2−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボニル}ベンゾニトリルの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.36-2.77 (m, 2H), 3.32-4.71 (m, 7H), 5.16-5.35 (m, 1H), 5.60-5.79 (m, 1H), 7.35-7.58 (m, 5H), 7.62 (d, J=8.3Hz, 2H).
3−(2−ブチニル)−6−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボニル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 7.81 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.28Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.49-7.44 (m, 2H), 6.27 (t, J = 6.8Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.99-4.69 (m, 2H), 4.24 (brd, J = 4.72 Hz, 1H), 3.94 (brs, 1H), 3.76 (br, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.34 (brt, J=5.72Hz, 1H), 2.50-2.28 (brm, 2H), 1.81 (d, J = 9.12Hz, 3H), 1.53 (d, J = 7.04 Hz, 3H).
6−[2−(4−クロロフェノキシ)アセチル]−2−[(S)−1−(4−クロロフェニル)エチルアミノ]−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.49-1.61 (m, 3H), 2.37-2.64 (m, 2H), 3.57-3.93 (m, 2H), 3.97-4.12 (m, 3H), 4.25-4.56 (m, 2H), 4.63-4.81 (m, 2H), 5.07-5.27 (m, 1H), 5.55-5.74 (m, 1H), 6.78-6.96 (m, 2H), 7.10-7.42 (m, 6H).
6−[2−(4−クロロフェノキシ)アセチル]−2−[(S)−1−(4−クロロフェニル)エチルアミノ]−3−ジメチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
淡桃色粉末
融点141.6−144.0℃
4−{3−モルホリン−4−イル−4−オキソ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボニル}ベンゾニトリル塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例11の手順に従って、目的化合物を合成した。
淡黄色粉末(エタノール−エーテル)
融点126−129℃
4−{3−(3−ブチニル)−4−オキソ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボニル}ベンゾニトリルの合成
適当な出発原料を用い、実施例2の手順に従って、目的化合物を合成した。
黄色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.58 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.99 (s, 1H), 2.26-2.82 (m, 4H), 3.32-4.68 (m, 6H), 5.18-5.38 (m, 1H), 5.55 (d, J=6.1Hz, 1H), 7.37-7.80 (m, 8H).
3−(3−ブチニル)−6−(4−イミダゾール−1−イルベンゾイル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.58 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.99 (s, 1H), 2.29-2.83 (m, 4H), 3.39-4.19 (m, 4H), 4.19-4.69 (m, 2H), 5.19-5.40 (m, 1H), 5.57 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.10-7.35 (m, 2H), 7.35-7.67 (m, 8H), 7.89(s, 1H).
4−{3−(3−ブチニル)−4−オキソ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボニル}−3−フルオロベンゾニトリルの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.62-7.41 (m, 7H), 5.53 (d, J = 6.12 Hz, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.70-4.40 (br, 1H), 4.21-3.87 (m, 4H), 3.45 (br, 1H), 2.76- 2.48 (m, 4H), 1.98 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.96 Hz, 1H).
6−[2−(4−クロロフェノキシ)アセチル]−3−(2−プロピニル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
ベージュ色粉末
融点202.6−204.2℃
6−[2−(4−クロロフェノキシ)アセチル]−2−[(S)−1−(4−クロロフェニル)エチルアミノ]−3−(2−プロピニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末
融点185.2−186.8℃
3−(3−ブチニル)−6−(4−オキサゾール−5−イルベンゾイル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.94 (s, 1H), 7.69 (brd, J = 7.76 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.76 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 5.51 (d, J = 5.92 Hz, 1H), 5.29 (br, 1H), 4.57-4.48 (br, 2H), 4.31- 3.58 (br, 4H), 2.82-2.46 (br, 4H), 1.98 (br, 1H), 1.58 (d, J = 7.64 Hz, 3H).
3−(3−ブチニル)−6−(4−クロロベンゾイル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例2の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.58 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.98 (s, 1H), 2.25-2.80 (m, 4H), 3.35-4.66 (m, 6H), 5.16-5.38 (m, 1H), 5.54 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.27-7.66 (m, 8H).
6−(4−クロロベンゾイル)−2−[(S)−1−(4−クロロフェニル)プロピルアミノ]−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例2の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.95 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.74-1.97 (m, 2H), 2.57 (brs, 2H), 3.31-4.12 (m, 5H), 4.12-4.67 (m, 2H), 4.81-4.99 (m, 1H), 5.67 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.15-7.51 (m, 8H).
6−(4−クロロベンゾイル)−2−[1−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピルアミノ]−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例2の手順に従って、目的化合物を合成した。
黄色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.87 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.97-2.19 (m, 1H), 2.55 (brs, 2H), 3.30-4.64 (m, 7H), 4.77 (dd, J=8.3, 8.3Hz, 1H), 5.78 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.13-7.44 (m, 8H).
6−[2−(4−クロロフェノキシ)アセチル]−3−ジメチルアミノ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.53 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.13-2.47 (m, 2H), 2.84-3.03 (m, 6H), 3.30-3.70 (m, 2H), 4.01-4.28 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 5.12-5.36 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.19-7.38 (m, 2H), 7.61 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.2Hz, 2H), 8.16 (d, J=8.7Hz, 1H).
3−(3−ブチニル)−6−(4−メチルベンゾイル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例2の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.57 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.97 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.42-2.80 (m, 4H), 3.31-4.69 (m, 6H), 5.15-5.35 (m, 1H), 5.54 (d, J=6.1Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.33 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.3Hz, 2H).
6−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル)−3−(2−ブチニル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例2の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.60 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.79 (s, 3H), 2.34-2.74 (m, 2H), 3.49-4.03 (m, 2H), 4.37 (brs, 2H), 4.52-4.73 (m, 1H), 4.97-4.95 (m, 1H), 5.24-5.42 (m, 1H), 5.50 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 6.80 (d, J =7.9 Hz, 1H), 6.86-7.03 (m, 2H), 7.49 (d, J =8.2Hz, 2H), 7.60 (d, J =8.2 Hz, 2H).
3−(2−ブチニル)−6−(4−フルオロベンゾイル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例2の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.60 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.79 (s, 3H), 2.33-2.72 (m, 2H), 3.33-4.04 (m, 2H), 4.17-5.00 (m, 4H), 5.25-5.44 (m, 1H), 5.50 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.00-7.16 (m, 2H), 7.38-7.55 (m, 4H), 7.61 (d, J =8.2 Hz, 2H).
3−(2−ブチニル)−6−(キノリン−3−カルボニル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.78 (s, 3H), 2.35-2.79 (m, 2H), 3.40-4.20 (m, 2H), 4.20-5.01 (m, 4H), 5.24-5.41 (m, 1H), 5.51 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.53-7.68 (m, 3H), 7.68-7.90 (m, 2H), 8.13 (d, J =8.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.97 (d, J=2.1Hz, 1H).
3−(2−ブチニル)−6−(3,4−ジメチルベンゾイル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
1H-NMR(CDCl3)δppm: 7.60 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.24 Hz, 2H),7.20 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 5.46 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.00-4.50 (br, 2H), 4.36-4.26 (br, 1H), 3.96 (br, 1H), 3.85-3.50 (br, 2H), 2.70-2.40 (br, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.78 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.92 Hz, 3H).
3−(2−ブチニル)−6−(4−メトキシベンゾイル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例2の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.60 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.79 (s, 3H), 2.37-2.73 (m, 2H), 3.53-4.00 (m, 5H), 4.39 (brs, 2H), 4.54-4.94 (m, 2H), 5.25-5.42 (m, 1H), 5.49 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.89 (d, J =8.7Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.49 (d, J= 8.2Hz, 2H), 7.60 (d, J =8.2Hz, 2H).
3−(2−ブチニル)−6−(キノリン−2−カルボニル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
黄色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.50-1.70 (m, 3H), 1.70-1.88 (m, 3H), 2.50-2.84 (m, 2H), 3.68-4.18 (m, 2H), 4.39-5.03 (m, 4H), 5.26-5.57 (m, 2H), 7.40-7.92 (m, 8H), 8.00-8.18 (m, 1H), 8.18-8.32 (m, 1H).
6−(4−クロロベンゾイル)−2−[1−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロブチルアミノ]−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例2の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.92-2.29 (m, 4H), 2.60 (brs, 2H), 3.37-4.10 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.18-4.66 (m, 2H), 5.02-5.20 (m, 1H), 5.63 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.18-7.33 (m, 4H), 7.33-7.46 (m, 4H).
6−(4−エトキシベンゾイル)−3−メトキシ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.42 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.60 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.34-2.72 (m, 2H), 3.52-3.93 (m, 2H), 3.93-4.20 (m, 5H), 4.41 (brs, 2H), 5.17-5.38 (m, 1H), 5.79 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.2Hz, 2H).
6−(3,4−ジメチルベンゾイル)−3−メトキシ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.37-2.75 (m, 2H), 3.33-4.14 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.14-4.69 (m, 2H), 5.18-5.35 (m, 1H), 5.75 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.05-7.18 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.2Hz, 2H).
4−{1−[6−(4−クロロベンゾイル)−3−メトキシ−4−オキソ−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}ベンゾニトリルの合成
適当な出発原料を用い、実施例2の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.60 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.52 (brs, 2H), 3.31-4.14 (m, 5H), 4.14-4.75 (m, 2H), 5.11-5.32 (m, 1H), 5.75 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.38 (s, 4H), 7.46 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.3Hz, 2H).
6−(5−クロロ−フラン−2−カルボニル)−3−メトキシ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
淡黄色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.43-2.75 (m, 2H), 3.70-4.03 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.44-4.74 (m, 2H), 5.18-5.34 (m, 1H), 5.72 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.28 (d, J=3.5Hz, 1H), 7.00 (d, J=3.5Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.2Hz, 2H).
4−{1−[6−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−3−メトキシ−4−オキソ−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}ベンゾニトリルの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.28-2.70 (m, 2H), 3.37-3.56 (m, 1H), 3.72-3.93 (m, 1H), 3.93-4.21 (m, 4H), 4.50-4.74 (m, 1H), 5.13-5.36 (m, 1H), 5.78 (d, J=7.1Hz, 1H), 6.83-7.04 (m, 2H), 7.29-7.51 (m, 3H), 7.57-7.71 (m, 2H).
3−メトキシ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−6−(4−ビニルベンゾイル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.57 (brs, 2H), 3.30-4.68 (m, 7H), 5.12-5.38 (m, 2H), 5.72 (d, J=7.4Hz, 1H), 5.75 (dd, J=17.6, 0.5Hz, 1H), 6.72 (dd, J=17.6, 10.9Hz, 1H), 7.29-7.52 (m, 6H), 7.62 (d, J=8.2Hz, 2H).
6−(3−フルオロ−4−メチルベンゾイル)−3−メトキシ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.58-1.70 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.56 (brs, 2H), 3.35-4.16 (m, 5H), 4.16-4.68 (m, 2H), 5.12-5.38 (m, 1H), 5.72 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.98-7.30 (m, 3H), 7.47 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.1Hz, 2H).
6−(1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル)−3−(3−ブチニル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.47-1.63 (m, 3H), 1.99 (t, J=2.6Hz, 1H), 2.41-2.88 (m, 4H), 3.80-4.27 (m, 3H), 4.51-4.73 (m, 1H), 4.73-4.98 (m, 1H), 5.18-5.65 (m, 3H), 7.19-7.42 (m, 2H), 7.42-7.67 (m, 5H), 7.75-7.90 (m, 1H), 10.74-11.21 (m, 1H).
6−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボニル)−3−メトキシ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.33-2.69 (m, 2H), 3.32-4.08 (m, 5H), 4.17-4.62 (m, 6H), 5.13-5.34 (m, 1H), 5.72 (dd, J=7.3, 7.3Hz, 1H), 6.78-7.03 (m, 3H), 7.47 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.3Hz, 2H).
3−メトキシ−6−(5−メトキシベンゾフラン−2−カルボニル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.62 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.42-2.77 (m, 2H), 3.71-4.11 (m, 8H), 4.70 (brs, 2H), 5.16-5.35 (m, 1H), 5.74 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.94-7.09 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.42-7.54 (m, 3H), 7.62 (d, J=8.2Hz, 2H).
3−メトキシ−6−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボニル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.31-2.72 (m, 4H), 2.79-3.04 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.45-4.18 (m, 5H), 4.18-4.70 (m, 2H), 5.15-5.37 (m, 1H), 5.74 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.91-7.11 (m, 2H), 7.18 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.2Hz, 2H).
6−(4−クロロベンゾイル)−2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例2の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末(エタノール−エーテル)
融点113−117℃
3−フルオロ−4−{3−モルホリン−4−イル−4−オキソ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボニル}ベンゾニトリル塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例11の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末(エーテル−酢酸エチル)
融点132−135℃
3−メトキシ−6−(1−メチル−5−チオフェン−2−イル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=6.9Hz, 3H), 2.41-2.75 (m, 2H), 3.68-4.25 (m, 8H), 4.42-4.93 (m, 2H), 5.13-5.34 (m, 1H), 5.70 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.66-6.88 (m, 1H), 7.03-7.23 (m, 2H), 7.34-7.52 (m, 3H), 7.61 (d, J=8.2Hz, 2H).
3−メトキシ−6−(4−メチル−4H−フロ[3,2−b]ピロール−5−カルボニル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
淡黄色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.44-2.70 (m, 2H), 3.71-3.99 (m, 5H), 4.05 (s, 3H), 4.43-4.73 (m, 2H), 5.17-5.34 (m, 1H), 5.73 (d, J=7.7Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.40-6.48 (m, 1H), 7.43 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.3Hz, 2H).
3−(3−ブチニル)−6−(4−フルオロベンゾイル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例2の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.58 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.98 (t, J=2.6Hz, 1H), 2.30-2.79 (m, 4H), 3.34-4.70 (m, 6H), 5.16-5.37 (m, 1H), 5.53 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.34-7.54 (m, 4H), 7.60 (d, J=8.2Hz, 2H).
6−(4−クロロベンゾイル)−3−メトキシ−2−[(S)−1−(4−メトキシフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例4の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末(エタノール−エーテル)
融点105−108℃
4−(2−{3−メトキシ−4−オキソ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−2−オキソ−エトキシ)ベンゾニトリルの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.48-1.73 (m, 3H), 2.34-2.63 (m, 2H), 3.50-3.93 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.19-4.57 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 5.09-5.35 (m, 1H), 5.60-5.81 (m, 1H), 6.91-7.11 (m, 2H), 7.47 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.52-7.72 (m, 4H).
4−[2−((S)−1−シクロヘキシルエチルアミノ)−3−メトキシ−4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボニル]−3−フルオロベンゾニトリルの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.85-1.52 (m, 9H), 1.63-1.87 (m, 5H), 2.43-2.73 (m, 2H), 3.37-4.85 (m, 8H), 5.29 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.36-7.48 (m, 1H), 7.48-7.61 (m, 2H).
6−(4−クロロベンゾイル)−2−((S)−1−シクロヘキシル−エチルアミノ)−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例2の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.85-1.52 (m, 9H), 1.53-1.92 (m, 5H), 2.35-2.79 (m, 2H), 3.38-4.14 (m, 6H), 4.16-4.73 (m, 2H), 5.28 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.29-7.51 (m, 4H).
6−(4−クロロベンゾイル)−3−メトキシ−2−[(R)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例2の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.77-2.23 (m, 3H), 2.23-2.75 (m, 3H), 3.39-4.07 (m, 7H), 4.12-4.67 (m, 2H), 5.26 (t, J=7.1Hz, 1H), 7.30-7.46 (m, 6H), 7.56 (d, J=8.2Hz, 2H).
4−[2−((R)−1−シクロヘキシル−エチルアミノ)−3−メトキシ−4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボニル]−3−フルオロベンゾニトリルの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.85-1.52 (m, 9H), 1.63-1.87 (m, 5H), 2.43-2.73 (m, 2H), 3.37-4.85 (m, 8H), 5.29 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.36-7.48 (m, 1H), 7.48-7.61 (m, 2H).
6−(4−クロロベンゾイル)−2−((R)−1−シクロヘキシル−エチルアミノ)−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例2の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.85-1.52 (m, 9H), 1.53-1.92 (m, 5H), 2.35-2.79 (m, 2H), 3.38-4.14 (m, 6H), 4.16-4.73 (m, 2H), 5.28 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.29-7.51 (m, 4H).
6−(ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−3−メトキシ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色固体
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.47-2.74 (m, 2H), 3.75-4.03 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.47-4.74 (m, 2H), 5.16-5.35 (m, 1H), 5.76 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.30-7.50 (m, 4H), 7.50-7.66 (m, 3H), 7.73-7.90 (m, 2H).
6−(4−クロロベンゾイル)−3−メトキシ−2−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例2の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.77-2.23 (m, 3H), 2.23-2.75 (m, 3H), 3.39-4.07 (m, 7H), 4.12-4.67 (m, 2H), 5.26 (t, J=7.1Hz, 1H), 7.30-7.46 (m, 6H), 7.56 (d, J=8.2Hz, 2H).
3−{4−オキソ−3−(2−プロピニル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボニル}ベンゾニトリルの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.61 (d, J=6.6Hz, 3H), 2.26-2.80 (m, 3H), 3.31-4.63 (m, 4H), 4.83 (brs, 2H), 5.18-5.43 (m, 2H), 7.34-7.80 (m, 8H).
6−(4−クロロベンゾイル)−3−メトキシ−2−(4−トリフルオロメチルベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例2の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末(エタノール−エーテル)
融点109−112℃
6−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−3−(2−プロピニル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.50-1.70 (m, 3H), 2.33-2.77 (m, 3H), 3.39-3.59 (m, 1H), 3.72-3.91 (m, 1H), 4.01-4.27 (m, 2H), 4.43-4.95 (m, 2H), 5.19-5.45 (m, 2H), 6.79-7.01 (m, 2H), 7.27-7.45 (m, 1H), 7.45-7.56 (m, 2H), 7.56-7.78 (m, 2H).
2−[(S)−1−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピルアミノ]−6−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボニル)−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.87 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.99-2.20 (m, 1H), 2.33-2.72 (m, 2H), 3.46-3.95 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.15-4.58 (m, 5H), 4.77 (dd, J=8.3, 8.3Hz, 1H), 5.73 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.89-7.03 (m, 4H), 7.10-7.38 (m, 4H).
4−(2−{2−[(S)−1−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピルアミノ]−3−メトキシ−4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−2−オキソ−エトキシ)ベンゾニトリルの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.87 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.02(d, J=6.7Hz, 3H), 1.98-2.20 (m, 1H), 2.31-2.63 (m, 2H), 3.47-3.92 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.18-4.54 (m, 2H), 4.62-4.86 (m, 3H), 5.62-5.86 (m, 1H), 6.88-7.08 (m, 2H), 7.10-7.38 (m, 4H), 7.48-7.65 (m, 2H).
2−[(S)−1−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピルアミノ]−6−(4−イミダゾール−1−イルベンゾイル)−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.87 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.96-2.20 (m, 1H), 2.31-2.73 (m, 2H), 3.30-4.17 (m, 5H), 4.17-4.66 (m, 2H), 4.78 (dd, J=8.4, 8.4Hz, 1H), 5.80 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.07-7.38 (m, 6H), 7.43 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.89 (s, 1H).
3−フルオロ−4−{3−メトキシ−4−オキソ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)プロピルアミノ]−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボニル}ベンゾニトリルの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.97 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.88-1.99 (m, 2H), 2.26-2.73 (m, 2H), 3.24-3.52 (m, 1H), 3.62-4.20 (m, 5H), 4.39-4.74 (m, 1H), 4.88-5.08 (m, 1H), 5.60-5.80 (m, 1H), 7.34-7.56 (m, 5H), 7.56-7.79 (m, 2H).
2−[(S)−1−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピルアミノ]−3−メトキシ−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.87 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.98-2.20 (m, 1H), 2.44-2.76 (m, 2H), 3.70-4.20 (m, 5H), 4.45-4.88 (m, 3H), 5.63-5.84 (m, 1H), 6.71-6.92 (m, 2H), 7.03-7.37 (m, 5H), 7.54 (d, J=8.7Hz, 1H), 8.43 (d, J=6.7Hz, 1H).
3−ジメチルアミノ−6−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例11の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末(エタノール−エーテル)
融点104−106℃
3−ジメチルアミノ−6−(4−メチルベンゾイル)−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例11の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末(エタノール−エーテル)
融点106−109℃
4−{3−(2−ブチニル)−2−[(S)−1−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピルアミノ]−4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボニル}−3−フルオロベンゾニトリルの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.91 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.70-1.90 (m, 3H), 1.90-2.21 (m, 1H), 2.21-2.77 (m, 2H), 3.20-4.28 (m, 3H), 4.38-4.97 (m, 4H), 5.66 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.12-7.35 (m, 4H), 7.35-7.58 (m, 3H).
2−[(S)−1−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピルアミノ]−3−メトキシ−6−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルボニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.87 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.7Hz, 3H), 2.00-2.18 (m, 1H), 2.39-2.73 (m, 4H), 2.80-3.00 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.50-4.20 (m, 5H), 4.20-4.63 (m, 2H), 4.77 (dd, J=8.4, 8.4Hz, 1H), 5.75 (d, J= 8.4Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.24-7.41 (m, 4H).
3−(2−ブチニル)−6−(4−クロロベンゾイル)−2−[(S)−1−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例2の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.91 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.83 (s, 3H), 2.00-2.20 (m, 1H), 2.28-2.78 (m, 2H), 3.27-4.61 (m, 4H), 4.79 (brs, 2H), 4.92 (dd, J=7.3, 7.3 Hz, 1H), 5.63 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.10-7.30 (m, 4H), 7.37 (s, 4H).
2−[(S)−1−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピルアミノ]−6−(イソキノリン−3−カルボニル)−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
淡黄色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.89 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.97-2.22 (m, 1H), 2.47-2.80 (m, 2H), 3.56-4.20 (m, 5H), 4.30-4.70 (m, 2H), 4.80 (dd, J=8.3, 8.3Hz, 1H), 5.58-5.84 (m, 1H), 7.10-7.39 (m, 4H), 7.58-7.80 (m, 2H), 7.80-8.18 (m, 3H), 9.25 (s, 1H).
4−[2−(4−エトキシベンジルアミノ)−3−メトキシ−4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボニル]−3−フルオロベンゾニトリルの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.42 (t, J=7.0Hz, 3H), 2.45-2.76 (m, 2H), 3.35-3.56 (m, 1H), 3.84-4.21 (m, 7H), 4.38-4.72 (m, 3H), 5.58-5.78 (m, 1H), 6.76-6.96 (m, 2H), 7.12-7.32 (m, 2H), 7.34-7.61 (m, 3H).
6−(4−クロロベンゾイル)−2−(4−エトキシベンジルアミノ)−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例2の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.42 (t, J=7.0Hz, 3H), 2.67 (brs, 2H), 3.30-4.18 (m, 7H), 4.18-4.72 (m, 4H), 5.52-5.70 (m, 1H), 6.79-6.97 (m, 2H), 7.18-7.34 (m, 2H), 7.34-7.44 (m, 4H).
4−(2−{2−[(S)−1−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピルアミノ]−3−メトキシ−4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−1,1−ジメチル−2−オキソ−エトキシ)ベンゾニトリルの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.86 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.68 (s, 6H), 1.97-2.20 (m, 1H), 2.20-2.52 (m, 2H), 3.35-3.76 (m, 1H), 3.86-4.16 (m, 4H), 4.16-4.39 (m, 1H), 4.43-4.74 (m, 2H), 5.59-5.78 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.21-7.59 (m, 4H).
4−{3−(3−ブチニル)−4−オキソ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボニル}安息香酸メチルエステルの合成
適当な出発原料を用い、実施例1の手順に従って、目的化合物を合成した。
無色アモルファス
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.58 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.98 (s, 1H), 2.28-2.80 (m, 4H), 3.30-3.68 (m, 1H), 3.68-4.37 (m, 7H), 4.37-4.75 (m, 1H), 5.13-5.40 (m, 1H), 5.51 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.2Hz, 4H), 7.60 (d, J=8.2Hz, 2H), 8.07 (d, J=7.8Hz, 2H).
4−{3−(3−ブチニル)−4−オキソ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボニル}−N,N−ジメチルベンズアミドの合成
4−{3−(3−ブチニル)−4−オキソ−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボニル}安息香酸メチルエステル(360mg)をMeOH(6ml)に溶かし、5N NaOH溶液(0.65ml)を加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で酸性化した。混合物を塩化メチレン及び酢酸エチルで連続的に抽出、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層をろ過、減圧下に濃縮して、粗酸(0.40g)を得た。粗酸を塩化メチレン(12ml)に懸濁させ、懸濁液にHOBT(0.15g)、WSC(0.19g)、ジメチルアミン塩酸塩(0.11g)及びトリエチルアミン(0.18ml)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応溶液をNaHCO3水溶液でクエンチ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル:ヘキサン=2:3〜0:100)で精製した。無色アモルファス状物として表題化合物(0.24g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.58 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.98 (s, 1H), 2.27-2.83 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.34-3.70 (m, 1H), 3.70-4.70 (m, 5H), 5.18-5.37 (m, 1H), 5.56 (d, J=6.1Hz, 1H), 7.34-7.56 (m, 6H), 7.60 (d, J=8.2Hz, 2H).
2−[(S)−1−(4−クロロフェニル)エチルアミノ]−3−メトキシ−6−(チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例11の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末(エタノール−エーテル)
融点125−129℃
4−(2−{2−[(S)−1−(4−クロロフェニル)エチルアミノ]−3−メトキシ−4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−2−オキソエトキシ)−ベンゾニトリル塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例11の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末(エタノール−エーテル)
融点102−105℃
6−(3−クロロ−4−メチルベンゾイル)−2−[(S)−1−(4−クロロフェニル)エチルアミノ]−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オンの合成
適当な出発原料を用い、実施例11の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末(エタノール−エーテル)
融点111−114℃
4−[2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボニル]−3−フルオロベンゾニトリル塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例11の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末(エタノール−エーテル)
融点128−132℃
4−[2−(4−クロロ−ベンジルアミノ)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボニル]−ベンゾニトリル塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例11の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末(エタノール−エーテル)
融点124−127℃
2−[(S)−1−(4−クロロフェニル)エチルアミノ]−3−ジメチルアミノ−6−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例11の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末(エタノール−エーテル)
融点113−117℃
4−{2−[(S)−1−(4−クロロフェニル)エチルアミノ]−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボニル}−3−フルオロベンゾニトリル塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例11の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末(エタノール−エーテル)
融点122−126℃
4−[3−ジメチルアミノ−4−オキソ−2−(4−トリフルオロメチルベンジルアミノ)−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボニル]−3−フルオロベンゾニトリル塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例11の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末(エタノール−エーテル)
融点127−130℃
4−[3−ジメチルアミノ−4−オキソ−2−(4−トリフルオロメチルベンジルアミノ)−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボニル]ベンゾニトリル塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例11の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末(エタノール−エーテル)
融点127−131℃
3−ジメチルアミノ−6−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−2−(4−トリフルオロメチルベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例11の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末(エタノール−エーテル)
融点119−121℃
6−(4−クロロベンゾイル)−2−{[(4−クロロフェニル)シクロプロピル−メチル]アミノ}−3−ジメチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例4の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末(エタノール−エーテル)
融点115−119℃
6−(4−クロロベンゾイル)−3−ピロリジン−1−イル−2−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例4の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末(エタノール−エーテル)
融点110−113℃
6−(4−クロロベンゾイル)−2−[(S)−1−(4−クロロフェニル)エチルアミノ]−3−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例4の手順に従って、目的化合物を合成した。
白色粉末(エタノール−エーテル)
融点106−110℃
GPR10への[3H]−PrRP結合に対する阻害作用
ヒトGPR10受容体発現ヒト胎児腎臓細胞HEK293細胞を10%牛胎児血清及び1%ペニシリン−ストレプトマイシン添加ダルベッコ改変イーグル培地中で、37℃、5%炭酸ガス条件下で培養した。培地を除去し、細胞をリン酸緩衝液中に回収し、細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液は、氷上にて超音波細胞破砕機(MicrosonTM typeXL200)でホモジネートし、40,000g、10分間、4℃で遠心した。上清を捨てた後、ペレットにバッファーA(20mM HEPES、10mM EDTA、1μl/ml プロテアーゼ阻害剤カクテル、pH7.4)を加えた。ペレットを超音波細胞破砕機で懸濁し、40,000g、10分間、4℃で遠心した。この操作をもう一度繰り返した後、上清を捨て、ペレットにバッファーB(20mM HEPES、0.1mM EDTA、pH7.4)を加え、超音波破砕機で懸濁し、これを細胞膜分画として結合実験に用いるまで−80℃で凍結保存した。
ヒトGPR10発現HEK293細胞を用いたGPR10に対するアンタゴニスト作用
GPR10発現HEK293細胞を用いて、PrRP誘発細胞内カルシウム動員に対する試験化合物のアンタゴニスト作用を評価した。
拘束ストレス誘発ラット排便の抑制作用
試験には、雄ウィスターラット(8−10週齢、日本エスエルシー株式会社)を用いた。ラットは、各5匹の数個のグループで12時間の明暗周期(07:00−19:00明期)下で飼育し、飼育ケージ内では自由に摂餌及び給水させた。実験はすべて防音室内で行った。ラットは、実験の最低1時間前に防音室に移動し、馴化させた。拘束ストレス誘発排便の試験は、K.Miyataら(Keiji Miyata,Takeshi Kamato,Akito Nishida,Hiroyuki Ito,Hidenobu Yuki,Mayumi Yamanoら,Role of the serotonin3 receptor in stress−induced defecation.J of Pharmacology and Experimental Therapeutics.1992;261(1);297−303)に記載された方法を改変したものを用いて行った。ラットは、ステンレス製抵抗ケージ(株式会社夏目製作所;KN−468、W265×L95×H200mm)の個別のコンパートメントに1時間入れてストレスを負荷した。試験化合物は、メノウ乳鉢を用いて5%アラビアゴム/生理食塩水に懸濁させることによって新たに調製し、抵抗刺激の1又は2時間前に、経口投与した(体重1kgあたり5mL)。拘束ストレスによって誘発された糞塊を回収し、計数した。試験化合物の抑制率(%)は、1−(試験群の糞−ビヒクル群の糞の平均数)×100として算出した。
ラットにおけるテールピンチストレス誘発摂食行動の抑制作用
試験には、雄ウィスターラット(7−9週齢、日本エスエルシー株式会社)を用いた。ラットは、各5匹の数個のグループで12時間の明暗周期(07:00−19:00明期)下で飼育し、ホームケージ内では自由に摂餌及び給水させた。実験はすべて防音室内で行った。ラットは、実験の最低1時間前に防音室に移動し、馴化させた。テールピンチ誘発摂食行動試験は、D.A.Czechら(D.A.Czech,A.E.Klosterman及びK.T.Le Sueur,NG−nitro−L−arginine methyl ester reduces stress−related feeding in the rat tail−pinch model.Pharmacology Biochemistry and Behavior,60(1),pp91−96,1998)に記載された方法を一部改変したものを用いて行った。予め重量を測定しておいた固形飼料(オリエンタル酵母株式会社、CRF−1)を床面にたっぷりとまき散らした後、ケージの中心にラットを1匹ずつそっと入れた。ラットの尾をウレタン・パッドで保定した後、尾の先端から3cmの部分に、圧刺激制御装置(山下技研有限会社)によって一定圧でテールピンチ刺激を5〜10分間印加した。
Claims (12)
- 一般式(1)
[式中、R1及びR2は、それぞれ、独立して、水素;ベンゼン環及び/又は低級アルキル基上に、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、シクロC3−C8アルキル基及びシアノ基からなる群から選ばれた置換基を有していてもよいフェニル低級アルキル基;シクロC3−C8アルキル低級アルキル基;ハロフェニル基を有していてもよいシクロC3−C8アルキル基を示し;又は、R1及びR2は、R1とR2に隣接する窒素を介してピロリジン環を形成してもよく、そのピロリジン環は、ハロフェニル基及びハロゲン置換低級アルキル基を有するフェニル基からなる群より選ばれた置換基を有していてもよく;
R3は、低級アルキニル基、低級アルキル基を有していてもよいアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルキル基を有してもよいピペラジニル基、フェニルオキシ基、モルホリニル基又はピロリジニル基を示し;
R4は、下記(1)〜(91)で示されるいずれかの基を示す:
(1)フェニル基
(2)ナフチル基
(3)ジヒドロインデニル基
(4)フェニル低級アルキル基
(5)ピリジル基
(6)ピリダジニル基
(7)トリアゾリル基
(8)ピリミジニル基
(9)イミダゾリル基
(10)ジヒドロピリジル基
(11)キノリル基
(12)イソキノリル基
(13)テトラヒドロキノリル基
(14)ジヒドロキノリル基
(15)イミダゾピリジル基
(16)ピラゾロピリジル基
(17)インドリニル基
(18)ナフチリジニル基
(19)ベンゾイミダゾリル基
(20)インドリジニル基
(21)チエニル基
(22)ベンゾチエニル基
(23)ベンゾジオキソリル基
(24)ベンゾフリル基
(25)チエノピリジル基
(26)チエノピロリル基
(27)ジヒドロベンゾチアジニル基
(28)イソオキサゾリル基
(29)テトラヒドロベンゾオキサゼピニル基
(30)インドリル基
(31)ベンゾチアゾリル基
(32)ジヒドロチエノジオキシニル基
(33)ピロリジニル基
(34)ジヒドロベンゾオキサジニル基
(35)テトラヒドロキナゾリニル基
(36)テトラヒドロキノキサリニル基
(37)ジヒドロベンゾジオキシニル基
(38)クロマニル基
(39)ジヒドロピリドオキサジニル基
(40)テトラヒドロナフチル基
(41)ジヒドロベンゾフリル基
(42)ジヒドロベンゾオキサゾリル基
(43)テトラヒドロベンゾチエニル基
(44)テトラヒドロシクロペンタピラゾリル基
(45)ベンゾトリアゾリル基
(46)ジヒドロベンゾイミダゾリル基
(47)ジヒドロベンゾチアゾリル基
(48)イソインドリニル基
(49)テトラヒドロベンゾジアゼピニル基
(50)ジヒドロベンゾジオキセピニル基
(51)キノキサリニル基
(52)インダゾリル基
(53)シンノリニル基
(54)ジヒドロフタラジニル基
(55)ジヒドロナフチリジニル基
(56)ヘキサヒドロキノリニル基
(57)フロピロリル基
(58)チエノピラジニル基
(59)イミダゾチアゾリル基
(60)キサンテニル基
(61)ピペリジニル基
(62)ピロリル基
(63)ピラゾリル基
(64)チアゾリル基
(65)フリル基
(66)ピラジニル基
(67)ジヒドロピラゾリル基
(68)チアゾリジニル基
(69)テトラヒドロフラニル基
(70)テトラヒドロピラニル基
(71)チアジアゾリル基
(72)ジヒドロピリダジニル基
(73)チエニル低級アルキル基
(74)シクロC3−C8アルキル基
(75)低級アルキル基
(76)ベンゾジオキソリルオキシ基
(77)フェニルチオ低級アルキル基
(78)フェニルシクロC3−C8アルキル基
(79)フェノキシ低級アルキル基
(80)フェニル低級アルケニル基
(81)シクロC3−C8アルキル低級アルケニル基
(82)ピリジル低級アルキル基
(83)ベンゾフリル低級アルケニル基
(84)ジヒドロベンゾフリル低級アルケニル基
(85)ジヒドロベンゾジオキシニル低級アルケニル基
(86)ジヒドロベンゾジオキシニルオキシ低級アルキル基
(87)オキサゾリル基
(88)ジヒドロインデニルオキシ低級アルキル基
(89)ジヒドロピリミジニル基
(90)ピリジルオキシ低級アルキル基
(91)低級アルコキシ低級アルキル基
式中、低級アルキル基、シクロアルキル環、芳香族環又は複素環上に、下記(1−1)〜(1−46)から選ばれた置換基を1個以上有していてもよい。
(1−1)ハロゲン原子
(1−2)低級アルキル基
(1−3)低級アルカノイル基
(1−4)ハロゲン置換低級アルキル基
(1−5)ハロゲン置換低級アルコキシ基
(1−6)シアノ基
(1−7)低級アルコキシ基
(1−8)低級アルキルチオ基
(1−9)低級アルキル基を有してもよいイミダゾリル基
(1−10)オキサゾリル基
(1−11)低級アルキル基を有していてもよいオキサジアゾリル基
(1−12)トリアゾリル基
(1−13)ベンゾイル基
(1−14)ピリジル基
(1−15)オキソ基
(1−16)低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基及びハロゲン原子からなる群から選ばれた置換基を有してもよいフェニル基
(1−17)チエニル基
(1−18)フリル基
(1−19)チアゾリル基
(1−20)トリアゾリル低級アルキル基
(1−21)シクロC3−C8アルキルオキシ基
(1−22)フェニル低級アルキル基
(1−23)フェノキシ基
(1−24)シクロC3−C8アルキル基
(1−25)ピラゾリル基
(1−26)ピロリル基
(1−27)低級アルケニル基
(1−28)オキソ基を有してもよいピロリジニル基
(1−29)オキソ基及び低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を有してもよいジヒドロピラゾリル基
(1−30)水酸基
(1−31)テトラゾリル基
(1−32)モルホリニル基
(1−33)ピリミジニル基
(1−34)低級アルキル基を有してもよいホモピペラジニル基
(1−35)低級アルカノイルアミノ基
(1−36)シクロC3−C8アルキルカルボニルアミノ基
(1−37)フェノキシ低級アルキル基
(1−38)チオモルホリノ基
(1−39)ピペリジニル基
(1−40)低級アルコキシ低級アルキル基
(1−41)低級アルキル基、低級アルカノイル基及びシクロC3−C8アルキル基からなる群より選ばれた置換基を有してもよいアミノ基
(1−42)モルホリニル低級アルキル基
(1−43)ピペリジニル低級アルキル基
(1−44)低級アルキルスルホニル基
(1−45)アダマンチル低級アルキル基
(1−46)低級アルキル基を有してもよいカルバモイル基]
で表される複素環化合物又はその塩。 - 一般式(1)[式中、R1及びR2は、それぞれ、独立して、水素;ベンゼン環及び/又は低級アルキル基上に、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、シクロC3−C8アルキル基及びシアノ基からなる群から選ばれた置換基を1〜3個有していてもよいフェニル低級アルキル基;シクロC3−C8アルキル低級アルキル基;単一のハロフェニル基を有していてもよいシクロC3−C8アルキル基を示し;又は、R1及びR2は、R1とR2に隣接する窒素を介してピロリジン環を形成してもよく、そのピロリジン環は、ハロフェニル基及び1個のハロゲン置換低級アルキル基を有するフェニル基からなる群より選ばれた1個の置換基を有していてもよく;
R3は、低級アルキニル基、低級アルキル基を1〜2個有していてもよいアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルキル基を1個有してもよいピペラジニル基、フェニルオキシ基、モルホリニル基又はピロリジニル基を示し;
R4は、下記(1)〜(91)で示されるいずれかの基を示す。
(1)フェニル基
(2)ナフチル基
(3)ジヒドロインデニル基
(4)フェニル低級アルキル基
(5)ピリジル基
(6)ピリダジニル基
(7)トリアゾリル基
(8)ピリミジニル基
(9)イミダゾリル基
(10)ジヒドロピリジル基
(11)キノリル基
(12)イソキノリル基
(13)テトラヒドロキノリル基
(14)ジヒドロキノリル基
(15)イミダゾピリジル基
(16)ピラゾロピリジル基
(17)インドリニル基
(18)ナフチリジニル基
(19)ベンゾイミダゾリル基
(20)インドリジニル基
(21)チエニル基
(22)ベンゾチエニル基
(23)ベンゾジオキソリル基
(24)ベンゾフリル基
(25)チエノピリジル基
(26)チエノピロリル基
(27)ジヒドロベンゾチアジニル基
(28)イソオキサゾリル基
(29)テトラヒドロベンゾオキサゼピニル基
(30)インドリル基
(31)ベンゾチアゾリル基
(32)ジヒドロチエノジオキシニル基
(33)ピロリジニル基
(34)ジヒドロベンゾオキサジニル基
(35)テトラヒドロキナゾリニル基
(36)テトラヒドロキノキサリニル基
(37)ジヒドロベンゾジオキシニル基
(38)クロマニル基
(39)ジヒドロピリドオキサジニル基
(40)テトラヒドロナフチル基
(41)ジヒドロベンゾフリル基
(42)ジヒドロベンゾオキサゾリル基
(43)テトラヒドロベンゾチエニル基
(44)テトラヒドロシクロペンタピラゾリル基
(45)ベンゾトリアゾリル基
(46)ジヒドロベンゾイミダゾリル基
(47)ジヒドロベンゾチアゾリル基
(48)イソインドリニル基
(49)テトラヒドロベンゾジアゼピニル基
(50)ジヒドロベンゾジオキセピニル基
(51)キノキサリニル基
(52)インダゾリル基
(53)シンノリニル基
(54)ジヒドロフタラジニル基
(55)ジヒドロナフチリジニル基
(56)ヘキサヒドロキノリニル基
(57)フロピロリル基
(58)チエノピラジニル基
(59)イミダゾチアゾリル基
(60)キサンテニル基
(61)ピペリジニル基
(62)ピロリル基
(63)ピラゾリル基
(64)チアゾリル基
(65)フリル基
(66)ピラジニル基
(67)ジヒドロピラゾリル基
(68)チアゾリジニル基
(69)テトラヒドロフラニル基
(70)テトラヒドロピラニル基
(71)チアジアゾリル基
(72)ジヒドロピリダジニル基
(73)チエニル低級アルキル基
(74)シクロC3−C8アルキル基
(75)低級アルキル基
(76)ベンゾジオキソリルオキシ基
(77)フェニルチオ低級アルキル基
(78)フェニルシクロC3−C8アルキル基
(79)フェノキシ低級アルキル基
(80)フェニル低級アルケニル基
(81)シクロC3−C8アルキル低級アルケニル基
(82)ピリジル低級アルキル基
(83)ベンゾフリル低級アルケニル基
(84)ジヒドロベンゾフリル低級アルケニル基
(85)ジヒドロベンゾジオキシニル低級アルケニル基
(86)ジヒドロベンゾジオキシニルオキシ低級アルキル基
(87)オキサゾリル基
(88)ジヒドロインデニルオキシ低級アルキル基
(89)ジヒドロピリミジニル基
(90)ピリジルオキシ低級アルキル基
(91)低級アルコキシ低級アルキル基
式中、低級アルキル基、シクロアルキル環、芳香族環又は複素環上に、下記(1−1)〜(1−46)から選ばれた置換基を1〜4個有していてもよい。
(1−1)ハロゲン原子
(1−2)低級アルキル基
(1−3)低級アルカノイル基
(1−4)ハロゲン置換低級アルキル基
(1−5)ハロゲン置換低級アルコキシ基
(1−6)シアノ基
(1−7)低級アルコキシ基
(1−8)低級アルキルチオ基
(1−9)低級アルキル基を1個有してもよいイミダゾリル基
(1−10)オキサゾリル基
(1−11)低級アルキル基を1個有していてもよいオキサジアゾリル基
(1−12)トリアゾリル基
(1−13)ベンゾイル基
(1−14)ピリジル基
(1−15)オキソ基
(1−16)低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基及びハロゲン原子からなる群から選ばれた置換基を1個有してもよいフェニル基
(1−17)チエニル基
(1−18)フリル基
(1−19)チアゾリル基
(1−20)トリアゾリル低級アルキル基
(1−21)シクロC3−C8アルキルオキシ基
(1−22)フェニル低級アルキル基
(1−23)フェノキシ基
(1−24)シクロC3−C8アルキル基
(1−25)低級アルキル基を1個有してもよいピラゾリル基
(1−26)ピロリル基
(1−27)低級アルケニル基
(1−28)オキソ基を1個有してもよいピロリジニル基
(1−29)オキソ基及び低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を1〜2個
有してもよいジヒドロピラゾリル基
(1−30)水酸基
(1−31)テトラゾリル基
(1−32)モルホリニル基
(1−33)ピリミジニル基
(1−34)低級アルキル基を1個有してもよいホモピペラジニル基
(1−35)低級アルカノイルアミノ基
(1−36)シクロC3−C8アルキルカルボニルアミノ基
(1−37)フェノキシ低級アルキル基
(1−38)チオモルホリノ基
(1−39)ピペリジニル基
(1−40)低級アルコキシ低級アルキル基
(1−41)低級アルキル基、低級アルカノイル基及びシクロC3−C8アルキル基からなる群より選ばれた置換基を1〜2個有してもよいアミノ基
(1−42)モルホリニル低級アルキル基
(1−43)ピペリジニル低級アルキル基
(1−44)低級アルキルスルホニル基
(1−45)アダマンチル低級アルキル基
(1−46)低級アルキル基を1〜2個有してもよいカルバモイル基]
で表される請求項1に記載の複素環化合物又はその塩。 - 一般式(1)[式中、R1及びR2は、それぞれ、独立して、水素;ベンゼン環及び/又は低級アルキル基上に、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びハロゲン置換低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を1〜2個有していてもよいフェニル低級アルキル基;シクロC3−C8アルキル低級アルキル基;1個のモノハロフェニル基を有していてもよいシクロC3−C8アルキル基を示し;又は、R1及びR2は、R1とR2に隣接する窒素を介してピロリジン環を形成してもよく、そのピロリジン環は、ハロフェニル基及び1個のハロゲン置換低級アルキル基を有するフェニル基からなる群より選ばれた1個の置換基を有していてもよく;
R3は、低級アルキニル基、低級アルキル基を1〜2個有していてもよいアミノ基、低級アルコキシ基、モルホリニル基又はピロリジニル基を示し;
R4は、下記(1)〜(90)で示されるいずれかの基を示す。
(1)フェニル基
(4)フェニル低級アルキル基
(5)ピリジル基
(11)キノリル基
(12)イソキノリル基
(13)テトラヒドロキノリル基
(16)ピラゾロピリジル基
(19)ベンゾイミダゾリル基
(21)チエニル基
(22)ベンゾチエニル基
(23)ベンゾジオキソリル基
(24)ベンゾフリル基
(25)チエノピリジル基
(30)インドリル基
(37)ジヒドロベンゾジオキシニル基
(40)テトラヒドロナフチル基
(57)フロピロリル基
(63)ピラゾリル基
(65)フリル基
(77)フェニルチオ低級アルキル基
(79)フェノキシ低級アルキル基
(80)フェニル低級アルケニル基
(88)ジヒドロインデニルオキシ低級アルキル基
(90)ピリジルオキシ低級アルキル基
式中、低級アルキル基、シクロアルキル環、芳香族環又は複素環上に、下記(1−1)〜(1−46)から選ばれた置換基を1〜3個有していてもよい。
(1−1)ハロゲン原子
(1−2)低級アルキル基
(1−5)ハロゲン置換低級アルコキシ基
(1−6)シアノ基
(1−7)低級アルコキシ基
(1−9)1個の低級アルキル基を有してもよいイミダゾリル基
(1−10)オキサゾリル基
(1−15)オキソ基
(1−17)チエニル基
(1−27)低級アルケニル基
(1−46)低級アルキル基を1〜2個有してもよいカルバモイル基]
で表される請求項2に記載の複素環化合物又はその塩。 - 一般式(1)[式中、R4は、下記基(1)〜(90)のいずれか1つを表す。
(1)ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、オキサゾリル基、低級アルキル基を1〜2個有してもよいカルバモイル基及びイミダゾリル基からなる群から選ばれた置換基を1〜3個有してもよいフェニル基
(4)1個のハロゲン原子を有してもよいフェニル低級アルキル基
(5)シアノ基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれた置換基を1〜2個有してもよいピリジル基
(11)1個のハロゲン原子を有してもよいキノリル基
(13)低級アルキル基及びオキソ基からなる群から選ばれた置換基を1〜2個有してもよいテトラヒドロキノリル基
(16)ピラゾロピリジル基
(19)ハロゲン原子及び低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を1〜2個有してもよいベンゾイミダゾリル基
(21)低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれた1個の置換基を有してもよいチエニル基
(22)ベンゾチエニル基
(23)ベンゾジオキソリル基
(24)ハロゲン原子及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれた1個の置換基を有してもよいベンゾフリル基
(25)チエノピリジル基
(30)ハロゲン原子及び低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を1〜2個有してもよいインドリル基
(37)ジヒドロベンゾジオキシニル基
(40)テトラヒドロナフチル基
(57)1個の低級アルキル基を有してもよいフロピロリル基
(63)チエニル基及び低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を1〜2個有してもよいピラゾリル基
(65)1個のハロゲン原子を有してもよいフリル基
(77)1個のハロゲン原子を有してもよいフェニルチオ低級アルキル基
(79)ハロゲン原子及びシアノ基からなる群から選ばれた置換基を1〜2個有してもよいフェノキシ低級アルキル基
(80)1個のハロゲン原子を有してもよいフェニル低級アルケニル基
(88)ジヒドロインデニルオキシ低級アルキル基
(90)ピリジルオキシ低級アルキル基]
で表される請求項3に記載の複素環化合物又はその塩。 - ストレス性疾患を予防又は治療するための医薬の製造のための請求項1〜4のいずれか一項に記載の複素環化合物又はその塩の使用。
- 有効成分として請求項1〜4のいずれか一項に記載の複素環化合物又はその塩及び医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- ストレス性疾患を予防又は治療するための請求項6に記載の医薬組成物。
- 呼吸器系障害、消化器障害、循環器系障害、内分泌・代謝系障害、神経系障害、摂食障害、骨・筋肉系障害、皮膚障害、泌尿器系障害、耳鼻咽頭系障害、口腔系障害、眼科系障害、婦人科系障害からなる群より選ばれるストレス性疾患を予防又は治療するための請求項7に記載の医薬組成物。
- 摂食障害を治療又は予防するための請求項8に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の一般式(1)で表される複素環化合物又はその塩と医薬上許容される担体とを混合することを含む医薬組成物の製造方法。
- ストレス性疾患を予防又は治療するための請求項1〜4のいずれか一項に記載の複素環化合物又はその塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2011549364A JP5624560B2 (ja) | 2009-05-28 | 2010-05-27 | ストレス性疾患の治療のための複素環化合物 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2009129002 | 2009-05-28 | ||
JP2009129002 | 2009-05-28 | ||
JP2011549364A JP5624560B2 (ja) | 2009-05-28 | 2010-05-27 | ストレス性疾患の治療のための複素環化合物 |
PCT/JP2010/059405 WO2010137738A1 (en) | 2009-05-28 | 2010-05-27 | Heterocyclic compounds for the treatment of stress-related conditions |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012528076A JP2012528076A (ja) | 2012-11-12 |
JP5624560B2 true JP5624560B2 (ja) | 2014-11-12 |
Family
ID=42537418
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011549364A Expired - Fee Related JP5624560B2 (ja) | 2009-05-28 | 2010-05-27 | ストレス性疾患の治療のための複素環化合物 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9206173B2 (ja) |
EP (1) | EP2435046B1 (ja) |
JP (1) | JP5624560B2 (ja) |
AR (1) | AR076928A1 (ja) |
ES (1) | ES2430663T3 (ja) |
TW (1) | TW201109327A (ja) |
WO (1) | WO2010137738A1 (ja) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2011261164A1 (en) * | 2010-06-01 | 2012-12-13 | The University Of Queensland | Haematopoietic-prostaglandin D2 synthase inhibitors |
US8980924B2 (en) | 2010-11-24 | 2015-03-17 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Non-retinoid RBP4 antagonist for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease |
US9333202B2 (en) | 2012-05-01 | 2016-05-10 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Non-retinoid antagonists for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease |
US9938291B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-04-10 | The Trustess Of Columbia University In The City Of New York | N-alkyl-2-phenoxyethanamines, their preparation and use |
ES2700541T3 (es) | 2013-03-14 | 2019-02-18 | Univ Columbia | Octahidrociclopentapirroles, su preparación y uso |
US10273243B2 (en) | 2013-03-14 | 2019-04-30 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | 4-phenylpiperidines, their preparation and use |
US9944644B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-04-17 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Octahydropyrrolopyrroles their preparation and use |
WO2015168286A1 (en) | 2014-04-30 | 2015-11-05 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Substituted 4-phenylpiperidines, their preparaiton and use |
CN107108581B (zh) * | 2014-08-21 | 2020-06-23 | 百时美施贵宝公司 | 作为强效rock抑制剂的回接苯甲酰胺衍生物 |
AU2017311691B2 (en) | 2016-08-18 | 2021-12-02 | Vidac Pharma Ltd. | Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
JP2021517893A (ja) | 2018-03-13 | 2021-07-29 | シャイアー ヒューマン ジェネティック セラピーズ インコーポレイテッド | 血漿カリクレインのインヒビターとしての置換されたイミダゾピリジン及びその使用 |
BR112020021194A2 (pt) | 2018-04-18 | 2021-03-23 | Constallation Pharmaceuticals, Inc. | moduladores de enzimas modificadoras de metila, composições e usos dos mesmos |
CN112262143A (zh) | 2018-05-21 | 2021-01-22 | 星座制药公司 | 甲基修饰酶的调节剂、其组合物和用途 |
US11787796B2 (en) | 2019-09-18 | 2023-10-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Plasma Kallikrein inhibitors and uses thereof |
WO2021055589A1 (en) | 2019-09-18 | 2021-03-25 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Heteroaryl plasma kallikrein inhibitors |
CN113912622B (zh) * | 2020-07-10 | 2023-12-01 | 上海纽思克生物科技有限公司 | 三环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6383764B1 (en) | 2000-04-28 | 2002-05-07 | The Regents Of The University Of California | Methods of identifying compounds for controlling absence seizures in a mammal relating to prolactin-releasing peptide(PrRP) |
WO2004014909A1 (en) | 2002-08-13 | 2004-02-19 | Warner-Lambert Company Llc | Fused tetrahydropyridine derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors |
US20040216177A1 (en) | 2003-04-25 | 2004-10-28 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Congenic rats containing a mutant GPR10 gene |
AU2004272104B2 (en) * | 2003-09-10 | 2011-09-08 | Icagen, Inc | Fused ring heterocycles as potassium channel modulators |
DE102004020908A1 (de) | 2004-04-28 | 2005-11-17 | Grünenthal GmbH | Substituierte 5,6,7,8,-Tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-yl- und 5,6,7,8,-Tetrahydro-chinazolin-2-yl-Verbindungen |
GB0506147D0 (en) | 2005-03-24 | 2005-05-04 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US8232282B2 (en) * | 2006-09-28 | 2012-07-31 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Compound having bicyclic pyrimidine structure and pharmaceutical composition comprising the same |
CA2684634A1 (en) * | 2007-04-20 | 2008-10-30 | Schering Corporation | Pyrimidinone derivatives and methods of use thereof |
-
2010
- 2010-05-27 US US13/322,399 patent/US9206173B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-05-27 TW TW099117009A patent/TW201109327A/zh unknown
- 2010-05-27 WO PCT/JP2010/059405 patent/WO2010137738A1/en active Application Filing
- 2010-05-27 EP EP10726330.3A patent/EP2435046B1/en not_active Not-in-force
- 2010-05-27 JP JP2011549364A patent/JP5624560B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-05-27 ES ES10726330T patent/ES2430663T3/es active Active
- 2010-05-27 AR ARP100101834A patent/AR076928A1/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2435046A1 (en) | 2012-04-04 |
EP2435046B1 (en) | 2013-09-04 |
ES2430663T3 (es) | 2013-11-21 |
TW201109327A (en) | 2011-03-16 |
US9206173B2 (en) | 2015-12-08 |
AR076928A1 (es) | 2011-07-20 |
JP2012528076A (ja) | 2012-11-12 |
US20120065189A1 (en) | 2012-03-15 |
WO2010137738A1 (en) | 2010-12-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5624560B2 (ja) | ストレス性疾患の治療のための複素環化合物 | |
JP5490030B2 (ja) | 縮合複素環誘導体およびその用途 | |
TWI687419B (zh) | 作為lsd1抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪 | |
CA3179692A1 (en) | Fused tricyclic kras inhibitors | |
EP2254873B1 (en) | Benzodiazepine compound and pharmaceutical composition | |
US11414429B2 (en) | Compound or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
CN105829307A (zh) | 用作tnf活性调节剂的四氢咪唑并吡啶衍生物 | |
CN103313968A (zh) | Nampt和rock抑制剂 | |
CA2818597A1 (en) | Quinoxalines and aza-quinoxalines as crth2 receptor modulators | |
CZ404491A3 (en) | Lactam derivatives | |
WO2011024869A1 (ja) | 縮合複素環誘導体およびその用途 | |
MX2010007430A (es) | Piridoindoles (1-azinona)-sustituidos como antagonistas de la hormona de concentracion melanina humana. | |
CA3095367A1 (en) | Imidazopiperazine inhibitors of transcription activating proteins | |
WO2011024873A1 (ja) | 縮合複素環誘導体およびその用途 | |
JP2012111731A (ja) | 医薬 | |
US7470680B2 (en) | Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists | |
IE922293A1 (en) | Platelet activating factor antagonists | |
WO2011024871A1 (ja) | 縮合複素環誘導体およびその用途 | |
JPH09263585A (ja) | 環状化合物、その製造法および剤 | |
WO2011024872A1 (ja) | 縮合複素環誘導体およびその用途 | |
JPH09263587A (ja) | 環状化合物、その製造法および剤 | |
MX2008008834A (en) | ARYL-ISOXAZOL-4-YL-IMIDAZO[1,2-A]PYRIDINE USEFUL FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMERâÇS DISEASE VIA GABA RECEPTORS |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130513 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140715 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140812 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140917 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140926 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5624560 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |