TW201109327A - Heterocyclic compound - Google Patents

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TW201109327A
TW201109327A TW099117009A TW99117009A TW201109327A TW 201109327 A TW201109327 A TW 201109327A TW 099117009 A TW099117009 A TW 099117009A TW 99117009 A TW99117009 A TW 99117009A TW 201109327 A TW201109327 A TW 201109327A
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TW
Taiwan
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lower alkyl
phenyl
ring
alkyl
Prior art date
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TW099117009A
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Inventor
Akira Takahashi
Masaki Suzuki
Yuichi Nakamura
Yohji Sakurai
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
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Description

201109327 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於新穎的雜環化合物。 【先前技術】
在現今社會，人們暴露於生活環境及複雜人際關係中 之各種生理或心理壓力中。已知當壓力累積的程度至個人 無法應付時，身體及心裡之恆定功能被破壞，因而發展出 種種疾病，包括精神官能症，諸如憂鬱症、恐慌症、創傷 後壓力症候群、及焦慮症；飮食失調症，諸如暴食症及厭 食症；胃及十二指腸潰瘍，腸躁症，高血壓，缺血性心臟 病，過度換氣（過度換氣徵候群），氣喘，奪麻疹，斑禿 ，頻尿，耳鳴及暈眩。 下視丘-腦下垂體一腎上腺系統（ΗΡΑ-軸）或交感神 經-腎上腺髓質系統係經由壓力刺激而被活化。同樣地， 神經內分泌系統對壓力有反應。 已知對壓力之生物反應係經由腎上腺皮質刺激素釋放 激素（CRH )所示之壓力激素及神經傳遞質（諸如去甲腎 上腺素、血清素及多巴胺及其他種種神經肽）所控制。其 中，CRH係主要壓力激素，其經由ΗΡΑ-軸調節壓力反應。 已進行CRH受體拮抗劑對於各種壓力相關疾病之治療功效 的臨床硏究；然而，仍未觀察到足夠的治療功效。 催乳激素—釋放肽（PrRP )被鑑定爲孤兒G-蛋白質偶 合之受體（GPR10 )的內生性配位體，（Nature 3 9 3 ( -5- 201109327 1 998 ) 272-276 ) 。PrRP主要表現於腦的下視丘、延腦及
腸，產生PrRP之神經細胞存在於延腦的孤獨核、延腦之腹 側的網狀形成及下視丘。PrRP受體（GPR10 )係大量存在 於腦極後區、扁桃腺、下視丘之室旁核及視上核。根據 GPR 10表現於位址上之神經作用，建議一受體拮抗劑可用 作各種失調症（包括壓力相關之失調症）之治療劑（US 6,3 8 3,764 B1 )。延腦的PrRP神經細胞爲A1及A2去甲腎上 腺素神經細胞，且建議CRH神經細胞及催產素神經細胞藉 由PrRP神經細胞表現於室旁核而被活化（Neuroscience Research 38 ( 2000) 223-230)。當 PrRP投服至腦室時， 室旁核的CRH神經細胞被活化（Neuroscience Letter 285 ( 2000) 234-238)，及促腎上腺皮質素（ACTH)及催產素 自腦下垂體的釋放是被加速的。另外，延腦及下視丘之 PrRP神經細胞藉由壓力刺激被活化（Endocrinology 142 ( 200 1 ) 2032-203 8 )。上述之揭示建議PrRP係深深地牽涉 於神經內分泌系統之壓力反應。另一方面，在肥胖、血 脂不良及糖尿病之模型鼠（亦即OLETF鼠（Otsuka.Long-Evans_Tokushima fatty’rat))之廣泛性寬基因組數量性狀 位點（QTL)分析上，Dmo 1被鑑定爲顯著相關於病理學 表現型之基因座（g e n e 1 〇 c i )中之一。經由詳細地分析， 因而發現到GPR10基因。發現到OLETF鼠中GPR10基因的 一部份突變，該突變係相關於肥胖型糖尿病鼠之肥胖及血 脂不良。爲了分析GPR 10基因的作用，藉由將突變GPR 10 鏈段加至正常BN鼠而獲得同基因型BN ( Brown-Norway) -6- 201109327
鼠，該突變GPR 10鏈段在PrRP訊息傳遞上係有缺陷的。相 對於正常BN鼠，突變的GPR10同基因型鼠不會顯現肥胖或 血脂不良，且突變鼠對於壓力及焦慮表現出抗性表現。突 變之GPR10的同基因型鼠的類似抗壓及抗焦慮的表現支持 GPR10受體係參與壓力反應上（此係上述組織化學分析之 推估），亦支持GPR 10拮抗劑作爲用於抑鬱、焦慮失調症 或各種類型之壓力相關失調症之治療劑的可能性（US
20042 1 6 1 77 A 1 , Brain Research 1 1 78 ( 2007 ) 1 1 4- 1 24 )。 【發明內容】 待本發明解決之問題 本發明之一目的係提供用於各種類型之壓力相關之失 調症的治療劑，其具有抑制中樞神經系統中過度壓力反應 之新穎的作用機制、相較於已知的抗憂鬱劑及抗焦慮藥物 具有非常少之不利的藥物反應、及有極佳的安全性。
解決問題的方法 本發明人爲了解決上述問題進行持續的廣泛硏究。因 而成功合成具有GPR10受體拮抗劑功效之新穎化合物。 本發明係基於此發現而完成的。 本發明提供示於下列項目之雜環化合物或其鹽以及製 備彼之方法。 項目1. 一種通式（1 )所示之雜環化合物 201109327
(l)
其中，1^及112各自獨立地示氫；在苯環及/或低級烷 基上可有選自如下之取代基的苯基低級烷基：低級烷基、 低級烷氧基、鹵素原子、經鹵素取代之低級烷基、經鹵素 取代之低級烷氧基、環C3-C8烷基及氰基；環C3-C8烷基低 級烷基：可具有鹵苯基之環C3-C8烷基；或者1及112—起 與1及R2所連接之氮可形成吡咯烷環，以及吡咯烷環可有 選自如下之取代基：鹵苯基及具有經鹵素取代之低級烷基 的苯基； R3示低級炔基；可有低級烷基之胺基；低級烷氧基； 可有低級烷基之哌哄基；苯氧基；嗎啉基或吡咯烷基；
R4示下列（1 )至（9 1 )所示之任一基團： (1 )苯基 (2)萘基 (3 )二氫茚基 (4)苯基低級烷基 (5 )吡啶基 (6 )噠畊基 (7 )三唑基 (8 )嘧啶基 -8 - 201109327 (9 )咪唑基 (1 0 )二氫吡啶基 (1 1 )喹啉基 (1 2 )異喹啉基 (13 )四氫喹啉基 (14 )二氫喹啉基 (1 5 )咪唑吡啶基
(1 6 )吡唑並吡啶基 (1 7 )吲哚啉基 (18 ) α奈啶基 (1 9 )苯並咪唑基 (20 )吲哚畊基 (21 )噻吩基 (22 )苯並噻吩基 (2 3 )苯並二氧呃基 (24 )苯並呋喃基 (2 5 )噻吩並吡啶基 (26 )噻吩並吡咯基 (27 )二氫苯並噻哄基 (2 8 )異噁唑基 (29)四氫苯並氧氮呼基 (3 0 )吲哚基 (3 1 )苯並噻唑基 (32)二氫噻吩並二氧哄基 -9 - 201109327 (3 3 )吡咯烷基 (34 )二氫苯並噁哄基 (35 )四氫喹唑啉基 (3 6 )四氫喹噁啉基 (37 )二氫苯並二氧哄基 (38 )卩克基
(39 )二氫吡啶並噁畊基 (40 )四氫萘基 (41) 二氫苯並呋喃基 (42) 二氫苯並噁唑基 (43) 四氫苯並噻吩基 (44 )四氫環戊吡唑基 (45 )苯並三唑基 (46) 二氫苯並咪唑基 (47) 二氫苯並噻唑基
(48) 異吲哚啉基 (49) 四氫苯並二氮呼基 (50) 二氫苯並二氧呼基 (5 1 )喹噁啉基 (5 2 )吲唑基 (53 )啐啉基 (54)二氫呔畊基 (55 )二氫d奈啶基 (56 )六氫喹啉基 -10- 201109327 (5 7 )呋喃並吡咯基.
(58 )噻吩並吡哄基 (5 9 )咪唑並噻唑基 (6 0 )卩山基 (6 1 )哌啶基 (6 2 )吡咯基 (6 3 )吡唑基 (64 )噻唑基 (6 5 )呋喃基 (66)吡哄基 (6 7 )二氫吡唑基 (68 )噻唑烷基 (6 9 )四氫呋喃基 (7 0 )四氫吡喃基 (7 1 )噻二唑基 (72 )二氫噠畊基 (7 3 )噻吩基低級烷基 (74)環C3-C8烷基 (7 5 )低級烷基 (76)苯並二氧呢氧基 (7 7 )苯硫基低級烷基 (78)苯基環C3-C8烷基 (7 9 )苯氧基低級烷基 (8 0 )苯基低級烯基
-11 - S 201109327 (81 )環C3-C8烷基低級烯基 (8 2 )吡啶基低級烷基 (8 3 )苯並呋喃基低級烯基 (8 4 )二氫苯並呋喃基低級烯基 (85 )二氫苯並二氧畊基低級烯基 (8 6 )二氫苯並二氧哄氧基低級烷基 (87 )噁唑基
(8 8 )二氫茚氧基低級烷基 (8 9 )二氫嘧啶基 (90 )吡啶氧基低級烷基 (9 1 )低級烷氧基低級烷基； 其中在低級烷基、環烷基環、芳環或雜環上，可存在 —或多個選自下列（1-1 )至（1-46 )之取代基：
(1-1 )鹵素原子 (1-2 )低級烷基 (1-3 )低級烷醯基 (1-4)經鹵素取代之低級烷基 (1 -5 )經鹵素取代之低級烷氧基 (1-6 )氰基 (1-7)低級烷氧基 (1 - 8 )低級烷硫基 (1 -9 )可有低級烷基之咪唑基 (1 -1 0 )噁唑基 (1 -1 1 )可有低級烷基之噁二唑基 -12- 201109327 (1-12 )三唑基 (1-13 )苯甲醯基 (1 -1 4 )吡啶基 (1-15 )酮基 (1 -1 6 )苯基，其可有選自下列之取代基：低級烷基 、經鹵素取代之低級烷氧基、經鹵素取代之低級院基、及 鹵素原子
(1-17 )噻吩基 (1 -1 8 )呋喃基 (1 -1 9 )噻唑基 (1 _ 2 0 )三唑基低級烷基 (卜21 )環C3-C8烷氧基 (1-22 )苯基低級烷基 (1-23 )苯氧基 (1 -24 )環 C3-C8 烷基 (1 - 2 5 )吡唑基 (卜26 )吡咯基 (卜2 7 )低級烯基 (1-28 )可有酮基之吡咯烷基 (1-29 )二氫啦哩基’其可有選自酮基及低級烷基之 取代基 (1-30 )羥基 (卜3 1 )四唑基 (1-32 )嗎啉基 13- 201109327 (1-33 )嘧啶基
(1-34)可有低級烷基之升哌哄基 (1-35 )低級烷醯基胺基 (1-36)環C3-C8烷羰基胺基 (1-37)苯氧基低級烷基 (1-3 8 ) N-硫代嗎啉基 (1 - 3 9 )哌啶基 (1 - 4 0 )低級垸氧基低級院基 (1 -4 1 )胺基，其可有選自低級烷基'、低級烷醯基及 環C3-C8烷基之取代基
(1-42 )嗎啉基低級烷基 (1-43 )哌啶基低級烷基 (1-44)低級烷基磺醯基 (1-45 )金剛烷基低級烷基 (1-46)可有低級烷基之胺甲醯基 或其鹽。 項目2. 根據項目1中通式（1)所示之雜環化合物， 其中，Ri及R2各自獨立地示氫；在苯環及/或低級烷基上 可有1至3個選自如下之取代基的苯基低級烷基：低級烷基 、低級烷氧基、鹵素原子、經鹵素取代之低級烷基、經鹵 素取代之低級烷氧基、環C3-C8烷基及氰基·.環C3-C8烷基 低級烷基；可有單一個鹵苯基之環C3-C8烷基；或者1^及 R2—起與1^及R2所連接之氮可形成吡咯烷環，及該吡咯烷 環可有選自如下之單一個取代基：鹵苯基、及有單一個經 -14· 201109327 鹵素取代之低級烷基的苯基； R3示低級炔基；可有1至2個低級烷基之胺基；低級烷 氧基；可有單一個低級烷基之哌畊基；苯氧基；嗎啉基或 吡咯烷基： R4示下列（1 )至（9 1 )所示之任一基團： (1 )苯基 (2 )萘基
(4 )苯基低級烷基 (5 )吡啶基 (6)噠哄基 (7 )三唑基 (8 )嘧啶基 (9 )咪唑基 (1 0 )二氫吡啶基
(12)異喹啉基 (13 )四氫喹啉基 (14 )二氫喹啉基 (1 5 )咪唑並吡啶基 (1 6 )吡唑並吡啶基 (1 7 )吲哚啉基 (18 ) »奈啶基 (19 )苯並咪唑基 -15- 201109327
(2 0 )吲哚哄基 (21 )噻吩基 (22 )苯並噻吩基 (2 3 )苯並二氧呃基 (24 )苯並呋喃基 (2 5 )噻吩並吡啶基 (2 6 )噻吩並吡咯基 (27)二氫苯並噻畊基 (2 8 )異噁唑基 (29)四氫苯並氧氮呼基 (3 0 )吲哚基 (3 1 )苯並噻唑基 (32 )二氫噻吩並二氧畊基 (3 3 )吡咯烷基 (34)二氫苯並噁畊基 (35 )四氫喹唑啉基 (3 6 )四氫唾噁啉基 (37 )二氫苯並二氧畊基 (3 8 ) (I克基 (39 )二氫吡啶並噁畊基 (40 )四氫萘基 (41)二氫苯並呋喃基 (42 )二氫苯並噁唑基 (43)四氫苯並噻吩基 -16- 201109327 (4 4 )四氫環戊吡唑基 (45 )苯並三唑基 (46) 二氫苯並咪唑基 (47) 二氫苯並噻唑基 (4 8 )異吲哚啉基 (49) 四氫苯並二氮呼基
(50) 二氫苯並二氧呼基 (5 1 )喹噁啉基 (5 2 )吲唑基 (53 )啐啉基 (54 )二氫呔哄基 (55 )二氫α奈啶基 (5 6 )六氫喹啉基 (5 7 )呋喃並吡咯基 (58 )噻吩並吡哄基 (5 9 )咪唑並噻唑基 (6 0 ) Ρ山基 (6 1 )哌啶基 (62 )吡咯基 (6 3 )吡唑基 (64 )噻唑基 (6 5 )呋喃基 (66 )吡哄基 (6 7 )二氫吡唑基 -17- 201109327 (6 8 )噻唑烷基 (6 9 )四氫呋喃基 (7 0 )四氫吡喃基 (7 1 )噻二唑基 (72 )二氫噠哄基 (7 3 )噻吩基低級烷基 (74 )環C3-C8烷基
(7 5 )低級烷基 (76 )苯並二氧呃氧基 (7 7 )苯硫基低級烷基 (78 )苯基環C3-C8烷基 (7 9 )苯氧基低級烷基 (8 0 )苯基低級烯基 (81 )環C3-C8烷基低級烯基 (8 2 )吡啶基低級烷基
(8 3 )苯並呋喃基低級烯基 (8 4 )二氫苯並呋喃基低級烯基 (85) 二氣苯並二氧哄基低級稀基 (86) 二氫苯並二氧哄氧基低級院基 (8 7 )噁唑基 (8 8 )二氫茚氧基低級烷基 (8 9 )二氫嘧啶基 (90)吡啶氧基低級烷基 (9 1 )低級烷氧基低級烷基； -18- 201109327 其中，在低級烷基、環烷基環'芳環或雜環上可存在 1至4個選自下列（1-1 )至（1-46 )之取代基： (1 -1 ) 鹵素原子 (1 -2 ) 低級烷基 (1 -3 ) 低級烷醯基 (1-4) 經鹵素取代之低級烷基 (1-5 ) 經鹵素取代之低級烷氧基 (1-6) 氰基 (1 -7 ) 低級烷氧基 (1 -8 ) 低級烷硫基 (1 -9 ) 可有單一個低級烷基之咪唑基 (1-10 ： )B惡哗基 (1 -1 1 )可有單一個低級烷基之噁二唑基 (1-12 )三唑基 (1-13 )苯甲醯基 (1-14: )吡啶基 (1-15： )酮基 (1-16 )苯基，其可有單一個選自如下之取代基‘低 級烷基、經鹵素取代之低級烷氧基、經鹵素取代之低級烷 基及鹵素原子 (1 -1 7 )噻吩基 (1 -1 8 )呋喃基 (1-19)噻唑基 (1-20 )三唑基低級烷基 -19- 201109327 (1-21)環C3-C8院氧基 (1-22 )苯基低級烷基 (1-23 )苯氧基 (1-24)環 C3-C8 烷基 (1 -2 5 )可有單一個低級烷基之吡唑基 (1-26 )吡略基 (1-27 )低級烯基
(I-2 8)可有單一個酮基之吡咯烷基 (1-29)二氫吡哩基，其可有1至2個選自酮基及低級_ 烷基之取代基 (1-30)羥基 (1 -3 1 )四唑基 (1 - 3 2 )嗎啉基 (1 - 3 3 )嘧啶基
(1-34)可有單一個低級烷基之升哌畊基 (1-35 )低級烷醯基胺基 (1-36)環C3-C8烷羰基胺基 (1-37)苯氧基低級烷基 (1-3 8 ) N-硫代嗎啉基 (1 -39 )哌啶基 (1-40 )低級烷氧基低級烷基 (1-41)胺基，其可有1至2個選自如下之取代基：低 級烷基、低級烷醯基、及環C3-C 8烷基 (1-42)嗎啉基低級烷基 -20- 201109327 (1 -4 3 )峨D定基低級院基 (I-44)低級烷基磺醯基 (1 - 4 5 )金剛院基低級院基 (1-46)可有1至2個低級烷基之胺甲醯基 或其鹽。
項目3 . 根據項目2中通式（1 )所示之雜環化合物， 其中，1及112各自獨立地示氫；在苯環及/或低級烷基上 可有1至2個選自低級烷氧基、鹵素原子、及經鹵素取代之 低級烷基之取代基的苯基低級烷基；環C3-C8烷基低級烷 基；可有單一個單鹵苯基之環C3-C8烷基；或者1^及&2-· 起與1及R2所連接之氮可形成吡咯烷環，及該吡咯烷環可 有單一個選自如下之取代基：鹵苯基及可有單一個經鹵素 取代之低級烷基的苯基； R3示低級炔基；可有1至2個低級烷基之胺基；低級烷 氧基；嗎啉基或吡咯烷基； R4示下列（1 )至（90 )所示之任一基團： (1 )苯基 (4 )苯基低級烷基 (5 )吡啶基 (1 1 )喹啉基 (12 )異喹啉基 (13 )四氫唾啉基 (1 6 )吡唑並吡啶基 (19 )苯並咪唑基 -21 - 201109327 (21 )噻吩基 (22 )苯並噻吩基 (2 3 )苯並二氧呃基 (24 )苯並呋喃基 (2 5 )噻吩並吡啶基 (3 0 )吲哚基 (37)二氫苯並二氧哄基 (40 )四氫萘基 (5 7 )呋喃並吡咯基 (6 3 )吡唑基 (6 5 )呋喃基 (7 7 )苯硫基低級烷基 (7 9 )苯氧基低級烷基 (8 0 )苯基低級烯基 (8 8 )二氫茚氧基低級烷基 (90)吡啶氧基低級烷基； 其中，在低級烷基、環烷基環、芳環或雜環上可存在 1至3個選自下列（1-1)至（1-46)的取代基： (1-1 )鹵素原子 (1-2)低級烷基 (1 -5 )經鹵素取代之低級烷氧基 (1-6)氰基 (1-7)低級烷氧基 (1-9)可有單一個低級烷基之咪唑基 -22- 201109327 (1 -1 ο )噁唑基 (1 -1 5 )嗣基 (1 -1 7 )噻吩基 (1-27)低級烯基 (1-46)可有1至2個低級烷基之胺甲醯基 或其鹽。
項目4. 根據項目3中通式（1 )所示之雜環化合物， 其中，R4示下列（1)至（90)所示之任一基團： (1)苯基，其可有1至3個選自如下之取代基：鹵素 原子、低級烷基、經鹵素取代之低級烷氧基、氰基、低級 烷氧基、低級烯基、噁唑基、可有1至2個低級烷基之胺甲 醯基、及咪唑基 (4 )可有單一個鹵素原子之苯基低級烷蕋 (5 )吡啶基’其可有1至2個選自氰基及低級烷氧基 的取代基 (11)可有單一個鹵素原子之喹啉基 (13)四氫喹啉基，其可有1至2個選自低級烷基及酮 基的取代基 (1 6 )吡唑並吡啶基 (19)苯並咪唑基，其可有1至2個選自鹵素原子及低 級院基的取代基 (21)噻吩基，其可有單一個選自如下之取代基：低 級烷基、低級烷氧基及鹵素原子 (22 )苯並噻吩基 -23- 201109327 (23 )苯並二氧呃基 (24)苯並呋喃基，其可有單一個選自鹵素原子及低 級烷氧基的取代基 (2 5 )噻吩並吡啶基 (30 )吲哚基，其可有1至2個選自鹵素原子及低級烷 基的取代基
(37)二氫苯並二氧哄基 (40)四氫萘基 (5 7 )可有單一個低級烷基之呋喃並吡咯基 (63 )吡唑基，其可有1至2個選自噻吩基及低級烷基 的取代基 (65)可有單一個鹵素原子之呋喃基 (77)可有單一個鹵素原子之苯硫基低級烷基 (79 )苯氧基-低級烷基，其可有1至2個選自鹵素原 子及氰基的取代基
(80)可有單一個鹵素原子之苯基低級烯基 (88)二氫茚氧基低級烷基 (90)吡啶氧基低級烷基 或其鹽。 項目5_ —種根據項目1至4中任一者中通式（1)所 示之雜環化合物或其鹽作爲藥劑之用途。 項目6.—種根據項目1至4中任一者所示之雜環化合 物或其鹽用於製造用於預防或治療壓力相關之疾病之藥劑 的用途。 • 24- 201109327 項目7 ·—種根據項目1至4中任一者中通式（1 )所 示之雜環化合物或其鹽作爲GPR10拮抗劑之用途。 項目8.—種治療或預防壓力相關疾病的方法，其包 括至人類或動物投服根據項目1至4中任一者中通式（1 ) 所示之雜環化合物或其鹽。
項目9 · 一種藥學組成物，包括作爲活性成分之根據 項目1至4中任一者之雜環化合物或其鹽以及藥學上可接受 載劑。 項目1〇·根據項目9之藥學組成物，用於預防或治療 壓力相關疾病。 項目1 1 ·根據項目1 0之藥學組成物，用於預防或治療 選自如下之壓力相關疾病：呼吸系統失調症、胃腸失調症 、心血管系統失調症、內分泌及新陳代謝失調症、神經系 統失調症、飲食失調症、骨骼及肌肉失調症、皮膚病、泌 尿系統失調症 '耳鼻咽喉失調症、口腔失調症、眼睛失調 症及婦科失調症。 項目1 2 ·根據項目1 1之藥學組成物，用於治療或預防 飮食失調症。 項目1 3 . —種製造藥學組成物的方法，包括將根據項 目1至4任一者中通式（1)所不雜環化合物或其鹽與藥學 上可接受載劑混合。 項目14.根據項目1至4任一者之雜環化合物或其鹽用 於預防或治療壓力相關疾病。 項目15_ —種製備通式（1)所不之雜環化合物或 -25- 201109327 鹽的 方法
所示 生物 其中R丨、R2、113及R4係如申請專利範圍第1項式（1 ) ，其包括使通式（2)所示化合物（2)或其反應性衍
示， 係指 子， 其中R,、R2及R3係如申請專利範圍第1項式（1 )所 與通式（3 )所示化合物（3 )或其反應性衍生物反應 Φ R4^^oh Γ (3) 0 其中R4係如申請專利範圍第1項式（1 )所示。 通式中所示個別基團之特定例子述於下文。“低級’’ 一基團具有1至6個（較佳1至4個，更佳1至3個）碳原 除非另外說明。 低級烷基的例子包括，除非另外說明，具有1至6個碳 -26- 201109327 原子（較佳1至4個碳原子）之直鏈或支鏈烷基，及更明確 地包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基 、第三丁基、第二丁基、正戊基、1-乙基丙基、異戊基、 新戊基、正己基、1，2,2-三甲基丙基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、異己基及3-甲基戊基等。
低級烷氧基的例子包括，除非另外說明，具有1至6個 碳原子（較佳1至4個碳原子）之直鏈或支鏈烷氧基，及更 明確地包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁 氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、 異戊氧基、新戊氧基、正己氧基、異己氧基及3-甲基戊氧 基等。 鹵素原子的例子包括，除非另外說明，氟原子、氯原 子、溴原子、及碘原子。 經鹵素取代之低級烷基的例子包括，除非另外說明， 上文例示之低級烷基被1至7個，更佳1至3個鹵素原子取代 ’及更明確地包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基 、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、二氯氟甲基 、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、2-氟乙基、 2-氯乙基、3,3,3-三氟丙基、七氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙 基、七氟異丙基、3 -氯丙基、2 -氯丙基、3-溴丙基、4,4,4-二氟丁基、4,4,4,3,3 -五氟丁基、4 -氯丁基、4 -溴丁基、2-氯丁基' 5,5,5-三氟戊基、5-氯戊基、6,6,6-三氟己基、6-氯己基、及全氟己基等。 環C 3 - C 8烷基的例子可包括，除非另外說明，諸如環 -27- 201109327 丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、及環辛基等》 苯基低級烷基的例子包括’除非另外說明，上文例示 之低級烷基（具有較佳1至6個碳原子（更佳1至4個碳原子 )之直鏈或支鏈烷基）具有1至3個苯基，較佳單一個苯基 ;及更明確地包括苄基、苯乙基、3-苯基丙基、二苯甲基 、三苯甲基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、及6-苯基己基等 〇 低級炔基的例子可包括，除非另外說明，具有2至6個 碳原子（較佳2至4個碳原子）之直鏈或支鏈炔基，及更明 確地包括乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲 基-2-丙炔基、2-戊炔基、2-己炔基、及3,3-二甲基-1-丁炔 基等。 低級烷醯基的例子可包括，除非另外說明，具有1至6 個碳原子（較佳1至4個碳原子）之直鏈或支鏈烷醯基，及 更明確地包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯 基、戊醯基、第三丁基羰基、及己醯基等。 經鹵素取代之低級烷氧基的例子可包括，除非另外說 明，上文例示之低級烷氧基被1至7個，較佳1至3個鹵素原 子取代，及更明確地包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲 氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、溴甲氧基、 二溴甲氧基、二氯氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙 氧基、2-氯乙氧基、3，3, 3-三氟丙氧基、七氟丙氧基、七 氟異丙氧基、3-氯丙氧基、2-氯丙氧基、3-溴丙氧基、 4,4,4-三氟丁氧基、4,4,4,3,3-五氟丁氧基、4-氯丁氧基、 -28- 201109327 4-溴丁氧基、2-氯丁氧基、5，5,5-三氟戊氧基、5-氯戊氧基 、6,6,6 -二氟己氧基、及6 -氯己氧基等。 鹵苯基的例子可包括，除非另外說明，苯基被1至5個 _素原子’較佳1至3個_素原子，及更佳地單—個鹵素原 子取代。
低級烷硫基的例子可包括，除非另外說明，硫基被具 有1至6個碳原子（較佳1至4個碳原子）之直鏈或支鏈烷基 取代，及更明確地包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙 硫基、正丁硫基、異丁硫基、第三丁硫基、第二丁硫基、 正戊硫基、1-乙基丙硫基、異戊硫基、新戊硫基、正己硫 基、1，2,2-三甲基丙硫基、3,3-二甲基丁硫基、2-乙基丁硫 基、異己硫基、3 -甲基戊硫基。 低級烯基的例子可包括，除非另外說明，具有2至6個 碳原子（較佳2至4個碳原子）及1至3個雙鍵之直鏈或支鏈 烯基，其包括反式及順式；及更明確地包括乙烯基、1 -丙 烯基、2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-卜丙烯基、2-甲基-2 -丙烯基、2 -丙烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、3 -丁烯 基、2-戊烯基、1-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1,3-丁二 烯基、1,3-戊二烯基、2-戊烯-4-基、2-己烯基、1-己烯基 、5-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、3,3-二甲基-1-丙烯基 、2-乙基-1-丙烯基、1,3,5-己三烯基、1,3-己二烯基、及 1，4-己二烯基等。 二氫茚基的例子可包括：（1-，2-，4-或5-) -1，2-二氫 茚基等。 -29- 201109327 三唑基的例子可包括：1，2,4-三唑基、1，3,5-三唑基、 及1，2,3-三唑基等。 咪唑基的例子可包括：（1-, 2-，4 -或5-)咪唑基等。 二氫吡啶基的例子可包括：1,2-二氫吡啶基，1，4-二氣 吡啶基，3,4-二氫吡啶基，5,6-二氫吡啶基、及3,6-二氫吡 啶基等。
喹啉基的例子可包括：2 -喹啉基，3 -喹啉基，4 -喹啉基 ，5-喹啉基，6-喹啉基，7-喹啉基、及8-喹啉基等。 異喹啉基的例子可包括：1-異喹啉基，3 -異喹啉基，4-異嗤啉基，5-異喹啉基，6-異喹啉基，7-異喹啉基、及8-異 唾啉基等。 四氣喹啉基的例子可包括：（1-，2-，4-，5-, 6 -或8-) (1，2,3,4-四氫喹啉基）等。
二氫喹啉基的例子可包括：1，2-二氫唾啉基，3,4-二氫 喹啉基，I，4-二氫喹啉基，4a，8a-二氫喹啉基，5,6-二氫喹啉 基，7,8-二氫喹啉基、及5,8-二氫喹啉基等。 咪唑吡啶基的例子可包括：咪唑並[1，2-a]吡啶基及咪 唑並[1，5 a ]吡啶基等。 吡唑並吡啶基的例子可包括：吡唑並[1 , 5 a]吡啶基。 吲哚啉基的例子可包括：（1-，2-，3-，4-, 5-, 6-或7-)吲哚啉基。 嘌啶基的例子可包括：1,8-n奈啶基，1,7-嘌啶基，1，6-α奈 啶基，1，5-α奈啶基，2,7-u奈啶基，2,6-α奈啶基、及2,5-d奈啶基。 苯並咪唑基的例子可包括：1H-苯並[d]咪唑基，2H-苯 -30- 201109327 並[d]咪唑基、及3aH-苯並[d]咪唑基。 苯並噻吩基的例子可包括：苯並[b]噻吩基、及苯並 [c]噻吩基。 苯並二氧呃基的例子可包括：苯並[d][l，3]二氧呃基 、及3H-苯並[c][l，2]二氧呃基。 苯並呋喃基的例子可包括：（2-, 3-, 4-, 5-，6-或7-) 苯並呋喃基。
噻吩並吡啶基的例子可包括：噻吩並[2,3-b]吡啶基， 噻吩並[2,3-c]吡啶基，噻吩並[3,2-b]吡啶基，噻吩並[3,4-b]吡啶基、及噻吩並[3,4-c]吡啶基等。 噻吩並吡咯基的例子可包括：4 Η -噻吩並[3，2 - b ]吡咯 基，6H-噻吩並[2,3-b]吡咯基，4H-噻吩並[2,3-b]吡咯基， 4H-噻吩並[2,3-c]吡咯基，6aH-噻吩並[2,3-b]吡咯基，3H-噻吩並[3,4-b]吡咯基，4H-噻吩並[3,4-c]吡咯基、及1H-噻 吩並[3,4-b]吡略基等。 二氫苯並噻哄基的例子可包括：3,4-二氫-2H-苯並 1>][1，4]噻哄基，3,4-二氫-211-苯並|>][1,2]噻哄基，3,4-二 氫-2H-苯並[e][i,3]噻哄基，3,4-二氫-1H-苯並[d][l，2]噻畊 基，2,4 -二氫-1H-苯並[d][l，3]噻哄基、及3,4 -二氫-1H -苯並 [cHl，2]噻哄基等。 異噁唑基的例子可包括：（3-, 4-或5-)異噁唑基。 四氫苯並氧氮呼基的例子可包括：12,3,5-四氫苯並 [e][l，4]氧氮呼基、13,4,5-四氫苯並[^[u]氧氮呼基、及 1，2,4,5-四氫苯並[d][丨，3]氧氮呼基等。 -31 - 201109327 吲哚基的例子可包括：1 Η -吲哚基、及3 Η -吲哚基。 苯並噻唑基的例子可包括：苯並[d]噻唑基。 二氫噻吩並二氧哄基的例子可包括：2,3-二氫噻吩並 [3,4-b][l，4]二氧哄基，3,4-二氫噻吩並[3,4-c][l，2]二氧哄基 ，2,3-二氫噻吩並[3,4-b][l，4]二氧哄基，2,3-二氫噻吩並 [3,2-1)][1，4]二氧哄基，3,4-二氫噻吩並[3,2<][1，2]二氧哄基 、及3,4-二氫噻吩並[2,3-c][l，2]二氧畊基等。
吡咯烷基的例子可包括：（1-, 2-或3-)吡咯烷基。 二氫苯並噁哄基的例子可包括：（2-，3-，4-, 5-，6-， 7 -或 8-) 3,4 -二氫- 2H-苯並[b][1.4]噁畊基、及（1-，2-, 4-， 5-，6-, 7-或 8-) 2,4-二氫-1H-苯並[d][1.3]噁畊基等。 四氫喹唑啉基的例子可包括：（1-，2-，3-，4-，5-，6-， 7-或8-)1,2,3,4-四氫喹唑啉基、及（1-，2-，3-，4-，5-，6-， 7-或8-) 5,6,7,8-四氫唾唑啉基等。
四氫喹噁啉基的例子可包括：（1-，2-，5 -或6-) 1，2,3,4-四氫喹噁啉基、及（1-, 2-, 5-或6-) 5,6,7,8-四氫 喹噁啉基等。 二氫苯並二氧畊基的例子可包括：2,3-二氫苯並 [b][l，4]二氧畊基、及3,4-二氫苯並[c][l，2]二氧畊基等。 二氫吡啶並二氧畊基的例子可包括：3,4-二氫-2H-吡 啶並[3,2-b][l，4]噁哄基，3,4-二氫-1H-吡啶並[2,3-c][l,2]噁 畊基，6,8-二氫-5H-吡啶並[3,2-d][l，4]噁哄基，7,8-二氫-5H-吡啶並[2,3-b][l，2]噁哄基、及3,4-二氫·2Η-吡啶並[2,3-e][l，3]噁哄基等。 -32- 201109327 四氫萘基的例子可包括：（1-或2-)1，2,3，4-四氫萘基 等。 二氫苯並呋喃基的例子可包括：2,3-二氫-(2-，3-, 4-，5-, 6-或7-)苯並呋喃基等。 二氫苯並噁唑基的例子可包括：（2-, 3-, 4-，5-, 6-或 7 - ) 2，3 -二氫苯並噁唑基等。
四苯並噻吩基的例子可包括：4,5,6,7-四苯並[c]噻吩 基、及4,5,6,7-四苯並[b]噻吩基等。 四氫環戊吡唑基的例子可包括：1,4,5,6-四氫環五[c] 吡唑基、及2,4,5,6-四氫環五[c]吡唑基。 苯並三唑基的例子可包括：1H-苯並[d][l,2,3]三唑基 氫苯並咪唑基的例子可包括：（1-，2-，4-或5- ) 2,3- 二氫-1H -苯並咪唑基等。
2-, 3-，4-，5-, 6-或
7-) 2,3 -二氫苯並噻唑基等。 四氫苯並二氮呼基的例子可包括：（1-，2-，3-，4-, 5-，6-, 7-, 8-或 9-) 2,3,4,5-四氫-1只-苯並[1)][1.4]二氮呼基、 及（1-，2-, 3-, 4-, 5-，6-, 7-, 8-或 9-) 2,3,4,5-四氫-1^苯 並[e][1.4]二氮呼基等。 二氫苯並二氧呼基的例子可包括：3,4-二氫-2H-1，5-苯並二氧呼基、4,5-二氫-3H-1,2-苯並二氧呼基、及3,5-二 氫-2H-1，4-苯並二氧呼基等。 吲唑基的例子可包括：（1 -, 3 -，4 -，5 -, 6 -或7 -)吲唑 -33- 201109327 基等。 二氫呔哄基的例子可包括：1，2 -二氫呔哄基、1，4 -二氫 呔哄基、及3,4-二氫呔畊基等。
二氫嘌啶基的例子可包括：7,8·二氫-1，8-α奈啶基、5,6_ 二氫-1，8-η奈啶基、5,8-二氫-1，8-d奈啶基、ι，4-二氫-l，7-n奈啶 基、3,4-二氫-1，7-α奈啶基、l，2-二氫-1，7-嗦啶基、5,6-二 氫-1，5-d奈啶基、5,8-二氫-1，5-。奈啶基、及7,8-二氫-1，5-嘌啶 基等。 六氫嗤啉基的例子可包括：1，2,5，6,7,8 -六氫喹啉基、 1，4,5,6,7,8-六氫喹啉基、l，5,6,7,8,8a-六氫喹啉基、 l，4,6,7,8,8a-六氫喹啉基、l，4,4a,7,8,8a-六氫喹啉基、 l，4,4a，5,8,8a-六氫喹啉基、l，4,4a，5,6,8a-六氫喹啉基、及 l，4,4a，5,6,7-六氫唾啉基等。
呋喃並吡咯基的例子可包括：4H -呋喃並[3,2-b]吡咯 基、5H-呋喃並[2,3-c]吡咯基、及6H-呋喃並[2,3-b]吡咯基 等。 噻吩並吡畊基的例子可包括：噻吩並[3，2-b]吡畊基、 噻吩並[3,4-b]吡哄基、及噻吩並[2,3-b]吡哄基等。 咪唑並噻唑基的例子可包括：（2-，3-，5-或6-)咪唑 並[2，l-b]噻唑基等。 P山基的例子可包括：（1-，2-，3-或4-) 9H-Pdj基等。 哌啶基的例子可包括：（1-，2-，3-或4-)哌啶基。 吡咯基的例子可包括：（1-，2-或3-)吡略基。 吡唑基的例子可包括：1H-吡唑基、3H-吡唑基、及 -34- 201109327 4 Η -吡唑基。 噻唑基的例子可包括：（2-, 4 -或5-)噻唑基。 呋喃基的例子可包括：（2 -或3 -)呋喃基。 吡畊基的例子可包括：2-吡哄基。 二氫吡唑基的例子可包括：2,3·二氫吡唑基或4,5-二 氫吡唑基。 噻唑烷基的例子可包括：（2·，3-, 4 -或5-)噻唑烷基
四氫呋喃基的例子可包括：2 -四氫呋喃基、及3 -四氫 呋喃基。 四氫吡喃基的例子可包括：四氫-2 Η-吡喃基。 噻二唑基的例子可包括：1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二 唑基、1，2,5-噻二唑基、或1,3,4-噻二唑基。 二氫噠哄基的例子可包括：1,6-二氫噠畊基、1,4-二氫 噠哄基、或4,5-二氫噠哄基。
噻吩基低級烷基的例子可包括，除非另外說明，具有 1至2個噻吩基（較佳單一個噻吩基）之上文例示之低級烷 基（較佳具有1至6個碳原子（更佳1至4個碳原子，及最佳 1至3個碳原子）之直鏈或支鏈烷基）：及更明確地包括： (2-或3-)噻吩基甲基、2-[ (2-或3-)噻吩基]乙基、1-[ (2-或3-)噻吩基]乙基、3-[ (2-或3-)噻吩基]丙基、4-[ (2-或3-)噻吩基]丁基、5-[(2-或3-)噻吩基]戊基、6-[ (2-或3-)噻吩基]己基、1,卜二甲基_2-[(2-或3)-噻吩 基]乙基、及2-甲基-3-[ (2-或3-)噻吩基]丙基等。 -35- 201109327 苯並二氧呃氧基的例子可包括：苯並[dni，3]二氧呃 氧基、及3H-苯並[<〇[1，2]二氧呃氧基等。 苯硫基低級烷基的例子可包括，除非另外說明，具有 1至2個苯硫基（較佳單一個苯硫基）之上文例示之低級院 基（較佳具有1至6個碳原子（更佳1至4個碳原子，及最佳 1至3個碳原子）之直鏈或支鏈烷基）。 苯基環C3-C8烷基的例子可包括，除非另外說明，具 有1至2個苯基（較佳單一個苯基）之上文例示之C3_C8烷 基；及更明確地包括：苯基環丙基、苯基環丁基、苯基環 戊基、苯基環己基、苯基環庚基、苯基環辛基等。 苯氧基低級烷基的例子可包括，除非另外說明，具有 1至3個苯氧基（較佳單一個苯氧基）之上文例示之低級烷 基（較佳具有1至6個碳原子（更佳1至4個碳原子，及最佳 1至3個碳原子）之直鏈或支鏈烷基）：及更明確地包括： 苯氧基甲基、1-苯氧基乙基、2 -苯氧基乙基、3 -苯氧基丙 基' 2-苯氧基丙基、4-苯氧基丁基、5-苯氧基戊基、4-苯 氧基戊基、6-苯氧基己基、2-甲基-3-苯氧基丙基、及1，1-二甲基-2-苯氧基乙基等。 苯基低級烯基的例子可包括，除非另外說明，具有1 至3個苯基（較佳單一個苯基）之上文例示之低級烯基（ 較佳具有2至6個碳原子（最佳2至4個碳原子）之直鏈或支 鏈烯基）；及更明確地包括苯乙烯基、3-苯基-2-丙烯基（ 俗稱：cinnamyl) 、4-苯基-2-丁烯基、4-苯基-3-丁烯基、 5 -苯基_4·戊燃基、5 -苯基-3-戊嫌基、6 -苯基-5-己嫌基、 -36- 201109327 6-苯基-4-己烯基、6-苯基-3-己烯基、4-苯基-1，3· 丁二烯 基、及6-苯基-1,3,5-己三烯基等。
環C3-C8烷基低級烯基的例子可包括，除非另外說明 ，具有1至3個環C3-C8烷基（較佳單一個環C3-C8烷基）之 上文例示之低級烯基（較佳具有2至6個碳原子（最佳2至4 個碳原子）之直鏈或支鏈烯基）；及更明確地包括：2-環 丙基乙烯基、1-環丁基乙烯基、3-環戊基丙烯基、4-環己 基丁烯基、5-環庚基戊烯基、及6-環辛基己烯基等。 吡啶基低級烷基的例子可包括，除非另外說明，具有 1至2個吡啶基（較佳單一個吡啶基）之上文例示之低級烷 基（較佳具有1至6個碳原子（更佳1至4個碳原子，及最佳 1至3個碳原子）之直鏈或支鏈烷基）：及更明確地包括： (2-, 3-或4-)吡啶基甲基、2-[(2-, 3-或4-)吡啶基]乙 基、1-[ ( 2-，3-或4 -)吡啶基]乙基、3-[ ( 2-，3-或4 -)吡 啶基]丙基、4-[ (2-，3-或4-)吡啶基]丁基、1,1·二甲基-2-[(2-，3-或4·)吡啶基]乙基、5-[(2-，3-或4-)吡啶基] 戊基、6-[ (2-，3，-或 4-)吡啶基]己基、1-[ (2-，3-或 4-) 吡啶基]異丙基、及2-甲基-3-[ ( 2-，3-或4 -)吡啶基]丙基 等。 苯並呋喃基低級烯基的例子可包括，除非另外說明， 具有1至2個苯並呋喃基（較佳單一個苯並呋喃基）之上文 例示之低級烯基（較佳具有2至6個碳原子（最佳2至4個碳 原子）之直鏈或支鏈烯基）：及更明確地包括：2- ( 4-苯 並呋喃基）乙烯基、1-(4-苯並呋喃基）乙烯基、3-(4- -37- 201109327 苯並呋喃基）丙烯基、4-( 4-苯並呋喃基）丁烯基、5_ ( 4 -苯並呋喃基）戊燃基、6- (4 -苯並咲喃基）己條基等。 二氫苯並呋喃基低級烯基的例子可包括，除非另外說 明，具有1至2個二氫苯並呋喃基（較佳單一個二氫苯並呋 喃基）之上文例示之低級烯基（較佳具有2至6個碳原子（ 最佳2至4個碳原子）之直鏈或支鏈烯基）；及更明確地包 括：2-(2,3-二氫苯並呋喃基）乙烯基、1-(2,3-二氫苯並 呋喃基）乙烯基、3- ( 2,3-二氫苯並呋喃基）丙烯基、4_ (2,3-二氫苯並呋喃基）丁烯基、5-(2,3-二氫苯並呋喃 基）戊烯基、及6-[2,3-二氫苯並呋喃基]己烯基等。 二氫苯並二氧哄基低級烯基的例子可包括，除非另外 說明，具有1至2個二氫苯並二氧哄基（較佳單一個二氫苯 並二氧哄基）之上文例示之低級烯基（較佳具有2至6個碳 原子（最佳2至4個碳原子）之直鏈或支鏈烯基）；及更明 確地包括：2- (2,3-二氫苯並[b][l，4]二氧畊基）乙烯基、 1-(2,3-二氫苯並[15][1，4]二氧畊基）乙烯基、3-(2,3-二 氫苯並[b][l，4]二氧哄基）丙烯基、4- ( 2,3-二氫苯並 [b] [l，4]二氧哄基）丁 烯基、5-(2,3-二氫苯並[b][l，4]二 氧哄基）戊烯基、及6-(2,3-二氫苯並[bni，4]二氧哄基） 己嫌基等。 二氫苯並二氧畊氧基的例子可包括，除非另外說明， 被氧基取代之上文例示之二氫苯並二氧哄基；及更明確地 包括：2,3-二氫苯並[b][l，4]二氧哄氧基、及3,4-二氫苯並 [c] [l，2]二氧畊氧基等。 -38- 201109327
二氫苯並二氧哄氧基低級烷基的例子可包括，除非 另外說明，具有1至2個二氫苯並二氧哄氧基（較佳單一個 二氫苯並二氧畊氧基）之上文例示之低級烷基（較佳具有 1至6個碳原子（更佳1至4個碳原子，及最佳1至3個碳原子 )之直鏈或支鏈烷基）；及更明確地包括：（2,3 -二氫苯 並[b][l，4]二氧畊氧基）甲基、2-(2,3-二氫苯並[b][l,4]二 氧哄氧基）乙基、3-(2,3-二氫苯並[b][l，4]二氧哄氧基） 丙基、2- (2,3-二氫苯並[b][l，4]二氧畊氧基）丙基、4-( 2,3-二氫苯並[b][l,4]二氧哄氧基）丁基、5- ( 2,3-二氫苯 並[bni,4]二氧哄氧基）戊基及6-(2,3-二氫苯並[15][1,4]二 氧哄氧基）己基等。 噁唑基的例子可包括：（2 -、4 -或5 -)噁唑基。 二氫茚氧基的例子可包括，除非另外說明，被氧基取 代之二氫茚基；及更明確地包括：（1-、2-、4_或5-)-1 ,2-二氫茚氧基。 二氫茚氧基低級烷基的例子可包括，除非另外說明， 具有1至2個二氫茚氧基（較佳單一個二氫茚氧基）之上文 例示之低級烷基（較佳具有1至6個碳原子（更佳1至4個碳 原子，及最佳1至3個碳原子）之直鏈或支鏈烷基）；及更 明確地包括：（2,3-二氫-1H-茚氧基）甲基、2- (2,3-二 氫-111-茚氧基）乙基、3-(2,3-二氫-11^茚氧基）丙基、 4-(2,3-二氫-1H-茚氧基）丁基、5-(2,3-二氫-1H-茚氧基 )戊基、及6-(2,3-二氫-1H-茚氧基）己基等。 二氫嘧啶基的例子可包括：2,3-二氫嘧啶基、4,5-二 -39- 201109327 氫嘧啶基、及2,5-二氫嘧啶基等。
吡啶氧基低級烷基的例子可包括，除非另外說明，具 有1至2個吡啶氧基（較佳單一個吡啶氧基）之上文例示之 低級烷基（較佳具有1至6個碳原子（更佳1至4個碳原子， 及最佳1至3個碳原子）之直鏈或支鏈烷基）：及更明確地 包括：（吡啶氧基）甲基、2 -(吡啶氧基）乙基、1 -(吡 啶氧基）乙基、3 -(吡啶氧基）丙基' 4-(吡啶氧基）丁 基、5-(吡啶氧基）戊基、及6-(吡啶氧基）己基等。
低級烷氧基低級烷基的例子可包括，除非另外說明， 具有1至3個上文例示之（較佳單一個低級烷氧基）低級烷 氧基的上文例示之低級烷基（較佳具有1至6個碳原子（更 佳1至4個碳原子，及最佳1至3個碳原子）之直鏈或支鏈烷 基）：及更明確地包括：甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-異丁氧基乙基、2,2-二甲 氧基乙基、2-甲氧基-1-甲基乙基、2-甲氧基-1-乙基乙基 、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-異丁氧基丙基、3-正 丁氧基丙基、4-正丙氧基丁基、1-甲基-3-異丁氧基丙基、 1,1-二甲基-2-正戊氧基乙基、5-正己氧基戊基、6-甲氧基 己基、1·乙氧基異丙基、及2-甲基-3-甲氧基丙基。 可有低級烷基之咪唑基的例子可包括：可有1至2個上 文例示之低級烷基（較佳單一個低級烷基）之咪唑基；及 更明確地包括：2-甲基-1H-咪唑基、2-乙基-1H-咪唑基、 2-丙基-1H-咪唑基、2-丁基-1H-咪唑基、2-戊基-1H-咪唑 基、及2-己基-1H-咪唑基等。 -40 - 201109327 可有低級烷基之噁二唑基的例子可包括：可有上文例 示之1至2個低級烷基（較佳單一個低級烷基）之噁二唑基 ;及更明確地包括：5-甲基-1，3,4-噁二唑基、5-乙基_ 1，3,4-噁二唑基、5-丙基-1，3,4-噁二唑基、5-丁基-1，3,4-噁 二唑基、5-戊基-1,3,4-噁二唑基、及5-己基-1，3,4-噁二唑 基等。
三唑基低級烷基的例子可包括，除非另外說明，具有 1至2個（較佳1個）三唑基之低級烷基（較佳具有1至6個 碳原子·之直鏈或支鏈烷基）：及更明確地包括：[1,2,4-三 唑-(3-或5-)基]甲基、[1，2,3-三唑-(4 -或5-)基]甲基、 2-[1，2,4-三唑-(3-或5-)基]乙基、1-[1，2,4-三唑-(3-或 5·)基]乙基、3-[1，2，4-三唑-(3-或5-)基]丙基、4-[1，2,4-三唑-(3-或5-)基]丁基、1,1-二甲基-2-[1，2,4-三 唑-(3 -或5 -基）乙基、5-[1,2,4 -三唑-(3 -或5-)基]戊基 、6-[1，2,4-三唑-(3-或 5-)基]己基、1-[1，2,4-三唑-(3· 或5-)基]異丙基、及2-甲基-3-[l，2,4-三唑-(3-或5)-基] 丙基等。 環C3-C8烷氧基的例子可包括，除非另外說明，環丙 氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基、及環 辛氧基等。 可有酮基之吡咯烷基的例子可包括，除非另外說明， 具有1至2個（較佳 1個）酮基之吡咯烷基；及更明確地包 括：（1-，2-或3 -)吡咯烷基，（2-或3 -)酮基-1-吡咯烷基， (3-, 4-或5-)酮基-2-吡咯烷基、及（2-，4-或5-)酮基-3- -41 - 201109327 吡咯烷基。
可有一個選自酮基及低級烷基之取代基的二氫吡唑基 的例子可包括，除非另外說明，具有2至3個取代基（較佳 2個取代基）選自酮基及低級烷基（較佳具有1至6個碳原 子（更佳1至4個碳原子，及最佳1至3個碳原子）之直鏈或 支鏈烷基）之二氫吡唑基；及更明確地包括：3-甲基-5-酮 基- 4,5 -二氫-1H -吡唑基、3 -乙基-5-酮基- 4,5 -二氫-1H -吡唑 基、5-酮基-3-丙基-4,5-二氫-1H-吡唑基、3-丁基-5-酮基-4,5-二氫-111-吡唑基_、5-酮基-3-戊基-4,5-二氫-111-吡唑基 、及3-己基-5-酮基-4,5-二氫-1H-吡唑基等。 四唑基的例子可包括：（1-或5-)四唑基。
可有低級烷基之升哌哄基的例子可包括，除非另外說 明，具有上文例示之1至2個（較佳單一個）低級烷基（較 佳具有丨至6個碳原子（更佳1至4個碳原子，及最佳1至3個 碳原子）之直鏈或支鏈烷基）的升哌哄基；及更明確地包 括：1-升哌畊基、2-升哌哄基、3-升哌哄基、4-升哌畊基、 5-升哌哄基、6-升哌畊基、7-升哌畊基、4-甲基-1-升哌哄基 、4-乙基-1-升哌哄基、4-正丙基-1-升哌哄基、4-第三丁基-1-升哌哄基、4-正戊基-1-升哌畊基、4-正己基-1-升哌哄基 低級烷醯基胺基的例子可包括’除非另外說明’被上 文例示之低級院酸基（具有1至6個碳原子（更佳1至4個碳 原子，及最佳1至3個碳原子）之直鏈或支鏈低級烷醯基） 所取代之胺基；及更明確地包括：乙醯基胺基、丙醯基胺 -42- 201109327 基、丁醯基胺基、戊醯基胺基、2-甲基丙醯基胺基、己醯 基胺基等。 環C3-C8烷羰基胺基的例子可包括，除非另外說明， 具有上文例示之環C3-C8烷羰基（較佳單一個環C3-C8烷羰 基）的胺基；及更明確地包括：環丙基羰基胺基、環丁基 羰基胺基、環戊基羰基胺基、環己基羰基胺基、環庚基羰 基胺基、及環辛基羰基胺基等。
嗎啉基低級烷基的例子可包括，除非另外說明，具有 1至2個嗎啉基（較佳單一個嗎啉基）之上文例示之低級烷 基（較佳具有1至6個碳原子（更佳1至4個碳原子，及最佳 1至3個碳原子）之直鏈或支鏈烷基）：及更明確地包括： 2-嗎啉基甲基、3-嗎啉基甲基、4-嗎啉基甲基、2- ( 2-嗎 啉基）乙基、2-(3-嗎啉基）乙基、2-(4_嗎啉基）乙基 、1- ( 2-嗎啉基）乙基、1- ( 3-嗎啉基）乙基、1- ( 4-嗎 啉基）乙基、3- ( 2-嗎啉基）丙基、3- ( 3-嗎啉基）丙基 、3- ( 4-嗎啉基）丙基、4- ( 2-嗎啉基）丁基、4- ( 3-嗎 啉基）丁基、4-(4-嗎啉基）丁基、5-(2-嗎啉基）戊基 、5- (3 -嗎咐基）戊基、5- (4 -嗎琳基）戊基、6· (2 -嗎 啉基）己基、6- ( 3-嗎啉基）己基、6- ( 4-嗎啉基）己基 、3_甲基-3- ( 2-嗎咐基）丙基、3-甲基-3- ( 3-嗎啉基）丙 基、3-甲基-3- ( 4-嗎啉基）丙基、1，1-二甲基-2- ( 2-嗎啉 基）乙基、1,1-二甲基-2-(3-嗎啉基）乙基、及1,1-二甲 基-2- ( 4-嗎啉基）乙基。 哌啶基低級烷基的例子可包括，除非另外說明，具有 -43- 201109327
1至2個哌啶基（較佳單一個哌啶基）之上文例示之低級烷 基（較佳具有1至6個碳原子（更佳1至4個碳原子，及最佳 1至3個碳原子）之直鏈或支鏈烷基）：及更明確地包括： [(1，2，3或4-)哌啶基]甲基、2-[ ( 1，2，3或4-)哌啶基] 乙基、1-[(1，2，3或4-)哌啶基]乙基、3-(1，2，3或4-) 哌啶基]丙基、4-[ ( 1, 2，3或4 -)哌啶基]丁基、5-[ ( 1，2, 3或4-)哌啶基]戊基、6-[ ( 1，2，3或4-)哌啶基]己基、 1，1-二甲基-2-[(1, 2，3或4-)哌啶基]乙基、及2-甲基-3-[ (1，2, 3或4-)哌啶基]丙'基。
低級烷基磺醯基的例子可包括，除非另外說明，具有 上文例示之低級烷基（較佳具有1至6個碳原子（更佳1至4 個碳原子，及最佳1至3個碳原子）之直鏈或支鏈烷基）的 磺醯基；及更明確地包括：具有磺醯基之低級烷基（較佳 具有1至6個碳原子（更佳1至4個碳原子）之直鏈或支鏈烷 基）：及更明確地包括：甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙 基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基、異丁基磺醯基 、第三丁基磺醯基、第二丁基磺醯基、正戊基磺醯基、異 戊基磺醯基、新戊基磺醯基、正己基磺醯基、異己基磺醯 基、及3-甲基戊基磺醯基等。 金剛烷基低級烷基的例子可包括，除非另外說明，具 有1至3個（較佳1個）金剛烷基之上文例示之低級烷基（ 較佳具有1至6個碳原子（更佳1至4個碳原子）之直鏈或支 鏈烷基）。 環C3-C8烷基低級烷基的例子可包括，除非另外說明 -44- 201109327
，具有1至3個環C3-C8烷基（較佳單一個環C3-C8烷基）之 上文例示之低級烷基（較佳具有1至6個碳原子（更佳1至4 個碳原子，及最佳1至3個碳原子）之直鏈或支鏈烷基）； 及更明確地包括：環丙基甲基、環己基甲基、2-環丙基乙 基、1-環丁基乙基、環戊基甲基、3-環戊基丙基、環己基 甲基、2-環己基乙基、3-環己基丙基、4-環己基丁基、5-環庚基戊基、6-環辛基己基、1，1-二甲基-2-環己基乙基、 及2-甲基-3-環丙基丙基等。 通式（1 )所示雜環化合物係可以多種方法製備，例 如，根據下列反應式-1及反應式-2製備。
-45- 201109327 反應式-1
[式中，R,、R2、R3、R4係如上所定義。] 化合物（1 )係藉由化合物·（ 3 )或其在羧基上經改質 之反應性衍生物與化合物（2 )或其在亞胺基上經改質之 反應性衍生物反應而製得。
較佳之化合物（3 )在羧基上經改質之反應性衍生物 的例子包括：醯基鹵、酸酐、活化之醯胺及活化之酯等。 反應性衍生物之較佳例子爲：醯基氯；醯疊氮；與下列酸 之經混合酐：諸如經取代之磷酸（諸如二烷基磷酸）、苯 基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、及鹵化之磷酸、二烷 基亞磷酸、亞硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸（諸如甲磺酸 )、脂族羧酸（諸如乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、三甲基 乙酸、戊酸 '異戊酸、2-乙基丁酸、及三氯乙酸）或芳族 羧酸（諸如苯甲酸）：對稱酐；具咪唑之活化的醯胺、4-經取代之咪唑，二甲基吡唑，三唑或四唑；或者活化的酯 (諸如氰甲酯、甲氧基甲酯、二甲基亞胺基甲酯、乙烯酯 、炔丙酯、對-硝基苯酯、2,4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五 氯苯酯、及甲磺醯苯酯、或具N-羥基化合物（諸如Ν,Ν -二 -46- 201109327 甲基羥胺、1 -羥基-2 - ( 1 Η )-吡啶酮、N -羥基丁二醯亞胺 、N-羥基鄰苯二甲醯亞胺、及1-羥基-1H-苯並三唑等）之 酯。這些反應性衍生物可視所用化合物（3 )而任意地選 取。
在上述反應中，當化合物（3)以自由酸或其鹽之形 式使用時，反應較佳在縮合劑存在時進行。關於縮合劑， 可使用此領域中已知之種種縮合劑。其之例子包括： N，N’-二環己基碳二亞胺；N-環己基-N’·嗎啉基乙基碳二亞 胺；N-環己基-Ν’- ( 4-二乙基胺基環己基）碳二亞胺； Ν,Ν’-二乙基碳二亞胺；Ν，Ν’-二異丙基碳二亞胺；Ν-乙基-Ν’-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺或其鹽酸鹽；Ν,Ν’-羰 基雙（2 -甲基咪唑）；五甲基乙烯酮-Ν-環己基亞胺；二 苯基乙烯酮-Ν-環己基亞胺；乙氧基乙炔，1-烷氧基-1 ·氯乙 烯；亞磷酸三烷酯；聚磷酸乙酯；聚磷酸異丙酯；氧氯化 磷（磷醯氯）：三氯化磷；二苯基磷醯疊氮；亞硫醯氯； 乙二醯氯；鹵甲酸低級烷基酯（諸如氯甲酸乙酯及氯甲酸 異丙酯；三苯基鱗；2 -乙基-7-羥基苯並異噁唑鑰鹽；氫氧 化2 -乙基-5 -(間-硫苯基）異噁唑鑷中間鹽；苯並三唑-i _ 基氧基-三（二甲基胺基）鳞六氟磷酸鹽；1-(對-氯苯磺 醯氧基）-6 -氯-1H -苯並三唑；以及所謂的vilsmeier試劑 (藉由N，N-二甲基甲醯安與亞硫醯氯、光氣、氯甲酸三氯 甲酯、氧氯化磷等反應而製得）。另外，進一步地反應較 佳在縮合劑與酯化活化劑（諸如N-羥基丁二醯亞胺及N-羥 基鄰苯二甲醯亞胺及1-羥基-1H -苯並三唑等）之共存在下 -47- 201109327 進行。
較佳之在亞胺基上經改質的化合物（2)之反應性衍 生物包括：Schiff鹼亞胺基（其係經由化合物（2 )與羰基 化合物，諸如醛、酮或烯胺互變異構物，反應而製得）； 矽烷基衍生物（其係經由化合物（2)與矽烷基化合物， 諸如雙（三甲基矽烷基）乙醯胺、單（三甲基矽烷基）乙 醯胺、雙（三甲基矽烷基）脲，反應而製得）：以及化合 物（2)與三氯化磷、光氣或諸如此類反應所製得之一衍 生物。
此反應通常在對於反應無不利影響之慣用溶劑中進行 。可作爲溶劑例如，水；醇溶劑（諸如甲醇、乙醇、異丙 醇、正丁醇、三氟乙醇、及乙二醇）；酮溶劑（諸如丙酮 及甲基乙基酮）；醚溶劑（諸如四氫呋喃、二噁烷 '二乙 醚、二異丙醚、及二甘二甲醚）；酯溶劑（諸如乙酸甲酯 及乙酸乙酯）：非質子極性溶劑（諸如乙腈、N，N-二甲基 甲醯胺及二甲基亞颯）；烴溶劑（諸如正戊烷、正己烷、 正庚烷及環己烷）；鹵化烴溶劑（諸如二氯甲烷及1,2-二 氯乙烷）：或者上述以外之有機溶劑或彼等之溶劑混合物 等。 此反應可在鹼之存在下進行。關於鹼，可使用技藝中 已知之種種無機鹼及有機鹼。無機鹼之例子包括：鹼金屬 (如鈉、鉀）、鹼金屬之碳酸氫鹽（如碳酸氫鋰、碳酸氫 鈉、碳酸氫鉀）、鹼金屬之氫氧化物（如氫氧化鋰、氫氧 化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鉋）、鹼金屬之碳酸鹽（如碳酸 -48- 201109327 鋰 '碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸絶）、鹼金屬之低級烷氧化物 (如甲氧化鈉、乙氧化鈉）及鹼金屬之氫化物（如氫化鈉 、氫化鉀）。有機鹼之例子包括：三烷基胺（如三甲基胺 、一乙基fl女、N -乙基一異丙基胺）、卩]；t卩定、嗤琳、脈D定、 咪唑、甲吡啶 '二甲基胺基吡啶、二甲基苯胺、N_甲基嗎 啉、15-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯（DBN ) 、1,4-二氮雜
雙環[2.2.2]辛烷（〇六8(30)、及1，8-二氮雜雙環[5·4·〇]十 —碳-7-烯（DBU)等。另外，當這些鹼爲液態時，亦可作 爲溶劑。這些鹼可單獨使用或以二或多種鹼之混合使用。 所用鹼之量基於1莫耳化合物（3)計，通常爲〇1至1〇莫 耳，及較佳爲0.1至3莫耳。 關於用於上述反應式2中化合物（3 )相對於化合物（ 2 )之比例’相對於1莫耳後者，前者通常至少1莫耳及較 佳約1至5莫耳。 反應溫度並未特別限制；然而’反應通常在冷卻室 ^ 溫及加熱下進行。較佳地’反應在室溫至100 t之溫度下 進行3 0分鐘至3 0小時’較佳地3 〇分鐘至5小時。 反應式-2
(1) -49- 201109327 [在式中，R!、R2、R3、R4係如上相同之定義。] 化合物（1 )可藉由化合物（4 )與化合物（5 )間之 反應而加以製備。反應在無溶劑或惰性溶劑中、在鹼性化 合物之存在或不存在下及在縮合劑之存在下進行。
惰性溶劑的例子可包括：水；醚（諸如二噁烷、四氫 呋喃、二乙基醚、二乙二醇甲醚、及乙二醇二甲醚；芳族 烴（諸如苯、甲苯及二甲苯）：低級醇（諸如甲醇、乙醇 及異丙醇）；酮（諸如丙酮及甲基乙基酮）：及極性溶劑 (諸如N，N-二甲基甲醯胺（DMF )、二甲基亞楓（DMSO )'六甲基磷酸三醯胺及乙腈等）。
在鹼性化合物方面，可使用技藝中已知之種種鹼性化 合物。其之例子包括：鹼金屬之氫氧化物（如氫氧化鈉、 氫氧化鉀、氫氧化鉋及氫氧化鋰）、鹼金屬之碳酸鹽（如 碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸絶及碳酸鋰）；鹼金屬（諸如鈉及 鉀）；無機鹼（諸如胺化鈉、氫化鈉、及氫化鉀）及鹼金 屬烷氧化物（諸如甲氧化鈉、乙氧化鈉、甲氧化鉀、乙氧 化鉀）；有機鹼（諸如三乙胺、三丙胺、吡啶、喹啉、哌 啶、咪唑、N -乙基二異丙基胺、二甲基胺基吡啶、三甲基 胺、二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、1,5-二氮雜環[4.3.0]壬烯-5 ( DBN) > 1,8 二氮雜雙環[5.4_0]十一碳烯-7 ( DBU )、 及1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷（DABCO)等）。 這些鹼性化合物可單獨使用或2或多種混合使用° 所用鹼性化合物之量通常爲通式（4)所示化合物的 0.5至10倍，較佳0.5至6倍（以莫耳計）。 -50- 201109327 若需要，可藉由加入鹼金屬碘化物（諸如碘化鉀及碘 化鈉）作爲反應加速劑而進行反應。 關於在反應式3中通式（4)化合物相對於通式（5) 化合物之比例，後者相對於前者至少爲0.5倍，較佳地約 0.5至5倍（以莫耳計）。 反應通常在〇 °C至2 0 0 °C (較佳地，室溫至1 5 0 °C )之溫度條件下進行約1至30小時。
縮合劑可使用，例如，六氟磷酸苯並三唑-1-基氧基-三（二甲基胺基）鱗及溴三苯基吡咯烷鱗六氟磷酸鹽。 作爲起始物質之通式（2 )化合物，例如，經由如下 步驟製得：反應式-3—4 — 5->6，通式（4 )化合物例如經 由如下步驟製得：反應式-3^4->7->8或反應式-9—10—11
-51 - 0201109327 反應式-3至8
反應式4環化反應 v
反應式6譴I基 反應式7 N-保護基 之去除
〇
v 0
-52- (2) 201109327 反應式-9至1 1
在反應式3至11中，R!、R2、R3及R4係如上相同之定 義，R5示低級烷氧基，R6示苯氧基，R7示N-保護基，及X 示鹵素原子等。R5所示低級烷氧基及X所示鹵素原子係如 上相同之定義。 N-保護基的例子可包括：低級烷氧基羰基、低級烷醯 基及芳基經取代之低級烷基等。 -53- 201109327 低級烷氧基羰基的例子包括：具有1至6個碳原子之直 鏈或支鏈烷氧基羰基》其之特定例子可包括：甲氧基羰基 、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、第三丁氧基羰 基、戊氧基鑛基、己氧基鑛基等。
低級烷醯基的例子包括：具有1至6個碳原子之直鏈或 支鏈烷醯基。其之特定例子可包括：甲醯基、乙醯基、丙 醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、第三丁基羰基、及己 醯基等。 芳基經取代之低級烷基的例子可包括：被1至3個苯基 取代之具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基，諸如苄基、
2- 苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、二苯基甲基、及三苯甲基等。苯 基之取代基上，可爲所述之具有1至6個碳原子之直鏈或支 鏈烷基及選擇性具有1至3個選自鹵素原子及羥基之基團， 諸如甲基、乙基、丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、 正戊基、正己基、羥基甲基、2-羥基乙基、1-羥基乙基、 3- 羥基丙基、2，3-二羥基丙基、4-羥基丁基、1，1-二甲基-2-羥基乙基、5,5,4-三羥基戊基、5-羥基戊基、6_羥基己基 、1-羥基異丙基、2-甲基-3-羥基丙基、三氟甲基、三氯甲 基、氯甲基、溴甲基、氟甲基、碘甲基、二氟甲基、二溴 甲基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、3-氯 丙基、2,3-二氯丙基、4,4,4-三氯丁基、4-氟丁基、5-氯戊 基、3-氯-2-甲基丙基、5-溴己基、5,6-二氯己基、及3-羥 基-2-氯丙基；具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基及選 -54- 201109327
擇性具有1至3個選自鹵素原子及羥基作爲取代基，諸如甲 氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基 '第二丁氧基、第^ 丁 氧基、正戊氧基、正己氧基、羥基甲氧基.2_羥基乙氧基 、1-經基乙氧基、3-羥基丙氧基' 2,3-二羥基丙氧基、4. 羥基丁氧基、1，1-二甲基_2_羥基乙氧基、5,5,4 —三羥基戊 氧基、5 -經基戊氧基、6 -經基己氧基、1-淫基異丙氧基、 2-甲基-3-羥基丙氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氯申氣 基、溴甲氧基、氟甲氧基、碘甲氧基、二氟甲氧基、二填 甲氧基、2-氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氣 基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基、4,4,4-三氯丁氧基、4 氟丁氧基、5_氯戊氧基、3_氯-2_甲基丙氧基、5_溴己氧基 ' 5，6-二氯己氧基、及3_羥基-2-氯丙氧基；以及鹵素原子 ，諸如氟原子、溴原子、氯原子 '及碘原子等。當取代基 的個數爲2或更多時，這些取代基可爲相同或不同類型。 各反應式更明確地述於下文。 反應式 3 化合物（8 )可經由化合物（6 )與化合物（7 )反應 而製得。反應係在無溶劑或惰性溶劑之存在下及鹼性化合 物之存在或不存在下進行。 惰性溶劑的例子可包括：水；醚（諸如二噁烷 '四氫 呋喃、二乙基醚、二乙二醇甲基醚、及乙二醇二甲基醚） ;芳族烴（諸如苯、甲苯及二甲苯）；低級醇（諸如甲醇 、乙醇、及異丙醇）：酮（諸如丙酮及甲基乙基酮）：及 -55- 201109327 極性溶劑（諸如Ν,Ν·二甲基甲醯胺（DMF )、二甲基亞颯 (DMSO)、六甲基磷酸三醯胺及乙腈等）。
有關鹼性化合物，可以使用技藝中已知的種種鹼性化 合物。其之例子可包括：鹼金屬之氫氧化物（諸如氫氧化 鈉、氫氧化鉀、氫氧化鉋、及氫氧化鋰），鹼金屬之碳 酸鹽（諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、及碳酸鋰）：鹼金 屬（諸如鈉及鉀）；無機鹼（諸如胺化鈉、氫化鈉、及氫 化鉀），及鹼金屬烷氧化物（諸如甲氧化鈉、乙氧化鈉、 甲氧化鉀、及乙氧化鉀）；有機鹼（諸如三乙胺、三丙胺 、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、N -乙基二異丙基胺、二甲基 胺基吡啶、三甲胺、二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、1，5-二氮 雜環[4.3.0]壬烯-5 (DBN) ' 1,8二氮雜雙環[5·4·0]十一 碳烯-7(DBU)、及1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷（〇八8(：0 )等）。 這些鹼性化合物可單獨使用或者將2或更多者混合使
用。 鹼性化合物的使用量以莫耳計通常爲通式（6)化合 物之0.5至10倍，較佳地，0.5至6倍。 若需要，可加入鹼金屬碘化物（諸如碘化鉀及碘化鈉 )作爲反應加速劑以進行反應。 關於反應式4中通式（6)化合物相對於通式（7)化 合物之比例’以莫耳計後者可爲前者之至少0.5倍，較佳 地約0.5至5倍。 反應通常在溫度0 °C至200 °C，較佳地室溫至150 -56- 201109327 °c，進行約1至30小時而完成。 反應式 4 化合物（1 1 )之製備如下：化合物（8 )與化合物（9 )反應製得化合物（1 0 )，之後使化合物（1 〇 )進行環化 反應。反應在無溶劑或惰性溶劑中及在鹼性化合物之存在 或不存在下進行。
惰性溶劑的例子可包括：水；醚（諸如二噁烷、四氫 呋喃、二乙基醚、二乙二醇甲基醚、及乙二醇二甲基醚） ;芳族烴（諸如苯 '甲苯及二甲苯）；低級醇（諸如甲醇 、乙醇、及異丙醇）：酮（諸如丙酮及甲基乙基酮）：及 極性溶劑（諸如N，N-二甲基甲醯胺（DMF )、二甲基亞颯 (DMSO)、六甲基磷酸三醯胺及乙腈等）。 在鹼性化合物方面，可使用技藝中已知之種種鹼性化 合物。其之例子包括：鹼金屬之氫氧化物（如氫氧化鈉、 氫氧化鉀、氫氧化絶及氫氧化鋰）、鹼金屬之碳酸鹽（如 碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸絶及碳酸鋰）；鹼金屬（諸如鈉及 鉀）；無機鹼（諸如胺化鈉、氫化鈉、及氫化鉀）及鹼金 屬烷氧化物（諸如甲氧化鈉、乙氧化鈉、甲氧化鉀、乙氧 化鉀）；有機鹼（諸如三乙胺、三丙胺、吡啶、喹啉、哌 陡、咪唑、N -乙基二異丙基胺、二甲基胺基吡啶' 三甲胺 、—甲基苯胺、N-甲基嗎啉、L5 —二氮雜環[43〇]壬烯_5 (DBN) 、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯_7(〇81〇 、 及1，4-二氮雜雙環[2_2_2]辛烷（DABCO)等）。 -57- 201109327 這些鹼性化合物可單獨使用或者2或更多者混合使用 鹼性化合物的使用量以莫耳計通常爲通式（8)化合 物之0.5至10倍，較佳地0.5至6倍。 若需要，反應可加入鹼金屬碘化物（諸如碘化鉀及碘 化鈉）作爲反應加速劑而進行反應。
關於反應式3中通式（8)化合物相對於通式（9)化 合物之比例，通常以莫耳計後者爲前者之至少0.5倍，較 佳地約〇 · 5至5倍。 反應通常在溫度〇 °C至2 0 0 °C (較佳地室溫至1 5 0 °C )進行約1至3 0小時而完成。 反應式 5 化合物（1 2 )可經由化合物（1 1 )與化合物（5 )反 應而製得。此反應在與上述反應式2之相同條件下進行。
反應式 6 化合物（2)可藉由使化合物（12)進行去除N -保護 基之反應而製得。 有關N-保護基的去除反應，可使用習知方法，諸如水 解及氫解反應。 去除反應通常在對於反映沒有不利影響之慣用溶劑中 進行。可用之溶劑，例如，水；醇溶劑（諸如甲醇、乙醇 、異丙醇、正丁醇、三氟乙醇 '及乙二醇）；酮溶劑（諸 -58- 201109327 如丙酮及甲基乙基酮）；醚溶劑（諸如四氫呋喃、二噁院 、二乙醚、二甲氧乙烷、及二甘二甲醚）；酯溶劑（諸如 乙酸甲酯及乙酸乙酯）：非質子極性溶劑（諸如乙腈' N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞颯及N_甲基吡咯烷酮）；鹵 化烴溶劑（諸如二氯甲烷及1，2 -二氯乙烷）：或者上述以 外之有機溶劑等。
(i )水解： 水解較佳在鹼或酸（包括路易氏酸）之存在下進行。 關於鹼’可使用技藝中已知之種種無機鹼及有機鹼。 可用之無機鹼較佳係，例如，鹼金屬（如鈉、鉀）、驗土 金屬（如鎂、鈣）之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。可用 之有機鹼較佳爲，例如，三烷基胺（如三甲基胺、三乙基 胺）、甲吡啶 '及1，5-二氮雜雙環[4,3,〇]壬-5·烯等。 關於酸，可使用技藝中已知之種種無機酸及有。 可用之無機酸較佳爲，例如，脂肪酸，諸如甲酸、乙酸及 丙酸；及三鹵乙酸，諸如三氯乙酸及三氟乙酸等。可用之 無機鹼較佳爲，例如，氫氯酸、氫溴酸、硫酸、截^胃、 及溴化氫。可用之路易氏酸爲，例如，三氟化棚_胃#物j 、三溴化硼、氯化鋁及三氯化鐵等。 當所用之酸爲三鹵乙酸或路易氏酸，水解較胃离隹 子捕獲劑（如苯甲醚、酚）之存在下進行。 鹼或酸之用量並沒有特別限制’只要是水解m $ -59- 201109327 反應溫度通常爲0至120 °C，較佳地，室溫至100 °C ，更佳地室溫至80 °C。反應時間通常30分鐘至24小時， 較佳地，30分鐘至12小時，更佳地，1至8小時。 (Π)氫解： 關於氫解，可使用技藝中已知之種種氫解方法。可用 之氫解方法，例如，化學還原反應及催化還原反應。
較佳用於化學還原反應之還原劑的例子包括：氫化物 (如碘化氫、硫化氫、氫化鋰鋁、硼氫化鈉、氰基硼氫化 鈉）或者金屬（如錫、鋅、鐵）之組合物，或者金屬化合 物（如氯化鉻、乙酸鉻）以及有機酸或無機酸（如甲酸、 乙酸、丙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、氫氯酸、氫溴酸）
較佳用於催化還原反應之催化劑的例子包括：鉑催化 劑（如鉑片、海綿狀鉑絨、鈾黑、膠態鉑、氧化鉑、鉑絲 )、鈀催化劑（如鈀絨、鈀黑、氧化鈀、鈀/碳、鈀/硫酸 鋇、鈀/碳酸鋇）、鎳催化劑（如還原之鎳、氧化鎳、雷 氏鎳）、鈷催化劑（如還原之鈷、雷氏鈷）及鐵催化劑（ 如還原之鐵）等。 上述酸用於化學還原反應時係爲液態，亦可作爲溶劑 使用。 化學還原反應中還原劑的用量及催化還原反應中催化 劑的用量並未特別限制，可使用慣用之用量。
反應溫度通常爲〇至120 t，較佳地，室溫至100 °C 60- 201109327 ，更佳地室溫至80 °C。反應時間通常爲30分鐘至24小時 ，較佳地，3 0分鐘至1 〇小時，及更佳地，3 0分鐘至4小時
另外，上述提及之N-保護基去除反應並未限制於上述 之反應條件’例如’屬於如下之反應亦可應用於去除反應 之步驟中：T_ W. Green, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis",第 4 版及 J o hn W i 1 e y & S ο n s ;New York, 1991，P. 309。 反應式 7 可藉由使化合物（1 1 )進行N-保護基的去除反應而製 得化合物（1 3 )。去除反應可在上述反應式-6所示反應之 相同反應條件中進行。 反應式 8 可藉由使化^合物（3 )或其在羧基上經改質之反應性 衍生物與化合物（1 3 )或其在亞胺基上經改質之反應性衍 生物反應而製得化合物（4)。該反應可在上述反應式-1 所示反應之相同反應條件中進行。 反應式 9 化合物（1 5 )係藉由將化合物（1 4 )胺化而製得。該 反應係在與參考例2 1 (見下文）之相同反應條件下進行。 -61 - 201109327 反應式10 藉由使化合物（1 5 )與化合物（7 )反應，製得化合 物（16)。該反應係在與反應式-3之反應中之相同反應條 件下進行。 反應式1 1 藉由化合物（1 6 )與化合物（9 )反應形成化合物（
1 7 )，之後使化合物（1 7 )進行環化反應而製得化合物（ 4)。該反應係在與反應式-4之反應中之相同反應條件下 進行。 各反應式中所用原料化合物較佳係爲一鹽，各反應式 中所製得預期化合物較佳係以鹽的形式形成。所用鹽之較 佳例子包括述於下文之化合物（1)之較佳鹽類。
化合物（1)之較佳鹽係藥理上可接受之鹽。其之例 子包括：金屬鹽，諸如鹼金屬鹽（如鈉鹽、鉀鹽）、鹼土 金屬鹽（如鈣鹽、鎂鹽），無機鹼之鹽，諸如銨鹽、鹼金 屬之碳酸鹽（如碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉋），鹼 金屬之碳酸氫鹽（如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀）， 鹼金屬之氫氧化物（如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、 氫氧化絶）；有機鹼之鹽，諸如三（低級）烷基胺（如三 甲基胺、三乙基胺、N-乙基二異丙基胺）、吡啶 '喹啉、 哌啶、咪唑、甲吡啶、二甲基胺基吡啶、二甲基苯'胺、N-(低級）烷基-嗎啉（如N-甲基嗎啉）、1，5-二氮雜雙環 [4.3.0]壬烯-5 ( DBN ) 、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳·7_ -62- 201109327 烯（DBU)、及1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷（〇八8(：0)； 無機酸之鹽’諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽 、硝酸鹽、及磷酸鹽；以及有機酸之鹽，諸如甲酸鹽、乙 酸鹽、丙酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、反丁烯 二酸鹽、順丁烯二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、 酒石酸鹽' 碳酸鹽、苦味酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽 '對 甲苯磺酸鹽及魅胺酸鹽等。
另外，藉由加入溶劑化物（如水合物、乙醇化物）至 各反應式中所示原料及預期化合物中所形成之化合物亦包 括於各通式中。較佳溶劑化物爲水合物。 上述各反應式所製得之預期化合物可自反應混合物中 加以單離及純化，例如，藉由將反應混合物冷卻，使之進 行單離操作，諸如過濾、濃縮及萃取，以分離出粗反應產 物，然後使之進行習知之純化操作，諸如管柱層析及再結 本發明通式（1 )所示化合物當然包括異構物，諸如 幾何異構物、立體異構物、及光學異構物。 另外，本發明可包括同位素標記之化合物，其係與通 式（1)所示化合物相同，但有1或多個原子被具有特殊原 子質量或質量數之1或多個原子取代。可加至本發明化合 物之同位素的例子可包括：氫、碳、氮、氧、硫、氟、及 氯同位素，諸如 2H、3h、13c、14c、15n、18〇、17〇、18f 及36C1。經特定同位素（上述之同位素及/或其他原子之同 位素）標記之本發明化合物，例如，經放射同位素（諸如 -63- 201109327
3 Η及1 4 C )標記之本發明化合物可用於藥物組織-二取代分 析及/或基質組織-二取代分析。氚（即3h)同位素及碳-14 (即l4c )同位素係特別佳的，因爲其易於製備及偵測。 再者’若較重同位素’諸如重氫（即2H)被用於適當的地 方’新陳代謝的穩定性是改善的，例如，活體內半生期增 加或所需的劑量降低。基於此因素，特別的醫療效益係可 預期的》經同位素標記之本發明化合物通常可根據上述反 應式及/或下文實例所揭示方法，且將非同位素標記之試 劑以可輕易取得之同位素標記之試劑取代，而加以製備。
通式（1 )化合物及其鹽可以藥學製劑之形式使用。 該製劑係使用通常使用之稀釋劑或賦形劑（諸如塡料、塡 充劑、黏合劑、濕潤劑、崩解劑、表面活性劑、及潤滑劑 )而加以製備。所用藥學製劑之劑型係視治療之目的而加 以選取的。其典型的例子包括：錠劑、九狀、粉末、液態 、懸浮液、乳液、粒狀、膠囊、栓劑、及注射液（液態、 懸浮液等）等。 將製劑製成錠劑時，係可使用此領域中習知之各種載 劑。其之例子可包括：賦形劑（諸如乳糖、白糖、氯化鈉 、葡萄糖、脲、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、晶體纖維素及二 氧化矽）、黏合劑（諸如水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄 糖溶劑、澱粉溶液、明膠溶液、羧基甲基纖維素、蟲膠、 甲基纖維素、磷酸鉀、及聚乙烯吡咯烷酮）、崩解劑（諸 如乾澱粉、海藻酸鈉、粉狀洋菜、粉狀昆布糖、碳酸氫鈉 、碳酸鈣、聚氧乙烯山犁醇酐脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、 -64- 201109327
硬脂酸單甘油酯、澱粉及乳糖）、崩解抑制劑（諸如白糖 、硬脂、可可奶油及氫化油）、吸收促進劑（諸如四級銨 鹼及月桂基硫酸鈉）、濕潤劑（諸如甘油及澱粉）、吸附 劑（諸如澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠態二氧化矽） 、及潤滑劑（諸如純化之滑石、硬脂酸鹽、粉狀硼酸及聚 乙二醇）。另外，錠劑可以經常使用之膜塗覆，而形成糖 塗覆錠劑、明膠包封之錠劑、腸衣錠、膜衣錠、或雙層錠 劑或多層錠劑等。 當製劑形成九狀時，可使用此領域中習知之種種載劑 。例如可使用賦形劑（諸如葡萄糖'乳糖 '澱粉、可可奶 油、氫化蔬菜油、高嶺土、及滑石）'黏合劑（諸如粉狀 阿拉伯膠、粉狀龍膠、明膠、及乙醇）、及崩解劑（諸如 昆布糖及洋菜）。 當製劑形成栓劑時，可使用此領域中習知之種種載劑 。其之例子爲聚乙二醇、可可奶油、較輕之醇、較輕之醇 的酯、明膠、及半合成之甘油酯。 當製劑製成膠囊時，可將活性成分化合物與上述之載 劑混合，之後將所獲得之混合物塡入膠囊，諸如硬明膠膠 囊及軟膠囊。 當製劑製成注射液時，一液態、乳液及懸浮液較佳加 以消毒且使之與血液係等張性的。當製劑被製成這些形式 時，可使用所有此領域中所慣用之稀釋劑。例如：水、乙 醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧化之異十八醇、多氧化之異 十八醇、及聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯。 -65- 201109327 注意在此情況中，用於製備等張性的溶液所需之足量 的鹽、葡萄糖或甘油可加至藥學製劑中，或者可加入慣用 之溶解化劑、緩衝劑及舒緩劑等。另外，若需要，藥學製 劑中可含有染色劑、防腐劑、調味劑及增甜劑等以及其他 藥物。
本發明藥學製劑中通式（1)化合物或其鹽的含量並 未特別限制，可在一寬範圍中適當地選取；而通常其在製 劑組成物的量爲約1至7 0重量％，較佳地約1至3 0重量％。
投服本發明藥學製劑之方法未特別限制。製劑投服的 方法係視劑型、年紀、性別、其他條件及疾病種類而定。 例如，當製劑爲錠劑、九狀、液體、懸浮液、乳液、粒狀 及膠囊的情況下，則以口服方式投服。在注射的情況下， 製劑係單獨經由靜脈投服或者與液體補充物（諸如葡萄糖 及胺基酸）之混合物形式經由靜脈投服。另外，若需要， 製劑係單獨經由肌肉、皮下或腹膜注射。在爲栓劑的情況 下，製劑經由直腸投服。 本發明藥學製劑之劑量係視劑型、年紀、性別、其他 條件及疾病種類而定，而劑量通常爲約每天每公斤體重 0· 1至1 0 mg，以活性成分化合物的量計。另外，較佳地活 性成分化合物在每單位製劑中的用量爲約1至200 mg。 本發明化合物可與如下藥物（下文稱伴隨藥物）混合 使用：諸如用於糖尿病之治療劑、用於糖尿病合倂症之治 療劑、促使血清脂質減少的藥劑、抗高血壓劑、抗肥胖劑 、及增強效果之利尿劑。投服本發明化合物與伴隨藥物的 -66- 201109327 時間未加以限制，該二者可在同時及一時間間隔投服。另 外’本發明化合物與伴隨藥物整合至一組合藥物。伴隨藥 物的劑量可根據量床劑量而適當地選取。再者，本發明化 合物與伴隨藥物之混合比可視被投服的個體、投服路徑、 標的疾病 '症狀及上述之組合而適當地選取。例如，當投 服至人類時，本發明化合物1重量份下，伴隨藥物用量爲 0.01至100重量份。
用於糖尿病之治療藥劑的例子包括：胰島素製劑（如 萃取自胎牛及豬的胰臓之動物胰島素製劑、使用大腸桿菌 或酵母自基因工程合成之人類胰島素製劑）、抗胰島素改 良劑（如 piogHtazone 或其鹽酸鹽、troglitazone、 rosiglitazone或其順 丁嫌二酸鹽、GI-262570、JTT-501、
MCC-5 5 5 ' YM-440 > KRP-2 97、CS-011) 、α-葡萄糖苷酶 抑芾!j 劑（如 voglibose、acarbose、miglitol、emiglitate) 、縮二胍劑（如metformin )、胰島素分泌加速劑（如磺 醯基脲劑，諸如 tolbutamide、glibenclamide、gliclazide、 chlorpropamide 、 tolazamide 、 acetohexamide 、 glyclopyramide、及 glimepiride ； repaglinide、senaglinide > nateglinide ' mitiglinide )、二肽基肽酶 IV(DPP-IV) 抑制劑（如sitagliptin或其磷酸鹽、vi 1 dag 1 iptiη、 alogliptin或其苯甲酸鹽、denagliptin或其甲苯磺酸鹽）、 GLP-1、GLP-1 類似物（6以1^“(16、1卜3§11^<16、31；>}-E7001 ' AVE010' BIM-51077、CJC1131)、蛋白質酪胺酸 磷酸鹽抑制劑（如釩酸）、及β 3激動劑（如G W ·4 2 7 3 5 3 B -67- 201109327 、N5984)。 用於糖尿病合倂症之治療劑的例子包括：醛糖還原酶 抑制齊！1 (如 tolrestat、 epalrestat、 zenarestat、 zopolrestat 、minarestat、fidarestat、ranirestat、SK-860、CT-1 12 ) ;神經滋養因子（如NGF、NT-3、BDNF ) 、PKC抑制劑（ $□ L Y - 3 3 3 5 3 1 ) ' AGE抑制劑（如 ALT946 、 pimagedine 、 piratoxathin、溴化N-苯甲醯甲基噻哩鑰（ALT766))、 活性氧消除劑（如硫辛酸）及大腦血管擴張劑（如 tiapride、mexiletine)。促使血清脂質減少的藥劑之例子 包括：HMG-CoA還原酶抑制劑（如pravastatin、 simvastatin 、 lovastatin 、 atorvastatin 、 fluvastatin 、 itavastatin或其鈉鹽）、鯊烯合成酶抑制劑及ACAT抑制劑 。抗高血壓劑之例子包括血管收縮素轉換酶抑制劑（如 captopri 1、enalapril、 alacepril、delapril、 lisinopril、 imidapril 、 benazepril 、 cilazapril 、 temocapril 、 trandolapril )、第二型血管收縮素洁抗劑（如olmesartan 、 medoxomil 、 candesartan 、 cil exetil 、 1 o s art an 、 eprosartan 、 valsartan 、 telmisartan 、 irbesartan 、 tasosartan )、錦拮抗劑（如 nicardipine 鹽酸鹽、 manidipine鹽酸鹽、nisoldipine、nitrendipin、nilvadipine 、amlodipine ) ° 抗肥胖劑之例子包括：中央作用之抗肥胖劑（如 phentermine, sibutramine, amfepramone, dexamfetamin, m a z i n d ο 1，S R -1 4 1 7 1 6 A )、胰脂酶抑制劑（如 〇 r 1 i s t a t )、 -68- 201109327
肽性食慾抑制劑（如leptin，CNTF (纖毛體神經滋養因子 ))、膽囊收縮素激動劑（如lintitript、FPL- 1 5 849 )。 利尿劑的例子包括：黃嘌呤衍生物（如水楊酸可可鹼鈉、 水楊酸可可驗銘）、利尿劑製劑（如e t h i a z i d e、 cyclopenthiazide、trichlormethiazide、氫氯苯噻 _ 哄、 hydroflumethiazide 、 bentyl hydrochlorothiazide 、 penflytizide、polythiazide、methyclothiazide)、抗醒酮 製劑（如spironolactone 'triamterene)、碳酸酐酶抑制劑 (如 acetazolamide)、氯苯碾醯胺製劑（如 chlorthalidone 、mefruside、indapamide ) 、azosemide、isosorbide、利 尿酸（ethacrynic acid ) 、piretanide、bumetanide ' 及 furosemide ° 伴隨藥物之較佳例子包括：GLP-1、GLP-1類似物、a- 葡萄糖苷酶抑制劑、縮二胍藥劑、胰島素分泌加速劑、及 抗胰島素改良劑。所用伴隨藥物可爲二或多者之適當組合 〇 當本發明化合物與伴隨藥物組合使用時，基於藥物之 不利的反應，可在安全範圍內將這些藥物之劑量降低。特 別地，縮二胍可比通常劑量少。所以，可安全地避免掉這 些藥物所引起之不利的反應。另外。如糖尿病合併症藥劑 、促使血清脂質減少的藥劑、抗高血壓藥劑之劑量可減少 。所以，可有效地避免掉這些藥物所引起之不利的反應。 本發明之優點 -69 - 201109327 本發明化合物具有人類GPR10受體拮抗劑功效。 本發明化合物在被束縛之壓力誘發排便之鼠（用作已 知爲壓力相關疾病之腸躁症的模型）中對於壓力誘發之排 便有強的抑制功效。另外，本發明化合物在尾巴被夾之壓 力誘發飲食行爲之鼠（用作壓力誘發之貪食症的模型）中 對於壓力誘發之飲食行爲具有強的抑制功效。
本發明化合物對於過度壓力負載所引起之，例如，下 列壓力相關疾病係有效的：呼吸系統之失調症（如支氣管 氣喘；過度換氣徵候群）、胃腸失調症（如腸躁症；胃弛 緩；胃潰瘍；十二指腸潰瘍；胃炎；潰瘍性結腸炎）、心 血管系統失調症（如原發性高血壓；起立性低血壓；心律 不整；心肌梗塞；心絞痛）、內分泌/新陳代謝失調症（ 如肥胖：糖尿病；甲狀腺機能亢進）、神經系統失調症（ 如重鬱症：廣泛性焦慮症；恐慌症；強迫症；恐懼症；轉 化症；解離症：創傷後壓力症候群：偏頭痛；自律神經失 調）、飮食失調症（如神經性貪食症；神經性厭食症）、 骨骼/肌肉失調症（如慢性風濕性關節炎；全身性肌痛； 脊髓性神經病變（spinal irritation);抽動綜合症；外傷 性神經病）、皮府病（如過敏性皮膚炎；慢性奪麻疹；斑 禿；皮膚搔癢症）、泌尿系統失調症（如夜尿症；陽萎； 高敏感性膀胱炎）、耳鼻咽喉失調症（如梅尼爾氏症（ Meniere syndrome);咽喉感覺異常；聽力損失；耳鳴； 失聲；口吃））、口腔失調症（口腔炎；口臭；異常唾液 分泌；假牙神經痛）、眼睛失調症（如原發性青光眼；眼 -70- 201109327 睛疲勞；眼皮抽動）、及婦科失調症（如經痛：閉經；月 經失調；更年期失調症；性冷感）。 【實施方式】 爲了更瞭解本發明’參閱述於下文之參考例、實例及 藥理試驗。
4-苯氧基羰基胺基-1-第三丁氧基羰基-四氫吡 啶-3-羧酸乙酯之合成
4 -胺基-1-第三丁氧基擬基-1,2,5,6 -四氫吡D定-3-殘酸乙 酯（23.6 g)溶於二氯甲烷（460 ml)，即在冰浴中加入 口比D定（13 ml)及氯碳酸苯醋（15 ml)，及在相同溫度下 攪拌所得混合物1小時。至反應溶液加入水，及混合物以 一氯甲院卒取。有機層依序以1N氫氯酸及飽和鹽水溶液清 洗之後’有機層以硫酸鈉乾燥，加以過濾及在減壓下濃縮 。至所得殘餘物加入二乙基醚’並經由過濾而得到沈澱物 。製得之標題化合物（10.57 g)爲無色固體物質。另外， 濾液在減壓下濃縮。之後，所得殘餘物經由介質-壓力之 矽膠管柱（溶劑；乙酸乙酯：己烷=1 0 : 9 0至5 0 : 5 0 )純化 -71 - 201109327 。所得粗晶體以二乙基醚-己烷之溶劑混合物清洗，製得 標題化合物（ll.iog)，其爲淡黃色固體物質。 •H-NMR ( CDCI3 ) δ ppm: 1 .32 ( t, J = 7.1Hz, 3H ), 1.48 ( s, 9H) , 3.02 ( t, J = 5.9Hz, 2H) , 3.52 ( t, J = 5.9Hz, 2H) , 4.18 (brs, 2H) , 4.24 (q, J = 7.1Hz, 2H), 7.13 ( t, J = 7.8Hz, 2H) , 7.19-7.25 ( m, 1H) , 7.37 ( t, J =7.8Hz, 2H ) , 1 1 .36 ( s,lH )。
參考例2 ' 6-(第三丁氧基羰基）-3-炔丙基-5,6,7,8-四氫吡啶並 [4,3-d]嘧啶-2,4_二酮之合成
4-苯氧基羰基胺基-1-第三丁氧基羰基- I，2,5,6-四氫吡 啶-3-羧酸乙酯（5.0 g)溶於THF(50 ml) ’加入炔丙基 胺（1.32 ml)及 1，8-二氮雜雙環[5·4·0]-7-十一碳烯（DBU )(0.2 ml)，及所得混合物在室溫下攪拌2小時。所製得 中間物（脲）經由TLC確認後，加入5 N氫氧化鈉水溶液（ 5 ml)，所得混合物進一步在室溫下攪拌2小時。反應溶 液加入6N氫氯酸而加以中和，然後濃縮所得混合物。至殘 餘物加入水，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水 溶液清洗後，有機層以硫酸鈉乾燥，加以過濾及在減壓下 濃縮。經由過濾獲得沈澱物。製得白色粉末之標題化合物 -72-
201109327 (3.78 g)。 'H-NMR ( CDC13) δ ppm:1.48 ( s, 9H) 2.4Hz，1H)，2.54( t，5.7Hz, 2H) , 3.68 2H )，4.24 ( s, 2H )，4.69 ( d, J = 2.4Hz, brs, 1 H)。 參考例3 6-(第三丁氧基羰基）-2-(S) -{l-[4 苯基]乙基胺基}-3-炔丙基-5,6,7,8-四氫吡啶 4- ( 3H )-酮之合成 ,2.18 ( t, j = t5 J = 5.7Hz, 2H ) , 9.82( -(三氟甲基） 並[4，3 · d ]嘧啶_
6-(第三丁氧基羰基）·3-炔丙基-5,6,7 [4,3-d]嘧啶-2,4-二酮（1.0 g)溶於四氫呋C 及加入1H -苯並三唑-1_基氧基三（二甲基胺 酸鹽（BOP) ( 2.17 g )及1，8-二氮雜雙環 碳烯（DBU) ( 0.76 ml )，所得混合物在| 分鐘後，加入（S) -1-[4-(三氟甲基）苯 ml)，及所得混合物在室溫攪拌整夜。反i 濃縮，將飽和碳酸氫鈉水溶液加至殘餘物， 酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水溶液清洗， 乾燥，加以過濾及在減壓下濃縮。所得殘 ，8 -四氫吡啶並 南（20 ml)， 基）鐵六氟磷 [5_4·0]-7-十一 [溫下攪拌。10 基]乙胺（0 · 9 3 ί溶液在減壓下 及混合物以乙 之後以硫酸鈉 涂物經由介質- -73- 201109327 壓力之矽膠管柱（溶劑；乙酸乙酯：己烷 = 20:80至90:10 )純化。製得爲無色非晶形物質之標題化合物（5 2 0 m g )
'H-NMR ( CDC13 ) δ ppm:1.46 ( s, 9H) , 1.60 ( d, J = 6.7Hz, 3H ) , 2.30-2.61 ( m, 3H) , 3.44-3.71 (m, 2H), 4.15-4.36 (m, 2H) , 4.88 (d, J = 2.6Hz, 2H) , 5.21-5.40 (m, 2H )，7.48 ( d, J = 8.2Hz, 2H ) , 7 · 6 0 ( d，J = 8.2 H z， 2H )。 參考例4 6-(第三丁.氧基羰基）-3_炔丙基_2-(S) -[l-(4 -氯 苯基）乙基胺基]-5,6,7,8 -四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-4- ( 3H )-酮之合成
用參考例3之相同方式進行合成。 無色非晶形 ,1.57 ( d, (m, 2H ), 5.20-5.25 ( Ή-NMR ( CDC13) 6ppm:1.47 ( s, 9H) J = 6.9HZ，3H)，2.35·2.6() (m, 3H)，3 5㈡ 7〇 4.15-4.35 ( m，2H)，4 8 5 (九 j = 2 5h，2H)， m，2H ) , 7.3 1 ( s，4h )。 -74- 201109327 參考例5 四氫吡 6_(第三丁氧基羰基）-3-二甲基胺基-5,6,7,8 啶並[4,3-d]嘧啶-2,4 -二酮之合成
4_苯氧基羰基胺基-1-第三丁氧基羰基-1，2,5,6· 啶-3-羧酸乙酯（5.0 g)溶於THF(50 ml)，加入 肼（1.46 ml )及DBU ( 0_2 ml )，所得混合物在室 拌2小時。加入二甲基肼（0.73 ml)及DBU( 0.2 所得混合物進一步在室溫攪拌2小時。製得之中間 )以T L C確認後，加入5 N氫氧化鈉水溶液（5 m 1 ) 得混合物進一步在室溫下攪拌整夜。反應溶液加7 氯酸中和之，然後濃縮所得混合物。至殘餘物加入 混合物以乙酸乙酯萃取。有機層飽和鹽水溶液清洗 機層以硫酸鈉乾燥，加以過濾及濃縮。所得殘餘物 質-壓力之矽膠管柱層析（溶劑；乙酸乙酯：己烷 至100:0 )純化。至所得非晶形物質加入二乙基醚 由過濾獲得沈澱物。製得白色粉末之標題化合物（ 'H-NMR ( CDC13 ) δ ppm: 1 .48 ( s, 9H ) , 2.48 5.7Hz, 2H) , 2.97 ( s, 6H) , 3.65 ( t, J = 5.7Hz 4.2 1 ( s, 2H ) ,9.20( brs, 1 H )。 四氫吡 二甲基 溫下攪 ml)， 物（脲 ，及所 、6 N氫 水，及 後，有 經由介 =50:50 ，並經 3.34 g (t，J = ,2H ), -75- 201109327 參考例6 6_(第三丁氧基羰基）-2-(S) -{1-[4-(三氟甲基） 苯基]乙基胺基}-3-二甲基胺基-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-(1] 嘧啶-4- ( 3H )-酮之合成
6-(第三丁氧基羰基.）-3-二甲基胺基-5,6,7,8-四氫吡 啶並[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮（1.0 g)溶於四氫呋喃（20 ml )’及1H-苯並三唑-丨_基氧基三（二甲基胺基）鱗六氟磷 酸鹽（BOP) ( 2. 1 7 g )及 1 ,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-H--
碳烯（DBU) ( 0.76 ml)，及所得混合物在室溫下攪拌。 10分鐘後’加入（S) -1-[4·(三氟甲基）苯基]乙基胺（ 〇-93 ml)，所得混合物進一步在室溫下攪拌整夜。反應溶 液在減壓下蒸餾。至殘餘物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，及 混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水溶液清洗後， 以硫酸鈉乾燥，加以過濾及濃縮。所得殘餘物經由介質-壓力之矽膠管柱層析（溶劑：乙酸乙酯：己烷 =20:80至 70:3 0 )純化。製得無色非晶形物質之標題化合物（990 mg )。 'H-NMR ( CDC13 ) 5 ppm: 1.46 ( s, 9H ) , 1 .56 ( d J = 7.0Hz，3H)，2.3 0-2.5 7 (m，2H)，2.93-3.11 (m，6H)， 3.45-3.70 (m, 2H) , 4.10-4.30 (m, 2H) , 5.11-5.28 (m, -76- 201109327 1H) , 6.85 ( d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.44 ( d, J = 8.1Hz, 2H) ,7.59 ( d, J = 8 . 1 Hz, 2H )。 參考例7 6-(第三丁氧基羰基）-3-二甲基胺基- 2-[3-氟-4-(三 氟甲基）苄基胺基]-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-( 3H )-酮之合成
用參考例6之相同方式進行合成。 無色非晶形。
^-NMR ( CDC13 ) δ ppm: 1 .48 ( s, 9H ) , 2.40-2.5 2 ( m, 2H ) , 3.02 ( s, 6H ) ， 3.59 ( t, J = 5.7Hz, 2H ) , 4.20-4.25 ( m, 2H ) , 4.63 ( d, J = 6.2Hz, 2H ) , 7.0 1 ( t, J-6.2Hz, 1 H ) , 7.15-7.19 ( m, 2H) , 7.57 ( t,J = 7.6Hz, 1H 參考例8 6-(第三丁氧基羰基）-2-(S) -[l-(4-氯苯基）乙基 胺基]-3-二甲基胺基-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-( 3H )-酮之合成
C -77- 201109327
用參考例6之相同方式進行合成。 無色非晶形。 'H-NMR ( CDC13 ) δ ppm: 1.47 ( s, 9H ) , 1.53 ( d,
J = 6.9Hz, 3H )，2.41-2.51 (m，2H)，2.98( s，3H)，3.02 (s，3H)，3.50-3.60 ( m，2H)，4.18-4.25 ( m，2H)， 5.11-5.15 (m, 1H) , 6.79 (d, J = 8.1Hz, 1H) , 7.25-7.32 ( m, 4 H )。 參考例9 6-(第三丁氧基羰基）-3-甲氧基-5,6,7,8-四氫吡啶並 [4,3-(1]嘧啶-2,4-二酮之合成
4-苯氧基羰基胺基-1-第三丁氧基羰基-1，2,5,6-四氫吡 啶-3-羧酸乙酯（3.0 g )溶於THF ( 30 ml )，將〇-甲基羥 基胺鹽酸鹽（3.2 g)、三乙基胺（5.35 ml)及DBU(0.3 ml )加至溶劑，所得混合物在室溫下攪拌整夜。加入0-甲 基羥基胺鹽酸鹽（3.2 g)及三乙基胺（5.35 ml )，所得 混合物進一步在室溫下攪拌6小時。製得之中間物（脲） 經由TLC確認後，加入5N氫氧化鈉溶液（5 ml )，及所得 -78- 201109327 混合物進一步在室溫下攪拌整夜。至反應溶液加入6N氫氯 酸，所得混合物被中和及濃縮，並經由過濾製得沈澱物。 所得粗晶體溶於二氯甲烷-甲醇，及加入乙酸乙酯，並經 由過濾製得沈澱物。所得粗晶體經由介質-壓力之矽膠管 柱層析（溶劑；甲醇：乙酸乙酯 =0:100至10:90)純化。 製得白色粉末之標題化合物（2.21 g)。 'H-NMR ( CDC13 ) (5 ppm: 1.48 ( s, 9H ) , 2.53 ( t, J =
5·7Ηζ, 2H )，3.67 ( t，J = 5 7 H z，2 H )，4.0 0 ( s，3 H )， 4.25 ( s, 2H) , 9.56 ( b r s, 1H)。 參考例1 0 6-(第二丁氧基擬基）_2-(S) -{l-[4-(三氟甲基） 苯基]乙基胺基}-3-甲氧基-5,6,7,8·四氫卩比B定並[4,3-d]喷陡_ 4- ( 3H )-酮之合成
F 6-(第三丁氧基羰基）甲氧基-5，6,7,8 -四氫吡啶並 [4,3-d]嘧啶-2,4 -二酮（1.0 g)溶於四氫呋喃（20 mi)， 加入1H-苯並三唑-1-基氧基^ (二甲基胺基）鱗六氟磷酸 鹽（BOP) ( 2.17 g )及 1，8、二氮雜雙環[5.4·〇]-7-十—碳 烯（DBU) (〇_76ml) ’及所得混合物在室溫下攪拌。1〇 分鐘後，加入（S ) -1-[4-(三氟甲基）苯基]乙基胺（
*79- S 201109327 0.93 ml)，及所得混合物進一步在室溫下攪拌整夜。反應 溶液在減壓下蒸餾，飽和碳酸氫鈉水溶液加至殘餘物，及 混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水溶液清洗後， 以硫酸鈉乾燥，加以過濾及濃縮。所得殘餘物經由介質-壓力之矽膠管柱層析（溶劑；乙酸乙酯：己烷 =2 0:8 0至 90:10 )純化。製得淡黃色非晶形物質之標題化合物（788 mg )。
1H-NMR ( C D C13 ) δ ppm:1.43 ( s, 9H ) , 1.61 ( d, J = 7.0Hz，3H)，2.31-2.60 ( m，2H)，3.3 9-3.64 ( m，2H)， 3.85-4.40 (m, 5H) , 5.13-5.31 (m, 1H) , 5.61-6.00 (m, 1 H ) , 7.40-7.58 ( m, 2H )，7.6 1 ( d，J = 8.3 H z，2 H )。 參考例1 1
6-(第三丁氧基羰基）-3-甲氧基- 2-(S) -[l-(4-氯 苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-4- ( 3H )-酮之合成
用參考例1 0之相同方式進行合成。 無色非晶形》 'H-NMR ( CDC13 ) δ ppm: 1.47 ( s, 9H ) , 1.57 ( d, J = 6.9Hz，3H)，2.35-2.60 ( m，2H)，3.50-3.70 ( m，2H)， -80- 201109327 2 5 ( m, 1 H ), 4.04 ( s, 3H) , 4.15-4.35 ( m, 2H) , 5.15-5. 5.5 5 -5.7 5 ( m, 1H ) , 7.20-7.40 ( m, 4H )。 參考例1 2 胺基}· 3 -二甲 3H )-酮之合 2- ( S ) -{l-[4-(三氟甲基）苯基]乙基 基胺基-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-( 成
6-(第三丁氧基羰基）-2-(S) -{1-[4-苯基]乙基胺基}-3-二甲基胺基-5,6,7,8-四氫 嘧啶-4- (3H)-酮（990 mg)溶於二氯甲烷 冰浴中加入三氟乙酸（3 ml )，及所得混合 拌整夜。在冰浴中，反應混合物以氫氧化鈉 混合物以二氯甲烷萃取。有機層以飽和鹽水 以硫酸鈉乾燥，加以濾液及濃縮，製得無色 標題化合物（7 3 3 m g )。所得化合物未進一 下一反應。 'H-NMR ( CDC13 ) δ ppm: 1 .56 ( d, J = 2.25-2.50 ( m, 2H) , 2.92-3.12 (m, 8H), 2H) , 5.12-5.29 ( m，2H)，6.83 ( d，J = 7.45 ( d, J = 8.2Hz, 2H ) , 7.59 ( d, J= 8.2Hz (三氟甲基） 肚啶並[4,3-D] 〔1 0 m 1 )，在 物在室溫下攪 溶液鹼化，及 溶液清洗後， 非晶形物質之 步純化即用於 7.0Hz, 3 Η ), 3.5 7-3.73 ( m, 8.0Hz, 1 Η ), ,2H)。 -81 - 201109327 參考例1 3 2-(S) -{1-[4-(三氟甲基）苯基]乙基胺基卜3_甲氧 基- 5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]Il·密π定-4- (3H) ·酮之合成
6-(第三丁氧基羯基）-2-(S) -{1-[4-(三氟甲基） 本基]乙基胺基}-3 -甲氧基- 5,6,7,8 -四氫卩比哮並[4,3-d]喃D定-4-(3H)-酮（788 mg)溶於二氯甲烷（5 ml)，在冰浴 中加入三氟乙酸（2 ml) ’及所得混合物在室溫下攪拌整 夜。冰浴期間，反應混合物以氫氧化鈉溶液鹼化之，及混 合物以二氯甲烷萃取。有機層以飽和鹽水溶液清洗後，以 硫酸鈉乾燥，加以濾液及濃縮，製得無色非晶形物質之標 題化合物（3 1 0 mg )。所得化合物未進一步純化即用於下 一反應。 'H-NMR ( CDC13 ) δ ppm: 1 .60 ( d, J = 7.0Hz, 3H ), 2.28-2.42 ( m，2H)，2.93-3.11 ( m，2H) , 3.60-3.8 0 ( m， 2H) , 4.06 (s, 3H) , 5.18-5.35 (m, 1H) , 5.61 (d, J = 7.7Hz, 1H) , 7.47 ( d, J = 8.2Hz, 2H ) , 7.61 ( d, J = 8.2Hz, 2H )。未觀察到胺之H。 參考例1 4 第三丁基-2，4-二酮基-3-(吡咯烷-1-基）-1,2,3，4,7,8-六氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6 ( 5H )-羧酸第三丁酯之合成 -82- 201109327
在氮中，4-(苯氧基羰基胺基）_5,6 -二氫吡啶-1,3( 2H)-二羧酸-1-第三丁酯-3-乙酯（6.14 g)溶於THF(50 ml)，加入1-胺基吡咯烷鹽酸鹽（2.31 g)、三乙基胺（ 6.58 ml )及 1 ,8-二氮雜雙環[5.4.0] Η碳-7-烯（0.24 ml )，及所得混合物在室溫下攪拌2小時。之後’反應溶液 在50 °C下攪拌2小時及在68 °C下攪拌3小時。經由TLC或 LC/MS確認原料消耗完後，反應混合物在0 °C下加入2N氫 氧化鈉溶液（1 5.7 ml )，及所得混合物在室溫下攪拌2天 。之後，溶液在5 0 °C攪拌3小時，在相同溫度下另加入2 N氫氧化鈉溶液（1 0 ml )。反應混合物在68 °C下攪拌2小 時。經由TLC或LC/MS確認反應完成後，溶液冷卻至室溫 ，加入2N氫氯酸（30 ml)及飽和氯化銨溶液，所得混合 物以乙酸乙酯萃取及以硫酸鈉乾燥。將溶液過濾、濃縮， 及以矽膠層析純化，製得3. 1 9 g (產量60% )預期之2,4-二 酮基-3-(吡略烷-1-基）-1，2,3,4,7,8-六氫吡啶並[4,3-d]嘧 啶-6 ( 5H )-羧酸第三丁酯。
1 Η - N M R ( D M S Ο - d 6 ) δ ppm:11.10 ( brs, 1 H ) , 4.02 (brs，2H)，3.50( brt, J = 5.68 Hz，4H) ，3.11 (brt，J = 6.52 Hz, 2H) , 2.37 ( brt, J = 5.68 Hz, 2H) ,1.84 (m, 4H ) , 1.4 1 ( s, 9H )。 -83- 201109327 參考例1 5 2- ( S) -{l-[4-(三氟甲基）苯基]乙基胺基卜3_炔丙 基- 5,6,7,8 -四氫卩J±淀並[4,3-d]喷卩定_4_ ( 3H)-酮之合成
6-(第三丁氧基羰基）-2- ( s) -{1-[4-(三氟甲基） 苯基]乙基胺基}-3 -炔丙基_5,6,7,8 -四氫吡啶並[4,3-d]赌陡-4- (3H)-酮（520 mg)溶於二氯甲烷（丨〇 mi)，在冰浴 下加入三氟乙酸（3 ml)，及所得混合物在室溫下攪拌整 夜。在冰浴中’反應混合物以氫氧化鈉溶液鹼化之，及以 一氯甲垸卒取。有機層以飽和鹽水溶液清洗後，以硫酸鈉 乾燥’加以濾液及濃縮，製得爲無色非晶形物質之標題化 合物（ 402 mg)。所得化合物未進一步純化即用於下—反 應。 'H-NMR ( CDC13 ) δ ppm:1.60 ( d, J = 6.8Hz, 3H), 2.30-2.57 (m, 3H) , 2.96-3.18 (m, 2H) , 3.63-3.79 (m, 2H ) , 4.87 ( d, J = 2.4Hz, 2H)，5.18-5.41 (m, 2H)， 7.48 ( d, J = 8.0Hz, 2H ) , 7.59 ( d, J= 8.0Hz, 2H)。未觀 察到胺之H。 參考例1 6 3-炔丙基- 5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶- 2,4_二酮鹽 201109327 酸鹽之合成
HCI
6-(第二丁.氧基裁基）-3 -快丙基-5,6,7,8 -四氣卩比陡並 [4,3-d]嘧啶-2,4-二酮（1.0 g)懸浮於4 N氫氯酸於乙酸乙 酯中之溶液（1 0 ml )，及所得混合物在室溫下攪拌3小時 。經由過濾製得沈澱物，將之溶於乙醇，及在減壓下將溶 劑蒸發掉。重複此步驟3次，製得爲無色非晶形物質之標 題化合物（790 mg )。所得化合物未進一步純化即用於下 —反應。 'H-NMR ( DMSO-d6 ) δ p p m : 2.6 0 - 2.7 4 ( m, 2H )， 3.08-3.11 (m, 1H) , 3.21-3.35 (m, 2H) , 3.77 (s, 2H), 4.41-4.52 (m，2H)，9.38 (brs, 2H)，11.61 ( s，1H)。
6- ( 4-氯苯甲醯基）-3_炔丙基-5,6,7,8_四氫吡啶並 [4,3-d]嘧啶-2,4-二酮之合成
3-炔丙基- 5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮鹽 酸鹽（790 mg )懸浮於二氯甲烷，在冰浴中加入三乙基胺 (0.95 ml)及4 -氯苯甲醯氯（〇.42ml)，所得混合物在相 -85- 201109327 同溫度下攪拌3 0分鐘。至反應溶液加入水，及將所得混合 物濃縮。至殘餘物加入二乙基醚，不溶物質經由過濾分離 掉，製得白色粉末之標題化合物（8 94 mg )。所得化合物 未進一步純化即用於下一反應。 'H-NMR ( DMSO-de ) δ ppm:2.46-2.60 ( m, 2H )， 2.90-3.12 ( m, 1H) , 3.41-3.92 (m, 2H) , 3.94-4.3 8 (m, 2H)，4.38-4.64 (m，2H)，7.43-7.58 (m，4H)，11.41 ( brs, 1 H)。 參考例1 8 3-甲氧基-5，6,7,8-四氫吡啶並[4，3-d]嘧啶-2,4-二酮鹽 酸鹽之合成
6-(第三丁氧基羰基）-3 -甲氧基- 5,6,7,8 -四氫吡啶並 [4,3-d]嘧啶-2,4-二酮（1.0 g)懸浮於4N氫氯酸的乙酸乙 酯溶液（1〇 ml)，及所得混合物在室溫下攪拌3小時。反 應溶液在減壓下蒸餾。至殘餘物加入甲醇，在減壓下將 溶劑蒸餾掉。此步驟重複3次，製得白色粉末之標題化合 物（79 0 mg )。所得化合物未進一步純化即用於下一反應 〇 'H-NMR ( DMSO-d6 ) (5 p pm : 2.6 2 - 2.7 2 ( m，2 Η )， 3.22-3.35 (m, 2Η) , 3.68-3.79 (m, 2Η) , 3.81 (s, 3Η), 9.56 ( brs, 2Η )，11.72 ( brs, 1 Η )。 201109327 參考例1 9 6-(4-氯苯甲醯基）-3-甲氧基_5,6,7,8-四氫吡啶並 [4,3-d]嘧啶-2,4-二酮之合成
3-甲氧基- 5,6,7,8-四氫耻陡並[4,3-d]l密D定- 2,4-二酮鹽 酸鹽（790 mg)懸浮於二氯甲烷，在冰浴中加入三乙基胺 (1.17 ml)及4 -氯苯甲醯氯（0.43 ml)，及所得混合物在 相同溫度下攪拌1 .5小時。至反應溶液加入水，及將所得 混合物濃縮。至殘餘物加入二乙基醚，及將不溶物質過濾 掉。製得白色粉末之標題化合物（684 mg )。所得化合物 未進一步純化即用於下一反應。 1 H-NMR (DMSO- d( S ) δ ppm :2.40- 2.55 ( m, 2H ) 3.39-3.92 ( m ，5H )， 3 · 92· 4.40 ( m, 2H ),7.48 ( d J 8.5Hz, 2H )， 7.54 ( d, J 8.5Hz, 2H)， 11.45 ( brs ,1H ) 參考例2 0 1-(4-氯苯甲醯基）-4-哌啶酮-3-羧酸乙酯
201109327
4-哌啶酮-3-羧酸乙酯鹽酸鹽（i〇 g)懸浮於二氯甲烷 (250 ml)，加入三乙胺（16 m丨）及4-氯苯甲醯氯（7.2 ml )，及所得混合物在冰浴中攪拌1小時。至反應溶液加 入’及混合物以二氯甲烷萃取。有機層以飽和鹽水溶液清 洗後，以硫酸鈉乾燥，加以過濾及濃縮。所得殘餘物經由 介質-壓力之矽膠管柱層析（溶劑；乙酸乙酯：己烷 = 3 3:67至50:50 )純化。製得無色固體物質之標題化合物（ 15.95 g)。 ^-NMR ( CDC13 ) δ ppm: 1.20- 1.40 ( m, 3H) , 2.30-2.71 ( m, 2H )，3.42-4.00 ( m，2H ) , 4.00-4.5 1 ( m, 4H )， 7.29-7.48 (m，4H)，12_1 (s，1H)。 參考例2 1 4-胺基-1- ( 4-氯苯甲醯基）-1,2,5,6-四氫吡啶-3-羧酸 乙酯之合成
1-(4-氯苯甲醯基）-4-哌啶酮-3-羧酸乙酯（15.9 g) 溶於甲苯（200 ml)，加入乙酸銨（12.0 g)及乙酸（3.0 ml )，使用Dean-Stark裝置將所得混合物加熱至回流’歷 時5小時。至反應溶液加入飽和碳酸氫鈉水溶液’及混合 物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水溶液清洗後’以硫 -88- 201109327 酸鈉乾燥，加以過濾及濃縮。所得殘餘 管柱層析（溶劑；乙酸乙酯：己烷=33 。粗晶體以二乙基醚清洗，製得白色粉5 13.97 g) 〇 'H-NMR ( CDC13 ) (5 ppm: 1 .07-1 .36 2.52 (m, 2H) , 3.31-3.98 (m, 2H) , 4.C 7.30-7.48 ( m, 4H )。未觀察到胺之H。 物經由介質-壓力 :6 7至5 0 : 5 0 )純化 ξ之標題化合物（ (m，3H )，2.25-1-4.49 ( m, 4H),
參考例2 2 基）-1，2,5,6-四氫 4-苯氧基羰基胺基-1- (4-氯苯甲醯 吡啶-3-羧酸乙酯之合成
4-胺基-1- ( 4-氯苯甲醯基）-1，2,5,6 乙酯（7.0 g)溶於二氯甲烷（140 ml) 啶（6.0 ml)及氯碳酸苯酯（6.0 ml) 室溫下攪拌2小時。至反應溶液加入水： 甲烷萃取。有機層以檸檬酸及飽和鹽水ί 酸鈉乾燥，加以過濾及濃縮。所得殘餘 之管柱分餾（溶劑；乙酸乙酯：己烷 = 製得白色粉末之標題化合物（8.3 5 g )。 'H-NMR ( CDC13 ) 5 ppm: 1.20-1.44 -四氫吡啶-3-羧酸 ，在冰浴中加入吡 ，及所得混合物在 '及混合物以二氯 容液清洗後，以硫 物進行介質-壓力 20:80至 60:40 ) 〇 (m, 3H ) ，2.98- -89- 201109327 3.23 ( m, 2H ) , 3.3 8 -3.94 ( m, 2H ) , 4〇6-4.54 ( m 4H) 7.13 ( d, J = 5.5Hz, 2H ) , 7.20-7.25 ( m} 1H) 7 2 9-7 47 (m, 6H) , H.4 ( brs, 1H) 〇 參考例2 3 6- (4-氯苯甲醯基）-3-二甲基胺基_5,6,7,8_四氫吡啶 並[4,3-d]嘧啶-2,4_二酮之合成
4-苯氧基羰基胺基-1- ( 4-氯苯甲醯基）_丨，2,5,6-四氮 吡啶-3-羧酸乙酯（200 mg)溶於THF ( 2 ml )，加ΛΝ，Ν_ 二甲基肼（142 μΐ)及DBU ( 10 μΐ) ’及所得混合物在5〇 °C下搖動3小時。加入5Ν氫氧化鈉溶液（2〇〇 μ1 )，及所 得混合物另在50 °C下搖動整夜。至反應溶液加入乙酸（ 3 〇〇 μΐ )以中合之，然後濃縮反應溶液。所得殘餘物進行 介質-壓力之管柱分餾（溶劑；甲醇：二氯甲烷 =0:1 00至 7:93)。製得白色粉末之標題化合物（105 mg)。 'H-NMR ( CDClj ) δ ppm : 2.4 7 - 2.6 9 ( m, 2H ) , 2.94 ( s, 6H )，3.53-4.02 ( m, 2H ) , 4.04-4.51 ( m, 2H) , 7.29-7.46 ( m, 4H ) , 9.03 ( brs, 1H )。 參考例2 4 (S) -4-酮基-3-(吡咯烷-1-基）-2-{l-[4-(三氟甲基 -90 - 201109327
)苯基]乙基胺基}-3,4,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6 ( 5H )-羧酸第三丁酯之合成
在氮中，2,4-二酮基-3-(吡咯烷-1-基）-1，2,3,4,7,8-六氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6 (5H)-羧酸第三丁酯（1.5 g) 溶於THF (50 ml)，及在室溫下加入1,8 -二氮雜雙環 [5.4.0]-(--碳-7-稀（1 ml)及苯並三哗-1-基氧基·三-(二 甲基胺基）鍈六氟磷酸鹽（2.96 g) »反應溶液在室溫下 攪拌一陣後，加入（S) -1·(4-三氯苯基）乙基胺（1.25 ml)。反應溶液在室溫下攪拌。加入飽和碳酸氫鈉溶液， 所得混合物以乙酸乙酯萃取，以飽和鹽水溶液清洗，以硫 酸鈉乾燥，加以過濾、濃縮及經由矽膠管柱層析（己烷： 乙酸乙酯 =1 : 1 )純化，製得預期化合物（1 · 9 1 g，產率 8 4%)。
'H-NMR ( DMSO-de) <5 ppm: 7.60 ( d, J = 8.24 Hz, 2H
)，7.45 ( d, J = 8.24 Hz, 2H )，6.88 ( d, J = 8.24 Hz, 1 H
)，5.22 ( dt, J = 8.24, 7.00 Hz, 1H ) , 4.22-4.1 5 ( m, 2H
),3.63-3.48 (m, 4H) ,3.14-3.07 (m, 2H) , 2.45 (m, 2H ),2.20 (m, 2H) , 1.87 (m, 2H) , 1.57 (d, J = 7.00 Hz, 3H ) , 1.46 ( s, 9H )。 -91 - 201109327 參考例25 3-(吡咯烷-1-基）-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2,4-(1Η，5Η)-二酮鹽酸鹽之合成
HCI
2,4 -二酮基-3-(吡咯烷-1-基）-1，2,3,4,7,8 -六氫吡啶 並[4,3-d]嘧啶-6 (5H)-羧酸第三丁酯（ 1.690 g)溶於二 氯甲烷（50 ml)，加入4N HC1的乙酸乙酯溶液（10 ml) ，及所得混合物在室溫下攪拌整夜。固體物質沈澱後，加 以過濾及乾燥至製得預期化合物。 'H-NMR ( DMSO-d6 ) δ ppm: 1 1.40 ( brs, 1H ) , 9.30 (brs, 2H) , 4.00-3.50 (br, 2H) , 3.28 (br, 2H) , 3.12 ( brt, J = 6.54 Hz, 4H ) , 2.62 ( br, 2H) , 1.85 ( m, 4H )。
參考例26 6- ( 4-氯苯甲醯基）_3-(吡咯烷_丨_基）-5,6,78_四氫 吡啶並[4,3-(1]嘧啶-2,4-(11^31〇-二酮之合成
Ο 在氮中，3-(吡咯烷·丨_基）_5,6,7,8_四氫吡啶並[4,3_ 0]喃陡-2,4-(1比51^_二酮鹽酸鹽（137()§)溶於二氯甲 院（20 ml ) ’及在0 °C下加入吡啶（1 ml )及4-氯苯甲醯 -92- 201109327 氯（0_64 ml )。溶液在0 。(：攪拌45分鐘，溫度上升至室
溫’及攪拌溶液1個半小時。加入二氯甲院（1 〇 m 1 )及H比 啶（1 ml ) ’及所得混合物在室溫下攪拌整夜。之後，反 應溶液冷卻至0 °C，加入吡啶（1 m 1 )及4 -氯苯甲醯氯（ 0.6 ml) ’及所得混合物在相同溫度下攪拌2小時，及加熱 至回流另1小時。經由TLC及LC/MS確認原料消耗完後，加 入水。混合物以二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鈉乾燥，加 以過濾及濃縮。之後，所得固體物質以二乙基醚及乙酸乙 酯清洗。將固體物質回收及乾燥，製得1 . 0 3 g (產量5 5 % )之預期化合物。 1 Η - N M R ( D M S Ο - d 6 ) <5 p p m : 1 1 · 2 ( s，1 Η )，7.5 4 ( d， J = 8.36 Hz, 2H) , 7.48 ( d, J = 8.36 Hz, 2H ) , 4.24 ( br, 1H) 5 4.04 ( br, 1H) , 3.79(br, 1H) , 3.46(br, 1H), 3.10 ( br, 4H ) , 2.50 ( br, 2H ) ， 1.84( br, 4H )。
3-乙氧基- 2,4-二酮基-1，2,3,4,7,8-六氫吡啶並[4,3-£1] 嘧啶-6 ( 5H )-羧酸第三丁酯之合成
標題化合物用參考例I4之相同方式進行製備。 'H-NMR ( DMSO-d6 ) <5 ppm: 1 1 .6-1 1.4 ( brs, 1H), 4.03 ( q, J = 7.08 Hz, 2H) , 4.02 ( br, 2H) , 3.50 ( t, J = -93- 201109327 5.68 Hz, 2H) , 2.40 ( t, J = 5.68 Hz, 2H) , 1.41 ( s, 9H) ,1 .22 ( t, J = 7.08 Hz, 3H )。 參考例2 8 (S) -3-乙氧基-4-酮基-2-{l-[4-(三氟甲基）苯基] 乙基胺}-3,4,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6 ( 5H )-羧酸第 三丁酯之合成
標題化合物用參考例24之相同方式進行製備。 'H-NMR ( DMSO-d6) δ ppm:7.61 ( d, J = 8.16 Hz, 2H )，7.46 ( d, J = 8.16 Hz, 2H )，5.62 (d, J = 7.68 Hz, 1 H ),5.25 ( dt, J = 7.68, 5.3 6 Hz, 1H) ,4.34 ( m, 2H), 3.60-3.49 ( m, 2H ), 4.24 ( q, J = 7.14 Hz, 2H ),
2.52-2.40 ( m, 2H) , 3.11 ( d, J = 5.36 Hz, 1H) , 1.61 ( d, J = 5.36Hz，3H )，1.47 ( s, 9H )，1.4 1 ( t, J = 7.14 Hz, 3H )0 參考例2 9 3-乙氧基-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2,4-( 1H，5H )-二酮鹽酸鹽之合成 -94- 201109327 ο 標題化合物用參考例25之相同方式進行製備。 'H-NMR ( DMSO-d6 ) <5 ppm:9.20 ( brs, 2H )，4.05 ( q, J = 7.04 Hz, 2H )，3.78 ( brs, 2H )，3.29 ( t, J = 5.92 Hz, 2H) , 2.64 (brt, J = 5.92 Hz, 2H) ,1.23 (t, J = 7.04
HCI
Hz, 3H )。未觀察到胺之H。 參考例3 0 3 -二甲基胺基-2- (3 -氟-4 -三氟甲基苄基胺基）-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-<1]嘧啶-4-(3^1)-酮之合成
標題化合物用參考例1 2之相同方式進行製備。 無色非晶形 'H-NMR ( CDC13 ) δ p p m : 2.4 1 - 2.4 5 ( m, 2H )，3.03 ( s, 6H ) , 3.04-3.06 ( m, 3H) , 3.6 8 -3.69 ( m, 2H ) , 4.63 ( d, J = 6.2Hz，2H )，6.98 ( t, J = 6.0Hz, 1 H ) , 7.16-7.20 ( m, 2H ) , 7.57 ( t, J = 8.0Hz, 1 H )。 參考例3 1 -95- 201109327 2- ( S ) -[l-(4-氯苯基）乙基胺基]-3-二甲基胺基-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-4- ( 3H ) ·酮之合成
標題化合物用參考例1 2之相同方式進行製備。
無色非晶形 •H-NMR ( CDC13 ) δ ppm: 1 .53 ( d, J = 6.9Hz, 3H )， 2.35-2.48 (m, 3H) , 2.96 (s, 3H) , 3.00 (s, 3H) , 3.03-3.09 (m, 2H) , 3.63-3.72 (m, 2H) , 5.09-5.17 (m, 1H), 6.78 ( d, J = 8.1Hz, 1 H ) , 7.26-7.3 1 ( m, 4H )。
-96- 201109327
3- ( 2-丁炔基）-4 -酮基-2-[ ( S) -1- ( 4 -三氟甲基-苯 基）-乙基胺基]-3，5,7，8 ·四氫-4 Η -吡啶並[4，3 - d ]嘧啶-6 -羧 酸第三丁酯 用參考例1 〇之相同方式進行合成。 'H-NMR ( CDC13) 5ppm: 7.43 ( d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.49 ( d，J = 8.22 Hz, 2H )，5.45 ( d, J = 6.84 Hz, 1 H )，
5.35 ( qd, J = 6.92, 6.84 Hz, 1 H ) , 4.91 ( dd,J = 17.6, 2.42 Hz, 1H) , 4.71 (dd,J = 17.6, 2.42 Hz, 1H) , 4.28 ( d, J = 17.12 Hz, 1H) , 4.20 (d, J - 17.12 Hz, 1H) , 3.60 (br, 1 H ) , 3.53 ( m, 1 H ) , 2.47( brm, 2H ) , 1 .80 ( t, J
=2.42 Hz, 3H) , 1.60 ( d, J = 6.92 Hz, 3H) , 1.46 ( s, 9H -97- 201109327 參考例3 3
3-製備-4-基-4-酮基-2-[(S) -1-( 4-三氟甲基-苯基 )-乙基胺基]-3,5,7,8-四氫-411-吡啶並[4,3-(1]嘧啶-6-羧酸 第三丁酯 用參考例1 〇之相同方式進行合成。 ^-NMR ( CDC13 ) 6ppm: 1.48 ( s, 9H )，1.57 ( d, J = 7.0Hz, 3H )，2.3 2-2.56 ( m, 2H) , 2.66-2.8 3 ( m, 2H), 3.45 -3.7 6 ( m, 4H) , 3.95-4.04 ( m, 2H) , 4.17-4.35 ( m, 4H )，5.13-5.24 ( m, 1H) , 6.89 ( d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 8.0Hz, 2H ) , 7.61 ( d, J = 8.0Hz, 2H )。
參考例3 4
I
3- (3-丁炔基）-4-酮基- 2-[(S) -1-( 4-三氟甲基-苯 基）-乙基胺基]-3,5,7,8-四氫- 4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-羧 -98- 201109327 酸第三丁酯 用參考例1 〇之相同方式進行合成。 *H-NMR ( CDC13) 5ppm:7.59 ( d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.49 ( d, J = 8.24 Hz, 2H) , 5.46 ( d, J = 6.0 Ηζ,ΙΗ), 5.29 ( m, 1 H ) , 4.3 0-4.05 ( m, 4H) , 3.63 ( br, 1H) , 3.57 -3.50 ( m, 1H) , 2.73-2.68 (m, 2H) , 2.60-2.40 (br, 2H ),1.98 ( t, J = 2.66 Ηζ,ΙΗ) ,1.57 ( d, J - 6.36 Hz, 3H), 7 4 H 9 3 例 考 參
Hvc-OH3、NH H3C CTCH
3 3 HveH'CH etc \、oo=c' 3-異丙氧基-4-酮基- 2-[ ( S) -1- ( 4-三氟甲基-苯基 )-乙基胺基]-3,5,7,8-四氫-41^-吡啶並[4,3-£1]嘧啶-6-羧酸 第三丁酯 用參考例10之相同方式進行合成。 ^-NMR ( CDC13 ) 6ppm: 1.3 1 ( d, J-6.5Hz, 3 Η ), 1.3 7 ( d, J-6.5Hz, 3H ) , 1 .47 ( s, 9H ) , 1.59 ( d, J = 7.0Hz, 3 H ) , 2.35-2.58 (m, 2H) , 3.47-3.68 (m, 2H), 4.15-4.32 (m, 2H) , 4.8 4-4.9 7 (m, 1H) , 5.17-5.30 (m, 1H ) , 5.62 ( d, J = 7.5Hz, 1 H ) , 7.46 ( d, J = 8.5Hz, 2H), 7.6 1 ( d, J = 8 ,5Hz, 2H )。 -99 - 201109327 參考例3 6
F 4-酮基-3-苯氧基-2-[(S) -1-( 4-三氟甲基-苯基）-乙基胺基]-3,5,7,8_四氫-4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-羧酸第 三丁酯 用參考例10之相同方式進行合成。 'H-NMR ( CDC13 ) δρρπι: 1.46 ( s, 9H )，1.52 ( d, J = 7.0Hz, 3H ) , 2.38-2.62 (m, 2H) , 3.46-3.69 (m, 2H), 4.14-4.32 ( m, 2H ) , 5.16-5.32 ( m, 1H ) , 5.55 ( d, J = 7.5Hz, 1H ) , 7.00 ( d, J = 8.0Hz, 2H ) ， 7.17 ( dd, J = 7.0Hz, 7.0Hz，1H ) ，7 · 2 7 - 7 · 4 3 ( m，4 H ) ，7.5 4 ( d， J = 8.0Hz, 2H )。 參考例3 7
八 N'C、( CH3 'O-C-CH3 ch3 2-[l-(4 -氣-苯基）-丙基胺基]-3 -甲氧基-4 -嗣基-3,5,7,8-四氫- 4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯 -100-
201109327 用參考例1 〇之相同方式進行合成。 *H-NMR ( CDC13 ) δρρηι: 0.94 ( t, J = 7.4Hz, l. 47 (s, 9H) , 1.84-1.94 (m, 2H) , 2.35-2.58 (m 3.47-3.69 (m, 2H) , 4.05 (s, 3H) , 4.11-4.30 (m 4.8 9-4.96 ( m, 1H) , 5.62 ( d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.24 m, 4H )。 參考例3 8 3H ), ,2H), ’ 2H ), -7.33 (
3- ( 4 -甲基-piperazin-1-基）-4 -酮基- 2- [ ( S) 三氟甲基-苯基）-乙基胺基]-3,5,7,8-四氫-4H-吡啶 d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯 用參考例1 〇之相同方式進行合成。 'H-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 1.46 ( s, 9H ) , 1 . J-7.0HZ, 3H ) , 2.13-2.26 ( m, 2H ) , 2.34 ( s, 3H ) 2.54 ( m, 2H) , 2.6 8 -2.8 6 ( m, 2H) , 2.8 8 -2.95 ( m 3.43 -3.65 ( m, 2H) , 4.12-4.27 (m, 4H) , 5.10-5. 1 H ) , 6.95 ( d, J = 8 .OHz, 1 H ) , 7.42 ( d, J = 8.0Hz, 7.6 1 ( d, J = 8 .OHz, 2H )。 -1-(4-並[4,3- 56 ( d, ,2.37-，2H)， 2 2 ( m , 2H )， -101 - 201109327 參考例3 9
2-[2- ( 4-氯-苯基）-吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-4-酮基-3,5,7,8-四氫-4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯 用參考例10之相同方式進行合成。 'H-NMR ( CDC13) δρριη: 1.46 ( s, 9H)，1.7 8 -2.02 ( m, 2H) , 2.06-2.14 (m, 1Η) , 2.23-2.45 (m, 2H) , 2.46-2.60 (m, 1H) , 3.40-3.57 (m, 1H) , 3.58-3.69 (m, 1H), 3.71-3.86 ( m, 4H ) , 3.90-4.00 ( m, 1H) , 4.15-4.37 ( m, 2H)，5.12-5.21 ( m，1H)，7.17-7.32 (m, 4H)。 參考例4 0
2-[ ( R) -1- ( 4 -氯-苯基）-丙基胺基]-3 -甲氧基-4-嗣 基- 3,5,7,8-四氫- 4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯 用參考例10之相同方式進行合成。 *H-NMR ( CDC13 ) δρρπι: 0.94 ( t, J = 7.4Hz, 3H ), 1.47 (s, 9H) , 1.84-1.94 (m, 2H) , 2.35-2.58 (m, 2H), 3.47-3.69 (m, 2H) , 4.05 (s, 3H) , 4.11-4.30 (m, 2H), -102- 201109327 4.89-4.96 ( m, 1H) , 5.62 ( d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.24-7.33 ( m, 4H )。 參考例4 1
H,C
Ο " ch3 Ό-C-CHg J CH3
4-酮基-3-(2-丙炔基）-2-[l-(4-三氟甲基-苯基）-乙 基胺基]-3,5,7,8-四氫- 4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-羧酸第三 丁酯 用參考例10之相同方式進行合成。 'H-NMR ( CDC13) δρρηι: 1.46 ( s, 9H) , 1.60 ( d, J = 6.7Hz, 3H ) , 2.30-2.61 (m, 3H) , 3.44-3.71 (m, 2H), 4.15-4.36 (m, 2H) , 4.88 ( d, J = 2.6Hz, 2H) , 5.21-5.40 (m, 2H ) , 7.48 (d, J = 8.2Hz, 2H) , 7.60 ( d, J= 8.2Hz, 2H )。 參考例4 2
3-二甲基胺基-4-酮基- 2-[l-(4-三氟甲基-苯基）-乙 -103- 201109327 基胺基]-3,5,7,8-四氫- 4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-羧酸第三 丁酯 用參考例10之相同方式進行合成。 'H-NMRCCDClj) 5ppm: 1.46 (s, 9H) , 1.56 (d J = 7.0Hz，3H) , 2.3 0-2.5 7 ( m，2H)，2.93-3.11 ( m，6H)， 3.45 -3.70 ( m, 2H ) , 4.10-4.30(m, 2H) , 5.11-5.28 (m, 1H) , 6.85 ( d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.44 ( d, J - 8.1Hz, 2H) ,7.59 ( d, J = 8.1Hz, 2H )。 參考例43
^ ^ •…3 2-[l-(4-氯-苯基）-乙基胺基]-3-二甲基胺基-4-酮基-3,5,7,8-四氫-411-吡啶並[4,3-(1]嘧啶-6-羧酸第三丁酯 用參考例1 〇之相同方式進行合成。 1H-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 1.47 ( s, 9H )，1.53 ( d, J = 6.9Hz, 3H ) , 2.41-2.51 (m, 2H) , 2.98 (s, 3H) , 3.02 (s, 3H ) , 3.50-3.60 ( m, 2H) , 4.18-4.25 ( m, 2H), 5.11-5.15 (m, 1H) , 6.79 (d, J = 8.1Hz, 1H) , 7.25-7.32 ( m, 4H ) -104- 201109327 參考例4 4
2-[l-(4-氯-苯基）-2-甲基-丙基胺基]-3-甲氧基-4-酮 基- 3,5,7,8-四氫- 4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯 用參考例10之相同方式進行合成。
H-NMR ( CDC13 ) δρριη: 0.87 ( d, J = 6.7Hz, 3H ), 1.03 ( d, J = 6.7Hz, 3H ) , 1 .46 ( s, 9H ) , 2.00-2.14 ( m, 1H ),2.2 7 -2.5 3 ( m, 2H ) , 3.40-3.69 ( m, 2H ) , 4.07 ( s, 3H ),4.10-4.30 ( m, 2H) , 4.77 ( dd, J = 7.7, 7.7Hz, 1H), 5.7 1 ( d, J-8.6Hz, 1 H ) , 7.12-7.35 ( m, 4H )。 參考例4 5
2-[(S) -1-(4-氯-苯基）-丙基胺基]-3-甲氧基-4-酮 基- 3,5,7,8-四氫-4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯 用參考例1 〇之相同方式進行合成。 'H-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 0.94 ( t, J = 7.4Hz，3H )， 1.47 (s, 9H) , 1.84-1.94 (m, 2H) , 2.35-2.58 (m, 2H), 3.47-3.69 (m, 2H) , 4.05 (s, 3H) , 4.11-4.30 (m, 2H), -105- 201109327 4.89-4.96 ( m, 1H) , 5.62 ( d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.24-7.3 3 ( m, 4H )。 參考例46
2-[1-(4-氯-苯基）-4,4,4-三氟-丁基胺基]-3-甲氧基-4-酮基- 3,5,7,8-四氫-4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁 酯 用參考例10之相同方式進行合成。 *H-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 1.47 ( s, 9H )，2.00-2.28 ( m, 4H) , 2.35-2.56 (m, 2H) , 3.44-3.63 (m, 2H) , 4.04 (s, 3H) , 4.16-4.32 (m, 2H) , 5.01-5.15 (m, 1H) , 5.65 (d, 8.1Hz, 1 H ) , 7.20-7.3 8 ( m, 4H )。 參考例47
2-[l - ( 4 -氛基-苯基）-乙基胺基]-3-甲氧基-4 -嗣基-3,5,7,8-四氫-4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯 -106- 201109327 用參考例ι〇之相同方式進行合成。 'H-NMR ( CDC13 ) 6ppm: 1.47 ( s, 9H ) , 1 .6 J = 7.0Hz, 3H ) , 2.3 0-2.5 3 ( m, 2H ) , 3.42-3.63 ( m, 4.05 (s, 3H) , 4.07-4.24 (m, 2H) , 5.15-5.29 (m, 5.80 ( bs, 1 H ) , 7.48 ( d, J = 8.3Hz, 2H ) , 7.63 ( d, ! 2H )。 1 ( d, 2H), 1H), !. 3 Hz,
2- ( 4-氯-苄基胺基）-3-甲氧基-4-酮基-3,5，7,8-4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯 用參考例10之相同方式進行合成。 'H-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 1.48 ( s, 9H ) ，2.54 J = 5.5Hz, 2H ) , 3.61 ( t, J = 6.0Hz, 2H ) , 4.04 ( s, 4.27 ( s, 2H ) , 4.58 ( d, J = 6.0Hz, 2H ) , 5.75 J-6.0HZ, 1 H ) , 7.26-7.3 5 ( m, 4H )。 四氫- (brt, 3H ), (brt, 參考例4 9
-107- 201109327 3 -甲氧基-4-酮基-2- (4 -三氟甲基-苄基胺基）-3,5,7,8-四氫- 4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯 用參考例1 〇之相同方式進行合成。 'H-NMR ( CDClj ) 5ppm: 1.48 ( s, 9H ) ，2.53 ( t, J = 6.0Hz, 2H ) ， 3.61 ( t, J = 6.0Hz, 2H ) , 4.07 ( s, 3H ), 4.28 ( s, 2H ) , 4.69 ( d, J = 6.0Hz, 2H )，5 · 8 3 ( t，J = 6 0 H z， 1 H ) ,7.46( d, J = 8.0Hz, 2H )，7 · 6 2 ( d，J = 8 · 0 H z，2 H )。 參考例5 0 '
3-甲氧基-2-[(3)-1-(4-甲氧基-苯基）-乙基胺基]- 4-酮基-3,5,7,8-四氫-411-吡啶並[4,3-(1]嘧啶-6-羧酸第三丁 醋 用參考例10之相同方式進行合成。 W-NMR ( CDC13 ) δρριη: 1.47 ( s, 9H ) ，1.58 ( d, J = 7.0Hz, 3H ) , 2.41-2.59 (m, 2H) , 3.49-3.68 (m, 2H), 3.80 ( s, 3H ) , 4.00 ( s, 3H ) , 4.14-4.30 ( m, 2H ) , 5.11-5.23 ( m, 1H ) , 5.60 ( d, J = 8.0Hz, 1H ) , 6.86-6.91 ( m, 2H ) , 7.2 8-7.3 2 ( m, 2H )。 -108- 201109327 參考例5 1
N 2- ( 4-氰基-苄基胺基）-3-甲氧基-4-酮基-3,5,7,8-四 氫- 4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯 用參考例1 〇之相同方式進行合成。 'H.-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 1.47 ( s, 9H ) , 2.50 ( t, J = 5.5Hz, 2H ) , 3.59 ( t, J = 5.5Hz, 2H ) , 4.0 6 ( s, 3 H ), 4.26 ( s, 2H ) , 4.70 ( d, J = 6.0Hz, 2H ) , 6. 1 8 ( t, J = 6.0Hz, 1 H ) ,7.46( d, J = 8.0Hz, 2H ) , 7.63 ( d, J = 8.0Hz, 2H )。 參考例5 2
2-[(S) -1-(4-氯-苯基）-2-甲基-丙基胺基]-3-甲氧 基-4-酮基- 3,5,7,8-四氫- 4H·吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-羧酸第三 丁酯 用參考例1 〇之相同方式進行合成。
*H-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 0.87 ( d，J = 6.6Hz, 3H )， 1.03 ( d, J-6.6Hz, 3H ) , 1.46 ( s, 9H ) , 2.00-2.1 7 ( m, 1 H ),2.2 9-2.5 5 ( m, 2H ) , 3.40-3.69 ( m, 2H ) , 4.07 ( s, 3H -109- 201109327 )，4.10-4.30 ( m, 2H ) , 4.77 ( dd, J = 7.7, 7.7Hz, 1 H ), 5.71 ( d, J = 8.4Hz, 1H ) , 7. 14-7.37 ( m, 4H )。 參考例5 3
3-甲氧基-4-酮基-2-[(S) -1-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-3,5,7,8-四氫-4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶.·6-羧酸第 三丁酯 用參考例1 0之相同方式進行合成。 'H-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 0.97 ( t, J = 7.3Hz, 3H )， 1.46 ( s, 9H ) , 1.79-2.00 (m, 2H) , 2.24-2.56 (m, 2H), 3.36-3.62 (m, 2H) , 4.07 (s, 3H) , 4.10-4.33 (m, 2H), 4.90-5.07 ( m, 1H) , 5.69 ( d, J = 7.8Hz, 1H) , 7.43 ( d, J = 8 .1 Hz, 2H ) , 7.60 ( d, J = 8.0Hz, 2H )。 參考例54
3-(2-丁炔基）-2-[(S) -1-(4-氯-苯基）-2-甲基-丙 -110- 201109327 基胺基]-4-酮基-3,5,7,8-四氫-4 Η-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-羧 酸第三丁酯 用參考例1 〇之相同方式進行合成。 'H-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 0.9 1 ( d, J-6.7Hz, 3H ), 1.03 ( d, J = 6.7Hz, 3H ) , 1.45 ( s, 9H ) , 1.84 ( s, 3 H ), 1.95-2.16 (m, 1H) , 2.26-2.52 (m, 2H) , 3.39-3.65 (m, 2H) , 4.07-4.36 ( m, 2H) , 4.78-4.84 ( m, 2H ) , 4.92 (
dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1 H ) , 5.58 ( d, J = 7.4Hz, 1 H )，7.16- 7.32 ( m , 4 H )。 參考例5 5
2-{[ ( 4-氯-苯基）-環丙基-甲基]-胺基}-3-甲氧基·4_ 酮基-3,5,7,8-四氫-411-吡啶並[4,3-(1]嘧啶-6-羧酸第三丁酯 用參考例1 〇之相同方式進行合成。 'H-NMR ( CDC13) δρριη: 0.3 7 -0.56 ( m, 2H) , 0.58-0.71 (m, 2H) , 1.41-1.27 (m, 1H) , 1.47 (s, 9H) , 2.29- 2.52 ( m, 2H ) , 3.42-3.66 (m, 2H) , 4.08 ( s, 3H) , 4.12- 4.31 (m, 2H) , 4.37-4.46 (m, 1H) , 5.85 (d, J = 7.5Hz, 1 H ) , 7.26-7.3 8 ( m, 4H )。 -111 - 201109327 參考例5 6
ο ΰ ,CH3 Κ、o-c、-ch3 CH, ηΛ^ 2- (4-乙氧基-苄基胺基）-3-甲氧基-4•酮基-3,5，7,8-四氫-4Η-吡啶並[4,3_d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯 用參考例10之相同方式進行合成。 'H-NMR ( CDC13) δρρπι: 1.3 9- 1.43 ( m, 3H) , 1.48 ( s，9H )，2.56 ( bs，2H )，3.54-3.67 ( m, 2H ) , 3.96-4.06 (m，5H )，4.23 -4.3 3 ( m，2H )，4.48 -4.5 3 ( m，2H )， 5 · 5 6 - 5.6 5 ( m，1 H ) ，6.8 8 ( d，J = 5 · 2 H z，2 H ) ，7.2 6 ( d， J = 5.2Hz, 2H )。 參考例5 7
F;F
3-吡咯烷-1-基-2-[(S) -1-(4-三氟甲基苯基）乙基 胺基]-5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-酮 標題化合物用參考例12之相同方式進行製備。 'H-NMR ( CDC13) 5ppm:7.59 ( d, J= 8.26 Hz, 2H )， 7.45 ( d, J= 8.26 Hz, 2H )，6.85 ( d, J = 8.16 Hz, 1 H ), -112- 201109327 5.22 (m, 1H) , 3.70-3.50 (m, 4H) , 3.16-2.96 (m, 5H), 2.46-2.31 (m, 2H) , 2.24-2.10 (m, 2H) , 1.89-1.80 (m, 2H ) , 1 .57 ( d, J = 7.0 Hz, 3H )。
3-乙氧基- 2-[(S) -1-(4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫-3 11-吡啶並[4,3-(1]嘧啶-4-酮 標題化合物用參考例1 2之相同方式進行製備。 'H-NMR ( CDC13) 5ppm:7.61 ( d, J = 8.32 Hz, 2H), 7.46 ( d, J = 8.32 Hz, 2H ) , 5.59 ( d, J= 7.72 Hz, 1 H ), 5.25 ( m, 1 H ) , 4.33 ( q, J = 7.6Hz, 2H ) , 3.70 ( m, 2H ), 3.05 -3.00 ( m, 2H) , 2.44-2.3 7 ( m, 2H) , 1.4 1 ( t, J-7.1 6Hz, 3H ) , 1 . 60 ( d, J - 6.96 Hz, 3H )。 -113- 201109327 參考例5 9
III C Ο j〇r“3 3-(2-丁炔基）-2-[(S) -1-(4-三氟甲基苯基）乙基 胺基]-5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-酮 標題化合物用參考例12之相同方式進行製備。 *H-NMR ( CDC13) 5ppm:7.59 ( d, J= 8.16 Hz, 2H )， 7.49 ( dd, J= 8.16, 2.44 Hz, 2H ) , 5.42 ( dd, J = 6.8, 2.44 Hz, 1H) , 5.32 ( m, 1H) , 4.90 ( d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 17.3 Hz, 1H) , 3.72 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.67 ( d, J = 16.1 Hz, 1 H ) , 3.03 ( m, 2H ) , 2.48 -2.3 3 ( m, 2H ) , 1.80 ( t, J = 2.44 Hz, 3H ) , 1 .60 ( d, J = 6.8 Hz, 3H )。 參考例60
乙基胺基 -114- 201109327 ]-5,6,7,8 -四氫- 3H -吡卩疋並[4,3-d]嘧卩疋-4-酮 標題化合物用參考例1 2之相同方式進行製備。 'H-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 1.05 ( d，J = 6.7Hz, 6H ), 1.59 ( d, J = 6.9Hz, 3 H ) , 2.0 8-2.23 ( m, 1 H ) , 2.28-2.52 (m, 2H ) , 2.95-3.10 ( m, 2H) , 3.64 -3.77 ( m, 2H), 3.90-4.08 ( m, 2H) , 5.16-5.28 ( m, 1H) , 5.60 ( d, J = 7.6Hz, 1 H ) , 7.46 ( d, J = 8.3Hz, 2H ) , 7.61 ( d, J =
2-[l - ( 4-氯苯基）丙基胺基]-3-甲氧基-5,6,7,8-四氫· 3 Η -吡啶並[4，3 - d ]嘧啶-4 -酮 標題化合物用參考例1 2之相同方式進行製備。 'H-NMR ( CDC13 ) 8ppm: 0.94 ( t, J = 7.3 Hz, 3H ) 1.78-2.00 (m, 2H) , 2.2 8 -2.44 (m, 2H) , 2.90-3.10 (m 2H) , 3.55-3.77 (m, 2H) , 4.05 (s, 3H) , 4.82-5.03 (m: 1H ) , 5.50-5.61 ( m, 1 H ) , 7.18-7.38 ( m, 4H )。 201109327 參考例62
2-[ ( S) -1- ( 4 -氯苯基）乙基胺基]-3.·甲氧基-5,6，7,8 -四氫-3 Η -吡啶並[4，3 - d ]嘧啶-4 -酮 標題化合物用參考例1 2之相同方式進行製備。 •H-NMR ( CDC13) δρριη: 1.58 ( d, J = 6.9Hz, 3H), 2.32-2.53 (m, 2H) , 2.95-3.13 (m, 2H) , 3.61-3.80 (m, 2H) , 4.03 (s, 3H) , 5.11-5.26 (m, 1H) , 5.56 (d, J = 7.8Hz, 1 H ) , 7.26-7.40 ( m, 4H )。 參考例63 Ο
2-[2- ( 4-氯苯基）吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-5,6,7,8-四 氣- 3H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-酮 標題化合物用參考例12之相同方式進行製備。 MS [M + H] + = 36 1 -116- 201109327 參考例64
2-[(11)-1-(4-氯苯基）丙基胺基]-3-甲氧基- 5,6,7,8-四氫-3^吡啶並[4,3-(1]嘧啶-4-酮 標題化合物用參考例1 2之相同方式進行製備。
*H-NMR ( CDC13 ) δρρηι: 0.94 ( t, J = 7.4Hz, 3H ), 1.78 -2.00 ( m, 2H) , 2.2 9-2.52 ( m, 2H) , 2.91-3.11 ( m, 2H) , 3.5 9-3.7 9 ( m, 2H) , 4.04 ( s, 3H) , 4.8 8 -4.99 ( m, 1 H ) , 5.59 ( d, J = 8.0Hz, 1 H ) , 7.18-7.37 ( m, 4H)。 參考例6 5
2-[l- ( 4 -氯苯基）環丙基胺基]-3 -甲氧基-5,6,7,8 -四 氫-3^吡啶並[4,3-(1]嘧啶-4-酮 標題化合物用參考例1 2之相同方式進行製備。 *H-NMR ( CDC13) 5ppm: 1.3 0- 1.3 9 ( m, 4H) , 2.44 ( t，J = 5.9Hz，2H ) , 3.03 ( t，J = 5.9Hz, 2H ) , 3.70 ( s, 2H ),4-03 ( s, 3H ) , 6.08 ( s, 1H ) , 7.20-7.3 1 ( m, 4H )。 -117- 201109327 參考例6 6
、C， / \
F F 3 -甲氧基-2-[l-(4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫-311-吡啶並[4,3-(1]嘧啶-4-酮 標題化合物用參考例12之相同方式進行製備。 'H-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 1.60 ( d, J = 7.0Hz, 3H ), 2.28-2.42 ( m, 2H) , 2.93-3.11 ( m, 2H) , 3.60-3.8 0 ( m, 2H) , 4.06 (s, 3H) , 5.18-5.35 (m, 1H) , 5.61 (d, J = 7.7Hz, 1 H ) ， 7.47 ( d, J = 8.2Hz, 2H ) ， 7.6 1 ( d, J = 8.2Hz, 2H )。 參考例6 7
2-[(3)-1-(4-氯苯基）乙基胺基]-3-(2-丙炔基）-5,6,7,8-四氫-3 H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-酮 標題化合物用參考例12之相同方式進行製備。 'H-NMR ( CDC13 ) 6ppm: 1.57 ( d, J = 6.5Hz, 3H ), 2.3 7-2.70 ( m, 3H) , 3.02-3.20 ( m, 2H) , 3.6 8 -3.8 5 ( m, 201109327 2H) , 4.84 ( d, J - 2.2Hz, 2H) , 5.17-5.32 ( m, 2H), 7.2 8 -7.3 7 ( m, 4H )。 參考例6 8
l/r
3-(3-丁炔基）-2-[(S) -1-(4-三氟甲基苯基）乙基 胺基]-5,6,7,8-四氫-3 H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-酮 標題化合物用參考例1 2之相同方式進行製備。 'H-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 1.57 ( d, J = 6.9Hz, 3H ), 1.92 - 1.9 8 (m, 1H) , 2.28 -2.54 (m, 2H) , 2.5 7-2.77 (m, 2H ) , 2.92-3.08 ( m, 2H ) , 3.5 7- 3.74 ( m, 2H ) , 3.97-4.19 (m, 2H) , 5.17-5.32 (m, 1H) , 5.40 (d, J = 6.0Hz, 1H), 7.41 -7.63 ( m, 4H )。 參考例69
CH, O
2-Π- (4 -氯苯基）-2 -甲基丙基胺基]-3 -甲氧基 ，6，7，8 -四氫-3 Η -吡啶並[4，3 - d ]嘧啶-4 -酮 -119- 201109327 標題化合物用參考例12之相同方式進行製備。 'H-NMR ( CDC13 ) δρρηι: 0.87 ( d, J = 6.7Hz, l. 03 ( d, J = 6.7Hz, 3H) , 2.00-2.17 ( m, 1H) , 2.25 m, 2H) , 2.90-3.10 (m, 2H) , 3.60-3.78 (m, 2H) (s, 3H ) , 4.78 ( dd, J = 8.3，8.3 Hz, 1H ) ，5. J = 8.5Hz，1 H ) ，7.1 1 -7.34 ( m, 4H ) 〇 3H )， -2.52 ( ,4.06 69 ( d, 參考例7 0
2-[ ( S) -1- ( 4 -氯苯基）丙基胺基]_3_甲 5,6,7,8-四氫- 3H-啦啶並[4,3-d]嘧啶_4嗣 標題化合物用參考例I2之相同方式進行製備。 丨 H-NMR ( CDC13) δΡΡπκ 0.94 ( t，j = 7 他， 178-2.0! (m，2H)，2.27-2.5 2 (m，2h)，2 9〇 3 2H)，3_5 9-3.76 (m，2H)，4_04(s，3h)，4 8 5 4 1H) ,5.60(d, J = 8.0Hz, 1H) >7.l8.7_3 參考例7 1 氧基- 3H )， 1 1 ( m， 99 ( m,
-120- 201109327 2-[1-(4-氯苯基）-4,4,4-三氟丁基） 5,6,7，8 -四氫-3 Η -吡啶並[4，3 - d ]嘧啶-4 -酮 標題化合物用參考例1 2之相同方式進 'H-NMR ( CDC13 ) δρριη: 1.91-2.29 ( 2.53 (m, 2H) , 2.90-3.10 (m, 2H) , 3.58 4.02 (s, 3H) , 5.01-5.16 (m, 1H) , 5.58 ,7.16-7.4 1 ( m, 4H )。 按基]-3-甲氧基- 行製備。 m, 4H ) , 2.29--3.77 ( m, 2H ), (d, 8 .3Hz, 1 H )
4-[1-(3-甲氧基-4-酮基-3,4,5,6,7,8-d]嘧啶-2-基胺基）乙基]-苯甲腈 標題化合物用參考例1 2之相同方式進 'H-NMR ( CDC13 ) δρρηι: 1.59 ( d, 2.21-2.51 (m, 2H) , 3.58-3.76 (m, 2H) 4.27-4.45 ( m, 2H) , 5.14-5.28 (m, 1H) 1 H ) , 7.40-7.5 0 ( m, 2H ) , 7.54-7.70 ( m, 六氫吡啶並[4,3- 行製備。 J = 7.0Hz，3 Η)， ，4.07 ( s, 3Η )， ，5.56-5.72 ( m, 2H )。 -121 - 201109327 參考例7 3
2-[(S) -1-(4-氯本基）-2 -甲基丙基 基- 5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並密卩定^ 標題化合物用參考例12之相同方式、'隹; 'H-NMR ( CDC13 ) δρρηι: 〇 8? ( d 卜 l. 03 ( d，J = 6.7Hz，3H)，1.97-2.16 ( m，1H) m, 2H) , 2.8 8-3.08 ( m, 2H ) , 3.57.3 77 ( r
(s, 3H ) , 4.78 ( dd, 1 = 8.3, 8.3Hz，1H J = 8.5Hz, 1H )，7.11-7.35 (m，4H)。 按基]-3-甲氧 g備。 丨·7Ηζ, 3H )， ,2.24-2.48 ( ，2Η )，4.06 丨，5.69 ( d, 參考例74
3-甲氧基- 2-[(S) -l-(4-三氟甲基苯基 5,6,7,8-四氫-31'1-吡|]定並[4,3-(1]嘴11定-4_嗣 標題化合物用參考例12之相同方式進行室 'H-NMR ( CDCI3) δρριη: 〇 〇7 ( ! \ t， J = 1.81-2.00 ( m，2Η)，2.22-2.52 (m，2η) 2Η)，3.60-3.7 5 ( m，2Η)，4·〇6 ( s，3η) -122- )丙基胺基]_ έ備。 ,3Hz, 3Η ), :.88-3.11 ( m, L 92-5.08 ( m, 201109327 1Η )，5.64 ( d, J = 7.7Hz, 1Η ) , 7.43 (d, J = 8.0Hz, 2Η ), 7.60 ( d, J = 8.0Hz, 2Η )。 參考例7 5
3-(2-丁炔基）-2-[(3)-1-(4-氯苯基）-2-甲基丙 基胺基]-5,6,7,8 -四氫-3 Η -吡啶並[4，3 - d ]嘧啶-4 -酮 標題化合物用參考例12之相同方式進行製備。 ^-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 0.9 1 ( d, J - 6.7 Η z, 3H )， l. 02 ( d, J = 6.7Hz, 3H ) , 1.84 ( s, 3 H ) , 2.00-2.1 7 ( m, 1 H )，2.17-2.47 (m, 2H) , 2.8 7 -3.06 ( m, 2H ) , 3.54 -3.73 (
m, 2H ) , 4.77-4.86 ( m, 2H )，4.9 3 ( d d , J = 7 · 3，7 · 3 Η z，1 H )，5.54 ( d, J = 7. 1 Hz, 1 H ) ，7.16-7.34 ( m，4H)。 參考例7 6
2- ( 4-乙氧基苄基胺基）-3-甲氧基-5,6,7,8-四氫-3H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-酮 -123- 201109327 標題化合物用參考例12之相同方式進行製備。 'H-NMR ( CDC13 ) δρρηι: 1.42 ( t, J = 7.0Hz, 3H ), 2.42-2.60 (m, 2H) , 2.96-3.13 (m, 2H) , 3.74 (s, 2H), 3.94-4.11 ( m, 5H ) ,4.52( d, J = 5.4Hz, 2H ) , 5.5 0-5.65 ( m, 1 H ) , 6.80-6.92 ( m, 2H ) , 7.18-7.32 ( m, 2H )。 參考例7 7
3-異丁氧基-4-酮基-2-[(S) -1-(4-三氟甲基苯基） 乙基胺基]-3,5,7,8-四氫-4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-羧酸第 三丁酯 用參考例1 〇之相同方式進行合成。 'H-NMR ( CDC13) 5ppm: 7.61 ( d, J = 8.26 Hz, 2H), 7.45 ( d, J = 8.26 Hz, 2H) ,5.63 ( d, J = 7.6 Hz, 1H)， 5.23 ( dq, J = 7.6, 6.92 Hz, 1H) , 4.24 ( q, J = 17.3 Hz, 2H) ,4.07-3.98 ( m, 2h) , 3.61-3.45 ( m, 2H) , 2.60-2.45 (m, 2H) , 2.19-2.12 (m, 1H) , 1.59 (d, J = 6.92 Hz, 3H ),1.46 ( s, 9H) , 1.07 ( d, J = 6.06 Hz, 6H )。 -124- 201109327 參考例7 8
2-( (S) -1-環己基乙基胺基）-3 -甲氧基-4-酮基- 3,5,7,8-四氫- 4Η-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯 用參考例1 〇之相同方式進行合成。 'H-NMR ( CDC13) δρρηι: 0.88-1.31 ( m, 9H) , 1.48 ( s, 9H )，1.62-1.85 (m, 5H) , 2.45-2.60 (m, 2H) , 3.60 ( t, J = 5.7Hz, 2H) , 3.90-4.02 (m, 1H ) , 4.06 ( s, 3H ), 4.26 ( s, 2H) , 5.22 ( d, J - 9.0Hz, 1H)。 參考例7 9
CH, O
2-( (S) -1-環己基乙基胺基）-3 -甲氧基- 5,6,7,8 -四 氫-3 Η -吡啶並[4，3 - d ]嘧啶-4 -酮 標題化合物用參考例1 2之相同方式進行製備。 !H-NMR ( CDC13) 5ppm: 0.90- 1.5 5 ( m, 9H) , 1.64- 2.00 ( m, 5H ) , 2.47 ( t, J = 5.8Hz, 2H ) , 3.07 ( t, J -5.8Hz, 2H ) , 3.73 ( s, 2H ) , 3.90-4.01 ( m, 1H ) , 4.03 ( s, 3H ) , 5.21 ( d, J = 8.9Hz, 1H )。 -125- 201109327 參考例8 0
σ 2-( (R) -1-環己基乙基胺基）-3 -甲氧基-4-酮基- 3,5,7,8-四氫-4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯 用參考例1 〇之相同方式進行合成。 'H-NMR ( CDC13) 5ppm: 0.88-1.31 ( m, 9H) , 1.48 ( s, 9H )，1.62- 1.8 5 ( m, 5H )，2.45-2.60 ( m, 2H ) , 3.60 ( t, J = 5.7Hz, 2H) , 3.90-4.02 (m, 1H )，4 · 0 6 ( s，3 H )， 4.26 ( s, 2H )，5.22 ( d，J = 9.0Hz，1 H )。 參考例8 1
2-( (R) -1-環己基乙基胺基）-3-甲氧基-5,6,7,8-四 氫- 3H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-酮 標題化合物用參考例12之相同方式進行製備。 'H-NMR ( CDC13) 5ppm: 0.90- 1.5 5 ( m, 9H) , 1.64- 2.00 ( m, 5H)，2.47 ( t, J = 5.8Hz, 2H ) , 3.07 ( t, J = 5.8Hz, 2H ) , 3.73 ( s, 2H ) , 3.90-4.01 ( m, 1H ) , 4.03 ( s, 3 H ) , 5.2 1 ( d, J = 8.9Hz, 1 H )。 -126- 201109327 參考例8 2
F 3 -甲氧基-2-[2-(4-三氟甲基苯基）吡咯烷-1-基]-5，6，7，8 -四氫-3 Η -吡啶並[4，3 - d ]嘧啶-4 -酮 標題化合物用參考例1 2之相同方式進行製備。 MS [M+H]+=359
在氮氛圍中，4-氰基-2-氟苯甲酸酯（658 mg)溶於 DMF (20 ml )，且在0艺下，至溶液加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（WSC )( 93 0 mg)及 1-羥基苯並三唑（63 7.8 mg )。反應溶液在0 °C下攪拌一 -127- 201109327 會後’加入2-(S) -{1-[4-(三氟甲基）苯基]乙基胺基}_ 3-炔丙基·5,6,7,8 -四氫^比陡並[4,3-d]iJ密陡( 3H) _酮（1 g )。溫度上升至室溫’且攪拌所得混合物5小時。水加至 反應溶液’及混合物以乙酸乙醋萃取。有機層以水清洗及 以硫酸鈉乾燥。之後，進行過濾及濃縮，及藉由管柱層析 (己院·乙酸乙醋=i:i)進订純化。純化之物質溶於二 氯甲院（5 ml) 、1 N之氯化氫於乙醇（2ml)的溶液，及 將所得混合物濃縮。殘餘物以二乙基酸：二氯甲院（i : j )清洗’製得902.5 mg (產量61%)爲白色物質之標題化 合物。熔點：136-138 °C。 實例2 6- ( 4-氯苯甲醯基）-3-炔丙基-2- ( S ) -{l-[4-(三鎮 甲基）苯基]乙基胺基}-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3_d]嘧陡_4 (3H)-酮鹽酸鹽之合成
在氮氛圍中，於〇 °C下將2-(S) -{1-[4-(三氟甲基 )苯基]乙基胺基}-3-炔丙基- 5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧 啶-4-(3H)-酮（830mg)溶於二氯甲烷（40 ml)。至溶 液加入三乙基胺（0.46ml)及4-氯苯甲醯氯（0.28 ml)。 在〇 °C攪拌30分鐘後，加入水及飽和碳酸氫鈉溶液，所得 -128- 201109327 混合物以二氯甲烷萃取及以硫酸鈉乾燥。進行過濾及濃縮 後，殘餘物經由矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯 =1:1) 純化。純化之物質溶於二氯甲烷（1 0 m 1 )，加入1 N之氯 化氫於乙醇中之溶液（2 ml ) ’及將所得混合物濃縮。殘 餘物以二乙基醚：二氯甲烷（1:1)清洗’製得755.9 mg( 6 7 % )爲白色固體物質之標題化合物。熔點：1 7 3 · 1 7 4 t：
實例3 6- ( 4 -氯苯甲醯基）-3 -炔丙基-2- ( s) -氣苯 基]乙基胺基}-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘴卩定_4_ ( 3H ). 酮之合成
CI
無色非晶形
^-NMR ( CDC13 ) ^ ppm:1.57 ( d5 J=1.8Hz, 3H 2.3 5-2.75 ( m, 3H) , 3.45-4.70 (m, 4H) 5 4.75 -4.9 5 1 2H)，5.20-5.30 ( m，2H)，7.20-7.50 ( m, 8H)。 實例4 6-(4 氯苯甲醯基）-2-(3-氬 / > U鲰_4—二氟苄基胺基）_3· 炔丙基-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶( 3H) _酮之合 -129- 201109327 成
6- (4 -氯苯甲醯基）-3 -炔丙基·5,6,7,8-四氫吡啶並 [4,3-d]嘧啶-2,4 -二酮（800 mg)溶於四氫呋喃（16 ml) ，加入1 Η-苯並三唑-1 -基氧基三（二甲基胺基）鱗六氟磷 酸鹽（ΒΟΡ) ( 1.85 g)及 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一 碳稀（DBU) (0.71 ml )，及所得混合物在室溫下攪拌。 1〇分鐘後，加入3-氟-4-三氟甲基苄基胺（〇.90 ml )，所 得混合物進一步在室溫下攪拌整夜。反應溶液在減壓下濃 縮。至殘餘物加入飽和碳酸氫鈉溶液，及混合物以乙酸乙 酯萃取。有機層以飽和鹽水溶液清洗，之後以硫酸鈉乾燥 ，加以過濾及濃縮。所得殘餘物經由介質-壓力之矽膠管 柱層析（溶劑；乙酸乙酯：己烷 =50:50至80:20)純化， 製得無色非晶形物質（460 mg)。分開合成之物質（860 mg)混合及溶於乙醇（15 ml)，並加入1N之氫氯酸的乙 醇溶液（2.50 ml )。濃縮後，二異丙基醚加至所得殘餘物 ，形成一晶體。所得粗晶體自異丙基醇再結晶。製得白色 粉末之標題化合物（3 67 mg)。
!H-NMR ( CDC13 ) δ ppm:2.3 6-2.46 ( m, 1H )，2.46-2.75 ( m, 2H ) , 3.3 5-4.06 ( m, 2H ) , 4.16-4.66 ( m, 2H )， 4.72-4.76 ( m, 2H) , 4.85 (brs, 2H) , 5.39-5.57 (m, 1H -130- 201109327 ),7.11-7.25 (m, 2H) , 7.39 (s, 4H) , 7.59 (t, 7.6Hz, 1 H )。 實例5 6-(4-氰基-2-氟苯甲醯基）-3-二甲基胺基- 2-(S) -{l-[4-(三氟甲基）苯基]乙基胺基}-5,6,7,8-四氫吡啶並 [4,3-d]嘧啶-4-(3H)-酮鹽酸鹽之合成
F
'H-NMR ( DMSO-d6) δ ppm: 1.52 ( d, J = 6.9Hz, 3H ),2.2 7-2.6 7 ( m, 2H ) , 2.8 5 -2.95 ( m, 6H ) , 3.3 3 -3.3 7 ( m, 1H) , 3.58-4.10 (m, 2H) , 4.16-4.44 (m, 1H) , 5.Οι-S.36 (m, 1H) , 7.56-7.73 (m, 5H) , 7.76-7.86 (m, 1H), 7.96-7.86 (m, 1H) , 8.06-8.17 (m, 1H)。未觀察到 HC1 實例6 6- ( 4 -氛苯甲酸基）-3 - 一甲基胺基-2- ( S) -{l-[4-( 三氟甲基）苯基]乙基胺基}-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧 啶-4- ( 3H)-酮鹽酸鹽之合成 -131 - 201109327
淡黃色粉末，熔點116-118°C (醚-乙酸乙酯） 'H-NMR ( DMSO-d6 ) δ ppm: 1 . 5 4 ( d，J = 7.0 Η z，3 Η )， 2.33-2.52 (m, 2H) , 2.86 (s, 3H) , 2.93 (s, 3H) , 3.35-3.50 (m, 1H) , 3.70-3.85 (m, 1H) , 4.00-4.15 (m, 1H), 4.25-4.40 ( m, 1H) , 5.2 5-5.5 0 ( m, 1H) , 7.45 -7.5 3 ( m, 4H )，7.63 ( d, J = 8.3Hz, 2H )，7.70 ( d, J = 8.3 Hz, 2H )， 8.20-8.40 ( m, 1 H )。未觀察到 HC1。 實例7 6- (4-氯苯甲醯基）-3-二甲基胺基-2- (3-氟-4-三氟 甲基苄基胺基）-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-4- ( 3H )-酮鹽酸鹽之合成
淡黃色粉末，熔點122-124°C (醚-乙酸乙酯） 'H-NMR ( DMSO-d6 ) δ ppm: 2.40-2.5 5 ( m, 2H ), 2.87 ( s, 3H )，2.95 ( s, 3H )，3.40-3.60 ( m, 1H ) , 3.70-3.80 (m, 1H) , 4.00-4.20 (m, 1H) , 4.25-4.40 ( m, 1H), -132- 201109327 4.65 -4.8 0 ( m, 2H) , 7.38 ( d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.46 -7.5 8 ( m, 5H ) , 7.74 ( t, J = 7.9Hz, 1 H ) , 8.70-9.00 ( m, 1 H )。 未觀察到HC1。 實例8
6-(4-氯苯甲醯基）-2-(S) -[l-(4-氯苯基）乙基胺 基]-3-二甲基胺基- 5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-4- ( 3H )-酮鹽酸鹽之合成
淡黃色粉末，熔點1 2 1 - 1 2 3 °C (醚-乙酸乙酯）
'H-NMR ( DMSO-d6 ) δ ppm: 1 . 5 0 ( d，J = 7.0 Η z，3 Η )， 2.37-2.55 (m, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 2.91 (s, 3H) , 3.35-3.50 (m, 1H) , 3.70-3.85 (m, 1H) , 4.00-4.15 (m, 1H), 4.25-4.40 ( m, 1H) , 5.20- 5.3 0 (m, 1H) , 7.3 7 - 7.3 9 ( m , 2H) , 7.44- 7.5 8 ( m, 6H) , 8.10-8.40(m, 1H)。未觀察 至!J H C 1。 實例9 6- (4-氯苯甲醯基）-3-甲氧基- 2-( S) -[1-( 4-氯苯 基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-(1]嘧啶-4-(3^〇-酮之合成 -133- 201109327
無色非晶形 1 Η - N M R ( C D C13 ) δ ppm:1.56 ( d, J= 1 . 8 Hz, 3H) 2.3 5 -2.75 ( m，2H)，3.45-4.70 ( m, 7H) 5.10-5.30 ( m， 1H) , 5.55-5.70 ( m, 1H) , 7.20-7.50 (m, 8H)。 實例1 0 6-(4-氯苯甲醯基）-3-甲氧基-2-(S) -{1-[4-(三氟 甲基）苯基]乙基胺基}-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]喷卩定_4_ (3H ) ·酮鹽酸鹽之合成
在氮氛圍中’ 3 -甲氧基- 2-(S) -{1-[4-(三氟甲基） 苯基]乙基胺基}-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-(1]嘧啶-4-(311 )-酮（0.75 g)溶於二氯甲烷（7 ml)，及加入二異丙基 甲基胺（〇.45ml)及4 -氯苯甲醯氯（0.32 ml)，並在冰冷 卻下攪拌。反應混合物在氮氛圍中於室溫攪拌1 8小時。至 反應溶液加入飽和鹽水溶液，及混合物以二氯甲烷萃取。 有機層以硫酸鈉乾燥，加以過濾及濃縮。所得殘餘物進行 介質-壓力之矽膠管柱層析（溶劑；乙酸乙酯··己烷 = 0:100至50:50)，製得白色非晶形物質（〇.57g)。 -134- 201109327 所得化合物溶於乙醇，及加入1 N氫氯酸的乙醇溶液（ 1 ·5 ml )，及濃縮所得混合物。所得殘餘物溶於小量之乙 醇中’及加入醚，製得一晶體。製得白色粉末晶體之標題 化合物（0 · 4 9 g )。 熔點1 2 3至1 2 6 °C。
JH-NMR ( DMSO-d6 ) δ ppm: 1 · 5 4 ( d，J = 7 _ 0 Η z，3 Η )， 2.24-2.52 ( m, 2H) , 3.3 4-3.5 0 (m, 1H) , 3.61-3.97 (m, 5H) , 4.00-4.13 (m, 1H) , 5.19-5.33 (m, 1H) , 7.46 (d, J = 8.5Hz，2H ) ，7.52 ( d, J = 8.5 Hz, 2H ) ， 7.63 ( d, J = 8.5Hz，2H ) ， 7.70 ( d, J = 8.5Hz, 2H ) , 8.2 1 ( d, J = 8.5Hz, 1H)。未觀察到 HC1。 實例1 1 6- (4-氰基-2-氟苯甲醯基）-3-甲氧基- 2-( S) (三氟甲基）苯基]乙基胺基}-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-(1] 嘧啶-4-(3H)-酮鹽酸鹽之合成
在氮氛圍中，至3_甲氧基- 2-(S) -{1-[4-(三氟甲基 )苯基]乙基胺基}-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-( 3H )-酮（0.75 g)及4-氰基-2-氟苯甲酸酯（0_40 g)於DMF (7 ml )中之溶液加入二異丙基甲基胺（0.45 ml )。在冰 冷卻下及同時攪拌下，加入〇-(7-氮雜苯並三唑-1-基）- -135- 201109327 N，N，N',N’·四甲基脲鑰六氟磷酸鹽（HATU) (0.92 g)。 反應混合物在氮氛圍中於室溫下攪拌1 8小時》加入水，及 混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以Na2S〇4乾燥，加以過濾 及濃縮。所得殘餘物經由介質-壓力之矽膠管柱層析（溶 劑：乙酸乙酯：己烷 =0:100至50:50)純化。製得白色非 晶形物質（1.04 g) » 所得化合物溶於乙醇，加入IN之氫氯酸於乙醇中之溶 液（2.5 ml )，及濃縮所得混合物。所得殘餘物溶於小量 乙醇，'加入醚，形成一晶體。製得粉狀晶體之標題化合 物（0.85 g )。 熔點1 2 0至1 2 2 °C。 •H-NMR ( DMSO-d6 ) 6 ppm: 1.54 ( d, J = 7.0Hz, 3H ), 2.24-2.45 ( m, 2H) , 3.3 0-3.3 9 ( m, 1H) , 3.67-3.91 ( m, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 4.27-4.39 (m, 1H) , 5.20-5.33 (m, 1H ) , 7.5 8 -7.72 ( m, 5H ) , 7.76-7.84 ( m, 1H ) ,7.97-8.50 (m, 1H ) , 8.24 ( d, J = 8.5Hz, 1H )。未觀察到 HC1。 下表所示實例1 2-2 3 8 4之化合物係用適當對應起始物 質以上述參考例及上述實例之相同方式製備。 -136- 201109327 [表1 ]
實例 R21 R22 R23 R24 R25 MSCM+1) 12 -Η -Η -OCH3 -H -H 468 13 -Η -Η -Cl -H -H 472 14 -Η -Η -cf3 -H -H 506 15 -Η -Η -CN -H -H 463 16 -Η -Η -ocf3 -H -H 522 17 -Η -Η -ch3 -H -H 452 18 -Η -Η -F -H -H 456 19 -Η -F •cf3 -H -H 524 20 -Η -CI -Cl -H •H 506 -137- 201109327 [表2 ]
實例 R21 R22 R23 R24 R25 MS(M+1) 21 -Η -Η -CI -H -H 486 22 -Η -Η -cf3 -H -H 520 23 •Η -Η -ch3 -H -H 466 24 -Η . -Η -och3 -H -H 482 25 •Η -Η -F -H -H 470 26 •Η •Η -ocf3 -H . -H 536 [表3 ]
Cl 實例 R21 R22 R23 R24 R25 MS(M + 1) 27 -H -H -Cl -H -H 459 28 -H -H -cf3 -H -H 493 29 -H -H -ocf3 -H -H 509 30 -H -H -ch3 -H -H 439 31 -H -H -F -H -H 443 32 -H -F -CF3 -H -H 511 -138- 201109327 [表4】
實例 R21 R22 R23 R24 R25 MS(M+1) 33 -H -H •CI -H -H 473 34 -H -H -cf3 -H -H 507 35 -H -H -ch3 -H -H 453 36 -H -H -och3 -H -H 469 37 -H -H -F -H -H 457 38 -H •H -ocf3 -H -H 523 [表5 ]
R24 R25 實例 R21 R22 R23 R24 R25 MS(M + 1) 39 -H -H Cl -H -H 467 40 -H -H -cf3 -H -H 501 41 •H -H -ocf3 -H -H 517 42 -H -H -ch3 -H -H 447 43 -H -H -F -H -H 451 44 -H -F -cf3 -H -H 519 -139- 201109327 [表6】
I 實例 R21 R22 R23 R24 R25 MS(M+1) 45 -H •H -CI •H -H 481 46 -H -H -cf3 -H -H 515 47 -H -H -ch3 •H -H 461 48 -H -H -och3 -H -H 477 49 -H -H -F -H -H 465 50 -H -H -ocf3 -H -H 531
[表7 ]
51 -H -H -CN H •H 52 -F -H -CN -H •H 53 -H -H -CH3 -H 54 -H -H -COCH3 -H -H 55 -H -H -cf3 -H -H 56 -H -H -OCF3 •H -H 57 -H -H -H -H / 511 529 500 528 554 570 553 -140- 201109327 [表8 ]
R29 R28
實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M+1) 58 -Η -Η -CN -Η -Η 498 59 -F -Η -CN -Η -Η 516 60 -Η -Η -ch3 -Η -Η 487 61 -Η -Η -COCHa -Η -Η 515 62 -Η -Η •cf3 -Η -Η 541 63 -Η -Η -ocf3 -Η -Η 557 64 -Η -Η & / -Η -Η 540 [表9 ]
實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M + 1) 65 -Η -H -CN -Η ·Η 506 66 -F -Η -CN -Η -Η 524 67 -Η -Η -CH3 -Η -Η 495 68 -Η -Η -COCH3 -Η -Η 523 69 -Η -Η -CF3 -Η -Η 549 70 -Η -Η -OCF3 -Η -Η 565 71 -Η -Η -Η -Η 548 -141 - 201109327 [表 ίο ]
實例 R211 R212 MS(M+1) 72 XX) -N(CH3)2 536 73 XO -ch2c=ch 531 74 χχ> -ch2c=ch 537 75 χ〇 -och3 523 76 j〇C> -och3 529 77 -^s^ch3 -n(ch3)2 506 78 ^Q^ch3 -ch2c=ch 501 79 -^s^ch3 -och3 493
-142- 201109327 [表 11 ]
Cl 實例 R212 80 _N(CH3)2
81 -CH2C=CH 82 "OCH3
MS(M+1) 512 507 499 83 -OCH3
485 -143- 201109327 [表 12 ] h3c CH, R29 R28
實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M + 1) 84 -Η -Η -Η -H -H 487 85 -Η -Η -ch3 •H -H 501 86 -Η -Η -Cl -H -H 521 87 -Η -Η -F -H 505 88 -Η -Η -OCH3 -H -H 517 89 -Η -Η -cf3 -H -H 555 90 -Η CI -Η -H -H 521 91 -Η -ch3 -Η •H -H 501 92 -Η -Η -CN -H -H 512 93 -Η -ch3 -ch3 -Η -H 515 94 -Η -Η -ocf3 -H -H 571 95 -F -Η -CN -H -H 530 96 -Η -CH3 -Cl •H -H 535 97 -Η -CI -ch3 -H -H 535 98 -Η -Η -OC2Hs -H •H 531 99 -Η -Η -sch3 -H -H 533 100 -Η -Η -OCH(CH3)2 -H -H 545
-144- 201109327 [表 13 ] h3c
實例 R26 R27 101 -Η -Η R28 R29 R210 MS(M + 1) -Η ·Η 554
102 -Η -Η 103 -Η -Η 104 -Η -Η Ο /ώΝ / Ρ -Η ·Η 553 -Η -Η 554 -Η -Η 554 105 -Η -Η
•Η ·Η 569
-145- 201109327 [表 14 ]
實例 R211 MS(M + 1) 106 xo 537 107 9〇 537 108 χχ：> 531 109 XX) 538 110 XX) 538 111 556 112 586 -146- 201109327 [表 15 ]
114 八 η 561 115 543 γγ> 116 554
561 F 527 554 -147- 201109327 [表 16 ]
實例 R211 MS(M+1) 120 507 121 544 122 χο 527 123 543 124 554 125 X} 489 126 ό〇 538
-148- 201109327 [表 17 ]
R211 實例 127
MS(M + 1) 570
129 N-N-V Η 130
133
572 478 542 556 489 540 -149- 201109327 [表 18 ]
135 502
136 523 137 526
三Ν
138 F 555
139 ^1X5 527 532 140 150· 201109327 [表 19 1
142 539
S
143
N N
542
-151 - 201109327 [表20 Η,
149 538 150
526 151 477 152 584
153 154
ο'ζ) CH3 CK 518 518 -152- 201109327 [表 21 ]
實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M + 1) 155 -Η -Η -Η -H -H 512 156 -Η -Η CH3 -H -H 526 157 -Η -Η -CI -H -H 546 158 -Η -Η -F -H -H 530 159 -Η -Η -och3 -H -H 542 160 -Η -Η -cf3 -H -H 580 161 -Η -CI -Η -H -H 546 162 -Η -ch3 •Η -H •H 526 163 -Η -Η •CN -H -H 537 164 -Η -ch3 -ch3 -H -H 540 165 -Η -Η -OCFa -H -H 596 166 -F -Η -CN -H -H 555 167 -Η -ch3 -Cl -H -H 560 168 -Η -CI -ch3 -H -H 560 169 -Η -Η -oc2h5 -H -H 556 170 -Η -Η -sch3 -H -H 558 171 -Η -Η -OCH(CH3)2 -h -H 570 -153- 201109327 [表 22 ]
實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M+1) 172 -Η -Η Λ /Ν_Ν -Η -Η 579 173 -Η -Η / -Η -Η 578 174 -Η -Η & / -Η -Η 579 175 -Η -Η 人 -Η -Η 579 176 -Η -Η )VH3 -Η -Η 594 -154- 201109327 [表 23 ]
MS(M + 1) 562
實例 R211 177
1789〇 179
562 556
581
183
611 -155- 201109327 [表 24 ]
F \ F — C 〆 F
MS(M + 1) 586
實例 R211 184 185
586 186
568 187 579
188 189 190
579 586 552 -156· 201109327 [表25
192 569
193 194 195 196 197
ςχ>
554 552 568 579 514 -157- 201109327 [表26
MS(M + 1) 實例 R211 198 563 199 595 200 N-N 597 201 Η 牧。 567 202 Xr>〇 ch3 581 203 χκ 514 204 to H,C 565 -158- 201109327 [表 27 1
527 548
551 580 552 557 -159- 201109327 [表 28 ]
213 564 214
567 215
567 216 217 218
514 613 563
-160- 201109327 [表29
220 563
221
551 222 502 223 609
Ν
Ο
224 CH, 543 225
CH. 543 Ο -161 - 201109327 [表 30 ]
實例 R21 R22 R23 R24 R25 MS(M + 1) 226 -Η -Η -Η -H -H 466 227 -Η •Η -ch3 -H -H 480 228 -Η -Η -OCH3 -H -H 496 229 •Η -Η -CN -H -H 490 230 -Η -Η -cf3 -H -H 534 231 •Η -Η -Cl -H -H 500 232 -Η -Η -OCFa •H -H 550 233 -Η -CI -Cl -H -H 536 234 -Η -F -cf3 •H -H 552 [表 31 ]
實例 R21 R22 R23 R24 R25 MS(M + 1) 235 ·Η -H -F -Η -Η 498 236 -Η -Η -CI -Η -Η 514 237 -Η -Η -CF3 -Η -Η 548 238 -Η -Η -OCH3 -Η -Η 510 239 -Η -CF3 -Η -CF3 -Η 616 -162- 201109327 [表 32 ]
241 -Η -H _CH3 -Η ·Η 467
242 -Η -Η -OCH3 -Η -Η 483 243 -Η -Η -CN ·Η .Η 478 244 -Η -Η -CF3 ·Η -Η 521 245 ·Η -Η -CI -Η ·Η 487 246 -Η -Η -OCF3 -Η -Η 537 247 -Η -Cl -CI -Η -Η 523 248 ·Η -F -CF3 -Η -Η 539 [表 33 ]
實例 R21 R22 R23 R24 R25 MS(M + 1) 249 -Η -Η -F -Η -Η 485 250 -Η -Η -Cl -Η -Η 501 251 -Η -Η -cf3 -Η -Η 535 252 -Η -Η -och3 -Η -Η 497 253 -Η -cf3 -Η -cf3 -Η 603 -163- 201109327 [表34】
實例 R21 R22 R23 R24 R25 MS(M+1) 254 -H -H -H -H -H 461 255 -H -H -ch3 -H -H 475 256 •H -H -och3 -H H 491 257 -H -H -CN -H •H 486 258 -H -H -cf3 -H -H 529 259 •H -H -Cl -H -H 495 260 -H -H -ocf3 •H -H 545 261 -H -Cl -Cl •H 531 262 -H -F -cf3 -H -H 547 [表 35 ]
實例 R21 R22 R23 R24 R25 MS(M+1) 263 -H -H -F -H -H 493 264 -H -H -Cl -H -H 509 265 •H -H -cf3 -H -H 543 266 -H -H -och3 -H -H 505 267 -H -cf3 -H -cf3 -H 611 -164- 201109327 [表 36 ]
Ci
實例 R212 268 -CH2ChCH 269 -N(CH3)2 270 -〇CH3
271 -CH2CECH 272 -N(CHa)2 273 -OCH3
MS(M+1) 467 472 459 56d 574 561 -165- 201109327 [表 37 ]
實例 R212 R213
274 -CH2C=CH 275 -〇CH3
276 -CHjC^CH 277 -N(CH3)2 278 -OCH3
279 -CH2C=CH
MS(M 十 1) 551 543 535 540 527
601 -166- 201109327 [表 38 ]
實例 R212 R213 MS(M+1) 280 -N(CH3)2 281 -〇CH3
282 -CH2CsCH 283 -N(CH3)2 284 -OCH3
-167- £；, 201109327 [表 39 ]
實例 R212 R213 MS(M + 1) 285 -CHzCsCH HN^ ff^XXc, 591 286 -CH2e=CH HN〆 h3c"S'ch3^5^f Cl 569 287 -N(CH3)z HN〆 Cl 574 288 •och3 HN〆 Η», Cl 561 289 -CH2ChCH Cl 535
-168- 201109327 [表 40 ]
Cl
實例 R212 R213 MS(M + 1) 290 -n(ch3)2 孑、 540 291 -och3 527 6
-169- 201109327 [表 41 ]
—實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M+1) 292 -Η •Η -Η -H -H 515 293 •Η -Η •ch3 -H -H 529 294 -Η •Η •Cl -H -H 549 295 -Η -Η -F -H -H 533 296 -Η -Η -och3 -H -H 545 297 -Η -Η -cf3 -H -H 583 298 -Η •CI -H -H •H 549 299 -Η -ch3 •H •H -H 529 300 -Η -Η -CN -H -H 540 301 •Η -Η •ocf3 -H -H 599 302 •F •Η -CN -H -H 558 303 -Η -ch3 -Cl -H -H 563 304 •Η -Cl -CH3 -H •H 563 305 -Η -Η -OC2H5 -H •H 559 306 -Η •Η -sch3 -H -H 561 307 -Η Η •och(ch3)2 Λ -H •H 573 308 -Η -Η v /1 -H -H 582 309 -Η -Η / -H -H 581 310 •Η •Η & / -H -H 582 311 -Η •Η P -H -H 582 -170- 201109327
312 -Η -Η
-Η -Η 597 [表42
292 293 294 295 296
XX}
565 565 559 566 566 -171 - 201109327 297
584 298
614
299
Cl 589 300 589 301
571 302
582
303
582 304
589 -172- 201109327 305
555 306
535 307
572 308
567 309
555 310
571 311
582 312
517 313
566 -173- 201109327 314
598 315 / cVo 600
N-N 506
317
O 570 318
584 319
517 320
568
H3C 321
530 322
530 -174· 201109327
323 324 325 326 327 328 (· 329 330 331
551 554 583 555 560 579 567 570 570 -175- 201109327 332 λΡ 517 333 334 335 336 337
616 566 572 566 554 338 505 339 340
CH3 612 546 -176- 201109327 341
546
-177- 201109327 [表 43 ] R29 R28
實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M+1) 363 -Η -Η -Η -H •H 495 364 •Η -Η •ch3 -H -H 509 365 •Η -Η -Cl -H -H 529 366 -Η -Η -F -H •H 513 367 -Η •Η -OCH3 -H -H 525 368 -Η -Η -cf3 •H •H 563 369 •Η -CI •Η -H -H 529 370 -Η •CH3 -Η •H -H 509 371 -Η -Η -CN •H •H 520 372 -Η •ch3 -ch3 -H •H 523 373 -Η -Η •ocf3 •H -H 579 374 -F -Η -CN •H •H 538 375 -Η •CH3 -Cl -H -H 543 376 -Η -CI -ch3 -H -H 543 377 -Η -Η -OC2H5 -H _H 539 378 -Η •Η -sch3 -H -H 541 379 -Η -Η -och(ch3)2 -H -H 553 380 •Η -Η 人 f > N-N / •H -H 562 381 _Η -Η / -H -H 561 382 -Η -Η & / -H -H 562 383 -Η •Η P -H •H 562 6 -178- 201109327 384 -Η -Η
-Η -Η 577 [表44
385
545 386
545 387 χο 539 388
Ν 546 389
Ν 546 390
Ο 564 •179- 201109327 391 392
594 569 393 -<X7C， 569 394
551 395
562 396
562 397
569 398
535 399
515 -180 201109327 400 401 402
403
552 547 535 551 404
562 405
406 407 408
497 546 578 580 •181 - 201109327 409
N-N 486 410
550 411
412
497 413 414
415 416
417 -182- 201109327 418
563
535
540 559 547 423
550
424
550 425
497 426
596 -183- 201109327 427 Χζ) 546 428 00 552 429 όο 546 430 534 431 485 432 °Χ) 592 433 οΧ) CH3 526 434 χχ〇 ch3 526
i -184- 201109327 [表 45 ]
實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M+1) 435 -Η -Η •Η -Η •Η 528 436 -Η -Η -ch3 -Η -Η 542 437 -Η -Η -Cl -Η -Η 562 438 -Η -Η -F •Η -Η 546 439 -Η -Η -och3 •Η -Η 558 440 -Η -Η -cf3 -Η -Η 596 441 -Η -CI -H •Η -Η 562 442 -Η -ch3 -H -Η -Η 542 443 -Η -Η -CN -Η -Η 553 444 -Η -ch3 -ch3 -Η -Η 556 445 -Η -Η -ocf3 •Η •Η 612 446 -F -Η -CN -Η -Η 571 447 -Η _ch3 -Cl -Η _Η 576 448 -Η -Cl -ch3 •Η -Η 576 449 -Η -Η -oc2h5 -Η •Η 572 450 -Η -Η -sch3 -Η -Η 574 451 -Η -Η -och(ch3)2 -Η -Η 586 452 -Η -Η 人 f > N-N / -Η -Η 595 453 •Η -Η f』N / •Η -Η 594 454 -Η -Η & / •Η -Η 595 Λ 455 -Η -Η •Η -Η 595 -185- 201109327 456 ·Η ·Η
-Η ·Η 610 [表46】
_ 457
578 458 9〇 578 459 XX} 572 460
579 _ 461
、Ν 579 462
597 Ο -186 201109327
465 466 467 468 469 470 627 602 -<xxc,
602 584 595 595 602 568 548 -187· 201109327 472
585 473
580 474
568
477
530 478
579 tt 479
611
-188- 201109327
481 482 483 484 485 486 487 488 489
N-N 519
583 597 530 581 543 543 564 567 -189- 201109327 490 491
596 568 492 493
573 592 494
580 495 496
583 583 497
530 498
629 -190- 201109327 499
579 585 500 λΌ 501
579
502
567 518
ch3 625 559 559 191 - 201109327 [表 47 ]
實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M+1) 507 •Η -Η -H -H -H 473 508 -Η -Η -ch3 -H -H 487 509 -Η -Η -F •H -H 491 510 -Η •Η •och3 •H •H 503 511 -Η -Η -NHCOCH3 -H -H 530 512 -Η •CI -Cl •H -H 541 513 -F -Η -cf3 •H -H 559 514 •CI •Η -H -H -H 507 515 •CI •Η -H •H -Cl 541 516 -Η -och3 -H -H -H 503 517 •Η -Cl -H •H -H 507 518 -Η -ch3 -H -H -H 487 519 -Η -CN •H -H -H 498 520 •Η -F -H -H -H 491 521 -Η -N(CH3)2 -H -H -H 516 522 -Η -oc6h5 -H -H -H 565 523 •Η •Cl •H -Cl -H 541 524 -Η -ch3 -H -ch3 -H 501 525 -ch3 -CH3 -H -H -H 501 526 -Cl -Cl •H -H -H 541 527 -Η •H -CN -H -H 498 528 •Η -H -n(ch3)2 -H -H 516 529 -CI -H •Cl •H -H 541 530 -ch3 •H -ch3 •H -H 501 531 -F •H -F -H -H 509 532 -Η -OCH3 -0CH3 •H -H 533 533 -Η -ch3 -ch3 •H -H 501 534 -Η -F -F •H -H 509 535 -Η -cf3 -F -H -H 559 536 -F -H -F -H -F 527 537 -Η -OCH3 -OCH3 -OCH3 -H 563 538 -Η -F -F -F -H 527 539 -Η -cf3 -H -H -H 541 -192- 201109327
540 -Η -H -H -H 565 541 -CN -H _H •H -H 498 542 -F -H -H •H 509 543 -F -F -H -H -H 509 544 -H -F -H -F -H 509 545 -Cl -H -F •H -H 525 546 -F -F -F -H -H 527 547 -H •ocf3 -H -H -H 557 548 -H -CqHs -H -H •H 549 549 •H -OH -NHCOCH3 -H -H 546 550 -F -H •och3 -H -H 521 551 -F -H -H -Cl -H 525 552 •cf3 -H -F •H •H 559 553 -H -H -OC2H5 -H -H 517 554 •H •H -sch3 -H -H 519 555 -sch3 -H •H •H -H 519 556 -H -H -OCH(CH3)2 -H -H 531 557 -och3 -ch3 -OCeHs -H -ch3 623 558 •H -C6H5 -H -H 549 559 •och3 -H -Cl -H -H 537 560 -och3 •H -H -Cl -H 537 561 -H -Cl -OCH3 -H -ch3 551 562 -H -H -SO2CH3 -H -H 551 563 -H •F •cf3 -H -H 559 564 •Cl -H -F -F -H 543 565 •Cl -H -Cl -F •H 559 566 -Cl -H -OCH3 -OCH3 -H 567 567 -Cl •H -H -sch3 -H 553 568 -Cl -H •H -F •H 525 569 -H -H -n(c2h5)2 -H -H 544 570 •ch3 -H -OCH3 -H -H 517 571 •H -F •Cl -H -H 525 572 •H •H -ch=ch2 -H •H 499 573 -H -H -(ch2)3ch3 -H -H 529 574 -H -H -C(CH3)3 •H -H 529 575 -H _och3 •ch3 -H -H 517 576 -H -F -ch3 -H -H 505 577 •H -ch3 -Cl •H -H 521 578 -H •Cl •ch3 •H -H 521 579 -H -H -ch2oc6h5 -H -H 579 -193- 201109327 580 -Η -Η -(CH2)2CH3 •Η Η 515 581 -Η •Η -och2c6h5 -Η -Η 579 582 _ch3 •och3 -Η -Η -Η 517 583 -F -Η -Η -Η -och3 521 584 -Η -F -och3 -Η •Η 521 585 -F •Η -Cl -Η •Η 525 586 -F •Η -ch3 -Η -Η 505 587 -Η r^N -Η -Η •Η 550 588 •Η 589 591 590 592
-Η Η -Η 550 •Η ·Η 550 •Η ·Η 550 -Η -Η 550 •Η ·Η 554 593 -Η 594 -CH3
•Η -Η 540
_Η •Η 585 595 -Η
N-CH -Η •Η ·Η 553 3 596 ·Η 597 ·Η λ)Λ) -Η ·Η 551 •Η ·Η 556 -194- 201109327 598 -CH3 •Η X) 583 ·Η995 ·Η ·Η ·Η ·Η 00 ·Η ·Η ·Η 56 6 ·Η 601 ·Η 02 ·Η ·Η
·Η S ·Η ·Η 04 ·Η 60 ·Η ·Η 06 ·Η ·Η ·Η·Η 08 ·Η ·Η Cρρώ/ρρ.ο.ο:^ ·Η ·Η 38 ·Η ·Η 53 ·Η ·Η 54 ·Η ·Η 35 ·Η ·Η·Η ·Η ·Η *Η·Η ·Η 54 74 55 56 09 ·Η ·Η ·Η ·Η 54 -195- 550201109327 611 621 610 612 613 614 615 616 617 618 619 620
550 550 555 553 553 553 551 585 542 539 540
i -196- 201109327
622 -Η -Η 〇、、?乂7 ^ΝΗ -Η -Η 570 623 •Η -Η •Η •Η 555 624 -Η CI 0 /°-S2 -Η •Η -Η 613 625 -Η I -Η -Η -Η 627 626 -Η 0 / -Η -Η •Η 538 627 A ΛΝ -Η •Η -Η -Η 539 628 Ο / -Η -Η -Η -Η 539 629 -Η 严Ν -Η •Η -Η 539 630 0 / -Η -Η -Η •Η 538 631 -Η -Η Ρ -Η •Η 539 632 -Η 0 / -Η -Η •Η 540 -197- 201109327 633 -Η Ρ •Η -Η •Η 539 634 Ρ -Η -Η -Η 539 635 -Η -Η 636 ·Η •Η
•Η •Η 556 •Η -Η 572 [表 48 ]
實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M+1) 637 -Η -Η -ch3 -H -H 501 638 -Η -Η -Cl -H -H 521 639 -Η -Η -F •H •H 505 640 -Η -Η -och3 -H •H 517 641 -Η •CI -Cl -H •H 555 -198 - 201109327
實例 R21 MS(M+1) 642 493 643 493 644 Ο 545 645 X? 488 646 Λ 488 647 \smq_ci 553 [表 50 ]
實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M+1) 648 -Η -Η -Η -Η •Η 503 649 •Η -Η -ch3 -Η •Η 517 650 -Η -Η -Cl •Η -Η 537 -199- 201109327 651 •Η -Η -F •Η -Η 521 652 •Η -Η -och3 -Η •Η 533 653 -Η -Η -CN -Η -Η 528 654 •Η -F -Η •Η •Η 521 I表51】
R21
實例 m65T 656 657 658
561 504 543 [表 52 :] R29 R28
實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M+1) 659 -Η -Η -CI -Η -Η 533 660 -Η -OC2H5 -OC2H5 •Η -Η 587 661 -Η -Η -NHCOCH3 -Η -Η 556 662 -Η -Η -SO2CH3 -Η -Η 577 -200- 201109327 663 •Η -Η 0 / •Η -Η 568 664 -Η -Η 0 / -Η •Η 564 665 •Η -Η Λ /Ν-Ν -Η -Η 565 666 -Η -Η / •Η -Η 565
I 表 53 ]
實例 R21 MS(M+1) 667 539 668 〇、ch3 569 669 557 670 ΌΟ 541 -201 - 201109327 [表 54 ] .': . . _ :、..:.消截.. # ：； GH3 ; · - . ··.·..:·· ···.‘.···. R29 R28 』準^拳 丨緣::勿.輪:S.. 實例 R27 R28 R29 R210 MS(M+1) 671 •Η -Η -Η -Η 474 672 -CeHs -Η •Η -Η 550 673 -ch3 -Η -Η -Η 488 674 -Η •Η •Η -ch3 488 675 -Η •Η •Η -F 492 676 -Η -CeHs -Η -Η 550 677 -Η -CH3 -Η -Η 488 678 •Η -OCH3 -Η -Η 504 679 •Η -F -Η •Η 492 680 -Η -Cl -Η -Η 508 681 -Η •CN -Η •Η 499 682 0 / •Η •Η -Η 543 683 -Η 0 / -Η -Η 543 684 -Η -Η -Η 540
-202- 201109327 [表55
686 687 688 689 690 691 692 693 694 695 696 697 698 699 700 701 702 -och3 •Η -Η •Η -Η -Η -Η -CI -Η -Η -Η -Η -ΟΗ -ΟΗ -Η -Η -Η -CI -CI •Η -C6H5 •Η -Η _CH3 •Cl -cf3 -OH •Η -OH -CH3 -H •och3
-H -H -Cl -H H -H -H -H -H -Cl -CH3 -H -H •Cl -H •H
H •H -H -H -H -H _CH3 -H -H H -H -H -H -H •H -H •H 504 508 542 550 550 550 488 488 542 542 524 488 490 504 524 504 539 703 ·Η 551 704
551 705 -Η 556 706 o 543 -203- 201109327 [表 56 ]
實例 R27 R28 R29 R210 MS(M+1) 707 •H -Η -H -H 474 708 •H -Cl -H -H 508 709 -H -c6h5 •H -H 550 710 •F •Η -H -H 492 711 -H -OH -ch3 -H 504 712 -ch3 -H -H 488 713 -ch3 ?H3 -H -H 606 714 -Η X? -H -H 559
[表 57 1
實例 R21 MS(M+1)
-204- 160 201109327 718 719 720 721
722
541 527 527 513 513 [表 58 1
724 524
725
524 726 727
524 524 -205- 201109327
實例 R23 R24 R25 R26 R27 MS(M+1) 734 -Η -Η -Η -Η -Η 513 735 -Η -Η -CI •Η -och3 577 736 -Η -Η -Η -Η -och3 543 737 -ch3 -Η -Η -Η -Η 527 738 •Η •Η -och3 •Η -Η 543 739 -Η -Η -Cl -Η -Η 547 740 -ch3 •Η -Η -och3 -Η 557 -206- 201109327 [表 60 ]
569
527 527
513 557 [表61
747 748 749 750 -Η •Cl -ch3 -Η -Η •Η -Η -Η •CH3 -Η -Η -CF3 -Η -Η Η -Η •Η -Η •Η •Η 543 563 543 597 207- 201109327
529
759 563
529
751 -Η -F -Η -Η -Η 547 752 -Η -Η -Η -Η -Η 529 753 •Η •Η -Η -F •Η 547 754 -Η -Η -Η •och3 -Η 559 755 -Η -Η -Η •Cl -Η 563 [.素 63 ]
實例 R23 R24 R25 R26 R27 MS(M+1) 760 •Η -Η •Η -Η -Η 512 761 -Η •Η -och3 -Η -Η 542 762 -Η -Η •Cl •Η -Η 546 763 -Η •Η -F -Η •Η 530 -208- 201109327
764 •Η •Η -Η -Η -Η 526 765 -Η -Η -ch3 -Η -Η 526 766 •Η -Η -OCF3 -Η -Η 596 767 -Η -och3 -Η -Η -Η 542 768 •Η -Cl •Η •Η -Η 546 769 -Η -Η -Η •och3 -Η 542 770 •Η -Η -Η -Cl -Η 546 771 -Η -Η -och3 -OCH3 -Η 572 772 -Η CH3 -Η -Η -Η 526 773 -Η -Η -Η -ch3 •Η 526 774 -Η -Η -Η -och3 •Η 556 775 •Η -Η -Η -N(CH3)2 -Η 555 776 -Η -Η •CI -Η •Η 560 777 -Η •Η -F •Η -Η 544 778 -Η -Η och3 •Η -Η 556 779 -Η _och3 -Η -Η -Η 556 [表64
781 526
782
526
-209- 512 201109327 784 785 786 787 788
512 512 526 526 h3c 789
542 [表 65 ]
實例 R23 R24 R25 MS(M+1) 790 -Η -Η -Η 463 791 -Η -ch3 -CH3 491 792 -Η -Η -ch3 477 793 -Η -Η 573 -210- 201109327 794 -Η -Η \ 厂 C-N η2 ν_ 」 562 795 -Η -Η νΝ厂 η2 ν_ ) 560 [^66 ]
實例 R23 R24 R25 MS(M+1) 796 -Η -H -H 463 797 -CH3 -H -c6h5 553 798 -cf3 -H -CgHs 607 799 -ch3 •H -H 477 800 -cf3 -H •ch3 545 801 -ch3 -H -ch3 491 802 -ch3 -H 587 803 'cV\ h2 \一/ -H -H 560 [表 67 ]
實例 R23 R24 R25 MS(M+1) 804 •H -H -H 479 805 -ch3 -H -H 493 806 -Cl -H -H 513 807 -H -H •Cl 513 -211 - 201109327 808 -Η -H -c6h5 555 809 -och3 -H H 509 810 •Cl •Cl •Cl 581 811 -H -ch3 -H 493 812 -H -H -COCH3 521 813 -H -H -OCH3 509 814 -H -H 556 815
556
[表 68 J
Λ'-F.y;·· 實例 R23 R24 R25 MS(M+1) 816 -H -H •H 479 817 -H -och3 •H 509 818 •Cl -H •Cl 547 819 -H -H -Cl 513
-212- 201109327 [表 69 ]
540
823 540 824 825
826 827
540 540 570 584 540 -213- 568201109327 828 829 830
584 584 831
554
-214- 201109327
835 556 836 837 838 839 840
586 542 556 556 582 -215- 556201109327 841 842
570 843
572
實例 R22 R24 MS(M+1) 844 -Η -Η 480 845 -Η -ch3 494 846 -ch3 -ch3 508 847 -ΟβΗδ -ch3 570 848 F -ch3 638 -cy ^_V 849 -Η 565 850 Ό -Η 563 851 0 / -Η 549
-216- 201109327 [表 72 ]
::P 遽驗:::
[表 73 ]
860 530 •VF···---· 實例 R22 R24 MS(M+1) 852 -Η -Η 480 853 -CgHs -Η 556 854 -CH3 -Η 494 855 Λ -Η 557 856 Cl -Η 590 857 -Η 562 858 ?-Ό -Η 570 ΛΧ) 861
530 862
524 -217- 524 201109327 863 864 865 866 867 868 869
524 475 475 557 551 544 I表74】
實例 R21 MS(M+1) 870 ch3 477 871 Vj CH3 477 872 ch3 477 -218- 463 201109327
873 874
463 [表75
R22 實例 R22 R24 MS(M+1) 875 ch3 -cf3 546 876 -ch3 -Η 478 877 -Η -C6Hs 540 878 -ch3 -ch3 492 879 -C5H5 CH3 554 880 •Η -Η 464 881 -Η 570
[表 76 ]
883 554
-219- 201109327 884 590 ΛΛ0^〇 885 464 886 p 540
實例 R22 R24 MS(M+1) 887 -H -ch3 478 888 -ch3 -CH3 492 889 -ch3 •H 478 890 -CeHs -ch3 554
實例 R22 R24 MS(M+1) 891 -H -CH(CH3)2 506 892 -H •CH3 478 893 -H -C6H5 540 -220- 201109327 [表 79 ]
實例 R21 R24 R25 MS(M+1) 894 •CH3 -Η -ΟβΗδ 553 895 -ch3 -Η -Η 477 896 -Η •Η •Η 463 897 •ch3 -Η -ch3 491 898 -CH3 •Η 543 899 -CH3 -Η 559 [表 80 ] R24
R25 實例 R21 R24 R25 MS(M+1) 900 -ch3 -H -c6h5 553 901 _ch3 -H -H 477 902 -C2H5 •H -ch3 505 903 -H -H 539 904 -ch3 -H -ch3 491 905 -c(ch3)3 -H -ch3 533 906 •CH3 -H -c(ch3)3 533 907 -ch3 -H 559 908 -ch3 •H 543 -221 - 201109327 [表 81 ]
實例 R21 R24 R25 MS(M+1) 909 -ch3 •Η •Η 477 910 -C^Hs -Η -ch3 553 911 -CH3 -Η 553 912 -ch3 -cf3 -Η 545
[表 82 ]
917 525
918
544 -222- 544 544
544 558 544 544 544 544 560 574 585 557 557 -223- 201109327
【表83 ]
R21 實例 R21 MS(M+1) 936 462 937
462 938 CH, 476 -224 478201109327 939 940 941 942 943 944
945
554 568 492 464 554 481 946 〇X) CH3 504 947 948
ch3 504 504 -225- 505201109327 949 950 951 952 953 954
581 475 475 475 489
956 528
957
528 958
528 -226- 201109327 959 960 961 962
963 964
542 528 528 542 542 584 965 528 CH. 966 514 967 527 CH. 968 969 970
-<X)-<XX H 513 581 529 -227- 557 CK磁。
ChU 527 513 F λΧΤ 581 561
h3c XX) 530 530
ο
>=〇 ο
Xrv〇XXs^0
530 544 546 527 513
228· 201109327 983 984 985
h3c 513 513 527
[表 85 ]
987 517
990
545 991 992
545 529 -229- 529201109327 993 994 995 996 997 998
529 529 515 543 515 [表 86 ]
1000 522
ο
1001
640 -230- 201109327 1002
558 1003 1004 480 570 ο 1005
1006
556 556 1007 ο 1008 1009
494 570 584
[表 87 1 ..... .'····.：- . .. . . ·；.···... HjC—0 \ ........ ... ... ·, 〇 ··· .ν F ' ::.F... 貫例 R21 MS(M+1) 1010 A 437 1011 513 -231 - 543
547 527 451
505 569 513 479 561 451
465
541 -232-
479 555 555 493 547 589 547 547 493 439 565 469 -233- 201109327 1036 ό 555 1037 Υ° 491 1038 563 1039 557 1040 481 1041 -Οο 467 1042 467 [表 88 1
-234- 547
527 513 518 532 537 525 579 512 498 541 513 -235- 519 519
513 513 545 577 530 533 513 558 585 527 544
-236- 201109327 [表 89 ]
實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M+1) 1069 •Η -Η -Η -H -H 501 1070 •Η -Η -ch3 -H -H 515 1071 -Η •Η -Cl -H -H 535 1072 -Η -Η -F •H -H 519 1073 -Η -Η -och3 -H -H 531 1074 •Η -Η -cf3 -H •H 569 1075 -Η -CI •H -H -H 535 1076 -Η -ch3 -H -H -H 515 1077 -Η -Η •CN -H -H 526 1078 -Η -Η -ocf3 -H -H 585 1079 -F -Η CN -H •H 544 1080 •Η -ch3 -Cl H -H 549 1081 -Η -Cl -ch3 •H -H 549 1082 -Η -Η -oc2h5 -H -H 545 1083 -Η •Η -sch3 -H -H 547 1084 -Η •Η -OCH(CH3)2 -H -H 559 1085 -Η -Η 人 f > N-N / -H -H 568 1086 •Η •Η / -H -H 567 1087 •Η -Η & -H -H 568 1088 -Η -Η •Η ·Η 568
1089 ·Η -Η
583 237-
S 201109327
[表 90 I
1092 545
1093
552 1094
552 1095 1096 1097 1098 1099
570 600 575 575 557
-238- 201109327 1100 1101 1102 1103
1104 1105 1106 1107 1108
1109 1110 1111
568 568 575 541 521 558 553 541 557 568 503 552 -239- 584 584
586 556 570 503 554 516 516 537 540 569
541 -240- 546
565 553 556 556 503 602 552 558 552 540 491 -241 - 598 201109327 1136 1137 1138
532 532 [表 91 ]
實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M+1) 1139 -Η -Η -ch3 •H -H 549 1140 •Η •Η -Cl •H -H 569 1141 •Η -Η -CN -H •H 560 1142 -F •Η -CN •H -H 578 1143 -Η •Η / •H -H 601 -242- 201109327
1145 609
~C〇Lcl 1146
609 1147
592 1148
586 [表 93 ]
實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M+1) 1149 -Η -Η -Η -H -H 495 1150 -Η •Η -ch3 -H •H 509 1151 •Η -Η -Cl -H -H 529 1152 -Η -Η -F -H •H 513 1153 -Η -Η och3 -H -H 525 1154 -Η -Η -cf3 -H -H 563 1155 -Η -CI •H -H -H 529 1156 -Η -ch3 •H -H -H 509 1157 -Η -Η •CN -H -H 520 -243- 201109327
1158 -Η -ch3 -ch3 -H -H 523 1159 -Η -Η •ocf3 -H •H 579 1160 -F -Η -CN -H -H 538 1161 -Η -ch3 •Cl -H -H 543 1162 -Η -Cl -ch3 -H •H 543 1163 -Η -Η -OC2H5 -H •H 539 1164 -Η -Η -sch3 -H -H 541 1165 -Η •Η -och(ch3)2 -H -H 553 1166 •Η -Η 人 f > -H •H 562 1167 •Η -Η / -H -H 561 1168 •Η -Η & / -H -H 562 1169 -Η •Η •H -H 562 1170 -Η -Η •Η -Η 577
-244- 201109327
1175 546
1176 1177 1178 1179 1180
564 594 569 569 551 -245- 562 562
562 569 535 515 552 547 535 551 562 497 546
-246- 578
580 550 564 497 548 510 510 531 534 563 535 -247- 540201109327 1205 1206 1207 1208 1209 1210 1211 1212 1213 1214 1215 1216
559 547 550 550 497 596 546 552 546 534 485
-248- 201109327 1217 1218 1219
592 526 526
【表％】
實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M+1) 1220 •Η -Η •Η -H -H 481 1221 -Η -Η -CH3 •H -H 495 1222 •Η •Η -och3 •H -H 511 1223 -Η -CI -Cl -H -H 549 1224 -F -Η -cf3 -H •H 567 1225 •Η -CN •Η •H •H 506 1226 -Η -n(ch3)2 -Η -H -H 524 1227 -Η -ch3 -ch3 -H -H 509 1228 -F -Η •F -H -F 535 1229 -F -Η •Η -H -F 517 1230 •och3 -Η -Cl -H -H 545 1231 -Η -Η -N(C2H5)2 -H -H 552 1232 -F -Η -och3 -H •H 529 1233 -Η -F -ch3 -H -H 513 1234 -Η -ch3 -Cl -H -H 529 1235 -Η -Cl -ch3 -H •H 529 1236 •Η -Η -OC2H5 •H •H 525 1237 -Η -Η -sch3 -H -H 527 249 - 201109327 1238 -Η -Η 0 / -Η -Η 547 1239 -Η •Η & / -Η -Η 548 1240 •Η -Η -Η •Η 473 1241 -Η -Η Λ -Η -Η 558 1242 -Η j〇N -Η -Η -Η 558 1243 -Η Η Ρ -Η -Η 548
1244 1245 1246 1247
5 5 9 6 2 4 2 3 5 5 5 5 Η Η Η Η I ι · ι Η Η Η Η | 3 Η I Ν lc c F C -I- I Η Η Η Η I III Η Η Η Η I III -250-
1249 541 201109327 [表 97 ] 1250 1251 1252 1253
1254 1255 1256 1257
550 520 532 532 532 521 538 537 -251 - 550 550
576 564 578 550 550 535 551 555 538 523 533
•252-
539 552 568 561 564 524 539 555 514 551 567 537 -253- 548 209W5581
564 534 548 571 551 555 561 571 535 521 538
-254- 533
521 532 566 521 535 534 533 582 532 538 520 -255· 538201109327 1306 1307 1308
552 537 【表98 I .·. ；·.···· .·.··· ,··
R：29 實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M+1) 1309 •Η -Η -Η -H -H 486 1310 •Η -Η -ch3 -H -H 500 1311 •Η -Η -OCH3 -H -H 516 1312 •Η -CI -Cl •H -H 554 1313 -F •Η -cf3 •H -H 572 1314 -Η -CN -Η -H -H 511 1315 -Η -ch3 -ch3 -H -H 514 1316 -F -Η -F -H -F 540 1317 •och3 -Η •Cl -H -H 550 1318 •Η -Η -ch=ch2 •H -H 512 1319 -F -Η -OCH3 -H •H 534 1320 -Η -F -ch3 -H •H 518 1321 -Η -CH3 •Cl -H •H 534 1322 -Η -CI -CHa -H -H 534 1323 -Η -Η -OC2H5 -H -H 530 1324 -Η •Η -sch3 -H -H 532 1325 -Η -Η & / -H -H 553 1326 -Η -Η 具 N h』 / -H -H 554
-256· 201109327 1327 -Η Η
-Η -Η 563 1328 ·Η
•Η •Η -Η 563 [表 99 ]
R21 ：〇; 實例 R21 1329 9, -〇-ci MS(M+1) """546 1330
555 1331
525 1332
537
1333
537 1334
537 1335 1336
526 543 -257- 542 201109327 1337
1338 1339
555 581 569 1341 1342 1343 1344 1345 1346 1347
583 555 555 560 528 526 538 -258 - 201109327 1348 1349 1350 1351 1352
1353 1354 1355 1356 1357 1358 1359
544 557 573 566 559 569 529 544 560 519 556 572 •259- 542 542
553 553 569 553 576 556 560 566 576 540 52Θ
-260- 543 543
527 538 537 571 526 540 539 538 587 537 525 -261 201109327
1384 * fYV〇 543 557 1386 542 實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M+1) 1387 •H -H -H •H -H 541 1388 -H -H -ch3 •H •H 555 1389 -H -H -och3 •H •H 571 1390 -H •Cl -Cl -H -H 609 1391 •F -H -cf3 -H -H 627 1392 -H -CN •H -H -H 566 1393 -H •n(ch3)2 -H -H -H 584 1394 -H -ch3 -ch3 •H -H 569 1395 -F -H -F -H -F 595 1396 -F -H -H -H -F 577 1397 -och3 -H -Cl -H -H 605 1398 -H -H -N(C2H5)2 -H •H 612 1399 -H •H -ch=ch2 -H -H 567 1400 -F •H -och3 -H -H 589 1401 -H -F -ch3 -H -H 573 1402 -H -ch3 -Cl -H -H 589 1403 -H -Cl -ch3 •H -H 589 1404 -H -H -OC2Hs -H -H 585 1405 -H •H -sch3 -H -H 587 1406 •H -H 0 -H •H 607
-262- 201109327 1407 ·Η 1408 -Η 1409 ·Η 1410 ·Η
1411 ·Η 1412 -Η 1413 -Η -Η & / -Η -Η 々Ν、 Ν ,Ν •Η y Λ •Η -Η -Η Ρ -Η -Η 608 •Η ·Η 642 -Η -Η 609 -Η ·Η 618 -Η -Η 618 •Η -Η 618 -Η ·Η 608
[表 101 ]
實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M+1) 1414 -Η -Η -ch3 -Η -Η 585 1415 -Η -Η -Cl •Η -Η 605 1416 -Η -Η -F -Η -Η 589 1417 •Η -Η -CN -Η •Η 596 -263- 201109327
1418 597 1419 ~c's-〇^c, 601 1420 OC 610 1421 580 1422 XX) 592 1423 1424 1425 1426 1427
592 592 581 598 597
-264- 201109327 1428 1429 1430 1431
1432
610 638 640 610 610 1433 1434
1435 1436 1437 1438
595 611 615 598 583 581 -265- 593 593
599 612 584 599 615 574 611 627 597 608 608
-266- 594 594
608 631 611 615 631 595 581
598 593 581 592 •267- 626 626
581 595 594 593 642 592 598 580 598 612 597
-268- 201109327
[表 103 ] .· . · - ·· ·
實例 R21 MS(M+1) 1475 -ch2chcch3 495 1476 •(CH2)2CsCH 495 1477 -OC2H5 487 1478 -OCH2CH(CH3)2 515 1479 0 / 512 [表 104 ]
1481 -OC2H5 517 1482 -OCH2CH(CH3)2 545 [表 105 1
1484 -(CH2)2C5CH 521 1485 广 N'CH3 513 -269 201109327 [表 106 ] •......
實例 R21 MS(M+1) 1486 -ch2chcch3 472 1487 •OC2H5 464 1488 -OCH2CH(CH3)2 492 1489 •och(ch3)2 478 1490 0 / 489 -270- 201109327 [表 107 ]
實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M+1) 1491 -Η -Η -Η -H •H 439 1492 -Η •Η -ch3 -H •H 453 1493 -Η -Η -och3 -H -H 469 1494 -Η -CI -Cl -H -H 508 1495 Η -cf3 •H -H 525 1496 -Η -CN -Η -H -H 464 1497 -Η •n(ch3)2 -Η •H •H 482 1498 -Η -ch3 -ch3 -H -H 467 1499 -F -Η -F -H -F 493 1500 -F •Η -Η •H -F 475 1501 -och3 •Η -Cl -H -H 503 1502 -Η -Η -n(c2h5)2 -H -H 510 1503 •Η -Η -ch=ch2 •H -H 465 1504 -F -Η och3 -H -H 487 1505 -Η •F -ch3 •H -H 471 1506 -Η -ch3 -Cl -H -H 487 1507 -Η •Cl -ch3 -H -H 487 1508 •Η •Η •oc2h5 •H -H 483 1509 -Η •Η -sch3 -H -H 485 1510 -Η •Η -H -H 505 OWri3 Ο / 1511 -H -H & / -Η -Η 506 1512 •H •H Λ -Η -Η 507 1513 -H •H Λ -Η -Η 516 1514 -H -H X? •Η -Η 516 271 516 201109327 1515 ·Η 1516 ·Η
506 [表 108 ] 實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M+1) 1517 -Η -Η -CH3 -Η -Η 483 1518 •Η -Η -CI •Η -Η 503 1519 -Η -Η -F -Η •Η 487 1520 -Η -Η -CN -Η -Η 494
[表 109 ]
實例 R21 MS(M+1) 1521 XX) 495 1522 499 1523 Χϊ： 509 1524 iX) 478 -272- 490 490
490 490 479 496 495 508 534 522 536 538 273- 508 508
508 493 509 513 496 481 479 491 497 510 526 519
-274- 201109327
-275- 492 492
506 529 509 519 529 493 479 496 491 479 490
-276- 524
479 493 492 491 540 490 496 478 496 510 495 -277- 201109327 [表 110 ] R27 獅
HC-CH； _:哫:々 實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M+1) 1585 -H -H -H -H -H 467 1586 -H •H -ch3 -H -H 481 1587 -H -H -och3 -H -H 497 1588 -H -H -Cl •Cl -H 535 1589 -H -H -cf3 •H -F 553 1590 -H •H •Η _CN -H 492 1591 -H -H -Η -n(ch3)2 -H 510 1592 •H •H -ch3 -ch3 -H 495 1593 -F -H -F -H -F 521 1594 -F •H -Η -H •F 503 1595 -H -H -Cl -H -och3 531 1596 -H -H -N(C2H5)2 -H -H 538 1597 -H -H -CH=CH2 -H -H 493 1598 •H -H och3 -H -F 515 1599 •H -H -ch3 -F •H 499 1600 -H -H •Cl -ch3 -H 515 1601 -H -H -ch3 -Cl -H 515 1602 -H -H _oc2h5 -H -H 511 1603 •H -H -sch3 -H -H 513 1604 -H -H Cr / •H -H 533 1605 -H -H ύ / -H -H 534 1606 -H -H -H -H 568 1607 -H -H Λ 、H』 / -H -H 535 1608 •H •H ;0 -H -H 544
-278- 201109327 1609 -Η -Η X? ·Η -Η 544 1610 -Η ^ X? -Η -Η -Η 544 1611 -Η -Η Ρ ·Η -Η 534 [表 111 ]
. .- .· · · · ' · . . . · · '. .· ... .. .....
,.... KC-0 > Ο .· ο .V // .' [表 112 ]
h3c - - urf., - R26 R27 R28 R29 R210 MS(M+1) 1612 -Η -Η -ch3 •Η -Η 511 1613 -Η -Η -Cl -Η -Η 531 1614 -Η •Η •F -Η -Η 515 1615 -Η -Η -CN •Η -Η 522 實例 R21 MS(M+1) 1616 523 1617 ~CI 527 -279- 537 537
506 518 518 518 507 524 523 536 562 550 564
280- 566 566
536 536 521 537 541 524 509 507 519 525 538 -281 - s 554201109327 1642 1643 1644 1645 1646 1647 1648 1649 1650 1651 1652 1653
547 540 550 510 525 541 500 537 553 523 534 -282 - 534 534
521 550 520 534 557 537 541 547 557 507 524 -283- 519 519
507 518 552 507 521 520 519 568 518 506 524
-284- 201109327
[表 113 ]
實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M+1) 1680 -Η •Η -Η -H H 435 1681 -Η -Η -ch3 -H -H 449 1682 -Η -Η -och3 •H -H 465 1683 -Η -CI -Cl -H -H 503 1684 -F -Η -cf3 -H -H 521 1685 -Η CN -Η •H •H 460 1686 -Η -N(CH3)2 -Η -H -H 478 1687 -Η -ch3 -ch3 •H -H 463 1688 •F •Η -F -H -F 489 1689 -F •Η -Η •H -F 471 1690 -och3 •Η -Cl •H -H 499 1691 -Η -Η -n(c2h5)2 -H -H 506 1692 •Η -Η -ch=ch2 -H -H 461 1693 -F -Η _och3 -H -H 483 1694 •Η -F •ch3 -H -H 467 1695 -Η •ch3 -Cl -H -H 483 1696 -Η •Cl -ch3 -H •H 483 1697 -Η •Η _oc2h5 -H •H 479 1698 -Η -Η -sch3 •H •H 481 1699 -Η -Η o / -H -H 501 1700 -Η -Η ϋ / •H -H 502 1701 -Η -Η H •H 536 -285- 201109327 1702 -Η -Η Λ /Μ -Η -Η 503 1703 •Η •Η Λ -Η -Η 512 1704 •Η -Η -Η -Η 512 1705 •Η -Η •Η -Η 512 1706 -Η -Η -Η •Η 501 1707 -Η •Η •Η •Η 502 [表 114 ] R29 R28
實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M+1) 8 9 0 1 ο ο 1 1 7 7 7 7 1 111
Η Η Η Η t III
3 Η I Ν c c F C I I I Η Η Η Η I 1-1 Η Η Η Η -II- 47494849 -286- 201109327 [表 115 ]
R21
實例 1712 1713 1714 1715 1716 1717 1718 1719 1720 1721 1722
495 504 474 486 486 486 475 492 491 504 -287- 530201109327 1723 1724 1725 1726 1727 1728 1729 1730 1731 1732 1733
518 532 534 504 504 489 505 509 492 477 •288-
506 493 475 487 493 522 515 508 518 478 509 468 505 -289- 521
491 502
518 488
502 525
505 509 515 525 489
h3c -290- 475 475
492 487 475 486 520 475 489 488 487 536 486 492 291 - 474201109327 1772
1773 ός- 492 1774 1775
506 491
實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M+1) 1776 •Η -Η -Η •H -H 416 1777 -Η Η •CH3 -H •H 430 1778 -Η -Η •och3 -H -H 446 1779 -Η -CI •Cl •H -H 484 1780 -F •Η -cf3 •H •H 502 1781 -Η -CN -Η •H -H 441 1782 -Η -N(CH3)2 -Η -H -H 459 1783 -Η -ch3 -ch3 •H -H 444 1784 -F -Η -F •H •F 470 1785 -F •Η -Η -H -F 452 1786 -och3 •Η -Cl -H -H 480 1787 •Η -Η •n(c2h5)2 -H -H 487 1788 -Η •Η -ch=ch2 -H -H 442 1789 -Η •Η •Cl •H -H 450 1790 -F -Η -OCH3 -H -H 464 1791 -Η -F -ch3 -H -H 448 1792 -Η •ch3 -Cl •H •H 464 1793 •Η -Cl •ch3 -H -H 464 1794 -Η -Η -OC2H5 -H -H 460 1795 -Η -Η -sch3 -H -H 462
-292- 201109327 1796 -Η •Η 0 / •Η -Η 482 1797 •Η -Η & / -Η •Η 483 1798 -Η •Η / -Η -Η 484 1799 -Η -Η Λ -Η •Η 493 1800 -Η -Η X? -Η •Η 493 1801 -Η -Η •Η -Η 493 1802 -Η -Η Ρ -Η -Η 483
I 表 117 ]
R29 R28
實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M+1) 1803 -Η -Η -ch3 -Η -Η 460 1804 -Η -Η -Cl •Η -Η 480 1805 -Η •Η -F -Η -Η 464 1806 -Η -Η CN -Η -Η 471 -293- 201109327 [表118】
1808 476 1809 485 1810
455 1811
467 1812
、Ν 467 1813 1814 1815 1816 1817
467 456 473 472 485
294· 511 511
499 513 515 485 485 470 486 490 473 458 -295-
-296- 502 502
472 499 469 483 506 486 490 496 506 470 456 -297- 473201109327 1854 1855 1856 1857 1858 1859 1860 1861 1862 1863 1864 1865 1866
468 456 467 501 456 470 469 468
517 467 473 455 -298- 201109327 1867
Ο>=〇 473 1868 Ν
487 1869
472
實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M+1) 1870 -Η •Η -Η -H -H 425 1871 -Η •Η -ch3 -H -H 439 1872 -Η -Η -och3 •H -H 455 1873 -Η -CI •Cl -H •H 494 1874 -F -Η -cf3 •H •H 511 1875 •Η -CN -Η -H -H 450 1876 -Η -N(CH3)2 -Η -H •H 468 1877 -Η -ch3 -ch3 -H -H 453 1878 -F -Η -F -H -F 479 1879 -F -Η -Η -H -F 461 1880 -och3 -Η -Cl •H -H 489 1881 -Η -Η _Ν(〇2Η5)2 •H -H 496 1882 -Η -Η -ch=ch2 -H -H 451 1883 -F -Η •och3 -H -H 473 1884 -Η -F -ch3 •H -H 457 1885 -Η -ch3 -Cl •H -H 473 1886 -Η -Cl -CH3 -H -H 473 1887 -Η -Η -OC2H5 -H -H 469 1888 -Η -Η -sch3 -H -H 471 1889 -Η -Η Cr / •H -H 491 -299- 201109327 1890 ·Η •Η -Η 492 1891 -Η 1892 -Η ;0X? -Η -Η 502 -Η ·Η 502 1893 ·Η X? •Η ·Η 502 1894 ·Η 1895 ·Η •Η ·Η 491 -Η -Η 492 I 表 120
1896 1897 1898 1899
6 8 7 8 4 4 4 4 Η Η Η Η I I I Η Η Η Η -III 3 Η I Ν c c F C 1-1 I Η Η Η Η ..II Η Η Η Η I I I I -300- 201109327 [表 121 ]
1901 485 1902 1903 1904 1905 1906 1907 1908 1909 1910
495 464 476 476 476 465 482 481 494 -301 520201109327 1911 1912 1913 1914 1915 1916 1917 1918 1919
508 522 524 494 494 479 495 499 1920 1921
482 493 -302- 467
465 477 483 496 512 505 498 508 468 483 499 458 -303-
-304- 479 479
465 482 477 465 476 510 465 479 478 477 526 -305- c 482 201109327 1959 1960 1961 1962 1963
464 482 496 481
[表 122 ] R29 R28
實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M+1) 1964 -Η -Η -Η -H -H 459 1965 -Η -Η -ch3 -H -H 473 1966 -Η -Η -och3 -H -H 489 1967 -Η -CI -Cl -H -H 527 1968 -F •Η -cf3 •H -H 545 1969 -Η -CN •Η -H -H 484 1970 •Η -N(CH3)2 -Η •H •H 502 1971 -Η -ch3 -CH3 -H -H 487 1972 -F -Η -F -H -F 513 1973 -F -Η -Η -H -F 495 1974 •och3 -Η -Cl •H •H 523 1975 -Η -Η -N(C2H5)2 -H -H 530 1976 -Η -Η -ch=ch2 •H -H 485 1977 -F -Η •och3 -H -H 507 1978 -Η •F -CH3 •H -H 491 1979 -Η -ch3 -Cl •H -H 507 1980 •Η •Cl -ch3 -H -H 507 1981 -Η -Η -OC2H5 -H -H 503
•306- 201109327 1982 1983 -Η •Η -Η •Η -SCH3 -Η -Η -Η -Η 505 525 1984 -Η -Η ·Η 526 1985 -Η -Η -Η 560 1986 -Η /Ν、f Ρ Ν-Ν -Η -Η 527 1987 -Η
Ν -Η ·Η 536 1988 -Η /Ο -Η ·Η 536 1989 ·Η -Η -Η 536 1990 ·Η -Η -Η 525 1991 ·Η ,Ν, -Η ·Η Ο 526 [表 123
2 3 4 5 9 9 9 9 9 & & θ 1— 1» ^1 1 -Η-Η-Η-Η -Η-Η-Η-Η Η Η Η Η -III 3 Η I Ν c c F C t--
Η Η Η Η -II 3 3 7 4 0 2 0 1 5 5 5 5 -307- 201109327 [表 124 1
實例 R21 1996
MS(M+1) """5Ϊ5""" 1997 519
1998
528 1999
498 2000
510 2001
510 2002
510
2003 2004 2005
499 516 515 2006
528 -308- 554 554
542 556 558 528 528 513 529 533 516 501 -309 499 499
511 517 530 546 539 532 542 502 517 533 492 529
-310- 545 545
515 526 542 512 526 549 529 533 539 549 513 311 - 499 499
516 511 499 510 544 499 513 512 511 560 510 516
-312- 201109327 2056 2057 2058 2059
498 516 530 515
實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M+1) 2060 -Η -Η -Η •H -H 465 2061 •Η -Η -ch3 -H -H 479 2062 -Η -Η -Cl •H •H 499 2063 -Η -Η -OCH3 -H •H 495 2064 -Η -CI •Cl -H -H 535 2065 -F -Η -cf3 •H -H 551 2066 -Η -CN -Η -H •H 490 2067 •Η -N(CH3)2 -Η •H •H 508 2068 -Η -ch3 -ch3 -H -H 493 2069 -F •Η -F -H -F 519 2070 -F -Η -Η -H -F 501 2071 -och3 •Η -Cl -H -H 529 2072 -Η -Η -N(C2H5)2 •H •H 536 2073 -Η -Η -ch=ch2 -H •H 491 2074 -F -Η -och3 -H •H 513 2075 •Η -F -CH3 -H -H 497 2076 -Η -CH3 -Cl -H -H 523 2077 -Η -CI -ch3 -H •H 513 2078 •Η -Η -OC2H5 -H •H 509 2079 -Η -Η -sch3 -H •H 511 2080 -Η -F -och3 -H •H 513 -313- 201109327 2081 2082 2083 2084 2085 2086 2087 2088 2089 2090 2091 2092 2093 -F-F-H-H-H-H·Η·Η·Η*Η·Η·Η·Η HHCFCH Η Η Η Η Η I ι-ι-_-. I- 3 I Η Ν c C Η c F -I ill
·Η ·Η Νρ -H-H-F-H-H-H-H-Η-Η-Η-Η-Η-Η Η Η Η Η Η Η I-lilt -Η-Η-Η-Η-Η-Η -Η 7 7 8 8 8 1 2 19 0 0 0 3 3 5 4 5 5 5 5 5 56535454 54 32 -314- 201109327 [表 126 ]
實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M+1) 2094 -H -H -ch3 -H -H 509 2095 -H -H -Cl •H -H 529 2096 -H •H -F -H -H 513 2097 -H •H -CN -H -H 520 [表 127
2099 525
s^-ci 2100
Cl N" "Cl
535 2101
504 2102
516 2103
516 -315- 516201109327 2104 2105 2106 2107 2108 2109 2110 2111 2112 2113 2114
505 522 521 534 560 548 562 564 534 534
-316- 519 519
535 539 522 507 505 517 523 536 552 545 538 548 -317- 508 508
523 539 498 535 551 521 548 518 532 555 535
-318- 539 539
545 555 519 505 522 517 505 516 550 505 519 518 -319- 517201109327 2153 2154 2155 2156 2157 2158 2159 2160 2161 2162 2163 2164 2165
566 516 522 504 522 536 521 520 536 480 496 519 -320- 491 201109327 2166 2167 2168 2169
2170
501 548 550 550 [表 128 ]
實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M+1) 2171 -Η -Η •Η -H •H 465 2172 -Η •Η -ch3 -H -H 479 2173 -Η •Η -och3 -H -H 495 2174 -Η -CI -Cl -H -H 534 2175 -F -Η -cf3 -H -H 551 2176 •Η -CN -H •H -H 490 2177 -Η -N(CH3)2 •H -H -H 508 2178 •Η -ch3 -ch3 -H -H 493 2179 -F -Η -F -H -F 519 2180 -F -Η -H -H -F 501 2181 •och3 -Η -Cl -H -H 529 2182 •Η -Η -N(C2H5)2 -H -H 536 2183 -Η -Η -ch=ch2 •H -H 491 2184 -F -Η •och3 -H -H 513 2185 -Η -F -ch3 -H -H 497 2186 -Η -ch3 -Cl •H -H 513 2187 -Η -Cl -ch3 -H •H 513 -321 - 201109327 2188 -Η -Η -OC2H5 -H •H 509 2189 -Η -Η -sch3 •H -H 511 2190 •Η •Η / -H -H 531 2191 -Η -Η & / •H -H 532 2192 -Η -Η / •H -H 533 2193 -Η -Η Λ •H •H 542 2194 -Η -Η •H -H 542 2195 -Η -H •H -H 542 2196 -Η -Η H -H 532
[表 129 ]
實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M+1) 2197 -H -H -ch3 •H -H 509 2198 •H -H -Cl -H -H 529 2199 •H •H -F •H •H 513 2200 -H -H -CN •H -H 520 -322- 201109327 [表 130 ]
實例 2201 2202 2203 2204 2205 2206 2207 2208 2209 2210 R21
525 535 504 516 516 516 505 522 521 -323- 534201109327 2211 2212 2213 2214 2215 2216 2217 2218 2219 2220 2221
560 548 562 564 534 534 519 535 539 522 -324- 507 507
505 517 523 536 552 545 538 548 508 523 539 498 -325- 535201109327 2235 2236 2237
551 521 2238 2239 2240 2241 2242 2243 2244 2245 2246
532 548 518 532 555 535 539 545 555 -326- 519 519
505 522 517 505 516 550 505 519 518 517 566 -327- 201109327 2259 516 2260 522 2261 ~C〇 504 2262 Λπ；ν〇 522 2263 Η 536 2264 Ό〇 521
[表 131 ] ：...· : · . ·'·
實例 R21 MS(M+1) 2265 -CH2C=CCH3 453 2266 -(ch2)2c=ch 453 2267 -OC2H5 445 2268 •OCH2CH(CH3)2 473 2269 -och(ch3)2 459 2270 -ch2c=ch 439 2271 -N(CH3)2 444 2272 p 470
-328- 201109327 [表 132
實例 R21 MS(M+1) 2273 -ch2cscch3 447 2274 -(CH2)2C5CH 447 2275 -och(ch3)2 453 2276 -ch2cech 433 2277 -N(ch3)2 438 2278 464
2280 -(CH2)2CSCH 479 2281 -OC2H5 471
2282 -OCH2CH(CH3)2 499 2283 -OCH(CH3)2 485 2284 P 496 2285 CH3 525
-329 201109327 [表 134 ]
529 2286 2287
F N
458 2288 2289 2290 2291 2292 2293 2294
511 509 541 477 507 523 583
-330- 201109327 丨表135
R21 N 實例 R21 MS(M+1) 2295 F-C—CH ^ ；ch2 H3C 534 2296 463 2297 Cl— u ,ch2 0 CH3 516 2298 HC-CH3 H3C 514 2299 F-^t2 H3C-CH 、ch3 546 2300 H3c' /=\ / °〇-%h3 482 2301 c,-〇-t2 H2V 568 2302 512 2303 ci— ch2 H3C-CH 、ch3 528 -331 - 588 201109327
2304 [表 136 ]
實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M + 1) 2305 -Η •CN •H -F -H 482 2306 -Η -F •CN -H -H 482 2307 -Η -CN -F -H -H 482 2308 -F •H -H •H -Cl 491
[表 137 ]
實例 2309 R21 句 MS(M + 1) 470 2310 /c、ch3 522 2311 526 Λ-U H3C 2312 493 2313 λΧ)〇 509
-332- 526 201109327
2314 2315 2316 2317 2318 2319 2320
464 475 524 524 528 524
實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M + 1) 2321 -Η -CN -Η -F •Η 495 2322 -Η -F •CN -Η •Η 495 2323 -Η -CN -F -Η -Η 495 2324 -F -Η -Η -Η •CI 504 -333- 201109327 [表 139 1
實例 2325 R21 MS(M + 1) 483 2326 506 2327 λΧ〇 522 2328 N-^ 478 2329 尋〇外 488 2330 h3c.cP^^=n /c、ch3 535 2331 WYCI 537 2332 537 Cl
2
2333 Η —C 541
Cl
O-f x)—C=N 2334
、N
Cl 537 -334- 539 201109327 2335
H3C
Cl 2336 ΛΧΤ 540 h3c
實例 R26 R27 R28 R29 R210 MS(M + 1) 2337 -H -CN -H -F •H 529 2338 -H -F -CN -H •H 529 2339 -H _CN -F -H -H 529 2340 -F -H -H •H •Cl 538 [表 141
2342 540
556 2343 -335- 512201109327 2351 2344 2345 2346 2347 2348 2349 2350 2352
522 569 571 571 571 573 574 575
-336- 201109327
實例 2353 2354 2355 2356
R21ii-clRp29i ί r-CNiR27iNiN R26-H-H-H-F MS(M + 1) 515 515 515 542 [表 143
2357 559 2358
503 2359
526 2360 上vC〇 542 2361
ΞΝ N- 498 -337- 508 201109327 2362 2363 552 2364
Cl 557 2365
NT v 'Cl 557 2366 561 2367 O—C=N Cl
Cl 557 2368 -<；xx 560
H3C
[表 144 ]
實例 R26 R27 R28 2369 -F •Η -Η 2370 -Η -CN •Η 2371 -Η •F -CN 2372 -Η -CN -F R21-CIW ΐ R29-H-F-H-H MS(M + 1) 525 515 515 515 -338- 201109327 [表 145 ]
實例 2373 R21 MS(M + 1) 504 2374 527 2375 λχχ> 543 2376 509 2377 2378 2379 2380 2381 2382
556 558 558 559 560 498 339- 201109327 2383 H2 561 b~^~y~c=N Cl 2384 557
實例2 3 8 5 6- (4-氯苯甲醯基）-3-甲氧基-2-[(S) -1-( 4-三氟 甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並[4,3-d]喃 陡-4 -酮之合成
使用適當起始物質及根據實例1 1之流程，合成標題化 合物。 白色粉末（醚-乙酸乙酯）
熔點 208-209 °C 實例23 86 4-{3-甲氧基-4-酮基- 2-[(S) -1-(4-三氟甲基苯基） 乙基胺基]-3, 5,7,8-四氫-4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-羰基}苯 甲腈之合成 -340- 201109327
CN 使用適當起始物質及根據實例2之流程，合成標題化 合物。 白色粉末
1H-NMR ( CDC13 ) Sppm:1.61 ( d，J = 7 .OHz, 3 H ), 2.31-2.79 ( m, 2H ) , 3.40-4.06 (m, 5H) , 4.15-4.68 (m, 2H)，5.12-5.30 (m，1H)，5.70 (d，J = 7.4Hz，1H)，7_47 (d，J = 8.1 Hz, 2H )，7.53 ( d, J = 8.1 Hz, 2H )，7.62 ( d, J = 8. 1 Hz, 2H ) ,7.71( d, J = 8.1Hz, 2H ) 〇 實例2 3 8 7 4-{4 -酮基-3-吡咯烷-1-基- 2- [ ( S) -1- ( 4 -三氟甲基苯 基）乙基胺基]-3,5,7,8-四氫-41^卩比陡並[4,3-3]喃陡-6-羯 基}苯甲腈鹽酸鹽之合成
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物》 白色固體（鹽） -341 - 201109327 熔點 1 7 3.7 °C 實例2 3 8 8 3-氟-4-{4-酮基-3-吡咯烷-1-基- 2-[ ( S ) -1- ( 4-三氟 甲基苯基）乙基胺基]-3,5,7,8-四氫-4H-吡啶並[4,3-d]嘧 啶-6-羰基}苯甲腈鹽酸鹽之合成
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 固體 熔點 1 2 4.3 °C 實例2 3 8 9 6-[2-(4-氯苯氧基）乙醯基]-3-甲氧基- 2-[(S) -1-( 4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-酮之合成 ο
· \C—F 9hoh3、nh chc、h
ο 〆 >=c
-N CI 0 -342 201109327 使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 無色非晶形 'H-NMR ( CDC13 ) 6ppm: 1 .61 ( d, J-6.8Hz, 3H ), 2.35-2.66 (m, 2H) , 3.57-3.93 (m, 2H) , 4.08 (s, 3H), 4.25-4.53 (m, 2H) , 4.73 ( s, 2H) , 5.16-5.32 (m, 1H), 5.60-5.8 2 ( m, 1H) , 6.88 ( d, J = 8.9Hz, 2H) , 7.22 ( d, J = 8.9Hz, 2H ) , 7.47 ( d, J = 8.2Hz, 2H ) ， 7.62 ( d, J = 8,2Hz, 2H )。 實例2 3 9 0 6-[2-(4-氯苯硫基）乙醯基]-3-甲氧基-2-[(S) -1-( 4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並[4，3-d]嘧啶-4-酮之合成
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 無色非晶形 'H-NMR ( CDC13 ) δρρηι: 1 .5 3 - 1 .70 ( m, 3 Η ) , 2.3 1- 2.69 (m, 2Η) , 3.50-3.87 ( m, 4Η) , 4.00-4.11 ( m, 3Η)， 4.14-4.53 (m, 2Η) , 5.17-5.28 (m, 1Η) , 5.58-5.75 (m, -343- 201109327 1H) , 7.04-7.21 (m, 2H) , 7.31-7.40 (m, 2H) , 7.47 (d, J = 7.9Hz, 2H) , 7.62 ( d, J = 8.3Hz, 2H )。 實例2 3 9 1 6-[3-(4-氯苯基）丙醯基]-3-甲氧基-2-[(S) -l-(4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫-3H-吡啶並[4,3-d] 喃陡-4 -酮之合成
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 無色非晶形 'H-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 1 .60 ( d，J = 6.9Hz，3H )， 2.3 0-2.5 5 ( m，2H)，2.60-2.81 ( m，2H)，2.8 6-3.02 ( m， 2H) , 3.47-3.70 (m, 1H) , 3.77-3.94 (m, 1H) , 4.07 (s, 3H) , 4.11-4.52 (m, 2H) , 5.15-5.32 (m, 1H) , 5.68 (d, J = 7.5Hz, 1 H ) , 7.10-7.22 ( m, 4H) , 7.48 ( d, J = 8.0Hz, 2H) , 7.62 ( d, J = 8.0Hz, 2H)。 實例2 3 9 2 6_[(£)-3-(4-氯苯基）丙烯醯基]-3-甲氧基-2-[(3 )-1-( 4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶 -344- 201109327 並[4,3-d]嘧啶-4-酮之合成
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 無色非晶形 'H-NMR ( CDC13) δρριη: 1.61 ( d, J = 7.0Hz, 3H ), 2.44-2.69 ( m, 2H) , 3.68 -4.02 ( m, 2H) , 4.09 ( s, 3H), 4.40-4.62 ( m, 2H ) , 5.20-5.3 4 ( m, 1 H ) , 5.72 ( d, J = 7.6Hz, 1H ) , 6.95 ( d, J= 1 5.6Hz, 1H ) , 7.34 ( d, J = 6.6Hz, 2H ) ，7.38-7.46 (m, 4H) , 7.60-7.67 (m, 3H) 實例2 3 9 3 6- (4-氯苯甲醯基）-3-乙氧基- 2-[(S) -1-( 4-三氟 甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並[4,3-d]嘧 啶-4-酮鹽酸鹽之合成 CIF l/r
-345- 201109327 使用適當起始物質及根據實例2之流程’合成標題化 合物。 白色固體 •H-NMR ( DMSO-de) δρριη： 7.97 ( d, J = 7.92 Hz, 1H ),7.70 ( d, J = 8.32 Hz, 2H) , 7.63 ( ( d, J = 8.32 Hz, 2H) , 7.52 ( d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.46 ( J = 8.4 Hz, 2H), 5.30 (m, 1H) , 4.29-4.08 (m, 4H) , 3.74 (br, 1H) , 3.00 (br, 1H)，2.51-2.48 ( m，2H)，1.54 (d，J = 7.12 Hz, 3H )，1.32(br，3H)。未觀察到 HC1 之 實例2 3 9 4 3 -甲氧基-6- ( 4 -甲基苯甲醯基）-2_[ ( S) _1_ ( 4_二 氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫_3H-啦陡並[4,3-d]喃 啶-4-酮之合成
使用適當起始物質及根據實例2之流程’合成標題化 合物。 白色粉末 iH-NMR ( CDC13 ) δρριη: 1.61 ( d，J_6.9Hz’ 3H ): 2.37 (s, 3H) , 2.43-2.75 (m, 2H) , 3.51-4.17 (m, 5H): 4.18-4.71 ( m，2H )，5.16-5.37 ( m’ 1H ) ’ 5.70 ( d: -346- 201109327 J = 7.5Hz, 1 H ), 7.19 ( d, J = 8.0 H z 5 2H ), 7.33 ( d, J = 8.0Hz, 2H ), 7.47 ( d, J = 8.0 H z , 2H ), 7.6 1 ( d, J = 8.0Hz, 2H ) o 實例2 3 9 5
3-甲氧基-6-(4-三氟甲氧基苯甲醯基）-2-[(3)-1-(4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫-311-吡啶並 [4,3-d]嘧啶-4-酮之合成
使用適當起始物質及根據實例2之流程，合成標題化 合物。 白色粉末
'H-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 1.6 1 ( d, J = 7.0Hz, 3H ), 2.3 4-2.77 ( m, 2H) , 3.52-4.14(m, 5H) , 4.18-4.70(m, 2H ) , 5.16-5.36 (m, 1H) , 5.71 (d, J = 7.9Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 8. 1 Hz, 2H ) , 7.3 8 -7.56 ( m, 4H ) , 7.62 ( d, J = 8. 1 Hz, 2H )。 實例2 3 9 6 6- (4-氯-3-甲基苯甲醯基）-3-甲氧基- 2-[(S) -1-( 4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並[4,3- -347- 201109327
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 .
白色粉末 'H-NMR ( CDCI3 ) 5ppm: 1.61 ( d, J = 7.0Hz, 3H ), 2.38 (s, 3H) , 2.43-2.73 (m, 2H) , 3.34-4.15 (m, 5H), 4.17-4.70 ( m, 2H ) , 5.17-5.35 ( m, 1H ) , 5.68 ( d, J = 7.6Hz, 1H ) , 7.19 ( dd, J=1 .8Hz, 8.2Hz, 1H ) , 7.28-7.40 ( m, 2H ) , 7.47 ( d, J = 8.2Hz, 2H ) , 7.62 ( d, J = 8.2Hz, 2H )。
實例2 3 9 7 6-(4-氯-2-甲基苯甲醯基）-3-甲氧基-2-[(S) -1-( 4_三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-酮之合成
CI 使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 -348- 201109327 合物。 白色粉末 'H-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 1.6 1 ( d, J = 7.0Hz, 3H ), 2.22-2.28 (m, 3H) , 2.32-2.73 (m, 2H) , 3.25-4.90 (m, 7H ) , 5.15-5.36 ( m, 1H) , 5.69 ( d, J = 7.5Hz, 1H) , 7.06-7.11 (m, 1H) , 7.15-7.29 (m, 2H) , 7.44-7.49 (m, 2H), 7.6 1 -7.64 ( d，J = 8 ·3Ηζ, 2H )。 實例2 3 9 8
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 白色固體 熔點 1 5 5 - 1 5 6.5 °C 實例2 3 9 9 4-{3-乙氧基-4-酮基- 2-[(S) -1-(4-三氟甲基苯基） 乙基胺基]-3,5,7,8-四氫- 4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-羰基}-3- -349- 201109327
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 白色固體 熔點 1 2 1 -1 2 2.1 °c 實例24 00 3 -乙氧基-6- (4 -噁唑-5-基苯甲醯基）-2-[(S) -1-( 4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽之合成
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 白色固體 自由形式：'H-NMR ( CDC13) δρριη:7·95 ( s，1H)， 7.69 ( d, 8.22 Hz, 2H ) ，7.62 ( d, J = 8.18 Hz, 2H )， 201109327 7.5 1 ( d, J= 8.22 Hz, 2H ) , 7.46 ( d, J = 8.18 Hz, 2H ), 7.4 1 ( s, 1 H ) ， 5.66 ( brd，J= 7.52 Hz, 1 H )，5.27 ( m, 1 H )，4.70-4.20 ( br，3H)，4.00-3.80 ( br，2H)，3.58 ( br， 1H ) , 2.60 ( br, 2H ) , 1.61 (d, J = 6.96 Hz, 3H)，1.39( br, 3H )。 實例240 1
4-{3-乙氧基-4-酮基-2-[(S) -1-(4-三氟甲基苯基） 乙基胺基]-3,5,7,8-四氫-4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-羰基}苯 甲腈鹽酸鹽之合成
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 白色非晶形 自由形式： ’H-NMR ( CDC13) δρρίΏ :7.71 ( brd，J = 8.02 Hz, 2H )，7.59 ( d, J = 8.3 Hz, 2H )，7.53 ( d, J = 8.3 Hz, 2H )，7.46 ( d, J = 8.02 Hz, 2H )，5.68 ( brd, J = 7.24 Hz, 1H) , 5.25 ( br, 1H) , 4.59-4.10 ( br, 3H), 4.00-3.80 ( br, 2H) , 3.49 ( br, 2H) , 2.63 -2.48 ( br, 2H )，1.6 1 ( d, J = 7.00 Hz, 3H ) ，1.40 ( br, 3H )。 -351 - 201109327 實例2 4 0 2 3- ( 2-丁炔基）-6- ( 4-咪唑-1-基苯甲醯基）-2-[ ( S )-1-(4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫-31^吡啶 並[4,3-d]嘧啶_4_酮二鹽酸鹽之合成 3 5丨
0 OMH
HCI
HCI 使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。白色非晶形 自由形式： 'H-NMRCCDCh) 5ppm:7.88(s，1Η )， 7.62 -7.56 ( m, 4H ) , 7.52 ( m, 4H ) , 7.3 0-7.23 ( m, 2H, 重疊的 CHC13)，5.50 ( d，J = 6.68 Hz, 1H)，5.36 (m, 1H ),4.8 8 -4.8 3 ( br, 1H ) , 4.69-4.65 ( br, 1H ) , 4.32 ( br, 1H ) , 4.00 ( br, 1H ) , 3.85 ( br, 1H ) , 3.60 ( br, 1H ), 2.65-2.50 (br, 2H) , 1.79 (brs, 3H) , 1.61 (d, J = 6.92 Hz, 3H )。實例2 4 0 36- (5-氯苯並呋喃-2-羰基）-3-甲氧基-2-[(S) -1-( 4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並[4,3-
-352 - 201109327 d]嘧啶-4-酮之合成
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 米色非晶形
'H-NMR ( DMSO-d6 ) δρρπι: 1.54 ( d, J = 7. l Hz, 3 H )，2.32-2.61 ( m，2H) , 3.70-4.04 ( m, 5H ) , 4.15.4.62 ( m, 2 H ) , 5.24-5.38 (m, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.47 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H )，7.63 ( d, J = 8.3Hz，2H )，7.69 ( d, J = 8.3Hz, 2H) , 7.73 ( d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.84 ( brs, 1H), 8.20 ( d, J = 8.2Hz, 1 H )。 實例2404 3-甲氧基-6-(5-甲基-噻吩-2-羰基）-2-[(S) -1-(4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並[4,3-d] 嘧啶-4 -酮之合成 ch3 〇 0 使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 -353- 201109327 合物。 米色非晶形 'H-NMR ( CDClj ) 5ppm: 1.61 ( d, J = 7.0Hz, 3H )， 2.49 (s, 3H) , 2.51-2.72 (m, 2H) , 3.71-3.85 (m, 1H)， 3.85-3.94 (m, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 4.47-4.71 (m, 2H)， 5.15-5.36 ( m, 1H) , 5.69 ( d, J = 7.4Hz, 1H) , 6.71 ( d, J = 3.6Hz, 1 H ) , 7.2 1 ( d, J = 3.6Hz, 1 H ) , 7.47 ( d, J = 8.3Hz, 2H ) , 7.62 ( d, J = 8.3Hz, 2H )。 實例2 4 0 5 6- (5-氯噻吩-2-羰基）-3-甲氧基- 2-[(S) -1-( 4-三 氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並[4,3-d]嘧 Π定-4 -酮之合成
CIF
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 米色非晶形 'H-NMR ( CDC13 ) δρριη: 1.6 1 ( d, J = 7.0Hz, 3H ), 2.45-2.71 (m, 2H) , 3.72-3.85 (m, 1H) , 3.86-3.97 (m, 1H) , 4.06 (s, 3H) , 4.46-4.69 (m, 2H) , 5.18-5.35 (m, 1H ) , 5.7 1 ( d, J = 7.7Hz, 1H ) , 6.88 ( d, J-3.9Hz, 1H ), -354- 201109327 7.18 ( d, J = 3.9Hz, 1H ) , 7.47 ( d, J = 8. 1 Hz, 2H ) , 7.61 ( d, J = 8 . 1 Hz, 2H )。 實例2 4 0 6 4-{3-(2-丁炔基）-4-酮基-2-[(3)-1-(4-三氟甲基 苯基）乙基胺基]-3,5,7,8-四氫-4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶- 6-羰基}-3-氟苯甲腈鹽酸鹽之合成
C Ο OF H2C、N 人^Ν’Ύ、
%
HCI 使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。
白色非晶形 自由形式： ！H-NMR ( CDC13) δρρηι :7.62-7.59 ( m， 2H) , 7.54-7.40 ( m, 5H) , 5.52 ( d, J = 6.92 Hz, 1H ), 5.40-5.3 0 ( m, 1H) ，4.97-4.5 7 ( m, 3H) ，4.17-4.10 ( m,lH) , 4.00-3.70 ( br, 1H) , 3.43 (br, 1H) , 2.70-2.46 (m，2H)，1.81-1.7 9 (m，3H)，1.61 (d，J = 6_92 Hz，3H )。觀察到兩種異構物，基於醯胺旋轉異構物之故。 實例2 4 0 7 -355- 201109327 4-{3- ( 2-丁炔基）-4-酮基-2-[ ( S) -1- ( 4-三氟甲基 苯基）乙基胺基]-3,5,7,8-四氫-4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶- 6- 羰基}苯甲腈鹽酸鹽之合成 Γ3
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 白色固體 自由形式： iH-NMR ( CDC13) δρρηι:7·70 ( brd, J = 7.64 Hz, 2H ) , 7.61 ( d, J = 8.2 Hz, 2H ) , 7.5 3 -7.48 ( m, 4H)，5.5 1 ( d, J = 6.8 Hz, 1H)，5.36 ( m, 1H)，5.00-4.50 ( br，2H )，4.2 1 ( br, 1H )，4.00 ( br, 1H )，3.90-3.80 ( br, 1H )，3.60-3.40 ( br, 1H ) , 2.80-2.40 ( br, 2H ),1.79 (brs, 3H) , 1.61 (d, J = 6.96 Hz, 3H)。鹽形式 :1HNMR觀察到爲寬峰。 實例2 4 0 8 3-(2-丁炔基）-6-(4-甲基苯甲醯基）-2-[(S) -1-(4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫-311-吡啶並 [4,3-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽之合成 -356- 201109327
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。
白色固體 自由形式： 'H-NMR ( CDC13) 5ppm:7.60 ( d，J = 8.16 Hz, 2H) , 7.49 ( d, J = 8.16 Hz, 2H) , 7.32 ( d, J = 7.64Hz, 2H ) , 7.18 ( d, J = 7.64 Hz, 2H ) ， 5.47 ( d，J = 6.28 Hz, 1H) , 5.36 ( m, 1H) , 4.8 8 -4.82 ( br, 1H) , 4.67
(br, 1 H )，4.32 ( br, 1 H )，3.98 ( br, 1 H )，3.8 1 ( br, 1 H )，3.56 ( br, 1 H ) , 2.65-2.46 (br, 2H)，2.36 (brs，3H) ,1.78 ( s, 3H) , 1.60 ( d, J = 6.92 Hz, 3H)。 實例2 4 0 9 3-(2-丁炔基）-6-( 4-氯苯甲醯基）-2-[(S) -1-( 4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並[4,3-d]喃D定-4-酮鹽酸鹽之合成 -357- 201109327
CH- I 3 C III
?
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。
白色固體 自由形式： 1H-NMR ( CDC13) 5ppm:7.61 ( d， J = 8.20 Hz, 2H ) , 7.49 ( d, J = 8.20 Hz, 2H )，7.37 ( s, 4H) ,5.49 ( d, J = 6.84 Hz, 1 H ) , 5.35 ( m, 1 H ) , 4.8 9-4.8 3 ( br, 1 H )，4.72-4.65 ( br, 1H) , 4.27 ( br, 1H) , 3.96 ( br, 1H )，3.82 ( br, 1H )，3.54 ( br, 1H )，2.70-2.40 ( br, 2H ),1.79 ( s, 3H) , 1.60 ( d, J = 6.96 Hz, 3H)。
實例2 4 1 0 3-(2-丁炔基）-6-(4-噁唑-5-基苯甲醯基）-2-[(S )-1-(4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫-311-吡啶 並[4,3-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽之合成 -358- 201109327
OH 乂 HCI
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 白色固體 自由形式： 'H-NMRCCDCh) Sppm:7.94(s，1 Η ), 7.69 (d, J = 8.16 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.52-7.48 ( m, 4H) , 7.41 ( s, 1H) , 5.49 ( d, J = 6.68 Hz, 1 H )，5.36 ( m，1 H ) , 4.9 4 - 4 _ 8 3 ( b r，1 H )，4.6 6 ( b r，1 H )，4.31 ( br, 1 H )，4.00 ( br, 1 H )，3.84 ( br, 1 H )，3.58 (br, 1H )，2.58 ( br, 2H )，1.79 ( br, 3 H )，1.6 1 ( d, J = 6.92 Hz, 3H )。 實例2 4 1 1 3- ( 2-丁炔基）-6-(吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羰基）-2-[ (S) -1-(4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫-3H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽之合成 -359- 201109327 ?H3
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 白色固體 'H-NMR ( CDC13) 6ppm:8.43 ( d, J = 7.04 Hz, 1H), 7.71-7.52 (m, 5H) , 7.29-7.15 (m, 1H) , 7.00-6.84 (m, 2H ) , 6.50 ( br, 1H ) , 6.00-5.80 ( br, 1H ) , 4.97-4.5 8 ( m, 4H) , 4.27-3.98 ( m, 2H) , 3.37 ( br, 1H) , 3.20-2.70 (m，1H)，2.00-1.50 (br，6H)。觀察到兩種異構物， 基於醯胺旋轉異構物之故。未觀察到H Cl之Η。 -360- 201109327 實例2 4 1 2 3- ( 2-丁炔基）-6- ( 2-酮基-1，2,3,4 -四氫-唾琳-6 -羯
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 黃色固體 自由形式： 'H-NMRCCDCh) 5ppm:7.61 ( d, J = 8.15 Hz, 3H) , 7.49 (d, J = 8.15 Hz, 2H) , 7.31-7.25 (m, 2H) , 6.72 ( d, J = 8.04 Hz, 1H) , 5.48 ( d, J = 6.80 Hz, 1H) , 5.36 ( m, 1H) , 4.86 ( brd, J = 17.14 Hz, 1H), 4.68 ( brd, J = 17.14 Hz, 1H) , 4.35 (br, 2H) , 4.00-3.70 (br, 2H) , 2.98 ( t, J = 7.50 Hz, 2H) , 2.65 ( t, J = 7.50 Hz, 2H ) , 2.6 5 -2.49 ( br, 2H )，1.79 ( brs, 3H )，1.60 ( d, J = 6.92 Hz, 3H )。 實例24 13 6-(4-氯-3-甲氧基苯甲醯基）-3-甲氧基- 2-[(S) -1- -361 - 201109327 (4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫-311-吡啶並 [4,3-d]嘧啶-4-酮之合成
F 使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化
白色粉末 'H-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 1.6 1 ( d，J = 7. 1 Hz, 3H )， 2.31-2.83 (m, 2H) , 3.43-3.97 (m, 5H) , 4.04 (s, 3H), 4.19-4.75 ( m, 2H) , 5.18-5.34 ( m, 1H) , 5.71 ( d, J = 7.8Hz, 1 H )，6.95 ( d, J = 8.0Hz, 1H ) , 7.03 ( s, 1H ), 7.38 ( d, J = 8.0Hz, 1H ) , 7.47 ( d, J = 8.2Hz, 2H ) , 7.62 ( d, J = 8.2Hz, 2H )。
實例2 4 1 4 6-(4-氯-2-甲氧基苯甲醯基）-3-甲氧基-2-[(3)-1-(4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫-3H-吡啶並 [4,3-d]嘧啶-4-酮之合成
-362- 201109327 使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 白色粉末 *H-NMR ( CDClj ) 5ppm: 1.61 ( d, J = 7. 1 Hz, 3H ), 2.18-2.80 ( m, 2H) , 3.27-3.91 ( m, 5H) , 4.00-4.78 ( m, 5H) , 5.10-5.37 (m, 1H) , 5.58-5.81 (m, 1H) , 6.79-7.04 (m，2H) ，7.07-7.23 (m, 1H) ，7.37-7.5 5 (m，2H)，
實例2 4 1 5 3-甲氧基- 6-(噻吩並[2,3-b]吡啶-2-羰基）-2-[(S) -1- ( 4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並 [4,3-d]嘧啶-4-酮之合成
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 米色粉末 *H-NMR ( CDCh ) 5ppm: 1 .62 ( d, J = 7.0Hz, 3H ), 2.52-2.7 5 ( m, 2H) , 3.76-4.12 (m, 5H) , 4.49-4.74 (m, 2H )，5.14-5.38 (m, 1H) , 5.71 (d, J = 7.8Hz, 1H) , 7.35 (dd,J = 4.6, 8.1Hz, 1H) , 7.42-7.5 5 ( m, 3H) , 7.62 ( d, -363- 201109327 J = 8.2Hz，2H )，8.10 ( dd, J=1 .6, 8 . 1 Η z，1 Η )，8 · 6 2 ( d d, J=1.6, 4.6Hz, 1 H )。 實例2 4 1 6 3-氟-4-{3-異丁氧基-4-酮基-2-[(3)-1-(4-三氟甲基 苯基）乙基胺基]-3,5,7,8-四氫-4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6- 锻基}苯甲腈之合成
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 無色非晶形 'H-NMR ( CDCIs) δρριη: 1.06-1.15 ( m, 6H ) , 1.60 ( d, J = 6.9Hz，3H )，1.95-2.27 (m, 1H) , 2.31-2.80 (m, 2H )，3.40-4.77 ( m，6H ) , 5.09-5.3 3 ( m, 1H )，5.5 9-5.7 8 ( m, 1 H ) , 7.3 5 -7.5 7 ( m, 5H ) , 7.62 ( d，J = 8.2Hz, 2H)。 實例2 4 1 7 3- ( 2-丁炔基）-6-(喹啉-7-羰基）-2-[ ( S ) -1- ( 4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫-311-吡啶並[4,3-(1] 喃啶-4-酮二鹽酸鹽之合成 -364- 201109327
CH, I 3 C HCI
HCI
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 黃色固體 自由形式： 'H-NMRCCDCh) Sppm:8.96(br，1 Η ), 8.17 (brd, J = 6.24 Hz, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.87 (br, 1H) , 7.61 ( d, J = 8.14 Hz, 3H) , 7.50 ( d, J = 8.14 Hz, 2H )，7.46 ( m, 1 H )，5.48 ( br，1H )，5.37 ( br，1 H )， 5.00-4.8 0 ( br, 1H) , 4.63 ( br, 1H) , 4.33 ( br, 1H), 4.04 ( br, 1 H )，3.91 ( br, 1 H )，3.61 ( br, 1 H )，2.58( br, 2H ) ，1.78 ( br, 3H ) , 1.61 ( d, J = 6.92 Hz, 3H )。 實例24 18 3-甲氧基- 6-(喹啉-3-羰基）-2-[(S) -1-( 4-三氟甲 基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫-314-吡啶並[4,3-(1]嘧啶-4-酮之合成 -365- 201109327 ?Η3? 兄
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 米色粉末 ^-NMR ( CDCI3 ) δρριη: 1.59 ( d, J = 7.0Hz, 3H), 2.37-2.91 ( m，2H)，3.45-4.22 ( m，5H)，4.26-4.82 ( m， 2H )，5.18-5.37 ( m，1H)，5.72( d，J = 7.6Hz，1H)，7.47 (d, J = 8.1Hz, 2H) , 7.5 5 -7.70 ( m, 3H) , 7.73 -7.8 3 (m, 1H) , 7.90 ( d, J = 7.9Hz, 1 H )，8 · 1 3 ( d，J = 8.6 Η z，1H)， 8.26 ( s, 1 H )，8.98 ( d, J = 2.0Hz, 1H )。 實例2 4 1 9 6-(2,6-二甲氧基吡啶-3-羰基）-3-甲氧基-2-[(3)-1- ( 二氣甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8 -四氨- 3H -卩比D定並 [4,3-d]嘧啶-4-酮之合成
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 -366- 201109327 白色粉末 'H-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 1.6 1 ( d, J-7.0Hz, 3H ), 2.27-2.83 (m, 2H) , 3.24-4.11 (m, 11H) , 4.12-4.79 (m, 2H ) , 5.09-5.37 (m, 1H) , 5.68 ( d, J = 7.4Hz, 1H) , 6.22-6.44 ( m, 1 H ) , 7.40-7.69 ( m, 5H )。 實例2 4 2 0
6-(4-氯苯甲醯基）-2-[l-(4-氯苯基）丙基胺基]-3-甲氧基- 5,6，7,8-四氫- 3H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-酮之合成
CI 使用適當起始物質及根據實例2之流程，合成標題化 合物。 無色非晶形
'H-NMR ( CDC13) 5ppm: 0.95 ( t，J = 7.4Hz, 3H ), 1.79-2.00 (m, 2H ) , 2.3 5-2.70 (m, 2H) , 3.48-4.16 (m, 5H ) , 4.16-4.63 ( m, 2H ) , 4.82-5.01 ( m, 1 H ) , 5.65 ( d, J = 8.3Hz, 1H ) , 7.18-7.41 ( m, 8H )。 實例2 4 2 1 6-(4-氯苯甲醯基）-2-[l-(4-氯苯基）丙基胺基]-3-甲氧基- 5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽之 合成 -367- 201109327 cl
cl
Hcl 白色固體 熔點 1 1 8 .1 -1 2 3.7 °c 實例2 4 2 2 6-(4-氯苯甲醯基）-2-[(R) -1-(4-氯苯基）丙基胺 基]-3-甲氧基-5,6,7,8-四氫-311-吡啶並[4,3-(1]嘧啶-4-酮之 合成
使用適當起始物質及根據實例2之流程，合成標題化 合物。 無色固體 W-NMR ( CDC13 ) δρριη: 0.95 ( t, J = 7.4Hz, 3H )， 1.79-2.00 (m, 2H) , 2.32-2.71 (m, 2H) , 3.50-4.17 (m, 5H) , 4.17-4.66 (m, 2H) , 4.81-5.01 (m, 1H) , 5.65 (d, J = 8.3Hz, 1H ) , 7.18-7.41 ( m, 8H )。 實例2 4 2 3 -368- 201109327 6-(4-氯苯甲醯基）-2-[(R) -1-(4-氯苯基）丙基胺 基]-3-甲氧基-5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-酮鹽 酸鹽之合成
白色固體
熔點 1 2 7 - 1 2 9.5 °C 實例2 4 2 4 6-(4-氯苯甲醯基）-3-(2-丙炔基）-2-[1-(4-三氟 甲基苯基）乙基胺基]_5,6,7,8_四氫-3H-吡啶並[4,3-d]嘧 啶-4 -酮之合成
CI 使用適當起始物質及根據實例2之流程，合成標題化 合物。 無色非晶形 'H-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 1.60 ( d, J = 6.6Hz，3H ), 2.3 9-2.72 ( m, 3H) , 3.40-4.10 (m, 2H) , 4.17-4.67 (m, 2H ) , 4.70-4.95 ( m, 2H ) , 5.25-5.41 ( m, 2H ) , 7.30-7.40 -369- 201109327 (m
,4H) , 7.48 ( d, J = 8.1Hz, 2H) , 7.60 ( d, J = 8.1Hz, 2H 基苯 4-酮 實例24256- ( 4-氯苯甲醯基）-3-二甲基胺基d-l；1- ( 4-三氟甲 基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫_31^-呖陡並[4,3-(1]喃陡-之合成 F、
F F 使用適當起始物質及根據實例2之流程’合成標題化 合物 2.30 2H ) J = 7. 2H ) 無色非晶形 ^-NMR ( CDC13 ) δρρπι: 1·57 ( d，J -2.68 (m, 2H) , 2.81-3.14 (m, 6H), ，4.09-4.57 (m，2H)，5.11-5.28 (m，1H)，6.89 (d 9Hz, 1H) , 7.32-7.41 ( m, 4H ) , 7.44 ( d, J = 8.1Hz ,7.60 ( d, J = 8. 1Hz, 2H )。 7.0Hz, 3H ), 3.3 7-4.05 ( m, 二甲成 實例2 4 2 6 6-(4-氯苯甲醯基）-2-[1-(4_氯苯基）乙基胺基]_3-基胺基- 5,6,7,8 -四氫- 3H-吡啶並[4,3-<1]喃陡-4-嗣之合 -370- 201109327
Ο II X y' XX 使用適當起始物質及根據實例2之流程，合成標題化 合物。 無色非晶形 *H-NMR ( CDCh ) 5ppm: 1.54 ( d, J = 7.0Hz, 3H ), 2.3 7-2.7 0 ( m, 2H)，2.82-3.12 ( m, 6H)，3.3 9-4.02 ( m, 2H) , 4.10-4.66 (m, 2H) , 5.06-5.18 (m, 1H) , 6.83 (d, J = 8.2Hz, 1H ) , 7.20-7.3 3 ( m, 4H) , 7.3 6 -7.44 ( m, 4H) 實例2 4 2 7 6-(4-氯苯甲醯基）-3-甲氧基- 2-[l-(4-三氟甲基苯 基）乙基胺基]-5,6,7,8·四氫- 3H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-酮 之合成
使用適當起始物質及根據實例2之流程，合成標題化 合物。 無色非晶形 'H-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 1 .60 ( d, J = 7.0Hz, 3H ), -371 - 201109327 2.32-2.75 ( m, 2H ) , 3.30-4.15 (m, 5H) , 4.17-4.70 (m, 2H) , 5.12-5.32 ( m, 1H ) , 5.72 ( d, J = 7.5Hz, 1H ) , 7.28-7.40 ( m, 4H ) , 7.47 ( d, J = 8.2HZ> 2H ) , 7.62 ( d, J = 8.2Hz, 2H )。 實例2 4 2 8 氣- 4·{3_甲氧基·4_酮基( 4-三氟甲基苯基）乙 基胺基]-3,5,7,8 -四氫-4H-吡陡並[4,3-d]嗯陡_6幾基丨苯甲 腈之合成
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合·成標題化 合物。 無色非晶形 *H-NMR ( CDCI3) δρρηι: 1.61 ( d, J = 7.〇Hz 3H) 2_36-2_77(m, 2H)，3.32-4.71 (m，7 Η)，5.16-5.35 (m， 1H)，5.60-5.79 (m，1H)，7.35-7.58 (m，5H)，7 62 (d， J = 8 .3Hz, 2H )。 實例2 4 2 9 3- ( 2 -丁炔基）-6- ( 1-甲基-2-酮基-1，2_二氫p比ο定_3_ 羰基）-2-[ ( S ) -1- ( 4-三氟甲基苯基）乙基胺基]_ -372- 201109327
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物 白色固體 'H-NMR ( DMSO-dg) 5ppm: 7.81 ( m, 1H) , 7.69 ( d, J = 8.28Hz, 2H ) , 7.64 ( d, J = 8.28 Hz, 2H ) , 7.49-7.44 (m, 2H) , 6.27 ( t, J = 6.8Hz, 1H) , 5.37 ( m, 1H), 4.99-4.69 ( m, 2H) , 4.24 ( brd, J = 4.72 Hz, 1H) , 3.94 ( brs, 1H) , 3.76 ( br, 1H) , 3.46 ( s, 3H) , 3.34 ( brt, J = 5.72Hz, 1H ) , 2.50-2.2 8 ( brm, 2H) , 1.81 ( d, J = 9.12Hz, 3H ) ，1.53 ( d, J = 7.04 Hz, 3H )。 實例2430 6-[2-(4-氯苯氧基）乙醯基]-2-[(S) -1-(4-氯苯基 )乙基胺基]-3-甲氧基-5,6,7,8-四氫-3H-吡啶並[4,3-d]嘧 啶-4 -酮之合成 -373- 201109327
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 白色粉末
'H-NMR ( CDC13 ) δρριη: 1.49-1 .61 ( m, 3H ) , 2.37-2.64 (m, 2H) , 3.57-3.93 (m, 2H) , 3.97-4.12 (m, 3H), 4.25-4.56 ( m, 2H) , 4.63-4.81 ( m, 2H) , 5.07-5.2 7 ( m, 1H )，5.55-5.74 ( m，1 H ) , 6.78-6.96 ( m, 2H ) , 7.10-7.42 (m，6 H )。 實例2 4 3 1
6-[2-(4-氯苯氧基）乙醯基]-2-[(S) -1-(4-氯苯基 )乙基胺基]-3-二甲基胺基- 5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-酮之合成
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 淡粉色粉末
熔點 1 4 1 . 6 -1 4 4.0 °C -374- 201109327 實例2 4 3 2 4-{3-製備-4-基-4-酮基- 2-[ ( S) -1- ( 4-三氟甲基苯基 )乙基胺基]-3,5,7,8-四氫-4H-吡啶並[4,34]嘧啶-6-羰基} 苯甲腈鹽酸鹽之合成
使用適當起始物質及根據實例1 1之流程，合成標題化 合物。 淡黃色粉末（乙醇-醚）
溶點 1 2 6 - 1 2 9 °C
實例243 3 4-{3-(3-丁炔基）-4-酮基-2-[(3)-1-(4-三氟甲基 苯基）乙基胺基]-3,5,7,8-四氫-4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6- 羰基}苯甲腈之合成
使用適當起始物質及根據實例2之流程，合成標題化 -375- 0 201109327 合物。 黃色非晶形 'H-NMR ( CDC13 ) δρριη: 1.58 ( d, J = 6.9Hz, 3Η ), l. 99 (s, 1Η) , 2.26-2.82 (m, 4H) , 3.32-4.68 (m, 6H), 5.18-5.38 (m, 1H) , 5.55 (d, J = 6.1Hz, 1H) , 7.37-7.80 ( m, 8H )。 實例2434 3-(3-丁炔基）-6-(4-咪唑-1-基苯甲醯基）-2-[(S )-l-(4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫-3^吡啶 並[4,3-d]嘧啶-4_酮之合成
0 使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 無色非晶形 'H-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 1.58 ( d, J = 7.0Hz，3H )， 1.99 (s, 1H) , 2.29-2.83 (m, 4H) , 3.39-4.19 (m, 4H)， 4.19-4.69 ( m, 2H) ，5.19-5.40 ( m, 1H) ，5.57 ( d， J = 5.9Hz，1H )，7.10-7.35 (m, 2H) , 7.35-7.67 (m, 8H)， 7.89 ( s, 1 H )。
-376- 201109327 實例243 5 4-{3-(3-丁炔基）-4-酮基- 2-[(S) -1-(4-三氟甲基 苯基）乙基胺基]-3,5,7,8-四氫-4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-羰基}-3-氟苯甲腈之合成
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 白色固體 JH-NMR ( CDC13 ) 5ppm:7.62-7.41 ( m, 7H) , 5.53 ( d, J = 6.12 Hz，1H)，5.29 ( m，1H) , 4.70-4.40 (br，1H)
，4.21-3.87 (m, 4H) , 3.45 (br, 1H) , 2.76-2.48 (m, 4H )，1.98 (m，1H) ，1.58 (d，J = 6.96 Hz, 1H)。 實例243 6 6-[2-(4-氯苯氧基）乙醯基]-3-(2-丙炔基）-2-[(3 )-1-(4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫-3H-吡啶 並[4,3-d]嘧啶_4_酮之合成 -377- 201109327 CH III C Ο
F 使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 米色粉末 熔點 202.6-204.2 °C φ 實例2 4 3 7 6-[2-(4-氯苯氧基）乙醯基]-2-[(S) -1-(4-氯苯基 )乙基胺基]-3- ( 2 -丙炔基）-5,6,7,8 -四氫-3H -吡啶並 [4,3-d]嘧啶-4-酮之合成
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 白色粉末 熔點 185.2-186.8 °C 實例2 4 3 8
3- ( 3-丁炔基）-6- ( 4-噁唑-5-基苯甲醯基）-2-[ ( S -378- 201109327
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物 白色固體 'H-NMR ( CDC13) 5ppm:7.94 ( s, 1H) , 7.69 ( brd, J = 7.76 Hz, 2H ) , 7.60 ( d, J = 8.24 Hz, 2H ) , 7.52 ( d, J = 8.24 Hz, 2H) , 7.50 ( d, J - 7.76 Hz, 2H) , 7.41 ( s, 1H) ,5.51 ( d, J = 5.92 Hz, 1 H )，5.29 ( br, 1 H ) ,4.57-4.48 ( br, 2H ) , 4.31-3.58 (br, 4H ) , 2.82-2.46 (br, 4H) , 1.98 (br, 1H ) ，1.58 (d，J = 7.64 Hz, 3H )。 實例2 4 3 9 3-(3-丁炔基）-6-(4-氯苯甲醯基）-2-[(S) -1-( 4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並[4,3-d ]喃Π定-4 -嗣之合成 -379- 201109327
使用適當起始物質及根據實例2之流程’合成 合物。 白色固體 ^-NMR ( CDCI3 ) 5ppm： 1 -5 8 ( d, J = 6 9Hl. 98 (s, 1H) , 2.25-2.80 (m, 4H) , 3.35-4.66 ( 5.16-5.38 ( m, 1H) , 5.54 ( d, J = 6.〇Hz, lH) , 7.m, 8 H )。 標題化 3H )， (6H), 7.66 ( 實例2440 6- (4-氯苯甲醯基）-2-[ ( S) -1- (4-氛苯基） 基]-3-甲氧基-5,6,7,8-四氫-311-吡啶並[4,3-£1]喃11定_ 合成 CH3 Ο Ο 使用適當起始物質及根據實例2之·'流^ 合物。 白色固體 'H-NMR ( CDC13 ) 5ppm:0.95 ( t, J = 丙基胺 4-酮之 ，合成 標題化 • 3 Η z， 3H ), -380- 201109327 1.74-1.97 (m, 2H) , 2.57 (brs, 2H) , 3.31-4.12 (m, 5H ),4.12-4.67 ( m, 2H) , 4.81-4.99 ( m, 1H) , 5.67 ( d, J = 7.6Hz, 1 H ) ，7. 1 5-7.5 1 ( m，8H )。 實例244 1 6-(4-氯本甲酿基）-2-[1-(4-氯本基）-2-甲基丙基 胺基]-3-甲氧基- 5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-酮
使用適當起始物質及根據實例2之流程，合成標題化 合物。 黃色非晶形 'H-NMR ( CDC13) δρριη: 0.87 ( d, J = 6.7Hz, 3 Η ),
1.03 ( d, J = 6.7Hz, 3Η ) , 1 .97-2.1 9 ( m, 1 Η ) , 2.55 ( brs, 2Η ) , 3.3 0-4.64 ( m, 7Η )，4.7 7 ( d d , J = 8 · 3，8·3Ηζ, 1 Η ), 5.78 ( d, J = 8.5Hz, 1 Η ) , 7.13-7.44 ( m, 8Η )。 實例2 4 4 2 6-[2-(4-氯苯氧基）乙醯基]-3-二甲基胺基-2-[(S )-1-(4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫-3H-吡啶 並[4,3-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽之合成 -381 - 201109327
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 白色粉末
'H-NMR ( DMSO-d6 ) δρριη: 1.53 ( d, J = 7.0Hz, 3 H ),2.13-2.47 (m, 2H ) , 2.84-3.03 ( m, 6H ) , 3.3 0-3.70 ( m, 2H ) , 4.01-4.28 ( m, 2H ) , 4.89 ( s, 2H ) , 5.12-5.36 ( m, 1H) , 6.93 ( d, J = 8.7Hz, 2H) , 7.19-7.38 ( m, 2H), 7.6 1 ( d, J = 8.2Hz, 2H ) , 7.69 ( d, J = 8,2Hz, 2H ) , 8.16 ( d, J = 8.7Hz, 1 H )。 實例2443 3-(3-丁炔基）-6-(4-甲基苯甲醯基）-2-[(S) -1-(4-三氟甲基苯基）乙基胺基]_5,6,7,8_四氫-3H-吡啶並 [4,3-d]嘧啶-4-酮之合成
合物。 -382- 201109327 白色非晶形 'H-NMR ( CDC13 ) δ p p m: 1 . 5 7 ( d, J = 6.9Hz, 3H ), 1.97 (s, 1H) , 2.36 (s, 3H) , 2.42-2.80 (m, 4H) , 3.31-4.69 ( m, 6H ) , 5.15-5.35 ( m, 1H) , 5.54 ( d, J = 6.1Hz, 1 H )，7.19 ( d, J = 7.9Hz, 2H ) , 7.33 ( d, J = 7.9 Η z, 2H ), 7.49 ( d, J = 8.3Hz, 2H ) ，7 _ 5 9 ( d，J = 8 · 3 H z，2 H )。 實例2444 6-(苯並[1,3]二氧呃-5-羰基）-3- (2-丁炔基）-2-[( S) -1-(4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫-3H-吡 啶並[4,3-d]嘧啶-4-酮之合成
使用適當起始物質及根據實例2之流程，合成標題化 合物。 白色非晶形
'H-NMR ( CDClj ) δρρίϊΐ: 1.60 ( d, J = 6.9Hz, 3H ), 1.79 ( s, 3 H ) , 2.3 4-2.74 ( m, 2H) , 3.49-4.03 ( m, 2H), 4.37 (brs, 2H) , 4.52-4.73 (m, 1H) , 4.97-4.95 (m, 1H ),5.24-5.42 ( m, 1H) , 5.50 ( d, J = 6.8Hz, 1H) , 6.00 ( s, 2H ) , 6.80 ( d, J =7.9 Hz, 1H ) , 6.8 6-7.03 ( m, 2H ), -383- 201109327 7.49 ( d, J =8.2Hz, 2H ) , 7.60 ( d, J =8.2 Hz, 2H)。 實例2 4 4 5 3-(2-丁炔基）-6-(4-氟苯甲醯基）-2-[(S) -1-( 4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-酮之合成
CH. I · C
使用適當起始物質及根據實例2之流程，合成標題化 合物。 白色非晶形 'H-NMR ( CDC13 ) 6ppm: 1 .60 ( d, J = 7.0Hz, 3H ),. 1.79 ( s, 3 H ) , 2.33-2.72 (m, 2H) , 3.33-4.04 (m, 2H), 4.17-5.00 ( m, 4H) , 5.25 -5.44 ( m, 1H) , 5.50 ( d, J = 6.8Hz, 1H ) , 7.00-7.16 (m, 2H) , 7.38-7.55 (m, 4H), 7.61 ( d, J =8.2 Hz, 2H )。 實例2 4 4 6 3- ( 2-丁炔基）-6-(喹啉-3-羰基）-2-[ ( S ) -1- ( 4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並[4,3-d] 嘧啶-4 -酮之合成 -384- 201109327
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 白色固體 'H-NMR ( CDC13 ) 6ppm: 1.6 1 ( d, J = 7.0Hz, 3H ), 1.78 ( s, 3H ) , 2.3 5-2.79 ( m, 2H) , 3.40-4.20 ( m, 2H), 4.20-5.01 ( m, 4H) , 5.24-5.41 ( m, 1H) , 5.51 ( d, J = 6.8Hz, 1 H ) , 7.49 ( d, J = 8. 1 Hz, 2H ) , 7.5 3 -7.6 8 ( m, 3H) , 7.68-7.90 (m, 2H) , 8.13 (d, J =8.3 Hz, 1H), 8.26 ( s, 1 H ) , 8.97 ( d, J = 2.1 Hz, 1 H )。 實例2447 3-(2_丁炔基）-6-(3,4-二甲基苯甲醯基）-2-[(3 )-l-(4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫-3H-吡啶 並[4,3-d]嘧啶-4_酮之合成 -385- 201109327
CH, I 3 C III CO O
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 白色固體 'H-NMR ( CDC13) 5ppm:7.60 ( d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.49 ( d, J = 8.24 Hz, 2H) ,7.20 ( s, 1H) , 7.13 ( s, 2H), 5.46 ( d, J = 6.6 Hz, 1H) , 5.36 ( m, 1H) , 5.00-4.50 ( br, 2H) , 4.3 6-4.26 ( br, 1H) , 3.96 (br, 1H) , 3.8 5-3.50 ( br, 2H )，2.70-2.40 ( br, 2H) , 2.26 ( s, 6H) , 1.78 ( s, 3H ) ，1.60 ( d, J = 6.92 Hz, 3H )。 實例2 4 4 8 3-(2-丁炔基）-6-(4-甲氧基苯甲醯基）-2-[(S) -1- ( 4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並 [4,3-d]嘧啶-4-酮之合成 -386- 201109327
使用適當起始物質及根據實例2之流程，合成標題化 合物。 白色非晶形 'H-NMR ( CDC13 ) δρρηι: 1 .60 ( d, J = 6.9Hz, 3H ), 1.79 ( s, 3 H ) , 2.37-2.73 (m, 2H) , 3.53-4.00 (m, 5H), 4.39 ( brs, 2H ) , 4.54-4.94 (m, 2H) , 5.25 -5.42 (m, 1H ),5.49 ( d, J = 6.8Hz, 1 H ) , 6.89 ( d, J -8.7Hz, 2H ), 7.4 1 ( d, J = 8.7Hz, 2H ) , 7.49 ( d, J= 8.2Hz, 2H ) , 7.60 ( d, J =8.2Hz, 2H)。 實例2 4 4 9 3- ( 2-丁块基）-6-(唾琳-2-擬基）-2-[ ( S) -1- ( 4· 三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7，8-四氫- 3Η-毗啶並[4,3-d] 嘧啶-4-酮之合成 -387- 201109327
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。
黃色非晶形 'H-NMR ( CDCI3 ) δ ppm: 1.50-1.70 (m, 3H) , 1.70- 1.88 (m，3Η)，2.50-2.84 (m，2Η)，3.68-4.18 (m，2Η)， 4.3 9-5.03 ( m, 4H ) , 5.26-5.5 7 (m, 2H) , 7.40-7.92 (m, 8H) , 8.00-8.18 (m, 1H) , 8.18-8.32 (m, 1H)。 實例2 4 5 0
6- ( 4-氯苯甲華基）-2-[l - ( 4-氯苯基）-4,4,4-三氟丁 基胺基]-3-甲氧基- 5,6,7,8-四氫- 3H -卩比陡並[4,3-d]嘧陡-4- 酮之合成
CI
CI 使用適當起始物質及根據實例2之流程，合成標題化 合物》 白色固體 -388- 201109327 'H-NMR ( CDC13) δρριη: 1.92-2.29 ( m, 4H)，2.60 ( brs, 2H) , 3.37-4.10(m, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 4.18-4.66 (m, 2H ) , 5.02-5.20 ( m, 1 H )，5 · 6 3 ( d，J = 8 · 7 Η z，1 H )， 7. 18-7.33 ( m, 4H ) , 7.3 3 -7.46 ( m, 4H )。 實例245 1
6- (4-乙氧基苯甲醯基）-3-甲氧基- 2-[(S) -1-( 4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8_四氫-311-吡啶並[4,3-(1] 嘧啶-4 -酮之合成
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。
無色非晶形 W-NMR ( CDC13 ) Sppm: 1.42 ( t, J = 7.0Hz, 3H )， l. 60 ( d, J-7.0Hz, 3H ) , 2.3 4-2.72 ( m, 2 H ) , 3.52-3.9 3 ( m, 2H ) , 3.93-4.20 (m, 5H) , 4.41 (brs, 2H) , 5.17-5.38 (m, 1 H ) , 5.79 ( d, J = 7.2Hz, 1 H ) , 6 _ 8 8 ( d，J = 8.7 H z，2 H ),7.41( d, J = 8.7Hz, 2H ) ，7 · 4 7 ( d, J = 8 _ 2 H z，2 H ) ，7.61 (d, J = 8.2Hz, 2H )。 實例2 4 5 2 -389- 201109327 6-(3,4-二甲基苯甲醯基）-3-甲氧基-2-[(S) -1-(4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並[4,3-d] 喃Π定-4-酮之合成
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 無色非晶形 •H-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 1.61 ( d，J = 7.0Hz, 3H ), 2.26 ( s, 3H ) , 2.27 ( s, 3H ) , 2.3 7-2.75 ( m, 2H ) , 3.33- 4.14 ( m, 2H) , 4.03 ( s, 3H) , 4.14-4.69 ( m, 2H) , 5.18- 5.35 ( m, 1H) , 5.75 ( d, J = 7.5Hz, 1H) , 7.05-7.18 ( m, 2H ) , 7.21 ( s, 1H )，7.47 ( d, J = 8.2Hz, 2H ) , 7.61 ( d, J = 8.2Hz, 2H )。 實例2 4 5 3 4-{l-[ 6- ( 4-氯苯甲醯基）-3-甲氧基-4-酮基-3,4，5,6，7,8-六氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙基}苯甲 腈之合成 -390- 9 201109327
Cl 使用適當起始物質及根據實例2之流程，合成標題化 合物。 白色固體
^-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 1.60 ( d, J = 7.0Hz, 3H ), 2.52 ( brs, 2H) , 3.31-4.14(m, 5H) , 4.14-4.75(m, 2H ),5.11-5.32 (m, 1H) , 5.75 (d, J = 7.2Hz, 1H) , 7.38( s, 4H ) ，7.46 ( d, J = 8 ,3Hz, 2H ) , 7.6 5 ( d , J = 8.3 H z，2 H ) 實例2 4 5 4 6- (5-氯-呋喃-2-羰基）-3 -甲氧基- 2- [(S) -1-( 4-三 氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並[4,3-d]嘧 啶-4 -酮之合成 rw η η
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 淡黃色非晶形 -391 - 201109327 H-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 1.6 1 ( d, J = 7.0Hz, 2.43-2.75 (m, 2H)， 3 . 70-4.03 (m，2H ) 4.07 ( 4.44-4.74 (m, 2H ) 3 5.18 -5 .34 ( m, 1 H ), 5 J = 7.6Hz, 1H ) ，6. 28 (d, J =3.5Hz, 1 H ), 7 J = 3.5Hz, 1H ) ，7. 47 (d, J = 8.2Hz, 2H ), 7 3H )， ，3H)， 72 ( d, 00 ( d, 62 ( d, J = 8.2Hz, 2H )。 實例2455 _嗣基- u苯甲 4-{1-[6-(2,6-二氟苯甲醯基）-3-甲氧基-3,4,5,6,7,8-六氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙 腈之合成
標題化 3H ), 9 3 ( m , 13-5.36 ，2H)， 使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成 合物。 無色非晶形 'H-NMR ( CDC13 ) δρριη: 1.6 1 ( d, J = 7.0Hz， 2.2 8 -2.70 (m，2H)，3.3 7- 3.5 6 (m，1H)，3.72-3, 1 H ) , 3.93-4.21 ( m, 4H ) , 4.50-4.74 ( m, 1 H ) ,5· (m, 1 H ) , 5.78 ( d, J = 7.1 Hz, 1 H )，6.8 3 -7.04 ( m 7.29-7.51 ( m，3H) ，7.57-7.71 ( m，2H)。 201109327 實例2456 3-甲氧基-2-[ ( S ) -1- ( 4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-6-(4-乙烯基苯甲醯基）-5,6,7,8-四氫-311-吡啶並[4,3-(1] 嘧啶-4-酮之合成
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 無色非晶形 !H-NMR ( CDC13 ) 6ppm: 1.6 1 ( d, J = 7.0Hz, 3H ), 2.57 ( brs, 2H ) , 3.3 0-4.68 ( m, 7H) , 5.12-5.38 ( m, 2H ),5.72 ( d, J = 7.4Hz, 1H ) , 5.75 ( dd, J-1 7.6, 0.5Hz, 1 H )，6.72 ( dd, J=1 7.6, 1 0.9Hz, 1 H ) , 7.2 9-7.52 ( m, 6H ), 7.62 ( d, J = 8,2Hz, 2H )。 實例2 4 5 7 6-(3-氟-4-甲基苯甲醯基）-3-甲氧基-2-[(S) -1-( 4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並[4,3-d ]嘧啶-4 -酮之合成
-393- 201109327 使用適當起始物質及根據 實例1之流程 ，合成標題化 合物。 無色非晶形 1 H-NMR ( CDC13 ) 6ppm： s，3H )，2.56 ( brs，2H )，3.35-' (m，2H )，5.1 2-5.38 ( m，1 H )， [70(111，3H)，2.30( 5_4· 1 6 ( m，5H )，4.1 6-4·68 6.98 -7.3 0 ( m, 3H ) ，7.47 ( d, 72 ( d, J = 7.5Hz, 1H )， 8.1Hz，2H )，7.62 ( d，
J = 8. 1Hz，2H )。 實例2 4 5 8 6- ( 1H-苯並咪唑-2-羰基）
-3- ( 3-丁炔基）-2-[ ( S )-1-( 4-三氟甲基苯基）乙基胺基]_5,6,7,8 -四氫·3Η_卩比Π定 並[4,3_d]嘧啶-4-酮之合成
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 無色非晶形 'H-NMR ( CDCh) 6ppm: 1.47- 1 .63 ( m, 3H )，1.99( t, J = 2.6Hz, 1H )，2.41-2.88 ( m, 4H ) , 3.80-4.27 ( m, 3H )，4.51-4.73 (m，1H)，4.73-4.98 (m，1H) , 5.18-5.65 ( m，3H)，7.19-7.42 (m, 2H)，7.42-7.67 (m，5H) ,7.75- -394- 201109327 7.90 (m, 1H) , 10.74-11.21 (m, 1H)。 實例2459 6-(2,3-二氫苯並[1，4]二氧哄-6-羰基）-3-甲氧基- 2-[ (S) -1-(4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫-3H-口比啶並[4，3-d]嘧啶-4-酮之合成
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 無色非晶形 ^-NMR ( CDC13 ) δρριη: 1.6 1 ( d, J = 7.0Hz, 3H ), 2.3 3 -2.69 ( m, 2H) , 3.3 2-4.0 8 (m, 5H) , 4.17-4.62 (m, 6H ) , 5.13-5.34 (m, 1H) , 5.72 (dd, J = 7.3, 7.3Hz, 1H), 6.78 -7.03 ( m, 3H) , 7.47 ( d, J = 8.3Hz, 2H) , 7.62 ( d, J = 8.3Hz, 2H )。 實例2 4 6 0 3-甲氧基-6- ( 5-甲氧基苯並呋喃-2-羰基）-2-[ ( S )-1-(4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫-3}1-吡啶並 [4,3-d]嘧啶-4-酮之合成 -395- 201109327
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 無色非晶形 'H-NMR ( CDC13 ) 6ppm: 1.62 ( d, J = 7.0Hz, 3H ), 2.42-2.77 (m, 2H) , 3.71-4.11 (m, 8H) , 4.70 (brs, 2H ),5.16-5.35 (m, 1H) , 5.74 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 6.94- 7.09 (m, 2H) , 7.28 (s, 1H) , 7.42-7.54 (m, 3H) , 7.62 (d, J = 8.2Hz, 2H )。 實例2 4 6 1 3-甲氧基-6- ( 1-甲基-2-酮基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-羰 基）-2-[(S) -1-(4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並[4,3-(1]嘧啶-4-酮之合成
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 無色非晶形 -396- 201109327 'H-NMR ( CDC13 ) 8ppm: 1.61 ( d, J = 7.0Hz, 3H ), 2.31-2.72 (m, 4H) , 2.79-3.04 (m, 2H) , 3.34 (s, 3H), 3.45-4.18 (m, 5H) , 4.18-4.70(m, 2H) , 5.15-5.37 (m, 1H) , 5.74 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 6.91-7.11 (m, 2H) , 7.18 (d, J = 7,9Hz, 1H ) , 7.47 ( d, J = 8.2 Hz, 2H ) , 7.62 ( d, J = 8.2Hz, 2H )。
實例2462 6-(4-氯苯甲醯基）-2-(4-氯苄基胺基）-3-甲氧基-5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽之合成
使用適當起始物質及根據實例2之流程，合成標題化 合物。
白色粉末（乙醇-醚）
熔點 1 1 3 -1 1 7 °C 實例2 4 6 3 3-氟-4-{3-製備-4-基-4-酮基-2-[(3)-1-(4-三氟甲 基苯基）乙基胺基]-3,5,7,8 -四氫-4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-羰基}苯甲腈鹽酸鹽之合成 -397- 201109327
使用適當起始物質及根據實例1 1之流程’合成標題化 合物。 白色粉末（醚-乙酸乙酯）
熔點 1 3 2 - 1 3 5 °C 實例2 4 6 4 3-甲氧基-6- ( 1-甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-羰基）-2-[(S) -1-(4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫-3H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-酮之合成
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 無色非晶形 'H-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 1.61 ( d, J = 6.9Hz, 3H ), 2.41-2.75 ( m, 2H ) , 3.6 8-4.2 5 (m, 8H) , 4.42-4.93 (m, 2H ) , 5.13-5.34 ( m, 1H )，5.7 0 ( d，J = 7.5 Η z，1H )，6.66- 6.88 (m, 1H) , 7.03-7.23 (m, 2H) , 7.34-7.52 (m, 3H), -398- 201109327 7.6 1 ( d, J = 8,2Hz, 2H )。 實例2465 3-甲氧基-6- ( 4-甲基-4H-呋喃並[3,2-b]吡咯-5-羰基 )-2-[(S) -1-(4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7，8-四 氫_3Η·吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-酮之合成
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 淡黃色非晶形 'H-NMR ( CDC13 ) 5ppm :1 . 6 1 (d, J = 7.0Hz, 3H ) 5 2 · 44 -2.70 (m, 2H ) ,: 5.7 1-3.99 ( m, 5H ) ,4.05 (s, 3H ) 5 4. 43 -4.73 (m, 2H ) > 5.17- 5.34 ( m, 1 H ), 5.73 ( d, J = --7. 7Hz, 1H); ,6.3 4( S， 1H) ，6 .40 -6.48 (m, 1H) , 7.‘ 43 ( d， J = 2_ 2Hz, 1H ) 5 7. 48 ( d， J =8. 3 Hz, 2H ) ,7.62 ( d, J = 8 ·3Ηζ，2H )。
實例2 4 6 6 3-(3-丁炔基）-6-(4-氟苯甲醯基）-2-[(S) -1-( 4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並[4,3-d ]嘧啶-4 -酮之合成 201109327 Η, 9 9
使用適當起始物質及根據實例2之流程，合成標題化 合物。 無色非晶形 'H-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 1 .58 ( d, J = 6.9Hz, 3H )， 1 .98 ( t，J = 2.6Hz，1 H )，2.3 0-2.79 ( m, 4H ) , 3.34-4.70 ( m，6 H )，5 .1 6 - 5 · 3 7 ( m，1 H )，5 · 5 3 ( d，J = 5 · 9 H z，1 H )， 7.0 7 ( d, J = 8.6Hz, 1H )，7.10 ( d, J = 8.6Hz, 1H ) , 7.34-7.54 ( m, 4H ) ,7.60( d, J = 8.2Hz, 2H )。 實例2467 6- (4-氯苯甲醯基）-3-甲氧基- 2-[(S) -1-( 4-甲氧 基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8 -四氫- 3H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽之合成
使用適當起始物質及根據實例4之流程’合成標題化 合物 白色粉末（乙醇-醚） -400- 201109327 熔點 1 0 5 - 1 0 8 °c 實例2 4 6 8 4- ( 2-{3 -甲氧基-4-嗣基- 2- [ ( S) -1- ( 4 -二氣甲基苯 基）乙基胺基]-3,5,7,8-四氫- 4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-基}-2-酮基-乙氧基）苯甲腈之合成
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 無色非晶形 !H-NMR ( CDC13 ) δ p p m : 1.48-1.73 ( m, 3H ), 2.34- 2.63 (m, 2H ) ,3.50-3 .93 ( m, 2H ) , 4.09 ( s, 3H)， 4.19- 4.57 (m , 2 Η ) ,4.82 ( s，2H), 5.09-5.3 5 ( m， 1H), 5.60- 5.81 (m, 1Η ) ,6.91- 7.11 ( m ，2H ) ，7.47 ( d, J = 7 _9Hz， 2H )，7.52-7.72 ( m，4H )。
實例2 4 6 9 4-[2-( (S) -1-環己基乙基胺基）-3 -甲氧基-4 -嗣基_ 3,5,7,8-四氫-4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-羰基]-3-氟苯甲腈之 合成 -401 - 201109327
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 無色非晶形 *H-NMR ( CDCh) 6ppm: 0.85- 1.52 ( m, 9H ) , 1.63- l. 87 ( m，5H)，2.4 3 - 2 · 7 3 ( m，2 Η )，3.3 7 - 4 · 8 5 ( m，8 Η )， 5.29 ( d, J = 9.0Hz, 1H ) , 7.36-7.48 ( m, 1H ) , 7.48-7.61 ( m, 2H ) » 實例2 4 7 0 6-(4-氯苯甲醯基）-2-( (S) -1-環己基-乙基胺基 )-3-甲氧基-5,6,7,8-四氫-311-吡啶並[4,3-(1]嘧啶-4-酮之合 成
使用適當起始物質及根據實例2之流程，合成標題化 合物。 無色非晶形 'H-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 0.85- 1.52 ( m, 9H ) , 1.53-1.92 (m, 5H) , 2.35-2.79 (m, 2H) , 3.38-4.14 (m, 6H), 4.16-4.73 ( m, 2H) , 5.28 ( d, J = 8.9Hz, 1H) , 7.29-7.51 ( -402- 201109327 m, 4H )。 實例2 4 7 1 6-(4-氯苯甲醯基）-3-甲氧基-2-[(11)-2-(4-三氟 甲基苯基）吡咯烷-1-基]-5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並[4,3-d] 嘧啶-4-酮之合成
使用適當起始物質及根據實例2之流程，合成標題化 合物。 無色非晶形
'H-NMR ( CDC13) δρρηι: 1.77-2.23 ( m, 3H ) , 2.23-2.75 ( m, 3H ) , 3.39-4.07 (m, 7H) , 4.12-4.67 (m, 2H), 5.26 ( t, J-7. 1 Hz, 1H)，7.3 0-7.46 ( m, 6H ) , 7.56 ( d, J = 8.2Hz, 2H )。 實例2 4 7 2 4-[2-( (R) -1-環己基-乙基胺基）-3-甲氧基-4-酮 基- 3,5,7,8-四氫-4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-羰基]-3-氟苯甲 腈之合成 -403- 201109327
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 無色非晶形 •H-NMR ( CDCI3 ) δρριη: 0.85- 1.52 ( m, 9H ) , 1.63- l. 87 ( m，5H)，2.43-2.73 ( m，2H)，3.3 7-4.85 ( m，8H)， 5.29 ( d, J = 9.0Hz, 1H ) , 7.36-7.48 ( m, 1H) , 7.48-7.61 ( m, 2H )。 實例2 4 7 3 6- (4 -氯苯甲醯基）-2-( (R) -1-環己基-乙基胺基 )-3 -甲氧基- 5,6,7,8 -四氫- 3H-吡啶並[4,3_d]嘧啶_4_酮之合 成
合成標題化 使用適當起始物質及根據實例2；t &胃 合物。 無色非晶形 52 (m, 9H) , 1.53-3.38-4.14 ( m, 6H ), 'H-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 0.85- 1.92 ( m，5H)，2.35-2.79 ( m，2H) -404- 201109327 4.16-4.73 (m, 2H) , 5.28 (d, J = 8.9Hz, 1H) , 7.29-7.51 ( m, 4H )。 實例2 4 7 4 6-(本並[b]嚷吩-2-羯基）-3 -甲氧基- 2- [(S) -l-(4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫-3H-吡啶並[4,3-d] 嘧啶-4-酮之合成
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 白色固體 'H-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 1.6 1 ( d, J = 7.0Hz, 3H ),
2.47- 2.74 ( m, 2H) , 3.7 5 -4.03 ( m, 2H) , 4.05 ( s, 3H), 4.47- 4.74 ( m, 2H ) , 5.16-5.35 ( m, 1H ) , 5.76 ( d, J = 7.7Hz, 1H ) , 7.3 0-7.5 0 ( m, 4H ) , 7.5 0-7.66 ( m, 3H ), 7.73 -7.90 ( m, 2H )。 實例2 4 7 5 6- (4-氯苯甲醯基）-3-甲氧基- 2-[2- (4-三氟甲基苯 基）吡咯烷-1-基]·5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並[4,3-d]嘧啶- 4- 酮之合成 -405- 201109327
使用適當起始物質及根據實例2之流程，合成標題化 合物。
無色非晶形 'H-NMR ( CDC13) 5ppm: 1.77-2.23 ( m, 3H) , 2.23-2.75 ( m, 3H ) , 3.3 9-4.07 ( m, 7H ) , 4.12-4.67 ( m, 2H )， 5.26 ( t, J = 7.1Hz, 1H) , 7.3 0-7.46 ( m, 6H ) , 7.56 ( d, J = 8.2Hz, 2H )。 實例2476
3-{4-酮基-3- ( 2-丙炔基）-2-[ ( S) -1- ( 4-三氟甲基 苯基）乙基胺基]-3,5,7,8 -四氫-4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6- 羰基}苯甲腈之合成
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 無色非晶形 -406- 201109327 'H-NMR ( CDC13 ) δρριη: 1.6 1 ( d, J = 6.6Hz, 3H ), 2.26-2.80 (m, 3H) , 3.31-4.63 (m, 4H) , 4.83 (brs, 2H ),5.18-5.43 ( m, 2H ) , 7.3 4-7.80 ( m, 8H )。 實例2 4 7 7
6-(4-氯苯甲醯基）-3-甲氧基- 2-(4-三氟甲基苄基胺 基）-5,6,7,8-四氫-3 H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽之合 成
使用適當起始物質及根據實例2之流程，合成標題化 物。 白色粉末（乙醇-醚）
熔點 1 0 9 - 1 1 2 °C
實例2 4 7 8 I 6-(2,6-二氟苯甲醯基）-3-(2-丙炔基）-2-[(S) -1-(4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並 [4,3-d]嘧啶-4-酮之合成 -407- 201109327
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 無色非晶形
'H-NMR ( CDC13 ) δρρηι: 1.50-1.70 ( m, 3H ) , 2.33- ·) 2.77 (m, 3H) , 3.39-3.59 (m, 1H) , 3.72-3.91 (m, 1H), 4.01-4.27 ( m, 2H) , 4.43 -4.95 ( m, 2H) , 5.19-5.45 ( m, 2H) , 6.79-7.01 ( m, 2H) , 7.27-7.45 ( m, 1H ) 7.45-7.56 (m, 2H ) , 7.56-7.78 ( m, 2H )。 實例2 4 7 9
2-[ ( S) -1- ( 4-氯苯基）-2-甲基丙基胺基]·6_ ( 2,3-二氫苯並[1，4]二氧哄-6-羰基）-3-甲氧基- 5,6,7,8-四氫-3H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-酮之合成
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 無色非晶形 -408- 201109327 'H-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 0.87 ( d, J = 6.7Hz, 3H ) 1 .03 ( d, J = 6.7Hz, 3H ) , 1 .99-2.20 ( m, 1 H ) , 2.3 3 -2.72 ( m, 2H) , 3.46-3.95 ( m, 2H) , 4.04 ( s, 3H) , 4.15-4.58 ( m, 5H ) , 4.77 ( dd, J = 8.3 , 8.3Hz, 1 H ) , 5.73 ( d J = 8,6Hz, 1 H ) , 6.89-7.03 (m, 4H) , 7.10-7.38 (m, 4H) 實例2 4 8 0 4- ( 2-{2-[ ( S) -1- ( 4 -氯本基）-2 -甲基丙基胺基]-3-甲氧基-4-酮基- 3,5,7,8-四氫- 4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-基}- 2-酮基-乙氧基）苯甲腈之合成
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物 無色非晶形 'H-NMR ( CDC13 ) δρριη: 0.87 ( d, J = 6.7Hz，3 Η )， l. 02 ( d, J = 6.7Hz, 3H ) , 1 .9 8 -2.20 ( m, 1 H ) , 2.3 1-2.63 ( m, 2H ) , 3.47- 3.92 ( m, 2H ) , 4.08 ( s, 3 H ) , 4.18-4.54 ( m, 2H) , 4.62-4.86 ( m, 3H) , 5.62-5.86 ( m, 1H) , 6.88- 7.08 (m, 2H) , 7.10-7.38 (m, 4H) , 7.48-7.65 (m, 2H) -409- 201109327 實例2 4 8 1 2-[(S) -1-( 4-氯苯基）-2-甲基丙基胺基]-6- (4-咪 唑-1-基苯甲醯基）-3 -甲氧基-5,6,7,8 -四氫-3H-吡啶並 [4,3-d]嘧啶-4-酮之合成
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 無色非晶形 !H-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 0.87 ( d, J = 6.7Hz, 3H )， l. 04 ( d, J = 6.7Hz, 3H ) , 1.96-2.20 ( m, 1H ) , 2.3 1-2.73 ( m, 2H) , 3.30-4.17 ( xn, 5H) , 4.17-4.66 (m, 2H) , 4.78 (dd, J = 8.4, 8.4Hz, 1H ) , 5.80 ( d, J = 8.6Hz, 1H ), 7.07-7.38 ( m, 6H ) , 7.43 ( d, J = 8.4Hz, 2H ) , 7.57 ( d, J = 8.4Hz, 2H ) , 7.89 ( s, 1 H )。 實例2 4 8 2 3-氟-4-{3-甲氧基-4-酮基-2-[(S) -1-( 4-三氟甲基苯 基）丙基胺基]-3,5,7,8-四氫-411-吡啶並[4,3-(1]嘧啶-6-羰 基}苯甲腈之合成 -410- 201109327
%
使用適當起始物質及根據實例1之流程， 合物。 無色非晶形 'H-NMR ( CDC13 ) Sppm: 0.97 ( t, J = 7. 1.88-1.99 (m, 2H) , 2.26-2.73 (m, 2H) , 3. 1H )，3.62-4.20 (m，5H)，4.39-4.74 (m，1H) (m, 1H) , 5.60-5.8 0 ( m, 1H) , 7.34-7.56 7.56-7.7 9 ( m, 2H ) ° 實例2 4 8 3 2-[(3)-1-(4-氯苯基）-2-甲基丙基 基-6 -(吡唑並[1，5 - a ]吡啶-2 -羰基）-5,6，7,8 -並[4,3-d]嘧啶_4_酮之合成 合成標題化 3Hz, 3H ), 24-3.5 2 ( m, ,4.88-5.08 (m, 5H ), 基]-3-甲氧 氫-3 Η -吡啶
使用適當起始物質及根據實例1之流程， 合物。 無色非晶形 'H-NMR ( CDC13 ) 6ppm: 0.87 ( d, J = 6. 合成標題化 7Hz, 3Η ), -411 - 201109327 l. 03 ( d, J = 6.7Hz, 3H ) , 1 .98 -2.20 ( m, 1H ) , 2.44-2.76 ( m, 2H) , 3.70-4.20 ( m, 5H) , 4.45 -4.8 8 ( m, 3H) , 5.63-5.84 (m, 1H) , 6.71-6.92 (m, 2H) , 7.03-7.37 (m, 5H), 7.54 ( d, J = 8.7Hz, 1 H ) , 8.43 ( d, J = 6.7Hz, 1 H )。 實例2 4 8 4 3-二甲基胺基-6-(2,4,6-三氟苯甲醯基）-2-[(3)-1-(4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫-31^吡啶並 [4,3-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽之合成
使用適當起始物質及根據實例1 1之流程，合成標題化 合物。 白色粉末（乙醇-醚）
熔點 1 0 4 - 1 0 6 °C 實例248 5 3-二甲基胺基-6-(4-甲基苯甲醯基）-2-[(S) -1-( 4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽之合成 -412- 201109327
使用適當起始物質及根據實例1 1之流程’合成標題化 合物。 白色粉末（乙醇-醚）
實例2 4 8 6 4-{3- ( 2-丁炔基）-2-[ ( S)-卜（4 -氯苯基）-2 -甲基 丙基胺基]-4 -酮基-3,5,7,8 -四氫-4H_ 11 比11 定並[4,3-d]喃淀-6- 羯基}-3 -氟苯甲腈之合成
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 無色非晶形 •H-NMR ( CDCI3 ) 5ppm: 0.91 ( d, J = 6.7Hz, 3H), l. 03 ( d, J = 6.7Hz, 3H )，1.70- 1.90 ( m, 3H ) , 1.90-2.21 ( m, 1H) , 2.21-2.77 ( m, 2H) , 3.20-4.28 ( m, 3H) , 4.38- 4.97 ( m, 4H) , 5.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.12-7.35 (m, -413- 201109327 4H )，7.3 5-7.5 8 ( m，3H ) » 實例2 4 8 7 2-[(S) -1-( 4-氯苯基）-2 -甲基丙基胺基]-3 -甲氧 基-6- ( 1-甲基-2-酮基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6 -羰基）-5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-酮之合成
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 無色非晶形 'H-NMR ( CDClj ) δρριη: 0_87 ( d，J = 6.7Hz，3H )， 1.04 ( d, J = 6.7Hz, 3H)，2.00-2.1 8 ( m, 1H ) , 2.39-2.73 ( m，4H)，2.80-3.00 ( m，2H ) , 3.37 ( s, 3 H )，3.50-4.20 ( m，5H)，4.20-4.63 ( m，2H )，4 · 7 7 ( d d，J = 8 · 4, 8 · 4 H z，1 H ),5.75 ( d, J= 8.4Hz, 1H) , 6.97 ( d, J = 8.3Hz, 1H), 7.2 1 ( d, J = 8.5Hz, 2H )，7 _ 2 4 - 7 · 4 1 ( m，4 H )。 實例2 4 8 8 3- ( 2-丁炔基）-6· ( 4-氯苯甲醯基）-2-[ ( S ) -1-( 4·氯苯基）-2 -甲基丙基胺基]-5,6,7,8 -四氫-3H-吡啶並 [4,3-d]嘧啶-4-酮之合成 -414- 201109327
使用適當起始物質及根據實例2之流程， 合物。 無色非晶形 'H-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 0.9 1 ( d, 5 = 6 1.03 ( d, J = 6.7Hz, 3H ) , 1.83 ( s, 3H ) , 2.00-),2.2 8 -2.7 8 ( m, 2H) , 3.27-4.61 ( m, 4H) 2H ) , 4.92 ( dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1 H ) , 5.63 1H ) , 7.10-7.3 0 ( m, 4H ) , 7.3 7 ( s, 4H )。 實例2 4 8 9 2-[(S) -1-(4-氯苯基）-2-甲基丙基胺 啉-3-羰基）-3 -甲氧基-5,6,7,8-四氫-3^吡（] 啶-4 -酮之合成 合成標題化 .7Hz, 3H ), 2.20 ( m, 1 Η ,4.79 ( brs, :d, J = 7.2Hz, U-6-(異喹 並[4,3-d]嘧
合成標題化 使用適當起始物質及根據實例1之流程， 物。 淡黃色非晶形 -415- 201109327 'H-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 0.89 ( d，J = 6.7Hz, 3H ), l. 05 ( d, J = 6.7Hz, 3H ) , \.91-2.22 ( m, 1 H ) , 2.47-2.80 ( m, 2H) , 3.5 6-4.20 ( m, 5H) , 4.3 0-4.70 (m, 2H) , 4.80 (dd, J = 8.3, 8.3Hz, 1H) , 5.5 8-5.84 (m, 1H) , 7.10-7.39 (m, 4H ) , 7.5 8 -7.8 0 ( m, 2H) , 7.80-8.18 ( m, 3H), 9.25 ( s, 1 H )。 實例2 4 9 0 4-[2- ( 4-乙氧基苄基胺基）-3 -甲氧基-4-酮基-3,5,7,8-四氫- 4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-羰基]-3-氟苯甲腈之 合成
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 無色非晶形 'H-NMR ( CDC13 ) 5ppm: 1.42 ( t, J = 7.0 Η z, 3H )， 2.45-2.76 ( m, 2H ) , 3.3 5-3.5 6 ( m, 1H) , 3.84-4.21 ( m, 7H ) , 4.3 8-4.72 ( m, 3H ) , 5.5 8 -5.78 ( m, 1H ) , 6.76-6.96 (m, 2H ) , 7.12-7.32 ( m, 2H ) , 7.34-7.61 ( m, 3H)。 實例2 4 9 1 6- (4-氯苯甲醯基）-2- (4-乙氧基苄基胺基）-3-甲氧 -416- 201109327 基…/^”-四氫一^吡啶並^^-^嘧啶-‘酮之合成 h2H.crc、o
i o II .C
XX 使用適當起始物質及根據實例2之流程，合成標題化 合物。 無色非晶形 'H-NMR ( CDC13) 5ppm: 1.42 ( t, J = 7.0Hz, 3H ), 2.67 ( brs, 2H) , 3.30-4.18 ( m, 7H) , 4.18-4.72 ( m, 4H ),5.52-5.70 ( m, 1H) , 6.79-6.97 ( m, 2H) , 7.18-7.34 ( m, 2H ) , 7.34-7.44 ( m, 4H )。 實例2 4 9 2 4- ( 2-{2-[ ( S) -1-( 4 -氣本基）-2 -甲基丙基胺基]-3 甲氧基-4-酮基-3,5,7,8-四氫-411-吡啶並[4,3-叫嘧啶-6-基} 1，1-二甲基-2-酮基-乙氧基）苯甲腈之合成
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 無色非晶形 ^-NMR ( CDC13) 8ppm: 0.86 ( d, J = 6.7Hz, 3H ), -417- 201109327 l. 03 ( d, J = 6.7Hz，3H )，1.68 ( s，6H )，1.97-2.20 ( m, 1H ),2.20-2.52 ( m, 2H) , 3.3 5-3.76 ( m, 1H) , 3.86-4.16 ( m, 4H) , 4.16-4.39 (m, 1H) , 4.43-4.74 (m, 2H) , 5.59-5.78 ( m， 1H ) ， 6.88 ( d，J = 8.8Hz, 2H ) ， 7.18 ( d， J = 8.3Hz, 2H ) , 7.2 1-7.59 ( m, 4H )。 實例2 4 9 3
使用適當起始物質及根據實例1之流程，合成標題化 合物。 無色非晶形 'H-NMR ( CDClj ) 5ppm: 1.58 ( d, J = 6.9 Η z, 3H )， 1.98 (s, 1H) , 2.28-2.80 (m, 4H) , 3.30-3.68 (m, 1H)， 3.68 -4.3 7 ( m, 7H ) , 4.3 7-4.75 (m, 1H) , 5.13-5.40 (m, 1H )，5.5 1 ( d, J = 5.9Hz, 1H ) , 7.49 ( d, J = 8.2Hz, 4H ), 7.60 ( d, J = 8.2Hz, 2H ) , 8.07 ( d, J = 7.8Hz, 2H )。 實例2494 -418- 201109327 4-{3-(3-丁炔基）-4-酮基-2-[(5)-1-(4-三氟甲基 苯基）乙基胺基]-3,5,7,8-四氫-4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶·6· 羰基}-Ν，Ν-二甲基苯甲醯胺之合成
4-{3-(3-丁炔基）-4-酮基-2-[(3)-1-(4-三氟甲基 苯基）乙基胺基]-3,5,7,8-四氫-4Η·吡啶並[4,3-d]嘧啶- 6- 羰基}苯甲酸甲酯（ 360mg)溶於MeOH(6ml)，及加入 5N NaOH溶液（〇.65ml )。反應混合物在室溫下攪拌2 0小 時。反應混合物以氯化銨水溶液酸化。混合物依序以二氯 甲烷及乙酸乙酯萃取，有機層以硫酸鈉乾燥。有機層加以 過濾及在減壓下濃縮，製得粗酸（0.40g )。該粗酸懸浮 於二氯甲烷（12ml)，及將 HOBT(0.15g) 、WSC(〇.19g )、二甲基胺鹽酸鹽（O.llg)及三乙基胺（0.18ml)加至 懸浮液。反應混合物在室溫下攪拌1 2小時。反應溶液以
NaHC03水溶液驟冷，及以乙酸乙酯萃取。有機層以硫酸 鈉乾燥，及在減壓下濃縮。殘餘物經由介質-壓力之矽膠 管柱層析（溶劑；乙酸乙酯：己烷=2: 3至0: 100)純化 。製得無色非晶形物質之標題化合物（〇.24g)。 iH-NMR ( CDC13) δρρηι: 1.58 ( d, J = 6.9Hz, 3H ), 1.98 (s, 1H) , 2.27 -2.8 3 ( m, 4H ) , 2.97 (s, 3H) , 3.12 (s, 3H ) , 3.3 4-3.70 ( m, 1H) , 3.70-4.70 ( m, 5H), -419- 201109327 5.18-5.37 (m, 1H) , 5.56 (d, J = 6.1Hz, 1H) , 7.34-7.56 ( m, 6H ) , 7.60 ( d, J = 8.2Hz, 2H )。 實例2 4 9 5 2-[ ( S ) -1- ( 4-氯苯基）乙基胺基]-3-甲氧基-6-(噻 吩並[2,3-b]吡啶-2-羰基） 嘧啶-4-酮鹽酸鹽之合成
使用適當起始物質及根據實例1 1之流程，合成標題化 合物。 白色粉末（乙醇-醚）
熔點 1 2 5 - 1 2 9 °C
實例2 4 9 6 4- ( 2-{2-[ ( S ) -1-(4-氯苯基）乙基胺基]-3-甲氧基-4-酮基-3,5,7,8-四氫-411-吡啶並[4,3-(1]嘧啶-6-基}-2-酮基 乙氧基）-苯甲腈鹽酸鹽之合成
HCI
CI 使用適當起始物質及根據實例Π之流程，合成標題化 -420- 201109327 物。 白色粉末（乙醇-醚） 熔點 1 0 2 - 1 0 5 °c 實例2 4 9 7
6-(3-氯-4-甲基苯甲醯基）-2-[(S) -1-(4-氯苯基 )乙基胺基]-3-甲氧基-5,6,7,8-四氫-31^-吡啶並[4,3-(1]嘧 啶-4 -酮之合成
使用適當起始物質及根據實例1 1之流程，合成標題化 物。 白色粉末（乙醇-醚） 熔點 1 1 1 - 1 1 4 °c
實例2 4 9 8 4-[2- ( 4-氯苄基胺基）-3-二甲基胺基-4-酮基-3,5,7,8-四氫- 4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-羰基]-3-氟苯甲腈鹽 酸鹽之合成
HCI -421 - 201109327 使用適當起始物質及根據實例1 1之流程，合成標題化 合物。 白色粉末（乙醇-醚） 熔點 1 2 8 - 1 3 2 °c 實例2 4 9 9 4-[2- ( 4-氯-苄基胺基）-3-二甲基胺基-4-酮基-3,5,7,8-四氫-4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-羰基]-苯甲腈鹽酸 鹽之合成
使用適當起始物質及根據實例1 1之流程，合成標題化 合物。 白色粉末（乙醇-醚）
熔點 1 2 4 - 1 2 7 °C 實例2 5 0 0 2-[(S) -1-(4-氯苯基）乙基胺基]-3-二甲基胺基-6-(2,4,6-三氟苯甲醯基）-5,6,7,8-四氫- 3H-吡啶並[4,3-d]嘧 啶-4-酮鹽酸鹽之合成 -422- 201109327
使用適當起始物質及根據實例1 1之流程，合成標題化 物。 白色粉末（乙醇-醚）
實例2 5 0 1 4-{2-[(3)-1-(4-氯苯基）乙基胺基]-3-二甲基胺 基-4-酮基- 3,5,7,8-四氫- 4H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-羰基}-3- 氟苯甲腈鹽酸鹽之合成
使用適當起始物質及根據實例1 1之流程，合成標題化 物。 白色粉末（乙醇-醚）
熔點 1 2 2 - 1 2 6 °C 實例2 5 0 2 4-[3-二甲基胺基-4-酮基-2- (4-三氟甲基苄基胺基）- -423- 201109327 羰基]-3-氟苯甲腈鹽 3，5，7，8 -四氫-4 Η -吡啶並[4，3 - d μ密D定 酸鹽之合成
使用適當起始物質及根據實例丨丨之流程，合成標題化 合物。
白色粉末（乙醇-醚）
熔點 1 2 7 - 1 3 0 °C 實例2 5 0 3 -三氟甲基苄基胺基）_ •6-羰基]苯甲腈鹽酸鹽 4-[3-二甲基胺基-4-酮基-2- ( 4 3,5,7,8-四氫- 4H-吡啶並[4,3-d]嘧D定 之合成
使用適當起始物胃及根據實例^⑽呈，合成標題化 合物。 白色粉末（乙醇-醚）
熔點 1 2 7 -1 3 1 °C -424- 201109327 實例2 5 0 4 3-二甲基胺基-6- (2,4,6-三氟苯甲醯基）-2- (4-三氟 甲基苄基胺基）-5,6,7,8-四氫- 3Η-吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-酮 鹽酸鹽之合成
使用適當起始物質及根據實例1 1之流程，合成標題化 合物。 白色粉末（乙醇-醚） 熔點 1 1 9 - 1 2 1 °c 實例2 5 0 5
6-(4-氯苯甲醯基）-2-{[(4-氯苯基）環丙基-甲基] 胺基}-3-二甲基胺基- 5,6,7,8·四氫- 3H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽之合成 ΠΜ
HCI 使用適當起始物質及根據實例4之流程，合成標題化 物。 白色粉末（乙醇-醚） -425- 201109327 熔點 1 1 5 -1 1 9 °c 實例2 5 0 6 6- ( 4 -氯苯甲醯基）-3 -吡咯烷-1-基-2-[ ( S) -1- ( 4-三氟甲基苯基）乙基胺基]-5,6,7，8 -四氫- 3H-吡啶並[4,3-d] 嘧啶-4-酮鹽酸鹽之合成
使用適當起始物質及根據實例4之流程，合成標題化 合物。 白色粉末（乙醇-醚） 熔點 1 1 0 -1 1 3 °c 實例2 5 0 7 6-(4-氯苯甲醯基）-2-[(3)-1-(4-氯苯基）乙基胺 基]-3-吡咯烷-卜基-5,6,7,8-四氫-3^吡啶並[4,3-(1]嘧啶-4-酮鹽酸鹽之合成
使用適當起始物質及根據實例4之流程，合成標題化 -426- 201109327 合物。
白色粉末（乙醇-醚） 熔點 1 0 6 -1 1 0 °C 藥理試驗1 [3H]-PrRP結合至GPR10的抑制活性
表現人類胎腎細胞（HEK 293細胞）之人類GPR10受 體在補充有1 〇 %胎牛血清及1 % 盤尼西林-鏈黴素之 Dulbecco's Modified Eagle介質中於 37 °C 下及 5%二氧化 碳氣體條件下培養。移除介質，在磷酸鹽緩衝液中回收細 胞以製備細胞懸浮液。細胞懸浮液在冰上藉由超音波細胞 均質機（MicrosonTM type XL200 )均質化，及在4 °C於 4 0，0 0 0 g進行離心1 0分鐘。移除上清液後，緩衝液A ( 2 0 mM HEPES, 10 mM EDTA，1 μΐ/ml蛋白酶抑制劑混合物， pH 7.4)加至九狀物。該九狀物經由超音波細胞均質機懸 浮，然後懸浮液在4 °C於4 0,0 0 0 g進行離心1 〇分鐘。此操 作再重複一次，移除上清液後，緩衝液B(20 mM HEPES， 0·1 mM EDTA，pH 7.4)加至九狀物，該九狀物經由超音 波均質機形成懸浮液。該懸浮液在-8 0 °C之冷凍庫以作爲 細胞膜部分貯存直到用於結合試驗。 表現受體之HEK 293細胞膜部分係藉由如下方法之改 良版而加以分析：C. J. Langmead等人提出之方法（見
Langmead C J, Szekeres PG, Chambers JK, Ratcliffe SJ,
Jones DNC，Hirst WD等人，Characterization of the binding -427- 201109327 of [125I] -human prolactin releasing peptide ( PrRP ) to GPR10, a novel G protein coupled receptor. Br J Pharmacol 2000; 131: 683-688.)。將 150 μΐ分析緩衝 '液 (20 mM HEPES, 10 mM EDTA, 1 μΐ/ml蛋白酶抑制劑混合 物，pH 7.4) 、20 μΐ細胞膜部分、10 μΐ試驗化合物及 [3H]-PrRP (最終濃度 1 ηΜ )加至96-孔盤之每一孔，並 在室溫下培養90分鐘。反應完全後，使用細胞收集機，細 胞膜部分樣品產物在抽吸下經由玻璃纖維過濾盤（ Unifilter ; GF/B )過濾，該過濾盤事先經由0.5%聚乙烯 亞胺處理。過濾器以50 mM Tris氫氯酸緩衝液（pH 7.4 )清洗三次。過濾器在乾燥器（50 °C )中乾燥3小時，40 μΐ閃爍計數液（MicroScint-O)加至每一孔，及以閃爍計 數器（Packard Topcount)測量放射性。在過量非標記之 PrRP (最終濃度：100 ηΜ)的存在下之放射性係爲非特定 結合。 結合抑制率係根據下式計算： 1 〇〇-(當加入化合物之放射性-非特定結合之放射性） + (當加入溶劑之放射性-非特定結合之放射性）X 1 00。 IC5{)値係使用非線性分析程式根據濃度依賴性反應加 以計算，Ki値係使用Cheng-Prussoff程式計算。 結果示於表1 46。 -428- 201109327 [表 146] 藥理試驗1之結果
試驗化合物 K i 値（η Μ ) 實例1化合物 5 實例2化合物 29 實例3化合物 42 實例5化合物 8 實例6化合物 17 實例8化合物 25 實例9化合物 28 實例10化合物 17 實例1 1化合物 15 實例63化合物 16 實例86化合物 25 實例92化合物 11 實例9 5化合物 5 實例1 0 4化合物 20 實例1 2 1化合物 17 實例1 6 3化合物 10 實例166化合物 6 實例23 8 6化合物 2 實例23 8 9化合物 8 實例23 90化合物 8 實例2 3 9 1化合物 134 實例2 3 9 2化合物 12 實例23 96化合物 20 實例2402化合物 6 實例2403化合物 12 實例2404化合物 1 0 實例2405化合物 15 實例2406化合物 2 實例2407化合物 8 實例2409化合物 16 -429- 201109327 實例24 10化合物 10 實例241 1化合物 20 實例24 12化合物 8 實例24 14化合物 18 實例2415化合物 9 實例24 16化合物 33 實例24 17化合物 17 實例24 18化合物 8 實例24 19化合物 7 實例242 1化合物 44 實例243 0化合物 15 實例243 1化合物 207 實例243 2化合物 36 實例243 3化合物 5 實例2434化合物 9 實例243 5化合物 2 實例243 8化合物 26 實例244 1化合物 37 實例2442化合物 140 實例2443化合物 4 1 實例2 4 4 4化合物 42 實例2446化合物 28 實例2447化合物 4 1 實例2448化合物 23 實例2449化合物 24 實例2450化合物 12 1 實例2 4 5 1化合物 9 實例2452化合物 4 實例2454化合物 48 實例2456化合物 6 實例2457化合物 8 實例245 8化合物 245 實例2459化合物 10 實例2460化合物 14 實例246 1化合物 16
•430- 201109327
實例2 4 6 2化合物 98 實例2 4 6 3化合物 3 實例2 4 6 4化合物 20 實例2 4 6 5化合物 10 實例2 4 6 8化合物 6 實例2 4 6 9化合物 56 實例2 4 7 0化合物 108 實例2 4 7 2化合物 6 1 實例247 4化合物 1 5 實例2 4 7 5化合物 34 實例2 4 7 6化合物 9 實例2 4 7 7化合物 39 實例2 4 7 8化合物 9 實例2 4 7 9化合物 42 實例2 4 8 1化合物 3 1 實例2 4 8 2化合物 8 實例2 4 8 3化合物 13 實例2 4 8 4化合物 6 實例248 7化合物 24 實例2 4 8 9化合物 26 實例2490化合物 237 實例2494化合物 201 實例2 4 9 5化合物 3 藥理試驗2 使用表現人類GPR10之HEK293細胞在GPR10上之拮抗 活性。 在經PrRP誘發之細胞內鈣活動上試驗化合物之拮抗活 性係使用表現GPR10之HEK2 93細胞加以評估。 表現人類GPR10之HEK2 93細胞係在37 °C下於5% C02 培養器中用Du lbecco’s Modified Eagles介質加以維持，該 -431 - 201109327 介質補充有10 %胎牛血清、1%盤尼西林-鏈黴素及20 mM HEPES。表現GPR10之HEK293細胞置於經多-D -賴胺酸塗 覆之96孔培養盤及在試驗前以濃度3x1 04細胞/孔培養18-24 小時。細胞在室溫下於包含1 %牛血清蛋白、〇. 〇 1 %
Pluronic F-127 及 20 mM HEPES 之記錄緩衝液、Hanks 平衡 緩衝鹽水（pH 7.4)中用2.5 nM Fluo-8培養1小時。細胞 在室溫下以試驗化合物培養15分鐘，然後將PrRP (最終濃 度，InM)加至介質。使用螢光影像盤計數器（FDSS3000, Hamamatsu Photonics K.K.)偵測細胞內鈣依賴型螢光之 改變。以在490 nm之激發及在520 nm之放射測量Fluo-8螢 光。鈣依賴型螢光強度藉由PrRP刺激後60秒之峰強度減去 基本強度（激動劑刺激前30秒之平均強度）而計算出，然 後藉由非線性曲線擬合程式（G r a p h P a d P r i s m 5 )而得 IC50 値。 從IC5Q値證實試驗化合物對於GPR10受體具有拮抗劑 活性。 結果示於表1 4 7。 -432- 201109327 [表 147] 藥理試驗2之結果
試驗化合物 IC5〇 ( nM ) 實例1化合物 42 實例2化合物 378 實例3化合物 1722 實例5化合物 46 實例6化合物 18 7 實例8化合物 253 實例9化合物 204 實例10化合物 140 實例1 1化合物 34 實例63化合物 686 實例86化合物 3 7 10 實例92化合物 15 6 實例95化合物 227 實例104化合物 15 8 實例1 2 1化合物 1684 實例1 6 3化合物 648 實例166化合物 298 實例23 8 6化合物 140 實例2 3 8 9化合物 678 實例2390化合物 1140 實例2 3 9 1化合物 3 8 96 實例23 92化合物 5 793 實例23 96化合物 2225 實例2402化合物 99 實例2403化合物 824 實例2404化合物 1128 實例2405化合物 8 793 實例2406化合物 78 實例2407化合物 207 實例2409化合物 2440 -433- 201109327 實例2 4 1 〇化合物 665 實例2 4 1 1化合物 776 實例2 4 1 2化合物 259 實例2 4 1 7化合物 780 實例2 4 1 8化合物 286 實例241 9化合物 228 實例2 4 2 1化合物 1570 實例2430化合物 1183 實例243 1化合物 3600 實例2 4 3 2化合物 23 8 實例2 4 3 3化合物 62 實例2 4 3 5化合物 68 實例2 4 4 1化合物 4494 實例2 4 4 6化合物 2794 實例2449化合物 3 3 5 0 實例2 4 5 1化合物 1285 實例2452化合物 103 1 實例2 4 6 3化合物 187 實例2484化合物 216
藥理試驗3
鼠被束縛之壓力誘發排便之抑制活性 Wistar公鼠（8-10星期大，Japan SLC Co.，Ltd.)用於 此試驗。鼠被分成η組分開住，5隻一組，在1 2小時光-暗 之循環（07:00-19:00提供光），在住的籠子內可自由取得 食物及水。所有實驗在隔音室內進行。實驗前，鼠先移至 隔音室適應至少1小時》被束縛之壓力誘發排便試驗係使 用 K. Miyata等人所提方法（Keiji Miyata, Takeshi Kamato,
Akito Nishida, Hiroyuki Ito, Hidenobu Yuki, Mayumi Yamano等人，Role of the serotonin 3 receptor in stress- -434- 201109327 induced defecation J of Pharmacology and Experimental
Therapeutics. 1992; 261 ( 1) ; 297-303)之修正版而進 行的。鼠被個別置於不鏽鋼籠子之隔間內施壓（Natsume Seisakusho Co ., Ltd. ； KN-468, W 2 6 5 x L 9 5 x H 2 0 0 mm) 1 小
時。試驗化合物係使用瑪瑙硏缽懸浮於5 %阿拉伯膠/鹽水 而新鮮製備的，且在持續剌激前1或2小時投服（5 mL/kg 體重）。收集及計算受束縛壓力所誘發之九狀排泄物。試 驗化合物之抑制率（％)以下式計算： 1 -(試驗組糞便-載劑組糞便之平均數）X 100 證實試驗化合物對於鼠被束縛之壓力誘發排便具有抑 制活性。 藥理試驗4 鼠之尾巴捏夾壓力所誘發進食行爲的抑制活性 Wistar公鼠（7-9星期大，Japan SLC Co.，Ltd.)用於此 試驗。鼠被分成數組分開住，5隻一組，在1 2小時光-暗之 循環（07:00-19:00提供光），在住的籠子內可自由取得食 物及水。所有實驗在隔音室內進行。實驗前，鼠先移至隔 音室適應至少1小時。尾巴捏夾所誘發進食行爲試驗係使 用部分修正之D. A· Czech等人所提方法（D.A.Czech， A . E . K1 〇 s t er m a n and K.T.Le Sueur, NG-nitro-L-arginine methyl ester reduces stress-related feeding in the rat tai 1 -pinch model. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 60 (1 ) , PP91-96，1 99 8 )進行。預先秤重之九狀食物（ -435- 201109327
Oriental Yeast Co.，Ltd·，CRF-1)分散於籠子內地板上， 然後將鼠個別地輕輕放入籠子內。鼠之尾巴以胺甲酸酯夾 子夾住，然後用壓力刺激控制系統（Yamashita Technology Science Co.，Ltd.)在距離尾巴尖端3公分處以 固定壓力施壓進行尾巴捏夾刺激5-10分鐘。 試驗終止時，自籠子移除鼠，然後秤重剩餘之食物。 每個籠子所攝取食物量係將預先秤重食物減去剩餘食物而 算出。 試驗化合物係使用瑪瑙硏缽懸浮於5%阿拉伯膠/水而 新鮮製備的，且在尾巴捏夾刺激前1或2小時口服（5 mL/kg體重）<· 證實試驗化合物對於鼠之尾巴捏夾壓力所誘發進食行 爲具有抑制活性。 -436-

Claims (1)

  1. 201109327 七、申請專利範圍： 一種通式（1)所示之雜環化合物， (1)
    其中’ Ri及R2各自獨立地示氫：在苯環及/或低級烷 基上可有選自如下之取代基的苯基低級院基：低級院基、 低級院氧基、_素原子、經_素取代之低級院基、經齒素 取代之低級烷氧基、環C3-C8烷基及氰基；環C3-C8烷基低 級烷基：可具有鹵苯基之環C3-C8烷基；或者1及R2—起 與R i及R2所連接之氮可形成吡咯烷環，以及該吡咯烷環可 有選自如下之取代基：鹵苯基及具有經鹵素取代之低級烷 基的苯基；
    R3示低級炔基；可有低級烷基之胺基；低級烷氧基： 可有低級烷基之哌哄基：苯氧基；嗎啉基或吡咯烷基； R4示下列（1)至（91)所示之任一基團： (1 )苯基 (2)萘基 (3 )二氫茚基 (4 )苯基低級烷基 (5 )吡啶基 (6 )喔哄基 -437- 201109327 (7 )三唑基 (8 )嘧啶基 (9 )咪唑基 (1 0 )二氫吡啶基 (1 1 )喹啉基 (12 )異喹啉基 (13 )四氫唾啉基 (14 )二氫喹啉基 (1 5 )咪唑並吡啶基 (1 6 )吡唑並吡啶基 (1 7 )吲哚啉基 (18 ) α奈啶基 (1 9 )苯並咪唑基 (20)吲哚畊基 (21 )噻吩基 (22 )苯並噻吩基 (23)苯並二氧呃基 (24 )苯並呋喃基 (2 5 )噻吩並吡啶基 (26)噻吩並吡咯基 (27 )二氫苯並噻哄基 (2 8 )異噁唑基 (29)四氫苯並氧氮呼基 (3 0 )吲哚基 -438- 201109327
    (3 1 )苯並噻唑基 (32)二氫噻吩並二氧畊基 (3 3 )吡咯烷基 (3 4 )二氫苯並噁畊基 (3 5 )四氫喹唑啉基 (3 6 )四氫喹噁啉基 (37 )二氫苯並二氧哄基 (3 8 )晾基 (39 )二氬吡啶並噁哄基 (40 )四氫萘基 (41) 二氫苯並呋喃基 (42) 二氫苯並噁唑基 (43) 四氫苯並噻吩基 (44 )四氫環戊吡唑基 (4 5 )苯並三唑基 (46) 二氫苯並咪唑基 (47) 二氫苯並噻唑基 (4 8 )異吲哚啉基 (49) 四氫苯並二氮呼基 (50) 二氫苯並二氧呼基 (5 1 )喹噁啉基 (5 2 )吲唑基 (5 3 )啐啉基 (54 )二氫呔哄基 -439- 201109327 (55 )二氫α奈啶基 (56 )六氫喹啉基 (5 7 )呋喃並吡咯基 (5 8 )噻吩並吡畊基 (59 )咪唑並噻唑基 (6 0 ) Ρ山基 (6 1 )哌啶基 (62 )吡咯基 (6 3 )吡唑基 (6 4 )噻唑基 (6 5 )呋喃基 (66 )吡哄基 (67 )二氫吡唑基 (68 )噻唑烷基 (6 9 )四氫呋喃基 (7 0 )四氫吡喃基 (7 1 )噻二唑基 (72 )二氫噠畊基 (7 3 )噻吩基低級烷基 (74 )環C3-C8烷基 (7 5 )低級烷基 (76) 苯並二氧呢氧基 (77) 苯硫基低級烷基 (78 )苯基環C3-C8烷基 -440- 201109327 (79) 苯氧基低級烷基 (80) 苯基低級烯基
    (81 )環C3-C8烷基低級烯基 (82 )吡啶基低級烷基 (83 )苯並呋喃基低級烯基 (84)二氫苯並呋喃基低級烯基 (8 5 )二氫苯並二氧畊基低級烯基 (86 )二氫苯並二氧畊氧基低級烷基 (8 7 )噁唑基 (8 8 )二氫茚氧基低級烷基 (89 )二氫嘧啶基 (90 )吡啶氧基低級烷基 (9 1 )低級烷氧基低級烷基； 其中在低級烷基、環烷基環、芳環或雜環上，可存在 —或多個選自下列（1-1 )至（1-46 )之取代基：
    (1-2)低級烷基 (1-3 )低級烷醯基 (1-4)經鹵素取代之低級烷基 (1 - 5 )經鹵素取代之低級烷氧基 (1_6 )氰基 (1 _ 7 )低級院氧基 (1 - 8 )低級烷硫基 (1 - 9 )可有低級烷基之咪唑基 -441 - 201109327 (1-10 )噁唑基 (1 - π )可有低級烷基之噁二唑基 (1 -1 2 )三唑基 (1-13 )苯甲醯基 (1 -1 4 )吡啶基 (1-15)酮基 (1 -1 6 )苯基，其可有選自下列之取代基：低級烷基 、經鹵素取代之低級烷氧基、經齒素取代之低級烷基及鹵 素原子 (1-17 )噻吩基 (1 -1 8 )呋喃基 (1-19 )唾唑基 (1-20 )三唑基低級烷基 (1-；21 )環C3-C8烷氧基 (1-22)苯基低級烷基 (1-23 )苯氧基 (1-24 )環 C3-C8烷基 (1-25 )吡唑基 (1-26 )吡咯基 (1-27 )低級烯基 (1-2 8)可有酮基之吡咯烷基 (1 -29 )二氫吡唑基，其可有選自酮基及低級烷基之 取代基 (1-30 )羥基 -442- 201109327 (1 _ 3 1 )四哩基 (1-32)嗎啉基 (1-33 )嘧啶基
    (1_34)可有低級烷基之升哌哄基 (1-35 )低級烷醯基胺基 (1-36 )環C3-C8烷羰基胺基 (i _37 )苯氧基低級烷基 (1-3 8 ) N-硫代嗎啉基 (1 - 3 9 )哌陡基 (1-40)低級院氧基低級院基 (1 - 4 1 )胺基，其可有選自低級院基、低級院醯基及 環C3-C8院基之取代基 (1-42 )嗎啉基低級烷基 (1-43 )哌啶基低級烷基 (1-44 )低級烷基磺醯基 (1-45 )金剛烷基低級烷基 (1_46)可有低級烷基之胺甲醯基 或其鹽。 2.如申請專利範圍第1項之通式（1 )所示之雜環化 合物，其中，心及心各自獨立地示氫；在苯環及/或低級 烷基上可有1至3個選自如下之取代基的苯基低級烷基：低 級烷基、低級烷氧基、鹵素原子、經鹵素取代之低級烷基 、經鹵素取代之低級烷氧基、環C3-C8烷基及氰基；環C3-C8烷基低級烷基；可有單一個鹵苯基之環C3-C8烷基；或 -443- 201109327 者1^及R2—起與Ri及R2所連接之氮可形成吡咯烷環，及該 吡咯烷環可有選自如下之單一個取代基：鹵苯基、及有單 一個經鹵素取代之低級烷基的苯基； R3示低級炔基；可有1至2個低級烷基之胺基；低級烷 氧基；可有單一個低級烷基之哌畊基；苯氧基；嗎啉基或 吡咯烷基；
    R4示下列（1 )至（9 1 )所示之任一基團： (1 )苯基 (2)萘基 (3 )二氫茚基 (4 )苯基低級烷基 (5 )吡啶基 (6 )噠畊基 (7 )三唑基 (8 )嘧啶基 (9 )咪唑基 (1 0 )二氫吡啶基 (1 1 )唾啉基 (12 )異喹啉基 (13 )四氫喹啉基 (14 )二氫喹啉基 (1 5 )咪唑並吡啶基 (1 6 )吡唑並吡啶基 (1 7 )吲哚啉基 -444 - 201109327 (1 8 ) d奈啶基 (1 9 )苯並咪唑基 (20 )吲哚哄基 (21 )噻吩基 (22 )苯並噻吩基 (2 3 )苯並二氧呃基 (2 4 )苯並呋喃基
    (2 5 )噻吩並吡啶基 (26)噻吩並吡咯基 (27 )二氫苯並噻哄基 (2 8 )異噁唑基 (29)四氫苯並氧氮呼基 (3 0 )吲哚基 (3 1 )苯並噻唑基 (32)二氫噻吩並二氧哄基 (3 3 )吡咯烷基 (34 )二氫苯並噁畊基 (3 5 )四氫唾唑啉基 (3 6 )四氫喹噁啉基 (37 )二氫苯並二氧哄基 (3 8 ) D克基 (3 9 )二氫吡啶並噁哄基 (40 )四氫萘基 (41)二氫苯並呋喃基 -445- 201109327 (42) 二氫苯並噁唑基 (43) 四氫苯並噻吩基 (44 )四氫環戊吡唑基 (45 )苯並三唑基 (46) 二氫苯並咪唑基 (47) 二氫苯並噻唑基 (48 )異吲哚咐基 (49) 四氫苯並二氮呼基 (50) 二氫苯並二氧呼基 (5 1 )喹噁啉基 (5 2 )吲唑基 (53 )啐啉基 (54)二氫呔哄基 (55 )二氫嘌啶基 (5 6 )六氫喹啉基 (5 7 )呋喃並吡略基 (58 )噻吩並吡畊基 (5 9 )咪唑並噻唑基 (60 ) P山基 (6 1 )哌啶基 (62 )吡咯基 (63 )吡唑基 (64)噻唑基 (6 5 )呋喃基 -446 201109327 (6 6 )吡哄基 (6 7 )二氫吡唑基 (6 8 )噻唑烷基 (6 9 )四氫呋喃基 (7 0 )四氫吡喃基 (7 1 )噻二唑基 (72 )二氫噠哄基
    (7 3 )噻吩基低級烷基 (74)環C3-C8烷基 (7 5 )低級烷基 (76)苯並二氧呃氧基 (7 7 )苯硫基低級烷基 (78 )苯基環C3-C8烷基 (7 9 )苯氧基低級烷基 (80)苯基低級烯基 (8 1 )環C 3 - C 8烷基低級烯基 (8 2 )吡啶基低級烷基 (8 3 )苯並呋喃基低級烯基 (8 4 )二氫苯並呋喃基低級烯基 (85 )二氫苯並二氧哄基低級烯基 (8 6 )二氫苯並二氧哄氧基低級烷基 (8 7 )噁唑基 (8 8 )二氫茚氧基低級烷基 (8 9 )二氫嘧啶基 -447- 201109327 (9 0 )吡啶氧基低級烷基 (9 1 )低級院氧基低級院基； 其中在低級烷基、環烷基環、芳環或雜環上，可存在 一至4個選自下列（1-1 )至（1-46 )之取代基： (1-1 )鹵素原子 (1-2 )低級烷基 (1-3 )低級烷醯基 (1-4)經鹵素取代之低級烷基 (1 -5 )經鹵素取代之低級烷氧基 (1-6)氰基 (1-7)低級烷氧基 (1 - 8 )低級院硫基 (1-9 )可有單一個低級烷基之咪唑基 (1 -1 0 )噁唑基 (1 -1 1 )可有單一個低級烷基之噁二唑基 (1 -1 2 )三唑基 (1-13 )苯甲醯基 (1 -1 4 )吡啶基 ‘ (1-15 )酮基 (1-16)苯基，其可有單一個選自如下之取代基：低 級烷基 '經鹵素取代之低級烷氧基、經鹵素取代之低級烷 基及鹵素原子 (1-17 )噻吩基 (1 -1 8 )呋喃基 -448- 201109327 (1 -1 9 )噻唑基 (1 - 2 0 )三唑基低級烷基 (1 ·2 1 )環C3-C8烷氧基 (1-22)苯基低級烷基 (1-23 )苯氧基 (1-24 )環 C3-C8 烷基
    (1 -25 )可有單一個低級烷基之吡唑基 (1-26)吡咯基 (1-27)低級烯基 (1-28 )可有單一個酮基之吡咯烷基 (1-29 )二氫吡唑基，其可有1至2個選自酮基及低級 烷基之取代基 (1 - 3 0 )羥基 (1-31 )四唑基 (1 - 3 2 )嗎啉基 (1-33 )嘧啶基 (1-34)可有單一個低級烷基之升哌哄基 (i _35)低級烷醯基胺基 (卜36)環C3-C8烷羰基胺基 (卜37)苯氧基低級烷基 (卜3 8) N-硫代嗎啉基 (3 9 )峨卩定基 (1 _ 4 〇 )低級院氧基低級院基 (卜41 )胺基，其可有1至2個選自如下之取代基：低 -449- 201109327 級烷基、低級烷醯基、及環C3-C8烷基 (1-42)嗎啉基低級烷基 (1-43 )哌啶基低級烷基 (1-44)低級烷基磺醯基 (1-45 )金剛烷基低級烷基 (1-46)可有1至2個低級烷基之胺甲醯基 或其鹽。 3.如申請專利範圍第2項之通式（1 )所示之雜環化 合物，其中，1及R2各自獨立地示氫；在苯環及/或低級 烷基上可有1至2個選自低級烷氧基、鹵素原子、及經鹵素 取代之低級烷基之取代基的苯基低級烷基；環C3-C8烷基 低級烷基；可有單一個單鹵苯基之環C3-C8烷基；或者R, 及R2—起與Ri及R2所連接之氮可形成吡咯烷環，及該吡咯 烷環可有單一個選自如下之取代基：鹵苯基及可有單一個 經鹵素取代之低級烷基的苯基； R3示低級炔基；可有1至2個低級烷基之胺基；低級烷 氧基；嗎啉基或吡咯烷基； R4示下列（1 )至（90)所示之任一基團： (1 )苯基 (4 )苯基低級烷基 (5 )吡啶基 (1 1 )喹啉基 (12 )異喹啉基 (1 3 )四氫喹啉基 -450- 201109327 (1 6 )吡唑並吡啶基 (1 9 )苯並咪唑基 (2 1 )噻吩基
    (22 )苯並噻吩基 (2 3 )苯並二氧呃基 (2 4 )苯並呋喃基 (2 5 )噻吩並吡啶基 (3 0 )吲哚基 (37 )二氫苯並二氧哄基 (40 )四氫萘基 (5 7 )呋喃並吡咯基 (6 3 )吡唑基 (6 5 )呋喃基 (7 7 )苯硫基低級烷基 (79 )苯氧基低級烷基 (8 0 )苯基低級烯基 (8 8 )二氫茚氧基低級烷基 (9 0 )吡啶氧基低級烷基； 其中，在低級烷基、環烷基環、芳環或雜環上可存在 1至3個選自下列（1-1 )至（1-46)的取代基： (1-1 )鹵素原子 (1-2 )低級烷基 (1 -5 )經鹵素取代之低級烷氧基 (1 - 6 )截基 -451 - 201109327 (1-7 )低級烷氧基 (1-9 )可有單一個低級烷基之咪唑基 (1 -1 0 )噁唑基 (1 -1 5 )酮基 (1-17)噻吩基 (1 - 2 7 )低級烯基 (1-46)可有1至2個低級烷基之胺甲醯基 或其鹽。_ 4.如申請專利範圍第3項之通式（1 )所示之雜環化 合物，其中，R4示下列（1 )至（90 )所示之任一基團： (I) 苯基，其可有1至3個選自如下之取代基：鹵素 原子、低級烷基、經鹵素取代之低級烷氧基、氰基、低級 烷氧基、低級烯基、噁唑基、可有1至2個低級烷基之胺甲 醯基、及咪唑基 (4) 可有單一個鹵素原子之苯基低級烷基 (5) 吡啶基，其可有1至2個選自氰基及低級烷氧基 的取代基 (II) 可有單一個鹵素原子之喹啉基 (13)四氫喹啉基，其可有1至2個選自低級烷基及酮 基的取代基 (1 6 )吡唑並吡啶基 (19)苯並咪唑基，其可有1至2個選自鹵素原子及低 級烷基的取代基 (21)噻吩基，其可有單一個選自如下之取代基：低 -452- 201109327 級烷基、低級烷氧基及鹵素原子 (22 )苯並噻吩基 (23 )苯並二氧呃基 (24)苯並呋喃基，其可有單一個選自鹵素原子及低 級烷氧基的取代基 (2 5 )噻吩並吡啶基 (30)吲哚基’其可有1至2個選自鹵素原子及低級烷
    (37 )二氫苯並二氧哄基 (40 )四氫萘基 (57 )可有單一個低級烷基之呋喃並吡咯基 (63 )吡唑基，其可有1至2個選自噻吩基及低級烷基 的取代基 (65)可有單一個鹵素原子之呋喃基 (77 )可有單一個鹵素原子之苯硫基低級烷基 (79 )苯氧基-低級烷基，其可有1至2個選自鹵素原 子及氰基的取代基 (80)可有單一個鹵素原子之苯基低級烯基 (8 8 )二氫茚氧基低級烷基 (90)吡啶氧基低級烷基 或其鹽。 5 · —種如申請專利範圍第1至4中任一項之通式（1 ) 所示之雜環化合物或其鹽作爲藥劑之用途。 6 · —種如申請專利範圍第1至4中任一項之雜環化合 -453- 201109327 物或其鹽用於製造用於預防或治療壓力相關之疾病之藥劑 的用途。 7 ·—種如申請專利範圍第1至4中任一項之通式（1 ) 所示之雜環化合物或其鹽作爲GPR10拮抗劑之用途。 8· —種治療或預防壓力相關疾病的方法，其包括將 如申請專利範圍第1至4中任一項之通式（1 )所示之雜環 化合物或其鹽投服至人類或動物。
    9. 一種藥學組成物，包括作爲活性成分之如申請專 利範圍第1至4中任一項之雜環化合物或其鹽以及藥學上可 接受載劑。 如申請專利範圍第9項之藥學組成物，用於預防 或治療壓力相關疾病。
    1 1 ·如申請專利範圍第1 0項之藥學組成物，用於預防 或治療選自如下之壓力相關疾病：呼吸系統失調症、胃腸 失調症、心血管系統失調症、內分泌及新陳代謝失調症、 神經系統失調症、飲食失調症、骨骼及肌肉失調症、皮膚 病、泌尿系統失調症、耳鼻咽喉失調症、口腔失調症、眼 睛失調症及婦科失調症。 1 2.如申請專利範圍第1 1項之藥學組成物，用於治療 或預防飲食失調症。 13. 一種製造藥學組成物的方法，包括將如申請專利 範圍第1至4項中任一項之通式（1)所示之雜環化合物或 其鹽與藥學上可接受載劑混合。 1 4.如申請專利範圍第1至4項中任一項之雜環化合物 -454- 201109327 或其鹽用於預防或治療壓力相關疾病。 15. —種製備通式（1)所示之雜環化合物或其鹽的 方法，
    其中Ri、R2、113及R4係與申請專利範圍第1項式（1 ) 或其鹽中所示相同，其包括使通式（2 )所示化合物（2 ) 或其反應性衍生物
    〇
    r2 其中 R!、R2及R3係與申請專利範圍第1項式（1 )或 其鹽中所示相同，與通式（3 )所示化合物（3 )或其反應 性衍生物反應 r4
    0 OH (3) 其中R4係與申請專利範圍第1項式（1 )或其鹽中所示 相同。 -455- 201109327 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無 201109327 五 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 < :通式（1 )
    -4-
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