CN116829151A

CN116829151A - 氮杂喹唑啉泛KRas抑制剂

Info

Publication number: CN116829151A
Application number: CN202180093775.6A
Authority: CN
Inventors: 王晓伦; 约翰·大卫·劳森; 马修·阿诺德·马克思; 克里斯多夫·罗纳德·史密斯; 斯维特拉纳·库吕克
Original assignee: Mirati Therapeutics Inc
Current assignee: Mirati Therapeutics Inc
Priority date: 2020-12-15
Filing date: 2021-12-15
Publication date: 2023-09-29

Abstract

本发明涉及抑制KRas G12A、KRas G12C、KRas G12D、KRas G12R、KRas G12S、KRas G12V、KRas G13D和KRas Q61H中的至少一者的化合物、包含所述化合物的药物组合物及其使用方法。

Description

氮杂喹唑啉泛KRas抑制剂

技术领域

本发明涉及抑制KRas的多种突变形式的化合物，即泛KRas抑制剂。特别地，本发明涉及泛KRas化合物、包含该化合物的药物组合物及其使用方法。

背景技术

Kirsten大鼠肉瘤2病毒癌基因同源物(“KRas”)是一种小的GTP酶并且是Ras癌基因家族的成员。KRas起到在非活性状态(结合GDP)与活性状态(结合GTP)之间循环的分子开关作用，将从多种酪氨酸激酶接收到的上游细胞信号转导至下游效应子，从而调控多种过程，包括细胞增殖(例如参见Alamgeer等人，(2013)Current Opin Pharmcol.13:394-401)。

三十多年前就已观察到活化的KRas在恶性疾病中的作用(例如参见Santos等人，(1984)Science 223:661-664)。KRas的异常表达占所有癌症和致癌性KRas突变的高达20％，致癌性KRas突变使GTP结合稳定并导致KRas组成型活化。在KRas一级氨基酸序列的密码子12、13、61和其他位置处的KRas突变存在于全部胰腺腺癌患者的88％、全部结肠/直肠腺癌患者的50％和肺腺癌患者的32％中(例如参见Prior等人，(2020)Cancer Res 80:2969–74)。最近的一份出版物还表明，野生型Kras抑制可能是治疗KRas^WT依赖性癌症的可行治疗策略(例如参见Bery等人，(2020)Nat.Commun.11:3233)。

KRas在恶性疾病中的熟知的作用以及KRas在各种肿瘤类型中的这些频繁突变的发现使KRas成为制药行业用于癌症疗法的特别引人注目的目标。尽管为开发用于治疗癌症的KRas抑制剂进行了三十年的大规模发现尝试，但尚未有KRas抑制剂展示出足以获得监管部门的批准的安全性和/或功效(例如参见McCormick(2015)Clin Cancer Res.21(8):1797-1801)。

抑制KRas活性的化合物仍然是特别需要的并且正在研究中，包括破坏诸如鸟嘌呤核苷酸交换因子的效应子的那些(例如参见Sun等人，(2012)Agnew Chem Int Ed Engl.51(25):6140-6143doi:10.1002/anie201201358)以及KRas G12C变构口袋共价靶向的最新进展(例如，参见Ostrem等人，(2013)Nature 503:548-551和Fell等人，(2018)ACSMed.Chem.Lett.9:1230-1234)。显然，仍然存在持续的兴趣和努力来开发KRas抑制剂，特别是激活KRas突变体的抑制剂。

因此，需要开发新的显示出对治疗KRas介导的癌症的足够功效的泛KRas抑制剂。

发明内容

在本发明的一个方面中，提供了抑制KRas活性的化合物。在某些实施例中，该化合物由式(I)表示：

或其药学上可接受的盐，其中：

W是：

A是芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基任选地被1至4个R¹取代；

B选自：

Y¹是氢、任选地被1至4个R⁸取代的L-羟基、任选地被1至4个R⁸取代的L-烷氧基、卤素、任选地被1至4个R⁹取代的L-C3-C6环烷基、任选地被1至4个R⁸取代的L-杂芳基、任选地被1至4个R⁸取代的L-芳基、L-C(O)-NH₂、以及被1至2个氧代(＝O)或含氧代取代基取代并且任选地进一步被1至2个R⁸取代的L-杂环；

Y²是氢或C1-C4烷基；

或者Y¹和Y²连接形成：

其中X选自：键、-S-、-O-、与稠环结合的-N<、-CH₂-、-CH₂-N-、-CH₂-N-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-和-S-CH₂-；

Y³是氢或C1-C4烷基；

Y⁴是氢或C1-C4烷基；

或者Y³和Y⁴连接形成：

其中J选自：键、-O-、-NH-、-CH₂-、-C(C1-C3烷基)₂-、-CH(C1-C3烷基)-和-N(C1-C3烷基)-；

每个R¹独立地是卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、-S-C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C2-C4羟基炔基、C1-C3氰基烷基、三唑基、C1-C3卤代烷基、-O-C1-C3卤代烷基、-S-C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、羟基C1-C3烷基、-CH₂C(＝O)N(R⁵)₂、-C3-C4炔基(NR⁵)₂、-N(R⁵)₂、氘代C2-C4炔基、(C1-C3烷氧基)卤代C1-C3烷基-或C3-C6环烷基，其中所述C3-C6环烷基任选地被卤素或C1-C3烷基取代；

每个R²独立地是氢、羟基、卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氰基烷基、C1-C3羟基烷基、HC(＝O)-、-L-OC(O)N(R⁵)₂、-CO₂R⁵或-CO₂N(R⁵)₂；

每个R³独立地是氢、羟基、卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氰基烷基、C1-C3羟基烷基、HC(＝O)-、-L-OC(O)N(R⁵)₂、-CO₂R⁵或-CO₂N(R⁵)₂；

每个R⁴独立地是氢、卤素或C1-C3烷基；

每个R⁵独立地是氢或C1-C3烷基，或两个R⁵连接形成环烷基或杂环；

每个R⁶独立地是氢、羟基、C1-C4羟基烷基或杂芳基，

或两个R⁶连接形成C3-C6环烷基或杂环；

每个R⁷独立地是氢、C1-C3烷基、羟基、卤素、C1-C3卤代烷基、-L-NH₂、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)₂、氧代(＝O)、-O-(C1-C3烷基)、-(C1-C3烷基)-OH、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C3烷基)、-C(O)N(R¹⁰)₂、-NHC(O)H、-CN、芳基、-(CH₂)_1-2S(O)₂N(R¹⁰)₂、-NH-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-O-S(O)₂N(R¹⁰)₂、S(O)₂R¹⁰，或者杂芳基或杂环任选地独立地被1至2个独立地选自C1-C3烷基、-CN和C(O)NH₂的取代基取代，

同一原子上的两个R⁷任选地连接形成选自C3-C6环烷基和杂环的螺环，其中所述螺环任选地被1至4个独立地选自氧代(＝O)、卤素、羟基、C1-C3烷基和-O-(C1-C3烷基)的取代基取代，

相邻原子上的两个R⁷任选地连接形成键或稠环，该稠环选自任选地被1至4个R⁸取代的C3-C6环烷基、任选地被1至4个R⁸取代的杂芳基、任选地被1至4个R⁸取代的芳基和任选地被1至4个R⁸取代的杂环，并且

非相邻原子上的两个R⁷任选地连接形成1至2个碳桥；

每个R⁸独立地是C1-C3烷基、羟基、卤素、-N(R10)₂、-N(R10)C(O)R10、氧代(＝O)、-O-(C1-C3烷基)、-(C1-C3烷基)-OH、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C3烷基)、-C(O)N(R10)₂、杂芳基或-CN；

每个R⁹独立地是C1-C3烷基、羟基、卤素、氧代(＝O)、-O-(C1-C3烷基)、-(C1-C3烷基)-OH、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C3烷基)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)₂或-CN；

每个R¹⁰独立地是氢、卤素、C1-C3烷基，或两个R¹⁰连接形成任选地被1至2个C1-C3烷基取代的环烷基或杂环；

每个L独立地是键、-C1-C4烷基-、-C1-C4烷基-NH-、-NH-、-N(C1-C3烷基)-或环丙基-CH₂-；

每个n是0至3；

o是1至6；并且

p是1至8。

在本发明的另一个方面中，提供了包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

在本发明的又一方面，用于抑制细胞中含有野生型KRas或一个或多个KRas突变(例如KRas突变G12A、G12C、G12D、G12R、G12S、G12V、G13D和/或Q61H)的细胞活性的方法，该方法包括使细胞与如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。在一个实施例中，接触在体外。在一个实施例中，接触在体内。

本文还提供了一种在体外或体内抑制细胞增殖的方法，该方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。

还提供了用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物或其药学上可接受的盐。

本文还提供了一种治疗需要此类治疗的患者中的KRas野生型、KRas G12A、G12C、G12D、G12R、G12S、G12V、G13D和/或Q61H相关疾病或病症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。

本文还提供了用于治疗的如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。

本文还提供了用于治疗癌症的如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。

本文还提供了用于抑制KRas野生型或多种类型的KRas突变，例如KRas G12A、G12C、G12D、G12R、G12S、G12V、G13D和/或Q61H突变的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

本文还提供了用于治疗KRas野生型相关疾病或病症或KRas突变G12A、G12C、G12D、G12R、G12S、G12V、G13D和/或Q61H相关疾病或病症的如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。

本文还提供了如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

本文还提供了如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制KRas的野生型形式或KRas的突变形式的活性的药物中的用途，该突变形式包括突变：G12A、G12C、G12D、G12R、G12S、G12V、G13D和/或Q61H。

本文还提供了如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗KRas野生型相关疾病或病症或KRas G12A、G12C、G12D、G12R、G12S、G12V、G13D和/或Q61H相关疾病或病症的药物中的用途。

本文还提供了一种用于治疗有此需要的患者的癌症的方法，该方法包括(a)确定癌症与KRas野生型或KRas G12A、G12C、G12D、G12R、G12S、G12V、G13D和/Q61H突变相关(即KRas G12A、G12C、G12D、G12R、G12S、G12V、G13D和/或Q61H相关癌症)；以及(b)向患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。

本文所述的泛KRas抑制剂的一种潜在用途，包括泛KRas抑制剂，诸如(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(本文实例5)，用于治疗在用KRas G12C抑制剂长期治疗后产生抗性的癌症。因此，本发明的实施例包括其中患有癌症的患者在用G12C抑制剂治疗由于抗性赋予突变的出现而变得无效或不太有效之后用本文描述的泛KRas抑制剂诸如实例5治疗的那些。

用共价KRas G12C抑制剂诸如阿达格拉西布(MRTX849)或索托拉西布(AMG510)治疗KRas G12C突变癌症可能会导致掺入额外的赋予对阿达格拉西布的抗性的突变。这些突变可以通过多种机制赋予抗性。

将密码子12处的突变半胱氨酸变为另一氨基酸的突变将使当前的共价KRas G12C抑制剂失效，因为当前的抑制剂与突变的半胱氨酸氨基酸侧链形成共价键。同样，在除KRasG12C突变等位基因外还具有一个野生型KRas等位基因的患者中，野生型密码子12的甘氨酸突变为另一密码子将允许通过新型突变蛋白在这些肿瘤中进行旁路信号传导。野生型基因(甘氨酸密码子)中的单核苷酸取代可能产生的密码子12突变库包括在癌症中常观察到的突变，诸如G12S、G12V、G12R、G12C。除了G12S和G12R之外，半胱氨酸密码子12的单核苷酸碱基取代可能产生的密码子12突变库包括在癌症中不常观察到的突变，即G12Y、G12F和G12W。

在赋予对KRas G12C抑制剂治疗的抗性的KRas G12C突变基因中，第二位点突变也可能发生在另一位置。这些突变可能通过不同的机制赋予抗性。RAS蛋白是小GTP酶，其通常在活性的GTP结合状态和非活性的GDP结合状态之间循环。通过鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF；例如SOS1)给RAS蛋白加载GTP，该因子被上游受体酪氨酸激酶激活，从而触发随后与激活RAS依赖性信号传导的效应蛋白的相互作用。RAS蛋白通过其固有的GTP酶活性将GTP水解为GDP，GTP酶激活蛋白(GAP)显著增强了这种活性。RAS蛋白中密码子12和13处的突变损害GAP刺激的GTP水解，使RAS主要处于GTP结合的活性状态。当前临床开发中的共价KRasG12C抑制剂仅结合GDP结合的KRas G12C。可能会或可能不会发生在与G12C突变相同的等位基因上的突变(诸如Q61密码子突变)降低了KRas的固有GTP酶活性，并且可以通过将KRas转变为不易受共价抑制影响的GTP加载状态来代表对KRas G12C抑制剂治疗的抗性机制。共突变(诸如R68、H95和Y96)可以与KRas G12C突变一起存在，并且可以减少KRas G12C抑制剂与Switch II结合口袋的结合亲和力。

本文描述的泛KRas抑制剂可以展示出对常见和不常见的密码子12突变或KRas蛋白中发生的减少KRas G12C抑制剂与KRas蛋白结合的突变的活性。

本文还提供了一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法。

本文还提供了通过如本文所定义的制备化合物的方法获得的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

具体实施方式

本发明涉及KRas野生型和/或KRas的多种突变形式(例如KRas G12A、G12C、G12D、G12R、G12S、G12V、G13D和/或Q61H突变)的抑制剂。特别地，本发明涉及抑制KRas野生型和/或KRas突变(诸如G12A、G12C、G12D、G12R、G12S、G12V、G13D和/或Q61H)的活性的化合物，包含治疗有效量的化合物的药物组合物及其使用方法。

定义

除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与该发明所属领域中的技术人员通常所理解相同的含义。本文提及的所有专利、专利申请和公开均通过引用并入。

如本文所用，“野生型KRas”是指哺乳动物KRas蛋白的非突变形式。人KRas的氨基酸密码子和残基位置的分配基于由以下鉴定的氨基酸序列：UniProtKB/Swiss-ProtP01116:Variantp.Gly12Asp。如本文所用，“野生型KRas抑制剂”是指如本文所述的由式(I)表示的本发明的化合物。这些化合物能够负调节或抑制野生型KRas G12A的全部或部分酶促活性。如本文所用，“野生型KRas相关疾病或病症”是指与野生型KRas相关或由其介导或具有其的疾病或病症。野生型KRas相关疾病或病症的非限制性实例是野生型KRas相关癌症。

如本文所用，“KRas G12A”是指哺乳动物KRas蛋白的突变形式，其含有在氨基酸位置12处用丙氨酸取代甘氨酸的氨基酸取代。人KRas的氨基酸密码子和残基位置的分配基于由以下鉴定的氨基酸序列：UniProtKB/Swiss-Prot P01116:Variantp.Gly12Asp。如本文所用，“KRas G12A抑制剂”是指如本文所述的由式(I)表示的本发明的化合物。这些化合物能够负调节或抑制KRas G12A的全部或部分酶促活性。如本文所用，“KRas G12A相关疾病或病症”是指与KRas G12A突变相关或由该突变介导或具有该突变的疾病或病症。KRas G12A相关疾病或病症的非限制性实例是KRas G12A相关癌症。

如本文所用，“KRas G12C”是指哺乳动物KRas蛋白的突变形式，其含有在氨基酸位置12处用半胱氨酸取代甘氨酸的氨基酸取代。人KRas的氨基酸密码子和残基位置的分配基于由以下鉴定的氨基酸序列：UniProtKB/Swiss-Prot P01116:Variantp.Gly12Asp。如本文所用，“KRas G12C抑制剂”是指如本文所述的由式(I)表示的本发明的化合物。这些化合物能够负调节或抑制KRas G12C的全部或部分酶促活性。如本文所用，“KRasG12C相关疾病或病症”是指与KRas G12C突变相关或由该突变介导或具有该突变的疾病或病症。KRas G12C相关疾病或病症的非限制性实例是KRas G12CD相关癌症。

如本文所用，“KRas G12D”是指哺乳动物KRas蛋白的突变形式，其含有在氨基酸位置12处用天冬氨酸取代甘氨酸的氨基酸取代。人KRas的氨基酸密码子和残基位置的分配基于由以下鉴定的氨基酸序列：UniProtKB/Swiss-Prot P01116:Variantp.Gly12Asp。如本文所用，“KRas G12D抑制剂”是指如本文所述的由式(I)表示的本发明的化合物。这些化合物能够负调节或抑制KRas G12D的全部或部分酶促活性。如本文所用，“KRas G12D相关疾病或病症”是指与KRas G12D突变相关或由该突变介导或具有该突变的疾病或病症。KRas G12D相关疾病或病症的非限制性实例是KRas G12D相关癌症。

如本文所用，“KRas G12R”是指哺乳动物KRas蛋白的突变形式，其含有在氨基酸位置12处用精氨酸取代甘氨酸的氨基酸取代。人KRas的氨基酸密码子和残基位置的分配基于由以下鉴定的氨基酸序列：UniProtKB/Swiss-Prot P01116:Variantp.Gly12Asp。如本文所用，“KRas G12R抑制剂”是指如本文所述的由式(I)表示的本发明的化合物。这些化合物能够负调节或抑制KRas G12R的全部或部分酶促活性。如本文所用，“KRas G12R相关疾病或病症”是指与KRas G12R突变相关或由该突变介导或具有该突变的疾病或病症。KRas G12R相关疾病或病症的非限制性实例是KRas G12R相关癌症。

如本文所用，“KRas G12S”是指哺乳动物KRas蛋白的突变形式，其含有在氨基酸位置12处用丝氨酸取代甘氨酸的氨基酸取代。人KRas的氨基酸密码子和残基位置的分配基于由以下鉴定的氨基酸序列：UniProtKB/Swiss-Prot P01116:Variantp.Gly12Asp。如本文所用，“KRas G12S抑制剂”是指如本文所述的由式(I)表示的本发明的化合物。这些化合物能够负调节或抑制KRas G12S的全部或部分酶促活性。如本文所用，“KRas G12S相关疾病或病症”是指与KRas G12S突变相关或由该突变介导或具有该突变的疾病或病症。KRas G12S相关疾病或病症的非限制性实例是KRas G12S相关癌症。

如本文所用，“KRas G12V”是指哺乳动物KRas蛋白的突变形式，其含有在氨基酸位置12处用缬氨酸取代甘氨酸的氨基酸取代。人KRas的氨基酸密码子和残基位置的分配基于由以下鉴定的氨基酸序列：UniProtKB/Swiss-Prot P01116:Variantp.Gly12Asp。如本文所用，“KRas G12V抑制剂”是指如本文所述的由式(I)表示的本发明的化合物。这些化合物能够负调节或抑制KRas G12V的全部或部分酶促活性。如本文所用，“KRas G12V相关疾病或病症”是指与KRas G12V突变相关或由该突变介导或具有该突变的疾病或病症。KRas G12V相关疾病或病症的非限制性实例是KRas G12V相关癌症。

如本文所用，“KRas G13D”是指哺乳动物KRas蛋白的突变形式，其含有在氨基酸位置13处用天冬氨酸取代甘氨酸的氨基酸取代。人KRas的氨基酸密码子和残基位置的分配基于由以下鉴定的氨基酸序列：UniProtKB/Swiss-Prot P01116:Variantp.Gly12Asp。如本文所用，“KRas G13D抑制剂”是指如本文所述的由式(I)表示的本发明的化合物。这些化合物能够负调节或抑制KRas G13D的全部或部分酶促活性。如本文所用，“KRas G13D相关疾病或病症”是指与KRas G13D突变相关或由该突变介导或具有该突变的疾病或病症。KRas G13D相关疾病或病症的非限制性实例是KRas G13D相关癌症。

如本文所用，“KRas Q61H”是指哺乳动物KRas蛋白的突变形式，其含有在氨基酸位置61处用组氨酸取代谷氨酰胺的氨基酸取代。人KRas的氨基酸密码子和残基位置的分配基于由以下鉴定的氨基酸序列：UniProtKB/Swiss-Prot P01116:Variantp.Gly12Asp。如本文所用，“KRas Q61H抑制剂”是指如本文所述的由式(I)表示的本发明的化合物。这些化合物能够负调节或抑制KRas Q61H的全部或部分酶促活性。如本文所用，“KRas Q61H相关疾病或病症”是指与KRas Q61H突变相关或由该突变介导或具有该突变的疾病或病症。KRas Q61H相关疾病或病症的非限制性实例是KRas Q61H相关癌症。

如本文所用，可互换使用的术语“受试者”、“个体”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马、灵长类动物和人。在一些实施例中，患者是人。在一些实施例中，受试者已经经历和/或表现出待治疗和/或预防的疾病或病症的至少一种症状。在一些实施例中，受试者已被鉴定或诊断为患有具有野生型KRas或KRas G12A、G12C、G12D、G12R、G12S、G12V、G13D和/或Q61H突变的癌症(例如，如使用监管机构批准、例如FDA批准的测定或试剂盒确定)。在一些实施例中，受试者患有对野生型KRas或KRas G12A、G12C、G12D、G12R、G12S、G12V、G13D和/或Q61H突变呈阳性的肿瘤(例如，如使用监管机构批准的测定或试剂盒确定)。受试者可以是患有对野生型KRas或KRasG12A、G12C、G12D、G12R、G12S、G12V、G13D和/或Q61H突变呈阳性的肿瘤的受试者(例如，使用监管机构批准、例如FDA批准的测定或试剂盒鉴定为阳性)。受试者可以是其肿瘤具有野生型KRas或KRas G12A、G12C、G12D、G12R、G12S、G12V、G13D和/或Q61H突变的受试者(例如，其中肿瘤是使用监管机构批准、例如FDA批准的试剂盒或测定鉴定为此)。在一些实施例中，受试者被怀疑患有野生型KRas或KRas G12A、KRas G12C、KRas G12D、KRas G12R、KRas G12S、KRas G12V、KRas G13D或KRas Q61H基因相关癌症。在一些实施例中，受试者具有表明受试者患有具有野生型KRas或KRas G12A、G12C、G12D、G12R、G12S、G12V、G13D和/或Q61H突变的肿瘤的临床记录(并且任选地临床记录表明应使用本文提供的任何组合物治疗受试者)。

在本文所述的任何方法或用途的一些实施例中，使用来自患者(例如，怀疑患有野生型KRas相关或KRas G12A、G12C、G12D、G12R、G12S、G12V、G13D和/或Q61H相关癌症的患者，具有野生型KRas相关或KRas G12A、G12C、G12D、G12R、G12S、G12V、G13D和/或Q61H相关癌症的一种或多种症状的患者，和/或发生野生型KRas相关或KRas G12A、G12C、G12D、G12R、G12S、G12V、G13D和/或Q61H相关癌症的风险增加的患者)的样品(例如生物样品或活检样品(例如石蜡包埋的活检样品))，使用测定确定患者是否具有野生型KRas或KRas G12A、G12C、G12D、G12R、G12S、G12V、G13D和/或Q61H突变，所述测定可以包括例如下一代测序、免疫组织化学、荧光显微镜检查、分离FISH分析、Southern印迹、Western印迹、FACS分析、Northern印迹以及基于PCR的扩增(例如，RT-PCR和定量实时RT-PCR)。如本领域所熟知的，通常例如使用至少一种标记的核酸探针或至少一种标记的抗体或其抗原结合片段进行测定。

术语“监管机构”是国家/地区的批准药剂在该国家/地区用于医疗用途的机构。例如，监管机构的非限制性实例是美国食品和药物管理局(FDA)。

术语“酰基”是指-C(O)CH₃。

如本文所用，术语“C1-C6烷基”、“C1-C4烷基”和“C1-C3烷基”分别是指具有1-6个碳原子或1-4个碳原子或1-3个碳原子的直链和支链脂肪族基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。

术语“C1-C3卤代烷基”和“C1-C4卤代烷基”分别是指如本文所定义的C1-C3烷基链或C1-C4烷基链，其中一个或多个氢已被卤素替代。实例包括三氟甲基、二氟甲基和氟甲基。

“C1-C4亚烷基”是位于两个其它化学基团之间并用于连接这两个化学基团的如上文所定义的C1-C4烷基。示例性亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。

术语“C1-C3烷氧基”和“C1-C4烷氧基”分别是指-OC1-C3烷基和-OC1-C4烷基，其中烷基部分如上文所定义。

如本文所用，术语“环烷基”包括具有3至12个碳(例如3至8个碳，并且作为进一步的实例3至6个碳)的饱和和部分不饱和的环状烃基，其中环烷基另外任选地被一个或多个如本文所定义的R⁸或R⁹基团取代。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。术语“环烷基”还包括桥接的环烷基，诸如双环[1.1.1]戊基。

如本文所用，术语“C1-C3羟基烷基”和“C1-C4羟基烷基”分别是指-C1-C3亚烷基-OH和-C1-C4亚烷基-OH。

如本文所用，术语“C2-C4羟基炔基”是指-C2-C4亚炔基-OH。

“芳基”是包含一至三个芳族环的C₆-C₁₄芳族部分，其任选地被一个或多个如本文所定义的R⁸或R⁹基团取代。作为一个实施例，芳基是C₆-C₁₀芳基。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、芴基和二氢苯并呋喃基。“芳基”还指双环或三环环体系，其中所述芳基环体系的一个或两个环分别可以是饱和的或部分饱和的，并且其中如果所述环体系包括两个饱和环，则所述饱和环可以是稠合的或螺环。包含两个饱和环(其中环是螺环)的芳基环体系的实例包括以下环体系：

“芳C1-C6烷基”或“芳基烷基”包括与烷基共价连接的芳基，其中任一个可以独立地任选地被取代或未被取代。芳烷基的实例是(C₆-C₁₀)芳基(C₁-C₆)烷基-，包括但不限于苄基、苯乙基和萘甲基。经取代的芳C1-C6烷基的实例是其中烷基被羟基烷基取代的情况。

“杂环基”或“杂环”基团是具有3至12个原子，例如4至8个原子的环结构，其中一个或多个原子选自由N、O和S组成的组，其中环N原子可以被氧化为N-O，并且环S原子可以被氧化为SO或SO₂，其余环原子为碳。杂环基可以是单环、双环、螺环或桥环体系。杂环基团任选地在环碳或环氮上的一个或多个位置被一个或多个R⁸或R⁹基团取代，其中R⁶如式I所定义。杂环基团还独立地任选地在环氮原子上被烷基、芳烷基、烷基羰基取代，或在硫上被低级烷基取代。杂环基团的实例包括但不限于环氧基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、咪唑并吡啶基、噻唑烷基、二硫杂环己烷基、三硫杂环己烷基、二氧杂环戊烷基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、十氢喹啉基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、奎宁环基、硫代吗啉基、硫代吗啉基1,1二氧化物、吗啉基、氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、氮杂双环己烷基、氮杂双环庚烷基、氮杂双环辛烷基、氮杂双环壬烷基(例如，八氢吲哚嗪基)、氮杂螺庚烷基、二氢-1H,3H,5H-噁唑并[3,4-c]噁唑基、四氢-1'H,3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]、六氢-1H-吡咯嗪基，六氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪基、八氢吲哚嗪基、氧杂氮杂螺壬烷基、氧杂氮杂螺辛烷基、二氮杂螺壬烷基、氧杂氮杂双环庚烷基、六氢吡咯嗪基4(1H)-氧化物、四氢-2H-噻喃基1-氧化物和四氢-2H-噻喃基1,1-二氧化碳。特别排除在该术语范围之外的是具有相邻环状O和/或S原子的化合物。

如本文所用，术语“杂芳基”是指以下基团：具有5至14个环原子，优选5、6、9或10个环原子；具有6、10或14个呈环状阵列共用的π电子；并且每个环除具有碳原子外，还具有一个至三个杂原子，或在至少一个环上具有一个至三个杂原子，该杂原子选自由N、O和S组成的组。杂芳基的实例包括吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑、呋喃基、呋咱基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧基苯基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲罗啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹噁啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基以及氧杂蒽基。“杂芳基”还指每个环除具有碳原子之外，还具有一至三个选自由N、O和S组成的组的杂原子的双环环体系，其中一个环体系可以是饱和的或部分饱和的。

如本文所用，化合物的“有效量”是足以负调节或抑制野生型KRas、KRas G12A、KRas G12C、KRas G12D、KRas G12R、KRas G12S、KRas G12V、KRas G13D或KRas Q61H中的一种或多种的活性的量。此类量可以作为单一剂量施用或可以根据使其有效的方案施用。

如本文所用，化合物的“治疗有效量”是足以改善或以某种方式减少症状或停止或逆转病况的进展，或负调节或抑制野生型KRas、KRas G12A、KRas G12C、KRas G12D、KRasG12R、KRas G12S、KRas G12V、KRas G13D或KRas Q61H中的一种或多种的活性的量。此类量可以作为单一剂量施用或可以根据使其有效的方案施用。

如本文所用，治疗是指改善或以其它方式有益地改变病况、病症或疾病的症状或病理的任何方式。治疗还涵盖本文组合物的任何药物用途。

如本文所用，通过施用特定药物组合物改善特定病症的症状是指可以归因于施用所述组合物或与施用所述组合物相关的任何减轻，无论是永久的或暂时的、持久的或短暂的。

化合物

在本发明的某些实施例中，提供了式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

W是：

B选自：

Y²是氢或C1-C4烷基；

或者Y¹和Y²连接形成：

Y³是氢或C1-C4烷基；

Y⁴是氢或C1-C4烷基；

或者Y³和Y⁴连接形成：

每个R⁴独立地是氢、卤素或C1-C3烷基；

每个R⁶独立地是氢、羟基、C1-C4羟基烷基或杂芳基，

或两个R⁶连接形成C3-C6环烷基或杂环；

相邻原子上的两个R⁷任选地连接形成键或稠环，所述稠环选自任选地被1至4个R⁸取代的C3-C6环烷基、任选地被1至4个R⁸取代的杂芳基、任选地被1至4个R⁸取代的芳基和任选地被1至4个R⁸取代的杂环，并且

非相邻原子上的两个R⁷任选地连接形成1至2个碳桥；

每个n是0至3；

o是1至6；并且

p是1至8。

本发明的实施例还包括式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

W是：

A是任选地被1至4个R¹取代的萘基；

B是：

Y¹和Y²连接形成：

其中X选自：-CH₂-、-CH₂-CH₂-和-O-CH₂-；

每个R⁴独立地是氢、卤素或C1-C3烷基；

每个R⁵独立地是氢或C1-C3烷基，或两个R5连接形成环烷基或杂环；

每个R⁶独立地是氢、羟基、C1-C4羟基烷基或杂芳基，

或两个R⁶连接形成C3-C6环烷基或杂环；

非相邻原子上的两个R⁷任选地连接形成1至2个碳桥；

每个n是0至3；

o是1至6；并且

p是1至8。

实施例还包括此类化合物或盐，其中每个R¹独立地选自卤素、羟基、C1-C3烷氧基和C1-C4烷基。

实施例还包括此类化合物或盐，其中每个R²如果存在则选自氢和卤素，并且其中每个R³如果存在则选自氢和卤素。

实施例还包括此类化合物或盐，其中每个R⁷独立地选自氢、C1-C4烷基、羟基、C1-C3烷氧基，并且其中非相邻原子上的两个R⁷任选地连接形成1至2个碳桥。

实施例还包括此类化合物或盐，其中每个R⁶独立地是氢或羟基。

实施例还包括此类化合物或盐，其中B是：

实施例还包括此类化合物或盐，其中Y¹和Y²连接形成：

实施例还包括此类化合物或盐，其中A是萘基。

实施例还包括此类化合物或盐，其中A是吲唑基。

实施例还包括此类化合物或盐，其中A是苯基。

实施例还包括此类化合物或盐，其中A是吡啶基。

在本发明的某些实施例中，至少一个R¹是C1-C4烷基。

在本发明的某些实施例中，至少一个R¹是卤素，优选氟或氯。

在本发明的某些实施例中，至少一个R¹是羟基

在本发明的某些实施例中，至少一个R²是C1-C4烷基。

在本发明的某些实施例中，至少一个R²是卤素，优选氟或氯。

在本发明的某些实施例中，至少一个R²是羟基。

在本发明的某些实施例中，至少一个R³是C1-C4烷基。

在本发明的某些实施例中，至少一个R³是卤素，优选氟或氯。

在本发明的某些实施例中，至少一个R³是羟基。

在本发明的某些实施例中，R⁴是卤素，优选氟。

在本发明的某些实施例中，至少一个R⁵是C1-C4烷基。

在本发明的某些实施例中，至少一个R⁵是氢。

在本发明的某些实施例中，至少一个R⁶是C1-C4烷基。

在本发明的某些实施例中，两个R⁶连接形成C3-C6环烷基或杂环。

在本发明的某些实施例中，至少一个R⁶是氢。

在本发明的某些实施例中，两个R⁶都是C1-C4烷基。

在本发明的某些实施例中，两个R⁶都是氢。

在某些实施例中，Y¹是L-C3-C6环烷基、L-杂芳基、L-芳基或L-杂环。在这些实施例的某些中，L是键。在这些实施例的某些中，L是C1-C4烷基。在这些实施例的某些中，L是NH或N(C1-C3)烷基。

在某些实施例中，Y¹是L-杂芳基，其中杂芳基是硫杂环丁烷二氧化物、异噻唑烷二氧化物、咪唑并吡嗪、吡啶或嘧啶。

在某些实施例中，Y¹是L-C3-C6环烷基，其中环烷基优选是环丁烷、环戊烷、环己烷或环庚烷。

在某些实施例中，Y¹是L-杂环，其中杂环优选是吡咯烷酮。

在本发明的某些实施例中，Y²是氢。

在本发明的某些实施例中，Y²是C1-C4烷基；

在本发明的某些实施例中，至少一个R⁸是C1-C4烷基，优选甲基。

在本发明的某些实施例中，至少一个R⁸是羟基或C1-C3烷基-羟基。

在本发明的某些实施例中，一个或两个R⁸是氧代(＝O)。

在本发明的某些实施例中，至少一个R⁸是芳基或杂芳基。

在本发明的某些实施例中，至少一个R⁸是C(O)OH。

在本发明的某些实施例中，至少一个R⁸是-C(O)NH₂、-C(O)NH(C1-C3烷基)或-C(O)N(C1-C3烷基)₂。

在本发明的某些实施例中，R⁸是-NH₂、-NH(C1-C3烷基)；-N(C1-C3烷基)₂。

在本发明的某些实施例中，至少一个R⁹是C1-C4烷基，优选甲基。

在本发明的某些实施例中，至少一个R⁹是羟基或C1-C3烷基-羟基。

在本发明的某些实施例中，一个或两个R⁹是氧代(＝O)。

在本发明的某些实施例中，至少一个R⁹是芳基或杂芳基。

在本发明的某些实施例中，至少一个R⁹是C(O)OH。

在本发明的某些实施例中，至少一个R⁹是-C(O)NH₂、-C(O)NH(C1-C3烷基)或-C(O)N(C1-C3烷基)₂。

在本发明的某些实施例中，Y¹和Y²连接形成通过氮或硫代吗啉与稠环结合的哌啶、氮杂环辛烷、氮杂环庚烷、硫氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、氧氮杂环庚烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪。

在本发明的某些实施例中，同一原子上的两个R⁷连接形成选自C3-C6环烷基和杂环的螺环，其中所述螺环任选地被氧代(＝O)、卤素、羟基、C1-C3烷基和-O-(C1-C3烷基)取代。

在本发明的某些实施例中，相邻原子上的两个R⁷任选地连接形成键或稠环，该稠环选自任选地被1至4个R⁸取代的C3-C6环烷基；任选地被1至4个R⁸取代的杂芳基；任选地被1至4个R⁸取代的芳基和任选地被1至4个R⁸取代的杂环。

在本发明的某些实施例中，非相邻原子上的两个R⁷任选地连接形成1至2个碳桥。

式(I)化合物的非限制性实例选自由以下实例中描述的化合物及其药学上可接受的盐组成的组。

在一个实施例中，式(I)化合物包括上述化合物的双盐酸盐、三盐酸盐、三氟乙酸盐、双三氟乙酸盐和三三氟乙酸盐。式(I)化合物或其药学上可接受的盐可配制成药物组合物。

药物组合物

在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含根据本发明的野生型KRas、KRasG12A、KRas G12C、KRas G12D、KRas G12R、KRas G12S、KRas G12V、KRas G13D和/或KRasQ61H抑制剂以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本发明的化合物可以通过本领域熟知的任何方法配制并且可以制备以用于通过任何途径施用，该途径包括但不限于肠胃外、腹膜内、皮内、心内、心室内、颅内、脑脊髓内、滑膜内、鞘内施用、肌内注射、玻璃体内注射、静脉内注射、动脉内注射、口服、口腔、舌下、透皮、局部、鼻内、气管内、直肠内、皮下和局部施用。在某些实施例中，本发明的化合物在医院环境中静脉内施用。在一个实施例中，可以通过口服途径施用。在一些实施例中，所提供的药物组合物可以通过全身注射，诸如通过静脉内注射；或通过注射或应用到相关部位，诸如通过经由注射器直接注射，或在手术中暴露部位时直接应用到该部位；或通过局部施用而施用于需要治疗的受试者。

肠胃外施用可以通过团注或连续输注进行。用于注射的药物组合物可以以单位剂型存在，例如，在安瓿或多剂量容器中，其中添加有防腐剂。

所提供的药物组合物也可以配制为储库制剂。此类长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因此，例如，可以用合适的聚合物或疏水材料(例如作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂，或作为微溶衍生物，例如作为微溶盐修饰制剂。

如果需要，药物组合物可以存在于小瓶、包装或医疗装置中，包括但不限于可以含有一种或多种含有活性成分的单位剂型的分配器装置。在一个实施例中，分配器装置可以包括注射器，该注射器具有准备注射的单剂量液体制剂。注射器可以附有施用说明。

载体的特性将取决于施用途径。如本文所用，术语“药学上可接受的”是指与生物系统(诸如细胞、细胞培养物、组织或生物体)相容并且不干扰活性成分的生物活性的有效性的无毒物质。因此，除了抑制剂之外，根据本发明的组合物还可以含有稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂和本领域熟知的其他物质。药学上可接受的制剂的制备描述于例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,编辑A.Gennaro,Mack PublishingCo.,宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton,Pa.),1990。

如本文所用，术语药学上可接受的盐是指保留上述化合物的所需生物活性并表现出最小或不表现出不期望的毒理作用的盐。此类盐的实例包括但不限于与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐，以及与有机酸(诸如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、双羟萘酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸)形成的盐。化合物也可以以本领域技术人员已知的药学上可接受的季盐形式施用，该盐具体包括式-NR+Z-的季铵盐，其中R是氢、烷基或苄基，并且Z是抗衡离子，包括氯离子、溴离子、碘离子、-O-烷基、甲苯磺酸根、甲基磺酸根、磺酸根、磷酸根或羧酸根(诸如苯甲酸根(benzoate)、琥珀酸根、乙酸根、乙醇酸根、马来酸根、苹果酸根、柠檬酸根、酒石酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、肉桂酸根、扁桃酸根、苯甲酸根(benzyloate)和二苯乙酸根)。

活性化合物以足以向患者递送治疗有效量的量包含在药学上可接受的载体或稀释剂中，而不会在被治疗的患者中引起严重的毒性作用。在一个实施例中，对于所有上述病况，活性化合物的剂量在每天约0.01mg/kg至300mg/kg的范围内，例如每天0.1mg/kg至100mg/kg，并且作为进一步的实例，每天0.5mg/kg至约25mg/kg接受者体重。在合适的载体中，典型的局部剂量范围为0.01％wt/wt至3％wt/wt。药学上可接受的衍生物的有效剂量范围可以基于待递送的母体化合物的重量来计算。如果衍生物本身表现出活性，则可以使用衍生物的重量或通过本领域技术人员已知的其他方式如上所述估计有效剂量。

包括本发明的化合物的药物组合物可以用于本文所述的使用方法中。

使用方法

在另一方面，本发明提供了用于抑制细胞中野生型KRas、KRas G12A、KRas G12C、KRas G12D、KRas G12R、KRas G12S、KRas G12V和/或KRas Q61H活性的方法，包括使其中需要抑制野生型KRas、KRas G12A、KRas G12C、KRas G12D、KRas G12R、KRas G12S、KRas G12V和/或Q61H活性的细胞与有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐或含有该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。在一个实施例中，接触在体外。在一个实施例中，接触在体内。

如本文所用，术语“接触”是指在体外系统或体内系统中使指示的部分聚集在一起。例如，使野生型KRas、KRas G12A、KRas G12C、KRas G12D、KRas G12R、KRas G12S、KRasG12V、KRas G13D和/或KRas Q61H与本文提供的化合物“接触”包括将本文提供的化合物施用至具有野生型KRas或KRas G12A、KRas G12C、KRas G12D、KRas G12R、KRas G12S、KRasG12V、KRas G13D和/或KRas Q61H突变的个体或患者(诸如人)，以及例如将本文提供的化合物引入含有细胞或纯化制剂的样品中，该细胞或纯化制剂含有野生型KRas或KRas G12A、KRas G12C、KRas G12D、KRas G12R、KRas G12S、KRas G12V、KRas G13D或KRas Q61H突变。

在一个实施例中，使需要抑制野生型KRas或KRas G12A、KRas G12C、KRas G12D、KRas G12R、KRas G12S、KRas G12V、KRas G13D和/或KRas Q61H活性的细胞与有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触以负调节野生型KRas或KRas G12A、KRas G12C、KRasG12D、KRas G12R、KRas G12S、KRas G12V、KRas G13D和KRas Q61H中的一种或多种的活性。

通过负调节野生型KRas或KRas G12A、KRas G12C、KRas G12D、KRas G12R、KRasG12S、KRas G12V、KRas G13D和KRas Q61H中的一种或多种的活性，本文所述的方法经设计用于抑制由细胞内增强的野生型KRas或KRas G12A、KRas G12C、KRas G12D、KRas G12R、KRas G12S、KRas G12V、KRas G13D和/或KRas Q61H活性导致的不期望的细胞增殖。可以根据特定治疗方案以单剂量或多剂量接触细胞以影响野生型KRas或KRas G12A、KRas G12C、KRas G12D、KRas G12R、KRas G12S、KRas G12V、KRas G13D和/或KRas Q61H的期望的负调节。化合物结合野生型KRas或KRas G12A、KRas G12C、KRas G12D、KRas G12R、KRas G12S、KRas G12V、KRas G13D和KRas Q61H中的一种或多种的能力可以使用熟知的方法在体外监测，包括在下面的实例A和B中描述的那些。此外，可以监测示例性化合物在细胞中的抑制活性，例如，通过测量磷酸化ERK的量的野生型KRas或KRas G12A、KRas G12C、KRas G12D、KRasG12R、KRas G12S、KRas G12V、KRas G13D和/或KRas Q61H活性中的一种或多种的抑制，例如使用下面实例C中描述的方法。

在另一方面，提高了治疗有此需要的患者的癌症的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或包含该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

本文提供的组合物和方法可用于治疗有此需要的患者中的野生型KRas相关或KRas G12A、KRas G12C、KRas G12D、KRas G12R、KRas G12S、KRas G12V、KRas G13D和/或KRas Q61H相关癌症，包括向所述患者施用治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或包含该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一个实施例中，野生型KRas相关或KRas G12A、KRas G12C、KRas G12D、KRas G12R、KRas G12S、KRas G12V、KRas G13D和/或KRas Q61H相关癌症是肺癌。

本文提供的组合物和方法可用于治疗多种癌症，包括肿瘤，诸如肺肿瘤、前列腺肿瘤、乳腺肿瘤、脑肿瘤、皮肤肿瘤、宫颈癌、睾丸癌等。更具体地，可以通过本发明的组合物和方法治疗的癌症包括但不限于肿瘤类型，诸如星形细胞、乳房、宫颈、结直肠、子宫内膜、食道、胃、头颈、肝细胞、喉、肺、口腔、卵巢、前列腺和甲状腺的癌和肉瘤。更具体地，这些化合物可以用于治疗：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞型、未分化小细胞型、未分化大细胞型、腺癌)、肺泡(支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠道：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：肾(腺癌、威尔姆氏肿瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆道：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生性骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨黏液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、许旺细胞瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、癌前宫颈异型增生)、卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、卵泡细胞-泡膜细胞瘤、塞-莱二氏细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；血液系统：血液(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癣；以及肾上腺：神经母细胞瘤。在某些实施例中，癌症是非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、直肠癌或胰腺癌。在某些实施例中，癌症是非小细胞肺癌。

向患者施用的浓度和途径将根据待治疗的癌症而变化。所述化合物、其药学上可接受的盐和包括此类化合物和盐的药物组合物也可以与其它抗肿瘤化合物(例如，化疗)共同施用，或与其它治疗(诸如，放射或外科手术干预)组合使用，在手术前或手术后作为佐剂。

本文还提供了用于抑制野生型KRas或KRas G12A、KRas G12C、KRas G12D、KRasG12R、KRas G12S、KRas G12V、KRas G13D和/或KRas Q61H的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。

本文还提供了用于治疗野生型KRas相关或KRas G12A、KRas G12C、KRas G12D、KRas G12R、KRas G12S、KRas G12V、KRas G13D和/或KRas Q61H相关疾病或病症的如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。

本文还提供了如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

本文还提供了如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制野生型KRas或KRas G12A、KRas G12C、KRas G12D、KRas G12R、KRas G12S、KRas G12V、KRas G13D和/或KRas Q61H的活性的药物中的用途。

本文还提供了如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗野生型KRas相关或KRas G12A、KRas G12C、KRas G12D、KRas G12R、KRas G12S、KRasG12V、KRas G13D和/或KRas Q61H相关疾病或病症的药物中的用途。

本文还提供了一种用于治疗有此需要的患者的癌症的方法，该方法包括(a)确定癌症与野生型KRas或KRas G12A、KRas G12C、KRas G12D、KRas G12R、KRas G12S、KRasG12V、KRas G13D和/或KRas Q61H突变相关(例如，如使用监管机构批准，例如FDA批准的测定或试剂盒确定)；和(b)向患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。

本领域技术人员将认识到，使用合适的、已知的和普遍接受的细胞和/或动物模型进行的体内和体外试验均预示测试化合物治疗或预防给定病症的能力。

本领域技术人员将进一步认识到，可以根据临床和医学领域熟知的方法，完成在健康患者和/或患有给定病症的患者中进行的人体临床试验，包括首次人体试验、剂量范围和功效试验。

反应方案和实例

本发明的化合物可以使用本文所述的合成方法和反应方案由市售试剂制备，或者可以使用本领域技术人员熟知的其它试剂和常规方法制备。例如，本发明的化合物可以根据下面概述的反应方案和实例来制备。

本发明的化合物可以具有一个或多个手性中心并且可以合成为立体异构混合物，即构型相同但其原子空间排列不同的异构体。化合物可以作为混合物使用，或者单独的组分/异构体可以使用市售试剂和本领域技术人员熟知的用于分离立体异构体和对映异构体的常规方法分离，例如根据制造商的说明使用(Sigma-Aldrich)或(Diacel Corp)手性色谱HPLC柱分离。可替代地，可以使用光学纯的手性试剂和中间体来合成本发明的化合物以制备单独的异构体或对映异构体。除非另有说明，否则所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式都在本发明的范围内。除非另有说明，否则无论何时说明书(包括权利要求)提及本发明的化合物时，术语“化合物”都应理解为涵盖所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式。

本发明的化合物可以呈无水的、溶剂化的或水合的形式，并且所有此类形式都包括在本发明的范围内。

以下中间体旨在进一步举例说明本发明的某些实施例，而非旨在限制本发明的范围。

中间体1

2,4-二氯-7-(8-氯-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶

步骤A.4-(叔丁氧基羰基氨基)-6-氯-5-氟-吡啶-3-甲酸甲酯。向4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氯-5-氟烟酸(14.3g，49.2mmol，1当量)在MeOH(70mL)和甲苯(210mL)中的溶液中缓慢加入TMSCHN₂(2M，在己烷中，44.3mL，1.8当量)。在15℃搅拌2小时后，混合物用2NHCl(100mL)淬灭并分离层。有机相用饱和NaHCO₃水溶液(150mL)接着用盐水(150mL)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10:1至1:1)纯化，得到4-(叔丁氧基羰基氨基)-6-氯-5-氟-吡啶-3-甲酸甲酯(15g,91％)。无色油状物；Rf＝0.50(3:1，石油醚/乙酸乙酯)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.85(brs,1H),8.68(s,1H),3.98(s,3H),1.57-1.49(m,9H)；LCMS[ESI,M+1]:305.

步骤B.4-氨基-6-氯-5-氟-吡啶-3-甲酸甲酯。在0℃下向4-(叔丁氧基羰基氨基)-6-氯-5-氟-吡啶-3-甲酸甲酯(15g，49.2mmol，1.0当量)在MeCN(150mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M，290mL，23.6当量)。将混合物在15℃下搅拌0.5小时，并在减压下除去溶剂。将残余物用饱和Na₂CO₃溶液(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。有机层经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩，得到4-氨基-6-氯-5-氟-吡啶-3-甲酸甲酯(9.07g,89％)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。橙色固体；LCMS[ESI,M+1]:205.

步骤C.4-氨基-6-(8-氯-1-萘基)-5-氟-吡啶-3-甲酸甲酯。将4-氨基-6-氯-5-氟-吡啶-3-甲酸甲酯(6g，29.3mmol，1.0当量)、(8-氯萘-1-基)三甲基甲锡烷(21.0g，64.5mmol，2.2当量)、CuI(1.68g，8.80mmol，0.3当量)、Pd(dppf)Cl₂(2.15g，2.93mmol，0.1当量)和BINAP(3.65g，5.87mmol，0.2当量)在甲苯(120mL)中的混合物脱气，然后在N₂下加热至100℃，持续11小时。过滤混合物并且在真空中浓缩滤液。将残余物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2×60mL)萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过色谱法(Al₂O₃，石油醚/乙酸乙酯，30/1至1/1)纯化。将产物用混合溶液(DMAc/甲醇，1/2，30mL)在15℃下研磨10分钟，得到4-氨基-6-(8-氯-1-萘基)-5-氟-吡啶-3-甲酸甲酯(5.33g,54％)。黄色固体；Rf＝0.20(3:1，石油醚/乙酸乙酯)；LCMS[ESI,M+1]:331.

步骤D.6-(8-氯-1-萘基)-5-氟-4-[(2,2,2-三氯乙酰基)氨基甲酰基氨基]吡啶- 3-甲酸甲酯。向4-氨基-6-(8-氯-1-萘基)-5-氟-吡啶-3-甲酸甲酯(5.5g，16.6mmol，1.0当量)在THF(82mL)中的溶液中滴加2,2,2-三氯乙酰异氰酸酯(3.45g，18.3mmol，2.17mL，1.1当量)。将混合物在15℃搅拌10分钟并且在真空中浓缩混合物。将残余物用MTBE(20mL)在15℃下研磨15分钟，得到6-(8-氯-1-萘基)-5-氟-4-[(2,2,2-三氯乙酰基)氨基甲酰基氨基]吡啶-3-甲酸甲酯(8g，粗品)。黄色固体；LCMS[ESI,M+1]:520.

步骤E.7-(8-氯-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇。将6-(8-氯-1-萘基)-5-氟-4-[(2,2,2-三氯乙酰基)氨基甲酰基氨基]吡啶-3-甲酸甲酯(8g，15.4mmol，1.0当量)在NH₃·MeOH(20mL，20％纯度)中的悬浮液在15℃下搅拌0.5小时，将混合物在真空中浓缩。将残余物用MTBE(30mL)在15℃下研磨15分钟，得到7-(8-氯-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(5.3g，两步93％)。黄色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO):δ9.59-8.27(m,1H),8.24-8.13(m,1H),8.11-8.03(m,1H),7.74-7.61(m,2H),7.60-7.52(m,2H),3.59-3.31(m,2H)；LCMS[ESI,M+1]:342.

步骤F.2,4-二氯-7-(8-氯-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶。将POCl₃(1.62g，10.6mmol，985μL，36.2当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(189mg，1.46mmol，255μL，5.0当量)的溶液在0℃下搅拌，接着添加7-(8-氯-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(0.1g，293μmol，1.0当量)。将悬浮液在110℃下搅拌1小时，将混合物在真空中浓缩，得到2,4-二氯-7-(8-氯-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.11g，粗品)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。黑色油状物。

中间体2

(R)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.3-甲基哌啶-3-醇：在0℃下向3-羟基-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.45g,11.4mmol)在乙腈(9mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M,18mL)，并将混合物在0℃下搅拌0.5小时。完成后，将反应混合物浓缩，得到3-甲基哌啶-3-醇(1.75g，粗品)，为黄色油状物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

步骤B.1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：在-40℃下向2,4,7-三氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.65g,14.5mmol)、DIEA(7.47g,57.8mmol)在二氯甲烷(40mL)中的混合物中加入3-甲基哌啶-3-醇(1.75g，粗品)，并将混合物在-40℃下搅拌0.5小时。完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用二氯甲烷(100mL)萃取。将合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(5％至50％EA/PE)纯化，得到1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(2.05g，43％产率)。黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z 331.0。

步骤C.(R)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(2.05g)通过SFC(柱：DAICELCHIRALCEL OJ(250mm×30mm,10um)；流动相[0.1％NH₃水MeOH]；B％：20％-20％,3.7；1035分钟)分离，得到(R)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(1.00g,48％)。黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z 331.1。

中间体3

(S)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

在合成中间体2的步骤C中将(S)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇分离为其他对映异构体。(1.05g，52％，黄色固体)LCMS(ESI,M+1):m/z331.1。

中间体4

2,7-二氯-8-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

步骤A.2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶：在N₂下于25℃向7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(2.8g,13.0mmol)在POCl₃(20mL)中的混合物中一次性加入DIEA(5.04g,39.0mmol,6.79mL)。将混合物加热至110℃并搅拌2小时。将混合物在减压中浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1，3/1)纯化，得到2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.1g，89％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z251.9。

步骤B.2,7-二氯-8-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：在N₂下于-40℃向2,4,7-三氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg,396μmol)和DIPEA(76.8mg,594μmol,103μL)在DCM(1mL)中的混合物中分批加入哌啶(40.5mg,475μmol,46.9μL)。将混合物在-40℃搅拌1小时。将反应混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至0/1)纯化，得到1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(105mg，88％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z 301.0。

中间体5

((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基甲硅烷

步骤A.5-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮。向2-(4-氟苯基)乙酸(500g，3.24mol，1当量)、米氏酸(514g，3.57mol，1.1当量)、DMAP(33.7g，275mmol，0.085当量)在CH₃CN(1500mL)中的溶液中加入DIPEA(901g，6.97mol，1.21L，2.15当量)，同时保持温度低于45℃，然后在3小时内缓慢加入新戊酰氯(430g，3.57mol，439mL，1.1当量)，同时保持温度低于45℃。将所得溶液在45℃下搅拌3小时。将混合溶液冷却至0℃，然后缓慢加入1N HCl(5L)，并将所得溶液在0℃搅拌2小时。生成大量固体并过滤混合物，得到粗制黄色固体。粗品用CH₃CN/水(3L/12L)洗涤，得到5-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(800g，88％产率)。白色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝15.35(s,1H),7.40-7.38(m,2H),7.05-7.01(m,2H),4.40(s,2H),1.72(s,6H)。

步骤B.4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸叔丁酯。将5-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(1kg)在t-BuOH(3L)中的溶液在90℃下搅拌2小时，然后将混合物溶液浓缩，得到粗制固体，并且粗制固体用石油醚(350mL)洗涤，得到4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸叔丁酯(850g，94％产率)。浅黄色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.27-7.18(m,2H),7.18-7.08(m,2H),3.86(s,2H),3.55(s,2H),1.40(s,9H)。

步骤C.4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸。将4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸叔丁酯(800g，3.17mol，1当量)和TFA(2.46kg，21.6mol，1.6L，6.81当量)在DCM(1.6L)中的溶液在20℃下搅拌1小时。将混合物浓缩至干。残余物用石油醚(500mL)洗涤，得到4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸(516g，83％产率)。白色固体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ＝10.01(s,1H),7.20-7.17(m,2H),7.07-7.03(m,2H),3.84(s,2H),3.54-3.52(m,2H)。

步骤D.7-氟萘-1,3-二醇。将4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸(450g，2.29mol，1当量)在CF₃SO₃H(8.5kg，56mol，5L，25当量)中的溶液在25℃下搅拌24小时，将反应冷却至0℃，并缓慢加入冰水(15L)中。形成沉淀并过滤混合物，得到粗产物。然后将粗品用石油醚(1L)制浆并过滤，得到7-氟萘-1,3-二醇(325g，79％产率)。浅黄色固体。

步骤E.7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1,3-二醇。在N₂下向7-氟萘-1,3-二醇(120g，673mmol，1当量)、2-溴乙炔基(三异丙基)甲硅烷(184g，707mmol，1.05当量)、AcOK(132g，1.34mol，2当量)在二噁烷(800mL)中的混合物中加入二氯化钌；1-异丙基-4-甲基-苯二聚体(41.3g，67.4mmol，0.1当量)。将该混合物在110℃搅拌2小时。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。然后将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1)纯化，得到7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1,3-二醇(213g，88％产率)。黑色油状物；LCMS[ESI,M+1]:359.2

步骤F.7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-醇。在0℃下向7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1,3-二醇(170g，474mmol，1当量)、DIEA(184g，1.42mol，3当量)和DCM(1700mL)的混合物中加入MOMCl(49.8g，618mmol，1.3当量)。将混合物温热至15℃并搅拌0.5小时。将反应混合物用冰水(1000mL)稀释并用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(1000mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至50/1)纯化，得到7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-醇(96g，50％产率)。黄色固体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ＝9.13(s,1H),7.68-7.64(m,1H),7.21-7.16(m,1H),6.97-6.96(m,1H),6.81-6.80(m,1H),5.26(s,2H),3.51(s,3H),1.24-1.17(m,21H)。LCMS[ESI,M+1]:403.2。

步骤G：7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯。在-40℃下向7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-醇(80g，198mmol，1当量)、DIEA(77.0g，596mmol，104mL，3当量)在DCM(1200mL)中的溶液中加入Tf₂O(84.1g，298mmol，49.2mL，1.5当量)，并将混合物在-40℃搅拌0.5小时。将反应混合物用冰水(500mL)稀释，然后用DCM(300mL)萃取。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，并浓缩至干。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至60/1)纯化，得到7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯(100g，94％产率)。黄色油状物；

步骤H.((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基甲硅烷。向7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯(105g，196mmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(100g，393mmol，2当量)、AcOK(57.8g，589mmol，3当量)在甲苯(1100mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl₂(14.4g，20mmol，0.1当量)。将混合物脱气并在130℃搅拌3小时。将反应混合物过滤并浓缩，得到残余物。向残余物中加入EtOAc(1000mL)和水(800mL)。将有机相用盐水(500mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至3/1)纯化并用MeCN(40mL)研磨，得到((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基甲硅烷(41g，43％产率)。黄色固体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ＝7.69-7.65(m,1H),7.51(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(t,J＝8.8Hz,1H),5.28(s,2H),3.50(s,3H),1.44(s,12H),1.18-1.16(m,21H)；LCMS[ESI,M+1]:513.4。

中间体6

2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷

步骤A.新戊酸7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1- 酯。在0℃下向7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-醇(2.00g，4.97mmol，1.0当量)、DMAP(122mg，999μmol，0.2当量)、TEA(1.51g，14.9mmol，3.0当量)在DCM(20mL)中的溶液中滴加2,2-二甲基丙酰氯(1.80g，14.9mmol，3.0当量)，然后将混合物在20℃下搅拌1小时。完成后，反应混合物用DCM(15mL)和水(15mL)稀释，然后水层用DCM(10mL)萃取，合并的有机相经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至15/1)纯化，得到标题化合物(3.00g，粗品)。黄色油状物。LCMS[ESI,M+1]:487.2。

步骤B.新戊酸8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-酯。向新戊酸7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-酯(3.00g，6.16mmol，1.0当量)在DMF(50mL)中的溶液中加入CsF(9.36g，61.6mmol，10当量)，并将混合物在20℃下搅拌0.25小时。完成后，向反应混合物中加入水(250mL)，然后将混合物用乙酸乙酯(2×120mL)萃取。合并的有机相用100mL盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(2.20g，粗品)。黄色油状物。LCMS[ESI,M+1]:331.1。

步骤C.新戊酸8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-酯。在N₂下向新戊酸8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-酯(2.00g，6.05mmol，1.0当量)在MeOH(20mL)中的溶液中加入Pd/C(200mg，10％纯度)。将悬浮液在真空中脱气并用H₂吹扫几次。将混合物在H₂(15psi)下在20℃下搅拌20小时。完成后，将混合物过滤并浓缩，得到标题化合物(1.06g，粗品)。LCMS[ESI,M+1]:335.1。

步骤D.8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-醇。向新戊酸8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-酯(1.00g，2.99mmol，1.0当量)在MeOH(15mL)中的溶液中加入KOH(504mg，8.98mmol，3.0当量)，并将混合物在20℃下搅拌0.5小时。完成后，在0℃下用0.5M HCl将反应溶液调节至pH＝4，并用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并的有机相用50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至10/1)纯化，得到标题化合物(570mg，51％四步产率)。黄色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.55-7.43(m,1H),7.18(t,J＝9.2Hz,1H),6.98(d,J＝2.4Hz,1H),6.57(d,J＝2.0Hz,1H),5.32(s,1H),5.25(s,2H),3.52(s,3H),3.40-3.25(m,2H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H)。

步骤E.8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基三氟甲磺酸酯。在-40℃下向8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-醇(520mg，2.08mmol，1.0当量)、DIEA(806mg，6.24mmol，3.0当量)在DCM(10mL)中的溶液中滴加三氟甲磺酰基三氟甲磺酸酯(879mg，3.12mmol，1.5当量)，然后将混合物在-40℃下搅拌0.5小时。完成后，将反应混合物用冰水(15mL)淬灭，然后用DCM(2×15mL)萃取。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至30/1)纯化，得到标题化合物(620mg，78％产率)。黄色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.67-7.59(m,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(d,J＝2.4Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),5.29(s,2H),3.53(s,3H),3.33-3.14(m,2H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H)。

步骤F.2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷。在N₂下向8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基三氟甲磺酸酯(500mg，1.31mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(665mg，2.62mmol，2.0当量)、AcOK(385mg，3.92mmol，3.0当量)在二噁烷(6mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl₂(96.0mg，131μmol，0.1当量)。将混合物脱气并在100℃搅拌1小时。完成后，将混合物用乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至25/1)纯化，得到标题化合物(143mg，30％产率)。黄色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.62-7.53(m,1H),7.44-7.34(m,2H),7.21(t,J＝9.2Hz,1H),5.28(s,2H),3.51(s,3H),3.20-3.06(m,2H),1.45(s,12H),1.30-1.25(m,3H)。

中间体7

((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基甲硅烷

步骤A.7-氟萘-1-醇。在0℃下向7-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(75.0g，457mmol，1.00当量)在乙酸(1.50L)和溴化氢在AcOH(33％,7.50mL)中的溶液中加入于乙酸(50mL)中的溴(80.3g，503mmol，25.9mL，1.1当量)，并将混合物在25℃搅拌3小时。将混合物用DCM(1.5L)稀释，用水(3×500mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到棕色油状物，将其溶解在DMF(750mL)中。加入溴化锂(67.4g，777mmol，19.5mL，1.70当量)、碳酸锂(57.4g，777mmol，1.70当量)。将反应混合物在160℃下搅拌3.5小时。将反应用乙酸乙酯(1.00L)稀释，用盐水(2×500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1)纯化，得到标题化合物(61.0g，82％产率)。棕色固体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.84-7.77(m,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.24(m,2H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),5.39(s,1H)。

步骤B.7-氟-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-1-醇。向(溴乙炔基)三异丙基甲硅烷(72.0g，275mmol，1.20当量)和7-氟萘-1-醇(37.2g，230mmol，1.0当量)在DCE(500mL)中的溶液中加入二氯化钌；1-异丙基-4-甲基苯(21.1g，34.4mmol，0.15当量)、K₂CO₃(31.7g，230mmol，1.0当量)和NaOAc(3.77g，45.9mmol，0.20当量)。将该混合物在40℃搅拌12小时。将反应混合物过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至50/1)纯化，得到标题化合物(73.0g，93％产率)。黄色油状物；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.10(s,1H),7.79(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.41-7.33(m,2H),7.23(t,J＝8.8Hz,1H),7.08-7.00(m,1H),1.24-1.14(m,21H)；LCMS[ESI,M+1,2M+1]:343.1,685.3。

步骤C.[7-氟-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]三氟甲磺酸酯。在-40℃下向7-氟-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-1-醇(73.0g，213mmol，1.00当量)在DCM(600mL)中的溶液中加入DIEA(55.1g，426mmol，74.2mL，2.00当量)和Tf₂O(90.2g，320mmol，52.7mL，1.50当量)。将混合物在-40℃下搅拌0.5小时。将合并的反应混合物过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将混合物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至50/1)纯化，得到标题化合物(78.0g，77％产率)。黄色固体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.88-7.79(m,2H),7.59-7.52(m,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.37(t,J＝8.8Hz,1H),1.32-1.16(m,21H)。

步骤D.((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基甲硅烷。向[7-氟-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]三氟甲磺酸酯(20.0g，42.1mmol，1.00当量)和双(频哪醇合)二硼(16.0g，63.2mmol，1.50当量)在二噁烷(6.00mL)中的溶液中加入(8.27g，84.3mmol，2.0当量)和Pd(dppf)Cl₂(3.08g，4.21mmol，0.10当量)。将该混合物在110℃搅拌12小时。将混合物过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化，得到标题化合物(9.0g，47％产率)。黄色固体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.85-7.75(m,3H),7.43(dd,J＝7.2,8.0Hz,1H),7.30-7.24(m,1H),1.45(s,12H),1.21-1.14(m,21H)；LCMS[ESI,M+1]:453.2。

中间体8

((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇

步骤A.2-亚甲基-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯。在N₂下于-40℃向5-氧代吡咯烷-2-甲酸乙酯(1.50kg，9.54mol，1.00当量)和3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(1.91kg，15.3mol，1.77L，1.60当量)在THF(7.50L)中的混合物中滴加LiHMDS(1M，19.1L，2.00当量)。将混合物在25℃下搅拌20小时。将反应混合物倒入HCl(1M,2.50L)中，并在0℃用HCl(2M)将pH调节至7。将混合物用EtOAc(4.50L×3)萃取。将合并的有机层用盐水(4.50L)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1，Rf＝0.40)纯化，得到标题化合物(898g，3.88mol，40.6％产率，82％纯度)，为黄色油状物。LCMS：Rt＝0.716min,m/z＝210.1(M+H)。¹H NMR：400MHz CDCl₃δ:5.02-5.07(m,2H),4.28(m,1H),4.16-4.22(m,2H),3.71(dd,J＝15.6,1.6Hz,1H),3.04(m,1H),2.73-2.80(m,1H),2.57-2.64(m,1H),2.41-2.49(m,2H),2.03-2.17(m,2H),1.24-1.30(m,3H)。

步骤B.2,5-二氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯。在N₂下于-70℃向2-亚甲基-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯(165g，646mmol，1.00当量)在DCM(1650mL)和MeOH(165mL)中的混合物中加入O₃(15psi)。溶液变成淡蓝色，然后用N₂吹扫混合物30分钟。在-70℃下将Me₂S(80.4g，1.29mol，95.0mL，2.00当量)加入到混合物中。将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1，Rf＝0.50)纯化，得到标题化合物(821g，3.62mol，93.3％产率，93.1％纯度)，为黄色油状物。LCMS：Rt＝0.543min，m/z＝212.1(M+H)。¹H NMR：400MHz CDCl₃δ:4.23(m,2H),4.12(m,1H),3.56(m,1H),2.96-3.01(m,2H),2.77-2.86(m,1H),2.43-2.50(m,2H),2.14-2.22(m,1H),1.28(m,1H)。

步骤C.2-羟基-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯。在N₂下于0℃向2,5-二氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯(257g，1.22mol，1.00当量)在EtOH(1300mL)中的溶液中缓慢加入NaBH₄(13.8g，365mmol，0.30当量)。将混合物在0℃下搅拌10分钟。在5℃下用饱和NH₄Cl(65.0mL)淬灭反应并在5℃下搅拌0.5小时，然后将混合物在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化，得到标题化合物(56.8％产率)，为黄色油状物。¹H NMR：400MHz CDCl₃δ:4.65(s,1H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),3.95(dd,J＝12.8,6.0Hz,1H),3.10(d,J＝12.8Hz,1H),2.75-2.84(m,2H),2.49-2.49(m,2H),2.39-2.45(m,1H),2.02-2.10(m,1H),1.84(dd,J＝13.6,6.0Hz,1H),1.30(t,J＝7.2Hz,1H)。

步骤D.(2S,7aR)-2-氟-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯。在N₂下于-70℃向2-羟基-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯(150g，642mmol，1.00当量)在DCM(750mL)中的溶液中滴加DAST溶液(131g，813mmol，107mL，1.50当量)。将反应混合物温热至25℃，在25℃下搅拌16小时。将反应混合物在10℃下用MeOH(40.0mL)淬灭，然后用水(750mL)稀释并用DCM(750mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(750mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至0/1，Rf＝0.30)纯化，得到2-氟-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯(50.6％产率，74.7％纯度)，为黄色油状物。使该化合物(61g，283.43mmol，1.00当量)进一步通过HPLC(柱：Welch ultimate XB-NH₂ 250*50*10um；流动相：[庚烷-EtOH(0.1％NH3水)]；B％：10％-10％,10分钟)纯化，得到黄色油状物(49.0g，226.08mmol，99.3％纯度)。¹H NMR：400MHz CDCl₃δ:5.30(m,1H),4.10-4.23(m,3H),3.11-3.14(m,1H),2.67-2.76(m,3H),2.41-2.45(m,1H),2.03-2.12(m,2H),1.23-1.29(m,3H)。SFC分离(柱:DAICEL CHIRALPAKIC(250mm*50mm,10um)；流动相：[0.1％NH3·H2O-IPA]；B％：40％-40％,4.7min；200minmin，所需产物：峰2，Rt＝1.959分钟)外消旋物质(280g，1.22mol，1当量)，得到标题化合物(114g，纯度96.0％)。

步骤E.((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇。在N₂下于0℃向LiAlH₄(33.1g，871mmol，1.50当量)在THF(625mL)中的悬浮液中滴加(2S,7aR)-2-氟-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯(125g，581mmol，1.00当量)在THF(375mL)中的溶液。将反应混合物温热至70℃并在70℃下搅拌3小时。将混合物冷却至0℃。然后在0℃下向混合物中依次滴加水(33.0mL)、NaOH(15％,99.0mL)和水(99mL)。添加后，将混合物在0℃下搅拌5分钟。过滤混合物，并且将滤饼用EtOAc(1000mL×2)洗涤。将滤液用MgSO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，DCM:MeOH＝100/1至10/1)纯化，得到标题化合物(180g，1.10mol，94.7％产率，97.3％纯度)，其为黄色油状物。¹H NMR：400MHz CDCl₃δ:5.12-5.27(m,1H),3.25(s,2H),3.14-3.18(m,2H),3.12-3.13(m,1H),3.02-3.09(m,1H),2.01-2.11(m,2H),1.75-1.86(m,4H)。

中间体9

7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

步骤A.2,4,7-三氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶。在0℃下向-氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(20g，92.8mmol，1.00当量)在甲苯(100mL)中的混合物中加入POCl₃(42.7g，278mmol，25.9mL，3.00当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(36.0g，278mmol，48.5mL，3.00当量)。将混合物在110℃下搅拌3小时。完成后，将混合物于40℃在减压下浓缩至干，得到2,4,7-三氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶(23.4g，粗品)，为黑色油状物。

步骤B.2,7-二氯-8-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在0℃下向2,2,2-三氟乙醇(11.1g，111mmol，8.01mL，1.20当量)在甲苯(200mL)中的溶液中加入t-BuONa(26.7g，278mmol，3.00当量)。将混合物首先在10℃下搅拌0.5小时。然后在-10℃下将上述混合物加入在甲苯(200mL)中的2,4,7-三氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶(23.4g，92.7mmol，1.00当量)。添加后，将混合物在-10℃至25℃下搅拌16小时。监测后，在0℃下向其中加入t-BuONa(1.78g，18.5mmol，0.2当量)和2,2,2-三氟乙醇(1.85g，18.5mmol，1.33mL，0.20当量)在甲苯(20.0mL)中的混合物。将混合物在25℃下继续搅拌30小时。完成后，将混合物倒在硅胶柱上，通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至10/1)纯化，然后通过反相快速色谱法(水(0.1％甲酸)-ACN)进一步纯化，得到2,7-二氯-8-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(16.3g，55.6％产率)；黄色固体；LCMS[ESI,M+1]:316。

步骤C.7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在0℃至5℃下向(四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(17.9g，126mmol，2.00当量)、MS(15.0g)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(16.4g，126mmol，22.0mL，2.00当量)在2-甲基四氢呋喃(200mL)中的混合物中加入在2-甲基四氢呋喃(200mL)中的2,7-二氯-8-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(20.0g，63.3mmol，1.00当量)。将混合物在0℃至25℃下搅拌2小时。完成后，将混合物过滤并用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将滤液通过饱和NH₄Cl水溶液(300mL)淬灭，并将有机层分离并经无水Na₂SO₄干燥。将混合物过滤，并将滤液于40℃在减压下浓缩至干。将粗产物用CH₃CN(20mL)在25℃下研磨15分钟并过滤，将滤饼在40℃下在真空中干燥，得到标题化合物(18.2g，64.6％产率)。淡黄色固体。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.99(s,1H),5.03(q,J＝8.4Hz,2H),4.32(s,2H),3.23-3.05(m,2H),2.67(td,J＝6.8,10.4Hz,2H),2.11-1.96(m,2H),1.96-1.85(m,4H),1.74-1.69(m,2H)；LCMS[ESI,M+1]:421。

步骤D.7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2, 2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在25℃下向7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(5.00g，11.9mmol，1.00当量)、(8-氯萘-1-基)三甲基甲锡烷(7.73g，23.8mmol，2.00当量)在甲苯(150mL)中的溶液中加入MS(5.00g)。将混合物在25℃下搅拌1小时。然后在25℃下向其中加入CuI(792mg，4.16mmol，0.35当量)、Pd(dppf)Cl₂(1.30g，1.78mmol，0.15当量)和BINAP(1.85g，2.97mmol，0.25当量)。将混合物在真空中脱气并在30分钟内用N₂吹扫几次。然后将混合物加热至90℃并搅拌2小时。将混合物冷却至25℃，然后在25℃下向其中加入(8-氯萘-1-基)三甲基甲锡烷(1.93g，5.94mmol，0.50当量)。将混合物加热至90℃并搅拌1小时。完成后，将混合物过滤，并将滤液于40℃在减压下浓缩至干。将粗产物通过反相快速色谱法(水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，得到标题化合物(2.3g，33.9％产率)；黄色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.25(s,1H),8.02(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.89(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),7.65-7.60(m,1H),7.59-7.53(m,2H),7.46-7.41(m,1H),5.08(q,J＝8.0Hz,2H),4.46(s,2H),3.32(br d,J＝3.8Hz,2H),2.83-2.70(m,2H),2.20-2.09(m,2H),2.03-1.90(m,4H),1.82-1.72(m,2H)；LCMS[ESI,M+1]:547。

中间体10

8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

步骤A.2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶。在0℃下向7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(100g，463mmol，1.00当量)在甲苯(500mL)中的溶液中加入POCl₃(213g，1.39mol，129mL，3.00当量)和DIEA(179g，1.39mol，242mL，3.00当量)。将混合物在110℃下搅拌5小时。将反应在真空中蒸馏(80℃，水泵)，得到2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(100g，396.10mmol，85.39％产率)，为棕色油状物。

步骤B.2,7-二氯-8-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在25℃下向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(100g，396mmol，1.00当量)和2,2,2-三氟乙醇(59.4g，594mmol，42.7mL，1.50当量)在甲苯(2L)中的溶液中加入t-BuONa(152g，1.58mol，4.00当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用盐水(3L×2)洗涤并在减压下浓缩，得到残余物，将其通过反相HPLC(水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，得到2,7-二氯-8-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(45.0g，140mmol，35.5％产率，99.0％纯度)，为棕色固体。LCMS：M+1,316。

步骤C.7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。将(四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(35.7g，253mmol，2.00当量)、DIEA(32.7g，253mmol，44.0mL，2.00当量)和分子筛(40.0g)在2-甲基四氢呋喃(400mL)中的混合物中在25℃下搅拌1小时。然后加入2,7-二氯-8-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(40.0g，126mmol，1.00当量)在2-甲基四氢呋喃(400mL)中的溶液，并将所得混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤。将滤液用饱和NH₄Cl水溶液(1L×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物用乙腈(300mL)在25℃下研磨30分钟，得到7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(26.0g，61.1mmol，48.3％产率，99.0％纯度)，为浅黄色固体。LCMS：M+1,421。

步骤D.8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2- 三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。将7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(17.0g，40.4mmol，1.00当量)、2-(8-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(16.4g，60.6mmol，1.50当量)、BrettPhos Pd G3(4.25g，4.69mmol，1.16e-1当量)、K₃PO₄(1.5M，80.8mL，3.00当量)在甲苯(170mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在N₂气氛下于65℃搅拌4小时。将反应混合物过滤。用甲苯(170mL×3)萃取滤液。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过反相HPLC(水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，得到8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(10.85g，16.6mmol，41.2％产率，95.8％纯度)，为黄色固体。NMR:δ9.28(s,1H),8.23(d,J＝8.1Hz,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,1H),7.81-7.76(m,1H),7.68(dd,J＝0.9,7.2Hz,1H),7.61(dt,J＝5.1,7.9Hz,1H),7.34(dd,J＝7.1,13.3Hz,1H),5.47-5.37(m,2H),4.77-4.67(m,2H),3.56-3.49(m,2H),3.22(td,J＝6.0,11.7Hz,2H),2.27-2.00(m,8H)；LCMS：M+1,531。

中间体11

(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,6-二甲基苯并[d]噻唑-4-基)硼酸

步骤A.N-((2-溴-3,4-二甲基苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺：在25℃下向2-溴-3,4-二甲基苯胺(2.17g,10.9mmol)在丙酮(30mL)中的溶液中加入在丙酮(10mL)中的苯甲酰基异硫氰酸酯(1.9g,11.6mmol)。将混合物在25℃下搅拌5分钟。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物。将残余物分散在石油醚/乙酸乙酯＝20/1(40mL)中并搅拌0.5小时。将混合物过滤并将固体在减压下干燥，得到N-((2-溴-3,4-二甲基苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(3.56g，90％产率)，为浅黄色固体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝12.45(br s,1H),9.21(br s,1H),7.95-7.92(m,2H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.59(m,1H),7.58-7.56(m,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),2.44(s,3H),2.37(s,3H)。

步骤B.1-(2-溴-3,4-二甲基苯基)硫脲：将N-((2-溴-3,4-二甲基苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(3.30g,9.08mmol)和NaOH(50mL，10％水溶液)的混合物在80℃下搅拌3小时。出现白色沉淀。完成后，将反应混合物冷却至10℃。过滤混合物，并用水洗涤滤饼直至滤液的pH为8至9。将滤饼用石油醚(10mL)洗涤并在减压下干燥，得到1-(2-溴-3,4-二甲基苯基)硫脲(2.2g，90％产率)，为白色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z 259.0,261.0。

步骤C.4-溴-5,6-二甲基苯并[d]噻唑-2-胺：在0℃下向1-(2-溴-3,4-二甲基苯基)硫脲(2.20g,8.49mmol)在CHCl₃(30mL)中的溶液中滴加在CHCl₃(2mL)中的Br₂(1.36g,8.49mmol)。将混合物在70℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物。将残余物用乙酸乙酯(200mL)、饱和Na₂S₂O₃水溶液(50mL)和饱和NaHCO₃水溶液(50mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到4-溴-5,6-二甲基苯并[d]噻唑-2-胺(2g，88％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝7.66(s,2H),7.43(s,1H),2.34(s,3H),2.29(s,3H)。LCMS(ESI,M+1):m/z257.0,259.0。

步骤D.(4-溴-5,6-二甲基苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯：将4-溴-5,6-二甲基苯并[d]噻唑-2-胺(2g,7.78mmol)、(Boc)₂O(2.1g,9.62mmol)、DIPEA(3.04g,23.5mmol)和DMAP(96mg,786μmol)在THF(40mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。然后加入DIPEA(1.04g,8.04mmol)和(Boc)₂O(570mg,2.61mmol)。将该混合物在25℃搅拌4小时。完成后，将反应混合物用水(50mL)和乙酸乙酯(200mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。将混合物过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈＝1/19]纯化，得到(4-溴-5,6-二甲基苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.6g，91％产率)，为浅黄色固体；LCMS(ESI,M-55):m/z 300.9,302.9。

步骤E.(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,6-二甲基苯并[d]噻唑-4-基)硼酸：将(4-溴-5,6-二甲基苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1g,2.80mmol)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.58g,7.00mmol)和AcOK(1.00g,10.2mmol)在二噁烷(15mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次。然后加入[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；三环己基磷烷(100mg，169μmol，0.06当量)。将混合物在N₂气氛下在80℃下搅拌40小时。完成后，将反应混合物用水(1mL)和盐水(1mL)稀释，并用乙酸乙酯(2mL×4)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将混合物在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈＝1/9]纯化，得到(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,6-二甲基苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(0.73g，65％产率)，为浅黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z 323.1。

中间体12

三异丙基((8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)甲硅烷

步骤A.8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-醇：向萘-1-醇(500mg,3.47mmol,1.25mL)、碳酸钾(479mg,3.47mmol)、二氯化钌；1-异丙基-4-甲基苯(531mg,867μmol)和乙酸钠(56.9mg,694μmol)在DCE(20.0mL)中的溶液中加入2-溴乙炔基(三异丙基)甲硅烷(1.09g,4.16mmol)。将反应在40℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至25℃并过滤。将滤液在真空中浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化，得到8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-醇(760mg，67％产率)，为棕色固体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝9.22(s,1H),7.81(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.64(dd,J＝1.2,6.8Hz,1H),7.42-7.34(m,3H),7.01(dd,J＝4.0,5.6Hz,1H),1.25-1.13(m,21H)。

步骤B.8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯：在-40℃下向8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-醇(760mg,2.34mmol)和DIEA(605mg,4.68mmol,816μL)在DCM(8.00mL)中的溶液中加入Tf₂O(991mg,3.51mmol,580μL)。将反应在25℃下搅拌0.5小时。将反应用水(10.0mL)淬灭。用DCM(2×20.0mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(2×20mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并在真空中浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化，得到8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯(1.00g，93％产率)，为棕色油状物；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.92-7.84(m,3H),7.56-7.47(m,3H),1.26-1.12(m,21H)。

步骤C.三异丙基((8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1- 基)乙炔基)甲硅烷：向8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯(950mg,2.08mmol)在二噁烷(15.0mL)中的溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(687mg,2.70mmol)、Pd(dppf)Cl₂(152mg,208μmol)和KOAc(408mg,4.16mmol)。将反应在氮气下于110℃搅拌5小时。将反应过滤并在真空中浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至20/1)纯化，得到三异丙基((8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)甲硅烷(340mg，38％产率)，为红色油状物；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.78-7.66(m,3H),7.39-7.26(m,3H),1.36(s,12H),1.12-1.05(m,21H)。

中间体13

1-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶：在N₂下于25℃向7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(2.8g,13.0mmol)在POCl₃(20mL)中的混合物中一次性加入DIEA(5.04g,39.0mmol,6.79mL)。将混合物加热至110℃并搅拌2小时。完成后，将混合物在45℃下在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1，3/1)纯化，得到2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.1g，89％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z 251.9。

步骤B.1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：在N₂下于-40℃向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(3g,11.9mmol)和DIEA(6.14g,47.5mmol,8.28mL)在DCM(10mL)中的混合物中分批加入3-甲基哌啶-3-醇盐酸盐(1.52g,13.2mmol)。将混合物在-40℃搅拌1小时。完成后，将混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0，0/1)纯化，得到1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(2.81g，71％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.18(s,1H),4.73(s,1H),4.46(d,J＝12.4Hz,1H),4.12(d,J＝13.2Hz,1H),3.57(d,J＝13.2Hz,1H),3.31-3.21(m,1H),2.03-1.89(m,1H),1.73-1.60(m,3H),1.16(s,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 331.0。

步骤C.1-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶- 4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：在N₂下在25℃向(六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(1.43g,10.1mmol)和1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(2.8g,8.45mmol)在二噁烷(18mL)中的混合物中加入DIEA(3.28g,25.4mmol,4.42mL)和分子筛(1.5g,8.45mmol)。将混合物加热至90℃并搅拌20小时。完成后，将混合物过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过反相快速色谱法(水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，得到1-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(1.6g，41％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.89(s,1H),4.46-4.37(m,1H),4.36-4.29(m,1H),4.26-4.18(m,2H),3.42-3.33(m,1H),3.31-3.24(m,1H),3.14-3.06(m,2H),2.74-2.60(m,3H),2.05-1.97(m,3H),1.92-1.82(m,5H),1.70-1.61(m,4H),1.33(s,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 436.2。

中间体14

2,4-二氯-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶

步骤A.7-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶- 2,4-二醇：在N₂下向7-氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇、2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(14.0g,39.0mmol)和K₃PO₄(1.5M,46.4mL)在EtOH(140mL)中的混合物中加入cataCXium-A-Pd-G3cataCXium-A-Pd-G3(1.39g,1.90mmol)。将混合物脱气并在N₂下加热至78℃，持续9.5小时。将反应混合物在真空中浓缩。然后将混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释并过滤。将滤液用水(100mL)稀释。分离有机相。将水相用乙酸乙酯(80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(120mL)洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。将混合物过滤并在真空中浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到7-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(2.34g，24％产率)，为黄色固体。LCMS[ESI,M+H]:m/z414.1。

步骤B.2,4-二氯-7-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4, 3-d]嘧啶：向POCl₃(278mg,1.81mmol,169μL)在甲苯(3mL)中的混合物中加入DIEA(141mg，1.09mmol，190μL)和7-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(150mg,363μmol)。将反应混合物在110℃下搅拌25分钟。完成后，将混合物在真空中浓缩并用冰冷的饱和NaHCO₃溶液将pH值调节至8。然后将混合物用乙酸乙酯(8mLX2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，并经Na₂SO₄干燥。将混合物过滤并在真空中浓缩，得到2,4-二氯-7-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶(164mg，粗品)，为棕色油状物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

中间体15

7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

步骤A.7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2, 2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：向2,7-二氯-8-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(33.3g，1.0当量)、DIEA(54.5g，4.0当量)和分子筛(4.0g)在THF(340mL)中的混合物中加入((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(20.1g，1.2当量)。将反应在40℃下搅拌14小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取，将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到标题化合物(28.8g，62％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.98(s,1H),5.40-5.19(m,1H),5.02(q,J＝8.0Hz,1H,2H),4.40-4.27(m,2H),3.34-3.12(m,3H),3.05-2.94(m,1H),2.32-2.06(m,3H),2.03-1.84(m,3H)；LCMS[ESI,M+1]:439.1。

中间体16

7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

步骤A.7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：向7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.0g，1.0当量)、2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.64g，2.0当量)和Cs₂CO₃(1.5M，3.0当量)在甲氧基环戊烷(15.0mL)中的混合物中加入CataCXium A Pd G3(332mg，0.20当量)。将反应在100℃下搅拌2小时。过滤混合物。向滤液中加入水(20mL)，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过反相快速色谱法[C18，流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈]]纯化，得到标题化合物(820mg，56％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝637.3。

中间体17

2-[7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷

步骤A.(E)-4-(2,3-二氟苯基)丁-3-烯酸：在-70℃下向2,3-二氟苯甲醛(100g，1.0当量)和2-羧基乙基(三苯基)溴化磷(321g，1.1当量)在THF(1L)中的溶液中加入t-BuOK(1M，在THF中，1.41L，2.0当量)。将混合物在-70℃下搅拌1小时。然后将混合物温热至20℃并搅拌1小时。用水(1L)稀释反应混合物并在减压下浓缩以除去THF。然后过滤混合物并用HCl(1M)将滤液调节至pH～2。用乙酸乙酯(3×1000mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(1000mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯10:1至2:1)纯化，得到标题化合物(75g，50％产率)，为粉色固体；¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ＝11.50(br s,1H),7.25-7.17(m,1H),7.12-6.96(m,2H),6.67(d,J＝16.0Hz,1H),6.42(td,J＝7.2,16.0Hz,1H),3.36(dd,J＝1.2,7.2Hz,2H)。

步骤B.4-(2,3-二氟苯基)丁酸：在N₂下向(E)-4-(2,3-二氟苯基)丁-3-烯酸(14g，1.0当量)在EtOAc(500mL)中的溶液中加入干Pd/C(3g，10％纯度)。将悬浮液脱气并用H₂吹扫几次。将混合物在H₂(15psi)下于20℃搅拌1小时。过滤反应混合物并浓缩滤液，得到标题化合物(13.5g，95％产率)，为黄色固体并且不经纯化用于下一步骤。

步骤C.5,6-二氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮：向4-(2,3-二氟苯基)丁酸(13.5g，1.0当量)在DCM(300mL)中的溶液中加入DMF(246mg，0.05当量)和草酰氯(17.1g，2.0当量)。将混合物在20℃搅拌0.5小时。在真空下浓缩混合物，然后将残余物溶解在DCM(300mL)中。然后，向混合物中加入AlCl₃(12.3g，1.5当量)。将反应混合物在40℃下搅拌1小时，然后用水(200mL)淬灭并用DCM(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯100:1至5:1)纯化，得到标题化合物(11g，98％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝183.2。

步骤D.5,6-二氟萘-1-醇：在0℃下向5,6-二氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(11g，1.0当量)和HBr(1.48g，0.1当量)在AcOH(240mL)中的溶液中加入Br₂(9.65g，1.0当量)在AcOH(40mL)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌1小时。然后将混合物用DCM(100mL)稀释并用水(3×100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到棕色油状物，将其溶解在DMF(260mL)中。加入LiBr(8.91g，102mmol，2.58mL，1.7当量)、Li₂CO₃(7.59g，102mmol，1.7当量)。将反应混合物在160℃下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(400mL)稀释并用水(3×300mL)洗涤。将有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯50:1至10:1)纯化，得到标题化合物(10g，90％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.06-7.88(m,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(dt,J＝7.6,9.6Hz,1H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),5.44(s,1H)。

步骤E.5,6-二氟萘-1-基三氟甲磺酸酯：在0℃下向5,6-二氟萘-1-醇(21g，1.0当量)在DCM(200mL)中的溶液中加入DIEA(37.6g，2.5当量)和Tf₂O(42.7g，1.3当量)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(200mL)稀释并用DCM(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯20:1至5:1)纯化，得到标题化合物(30g，82％产率)，为无色油状物；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.91-7.82(m,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.57-7.46(m,2H)。

步骤F.N-(二苯基亚甲基)-5,6-二氟萘-1-胺：将5,6-二氟萘-1-基三氟甲磺酸酯(30g，1.0当量)、二苯甲基苯胺(52.2g，3.0当量)、Pd₂(dba)₃(8.80g，0.1当量)、Xantphos(11.1g，0.2当量)和Cs₂CO₃(93.9g，3当量)在甲苯(500mL)中的混合物脱气并在N₂气氛下于90℃搅拌12小时。将反应混合物用水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(3×400mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝100:1至5:1)纯化，得到标题化合物(40g，92％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝344.0。

步骤G.5,6-二氟萘-1-胺：将N-(5,6-二氟萘-1-基)-1,1-二苯甲基苯胺(40g，116mmol，1.0当量)在HCl·MeOH(4M，300mL，10.3当量)中的溶液在10℃下搅拌0.5小时。在真空下浓缩混合物。用饱和NaHCO₃水溶液将残余物的pH调节至约8，并用乙酸乙酯(3x300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯20:1至3:1)纯化，得到标题化合物(14g，66％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.61-7.51(m,2H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),6.79(d,J＝7.2Hz,1H),4.31-4.13(S,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝180.2。

步骤H.2,4-二溴-5,6-二氟萘-1-胺：在0℃下向5,6-二氟萘-1-胺(10g，1.0当量)在AcOH(200mL)中的溶液中加入Br₂(19.4g，2.18当量)在AcOH(100mL)中的溶液。将混合物在70℃下搅拌1小时。过滤反应混合物并用AcOH(200mL)洗涤滤饼。然后将残余物用15％NaOH水溶液(100mL)稀释。将混合物搅拌20分钟并过滤。将固体用水(200mL)洗涤并在真空下干燥，得到标题化合物(16g，85％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z＝337.9。

步骤I.5-溴-6,7-二氟萘并[1,2-d][1,2,3]噁二唑：将2,4-二溴-5,6-二氟萘-1-胺(16g，47.5mmol，1.0当量)溶解在AcOH(280g，98.2当量)和丙酸(26.5g，7.53当量)中并冷却至0℃。然后加入NaNO₂(4.91g，1.5当量)并将混合物在20℃下搅拌1小时。过滤反应混合物，用水(300mL)洗涤滤饼，得到标题化合物(11.3g，83％产率)，为黄色固体并且不经纯化用于下一步骤；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.51-7.40(m,1H),7.24(s,1H),7.08-6.99(m,1H)。

步骤J.4-溴-5,6-二氟萘-2-醇：在0℃下向5-溴-6,7-二氟萘并[1,2-d][1,2,3]噁二唑(11.3g，1.0当量)在EtOH(150mL)和THF(50mL)中的悬浮液中加入NaBH₄(3.49g，2.33当量)。气泡立即产生。将混合物在0℃搅拌0.5小时。将混合物用水(50ml)淬灭并在真空下浓缩以除去EtOH。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯20:1至3:1)纯化，得到标题化合物(6.3g，59％产率)，为黑色固体；LCMS(ESI,M-1):m/z＝257.1。

步骤K.8-溴-1,2-二氟-6-(甲氧基甲氧基)萘：向4-溴-5,6-二氟萘-2-醇(6.3g，1.0当量)在DCM(120mL)中的溶液中加入DIEA(7.86g，2.5当量)和MOMCl(3.44g，1.76当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯20:1至5:1)纯化，得到标题化合物(5.5g，75％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.61(d,J＝2.4Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),7.39-7.30(m,2H),5.27(s,2H),3.52(s,3H)。

步骤L.2-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷：将8-溴-1,2-二氟-6-(甲氧基甲氧基)萘(3g，1.0当量)、Pin₂B₂(6.28g，2.5当量)、KOAc(2.91g，3.0当量)、Pd(dppf)Cl₂(724mg，0.1当量)在二噁烷(60mL)中的混合物脱气并在N₂气氛下于110℃搅拌1小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯50:1至5:1)纯化，得到标题化合物(2g，58％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.49-7.44(m,1H),7.42(d,J＝2.4Hz,1H),7.41-7.39(m,1H),7.33-7.27(m,1H),5.29(s,2H),3.51(s,3H),1.45(s,12H)。

中间体18

((6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-基)氧基)三异丙基甲硅烷

步骤A.5-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮：在15℃下向2-(4-氟苯基)乙酸(250g，1当量)和2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(257g，1.1当量)在ACN(1.25L)中的混合物中加入DMAP(16.9g，0.09当量)。在低于30℃下滴加DIPEA(451g，2.1当量)，持续1小时。在低于40℃下滴加新戊酰氯(215g，1.1当量)，持续1小时。将该混合物在45℃搅拌3小时。将混合物冷却至0℃。滴加4N HCl水溶液(5.0L)以将pH调节至5，同时将温度保持低于15℃。将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物用H₂O(15L)稀释，并将混合物的pH用4N HCl调节至2。过滤混合物。将滤饼用H₂O洗涤至滤饼pH为5至6。在减压下干燥固体，得到标题化合物(500g，粗品)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.36(dd,J＝5.6,8.4Hz,2H),7.01(t,J＝8.4Hz,2H),4.38(s,2H),1.72(s,6H)。

步骤B.7-氟-1,3-二羟基-2-萘甲酸：将5-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(490g，1当量，粗品)分批加入到CF₃SO₃H(2.04kg，7.8当量)中，保持温度低于30℃。将混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物缓慢倒入冰水(30L)中。过滤混合物。滤饼用水洗涤直至滤液的pH为3至4，得到标题化合物(500g，粗品，湿)，为棕色固体。

步骤C.7-氟萘-1,3-二醇：将7-氟-1,3-二羟基-2-萘甲酸(375g，粗品，湿)在H₂O(1.8L)和ACN(1.8L)中的混合物在78℃下搅拌13小时。将混合物浓缩以去除ACN。将混合物用H₂O(1L)和饱和NaHCO₃水溶液(0.3L)稀释，然后用乙酸乙酯(4×0.5L)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO₃水溶液(0.5L)、水(0.5L)和盐水(0.5L)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将残余物用正庚烷(0.8L)处理1小时。过滤混合物，并在减压下干燥固体，得到标题化合物(145g，60％三步产率)，为浅红色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.18(s,1H),9.48(s,1H),7.65-7.56(m,2H),7.23(dt,J＝2.8,8.8Hz,1H),6.64(d,J＝1.6Hz,1H),6.56(d,J＝1.6Hz,1H)。

步骤D.7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1,3-二醇：将7-氟萘-1,3-二醇(173g，1当量)、(溴乙炔基)三异丙基甲硅烷(266g，1.05当量)、AcOK(191g，2当量)和二氯(对伞花烃)钌(II)二聚体(17.8g，0.03当量)在二噁烷(1.5L)中的混合物脱气并在100℃下搅拌3.5小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物。用乙酸乙酯(4×500mL)洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩，得到残余物。将残余物溶解在乙酸乙酯(3L)中。将溶液用饱和NaHCO₃水溶液(0.5L)和盐水(0.2L)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法[SiO₂，石油醚/乙酸乙酯15:1至10:1]纯化，得到粗产物。将粗产物分散在正庚烷(0.5L)中并搅拌1小时。过滤混合物并用正庚烷(0.5L)洗涤滤饼。将固体在减压下干燥，得到标题化合物(204g，56％产率)，为浅黄色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.04(s,1H),9.58(s,1H),7.63(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),6.63(d,J＝2.4Hz,1H),6.58(d,J＝2.0Hz,1H),1.13(s,21H)。

步骤E.7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘- 1-醇：在0℃至10℃下向7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1,3-二醇(197g，1当量)和DIPEA(142g，2.0当量)在DCM(1L)中的溶液中滴加TIPSCl(122g，1.2当量)，持续1小时。将混合物在25℃下搅拌1小时。向混合物中倒入H₂O(2L)。将DCM相分离并用盐水(3×1L)洗涤。将DCM相经无水Na₂SO₄干燥并过滤，得到标题化合物(282g，在DCM中)，为红色液体，其直接用于下一步骤。

步骤F.7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘- 1-基三氟甲磺酸酯：在-40℃下向7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-醇(282g，1当量)和DIPEA(248g，3.5当量)在DCM(1.7L)中的溶液中滴加Tf₂O(263g，1.7当量)，持续3小时。将混合物在-40℃搅拌0.5小时。将混合物倒入水(1L)中。将DCM层分离并用水(3×3L)、0.001N HCl(3×2L)、H₂O(1.5L)、盐水(2×1L)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法[SiO₂，石油醚]纯化，得到标题化合物(321g，粗品)，为浅红色油状物；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.67(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.34-7.25(m,3H),1.34-1.14(m,42H)；¹⁹F NMR(376MHz,氯仿-d)δ＝-79,-105。

步骤G.((6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-基)氧基)三异丙基甲硅烷：将7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基三氟甲磺酸酯(229g，1当量)、TEA(144g，4.0当量)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(182g，4.0当量)和Pd(dppf)Cl₂(16g，0.06当量)在MeCN(1.5L)中的混合物脱气，在N₂气氛下于78℃搅拌4小时。将混合物用MeOH(0.5L)缓慢淬灭，保持温度低于25℃，产生沉淀。过滤混合物并用MeOH(1L)洗涤滤饼。将固体分散在MeOH(0.5L)中并搅拌0.5小时。过滤混合物。在减压下干燥固体，得到标题化合物(170g，69％三步产率，粗品)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.60(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.22-7.17(m,2H),1.43(s,12H),1.32-1.12(m,42H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝625.6。

中间体19

((5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-基)氧基)三异丙基甲硅烷

步骤A.5-乙炔基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘- 2-醇：在N₂下于25℃向((6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-基)氧基)三异丙基甲硅烷(1.50kg，1.0当量)在DMSO(15.0L)中的溶液中一次性加入CsF(2.19kg，6.0当量)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物用EtOAc(5.00L)和水(20.0L)稀释并分离各层。将水相用EtOAc(5.00L×3)萃取。将合并的有机相用盐水(5.00L×5)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物用正庚烷(4.5L)在50℃研磨6小时。将混合物冷却至室温并过滤，得到标题化合物(600g，1.86mol，80.1％产率)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.48-7.46(m,1H),7.30-7.29(d,J＝2.4,1H),7.12-7.08(m,1H),7.00-6.98(m,1H),5.56(s,1H),3.61(s,1H),1.37(s,12H)。

步骤B.5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2- 醇：向5-乙炔基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-醇(40.0g，1.00当量)在THF(400mL)中的溶液中加入Pd/C(4.00g，10.0％纯度)。将混合物用H₂吹扫三次并在H₂(15Psi)下于25℃搅拌5小时。将混合物通过硅藻土粉垫过滤并用THF(200mL×2)洗涤，将滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc 50:1至3:1)纯化，得到标题化合物(74.0g，88.5％产率)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.57-7.55(m,1H),7.41-7.37(m,1H),7.23-7.18(m,2H),5.28(s,1H),3.15-3.12(m,2H),1.45(s,12H),1.29-1.26(m,3H)。

步骤C.((5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘- 2-基)氧基)三异丙基甲硅烷：向5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-醇(73.0g，1.0当量)在DMF(750mL)中的溶液中加入咪唑(47.2g，3.0当量)和TIPSCl(89.0g，2.0当量)。将该混合物在25℃搅拌12小时。将混合物用H₂O(500mL)稀释并用MTBE(3×300mL)萃取。将合并的有机相用盐水(3×300mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩并通过硅胶色谱法[石油醚/乙酸乙酯，100:1至20:1]纯化，得到标题化合物(102g，94％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.43-7.40(m,1H),7.22-7.21(m,1H),7.13-7.09(m,2H),3.07-3.01(m,2H),1.36(s,12H),1.23-1.18(m,6H),1.06-0.97(m,18H)。

中间体20

7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

步骤A.7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2, 2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：将7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg，1.00当量)、2-(8-乙基-1-萘基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(201mg，1.50当量)、CataCXium A Pd G3(34.6mg，0.10当量)、K₃PO₄(1.5M，3.0当量)在THF(2mL)中的混合物脱气并在N₂气氛下于60℃搅拌12小时。将反应混合物用水(5mL)稀释并用EtOAc(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过反相HPLC[柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-ACN]；B％：25％-55％，10分钟]纯化，得到标题化合物(20.0mg，7.8％产率)，为灰白色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝541.3。

中间体21

((2S,7aR)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇

步骤A：(2R,4S)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯 2-甲酯：向(2R,4S)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(20.0g，1.0当量)和咪唑(11.1g，2.0当量)在DCM(200mL)中的溶液中加入TBDPSCl(33.6g，31.4mL，1.50当量)。将混合物在25℃搅拌1小时。反应完全后，向反应混合物中加入水(150mL)，分离，将水层用EtOAc(2×100mL)萃取，将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯100:1-30:1)纯化，得到标题化合物(39g，93％产率)，为白色固体；LCMS(ESI,M-100):m/z＝384.3。

步骤B.(4S)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(3-氯丙基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯：在-70℃下向(2R,4S)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(37.0g，1.0当量)在THF(400mL)中的溶液中缓慢加入LDA(2M，49.7mL，1.30当量)。将混合物在-70℃搅拌1小时。在-70℃下向混合物中加入1-溴-3-氯-丙烷(60.2g，37.6mL，5.0当量)。将混合物在-70℃至20℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物用水(300mL)稀释，分离，将水层用EtOAc(2×100mL)萃取，将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(C18，0.1％甲酸条件)和柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯100:1至20:1)纯化，得到标题化合物(8.70g，20％产率)，为无色油状物；LCMS(ESI,M-55,M-100):504.3,461.2。

步骤C.(4S)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(3-氯丙基)吡咯烷-2-甲酸甲酯：向(4S)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(3-氯丙基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(8.60g，1.0当量)在MeCN(40mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M，40mL，10.4当量)。将混合物在20℃搅拌0.5小时。完成后，将反应混合物浓缩，得到标题化合物(7.8g，粗品，HCl盐)，为黄色固体。

步骤D.(2S)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-甲酸甲酯 (90122-E)：向(4S)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(3-氯丙基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(7.80g，1.0当量，HCl)在ACN(80mL)中的溶液中加入NaHCO₃(7.12g,3.30mL)和KI(281mg)。将该混合物在50℃搅拌12小时。在完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250*80mm*10um；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：75％-100％，20分钟)纯化，得到标题化合物(1.3g，18％两步产率)，为无色油状物。

步骤E.((2S,7aR)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)- 基)甲醇：在-40℃下向(2S)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-甲酸甲酯(1.30g，1.0当量)在THF(15mL)中的溶液中加入LiAlH₄(349mg，3.0当量)。将混合物在-40℃下搅拌1小时。完成后，将反应混合物用饱和Na₂SO₄水溶液(1mL)淬灭，过滤并浓缩，得到标题化合物(1.1g，91％产率)，为黄色油状物；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.70-7.60(m,4H),7.48-7.35(m,6H),4.49-4.30(m,1H),3.12(d,J＝2.4Hz,2H),3.06-2.98(m,2H),2.95(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),2.73(dd,J＝4.4,11.2Hz,1H),2.07-1.89(m,3H),1.81-1.65(m,3H),1.06(s,9H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝396.7。

中间体22

((3R,7aR)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇

中间体23

((3S,7aS)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇

中间体24

((3S,7aR)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇

中间体25

((3R,7aS)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇

步骤A.2-(丁-3-烯-1-基)吡咯烷-1,2-二甲酸苄酯2-甲酯：在-65℃下向(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(220g,1当量)在THF(2.2L)中的溶液中加入LiHMDS(1M，1.00L，1.2当量)。将混合物在-65℃下搅拌1小时。然后在-65℃下将4-溴丁-1-烯(225.61g，2当量)加入到混合物中。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物用饱和NH₄Cl水溶液(500mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩至干。将残余物通过柱色谱法[SiO₂，石油醚/乙酸乙酯10:1至5:1]纯化，得到标题化合物(220g，74.6％产率)，为黄色油状物；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.25(s,5H),5.88-5.63(m,1H),5.17-5.05(m,2H),5.04-4.88(m,2H),3.83-3.62(m,3H),3.54-3.42(m,2H),2.48-2.17(m,1H),2.15-2.03(m,3H),2.02-1.77(m,4H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝318.2。

步骤B.2-(2-(氧杂环丙烷-2-基)乙基)吡咯烷-1,2-二甲酸苄酯2-甲酯：。在0℃下向2-(丁-3-烯-1-基)吡咯烷-1,2-二甲酸苄酯2-甲酯(242g，1当量)在DCM(2.40L)中的溶液中分批加入m-CPBA(309g，85％纯度，2当量)。将混合物在25℃下搅拌5小时。通过添加饱和Na₂SO₃水溶液(500mL)将混合物淬灭，用二氯甲烷(3×500mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(2×200mL)洗涤并经无色硫酸钠干燥。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法[SiO₂，石油醚/乙酸乙酯10:1至5:1]纯化，得到标题化合物(200g，62.9％产率)，为黄色油状物。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.43-7.10(m,5H),5.20-4.93(m,2H),3.78-3.56(m,3H),3.48-3.34(m,2H),2.89-2.53(m,2H),2.46-2.10(m,2H),2.06-1.97(m,3H),1.91-1.71(m,2H),1.59-1.31(m,2H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝334.1。

步骤C.3-(羟基甲基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-甲酸甲酯：在N₂气氛下向Pd/C(16.0g，10％纯度)在MeOH(1.0L)中的悬浮液中加入2-(2-(氧杂环丙烷-2-基)乙基)吡咯烷-1,2-二羧酸苄酯2-甲酯(130g,1当量)。将悬浮液在真空下脱气并用H₂(50psi)吹扫几次。将混合物在H₂(50psi)下于25℃搅拌1小时。过滤混合物并浓缩滤液，得到标题化合物(75g，96.5％产率)，为黄色油状物；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ(ppm)＝3.88-3.73(m,1H),3.73-3.66(m,1H),3.61-3.54(m,1H),3.42-3.35(m,1H),3.09-3.03(m,1H),2.99-2.88(m,1H),2.74-2.65(m,1H),2.55-2.48(m,1H),2.31(td,J＝4.7,12.4Hz,1H),2.14(br d,J＝1.6Hz,1H),1.89-1.74(m,5H),1.73-1.45(m,2H)。

步骤D和E.3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-甲酸甲酯：在0℃下向3-(羟基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-甲酸甲酯(165g，1当量)和咪唑(169g，3当量)、DMAP(10.1g，0.1当量)在DCM(1.4L)中的溶液中滴加TBDPSCl(296g，1.3当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用H₂O(2×500mL)洗涤，将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，0.1％NH₃H₂O，石油醚/乙酸乙酯，20:1至1:1)纯化，得到峰1(330g，粗品)，极性较低，为黄色油状物，和峰2(166g，44.9％产率)，极性较高，为黄色油状物；峰1：LCMS[ESI,M+1]:m/z＝438.3；峰2LCMS[ESI,M+1]:m/z＝438.3。

步骤F1：外消旋-((3R,7aR)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)六氢-1H- 吡咯嗪-7a-基)甲醇：在-40℃下向外消旋-(3R,7aR)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-甲酸甲酯(160g，70％纯度，1当量)在THF(2L)中的混合物中分批加入LiAlH₄(12.63g，1.3当量)。将混合物在-40℃下搅拌3小时。将反应混合物用H₂O(13mL)、15％NaOH水溶液(13mL)、H₂O(39mL)淬灭，在0℃下经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(C18，水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，得到标题化合物(85g，64.87％产率)，为黄色油状物。LCMS[ESI,M+1]:m/z＝410.2。

步骤G1.((3R,7aR)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪- 7a-基)甲醇和((3S,7aS)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-7a- 基)甲醇：将外消旋-((3R,7aR)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(175g)的立体异构体通过以下分离：SFC(柱：Phenomenex-Cellulose-2(250mm×50mm,10um)；流动相：[0.1％NH3-H2O IPA]；B％：40％-40％，4.9分钟)纯化，得到标题化合物((3R,7aR)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(54g，40％产率)，为黄色油状物¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.71(br t,J＝7.4Hz,4H),7.47-7.34(m,6H),3.77-3.57(m,2H),3.35-3.21(m,2H),3.01-2.78(m,3H),1.98-1.84(m,2H),1.83-1.64(m,4H),1.64-1.51(m,3H),1.13-1.01(m,10H),-0.89--0.90(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝410.3；SFC：100％ee。

和((3S,7aS)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(62g，48％产率)，为黄色油状物。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.77-7.64(m,4H),7.48-7.35(m,6H),3.96-3.62(m,1H),3.57-3.30(m,2H),3.18-2.85(m,3H),2.01-1.90(m,2H),1.89-1.70(m,4H),1.69-1.56(m,2H),1.11-1.03(m,10H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝410.3；SFC：99.3％ee。

步骤F2：外消旋-((3S,7aR)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)六氢-1H- 吡咯嗪-7a-基)甲醇：在-40℃下向3-[[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基甲基]-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-甲酸甲酯(83.0g，1当量)在THF(830mL)中的溶液中分批加入LAH(8.05g，1.3当量)。将混合物在-40℃下搅拌2小时。将反应混合物用H₂O(8.00mL)、NaOH(15％,8.00mL)和H₂O(24.0mL)淬灭，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(72.0g，粗品)，为黄色油状物。LCMS[ESI,M+1]:m/z＝410.2。

步骤G2：((3S,7aR)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪- 7a-基)甲醇和((3R,7aS)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-7a (5H)-基)甲醇：将外消旋-((3S,7aR)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(110g)的立体异构体通过以下分离：SFC(柱：REGIS(s,s)WHELK-O1(250mm×50mm,10um)；流动相：[0.1％NH_3-H₂O ETOH]；B％：40％-40％，3.7分钟)纯化，得到标题化合物((3S,7aR)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(45g，40％产率)，为黄色油状物¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.77-7.63(m,4H),7.52-7.31(m,6H),3.96-3.86(m,1H),3.82-3.68(m,1H),3.33-3.22(m,2H),3.22-3.13(m,1H),2.86-2.79(m,1H),2.76-2.64(m,1H),2.00-1.92(m,1H),1.82-1.48(m,7H),1.31-1.21(m,1H),1.07(s,9H)LCMS[ESI,M+1]:m/z＝410.3。

和((3R,7aS)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(90466-H2B)(45g，40％产率)，为黄色油状物。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.75-7.64(m,4H),7.35(br s,6H),3.96-3.88(m,1H),3.78-3.72(m,1H),3.35-3.23(m,2H),3.22-3.13(m,1H),2.87-2.79(m,1H),2.74-2.65(m,1H),2.00-1.92(m,1H),1.83-1.63(m,4H),1.63-1.43(m,3H),1.28-1.23(m,1H),1.10-1.04(m,9H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝410.3。

中间体26

((2R,7aS)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇

步骤A.(2S,4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯 2-甲酯：在0℃下向(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(20.0g，1.0当量)在DCM(250mL)中的溶液中加入咪唑(11.1g，2.0当量)和TBDPSCl(26.9g，1.20当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物用H₂O(100mL)稀释并分离有机相。将水相用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过柱色谱法[SiO₂，石油醚/乙酸乙酯，1:0至10:1]纯化，得到标题化合物(38.8g，98％产率)，为灰白色固体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.68-7.57(m,4H),7.49-7.36(m,6H),4.58-4.36(m,2H),3.74-3.63(m,3H),3.59-3.35(m,2H),2.31-2.15(m,1H),1.95-1.80(m,1H),1.50-1.39(m,9H),1.06(s,9H)。

步骤B.(4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(3-氯丙基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯：向(2S,4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(36.0g，1.0当量)在THF(200mL)中的溶液中加入LDA(2.0M于THF中，48.4mL，1.30当量)。将混合物在-70℃搅拌1小时。在-70℃下向反应混合物中加入1-溴-3-氯-丙烷(58.6g，5.0当量)。将混合物在20℃下搅拌12小时。将反应混合物用H₂O(200mL)稀释并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)-ACN]纯化，得到标题化合物(36.0g，86％产率)，为黄色油状物；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.68-7.59(m,4H),7.49-7.34(m,6H),4.46-4.19(m,1H),3.88-3.66(m,2H),3.62-3.55(m,3H),3.53-3.22(m,2H),2.38-1.71(m,6H),1.46-1.36(m,9H),1.10-1.01(m,9H)。

步骤C.(4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(3-氯丙基)吡咯烷-2-甲酸甲酯：在0℃下向(4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(3-氯丙基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(36.0g，1.0当量)在ACN(200mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4.0M,200mL)。将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(34.0g，粗品，HCl)，为黄色固体。

步骤D.(2R,7aS)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-甲酸甲酯(峰A)和(2R,7aR)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-甲酸甲酯(峰 B)：向(4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(3-氯丙基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(34.0g，1.0当量，HCl)在ACN(300mL)中的溶液中加入NaHCO₃(28.8g，5.0当量)和KI(1.14g，0.1当量)。将该混合物在50℃搅拌12小时。将反应混合物用H₂O(150mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过制备型HPLC[柱：WatersXbridge C18 150×50mm×10μm；流动相：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN；B％：73％-93％，11.5分钟]和另一制备型HPLC[柱：Phenomenex luna C18 250mm×100mm×10μm；流动相：水(10mMNH₄HCO₃)-ACN；B％：55％-85％，历时30分钟]纯化，得到峰A(10.0g，34％两步产率)和峰B(6.0g，21％两步产率)，为黄色油状物。LCMS(ESI,M+1):m/z＝424.1。

步骤E.((2R,7aS)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇：在-40℃下向(2R,7aS)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-甲酸甲酯(4.50g，1.0当量)在THF(100mL)中的溶液中加入LiAlH₄(1.21g，3.0当量)。将混合物在-40℃下搅拌1小时。通过在0℃下添加H₂O(4.0mL)来淬灭反应混合物。将混合物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(4.20g，94％产率)，为黄色油状物；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.68-7.62(m,4H),7.46-7.36(m,6H),4.43-4.35(m,1H),3.11(s,2H),3.03-2.94(m,3H),2.76-2.69(m,1H),2.02-1.89(m,3H),1.80-1.69(m,3H),1.06(s,9H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝396.1。

中间体27

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

步骤A.5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇：向7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(28.4g，1.0当量)、5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-醇(25.6g，1.25当量)和Cs₂CO₃(1.5M，在H₂O中，129mL,3.0当量)在甲氧基环戊烷(300mL)中的溶液中加入Ad₂nBuP-Pd-G3(7.07g，0.15当量)。将反应在N₂下于100℃搅拌3小时。将混合物用水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到标题化合物(16.8g，40％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝9.19(d,J＝10.4Hz,1H),7.54(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),7.16-7.11(m,1H),6.96-6.84(m,1H),5.46-5.22(m,1H),5.05-4.71(m,2H),4.56-4.32(m,2H),3.48-3.21(m,3H),3.13-3.01(m,1H),2.47-2.32(m,4H),2.32-2.08(m,4H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝593.2。

中间体28

2,4-二氧代-1,3,7-三氮杂螺[4.6]十一烷-7-甲酸叔丁酯

步骤A.2,4-二氧代-1,3,7-三氮杂螺[4.6]十一烷-7-甲酸叔丁酯：向3-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(2.00g，1.0当量)和(NH₄)₂CO₃(2.70g，3.0当量)在EtOH(10mL)和H₂O(10mL)中的溶液中加入KCN(1.12g，1.83当量)。将反应在85℃下搅拌16小时。将混合物冷却至25℃，然后用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物(2.20g，83％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝11.39-9.68(m,1H),7.97-7.52(m,1H),3.45(s,2H),3.29-3.12(m,2H),1.82-1.65(m,3H),1.64-1.47(m,3H),1.45-1.31(m,9H)；LCMS(ESI,M-55):m/z＝228.0。

中间体29

5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基甲醇

步骤A.2-(羟基甲基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5 (6H)-甲酸叔丁酯：在0℃下向5-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酸(500mg，1.0当量)在THF(10mL)中的溶液中加入LiAlH₄(135mg，2.0当量)。将混合物在0℃下搅拌1.5小时并在20℃下搅拌3小时。将混合物用冰水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL)萃取。浓缩有机相，得到标题化合物(260mg，33％产率)，为黄色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝268.2。

步骤B.5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基甲醇：在0℃下向2-(羟基甲基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5(6H)-甲酸叔丁酯(260mg，1.0当量)在ACN(4mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M，2.43mL，10当量)。将反应在0℃下搅拌0.5小时。将反应混合物浓缩，得到残余物。将残余物溶解在甲醇(2mL)中并用饱和NaHCO₃水溶液将pH调节至8。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。将残余物用二氯甲烷(5mL)溶解，过滤并浓缩，得到标题化合物(250mg，粗品)，为黄色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝167.9。

中间体30

3-(氨磺酰基氨基)哌啶

步骤A.3-(氨磺酰基氨基)哌啶-1-甲酸苄酯：向3-氨基哌啶-1-甲酸苄酯(500mg，1.0当量)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入磺酰胺(410mg，254μL，2.0当量)。在80℃下搅拌12小时后，加入另一份磺酰胺(615mg，382μL，3.0当量)。将该混合物在80℃搅拌5小时。将反应混合物浓缩并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(423mg，56％产率)，为无色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝314.0。

步骤B.3-(氨磺酰基氨基)哌啶：在N₂气氛下，向3-(氨磺酰基氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(420mg，1.0当量)在甲醇(10mL)中的溶液中加入Pd/C(0.1g，10％纯度)。将悬浮液脱气并用H₂吹扫3次。将混合物在H₂(15Psi)下于20℃搅拌12小时。将反应混合物在N₂下过滤并将滤液浓缩，得到标题化合物(240mg，99％产率)，为无色油状物；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝7.65-7.01(m,5H),6.70(br d,J＝7.2Hz,1H),6.56(s,2H),5.17-4.99(m,2H),4.19-4.07(m,1H),3.81(br d,J＝12.4Hz,1H),3.11(br s,1H),2.86-2.63(m,2H),1.99-1.88(m,1H),1.75-1.60(m,1H),1.47-1.29(m,2H)。

中间体31

吡咯烷-1-基(5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基)甲酮

步骤A.2-(吡咯烷-1-羰基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯- 5(6H)-甲酸叔丁酯：在0℃下向5-叔丁氧基羰基-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酸(160mg，1.0当量)、吡咯烷(121mg，3.0当量)和三乙胺(74.8mg，103μL，1.3当量)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入HATU(281mg，1.3当量)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。反应完成后，将混合物过滤并将滤液在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)之间分配。将有机相分离，用盐水(2×5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯1:1至0:1)纯化，得到标题化合物(110mg，58％产率)，为白色固体；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝335.2。

步骤B.吡咯烷-1-基(5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮环庚三烯-2- 基)甲酮：在0℃下向2-(吡咯烷-1-羰基)-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5-甲酸叔丁酯(110mg，1.0当量)在DCM(1.5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(565mg，367μL，15.1当量)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。在减压下浓缩反应混合物，得到标题化合物(65.0mg，84％产率)，为黄色液体；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝235.2。

中间体32、33、34和51根据针对中间体31描述的程序合成。

中间体32

N-乙基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺

中间体33

N-异丙基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺

中间体34

N-乙基-N-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺

中间体51

(4-甲基哌嗪-1-基)(5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基)甲酮

中间体35

(1-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙基)甲醇

步骤A.1-(氯羰基)环丙烷甲酸甲酯：向1-(甲氧基羰基)环丙烷甲酸(2.0g，1.0当量)、DMF(101mg，0.1当量)在DCM(15mL)中的混合物中加入(COCl)₂(2.64g，1.82mL，1.5当量)。将混合物在0℃至20℃下搅拌1小时。将混合物浓缩并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯5:1至1:1)纯化，得到标题化合物(2.2g，97％产率)，为黄色油状物。

步骤B.1-(4-甲基哌嗪-1-羰基)环丙烷甲酸甲酯：向1-氯羰基环丙烷甲酸甲酯(2.2g，1.0当量)、TEA(4.11g，3.0当量)在DCM(15mL)中的混合物中加入1-甲基哌嗪(1.63g，1.2当量)。将混合物在0℃至20℃下搅拌1小时。将混合物浓缩并将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯3:1至1:1)纯化，得到标题化合物(2.18g，71％产率)，为白色固体；¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ＝3.77-3.31(m,7H),2.39-2.10(m,7H),1.45-1.32(m,2H),1.29-1.17(m,2H)。

步骤C.(1-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙基)甲醇：在N₂下向1-(4-甲基哌嗪-1-羰基)环丙烷甲酸甲酯(1.5g，1.0当量)在THF(40mL)中的溶液中分批加入LiAlH₄(503mg，2.0当量)。将悬浮液脱气并用N₂吹扫3次。将混合物在0℃至15℃下搅拌2小时。将混合物用水(500μL)、15％NaOH水溶液(500μL)、水(1.5mL)淬灭，并过滤。将滤饼用EtOAc(3×15mL)洗涤，并将滤液经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯3:1至0:1)纯化，得到标题化合物(716mg，59％产率)，为无色油状物。

中间体36

4-(氨基甲基)咪唑烷-2-酮

步骤A.((2-氧代咪唑烷-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯：在0℃下将N-[(2,5-二氧代咪唑烷-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，1.0当量)和BH₃·Me₂S(10.0M，2.0当量)在THF(3mL)中的混合物脱气并在N₂气氛下于60℃搅拌1小时。通过在0℃下添加MeOH(10mL)来淬灭反应混合物。然后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(60.0mg，64％产率)，为白色固体；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.77(br s,1H),6.97-6.78(m,1H),6.37-5.98(m,1H),4.02(brdd,J＝4.4,6.4Hz,1H),3.14-2.96(m,2H),2.84-2.58(m,1H),1.37(s,9H)。

步骤B.4-(氨基甲基)咪唑烷-2-酮：向N-[(2-氧代咪唑烷-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(60.0mg，1.0当量)在MeOH(2mL)中的溶液中加入HCl(1M，5.0当量)。将该混合物在25℃搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物，得到标题化合物(50.0mg，粗品)，为白色固体。将粗产物直接用于下一步骤。

中间体37

4-(2-氨基乙基)咪唑烷-2-酮

步骤A.(2-(2,5-二氧代咪唑烷-4-基)乙基)氨基甲酸苄酯：在氮气流下，将碳酸铵(25.5g，11.0当量)加入到在甲醇(40.0mL)和水(36.0mL)中的N-(3-氧代丙基)氨基甲酸苄酯(5.00g，1.00当量)中。向反应混合物中加入氰化钾(1.97g，1.25当量)并将所得物在20℃下搅拌12小时。过滤悬浮液，在减压下干燥滤饼，得到标题化合物(3.10g，37.8％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝7.88(s,1H),7.38-7.30(m,5H),5.02(s,2H),3.99(dd,J＝4.8,8.0Hz,1H),3.11(d,J＝6.0Hz,2H),1.92-1.79(m,1H),1.69-1.55(m,1H)。

步骤B.(2-(2-氧代咪唑烷-4-基)乙基)氨基甲酸苄酯：在0℃下向N-[2-(2,5-二氧代咪唑烷-4-基)乙基]氨基甲酸苄酯(1.00g，1.0当量)在四氢呋喃(15.0mL)中的溶液中加入硼烷二甲硫醚络合物(10M，1.80mL，5.0当量)。将混合物在50℃下搅拌1.5小时。将混合物用甲醇(10.0mL)淬灭。将混合物在真空中浓缩，产生残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Ultimate XB-CN 250×50×10um；流动相：[己烷-EtOH]；B％：10％-35％，12分钟)纯化。收集所需级分并冻干，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)进一步再次纯化，得到标题化合物(150mg，13.9％产率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝7.41-7.30(m,5H),6.31(s,1H),6.09(s,1H),5.01(s,2H),3.58(q,J＝6.8Hz,1H),3.02(s,2H),2.89(s,1H),1.58-1.55(m,2H)。

步骤C.4-(2-氨基乙基)咪唑烷-2-酮：在氮气气氛下向N-[2-(2-氧代咪唑烷-4-基)乙基]氨基甲酸苄酯(80.0mg，1.00当量)在四氢呋喃(5.00mL)中的溶液中加入钯/炭(20mg，10％纯度)。将悬浮液脱气并用氢气吹扫3次。将混合物在氢气(15psi)下于20℃搅拌2小时。过滤混合物并用甲醇(10.0mL)洗涤滤饼。将滤液浓缩，得到标题化合物(40mg，粗品)，为白色固体。

中间体38

4-((甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-2-酮

步骤A.4-((苄基(甲基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-2-酮：向4-(碘甲基)氮杂环丁烷-2-酮(100mg，1.0当量)和N-甲基-1-苯基-甲胺(86.2mg，1.5当量)在乙腈(1.5mL)中的溶液中加入碳酸钾(196mg，3.0当量)。将该混合物在60℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物冷却至25℃并过滤。然后将滤液在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)之间分配。将有机相分离，然后将其用饱和盐溶液(2×5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1至0/1)纯化，得到标题化合物(42.0mg，43％产率)，为黄色液体；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝205.0。

步骤B.4-((甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-2-酮：将4-[[苄基(甲基)氨基]甲基]氮杂环丁烷-2-酮(60.0mg，1.0当量)和Pd/C(20.0mg，10％纯度)在甲醇(0.5mL)中的混合物脱气并用氢气吹扫3次，然后将混合物在氢气气氛(15psi)下于25℃搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物，得到标题化合物(13.0mg，39％产率)，为黄色液体；将粗产物直接用于下一步骤。

中间体39

5-(氨基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺

步骤A.5-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯：将5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(900mg，1当量)、[[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基]三氟硼酸钾(1.46g，1.5当量)、Pd(OAc)₂(73.8mg，0.08当量)和XPhos(313mg，0.16当量)和Cs₂CO₃(4.02g，3当量)在THF(50mL)和水(5mL)中的混合物脱气并在N₂气氛下于100℃搅拌2小时。将反应混合物用20mL水稀释，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯5:1至3:1)纯化，得到标题化合物(420mg，1.56mmol，37.96％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝6.64(s,1H),4.76(s,1H),4.29(d,J＝8.0Hz,2H),3.84(d,J＝8.0Hz,6H),1.39(s,9H)。

步骤B.((3-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯：将5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(400mg，1当量)在NH₃·H₂O(3.64g，4mL，25％NH3，17.48当量)中的混合物在N₂气氛下于20℃搅拌2小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(220mg，58％产率)，为白色固体。

步骤C.5-(氨基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺：在0℃下向((3-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，1当量)在CH₂Cl₂(0.5mL)中的混合物中加入TFA(770mg，0.5mL，17.2当量)，将混合物在25℃下搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物，得到标题化合物(170mg，粗品，TFA)，为黄色油状物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝8.37(s,3H),7.46(s,1H),7.18(m,1H),6.74(s,1H),4.18(d,J＝5.2Hz,2H),3.88(s,3H)。

中间体40

5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

步骤A.5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇：向8-氟-7-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氢六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.50g，1当量)在DMF(20mL)中的溶液中加入CsF(2.53g，10当量)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩并通过反相HPLC(水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，得到标题化合物(0.6g，57％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝589.3

中间体41

7-(8-氯-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

步骤A.5-氯-6-氟-1,4-二氢-1,4-环氧萘：在-15℃下在0.5小时内向1-溴-3-氯-2,4-二氟苯(250g，1当量)和呋喃(150g，2当量)在甲苯(2.5L)中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M，1.2当量)。将反应混合物在20℃下搅拌12小时。反应完成后，将混合物用水(2L)淬灭并过滤。分离滤液。将水层用乙酸乙酯(2×2L)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过反相快速[C18，水(0.1％甲酸)-ACN，0％-80％MeCN]纯化，得到标题化合物(81g，37％产率)，为黄色油状物；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.11-7.06(m,2H),7.06-7.01(m,1H),6.73(dd,J＝7.6,9.6Hz,1H),5.88(s,1H),5.74(s,1H)。

步骤B.新戊酸8-氯-7-氟萘-1-酯：将5-氯-6-氟-1,4-二氢-1,4-环氧萘(162g，1当量)在浓HCl(1.02kg，12.2当量)和EtOH(1.2L)中的反应混合物加热至80℃，持续6小时。将反应混合物在真空中浓缩。用饱和NaHCO₃水溶液将残余物的pH调节至7，并用乙酸乙酯(2×2L)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物用石油醚(100mL)研磨，过滤并将固体在真空下干燥，得到标题化合物(124g，76％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.92(s,1H),7.75(dd,J＝5.2,8.8Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.12-7.06(m,1H)。

步骤C.新戊酸8-氯-7-氟萘-1-酯：在20℃下将8-氯-7-氟萘-1-醇(124g，1当量)和DIEA(489g，6当量)、分子筛(120g)在二氯甲烷(1.5L)中的混合物搅拌10分钟。然后在-40℃下将PivCl(231g，1.3当量)滴加到混合物中。将反应混合物在-40℃搅拌20分钟。将反应混合物用水(1L)淬灭，并且分离各层。将水层用乙酸乙酯(2×1L)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯1:0至20:1)纯化，得到标题化合物(196g，92％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.83-7.76(m,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.44(m,1H),7.43-7.35(m,1H)。

步骤D.新戊酸8-氯-7-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基) 萘-1-酯：将新戊酸8-氯-7-氟萘-1-酯(8.00g，1.0当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(7.24g，1.0当量)、(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(944mg，0.05当量)和4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(918mg，0.12当量)在正己烷(220mL)中的混合物脱气，并在N₂气氛下于65℃搅拌1小时。将混合物过滤、浓缩并通过柱色谱法[SiO₂，石油醚/乙酸乙酯10:1至3:1]纯化，得到标题化合物(18.8g，粗品)，为黄色固体。

步骤E.新戊酸8-氯-7-氟-3-羟基萘-1-酯：在0℃下向新戊酸8-氯-7-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-酯(50.0g，1.0当量)和H₂O₂(116g，98.3mL，30％纯度，8.3当量)在THF(300mL)中的溶液加入AcOH(502g，478mL，68当量)。将溶液在20℃下搅拌2小时。将反应混合物通过饱和亚硫酸钠(500mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过反相快速色谱法(C18，水(0.1％NH₃·H₂O)-ACN)纯化，得到标题化合物(5.4g，15％产率)，为灰色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.25(s,1H),7.86(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.51(t,J＝9.2Hz,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),6.87(d,J＝2.1Hz,1H),1.36(s,9H)。

步骤F.新戊酸8-氯-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-酯：在0℃下向新戊酸8-氯-7-氟-3-羟基萘-1-酯(5.4g，1.0当量)在DCM(55mL)中的溶液中滴加DIPEA(7.06g，9.51mL，3当量)和氯(甲氧基)甲烷(2.72g，2.57mL，1.8当量)。将混合物在0℃下搅拌1.5小时。将溶液用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法[SiO₂，石油醚/乙酸乙酯20:1至5:1]纯化，得到标题化合物(6g，97％产率)，为黄色固体。

步骤G.8-氯-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-醇：在0℃下向新戊酸8-氯-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-酯(8.00g，1.0当量)在MeOH(120mL)中的溶液中加入KOH(5.38g，4.0当量)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将溶液用水(40mL)稀释，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取，用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法[SiO₂，石油醚/乙酸乙酯10:1至5:1]纯化，得到标题化合物(5.6g，93％产率)，为黄色固体。

步骤H.8-氯-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基三氟甲磺酸酯：在-40℃下向8-氯-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-醇(5.00g，1.0当量)在DCM(60mL)中的溶液中滴加DIEA(2.52g，3.39mL，1.0当量)和三氟甲磺酸酐(8.24g，4.82mL，1.5当量)。将混合物在-40℃下搅拌1.5小时。将溶液用水(40mL)稀释，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取，用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法[SiO₂，石油醚/乙酸乙酯50:1至10:1]纯化，得到标题化合物(6.9g，91％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.69(dd,J＝5.2,9.2Hz,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.42-7.34(m,2H),5.30(s,2H),3.53(s,3H)。

步骤I.(8-氯-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)三甲基甲锡烷：在N₂下向[8-氯-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]三氟甲磺酸酯(2g，1当量)、三甲基(三甲基甲锡烷基)甲锡烷(5.40g，3.2当量)、LiCl(654.37mg，3.0当量)在甲苯(80mL)中的混合物中加入Pd(PPh₃)₄(595mg，0.1当量)。将该混合物在110℃搅拌16小时。将混合物用水(200mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯1:0至10:1)纯化，得到标题化合物(2g，96.35％产率)，为无色油状物；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.58-7.56(m,1H),7.49-7.48(m,1H),7.28-7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.22-7.20(m,1H),5.19(s,2H),5.43(s,3H)；0.40-0.27(m,9H)。

步骤J.7-(8-氯-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：向7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(625mg，1当量)和[8-氯-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-三甲基-甲锡烷(1.72g，3当量)在甲苯(25mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl₂(104，0.1当量)、BINAP(177mg，285μmol，0.2当量)和CuI(81.4mg，0.3当量)，将混合物脱气并在N₂下加热至90℃，持续4小时。将所得悬浮液冷却至20℃，过滤，在减压下浓缩滤液。将粗产物通过反相HPLC(水(0.1％甲酸))纯化，得到标题化合物(776mg，1.21mmol，84.73％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝9.25(s,1H),7.79-7.75(dd,J＝5.6Hz,9.2Hz,1H),7.57-7.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.38-7.27(m,2H),5.34-5.29(m,3H),5.09-5.05(m,2H),4.38-4.12(m,2H)；3.53(s,3H)；3.29-3.28(m,2H)；3.19-3.18(m,1H)；3.05-3.01(m,1H)；2.23-2.22(m,3H)；2.00-1.95(m,3H)；LCMS(ESI,M-55):m/z＝642.8。

中间体42

7-(8-溴-7-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯烷-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

步骤A.5-(2-(3-溴-4-氟苯基)乙酰基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮：在N₂atm下于15℃向2-(3-溴-4-氟-苯基)乙酸(330g，210mL，1.0当量)和2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(225g，1.1当量)在MeCN(1.65L)中的混合物中一次性加入DMAP(14.7g，0.085当量)。然后在1小时时段内将DIPEA(394g，530mL，2.15当量)分四份小心加入到反应中，同时将温度保持在15℃至30℃，得到淡黄色悬浮液。然后在1小时时段内将新戊酰氯(188g，192mL，1.10当量)分五份缓慢加入到反应混合物中，保持25℃至40℃。添加完成后，获得黄色悬浮液。将反应混合物在N₂atm下于45℃加热3小时。将混合物冷却至0℃，并用4NHCl(2.0L)缓慢稀释以将pH调节至6至7，同时将温度保持在0℃至15℃。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后过滤。真空浓缩滤饼，得到标题化合物(450g，88％产率)，为白色固体；LCMS(ESI,M-57,M-55):m/z＝300.8。

步骤B.8-溴-7-氟-1,3-二羟基-2-萘甲酸：将5-[2-(3-溴-4-氟-苯基)乙酰基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(600g，1.0当量)分四份缓慢加入到CF3SO3H(1.30L)中，用冰水冷却浴将温度保持在25℃至50℃，持续1小时。然后将混合物在20℃下搅拌2小时并将水(10L)缓慢加入到反应混合物中。过滤混合物。将滤饼收集并浓缩，得到标题化合物(1200g，粗品)，为黄色固体。

步骤C.8-溴-7-氟萘-1,3-二醇：将8-溴-7-氟-1,3-二羟基-萘-2-甲酸(1.3kg，1.0当量)在水(700mL)和ACN(700mL)中的溶液在85℃下搅拌12小时。将混合物浓缩，并且残余物用水(1L)稀释并用乙酸乙酯(2L×2)萃取。有机层经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯3:1)和制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18200×40mm×10um；流动相：[水(0.1％甲酸)-ACN]；B％：27％-57％，10分钟)纯化。收集所需级分并用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机层经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩，得到标题化合物(55.0g，13％两步产率)，为黄色固体。

步骤D.8-溴-7-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-醇：在0℃下向8-溴-7-氟-萘-1,3-二醇(10.0g，1.0当量)和DIEA(15.1g，20.3mL，3当量)在DCM(200mL)中的溶液中分批加入TIPSCl(6.75g，7.49mL，0.90当量)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。浓缩混合物以得到残余物，并将残余物通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/石油醚0:1至1:50)纯化，得到标题化合物(14.7g，91％产率)，为黄色油状物。

步骤E.8-溴-7-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基三氟甲磺酸酯：在-40℃下向8-溴-7-氟-3-三异丙基甲硅烷基氧基-萘-1-醇(14.7g，1.0当量)和DIEA(13.8g，18.6mL，3.0当量)在DCM(200mL)中的溶液中加入Tf₂O(12.0g，7.04mL，1.2当量)。将混合物在-40℃下搅拌0.5小时。用水(200mL)淬灭混合物，并且分离各层。将有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯100:1至30:1)纯化，得到标题化合物(15g，77％产率)，为黄色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝547.0。

步骤F.((5-溴-6-氟-4-(三甲基甲锡烷基)萘-2-基)氧基)三异丙基甲硅烷：在N₂下向(8-溴-7-氟-3-三异丙基甲硅烷基氧基-1-萘基)三氟甲磺酸酯(5g，9.17mmol，1当量)、三甲基(三甲基甲锡烷基)甲锡烷(9.41g，5.96mL，3.13当量)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(643mg，0.1当量)在甲苯(50mL)中的混合物中加入LiCl(1.17g，563μL，3.0当量)。将混合物在N2下于100℃搅拌12小时。将混合物用水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相用100mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚)纯化，得到标题化合物(3g，58％产率)，为黄色油状物；¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),1.36-1.29(m,3H),1.15(d,J＝7.2Hz,18H),0.56-0.39(m,9H)。

步骤G.7-(8-溴-7-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R, 7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：在25℃下向7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(650mg，1.0当量)和((5-溴-6-氟-4-(三甲基甲锡烷基)萘-2-基)氧基)三异丙基甲硅烷(1.24g，1.5当量)在甲苯(10mL)中的溶液中加入BINAP(184mg，0.2当量)和CuI(84.6mg，0.3当量)。将悬浮液彻底脱气并加入Pd(dppf)Cl₂(108mg，0.1当量)。将悬浮液脱气并在100℃下搅拌6小时。将混合物过滤并将残余物用乙酸乙酯(50mL×3)洗涤。将滤液在真空中浓缩，并将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 250*50mm*10um；流动相：[水(0.1％甲酸)-ACN]；B％：27％-57％,20分钟)纯化，得到标题化合物(1.4g，36％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1,M+3):m/z＝799.2,801.2。

中间体43

7-(8-氯-7-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

根据针对中间体42所述的程序，从2-(3-氯-4-氟-苯基)乙酸合成标题化合物。LCMS[ESI,M+1]:m/z＝755.1。

中间体44

8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)萘-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

步骤A.(8-溴萘-1-基)甲醇：在N₂下于0℃，向8-溴萘-1-甲酸(5g，1.0当量)在2-MeTHF(70mL)中的溶液中缓慢加入BH₃·Me₂S(10M，3.0当量)。将反应在70℃下搅拌12小时。将混合物在0℃下用甲醇(20mL)淬灭，并用1M HCl(30mL)洗涤。将混合物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯1:0至0:1至甲醇)纯化，得到标题化合物(5.4g，70％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H)7.84-7.95(m,3H)7.56(t,J＝7.6Hz,1H)7.35(t,J＝7.6Hz,1H)5.39-5.48(m,2H)5.32-5.39(m,1H)。

步骤B.2-((8-溴萘-1-基)甲氧基)四氢-2H-吡喃：将3,4-二氢吡喃(1.22g，1.0当量)、8-溴萘-1-基)甲醇(3.44g，1.0当量)和4-甲基苯磺酸(514mg，0.1当量)在DCM(40mL)中的溶液在25℃下搅拌5小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯1:0至50:1)纯化，得到标题化合物(4.8g，43％产率)，为浅黄色油状物。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.76-7.94(m,4H)7.48(t,J＝7.70Hz,1H)7.27(s,1H)5.58(s,2H)4.88(t,J＝3.36Hz,1H)3.93-4.02(m,1H)3.56-3.64(m,1H)1.73-1.98(m,3H)1.64-1.69(m,1H)1.61-1.56(m,2H)

步骤C.4,4,5,5-四甲基-2-(8-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)萘-1-基)-1, 3,2-二氧杂硼杂环戊烷：将2-((8-溴萘-1-基)甲氧基)四氢-2H-吡喃(300mg，1.0当量、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(356mg，1.5当量)、KOAc(27.5mg，0.3当量)和Pd(dppf)Cl₂(68.3mg，0.1当量)在二噁烷(1.5mL)中的混合物脱气并在N₂气氛下于80℃搅拌2小时。将合并的反应混合物用乙酸乙酯(10mL)和水(20mL)稀释，水层用乙酸乙酯(10mL)萃取，合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯100:1至15:1)纯化，得到标题化合物(290mg，85％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝7.93-7.88(m,1H),7.82-7.74(m,2H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.48-7.39(m,2H),5.74(d,J＝13.2Hz,1H),5.04-4.94(m,1H),4.41-4.35(m,1H),3.91-3.80(m,1H),3.49-3.41(m,1H),1.68-1.40(m,18H)。

步骤D.8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-(((四氢-2H-吡喃-2- 基)氧基)甲基)萘-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：将7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(350mg，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(8-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)萘-1-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(368mg，1.2当量)、CataCXium A Pd G3(60.6mg，0.1当量)和Cs₂CO₃(1.5M，在水中，3.0当量)在甲氧基环戊烷(8mL)中的混合物脱气并在N₂气氛下于100℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)和水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL)萃取，合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)-ACN]纯化，得到标题化合物(234g，16％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm＝9.22(s,1H)8.02(d,J＝7.95Hz,1H)7.93(d,J＝7.95Hz,1H)7.45-7.62(m,4H)5.00-5.18(m,2H)4.24-4.61(m,4H)4.09-4.20(m,2H)3.13-3.41(m,3H)2.62-2.85(m,2H)2.07-2.21(m,2H)1.85-2.02(m,5H)1.67-1.82(m,4H)1.19-1.33(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝627.2。

中间体45

5,6-二氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

步骤A.5,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-醇：在0℃下向2-[7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(500mg，1.0当量)在ACN(15mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M，7.50mL，21.0当量)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。将混合物用饱和NaHCO₃水溶液(15mL)稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，浓缩并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(340mg，74％产率)，为红色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝307.4。

步骤B.5,6-二氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)- 4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇：在N₂下向7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(306mg，1.0当量)和5,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-醇(320mg，1.50当量)在水(1.4mL)和甲氧基环戊烷(4.0mL)中的混合物中加入cataCXium APd G3(50.7mg，0.1当量)和Cs₂CO₃(1.5M，1.39mL，3.0当量)。将混合物在60℃搅拌1小时。用水(5.0mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，浓缩并通过反相快速色谱法(C18，水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，得到标题化合物(270mg，60％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝583.2

中间体46

(R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.(R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d] 嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向(R)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(2.20g，1.0当量)和分子筛(500mg)在二噁烷(15mL)中的混合物中加入DIEA(2.58g，3.0当量)和[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲醇(1.53g，2.0当量)。将该混合物在95℃搅拌20小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以去除二噁烷。将残余物用H₂O(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)-ACN]纯化，得到标题化合物(1.80g，66％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝410.2。

中间体47

N,N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶-2-胺

步骤A.6-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺：在氮气气氛下于0℃向6-溴-4-甲基-吡啶-2-胺(180g，1.0当量)在DMAC(1.8L)中的溶液中加入NaH(115g，60％纯度，3.0当量)。将混合物在氮气气氛下于25℃搅拌1小时。然后在25℃下将1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(331g，2.2当量)加入到反应混合物中。将混合物在25℃下搅拌2小时。反应完成后，将混合物在0℃下用氯化铵溶液(3L)淬灭，并用乙酸乙酯(4L)稀释。分离各层。将有机层用盐水(3×2L)洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后在真空中浓缩。将残余物用石油醚(1L)在25℃下研磨30分钟，得到标题化合物(320g，77％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ＝7.16(d,J＝8.8Hz,4H),6.85(d,J＝8.8Hz,4H),6.60(s,1H),6.17(s,1H),4.64(s,4H),3.80(s,6H),2.13(s,3H)；LCMS(ESI,M+1,M+3):m/z＝427.1,429.1。

步骤B.N,N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶-2-胺：将6-溴-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-吡啶-2-胺(200g，1.0当量)、三丁基(三丁基甲锡烷基)甲锡烷(651g，2.4当量)、Pd₂(dba)₃(42.9g，0.1当量)、PCy₃(26.2g，0.2当量)和LiCl(99.2g，5.0当量)在二噁烷(1.8L)中的混合物脱气并在N₂气氛下于110℃搅拌5小时。反应完成后，将混合物在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯1:0至10:1)纯化，随后通过反相快速色谱法(中性条件)纯化，得到标题化合物(190g，62％产率)，为黄色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ＝7.19(d,J＝8.8Hz,4H),6.87-6.82(m,4H),6.62-6.55(m,1H),6.15(s,1H),4.70(s,4H),3.80(s,6H),2.15(s,3H),1.63-1.51(m,6H),1.32(qd,J＝7.2,14.7Hz,7H),1.09-1.01(m,5H),0.90-0.84(m,9H)。LCMS(ESI,M+1):m/z＝639.3。

中间体48

1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤D.1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：将1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(2.22g，1.0当量)、((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(1.60g，1.5当量)、分子筛(1.00g)和DIEA(2.60g，3.0当量)在二噁烷(30.0mL)中的混合物在90℃下搅拌15小时。将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过反相快速色谱法(水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，得到标题化合物(1.90g，62％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝454.1。

中间体49

4,4,5,5-四甲基-2-(8-(甲硫基)萘-1-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷

步骤A.4,4,5,5-四甲基-2-(8-(甲硫基)萘-1-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷：向1-溴-8-甲基硫烷基-萘(1.00g，1.0当量)和4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.53g，5.0当量)在ACN(20mL)中的溶液中加入TEA(1.20g，3.0当量)和Pd(dppf)Cl₂(433mg，0.15当量)。将混合物在N₂气氛下在80℃下搅拌5小时。将混合物过滤，将滤液用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法[硅胶，石油醚/乙酸乙酯1:0至30:1]纯化，得到标题化合物(1.00g，84％产率，99％纯度)，为黄色油状物；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.85(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,2H),7.64(dd,J＝1.2,6.8Hz,1H),7.52-7.48(m,1H),7.45–7.41(t,J＝8.0Hz,1H),2.42(s,3H),1.46(s,12H)

中间体50

((6-((苄氧基)甲氧基)-7-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基甲硅烷

步骤A.1-溴-2-氯-4-氟-3,5-二甲氧基苯：在10℃下向5-溴-2-氟-1,3-二甲氧基苯(50.0g，1.0当量)和TMSCl(2.31g，0.1当量)在MeCN(500mL)中的溶液中加入NCS(34.1g，1.2当量)。将反应混合物在10℃下搅拌2小时。将混合物在0℃下用饱和盐水(500mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将粗产物通过反相快速色谱法(水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，得到标题化合物(85g，74％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.05-6.95(m,1H),3.98(d,J＝1.2Hz,3H),3.89(s,3H)。

步骤B.6-氟-5,7-二甲氧基-9-甲基-1,4-二氢-1,4-桥亚胺萘：在-65℃下向1-溴-2-氯-4-氟-3,5-二甲氧基苯(20.0g，1.0当量)和1-甲基吡咯(12.0g，2.0当量)在THF(240mL)中的混合物中加入n-BuLi(2.5M，32.65mL，1.1当量)。将反应在-65℃下搅拌1小时，然后在25℃下搅拌16小时。将混合物用饱和NH₄Cl水溶液(200mL)淬灭并用EtOAc(2×80mL)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩。将粗产物通过反相快速色谱法(水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，得到标题化合物(7.8g，44％产率)，为黄色油状物。LCMS(ESI,M+1):m/z＝236。

步骤C.2-氟-1,3-二甲氧基萘：在0℃至5℃下向6-氟-5,7-二甲氧基-9-甲基-1,4-二氢-1,4-桥亚胺萘(5.00g，1.0当量)在DCM(60.0mL)中的溶液中加入m-CPBA(5.18g，85％纯度，1.2当量)。将混合物在15℃下搅拌1小时。将混合物用饱和Na₂SO₃水溶液(100mL)淬灭。将有机层分离并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯1:0至20:1)纯化，得到标题化合物(2.4g，54％产率)，为浅黄色油状物。

步骤D.2-氟萘-1,3-二醇：在-30℃下向2-氟-1,3-二甲氧基萘(15.4g，1.0当量)在DCM(250mL)中的溶液中加入BBr₃(39.3g，2.1当量)。将混合物在-30℃下搅拌30小时。将混合物用MeOH(2.0mL)淬灭并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯50:1至10:1)纯化，得到标题化合物(7.6g，57％产率)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.35(m,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),5.50(br s,1H),5.21(br s,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝179。

步骤E.2-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1,3-二醇：向2-氟萘-1,3-二醇(7.6g，1.0当量)和2-溴乙炔基(三异丙基)甲硅烷(13.4g，1.2当量)在1,4-二噁烷(150mL)中的溶液中加入二氯(对伞花烃)钌(II)二聚体(2.61g，0.1当量)和AcOK(8.37g，2.0当量)。将反应在N₂气氛下于110℃搅拌3小时。将混合物倒入H₂O(200mL)中并用EtOAc(3×60mL)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩。将粗产物通过反相快速色谱法(水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，得到标题化合物(3.5g，22％产率)，为灰色固体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.65(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H),7.52(d,J＝7.2Hz,1H),7.27(s,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),1.24-1.17(m,21H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝359。

步骤F.3-((苄氧基)甲氧基)-2-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-醇：在-40℃下向2-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1,3-二醇(2.8g，1.0当量)和DIEA(1.51g，1.5当量)在DCM(24.0mL)中的溶液中加入((氯甲氧基)甲基)苯(1.22g，1.0当量)。将反应在0℃至10℃下搅拌5小时。将混合物减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯100:1至20:1)纯化，得到标题化合物(3.2g，77％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.19(s,1H),7.68(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H),7.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.38-7.30(m,6H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),5.47(s,2H),4.80(s,2H),1.24-1.12(m,21H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝479。

步骤G.3-((苄氧基)甲氧基)-2-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯：在-40℃下向3-((苄氧基)甲氧基)-2-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-醇(550mg，1.0当量)和DIEA(297mg，2.0当量)在DCM(3.0mL)中的溶液中加入Tf₂O(486mg，1.5当量)。将反应在-40℃下搅拌0.5小时。将混合物用水(10mL)淬灭。将有机层分离并经无水Na₂SO₄干燥，然后过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯100:1至20:1)纯化，得到标题化合物(650mg，92％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.37-7.33(m,1H),7.30-7.23(m,5H),5.44-5.38(m,2H),4.76-4.68(m,2H),1.19-1.13(m,3H),1.12-1.03(m,18H)。

步骤H.((6-((苄氧基)甲氧基)-7-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼在环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基甲硅烷：向3-((苄氧基)甲氧基)-2-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯(50.0mg，1.0当量)和TEA(24.8mg，3.0当量)在1,4-二噁烷(1.0mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl₂(5.99mg，0.1当量)和4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(31.4mg，3.0当量)。将反应混合物在N₂下于100℃搅拌2小时。将混合物倒入水(10mL)中并用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯100:1至50:1)纯化，得到标题化合物(32mg，66％产率)，为黄色油状物；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.66(d,J＝7.1Hz,1H),7.63-7.55(m,2H),7.51-7.47(m,1H),7.29-7.27(m,5H),5.40-5.37(m,2H),4.73-4.69(m,2H),1.42(s,12H),1.11-1.06(m,21H)。

中间体52

N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡唑并[4,3-c]氮杂环庚三烯-2(4H)-甲酰胺

步骤A.2-(异丙基氨基甲酰基)-4,6,7,8-四氢吡唑并[4,3-c]氮杂环庚三烯-5-甲酸叔丁酯：在25℃下向4,6,7,8-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]氮杂环庚三烯-5-甲酸叔丁酯(4.0g，1.0当量)在THF(20mL)中的溶液中分批加入CDI(2.73g，1当量)和异丙胺(1.1g，1.1当量)。将反应在25℃下搅拌1小时。将混合物浓缩并通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯3:1至0:1)纯化，得到标题化合物(4.5g，82％产率)，为白色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝323.2。

步骤B.N-异丙基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]氮杂环庚三烯-2-甲酰胺：将2-(异丙基氨基甲酰基)-4,6,7,8-四氢吡唑并[4,3-c]氮杂环庚三烯-5-甲酸叔丁酯(6.0g，1当量)在HCl·MeOH(30mL)中的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将混合物浓缩至干，得到标题化合物(3.2g，77％产率)，为白色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝223.2。

中间体53

3a-甲基四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮

步骤A.5-苄基-3a-甲基四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮：向3-甲基吡咯-2,5-二酮(608mg，1.0当量)和N-(甲氧基甲基)-1-苯基-N-(三甲基甲硅烷基甲基)甲胺(1.3g，1.0当量)在CH₂Cl₂(10mL)中的混合物中加入TFA(62.4mg，40.5uL，0.1当量)在CH₂Cl₂(1.0mL)中的溶液。将混合物在25℃搅拌1小时。将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液(40mL)稀释并用CH₂Cl₂(3×50mL)萃取。将合并的有机层干燥、过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚2:1)纯化，得到标题化合物(0.8g，60％产率)，为无色油状物；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝11.19(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.26-7.20(m,3H),3.54-3.49(m,2H),3.12-3.00(m,2H),2.82(d,J＝7.2Hz,1H),2.40(dd,J＝8.0,9.6Hz,1H),1.96-1.91(m,1H),1.24(s,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝245.2。

步骤B.N-[(5-氨基甲酰基-2-甲基-吡唑-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯：向5-苄基-3a-甲基四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮(0.8g，1.0当量)在THF(30mL)中的混合物中加入Pd/C(300mg，10％纯度)，将混合物脱气，并用H₂吹扫并在H₂气氛(15psi)下于40℃搅拌12小时。过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(400mg，79％产率)，为无色油状物；LCMS(ESI,M+1]:m/z＝155.2。

中间体54

(2R,6R)-2-(羟基甲基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇

步骤A.(R)-(2,3-二羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯：在0℃下向(R)-3-氨基丙烷-1,2-二醇(50.0g，1当量)和Et₃N(84.3g，1.52当量)在CH₃OH(1.5L)中的溶液中分批加入Boc₂O(182g，1.52当量)。将反应在25℃下搅拌12小时。将混合物倒入H₂O(2.0L)中并用乙酸乙酯(1.0L)萃取。将有机相用盐水(500mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物用石油醚(150mL)在25℃下研磨1小时并过滤。将滤饼用石油醚(3×50mL)洗涤并干燥，得到标题化合物(48.0g，45％产率)，为无色油状物；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝6.57(t,J＝4.8Hz,1H),4.62(d,J＝4.8Hz,1H),4.47(t,J＝6.0Hz,1H),3.46–3.40(m,1H),3.31-3.25(m,2H),3.06-2.99(m,1H),2.87-2.80(m,2H),1.37(s,9H)。

步骤B.(R)-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯：向(R)-(2,3-二羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(43.0g，1当量)在CH₂Cl₂(900mL)中的溶液中加入咪唑(18.37g，1.2当量)和TBDPSCl(67.9g，1.1当量)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物在CH₂Cl₂(500mL)和H₂O(1.0L)之间分配。将有机相分离并用盐水1.0L(2×500mL)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(石油醚中的乙酸乙酯，0至20％)纯化，得到标题化合物(42.3g，37.9％产率)，为无色油状物；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝7.67-7.63(m,4H),7.46-7.40(m,6H),6.60(t,J＝5.2Hz,1H),4.81(s,1H),3.63(s,1H),3.57-3.50(m,2H),3.20-3.13(m,1H),2.97–2.91(m,1H),1.36(s,9H),0.99(s,9H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝430.2。

步骤C.(R)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-亚甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯：在N₂气氛下于0℃向N-[(2R)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2-羟基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(20g，1当量)在THF(400mL)中的溶液中加入NaH(4.10g，60％纯度，2.2当量)，然后加入3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(5.82g，1当量)。将反应在N₂气氛下于0℃搅拌2小时。将混合物通过在0℃下添加H₂O(600mL)来淬灭并用乙酸乙酯(2×300mL)萃取，将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥。将混合物过滤并浓缩。将残余物通过反相HPLC(柱：I.D.100mm*H350mm Welch Ultimate XB_C18 20-40μm；流动相：水(0.1％甲酸)–ACN；B％30-100％50分钟)纯化，得到标题化合物(1.8g，7.64％产率)，为无色油状物；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.68-7.66(m,4H),7.42-7.36(m,6H),5.03-4.90(m,2H),4.66-4.22(m,3H),4.04-3.98(m,1H),3.78-3.49(m,4H),2.85-2.77(m,1H),1.47(s,9H),1.07(s,9H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝482.2。

步骤D.(R)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氧代-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯：向(2R)-2-[[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基甲基]-6-亚甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(1.8g，1当量)在THF(9mL)和H₂O(9mL)中的溶液中加入NaIO₄(1.84g，2.3当量)和K₂OsO₄·2H₂O(68.8mg，0.05当量)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物通过在0℃下添加Na₂SO₃水溶液(20mL)和H₂O(10mL)来淬灭，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯1:0至100:1)纯化，得到标题化合物(1.1g，57％产率)，为无色油状物；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.67(d,J＝6.8Hz,4H),7.45-7.38(m,6H),4.50-4.21(m,3H),4.03-3.97(m,1H),3.83-3.60(m,4H),3.01-2.96(m,1H),1.47(d,J＝10.0Hz,9H),1.07(m,9H)；LCMS(ESI,M+23):m/z＝506.2。

步骤E.(2R,6S)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-羟基-6-甲基-1,4- 氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯和(2R,6R)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-6- 羟基-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯：在N₂atm下于0℃向(2R)-2-[[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基甲基]-6-氧代-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(900mg，1当量)在THF(13mL)中的溶液中加入MeMgBr(3M，4.04当量)。将反应混合物在N₂气氛下于25℃搅拌2小时。将混合物通过在0℃下添加饱和NH₄Cl水溶液(30mL)和H₂O(15mL)来淬灭，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚0-15％)纯化，得到两种异构体：R,S(350mg，33％产率)，为无色油状物；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.59-7.57(m,4H),7.38-7.29(m,6H),4.15-4.11(m,1H),3.95-3.65(m,3H),3.61-3.45(m,2H),3.21(d,J＝12.4Hz,1H),2.82(d,J＝15.2Hz,1H),2.70-2.64(m,1H),1.42(s,9H),1.11(s,3H),0.99(s,9H)；LCMS(ESI,M-99):m/z＝400.2，和R,R(190mg，18％产率)，为无色油状物；LCMS(ESI,M-99):m/z＝400.2。

步骤F.(2R,6R)-2-(羟基甲基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇：向(2R,6R)- 2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-羟基-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(520mg，1当量)在CH₂Cl₂(2mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M,10mL)。将该混合物在25℃搅拌12小时。将混合物浓缩，将残余物用H₂O(4mL)稀释，并将混合物的pH用饱和NaHCO₃水溶液调节至7。用乙酸乙酯(2×5mL)萃取混合物。将合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(70mg，粗品)，为浅黄色油状物。

中间体55

3,3-二氟-7-氮杂螺[4.5]癸烷

步骤A.3,3-二氟-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯：向3-氧代-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(500mg，1.0当量)在CH₂Cl₂(8mL)中的溶液中加入DAST(541mg，443μL，1.7当量)。将该混合物在25℃搅拌15小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯50:1至30:1)纯化，得到标题化合物(150mg，28％产率)，为黄色油状物。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝3.52-3.10(m,4H),2.25-2.10(m,2H),2.05-1.95(m,1H),1.94-1.83(m,1H),1.78-1.68(m,1H),1.61-1.49(m,5H),1.46(s,9H)；¹⁹F NMR(377MHz,氯仿-d)δ＝-87.62--90.03(m,1F)。

步骤B.3,3-二氟-7-氮杂螺[4.5]癸烷：向3,3-二氟-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(100mg，1.0当量)在二噁烷(4mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M，4mL，44.1当量)。将该混合物在0℃搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物以去除溶剂。用MeOH(4mL)稀释残余物，用NaHCO₃将pH调节至9，将混合物搅拌0.3小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(70.0mg，91.1％产率，HCl盐，粗品)，为无色油状物。

中间体56

(3R,6S)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-6-羟基-2,3,6,7-四氢-1H-氮杂环庚三烯-1-甲酸叔丁酯

步骤A.(3R,6S)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-6-羟基-2,3,6,7-四氢-1H- 氮杂环庚三烯-1-甲酸叔丁酯：向3,6-二羟基-2,3,6,7-四氢氮杂环庚三烯-1-甲酸叔丁酯(3.00g，1当量)在DMF(20mL)中的溶液中加入咪唑(2.67g，3当量)和TBDPSCl(4.32g，1.2当量)。将该混合物在40℃搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯10:1至5:1)纯化，得到标题化合物(1.8g，29.4％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.67-7.55(m,4H),7.40-7.27(m,6H),5.64-5.45(m,2H),4.33-4.25(m,1H),4.22-4.07(m,1H),3.82-3.46(m,2H),3.40-2.91(m,2H),2.54-2.14(m,1H),1.38(br s,3H),1.24(s,6H),1.00(s,9H)。

中间体57

((5-氯-6-氟-4-(三甲基甲锡烷基)萘-2-基)氧基)三异丙基甲硅烷

步骤A.5-(2-(3-氯-4-氟苯基)乙酰基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮：在20℃下向2-(3-氯-4-氟-苯基)乙酸(330g，1当量)和2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(277g，1.1当量)在MeCN(1500mL)中的混合物中加入DMAP(18.2g，0.09当量)。然后在15℃至30℃下，在1小时内将DIEA(486g，2.15当量)缓慢加入到混合物中。随后在1小时1小时内将2,2-二甲基丙酰氯(232.10g，1.1当量)加入到混合物中，同时将温度保持在25℃至40℃。添加完成后，将混合物在45℃下搅拌3小时。将混合物冷却至0℃，然后用HCl(4N，5L)将pH调节至3并将混合物在0℃搅拌1小时。将滤饼用MeCN(3L)研磨，得到标题化合物(933g，84％产率)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于下一步骤。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ＝15.36(br s,1H),7.46(dd,J＝2.0,6.8Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),7.10(t,J＝8.8Hz,1H),4.39-4.34(m,1H),1.74(s,6H)。

步骤B.8-氯-7-氟-1,3-二羟基-2-萘甲酸：将5-(2-(3-氯-4-氟苯基)乙酰基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(650g，1.0当量)在CF₃SO₃H(1300mL)中的混合物在5℃至20℃下搅拌。然后将混合物在10℃下搅拌2小时。反应完成后，将混合物倒入冰水(2L)中并过滤。将滤饼用水(5L)洗涤并干燥，得到标题化合物(2000g，粗品)，为黄色固体并且不经进一步纯化用于下一步骤。

步骤C.8-氯-7-氟萘-1,3-二醇：将8-氯-7-氟-1,3-二羟基-2-萘甲酸(1.2kg，1.0当量)在MeCN(700mL)和H₂O(700mL)中的混合物在N₂下于85℃搅拌12小时。在真空下浓缩混合物以除去乙腈。将残余物用乙酸乙酯(2L×2)萃取，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯3:1)和制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18200*40mm*10um；流动相：水(0.1％甲酸)-ACN；B％：27％-57％，10分钟)纯化。将所需部分收集并用乙酸乙酯(2L)萃取，经Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩，得到标题化合物(17g，16％两步产率)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),9.71(s,1H),7.58(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.32(t,J＝8.8Hz,1H),6.67(d,J＝2.0Hz,1H),6.63(d,J＝2.0Hz,1H)。

步骤D.8-氯-7-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-醇：在0℃下向8-氯-7-氟萘-1,3-二醇(10g，1当量)和DIEA(12.2g，2.0当量)在DCM(150mL)中的溶液中加入TIPSCl(8.16g，0.9当量)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。将混合物在真空中浓缩，并将残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯10:1)纯化，得到标题化合物(15g，86％产率)，为黄色油状物。

步骤E.8-氯-7-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基三氟甲磺酸酯：在40℃下向8-氯-7-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-醇(15g，1.0当量)和DIEA(15.8g，3.0当量)在DCM(150mL)中的混合物中加入Tf₂O(17.2g，1.5当量)。将混合物在-40℃下搅拌0.5小时。将混合物在真空中浓缩，并将残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯10:1)纯化，得到标题化合物(19g，90％产率)，为黄色油状物。

实例F.((5-氯-6-氟-4-(三甲基甲锡烷基)萘-2-基)氧基)三异丙基甲硅烷：在N₂下向8-氯-7-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基三氟甲磺酸酯(5g，1.0当量)、三甲基(三甲基甲锡烷基)甲锡烷(12.7g，3.88当量)和LiCl(1.27g，3.0当量)在甲苯(50mL)中的混合物中加入Pd(PPh₃)₄(1.15g，0.1当量)。将混合物在N₂下于100℃搅拌12小时。将混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，并将残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚)和反相快速[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到标题化合物(3g，55％产率)，为黄色油状物。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.60(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),1.35-1.30(m,3H),1.15(d,J＝7.2Hz,18H),0.51-0.35(m,9H)

中间体58

(R)-2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物

中间体59

(S)-2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物

步骤A.(R)-2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸苄酯2,2-二氧化物和(S)- 2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸苄酯2,2-二氧化物：外销旋的2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸苄酯2,2-二氧化物(46.5g)通过手性SFC(柱：DAICEL CHIRALPAKIC(250mm*50mm,10um)；流动相：[0.1％NH₃H₂O-IPA]；B％：55％-55％，7分钟)，得到两种标题化合物异构体：R-异构体(22g，41％产率，99.9％ee)，为黄色固体，和S-异构体(22g，42％产率，99.9％ee)，为黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z＝326.1。

步骤B.(R)-2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物:在氮气气氛下向(R)-2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸酯2,2-二氧化物(20.0g，1.00当量)在甲醇(160mL)中的溶液中加入Pd/C(10％,3.00g)。将悬浮液脱气并在氢气(15Psi)下于25℃搅拌2小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(11g，93％产率)，为黄色固体。¹HNMR(400MHz,MeOD-d₄)δ＝3.37-3.32(m,1H),3.13(d,J＝11.7Hz,1H),2.93-2.84(m,1H),2.82-2.72(m,2H),2.72-2.62(m,1H),1.82(br dd,J＝4.8,6.7Hz,1H),1.79-1.70(m,1H),1.65(td,J＝4.2,8.3Hz,1H),1.60-1.49(m,1H)

(S)-2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物：在氮气气氛下向苄基(S)-2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸苄酯2,2-二氧化物(22.0g，1.00当量)在甲醇(160mL)中的溶液中加入Pd/C(10％,3.00g)。将悬浮液脱气并在氢气(15Psi)下于25℃搅拌2小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(11.8g，91％产率)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ＝3.37-3.32(m,1H),3.15(s,1H),3.19-3.07(m,1H),2.92-2.83(m,1H),2.82-2.72(m,2H),2.72-2.62(m,1H),1.82(br dd,J＝4.8,6.7Hz,1H),1.79-1.71(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.59-1.48(m,1H)

中间体60

3-氯-4-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚

步骤A.3-氯-4-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚：向3-溴-5-氯-4-环丙基-苯酚(2.00g，1.0当量)在二噁烷(50mL)中的溶液中加入KOAc(2.38g，3.0当量)、Pin₂B₂(4.00g，2.0当量)和Pd(dppf)Cl₂(591mg，0.1当量)。将混合物在氮气气氛下于100℃搅拌4小时。将反应混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液(5mL)中并用EtOAc(3×2mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(石油醚中的乙酸乙酯，0至35％)纯化，得到标题化合物(1.10g，46％产率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝6.92(d,J＝2.6Hz,1H),6.87(d,J＝2.6Hz,1H),5.33(br s,1H),1.99-1.90(m,1H),1.39(s,12H),1.00-0.94(m,2H),0.53-0.47(m,2H)。

中间体61

6-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮

步骤A.6-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶- 4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮：向7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg，475μmol，1.0当量)、1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮(60.0mg，428μmol，0.9当量)、分子筛(10.0mg)在DMF(2mL)中的混合物中加入DIEA(184mg，1.43mmol，248μL，3.0当量)。将该混合物在40℃搅拌4小时。反应完成后，将混合物过滤，得到滤液。将粗产物通过反相快速色谱法(水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，得到标题化合物(60.0mg，130μmol，27％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝461.3。

中间体62

4-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇

步骤A.4-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d] 嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇：将7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.45g，1当量)、6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇(210mg，1.5当量)、DIPEA(276mg，2当量)和分子筛(50mg)在DMF(4mL)中混合物在N2气氛下于40℃搅拌14小时。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法(水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，得到标题化合物(205mg，40.3％产率)，为浅黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝452.0。

实例1

1-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.1-[2-氯-7-(8-氯-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-3-醇：在N₂下于-40℃向2,4-二氯-7-(8-氯-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.48g,3.90mmol)在二氯甲烷(15mL)中的混合物中加入DIEA(5.05g,39.0mmol,6.80mL)和3-甲基哌啶-3-醇(270mg,2.34mmol)。将混合物在-40℃下搅拌0.5小时。完成后，将混合物用水(10mL)淬灭。将水相用二氯甲烷(2×8mL)萃取，将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，并经Na₂SO₄干燥。将混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到1-[2-氯-7-(8-氯-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-3-醇(128mg，35％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.37(s,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.77-7.71(m,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,2H),7.61-7.55(m,1H),4.84(d,J＝16.4Hz,1H),4.54-4.41(m,1H),4.18(br dd,J＝6.0,12.8Hz,1H),3.68-3.54(m,1H),2.08-2.00(m,1H),1.75-1.66(m,3H),1.20-1.17(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 457.1。

步骤B.1-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向1-[2-氯-7-(8-氯-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-3-醇(112mg,245μmol)和(四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(69.2mg,490μmol)在二噁烷(2.0mL)中的混合物中加入DIEA(95.0mg,735μmol,128μL)。将混合物在90℃下搅拌15小时。完成后，将混合物用乙酸乙酯(8mL)和水(8mL)稀释。水相用乙酸乙酯(2×5mL)和二氯甲烷:甲醇＝10:1(1×5mL)萃取。在真空中浓缩有机层。将残余物通过制备型HPLC(Water s Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：22％-52％，10分钟)纯化，得到标题化合物(23.7mg，16％产率)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3-d):δ9.13(d,J＝2.4Hz,1H),8.04-7.97(m,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.64-7.52(m,3H),7.45-7.38(m,1H),4.50-4.25(m,4H),3.57-3.45(m,1H),3.35(br dd,J＝6.8,13.2Hz,1H),3.26-2.98(m,3H),2.75-2.61(m,2H),2.18-2.03(m,3H),1.96-1.84(m,5H),1.78-1.71(m,4H),1.36(d,J＝2.4Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z562.1

实例2

7-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮

步骤A.7-[2-氯-7-(8-氯-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮：在-40℃下向2,4-二氯-7-(8-氯-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.15g,396μmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的混合物中加入DIEA(512mg,3.96mmol)。在-40℃下搅拌混合物10分钟后，将2,9-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(73.3mg,475μmol)加入混合物中。将混合物在-40℃搅拌10分钟。完成后，用水(10mL)稀释混合物，并用二氯甲烷(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥。将混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到7-[2-氯-7-(8-氯-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(120mg，45％产率)，为黄色固体；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝496.0。

步骤B.7-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮：将7-[2-氯-7-(8-氯-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(100mg,201μmol)、和(四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(56.9mg,403μmol)和DIEA(130mg,1.01mmol,175μL)在二噁烷(1.0mL)中的混合物在80℃下搅拌9小时。完成后，将混合物用水(5.0mL)稀释并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥。将混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：water s Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：24％-54％，10分钟)纯化，得到标题化合物(23.0mg，18％产率)，为黄色固体；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝601。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.98(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.88(td,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.63-7.52(m,3H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),6.00(br d,J＝8.8Hz,1H),4.30-4.18(m,2H),4.09(q,J＝12.4Hz,2H),3.84-3.71(m,1H),3.64(dd,J＝13.2,18.0Hz,1H),3.48-3.38(m,1H),3.21(dd,J＝4.4,10.0Hz,1H),3.16-3.06(m,2H),2.64(td,J＝6.8,10.0Hz,2H),2.38-2.23(m,2H),2.15-2.04(m,2H),1.94-1.86(m,7H),1.74-1.60(m,3H)。

实例3

5-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,5-二氮杂环辛烷-2-酮

步骤A.5-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-1,5-二氮杂环辛烷-2-酮：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg,188μmol)、MS(50mg)和1,5-二氮杂环辛烷-2-酮(48.3mg,377μmol)在DMF(2.00mL)中的溶液中加入DIEA(73.1mg,565μmol)。将该混合物在90℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将混合物过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：water s Xbridge150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：17％-47％，9分钟)纯化，得到5-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,5-二氮杂环辛烷-2-酮(18.6mg，17％产率)，为白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ9.08(s,1H),8.00(dt,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.68-7.56(m,2H),7.49-7.42(m,1H),7.17-7.06(m,1H),6.03-5.86(m,1H),4.45-3.92(m,6H),3.40-3.29(m,2H),3.15-3.07(m,2H),3.04-2.91(m,2H),2.68-2.60(m,2H),2.15-1.96(m,5H),1.91-1.87(m,3H),1.72-1.62(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝559.3。

实例4

(S)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.(S)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R, 7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：在N2下于25℃向2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(103mg，286μmol，1.3当量)和(S)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(100mg，220μmol，1.0当量，根据实例5步骤A合成，将(R)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇替换为(S)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇)在THF(1.5mL)中的混合物中一次性加入-A-Pd-G3(24.07mg，33.05μmol，0.15当量)。然后在N2下加入K3PO4(1.5M，440μL，3.0当量)。将混合物加热至60℃并搅拌4小时。完成后，将混合物过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过反相快速色谱法(水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物；1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ＝9.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.55-7.50(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.23-7.20(m,1H),5.37-5.20(m,3H),4.52-4.35(m,2H),4.33-4.20(m,2H),3.52(s,3H),3.50-3.40(m,1H),3.36-3.14(m,4H),3.04-2.77(m,2H),2.59-2.47(m,1H),2.29-2.11(m,4H),1.98-1.85(m,4H),1.80-1.69(m,2H),1.36(s,3H),0.84(q,J＝7.6Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1-Boc):m/z＝652.3。

步骤B.(S)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：在5℃下向2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(70mg，107μmol，1当量)在MeCN(1.4mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M，1.4mL，52当量)。将反应混合物在5℃下搅拌0.5小时。完成后，将反应混合物用MeCN(3mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液碱化至pH>7。用乙酸乙酯(3×5mL)萃取反应混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：water s Xbridge 150×25mm×5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：40％-70％，5分钟)纯化，得到标题化合物(32.5mg，50％产率)，为白色固体；1H NMRδ＝9.21-8.99(m,1H),7.51(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.17(t,J＝9.2Hz,1H),7.10(dd,J＝2.4,15.6Hz,1H),6.89-6.61(m,1H),5.42-5.18(m,1H),4.45-4.09(m,4H),3.48-3.16(m,4H),3.14-2.94(m,2H),2.58-2.31(m,2H),2.30-2.06(m,4H),2.03-1.95(m,2H),1.74-1.70(m,1H),1.67-1.40(m,3H),1.23(d,J＝4.8Hz,3H),0.81-0.75(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝608.2。

实例5

(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.(R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基) 吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向(R)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(20.0g,60.4mmol)、((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(10.6g,66.4mmol)、分子筛(5.00g)在二噁烷(80mL)中的混合物中加入DIEA(23.4g,181mmol)，并将混合物在90℃下搅拌10小时。完成后，过滤反应混合物。将混合物用乙酸乙酯(300mL)和水(200mL)稀释，然后将水层用乙酸乙酯(300mL)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到(R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(19.5g，71％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝454.2。

步骤B.(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R, 7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：在N2下向(R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(40.0g,88.1mmol)、2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(42.9g,119mmol)、K3PO4(1.5M，在水中，117mL)在THF(200mL)中的溶液中加入cataCXium-A-Pd-G3cataCXium-A-Pd-G3(6.42g,8.81mmol)。将该混合物在65℃搅拌8小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(300mL)和水(200mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(300mL)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤并用无水Na2SO4干燥。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(37.4g，65％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝652.3。

步骤C.(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：在0℃下向(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(38.0g,58.3mmol)在ACN(190mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M,190mL)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。在完成后，将混合物浓缩，得到残余物。向残余物中加入乙酸乙酯(300mL)，然后加入饱和NaHCO3(以调节pH至8)。将水层用乙酸乙酯(300mL)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化。收集所需级分，并用NaHCO3(30g)将pH值调节至8。在真空中浓缩混合物以除去乙腈，然后用二氯甲烷(2×800mL)萃取。将合并的有机层用盐水(600mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。将混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解于乙腈(100mL)和水(200mL)中并冻干，得到(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(25.3g，71％产率)。黄色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.20-8.94(m,1H),7.52-7.44(m,1H),7.18-7.11(m,1H),7.07-7.01(m,1H),6.39(s,1H),5.49-5.15(m,1H),4.46-3.94(m,5H),3.49-2.90(m,7H),2.00(br s,6H),1.98-1.63(m,4H),1.59-1.36(m,2H),1.17(d,J＝5.6Hz,3H),0.82-0.73(m,3H)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.20(d,J＝0.8Hz,1H),7.71-7.63(m,1H),7.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.24(t,J＝9.2Hz,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),5.39-5.22(m,1H),4.57-4.22(m,4H),3.68-3.54(m,1H),3.50-3.39(m,1H),3.29-3.13(m,3H),3.05-2.96(m,1H),2.53-2.11(m,6H),2.04-1.94(m,2H),1.94-1.73(m,4H),1.28(d,J＝9.6Hz,3H),0.84-0.77(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝608.3。

实例6

(3R,5S)-5-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-醇

步骤A.2-(((2S,4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-氯-8-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：向2,7-二氯-8-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(140mg,465μmol)和((2S,4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(189mg,511μmol)在甲苯(3.00mL)中的溶液中加入tBuONa(134mg,1.39mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩并通过制备型TLC(硅胶，PE:EA＝2:1)纯化，得到2-(((2S,4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-氯-8-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg，68％产率)，为黄色油状物。

步骤B.2-(((2S,4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d] 嘧啶：将2-(((2S,4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-氯-8-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(170mg,268μmol)、2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(193mg,536μmol)、cataCXium-A-Pd-G3cataCXium-A-Pd-G3(19.5mg,26.8μmol)和K3PO4(1.5M，在水中，536μL)在二噁烷(5.00mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下于100℃搅拌1.5小时。将混合物用水(40.0mL)稀释并用乙酸乙酯(2×20.0mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，并通过柱(硅胶，PE:EA＝1:0至0:1)纯化，得到2-(((2S,4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg，54％产率，60％纯度)，为黄色油状物。LCMS[ESI,M+1]:m/z＝832.4。

步骤C.(3R,5S)-5-(((7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-醇：向2-(((2S,4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg，144μmol，60％纯度)在DMF(6.0mL)中的溶液中加入CsF(65.7mg,433μmol,15.9μL)。在40℃搅拌4小时后，将混合物用水(40mL)稀释并分离各层。将水相用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到(3R,5S)-5-(((7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-醇(80mg，粗品)，为黄色油状物。LCMS[ESI,M+1]:m/z＝594.3。

步骤D.(3R,5S)-5-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-醇：将(3R,5S)-5-(((7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-醇(80.0mg,135μmol)在HCl·EtOAc(4M,1mL)中的溶液在20℃下搅拌1小时。在真空中浓缩混合物。将混合物的pH用饱和NaHCO3(5mL)调节至8。将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：water s Xbridge BEH C18 100×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：30％-60％,10分钟)纯化，得到标题化合物(28.0mg，37％产率，98％纯度)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.93(s,1H),9.05(s,1H),7.78-7.75(m,1H),7.39-7.30(m,2H),7.03(d,J＝2.6Hz,1H),4.78(d,J＝4.4Hz,1H),4.43-4.34(m,1H),4.28-4.12(m,2H),3.94(s,4H),3.20-3.17(m,1H),2.81(s,1H),2.34(s,4H),2.19-2.06(m,2H),1.90-1.72(m,8H),0.73(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝550.3。

实例7

(2R,7aS)-7a-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-2-醇

步骤A.2-(((2R,7aS)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)六氢-1H-吡咯嗪-7a- 基)甲氧基)-7-氯-8-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：向2,7-二氯-8-氟-4-(1-哌啶基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg,664μmol)和((2R,7aS)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(315mg,797μmol)在甲苯(3.00mL)中的溶液中滴加t-BuONa(191mg,1.99mmol)。将混合物在N₂下于0℃搅拌1小时。通过在0℃下添加水(50.0mL)来淬灭反应混合物，并用DCM(30.0mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40.0mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(硅胶，EtOAc/MeOH＝50/1)纯化，得到2-(((2R,7aS)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-氯-8-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(300mg，68％产率)，为黄色固体。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.69(s,1H),7.70-7.62(m,4H),7.45-7.31(m,6H),4.55-4.44(m,1H),4.17-4.08(m,1H),4.04-3.96(m,1H),3.87-3.80(m,4H),3.50(s,2H),3.19-2.99(m,3H),2.83-2.73(m,1H),2.20-1.82(m,7H),1.75-1.70(m,2H),1.52-1.31(m,1H),1.06(s,9H)。LCMS[ESI,M+1]:m/z＝660.4。

步骤B.2-(((2R,7aS)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)六氢-1H-吡咯嗪-7a- 基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶：在N₂下向2-(((2R,7aS)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-氯-8-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(240mg,363μmol)和2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(393mg,1.09mmol)在二噁烷(5.00mL)中的溶液中加入K₃PO₄(1.50M,727μL)和cataCXium-A-Pd-G3cataCXium-A-Pd-G3(26.5mg,36.4μmol)。将混合物在N₂下于100℃搅拌1小时。将反应混合物在0℃下用水(60mL)淬灭并用EtOAc(30.0mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40.0mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(硅胶，EtOAc/MeOH＝50/1)纯化，得到标题化合物(300mg，77％产率)，为黄色固体；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝858.4。

步骤C.(2R,7aS)-7a-(((7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-4- (哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-2-醇：向2-(((2R,7aS)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(250mg，262μmol，90％纯度)在DMF(1.00mL)中的溶液中加入CsF(398mg,2.62mmol,96.7μL)。将混合物在40℃下搅拌4小时。将反应混合物在0℃下用水(40.0mL)淬灭并用EtOAc(30.0mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(150mg，粗品)，为黄色固体。LCMS[ESI,M+1]:m/z＝620.4。

步骤D.(2R,7aS)-7a-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-4-(哌啶-1-基) 吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-2-醇：向(2R,7aS)-7a-(((7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯烷-2-醇(100mg，129μmol，80％纯度)在EtOAc(1.00mL)中的溶液中滴加HCl/EtOAc(4M,1.00mL)。将混合物在20℃下搅拌12小时。将反应混合物用饱和NaHCO₃(20.0mL)在0℃下淬灭，然后用EtOAc(15.0mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，并经Na₂SO₄干燥。将混合物过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：water s Xbridge BEH C18 100×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：25％-65％，10分钟)纯化，得到标题化合物(19.85mg，26％产率，99.0％纯度)，为浅黄色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.93(s,1H),9.04(s,1H),7.81-7.73(m,1H),7.38-7.30(m,2H),7.04-7.00(m,1H),4.80-4.72(m,1H),4.36-4.24(m,1H),4.07-3.86(m,6H),3.10-3.01(m,1H),2.97-2.88(m,1H),2.82-2.71(m,1H),2.45(br s,1H),2.41-2.29(m,1H),2.15-2.08(m,2H),1.93-1.68(m,10H),1.64-1.54(m,1H),0.76-0.68(m,3H)。LCMS[ESI,M+1]:m/z＝576.1

实例8

1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-4-醇

步骤A.1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-4-醇：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg,189μmol)和氮杂环庚烷-4-醇盐酸盐(42.9mg,283μmol,HCl)在DMF(3.00mL)中的溶液中加入DIEA(73.1mg，566μmol，98.5μL，3当量)。将该混合物在60℃搅拌16小时。完成后，过滤混合物。将滤液通过制备型HPLC(柱：water s Xbridge BEH C18 100×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：20％-60％，10分钟)纯化并通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.04％HCl)-ACN]；B％：10％-35％，8分钟)纯化，得到1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-4-醇(23.8mg，37％产率，HCl盐)为白色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝11.04(br s,1H),9.25(s,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.80-7.73(m,1H),7.68(d,J＝6.4Hz,1H),7.64-7.56(m,1H),7.34(dd,J＝7.2,13.2Hz,1H),4.63(s,2H),4.15-4.03(m,3H),4.02-3.93(m,1H),3.87-3.77(m,1H),3.60-3.45(m,2H),3.25-3.12(m,2H),2.24-1.92(m,11H),1.90-1.79(m,1H),1.78-1.68(m,1H),1.68-1.57(m,1H)；¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ＝9.35(s,1H),8.28-8.19(m,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.81-7.73(m,2H),7.66-7.56(m,1H),7.34-7.25(m,1H),4.83(s,2H),4.41-4.15(m,4H),4.12-3.97(m,1H),3.81-3.69(m,2H),3.36-3.32(m,1H),3.30-3.27(m,1H),2.45-2.32(m,3H),2.32-2.21(m,5H),2.20-2.09(m,3H),2.07-1.97(m,1H),1.95-1.78(m,2H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝546.2。

实例9

[(3R,5S)-5-[[7-(8-乙基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-4-[(3S)-3-羟基-3-甲基-1-哌啶基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氧基甲基]-1-甲基-吡咯烷-3-基]N-甲基氨基甲酸酯

步骤A.2,7-二氯-8-氟-4-((3S)-3-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)哌啶-1- 基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：在0℃下向(S)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(2.00g,6.04mmol)、TsOH·WATER(115mg,605μmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物中加入3,4-二氢-2H-吡喃(1.02g,12.1mmol)。将混合物在20℃下搅拌1.5小时。完成后，将混合物用二氯甲烷(30mL)稀释。将混合物用饱和NaHCO₃(40mL)洗涤，并且水溶液用二氯甲烷(30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(10％至50％，EA/PE)纯化，得到标题化合物(1.95g，65％产率)，为黄色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝415.4

步骤B.2-(((2S,4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-氯-8-氟-4-((3S)-3-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶并[4, 3-d]嘧啶：向2,7-二氯-8-氟-4-((3S)-3-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.48g,3.57mmol)和((2S,4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(1.45g,3.92mmol)在二噁烷(12mL)中的混合物中加入DIEA(1.38g,10.7mmol)。将混合物在90℃下搅拌10小时。将混合物浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到标题化合物(1.00g，36％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃-d)：δ9.07-8.95(m,1H),7.68-7.60(m,4H),7.44-7.34(m,6H),4.88-4.66(m,1H),4.52-4.44(m,2H),4.42-4.29(m,2H),4.26-4.19(m,1H),3.90-3.58(m,1H),3.51-2.95(m,5H),2.47(d,J＝1.2Hz,3H),2.43-2.36(m,1H),2.19-2.06(m,2H),2.05-1.84(m,2H),1.73-1.65(m,1H),1.55-1.33(m,5H),1.31-1.23(m,5H),1.06(s,9H)。LCMS(ESI,M+1):m/z＝748.3。

步骤C.2-(((2S,4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-4-((3S)-3-甲基-3-((四氢- 2H-吡喃-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：向2-(((2S,4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-氯-8-氟-4-((3S)-3-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(400mg,534μmol)、2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(384mg,1.07mmol)、K₃PO₄(1.50M,1.07mL)在甲苯(8mL)中的混合物中加入[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1+)；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(38.9mg,53.4μmol)。将混合物脱气并在90℃下搅拌1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)稀释，并将水层用乙酸乙酯(20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈，MeOH]纯化，得到标题化合物(400mg，78％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝946.3。

步骤D.(3R,5S)-5-(((7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-4- ((3S)-3-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-醇：向2-(((2S,4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-4-((3S)-3-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(950mg,1.00mmol)在DMF(10mL)中的混合物中加入CsF(2.28g,15.0mmol)。将混合物在40℃下搅拌4小时。将混合物过滤并将滤液通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到标题化合物(600mg，83％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝708.4。

步骤E.(3R,5S)-5-(((7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-4- ((3S)-3-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基(4-硝基苯基)碳酸酯：在0℃下向(3R,5S)-5-(((7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-4-((3S)-3-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-醇(100mg,141μmol)和(4-硝基苯基)氯甲酸酯(103mg,509μmol)在THF(4mL)中的混合物中加入t-BuOK(1M，于THF中，424μl)。将混合物在15℃下搅拌0.5小时。将混合物用乙酸乙酯(10mL)和水(5mL)稀释，并将水层用乙酸乙酯(10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到标题化合物(110mg，84％产率)，为黄色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z873.3。

步骤F.[(3R,5S)-5-[[7-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-4- [(3S)-3-甲基-3-四氢吡喃-2-基氧基-1-哌啶基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氧基甲基]-1- 甲基-吡咯烷-3-基]N-甲基氨基甲酸酯：将(3R,5S)-5-(((7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-4-((3S)-3-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基(4-硝基苯基)碳酸酯(52.0mg,59.6μmol)和甲胺(2M，在THF中，745μl)在DMF(1mL)中的混合物在25℃下搅拌0.5小时。完成后，将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到标题化合物(29.0mg，51％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z＝765.2。

步骤G.[(3R,5S)-5-[[7-(8-乙基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-4-[(3S)-3-羟基- 3-甲基-1-哌啶基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氧基甲基]-1-甲基-吡咯烷-3-基]N-甲基氨基甲酸酯：向[(3R,5S)-5-[[7-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-4-[(3S)-3-甲基-3-四氢吡喃-2-基氧基-1-哌啶基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氧基甲基]-1-甲基-吡咯烷-3-基]N-甲基氨基甲酸酯(41.0mg,53.6μmol)在MeCN(0.7mL)中的混合物中在0℃下加入HCl·MeOH(4M,1.4mL)。将混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，在真空中浓缩混合物。然后用饱和NaHCO₃溶液将pH值调节至8。将混合物用甲醇(2×10mL)研磨并过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC(Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：23％-53％，11.5分钟)纯化，得到标题化合物(18.6mg，54％产率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)：δ9.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.67(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.29(d,J＝2.8Hz,1H),7.24(t,J＝9.2Hz,1H),7.06(t,J＝2.0Hz,1H),5.10-5.04(m,1H),4.57-4.47(m,3H),4.29(br t,J＝12.2Hz,1H),3.68-3.57(m,1H),3.53-3.42(m,2H),3.09-3.00(m,1H),2.69(s,3H),2.52(s,3H),2.50-2.41(m,2H),2.22-2.08(m,4H),1.92-1.75(m,3H),1.28(d,J＝10.0Hz,3H),0.81(q,J＝7.6Hz,3H)。¹⁹F NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝-121.268,-139.169。HPLC：>99％ee,Chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.,3μm A:60％MeOH+40％ACN(w/0.05％DEA)，B：CO₂,3mL/min,220nm,t_R:0.597min；LCMS(ESI,M+1):m/z＝637.0。

实例10

(S)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.(S)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基) 吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：将(S)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(300mg,906μmol)、((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(150mg,942μmol)、DIPEA(311mg,2.41mmol)和分子筛(150mg)在二噁烷(1.8mL)中的混合物在N₂气氛下于90℃搅拌24小时。过滤反应混合物，并用二氯甲烷(20mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈＝4/1]纯化，得到标题化合物，为浅黄色泡沫(247mg，57％产率)。LCMS(ESI,M+1):m/z＝454.2。

步骤B.(S)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4- 基)-3-甲基哌啶-3-醇：将(S)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(290mg,639μmol)、K₃PO₄(1.5M，在水中，1.3mL)在THF(5.2mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次。加入cataCXium-A-Pd-G3(47mg,64.5μmol)和((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基甲硅烷(460mg,898μmol)。将反应混合物在65℃下搅拌6小时。将反应混合物用水(1mL)和盐水(1mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2mL×4)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩并通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈＝9/11]纯化，得到标题化合物(410mg，77％产率)，为浅黄色泡沫。LCMS(ESI,M+1):m/z＝804.1。

步骤C.(S)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R, 7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向(S)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(400mg,497μmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入CsF(760mg,5.00mmol)。将混合物在15℃搅拌1小时。将反应混合物过滤。将滤液通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈＝3/2]纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(310mg，95％产率)。LCMS(ESI,M+1):m/z＝648.2。

步骤D.(S)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：在0℃下向(S)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(100mg,154μmol)在MeCN(1.5mL)中的溶液中滴加HCl/二噁烷(4M,1.5mL)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物。将残余物溶解在乙酸乙酯(5mL)中并用饱和NaHCO₃水溶液(5mL)处理。将混合物用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-ACN]；B％：15％-45％，9分钟)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(59.5mg，61％产率，0.5甲酸)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.16(d,J＝51.2,1H),7.88-7.84(m,1H),7.36-7.29(m,2H),7.23(dd,J＝2.4,17.2Hz,1H),5.43(d,J＝51.8,1H),4.65-4.38(m,4H),3.66-3.35(m,6H),3.27-3.20(m,1H),2.45-1.75(m,10H),1.27(d,J＝20.0,3H)。¹⁹F NMR(377MHz,甲醇-d4)δ＝-111.68,-140.68,-173.93。LCMS(ESI,M+1):m/z＝604.1。

实例11

1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶

-4-醇

步骤A：1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-醇：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(50.0mg,94.3μmol)在DMF(2.00mL)中的溶液中加入哌啶-4-醇(19.1mg,189μmol)和DIEA(36.5mg,283μmol,49.3μL)。将反应脱气并用N₂吹扫3次，并在40℃下搅拌2小时。完成后，将反应过滤并通过制备型HPLC(柱：watersXbridge BEH C18 100×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：20％-60％，10分钟)纯化，得到标题化合物(24.1mg，48％产率，99.9％纯度)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ＝9.04(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.74-7.66(m,1H),7.63-7.57(m,1H),7.57-7.48(m,1H),7.19(dd,J＝7.6,12.8Hz,1H),4.49-4.35(m,2H),4.28(s,2H),4.11-3.97(m,1H),3.87-3.71(m,2H),3.15-3.01(m,2H),2.78-2.63(m,2H),2.15-2.02(m,4H),1.97-1.82(m,4H),1.80-1.69(m,4H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 532.1。

实例12

(3R,5S)-5-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-4-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸酯

步骤A.2,7-二氯-8-氟-4-((3R)-3-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)哌啶-1- 基)吡啶并[4,3-d]：将(R)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(2.00g,6.04mmol)、TsOH·H2O(115mg,604μmol)和DHP(1.02g,12.1mmol,1.10mL)在二氯甲烷(20mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时。完成后，在真空中浓缩混合物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到标题化合物(2.3g，77％产率)。黄色油状物。LCMS(ESI,M+1):m/z 415.0

步骤B.叔丁基-[(3R,5S)-5-[[7-氯-8-氟-4-[(3R)-3-甲基-3-四氢吡喃-2-基氧基-1-哌啶基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氧基甲基]-1-甲基-吡咯烷-3-基]氧基-二苯基- 甲硅烷：将2,7-二氯-8-氟-4-[(3R)-3-甲基-3-四氢吡喃-2-基氧基-1-哌啶基]吡啶并[4,3-d]嘧啶(2g,4.82mmol)、[(2S,4R)-4-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-1-甲基-吡咯烷-2-基]甲醇(3.56g,9.63mmol)和DIEA(1.87g,14.5mmol,2.52mL)在二噁烷(20mL)中的混合物在90℃下搅拌12小时。完成后，将混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到标题化合物(1.7g，38％产率)。黄色油状物。LCMS(ESI,M+1):m/z 748.2。

步骤C.2-(((2S,4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-4-((3R)-3-甲基-3-((四氢- 2H-吡喃-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：在N₂下向叔丁基-[(3R,5S)-5-[[7-氯-8-氟-4-[(3R)-3-甲基-3-四氢吡喃-2-基氧基-1-哌啶基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氧基甲基]-1-甲基-吡咯烷-3-基]氧基-二苯基-甲硅烷(1.20g,1.60mmol)、2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(869mg,2.41mmol)、K₃PO₄(1.5M,3.21mL)在甲苯(10mL)中的混合物中加入[cataCXium-A-Pd-G3(117mg,160μmol)。将混合物在90℃下搅拌1.5小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)和水(5mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到2-(((2S,4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-4-((3R)-3-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(768mg，50％产率)。黑色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z946.5。

步骤D.(3R,5S)-5-(((7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-4- ((3R)-3-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-醇：向2-(((2S,4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-4-((3R)-3-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(650mg,687μmol)和DMF(7mL)的混合物中加入CsF(1.56g,10.3mmol)，并将混合物在40℃下搅拌16小时。将混合物过滤并通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到(3R,5S)-5-(((7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-4-((3R)-3-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-醇(230mg，47％产率)。黄色固体；LCMS[ESI,M+1]:m/z 708.5。

步骤E.[(3R,5S)-5-[[7-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-4- [(3R)-3-甲基-3-四氢吡喃-2-基氧基-1-哌啶基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氧基甲基]-1- 甲基-吡咯烷-3-基](4-硝基苯基)碳酸酯：在0℃下向(3R,5S)-5-(((7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-4-((3R)-3-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-醇(40.0mg,56.5μmol)和(4-硝基苯基)氯甲酸酯(41.0mg,203μmol)在THF(1mL)中的混合物中加入t-BuOK(1M，在THF中，170μL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，将混合物用乙酸乙酯(4mL)和水(3mL)稀释，然后分离。将水相用乙酸乙酯(3mL)萃取。将合并的有机层用盐水(4mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到[(3R,5S)-5-[[7-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-4-[(3R)-3-甲基-3-四氢吡喃-2-基氧基-1-哌啶基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氧基甲基]-1-甲基-吡咯烷-3-基](4-硝基苯基)碳酸酯(49.0mg，73％产率)。黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z 873.4。

步骤F.[(3R,5S)-5-[[7-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-4- [(3R)-3-甲基-3-四氢吡喃-2-基氧基-1-哌啶基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氧基甲基]-1- 甲基-吡咯烷-3-基]N-甲基氨基甲酸酯：将[(3R,5S)-5-[[7-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-4-[(3R)-3-甲基-3-四氢吡喃-2-基氧基-1-哌啶基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氧基甲基]-1-甲基-吡咯烷-3-基](4-硝基苯基)碳酸酯(49.0mg,56.1μmol)和甲胺(2M，在THF中，702μL)在DMF(1mL)中的混合物在25℃下搅拌0.5小时。完成后，将残余物直接通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到[(3R,5S)-5-[[7-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-4-[(3R)-3-甲基-3-四氢吡喃-2-基氧基-1-哌啶基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氧基甲基]-1-甲基-吡咯烷-3-基]N-甲基氨基甲酸酯(33.0mg，59％产率)。黄色油状物。LCMS(ESI,M+1):m/z 765.4。

步骤G.[(3R,5S)-5-[[7-(8-乙基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-4-[(3R)-3-羟基- 3-甲基-1-哌啶基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氧基甲基]-1-甲基-吡咯烷-3-基]N-甲基氨基甲酸酯：向[(3R,5S)-5-[[7-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-4-[(3R)-3-甲基-3-四氢吡喃-2-基氧基-1-哌啶基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氧基甲基]-1-甲基-吡咯烷-3-基]N-甲基氨基甲酸酯(34.0mg,44.4μmol)和MeCN(0.5mL)的混合物中在0℃下加入HCl·MeOH(4M,1mL)，并将混合物在0℃下搅拌0.5小时。完成后，在真空中浓缩混合物。然后用饱和NaHCO₃溶液将pH值调节至9，并将混合物用甲醇(2×8mL)研磨。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Shim-pack C18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％甲酸)-ACN]；B％：20％-40％，10分钟)纯化，得到[(3R,5S)-5-[[7-(8-乙基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-4-[(3R)-3-羟基-3-甲基-1-哌啶基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氧基甲基]-1-甲基-吡咯烷-3-基]N-甲基氨基甲酸酯(8.34mg，28％产率，0.6甲酸盐)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ9.22(br d,J＝3.2Hz,1H),7.68(br dd,J＝5.6,8.4Hz,1H),7.30(br d,J＝2.0Hz,1H),7.25(br t,J＝9.2Hz,1H),7.06(br s,1H),5.13(br s,1H),4.62-4.53(m,3H),4.31(br t,J＝12.0Hz,1H),3.67-3.56(m,2H),3.49-3.43(m,1H),2.67(br d,J＝15.2Hz,8H),2.53-2.42(m,1H),2.25-2.13(m,4H),1.89-1.75(m,3H),1.29(br d,J＝9.6Hz,3H),0.81(q,J＝7.2Hz,3H)。¹⁹F NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝-121.123,-139.247。LCMS(ESI,M+1):m/z 637.3。

实例13

(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.(R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基) 吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：将(R)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇((300mg,906μmol)、((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(150mg,942μmol)、DIPEA(334mg,2.58mmol)和分子筛(150mg)在二噁烷(1.8mL)中的混合物在N₂气氛下于90℃搅拌15小时。将反应混合物过滤。将滤饼用二氯甲烷(20mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，并通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈＝11/9]纯化，得到产物，为浅黄色胶状物(260mg，61％产率)。LCMS(ESI,M+1):m/z 454.1。

步骤B.(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4- 基)-3-甲基哌啶-3-醇：将(R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(150mg,330μmol)和K₃PO₄(1.5M，在水中，0.7mL)在THF(3.5mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次。加入cataCXium-A-Pd-G3(25mg,34.3μmol)，然后加入((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基甲硅烷(228mg,445μmol)。将该混合物在65℃搅拌3小时。将反应混合物用水(5mL)稀释，并用乙酸乙酯(5mL×4)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，并通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈＝7/13]纯化，得到产物，为黄色泡沫(219mg，79％产率)。LCMS(ESI,M+1):m/z 804.4。

步骤C.(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R, 7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(375mg,466μmol)在DMF(3.5mL)中的溶液中加入CsF(709mg,4.67mmol)。将混合物在20℃搅拌0.5小时。将反应混合物过滤。将滤液通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈＝11/9]纯化，得到产物，为黄色固体(270mg，87％产率)。LCMS(ESI,M+1):m/z 648.4。

步骤D.(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：在0℃下向(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(100mg,154μmol)在MeCN(3mL)中的混合物中滴加HCl/二噁烷(4M,2mL)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。在减压下浓缩反应混合物，在室温下(不加热)得到残余物。将残余物溶解在乙酸乙酯(5mL)和饱和NaHCO₃水溶液(5mL)中。将混合物用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩，并通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈＝3/2]纯化，得到产物，为黄色固体(63.2mg，63％产率，0.4甲酸)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.15(d,J＝51.6,1H),7.88-7.84(m,1H),7.36-7.32(m,2H),7.23(dd,J＝2.8,18.4Hz,1H),5.40(d,J＝53.2,1H),4.68-4.37(m,4H),3.66-3.35(m,6H),3.21-3.15(m,1H),2.34-1.75(m,10H),1.27(d,J＝20.0,3H)。¹⁹F NMR(377MHz,甲醇-d4)δ＝-111.66,-140.59,-173.84。LCMS(ESI,M+1):m/z 604.3。

实例14

(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.(R)-1-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d] 嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向(R)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(400mg,1.21mmol)、(六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(239mg,1.69mmol)、分子筛(40.0mg)在二噁烷(8mL)中的混合物中加入DIEA(468mg,3.62mmol)，将混合物在90℃下搅拌3小时。完成后，将反应溶液过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到(R)-1-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(244mg，44％产率)。黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z 436.3。

步骤B.(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：在N₂下向(R)-1-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(200mg,459μmol)、((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基甲硅烷(291mg,642μmol)、K₃PO₄(1.5M,918μL)在THF(3mL)中的溶液中加入cataCXium-A-Pd-G3cataCXium-A-Pd-G3(33.4mg,45.9μmol)。将该混合物在60℃搅拌1小时。完成后，将混合物溶液用乙酸乙酯(15mL)和水(5mL)稀释，并将水层用乙酸乙酯(10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(291mg，87％产率)。灰白色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z 726.5。

步骤C.(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基) 甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(100mg,138μmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入CsF(209mg，1.38mmol，10当量)。将混合物在20℃搅拌1小时。完成后，将混合物过滤并通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化。将所需级分冻干，得到R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(51.72mg，60％产率，0.77甲酸)。黄色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.31-9.07(m,1H),8.18-8.05(m,2H),7.73-7.61(m,2H),7.50-7.39(m,1H),4.74-4.24(m,4H),3.72-3.38(m,5H),3.18-3.01(m,2H),2.34-2.21(m,2H),2.19-1.92(m,7H),1.86-1.66(m,3H),1.36-1.17(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 570.4。

示例15

(R)-1-(6-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-5-氟-3-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.(R)-1-(6-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-5-氟-3-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)-3-甲基哌啶-3-醇：在N₂下向(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(50.0mg,87.8μmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入Pd/C(20mg，10％纯度)。将悬浮液在真空中脱气并用H₂吹扫几次。将混合物在H₂(15psi)下于20℃搅拌1小时。完成后，将混合物过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：water s Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：50％-80％，10分钟)纯化，得到(R)-1-(6-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-5-氟-3-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)-3-甲基哌啶-3-醇(16.83mg，33％产率)。白色固体；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝9.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.97-7.92(m,1H),7.83-7.75(m,1H),7.52-7.42(m,2H),7.33-7.27(m,1H),4.50-4.37(m,2H),4.32-4.20(m,2H),3.52-3.41(m,1H),3.38-3.27(m,1H),3.17-3.08(m,2H),3.04-2.88(m,1H),2.70-2.52(m,3H),2.32-2.21(m,1H),2.13-2.02(m,3H),1.93-1.83(m,5H),1.79-1.68(m,4H),1.35(s,3H),0.90-0.83(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z574.4。

实例16

(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.(R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基) 吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向(R)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(200mg,604μmol)、((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(145mg,911μmol)和分子筛(20mg)在二噁烷(3mL)中的混合物中加入DIEA(234mg,1.81mmol)。将该混合物在90℃搅拌14小时。完成后，将反应溶液用乙酸乙酯(10mL)和水(5mL)稀释，并将水层用乙酸乙酯(10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到(R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(168mg，56％产率)。黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z 454.3。

步骤B.(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2- (((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：在N₂下向(R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(180mg,397μmol)、((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基甲硅烷(234mg,517μmol)和K₃PO₄(1.5M,793μL)在THF(3mL)中的溶液中加入cataCXium-A-Pd-G3cataCXium-A-Pd-G3(28.9mg,39.7μmol)。将该混合物在60℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(15mL)和水(10mL)稀释。用乙酸乙酯(15mL)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(260mg，86％产率)。黄色固体；LCMS(ESI,M+1)):m/z 744.5。

步骤C.(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H- 吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(260mg,349μmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入CsF(531mg,3.49mmol)。将混合物在20℃搅拌0.5小时。完成后，将混合物过滤并通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(190mg，89％产率)。黄色固体；LCMS(ESI,M+1)):m/z 588.4。

步骤D.(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：在N₂下向(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(50.0mg,85.1μmol)在MeOH(2.0mL)中的溶液中加入Pd/C(20mg，10％纯度)。将悬浮液在真空中脱气并用H₂吹扫几次。将混合物在H₂(15psi)下于20℃搅拌1小时。完成后，将混合物过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：water s Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：53％-83％，10分钟)纯化，得到(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(18.2mg，36％产率)。白色固体；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝9.15(d,J＝6.8Hz,1H),8.01-7.89(m,1H),7.85-7.75(m,1H),7.55-7.40(m,2H),7.30(t,J＝7.2Hz,1H),5.40-5.16(m,1H),4.50-4.37(m,2H),4.35-4.29(m,1H),4.26-4.18(m,1H),3.54-3.41(m,1H),3.38-3.09(m,4H),3.06-2.85(m,2H),2.64-2.47(m,1H),2.31-2.05(m,5H),2.01-1.86(m,4H),1.80-1.67(m,2H),1.35(s,3H),0.94-0.79(m,3H)；LCMS(ESI,M+1)):m/z 592.4。

实例17

1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：在N₂下于20℃向3-甲基哌啶-3-醇和DIEA(51.1mg,396μmol)和分子筛(50mg)在DMF(2mL)中的混合物中一次性加入8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(69.9mg,132μmol)。将混合物加热至40℃并搅拌12小时。完成后，将混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：water s X-bridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mMNH₄HCO₃)-ACN]；B％：31％-61％，10分钟)纯化，得到1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(24.34mg，33.5％产率)；白色固体。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ9.20(d,J＝6.0Hz,1H)8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(t,J＝7.2Hz,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(td,J＝5.2Hz,8.0Hz,1H),7.19(dd,J＝5.2Hz,8.0Hz,1H),4.54(d,J＝8.4Hz,1H),4.33-4.25(m,3H),3.63(dd,J＝2.8Hz,13.2Hz,1H),3.50-3.40(m,1H),3.14-3.06(m,2H),2.76-2.68(m,2H),2.23-2.03(m,3H),1.97-1.73(m,9H),1.29(d,J＝5.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 546.2。

实例18

4-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

步骤A.4-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2- ((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(50.0mg,94.3μmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入DIEA(36.5mg,283μmol,49.3μL)和(1R,5S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(31.4mg,283μmol)。将混合物在40℃搅拌1小时。在完成后，将残余物通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(0.2％甲酸盐)-MeOH]；B％：25％-60％，9分钟)纯化，得到4-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(22.7mg，42％产率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.06(s,1H),7.99(br d,J＝7.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.66-7.54(m,2H),7.48-7.40(m,1H),7.15-7.08(m,1H),4.70(br d,J＝12.0Hz,1H),4.61(br d,J＝12.0Hz,1H),4.46(s,2H),3.59-3.43(m,4H),2.82-2.72(m,2H),2.43(br s,2H),2.31-2.22(m,2H),2.13-1.92(m,4H),1.90-1.77(m,3H),1.76-1.55(m,5H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z 542.1。

实例19

8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-N-((1-甲基环丁基)甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

步骤A.8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-N-((1-甲基环丁基)甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(50.0mg,94.3μmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入DIEA(60.9mg,471μmol,82.1μL)和(1-甲基环丁基)甲胺(38.4mg,283μmol,HCl)。将混合物在40℃搅拌1小时。在完成后，将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 200×40mm×10μm；流动相：[水(0.2％甲酸)-ACN]；B％：20％-50％，8分钟)纯化，得到8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-N-((1-甲基环丁基)甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(10.4mg，19％产率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.94(s,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.65-7.59(m,1H),7.59-7.55(m,1H),7.48-7.40(m,1H),7.14-7.06(m,1H),6.39(br s,1H),4.42(s,2H),3.81-3.66(m,2H),3.49-3.38(m,2H),2.80-2.70(m,2H),2.28-2.14(m,2H),2.07-1.89(m,8H),1.87-1.71(m,4H),1.32-1.20(m,3H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z 530.1。

实例20

7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮

步骤A.7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(50.0mg,94.3μmol)、DIEA(60.9mg,471μmol,82.1μL)和分子筛(5.0mg)在DMF(2.0mL)中的混合物中加入2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(44.9mg,236μmol,HCl)。将混合物在40℃下搅拌12小时。完成后，将混合物过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC[Water s Xbridge 150×25mm×5μm；A：水(10mM NH₄HCO₃)，B：ACN；B％：17％-50％，历时9分钟]，并将所需级分冻干，得到7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(10.6mg，19％产率)。灰白色固体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.99(s,1H),8.00(br d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.66-7.54(m,2H),7.49-7.40(m,1H),7.17-7.06(m,1H),6.03-5.87(m,1H),4.31-4.16(m,2H),4.15-4.02(m,2H),3.80-3.68(m,1H),3.61(br dd,J＝8.0,12.8Hz,1H),3.43(dd,J＝10.0,12.8Hz,1H),3.22(d,J＝10.0Hz,1H),3.16-3.06(m,2H),2.70-2.56(m,2H),2.38-2.22(m,2H),2.14-2.03(m,2H),1.94-1.84(m,8H),1.70-1.61(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 585.3。

实例21

8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

步骤A.8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(哌啶- 1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(50.0mg,94.3μmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入DIEA(36.5mg,283μmol,49.3μL)和哌啶(12.0mg,141μmol,14.0μL)。将混合物在40℃搅拌1小时。完成后，将残余物通过制备型HPLC(柱：water s Xbridge BEH C18 100×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：35％-70％，10分钟)得到8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(12.5mg，26％产率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.01(s,1H),8.02-7.96(m,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.66-7.56(m,2H),7.48-7.41m,1H),7.16-7.07(m,1H),4.25-4.17(m,2H),3.96(br s,4H),3.16-3.07(m,2H),2.68-2.60(m,2H),2.16-2.06(m,2H),1.91-1.84(m,4H),1.82(br s,6H),1.69-1.62(m,2H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z 516.1。

实例22

8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

步骤A.8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(50.0mg,94.3μmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入DIEA(36.5mg,283μmol,49.3μL)和3-甲基哌啶(28.0mg,283μmol,33.2μL)。将混合物在40℃搅拌1小时。完成后，将残余物通过制备型HPLC(柱：water s Xbridge BEHC18 100×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：40％-80％，10分钟)纯化，得到8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(7.87mg，16％产率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.00(s,1H),7.99(br d,J＝7.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.67-7.57(m,2H),7.48-7.41(m,1H),7.15-7.08(m,1H),4.61(br d,J＝13.2Hz,1H),4.49(br d,J＝12Hz,1H),4.29-4.16(m,2H),3.26-3.17(m,1H),3.15-3.07(m,2H),3.01-2.88(m,1H),2.68-2.60(m,2H),2.15-2.06(m,2H),2.04-1.74(m,8H),1.69-1.59(m,2H),1.39-1.25(m,1H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z 530.1。

实例23

1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇

步骤A.1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(50.0mg,94.3μmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入DIEA(36.5mg,283μmol,49.3μL)和哌啶-3-醇(28.6mg,283μmol,33.2μL)。将混合物在40℃搅拌1小时。完成后，将残余物通过制备型HPLC(柱：water s Xbridge BEH C18100×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：20％-60％，10分钟)，得到1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(17.7mg，35％产率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.10(d,J＝2.2Hz,1H),7.99(br d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.65-7.56(m,2H),7.48-7.41(m,1H),7.15-7.08(m,1H),4.29-4.19(m,2H),4.10(br s,1H),4.06-3.88(m,4H),3.24(br s,1H),3.15-3.05(m,2H),2.72-2.58(m,2H),2.14-1.93(m,5H),1.93-1.76(m,5H),1.67-1.60(m,2H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z 532.1。

实例24

7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮

步骤A.7-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3- 酮：在-40℃下向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.0g，6.85mmol，86％纯度)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入DIEA(3.54g,27.4mmol,4.77mL)和2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(1.44g,7.53mmol,HCl)。将混合物在-40℃下搅拌1小时。完成后，向混合物中加入水(20mL)并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并过滤。在真空中浓缩混合物。将残余物通过反相快速色谱法(C18，水(0.1％甲酸)/ACN)纯化，得到7-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(1.60g，63％产率)。黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z 370.0。

步骤B.7-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基) 吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮：向7-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(300mg,810μmol)、DIEA(314mg,2.43mmol,423μL)和分子筛(10mg)在二噁烷(2.0mL)中的混合物中加入((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(142mg,891μmol)。将混合物在95℃下搅拌16小时。完成后，加入水(5.0mL)，并且用EtOAc(2×5.0mL)萃取混合物。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(C18，水(0.1％甲酸)/ACN)纯化，得到标题化合物(120mg，19％产率)。黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z 493.2。

步骤C.7-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基) 萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4- 基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮：向7-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(100mg,203μmol)、((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基甲硅烷(208mg,406μmol)和K₃PO₄(1.5M,406μL)在THF(3.0mL)中的混合物中加入cataCXium-A-Pd-G3(14.8mg,20.3μmol)。将混合物在60℃下搅拌2小时。完成后，加入水(5.0mL)，并且用EtOAc(2×5.0mL)萃取混合物。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并过滤。在真空中浓缩混合物。将残余物通过反相快速色谱法(C18，水(0.1％甲酸)/ACN)纯化，得到7-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(80mg，45％产率)。黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z 843.5。

步骤D.7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)- 2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸- 3-酮：向7-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(75.0mg,89.0μmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入CsF(40.5mg,267μmol,9.84μL)。将混合物在20℃下搅拌1小时。完成后，加入水(5.0mL)，并且用EtOAc(2×5.0mL)萃取混合物。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。将混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(C18，水(0.1％甲酸)/ACN)纯化，得到7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(60mg，98％产率)。黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z 687.3。

步骤E.7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢- 1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮：向7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(55.0mg,80.1μmol)在MeCN(0.5mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M,1.0mL)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。完成后，将混合物在20℃下浓缩。将残余物通过制备型HPLC[Water s Xbridge 150×25mm×5μm；A：水(10mM NH₄HCO₃)，B：ACN；B％：33％-63％，历时10分钟]纯化，并将所需级分冻干，得到7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(6.16mg，12％产率)。黄色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.20(s,1H),9.02(d,J＝5.6Hz,1H),7.98(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.74-7.59(m,1H),7.47(t,J＝9.2Hz,1H),7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(t,J＝2.4Hz,1H),5.56-5.23(m,1H),4.48-4.11(m,2H),4.11-3.86(m,3H),3.86-3.67(m,2H),3.26-2.89(m,4H),2.52(br s,2H),2.34-2.09(m,4H),2.07-1.71(m,8H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 643.3。

实例25

1-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.5,6-二甲基-1-四氢吡喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑：向4-溴-5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(2.00g,6.47mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.29g,12.9mmol)和KOAc(1.90g,19.4mmol)在二噁烷(40mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl₂(473mg,647μmol)。将混合物在110℃搅拌1小时。完成后，加入水(30mL)，并且用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。将混合物过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚：乙酸乙酯＝100:1-15:1)纯化，得到5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(1.60g，67％产率)。黄色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝357.0。

步骤B.1-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2- ((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：在N₂下于25℃向1-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(290mg,665μmol)和5,6-二甲基-1-四氢吡喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑(355mg,998μmol)在THF(6mL)中的混合物中一次性加入K₃PO₄(1.5M,1.33mL)。然后加入cataCXium-A-Pd-G3(96.90mg,133μmol)。将混合物加热至60℃并搅拌2小时。将混合物过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过反相快速色谱法(水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，得到标题化合物(300mg，69％产率)。LCMS(ESI,M+1):m/z630.5。

步骤C.1-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：在N₂下于25℃向1-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(290mg,460μmol)和ACN(0.2mL)的混合物中一次性加入HCl·二噁烷(4M,1.98μL)。将混合物在25℃搅拌10分钟。将混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(76.4mg，30％产率)。¹H NMR400MHz,(DMSO-d6)δ13.0(br s,1H),9.30(d,J＝9.8Hz,1H),8.23(s,1H),7.33-7.23(m,2H),4.20-4.15(m,1H),4.17-4.02(m,3H),3.31-3.27(m,2H),3.05-2.95(m,2H),2.35-2.27(m,2H),2.44(s,3H),2.13(d,J＝4.4Hz,3H),2.04-1.27(m,12H),1.18(s,3H)。LCMS(ESI,M+1):m/z 546.1。

实例26

7-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮

步骤A.7-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶- 4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮：向7-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(300mg,810μmol)、分子筛(10mg)和DIEA(314mg,2.43mmol,423μL)在二噁烷(2mL)中的混合物中加入(六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(126mg,891μmol)。将混合物在95℃下搅拌16小时。完成后，加入水(5.0mL)，并且用EtOAc(2×5.0mL)萃取混合物。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。将混合物过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法(C18，水(0.1％甲酸)/ACN)纯化，得到7-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(130mg，33％产率)。黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝475.3。

步骤B.7-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2- ((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3- 酮：向7-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(130mg,274μmol)、5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(243.78mg,684.27μmol)和K₃PO₄(1.5M,547μL)在THF(3mL)中的混合物中加入cataCXium-A-Pd-G3(39.9mg,54.7μmol)。将混合物在60℃搅拌2小时。完成后，向反应混合物中加入水(5.0mL)，并用EtOAc(2×5.0mL)萃取混合物。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法(C18，水(0.1％甲酸)/ACN)纯化，得到7-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(120mg，65％产率)。黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝669.3。

步骤C.7-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮：向7-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(30mg,44.9μmol)在MeCN(0.5mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M,1.0mL)。将混合物在20℃搅拌0.5小时。完成后，将混合物在20℃下浓缩。将残余物通过制备型HPLC[Water s Xbridge 150×25mm×5um；A：水(10mMNH₄HCO₃)，B：ACN，B％：16％-46％，历时10分钟)纯化，得到标题化合物(7.08mg，26％产率)。白色固体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝10.87-10.17(m,1H),8.98(d,J＝4.0Hz,1H),7.56(d,J＝13.2Hz,1H),7.31(br d,J＝4.8Hz,1H),6.55-5.99(m,1H),4.28-4.12(m,2H),4.02(brd,J＝12.8Hz,2H),3.66-3.52(m,1H),3.42(br d,J＝12.0Hz,1H),3.31(br t,J＝10.0Hz,1H),3.14-3.00(m,3H),2.64-2.52(m,2H),2.46-2.36(m,3H),2.19(s,2H),2.13(br d,J＝5.2Hz,3H),2.07-1.97(m,2H),1.88-1.74(m,8H),1.60-1.54(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝585.2。

实例27

(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.(R)-1-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d] 嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：将(R)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(125mg,377μmol)、(六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(56mg,396μmol)、DIPEA(133mg,1.03mmol)和分子筛(56mg)在二噁烷(0.7mL)中的混合物在N₂气氛下于90℃搅拌21小时。过滤反应混合物并用二氯甲烷(20mL)洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩并通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈＝7/3]纯化，得到产物，为白色固体(40mg，21％产率)。LCMS(ESI,M+1):m/z 436.2。

步骤B.(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((六氢- 1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：将(R)-1-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(40mg,91.8μmol)、K₃PO₄(1.5M，在水中，0.2mL)在THF(1mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次。加入cataCXium-A-Pd-G3(14mg,19.2μmol)，然后加入2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(50mg,139μmol)。将该混合物在65℃搅拌4小时。将混合物用水(2mL)稀释并用乙酸乙酯(2mL×4)萃取。在减压下浓缩合并的有机层，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈＝13/7]纯化，得到产物，为棕色胶状物(41mg，65％产率)。LCMS(ESI,M+1):m/z 634.1。

步骤C.(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪- 7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：在0℃下向(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(41mg,64.7μmol)在MeCN(2mL)中的溶液中滴加HCl/二噁烷(4M,1.5mL)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩，在室温下得到残余物。将残余物溶解在乙酸乙酯(5mL)和饱和NaHCO₃水溶液(5mL)中。将混合物用乙酸乙酯(5mL×4)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。将混合物过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-ACN]；B％：15％-45％，10分钟)纯化，得到产物，为黄色固体(9.02mg，22％产率，0.7甲酸)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.26(s,1H),7.68(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.26(t,J＝9.2Hz,1H),7.06(t,J＝2.4Hz,1H),4.62-3.55(m,3H),4.34(t,J＝11.6Hz,1H),3.67-3.61(m,1H),3.55-3.40(m,3H),3.14-3.11(m,2H),2.25-2.15(m,1H),2.13-2.03(m,10H),2.02-1.73(m,3H),1.30(d,J＝9.2Hz,3H),0.81(q,J＝7.6Hz,3H)。¹⁹F NMR(377MHz,甲醇-d4)δ＝-121.11,-139.56。LCMS(ESI,M+1):m/z590.4。

实例28

(3R)-1-[7-(8-乙基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-3-醇

步骤A.(3R)-1-[7-氯-8-氟-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-3-醇：将(R)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(150mg,453μmol)、[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲醇(157mg,1.36mmol,161μl)、DIEA(176mg,1.36mmol,237μl)和分子筛(15.0mg,453μmol)在二噁烷(2mL)中的混合物在90℃下搅拌15小时。完成后，将混合物用乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)稀释，然后分离。将水相用乙酸乙酯(5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(8mL)洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。将混合物过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到(3R)-1-[7-氯-8-氟-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-3-醇(135mg，70％产率)。黄色油状物。LCMS(ESI,M+1):m/z 410.2。

步骤B.(3R)-1-[7-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-2-[[(2S)- 1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-3-醇：在N₂下向(3R)-1-[7-氯-8-氟-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-3-醇(135mg,329μmol)、2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(237mg,659μmol)和K₃PO₄(1.5M,659μl)在THF(2.1mL)中的混合物中加入[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1+)；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(24.0mg,32.9μmol)。将混合物脱气，然后在N₂下加热至60℃，持续3小时。完成后，将混合物用乙酸乙酯(2mL)和水(2mL)稀释，然后分离。将水相用乙酸乙酯(3mL)萃取。将合并的有机层用盐水(4mL)洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。将混合物过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到(3R)-1-[7-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-3-醇(100mg，50％产率)。黄色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z 608.3。

步骤C.(3R)-1-[7-(8-乙基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-3-醇：在0℃下向(3R)-1-[7-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-3-醇(40.0mg,65.8μmol)在MeCN(0.5mL)中的混合物中加入HCl·二噁烷(4M,1mL)，并将混合物在0℃搅拌0.5小时。完成后，在真空中浓缩混合物。然后用饱和NaHCO₃溶液将pH值调节至9，并用甲醇(2×8mL)洗涤混合物。将混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(Shim-pack C18 150×25×10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-ACN]；B％：20％-40％，10分钟)纯化，得到(3R)-1-[7-(8-乙基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-3-醇(14.4mg，36％产率，0.6甲酸)。白色固体。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ9.24(d,J＝3.2Hz,1H),7.68(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.06(br s,1H),4.78-4.71(m,1H),4.66-4.56(m,2H),4.33(br t,J＝11.6Hz,1H),3.66-3.59(m,1H),3.54-3.41(m,3H),3.00-2.93(m,1H),2.89(s,3H),2.51-2.41(m,1H),2.35-2.27(m,1H),2.23-2.13(m,2H),2.09-1.96(m,3H),1.89-1.76(m,3H),1.29(brd,J＝8.8Hz,3H),0.81(q,J＝7.6Hz,3H)。¹⁹F NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝-121.070,-139.482。HPLC：>99％ee,Chiralcel OJ-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流动相：A相为CO₂，并且B相为MeOH(0.05％DEA)；梯度洗脱：MeOH(0.05％DEA)/CO₂，5％至40％；流速：3mL/min；检测器：PDA；柱温：35C；背压：100Bar"。LCMS(ESI,M+1):m/z 564.3。

实例29

4-(((8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮

步骤A.4-(((8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(50.0mg,94.3μmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入DIEA(36.5mg,283μmol,49.3μL)和4-(氨基甲基)吡咯烷-2-酮(42.6mg,283μmol,HCl)。将混合物在40℃搅拌1小时。在完成后，将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 200×40mm×10μm；流动相：[水(0.2％甲酸)-ACN]；B％：20％-50％，8分钟)，得到4-(((8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮(18.5mg，33％产率，甲酸盐)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.45-9.15(m,2H),8.01-7.89(m,1H),7.74-7.70(m,1H),7.65-7.50(m,2H),7.48-7.35(m,1H),7.17-7.05(m,1H),6.34(br d,J＝72.0Hz,1H),4.55-4.34(m,2H),3.79-3.64(m,2H),3.60-3.52(m,1H),3.48-3.33(m,2H),3.20-3.03(m,1H),2.96-2.71(m,3H),2.47-2.35(m,1H),2.35-2.17(m,2H),2.16-2.03(m,3H),2.02-1.89(m,2H),1.89-1.75(m,2H)；¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ9.20(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.75-7.66(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.54(dt,J＝5.0,8.0Hz,1H),7.22-7.15(m,1H),4.61-4.57(m,2H),3.97-3.84(m,1H),3.81-3.75(m,1H),3.66-3.53(m,3H),3.30-3.27(m,1H),3.22-3.10(m,2H),3.08-2.92(m,1H),2.60-2.51(m,1H),2.35-2.24(m,3H),2.24-2.09(m,4H),2.09-1.96(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 545.1。

实例30

4-(3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

步骤A.4-(3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(50.0mg,94.3μmol)在DMF(1.00mL)中的混合物中加入DIEA(73.1mg,566μmol)和3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶(35.6mg,189μmol,HCl)。将该混合物在40℃搅拌8小时。将混合物过滤并通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(0.2％甲酸)-ACN]；B％：15％-45％，8分钟)纯化，得到4-(3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(23.4mg，42％产率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ9.13(s,1H),8.55(s,0.6H),8.30(s,1H),8.13(d,J＝7.9Hz,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(t,J＝7.7Hz,1H),7.62(d,J＝7.1Hz,1H),7.56-7.51(m,1H),7.22-7.17(m,1H),4.65-4.49(m,3H),3.91-3.67(m,2H),3.49-3.45(m,2H),3.36(d,J＝5.5Hz,2H),3.14-3.05(m,2H),2.34(d,J＝9.2Hz,1H),2.26-2.21(m,2H),2.16-2.04(m,6H),2.02-1.91(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 583.2。

实例31

4-(2-氮杂双环[4.1.0]庚-2-基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

步骤A.4-(2-氮杂双环[4.1.0]庚-2-基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H- 吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(50.0mg,94.3μmol)在DMF(1.00mL)中的混合物中加入DIEA(36.5mg,283μmol)和2-氮杂双环[4.1.0]庚烷(25.2mg,189μmol,HCl)。将该混合物在50℃搅拌16小时。将混合物过滤并通过制备型HPLC(柱：waters Xbridge BEH C18 100×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：25％-65％，12分钟)纯化，得到4-(2-氮杂双环[4.1.0]庚-2-基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(12.1mg，24％产率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ9.89(s,1H),8.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.73-7.68(m,1H),7.63-7.58(m,1H),7.57-7.49(m,1H),7.24-7.16(m,1H),4.35-4.22(m,2H),3.43-3.40(m,2H),3.15-3.06(m,2H),3.02-2.96(t,J＝12.5Hz,1H),2.76-2.69(m,2H),2.12-2.05(m,4H),1.97-1.83(m,5H),1.80-1.69(m,3H),1.59-1.54(d,J＝2.8Hz,1H),1.29-1.24(td,J＝5.8,9.6Hz,1H),0.88-0.80(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 528.2。

实例32

8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(八氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

步骤A.8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(八氢- 1H-环戊二烯并[b]吡啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(50.0mg,94.3μmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入DIEA(36.5mg,283μmol)和八氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶(30.5mg,243μmol)。将该混合物在50℃搅拌16小时。将混合物过滤并通过制备型HPLC(柱：water s Xbridge BEH C18 100×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：40％-80％，12分钟)，得到8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(八氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.07mg，4％产率)，为白色固体。¹HNMR(400MHz,MeOD)δ9.02(s,1H),8.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.72-7.68(m,1H),7.63-7.56(m,1H),7.55-7.51(m,1H),7.22-7.17(m,1H),5.04-4.99(m,1H),4.65-4.62(m,1H),4.35-4.26(m,2H),3.58-3.43(m,1H),3.17-3.07(m,2H),2.81-2.69(m,2H),2.22-2.05(m,5H),2.00-1.84(m,7H),1.83-1.74(m,5H),1.67-1.52(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 556.2。

实例33

(3R,5S)-1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-醇

步骤A.(3R,5S)-1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-醇：向(3R,5S)-5-甲基哌啶-3-醇(15mg,98.9μmol,HCl)和8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(52.5mg,98.9μmol)在DMF(0.1mL)中的溶液中加入DIEA(63.9mg,495μmol)。将混合物在40℃下搅拌1小时。将反应混合物在20℃下用水(10mL)淬灭并用EtOAc(4mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。将混合物过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：water sXbridge BEH C18 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％NH3·H2O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：30％-60％，8分钟)纯化，得到标题化合物(8.92mg，16％产率)，为浅黄色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.07(d,J＝2.2Hz,1H),8.18(br d,J＝8.2Hz,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.78-7.70(m,1H),7.67-7.54(m,2H),7.31(dd,J＝7.6,13.2Hz,1H),5.20(d,J＝4.2Hz,1H),4.60(br d,J＝10.3Hz,1H),4.42(br d,J＝10.9Hz,1H),4.11-4.00(m,2H),3.75(td,J＝4.8,9.8Hz,1H),2.96-2.88(m,3H),2.88-2.80(m,1H),2.58-2.51(m,3H),2.07(brd,J＝12.1Hz,1H),1.93-1.84(m,3H),1.84-1.69(m,4H),1.62-1.51(m,2H),1.16(q,J＝11.7Hz,1H),0.98(d,J＝6.6Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 546.2。

实例34

8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

步骤A：8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺：在0℃下向咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-胺(3.0当量)在DMF(1mL)中的溶液中加入分子筛(20mg)、t-BuONa(2.00当量)和8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.09mmol，1.00当量)。将所得混合物在0℃下搅拌0.5小时。完成后，将反应混合物用水(10.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：water sXbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：27％-57％，10分钟)纯化，得到标题化合物。LCMS(ESI,M+1):m/z 565.3。

实例35

4-(((8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮

步骤A.4-(((8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮在N₂下于25℃向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(20.0mg,37.7μmol)和4-(氨基甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮(96.6mg,754μmol)在DMF(2.00mL)中的混合物中加入DIEA(24.4mg,189μmol)。将混合物在40℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(10.0mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×10.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥。将混合物过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(0.2％甲酸)-ACN]；B％：20％-60％，8分钟)纯化，得到4-(((8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮(7.29mg，34％产率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.39(d,J＝2.42Hz,1H),8.90(s,1H),8.18(d,J＝7.72Hz,1H),7.93(d,J＝7.94Hz,1H),7.77-7.69(m,1H),7.65-7.48(m,3H),7.30(dd,J＝12.58,8.16Hz,1H),4.12(s,2H),3.69(d,J＝5.07Hz,2H),3.00-2.96(m,2H),2.61(d,J＝6.84Hz,2H),2.39(d,J＝18.08Hz,2H),2.00-1.52(m,8H),1.64-1.60(m,2H),1.19(s,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 559.1

实例36

7-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮

步骤A 7-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3- 酮：在-40℃下向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.0g,6.85mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入DIEA(3.54g,27.4mmol)和2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(1.44g,7.53mmol,HCl)。将混合物在-40℃下搅拌1小时。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法(C18，水(0.1％甲酸)/ACN)纯化，得到7-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(1.6g，63％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z370.0

步骤B.7-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮：向7-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(300mg,810μmol)、DIEA(314mg,2.43mmol)和分子筛(10mg)在二噁烷(2mL)中的混合物中加入((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(142mg,891μmol)。将该混合物在95℃搅拌16小时。将混合物用水(5mL)稀释并用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(C18，水(0.1％甲酸)/ACN)纯化，得到7-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(120mg，19％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z 493.2

步骤C.7-(8-氟-7-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R, 7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺 [4.5]癸-3-酮：向7-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(300mg,608μmol)、((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基甲硅烷(413mg,913μmol)和K₃PO₄(1.5M,1.22mL)在THF(6mL)中的混合物中加入cataCXium-A-Pd-G3(66.5mg,91.3μmol)。将该混合物在60℃搅拌2小时。将混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，并经Na₂SO₄干燥。将混合物过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法(C18，0.1％甲酸水溶液，0-40％ACN)纯化，得到7-(8-氟-7-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(350mg，70％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z 783.4

步骤D.7-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮：向7-(8-氟-7-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(350mg,447μmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入CsF(339mg,2.23mmol)。将混合物在25℃搅拌1小时。将混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，并经Na₂SO₄干燥。将混合物过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法(C18，水(0.1％甲酸)/ACN)纯化，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18150×25mm×10μm；流动相：[水(0.225％甲酸)-ACN]；B％：15％-45％，10分钟)纯化，得到7-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(205mg，0.5FA，70％产率)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄):δ9.06(dd,J＝1.2,2.8Hz,1H),8.50(s,1H),8.18-8.08(m,2H),7.71-7.61(m,2H),7.45(dt,J＝0.8,9.2Hz,1H),5.56-5.31(m,1H),4.53-4.14(m,4H),4.13-3.79(m,2H),3.73-3.43(m,4H),3.29-3.16(m,2H),2.56-2.23(m,5H),2.20-2.01(m,3H),1.99-1.80(m,4H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 627.3

实例37

7-(7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮

步骤A.7-(7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪- 7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮：向7-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(50.0mg，77.0μmol，0.5甲酸)在MeOH(1mL)中的溶液中加入Pd/C(5.0mg，10％纯度)。将悬浮液脱气并用H₂吹扫3次。将混合物在H₂(15psi)下于25℃搅拌1小时。将反应混合物过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：water s Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：33％-63％，10分钟)纯化，得到标题化合物(17.0mg，34％产率)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.98(d,J＝4.0Hz,1H),7.95(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.80(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.53-7.40(m,2H),7.30(t,J＝9.2Hz,1H),5.84(br d,J＝14.8Hz,1H),5.41-5.19(m,1H),4.34-4.17(m,2H),4.11-3.96(m,2H),3.90-3.63(m,2H),3.40(dd,J＝4.8,9.6Hz,1H),3.32-3.15(m,4H),3.04-2.92(m,1H),2.65-2.49(m,1H),2.39-2.27(m,3H),2.26-2.14(m,3H),2.00-1.93(m,2H),1.93-1.84(m,5H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 631.3

实例38

7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮

步骤A.7-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基) 萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4- 基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮：向7-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(100mg,202.86μmol)和((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基甲硅烷(156mg,304μmol)在THF(2mL)中的溶液中加入K₃PO₄(1.5M,406μL)和cataCXium-A-Pd-G3(22.2mg,30.4μmol)。将该混合物在60℃搅拌2小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，并经Na₂SO₄干燥。将混合物过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法(C18，0.1％甲酸水溶液，0-40％ACN)纯化，得到标题化合物(120mg，67％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z 843.4

步骤B.7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)- 2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸- 3-酮：在N₂下于25℃向7-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(110mg,130μmol)和DMF(2mL)中的混合物中一次性加入CsF(198mg,1.30mmol)。将混合物在25℃搅拌0.5小时。过滤残余物。将滤液通过反相快速色谱法(水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，得到7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(75.0mg，80％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z 687.4

步骤C.7-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2- 氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3- 酮：在N₂下于25℃向7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(75.0mg,109μmol)和MeOH(2mL)的混合物中一次性加入Pd/C(100mg，10％纯度)。将悬浮液脱气并用H₂吹扫3次。将混合物在H₂(15psi)下于25℃搅拌1小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩，得到7-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(65.0mg，86％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z 691.3

步骤D.7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H- 吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮：在N₂下于25℃向7-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(65.0mg,94.1μmol)和ACN(1mL)的混合物中加入HCl·二噁烷(4M,862μL)。将混合物在25℃搅拌10分钟。将混合物在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(0.225％甲酸)-ACN]；B％：15％-45％，7分钟)，得到7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(15.3mg，24％产率，0.1甲酸)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄):δ9.10(s,1H),7.70(dd,J＝5.6Hz,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.27(t,J＝9.2Hz,1H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),5.37(d,J＝5.4Hz,1H),4.60(s,1H),4.45-3.90(m,6H),3.51-3.35(m,3H),3.30-3.26(m,1H),3.16-3.06(m,1H),2.55-2.26(m,5H),2.25-2.15(m,2H),2.10-1.85(m,7H),0.87-0.75(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 647.4

实例39

1-(7-(2-氨基-5,6-二甲基苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基) 吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：将1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(0.200g,604μmol)、((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(144mg,906μmol)、DIEA(234mg,1.81mmol,315μL)和分子筛(20mg)在二噁烷(1.5mL)中的混合物在90℃下搅拌15小时。完成后，过滤混合物。然后将混合物用乙酸乙酯(3mL)和水(3mL)稀释，然后分离。将水相用乙酸乙酯(5mL)萃取。然后用二氯甲烷(4mL)萃取水相。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。将混合物过滤并在真空中浓缩。残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到标题化合物(184mg，62％产率)。黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z 454.2。

步骤B.(4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4- (3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二甲基苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯在N₂下向1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(50.0mg,110μmol)、[2-(叔丁氧基羰基氨基)-5,6-二甲基-1,3-苯并噻唑-4-基]硼酸(49.7mg,154μmol)和K₃PO₄(1.5M，在水中，220μL)在THF(1mL)中的混合物中加入[2-(2-氨基苯基)苯基]-甲基磺酰基氧基-钯；二环己基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(9.99mg,11.0μmol)。将混合物脱气，然后在N₂下加热至60℃，持续20小时。完成后，将混合物用乙酸乙酯(2mL)和水(2mL)稀释，然后分离。将水相用乙酸乙酯(2mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL)洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。将混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到标题化合物(40.0mg，52％产率)。黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z696.2。

步骤C.1-(7-(2-氨基-5,6-二甲基苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：在0℃下向(4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二甲基苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(37.0mg,53.2μmol)和二氯甲烷(0.7mL)的混合物中加入TFA(2.16g,18.9mmol,1.4mL)，并将混合物在0℃至28℃下搅拌1.5小时。完成后，将混合物在真空中浓缩并用冷的饱和NaHCO₃溶液将pH值调节至8。然后将混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释并分离。将水相用乙酸乙酯(2×4mL)萃取。将合并的有机层用盐水(6mL)洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。将混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(Phenomenexluna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-ACN]；B％：15％-45％，10分钟)纯化，得到标题化合物(16.4mg，50％产率，0.3甲酸)。白色固体。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ9.30-9.18(m,1H),7.54(s,1H),5.51-5.30(m,1H),4.55(br d,J＝13.2Hz,1H),4.50-4.38(m,2H),4.34-4.23(m,1H),3.68-3.61(m,1H),3.60-3.36(m,4H),3.24-3.14(m,1H),2.52-2.30(m,5H),2.28-2.07(m,7H),2.05-1.95(m,1H),1.90-1.72(m,3H),1.29(s,3H)。LCMS(ESI,M+1):m/z 596.2。

实例40

1-(7-(2-氨基-5,6-二甲基苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.(4-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-羟基-3-甲基哌啶- 1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二甲基苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯在N₂下向1-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(150mg,344μmol)、(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,6-二甲基苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(130mg,403μmol)和K₃PO₄(1.5M,688μL)在THF(2mL)中的混合物中加入BrettPhos PdG3(31.2mg,34.4μmol)。将该混合物在60℃搅拌4小时。完成后，将混合物在乙酸乙酯(10mL)和水(3mL)之间分配，并且将水层用乙酸乙酯(5mL)萃取。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到(4-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二甲基苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(132mg，52％产率)。白色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z 678.3。

步骤B.1-(7-(2-氨基-5,6-二甲基苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向(4-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二甲基苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(60.0mg,88.5μmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中加入TFA(770mg,6.75mmol)，并将混合物在20℃下搅拌0.5小时。完成后，向混合物中加入饱和Na₂CO₃以调节pH至7，并将混合物用二氯甲烷(5ml)萃取。将混合物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.225％甲酸甲酸)-ACN]；B％：15％-45％，10分钟)纯化，得到标题化合物(32.46mg，61％产率，0.4甲酸盐)。灰白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.33-9.18(m,1H),7.55(s,1H),4.58(s,3H),4.32(br d,J＝13.2Hz,1H),3.69-3.52(m,3H),3.50-3.39(m,1H),3.23-3.10(m,2H),2.39(s,3H),2.33-2.23(m,2H),2.21-1.96(m,10H),1.92-1.71(m,3H),1.29(s,3H)；LCMS(ESI,M+1:m/z 578.3。

实例41

4-(氮杂环辛烷-1-基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

步骤A4-(氮杂环辛烷-1-基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：在N₂下于25℃向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(50.0mg,94.2μmol)和氮杂环辛烷(21.3mg,188μmol)在DMF(1mL)中的混合物中一次性加入DIEA(48.7mg,377μmol)和分子筛(30mg)。将混合物在40℃下搅拌12小时。完成后，过滤混合物。将滤液通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(0.225％甲酸)-ACN]；B％：20％-50％，7分钟)纯化，得到4-(氮杂环辛烷-1-基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(9.4mg，16.8μmol，18％产率，99％纯度，0.24甲酸)。白色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.13(s,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(t,J＝7.6Hz,1H),7.65-7.55(m,2H),7.30(d d,J＝7.6Hz,12.8Hz,1H),4.11(s,2H),4.06-3.99(m,4H),2.93-3.02(m,2H),2.64-2.56(m,2H),2.00-1.70(m,10H),1.68-1.49(m,8H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 544.3。

实例42

4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷

步骤A.4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(20.0mg，34.7μmol，甲酸盐)、1,4-氧杂氮杂环庚烷(5.73mg,41.6μmol,HCl)和分子筛(5mg)在DMF(0.5mL)中的混合物中加入DIEA(17.9mg,139μmol)，并将混合物在40℃下搅拌14小时。完成后，将混合物过滤，并将滤液通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.225％甲酸甲酸)-ACN]；B％：16％-46％，10分钟)纯化，得到4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(2.05mg，10％产率，0.51甲酸盐)。灰白色胶状物；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝9.12(s,1H),8.03-7.97(m,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.67-7.58(m,2H),7.48-7.42(m,1H),7.16-7.08(m,1H),4.51(s,2H),4.26-4.18(m,4H),4.08-4.01(m,2H),3.91-3.85(m,2H),3.61-3.50(m,2H),2.85-2.76(m,2H),2.31-2.23(m,4H),2.04-1.96(m,4H),1.90-1.83(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 532.4。

实例43

4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-硫杂氮杂环庚烷

步骤A.4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-硫杂氮杂环庚烷：在N₂下于25℃向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(50mg,94.2μmol)和1,4-硫杂氮杂环庚烷(33.1mg,283μmol)在DMF(1mL)中的混合物中一次性加入DIEA(48.7mg,377μmol,65.0μL)和分子筛(30mg)。将混合物在40℃下搅拌12小时。完成后，过滤残余物。将滤液通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(0.225％甲酸)-ACN]；B％：20％-50％，7分钟)纯化，得到4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-硫杂氮杂环庚烷(5.63mg，9.88μmol，10％产率，99％纯度，0.37甲酸)黄色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H)8.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.77-7.71(m,1H),7.65-7.55(m,2H),7.31(d d,J＝13.2Hz,7.2Hz,1H),4.30-4.23(m,2H),4.19-4.13(m,2H),4.12-4.06(m,2H),3.14-3.10(m,2H),3.00-2.90(m,2H),2.76-2.70(m,2H),2.60-2.54(m,2H),2.22-2.15(m,2H),1.95-1.70(m,6H),1.65-1.55(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 548.3。

实例44

1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-3-醇

步骤A.1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-3-醇：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(20.0mg,37.7μmol)和DIEA(14.6mg,113μmol,19.7μL)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入氮杂环庚烷-3-醇(8.68mg,75.4μmol)。将混合物在40℃下搅拌24小时。完成后，将混合物在20℃下浓缩。将残余物通过制备型HPLC[柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150×50mm×3um；A：水(0.225％甲酸甲酸)，B：ACN，B％：18％-38％，历时10分钟)纯化，得到1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-3-醇(6.83mg，11.9μmol，32％产率，95.5％纯度)。黄色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.30(d,J＝4.4Hz,1H),8.53(br s,1H),8.13(br d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.58(m,1H),7.57-7.50(m,1H),7.24-7.14(m,1H),4.44(br d,J＝13.2Hz,1H),4.22-4.10(m,3H),3.87-3.77(m,1H),3.62-3.52(m,2H),3.21-3.10(m,2H),2.35-2.23(m,2H),2.22-2.07(m,6H),2.06-1.99(m,5H),1.98-1.86(m,1H),1.74-1.60(m,1H),1.54-1.39(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 546.3。

实例45

7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸-2-酮。

步骤A.7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸-2-酮：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(20.0mg,37.7μmol)和1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸-2-酮(8.78mg,56.6μmol)在DMF(0.2mL)中的溶液中加入DIEA(48.7mg,377μmol)。将混合物在40℃搅拌1小时。将反应混合物在20℃下用水(10mL)淬灭，然后用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL×2)洗涤并经Na2SO₄干燥。将混合物过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：3_PhenomenexLuna C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(0.2％甲酸)-ACN]；B％：20％-40％，10分钟)纯化，得到7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸-2-酮(2.65mg，12％产率)。白色固体；¹H NMR(400MHz,MeOD)δ＝9.16(d,J＝1.5Hz,1H),8.54(s,1H),8.13(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.74-7.69(m,1H),7.65-7.59(m,1H),7.54(d,J＝5.1,7.9Hz,1H),7.20(d,J＝7.7,13.2Hz,1H),4.65-4.60(m,1H),4.57-4.50(m,1H),4.44-4.30(m,1H),4.30-4.18(m,1H),4.01(d,J＝6.8,13.9Hz,1H),3.96-3.84(m,1H),3.66-3.55(m,2H),3.44(d,J＝5.7,9.3Hz,1H),3.32(s,1H),3.24-3.14(m,2H),2.33-2.24(m,2H),2.15(d,J＝6.7,13.9Hz,4H),2.09-1.95(m,5H),1.88(s,1H)。LCMS(ESI,M+1):m/z 586.1。

实例46

7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7-氮杂螺[4.5]癸-2-酮。

步骤A.7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-7-氮杂螺[4.5]癸-2-酮：向7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7-氮杂螺[4.5]癸-2-醇(30.0mg,51.2μmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中加入戴斯马丁试剂(43.5mg,102μmol)。将该混合物在20℃搅拌10小时。完成后，将反应混合物在20℃下用饱和的10mL Na₂SO₃淬灭，然后用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO₃(3mL×2)和盐水(5mL)洗涤。将混合物经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将混合物在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(Phenomenex Luna C18 75×30mm×3um；流动相：[水(0.2％甲酸)-ACN]；B％：15％-45％，8分钟)纯化，得到7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7-氮杂螺[4.5]癸-2-酮(6.51mg，22％产率)。白色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.10(s,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.78-7.71(m,1H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.59(d,J＝5.2,8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.6,13.2Hz,1H),4.09-4.02(m,2H),3.96(s,2H),3.89-3.81(m,2H),2.99-2.90(m,2H),2.56(d,J＝7.0,9.6Hz,2H),2.34-2.20(m,3H),2.17-2.10(m,1H),1.94-1.83(m,4H),1.83-1.69(m,8H),1.59-1.54(m,2H)。LCMS(ESI,M+1):m/z 584.1。

实例47

7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7-氮杂螺[4.5]癸-2-醇

步骤A.7-氮杂螺[4.5]癸-2-醇盐酸盐：向2-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(70mg,274.13μmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入HCl·MeOH(4M,1mL)。将该混合物在20℃搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物，得到7-氮杂螺[4.5]癸-2-醇盐酸盐(55mg，HCl盐)。无色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z 156.2。

步骤B.7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-7-氮杂螺[4.5]癸-2-醇：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(10mg,18.9μmol)和7-氮杂螺[4.5]癸-2-醇盐酸盐(8.8mg,56.6μmol)在DMF(0.2mL)中的溶液中加入DIEA(24.4mg,188μmol,32.8μL)。将混合物在40℃搅拌1小时。将反应混合物在20℃下用10mL水淬灭，然后用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL×2)洗涤并经Na₂SO₄干燥。将混合物过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：water s Xbridge BEHC18 100×30mm×10um；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：30％-55％，10分钟)纯化，得到7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7-氮杂螺[4.5]癸-2-醇(2.43mg，21.0％产率)。白色固体；HPLC：95.3％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.11(s,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,1H),7.75-7.68(m,1H),7.60(td,J＝3.3,6.7Hz,1H),7.58-7.53(m,1H),7.28(d,J＝7.6,13.1Hz,1H),4.52(s,1H),4.11(s,1H),4.04(s,2H),4.02-3.96(m,1H),3.93-3.84(m,1H),3.83-3.72(m,2H),2.94-2.86(m,2H),2.54-2.50(m,2H),1.96(s,1H),1.90-1.82(m,2H),1.81-1.69(m,8H),1.60-1.50(m,6H),1.47-1.41(m,1H),1.39-1.30(m,1H)。LCMS(ESI,M+1):m/z 586.3。

实例48

8-氟-4-(2-氟-7-氮杂螺[4.5]癸-7-基)-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

步骤A.8-氟-4-(2-氟-7-氮杂螺[4.5]癸-7-基)-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H- 吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：在0℃下向7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7-氮杂螺[4.5]癸-2-醇(30.0mg,51.2μmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(113mg,512μmol,112μL)。将混合物在20℃下搅拌10小时。将反应混合物在20℃下用10mL水淬灭，然后用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO₃(3mL×2)和盐水(3mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥。将混合物过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(0.2％甲酸)-ACN]；B％：30％-60％，8分钟)纯化，得到8-氟-4-(2-氟-7-氮杂螺[4.5]癸-7-基)-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(5.11mg，16.9％产率)。白色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.07(s,1H),8.34(s,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(d,J＝7.9Hz,1H),7.79-7.70(m,1H),7.67-7.52(m,2H),7.31(d,J＝7.5,13.3Hz,1H),5.28-5.07(m,1H),4.10-3.96(m,3H),3.89-3.76(m,2H),3.63(d,J＝13.0Hz,1H),2.98-2.87(m,2H),2.58-2.52(m,2H),1.98-1.64(m,15H),1.62-1.50(m,3H)。¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ＝9.04(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.74-7.66(m,1H),7.61(d,J＝1.0,7.2Hz,1H),7.53(d,J＝5.0,8.0Hz,1H),7.19(d,J＝7.7,13.0Hz,1H),5.27-5.05(m,1H),4.28(s,2H),4.22-4.07(m,1H),4.02-3.87(m,2H),3.78(d,J＝2.8,12.9Hz,1H),3.18-3.08(m,2H),2.76(d,J＝6.6,10.5Hz,2H),2.13-1.82(m,14H),1.81-1.70(m,4H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 588.2。

实例49

4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吗啉

步骤A.4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吗啉：将8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(30.0mg，52.0μmol，甲酸盐)、吗啉(9.07mg,104μmol,9.16μL)、DIEA(26.9mg,208μmol,36.3μL)和分子筛(5mg)在DMF(0.5mL)中的混合物在40℃下搅拌1.5小时。完成后，将混合物过滤并通过制备型HPLC(Shim-pack C18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％甲酸)-ACN]；B％：15％-45％，10分钟)纯化，得到标题化合物(7.45mg，27％产率，0.4甲酸)。灰白色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃-d):δ9.04(s,1H),7.99(td,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.66-7.57(m,2H),7.45(dt,J＝4.8,8.0Hz,1H),7.15-7.08(m,1H),4.56(s,2H),4.12-4.01(m,4H),3.94-3.89(m,4H),3.65-3.59(m,2H),2.84(td,J＝6.8,10.8Hz,2H),2.34-2.23(m,2H),2.14-2.07(m,2H),2.05-1.98(m,2H),1.92-1.83(m,2H)。¹⁹F NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ＝-112.256。-138.683.LCMS(ESI,M+1):m/z 518.2。

实例50

4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)硫代吗啉

步骤A.4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)硫代吗啉：将8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(30mg,56.6μmol)、硫代吗啉(18mg,174μmol)、DIPEA(30μL)和分子筛(10mg)在DMF(0.5mL)中的混合物在N₂气氛下于40℃搅拌6小时。将反应混合物过滤并通过制备型HPLC(柱：Shim-pack C18 150×25×10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-ACN]；B％：19％-49％，10分钟)纯化，得到产物，为白色固体(14.5mg，45％产率，0.3甲酸)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.05(s,1H),8.18(br d,J＝8.0Hz,1H),7.93(br d,J＝8.0Hz,1H),7.74(br t,J＝7.6Hz,1H),7.64-7.58(m,2H),7.31(br dd,J＝7.6,12.8Hz,1H),4.19(br s,4H),4.10(s,2H),2.98-2.91(m,6H),2.60-2.57(m,2H),1.92-1.78(m,6H),1.61-1.58(m,2H)。LCMS(ESI,M+1):m/z 534.2。

实例51

(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

根据实例16步骤A至C合成。黄色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ9.24-9.03(m,1H),8.19-8.06(m,2H),7.74-7.58(m,2H),7.51-7.36(m,1H),5.47-5.21(m,1H),4.67-4.57(m,2H),4.41-4.23(m,3H),3.68-3.62(m,1H),3.52-3.34(m,2H),3.29-3.18(m,2H),3.10-2.98(m,1H),2.44-2.11(m,4H),2.08-1.97(m,2H),1.95-1.65(m,4H),1.27(d,J＝19.6Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 588.3。

实例52

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(((1-羟基环己基)甲基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

步骤A1-(((2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)环己醇：在N₂下于0℃向1-(氨基甲基)环己醇(256mg,1.98mmol)和2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(500mg,1.98mmol)在DMA(6mL)中的混合物中一次性加入DIEA(768mg,5.94mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，过滤混合物并将滤液通过反相快速色谱法(水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，得到1-(((2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)环己醇(530mg，77％产率)。黄色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.37(br s,1H),9.31(s,1H),4.53(brs,1H),3.58(s,2H),1.63-1.35(m,9H),1.30-1.15(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 345.1。

步骤B1-(((7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)环己醇：在N₂下于25℃向((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(346mg,2.17mmol)和1-(((2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)环己醇(500mg,1.45mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物中一次性加入DIEA(561mg,4.35mmol)。将混合物加热至95℃并搅拌12小时。完成后，将混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，得到1-(((7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)环己醇(630mg，91％产率)。灰白色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z 468.2。

步骤C1-(((7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)- 2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)环己醇：在N₂下于25℃向2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(200mg,427μmol)和1-(((7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)环己醇(200mg,555μmol)在THF(4mL)中的混合物中一次性加入K₃PO₄(1.5M,855μL)。然后加入cataCXium-A-Pd-G3(46.7mg,64.1μmol)。将混合物加热至60℃并搅拌2小时。完成后，将混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(C18，水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，得到1-(((7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)环己醇(110mg，36％产率)。黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z666.2。

步骤D 5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(((1-羟基环己基)甲基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇：将1-(((7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)环己醇(90mg,135μmol)和HCl·二噁烷(4M,4.50mL)在ACN(0.5mL)中的混合物在20℃下搅拌10分钟。完成后，将残余物在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(0.225％甲酸)-ACN]；B％：18％-48％，5分钟)纯化，得到5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(((1-羟基环己基)甲基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(52.3mg，60％产率，0.35甲酸)。白色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.93(br s,1H),9.40(s,1H),8.75(s,1H),7.76(dd,J＝6.0Hz,9.2Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),8.99(s,1H),5.28(d,J＝54.4Hz,1H),4.56(br s,1H),4.15(d,J＝10.4Hz,1H),4.08(d,J＝10.4Hz,1H),3.71-3.64(m,1H),3.58-3.53(m,1H),3.12-3.05(m,2H),3.04-2.99(m,1H),2.88-2.78(m,1H),2.40-2.35(m,1H),2.20-1.95(m,4H),1.89-1.72(m,3H),1.65-1.35(m,10H),1.28-1.18(m,1H),0.72(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝622.3。

实例53

4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

步骤A.4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg,188μmol)和DIEA(73.1mg,565μmol,98.5μL)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入3,3-二甲基哌啶(42.7mg,377μmol)。将混合物在40℃下搅拌12小时。完成后，将混合物在20℃下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-ACN]；B％：27％-57％，10分钟)纯化，得到4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(32.8mg，29％产率)。白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.09(s,1H),8.12(br d,J＝8.0Hz,1H),7.85(br d,J＝8.4Hz,1H),7.74-7.66(m,1H),7.65-7.59(m,1H),7.57-7.49(m,1H),7.19(dd,J＝7.6,12.8Hz,1H),4.47(s,2H),4.08-3.94(m,2H),3.83(s,2H),3.44-3.36(m,2H),3.06-2.95(m,2H),2.26-2.15(m,2H),2.13-1.98(m,4H),1.98-1.86(m,4H),1.69-1.59(m,2H),1.03(br d,J＝4.0Hz,6H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝544.3。

实例54

1-(7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.1-(7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：在N₂气氛下向1-(7-(8-乙炔基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(65mg,118μmol)在MeOH(4mL)中的溶液中加入Pd/C(10mg，10％纯度)。将混合物脱气并用H₂吹扫3次，并在H₂气氛(15psi)下于25℃搅拌18小时。将反应混合物过滤。将滤液在减压下浓缩，通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-ACN]；B％：22％-52％，10分钟)纯化，得到产物，为黄色固体(13.1mg，18％产率，0.9甲酸)。¹H NMR(400MHz,DMSO+D₂O)δ＝9.20(d,J＝7.2Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.39(dd,J＝6.8,12.8Hz,2H),4.46-4.39(m,3H),4.09(br dd,J＝13.6,19.2Hz,1H),3.57(dd,J＝13.2,42.4Hz,1H),3.40-3.35(m,3H),3.06-3.02(m,2H),2.32-2.22(m,2H),2.05-1.90(m,12H),1.15(d,J＝11.6Hz,3H),0.83-0.78(m,3H)。LCMS(ESI,M+1):m/z＝556.3。

实例55

1-(7-(8-乙炔基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.1-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：将1-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(115mg,264μmol)和K₃PO₄(1.5M，在水中，550μL)在THF(3mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次。加入三异丙基-[2-[8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-萘基]乙炔基]甲硅烷(130mg,299μmol)，然后加入cataCXium-A-Pd-G3(20mg,27.5μmol)。将混合物在N₂气氛下在60℃下搅拌3小时。将合并的反应混合物用水(15ml)稀释，用乙酸乙酯(5mL×4)萃取。将合并的有机相用无水Na₂SO₄干燥。将混合物过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈＝1/1]纯化，得到产物，为黄色胶状物(131mg,65％)。LCMS(ESI,M+1):m/z＝708.4。

步骤B.1-(7-(8-乙炔基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：将1-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(59mg,83.3μmol)和CsF(127mg,833μmol)在DMF(1mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤。将滤液通过制备型HPLC(柱：water s Xbridge 150×25mm×5um；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：29％-59％，10分钟)纯化，得到产物，为黄色固体(19.6mg,42％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.14(d,J＝60.4Hz,1H),8.14(t,J＝8.0Hz,2H),7.73-7.56(m,4H),4.78-4.72(m,1H),4.46-4.26(m,1H),4.11-4.03(m,3H),3.68(d,J＝4.4Hz,1H),3.59(t,J＝13.6Hz,1H),2.95-2.91(m,2H),2.56-2.54(m,3H),1.90-1.70(m,10H),1.58-1.55(m,2H),1.16(d,J＝15.2Hz,3H)。LCMS(ESI,M+1):m/z＝552.3。

实例56

8-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-1-萘甲腈

步骤A.8-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-羟基-3-甲基哌啶- 1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-1-萘甲腈：向1-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(50.0mg,115μmol)和8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-萘甲腈(48.0mg,172μmol)在甲苯(2.0mL)中的溶液中加入K₃PO₄(1.5M,229μl)和cataCXium-A-Pd-G3(12.53mg,17.20μmol)。将该混合物在90℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥。将混合物过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％甲酸)-ACN]；B％：18％-48％，10分钟)纯化，得到8-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-1-萘甲腈(22.0mg，33％产率，0.6甲酸)；黄色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.26(s,1H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),8.24(s,1H),8.14(dd,J＝1.2,7.2Hz,1H),7.87-7.78(m,2H),7.77-7.70(m,1H),4.33-4.25(m,1H),4.13(s,2H),4.03(br d,J＝13.2Hz,2H),3.47-3.35(m,2H),3.05-2.97(m,2H),2.66-2.57(m,2H),2.08-1.99m,1H),1.98-1.90(m,2H),1.88-1.76(m,4H),1.75-1.58(m,5H),1.17(br s,3H)。LCMS(ESI,M+1):m/z＝553.3。

实例57

6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮

步骤A.7-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶- 2,4-二醇：在N₂下向7-氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇,2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(14.0g,39.0mmol)和K₃PO₄(1.5M,46.4mL)在EtOH(140mL)中的混合物中加入cataCXium-A-Pd-G3(1.39g,1.90mmol)。将混合物脱气，然后在N₂下加热至78℃，持续9.5小时。完成后，在真空中浓缩混合物。然后将混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，然后过滤。加入100mL水，并分离有机层。然后，将水相用乙酸乙酯(80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(120mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。将混合物过滤并在真空中浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到7-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(2.34g，24％产率)。黄色固体。LCMS[ESI,M+1]:m/z＝414.1。

步骤B.2,4-二氯-7-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4, 3-d]嘧啶。向POCl₃(278mg,1.81mmol,169μL)在甲苯(3mL)中的混合物中加入DIEA(141mg,1.09mmol,190μL)和7-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(150mg,363μmol)，并将混合物在110℃下搅拌25分钟。完成后，将混合物在真空中浓缩并用冷的饱和NaHCO₃溶液将pH值调节至8。然后将混合物用乙酸乙酯(8mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，并经Na₂SO₄干燥。将混合物过滤并在真空中浓缩，得到2,4-二氯-7-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶(164mg，粗品)，其不经进一步纯化用于下一步骤。棕色油状物。

步骤C.8-[2-氯-7-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基]-1,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮。在-40℃下向2,4-二氯-7-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶(147mg,326μmol)和DIEA(127mg,979μmol,171μL)在二氯甲烷(2mL)中的混合物中加入1,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮(45.8mg,326μmol)，并将混合物在-40℃下搅拌20分钟。完成后，将混合物用水(10mL)淬灭并过滤。然后将滤液用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用盐水(6mL)洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。将混合物过滤并在真空中浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到8-[2-氯-7-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-1,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮(54.0mg，27％两步产率)。黄色固体。LCMS[ESI,M+1]:m/z＝554.2。

步骤D.6-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5] 壬-2-酮。将8-[2-氯-7-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-1,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮(50.0mg,90.3μmol)、((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(43.1mg,271μmol)、DIEA(35.0mg,271μmol,47.2μL)和分子筛(10mg)在二噁烷(1.5mL)中的混合物在90℃下搅拌22小时。完成后，将混合物过滤并在真空中浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到标题化合物(36.0mg，55％产率)。黄色固体。LCMS[ESI,M+1]:m/z＝677.4。

步骤E.6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H- 吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮。在0℃下向6-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮(37.0mg,54.7μmol)和二氯甲烷(0.5mL)的混合物中加入TFA(770mg,6.75mmol,0.5mL)，并将混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，在真空中浓缩混合物。用饱和NaHCO₃溶液将pH值调节至9，并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。将混合物过滤并在真空中浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(Water s Xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：35％-65％，10分钟)纯化，得到标题化合物(14.3mg，41％产率)。黄色固体。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ9.08(s,1H),7.68(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),5.39-5.22(m,1H),4.42-4.24(m,4H),4.02-3.92(m,1H),3.85-3.68(m,1H),3.28-3.11(m,3H),3.05-2.97(m,1H),2.92-2.83(m,1H),2.78-2.70(m,1H),2.51-2.09(m,6H),2.04-1.90(m,6H),0.79(td,J＝2.4,7.2Hz,3H)。¹⁹F NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝-121.066,-138.847,-173.641；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝633.3。

实例58

6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇

步骤A.6-(2-氯-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇：在-40℃下向2,4-二氯-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(163mg,362μmol)和DIPEA(297mg,2.30mmol)在DCM(2mL)中的溶液中缓慢加入DCM(1mL)中的6-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇(33mg,259μmol)。将混合物在该温度下搅拌10分钟。将反应混合物用水(5ml)稀释，并用乙酸乙酯(10mL×4)萃取。将合并的有机相用无水Na₂SO₄干燥。将混合物过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈＝2/3]纯化，得到产物，为红色油状物(88mg,39％)。LCMS[ESI,M+1]:m/z＝541.2。

步骤B.6-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2- 氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 醇：将6-(2-氯-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇(66mg,122μmol)、((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(78mg,490μmol)、DIPEA(52mg,402μmol)和分子筛(40mg,40.7μmol)在二噁烷(1mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在N₂气氛下于95℃搅拌48小时气氛。将反应混合物过滤。将残余物用DCM(1mL×5)洗涤。将合并的DCM相在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈＝12/13]纯化，得到产物，为黄色油状物(48mg,59％)。LCMS[ESI,M+1]:m/z＝664.3。

步骤C.6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H- 吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇：在0℃下向6-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇(58mg,87.4μmol)在DCM(2mL)中的溶液中滴加TFA(2.5mL)。将混合物在0℃与15℃之间搅拌1.5小时。将反应混合物用DCM(4mL)稀释，并在0℃下用饱和NaHCO₃水溶液(8mL)淬灭。将残余物用DCM(4mL×4)洗涤并将合并的DCM相在减压下浓缩，得到残余物。将滤液通过制备型HPLC(柱：water s Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：42％-72％，10分钟)纯化，得到产物，为黄色固体。(10mg，18％)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.27-9.24(m,1H),7.68-7.66(m,1H),7.29-7.24(m,2H),7.04(br dd,J＝2.0,12.4Hz,1H),5.31(d,J＝54.4Hz,1H),4.98(br s,1H),4.34-4.22(m,4H),4.13(br s,1H),3.22(br d,J＝14.0Hz,2H),3.02–3.00(m,1H),2.77-2.64(m,2H),2.47-1.81(m,14H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H)。FNMR(376MHz,甲醇-d₄)δ＝-121,-138,-173。LCMS[ESI,M+1]:m/z＝620.3。

实例59

(3R,5R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3,5-二醇

步骤A.(3R,5R)-1-(2-氯-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3,5-二醇：在-40℃下向2,4-二氯-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg,444μmol)和DIEA(287mg,2.22mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物中加入(3R,5R)-哌啶-3,5-二醇(47.8mg,311μmol,HCl)。将混合物在-40℃下搅拌0.5小时。完成后，将反应混合物在二氯甲烷(6mL)和水(5mL)之间分配，并将水层再用二氯甲烷(5mL)萃取一次。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到(3R,5R)-1-(2-氯-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3,5-二醇(85.0mg，34％产率)。黄色油状物；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝531.2。

步骤B.(3R,5R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2- (((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3,5-二醇。向(3R,5R)-1-(2-氯-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3,5-二醇(75.0mg,141μmol)、((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(45.0mg,282μmol)和分子筛(30.0mg)在二噁烷(1.5mL)中的混合物中加入DIEA(54.8mg,424μmol)，并将混合物在90℃下搅拌15小时。完成后，将反应混合物在乙酸乙酯(15mL)和水(10mL)之间分配，并将水层用乙酸乙酯(15mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到(3R,5R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3,5-二醇(45.0mg，45％产率)。黄色固体；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝654.1。

步骤C.(3R,5R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3,5-二醇。向(3R,5R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3,5-二醇(42.0mg,64.3μmol)在二氯甲烷(0.8mL)中的溶液中加入TFA(1.47g,12.9mmol)，并将混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，将混合物浓缩，并用饱和NaHCO₃将pH调节至8。将混合物用乙酸乙酯(8mL×2)萃取，并将合并的有机相经无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：water s Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：29％-59％，10分钟)纯化，得到(3R,5R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3,5-二醇(15.71mg，40％产率)。白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.26(d,J＝7.2Hz,1H),7.72-7.65(m,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.07-7.02(m,1H),5.46-5.31(m,1H),4.51-4.34(m,2H),4.30-4.21(m,4H),3.86-3.76(m,2H),3.55-3.47(m,1H),3.56-3.35(m,2H),3.20-3.10(m,1H),2.52-2.05(m,7H),2.04-1.93(m,3H),0.84-0.75(m,3H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z 610.2。

实例60

4-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮

步骤A.4-(((2-氯-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮：在-40℃下向2,4-二氯-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(170mg,378μmol)和DIEA(244mg,1.89mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物中加入4-(氨基甲基)吡咯烷-2-酮(34.5mg,302μmol)，并将混合物在-40℃下搅拌0.5小时。完成后，将反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到标题化合物(120mg，59％产率)。灰白色固体；LCMS[ESI,M+1]:m/z 528.2。

步骤B.4-(((7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)- 2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮：向4-(((2-氯-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮(110mg,208μmol)、((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(66.3mg,417μmol)和分子筛(5.0mg)在二噁烷(1.5mL)中的混合物中加入DIEA(80.8mg,625μmol)，并将混合物在90℃下搅拌15小时。完成后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到标题化合物(83.0mg，59％产率)。黄色固体；LCMS[ESI,M+1]:m/z 651.2。

步骤C.4-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢- 1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮：向4-(((7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮(78.0mg,120μmol)在二氯甲烷(0.8mL)中的溶液中加入TFA(1.54g,13.5mmol)，并将混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，浓缩混合物，并用饱和NaHCO₃将pH调节至8。将混合物用乙酸乙酯(8mL×2)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：water s Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：29％-59％，10分钟)纯化，得到4-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮(25.04mg，34％产率)。白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.18(s,1H),7.73-7.66(m,1H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.27(t,J＝9.6Hz,1H),7.06(d,J＝2.8Hz,1H),5.46-5.28(m,1H),4.46-4.31(m,2H),3.89-3.76(m,2H),3.67-3.58(m,1H),3.51-3.34(m,3H),3.30(brs,1H),3.17-3.00(m,2H),2.62-2.15(m,7H),2.11-1.94(m,3H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z 607.2。

实例61

4-(4-(2-氨基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5(6H)-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇

步骤A.5-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-胺：在-40℃下向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(280mg,1.1mmol)和DIEA(717mg,5.5mmol,966μL)在二氯甲烷(1mL)中的混合物中加入5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-胺(118mg,776μmol)，并将混合物在-40℃下搅拌0.5小时。完成后，将混合物用水(3mL)淬灭并过滤。然后将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。将混合物过滤并在真空中浓缩，得到5-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-胺(474mg，粗品)。棕色油状物；LCMS[ESI,M+1]:m/z 368.0。

步骤B.5-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-胺：将5-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-胺(454mg,1.2mmol)、((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(589mg,3.7mmol)、DIEA(478mg,3.7mmol,644μL)和分子筛(400mg)在二噁烷(1mL)中的混合物在90℃下搅拌16小时。完成后，将混合物过滤并在真空中浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到5-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-胺(80mg，9％两步产率)。黄色固体；LCMS[ESI,M+1]:m/z491.2。

步骤C.5-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2- 氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-胺：在N2下向5-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-胺(70mg,143μmol)、2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(67mg,185μmol)、K₃PO₄(1.5M,285μL)在THF(1mL)中的混合物中加入cataCXium-A-Pd-G3(10mg,14μmol)，并将混合物在60℃下搅拌4小时。完成后，将混合物用水(2mL)淬灭。然后将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。将混合物过滤并在真空中浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到5-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-胺(53mg，43％产率)。黄色固体；LCMS[ESI,M+1]:m/z 689.4。

步骤D.4-(4-(2-氨基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5 (6H)-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶- 7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇.在0℃下将5-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-胺(14mg,20μmol)加入到HCl·MeOH(4.0mmol,1mL)中，并将混合物在0℃下搅拌20分钟。完成后，将混合物在真空中浓缩。用饱和NaHCO₃溶液调节pH值至9.0，并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取混合物。将水相用乙酸乙酯(2mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。将混合物过滤并在真空中浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：20％-50％，10分钟)纯化，得到4-(4-(2-氨基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5(6H)-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇(4.58mg，34％产率)。白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ＝9.19(s,1H),7.67(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.06(d,J＝2.8Hz,1H),5.78(s,1H),5.39-5.22(m,1H),5.18-5.07(m,2H),4.40-4.21(m,6H),3.24-3.11(m,2H),3.01(m,1H),2.43-2.30(m,4H),2.27-2.07(m,4H),2.05-1.86(m,3H),0.83-0.75(m,3H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z645.3。

实例62

4-(4-(((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇

步骤A.N-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-2-氯-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺：在-40℃下向2,4-二氯-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(163mg,362μmol)和DIPEA(148mg,1.15mmol)在DCM(2mL)中的溶液中滴加DMF(1.5mL)中的(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲胺(44mg,200μmol,2HCl)和DIPEA(74.2mg,574μmol)。将混合物在-40℃下搅拌0.1小时。将反应混合物用水(50mL)和盐水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×4)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。将混合物过滤并在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈＝2/3]纯化，得到产物，为浅黄色固体(100mg，57％产率)。LCMS(ESI,M+1):m/z 561.1。

步骤B.N-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d] 嘧啶-4-胺：将N-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-2-氯-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(150mg,267μmol)、((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(128mg,804μmol)、DIPEA(104mg,804μmol)和分子筛(60mg)在二噁烷(2.5mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次。将混合物在N₂气氛下在95℃下搅拌48小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物。将滤饼用DCM(10mL)洗涤。将合并的有机相在减压下浓缩，并通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈＝1/1]纯化，得到产物，为白色固体(100mg，产率54％)。LCMS(ESI,M+1):m/z 684.3。

步骤C.4-(4-(((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)- 2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇：在0℃下向N-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(100mg,146μmol)在DCM(2mL)中的溶液中滴加TFA(2.5mL)。将混合物在0℃与15℃之间搅拌1.5小时。将反应混合物在减压下浓缩，在室温下得到残余物。将残余物溶解在DCM(20mL)和水(5mL)中。在低于5℃下用NaHCO₃固体将混合物的pH调节至9。用DCM(10mL×4)萃取混合物。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将混合物减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：water s Xbridge 150×25mm×5um；A：[水(10mM NH₄HCO₃)]；B：CAN，B％：40％-70％，历时10分钟)纯化，得到产物，为白色固体(53.4mg，55％产率)。HPLC：>99％ee,Chiralcel OJ-350×4.6mm I.D.,3μm，柱A：CO₂,B:MeOH(w/0.05％DEA)，5％至40％，3mL/min,220nm,t_R:2.009min；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.59(s,1H),9.91(br s,1H),9.39-9.29(m,2H),8.23-8.14(m,2H),7.55-7.54(m,1H),7.77-7.73(m,1H),7.39-7.24(m,2H),7.11-6.98(m,2H),5.29(d,J＝53.6Hz,1H),4.94-4.90(m,2H),4.20-4.09(m,2H),3.10-3.08(m,2H),3.08–3.07(m,1H),3.07–3.01(m,1H),2.10-1.78(m,8H),0.73-0.64(m,3H)；¹⁹FNMR(376MHz,DMSO-d₆):δ-119,-139,-172；LCMS(ESI,M+1):m/z 640.3。

实例63

4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇

步骤A.4-[2-氯-7-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基]-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇：在-40℃下向2,4-二氯-7-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶(189mg,420μmol)和DIEA(217mg,1.68mmol,292μL)在二氯甲烷(2mL)中的混合物中加入6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇(49.5mg,378μmol)，并将混合物在-40℃下搅拌20分钟。完成后，将混合物用水(8mL)淬灭并过滤。然后用二氯甲烷(8mL×2)萃取混合物。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥。将混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到4-[2-氯-7-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇(103mg，44％产率)。黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z545.2。

步骤B.4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇：将4-[2-氯-7-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇(103mg,189μmol)、((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(90.3mg,567μmol)、DIEA(73.3mg,567μmol,98.8μL)和分子筛(10mg)在二噁烷(1mL)中的混合物在90℃下搅拌21小时。完成后，将混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到标题化合物(92.0mg，73％产率)。黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z 668.3。

步骤C.4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H- 吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6- 醇：在0℃下向4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇(84.0mg,125.8μmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的混合物中加入TFA(770mg,6.75mmol,0.5mL)，并将混合物在25℃下搅拌0.5小时。完成后，在真空中浓缩混合物。用饱和NaHCO₃溶液将pH值调节至9，并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并过滤。在真空中浓缩残余物。将残余物通过制备型HPLC(Shim-pack C18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-ACN]；B％：19％-39％，10分钟)纯化，得到标题化合物(26.9mg，33％产率，0.2甲酸盐)。白色固体。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)：δ9.61-9.56(m,1H),7.68(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.33-7.30(m,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.06(dd,J＝2.4,13.6Hz,1H),5.54-5.37(m,1H),4.63-4.44(m,5H),4.25-4.14(m,1H),4.07-3.85(m,3H),3.74-3.66(m,2H),3.65-3.56(m,2H),3.29-3.23(m,1H),2.60-2.37(m,3H),2.33-2.03(m,5H),1.28(d,J＝2.4Hz,3H),0.84-0.76(m,3H)。LCMS(ESI,M+1):m/z 624.3。

实例64

4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇

步骤A.4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(30mg,56μmol)、6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇(15mg,113μmol)和分子筛(5.0mg)在DMF(0.5mL)中的混合物中加入DIEA(22mg,169mmol)。将该混合物在40℃搅拌12小时。完成后，将反应混合物过滤并通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.225％甲酸)-ACN]；B％：15％-45％，10分钟)和(柱：Phenomenex Gemini-NX C1875×30mm×3μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：25％-55％，8分钟)纯化，得到4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇(3.93mg，12％产率)。黄色固体；1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ9.29(d,J＝2.4Hz,1H),8.04-8.00(m,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.44(m,3H),7.14(br dd,J＝7.6,12.8Hz,1H),5.64-5.21(m,1H),4.73-4.61(m,1H),4.56-4.43(m,1H),4.39-4.22(m,2H),4.05-3.80(m,3H),3.76-3.52(m,3H),3.26-3.08(m,2H),2.79-2.57(m,2H),2.14-2.01(m,2H),1.93-1.84(m,4H),1.81-1.74(m,2H),1.42-1.34(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 562.2。

实例65

1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环庚烷-3-醇

步骤A.1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环庚烷-3-醇：向在DMF(1.0mL)中的8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(50.0mg，94.3μmol，1.0当量)、DIEA(60.9mg，471μmol，82.1μL，5.0当量)和分子筛(5.00mg)中加入3-甲基氮杂环庚烷-3-醇(24.4mg，189μmol，2.0当量)。将混合物在40℃下搅拌12小时。完成后，将反应溶液过滤并通过制备型HPLC[Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；A：水(0.225％甲酸甲酸)，B：ACN，B％：19％-49％，历时10分钟]纯化，得到1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环庚烷-3-醇(12.6mg，15％产率)。灰白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ9.45(br d,J＝8.4Hz,1H),8.54(s,1H),8.11(br d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.73-7.65(m,1H),7.65-7.57(m,1H),7.56-7.48(m,1H),7.23-7.14(m,1H),4.57-4.51(m,1H),4.50-4.38(m,2H),4.37-4.24(m,1H),3.98-3.81(m,2H),3.50-3.38(m,2H),3.11-2.97(m,2H),2.29-2.13(m,3H),2.13-1.98(m,5H),1.98-1.88(m,3H),1.87-1.67(m,3H),1.42-1.31(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 560.2。

实例66

1-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(喹啉-8-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基

哌啶-3-醇

步骤A.1-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(喹啉-8-基)吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向1-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(100mg,229μmol)、喹啉-8-基硼酸(79.4mg,459μmol,79.4μL)、Na₂CO₃(72.9mg,688μmol)和四丁基溴化铵(74.0mg,229μmol)在1,2-二甲氧基乙烷(3.0mL)、EtOH(3.0mL)和水(1.0mL)中的混合物中加入Pd(PPh₃)₄(53.0mg，45.9μmol，0.2当量)。将混合物在80℃下搅拌12小时。完成后，将混合物反应用水(5.0mL)稀释并用EtOAc(3×5.0mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。将混合物过滤并在真空中浓缩。将反应通过制备型HPLC[Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；A：水(0.225％甲酸甲酸)，B：ACN，B％：8％-38％，历时7分钟]纯化，得到1-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(喹啉-8-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(7.25mg，5.8％产率)。白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ9.29(s,1H),8.85-8.79(m,1H),8.54(s,1H),8.50-8.45(m,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.98-7.71(m,1H),7.83-7.76(m,1H),7.63-7.57(m,1H),4.59(br d,J＝12.8Hz,3H),4.34(br d,J＝13.2Hz,1H),3.72-3.62(m,1H),3.52-3.39(m,3H),3.10-2.98(m,2H),2.27-2.19(m,2H),2.16-1.91(m,7H),1.89-1.75(m,3H),1.29(s,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 529.3。

实例67

1-(7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.(4-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-羟基-3-甲基哌啶- 1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯：向1-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(150mg,344μmol)、(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(202mg,688μmol)和K₃PO₄(1.5M,688μL)在THF(2.0mL)中的混合物中加入BrettPhos Pd G3(31.2mg,34.4μmol)。将混合物在60℃下搅拌16小时。完成后，加入水(10mL)，并且用EtOAc(2×10mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥。将混合物过滤并浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(C18，水(0.1％甲酸)/ACN)纯化，得到(4-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(190mg，79％产率)。黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z 650.3。

步骤B.1-(7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向(4-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(90.0mg,139μmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中加入TFA(1.54g,13.5mmol,1.0mL)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。完成后，用饱和NaHCO₃水溶液将混合物的pH调节至约7。用EtOAc(2×10mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥。将混合物过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC[Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；A：水(0.225％甲酸)，B：ACN，B％：9％-39％，历时10分钟]纯化，然后通过制备型HPLC[Water sXbridge 150×5mm×5μm；A：水(10mM NH₄HCO₃)，B：ACN，B％：20％-50％，历时10分钟]纯化，得到1-(7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(9.54mg，12％产率)。黄色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ9.26(s,1H),7.77(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.45(d,J＝6.8Hz,1H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H),4.66-4.56(m,3H),4.33(br d,J＝13.2Hz,1H),3.76-3.60(m,3H),3.49-3.39(m,1H),3.30-3.24(m,2H),2.39-2.28(m,2H),2.27-2.07(m,7H),1.92-1.73(m,3H),1.29(s,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 550.1。

实例68

1-(7-(苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.1-(7-(苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：将1-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(100mg,229μmol)、苯并[d]噻唑-4-基硼酸(53.4mg,298μmol)、K₃PO₄(1.5M,0.5mL)和[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1+)；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(25.1mg,34.4μmol)在THF(2.00mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在N₂气氛下于60℃搅拌10小时。在完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，并经Na₂SO₄干燥。将混合物过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.225％甲酸甲酸)-ACN]；B％：11％-41％，10分钟)纯化，得到1-(7-(苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(52.32mg，42％产率)。黄色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ9.36-9.25(m,2H),8.53(s,1H),8.27(dd,J＝0.8Hz,8.0Hz,1H),7.79(dd,J＝0.8Hz,7.2Hz,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),4.67-4.59(m,3H),4.40-4.30(m,1H),3.72-3.62(m,3H),3.48-3.39(m,1H),3.30-3.20(m,2H),2.36-2.28(m,2H),2.27-2.05(m,7H),1.90-1.74(m,3H),1.29(s,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 535.3。

实例69

1-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.1-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向在THF(1.0mL)中的1-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(50.0mg,115μmo)、萘-1-基硼酸(39.5mg,229μmol)和K₃PO₄(1.50M，在水中，229μL)中加入cataCXium-A-Pd-G3(8.35mg,11.5μmol)。将混合物在60℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物用水(2.0mL)稀释并用EtOAc(3×2mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥。将混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC[Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；A：水(0.225％甲酸甲酸)，B：ACN，B％：17％-47％，历时10分钟]纯化，得到1-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(14.9mg，24％产率)。黄色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ9.34(s,1H),8.52(s,1H),8.09-8.04(m,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(br d,J＝8.8Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),7.59-7.53(m,1H),7.52-7.46(m,1H),4.61-4.55(m,4H),4.40-4.34(m,1H),3.72-3.62(m,3H),3.50-3.39(m,1H),3.28-3.22(m,1H),2.38-2.28(m,2H),2.27-2.04(m,7H),1.92-1.74(m,3H),1.30(s,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 528.3。

实例70

N-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

步骤A.N-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(30mg,56.55μmol)和3-(氨基甲基)吡啶-2-胺(34.8mg,283μmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入DIPEA(21.9mg,170μmol)和分子筛(50mg)。将该混合物在40℃搅拌12小时。将混合物过滤并通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150×50mm×3μm；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：15％-35％，10分钟)纯化，得到N-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(11.1mg，35％产率，2甲酸)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.57-9.26(m,2H),8.30(br s,2H),8.19(br d,J＝8.4Hz,1H),7.98-7.85(m,2H),7.80-7.69(m,1H),7.65-7.52(m,2H),7.47-7.36(m,1H),7.35-7.22(m,1H),6.56(dd,J＝5.0,7.2Hz,1H),6.06-5.88(m,2H),4.65-4.55(m,2H),4.16-4.02(m,3H),3.02-2.87(m,3H),1.97-1.66(m,7H),1.64-1.49(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 554.2。

实例71

1-(7-(3-氯-2-环丙基-5-羟基苯基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.1-溴-3-氯-2-环丙基-苯：将环丙基硼酸(1.62g,18.91mmol)、1-溴-3-氯-2-碘-苯(2g,6.30mmol)、K₃PO₄(4.82g,22.7mmol)和Pd(dppf)Cl₂(461mg,630μmol)在1,4-二噁烷(12mL)和水(3mL)中的混合物脱气，并用N₂吹扫3次。将混合物在N₂气氛下在100℃下搅拌7小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水15mL洗涤，并经Na₂SO₄干燥。将混合物过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0)纯化，得到1-溴-3-氯-2-环丙基苯，为无色液体(1.6g，88％产率)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(t,J＝8.0Hz,1H),2.31(tt,J＝5.4,8.5Hz,1H),1.69(tt,J＝5.8,8.4Hz,1H),1.29-1.16(m,1H),1.15-1.06(m,3H),0.84-0.74(m,2H),0.74-0.66(m,3H)。

步骤B.2-(3-溴-5-氯-4-环丙基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷：将4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(995mg,7.77mmol,1.13mL)、1-溴-3-氯-2-环丙基-苯(600mg,2.59mmol)、[Ir(OMe)(COD)]2(172mg,259μmol)和4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(83.5mg,311μmol)在己烷(10mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次。将反应混合物在N₂气氛下于60℃搅拌3小时。在减压下浓缩反应混合物以去除溶剂。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝50/1)纯化，得到2-(3-溴-5-氯-4-环丙基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(782mg,84％产率)，为无色油状物；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.79(s,1H),7.63(s,1H),1.71(tt,J＝5.8,8.5Hz,1H),1.26(s,12H),1.15-1.09(m,2H),0.72-0.68(m,2H)。

步骤C.3-溴-5-氯-4-环丙基-苯酚：向2-(3-溴-5-氯-4-环丙基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.12g,3.13mmol)在水(4mL)和THF(8mL)中的溶液中加入AcOH(12.1g,200mmol,11.5mL)和水₂(2.05g，18.1mmol，1.74mL，30％纯度)。将混合物在0℃搅拌1小时。在0℃下用Na₂S₂O₃(10％aq,40mL)淬灭反应混合物。用乙酸乙酯60mL(30mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水100mL洗涤，并经Na₂SO₄干燥。将混合物过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到3-溴-5-氯-4-环丙基-苯酚，为无色油状物(700mg，产率90％)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝6.93(d,J＝2.6Hz,1H),6.77(d,J＝2.6Hz,1H),5.73-5.49(m,1H),1.64-1.55(m,1H),1.08-1.00(m,2H),0.67-0.60(m,2H)。

步骤D.1-溴-3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯：在0℃下，向氯(甲氧基)甲烷(1.62g,20.12mmol,1.53mL)、3-溴-5-氯-4-环丙基-苯酚(1.2g,4.85mmol)和DIEA(1.88g,14.5mmol,2.53mL)在DCM(15mL)中的溶液中加入氯(甲氧基)甲烷(1.62g,20.1mmol,1.53mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。在0℃下用水(10mL)淬灭反应混合物。用EtOAc(10mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，并经Na₂SO₄干燥。将混合物过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝30/1)纯化，得到1-溴-3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯，为无色油状物(923mg，65％产率)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.20(d,J＝2.6Hz,1H),7.04(d,J＝2.5Hz,1H),5.12(s,2H),3.47(s,3H),1.70(tt,J＝5.7,8.4Hz,1H),1.17-1.11(m,2H),0.76-0.69(m,2H)。

步骤E.2-[3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷：向1-溴-3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯(300mg,1.03mmol)、KOAc(303mg,3.09mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,5,5-三甲基-4-甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(521mg,2.06mmol)在二噁烷(4.5mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl₂(75.37mg,103μmol)。将混合物在100℃搅拌1小时。完成后，向反应混合物中加入水(5mL)，并将混合物用乙酸乙酯15mL(3×5mL)萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝15:1)纯化，得到2-[3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，为无色油状物(135mg，39％产率)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.11-7.08(m,2H),5.14(s,2H),3.46(s,3H),1.98(tt,J＝5.6,8.5Hz,1H),1.38(s,12H),1.01-0.95(m,2H),0.55-0.50(m,2H)。

步骤F.1-(7-(3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向2-[3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(77.7mg,229μmol)、1-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(50mg,115μmol)和K₃PO₄(1.5M，在水中，229.40μL)在THF(0.5mL)中的混合物中加入cataCXium-A-Pd-G3(8.35mg,11.5μmol)。将混合物脱气并用N₂吹扫3次。将该混合物在60℃搅拌2.5小时。将反应混合物用水(5mL)稀释并将混合物用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC(硅胶，DCM：MeOH＝10:1)纯化，得到标题化合物，为棕色油状物(43mg，61％产率)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝9.15-9.13(m,1H),7.20(d,J＝2.5Hz,1H),7.08-7.06(m,1H),5.19-5.16(m,2H),4.46-4.39(m,2H),4.39-4.34(m,3H),3.55-3.50(m,1H),3.49(s,2H),3.47(s,3H),3.40(d,J＝13.5Hz,1H),3.30(br d,J＝6.6Hz,2H),2.72(td,J＝6.8,10.4Hz,2H),2.21-2.11(m,3H),1.97-1.91(m,6H),1.79-1.71(m,4H),1.70-1.64(m,1H),0.67(br s,2H),0.19-0.06(m,2H)。

步骤G.1-(7-(3-氯-2-环丙基-5-羟基苯基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向1-(7-(3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(40mg,65.3μmol)在MeCN(0.8mL)中的溶液中加入HCl/EtOAc(4M,1.8mL)。将混合物在20℃搅拌0.5小时。完成后，将混合物浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(FA条件，柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.225％甲酸甲酸)-ACN]；B％：16％-46％，11分钟)纯化，得到标题化合物(19.68mg，48％产率，FA盐)；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.26(s,1H),8.53(br s,1H),6.98(d,J＝2.5Hz,1H),6.80(d,J＝2.6Hz,1H),4.61(s,2H),4.58(br s,1H),4.33(br d,J＝13.5Hz,1H),3.68-3.59(m,3H),3.43(br t,J＝11.0Hz,1H),3.27-3.20(m,2H),2.35-2.26(m,2H),2.25-2.02(m,8H),1.91-1.75(m,4H),1.32-1.28(m,3H),0.71-0.56(m,2H),0.15-0.00(m,2H)。LCMS(ESI,M+1):m/z 568.4。

实例72

8-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-

基)-1,3,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A.2-(1-苄基哌啶-3-亚基)乙腈：将2-二乙氧基磷酰基乙腈(9.27g,52.3mmol,8.42mL)、K₂CO₃(8.89g,64.3mmol)在THF(25mL)中的混合物在N₂气氛下于25℃搅拌10分钟，并于70℃搅拌20分钟。将反应混合物冷却至25℃。将1-苄基哌啶-3-酮(10g,52.84mmol)和K₂CO₃(7.30g,52.84mmol)在THF(25mL)中的混合物加入到混合物中，并将反应在70℃下再搅拌18小时。将混合物用水(350mL)稀释并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至4/1)纯化，得到2-(1-苄基-3-亚哌啶基)乙腈(7.8g，粗品)，为黄色油状物。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.27(br s,5H),5.17-5.01(m,1H),4.09(dq,J＝1.5,7.1Hz,1H),3.65-3.47(m,2H),2.96(s,2H),2.64-2.39(m,4H),2.07-1.95(m,1H),1.84-1.58(m,2H)。LCMS(ESI,M+1):m/z 213.2。

步骤B.2-(3-氨基-1-苄基-3-哌啶基)乙腈：向2-(1-苄基-3-亚哌啶基)乙腈(4g,18.8mmol)在MeOH(6mL)中的混合物中加入氢氧化铵(39.6g，339mmol，43.5mL，30％纯度)。将混合物加热至80℃并在密封管中搅拌18小时。在减压下浓缩反应混合物，得到2-(3-氨基-1-苄基-3-哌啶基)乙腈(3.5g，粗品)，为黄色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.31-7.09(m,5H),3.50-3.33(m,2H),2.58-2.11(m,8H),1.76-1.29(m,4H)。LCMS(ESI,M+1):m/z230.1。

步骤C.N-[1-苄基-3-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯：在0℃下向2-(3-氨基-1-苄基-3-哌啶基)乙腈(4.0g,17.4mmol)、叔丁基碳酸叔丁氧基羰基酯(15.2g,69.8mmol,16.0mL)和NiCl₂·6水(2.07g,8.72mmol)在MeOH(40mL)中的混合物中分批加入NaBH₄(3.35g,88.5mmol)。将反应混合物在N₂气氛下于27℃搅拌3小时。将混合物在25℃下用饱和NH₄Cl溶液淬灭并用盐水(80mL)稀释。用乙酸乙酯(80mL×3)萃取混合物。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝0至20/1)纯化，得到N-[1-苄基-3-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(2.2g，25％产率)，为无色液体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.34-7.12(m,5H),5.12-4.99(m,1H),4.78-4.66(m,1H),4.63-4.42(m,3H),3.45-3.31(m,2H),3.18-3.01(m,1H),3.01-2.87(m,1H),2.71-2.60(m,2H),2.26-2.02(m,2H),1.94-1.73(m,2H),1.68-1.47(m,2H),1.40-1.36(m,23H),1.36-1.33(m,8H)。LCMS(ESI,M+1):m/z 434.5。

步骤D.3-(2-氨基乙基)-1-苄基-哌啶-3-胺：将N-[1-苄基-3-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(500mg,1.15mmol)和HCl/EtOAc(4M,7.21mL)的混合物在25℃下搅拌18小时。在减压下浓缩反应混合物，得到3-(2-氨基乙基)-1-苄基-哌啶-3-胺(250mg，粗品，HCl)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝7.79-7.63(m,2H),7.56-7.29(m,3H),4.57-4.35(m,2H),3.69-3.42(m,3H),3.25-2.99(m,4H),3.24-2.95(m,3H),2.22-2.03(m,4H),2.00-1.94(m,3H)。LCMS(ESI,M+1):m/z 234.0。

步骤E.8-苄基-1,3,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮：向3-(2-氨基乙基)-1-苄基-哌啶-3-胺(250mg,926μmol,HCl)在甲苯(25mL)中的混合物中加入TEA(281mg,2.78mmol,387μL)和二(咪唑-1-基)甲酮(300mg,1.85mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除甲苯。将残余物用盐水5mL稀释，并用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并过滤。将混合物浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.1％甲酸)-乙腈]；B％：2％-32％，10分钟)纯化，得到8-苄基-1,3,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(70mg，269.91μmol，29％产率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝7.62-7.46(m,5H),7.44-7.27(m,1H),4.48-4.28(m,2H),3.59-3.38(m,2H),3.28-3.12(m,2H),3.09-2.72(m,3H),2.27-2.19(m,1H),2.31-2.16(m,1H),2.14-1.57(m,9H)。LCMS(ESI,M+1):m/z 260.2。

步骤F.1,3,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮：向8-苄基-1,3,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(70mg,270μmol)在MeOH(1mL)中的混合物中加入Pd/C(34.5mg，32.4μmol，10％纯度)。将反应混合物在H₂(15psi)下于25℃搅拌16小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩，得到1,3,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(45mg，粗品)，为无色油状物。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝3.29-3.22(m,3H),3.21-3.03(m,4H),2.92-2.84(m,1H),2.92-2.78(m,1H),2.06-1.83(m,5H),1.82-1.67(m,2H)。LCMS(ESI,M+1):m/z 170.1。

步骤G.8-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮：在25℃下向1,3,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(45mg,266μmol)和8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(155mg,292μmol)在DMF(3mL)中的混合物中一次性加入DIEA(103mg,798μmol,139μL)和分子筛(100mg)。将混合物加热至40℃并在N₂气氛下搅拌16小时。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：12％-42％，11分钟)纯化，得到标题化合物(9.06mg，5.63％产率)，为灰白色固体。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.13(d,J＝1.9Hz,1H),8.28(s,1H),8.21-8.14(m,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(dd,J＝7.2,8.2Hz,1H),7.64-7.52(m,2H),7.30(dd,J＝7.4,13.6Hz,1H),4.32-4.19(m,2H),4.05-3.80(m,3H),3.79-3.66(m,1H),3.24-3.05(m,4H),2.86-2.75(m,2H),2.04-1.69(m,14H),1.65-1.52(m,1H)。LCMS(ESI,M+1):m/z 600.2。

实例73

7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮

步骤A.7-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬-2- 酮：在-40℃下向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(400mg,1.58mmol)、DIEA(614mg,4.75mmol)和分子筛(10mg)在DCM(8.0mL)中的溶液中加入1,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮(244mg,1.74mmol)。将混合物在-40℃下搅拌1小时。将混合物用水(10mL)淬灭并分离。将水层用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。将混合物过滤并在减压下浓缩，得到7-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮(350mg，粗品)，为黄色固体。(M+1)。LCMS(ESI,M+1):m/z 356.1。

步骤B.7-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮：向7-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮(300mg,842μmol)、分子筛(50mg)和DIEA(326mg,2.53mmol)在二噁烷(6.0mL)中的溶液中加入((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(161mg,1.01mmol)。将该混合物在90℃搅拌12小时。将混合物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(C18，水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，得到7-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮(150mg，311μmol，37％两步产率，99.3％纯度)，为黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z 479.2。

步骤C.7-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2- 氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬-2- 酮：向7-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮(90.0mg,188μmol)、2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(135mg,376μmol)和Cs₂CO₃(1.5M,376μL)在甲氧基环戊烷(2.0mL)中的混合物中加入cataCXium-A-Pd-G3(27.4mg,37.6μmol)。将该混合物在100℃搅拌3小时。将混合物用水(5mL)淬灭并用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。将混合物过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法(C18，水(0.1％甲酸)/ACN)纯化，得到7-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮(100mg，78％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z 677.3。

步骤D.7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H- 吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮：向7-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮(90mg,133μmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中加入TFA(2.31g,20.3mmol,1.50mL)。将混合物在20℃搅拌0.5小时。浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC[Water s Xbridge 150×25mm×5μm；A：水(10mMNH₄HCO₃)，B：ACN，B％：30％-60％，历时10分钟)纯化，得到7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮(16.7mg，19％产率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄):δ9.06(s,1H),7.68(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.26(t,J＝9.6Hz,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),5.39-5.23(m,1H),4.79-4.65(m,1H),4.37-4.23(m,2H),4.22-4.13(m,1H),4.09-3.98(m,1H),4.22-3.97(m,1H),3.29-3.16(m,1H),3.29-3.15(m,2H),3.05-2.98(m,1H),2.87(s,2H),2.57-2.42(m,1H),2.41-2.28(m,1H),2.26-2.20(m,1H),2.19-2.04(m,5H),2.03-1.83(m,4H),0.80(br t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z633.3。

实例74

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(6-(羟基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

步骤A.6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯：在0℃下向6-(羟基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(750mg,3.24mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入咪唑(662mg,9.73mmol)和TBDPSCl(1.34g,4.86mmol,1.25mL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(1.10g，71％产率)，为黄色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.74-7.60(m,4H),7.50-7.32(m,6H),3.85-3.56(m,8H),3.41-3.21(m,1H),3.19-3.01(m,1H),2.41-2.20(m,1H),1.52-1.39(m,9H),1.06(s,9H)。LCMS(ESI,M-55):m/z414.2。

步骤B.6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷：在0℃下向6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(900mg,1.92mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(13.9g,121mmol,9.00mL)。将混合物在0℃下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物以去除溶剂。将残余物用水10mL稀释并用NaHCO₃将pH调节至8。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并过滤。将混合物浓缩，得到6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(700mg，粗品)，为黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z 370.3。

步骤C.6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷：在-40℃下向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(500mg,1.98mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入DIEA(768mg,5.94mmol,1.03mL)和6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(439mg,1.19mmol)。将混合物在-40℃下搅拌0.5小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(700mg，60％产率)；黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z585.2。

步骤D.6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)- 2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷：向6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(680mg,1.16mmol)在二噁烷(8mL)中的溶液中加入DIEA(450mg,3.48mmol)、分子筛(300mg)和((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(370mg,2.32mmol)。将该混合物在95℃搅拌12小时。完成后，将反应混合物过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将粗产物用DMF(10mL)在20℃下研磨1小时，得到6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(550mg，63％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z 708.4。

步骤E.6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷：向6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(500mg,706μmol)和2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(381mg,1.06mmol)在甲氧基环戊烷(8mL)中的溶液中加入K₃PO₄(1.5M,1.41mL)和cataCXium-A-Pd-G3(77.1mg,106μmol)。将该混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(500mg，67％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z906.5。

步骤F.(4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)- 2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6- 基)甲醇：向6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(300mg，285μmol，86％纯度)在DMF(5mL)中的溶液中加入CsF(432mg,2.85mmol)。将该混合物在25℃搅拌2小时。将反应混合物过滤并通过反相快速色谱法(C18，0.1％甲酸水溶液，0-60％ACN)纯化，得到(4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基)甲醇(180mg，91％产率)；黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z 668.3。

步骤G.5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(6-(羟基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇：向(4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基)甲醇(100mg,150μmol)在ACN(1mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4.0M,2mL)。将混合物在25℃搅拌0.5小时。此后，将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：watersXbridge 150×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：32％-62％，10分钟)纯化，得到5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(6-(羟基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(58.0mg，62％产率)；白色固体。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.19(d,J＝4.4Hz,1H),7.67(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.06(dd,J＝2.4,10.0Hz,1H),5.41-5.19(m,1H),4.59(br s,1H),4.46-4.22(m,3H),4.16-3.91(m,4H),3.89-3.74(m,1H),3.70-3.55(m,3H),3.36-3.12(m,3H),3.05-2.96(m,1H),2.56-2.42(m,2H),2.40-2.07(m,4H),2.04-1.85(m,3H),0.86-0.73(m,3H)。LCMS(ESI,M+1):m/z 624.4。

实例75

4-(3-(1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

步骤A.4-(3-(1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(50.0mg,94.0μmol)在DMF(0.5mL)中的混合物中加入分子筛(50.0mg,94.0μmol)、DIEA(48.7mg,377μmol)、1-(氮杂环丁烷-3-基)咪唑(15.0mg，94.0μmol，HCl盐)，并在N₂气氛下于40℃搅拌16小时。将混合物溶液过滤并通过反相制备型HPLC(15％至25％水/ACN(含0.225％甲酸甲酸)，历时7分钟)纯化，得到4-(3-(1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(10.81mg，20％产率)。¹HNMR(400MHz CDCl₃):δ8.94(s,1H),8.04-7.99(m,1H),7.79-7.72(m,2H),7.68-7.62(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.47(m,1H),7.29(br s,1H),7.24(s,1H),7.14(dd,J＝7.6,12.8Hz,1H),5.37-5.27(m,1H),5.19(m,2H),4.82(m,2H),4.54(s,2H),3.61-3.42(m,2H),2.88-2.73(m,2H),2.26(m,2H),2.08-2.01(m,4H),1.87-1.82(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z554.3

实例76

6-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇

步骤A.6-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇：向在DMF(5.0mL)中的8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg,189μmol)、DIEA(122mg,943μmol)和分子筛(10.0mg)中加入6-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇(48.0mg,377μmol)。将该混合物在40℃搅拌12小时。将反应混合物用水(5.0mL)稀释并用EtOAc(3×5.0mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。将混合物过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将反应通过制备型HPLC[Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm；A：水(0.225％甲酸甲酸)，B：ACN，B％：12％-42％]纯化，得到6-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇(3.89mg，4％产率)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄):δ9.43-9.24(m,1H),8.61-8.44(m,1H),8.17-8.03(m,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.75-7.65(m,1H),7.63-7.48(m,2H),7.23-7.14(m,1H),5.07-4.97(m,1H),4.64-4.59(m,2H),4.55(br s,1H),4.41-4.34(m,1H),4.3-4.22(m,1H),4.15(br d,J＝2.0Hz,1H),3.65-3.53(m,2H),3.26-3.10(m,2H),2.81(br s,1H),2.75-2.57(m,1H),2.38-1.97(m,11H),1.90-1.81(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 558.2

实例77

7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮

步骤A.7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮：向在DMF(5mL)中的8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg,189μmol)、DIEA(122mg,943μmol)和分子筛(10mg)中加入1,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮(50.0mg,357μmol)。将该混合物在40℃搅拌12小时。将反应混合物用水(5.0mL)稀释并用EtOAc(3×5.0mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。将混合物过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将反应通过制备型HPLC[Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm；A：水(0.225％甲酸甲酸)，B：ACN，B％：11％-41％]纯化，得到7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮(16.0mg，14％产率)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄):δ9.10(s,1H),8.52(br s,1H),8.12(br d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.74-7.68(m,1H),7.62(dd,J＝0.8,7.2Hz,1H),7.57-7.50(m,1H),7.24-7.15(m,1H),4.63(s,2H),4.29-4.14(m,2H),4.12-4.00(m,2H),3.72-3.57(m,2H),3.27-3.17(m,2H),2.87(s,2H),2.36-2.26(m,2H),2.24-2.12(m,4H),2.11-2.01(m,6H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 571.3

实例78

5-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-胺

步骤A.5-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-胺：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(42mg,79μmol)、5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-胺(18mg,119μmol)和分子筛(40mg,79μmol)在DMF(0.6mL)中的混合物中加入DIEA(31mg,237μmol)。将该混合物在40℃搅拌12小时。将反应混合物过滤并通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.225％甲酸)-ACN]；B％：10％-40％，10分钟)纯化，得到5-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-胺(5.57mg，11％产率，0.422FA)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄):δ9.23(s,1H),8.55(s,1H),8.13(br d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(dd,J＝7.2,8.0Hz,1H),7.61(dd,J＝1.2,7.2Hz,1H),7.54(dt,J＝5.2,8.0Hz,1H),7.24-7.13(m,1H),5.79(s,1H),5.17-5.06(m,2H),4.49(s,2H),4.38(br t,J＝5.6Hz,2H),4.28-4.19(m,2H),3.48-3.39(m,2H),3.10-2.96(m,2H),2.43-2.32(m,2H),2.25-2.16(m,2H),2.15-2.02(m,4H),2.00-1.89(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 583.2

实例79

N-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-N-甲基-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

步骤A：N-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-N-甲基-2-((四氢- 1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg，189μmol，1.0当量)、DIEA(122mg，943μmol，164μL，5.0当量)和分子筛(50mg)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入3-((甲基氨基)甲基)吡啶-2-胺(51.7mg，377μmol，2.0当量)。将混合物在40℃下搅拌12小时。完成后，将反应溶液过滤并通过制备型HPLC[PhenomenexGemini-NX C18 75×30mm×3μm；A：水(0.225％甲酸甲酸)，B：ACN，B％：[8％-38％，历经7分钟]纯化，得到标题化合物(6.38mg，6％产率，99％纯度)。白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.22(s,1H),8.48(br d,J＝0.4Hz,1H),8.12(br d,J＝8.2Hz,1H),7.99-7.91(m,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.75-7.66(m,1H),7.63-7.58(m,1H),7.57-7.50(m,2H),7.24-7.13(m,1H),6.79-6.67(m,1H),5.00(s,2H),4.59(s,2H),3.71-3.61(m,5H),3.30-3.22(m,2H),2.31-2.17(m,4H),2.16-2.01(m,4H)；LCMS[ESI,M+1]:568.4。

实例80

N-((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

步骤A.N-((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H- 吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺：向在DMF(1.0mL)中的8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg,189μmol)、DIEA(122mg,943μmol)和分子筛(10mg)中加入(1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲胺(55.5mg,377μmol)。将该混合物在40℃搅拌12小时。将反应溶液过滤并通过制备型HPLC[Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；A：水(0.225％甲酸甲酸)，B：ACN，B％：8％-38％，历经7分钟]纯化，得到N-((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(41.0mg，38％产率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄):δ9.27(s,1H),8.55(br s,1H),8.19(s,1H),8.11(brd,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.75-7.67(m,2H),7.64-7.57(m,2H),7.56-7.49(m,1H),7.43-7.38(m,1H),7.23-7.14(m,1H),5.03(s,2H),4.55(s,2H),3.63-3.52(m,2H),3.24-3.13(m,2H),2.26-2.18(m,2H),2.17-2.11(m,2H),2.10-2.02(m,2H),2.01-1.93(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 578.2

实例81

3-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇

步骤A.3-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(50mg,94μmol)、3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇(26mg,207μmol)和分子筛(40mg)在DMF(1mL)中的混合物中加入DIEA(49mg,377μmol)。将混合物在40℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并通过制备型HPLC(柱：water s Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：27％-57％，10分钟)纯化，得到3-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇(12.5mg，23％产率)，为白色固体。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.32(d,J＝12.4Hz,1H),8.17(br d,J＝8.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(dt,J＝3.2,7.6Hz,1H),7.67-7.52(m,2H),7.35-7.24(m,1H),4.84-4.66(m,2H),4.59(m,1H),4.16(br d,J＝2.4Hz,1H),4.08-3.96(m,2H),3.72(br t,J＝12.4Hz,1H),2.95-2.88(m,2H),2.56-2.53(m,2H),2.33(br s,1H),2.17-2.04(m,2H),1.88(m,2H),1.83-1.70(m,5H),1.69-1.61(m,1H),1.61-1.49(m,2H),1.26(br d,J＝13.2Hz,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 558.3

实例82

3-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇

步骤A.3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6- 醇：向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(150mg,594μmol)、DIPEA(231mg,1.79mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中加入3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇(54.0mg,330μmol,HCl)。在-40℃下滴加在DMF(1.0mL)中的DIPEA(231mg,1.79mmol)。将混合物在-40℃下搅拌1.5小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用DCM(10mL×3)萃取。将合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将混合物在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1.5/1)纯化。TLC(PE/EA＝1/1,Rf＝0.41)，得到3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇(90mg，31％产率)。LCMS(ESI,M+1):m/z 343.0。

步骤B.3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇：将3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇(90mg,262μmol)、((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(50mg,314μmol,)、分子筛(20mg)、DIPEA(102mg,792μmol)在二噁烷(1.0mL)中的混合物脱气，并用N₂吹扫3次。将混合物在N₂气氛下于95℃搅拌16小时。完成后，将反应混合物过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈＝3/1]纯化，得到3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇(96mg，71％产率)，为黄色胶状物；LCMS(ESI,M+1):m/z 466.1。

步骤C.3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2- 氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6- 醇：将3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇(96mg,206μmol)和K₃PO₄(1.5M，在水中，412μL)在THF(2.0mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次。加入2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(112mg,311μmol)。然后将CataCXium APd G3(15mg,20.6μmol)加入到反应混合物中。将混合物在N₂气氛下于65℃搅拌4小时。完成后，将反应混合物用水(3.0mL)稀释并用乙酸乙酯(1.0mL×4)萃取。将合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将混合物在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈＝13/7]纯化，得到3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇(104mg，75％产率)，为黄色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z 664.3。

步骤D.3-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H- 吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇：在0℃下向3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇(99mg,149μmol)在MeCN(4.0mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4M,2.0mL)。将混合物在0℃与10℃之间搅拌0.5小时。完成后，将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(10mL×4)萃取。将合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将混合物在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC[Water s Xbridge 150×25mm×5μm；A：水(10mM NH₄HCO₃)，B：ACN，B％：41％-71％，历经10分钟]纯化，得到3-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇(33.5mg，36％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.25-9.01(m,1H),7.70-7.62(m 1H),7.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.27-7.20(m,1H),7.09-7.01(m,1H),5.41-5.19(m,1H),5.04-4.97(m,1H),4.77-4.73(m,1H),4.38-4.16(m,3H),3.97-3.68(m,1H),3.54-3.39(m,1H),3.29-3.07(m,3H),3.04-2.81(m,1H),2.58-2.28(m,3H),2.28-2.11(m,5H),2.03-1.85(m,4H),1.85-1.76(m,1H),1.40(br d,J＝13.6Hz,1H),0.83-0.75(m,3H)。F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ＝-121,-139,-173。LCMS(ESI,M+1):m/z 620.3。

实例83

(4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基)甲醇

步骤A.6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2- ((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷：向在DMF(1mL)中的8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg,189μmol)、6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(153mg,377μmol,HCl)和分子筛(10.0mg)中加入DIEA(73.1mg,566μmol)。将该混合物在40℃搅拌12小时。将反应混合物用水(5mL)稀释并用EtOAc(3×5.0mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(C18，水(0.1％甲酸)/ACN)纯化，得到6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(46.0mg，29.8％产率)，为无色油状物。LCMS(ESI,M+1):m/z 800.4。

步骤B.(4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基)甲醇：向在DMF(1mL)中的6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(45.0mg,56.3μmol)中加入CsF(85.4mg,562μmol)。将该混合物在25℃搅拌12小时。将反应溶液过滤并通过制备型HPLC[Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；A：水(0.225％甲酸)，B：ACN；B％：12％-42％，历经7分钟]纯化，得到(4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基)甲醇(9.78mg，30.7％产率)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄):δ9.24(s,1H),8.54(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.75-7.67(m,1H),7.66-7.57(m,1H),7.57-7.50(m,1H),7.24-7.15(m,1H),4.66(br d,J＝14.0Hz,1H),4.55-4.55(m,1H),4.55-4.39(m,2H),4.19-3.92(m,4H),3.84(dd,J＝10.0,14.0Hz,1H),3.68-3.55(m,3H),3.52-3.40(m,2H),3.12-2.99(m,2H),2.59-2.44(m,1H),2.28-2.17(m,2H),2.16-2.02(m,4H),2.00-1.92(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z 562.3。

实例84

N-(3-(1H-吡唑-3-基)丙基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

步骤A.N-(3-(1H-吡唑-3-基)丙基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(50mg,94.2μmol)、3-(1H-吡唑-3-基)丙-1-胺(18.7mg，94.2μmol，2HCl盐)和分子筛(50mg)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入DIEA(60.9mg,471μmol)。将混合物在N₂下于40℃搅拌16小时。将混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液倒入10mL水中并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC(20％至40％水/ACN，含0.225％甲酸甲酸，历经10分钟)纯化，得到N-(3-(1H-吡唑-3-基)丙基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(2.08mg，3.67％产率)。LCMS(ESI,M+1):m/z 556.3。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ:9.17(s,1H),8.63-8.47(m,1H),8.13(br d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.75-7.67(m,1H),7.59(d,J＝6.4Hz,1H),7.57-7.47(m,2H),7.23-7.15(m,1H),6.21(d,J＝2.0Hz,1H),4.58(br s,2H),3.76(m,2H),3.67-3.57(m,2H),3.27-3.16(m,2H),2.84(t,J＝7.6Hz,2H),2.66(s,1H),2.35-2.03(m,10H)。

实例85

(3-((8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲醇

步骤A.(3-((8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲醇：向(3-氨基-1-双环[1.1.1]戊基)甲醇(9.60mg,84.8μmol)和分子筛(20mg)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入DIEA(36.5mg,283μmol,49.2μL)和8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(30mg,56.5μmol)。将该混合物在40℃搅拌12小时。完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC(柱：water s Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：32％-62％，10分钟)纯化，得到(3-((8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲醇(9.82mg，32％产率)，为白色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z 544.2。

实例86

1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺

步骤A.1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(30mg,56.6μmol)、DIEA(21.9mg,169μmol,29.6μL)和分子筛(1.0mg)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入(3R)-哌啶-3-甲酰胺(14.5mg,113μmol)。将该混合物在40℃搅拌2小时。完成后，将混合物在20℃下浓缩。将残余物通过制备型HPLC[柱：Shim-pack C18 Ultra 150×25mm×10um；A：水(0.225％甲酸甲酸)，B：ACN，B％：17％-37％，历经10分钟)纯化，得到1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺(8.41mg，26％产率，98.2％纯度)。黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z 559.3。

实例87

1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-4-甲腈

步骤A.1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-4-甲腈：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(30.0mg,56.6μmol)、DIEA(21.9mg,169μmol,29.5μL)和分子筛(1.0mg)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入(4R)-氮杂环庚烷-4-甲腈(14.1mg,113μmol HCl)。将该混合物在40℃搅拌12小时。完成后，将混合物在20℃下浓缩。将残余物通过制备型HPLC[柱：water s Xbridge C18 150×25mm×5μm；A：水(10mM NH₄HCO₃)，B：ACN，B％：30％-60％，历经9分钟]纯化，得到1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-4-甲腈(3.64mg，12％产率，100％纯度)。黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z 555.2。

实例88

5-(((8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮

步骤A.5-(((8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮：在N₂下于25℃向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(30.0mg,56.5μmol)和5-(氨基甲基)-1-甲基-吡啶-2-酮(19.7mg,113μmol,HCl)在DMF(1.0mL)中的混合物中一次性加入DIEA(29.2mg,226μmol)和分子筛(30mg)。将该混合物在40℃搅拌12小时。将反应混合物过滤并通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NXC18 75*30mm*3μm；流动相：[水(0.225％甲酸)-ACN]；B％：15％-45％，7分钟)纯化，得到5-(((8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(12.3mg，22％产率)；灰白色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z 569.3。

实例89

(3S,5R)-1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3,5-二醇

步骤A.(3S,5R)-1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3,5-二醇：向在DMF(1.0mL)中的(3S,5R)-哌啶-3,5-二醇(9.94mg,84.8μmol)和分子筛(20mg)中加入DIEA(36.5mg,283μmol,49.2μL)和8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(30mg,56.5μmol)。将该混合物在40℃搅拌12小时。完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC(柱：water s Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：25％-55％，10分钟)纯化，得到(3S,5R)-1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3,5-二醇(13.03mg，42％产率，100％纯度)，为白色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z 548.2。

实例90

3-((8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)双环[1.1.1]戊-1-醇

步骤A.3-((8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)双环[1.1.1]戊-1-醇：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(30.0mg,56.5μmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入DIEA(29.2mg,226μmol,39.4μL)、分子筛(10mg)和3-氨基双环[1.1.1]戊-1-醇(11.2mg,113μmol)。将该混合物在40℃搅拌12小时。将反应混合物过滤并通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％甲酸)-ACN]；B％：15％-45％，10分钟)纯化，得到3-((8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)双环[1.1.1]戊-1-醇(6.53mg，12.3μmol，100％纯度)；白色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z 530.3。

实例91

反式-3-((8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁烷-1-甲酸

步骤A.反式-3-((8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基) 吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁烷甲酸：向反式-3-氨基环丁烷甲酸(9mg,59.4μmol,HCl)、DIPEA(49.0mg,379μmol)和分子筛(10mg)在DMSO(0.8mL)中的混合物中加入8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(20mg,37.7μmol)。将混合物在N₂气氛下在40℃下搅拌39小时。将反应混合物过滤并通过制备型HPLC(柱：water s Xbridge 150×25mm×5um；流动相：[水(10mMNH₄HCO₃)-ACN]；B％：14％-44％，10分钟)纯化，得到产物，为白色固体(7.35mg，35％产率)。LCMS(ESI,M+1):m/z 546.3。

实例92

N-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)甲基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

步骤A.N-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)甲基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺：向7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基甲胺(12.6mg,84.8μmol)和分子筛(20mg)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入DIEA(36.5mg,283μmol,49.25μL)和8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。将该混合物在40℃搅拌12小时。完成后，将反应混合物过滤并通过制备型HPLC(柱：water s Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：30％-60％，10分钟)纯化，得到N-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)甲基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(13.53mg，41.3％产率，100％纯度)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.31(s,1H),8.95(s,1H),8.12(br d,J＝8.1Hz,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(t,J＝7.7Hz,1H),7.61(d,J＝6.6Hz,1H),7.54(dt,J＝5.0,7.9Hz,1H),7.44(d,J＝3.5Hz,1H),7.20(dd,J＝7.8,13.0Hz,1H),6.64(d,J＝3.5Hz,1H),5.19-5.08(m,2H),4.24(s,2H),3.29-3.21(m,2H),2.97-2.84(m,2H),2.06-1.92(m,4H),1.90-1.72(m,4H)。LCMS(ESI,M+1):m/z 579.3。

实例93

N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

步骤A.N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪- 7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺：在N₂下于25℃向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(30.0mg,56.5μmol)和1H-吡唑-4-基甲胺(19.2mg,113μmol,2HCl)在DMF(1mL)中的混合物中一次性加入DIEA(29.2mg,226μmol)和分子筛(30mg)。将该混合物在40℃搅拌12小时。过滤反应混合物并纯化滤液。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(0.225％甲酸)-ACN]；B％：15％-45％，7分钟)纯化，得到N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(2.14mg，6.6％产率)；黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z 528.3。

实例94

N-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

步骤A.N-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺：将8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(50.0mg，86.6μmol，甲酸盐)、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲胺(28.6mg,130μmol,2HCl)、DIEA(78.3mg,606μmol,105μL)和分子筛(10mg)在DMF(0.5mL)的混合物在40℃下搅拌16小时。完成后，将混合物过滤并通过制备型HPLC(柱：water s Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：33％-63％，8分钟)纯化，得到标题化合物，18％产率)。白色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃-d):δ9.33-9.22(m,1H),8.83(s,1H),8.33(br dd,J＝4.0,Hz,1H),8.00(br dd,J＝8.0,18.8Hz,2H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.62-7.57(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.46-7.40(m,2H),7.13-7.06(m,2H),6.54-6.37(m,1H),5.09-5.01(m,2H),4.33(s,2H),3.19-3.09(m,2H),2.71-2.61(m,2H),2.18-2.09(m,2H),1.93-1.86(m,4H),1.73-1.69(m,2H)。LCMS(ESI,M+1):m/z 578.3。

实例95

3-((8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物

步骤A.3-((8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(30.0mg,56.5μmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入DIEA(29.2mg,226μmol,39.4μL)、分子筛(10mg)、1,1-二氧杂硫杂环丁烷-3-胺(13.7mg,113μmol)。将混合物在60℃搅拌12小时。将反应混合物过滤并通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.225％甲酸)-ACN]；B％：11％-47％，11分钟)纯化，得到3-((8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物(3.25mg，5.89μmol，10％产率，100％纯度)；白色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z 552.2。

实例96

5-(((8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-2(1H)-酮

步骤A.5-(((8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-2(1H)-酮：向5-(氨基甲基)-1H-吡啶-2-酮(10.53mg,84.83μmol)和分子筛(20mg)在DMF(1mL)中的混合物中加入DIEA(36.54mg,282.75μmol,49.25μL)和8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(30mg,56.55μmol)。将该混合物在40℃搅拌12小时。完成后，过滤反应混合物。将残余物通过制备型HPLC(柱：water s Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：23％-53％，10分钟)纯化，得到5-(((8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(8.11mg，26％产率，100％纯度)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.15(s,1H),8.11(br d,J＝7.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.76(dd,J＝2.5,9.4Hz,1H),7.69(t,J＝7.7Hz,1H),7.64-7.49(m,3H),7.18(dd,J＝7.6,13.0Hz,1H),6.57(d,J＝9.4Hz,1H),4.69(s,2H),4.28(s,2H),3.14-3.05(m,2H),2.72(td,J＝6.5,10.4Hz,2H),2.06(td,J＝6.1,12.1Hz,2H),1.97-1.82(m,4H),1.80-1.71(m,2H)。LCMS(ESI,M+1):m/z 555.3。

实例97

6-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮

步骤A.6-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(30mg,56.55μmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入DIEA(29.3mg,226μmol,39.4μL)、分子筛(10mg)和1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮(15.8mg,113μmol)。将该混合物在60℃搅拌2小时。完成后，将混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150×40mm×15μm；流动相：[水(0.225％甲酸)-ACN]；B％：15％-45％，10分钟)纯化，得到6-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮(9.11mg，28％产率)；白色固体。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.14(s,1H),8.53(br s,1H),8.13(br d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.58-7.49(m,1H),7.25-7.15(m,1H),4.60-7.57(m,2H),4.48-4.27(m,2H),4.03(t,J＝12.8Hz,1H),3.95-3.80(m,1H),3.66-3.52(m,2H),3.25-3.10(m,2H),2.97-2.87(m,1H),2.83-2.74(m,1H),2.35-2.23(m,2H),2.23-2.09(m,5H),2.09-1.96(m,5H)。LCMS(ESI,M+1):m/z 571.2。

实例98

6-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬-1-酮

步骤A.(S)-6-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬-1-酮：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(30.0mg,56.5μmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入DIEA(29.2mg,226μmol,39.4μL)、分子筛(10mg)和(4R)-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-3-酮(15.8mg，113μmol，2.0当量)。将混合物在40℃搅拌12小时。过滤反应混合物并浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC(柱：water s Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：32％-62％，10分钟)纯化，得标题化合物(5.18mg，8.91μmol，16％产率，98.1％纯度)；白色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z 571.3。

实例99

8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

步骤A.8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺：在N₂下于0℃向1-甲基吲唑-6-胺(11.1mg,75.4μmol)在THF(1mL)中的混合物中一次性加入NaH(4.52mg，113μmol，60％纯度)，持续15分钟。然后在0℃下加入8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(20.0mg,37.7μmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟。将残余物用饱和NH₄Cl水溶液(0.1mL)逐滴淬灭，然后过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(0.225％甲酸)-ACN]；B％：18％-48％，7分钟)纯化，得到8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(5.29mg，22％产率)；灰白色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z 578.4。

实例100

8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-N-(1H-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

步骤A.8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-N-(1H-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺：在0℃下，向1H-吲唑-5-胺(6.93mg,52.0μmol)、MS(5mg)在THF(0.5mL)中的混合物中加入LiHMDS(1M,105μL)。0.5小时后，向混合物中加入8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(20.0mg，34.7μmol，甲酸盐)。将该混合物在20℃搅拌14小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl(3mL)稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：40％-70％，8分钟)纯化，得到8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-N-(1H-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(3.98mg，20％产率)。黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z 564.4。

实例101至131的合成：将8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶或7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.04mmol，1当量)、胺(HNR₁R₂，2当量)和DIEA(3当量或5/7当量，对于胺盐酸盐/二盐酸盐)在DMSO(1mL)中的混合物在40℃下搅拌加热16小时。将所得溶液冷却至室温并进行HPLC纯化(去离子水/HPLC级乙腈或甲醇，氨)，得到产物。

1.表1：实例103至131的质谱数据

实例编号	观察到的M+1	实例编号	观察到的M+1
				101	570	117	562.2
102	561.2	118	557.4
				103	589	119	558.2
104	584.1	120	566.2
				105	575.1	121	580.2
106	574.2	122	580.2
				107	562.2	123	514.2
108	599.2	124	567.2
				109	598.1	125	580.2
110	547	126	569.2
				111	548.4	127	566
112	546.4	128	581.2
				113	546.4	129	546.2
114	542.2	130	560.2
				115	543.2	131	582.2
116	560.2

实例101

4-(3-(1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

实例102

4-(((7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮

实例103

3-(3-((7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-醇

实例104

4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

实例105

(5-(((7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇

实例106

6-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇

实例107

3-((7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺

实例108

4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

实例109

4-(3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

实例110

5-(((8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)噁唑烷-2-酮

实例111

4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇

实例112

(3R,5R)-1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-醇

实例113

(1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇

实例114

8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-4-(5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

实例115

N-(2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

实例116

1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基氮杂环庚烷-4-醇

实例117

1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-(羟基甲基)哌啶-4-醇

实例118

N-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

实例119

N-(3-(1H-四唑-1-基)丙基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

实例120

2-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)异吲哚啉-4-醇

实例121

N-([1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-3-基甲基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

实例122

N-([1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基甲基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

实例123

4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

实例124

8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-N-(3-(吡啶-3-基)丙基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

实例125

N-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基甲基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

实例126

5-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺

实例127

3-(((8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物

实例128

(R)-3-(((8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)异噻唑烷1,1-二氧化物

实例129

1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-4-醇

实例130

(1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-3-基)甲醇

实例131

4-(3-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

实例132

1-(7-(3-氯-5-羟基-2-((1S,2R)-2-甲基环丙基)苯基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.(3-溴-5-氯-苯氧基)-叔丁基-二甲基-甲硅烷：在0℃下，向3-溴-5-氯苯酚(50g，1.0当量)和咪唑(36.1g，2.2当量)在DMF(250mL)中的混合物中加入TBSCl(40g，1.1当量)。搅拌反应并在15小时内升温至25℃。将混合物用水(3L)稀释并用乙酸乙酯(400mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和NH₄Cl水溶液(150mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法(石油醚)纯化，得到标题化合物(89.5g，粗品)，为无色油状物；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝7.31(d,J＝1.6Hz,1H),7.03(t,J＝1.2Hz,1H),6.94(d,J＝2.0Hz,1H),0.94(s,9H),0.21(s,6H)。

步骤B.2-溴-6-氯-4-羟基-苯甲醛：在-65℃下向(3-溴-5-氯-苯氧基)-叔丁基-二甲基-甲硅烷(84.5g，粗品)在THF(850mL)中的溶液中滴加LDA(2M，在己烷中，184mL)。将反应在-65℃下搅拌2小时。在-65℃下滴加DMF(40.5mL)，并且将反应在-65℃下搅拌0.1小时。在-65℃与0℃之间用1.5N HCl水溶液淬灭混合物，直到pH为2至3，然后用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，并浓缩。将残余物分散在石油醚/乙酸乙酯20:1(210mL)中，搅拌0.5小时并过滤。将滤饼用石油醚(50mL)洗涤并在减压下干燥，得到标题化合物(42.7g，86％两步产率)，为浅黄色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝11.38(br s,1H),10.13(s,1H),7.11(d,J＝2.4Hz,1H),6.95(d,J＝2.0Hz,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝236.9。

步骤C.2-溴-6-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛：在N₂气氛下于0℃向2-溴-6-氯-4-羟基-苯甲醛(49g，1当量)和DIEA(54.2g，2.0当量)在DCM(500mL)中的溶液中滴加MOMCl(21.8g，1.3当量)。将反应在0℃与15℃之间搅拌1小时。将混合物用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)和水(100mL)淬灭，保持温度低于10℃。有机层用饱和NH₄Cl水溶液(200mL×5)和水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯5:1至9:2)，得到标题化合物(56g，94％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.18(s,1H),7.42(d,J＝2.4Hz,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),5.36(s,2H),3.40(s,3H)。

步骤D.1-溴-3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯：在0℃下，向乙基(三苯基)溴化膦(59.8g，1.5当量)在THF(350mL)的混合物中滴加t-BuOK(1M，在THF中，140mL，1.3当量)。将混合物在0℃与10℃之间搅拌1小时。滴加2-溴-6-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(30g，1.0当量)在THF(300mL)中的溶液，保持温度低于10℃。将混合物在0℃与10℃之间搅拌0.5小时。将混合物用水(200mL)淬灭，保持温度低于10℃。将混合物浓缩并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚)纯化，得到标题化合物(30g，95％产率)，为浅黄色液体。

步骤E.1-溴-3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-2-[(Z)-丙-1-烯基]苯：将1-溴-3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯(30g，1当量)通过制备型HPLC[柱：Phenomenex lunaC18(250×70mm,10um)；流动相：[水(0.225％甲酸)-ACN]B％：80％-100％，13分钟)纯化，得到标题化合物(11.5g，38％产率)，为浅黄色液体；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.10(d,J＝2.4Hz,1H),6.20-6.18(m,1H),5.94(qd,J＝6.8,11.2Hz,1H),5.15(s,2H),3.49(s,3H),1.58-1.56(m,3H)。

步骤F.顺式-1-溴-3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-2-(2-甲基环丙基)苯：在-40℃下向ZnEt₂(1M，在正己烷中，175mL，6当量)在DCM(180mL)中的溶液中滴加在DCM(20mL)中的TFA(20.0g，6当量)。将反应在-40℃下搅拌30分钟。在-40℃下滴加CH₂I₂(46.9g，6当量)在DCM(10mL)中的溶液，并将反应在-40℃下搅拌30分钟。在-40℃下滴加在DCM(10mL)中的1-溴-3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-2-[(Z)-丙-1-烯基]苯(8.5g，1.0当量)，并将反应搅拌并升温至25℃，持续16小时。将混合物用饱和NaHCO₃水溶液淬灭，保持温度低于10℃，直到pH 7至8。将混合物通过硅藻土垫过滤。用DCM(100mL×2)洗涤滤饼。分离滤液层，并且用DCM(100mL×3)萃取水层。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，浓缩并通过反相快速色谱法(流动相：[水(0.1％甲酸)/ACN 1:9])纯化，得到标题化合物(1.5g，16％产率)，为黄色油状物；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),5.13(s,2H),3.48(s,3H),1.82(dt,J＝6.8,8.4Hz,1H),1.58-1.56(m,2H),1.54-1.37(m,1H),0.85(d,J＝6.0Hz,3H)。

步骤G.顺式-2-[3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-2-(2-甲基环丙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷：向顺式-1-溴-3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-2-(2-甲基环丙基)苯(1.4g，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.33g，2.0当量)和KOAc(1.57g，3.5当量)在二噁烷(22mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl₂(336mg，0.1当量)。将反应在N₂气氛下于80℃搅拌5小时。将混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×4)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱法[石油醚/乙酸乙酯30:1至10:1]纯化。将粗产物再次通过反相快速色谱法(流动相：[水(0.1％甲酸)])纯化，得到标题化合物(0.4g，粗品)，为浅黄色油状物；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.13-7.10(m,2H),5.16-5.15(m,2H),3.48-3.46(m,3H),2.11-2.05(m,1H),1.53-1.51(m,1H),1.39-1.36(m,12H),1.28-1.25(m,2H),0.72(d,J＝6.0Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝353.2。

步骤H.顺式-1-[7-[3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-2-(2-甲基环丙基)苯基]-8-氟-2- ((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-3-醇：将1-[7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-3-醇，中间体13(65mg，1.0当量)、顺式-2-[3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-2-(2-甲基环丙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(95mg，粗品)、cataCXium A Pd G3(17mg，0.15当量)和K₃PO₄(1.5M，在水中，300μL，3当量)在甲氧基环戊烷(1.5mL)中的混合物在N₂气氛下于90℃搅拌1小时。将混合物用水(1mL)稀释并用乙酸乙酯(2mL×4)萃取。将合并的有机层浓缩并通过反相快速色谱法(流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈1:1]纯化，得到标题化合物(69mg，70％产率)，为棕色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝626.4。

步骤I.1-(7-(3-氯-5-羟基-2-((1S,2R)-2-甲基环丙基)苯基)-8-氟-2-((四氢- 1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：在0℃下向顺式-1-[7-[3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-2-(2-甲基环丙基)苯基]-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-3-醇(69mg，1.0当量)在MeCN(2mL)中的溶液中滴加HCl/二噁烷(4M,1.5mL)。将反应在0℃下搅拌0.5小时。将混合物在室温下浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(20mL)和水(5mL)中。用NaHCO₃固体将混合物的pH调节至8，保持温度低于5℃。将混合物用乙酸乙酯(10mL×4)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，浓缩并通过制备型HPLC(柱：water s Xbridge 150×25mm×5um；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)/CAN]，B％：29％-59％，9分钟]纯化，得到标题化合物(24.9mg，37％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.21-9.17(m,1H),7.00-6.94(m,1H),6.81-6.76(m,1H),4.51(d,J＝12Hz,1H),4.28-4.25(m,3H),3.66-3.59(m,1H),3.46-3.44(m,1H),3.11-3.09(m,2H),2.73(td,J＝6.4,10.4Hz,2H),2.09-2.06(m,3H),1.94-1.87(m,6H),1.79-1.74(m,4H),1.28-1.27(m,3H),1.21-1.04(m,1H),0.82(br s,1H),0.65(br d,J＝5.6Hz,3H),0.52-0.15(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝582.4。

基)-8-实例133

7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸-2-酮

步骤A.2,4-二氧代-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸苄酯：向3-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(7.00g，1.0当量)、(NH₄)₂CO₃(8.65g，3.0当量)在EtOH(35mL)和水(35mL)中的混合物中加入KCN(2.93g，1.5当量)，将反应在85℃下搅拌16小时。将反应冷却到25℃并浓缩。将残余物用水(300mL)稀释，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物(6.70g，63％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.42-7.19(m,5H),5.19-4.97(m,2H),3.84(br s,2H),3.54-3.34(m,1H),3.26-3.06(m,1H),2.10-1.94(m,1H),1.91-1.50(m,3H)；LCMS(ESI,M+Na):m/z＝326.1。

步骤B.2-氧代-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸苄酯：在0℃下向2,4-二氧代-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸苄酯(1.00g，1.0当量)在THF(20mL)中的溶液中加入BH₃·THF(1M，在THF中，19.8mL，6.0当量)。然后将反应在80℃下搅拌2小时。通过在0℃下缓慢添加MeOH(20mL)来淬灭混合物并在20℃搅拌0.5小时然后浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(C18，流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈])纯化，得到标题化合物(800mg，82％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝290.1。

步骤C.1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸-2-酮：在N₂下向2-氧代-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸苄酯(480mg，1.0当量)在t-BuOH(8mL)中的溶液中加入Pd(OH)₂/C(70mg，10％纯度)。将悬浮液脱气并用H₂吹扫几次。将反应在H₂(15psi)下于20℃搅拌2小时。将混合物过滤并浓缩，得到标题化合物(255mg，粗品)，为白色固体。

步骤D.7-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸- 2-酮：在-40℃下向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(500mg，1.0当量)、DIEA(768mg，3.0当量)在二氯甲烷(8mL)中的混合物中加入1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸-2-酮(250mg，0.8当量)。将反应在-40℃下搅拌0.5小时。将混合物用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)稀释，用二氯甲烷(5mL)萃取。将合并的有机相用盐水(8mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩,得到标题化合物(650mg，粗品)，为黄色固体。

步骤E.7-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸-2-酮：向7-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸-2-酮(650mg，粗品)、((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(502mg)、分子筛(300mg)在二噁烷(7mL)中的混合物中加入DIEA(679mg)。将反应在90℃下搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯(15mL)和水(10mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(15mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过反相快速色谱法(C18，流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈])纯化，得到标题化合物(405mg，38％三步产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.74-8.40(m,1H),5.47-5.21(m,1H),4.61-4.12(m,4H),3.97-2.74(m,8H),2.51-2.05(m,4H),2.01-1.56(m,6H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝494.2。

步骤F.7-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2- 氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸- 2-酮：在N₂下，向7-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸-2-酮(210mg，1.0当量)、2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(184mg，1.2当量)、K₃PO₄(1.5M，在水中，3.0当量)在THF(3mL)中的混合物中加入CataCXium A Pd G3(31.0mg，0.1当量)。将反应在60℃下搅拌28小时。将反应混合物用乙酸乙酯(15mL)和水(10mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(15mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过反相快速色谱纯化(流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈])和制备型HPLC[柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v))/乙腈]，B％：28％-58％，10分钟]纯化，得到标题化合物(9.00mg，3％产率)，为白色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝692.4。

步骤G.7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H- 吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸-2-酮：在0℃下向7-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸-2-酮(8.00mg，1.0当量)在MeOH(1mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M,2mL)，将混合物在0℃下搅拌0.5小时。浓缩混合物，通过NaHCO₃将pH调节至7并加入MeOH(1mL)。将残余物通过制备型HPLC[柱：Shim-pack C18 150×25×10μm；流动相：[水(0.225％甲酸甲酸)/ACN]，B％：[15％-45％，10分钟]纯化，得到标题化合物(6.07mg，78％产率，0.50甲酸)，为白色固体；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.13(s,1H),7.75-7.61(m,1H),7.36-7.19(m,2H),7.05(t,J＝3.2Hz,1H),5.56-5.34(m,1H),4.59-4.45(m,2H),4.43-4.14(m,2H),4.07-3.86(m,2H),3.74-3.49(m,3H),3.46-3.34(m,2H),3.27-3.21(m,1H),2.63-2.35(m,3H),2.32-2.11(m,4H),2.10-1.79(m,5H),0.90-0.73(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝648.3。

实例134

4-(4-(3-(1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇

步骤A.4-(3-(1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d] 嘧啶：向7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(60.0mg，1.0当量)和DIEA(60.9mg，5.0当量)在DMF(2.0mL)中的溶液中加入1-(氮杂环丁烷-3-基)咪唑(18.1mg，1.20当量，HCl盐)。将该混合物在40℃搅拌12小时。将混合物用水(5mL)处理并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(60mg，粗品)，为黄色液体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝660.3。

步骤B.4-(4-(3-(1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇：向4-(3-(1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(50.0mg，1.0当量)在DCM(0.5mL)中的溶液中加入TFA(7.70g，891当量)。将反应在20℃下搅拌0.5小时。浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC[柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)/ACN]，B％：34％-64％，8分钟]纯化，得到标题化合物(9.23mg，19％两步产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.96(s,1H),7.97(s,1H),7.68(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(t,J＝9.6Hz,1H),7.11(s,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),5.55-5.45(m,1H),5.41-4.90(m,5H),4.38-4.23(m,2H),3.29-3.13(m,3H),3.05-2.96(m,1H),2.56-2.43(m,1H),2.39-2.19(m,2H),2.18-2.08(m,2H),2.05-1.83(m,3H),0.79(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝616.4。

实例135

4-(4-((3-(1H-吡唑-3-基)丙基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇

步骤A.N-(3-(1H-吡唑-3-基)丙基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1- 基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺：向7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(50mg，1.0当量)和3-(1H-吡唑-3-基)丙-1-胺(14.7mg，1.5当量)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIEA(50.8mg，5当量)。将该混合物在40℃搅拌16小时。将混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(40mg，77％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝662.4。

步骤B.4-(4-((3-(1H-吡唑-3-基)丙基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢- 1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇：向N-(3-(1H-吡唑-3-基)丙基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(40mg，1.0当量)在ACN(2mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M，1.36mL，90当量)。将混合物在0℃搅拌1小时。在真空中浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC[柱：water s Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)/ACN]，B％：35％-65％，8分钟)纯化，得到标题化合物(13.7mg，34％产率)，为白色固体；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.12(s,1H),7.67(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.50(brs,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),6.20(d,J＝1.6Hz,1H),5.43-5.24(m,1H),4.38-4.24(m,2H),3.75(t,J＝7.2Hz,2H),3.25(br s,1H),3.11-3.00(m,1H),2.83(t,J＝7.2Hz,2H),2.54-1.86(m,12H),0.79(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(ESI,M+1):m/z＝618.3。

实例136

4-(4-(((2-氨基吡啶-3-基)甲基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇

步骤A.N-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺：在-40℃下向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(300mg，1.0当量)、DIEA(461mg，3.0当量)和分子筛(20mg)在DCM(5mL)中的混合物中加入3-(氨基甲基)吡啶-2-胺(205mg，1.4当量)。将混合物在-40℃下搅拌1小时。将混合物倒入水(10mL)中，并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(150mg，37％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝339.1。

步骤B.N-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺：向N-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(150mg，1.0当量)、分子筛(15mg)和DIEA(172mg，3.0当量)在二噁烷(3mL)中的混合物中加入((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(84.5mg，1.2当量)。将反应在90℃下搅拌12小时。将混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相快速柱色谱法(C18，流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈])纯化，得到标题化合物(50mg，24％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝462.2。

步骤C.N-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1- 基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺：向N-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(50mg，1.0当量)、2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(78.0mg，2.0当量)和Cs₂CO₃(1.5M，在水中，216μL，3.0当量)在甲氧基环戊烷(2.0mL)中的混合物中加入cataCXium-A-Pd-G3(15.8mg，0.2当量)。将反应在100℃下搅拌3小时。将混合物倒入水(5mL)中并用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相快速柱色谱法(C18，流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈])纯化，得到标题化合物(40mg，56％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝660.3。

步骤D.4-(4-(((2-氨基吡啶-3-基)甲基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢- 1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇：向N-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(25.0mg，1.0当量)在DCM(1mL)中的混合物中加入TFA(1.54g，356当量)。将反应在20℃下搅拌1小时。浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC[柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(0.225％甲酸)/乙腈]，B％：8％-38％，7分钟]纯化，得到标题化合物(7.44mg，32％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.22(s,1H),8.55-8.38(m,1H),7.92(br d,J＝5.2Hz,1H),7.68(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.04(s,1H),6.71(dd,J＝5.2,7.2Hz,1H),5.57-5.32(m,1H),4.76(br s,2H),4.56-4.45(m,2H),3.74-3.58(m,3H),3.29-3.23(m,1H),2.60-2.38(m,3H),2.36-2.24(m,1H),2.23-2.11(m,3H),2.10-1.96(m,1H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝616.4。

实例137

4-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇

步骤A.3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-1-甲酸苄酯：将3-氨基甲酰基哌啶-1-甲酸苄酯(5.0g，1.0当量)在DMF-DMA(45.4g，20.0当量)中的混合物加热至110℃，持续2小时。除去挥发物后，将残余物重新溶解在AcOH(30mL)中并用N₂H₄·水(1.17g，1.20当量)处理。将反应加热到90℃持续1小时。将混合物在减压下浓缩以去除AcOH。将残余物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过反相快速色谱法(C18，流动相：[水(0.1％甲酸)/ACN，0-100％])纯化，得到标题化合物(5.30g，97％产率)，为白色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝287.2。

步骤B.3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶- 1-甲酸苄酯：向3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-1-甲酸苄酯(4.40g，1.0当量)在THF(40mL)中的溶液中加入NaH(1.23g，60％纯度，2.0当量)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后在0℃下加入SEM-Cl(3.84g，1.50当量)。将混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物通过在0℃下添加水(50mL)来淬灭，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过反相快速色谱法(C18，流动相：[水(0.1％甲酸)/ACN，0-100％])纯化，得到标题化合物(3.30g，49％产率)，为黄色液体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝417.3。

步骤C.3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶：向3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-1-甲酸苄酯(3.00g，1.0当量)在MeOH(20mL)中的溶液中加入Pd/C(300mg，10％纯度)。将悬浮液在真空中脱气并用H₂吹扫几次。将反应在H₂(15psi)下于25℃搅拌1小时。过滤混合物并浓缩滤液，得到标题化合物(1.80g，粗品)，为无色液体。

步骤D.2,7-二氯-8-氟-4-(3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2, 4-三唑-5-基)哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：在-60℃下向3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶(1.51g，0.90当量)在DCM(15mL)中的溶液中加入DIEA(2.30g，3.0当量)和2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.50g，1.0当量)。将混合物在-60℃下搅拌0.5小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过反相快速色谱法(C18，流动相：[水(0.1％甲酸)/ACN，0-100％])纯化，得到标题化合物(2.30g，81％两步产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝498.2。

步骤E.7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：向2,7-二氯-8-氟-4-(3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.00g，1.0当量)在二噁烷(8mL)中的溶液中加入DIEA(1.56g，3.0当量)、分子筛(500mg)和(六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(1.13g，2.0当量)。将反应在95℃下搅拌12小时。过滤混合物。将滤液浓缩，并通过反相快速色谱法(C18，流动相：[水(0.1％甲酸)/ACN，0-100％])纯化，得到标题化合物(1.60g，66％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝603.3。

步骤F.7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪- 7a-基)甲氧基)-4-(3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：向7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(500mg，1.0当量)和2-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(580mg，2.0当量)在THF(10mL)中的混合物中加入K₃PO₄(1.5M，3.0当量)和CataCXium A Pd G3(90.5mg，0.15当量)。将该混合物在60℃搅拌2小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过反相快速色谱法(C18，流动相：[水(0.1％甲酸)/ACN，0-100％])纯化，得到标题化合物(400mg，58％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝791.4。

步骤G.4-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪- 7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇：向7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg，1.0当量)在DCM(1.0mL)中的溶液中加入TEA(1.45g，56.8当量)。将反应在25℃下搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物以去除溶剂。将残余物用水(10mL)稀释并用Na₂CO₃水溶液将pH调节至8。将混合物用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过反相快速色谱法[柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(0.225％甲酸)/CAN]；B％：20％-30％，7分钟]纯化，得到标题化合物(46.8mg，27％产率)，为白色固体；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ9.12(s,1H),8.33(s,1H),7.77-7.66(m,1H),7.61-7.50(m,1H),7.43-7.35(m,1H),7.28-7.20(m,1H),4.77-4.63(m,1H),4.51-4.40(m,1H),4.39-4.26(m,2H),3.57-3.51(m,1H),3.30-3.17(m,3H),2.94-2.81(m,2H),2.27-2.17(m,1H),2.08-1.72(m,12H)。LCMS(ESI,M+1):m/z＝617.3。

实例138

5,6-二氟-4-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

步骤A.3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-1-甲酸苄酯：将3-氨基甲酰基哌啶-1-甲酸苄酯(1.50g，1.0当量)在1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-乙胺(15.2g，20.0当量)中的混合物在110℃下加热2小时。除去挥发物后，将残余物重新溶解在AcOH(3mL)中。加入水合肼(438mg，1.50当量)，并将反应加热至90℃，持续1小时。将混合物在减压下浓缩以去除AcOH。将残余物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10:1至1:1)纯化，得到标题化合物(1.50g，87％产率)，为黄色液体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.39-7.28(m,5H),5.21-5.07(m,2H),4.40-4.18(m,1H),4.11-3.88(m,1H),3.34-2.82(m,3H),2.39(s,3H),2.18-2.08(m,1H),1.93-1.49(m,3H)。LCMS(ESI,M+1):m/z＝301.2。

步骤B.3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶：在N₂下向3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.50g，1.0当量)在MeOH(20mL)中的溶液中加入Pd/C(200mg，10％纯度)。将悬浮液在真空中脱气并用H₂吹扫几次。将混合物在H₂(15psi)下于25℃搅拌2小时。过滤反应混合物，浓缩滤液，得到标题化合物(800mg，粗品)，为黄色液体。

步骤C.2,7-二氯-8-氟-4-(3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-1-基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶：在-60℃下向3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶(592mg，1.50当量)在THF(20mL)中的溶液中加入DIEA(921mg，3.0当量)和2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(600mg，1.0当量)。将混合物在-60℃下搅拌0.5小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过反相快速色谱法(C18，流动相：[水(0.1％甲酸)/ACN，0-100％])纯化，得到标题化合物(600mg，66％产率)，为黄色液体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.92(s,1H),4.65(br dd,J＝3.2,13.2Hz,1H),4.50-4.39(m,1H),3.94(dd,J＝9.2,13.2Hz,1H),3.74-3.62(m,1H),3.32-3.20(m,1H),2.48(s,3H),2.37-2.26(m,1H),2.19-2.10(m,1H),2.04-1.98(m,1H),1.92-1.79(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝382.1。

步骤D.7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-(3-甲基-1H-1,2, 4-三唑-5-基)哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：向2,7-二氯-8-氟-4-(3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(600mg，1.0当量)在二噁烷(6mL)中的溶液中加入DIEA(609mg，3.0当量)和(六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(665mg，3.0当量)。将反应在95℃下搅拌3小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过反相快速色谱法(C18，流动相：[水(0.1％甲酸)/ACN，0-20％])纯化，得到标题化合物(400mg，47％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝487.3。

步骤E.7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪- 7a-基)甲氧基)-4-(3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：向7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg，1.0当量)和2-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(288mg，2.0当量)在甲氧基环戊烷(6.0mL)中的溶液中加入K₃PO₄(1.5M，3.0当量)和CataCXium A Pd G3(44.9mg，0.15当量)。将反应在90℃下搅拌2小时。将混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过反相快速色谱法(C18，流动相：[水(0.1％甲酸)/ACN，0-20％])纯化，得到标题化合物(80mg，29％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝675.4。

步骤F.5,6-二氟-4-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-(3-甲基- 1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇：向5,6-二氟-4-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(80.0mg，1.0当量)在ACN(1mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4.0M，72.0当量)。将反应在25℃下搅拌0.5小时。将混合物浓缩并通过反相HPLC[柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；流动相：水(0.225％甲酸)/ACN；B％：12％-42％，10分钟]纯化，得到标题化合物(29.5mg，39％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.14(s,1H),8.54(s,1H),7.66-7.59(m,1H),7.45-7.37(m,1H),7.36-7.31(m,1H),7.29-7.22(m,1H),4.62-4.51(m,3H),3.79-3.66(m,2H),3.65-3.56(m,2H),3.28-3.15(m,3H),2.41(s,3H),2.34-2.25(m,3H),2.24-2.00(m,9H),1.97-1.86(m,1H)。LCMS(ESI,M+1):m/z＝631.3。

实例139

4-(4-(((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇

标题化合物是根据实例134所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.23(s,1H),8.52(br d,J＝1.2Hz,1H),8.18(s,1H),7.72(s,1H),7.70-7.60(m,2H),7.41(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.32-7.22(m,2H),7.04(d,J＝2.8Hz,1H),5.40-5.22(m,1H),5.03(brd,J＝1.2Hz,2H),4.42-4.28(m,2H),3.51-3.34(m,3H),3.18-2.99(m,1H),2.50-2.38(m,1H),2.30-2.09(m,4H),2.07-1.99(m,2H),1.96-1.81(m,1H),0.79(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝640.3。

实例140

3-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇

步骤A.3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2- 氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6- 醇：将7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(130mg，1.0当量，1.7甲酸)、3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇(60mg，2.0当量，HCl)、DIPEA(200μL，6.3当量)、分子筛(30mg)在DMF(1.0mL)的混合物脱气并在40℃下搅拌15小时。过滤混合物。将滤液通过反相快速色谱法(流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈11:9])纯化，得到标题化合物(115mg，89％产率)，为黄色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝664.3。

步骤B.3-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H- 吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇：向3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇(142mg，1.0当量)在MeCN(3.0mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M,1.5mL)。将反应在0℃下搅拌0.5小时。将混合物用饱和NaHCO₃水溶液(15mL)淬灭并用乙酸乙酯(15mL×4)萃取。将合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥，浓缩并通过制备型HPLC[柱：Water s Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)/ACN]；B％：41％-71％，9分钟]纯化，得到标题化合物(49.1mg，36％产率)，为白色固体。

步骤C 3-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H- 吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇：将3-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇(72mg，1当量)通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm,10μm)；流动相：[IPA-ACN]；B％：35％-35％，30分钟)纯化，得到粗产物，为第二个洗脱峰。将粗产物通过制备型HPLC[柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)/ACN]；B％：43％-73％，10分钟]纯化，得到标题化合物(13.6mg，18％产率)，为白色固体；SFC：>99％ee,Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3μm柱A：IPA+ACN(0.05％DEA),B:CO2,3mL/min,tR:0.900min；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.24(d,J＝19.6Hz,1H),7.67(dd,J＝6.0,2.8Hz,1H),7.31-7.30(m,1H),7.26-7.21(m,1H),7.09-7.03(m,1H),5.39(d,J＝53.2Hz,1H),5.00-4.78(m,1H),4.45-4.42(m,1H),4.35-4.31(m,3H),3.80(br dd,J＝12.8,18.8Hz,1H),3.57-3.50(m,1H),3.49-3.34(m,3H),3.22-3.09(m,1H),2.51-2.36(m,3H),2.34-2.18(m,4H),2.16-1.88(m,5H),1.86-1.75(m,1H),1.45-1.26(m,1H),0.83-0.76(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝620.3。

实例141

3-((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丙烯酰胺

标题化合物是根据实例134所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.13(s,1H),7.67(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.24(t,J＝9.6Hz,1H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),5.42-5.22(m,1H),4.41-4.24(m,2H),4.02-3.90(m,2H),3.27-3.13(m,3H),3.05-2.98(m,1H),2.71(t,J＝6.4Hz,2H),2.50(br s,1H),2.39-2.19(m,2H),2.18-2.10(m,2H),2.04-1.90(m,3H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝581.3。

实例142

4-(4-(((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)甲基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇

标题化合物是根据实例61所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄):δ＝9.31(s,1H),8.95(s,1H),8.51(br s,1H),7.69(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.49-7.43(m,1H),7.35-7.30(m,1H),7.26(t,J＝9.6Hz,1H),7.06(s,1H),6.65(d,J＝3.6Hz,1H),5.35-5.19(m,1H),5.13(s,2H),4.16-4.08(m,1H),4.24-4.06(m,1H),3.49-3.34(m,2H),3.14-3.00(m,1H),2.57-2.44(m,1H),2.07-1.91(m,4H),2.35-1.89(m,3H),1.86-1.73(m,1H),0.82(br t,J＝6.8Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝641.3。

实例143

5-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-2(1H)-酮

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.23(s,1H),7.77(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),7.69(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.26(t,J＝9.2Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),6.58(d,J＝9.2Hz,1H),5.70-5.49(m,1H),4.78-4.65(m,4H),4.12-3.84(m,3H),3.53-3.43(m,1H),2.80-2.53(m,2H),2.51-2.30(m,4H),2.24-2.07(m,2H),0.78(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝617.3。

实例144

1-(7-(5-环丙基-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.6-甲基-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑：向6-甲基-5-硝基-1H-吲唑(8.60g，1当量)在DCM(86mL)中的溶液中加入THP(12.5g，3当量)、TsOH(834mg，0.1当量)，并将所得混合物在N₂气氛下于20℃搅拌2小时。将混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过快速硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油0至20％)纯化，得到标题化合物(12g，95％产率)，为黄色固体；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.49(s,1H),8.12(s,1H),7.49(s,1H),5.73(dd,J＝2.7,9.2Hz,1H),4.08-3.95(m,1H),3.81-3.72(m,1H),2.74(s,3H),2.59-2.46(m,1H),2.21-2.06(m,2H),1.85-1.69(m,3H)。

步骤B.6-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺：向6-甲基-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(6.00g，1当量)和NH₄Cl(4.91g，91.9mmol，4当量)在EtOH(50mL)和水(10mL)中的混合物中加入铁粉(6.41g，5当量)。将反应在80℃下搅拌3小时。过滤混合物以除去固体。在真空中浓缩滤液。将残余物用水(30mL)稀释并过滤。然后将滤饼用石油醚/乙酸乙酯50:1(20mL)在25℃下研磨30分钟，得到标题化合物(3.7g，70％产率)，为浅红色固体；¹HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.32(s,1H),6.94(s,1H),5.64(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),4.10-3.97(m,1H),3.81-3.70(m,1H),3.69-3.45(m,2H),2.64-2.47(m,1H),2.35(s,3H),2.22-2.01(m,2H),1.83-1.72(m,2H),1.70-1.61(m,1H)。

步骤C.4-溴-6-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺：向6-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(4.50g，1当量)在THF(130mL)中的溶液中加入NBS(3.81g，1.1当量)。将反应在N₂气氛下于25℃搅拌2小时。将混合物用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×150mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过快速硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚0至50％)纯化，得到标题化合物(3.5g，57％产率)，为黄色固体；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.83(s,1H),7.29(s,1H),5.63(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),4.07-3.90(m,3H),3.82-3.67(m,1H),2.60-2.47(m,1H),2.38(d,J＝0.8Hz,3H),2.20-2.02(m,2H),1.83-1.63(m,3H)。

步骤D.4-溴-5-碘-6-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑：向4-溴-6-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(1.80g，1当量)在THF(20mL)中的溶液中加入CuI(1.33g，1.2当量)、CH₂I₂(77.7g，50当量)和亚硝酯异戊酯(2.04g,3当量)。将反应在70℃下搅拌2小时。将混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过反相快速色谱法(流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈])纯化。将所需级分收集，用固体NaHCO₃(5g)中和，在真空中浓缩以除去乙腈，并用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/石油醚3/1)纯化，得到标题化合物(1.4g，53％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝421.0。

步骤E.4-溴-5-环丙基-6-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑：将4-溴-5-碘-6-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(500mg，1当量)、环丙基硼酸(112mg，1.1当量)、K₂CO₃(492mg，3当量)和Pd(dppf)Cl₂(86.9mg，0.1当量)在二噁烷(10mL)和水(3mL)中的混合物在N₂下于90℃搅拌24小时。将混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过反相快速色谱法(流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈])纯化两次，得到标题化合物(350mg，80％产率)，为黄色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝337.0。

步骤F.5-环丙基-6-甲基-1-四氢吡喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑：将4-溴-5-环丙基-6-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(140mg，1当量)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(107mg，2当量)、PCy3Pd G2(24.7mg，0.1当量)、TEA(169mg，4当量)在二噁烷(1mL)中的混合物在N₂下于70℃搅拌1小时。在真空中浓缩混合物。将残余物通过反相快速色谱法(流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈])纯化，得到标题化合物(35mg，19％产率)，为黄色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝383.3。

步骤G.1-[7-(5-环丙基-6-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-基)-8-氟-2-((四氢- 1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-3-醇：将1-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(40mg，1当量)、5-环丙基-6-甲基-1-四氢吡喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑(28.1mg，0.8当量)、CataCXium A Pd G3(6.68mg，0.1当量)、K₃PO₄(1.5M，在水中，3当量)在THF(1mL)中的混合物在60℃下搅拌8小时。将混合物浓缩并通过反相快速色谱法(流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈])纯化，得到标题化合物(16mg，23％产率)，为黄色油状物。

步骤H.1-(7-(5-环丙基-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a (5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向1-[7-(5-环丙基-6-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-3-醇(14mg，1当量)在MeCN(0.5mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M，131当量)。将反应在20℃下搅拌0.5小时。将混合物在真空中浓缩，用饱和NaHCO₃溶液(0.5mL)中和，通过反相快速色谱法(流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈])纯化，然后通过制备型HPLC[柱：Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.225％甲酸)/ACN]B％：[9％-39％，10分钟]纯化，得到标题化合物(2.89mg，23％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ9.36(br d,J＝4.4Hz,1H),8.55(br s,1H),7.74(br s,1H),7.52(s,1H),4.69-4.54(m,3H),4.38(br dd,J＝4.4,12.8Hz,1H),3.72-3.61(m,1H),3.58-3.45(m,3H),3.13(br dd,J＝4.0,4.8Hz,2H),2.69(s,3H),2.27(br dd,J＝6.0,12.0Hz,2H),2.22-1.97(m,8H),1.94-1.77(m,3H),1.33(br d,J＝7.6Hz,3H),0.92-0.53(m,2H),0.25--0.02(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝572.4。

实例145

4-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇。

标题化合物是根据实例134所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝13.99-13.61(m,1H),10.16-9.75(m,1H),9.16-9.02(m,1H),7.83-7.69(m,1H),7.41-7.26(m,2H),7.09-6.96(m,1H),5.38-5.16(m,1H),4.82-4.61(m,1H),4.53-4.34(m,1H),4.23-4.00(m,2H),3.78-3.53(m,2H),3.13-2.99(m,3H),2.88-2.79(m,1H),2.45-2.29(m,2H),2.27-1.69(m,12H),0.81-0.66(m,3H)。LCMS(ESI,M+1):m/z＝645.3。

实例146

6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬-1-酮

标题化合物是根据实例134所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ9.07(s,1H),7.68(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.06(t,J＝2.0Hz,1H),5.40-5.23(m,1H),4.41-4.32(m,2H),4.31-4.18(m,2H),4.16-3.96(m,2H),3.38-3.33(m,1H),3.29-3.25(m,2H),3.24-3.18(m,2H),3.08-3.00(m,1H),2.52-2.41(m,1H),2.40-2.27(m,1H),2.25-1.99(m,8H),1.95-1.86(m,2H),0.80(br t,J＝7.2Hz,3H)；¹⁹FNMR(376MHz,甲醇-d4)δ-121.158,-138.976,-173.778；LCMS(ESI,M+1):m/z＝633.4。

实例147

1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺

标题化合物是根据实例134所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.93(br s,1H),9.09(s,1H),7.76(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.45(br d,J＝4.4Hz,1H),7.39-7.29(m,2H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),6.97(br s,1H),5.40-5.15(m,1H),4.55-4.42(m,1H),4.41-4.31(m,1H),4.19-4.10(m,1H),4.09-4.01(m,1H),3.58-3.42(m,2H),3.17-3.04(m,1H),3.16-3.03(m,1H),3.01(s,1H),2.88-2.76(m,1H),2.66-2.54(m,2H),2.22-2.09(m,2H),2.08-1.95(m,3H),1.93-1.82(m,2H),1.81-1.66(m,4H),0.72(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝621.3。

实例148

6-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮

步骤A：8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1- 基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶：在N₂下向7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(410mg，1.0当量，甲酸盐)、((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基甲硅烷(563mg，1.3当量)和Cs₂CO₃(1.5M，在水中，1.69mL，3.0当量)在甲氧基环戊烷(5.1mL)中的混合物中加入CataCXium A Pd G3(61.6mg，0.1当量)。将反应脱气，然后在N₂下加热至100℃，持续1小时。将混合物倒入饱和NH₄Cl溶液(10mL)中。然后将混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，并且分离各层。将水相用乙酸乙酯(10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到标题化合物(547mg，76％产率，甲酸盐)，为棕色油状物；¹H NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ＝9.31-9.27(m,1H),7.81(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.55(d,J＝2.4Hz,1H),7.37-7.28(m,2H),5.69-5.43(m,1H),5.36-5.23(m,3H),5.01-4.79(m,2H),4.30-4.17(m,1H),3.70-3.56(m,1H),3.54-3.50(m,3H),3.32(br s,1H),2.92-2.72(m,2H),2.68-2.55(m,2H),2.42-2.29(m,4H),0.95-0.80(m,18H),0.70-0.44(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝789.3。

步骤B：6-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基) 萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4- 基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮：将7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.1g，1.0当量，甲酸盐)、1,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮(58.8mg，3.5当量)、DIEA(46.4mg，3.0当量)和分子筛(10mg)在DMF(1mL)中的混合物在40℃至60℃下搅拌105小时。过滤混合物并将滤液通过反相快速色谱法(流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈])纯化，得到标题化合物(27mg，26％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝829.5。

步骤C：6-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)- 2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬- 2-酮：将6-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮(27.0mg，1.0当量)和CsF(74.2mg，15当量)在DMF(0.5mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物通过反相快速色谱法(流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈])纯化，得到标题化合物(15.0mg，68％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝673.3。

步骤D：6-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢- 1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮：将6-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮(15.0mg，1.0当量)和TFA(462mg，182当量)在二氯甲烷(0.3mL)中的混合物在25℃下搅拌0.5小时。在真空中浓缩混合物，并用冰冷的饱和Na₂CO₃溶液将pH值调节至8左右。将混合物用乙酸乙酯/甲醇7:1(8mL)稀释并分离各层。将水相用乙酸乙酯(6mL)萃取。将合并的有机层用盐水(8mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC[柱：water s Xbridge150×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)/ACN]B％：29％-59％，9分钟]纯化，得到标题化合物(4.50mg，31％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.03(d,J＝6.4Hz,1H),7.87(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.37-7.30(m,2H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),5.41-5.25(m,1H),4.46-4.23(m,4H),4.05-3.96(m,1H),3.88-3.64(m,1H),3.41-3.32(m,3H),3.26-3.02(m,2H),2.92-2.73(m,2H),2.41-2.23(m,2H),2.19-2.09(m,2H),2.04-1.92(m,6H)；¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ＝-111.662,-139.984,-173.693；LCMS(ESI,M+1):m/z＝629.3。

实例149

4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇

标题化合物是根据实例24所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.49-9.36(m,1H),7.88-7.83(m,1H),7.36-7.29(m,2H),7.22(dd,J＝2.4,10.0Hz,1H),5.39-5.22(m,1H),4.64-4.45(m,2H),4.35-4.16(m,3H),4.05-3.84(m,3H),3.74-3.61(m,2H),3.47-3.41(m,1H),3.29-3.11(m,3H),3.06-2.98(m,1H),2.40-2.18(m,2H),2.17-2.09(m,1H),2.05-1.95(m,2H),1.94-1.85(m,1H),1.27(d,J＝13.6Hz,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄)δ＝-111.763,-139.876,-173.658；LCMS(ESI,M+1):m/z＝620.3。

实例150

4-(4-(((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪

-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇

标题化合物是根据实例24所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.12(s,1H),8.22(s,1H),8.21–8.19(m,1H),7.87–8.82(m,1H),7.54(s,1H),7.35–7.28(m,2H),7.21–7.09(m,2H),5.39–5.20(d,J＝56.4Hz,1H),5.12–5.00(m,2H),4.38–4.26(m,2H),3.30–3.11(m,4H),3.09–2.92(m,1H),2.39–2.25(m,1H),2.24–2.18(m,1H),2.17–2.08(m,1H),2.04–1.93(m,2H),1.93–1.82(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝636.4。

实例151

1-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-

基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.1-[8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-[4-(甲氧基甲氧基)-2-萘基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-3-醇：向1-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(50mg，1.0当量)、2-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(72.1mg，2.0当量)和K₃PO₄(1.5M，在水中，3.0当量)在THF(0.5mL)中的溶液中加入CataCXium A Pd G3(8.35mg，0.1当量)。将混合物脱气并在60℃搅拌2小时。在反应完成后，将混合物用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。将合并的有机层用20mL盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯，然后NH₄OH/MeOH 1:1000)纯化，得到标题化合物，为棕色液体(45mg，67％产率)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝588.3。

步骤B.1-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基) 吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：在0℃下向1-[8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-[4-(甲氧基甲氧基)-2-萘基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-3-醇(45mg，76.57μmol，1当量)在MeCN(0.5mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4M，0.5mL，26.12当量)。将反应在0℃下搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩并通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.225％甲酸)/ACN]；B％：7％-37％，11.5分钟)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(26.86mg，59％产率，甲酸盐)；¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.33(s,1H),8.55(s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(br d,J＝8.0Hz,1H),7.46(dt,J＝1.0,7.6Hz,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.30-7.24(m,2H),4.66(s,3H),4.38(br d,J＝13.5Hz,1H),3.72-3.62(m,3H),3.53-3.40(m,1H),3.28-3.21(m,2H),2.33(ddd,J＝3.2,6.7,12.4Hz,2H),2.25-2.07(m,7H),1.89-1.76(m,3H),1.34-1.28(m,3H),1.31(s,3H)；¹⁹F NMR(377MHz,甲醇-d4)δ＝-140.42；LCMS(ESI,M+1):m/z＝544.5。

实例152

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(异噁唑-3-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

标题化合物是根据实例134所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.50(s,1H),8.70(d,J＝1.6Hz,1H),8.47(br s,1H),7.69(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.32(d,J＝2.8Hz,1H),7.30-7.22(m,2H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),5.56-5.31(m,1H),4.60-4.45(m,2H),3.67-3.47(m,3H),3.28-3.17(m,1H),2.60-2.37(m,3H),2.36-2.24(m,1H),2.23-2.11(m,3H),2.09-1.96(m,1H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝577.2。

实例153

(3R)-1-(7-(6-氯-5-(2-甲基环丙基)-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.4,4,5,5-四甲基-2-[(Z)-丙-1-烯基]-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷：将[(Z)-丙-1-烯基]硼酸硼酸(3.00g，1当量)、频哪醇(4.13g，1当量)和MgSO₄(12.6g，3当量)在DCM(30mL)中的混合物在20℃下搅拌12小时。反应完成后，将混合物过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(5g，85％产率)，为黄色液体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ6.59-6.39(m,1H),5.39-5.27(m,1H),1.97(dd,J＝1.6,6.8Hz,3H),1.32-1.25(m,12H)。

步骤B.外销旋-4,4,5,5-四甲基-2-[2-甲基环丙基]-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷：在-40℃下向ZnEt₂(2M，在己烷中，3当量)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(4.07g，3当量)。在-40℃下搅拌10分钟后，将CH₂I₂(9.56g，3当量)加入到混合物中。将反应在-40℃下搅拌10分钟，将4,4,5,5-四甲基-2-[(Z)-丙-1-烯基]-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.00g，1当量)加入到混合物中。将反应在25℃下搅拌16小时。反应完成后，将混合物用DCM(100mL)稀释并过滤。将滤液用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(2.00g，92％产率)，为黄色油状物并且不经进一步纯化用于下一步骤。¹HNMR(400MHz,CDCl₃-d)δ1.23(d,J＝7.6Hz,12H),1.15-1.11(m,3H),1.10-1.03(m,1H),0.80-0.71(m,1H),0.40-0.30(m,1H),-0.10(dt,J＝6.8,9.2Hz,1H)。

步骤C.6-氯-5-硝基-1H-吲唑：在0℃下向5-氯-2-甲基-4-硝基-苯胺(10.0g，1当量)在AcOH(300mL)中的溶液中滴加NaNO₂(4.07g，1.1当量)在水(40mL)中的溶液。将反应在25℃下搅拌2小时。完成后，将混合物倒入1000mL水中并过滤。将滤饼用1000mL水洗涤，然后在真空中干燥，得到标题化合物(8g，76％产率)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.44(s,1H),8.25(s,1H),7.71(s,1H)。

步骤D.6-氯-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑：在25℃下向6-氯-5-硝基-1H-吲唑(6.6g，1当量)在DCM(60mL)中的溶液中缓慢加入TsOH·H₂O(635mg，0.1当量)，然后缓慢加入3,4-二氢-2H-吡喃(8.43g，3当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时，然后在真空中浓缩并通过快速硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚0-30％)纯化，得到标题化合物(7.20g，76％产率)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.38(s,1H),8.15(s,1H),7.81(s,1H),5.73(dd,J＝2.4,8.9Hz,1H),4.06-3.97(m,1H),3.82-3.71(m,1H),2.55-2.41(m,1H),2.22-2.08(m,2H),1.90-1.64(m,4H)。

步骤E.6-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺：向6-氯-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(7.2g，1当量)在EtOH(80mL)和水(16mL)中的溶液中加入NH₄Cl(5.74g，4.2当量)和铁粉(5.99g，4.2当量)。将反应在80℃下搅拌6小时。完成后，将混合物过滤，将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚0-30％)纯化，得到标题化合物(6g，93％产率)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.59(s,1H),7.00(s,1H),5.59(dd,J＝2.4,9.3Hz,1H),4.06-3.92(m,3H),3.80-3.69(m,1H),2.58-2.44(m,1H),2.18-2.05(m,2H),1.81-1.57(m,4H)。

步骤F.4-溴-6-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺：向6-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(6.10g,1当量)在THF(120mL)中的溶液中加入NBS(5.18g，1.2当量)。将反应在25℃下搅拌2小时。完成后，将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩并通过快速硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚0-30％)纯化，得到标题化合物(3g，34％产率)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.83(d,J＝0.8Hz,1H),7.59(s,1H),5.60(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),4.37(br s,2H),4.04-3.96(m,1H),3.80-3.66(m,1H),2.52-2.41(m,1H),2.22-2.09(m,2H),1.84-1.66(m,4H)。

步骤G.4-溴-6-氯-5-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑：将4-溴-6-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(2.40g，1当量)、CuI(1.80g，1.3当量)、亚硝酯异戊酯(2.55g，3当量)和CH₂I₂(97.2g，50当量)在THF(20mL)中的反应混合物在70℃下搅拌2小时。完成后，将混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩并通过反相快速色谱法(流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈])纯化。将所需级分收集，用固体NaHCO₃(5g)中和，在真空中浓缩以除去乙腈，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚，30％)纯化，得到标题化合物(1.05g，32％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI,M-84):m/z＝358.8。

步骤H.4-溴-6-氯-5-[2-甲基环丙基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑：向4-溴-6-氯-5-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(500mg，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-[2-甲基环丙基]-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(309mg，1.5当量)在二噁烷(10mL)和水(3mL)中的溶液中加入K₂CO₃(469mg，3当量)和Pd(dppf)Cl₂(82.9mg，0.1当量)。将反应在90℃下搅拌12小时。完成后，将混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过反相快速色谱法(流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈])纯化，得到标题化合物(90mg，21％产率)，为黄色油状物。LCMS(ESI,M-84):m/z＝286.9。

步骤I.6-氯-5-[2-甲基环丙基]-1-四氢吡喃-2-基-4-(4,4,5,5-tetra甲基-1,3, 2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑：将4-溴-6-氯-5-[2-甲基环丙基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(80mg，1当量)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(83.1mg，3当量)、TEA(131mg，6当量)、Pd(OAc)₂(4.86mg，0.1当量)在二噁烷(2mL)中的反应混合物在70℃下搅拌5小时。完成后，将混合物在真空中浓缩并通过反相快速色谱法(C18，流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈])纯化，得到标题化合物(70mg，78％产率)，为黄色液体。LCMS(ESI,M+1):m/z＝417.1。

步骤J.(3R)-1-(7-(6-氯-5-(2-甲基环丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑- 4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：将(R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(40mg，1当量)、6-氯-5-[2-甲基环丙基]-1-四氢吡喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑(36.7mg，1当量)、CataCXium A Pd G3(6.42mg，0.1当量)和K₃PO₄(1.5M，在水中，3当量)在THF(1mL)中的反应混合物在60℃下搅拌2小时。完成后，将混合物浓缩并通过反相快速色谱法(C18，流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈])纯化，得到标题化合物(7mg，11％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z＝708.3。

步骤K.(3R)-1-(7-(6-氯-5-(2-甲基环丙基)-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2R, 7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶- 3-醇：将(3R)-1-(7-(6-氯-5-(2-甲基环丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(7mg，1当量)在HCl/二噁烷(4M，142当量)和MeCN(0.1mL)中的反应混合物在15℃下搅拌10分钟。反应完成后，将混合物在真空中浓缩并通过反相快速色谱法(C18，流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈])纯化，然后通过制备型HPLC：[柱：Phenomenex lunaC18 150x25mm x 10um；流动相：[水(0.225％甲酸)/CAN]；B％：[18％-48％，10分钟]再次纯化，得到标题化合物(1.75mg，27％产率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ9.36-9.25(m,1H),8.57-8.46(m,1H),8.17-7.68(m,2H),5.46-5.28(m,1H),4.91(br d,J＝1.2Hz,1H),4.64-4.52(m,1H),4.46-4.23(m,3H),3.70-3.63(m,1H),3.63-3.57(m,1H),3.55-3.34(m,4H),3.17-3.09(m,1H),2.49-2.27(m,2H),2.26-2.03(m,5H),2.02-1.75(m,5H),1.36-1.22(m,4H),1.18(t,J＝7.2Hz,2H),0.71-0.64(m,3H)。LCMS(ESI,M+1):m/z＝624.3。

实例154

(3R)-1-(7-(1H-苯并[f]吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.4-溴-1H-苯并[f]吲唑：在氮气下向1-溴-3-氟-2-萘甲醛(500mg，1.00当量)在二甲亚砜(5.00mL)中的混合物中一次性加入水合肼(0.60g，582μL，98.0％纯度，5.9当量)和二异丙基乙胺(2.04g，2.75mL，8.00当量)。将反应在130℃下搅拌8小时。将反应混合物在减压下浓缩并通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.225％甲酸)/ACN]；B％：44％-74％，10分钟)纯化，得到标题化合物(150mg，30％产率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ＝8.32-8.25(m,2H),8.03(s,1H),8.00-7.93(m,1H),7.51-7.44(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝247.1。

步骤B.4-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[f]吲唑：在氮气下于25℃向4-溴-1H-苯并[f]吲唑(150mg，1.0当量)和3,4-二氢-2H-吡喃(153mg，167μL，3.0当量)在二氯甲烷(2.00mL)中的溶液中一次性加入4-甲基苯磺酸水合物(5.23mg，0.05当量)。将反应在25℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩并通过制备型TLC(硅胶，石油醚/乙酸乙酯4:1)纯化，得到标题化合物(180mg，543μmol，89.5％产率，100％纯度)，为黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z＝330.9。

步骤C.1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷- 2-基)-1H-苯并[f]吲唑：向4-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[f]吲唑(180mg，1.0当量)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(166mg，1.2当量)在二噁烷(3.00mL)中的溶液中加入乙酸钾(160mg，3.00当量)、Pd(dppf)Cl₂(39.8mg，0.1当量)，然后将混合物脱气并在氮气下于90℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩并通过制备型TLC(硅胶，石油醚/乙酸乙酯4:1)纯化，得到标题化合物(150mg，54％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z＝379.3。

步骤D.(3R)-1-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7- (1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[f]吲唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[f]吲唑(150mg，1.0当量)和(R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(180mg，1.0当量)在甲苯(3.00mL)中的混合物中加入CataCXium A Pd G3(43.3mg，0.15当量)、磷酸钾(1.5M，793μL，3.0当量)，将反应混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后在氮气下于90℃搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩并通过制备型TLC(硅胶，石油醚/乙酸乙酯4:1)纯化，得到标题化合物(200mg，36％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z＝670.5。

步骤E.(3R)-1-(7-(1H-苯并[f]吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H- 吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：在氮气下于0℃向(3R)-1-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[f]吲唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(200mg，47.5％纯度，1.0当量)在二氯甲烷(4.00mL)中的混合物中一次性加入三氟乙酸(6.16g，4.00mL，当量)。将反应在20℃下搅拌10分钟。将反应混合物在减压下浓缩并通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10um；流动相：[水(0.225％甲酸)/ACN]；B％：8％-38％，10分钟)纯化，得到标题化合物(27.9mg，32％产率，甲酸盐)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ＝9.41(d,J＝9.2Hz,1H),8.45(s,1H),8.21(s,1H),8.11-8.00(m,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.54-7.46(m,1H),7.41-7.32(m,1H),5.67-5.33(m,1H),4.72-4.62(m,1H),4.62-4.48(m,2H),4.39(d,J＝13.6Hz,1H),3.84-3.54(m,4H),3.52-3.39(m,1H),3.29-3.25(m,1H),2.68-2.38(m,2H),2.37-2.28(m,1H),2.28-2.13(m,3H),2.12-1.98(m,1H),1.94-1.72(m,3H),1.31(s,3H)；¹⁹F NMR(377MHz,CD₃OD)δ＝-139.13,δ＝-173.98；LCMS(ESI,M+1):m/z＝586.3。

实例155

2-(4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶甲腈

标题化合物是根据实例134所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.17(s,1H),8.40(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),7.98(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.66(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.33-7.18(m,2H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),6.91(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),5.41-5.18(m,1H),4.40-4.20(m,6H),4.08-3.95(m,4H),3.29-3.11(m,3H),3.05-2.91(m,1H),2.55-2.43(m,1H),2.40-2.28(m,1H),2.27-2.11(m,4H),2.05-1.96(m,2H),0.80(br t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝681.4。

实例156

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-((咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ＝9.20(s,1H),8.60(s,1H),8.55(s,1H),7.85(s,1H),7.68(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.60-7.53(m,2H),7.45(dd,J＝1.6,9.2Hz,1H),7.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),5.34-5.16(m,1H),4.92(br d,J＝4.4Hz,3H),4.59(br s,2H),4.32-4.19(m,2H),3.26-3.12(m,3H),2.98(dt,J＝6.0,9.6Hz,1H),2.54-2.42(m,1H),2.34-1.89(m,7H),1.87-1.73(m,1H),0.79(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝640.3。

实例157

4-(4-((2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ9.07(s,1H),8.20–8.16(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),8.13–8.07(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.71–7.66(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.33–7.29(m,2H),7.26(t,J＝9.2Hz,1H),7.10–7.01(m,2H),5.43–5.20(m,1H),4.31–4.18(m,2H),4.09–3.94(m,2H),3.29–3.12(m,5H),3.07–2.97(m,1H),2.54–2.41(m,1H),2.38–2.25(m,1H),2.25–2.19(m,1H),2.18–2.08(m,2H),2.05–1.95(m,2H),1.95–1.84(m,1H),0.84–0.76(dt,J＝2.0,7.6Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝654.3。

实例158

7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮

步骤A.7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(150mg，1.0当量)、1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(76.5mg，1.6当量)在DMF(1mL)中的溶液中加入DIEA(183mg，5.0当量)。将反应在40℃下搅拌10小时。将混合物过滤，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3um；流动相：[水(10mMNH₄HCO₃)/ACN]；B％：20％-50％，8分钟)纯化并冻干，得到标题化合物(75.13mg，42％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.10(s,1H),8.11(br d,J＝8.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.73-7.65(m,1H),7.63-7.58(m,1H),7.56-7.48(m,1H),7.23-7.14(m,1H),4.62(br d,J＝13.2Hz,1H),4.53-4.41(m,1H),4.35-4.20(m,2H),3.85-3.62(m,2H),3.18-3.05(m,2H),2.78-2.66(m,2H),2.31-2.17(m,1H),2.13-1.99(m,4H),1.98-1.83(m,5H),1.80-1.67(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝600.3。

实例159

4-(4-(((1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.18(s,1H),7.70-7.60(m,2H),7.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(t,J＝9.6Hz,1H),7.04(d,J＝2.8Hz,1H),6.39(br s,1H),5.37-5.21(m,1H),4.94(s,2H),4.29(q,J＝10.4Hz,2H),3.25-3.12(m,3H),3.04-2.97(m,1H),2.53-2.42(m,1H),2.27-2.20(m,1H),2.16-2.08(m,2H),2.03-1.83(m,4H),0.79(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝590.3。

实例160

4-(4-(((1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇

标题化合物是根据实例134所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.13(s,1H),7.73(br s,2H),7.67(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.24(t,J＝9.2Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),5.46-5.16(m,1H),4.80(s,2H),4.44-4.22(m,2H),3.29-3.13(m,3H),3.05-2.97(m,1H),2.53-2.40(m,1H),2.39-2.19(m,2H),2.18-2.07(m,2H),2.05-1.94(m,2H),1.94-1.82(m,1H),0.78(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝590.3。

实例161

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(((4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

步骤A.4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯：在0℃下，向4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.50g，1.0当量)在THF(15mL)中的溶液中加入NaH(428mg，60％纯度，1.1当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后将SEMCl(1.92g，1.2当量)加入到混合物中。将反应在20℃下搅拌1小时。反应完成后，将混合物通过在0℃下添加水(20mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯20:1至5:1)纯化，得到标题化合物(2.15g，65％产率)，为黄色液体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.44–7.39(d,J＝0.8Hz,1H),5.42(s,2H),4.46–4.32(dd,J＝7.2,14.0Hz,2H),3.58–3.48(m,2H),2.31–2.27(d,J＝0.8Hz,3H),1.42–1.35(t,J＝7.2Hz,3H),0.93–0.85(m,2H),-0.02–-0.08(m,9H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝285.2。

步骤B.4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸：向4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.0g，1.0当量)在EtOH(18.0mL)中的溶液中加入LiOH水合物(885mg，3.0当量)和水(6.0mL)，将反应在20℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩以去除EtOH。将残余物用HCl(30mL,1M)稀释并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(1.70g，93％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.44(s,1H),5.46(s,2H),3.62–3.51(m,2H),2.38–2.27(m,3H),0.97–0.83(m,2H),0.04–-0.09(m,9H)。

步骤C.4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺：向4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(1.50g，1.0当量)和NH₄Cl(1.5g，5.0当量)在DMF(20.0mL)中的溶液中加入HATU(4.50g，2.0当量)和DIEA(6.12g，8.0当量)。将反应在40℃下搅拌2小时。完成后，将混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过反相快速色谱法[C18，流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈])纯化，得到标题化合物(1.40g，81％产率)，为黄色液体；¹H NMR(400MHz,DMSO-D₆):δ7.71(d,J＝0.8Hz,1H),7.35–7.06(m,2H),5.35(s,2H),3.56–3.47(m,2H),2.22–2.14(d,J＝0.4Hz,3H),0.88–0.75(m,2H),-0.02–-0.11(m,9H)。

步骤D.(4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲胺：将4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1.30g，1.0当量)和THF(15mL)的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在N₂气氛下于0℃搅拌5分钟。随后在10分钟时段内将LiAlH₄(386mg，2.0当量)分批加入混合物中。将该混合物在40℃搅拌2小时。完成后，将混合物通过在0℃下添加饱和硫酸钠(386μL)淬灭，过滤并将滤液用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过反相快速色谱法(C18，流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈])纯化，得到标题化合物(1.10g，87％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.47(s,1H),5.31(s,2H),3.75(s,2H),3.56–3.50(m,2H),2.07(s,3H),0.89–0.84(m,2H),-0.01–-0.07(m,9H)。

步骤E.7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-N-((4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺：向(4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲胺(150mg，1.0当量)和7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(395mg，1.0当量)在DMF(3mL)中的溶液中加入DIEA(401mg，541μL，5.0当量)和分子筛(50mg)。将反应在40℃下搅拌2小时。完成后，将混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并浓缩并通过反相快速色谱法(C18，流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈)]纯化，得到标题化合物(100mg，20.2％产率)，为黄色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝778.5。

步骤F.5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(((4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇：向7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-N-((4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(90.0mg，1.0当量)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(769mg，499μL，58当量)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。反应完成后，在减压下浓缩混合物以除去DCM，用水(10mL)稀释残余物并用固体Na₂CO₃将pH调节至9。然后将混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，并将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过制备型HPLC[柱：waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)/ACN]；B％：[42％-72％，10分钟]纯化，得到标题化合物(16mg，52.6％产率，98.2％纯度)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ9.22–9.15(d,J＝0.8Hz,1H),7.71–7.64(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.41(s,1H),7.31–7.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.26–7.20(t,J＝9.2Hz,1H),7.06–7.03(d,J＝2.0Hz,1H),5.38–5.17(m,1H),4.89(s,2H),4.34–4.23(m,2H),3.29–3.11(m,3H),3.04–2.94(m,1H),2.53–2.39(m,1H),2.37–2.06(m,7H),2.02–1.83(m,3H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝604.4。

实例162

3-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤A.3-甲基-1H-吡唑-1,4-二甲酸二-叔丁酯：在氮气下向3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(4.50g，1.0当量)在2-甲基丙-2-醇(34.9g，13.2当量)中的溶液中加入DMAP(872mg，0.2当量)和Boc₂O(31.1g，4.0当量)。将反应在40℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤、浓缩并通过反相快速色谱法(C18，流动相：[水(0.1％甲酸)/ACN]，0-70％ACN)纯化，得到标题化合物(6.0g，59％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝8.44(s,1H),2.44(s,3H),1.65(s,9H),1.57(s,9H)。LCMS(ESI,M-55):m/z＝227.2。

步骤B.3-甲基-1H-吡唑-1,4-二甲酸二-叔丁酯：在氮气下，向3-甲基吡唑-1,4-二甲酸二叔丁酯(3.0g，1.0当量)在CCl₄(20mL)中的溶液中加入NBS(2.27g，1.20当量)和AIBN(523mg，0.3当量)。将该混合物在80℃搅拌12小时。将反应混合物过滤、浓缩并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯1:0至50:1)纯化，得到标题化合物(3.0g，65％纯度，51％产率)，为无色液体；LCMS(ESI,M-99):m/z＝261.0。

步骤C.3-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1H-吡唑-1,4-二甲酸二-叔丁酯：向3-(溴甲基)吡唑-1,4-二甲酸二-叔丁酯(2.80g，65％纯度，1.0当量)在DMF(20mL)中的溶液中加入(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)钾(1.87g，2.0当量)。将反应在100℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤、浓缩并通过反相快速色谱法(C18，流动相：[水(0.1％甲酸)/ACN]，0-40％ACN)纯化，得到标题化合物(1.10g，55％产率)，为红色固体；LCMS(ESI,M-155):m/z＝272.1。

步骤D.3-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸：在氮气下向3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]吡唑-1,4-二甲酸二-叔丁酯(1.10g，1.0当量)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(15.4g，52.5当量)。将该混合物在20℃搅拌2小时。将反应混合物过滤并浓缩，得到标题化合物(0.9g，粗品，TFA盐)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝272.1。

步骤E.3-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺：在氮气下向3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(100mg，1.0当量)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIEA(476mg，10.0当量)、HATU(420mg，3.0当量)和NH₄Cl(98.6mg，5.0当量)。将反应在40℃下搅拌12小时。过滤反应混合物，将滤液浓缩并通过反相快速色谱法(C18，流动相：[水(0.1％甲酸)/ACN]，0-40％ACN)纯化，得到标题化合物(30mg，30％产率)，为红色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝271.1。

步骤F.3-(氨基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺：向3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(20.0mg，1.0当量)在EtOH(0.5mL)中的溶液中加入水合肼(37.8mg，10.0当量)。将反应在40℃下搅拌1小时。过滤反应混合物并浓缩滤液，得到标题化合物(5.0mg，粗品)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+23):m/z＝163.1。

步骤G.3-(((7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)- 2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-1H-吡唑-4- 甲酰胺：向7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(60.0mg，1.0当量，0.5甲酸盐)和DIEA(35.3mg，3.0当量)在DMF(1mL)中的溶液中加入MS(20.0mg)和3-(氨基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(12.7mg，1.0当量)。将反应在40℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤、浓缩并通过制备型TLC[硅胶，DCM/MeOH 10:1]纯化，得到标题化合物(50.0mg，80％产率)，为浅黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝677.1。

步骤H.3-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢- 1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺：向3-(((7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(40.0mg，1.0当量)在MeOH(0.5mL)中的溶液中加入HCl/MeOH(4M,0.5mL)。将反应在20℃下搅拌0.5小时。将反应混合物过滤、浓缩并通过反相快速色谱法[柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)/ACN]；B％：12％-42％，7分钟]纯化，得到标题化合物(8.14mg，20％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ9.20(d,J＝1.6Hz,1H),8.51(br s,1H),8.16(br s,1H),7.68(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.05(t,J＝2.8Hz,1H),5.50-5.33(m,1H),5.19(s,2H),4.54-4.35(m,2H),3.69-3.43(m,3H),3.21(br d,J＝5.4Hz,1H),2.57-2.32(m,3H),2.30-2.10(m,4H),2.05-1.94(m,1H),0.78(dt,J＝2.0,7.2Hz,3H)。LCMS(ESI,M+1):m/z＝633.3。

实例163

4-(4-(((1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇

标题化合物是根据实例134所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.21(s,1H),7.77(br d,J＝2.0Hz,2H),7.67(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.24(t,J＝9.4Hz,1H),7.05(d,J＝2.8Hz,1H),5.39-5.21(m,1H),5.06(s,2H),4.39-4.23(m,2H),3.59(s,3H),3.27-3.12(m,3H),3.06-2.93(m,1H),2.53-2.42(m,1H),2.38-2.20(m,2H),2.19-2.09(m,2H),2.03-1.85(m,3H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝604.3。

实例164

4-(4-(((1H-咪唑-4-基)甲基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇

标题化合物是根据实例134所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.18(s,1H),7.70-7.64(m,2H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.24(t,J＝9.2Hz,1H),7.15(s,1H),7.04(d,J＝2.8Hz,1H),5.38-5.21(m,1H),4.77-4.45(m,2H),4.36-4.26(m,2H),3.28-3.13(m,3H),3.06-2.96(m,1H),2.51-2.41(m,1H),2.38-2.19(m,2H),2.18-2.10(m,2H),2.03-1.86(m,3H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝590.2。

实例165

4-(4-(((1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.20(s,1H),7.68(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(t,J＝9.6Hz,1H),7.09-6.97(m,3H),5.38-5.19(m,1H),4.94(d,J＝4.4Hz,2H),4.28-4.15(m,2H),3.29-3.12(m,3H),3.06-2.95(m,1H),2.54-2.41(m,1H),2.35-2.06(m,4H),2.03-1.83(m,3H),0.79(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝590.3。

实例166

3-((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)双环[1.1.1]戊-1-醇

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.24(s,1H),7.68(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.04(d,J＝2.0Hz,1H),5.67-5.51(m,1H),4.71(qd,J＝4.4,12.0Hz,2H),4.10-3.85(m,3H),3.54-3.44(m,1H),2.80-2.56(m,2H),2.45(s,6H),2.43-2.31(m,4H),2.28-2.07(m,2H),0.77(br t,J＝6.4Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝592.3。

实例167

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-((3-(羟基甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ＝9.24(s,1H),7.69(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.32(d,J＝2.8Hz,1H),7.26(t,J＝9.6Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),5.66-5.51(m,1H),4.76-4.62(m,2H),4.11-3.86(m,3H),3.73(s,2H),3.54-3.43(m,1H),2.79-2.59(m,2H),2.49-2.30(m,5H),2.28(s,5H),2.21-2.07(m,2H),0.78(br t,J＝6.8Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝606.3。

实例168

3-((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物

标题化合物是根据实例134所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.28(s,1H),7.68(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(t,J＝9.6Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),5.43-5.18(m,1H),4.98-4.91(m,1H),4.79-4.67(m,2H),4.53-4.40(m,2H),4.38-4.22(m,2H),3.29-3.19(m,3H),3.03(dt,J＝5.6,9.2Hz,1H),2.50-2.39(m,1H),2.38-2.20(m,2H),2.19-2.09(m,2H),2.06-1.87(m,3H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(ESI,M+1):m/z＝614.3。

实例169

4-(4-((2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ＝9.10(s,1H),7.69(s,1H),7.68-7.63(m,1H),7.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.24(t,J＝9.2Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),5.40-5.22(m,1H),4.34-4.23(m,2H),4.05-3.95(m,2H),3.28-3.10(m,5H),3.07-2.95(m,1H),2.49-2.12(m,5H),2.03-1.88(m,3H),0.79(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝605.2。

实例170

1-(1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺酰胺

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ9.08(s,1H),7.67(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.24(t,J＝9.2Hz,1H),7.05(dd,J＝2.4,6.0Hz,1H),5.40-5.23(m,1H),5.03-4.93(m,1H),4.60-4.50(m,1H),4.41-4.26(m,2H),3.68-3.55(m,1H),3.43-3.34(m,1H),3.30-3.07(m,5H),3.06-2.97(m,1H),2.56-2.43(m,2H),2.41-2.08(m,5H),2.04-1.89(m,4H),1.86-1.74(m,1H),1.68-1.55(m,1H),0.80(q,J＝6.8Hz,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ＝-121.192,-138.964,-173.392；LCMS(ESI,M+1):m/z＝671.3。

实例171

4-(4-((1H-吲唑-6-基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇

步骤A.7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-N-(1H-吲唑-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺：向7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg，1.0当量)和1H-吲唑-6-胺(41.8mg，1.0当量)在DMF(2mL)中的溶液中加入MS(50mg)和t-BuONa(60.4mg，2.0当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。反应完成后，将混合物用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过反相快速色谱法(C18，流动相：[水(0.1％甲酸)/ACN])纯化，得到标题化合物(80mg，29％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝670.3。

步骤B.4-(4-((1H-吲唑-6-基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪- 7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇：向7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-N-(1H-吲唑-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(90mg，1.0当量)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(1.15g，750μL，90当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除TFA。将残余物溶解在水(5mL)中，用固体Na₂CO₃中和，然后用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过制备型HPLC[柱：watersXbridge 150×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)/ACN]；B％:39％-69％，9分钟]纯化，得到标题化合物(12mg，17％产率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ9.65(s,1H),8.42(s,1H),8.13(s,1H),7.91–7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.82–7.76(dd,J＝6.0,10.2Hz,1H),7.64–7.57(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H),7.43–7.31(m,2H),7.16–7.13(d,J＝2.4Hz,1H),5.49–5.20(m,1H),4.41–4.22(m,3H),3.27–3.15(m,3H),3.06–2.93(m,1H),2.55–2.45(m,1H),2.35–2.11(m,4H),2.03–1.82(m,3H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(ESI,M+1):m/z＝626.3。

实例172

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-(吡啶-4-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),9.01(s,1H),8.58(br d,J＝4.8Hz,2H),7.77(dd,J＝6.4,8.6Hz,1H),7.55(br d,J＝4.8Hz,2H),7.39-7.30(m,2H),7.00(s,1H),5.40-5.15(m,2H),5.03-4.72(m,2H),4.47-4.27(m,1H),4.24-4.11(m,2H),4.09-4.00(m,1H),3.08(br d,J＝9.2Hz,2H),3.01(br s,1H),2.87-2.76(m,1H),2.41-2.31(m,1H),2.15-2.07(m,2H),2.06-1.95(m,2H),1.87-1.73(m,3H),0.73(br t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS[ESI,M+1]:627.4

实例173

1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-4-甲腈

标题化合物是根据实例134所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.15(s,1H),7.67(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.06(dd,J＝2.8,5.2Hz,1H),5.40-5.22(m,1H),4.40-3.95(m,6H),3.29-3.12(m,4H),3.10-2.95(m,1H),2.55-2.44(m,1H),2.41-2.20(m,5H),2.19-2.06(m,3H),2.05-1.86(m,5H),0.87-0.71(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝617.3。

实例174

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

标题化合物是根据实例171所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.49(s,1H),8.31(s,1H),8.02(d,J＝0.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.51(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.26(t,J＝9.2Hz,1H),7.09(d,J＝2.8Hz,1H),5.37-5.18(m,1H),4.41-4.24(m,2H),4.11(s,3H),3.26-3.14(m,3H),2.99(dt,J＝5.6,9.6Hz,1H),2.58-2.44(m,1H),2.37-2.20(m,2H),2.18-2.03(m,2H),2.02-1.82(m,3H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝640.2。

实例175

4-(4-((苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基甲基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.23(s,1H),7.97-7.88(m,2H),7.71-7.61(m,2H),7.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),5.34-5.13(m,1H),5.04-4.94(m,2H),4.27-4.14(m,2H),3.25-3.08(m,3H),3.01-2.90(m,1H),2.55-2.40(m,1H),2.30-2.11(m,3H),2.10-1.89(m,3H),1.84-1.70(m,1H),0.80(br t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS[ESI,M+1]:642.3。

实例176

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-((3-(吡啶-4-基)丙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

标题化合物是根据实例134所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.09(s,1H),8.41(d,J＝6.0Hz,2H),7.67(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.37(d,J＝6.0Hz,2H),7.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.24(t,J＝9.2Hz,1H),7.04(d,J＝2.8Hz,1H),5.39-5.22(m,1H),4.32-4.21(m,2H),3.80-3.72(m,2H),3.27-3.13(m,3H),3.05-2.97(m,1H),2.86(t,J＝7.6Hz,2H),2.53-2.42(m,1H),2.38-2.20(m,2H),2.19-2.09(m,4H),2.03-1.85(m,3H),0.79(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝629.3。

实例177

3-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.27(s,1H),9.23-9.11(m,1H),8.18(s,1H),7.76(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.41-7.28(m,2H),6.99(d,J＝2.4Hz,1H),5.38-5.19(m,1H),4.35(br t,J＝11.2Hz,2H),4.19-4.03(m,4H),3.94-3.76(m,2H),3.15-3.08(m,2H),3.05-2.95(m,2H),2.89-2.79(m,1H),2.28-1.96(m,5H),1.90-1.70(m,3H),0.81-0.64(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝628。

实例178

(3R,5R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-氟哌啶-3-醇

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.14–9.12(d,J＝6.8Hz,1H),7.71–7.63(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.32–7.29(d,J＝2.8Hz,1H),7.28–7.21(t,J＝9.6Hz,1H),7.08–7.01(m,1H),5.54(s,1H),5.40(s,1H),5.37(s,1H),5.24(s,1H),4.98(s,1H),4.46–4.15(m,5H),3.82–3.76(dd,J＝2.0,11.6Hz,1H),3.29–3.10(m,3H),3.08–2.96(m,1H),2.56–2.40(m,3H),2.40–2.10(m,4H),2.05–1.85(m,3H),0.86–0.74(td,J＝7.4,19.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝612.3。

实例179

(3S,4S)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4-氟哌啶-3-醇

根据实例135所述的程序合成标题化合物，除了在脱保护步骤中使用HCl·MeOH(4M，49.2当量)以外。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.24(dd,J＝1.2,6.4Hz,1H),8.49(s,1H),7.68(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.35-7.19(m,1H),7.06(t,J＝2.8Hz,1H),5.55-5.28(m,1H),4.79-4.60(m,1H),4.55-4.38(m,2H),4.32-4.12(m,2H),4.11-3.88(m,3H),3.69-3.41(m,3H),3.21(dt,J＝5.6,9.6Hz,1H),2.56-2.23(m,5H),2.22-2.08(m,3H),2.07-1.92(m,2H),0.80(br t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝612.2。

实例180

(3R,5S)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-醇

根据实例135所述的程序合成标题化合物，除了在脱保护步骤中使用HCl/EtOAc(4M，1.0mL，27当量)以外。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.05(d,J＝1.6Hz,1H),7.68(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.38-7.15(m,2H),7.06(s,1H),5.44-5.15(m,1H),4.81-4.72(m,1H),4.55(br d,J＝12.8Hz,1H),4.38-4.18(m,2H),3.88(br dd,J＝4.4,10.4Hz,1H),3.29-3.12(m,3H),3.09-2.90(m,3H),2.54-2.10(m,6H),2.06-1.86(m,4H),1.35-1.21(m,1H),1.06(d,J＝6.5Hz,3H),0.80(br t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝608.4。

实例181

(2R,3R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-醇

步骤A.(2R,3R)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3- 醇：在15℃下向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(450mg，1.0当量)、DIEA(2.30g，10当量)和分子筛(45mg)在DMAc(4mL)中的混合物中加入(2R,3R)-2-甲基哌啶-3-醇(135mg，0.5当量，HCl)。将反应在15℃下搅拌1小时。过滤混合物并将滤液通过反相快速色谱法(流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈])纯化。将所需级分收集，用固体NaHCO₃中和，在真空中浓缩以除去乙腈，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物(265mg，44％产率)，为红色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.90(s,1H),5.12(d,J＝4.0Hz,1H),4.92(br s,1H),4.25(br d,J＝11.6Hz,1H),3.77-3.67(m,1H),3.46(br s,1H),1.82-1.58(m,4H),1.31(br d,J＝6.8Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝331.0。

步骤B.(2R,3R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-醇：将(2R,3R)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-醇(257mg，1.0当量)、((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(371mg，3.0当量)、DIEA(501mg，5.0当量)和分子筛(30mg)在二噁烷(3mL)中的混合物在90℃下搅拌14小时。将混合物过滤并将滤液浓缩，通过反相快速色谱法(流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈])纯化。将所需级分收集，用固体NaHCO₃中和，用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物(296mg，74％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝454.1。

步骤C.(2R,3R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8- 氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-醇：在N₂下向(2R,3R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-醇(100mg，1.0当量)、((5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-基)氧基)三异丙基甲硅烷(156mg，1.5当量)和Cs₂CO₃(144mg，2.0当量)在二噁烷(1.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入Pd(PPh₃)₄(25.5mg，0.1当量)。将混合物脱气并在N₂下于100℃搅拌8小时。将混合物用水(3mL)稀释并用乙酸乙酯(3×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈])纯化。将所需级分收集，用固体NaHCO₃中和，在真空中浓缩以除去乙腈，并用乙酸乙酯(15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物(53.0mg，31％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝764.3。

步骤D.(2R,3R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-醇：将(2R,3R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-醇(50.0mg，1.0当量)和CsF(99.4mg，10当量)在DMF(0.6mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时。过滤混合物并将滤液通过反相快速色谱法(流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈])纯化。将所需级分收集，用固体NaHCO₃中和，在真空中浓缩以除去乙腈并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC[Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)/ACN]；B％：39％-69％，9分钟]纯化两次，得到标题化合物(22.0mg，55％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝8.97(d,J＝2.8Hz,1H),7.67(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.24(t,J＝9.2Hz,1H),7.05(dd,J＝2.4,6.8Hz,1H),5.30(d,J＝54.4Hz,1H),5.11-5.02(m,1H),4.40(br d,J＝13.6Hz,1H),4.34-4.21(m,2H),3.96-3.88(m,1H),3.58-3.47(m,1H),3.29-3.13(m,3H),3.06-2.96(m,1H),2.55-2.43(m,1H),2.38-2.10(m,4H),2.03-1.95(m,2H),1.94-1.79(m,5H),1.45(t,J＝6.0Hz,3H),0.85-0.75(m,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄)δ＝-121.191,-138.888,-173.675；LCMS(ESI,M+1):m/z＝608.3。

实例182

(3R,6R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基哌啶-3-醇

步骤A.(3R,6R)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基哌啶-3- 醇：向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg，1.0当量)和(3R,6R)-6-甲基哌啶-3-醇(84.1mg，0.7当量，HCl)在DMAc(4mL)中的溶液中加入DIEA(307mg，414μL，3当量)和分子筛(300mg)。将反应在20℃下搅拌2小时。将混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈])纯化。得到标题化合物(205mg，78％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-D₆):δ9.32(s,1H),5.13-4.96(m,2H),4.28–4.21(d,J＝13.6Hz,1H),4.00(s,1H),3.76–3.68(d,J＝14.0Hz,1H),2.24–2.14(m,1H),2.03-1.92(m,1H),1.64–1.55(d,J＝12.8Hz,1H),1.47–1.40(m,1H),1.37–1.30(d,J＝6.8Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝331.1。

步骤B.(3R,6R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基哌啶-3-醇：向(3R,6R)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基哌啶-3-醇(205mg，1.0当量)和((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(296mg,3.0当量)在DMF(5mL)中的溶液中加入DIEA(400mg，539μL，5.0当量)和分子筛(400mg)。将反应在90℃下搅拌12小时。将混合物通过反相快速色谱法(流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈])纯化，得到标题化合物(210mg，71.0％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝454.1。

步骤C.(3R,6R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8- 氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基哌啶-3-醇：将(3R,6R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基哌啶-3-醇(190mg，1.0当量)、((5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-基)氧基)三异丙基甲硅烷(395mg，2.0当量)、K₃PO₄(1.5M，3.0当量)和CataCXium A Pd G3(30.5mg，0.1当量)在THF(3mL)中的混合物脱气并在N₂气氛下于60℃搅拌2小时。将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈])纯化，得到标题化合物(210mg，63％产率)，为黑色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝764.4。

步骤D.(3R,6R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基哌啶-3-醇：向(3R,6R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基哌啶-3-醇(100mg，1.0当量)在DMF(2mL)中的溶液中加入CsF(199mg，10当量)。将反应在40℃下搅拌1小时。将混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC[柱：PhenomenexGemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)/ACN]；B％:34-64％，8分钟]纯化，得到标题化合物(72mg，90％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.41–9.32(d,J＝4.4Hz,1H),7.69–7.64(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.32–7.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.27–7.21(t,J＝9.6Hz,1H),7.07–7.03(dd,J＝2.4,6.8Hz,1H),5.42-5.21(d,J＝54.4Hz,1H),5.20-5.12(m,1H),4.86(s,9H),4.52–4.44(d,J＝14.4Hz,1H),4.34–4.23(m,J＝10.5Hz,2H),4.13(s,1H),3.84–3.76(m,1H),3.29-3.16(m,3H),3.05–2.97(m,1H),2.57-2.08(m,7H),2.04-1.73(m,4H),1.59–1.52(m,1H),1.48–1.44(m,3H),0.84–0.77(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝608.3。

实例183

1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)哌啶-3-醇

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.21(dd,J＝3.2,14.8Hz,1H),7.67(dd,J＝5.8,8.9Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.07(t,J＝2.4Hz,1H),5.30(d,J＝54.4Hz,1H),4.72-4.64(m,2H),4.35-4.25(m,2H),3.72(t,J＝14.4Hz,1H),3.37(t,J＝12.8Hz,1H),3.28-3.18(m,3H),3.01(dt,J＝5.2,9.2Hz,1H),2.24-2.20(m,6H),2.07-1.90(m,6H),0.80(dt,J＝3.2,7.2Hz,3H)；F NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝-84.2,-121,-139,-174；LCMS(ESI,M+1):m/z＝662.4。

实例184

3-(二氟甲基)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.25(dd,J＝2.4,6.8Hz,1H),8.50(br s,1H),7.68(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.32-7.22(m,2H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),5.96-5.60(m,1H),5.52-5.31(m,1H),4.69(br d,J＝13.2Hz,1H),4.57-4.40(m,3H),3.78-3.64(m,1H),3.64-3.45(m,3H),3.45-3.37(m,1H),3.25-3.15(m,1H),2.54-2.31(m,3H),2.29-2.09(m,5H),2.06-1.85(m,4H),0.85-0.74(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝644.3。

实例185

(2S,3R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-醇

标题化合物是根据实例182所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm0.74-0.86(m,3H)1.55(m,3H)1.61-1.72(m,1H)1.77-2.04(m,4H)2.04-2.39(m,6H)2.41-2.56(m,1H)2.96-3.05(m,1H)3.12-3.29(m,3H)3.14-3.27(m,3H)3.47-3.63(m,1H)3.82-3.96(m,1H)4.18-4.39(m,2H)4.49-4.59(m,1H)4.88-5.11(m,1H)5.21-5.39(m,1H)7.05(dd,J＝16.8,2.8Hz,1H)7.21-7.28(m,1H)7.29-7.32(m,1H)7.67(dd,J＝8.8,6.4Hz,1H)9.03(t,J＝2.4Hz,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝608.2。

实例186

(3R,6S)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基哌啶-3-醇

根据实例182所述的程序合成标题化合物，除了在步骤C中使用BrettPhos-Pd-G3(0.1当量)而非cataCXium A Pd G3之外。¹H NMR(400MHz,氯仿-d):δ＝8.99-8.72(m,1H),8.54(s,1H),7.59-7.43(m,1H),7.25-6.78(m,3H),5.50-5.26(m,1H),4.84-4.64(m,2H),4.61-4.40(m,2H),3.91-3.60(m,3H),3.49-3.34(m,1H),3.21-2.96(m,2H),2.64-2.33(m,4H),2.22-2.03(m,4H),1.92(br s,4H),1.51(br t,J＝6.8Hz,3H),0.85-0.73(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝608.2。

实例187

(3R,5R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-醇

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ9.22(dd,J＝2.8,8.4Hz,1H),7.67(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.24(t,J＝9.2Hz,1H),7.08-7.04(m,1H),5.39-5.19(m,1H),4.69-4.50(m,2H),4.37-4.21(m,2H),4.15(br s,1H),3.64(br d,J＝14.0Hz,1H),3.29-3.16(m,3H),3.06-2.92(m,2H),2.51-2.33(m,2H),2.29-2.10(m,4H),2.04-1.86(m,4H),1.63-1.51(m,1H),1.03(br d,J＝6.4Hz,3H),0.85-0.76(m,3H)；¹⁹F NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ-121.176,-139.194,-173.708；LCMS(ESI,M+1):m/z＝608.3。

实例188

(3R,4S)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-3-醇

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.34-7.19(m,2H),7.05(t,J＝2.4Hz,1H),5.42-5.19(m,1H),4.75-4.63(m,1H),4.57(br d,J＝13.6Hz,1H),4.36-4.19(m,2H),3.54-3.35(m,2H),3.28-3.12(m,4H),3.01(dt,J＝5.6,9.2Hz,1H),2.54-2.40(m,1H),2.39-2.09(m,4H),2.05-1.84(m,4H),1.78-1.65(m,1H),1.55-1.40(m,1H),1.14(d,J＝6.4Hz,3H),0.87-0.72(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝608.4。

实例189

(3R,4R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-3-醇

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.30(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),8.50(s,1H),7.68(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.37-7.18(m,2H),7.13-6.99(m,1H),5.52-5.33(m,1H),4.81-4.69(m,2H),4.53-4.38(m,2H),3.91(br s,1H),3.67-3.45(m,4H),3.35(br d,J＝3.6Hz,1H),3.21(dt,J＝5.6,10.0Hz,1H),2.56-2.32(m,3H),2.30-2.10(m,4H),2.07-1.83(m,3H),1.66(br d,J＝12.2Hz,1H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H),0.85-0.75(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝608.4。

实例190

1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5,5-二氟哌啶-3-醇

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ＝9.26(dd,J＝1.2,10.8Hz,1H),7.68(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(t,J＝9.6Hz,1H),7.07(t,J＝2.4Hz,1H),5.40-5.21(m,1H),4.46-4.32(m,3H),4.31-4.13(m,3H),3.78-3.59(m,1H),3.28-3.13(m,3H),3.01(dt,J＝5.6,9.6Hz,1H),2.63-2.38(m,2H),2.33-2.10(m,5H),2.05-1.89(m,3H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝630.2。

实例191

1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4,4-二氟哌啶-3-醇

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ0.79(t,J＝7.2Hz,3H)1.87-2.04(m,3H)2.11-2.38(m,5H)2.41-2.62(m,2H)3.01(m,1H)3.16-3.29(m,3H)3.61-3.70(m,1H)3.96-4.07(m,2H)4.25-4.37(m,2H)4.38-4.60(m,2H)5.21-5.39(m,1H)7.06(dd,J＝4.4,2.4Hz,1H)7.25(t,J＝9.2Hz,1H)7.30(d,J＝2.8Hz,1H)7.68(dd,J＝8.8,5.6Hz,1H)9.28(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H)；¹⁹F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-110.901,-121.183,-138.993,173.712。LCMS(ESI,M+1):m/z＝630.3。

实例192

(3R,5S)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-氟哌啶-3-醇

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.36(d,J＝5.8Hz,1H),8.48(br s,1H),7.68(dd,J＝5.8,9.2Hz,1H),7.35-7.19(m,1H),7.06(t,J＝2.8Hz,1H),5.55-5.32(m,1H),5.08-4.91(m,1H),4.58-4.43(m,2H),4.43-4.28(m,1H),4.25-3.95(m,4H),3.72-3.46(m,3H),3.24(dt,J＝5.6,10.0Hz,1H),2.60-2.24(m,5H),2.23-1.95(m,5H),0.80(dt,J＝2.0,7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝612.3。

实例193

(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.18-9.08(m,1H),7.73-7.61(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.27-7.19(m,1H),7.08-7.03(m,1H),5.39-5.20(m,1H),4.36-4.29(m,1H),4.28-4.19(m,2H),4.08-3.91(m,3H),3.87-3.74(m,1H),3.29-3.12(m,3H),3.06-2.95(m,1H),2.56-2.41(m,1H),2.40-1.84(m,10H),1.82-1.67(m,2H),0.86-0.74(m,3H)。LCMS(ESI,M+1):m/z＝594.2。

实例194

(S)-6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮

6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮：标题化合物是根据实例134所述的程序合成的。LCMS(ESI,M+1):m/z＝633.3。

步骤A.(S)-6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2- 酮：将立体异构混合物6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮(70mg，1.0当量)通过SFC[柱：Daicel Chiralpak as(250mm×30mm,10um)；流动相：[CO2/0.1％NH₃·H₂O，于MeOH中]45％至45％；25分钟]分离。将所需产物级分收集(第二个洗脱峰)并在真空中浓缩，得到不纯的产物。将不纯的产物通过制备型HPLC[柱：Unisil 3-100 C18Ultra 150×50mm×3um；流动相：[水(0.225％甲酸)/ACN]；B％：15％-45％，10分钟]纯化。将所需级分收集并在真空中浓缩以除去ACN。将水层冻干，得到标题化合物(8.09mg，11％产率，0.1甲酸盐)，为白色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝633.4；SFC：97.2％ee Chiralpak AS-350×4.6mm I.D.,3um柱A：60％MeOH+40％ACN(w/0.05％DEA)，B：CO₂,3mL/min,220nm,t_R:2.070min；¹H NMR(400MHz,MeOD):δ9.09(s,1H),7.68(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(t,J＝9.6Hz,1H),7.08-7.04(m,1H),5.44-5.23(m,1H),4.47-4.23(m,4H),3.99(t,J＝11.6Hz,1H),3.90-3.68(m,1H),3.42-3.35(m,1H),3.28-3.20(m,1H),3.16-3.00(m,1H),2.95-2.84(m,1H),2.80-2.71(m,1H),2.56-2.24(m,3H),2.24-1.86(m,10H),0.79(t,J＝7.6Hz,3H)。

实例195

(S)-4-(8-氟-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-吗啉代吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

步骤A.4-(2,7-二氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吗啉：向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(600mg，2.38mmol，1.0当量)在DCM(10.0mL)中的溶液中加入DIEA(921mg，7.13mmol，1.24mL，3.0当量)和分子筛(200mg)。将混合物在25℃搅拌10分钟。然后在-40℃下滴加吗啉(103mg，1.19mmol，104μL，0.5当量)在DCM(2.0mL)中的溶液。将混合物在-40℃下搅拌0.5小时。完成后，过滤反应混合物并浓缩滤液。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯30:1至1:1)纯化，得到标题化合物(310mg，84％产率)，为黄色固体；¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ8.87(s,1H),4.13-4.07(m,4H),3.92-3.86(m,4H)；LCMS[ESI,M+1]:303.1。

步骤B.4-[7-氯-8-氟-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉：向4-(2,7-二氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吗啉(530mg，1.75mmol，1.0当量)在二噁烷(10.0mL)中的溶液中加入DIEA(678mg，5.25mmol，914μL，3.0当量)和[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲醇(604mg，5.25mmol，623μL，3.0当量)。将混合物在60℃下搅拌1.5小时。完成后，加入水(10.0mL)，并用乙酸乙酯(3×10.0mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈])纯化，得到标题化合物(480mg，67％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.73(s,1H),4.52(dd,J＝4.8,10.8Hz,1H),4.33(dd,J＝6.8,10.8Hz,1H),4.01-3.95(m,4H),3.88-3.81(m,4H),3.13-3.06(m,1H),2.74-2.64(m,1H),

2.48(s,3H),2.31-2.25(m,1H),2.09-2.03(m,1H),1.88-1.71(m,3H)；LCMS[ESI,M+1]:382.1。

步骤C.4-[8-氟-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-4-吗啉代-吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基]萘-2-醇：向4-[7-氯-8-氟-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉(150mg，393μmol，1.0当量)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-醇(127mg，471μmol，1.2当量)在THF(3.0mL)中的溶液中加入CataCXium A Pd G3(28.6mg，39.3μmol，0.1当量)和K₃PO₄(1.5M，在水中，786μL，3.0当量)。将混合物在60℃下搅拌2小时。反应完成后，加入水(5.0mL)，并用乙酸乙酯(3×5.0mL)萃取混合物。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，并浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈])纯化。将所需级分收集，用固体NaHCO₃中和，并在真空中浓缩以除去ACN。将水相用乙酸乙酯(2×10.0mL)萃取。将合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。然后将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75x30mm x3μm，流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)/ACN]；B％：22％-52％，8分钟)纯化，得到标题化合物(51.1mg，26％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d⁶):δ10.21-10.00(m,1H),9.22(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(br d,J＝8.4Hz,1H),7.47-7.40(m,1H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),4.41(dd,J＝4.4,10.8Hz,1H),4.23(dd,J＝6.4,10.8Hz,1H),4.05-3.97(m,4H),3.84-3.75(m,4H),2.99-2.90(m,1H),2.64-2.54(m,1H),2.35(s,3H),2.17(q,J＝8.8Hz,1H),2.02-1.88(m,1H),1.74-1.57(m,3H)；HRMS(ESI+)，C₂₇H₂₉FN₅O₃ ⁺(M+H⁺)的计算值：490.2249，实测值：490.2235。

实例196

7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮

标题化合物是根据实例134所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ(ppm)＝9.18-9.04(m,1H),7.67(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.24(t,J＝9.6Hz,1H),7.06(d,J＝2.8Hz,1H),5.40-5.15(m,1H),4.69-4.57(m,1H),4.55-4.39(m,1H),4.35-4.17(m,2H),3.88-3.63(m,2H),3.29-3.12(m,3H),3.06-2.94(m,1H),2.56-2.30(m,2H),2.29-2.07(m,5H),2.05-1.87(m,5H),0.79(q,J＝7.8Hz,3H)。LCMS(ESI,M+1):662.4。

实例197

5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ9.29(s,1H),7.68(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.06(d,J＝2.8Hz,1H),5.57-5.37(m,1H),4.68-4.60(m,2H),4.59-4.48(m,2H),4.40-4.30(m,2H),3.80-3.55(m,5H),2.67-1.97(m,9H),0.78(br t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(ESI,M+1):m/z＝633.3。

实例198

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-((3-(吡啶-3-基)丙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

标题化合物是根据实例134所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,CD₃OD-d₄)δ9.10(s,1H),8.46(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(dd,J＝1.6,5.2Hz,1H),7.79(br d,J＝8.0Hz,1H),7.66(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.37(dd,J＝4.8,8.0Hz,1H),7.28(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(s,1H),7.03(d,J＝2.8Hz,1H),5.45-5.18(m,1H),4.35-4.19(m,2H),3.76(br t,J＝7.2Hz,2H),3.28-3.12(m,3H),3.01(dt,J＝5.6,9.4Hz,1H),2.85(t,J＝7.6Hz,2H),2.52-2.38(m,1H),2.38-2.19(m,2H),2.19-2.07(m,4H),2.03-1.82(m,3H),0.79(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝629.3。

实例199

5-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,CD₃OD-d₄)δ9.15(s,1H),7.81(s,1H),7.74-7.61(m,2H),7.34-7.17(m,2H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),6.57(d,J＝9.2Hz,1H),5.41-5.17(m,1H),4.67(s,2H),4.37-4.19(m,2H),3.59(s,3H),3.28-3.15(m,3H),3.01(dt,J＝6.0,9.2Hz,1H),2.53-2.39(m,1H),2.37-2.18(m,2H),2.18-2.07(m,2H),2.04-1.94(m,2H),1.93-1.81(m,1H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝631.3。

实例200

(S)-4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇

步骤A.4-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇：将6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇(2.66g，1.0当量)、分子筛(850mg)和DIEA(10.5g，4.0当量)在DMF(90mL)中的混合物在15℃下搅拌0.5小时。然后将7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(8.90g，1.0当量)加入到上述混合物中并将混合物在40℃下搅拌4小时。过滤混合物。将滤液用乙酸乙酯(120mL)和水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(2×50mL)和二氯甲烷/甲醇＝10/1(2×50mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过反相快速色谱法(流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈])纯化两次。将所需级分收集，用固体NaHCO₃中和，在真空中浓缩以除去乙腈，并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物(6.63g，68％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.34(d,J＝2.0Hz,1H),5.38-5.21(m,1H),4.52(td,J＝5.2,14.4Hz,1H),4.43(dd,J＝3.6,14.8Hz,1H),4.33-4.19(m,2H),4.17-4.09(m,1H),3.98(ddd,J＝3.6,6.0,12.4Hz,1H),3.91(d,J＝15.2Hz,1H),3.86-3.78(m,1H),3.71-3.60(m,2H),3.28-3.16(m,3H),3.05-2.97(m,1H),2.36-2.23(m,1H),2.23-2.17(m,1H),2.16-2.08(m,1H),2.03-1.94(m,2H),1.93-1.83(m,1H),1.25(s,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝470.1。

步骤B.(S)-4-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基) 吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇：将4-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇(7.38g)通过SFC[柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm×50mm,10um)；流动相：[0.1％NH₃xH₂O，于EtOH中/CO2]；45％-45％,8.7；300分钟]分离。将第一峰收集并在真空中浓缩，得到标题化合物(3.24g，43％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.33(s,1H),5.39-5.21(m,1H),4.52(td,J＝5.2,14.4Hz,1H),4.43(d,J＝14.8Hz,1H),4.31-4.21(m,2H),4.17-4.09(m,1H),3.98(ddd,J＝4.0,6.4,12.8Hz,1H),3.90(d,J＝14.8Hz,1H),3.82(ddd,J＝4.0,7.2,14.4Hz,1H),3.65(q,J＝12.8Hz,2H),3.29-3.15(m,3H),3.05-2.95(m,1H),2.36-2.23(m,1H),2.23-2.17(m,1H),2.16-2.07(m,1H),2.03-1.93(m,2H),1.93-1.82(m,1H),1.25(s,3H)；SFC：>99％ee,Chiralpak IG-3 50×4.6mm I.D.,3μm柱；A：60％EtOH+40％ACN(w/0.05％DEA),B:CO₂,3mL/min,220nm,t_R:1.072min；LCMS(ESI,M+1):m/z＝470.1。

步骤C.(S)-4-(7-(8-乙基-7-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟- 2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基- 1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇：在N₂下，向(S)-4-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇(1.47g，1.0当量)、((5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-基)氧基)三异丙基甲硅烷(1.92g，1.3当量)和K₃PO₄(1.5M，在水中，6.26mL，3.0当量)在甲氧基环戊烷(19mL)中的混合物中加入CataCXium A Pd G3(228mg，0.1当量)。将反应脱气并在N₂下于90℃搅拌3小时。将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机层在真空中浓缩并通过反相快速色谱法(流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈])纯化。将所需级分收集并用固体NaHCO₃中和，在真空中浓缩以除去乙腈，并用乙酸乙酯(2×80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤。将有机相经无水Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩，得到标题化合物(2.08g，77％产率)，为白色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝780.5。

步骤D.(S)-4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷- 6-醇：将(S)-4-(7-(8-乙基-7-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇(1.97g，1.0当量)和CsF(5.75g，15当量)在DMF(10mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时。完成后，将混合物过滤，并将滤液通过反相快速色谱法(流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈])纯化。将所需级分收集并冻干，得到标题化合物(1.28g，75％产率，甲酸盐)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.58(s,1H),7.67(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.06(dd,J＝2.4,18.4Hz,1H),5.46(br d,J＝52.8Hz,1H),4.62-4.50(m,4H),4.24-4.14(m,1H),4.06-3.82(m,3H),3.80-3.54(m,5H),3.30-3.23(m,1H),2.63-2.27(m,4H),2.26-2.01(m,4H),1.27(s,3H),0.80(q,J＝8.0Hz,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ＝-121.041,-139.083,-173.810；SFC：>99％ee,Chiralpak IG-3 50×4.6mm I.D.,3μm柱，A：60％IPA+40％ACN(w/0.05％DEA),B：CO₂,3mL/min,220nm,t_R:2.337min；LCMS(ESI,M+1):m/z＝624.3。

实例201

(S)-4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇

步骤A.(S)-4-(8-氟-7-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇：在N₂下向(S)-4-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇(1.47g，1.0当量)、((6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-基)氧基)三异丙基甲硅烷(2.54g，1.3当量)和K₃PO₄(1.5M，在水中，6.26mL，3.0当量)在THF(19mL)中的混合物中加入CataCXium APd G3(228mg，0.1当量)。将反应脱气并在N₂下于60℃搅拌3小时。将混合物用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL)萃取，在真空中浓缩，并通过反相快速色谱法(流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈])纯化。将所需级分收集并在真空中浓缩，得到标题化合物(2.12g，70％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝932.6。

步骤B.(S)-4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷- 6-醇：将(S)-4-(8-氟-7-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇(1.87g，1.0当量)和CsF(4.57g，15当量)在DMF(10mL)中的混合物在15℃下搅拌7小时。过滤混合物并将滤液通过反相快速色谱法(流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈])纯化。将所需级分收集并冻干，得到标题化合物(1.19g，89％产率，甲酸盐)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.56-9.43(m,1H),7.86(ddd,J＝1.6,5.6,8.8Hz,1H),7.37-7.29(m,2H),7.23(dd,J＝2.4,9.6Hz,1H),5.56-5.39(m,1H),4.69-4.51(m,4H),4.29-4.17(m,1H),4.05-3.85(m,3H),3.81-3.59(m,5H),3.45(d,J＝11.6Hz,1H),3.30-3.25(m,1H),2.64-2.40(m,2H),2.36-2.28(m,1H),2.26-2.16(m,2H),2.13-2.01(m,1H),1.28(d,J＝14.0Hz,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ＝-111.749,-140.066,-173.900；SFC：>99％ee,Chiralpak IE-3 50×4.6mm I.D.,3um；A：庚烷(0.05％DEA)；B：EtOH(0.05％DEA)；梯度：25％B/A；1mL/min,254nm,t_R:4.443min；LCMS(ESI,M+1):m/z＝620.1。

实例202

(3R)-1-[7-(8-乙基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-2-[[1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-3-醇

步骤A.(3R)-1-[7-氯-8-氟-2-[[1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-3-醇：将(R)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(150mg，1当量)、[1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基]甲醇(141mg，2.0当量)、DIPEA(178mg，3当量)和分子筛(50mg)在二噁烷(1.5mL)中的混合物在N₂气氛下于95℃搅拌12小时。将反应混合物过滤。将滤饼用DCM(20mL)洗涤。将滤液浓缩并通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈7:3]纯化，得到标题化合物(130mg，62％产率)，为浅黄色胶状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝450.2。

步骤B.(3R)-1-[7-(8-乙基-7-氟-3-三异丙基甲硅烷基氧基-1-萘基)-8-氟-2- [[1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-3-醇：将(3R)-1-[7-氯-8-氟-2-[[1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-3-醇(130mg，1当量)、((5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-基)氧基)三异丙基甲硅烷(165mg，1.2当量)、CataCXium A(22mg，0.1当量)和K₃PO₄(1.5M，在水中，0.6mL，3.1当量)在甲氧基环戊烷(2.4mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次。将该混合物在90℃搅拌2.5小时。将反应混合物用水(1mL)稀释，用乙酸乙酯(3mL×4)萃取，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(300mg，粗品)，为红色胶状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝760.5。

步骤C.(3R)-1-[7-(8-乙基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-2-[[1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-3-醇：将(3R)-1-[7-(8-乙基-7-氟-3-三异丙基甲硅烷基氧基-1-萘基)-8-氟-2-[[1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-3-醇(300mg，粗品)和CsF(300mg)在DMF(2.5mL)中的混合物在25℃下搅拌13小时。将反应混合物过滤。将滤液通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈13:7]和制备型HPLC[柱：water s Xbridge 150×25mm×5um；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)/CAN]；B％：33％-66％，9分钟]纯化，得到粗品。将粗产物通过制备型HPLC[柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3um；流动相：[水(0.225％甲酸)/ACN]；B％：20％-50％，7分钟]纯化，得到标题化合物(60.7mg，33％两步产率，0.58甲酸盐)，为白色固体；¹H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝9.23(d,J＝3.2Hz,1H),7.68(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(t,J＝9.6Hz,1H),7.06(s,1H),4.54(br d,J＝12.4Hz,1H),4.48-4.42(m,2H),4.29(t,J＝11.2Hz,1H),3.61(q,J＝13.6Hz,1H),3.45-3.43(m,1H),3.17-3.08(m,6H),2.45-2.42(m,1H),2.19-2.17(m,2H),1.98(br s,4H),1.85-1.76(m,3H),1.29(d,J＝9.2Hz,3H),0.85-0.75(m,7H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝604.3。

实例203

1-(1-(7-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺酰胺

步骤A.7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：在N₂下向7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(300mg，1.0当量)、2-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(359mg，1.5当量)和K₃PO₄(1.5M，在水中，1.37mL，3.0当量)在THF(5mL)中的混合物中加入CataCXium A Pd G3(49.8mg，0.1当量)。将反应脱气并在N₂下于60℃搅拌1小时。将混合物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(2×8mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，并通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化。将所需级分收集，用固体NaHCO₃中和，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩，得到标题化合物(323mg，73％产率，0.5甲酸盐)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝9.29(s,1H),7.59(br dd,J＝4.4,9.2Hz,1H),7.56-7.52(m,1H),7.41-7.38(m,1H),7.37-7.31(m,1H),5.69-5.43(m,1H),5.36-5.28(m,2H),5.20-5.06(m,2H),5.04-4.95(m,1H),4.87-4.69(m,1H),4.23-4.15(m,1H),4.12-3.96(m,1H),3.64-3.49(m,4H),3.35-3.26(m,1H),2.91-2.69(m,1H),2.63-2.36(m,3H),2.35-2.28(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝627.1。

步骤B.(1-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺酰胺：将哌啶-3-基甲磺酰胺(65.9mg，2.0当量)、DIEA(95.5mg，4.0当量)和分子筛(20mg)在DMF(1.5mL)中的混合物在15℃下搅拌0.5小时。然后将7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(120mg，0.5甲酸盐)加入到上述混合物中，并将所得物在40℃下搅拌14小时。过滤混合物并通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化滤液。将所需级分收集，用固体NaHCO₃中和，在真空中浓缩以除去乙腈，并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩，得到标题化合物(120mg，90％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1,M/2+1):m/z＝705.3,353.2。

步骤C.1-(1-(7-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H- 吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺酰胺：在0℃下向(1-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(60.0mg，1.0当量)在MeCN(0.5mL)中的混合物中加入HCl·二噁烷(4M，1.0mL，47当量)并将混合物在0℃下搅拌0.5小时。将混合物在真空中浓缩，用饱和NaHCO₃溶液中和，用乙酸乙酯(2×8mL)萃取，在真空中浓缩并通过制备型HPLC[柱：PhenomenexSynergi C18 150×25mm×10um；流动相：[水(0.225％甲酸)/ACN]；B％：8％-38％，10分钟]纯化。将所需级分收集并冻干，得到标题化合物(30.4mg，51％产率，0.6甲酸盐)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.13(s,1H),7.62(br dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.44-7.36(m,1H),7.34(s,1H),7.25(dd,J＝2.0,15.2Hz,1H),5.48(br d,J＝52.8Hz,1H),5.18-5.05(m,1H),4.73-4.47(m,3H),3.85-3.55(m,4H),3.36(br s,1H),3.29-3.10(m,3H),2.68-2.36(m,4H),2.25-2.01(m,4H),1.96-1.87(m,1H),1.83-1.54(m,2H)；¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄)δ＝-141.320,-145.127,-146.874,-173.734；LCMS(ESI,M+1,M/2+1):m/z＝661.3,331.2。

实例204

N-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

步骤A.N-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺：向7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(60.0mg，1.0当量)、3-(氨基甲基)吡啶-2-胺(27.3mg，2.0当量)和分子筛(10mg)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入DIEA(71.7mg，5.0当量)。将反应在40℃下搅拌72小时。过滤混合物并用DMF(1mL)洗涤滤饼。将滤液通过制备型HPLC[柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(0.225％甲酸)，ACN]；B％：18％-28％，7分钟]纯化，得到标题化合物(24.2mg，39％产率)，为灰白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.24(s,1H),8.61-8.29(m,1H),8.06(d,J＝7.2Hz,1H),7.94-7.90(m,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(dd,J＝1.2,7.2Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),7.45-7.38(m,2H),6.72(dd,J＝5.2,7.2Hz,1H),4.77(s,2H),4.65(s,2H),3.72-3.62(m,2H),3.30-3.22(m,2H),2.45-2.37(m,1H),2.36-2.26(m,3H),2.26-2.12(m,4H),2.11-2.04(m,2H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝564.2。

实例205

N-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

标题化合物是根据实例204所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.15(s,1H),8.23-8.17(m,2H),8.06-8.00(m,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),7.50-7.45(m,1H),7.43-7.36(m,2H),7.15-7.11(m,1H),5.13-5.02(m,2H),4.39(s,2H),3.15(br dd,J＝5.6,9.6Hz,2H),2.84-2.73(m,2H),2.44-2.23(m,2H),2.10(ddd,J＝2.4,6.4,12.4Hz,2H),2.00-1.87(m,4H),1.84-1.76(m,2H),0.90(t,J＝7.5Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝588.4。

实例206

(S)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-羟基六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮

步骤A.7-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3- 酮：向2,9-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(3.36g，1.0当量)在DMF(50mL)中的溶液中加入DIEA(8.45g，11.38mL，3.0当量)和2,4,7-三氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶(5.5g，1.0当量)。将反应在-40℃下搅拌3小时。将混合物用50mL水稀释并用乙酸乙酯150mL(50mL×3)萃取。将合并的有机层用300mL盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，并通过反相快速色谱法(硅胶，DCM/MeOH10:1)纯化，得到标题化合物(7.00g，87％产率)，为黄色固体。

步骤B.7-(2-(((2S,7aR)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)六氢-1H-吡咯嗪- 7a-基)甲氧基)-7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮：向7-(2,7-二氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(3.00g，1.0当量)和DIPEA(5.24g，7.06mL，5.0当量)在二噁烷(30mL)中的溶液中加入((2S,7aR)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(3.21g，1.0当量)。将反应在100℃下搅拌6小时。将混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，并通过制备型HPLC(流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈]；5％至70％)纯化，得到标题化合物(1.63g，15％产率)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.76(d,J＝4.8Hz,1H),7.66-7.64(m,1H),7.66-7.58(m,3H),7.51-7.36(m,6H),4.74-4.52(m,2H),4.35(dd,J＝18.8,10.9Hz,1H),4.27-3.66(m,6H),3.61-3.27(m,3H),3.19-2.96(m,2H),2.53-2.09(m,8H),1.91-1.65(m,4H),1.09(s,9H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝729.3。

步骤C.(S)-7-(2-(((2S,7aR)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮：将7-(2-(((2S,7aR)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(3.80g)通过手性制备型HPLC(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm×30mm,10μm)；流动相：[0.1％NH₃·H2O/MeOH]；B％：50％-50％，4.5；180分钟)纯化，得到标题化合物(1.7g，32％产率，98.9％ee)，为浅黄色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.62(s,1H),7.59-7.54(m,4H),7.34-7.24(m,6H),4.49-4.40(m,1H),4.13-3.83(m,6H),3.65-3.59(m,1H),3.30(d,J＝7.0Hz,3H),3.04(s,3H),2.18-1.98(m,8H),1.80-1.71(m,4H),0.98(s,9H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝729.3。

步骤D.(S)-7-(2-(((2S,7aR)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮：将2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(356mg，2.0当量)、(S)-7-(2-(((2S,7aR)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(500mg，1.0当量)、CataCXium A Pd G3(35.95mg，0.1当量)和K₃PO₄(1.5M，987μL，3.0当量)在THF(1mL)中的混合物脱气并在氮气气氛下于60℃搅拌2小时。将混合物用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(5mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(硅胶，DCM/MeOH 1:1)纯化，得到(349mg，76％产率)，为橙色油状物。LCMS(ESI,M+1):m/z＝927.8。

步骤E.(S)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2S, 7aR)-2-羟基六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺 [4.5]癸-3-酮：向(S)-7-(2-(((2S,7aR)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(100mg，1.0当量)在DMF(1mL)中的溶液中加入CsF(246mg，15当量)，将反应在40℃下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释，用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/MeOH(0.1％NH₄OH)0-100％)纯化，得到标题化合物(51mg，69％产率)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝9.03-8.90(m,1H),7.67(dd,J＝8.8,6.0,Hz,1H),7.51(d,J＝2.8Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),5.31-5.26(m,2H),4.68(d,J＝5.2Hz,1H),4.49-4.34(m,1H),4.22(d,J＝7.2Hz,1H),4.09(s,1H),3.89(br s,1H),3.76(t,J＝14.4Hz,2H),3.50(s,3H),3.50-3.40(m,2H),3.22(d,J＝9.6Hz,1H),3.05-2.91(m,1H),2.84-2.69(m,1H),2.55-2.42(m,2H),2.41-2.14(m,5H),1.94-1.82(m,7H),0.84(dt,J＝7.4,2.8Hz,4H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝689.6。

步骤F.(S)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-羟基六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮：向(S)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-羟基六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(37.00mg，1.0当量)在MeCN(0.4mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4M，376μL，28当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.225％甲酸)/ACN]；B％：14％-44％，11.5分钟)纯化，得到标题化合物(16.7mg，47％产率，96.7％ee，甲酸盐)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ＝9.12(s,1H),8.58-8.48(m,1H),7.73-7.64(m,1H),7.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.26(t,J＝9.2Hz,1H),7.05(t,J＝3.2Hz,1H),4.66(s,1H),4.56(dd,J＝11.8,2.4Hz,1H),4.51-4.37(m,2H),4.36-4.20(m,1H),4.12-3.95(m,1H),3.83-3.59(m,3H),3.57-3.43(m,1H),3.29-3.19(m,3H),2.51-2.09(m,10H),1.94-1.83(m,4H),0.85-0.75(m,3H)；¹⁹F NMR(377MHz,CD₃OD)δ＝-121.09,-139.15；LCMS(ESI,M+1):m/z＝645.5。

实例207

8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-4-(3-(吡啶-3-基)丙氧基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

步骤A：8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-4-(3-(吡啶-3-基)丙氧基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：在0℃下向3-(吡啶-3-基)丙-1-醇(1.5当量)和分子筛(20mg)在THF(2mL)中的混合物中加入LiHMDS(1M，141μL，1.5当量)。添加后，将混合物在0℃下搅拌20分钟，然后在0℃下加入8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(50mg，1当量)。将所得混合物在20℃下搅拌40分钟。将反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液(3mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Shim-pack C18 150×25×10um；流动相：[水(0.225％甲酸)/ACN]；B％：31％-51％，10分钟)纯化并冻干，得到标题化合物。LCMS(ESI,M+1):m/z 568.4。

实例208至223根据针对实例34描述的程序合成。

表2：实例208至223的质谱数据

实例编号	观察到的M+1	实例编号	观察到的M+1
				208	578.3	216	618.3
209	619.3	217	586.3
				210	591.2	218	564.3
211	568.3	219	543.2
				212	592.3	220	558.3
213	565.3	221	609.2
				214	579.2	222	584.3
215	542.3	223	592.2

实例208

8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

实例209

2-(4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶甲腈

实例210

8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-N-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

实例211

N1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N2-(吡啶-3-基)乙-1,2-二胺

实例212

N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

实例213

8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-4-(3-(吡啶-4-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

实例214

8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

实例215

N-(2-(1H-吡唑-5-基)乙基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

实例216

2-(4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)苯甲腈

实例217

8-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-2-酮

实例218

8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

实例219

8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-N-(2-(异噁唑-4-基)乙基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

实例220

6-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷

实例221

1-(1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺酰胺

实例222

N-((6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

实例223

N-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-N-甲基-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

实例224

8-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮

标题化合物是根据实例85所述的程序合成的。LCMS(ESI,M+1):m/z 587.3。

实例225

3-((8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丙酰胺

标题化合物是根据实例84所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ9.17(s,1H),8.12(br d,J＝8.2Hz,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.59(d,J＝6.6Hz,1H),7.57-7.50(m,1H),7.19(dd,J＝7.6,13.0Hz,1H),4.66-4.54(m,2H),4.07-3.89(m,2H),3.60-3.48(m,2H),3.19-3.07(m,2H),2.71(t,J＝6.8Hz,2H),2.33-2.23(m,2H),2.21-2.06(m,4H),2.05-1.95(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝519.1。

实例226

3-((8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)丙酰胺

标题化合物是根据实例84所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),8.20(s,1H),8.18(d,J＝8.6Hz,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.78-7.68(m,1H),7.65-7.54(m,2H),7.52-7.42(m,1H),7.33-7.28(m,1H),7.01-6.88(m,1H),4.13(s,2H),4.06-4.05(d,J＝6.2Hz,2H),3.53(s,3H),3.02-2.97(m,2H),2.63-2.61(m,3H),1.93-1.89(dd,J＝5.5,11.5Hz,3H),1.87-1.74(m,5H),1.68-1.57(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝533.2。

实例227

7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮

步骤A.2,4-二氧代-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-1,3,7-三甲酸7-苄酯1,3-二-叔丁酯：将2,4-二氧代-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸苄酯(3g，1当量)、(Boc)₂O(8.63g，4当量)、TEA(1.0g，1当量)和DMAP(31mg，0.03当量)在DME(100mL)中的混合物在25℃下搅拌18小时。将反应混合物浓缩，得到黄色固体。将固体分散在异丙醚(20mL)中并将混合物搅拌10分钟。过滤混合物，并在减压下干燥固体，得到标题化合物(4g，粗品)，为浅黄色固体；LCMS[ESI,M+H]:m/z＝504.3。

步骤B.1-((苄基氧基)羰基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-3-甲酸：在25℃下向2,4-二氧代-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-1,3,7-三甲酸7-苄酯1,3-二-叔丁酯(2g，1当量)在THF(20mL)中的溶液中加入LiOH·H₂O(1M，在水中，31.8mL，8当量)。将混合物在25℃下搅拌18小时。用2N HCl将反应混合物的pH调节至10，同时保持反应混合物温度低于5℃。加入(Boc)₂O(4mL)，并且将混合物在25℃下搅拌18小时。用2N HCl将反应混合物的pH调节至3至4，同时保持反应混合物温度低于5℃。用乙酸乙酯(4×30mL)萃取混合物。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，浓缩并通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈1:1]纯化，得到标题化合物(1.9g，粗品)，为棕色胶状物；LCMS[ESI,M-55]:m/z＝323.3。

步骤C.3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸苄酯：在N₂气氛下于0℃向1-((苄基氧基)羰基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-3-甲酸(1.9g，粗品)在THF(30mL)中的溶液中加入LiAlH₄(250mg，1.3当量)。将该混合物在20℃搅拌15小时。在0℃下用Na₂SO₄·10H₂O(2g)和饱和NaHCO₃水溶液(0.1mL)淬灭反应混合物。加入Na₂SO₄(3g)并将混合物搅拌5分钟。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤饼用乙酸乙酯/甲醇10:1(20mL)和甲醇(100mL)洗涤。将滤液浓缩并通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈1:4]纯化，得到标题化合物(0.69g，粗品)，为白色胶状物；LCMS[ESI,M-55]:m/z＝309.2。

步骤D.2-氧代-3-氧杂-1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸苄酯：在0℃下向3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.69g，粗品)在DMF(10mL)中的溶液中分批加入NaH(60％，在矿物油中，114mg，1.5当量)。将混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物在0℃下用水(150mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，浓缩并通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈1:1]纯化，得到标题化合物(270mg，粗品)，为白色胶状物；LCMS[ESI,M-55]:m/z＝291.2。

步骤E.3-氧杂-1,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮：在N₂气氛下，向2-氧代-3-氧杂-1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸苄酯(270mg，1当量)在CF₃COOH(9mL)中的溶液中加入Pd(OH)₂(40mg，10％纯度)。将混合物脱气并用H₂吹扫3次。将混合物在H₂气氛(15psi)下于20℃搅拌2小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物。用THF/MeOH 1:1(30mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩合并的有机相。用THF(5mL x 5)洗涤残余物，并浓缩合并的THF相，得到标题化合物(145mg，36％五步产率)，为无色油状物。

步骤F.7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮：将8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg，1当量)、3-氧杂-1,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(145mg，2.5当量)、DIPEA(171mg，3.5当量)和分子筛(40mg)在DMF(2mL)中的混合物在N₂气氛下于40℃搅拌18小时。将反应混合物过滤。将滤液通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈7:3]纯化，然后通过制备型HPLC[柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)/ACN]；B％：13％-43％，10分钟]纯化，得到标题化合物(82.6mg，36％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.09(d,J＝1.6Hz,1H),8.41(br s,1H),8.18(br d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.74-7.62(m,1H),7.59-7.58(m,2H),7.31(dd,J＝7.2,12.8Hz,1H),4.29-4.05(m,6H),3.69-3.66(m,2H),2.94-2.89(m,2H),2.59-2.51(m,2H),1.89-1.77(m,10H),1.61-1.58(m,2H)；LCMS[ESI,M+H]:m/z＝587.4。

实例228

5-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮

标题化合物是根据实例84所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.29(s,1H),8.12(br d,J＝7.6Hz,1H),7.85(br d,J＝8.0Hz,1H),7.70(br t,J＝7.6Hz,1H),7.61(br d,J＝7.2Hz,1H),7.57-7.48(m,1H),7.18(br dd,J＝7.6,12.8Hz,1H),4.64(brd,J＝13.2Hz,2H),4.56(s,2H),4.35(br d,J＝3.6Hz,2H),3.78-3.76(m,2H),3.60-3.47(m,2H),3.20-3.07(m,2H),2.26(td,J＝6.4,12.4Hz,2H),2.11(ddd,J＝6.4,12.4,18.8Hz,4H),2.01(br dd,J＝6.4,12.8Hz,2H)LCMS[ESI,M+1]:m/z＝571.2

实例229

N-(1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

标题化合物是根据实例84所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.29(d,J＝3.2Hz,1H),8.23-8.09(m,3H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(td,J＝4.4,7.6Hz,1H),7.62-7.49(m,2H),7.23-7.07(m,2H),6.10-6.00(m,1H),4.64-4.51(m,2H),3.64-3.52(m,2H),3.24-3.14(m,2H),2.29-1.95(m,8H),1.86(dd,J＝3.2,6.8Hz,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ＝-115.427,-141.83；LCMS[ESI,M+1,M/2+1]:m/z＝592.3,296.7。

实例230

4-(((8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-1H-吡唑-3(2H)-酮

步骤A.3-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：将3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2g，1当量)在DCM(20mL)、DHP(3.31g，3当量)、TosOH(220mg，0.1当量)中的混合物在N₂气氛下于25℃搅拌2小时。将混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱法[石油醚/乙酸乙酯]纯化，得到标题化合物(2.5g，80％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.42(s,1H),8.10(s,1H),5.20(dd,J＝2.4,9.6Hz,1H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),3.92(m,1H),3.65-3.50(m,1H),1.99(br s,1H),1.93-1.79(m,2H),1.60(m,1H),1.55-1.45(m,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+Na):m/z＝263.0。

步骤B.3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：向3-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(800mg，1当量)、K₂CO₃(920mg，2当量)在DMF(12mL)中的混合物中加入PMBCl(626mg，1.2当量)。将混合物在N₂气氛下在60℃下搅拌16小时。将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱法[石油醚/乙酸乙酯]纯化，得到标题化合物(1.0g，75.6％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.25(s,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),5.28(dd,J＝2.4,10.0Hz,1H),5.16(s,2H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),3.97-3.89(m,1H),3.76(s,3H),3.64-3.56(m,1H),2.13-2.02(m,1H),1.96-1.83(m,2H),1.70-1.57(m,1H),1.56-1.48(m,2H),1.25-1.19(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝361.1。

步骤C.(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲醇：在0℃下向3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1g，1当量)在THF(20mL)中的溶液中加入LiAlH₄(316mg，3当量)并将混合物在25℃下搅拌30分钟。将混合物用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，将Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(0.7g，69.4％产率)，为白色固体；¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.60(s,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),5.18-5.12(m,1H),5.08(s,2H),4.68(s,1H),4.19(d,J＝5.2Hz,2H),3.88(brs,1H),3.75(s,3H),3.61-3.53(m,1H),2.09-2.00(m,1H),1.91(br d,J＝1.6Hz,1H),1.86-1.77(m,1H),1.70-1.56(m,1H),1.54-1.47(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝319.2。

步骤D.2-((3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基) 甲基)异吲哚啉-1,3-二酮：将DIAD(381mg，1.5当量)、PPh₃(494mg，1.5当量)在THF(8mL)中的溶液在0℃下搅拌30分钟。在0℃下加入(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(400mg，1当量)和异吲哚啉-1,3-二酮(277mg，1.5当量)在THF(8mL)中的溶液，并将混合物在25℃下搅拌1小时。将滤液用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱法[石油醚/乙酸乙酯]纯化，得到标题化合物(150mg，22.1％产率)，为无色油状物；LCMS(ESI,M+Na):m/z＝447.9。

步骤E.(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲胺：将2-((3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(50mg，1当量)和N₂H₄·H₂O(237mg，98％纯度，41当量)在EtOH(1mL)中的溶液在40℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并用乙酸乙酯(10mL)研磨10分钟，得到标题化合物(30mg，82.1％产率)，为无色油状物；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝8.92(br s,2H),7.55(s,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,2H),5.15-5.11(m,1H),5.07(s,2H),3.87(br d,J＝1.6Hz,1H),3.75(s,3H),3.61-3.52(m,1H),3.40(s,2H),2.07-1.92(m,2H),1.86-1.79(m,1H),1.69-1.58(m,1H),1.54-1.45(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝318.2。

步骤F.8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-N-((3- ((4-甲氧基苄基)氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺：将8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(40mg，1当量)、DIEA(39.0mg，4当量)、(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲胺(23.9mg，1当量)和分子筛(50mg)在DMF(0.5mL)中的混合物在N₂气氛下于40℃搅拌16小时。将混合物过滤并通过反相快速色谱法纯化，得到标题化合物(25mg，35.1％产率)，为黄色油状物；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝748.3。

步骤G.4-(((8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-1H-吡唑-3(2H)-酮：在0℃下向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-N-((3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(20mg，1当量)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(770mg，252当量)，并将混合物在N₂气氛下于20℃搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC[柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.225％甲酸)/ACN]；B％：14％-44％，10分钟]纯化，得到标题化合物(10.5mg，63.6％产率)，为白色固体。¹HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.19(s,1H),8.11(br d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.59(dd,J＝1.2,7.2Hz,1H),7.56-7.47(m,2H),7.18(dd,J＝7.6,13.2Hz,1H),4.71(s,2H),4.56(s,2H),3.75(m,2H),3.31-3.26(m,2H),2.40-2.31(m,2H),2.29-2.16(m,4H),2.11(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝544.2。

实例231

5-(((8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-1H-吡唑-3(2H)-酮

标题化合物是根据实例85所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝11.78-11.35(m,1H),9.79-9.16(m,3H),8.17(br d,J＝8.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.76-7.70(m,1H),7.63-7.55(m,2H),7.30(dd,J＝7.6,13.2Hz,1H),5.65-5.23(m,1H),4.70(brs,2H),4.06(s,2H),2.95-2.89(m,2H),2.56-2.52(m,2H),1.92-1.84(m,2H),1.82-1.71(m,4H),1.60-1.52(m,2H)；¹⁹F NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ-113.230,-141.701；LCMS(ESI,M+1):m/z＝544.3。

实例232

8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(6-氮杂螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

标题化合物是根据实例84所述的程序合成的。¹HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.10(s,1H),8.12(br d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.74-7.67(m,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.57-7.50(m,1H),7.19(dd,J＝7.6,13.2Hz,1H),4.56(s,2H),4.13-3.93(m,4H),3.51(br s,2H),3.18-3.06(m,2H),2.30-2.21(m,2H),2.20-2.05(m,4H),2.04-1.93(m,4H),1.90-1.76(m,8H)LCMS[ESI,M+1]:m/z＝556.4

实例233

6-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮杂螺[3.5]壬-1-醇

标题化合物是根据实例85所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ9.13-9.02(m,1H),8.11(br d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.73-7.67(m,1H),7.61(brd,J＝7.2Hz,1H),7.53(dt,J＝4.8,8.0Hz,1H),7.19(br dd,J＝7.6,13.2Hz,1H),4.49-4.37(m,0.5H),4.35-4.27(m,2H),4.21–3.80(m,4.5H),3.16-3.06(m,2H),2.79-2.66(m,2H),2.31-2.21(m,1H),2.13-1.82(m,10H),1.81-1.59(m,4H),1.53-1.31(m,1H)；LCMS[ESI,M+1]:572.3。

实例234

8-氟-4-(2-氟-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基)-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

标题化合物是根据实例84所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.05(d,J＝8.4Hz,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.54-7.49(m,1H),7.25-7.21(m,1H),5.26-5.00(m,1H),4.34(d,J＝16.0Hz,2H),4.11-3.95(m,4H),3.40-3.12(m,2H),2.85-2.70(m,2H),2.50-2.35(m,1H),2.27-2.22(m,1H),2.18-2.05(m,3H),2.04-1.75(m,11H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝574.4。

实例235

6-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮杂螺[3.5]壬-2-醇

标题化合物是根据实例84所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.09(d,J＝6.8Hz,1H),8.54(s,1H),8.12(br d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.74-7.67(m,1H),7.62(d,J＝6.8Hz,1H),7.53(dt,J＝5.2,8.0Hz,1H),7.19(dd,J＝7.6,12.8Hz,1H),4.54(d,J＝8.0Hz,2H),4.40-4.20(m,1H),4.17-3.92(m,4H),3.60-3.42(m,2H),3.21-2.98(m,2H),2.38-2.19(m,4H),2.10(tdd,J＝6.8,13.2,19.6Hz,4H),2.03-1.94(m,2H),1.88-1.77(m,5H),1.77-1.66(m,1H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝572.2。

实例236

3-(((8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-2,5-二酮

标题化合物是根据实例85所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.19(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(t,J＝7.6Hz,1H),7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.54-7.52(m,1H),7.21-7.18(m,1H),4.61-4.59(m,2H),4.24-4.12(m,1H),,4.05-3.90(m,1H),3.60-3.40(m,3H),3.20-3.08(m,2H),3.00-2.88(m,1H),2.80-2.62(m,1H),2.40-2.27(m,2H),2.21-2.07(m,4H),2.04-1.90(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝559.2。

实例237

1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N-甲基哌啶-3-磺酰胺

标题化合物是根据实例84所述的程序合成的。¹H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ＝9.13(s,1H),8.12(br d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.70-7.68(m,1H),7.63-7.60(m,1H),7.53(dt,J＝5.2,8.0Hz,1H),7.21-7.18(m,1H),4.95(br d,J＝12.4Hz,1H),4.56(s,3H),3.69-3.68(m,3H),3.47-3.45(m,2H),3.09-3.06(m,2H),2.79(d,J＝2.4Hz,3H),2.24-2.22(m,3H),2.12-1.97(m,8H),1.86-1.75(m,1H)。LCMS[ESI,M+1]:m/z＝609.3。

实例238

N-(2-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

标题化合物是根据实例84所述的程序合成的。¹NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.16(s,1H),8.53(br s,1H),8.12(br d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(dd,J＝7.2,8.4Hz,1H),7.61-7.49(m,2H),7.19(ddd,J＝1.2,7.6,13.2Hz,1H),4.63(d,J＝1.2Hz,2H),4.01(dt,J＝2.8,6.8Hz,2H),3.71-3.60(m,2H),3.27-3.19(m,2H),3.00(t,J＝6.8Hz,2H),2.33(br dd,J＝6.4,12.4Hz,2H),2.25-2.13(m,4H),2.09(br dd,J＝6.4,12.4Hz,2H)。LCMS[ESI,M+1]:m/z＝558.4

实例239

2-(1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)异噻唑烷1,1-二氧化物

标题化合物是根据实例84所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.13(d,J＝3.2Hz,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(dt,J＝8.0,3.6Hz,1H),7.66-7.57(m,1H),7.53(dt,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.19(ddd,J＝12.4Hz,7.6,4.8,1H),4.93(d,J＝10.8Hz,1H),4.69-4.56(m,2H),4.47(dd,J＝11.6,6.6Hz,1H),3.88-3.77(m,1H),3.69-3.58(m,1H),3.53-3.37(m,5H),3.28-3.17(m,2H),3.06-2.97(m,2H),2.39(quin,J＝7.0Hz,2H),2.31-2.22(m,2H),2.13-2.03(m,5H),2.00(d,J＝11.6Hz,2H),1.97-1.87(m,2H),1.84-1.70(m,1H)；¹⁹F NMR(377MHz,CD₃OD)δ＝-115.32,-141.27；LCMS：[ESI,M+1]⁺:635.5。

实例240

8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-4-[3-(氨磺酰基氨基)哌啶-1-基]吡啶并[4,3-d]嘧啶

标题化合物是根据实例84所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.18(s,1H),8.56(s,1H),8.14(br d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.78-7.69(m,1H),7.63(dd,J＝7.2,10.2Hz,1H),7.55(dt,J＝5.2,8.0Hz,1H),7.21(ddd,J＝2.8,7.6,12.8Hz,1H),4.78(br d,J＝16.4Hz,1H),4.68-4.54(m,2H),4.53-4.40(m,1H),3.80-3.63(m,2H),3.61-3.45(m,3H),3.19-3.04(m,2H),2.35-2.23(m,2H),2.22-2.05(m,5H),2.05-1.93(m,3H),1.84-1.70(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝610.4。

实例241

1-(1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)脲

标题化合物是根据实例84所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.18(d,J＝1.6Hz,1H),8.12(br d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.73-7.67(m,1H),7.65-7.59(m,1H),7.53(dt,J＝4.8,8.0Hz,1H),7.19(dd,J＝7.6,12.8Hz,1H),4.72-4.64(m,1H),4.63-4.56(m,1H),4.55-4.43(m,1H),4.42-4.29(m,1H),3.96-3.74(m,2H),3.73-3.54(m,3H),3.25-3.15(m,2H),2.37-2.26(m,2H),2.24-2.11(m,4H),2.11-1.93(m,4H),1.89-1.66(m,2H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝574.4。

实例242

N-(1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲酰胺

步骤A.3-甲酰胺基哌啶-1-甲酸苄酯：将3-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(500mg，1.0当量)、甲酰胺(2.49g，25.7当量)、甲酸铵(3.30g，24.4当量)和甲酸(2.44g，2mL，98％纯度，24.2当量)的混合物在160℃下搅拌7小时。将反应混合物用水(20.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过反相快速色谱法(水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，得到标题化合物(198mg，34％产率)，为黄色油状物；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝8.12(br d,J＝6.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.47-7.25(m,5H),5.16-4.99(m,2H),3.85-3.45(m,3H),3.16-2.74(m,2H),1.87-1.60(m,2H),1.52-1.30(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝263.0。

步骤B.N-(哌啶-3-基)甲酰胺：在N₂下向3-甲酰胺基哌啶-1-甲酸苄酯(140mg，1.0当量)在MeOH(10mL)中的溶液中加入NH₃·MeOH(1mL，20％纯度)和Pd/C(10.0mg，10％纯度)。将悬浮液在真空中脱气并用H₂吹扫几次。将混合物在H₂(15psi)下于15℃搅拌1小时。过滤混合物，并在真空中浓缩滤液，得到标题化合物(77.0mg，粗品)，为无色固体。

步骤C.N-(1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲酰胺：将N-(哌啶-3-基)甲酰胺(72.5mg，2.0当量)、DIEA(110mg，3.0当量)和分子筛(100mg)在DMF(5mL)中的混合物在15℃下搅拌0.5小时。然后在15℃下向混合物中加入8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(150mg，1.0当量)。将混合物在40℃下搅拌14小时。将混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(15mL)萃取。将有机层用水(2×10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex LunaC18 150×25mm×10μm；流动相：水(0.225％甲酸，v/v)/ACN]B％：16％-46％，10分钟)纯化并冻干，得到标题化合物(66.2mg，38％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.16(d,J＝3.2Hz,1H),8.35(br d,J＝7.6Hz,1H),8.26(s,1H),8.18(br d,J＝8.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(dt,J＝2.4,8.0Hz,1H),7.68-7.55(m,2H),7.36-7.25(m,1H),4.32-4.13(m,4H),4.09-3.99(m,1H),3.68-3.44(m,2H),3.08-2.97(m,2H),2.72-2.59(m,2H),2.02-1.89(m,4H),1.88-1.73(m,5H),1.71-1.59(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝559.3。

实例243

1-(1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)脲

标题化合物是根据实例84所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.09(s,1H),8.12(br d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.75-7.67(m,1H),7.61(d,J＝6.8Hz,1H),7.53(dt,J＝5.2,8.0Hz,1H),7.19(dd,J＝7.6,13.2Hz,1H),4.70-4.53(m,4H),3.99-3.85(m,1H),3.68-3.51(m,4H),3.18(td,J＝6.0,11.6Hz,2H),2.37-2.22(m,2H),2.20-1.96(m,8H),1.68(q,J＝11.2Hz,2H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝574.4。

实例244

N-(1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲酰胺

标题化合物是根据实例84所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.09(s,1H),8.27-8.16(m,3H),8.02(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.78-7.70(m,1H),7.66-7.55(m,2H),7.31(dd,J＝7.6,13.2Hz,1H),4.53-4.39(m,2H),4.20(s,2H),4.13-4.00(m,1H),3.57(br t,J＝11.2Hz,2H),3.18-3.02(m,2H),2.77-2.64(m,2H),2.04-1.93(m,4H),1.92-1.77(m,4H),1.72-1.55(m,4H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝559.3。

实例245

4-(7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5(6H)-基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

标题化合物是根据实例84所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,CD₃OD-d₆)δ＝9.19(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.73-7.67(m,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.53(dt,J＝8.0,5.2Hz,1H),7.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.19(dd,J＝13.2,8.0Hz,1H),6.48(d,J＝1.6Hz,1H),5.34-5.18(m,2H),4.55-4.49(m,2H),4.42(t,J＝5.2Hz,2H),4.32(s,2H),3.21-3.13(m,2H),2.85-2.74(m,2H),2.45-2.37(m,2H),2.08(dd,J＝12.4,6.8Hz,2H),2.01-1.87(m,4H),1.84-1.75(m,2H)；¹⁹F NMR(377MHz,CD₃OD)δ＝-115.18,-140.71；LCMS(ESI,M+1):m/z＝568.3。

实例246

6-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-

基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-c]氮杂环庚三烯

标题化合物是根据实例84所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ＝9.14(s,1H),,8.36(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),8.11(br d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝6.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.73-7.64(m,1H),7.64-7.57(m,1H),7.53(dt,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.32(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.19(dd,J＝12.8,7.6Hz,1H),5.34-5.14(m,2H),4.49-4.37(m,2H),4.33-4.22(m,2H),3.29-3.20(m,4H),2.93-2.84(m,2H),2.41-2.31(m,2H),2.15-1.81(m,8H)；¹⁹F NMR(377MHz,CD₃OD)δ＝-115.23.-140.94；LCMS(ESI,M+1):m/z＝579.2。

实例247

8-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫杂-1,3,8-三氮杂螺[5.5]十一烷2,2-二氧化物

步骤A.3-(氰基亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：向2-二乙氧基磷酰基乙腈(10.7g，1.20当量)在2-MeTHF(45mL)中的溶液中加入K₂CO₃(8.32g，1.20当量)。将混合物在20℃下搅拌1小时，然后将3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.0g，50.2mmol，1.0当量)加入混合物中。将该混合物在70℃搅拌13小时。完成后，将反应混合物用水(40mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20.00mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱法[石油醚/乙酸乙酯5:1至4:1]纯化，得到标题化合物(9.0g，81％产率)，为黄色油状物；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ＝5.24-5.15(m,1H),4.25-3.97(m,2H),3.51-3.47(m,2H),2.64-2.38(m,2H),1.76-1.71(m,2H),1.48-1.44(m,9H)。

步骤B.3-氨基-3-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：将3-(氰基亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.0g，1.0当量)和NH₄OH(20.0g，21.98mL，30％纯度，9.51当量)在MeOH(6.00mL)中的混合物在密封管中在90℃下搅拌4小时。完成后，将混合物浓缩以除去MeOH，然后将残余物用乙酸乙酯(120mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL×3)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱法[石油醚/乙酸乙酯1:0至1:10，然后二氯甲烷/甲醇10:1]纯化，得到标题化合物(550mg，13％产率)，为黄色油状物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ＝3.56-3.52(m,2H),3.32-3.00(m,2H),2.65-2.54(m,2H),1.80-1.71(m,2H),1.66-1.53(m,2H),1.49(s,9H)。

步骤C.3-氨基-3-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：将3-氨基-3-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，1.0当量)、NH₄OH(97.6mg，107μL，30％纯度，1.0当量)和雷尼镍(7.16mg，0.10当量)在MeOH(5mL)中的混合物在H₂(50psi)下于35℃搅拌12小时。完成后，将混合物过滤并浓缩，得到标题化合物(160mg，79％产率)，为黄色胶状物；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ＝3.32-3.21(m,2H),3.20-2.95(m,2H),2.69-2.66(m,2H),1.39-1.36(m,15H)。

步骤D.2-硫杂-1,3,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物：将3-氨基-3-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(160mg，1.00当量)和磺酰胺(94.8mg，1.50当量)在吡啶(0.30mL)中的混合物在N₂气氛下于110℃搅拌12小时。完成后，将混合物浓缩并通过制备型HPLC[柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10um；流动相：[水(0.225％甲酸)/ACN]；B％：22％-52％，10分钟]纯化，得到标题化合物(80.0mg，40％产率)，为黄色胶状物；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ＝4.22-4.12(m,1H),3.62-3.56(m,2H),3.48-3.42(m,1H),3.16-3.12(m,2H),1.95-1.41(m,15H)。

步骤E.2-硫杂-1,3,8-三氮杂螺[5.5]十一烷2,2-二氧化物：将2-硫杂-1,3,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物(20.0mg，1.00当量)和TFA(231mg，30.9当量)在DCM(0.5mL)中的混合物在20℃下搅拌1小时。反应完成后，将混合物浓缩以除去DCM，得到标题化合物(20.0mg，粗品，TFA盐)，为黄色油状物。

步骤E.8-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫杂-1,3,8-三氮杂螺[5.5]十一烷2,2-二氧化物：将2-硫杂-1,3,8-三氮杂螺[5.5]十一烷2,2-二氧化物(20.0mg，1.00当量，TFA)、8-氟-7-(8-氟-1-萘基)-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(33.2mg，1.00当量)、DIPEA(32.4mg，4.00当量)和分子筛(10.0mg，1.00当量)在DMF(1.00mL)中的混合物在N₂下于40℃搅拌12小时。反应完成后，将混合物浓缩并通过制备型HPLC[柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10um；流动相：[水(0.225％甲酸)/ACN]；B％：13％-43％，10分钟]纯化，得到标题化合物(2.50mg，5.7％产率)，为灰白色固体；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ＝9.15(d,J＝2.8Hz,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.73-7.69(m,1H),7.64(t,J＝7.2Hz,1H),7.57-7.55(m,1H),7.22-7.20(m,1H),4.66-4.53(m,3H),4.42-4.20(m,2H),4.01-3.81(m,1H),3.75-3.45(m,4H),3.23-3.13(m,2H),2.37-2.02(m,10H),1.90-1.72(m,3H),1.61-1.50(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝636.0。

实例248

1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基磺酸酯

步骤A.3-(氨磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸苄酯：向3-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(500mg，1.0当量)和氨磺酰氯(442mg，1.8当量)在DCM(10mL)中的溶液中加入TEA(1.08g，1.48mL，5.0当量)，将混合物在15℃下搅拌8小时。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释并用DCM(20mL)萃取。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18 150×50mm×10μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)/ACN]，B％：24％-54％，11分钟)纯化，得到标题化合物(230mg,33％产率)，为浅黄色油状物；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝315.2。

步骤B.氨基磺酸哌啶-3-酯：向3-(氨磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(100mg，1.0当量)在MeOH(2mL)中的混合物中加入Pd/C(100mg，10％纯度)，将反应在H₂气氛(15psi)下于15℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(59mg，粗品)，为浅黄色固体。

步骤C.1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基磺酸酯：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(50.0mg，1.0当量)、哌啶-3-基氨基磺酸酯(25.5mg，1.5当量)在DMF(1mL)中的溶液中加入DIEA(36.5mg，49.2μL，3.0当量)，将反应在40℃下搅拌4小时。完成后，将反应混合物过滤，得到残余物，并将残余物通过反相快速色谱法(水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，然后通过制备型HPLC(柱：PhenomenexSynergi C18 150×25mm×10μm；流动相：水(0.225％甲酸)/ACN]，B％：13％-43％，10分钟)纯化并冻干，得到标题化合物(3.85mg，6％两步产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ＝9.15(s,1H),8.53(s,1H),8.13(br d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.74-7.68(m,1H),7.64-7.59(m,1H),7.57-7.50(m,1H),7.24-7.15(m,1H),4.62(br s,2H),4.39-3.99(m,3H),3.52-3.37(m,4H),3.16-3.00(m,2H),2.31-2.17(m,3H),2.10(br dd,J＝6.0,12.4Hz,8H),1.87-1.74(m,1H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝611.3。

实例249

1-(4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲磺酰胺

步骤A.2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸苄酯：将吗啉-2-基甲醇(1g，1当量，HCl盐)和NaHCO₃(1.37g，2.5当量)在水(10mL)和THF(10mL)中的混合物在20℃下搅拌0.1小时。滴加氯甲酸苄酯(1.20g，1.1当量)，并且将混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL×4)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，浓缩并通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈3:1]纯化，得到标题化合物(1.18g，71％产率)，为黄色油状物；¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.37-7.31(m,5H),5.14(s,2H),4.02(br d,J＝13.2Hz,1H),3.91(br d,J＝12.8Hz,2H),3.56-3.43(m,4H),3.01(br s,1H),2.78(br s,1H)；LCMS[ESI,M+Na]:m/z＝274.2。

步骤B.2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸苄酯：在0℃下向2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸苄酯(1.18g，1当量)和TEA(1.02g，2.1当量)在DCM(15mL)中的溶液中滴加MsCl(1.03g，1.9当量)。将混合物在10℃下搅拌1小时。将混合物在0℃下用饱和NaHCO₃水溶液(20mL)淬灭。分离DCM相。用DCM(20mL)萃取水层。将合并的有机层用饱和NH₄Cl水溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(1.65g，粗品)，为浅黄色油状物。

步骤C.2-((乙酰基硫基)甲基)吗啉-4-甲酸苄酯：将2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸苄酯(1.65g，粗品)和乙酰基硫烷基钾(660mg，1.2当量)在DMF(20mL)中的混合物在95℃下搅拌1.5小时。用乙酸乙酯(30mL)、水(300mL)和盐水(30mL)稀释混合物。用乙酸乙酯(4×20mL)萃取混合物。将有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈1:9]纯化，得到标题化合物(1.15g，79％两步产率)，为浅黄色液体；LCMS(ESI,M+Na):m/z＝332.1。

步骤D.2-((氯磺酰基)甲基)吗啉-4-甲酸苄酯：向2-((乙酰基硫基)甲基)吗啉-4-甲酸苄酯(1.15g，1当量)在AcOH(18mL)和水(2mL)中的溶液中分批加入NCS(1.62g，3.3当量)。将混合物倒入水(100mL)中。用乙酸乙酯(4×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(50mL)、饱和NaHCO₃水溶液(3×30mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(1.4g，粗品)，为浅黄色油状物。

步骤E.2-(氨磺酰基甲基)吗啉-4-甲酸苄酯：将在THF(15mL)中的2-((氯磺酰基)甲基)吗啉-4-甲酸苄酯(1.4g，粗品)滴加到NH₃·H₂O(20mL，25％纯度)中，保持温度低于5℃。将混合物在5℃与15℃之间搅拌0.5小时。将混合物用水(150mL)稀释并用DCM(4×15mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，浓缩并通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈8:17]纯化，得到标题化合物(1g，85％两步产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.40-7.32(m,5H),5.15(br s,2H),4.96(br s,2H),4.14-3.94(m,4H),3.63(br t,J＝10.8Hz,1H),3.31-3.25(m,2H),3.05(br s,1H),2.83(br s,1H)；LCMS[ESI,M+Na]:m/z＝315.1。

步骤F.吗啉-2-基甲磺酰胺：在N₂气氛下，向2-(氨磺酰基甲基)吗啉-4-甲酸苄酯(300mg，1当量)在MeOH(10mL)中的溶液中加入Pd/C(60mg，10％纯度)。将混合物脱气并用H₂吹扫。将混合物在H₂气氛(15psi)下于10℃搅拌2.5小时，然后通过硅藻土垫过滤。用THF/MeOH 1:1(20mL)洗涤滤饼。浓缩合并的滤液，得到标题化合物(180mg，100％产率，粗品)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝6.79(br s,2H),3.80-3.71(m,1H),3.70(td,J＝2.4,11.2Hz,1H),3.45(dt,J＝3.2,10.8Hz,1H),3.34(br s,1H),3.10-3.06(m,2H),2.90(dd,J＝2.0,12.0Hz,1H),2.64-2.62(m,2H),2.41(br dd,J＝10.0,12.0Hz,1H)。

步骤G.1-(4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲磺酰胺：将8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(80mg，1当量)、吗啉-2-基甲磺酰胺(55mg，粗品)、DIPEA(58.6mg，3.0当量)和分子筛(20mg)在DMF(1mL)中的混合物在N₂气氛下于40℃搅拌14小时。过滤混合物。将滤液通过制备型HPLC[柱：PhenomenexGemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(0.225％甲酸)-ACN]；B％：12％-42％，7分钟]纯化，得到标题化合物(29.7mg，30％产率，0.5甲酸盐)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.16(s,1H),8.12(br d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.71-7.64(m,1H),7.61(dd,J＝7.2,14.8Hz,1H),7.53(dt,J＝5.6,7.6Hz,1H),7.19(br dd,J＝7.6,13.2Hz,1H),5.02(br t,J＝14.0Hz,1H),4.63(br dd,J＝6.4,12.0Hz,1H),4.55-4.46(m,2H),4.31-4.18(m,1H),4.05(br d,J＝10.8Hz,1H),3.82-3.73(m,2H),3.54-3.43(m,5H),3.17-3.03(m,2H),2.29(td,J＝6.4,12.8Hz,2H),2.14-2.10(m,4H),2.04-1.99(m,2H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝611.4。

实例250

8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-(甲基磺酰基)氮杂环庚烷-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

步骤A.2,7-二氯-8-氟-4-(3-(甲基磺酰基)氮杂环庚烷-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：在-40℃下向2,4,7-三氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶(215mg，1.0当量)、3-甲基磺酰基氮杂环庚烷(200mg，1.1当量，HCl)在THF(1mL)中的溶液中加入DIEA(550mg，5.0当量)。将混合物在-40℃下搅拌2小时。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物(500mg，粗品)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝393.3。

步骤B.7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-(甲基磺酰基)氮杂环庚烷-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：向2,7-二氯-8-氟-4-(3-甲基磺酰基氮杂环庚烷-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(470mg，1.0当量)、1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲醇(337mg，2.0当量)和分子筛(200mg)在二噁烷(2.5mL)中的溶液中加入DIEA(463mg，3.0当量)。将反应在95℃下搅拌16小时。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(180mg，29.9％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝498.1。

步骤C.8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-(甲基磺酰基)氮杂环庚烷-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：向7-氯-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-4-(3-甲基磺酰基氮杂环庚烷-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg，1.0当量)、Cs₂CO₃(1.5M，402μL，3.0当量)和A Pd G3(14.6mg，0.1当量)在甲氧基环戊烷(1.5mL)中的溶液中加入2-(8-氟-1-萘基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(71.0mg，1.3当量)。将反应在90℃下搅拌3小时。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC[柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(0.225％甲酸)/ACN]；B％：18％-48％，7分钟]纯化并冻干，得到标题化合物(21.4mg，17％产率)，为浅黄色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.22(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.75-7.65(m,1H),7.65-7.49(m,2H),7.25-7.10(m,1H),4.93(br d,J＝13.6Hz,1H),4.57-4.44(m,2H),4.33-4.21(m,1H),4.20-4.05(m,1H),3.91-3.71(m,2H),3.36-3.31(m,1H),3.30-3.26(m,1H),3.15(d,J＝2.0Hz,3H),2.99-2.85(m,2H),2.40-2.28(m,1H),2.27-2.14(m,3H),2.14-2.02(m,3H),2.02-1.92(m,3H),1.91-1.78(m,3H),1.52-1.36(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝608.0。

实例251：

8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-(甲基磺酰基)氮杂环辛烷

-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

标题化合物是根据实例250所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.25(d,J＝0.8Hz,1H),8.12(br d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.75-7.67(m,1H),7.61(dd,J＝4.4,6.8Hz,1H),7.53(dt,J＝5.2,8.0Hz,1H),7.25-7.12(m,1H),5.12(br d,J＝12.4Hz,1H),4.64-4.51(m,3H),3.98-3.79(m,3H),3.47-3.36(m,2H),3.12(s,3H),3.07-2.97(m,2H),2.52-2.38(m,1H),2.27-2.18(m,2H),2.16-2.08(m,3H),2.07-2.00(m,4H),2.00-1.88(m,3H),1.88-1.69(m,2H),1.59-1.45(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝622.2。

实例252

7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物

步骤A.3-氨基-3-氰基-哌啶-1-甲酸苄酯：在N₂下于25℃向3-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(10.0g，1.0当量)和NH₄Cl(9.17g，4.0当量)在异丙醇(60mL)和NH₃·H₂O(120mL)中的混合物中一次性加入KCN(10.1g，3.61当量)。将该混合物在25℃搅拌12小时。将反应混合物倒入水(150mL)中，并将水相用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，并用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯20:1至0:1)纯化，得到标题化合物(10.0g，89％产率)，为黄色油状物；LCMS(ESI,2M+1):m/z＝519.2。

步骤B.3-氨基-3-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸苄酯：将3-氨基-3-氰基-哌啶-1-甲酸苄酯(200mg，1.0当量)、NH₃·MeOH(1.00mL，20％纯度，1.0当量)在MeOH(5mL)和雷尼镍(30.0mg)中的混合物在H₂气氛(15psi)下于25℃搅拌5小时。将反应混合物过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC[柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)/ACN],B％：[9％-39％，10分钟]纯化并冻干，得到标题化合物(100mg，45％产率)，为无色油状物；¹H NMR(400MHz,氯仿-d₄)δ＝7.38-7.30(m,5H),5.23-5.03(m,2H),3.45(br s,3H),3.19(br d,J＝13.2Hz,1H),2.78-2.63(m,1H),2.49(d,J＝13.2Hz,1H),1.66-1.40(m,4H)。

步骤C.2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸苄酯2,2-二氧化物：向磺酰胺(109mg，10.0当量)在吡啶(2mL)中的回流溶液中加入3-氨基-3-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(30.0mg，1.0当量)。将所得混合物在氮气下于120℃再搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC[柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相：水(0.225％甲酸)/ACN],B％：22％-52％，7分钟]纯化并冻干，得到标题化合物(15.0mg，40％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,氯仿-d₄)δ＝7.35(s,5H),5.62(br d,J＝0.8Hz,1H),5.13(br s,2H),5.03(br s,1H),3.65(br d,J＝12.0Hz,1H),3.58-3.31(m,4H),3.22-3.11(m,1H),1.95-1.84(m,1H),1.81-1.67(m,2H),1.54(br dd,J＝2.8,7.2Hz,1H)。

步骤D.2λ⁶-硫杂-1,3,9-三氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物：向2,2-二氧代-2λ⁶-硫杂-1,3,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸苄酯(15.0mg，1.0当量)在MeOH(2mL)中的混合物中加入Pd/C(3.00mg，10％纯度)，然后将混合物在H₂气氛(15psi)下于25℃搅拌1小时。将混合物过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(17.0mg，粗品)，为黄色固体。

步骤E.7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(15.0mg，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入DIEA(11.0mg，3.0当量)和2λ⁶-硫杂-1,3,9-三氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物(16.2mg，3.0当量)。将该混合物在45℃搅拌12小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC[柱：Phenomenex C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(0.1％甲酸)/ACN]B％：15％-45％，7分钟]纯化并冻干，得到标题化合物(4.74mg，26％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.14(s,1H),8.12(brd,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.76-7.66(m,1H),7.61(t,J＝5.2Hz,1H),7.54(dt,J＝4.8,7.6Hz,1H),7.19(dd,J＝7.6,13.2Hz,1H),4.68-4.58(m,2H),4.55-4.33(m,2H),3.90-3.72(m,2H),3.56-3.39(m,3H),3.28-3.19(m,1H),3.16-3.04(m,2H),2.26(td,J＝6.4,12.4Hz,2H),2.17-1.89(m,10H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝622.3。

实例253

4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

标题化合物是根据实例84所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝8.96(s,1H),8.28(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(t,J＝4.0Hz,2H),7.72-7.66(m,1H),7.60(dd,J＝0.8,7.2Hz,1H),7.52(dt,J＝5.2,8.0Hz,1H),7.18(dd,J＝7.6,13.2Hz,1H),5.90-5.78(m,1H),5.55-4.94(m,4H),4.43(s,2H),3.37-3.32(m,2H),2.97-2.86(m,2H),2.20-2.11(m,2H),2.09-1.90(m,4H),1.90-1.81(m,2H)；¹⁹F NMR(377MHz,甲醇-d₄)δ＝-115.14,-140.68；LCMS(ESI,M+1):m/z＝555.3。

实例254

8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5(6H)-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

标题化合物是根据实例84所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.25(s,1H),8.13(br d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.62(dd,J＝0.8,7.2Hz,1H),7.58-7.50(m,1H),7.20(dd,J＝7.2,13.2Hz,1H),6.26(s,1H),5.29-5.14(m,2H),4.71-4.61(m,2H),4.49-4.37(m,4H),3.76-3.65(m,2H),3.37-3.32(m,1H),3.30-3.26(m,1H),2.46-2.37(m,2H),2.36-2.29(m,2H),2.28-2.07(m,9H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝582.3。

实例255

5-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-7-醇

标题化合物是根据实例85所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.42(d,J＝16.0Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(t,J＝7.2Hz,1H),7.64-7.58(m,1H),7.57-7.49(m,1H),7.43(d,J＝1.6Hz,1H),7.22-7.15(m,1H),6.60-6.50(m,1H),5.60-5.45(m,1H),5.14-5.00(m,1H),4.67-4.55(m,2H),4.54-4.44(m,1H),4.43-4.27(m,4H),3.20-3.09(m,2H),2.82-2.73(m,2H),2.15-2.04(m,2H),2.02-1.85(m,4H),1.84-1.74(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝584.3。

实例256

1-(2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.1-(7-氯-2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：将1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(200mg，1当量)、(1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲醇(78mg，1当量)、DIPEA(195mg，2.5当量)和分子筛(40mg)在二噁烷(2.5mL)中的混合物在N₂气氛下于90℃搅拌14小时。将反应混合物过滤。将滤饼用DCM(20mL)洗涤。将合并的有机相浓缩并通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈3:1]纯化，得到标题化合物(65mg，24％产率)，为浅黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝424.3。

步骤B.1-(2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基) 吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：将1-(7-氯-2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(65mg，1当量)、2-(8-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(50mg，184μmol，1.2当量)、A Pd G3(12mg，0.1当量)和K₃PO₄(1.5M，在水中，307μL，3当量)在甲氧基环戊烷(1.5mL)中的混合物脱气并在90℃下搅拌3小时。将混合物用水(1mL)稀释并用乙酸乙酯(4×2mL)萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈13:7]和制备型HPLC[柱：waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)/ACN]；B％：43％-73％，9分钟]纯化，得到标题化合物(47.5mg，57％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.20(d,J＝5.2Hz,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.62-7.52(m,1H),7.53(dt,J＝5.2,8.0Hz,1H),7.19(dd,J＝8.0,12.8Hz,1H),4.51(br dd,J＝4.4,9.6Hz,1H),4.39-4.36(m,2H),4.26(br d,J＝13.2Hz,1H),3.63(dd,J＝2.0,13.2Hz,1H),3.49-3.46(m,1H),2.46-2.44(m,2H),2.30(s,6H),2.18-2.14(m,1H),1.85-1.75(m,3H),1.29(d,J＝5.6Hz,3H),0.75-0.72(m,2H),0.54-0.52(m,2H)；19F NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝-115,-141；LCMS(ESI,M+1):534.4。

实例257

1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.1-(7-氯-8-氟-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d] 嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(200mg，1.0当量)、(1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲醇(140mg，1.5当量)、分子筛(10.0mg)在二噁烷(1.5mL)中的溶液中加入DIEA(234mg，315μL，3.0当量)。将反应在95℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物用水(1mL)稀释并用乙酸乙酯(2mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法(水(0.1％甲酸)/ACN)纯化，得到标题化合物(93.0mg，33％产率)，为黄色油状物；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝450.1。

步骤B.1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：在N₂下向1-(7-氯-8-氟-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(50.0mg，1.0当量)、2-(8-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(36.3mg，1.2当量)、K₃PO₄(1.5M，222μL，3.0当量)在甲氧基环戊烷(1mL)中的溶液中加入CataCXium A Pd G3(8.09mg，11.1μmol，0.1当量)。将反应在90℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用水(1mL)稀释并用乙酸乙酯(2mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，得到残余物。将粗产物通过反相快速色谱法(水(0.1％甲酸)/ACN)和制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.225％甲酸)/ACN]B％：12％-42％，10分钟)纯化并冻干，得到标题化合物(19.9mg，32％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ9.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.54(s,1H),8.12(br d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.73-7.68(m,1H),7.61(dt,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.56-7.51(m,1H),7.20(ddd,J＝1.6,7.6,13.2Hz,1H),4.58-4.46(m,2H),4.43-4.37(m,1H),4.30(br d,J＝13.2Hz,1H),3.62(dd,J＝2.0,13.2Hz,1H),3.43(br t,J＝11.6Hz,1H),3.30-3.05(m,6H),2.22-2.10(m,1H),2.00(br s,4H),1.88-1.74(m,3H),1.29(d,J＝4.4Hz,3H),0.90-0.75(m,4H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝560.2。

实例258

5-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺

步骤A.2-氨基甲酰基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5 (6H)-甲酸叔丁酯：向5-叔丁氧基羰基-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酸(1.00g，1.0当量)、TEA(2.16g，6.0当量)和HATU(2.70g，2.0当量)在THF(10mL)中的溶液中加入NH₄Cl(570mg，3.0当量)。将该混合物在25℃搅拌12小时。将混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(800g，80％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝281.2。

步骤B.5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺：在0℃下向2-氨基甲酰基-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5-甲酸叔丁酯(800mg，1.0当量)在MeCN(8mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M，16mL，22当量)。将反应在0℃下搅拌0.5小时。将混合物浓缩，得到标题化合物(800mg，粗品，HCl)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝180.1。

步骤C.5-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg，1.0当量)、5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺(408mg，10当量，HCl)和分子筛(10mg)在DMF(0.5mL)中的混合物中加入DIEA(487mg，20当量)。将反应在40℃下搅拌24小时。将残余物过滤并通过制备型HPLC[柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相：水(0.225％甲酸)/ACN]B％：15％-45％，7分钟]纯化，得到标题化合物(15.2mg，13％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.27-9.16(m,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.74-7.67(m,1H),7.61(dd,J＝1.2,7.2Hz,1H),7.53(dt,J＝4.8,8.0Hz,1H),7.24-7.14(m,1H),6.88(s,1H),5.35-5.16(m,2H),4.58-4.45(m,6H),3.56-3.43(m,2H),3.17-3.04(m,2H),2.57-2.35(m,2H),2.28-2.19(m,2H),2.18-2.03(m,4H),2.02-1.92(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝611.2。

实例259

5-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺

步骤A.2-(甲基氨基甲酰基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5(6H)-甲酸叔丁酯：向5-叔丁氧基羰基-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酸(1.00g，1.0当量)、TEA(2.16g，6.0当量)和HATU(2.70g，2.0当量)在THF(10mL)中的溶液中加入甲胺(720mg，3.0当量，HCl)。将反应在25℃下搅拌3小时。将混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(900g，83％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝295.0。

步骤B.N-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺：在0℃下向2-(甲基氨基甲酰基)-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5-甲酸叔丁酯(900mg，1.0当量)在MeCN(9mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M，18mL，23当量)。将反应在0℃下搅拌0.5小时。将混合物浓缩，得到标题化合物(900mg，粗品)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+):m/z＝194.2。

步骤C.5-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2- 甲酰胺：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg，1.0当量)、N-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺(435mg，10当量，HCl)和分子筛(10mg)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入DIEA(487mg，20当量)。将反应在40℃下搅拌12小时。将残余物过滤并通过制备型HPLC[柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相：水(0.225％甲酸)/ACN]B％：15％-45％，7分钟]纯化，得到标题化合物(60.1mg，50％产率)，为黄色固体；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.22(s,1H),8.12(br d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.53(dt,J＝5.2,8.0Hz,1H),7.19(dd,J＝7.6,13.2Hz,1H),6.84(s,1H),5.37-5.13(m,2H),4.56(s,2H),4.54-4.42(m,4H),3.65-3.54(m,2H),3.20(td,J＝6.0,11.6Hz,2H),2.88(s,3H),2.45(br s,2H),2.33-2.23(m,2H),2.23-2.09(m,4H),2.09-2.00(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝625.1。

实例260

5-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺

步骤A.2-(二甲基氨基甲酰基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5(6H)-甲酸叔丁酯：向5-叔丁氧基羰基-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酸(1.00g，1.0当量)、TEA(1.08g，3.0当量)和HATU(2.70g，7.11mmol，2.0当量)在THF(10mL)中的溶液中加入二甲胺(2M，在THF中，2.0当量)。将该混合物在25℃搅拌12小时。将混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过反相色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(1.00g，89％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝309.0。

步骤B.N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2- 甲酰胺：在0℃下向2-(二甲基氨基甲酰基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5(6H)-甲酸叔丁酯(1.00g，1.0当量)在MeCN(10mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M，20mL，25当量)。将反应在0℃下搅拌0.5小时。将混合物浓缩，得到标题化合物(1.00g，粗品，HCl)，为黄色液体；LCMS(ESI,M+):m/z＝208.3。

步骤C.5-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg，1.0当量)、N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺(461mg，10当量，HCl)和分子筛(10mg)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入DIEA(487mg，20当量)。将反应在40℃下搅拌24小时。将混合物过滤并通过制备型HPLC[柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；A：水(0.225％甲酸)/ACN]B％：[15％-45％，7分钟]纯化，得到标题化合物(7.28mg，6.02％产率)，为白色固体；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.19(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.74-7.66(m,1H),7.61(dd,J＝1.2,7.2Hz,1H),7.53(dt,J＝4.8,8.0Hz,1H),7.23-7.13(m,1H),6.79(s,1H),5.38-5.15(m,2H),4.58-4.52(m,2H),4.46(br t,J＝4.8Hz,2H),4.36(s,2H),3.33(s,3H),3.29-3.20(m,2H),3.08(s,3H),2.94-2.80(m,2H),2.50-2.38(m,2H),2.18-2.08(m,2H),2.06-1.91(m,4H),1.90-1.79(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝639.1。

实例261

(5-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基)甲醇

标题化合物是根据实例84所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.24(s,1H),8.13(br d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.75-7.66(m,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.54(dt,J＝5.2,8.0Hz,1H),7.19(dd,J＝7.6,13.2Hz,1H),6.46(s,1H),5.3-5.17(m,2H),4.56(d,J＝17.6Hz,4H),4.44(br d,J＝6.0Hz,4H),3.64-3.56(m,2H),3.20(td,J＝6.0,11.6Hz,2H),2.42(br s,2H),2.33-2.25(m,2H),2.25-2.18(m,1H),2.18-2.09(m,3H),2.09-2.01(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝598.3。

实例262

6-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷

标题化合物是根据实例84所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.14(s,1H),8.12(br d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.72-7.69(m,1H),7.62(dd,J＝0.8,7.2Hz,1H),7.53(dt,J＝5.2,8.0Hz,1H),7.19(dd,J＝7.2,13.2Hz,1H),4.57(s,2H),4.43-4.36(m,2H),4.02(br dd,J＝4.4,6.0Hz,2H),3.46-3.43(m,2H),3.16(d,J＝9.2Hz,2H),3.06-3.03(m,2H),2.90(t,J＝9.2Hz,2H),2.22-2.17(m,2H),2.15-2.05(m,4H),1.97-1.93(m,4H),1.83-1.77(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝574.3。

实例263

5-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-胺

步骤A.2-(苄基氧基羰基氨基)-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5-甲酸叔丁酯：将5-叔丁氧基羰基-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酸(500mg，1.0当量)、MS(300mg)和TEA(539mg，3.0当量)在甲苯(5mL)和BnOH(1.15g，6.0当量)中的混合物在氮气下于110℃搅拌0.5小时。然后将混合物冷却至15℃，并在15℃下加入DPPA(734mg，1.5当量)。将混合物在110℃下搅拌5小时。将反应混合物用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(400mg，42％产率)，为灰色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝387.2。

步骤B.2-[苄基氧基羰基(甲基)氨基]-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5-甲酸叔丁酯：向2-(苄基氧基羰基氨基)-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5-甲酸叔丁酯(100mg，1.0当量)在DMF(3mL)中的混合物中加入K₂CO₃(179mg，5.0当量)和MeI(220mg，6.0当量)。将该混合物在50℃搅拌3小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl溶液(20mL)淬灭。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取混合物。将合并的有机提取物用盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯20:1至1:1)纯化，得到标题化合物(85.0mg，82％产率)，为黄色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝401.3。

步骤C.N-甲基-N-(5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2- 基)氨基甲酸苄酯：向2-[苄基氧基羰基(甲基)氨基]-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5-甲酸叔丁酯(85.0mg，1.0当量)在MeCN(1mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M，0.5mL，9.42当量)。将该混合物在25℃搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物。用饱和NaHCO₃溶液将混合物的pH调节至8，并将所得物用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(60.0mg，94％产率)，为黄色固体。

步骤D.N-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-胺：向N-甲基-N-(5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基)氨基甲酸苄酯(60.0mg，1.0当量)在MeOH(3mL)中的混合物中加入Pd/C(15.0mg，10％纯度)。将混合物在H₂气氛(15psi)下于25℃搅拌2小时，然后过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(硅胶，DCM/MeOH 5:1)纯化，得到标题化合物(32.0mg，88％产率)，为黄色固体；¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ＝5.41(s,1H),4.24-4.11(m,2H),3.78(s,2H),3.21-3.09(m,2H),2.80(s,3H),1.82-1.74(m,2H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝167.3。

步骤E.5-[8-氟-7-(8-氟-1-萘基)-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-N-甲基-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2- 胺：将N-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-胺(31.3mg，10当量)、8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(10.0mg，1.0当量)、DIEA(7.31mg，3.0当量)在DMF(0.05mL)中的溶液脱气并在N₂气氛下于50℃搅拌12小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC[柱：Phenomenex C 18 75×30mm×3μm；流动相：水(0.1％甲酸)/ACN]，B％：[12％-42％，7分钟]纯化，得到标题化合物(3.84mg，33％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ＝9.23(s,1H),8.12(br d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(t,J＝7.2Hz,1H),7.63-7.59(m,1H),7.53(dt,J＝4.8,8.0Hz,1H),7.19(dd,J＝8.0,13.2Hz,1H),5.77(s,1H),5.18-5.06(m,2H),4.45(s,2H),4.37(br s,2H),4.30-4.21(m,2H),3.41-3.34(m,2H),3.03-2.93(m,2H),2.77(s,3H),2.39(br s,2H),2.17(br dd,J＝6.0,12.0Hz,2H),2.04(dt,J＝6.4,13.2Hz,4H),1.91(br dd,J＝6.8,12.8Hz,2H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝597.4。

实例264

5-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-胺

步骤A.2-(二甲基氨基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5 (6H)-甲酸叔丁酯：在N₂下向2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5(6H)-甲酸叔丁酯(589mg，1.0当量)和HCHO(371mg，37％纯度，3.0当量)在MeOH(20.0mL)中的溶液中加入Pd/C(500mg，10％纯度)。将混合物脱气并用H₂吹扫3次，然后在H₂(15psi)下于25℃搅拌1小时。过滤混合物，在真空中浓缩滤液。将粗产物通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(202mg，43％产率)，为黄色油状物。LCMS(ESI,M+1):m/z＝281.2。

步骤B.N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2- 胺：向2-(二甲基氨基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5(6H)-甲酸叔丁酯(170mg，1.0当量)在MeCN(3.00mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M，6.00mL，39.6当量)。将混合物在25℃搅拌0.5小时。在真空中浓缩混合物，得到标题化合物(131mg，粗品，HCl)，为白色固体。

步骤C.5-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-胺：向N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-胺(129mg，4.5当量，HCl)和DIEA(170mg，10.0当量)中的混合物中加入8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(70.0mg，1.0当量)和DMF(0.5mL)。将该混合物在50℃搅拌14小时。将混合物用DMF(1.5mL)稀释并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，并进一步通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：水(0.1％甲酸)/ACN]B％：15％-45％，10分钟)纯化，得到标题化合物(10.2mg，2.7％两步产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.23(s,1H),8.12(br d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.74-7.67(m,1H),7.61(dd,J＝0.8,6.8Hz,1H),7.53(dt,J＝4.8,8.0Hz,1H),7.19(ddd,J＝0.8,7.6,13.2Hz,1H),5.90(s,1H),5.21-5.06(m,2H),4.43-4.33(m,4H),4.32-4.24(m,2H),3.29-3.23(m,2H),2.96-2.86(m,2H),2.81(s,6H),2.45-2.32(m,2H),2.20-2.08(m,2H),2.07-1.92(m,4H),1.91-1.80(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝611.4。

实例265

7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1,3-二酮

标题化合物是根据实例84所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.12(d,J＝2.4Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.74-7.68(m,1H),7.62(ddd,J＝0.8,7.2,10.8Hz,1H),7.54(dt,J＝5.2,8.0Hz,1H),7.19(ddd,J＝1.6,7.6,13.2Hz,1H),4.66(br dd,J＝6.0,13.2Hz,1H),4.52(s,2H),4.42(br dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),3.95(dt,J＝3.2,10.4Hz,1H),3.82(d,J＝13.2Hz,1H),3.59-3.47(m,2H),3.18-3.08(m,2H),2.97(dd,J＝12.0,18.0Hz,1H),2.68(d,J＝18.0Hz,1H),2.30-2.19(m,3H),2.17-2.04(m,5H),2.04-1.83(m,4H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝599.4。

实例266

6-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.6]癸-2-酮

步骤A.3-亚甲基氮杂环庚烷：向3-亚甲基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(1.50g，1.0当量)在MeCN(5mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M，10.0mL，5.63当量)。将混合物在20℃搅拌1小时。完成后，将残余物浓缩，得到标题化合物(1.50g，粗品，HCl)，为白色固体。

步骤B.3-亚甲基氮杂环庚烷-1-甲酸苄酯：向3-亚甲基氮杂环庚烷(1.50g，1.0当量，HCl)和DIEA(6.57g，5.0当量)在二氯甲烷(20.0mL)中的溶液中加入CbzCl(2.60g，1.50当量)。将该混合物在20℃搅拌3小时。将残余物浓缩，得到标题化合物(2.70g，粗品)，为黄色固体。

步骤C.2-氧代-1,6-二氮杂螺[3.6]癸烷-6-甲酸苄酯：在0℃下向3-亚甲基氮杂环庚烷-1-甲酸苄酯(2.70g，1.0当量)在甲苯(60.0mL)中的溶液中滴加氯磺酰异氰酸酯(1.71g，1.10当量)在甲苯(20.0mL)中的溶液。添加后，将混合物在20℃下搅拌20小时。反应完成后，将混合物缓慢加入剧烈搅拌的Na₂SO₃(3.0g)和K₂CO₃(20g)在水(60.0mL)中的溶液中。将该混合物在20℃搅拌4小时。然后将混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(Al₂O₃，石油醚/乙酸乙酯10:1，然后乙酸乙酯/甲醇10:1)纯化，得到标题化合物(1.20g，36％三步产率)，为黄色油状物；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.46-7.29(m,5H),5.26-5.02(m,2H),3.87-3.52(m,3H),3.36-3.15(m,1H),2.98-2.59(m,2H),1.96-1.70(m,4H),1.65-1.43(m,2H)；LCMS(ESI,M-41,2M+1):m/z＝247.1,577.4。

步骤D.1,6-二氮杂螺[3.6]癸-2-酮：在N₂下向2-氧代-1,6-二氮杂螺[3.6]癸烷-6-甲酸苄酯(200mg，1.0当量)在MeOH(5.0mL)中的溶液中加入Pd/C(50mg，10％纯度)。将悬浮液在真空中脱气并用H₂吹扫几次。将混合物在H₂(15Psi)下于20℃搅拌12小时。将混合物过滤并浓缩，得到标题化合物(120mg，粗品)，为黄色油状物。

步骤E.6-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.6]癸-2-酮：向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(65.0mg，1.0当量)和DIEA(110mg，149μL，7.0当量)在DMF(2mL)中的溶液中加入1,6-二氮杂螺[3.6]癸-2-酮(94.5mg，5.0当量)。将该混合物在40℃搅拌12小时。反应完成后，将混合物过滤并通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈]，B％：20％-50％，7分钟)纯化，得到标题化合物(32.1mg，43％两步产率)，为白色固体；¹HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.22(d,J＝4.0Hz,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(dd,J＝7.2,8.0Hz,1H),7.63-7.58(m,1H),7.56-7.50(m,1H),7.19(dd,J＝7.6,12.8Hz,1H),4.85-4.78(m,2H),4.46-4.35(m,2H),4.32-4.22(m,1H),4.21-4.05(m,2H),3.38-3.33(m,1H),3.10(dd,J＝3.6,14.8Hz,1H),2.98-2.89(m,2H),2.82(dd,J＝3.6,14.8Hz,1H),2.25-2.09(m,4H),2.08-1.94(m,6H),1.94-1.84(m,3H),1.83-1.72(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝585.4。

实例267

7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.6]十一烷-2,4-二酮

步骤A.2,4-二氧代-1,3,7-三氮杂螺[4.6]十一烷-7-甲酸叔丁酯：向3-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(2.00g，1.0当量)、(NH₄)₂CO₃(2.70g，3.0当量)在EtOH(10mL)和水(10mL)中的溶液中加入KCN(1.12g，1.8当量)。将反应在85℃下搅拌16小时。将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(2.20g，83％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,二甲亚砜-d₆)δ＝11.39-9.68(m,1H),7.97-7.52(m,1H),3.45(s,2H),3.29-3.12(m,2H),1.82-1.65(m,3H),1.64-1.47(m,3H),1.45-1.31(m,9H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝284.0。

步骤B.1,3,7-三氮杂螺[4.6]十一烷-2,4-二酮：在0℃下向2,4-二氧代-1,3,7-三氮杂螺[4.6]十一烷-7-甲酸叔丁酯(500mg，1.0当量)在MeCN(5mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M，2.5mL，5.6当量)。将反应在0℃下搅拌0.5小时。将混合物浓缩，得到标题化合物(500mg，粗品，HCl盐)，为黄色液体；LCMS(ESI,M+):m/z＝183.1。

步骤C.7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.6]十一烷-2,4-二酮：将8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg，1.0当量)、1,3,7-三氮杂螺[4.6]十一烷-2,4-二酮(345mg，10当量)、DIEA(487mg，20当量)和分子筛(10mg)在DMF(0.5mL)中的混合物在40℃下搅拌24小时。将残余物过滤并通过制备型HPLC[柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(0.225％甲酸)/ACN]B％：15％-45％，7分钟]纯化，得到标题化合物(32.7mg，52.9μmol，28％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.30(d,J＝5.6Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.75-7.68(m,1H),7.65-7.59(m,1H),7.54(dt,J＝5.2,8.0Hz,1H),7.20(dd,J＝7.2,13.2Hz,1H),4.98(dd,J＝11.6,14.2Hz,1H),4.60-4.47(m,2H),4.43-4.28(m,1H),4.20-4.00(m,2H),3.61(qd,J＝6.0,11.6Hz,2H),3.24-3.10(m,2H),2.32-2.19(m,4H),2.19-2.08(m,6H),2.07-1.98(m,2H),1.95-1.70(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝614.1。

实例268

(R)-(1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇

标题化合物是根据实例84所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.10(s,1H),8.11(br d,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.52(dt,J＝5.2,8.0Hz,1H),7.18(dd,J＝7.6,13.2Hz,1H),4.76-4.58(m,2H),4.47(s,2H),3.60(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.53-3.44(m,2H),3.42-3.32(m,3H),3.03-2.94(m,2H),2.24-2.14(m,2H),2.12-1.98(m,5H),1.98-1.88(m,4H),1.84-1.73(m,1H),1.53-1.41(m,1H)；LCMS[ESI,M+H]:m/z＝546.3。

实例269

(4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-基)甲醇

标题化合物是根据实例84所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.22(s,1H),8.12(br d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(dt,J＝2.8,7.2Hz,1H),7.65-7.57(m,1H),7.54(dt,J＝5.2,8.0Hz,1H),7.24-7.14(m,1H),4.70-4.64(m,1H),4.63-4.55(m,2H),4.39-4.29(m,1H),4.28-4.20(m,1H),4.16(td,J＝4.0,12.8Hz,1H),4.00-3.91(m,1H),3.84-3.73(m,1H),3.73-3.64(m,2H),3.64-3.53(m,3H),3.23-3.13(m,2H),2.36-2.22(m,3H),2.20-2.08(m,5H),2.06-1.99(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝562.3。

实例270

4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-甲酰胺

标题化合物是根据实例84所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.22(s,1H),8.13(br d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(dt,J＝2.8,7.6Hz,1H),7.66-7.58(m,1H),7.54(dt,J＝5.2,7.6Hz,1H),7.19(td,J＝6.8,13.2Hz,1H),4.73-4.66(m,1H),4.60(br s,2H),4.44-4.33(m,1H),4.26-4.05(m,5H),3.93-3.79(m,1H),3.72-3.59(m,2H),3.28-3.18(m,3H),2.37-2.25(m,2H),2.25-2.12(m,4H),2.12-2.02(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝575.2。

实例271

4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-(甲基磺酰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷

步骤A.6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸苄酯：在0℃下向1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇(539mg，1.0当量)和DIEA(1.78g，3.0当量)在DCM(10mL)中的溶液中加入CbzCl(1.18g，1.5当量)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后温热至25℃，持续12小时。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)和水(20mL)稀释，并将水层用乙酸乙酯(10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化。将所需级分收集，用固体NaHCO₃中和，并在真空中浓缩以除去乙腈。将水层用乙酸乙酯(2×8mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到标题化合物(660mg，56.40％产率)，为黄色油状物；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ＝7.43-7.27(m,5H),5.09(s,2H),5.03-4.96(m,1H),3.89-3.43(m,7H),3.32-3.19(m,1H),3.09(dt,J＝8.0,13.9Hz,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝252.2。

步骤B.6-((甲基磺酰基)氧基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸苄酯：在0℃下向6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸苄酯(400mg，1.0当量)和TEA(483mg，3.0当量)在DCM(8mL)中的混合物中加入MsCl(645mg，3.5当量)。将混合物在0℃搅拌1小时。将混合物用水(20mL)淬灭，并用二氯甲烷(2×8mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(524mg，粗品)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于下一步骤。

步骤C.6-(甲基硫基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸苄酯：在0℃下向6-((甲基磺酰基)氧基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸苄酯(524mg，1.0当量)在DMF(10mL)中的溶液中加入MeSNa(335mg，3.0当量)。将反应混合物加热至60℃，持续2小时。将混合物用乙酸乙酯(8mL)和水(15mL)稀释，并将水层用乙酸乙酯(8mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化。将所需级分收集，用固体NaHCO₃中和并在真空中浓缩以除去乙腈。将水层用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(175mg，39.0％产率)，为黄色油状物；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ＝7.42-7.28(m,5H),5.14-5.04(m,2H),3.98-3.82(m,2H),3.75-3.62(m,3H),3.53(m,1H),3.43-3.32(m,1H),3.30-3.22(m,1H),2.99-2.83(m,1H),2.10(s,1H),2.08-1.97(m,2H)LCMS(ESI,M+1):m/z＝282.1。

步骤D.6-(甲基磺酰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸苄酯：在0℃下，向6-甲基硫烷基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸苄酯(170mg，1.0当量)在DCM(3mL)中的溶液中加入m-CPBA(368mg，3.0当量)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物用饱和Na₂SO₃溶液(10mL)淬灭。将有机相分离，然后用NaHCO₃(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化。将所需级分收集并用固体NaHCO₃中和，并在真空中浓缩以除去乙腈。将水层用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到标题化合物(144mg，76.0％产率)，为无色油状物；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ＝7.45-7.29(m,5H),5.17-5.08(m,2H),4.20-4.09(m,2H),3.85-3.75(m,2H),3.67-3.48(m,3H),3.42-3.34(m,1H),3.30-3.21(m,1H),2.98(br d,J＝16.0Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝314.0。

步骤E.6-(甲基磺酰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷：在N₂下向6-(甲基磺酰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸苄酯(130mg，1.0当量)在MeOH(3mL)中的混合物中加入Pd/C(20mg，10％纯度)。将悬浮液在真空中脱气并用H₂吹扫三次。将混合物在H₂(15Psi)下于25℃搅拌3小时。将过滤混合物，并在真空中浓缩滤液，得到标题化合物(74mg，粗品)，为无色油状物；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝4.33-4.25(m,1H),4.13(dd,J＝5.6,13.6Hz,1H),3.87-3.80(m,1H),3.66-3.58(m,1H),3.48-3.38(m,2H),3.28-3.19(m,1H),2.99-2.95(m,3H),2.95-2.86(m,2H)。

步骤F.4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-6-(甲基磺酰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷：向6-(甲基磺酰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(54.1mg，2.9当量)在DMF(0.3mL)中的溶液中加入DIEA(40.4mg，3.0当量)、分子筛(10mg)和8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(60mg，1.0当量，甲酸盐)。将反应混合物在40℃下搅拌12小时。过滤混合物。将滤液通过制备型HPLC[柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10um；流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈]B％：12％-42％，10分钟]纯化，得到标题化合物(25.4mg，39.3％产率)，为白色固体；¹ 1H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.22(s,1H),8.54(br s,1H),8.12(br d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(dt,J＝3.8,7.6Hz,1H),7.62(dd,J＝7.2,19.8Hz,1H),7.57-7.49(m,1H),7.23-7.14(m,1H),5.18-5.05(m,1H),4.72-4.65(m,2H),4.53-4.41(m,1H),4.32(td,J＝4.8,12.4Hz,1H),4.24-4.10(m,5H),4.05(br d,J＝3.2Hz,1H),3.63-3.52(m,2H),3.23-3.14(m,2H),3.11(s,3H),2.37-2.23(m,2H),2.21-2.08(m,4H),2.07-1.98(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝610.3。

实例272

10-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7-氧杂-1,3,10-三氮杂螺[4.6]十一烷-2,4-二酮

步骤A.2,4-二氧代-10-氧杂-1,3,7-三氮杂螺[4.6]十一烷-7-甲酸叔丁酯：向6-氧代-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(2.00g，1.0当量)和(NH₄)₂CO₃(2.68g，3.0当量)在EtOH(10mL)和水(10mL)中的溶液中加入KCN(907mg，1.5当量)。将反应在85℃下搅拌16小时。将混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(2.40g，90％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,二甲亚砜-d₆)δ＝11.55-9.81(m,1H),8.23-8.09(m,1H),3.82-3.62(m,5H),3.61-3.47(m,2H),3.46-3.41(m,1H),1.44-1.34(m,9H)；LCMS(ESI,M-100):m/z＝186.2。

步骤B.7-氧杂-1,3,10-三氮杂螺[4.6]十一烷-2,4-二酮：在0℃下向2,4-二氧代-10-氧杂-1,3,7-三氮杂螺[4.6]十一烷-7-甲酸叔丁酯(500mg，1.0当量)在MeCN(2.5mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M，5mL，11.4当量)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。将混合物浓缩，得到标题化合物(450mg，粗品，HCl)，为白色液体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝186.2。

步骤C.10-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-7-氧杂-1,3,10-三氮杂螺[4.6]十一烷-2,4-二酮：将8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg，1.0当量)、10-氧杂-1,3,7-三氮杂螺[4.6]十一烷-2,4-二酮(349mg，10当量)、DIEA(487mg，20当量)和分子筛(10mg)在DMF(0.5mL)中的混合物在40℃下搅拌96小时。将残余物过滤并通过制备型HPLC[柱：Phenomenex C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈]；B％：[12％-42％，7分钟]纯化，得到标题化合物(68.0mg，58％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.28(d,J＝2.9Hz,1H),8.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.75-7.67(m,1H),7.66-7.58(m,1H),7.54(dt,J＝5.2,8.0Hz,1H),7.19(dd,J＝7.6,13.2Hz,1H),5.04(dd,J＝14.4,17.6Hz,1H),4.59-4.54(m,1H),4.53-4.47(m,1H),4.46-4.37(m,1H),4.36-4.31(m,1H),4.31-4.24(m,2H),4.24-4.16(m,1H),4.11-3.99(m,1H),3.89(d,J＝12.6Hz,1H),3.66-3.52(m,2H),3.24-3.10(m,2H),2.32-2.21(m,2H),2.15(quind,J＝7.2,13.6Hz,4H),2.09-1.97(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝616.4。

实例273

(S)-1-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺

标题化合物是根据实例84所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.10(s,1H),8.53(s,1H),8.12(br d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.74-7.67(m,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.54(dt,J＝5.2,8.0Hz,1H),7.19(dd,J＝7.6,13.2Hz,1H),4.73-4.62(m,1H),4.60-4.56(m,2H),4.56-4.46(m,1H),3.74-3.50(m,4H),3.21-3.10(m,2H),2.82-2.72(m,1H),2.33-2.22(m,2H),2.21-2.07(m,5H),2.07-1.92(m,4H),1.92-1.77(m,1H)；HPLC：>99％ee,Chiralcel IC-3 50×4.6mm I.D.,3μm流动相：A＝庚烷；B＝40％EtOH(0.05％DEA)，流速：1mL/min,254nm,t_R＝6.421min；LCMS[ESI,M-55]:m/z＝559.3。

实例274

5-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[4,3-c]氮杂环庚三烯-2(4H)-甲酰胺

步骤A.2-(二甲基氨基甲酰基)-4,6,7,8-四氢吡唑并[4,3-c]氮杂环庚三烯-5 (2H)-甲酸叔丁酯：在0℃下向4,6,7,8-四氢吡唑并[4,3-c]氮杂环庚三烯-5(2H)-甲酸叔丁酯(890mg，1.0当量)在THF(18mL)中的溶液中加入NaH(300mg，2.0当量)，并将混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后将N,N-二甲基氨基甲酰氯(605mg，1.5当量)加入到混合物中并将所得物在25℃下搅拌2小时。将混合物在0℃下用水(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯10:1至3:1)纯化，得到标题化合物(860mg,74.4％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.88(br s,1H),4.42-4.24(m,2H),3.75-3.60(m,2H),3.33-3.13(m,6H),2.94-2.84(m,2H),1.91-1.77(m,2H),1.50-1.33(m,9H)。

步骤B.N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[4,3-c]氮杂环庚三烯-2(4H)-甲酰胺：在0℃下向2-(二甲基氨基甲酰基)-4,6,7,8-四氢吡唑并[4,3-c]氮杂环庚三烯-5(2H)-甲酸叔丁酯(860mg，1.0当量)在ACN(5mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M，14.3当量)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。将混合物在真空中浓缩，得到标题化合物(682mg，粗品，HCl)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝8.15(s,1H),4.29(s,2H),3.57-3.52(m,2H),3.19(br s,6H),3.05-2.95(m,2H),2.09-2.02(m,2H)。

步骤C.5-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[4,3-c]氮杂环庚三烯-2(4H)-甲酰胺：向N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[4,3-c]氮杂环庚三烯-2(4H)-甲酰胺(46.1mg，2.4当量)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入DIEA(60.9mg，5.0当量)、分子筛(5mg)和8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(50mg，1.0当量)。将反应混合物在40℃下搅拌12小时。将混合物过滤并将滤液通过制备型HPLC[柱：Phenomenex Synergi Polar-RP 100×25mm×4um；流动相：[水(0.01％TFA)/乙腈]；B％：35％-55％，历经7分钟]纯化。将所需级分收集并在真空中浓缩以除去乙腈。将混合物冻干，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC[柱：Phenomenex C18 75×30mm×3um；流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈]；B％：18％-48％，7分钟]纯化。将所需级分收集并冻干，得到标题化合物(10.2mg，16.8％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.15(s,1H),8.54(s,1H),8.23(s,1H),8.11(br d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.74-7.66(m,1H),7.60(dd,J＝0.8,7.2Hz,1H),7.52(dt,J＝5.2,8.0Hz,1H),7.18(dd,J＝7.2,13.2Hz,1H),5.20-5.03(m,2H),4.46-4.39(m,2H),4.36(s,2H),3.29-3.23(m,2H),3.18(brs,5H),3.05-2.98(m,2H),2.87(td,J＝6.4,10.8Hz,2H),2.31-2.23(m,2H),2.19-2.08(m,2H),1.98(tq,J＝6.4,12.6Hz,4H),1.89-1.79(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝639.4。

实例275

N-(5-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-

基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基)乙酰胺

步骤A.2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5(6H)-甲酸叔丁酯：将5-叔丁氧基羰基-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酸(3g，1.0当量)、分子筛(1.00g)、TEA(3.24g，3.0当量)和BnOH(6.92g，6.0当量)在甲苯(50mL)中的混合物在氮气下于110℃搅拌0.5小时。然后将混合物冷却至15℃，并在15℃下加入DPPA(4.40g，1.5当量)。将混合物在110℃下搅拌5小时。将反应混合物用乙酸乙酯(70mL)和水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯10:1至1:1)纯化，得到标题化合物(2.1g，50.0％产率)，为黄色固体；LCMS[ESI,M-55]:m/z＝387.3。

步骤B.2-氨基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5(6H)-甲酸叔丁酯：将2-(苄基氧基羰基氨基)-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5-甲酸叔丁酯(470mg，1.0当量)溶解在MeOH(10mL)中并充入N₂。在氮气下向溶液中加入Pd/C(50mg，10％纯度)。将混合物在H₂(15psi)下于25℃搅拌12小时。过滤混合物并且在真空中浓缩滤液。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化。将所需级分收集，用固体NaHCO₃中和并在真空中浓缩以除去乙腈。将水层用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(270mg，84.9％产率)，为黄色油状物；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝5.66-5.45(m,1H),4.41-4.26(m,2H),4.21-4.16(m,2H),3.76-3.40(m,4H),1.90-1.83(m,2H),1.42(s,9H)；LCMS[ESI,M+1]:253.1。

步骤C.2-乙酰胺基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5(6H)- 甲酸叔丁酯：在0℃下向2-氨基-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5-甲酸叔丁酯(270mg，1.0当量)在DCM(2mL)中的溶液中加入TEA(325mg，3.0当量)和乙酰氯(126mg，1.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯(15mL)和水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化。将所需级分收集并用固体NaHCO₃中和并在真空中浓缩以除去乙腈。将水层用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(273mg，85.8％产率)，为白色固体；LCMS[ESI,M+1]:295.2。

步骤D.N-(5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基)乙酰胺：在0℃下向2-乙酰胺基-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5-甲酸叔丁酯(310mg，1.0当量)在二噁烷(1.5mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M，11当量)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。将混合物在真空中浓缩，得到标题化合物(200mg，粗品)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝6.45(s,1H),4.45(s,2H),4.34-4.26(m,2H),3.70(brd,J＝4.4Hz,2H),2.09(s,3H),1.83(br s,2H)。

步骤E.N-(5-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基)乙酰胺：将N-(5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基)乙酰胺(110mg，2.0当量)、DIEA(183mg，5.0当量)和分子筛(20mg)在DMF(1mL)中的混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后将8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(150mg，1.0当量)加入到反应混合物中并将所得物在40℃下搅拌12小时。将混合物过滤并将滤液通过制备型HPLC[柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150×50mm×3um；流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈]，B％：5％-35％，10分钟]纯化。将所需级分收集并冻干，得到标题化合物(26.8mg，15.1％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.22(s,1H),8.54(s,1H),8.12(br d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.73-7.67(m,1H),7.61(dd,J＝1.2,7.2Hz,1H),7.53(dt,J＝5.2,8.0Hz,1H),7.19(ddd,J＝0.8,7.6,13.2Hz,1H),6.71(s,1H),5.27-5.12(m,2H),4.52(s,2H),4.46(br t,J＝5.2Hz,2H),4.37-4.29(m,2H),3.56-3.45(m,2H),3.15-3.05(m,2H),2.48-2.38(m,2H),2.30-2.20(m,2H),2.19-2.03(m,7H),2.03-1.92(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝625.4。

实例276

(5-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基)(吗啉代)甲酮

步骤A.2-(吗啉-4-羰基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5 (6H)-甲酸叔丁酯：在0℃下向5-叔丁氧基羰基-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酸(300mg，1.0当量)、吗啉(278mg，3.0当量)和DIEA(1.65g，12当量)在乙酸乙酯(3mL)中的溶液中加入T₃P(2.04g，6.0当量)。将混合物在0℃至25℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，得到残余物，并将残余物通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(320mg，85％产率)，为白色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝351.3。

步骤B.吗啉代(5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基)甲酮：在0℃下向2-(吗啉-4-羰基)-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5-甲酸叔丁酯(310mg，1.0当量)在MeCN(3mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M，6.8当量)。将混合物在0℃至25℃下搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(215mg，粗品)，为白色固体。

步骤C.(5-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基)(吗啉代)甲酮：向吗啉代(5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基)甲酮(212mg，3.0当量)在DMF(3mL)中的溶液中加入DIEA(219mg，6.0当量)和分子筛(40mg)。8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(150mg，1.0当量)。将该混合物在40℃搅拌16小时。加入DIEA(365mg，10当量)，将混合物在40℃下搅拌20小时。将反应混合物过滤并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，并通过制备型HPLC[柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm，流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈]，B％：22％-52％，7分钟]再次纯化并冻干，得到标题化合物(8.66mg，4.3％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.20(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.72-7.67(m,1H),7.61(dd,J＝1.2,7.2Hz,1H),7.53(dt,J＝4.8,8.0Hz,1H),7.19(ddd,J＝0.8,7.6,13.2Hz,1H),6.80(s,1H),5.33-5.21(m,2H),4.56-4.51(m,2H),4.50-4.45(m,2H),4.44(s,2H),4.04(br s,2H),3.75-3.65(m,6H),3.42-3.34(m,2H),3.03-2.95(m,2H),2.48-2.39(m,2H),2.23-2.15(m,2H),2.10-1.97(m,4H),1.96-1.88(m,2H),1.37-1.31(m,2H)；LCMS[ESI,M+1]:681.4。

实例277

氮杂环丁烷-1-基(5-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并

[4,3-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基)甲酮

标题化合物是根据实例276所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ＝9.21(s,1H),8.53(s,1H),8.12(br d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.53(dt,J＝5.2,8.0Hz,1H),7.19(dd,J＝7.6,13.2Hz,1H),6.84(s,1H),5.32-5.19(m,2H),4.60(br t,J＝7.6Hz,2H),4.55-4.44(m,6H),4.16(brt,J＝7.6Hz,2H),3.60-3.50(m,2H),3.20-3.11(m,2H),2.47-2.33(m,4H),2.30-2.22(m,2H),2.20-2.08(m,4H),2.06-1.97(m,2H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝651.5。

实例278

5-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-胺

步骤A.2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5(6H)-甲酸叔丁酯：将5-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酸(2.00g，1.0当量)、分子筛(2.00g)和TEA(2.16g，3.0当量)在甲苯(20mL)和2-甲基丙-2-醇(15.5g，29.4当量)中的混合物在氮气下于110℃搅拌0.5小时。将混合物冷却至25℃并在25℃下加入DPPA(2.93g，1.5当量)。将混合物在110℃下搅拌5小时，然后通过添加水(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(80mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过反相HPLC[水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(1.50g，60％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝353.1。

步骤B.2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-碘-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5(6H)-甲酸叔丁酯：在25℃下向2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5(6H)-甲酸叔丁酯(1.50g，1.0当量)在MeCN(50mL)中的溶液中加入NIS(1.92g，2.0当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。在真空中浓缩混合物。将粗产物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(1.90g，93％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):479.2。

步骤C.2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5(6H)-甲酸叔丁酯：将2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-碘-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5(6H)-甲酸叔丁酯(1.90g，1.0当量)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(3.5M，2.27mL，2.0当量)、CataCXium A Pd G3(578mg，0.2当量)和K₃PO₄(1.5M，7.94mL，3.0当量)在THF(80mL)中的混合物脱气并在N₂气氛下于60℃搅拌24小时。将混合物通过添加水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×60mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并浓缩。将粗产物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(900mg，46％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):367.2。

步骤D.3-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-胺：在25℃下向2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5(6H)-甲酸叔丁酯(300mg，1.0当量)在MeCN(1mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M，2mL，9.77当量)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。在真空中浓缩混合物。将残余物用MeOH(5mL)稀释，用固体NaHCO₃(1g)处理，过滤并将滤液在真空中浓缩，得到标题化合物(210mg，粗品，2HCl)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝167.2。

步骤E.5-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2- 胺：向3-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-胺(75.2mg，4.0当量)和DIEA(73.1mg，5.0当量)的混合物中加入8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(60.0mg，1.0当量)和DMF(0.5mL)。将该混合物在40℃搅拌14小时。过滤混合物，并将滤液通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，并通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.1％甲酸)/乙腈]，B％：11％-41％，10分钟)进一步再次纯化，得到标题化合物(2.05mg，2.9％产率)，为灰白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.15(s,1H),8.53(brs,1H),8.13(br d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(t,J＝7.2Hz,1H),7.61(d,J＝6.4Hz,1H),7.54(dt,J＝5.2,8.0Hz,1H),7.19(dd,J＝8.0,13.2Hz,1H),5.17-5.12(m,2H),4.59(br s,2H),4.40-4.35(m,2H),4.23-4.19(m,2H),3.65-3.55(m,2H),3.25-3.18(m,2H),2.41-2.04(m,10H),2.04(s,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝597.4。

实例279

3-((8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物

标题化合物是根据实例85所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm9.26-9.24(m,1H),9.25(s,1H),8.12(br d,J＝8.2Hz,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.73-7.67(m,1H),7.59(d,J＝6.8Hz,1H),7.53(m,7.9Hz,1H),7.19(dd,J＝7.2,13.2Hz,1H),5.23-5.14(m,1H),4.32(s,2H),3.81-3.72(m,1H),3.49-3.40(m,1H),3.30-3.22(m,2H),3.16-3.07(m,2H),2.81-2.70(m,3H),2.56-2.44(m,1H),2.15-2.03(m,2H),1.96-1.92(m,4H),1.82-1.72(m,2H)。HPLC：>99％.SFC：Chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.,3μm柱A：40％(MeOH:ACN＝4:1)(w/0.05％DEA),B：CO2,3mL/min,220nm.LCMS[ESI,M+1]:m/z＝566.2。

实例280

(S)-7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-3-酮

标题化合物是根据实例85所述的程序合成的。LCMS(ESI,M+1):m/z＝571.3。

实例281

1-(1-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺酰胺

步骤A.7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2- 三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：在N₂下向7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg，1.0当量)、(8-氯萘-1-基)三甲基甲锡烷(464mg，1.43mmol，3.0当量)、CuI(27.2mg，0.3当量)和BINAP(59.2mg，0.2当量)在甲苯(8mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl₂(34.8mg，0.1当量)。将反应脱气并在N₂下于90℃搅拌2小时。将混合物过滤并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(156mg，25％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝547.1。

步骤B.1-(1-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基) 吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺酰胺：向7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(40.0mg，1.0当量)、哌啶-3-基甲磺酰胺(26.1mg，2.0当量)和DIEA(28.4mg，3.0当量)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入分子筛(10mg)。将反应在40℃下搅拌2小时。将混合物过滤并通过制备型HPLC[柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)/ACN]B％：[42％-72％，8分钟]纯化并冻干，得到标题化合物(13.8mg，29％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.08(s,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(dt,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.63-7.58(m,2H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),4.99(br d,J＝11.2Hz,1H),4.56(brd,J＝13.6Hz,1H),4.47-4.36(m,2H),3.70-3.58(m,1H),3.39-3.33(m,1H),3.29-3.21(m,2H),3.21-3.09(m,2H),2.90-2.81(m,2H),2.58-2.46(m,1H),2.22-2.08(m,3H),2.04-1.90(m,5H),1.87-1.74(m,3H),1.68-1.56(m,1H)；¹⁹F NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝-139.695；LCMS(ESI,M+1):m/z＝625.2。

实例282

7-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮

标题化合物是根据实例281所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.09(d,J＝3.6Hz,1H),8.14(d,J＝7.9Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(t,J＝5.6Hz,1H),7.63-7.57(m,2H),7.50(t,J＝5.2Hz,13.6Hz,1H),4.63(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.48-4.45(m,1H),4.37-4.30(m,2H),3.85-3.68(m,2H),3.25-3.14(m,2H),2.89-2.74(m,2H),2.31-2.19(m,1H),2.18-2.00(m,4H),1.99-1.87(m,5H),1.85-1.76(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝616.2。

实例283

6-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮

标题化合物是根据实例281所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.07(s,1H),8.14(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),8.04-7.98(m,1H),7.72-7.65(m,1H),7.63-7.57(m,2H),7.54-7.48(m,1H),4.38(d,J＝13.6Hz,1H),4.34-4.22(m,3H),3.99(d,J＝13.2Hz,1H),3.88-3.70(m,1H),3.16-3.04(m,2H),2.92-2.86(m,1H),2.80-2.65(m,3H),2.18-2.01(m,4H),2.01-1.84(m,6H),1.80-1.69(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝587.2。

实例284

7-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸-2-酮

标题化合物是根据实例281所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.14(s,1H),8.16-8.14(d,J＝8.0Hz,1H),8.2(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(t,J＝7.2Hz,1H),7.66-7.57(m,2H),7.54-7.50(t,J＝8.0Hz,1H),4.81(s,1H),4.65–4.50(m,3H),4.38–4.21(m,1H),4.04–3.81(m,2H),3.61-3.55(m,2H),3.45-3.41(m,1H),3.22-3.08(m,2H),2.32-2.23(m,2H),2.18-2.14(m,4H),2.08-1.94(m,5H),1.94-1.80(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝602.3。

实例285

1-(1-(7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺酰胺

标题化合物是根据实例204所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.08(s,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.52(m,1H),7.51-7.38(m,3H),4.99-4.88(m,1H),4.60-4.50(m,1H),4.37-4.27(m,2H),3.66-3.51(m,1H),3.48-3.33(m,1H),3.22-3.08(m,4H),2.76-2.67(m,2H),2.55-2.29(m,3H),2.10(dd,J＝6.4,5.2Hz,3H),1.98-1.86(m,5H),1.82-1.70(m,3H),1.67-1.58(m,1H),0.93(dd,J＝7.6,2.0Hz,3H)；¹⁹F NMR(377MHz,甲醇-d₄)δ＝-134.15,-147.26。LCMS(ESI,M+1):m/z＝619.2。

实例286

7-(7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮

标题化合物是根据实例204所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.10(s,1H),8.05(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.59-7.54(m,1H),7.52-7.47(m,1H),7.46-7.39(m,2H),4.54-4.38(m,2H),4.54-3.98(m,2H),3.95-3.79(m,1H),3.46-3.35(m,2H),3.34(br s,1H),3.30-3.24(m,2H),3.01(br d,J＝9.2Hz,2H),2.49-2.17(m,6H),2.07(td,J＝6.3,12.4Hz,4H),1.91(br s,6H),0.93(q,J＝7.6Hz,3H)。LCMS[ESI,M+1]:m/z＝595.4。

实例287

N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

标题化合物是根据实例204所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,二甲亚砜-d₆)δ＝9.36(br t,J＝5.2Hz,1H),8.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(s,2H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,2H),4.66(br d,J＝5.2Hz,2H),4.16(s,2H),3.05-2.97(m,2H),2.69-2.58(m,2H),2.41-2.17(m,3H),2.00-1.90(m,2H),1.88-1.75(m,4H),1.68-1.58(m,2H),0.83(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝538.3。

实例288

6-(7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮

标题化合物是根据实例204所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,二甲亚砜-d₆)δ＝8.58(br d,J＝7.6Hz,1H),8.08(d,J＝7.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.55(m,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(br d,J＝7.2Hz,1H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H),4.28-4.12(m,4H),3.94-3.79(m,2H),3.09-3.00(m,2H),2.88-2.76(m,1H),2.71-2.60(m,3H),2.45-2.20(m,3H),2.02-1.92(m,3H),1.91-1.74(m,7H),1.70-1.60(m,2H),0.85(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝581.1。

实例289

(4-(7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基)甲醇

标题化合物是根据实例204所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ＝9.26-9.21(m,1H),8.53(s,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.53(m,1H),7.52-7.36(m,3H),4.71-4.53(m,3H),4.47-4.37(m,1H),4.18-3.93(m,4H),3.89-3.77(m,1H),3.71-3.49(m,5H),3.19-3.08(m,2H),2.56-2.22(m,5H),2.19-1.96(m,6H),0.98(br s,3H)；LCMS[ESI,M+H]:m/z＝572.2。

实例290

3-(7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇

标题化合物是根据实例204所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ9.23-9.06(m,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.51-7.37(m,3H),5.01-4.92(m,1H),4.84-4.76(m,1H),4.36-4.26(m,3H),3.78(br dd,J＝7.6,11.6Hz,1H),3.53-3.45(m,1H),3.20-3.08(m,2H),2.81-2.72(m,2H),2.47-2.17(m,5H),2.15-2.06(m,2H),2.02-1.85(m,5H),1.85-1.74(m,3H),1.45-1.27(m,1H),0.95-0.89(m,3H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝568.4。

实例291

4-(7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇

标题化合物是根据实例204所述的程序合成的，除了水(10mM NH₄HCO₃)/ACN用作制备型HPLC的流动相以外。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.53(d,J＝5.2Hz,1H),8.07-8.03(m,1H),7.88-7.84(m,1H),7.59-7.53(m,1H),7.51-7.38(m,3H),4.61-4.49(m,2H),4.35-4.26(m,2H),4.23-4.14(m,1H),4.07-3.86(m,3H),3.74-3.63(m,2H),3.16-3.07(m,2H),2.79-2.70(m,2H),2.49-2.30(m,2H),2.14-2.03(m,2H),2.00-1.83(m,4H),1.82-1.73(m,2H),1.28(d,J＝3.2Hz,3H),0.97-0.89(m,3H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝572.2

实例292

5-(7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮

标题化合物是根据实例204所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.32-9.23(m,1H),8.05(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.51-7.46(m,1H),7.44(dd,J＝1.2,7.2Hz,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),4.65(br d,J＝12.4Hz,2H),4.48-4.42(m,2H),4.40-4.29(m,2H),3.80-3.58(m,2H),3.36-3.32(m,1H),3.29(br s,1H),3.01-2.85(m,2H),2.48-2.26(m,2H),2.17(dtd,J＝2.4,6.4,12.4Hz,2H),2.11-2.04(m,1H),2.04-2.00(m,2H),1.99-1.93(m,1H),1.93-1.83(m,2H),0.96-0.87(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝581.1。

实例293

7-(7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮

标题化合物是根据实例291所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.11-9.10(m,1H),8.05-8.03(d,J＝7.2Hz,1H),7.87-7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.58-7.54(m,1H),7.50-7.38(m,3H),4.65-4.60(m,1H),4.54-4.39(m,1H),4.37-4.27(m,2H),3.89-3.80(m,1H),3.77-3.68(m,1H),3.24-3.08(m,2H),2.79-2.73(m,2H),2.50-2.29(m,2H),2.28-2.19(m,1H),2.16-2.00(m,4H),1.99-1.88(m,5H),1.83-1.72(m,2H),0.94-0.88(m,3H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝610.3。

实例294

7-(7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸-2-酮

标题化合物是根据实例204所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.14(d,J＝1.6Hz,1H),8.05(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.59–7.55(m,1H),7.51–7.47(m,1H),7.46–7.38(m,2H),4.68–4.36(m,3H),4.41–4.33(m,1H),4.30–4.17(m,1H),4.07–3.80(m,2H),3.66–3.51(m,2H),3.42(dd,J＝4.2,9.6Hz,1H),3.22–3.10(m,2H),2.47–2.32(m,2H),2.32–2.25(m,2H),2.19–2.11(m,4H),2.07–1.94(m,5H),1.90–1.86(m,1H),0.95–0.90(m,3H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝596.3。

实例295

4-(3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

标题化合物是根据实例291所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,CD3OD,298K)δ(ppm)＝9.09(d,J＝2.4Hz,1H),8.25(d,J＝4.4Hz,1H),8.07-8.00(m,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.52-7.37(m,3H),4.55(br t,J＝12.0Hz,1H),4.35-4.24(m,2H),3.87-3.65(m,2H),3.41-3.33(m,1H),3.14-3.06(m,2H),2.73(m,2H),2.47-2.26(m,3H),2.14-2.01(m,4H),2.01-1.70(m,8H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝593.3。

实例296

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.24(dd,J＝2.8,7.2Hz,1H),7.67(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.24(t,J＝9.2Hz,1H),7.05(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.39-5.22(m,1H),4.37-4.31(m,1H),4.30-4.19(m,5H),3.84-3.75(m,2H),3.21(br d,J＝19.6Hz,3H),3.01(m,1H),2.54-2.42(m,1H),2.39-2.12(m,4H),2.04-1.88(m,5H),0.84-0.76(m,3H)。¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ＝-121.237,-139.064,-173.716。HPLC：>99％.LCMS(ESI,M+1):m/z＝610.2。

实例297

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-((1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

步骤A.7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-N-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶- 4-胺：向7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(143mg，1.0当量)、1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(110mg，2.5当量，HCl)、分子筛(50.0mg)在DMAC(1.5mL)中的混合物中加入CsF(340mg，10.0当量)，并将混合物在40℃下搅拌14小时。反应完全后，将混合物过滤并用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到标题化合物(106mg，62％两步产率)，为黄色固体；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝697.2。

步骤B.5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-((1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇：在0℃下向7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-N-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(50.0mg，1.0当量)在ACN(1mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M，2mL，111.5当量)。将反应在0℃下搅拌0.5小时。反应完成后，将混合物在减压下浓缩，得到残余物。用饱和NaHCO₃水溶液将pH调节至9，并将混合物用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)/ACN，]B％：45％-75％，10分钟)并冻干，得到标题化合物(14.9mg，31％产率)，为灰白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ＝9.39(s,1H),9.06(s,1H),8.67-8.61(m,2H),8.23(s,1H),7.93-7.88(m,2H),7.69(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.32(d,J＝2.8Hz,1H),7.26(t,J＝9.6Hz,1H),7.08(d,J＝2.8Hz,1H),5.43-5.24(m,1H),4.50-4.36(m,2H),3.29-3.20(m,3H),3.12-2.97(m,1H),2.54-2.23(m,3H),2.22-1.93(m,5H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝653.3。

实例298

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-(吡啶-3-基)丙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

步骤A.7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-(吡啶-3-基)丙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：在-40℃下向3-(吡啶-3-基)丙-1-醇(15.1mg，110μmol，14.2μL，1.5当量)和分子筛(5mg)在THF(1mL)中的混合物中加入LiHMDS(1.0M，于THF中，220μL，3.0当量)，并将混合物在-40℃下搅拌0.5小时。然后将在THF(0.5mL)中的7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(50.0mg，73.3μmol，1.0当量，甲酸盐)加入到上述混合物中并将混合物在25℃下搅拌1小时。在0℃下用水(3mL)淬灭混合物。用乙酸乙酯(4mL)稀释混合物，分离各层，并且用乙酸乙酯(2×5mL)萃取水相。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到标题化合物(35.0mg，64％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝674.3。

步骤B.5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-(吡啶-3-基)丙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇：在0℃下向7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-(吡啶-3-基)丙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(60.0mg，89.1μmol，1.0当量)在二氯甲烷(0.60mL)中的混合物中加入TFA(924mg，91当量)，并将混合物在0℃至25℃下搅拌1.5小时。将混合物在真空中浓缩并用饱和NaHCO₃溶液将pH值调节至8。将混合物用乙酸乙酯(4mL)稀释然后分离。将水层用乙酸乙酯(2×4mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水(4mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥。将混合物过滤并在真空中浓缩。将混合物通过制备型HPLC[柱：WatersXbridge 150×25mm×5um；流动相：水(10mM NH₄HCO₃)/ACN]，B％：43％-73％，9分钟]纯化，得到标题化合物(13.3mg，23％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.05(s,1H),8.37(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),7.82(br d,J＝7.6Hz,1H),7.68(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.38(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),7.31(d,J＝3.0Hz,1H),7.26(t,J＝9.2Hz,1H),7.05(s,1H),5.38-5.22(m,1H),4.75(t,J＝6.0Hz,2H),4.35(q,J＝10.4Hz,2H),3.29-3.17(m,3H),3.05-2.95(m,3H),2.49-2.39(m,1H),2.38-2.26(m,3H),2.24-2.19(m,1H),2.17-2.09(m,2H),2.04-1.96(m,2H),1.94-1.86(m,1H),0.77(t,J＝7.2Hz,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ＝-121.108,-138.808,-173.817；SFC条件：柱：Chiralcel OJ-3 50×4.6mm I.D.,3um；流动相：A相为CO₂，并且B相为MeOH(0.05％DEA)；梯度洗脱：MeOH(0.05％DEA)/CO₂，5％至40％；流速：3mL/min；检测器：PDA；柱温：35C；背压：100Bar；LCMS(ESI,M+1):m/z＝630.3。

实例299

1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.21-9.13(m,1H),7.68(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(t,J＝9.6Hz,1H),7.09-7.02(m,1H),5.51-5.32(m,1H),4.52-4.37(m,2H),4.27-4.19(m,1H),4.13-3.94(m,3H),3.93-3.83(m,1H),3.64-3.41(m,3H),3.24-3.14(m,1H),2.56-2.30(m,3H),2.28-2.05(m,6H),2.03-1.95(m,1H),1.84-1.69(m,2H),0.84-0.75(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝594.3。

实例300

(R)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7三氮杂螺[4.5]癸-2-酮

步骤A.(R)-2-氧代-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸苄酯：SFC分离2-氧代-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸苄酯(650mg)[柱：DAICEL CHIRALPAK AY-H(250mm﹡30mm,10um)；流动相：水(0.1％NH₄OH)-EtOH]；B％：50％-50％，4.8分钟；110分钟]分离。将粗产物通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(200mg，54％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝7.43-7.27(m,5H),6.65(s,1H),6.21(s,1H),5.07(br s,2H),3.59-3.43(m,2H),3.18-2.91(m,4H),1.71-1.52(m,3H),1.47-1.30(m,1H)。

步骤B.(S)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸-2-酮：在N₂下向(R)-苄基2-氧代-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸苄酯(200mg，1.0当量)在MeOH(30mL)中的溶液中加入Pd/C(50.0mg，10％纯度)。将混合物在H₂(15psi)下于10℃搅拌2小时。将反应混合物过滤并浓缩，得到标题化合物(120mg，粗品)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝6.36(s,1H),6.08(br s,1H),3.18-3.13(m,4H),2.96(d,J＝8.8Hz,1H),2.20-2.10(m,1H),1.64-1.41(m,4H)。

步骤C.7-(8-乙基-7-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R, 7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：在N₂下向7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.0g，1.0当量)、CataCXium A Pd G3(166mg，0.1当量)和((5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-基)氧基)三异丙基甲硅烷(1.29g，1.20当量)在THF(17mL)中的溶液中加入K₃PO₄(1.5M，3.0当量)。将混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl(20mL)稀释，水相用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法纯化[硅胶，石油醚/乙酸乙酯1:0至3:1]，得到标题化合物(粗品)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝749.4。

步骤D.(R)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟- 2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸-2-酮：向7-(8-乙基-7-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(380mg，1.0当量)、分子筛(200mg)和(S)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸-2-酮(78.7mg，1.0当量)在DMF(4.0mL)中的溶液中加入DIEA(197mg，3.0当量)。将混合物在40℃搅拌12小时。将反应混合物过滤。将粗产物通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(180mg，44％产率)，为棕色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝804.3。

步骤E.(R)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸-2-酮：向(R)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸-2-酮(180mg，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入CsF(340mg，10当量)。将混合物在10℃搅拌0.5小时。将反应混合物过滤并通过制备型HPLC[Waters Xbridge 150×25mm×5um；流动相：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN；B％：34％-64％，9分钟]纯化，得到标题化合物(125mg，86％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ＝9.11(d,J＝4.0Hz,1H),7.68(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(t,J＝9.6Hz,1H),7.05(d,J＝2.8Hz,1H),5.40-5.21(m,1H),4.33-4.24(m,2H),4.18-3.84(m,4H),3.47-3.38(m,1H),3.28-3.14(m,3H),3.05-2.96(m,1H),2.55-2.08(m,5H),2.06-1.81(m,7H),0.87-0.72(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝648.2。

实例301

(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((3R,7aS)-3-(羟基甲基)四氢-1H-吡咯嗪

-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.(R)-1-(2-(((3R,7aS)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)六氢- 1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：在0℃下向((3R,7aR)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(408mg，1.1当量)和分子筛(30mg)在甲苯(3mL)中的混合物中加入t-BuONa(261mg，3.0当量)。将反应在0℃下搅拌10分钟。然后加入(R)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(300mg，906μmol，1.0当量)。将反应在0℃下搅拌1小时。将混合物在0℃下用水(4mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×8mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化。将所需级分收集，用固体NaHCO₃中和，在真空中浓缩以除去乙腈，并用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物(580mg，89％产率)，为棕色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.97(s,1H),7.74-7.67(m,4H),7.45-7.35(m,6H),4.44(br d,J＝13.2Hz,1H),4.23-4.14(m,3H),3.70-3.57(m,2H),3.52(d,J＝13.2Hz,1H),3.30-3.25(m,1H),3.04-2.88(m,2H),2.83-2.73(m,1H),2.19-2.12(m,1H),2.10-2.02(m,2H),1.93-1.83(m,3H),1.81-1.73(m,3H),1.72-1.60(m,3H),1.22(s,3H),1.04(s,9H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝704.2。

步骤B.(R)-1-(2-(((3R,7aS)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)六氢- 1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8- 氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：在N₂下向(R)-1-(2-(((3R,7aR)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(530mg，1.0当量)、((5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-基)氧基)三异丙基甲硅烷(462mg，1.3当量)和K₃PO₄(1.5M，在水中，1.50mL，3.0当量)在甲氧基环戊烷(4.6mL)中的溶液中加入CataCXiumA Pd G3(54.8mg，0.1当量)。将反应在90℃下搅拌2.5小时。分离混合物各层，并将水相用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。将合并的有机层浓缩并通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化。将所需级分收集，用固体NaHCO₃中和，在真空中浓缩以除去乙腈，并用二氯甲烷(2×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物(193mg，23％产率)，为棕色固体；LCMS[ESI,M+1,M/2+1]:m/z＝1014.7,508.1。

步骤C.(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((3R,7aS)-3-(羟基甲基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向(R)-1-(2-(((3R,7aR)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(163mg，1.0当量)在DMF(0.8mL)中的混合物中加入CsF(366mg，15当量)。将反应在20℃下搅拌15小时。过滤混合物并通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化滤液。将所需级分收集，用固体NaHCO₃中和，在真空中浓缩以除去乙腈，并用二氯甲烷(2×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC[柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-AC，]B％：35％-65％，8分钟]再次纯化并冻干，得到标题化合物(46.7mg，47％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ9.20(d,J＝1.2Hz,1H),7.67(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.06(t,J＝2.0Hz,1H),4.54(br d,J＝12.4Hz,1H),4.34-4.24(m,3H),3.68-3.59(m,1H),3.59-3.52(m,2H),3.50-3.42(m,1H),3.13-3.01(m,1H),2.98-2.84(m,2H),2.54-2.41(m,1H),2.26-2.11(m,3H),2.06-1.99(m,1H),1.98-1.92(m,2H),1.92-1.84(m,2H),1.83-1.66(m,5H),1.29(d,J＝10.0Hz,3H),0.82(q,J＝7.2Hz,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-121.198,-139.196；SFC：>99％ee,(S,S)Whelk-O1 100×4.6mm I.D.,3.5μm柱，A：CO₂,B:40％[IPA+ACN(w/0.05％DEA)],3mL/min,220nm,t_R:1.705min；LCMS[ESI,M+1,M/2+1]:m/z＝620.2,310.7。

实例302

(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((3S,7aR)-3-(羟基甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

标题化合物是根据实例301所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm＝9.21(s,1H),7.68(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),7.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.28-7.21(m,1H),7.08-7.04(m,1H),4.55(br d,J＝13.2Hz,1H),4.40-4.20(m,3H),3.68-3.59(m,1H),3.59-3.50(m,2H),3.50-3.40(m,1H),3.16-3.06(m,1H),3.02-2.87(m,2H),2.48(qd,J＝7.2,14.4Hz,1H),2.28-2.10(m,3H),2.09-2.02(m,1H),2.01-1.94(m,2H),1.93-1.88(m,1H),1.88-1.67(m,6H),1.34-1.24(m,3H),0.82(q,J＝7。Hz,3H)；HPLC：>99％ee,Chiralcel IC-3 50×4.6mm I.D.,3μm，柱A：50％(MeOH:ACN＝4:1)(w/0.05％DEA),B：CO₂,3mL/min,220nm,t_R:0.519min；LCMS(ESI,M+1):m/z＝620.2。

实例303

(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((3R,7aR)-3-(羟基甲基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

标题化合物是根据实例301所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.21(s,1H),7.67(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(t,J＝9.6Hz,1H),7.06(t,J＝2.4Hz,1H),4.56(br d,J＝12.8Hz,1H),4.42-4.36(m,1H),4.35-4.26(m,2H),3.85(dd,J＝6.8,11.2Hz,1H),3.73(dd,J＝6.0,11.2Hz,1H),3.68-3.55(m,1H),3.51-3.36(m,2H),3.06-2.96(m,1H),2.93-2.81(m,1H),2.55-2.40(m,1H),2.29-2.11(m,3H),2.09-1.97(m,1H),1.95-1.83(m,5H),1.82-1.65(m,4H),1.29(d,J＝10.4Hz,3H),0.87-0.75(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝620.4。

实例304

(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((3S,7aS)-3-(羟基甲基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

标题化合物是根据实例301所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.22(s,1H),7.67(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.37-7.18(m,2H),7.06(s,1H),4.61-4.51(m,1H),4.49-4.39(m,1H),4.39-4.24(m,2H),3.88-3.79(m,1H),3.79-3.70(m,1H),3.69-3.56(m,1H),3.52-3.42(m,2H),3.15-3.03(m,1H),3.02-2.86(m,1H),2.57-2.38(m,1H),2.29-2.12(m,3H),2.11-2.02(m,1H),1.99-1.84(m,5H),1.84-1.69(m,4H),1.35-1.25(m,3H),0.90-0.72(m,J＝7.2,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝620.2。

实例305

(R)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-羟基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮

根据实例206所述的程序合成标题化合物，除了在手性制备型HPLC期间在步骤C中收集((R)-7-(2-(((2S,7aR)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮)并贯穿步骤D、E和F进行除外。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.15(s,1H),7.69(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.26(t,J＝9.2Hz,1H),7.05(dd,J＝2.8,4.4Hz,1H),4.74-4.68(m,1H),4.65-4.52(m,3H),4.45-4.29(m,1H),4.10-3.94(m,1H),3.88-3.79(m,2H),3.75-3.60(m,2H),3.41(d,J＝12Hz,1H),3.29(s,2H),2.58-2.19(m,10H),1.97-1.82(m,4H),0.86-0.76(m,3H)；¹⁹F NMR(377MHz,MeOD)δ＝121.08,139.33；LCMS(ESI,M+1):m/z＝645.1

实例306

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

标题化合物是根据实例134所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ＝9.08(s,1H),7.67(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.28-7.22(m,1H),7.06(s,1H),5.41-5.20(m,1H),4.76-4.64(m,1H),4.63-4.50(m,1H),4.37-4.20(m,2H),3.63-3.56(m,1H),3.54-3.44(m,2H),3.38-3.33(m,1H),3.29-3.12(m,3H),3.01(dt,J＝5.6,9.6Hz,1H),2.51-2.09(m,5H),2.05-1.78(m,7H),1.55-1.41(m,1H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS[ESI,M+H]:m/z＝608.3。

实例307

(R)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮

步骤A.(R)-2,4-二氧代-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸苄酯：将2,4-二氧代-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸苄酯的对映异构体通过手性SFC[DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm,10um)；A:0.1％NH₃xH₂O B:MeOH，B％：45％-45％，历经4.3分钟；[150分钟]分离，得到标题化合物(200mg，50％产率)，为黄色液体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝304.3。

步骤B.(R)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮：在N₂下向2-氧代-1,3,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸苄酯(200mg，1.0当量)在MeOH(10mL)中的溶液中加入Pd/C(200mg，10％纯度)。将悬浮液在真空中脱气并用H₂吹扫几次。将反应在H₂(15psi)下于20℃搅拌2小时。过滤反应混合物并浓缩滤液，得到标题化合物(150mg，71％产率)，为无色液体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝170.2。

步骤C.(R)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2, 4-二酮：向5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(80.0mg，1.0当量)、(R)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(45.7mg，2.0当量)和分子筛(10mg)在DMF(1mL)中的溶液中加入DIEA(52.3mg，3.0当量)。将混合物在40℃下搅拌12小时然后浓缩。将残余物通过制备型HPLC[柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相：水(0.225％甲酸)/ACN]B％：15％-45％，7分钟]纯化并冻干，得到标题化合物(49.0mg，54.6％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.14(d,J＝6.4Hz,1H),7.68(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.26(t,J＝9.6Hz,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),5.56-5.31(m,1H),4.64(br t,J＝12.8Hz,1H),4.53-4.36(m,3H),3.90-3.71(m,2H),3.70-3.58(m,1H),3.58-3.45(m,2H),3.28-3.18(m,1H),2.57-2.46(m,1H),2.45-2.33(m,2H),2.33-2.21(m,2H),2.07(br s,4H),2.06-1.90(m,3H),0.90-0.70(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝662.3。

实例308

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-(甲基磺酰基)氮杂环庚烷-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.24(dd,J＝2.0,3.2Hz,1H),7.68(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.33-7.21(m,2H),7.04(dd,J＝2.4,14.4Hz,1H),5.55-5.28(m,1H),5.05-4.92(m,1H),4.64-4.46(m,2H),4.36-4.23(m,1H),4.21-4.04(m,1H),3.97-3.73(m,2H),3.65-3.39(m,3H),3.25-3.15(m,1H),3.14-3.08(m,3H),2.61-2.41(m,2H),2.40-2.23(m,4H),2.21-1.99(m,6H),1.93-1.80(m,1H),1.56-1.36(m,1H),0.94-0.66(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝670.3。

实例309

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-(甲基磺酰基)氮杂环辛烷-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

步骤A.2,7-二氯-8-氟-4-(3-(甲基磺酰基)氮杂环辛烷-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：向2,4,7-三氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶(130mg，1当量)、3-甲基磺酰基氮杂环辛烷(129.00mg，1.1当量，HCl)在THF(1.5mL)中的溶液中加入DIEA(333mg，5.0当量)。将该混合物在-40℃搅拌2小时。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物(220mg，粗品)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝407.0。

步骤B.7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3- (甲基磺酰基)氮杂环辛烷-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：向2,7-二氯-8-氟-4-(3-甲基磺酰基氮杂环辛烷-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(210mg，1.0当量)、((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(164mg，2.0当量)和分子筛(100mg)在二噁烷(1.5mL)中的溶液中加入DIEA(200mg，3.0当量)。将反应在95℃下搅拌12小时。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(90.0mg，32.5％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝530.1。

步骤C.5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-(甲基磺酰基)氮杂环辛烷-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇：向7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3-(甲基磺酰基)氮杂环辛烷-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(80.0mg，1.0当量)、Cs₂CO₃(1.5M，302μL，3.0当量)和CataCXium APd G3(11.0mg，0.1当量)在甲氧基环戊烷(1mL)中的溶液中加入5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-醇(62.0mg，1.3当量)。将反应在95℃下搅拌3小时。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC[柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相：水(0.225％甲酸)/ACN]B％：18％-48％，7分钟]纯化并冻干，得到标题化合物(28.4mg，26.8％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.23(d,J＝4.3Hz,1H),7.68(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.34-7.18(m,2H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),5.47-5.25(m,1H),5.19-5.07(m,1H),4.59(dt,J＝4.8,9.6Hz,1H),4.48-4.32(m,2H),3.96-3.74(m,3H),3.48-3.33(m,2H),3.26(br s,1H),3.15-3.03(m,4H),2.53-2.32(m,3H),2.30-2.21(m,1H),2.20-2.13(m,2H),2.11-1.91(m,7H),1.89-1.68(m,2H),1.57-1.41(m,1H),0.86-0.70(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝684.3。

实例310

3-((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.29(s,1H),8.43(s,1H),7.82-7.63(m,1H),7.44-7.19(m,2H),7.15-6.98(m,1H),5.63-5.38(m,1H),5.02-4.97(m,1H),4.64-4.48(m,2H),4.41(br t,J＝8.0Hz,2H),4.30-4.13(m,2H),3.93-3.60(m,3H),2.74-2.00(m,9H),0.91-0.70(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝608.2。

实例311

(2R,7aS)-7a-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-4-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-2-醇

步骤A.(R)-1-(2-(((2R,7aS)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向(R)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(146mg，1.0当量)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入((2S,7aR)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(209mg，1.2当量)、DIEA(171mg，3.0当量)和分子筛(15mg)。将反应在90℃下搅拌16小时。过滤混合物并通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化滤液。将所需级分收集，用固体NaHCO₃中和并在真空中浓缩以除去乙腈。然后将混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取。将有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(171mg，48％产率)，为黄色油状物；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝8.98(s,1H),7.65-7.65(m,1H),7.65-7.64(m,1H),7.70-7.61(m,2H),7.47-7.30(m,6H),4.64-4.51(m,3H),4.21-4.13(m,2H),3.54-3.47(m,1H),3.27-3.18(m,2H),3.16-3.03(m,3H),2.16-2.04(m,4H),1.92-1.59(m,6H),1.24(s,3H),1.08-1.03(m,9H)。

步骤B.(R)-1-(2-(((2R,7aS)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：将(R)-1-(2-(((2R,7aS)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(205mg，1.0当量)、((5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-基)氧基)三异丙基甲硅烷(168mg，1.2当量)、K₃PO₄(1.5M，在水中，3.0当量)和CataCXium A Pd G3(21.6mg，0.1当量)在甲氧基环戊烷(2mL)中的混合物脱气并在N₂下于90℃搅拌2小时。过滤混合物并通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化滤液。将所需级分收集并用固体NaHCO₃中和，在真空中浓缩以除去乙腈。然后将混合物用乙酸乙酯(20mL)和水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(160mg，54％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.21(d,J＝3.4Hz,1H),7.78-7.72(m,1H),7.69-7.62(m,4H),7.45-7.26(m,8H),7.09(dd,J＝2.4,5.6Hz,1H),4.61-4.54(m,1H),4.44(br d,J＝13.2Hz,1H),4.28-4.13(m,3H),3.64-3.49(m,1H),3.21-3.12(m,3H),2.87-2.79(m,1H),2.55-2.42(m,1H),2.13(br d,J＝7.6Hz,4H),1.99-1.66(m,6H),1.39-1.30(m,3H),1.29-1.21(m,5H),1.14(dd,J＝2.0,7.2Hz,18H),1.08-1.04(m,9H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS[ESI,M/2+1]:m/z＝501.0。

步骤C.(2R,7aS)-7a-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-4-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-2-醇：将(R)-1-(2-(((2R,7aS)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(120mg，1.0当量)和CsF(273mg，15当量)在DMF(0.6mL)中的溶液在18℃下搅拌7小时。过滤混合物并通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化滤液。将所需级分收集并冻干，得到标题化合物(39mg，53％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,CD3OD,298K)δ＝9.24(s,1H),8.54(br s,1H),7.68(br dd,J＝5.6,8.4Hz,1H),7.31(br d,J＝2.4Hz,1H),7.25(br t,J＝9.2Hz,1H),7.05(br s,1H),4.67-4.56(m,2H),4.54-4.41(m,2H),4.38-4.27(m,1H),3.68-3.41(m,5H),3.17-3.03(m,1H),2.51-2.41(m,2H),2.32-2.16(m,5H),2.11-1.98(m,2H),1.93-1.74(m,3H),1.30(br d,J＝9.2Hz,3H),0.90-0.75(m,3H)；SFC分析：柱：Chiralpak AS-3 50×4.6mm I.D.,3um；流动相：相A为CO₂，且相B为MEOH(0.05％DEA)；梯度洗脱：B/A为从5％到40％；流速：3mL/min；检测器：DAD；柱温：35C；背压：100Bar；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝606.3。

实例312

N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-4-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-甲酰胺

步骤A.(R)-7-氯-8-氟-4-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-甲腈：将(R)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(800mg，1.0当量)、NaCN(280mg，2.4当量)和DABCO(27.1mg，0.1当量)在DMSO(10mL)中的混合物在60℃下搅拌12小时。反应完成后，将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用水(3×10mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法(水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，得到标题化合物(170mg，19％产率)，为黑棕色油状物。LCMS[ESI,M+1]:m/z＝322.2。

步骤B.(R)-甲基7-氯-8-氟-4-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶- 2-甲酸酯：向(R)-7-氯-8-氟-4-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-甲腈(170mg，1.0当量)在MeOH(0.5mL)中的溶液中加入HCl·MeOH(4M，5mL，37.8当量)。将混合物在50℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，用饱和NaHCO₃水溶液调节pH至9，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(143mg，粗品)，为黑棕色油状物；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝355.2。

步骤C.7-氯-N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-8-氟-4-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1- 基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-甲酰胺：向(R)-甲基7-氯-8-氟-4-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-甲酸酯(135mg，1.0当量)在MeOH(0.5mL)中的溶液中加入N1,N1-二甲基丙-1,2-二胺(777mg，20.0当量)。将反应在25℃下搅拌1小时。完成后，过滤反应混合物。将滤液通过反相快速色谱法(水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，得到标题化合物(33mg，20％两步产率)，为黄色油状物；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝425.2。

步骤D.N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-4- ((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-甲酰胺：向7-氯-N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-8-氟-4-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-甲酰胺(15.0mg，1.0当量)、5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-醇(14.5mg，1.3当量)、K₃PO₄(1.5M，70.6μL，3.0当量)在甲氧基环戊烷(1mL)中的混合物中加入CataCXium A Pd G3(2.57mg，0.1当量)。将反应在90℃下搅拌2小时。反应完成后，将混合物用水(2mL)淬灭并用乙酸乙酯(5mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150×25mm×10μm；流动相：水(0.1％甲酸)/ACN，B％：9％-39％，10分钟)纯化并冻干，得到标题化合物(6.75mg，33％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ＝9.41(dd,J＝3.2,4.8Hz,1H),8.53(s,1H),7.70(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.27(t,J＝9.2Hz,1H),7.11-7.08(m,1H),4.78(br d,J＝13.6Hz,1H),4.44(br s,2H),3.63-3.45(m,2H),3.04-2.92(m,1H),2.76-2.68(m,1H),2.56(s,6H),2.49-2.37(m,1H),2.28-2.11(m,2H),1.93-1.75(m,3H),1.36-1.29(m,6H),0.84-0.76(m,3H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝579.4。

实例313

((3S,7aR)-7a-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-4-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲基二甲基氨基甲酸酯

步骤A.(R)-1-(2-(((3S,7aR)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)六氢- 1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：将((3S,7aR)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(408mg，1.1当量)、分子筛(20mg)和t-BuONa(261mg，3.0当量)在甲苯(3mL)中的混合物在0℃下搅拌10分钟。然后加入(R)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(300mg，1.0当量)并将将混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物在0℃下用水(40mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。然后将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化。将所需级分收集，用固体NaHCO₃中和并在真空中浓缩以除去乙腈。将水层用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到标题化合物(484mg，66.4％产率)，为黑色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝704.2。

步骤B.(R)-1-(2-(((3S,7aR)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)六氢- 1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：在N₂下于18℃向(R)-1-(2-(((3S,7aR)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(495mg，1.0当量)在甲氧基环戊烷(8mL)中的溶液中加入2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(329mg，1.3当量)、K₃PO₄(1.5M，在水中，3.0当量)和CataCXium A Pd G3(51.2mg，0.1当量)。将混合物脱气，然后加热到90℃持续3小时。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)和水(50mL)稀释，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化。将所需级分收集，用固体NaHCO₃中和并在真空中浓缩以除去ACN。然后将混合物用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(327mg，48.8％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝902.3。

步骤C.(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((3S, 7aR)-3-(羟基甲基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向(R)-1-(2-(((3S,7aR)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(200mg，1.0当量)在DMF(2mL)中的溶液中加入CsF(505mg，15当量)。将反应混合物在40℃下搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯(15mL)和水(30mL)稀释，水相用乙酸乙酯(10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化。将所需级分收集并用固体NaHCO₃中和并在真空中浓缩以除去乙腈。然后将混合物用乙酸乙酯(20mL×2)稀释，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(107mg，72.6％产率)，为黄色固体。

步骤D.((3S,7aR)-7a-(((7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-4- ((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪- 3-基)甲基二甲基氨基甲酸酯：在0℃下向(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((3S,7aR)-3-(羟基甲基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(107mg，1.0当量)在THF(1mL)中的溶液中加入NaH(12.9mg，2.0当量)。在0℃下搅拌0.5小时后，将THF(1mL)中的N,N-二甲基氨基甲酰氯(34.7mg，2.0当量)加入到上述混合物中，并将反应在0℃搅拌2小时。将混合物用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(8mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC[柱：Water s Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：水(10mM NH4HCO3)/ACN；B％：56％-86％，8分钟]纯化。将所需级分收集并冻干，得到标题化合物(64mg，53.5％产率)，为白色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝735.5。

步骤E.((3S,7aR)-7a-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-4-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲基二甲基氨基甲酸酯：在0℃下向((3S,7aR)-7a-(((7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-4-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲基二甲基氨基甲酸酯(59mg，1.0当量)在ACN(0.2mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M，20当量)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。将混合物在真空中浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化。将所需级分收集并用固体NaHCO₃中和，并在真空中浓缩以除去乙腈。然后将混合物用乙酸乙酯(20mL×2)稀释，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。然后将残余物通过SFC(REGIS(S,S)WHELK-O1(250mm×25mm,10μm)；A：[0.1％NH₃H₂O ErOH]；B％：50％-50％，4.0分钟；30分钟)纯化。将所需级分收集并在真空中浓缩，得到标题化合物(19.9mg，16％产率)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.18(s,1H),8.55(s,1H),7.62(dd,J＝6.0,9.0Hz,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(s,1H),7.04(t,J＝2.6Hz,1H),4.59-4.44(m,1H),4.32-4.20(m,3H),4.11-4.02(m,1H),4.00-3.92(m,1H),3.70-3.56(m,1H),3.51-3.43(m,1H),3.10-2.99(m,2H),2.98-2.86(m,6H),2.85-2.77(m,1H),2.55-2.39(m,1H),2.23-2.13(m,3H),2.07-1.99(m,1H),1.98-1.84(m,4H),1.83-1.72(m,4H),1.71-1.62(m,1H),1.29(d,J＝10.8Hz,3H),0.81(q,J＝7.2Hz,3H)；¹⁹F NMR(400MHz,DMSO,273K)δ＝-122.415,-139.163；HPLC：>99％ee,ChiralcelID-3 100×4.6mm I.D.,3μm，柱A：20％(IPA/ACN＝4/1)(w/0.05％DEA),B:庚烷(0.05％DEA),254nm,t_R:0.817min；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝691.5。

实例314

((3S,7aS)-7a-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-4-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲基二甲基氨基甲酸酯

标题化合物是根据实例313所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.24-9.19(m,1H),7.71-7.65(m,1H),7.32-7.29(m,1H),7.28-7.22(m,1H),7.07(t,J＝2.4Hz,1H),4.58-4.51(m,1H),4.42-4.38(m,1H),4.35-4.25(m,4H),3.69-3.59(m,1H),3.52-3.48(m,3H),2.98-2.91(m,6H),2.90-2.82(m,1H),2.55-2.42(m,1H),2.28-2.12(m,3H),2.07-1.98(m,1H),1.94-1.84(m,5H),1.83-1.75(m,3H),1.74-1.65(m,1H),1.29(d,J＝10.0Hz,3H),0.86-0.77(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝691.5。

实例315

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.19(s,1H),7.69(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.32(d,J＝2.8Hz,1H),7.26(t,J＝9.6Hz,1H),7.06(d,J＝2.8Hz,1H),5.64-5.42(m,1H),4.67-4.55(m,2H),4.36-4.20(m,4H),4.05(t,J＝4.8Hz,2H),3.98-3.71(m,5H),3.44-3.34(m,1H),2.72-2.50(m,2H),2.50-2.33(m,2H),2.32-2.24(m,2H),2.23-2.05(m,4H),0.80(dt,J＝1.6,7.6Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝594.3。

实例316

(R)-1-(2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.(R)-1-(7-氯-2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向(R)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(350mg，1.0当量)和(1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲醇(205mg，1.5当量)在DMF(4mL)中的溶液中加入DIEA(410mg，3.0当量)和分子筛(110mg)。将该混合物在40℃搅拌12小时。将混合物过滤并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)-ACN]纯化，得到标题化合物(360mg，80％产率)，为黄色固体；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝424.2。

步骤B.(R)-1-(2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3- 羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：将(R)-1-(7-氯-2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(50mg，1.0当量)、5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-醇(44.7mg，1.2当量)、K₃PO₄(1.5M，236μL，3.0当量)和CataCXium A Pd G3(8.59mg，0.1当量)在甲氧基环戊烷(1mL)中的混合物脱气并在N₂气氛下于90℃搅拌2小时。将混合物用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(4×5mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，浓缩并通过制备型HPLC[柱：Water s Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：水(10mM NH4HCO3)/ACN；B％：44％-74％，10分钟]纯化，得到标题化合物(24.6mg，36％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.21(s,1H),7.69-7.66(m,1H),7.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.27-7.22(m,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),4.54-4.50(m,1H),4.44-4.34(m,2H),4.27(t,J＝12.8Hz,1H),3.70-3.55(m,1H),3.52-3.40(m,1H),2.62-2.41(m,3H),2.36(s,6H),2.25-2.10(m,2H),1.93-1.71(m,3H),1.29(d,J＝10.4Hz,3H),0.84-0.78(m,3H),0.77-0.72(m,2H),0.63-0.50(m,2H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝578.4。

实例317

4-(4-(氮杂环庚烷-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇

4-(4-(氮杂环庚烷-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇：向5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(100mg，1.0当量)和氮杂环庚烷(25.1mg，1.5当量)在DMF(1mL)中的溶液中加入DIEA(65.4mg，3当量)和分子筛(30mg)。将该混合物在40℃搅拌12小时。过滤混合物，并将滤液通过制备型HPLC[柱：Water s Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)/ACN]B％：60％-90％，10分钟)纯化，得到标题化合物(49.1mg，47％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.13(s,1H),7.69-7.65(m,1H),7.30(d,J＝2.6Hz,1H),7.24(t,J＝9.6Hz,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),5.40-5.20(m,1H),4.35-4.21(m,2H),4.17-4.03(m,4H),3.30-3.20(m,2H),3.20-3.13(m,1H),3.05-2.95(m,1H),2.52-2.46(m,1H),2.38-2.10(m,4H),2.08-1.95(m,6H),1.93-1.82(m,1H),1.73-1.71(s,4H),0.82-0.78(m,3H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝592.3。

实例318

7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1,3-二酮

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.10(d,J＝1.6Hz,1H),7.68(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.06(dd,J＝2.4,4.8Hz,1H),5.51-5.30(m,1H),4.67-4.59(m,1H),4.52-4.32(m,3H),4.01-3.89(m,1H),3.89-3.77(m,1H),3.64-3.39(m,3H),3.23-3.12(m,1H),2.95(dd,J＝14.4,18.0Hz,1H),2.67(d,J＝18.0Hz,1H),2.53-2.29(m,3H),2.27-1.79(m,9H),0.87-0.72(m,3H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝661.4。

实例319

(S)-6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮

标题化合物是根据实例309所述的程序合成的，除了在步骤C中使用K₃PO₄代替Cs₂CO₃之外。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.07(s,1H),7.69-7.65(m,1H),7.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(t,J＝12.4Hz,1H),7.06-7.04(m,1H),4.45-4.39(m,2H),4.38-4.21(m,2H),4.02-3.96(m,1H),3.85-3.70(m,1H),2.92-2.86(m,1H),2.76-2.73(m,1H),2.69-2.55(m,6H),2.53-2.38(m,1H),2.23-2.14(m,1H),2.13-2.08(m,1H),2.06-1.99(m,1H),1.98-1.91(m,2H),1.83-1.81(m,4H),0.82-0.77(m,3H),0.74-0.68(m,2H),0.59-0.52(m,2H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝629.3。

实例320

(1R,5R,6R)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇

标题化合物是根据实例309所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.29-9.19(m,1H),8.54(s,1H),7.68(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.28-7.21(m,1H),7.06(dd,J＝2.4,15.2Hz,1H),4.98(br d,J＝13.2Hz,1H),4.82-4.68(m,1H),4.51-4.37(m,2H),4.36-4.27(m,1H),3.85-3.71(m,1H),3.55-3.38(m,1H),3.23-2.95(m,6H),2.56-2.35(m,2H),2.31-2.11(m,3H),2.04-1.88(m,5H),1.82(br s,1H),1.37-1.36(m,1H),0.89-0.68(m,7H)；LCMS[ESI,M+1]:616.4。

实例321

(S)-4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇

标题化合物是根据实例309所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.59(d,J＝5.6Hz,1H),7.69(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.26(t,J＝9.6Hz,1H),7.06(dd,J＝2.4,14.2Hz,1H),4.63-4.52(m,2H),4.51-4.42(m,2H),4.25-4.15(m,1H),4.07-3.84(m,3H),3.74-3.64(m,2H),3.60-3.42(m,3H),3.35(s,3H),2.55-2.40(m,1H),2.29-2.15(m,1H),2.14-2.04(m,4H),1.28(d,J＝2.0Hz,3H),0.98-0.85(m,4H),0.84-0.76(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝620.3。

实例322

(R)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮

步骤A.7-氯-8-氟-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：在0℃下向2,7-二氯-8-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.00g，1.0当量)和分子筛(3.0g)在THF(600mL)中的悬浮液中加入[1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基]甲醇(1.47g，1.0当量)和DIEA(3.68g，3.0当量)在THF(120mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在20℃下搅拌2小时。将混合物通过添加盐水(200mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(260mg，12％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝435.0。

步骤B.5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)-4-(2, 2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇：向7-氯-8-氟-2-[[1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基]甲氧基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg，1.0当量)、5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-醇(218mg，1.5当量)和Cs₂CO₃(1.5M，920μL，3.0当量)在甲氧基环戊烷(3mL)中的混合物中加入CataCXium A PdG3(33.5mg，0.10当量)。将反应混合物在90℃下搅拌3小时。将混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(160mg，57％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝589.2。

步骤C.(R)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮：向5-乙基-6-氟-4-[8-氟-2-[[1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基]甲氧基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-醇(100mg，1.0当量)、(5R)-1,3,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(57.5mg，2.0当量)和分子筛(10mg)在DMF(1mL)中的溶液中加入DIEA(110mg，5.0当量)。将反应在40℃下搅拌12小时。将残余物过滤并用DMF(1mL)洗涤，并通过制备型HPLC[柱：Phenomenex C18 75×30mm×3μm；流动相：水(0.1％甲酸)/ACN；B％：15％-45％，7分钟]纯化并冻干，得到标题化合物(47.9mg，43％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.14(d,J＝10.0Hz,1H),7.69(dd,J＝6.0,8.4Hz,1H),7.32(t,J＝2.0Hz,1H),7.26(t,J＝9.6Hz,1H),7.06(dd,J＝2.8,7.2Hz,1H),4.60(br t,J＝14.2Hz,3H),4.50-4.29(m,3H),3.91-3.80(m,1H),3.80-3.56(m,1H),3.30-3.25(m,2H),3.20(s,2H),2.57-2.29(m,1H),2.29-2.10(m,2H),2.10-1.98(m,5H),1.97(br d,J＝3.6Hz,2H),0.95-0.84(m,2H),0.83-0.69(m,5H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝658.3。

实例323

反式-(2R,4r)-6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮杂螺[3.5]壬-2-醇

步骤A.6-(2,7-二氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮杂螺[3.5]壬-2-醇：向2,4,7-三氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.0g，1.0当量)在DCM(50mL)中的溶液中加入DIEA(5.12g，6.90mL，5.0当量)和6-氮杂螺[3.5]壬-2-醇(1.13g，0.8当量，HCl)。将反应在-40℃下搅拌0.5小时。用水(20mL)稀释混合物，并且分离各层。将水相用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至1/1)纯化。将产物通过手性SFC分离(DAICEL CHIRALPAK AY-H(250mm×30mm,10μm)；流动相：[0.1％NH3·H2O EtOH]；B％：60％-60％，8.5；80分钟)进一步纯化，得到(2s,4r)-6-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮杂螺[3.5]壬-2-醇(反式产物)作为第一个洗脱峰(650mg)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ8.98(s,1H),5.07-4.99(d,J＝6.2Hz,1H),4.16-4.05(m,1H),3.87-3.94(m,4H),2.20-2.10(m,2H),1.74-1.62(m,4H),1.58-1.50(m,2H)；LCMS[ESI,M+1]:357.0.将产物通过SFC分离(DAICEL CHIRALPAKAY-H(250mm×30mm,10μm)；流动相：[0.1％NH3·H2O EtOH]；B％：60％-60％，8.5；80分钟)纯化，得到(2r,4s)-6-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮杂螺[3.5]壬-2-醇(顺式产物)作为第二个洗脱峰(650mg)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ9.03(s,1H),4.97(d,J＝6.4Hz,1H),4.12-4.02(m,1H),3.94(s,2H),3.90-3.85(m,2H),2.08-1.99(m,2H),1.74-1.67(br s,4H),1.65-1.59(m,2H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝357.1。

步骤B.(2R,4r)-6-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基) 甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮杂螺[3.5]壬-2-醇：向(2s,4r)-6-(2,7-二氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮杂螺[3.5]壬-2-醇(100mg，1.0当量)在二噁烷(2.0mL)中的溶液中加入DIEA(108mg，146μL，3.0当量)和((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(66.8mg，1.5当量)。将反应在90℃下搅拌16小时。在真空中浓缩混合物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化。将所需级分收集并用固体NaHCO₃中和，在真空中浓缩以除去ACN。将水相用乙酸乙酯(2×6.0mL)萃取。将合并的有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(100mg，71％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.73(s,1H),5.44-5.21(m,1H),4.43(quin,J＝7.2Hz,1H),4.38-4.27(m,2H),3.86-3.80(m,4H),3.48-3.21(m,3H),3.08-2.97(m,1H),2.38-2.27(m,4H),2.26-2.19(m,2H),2.03-1.94(m,3H),1.81-1.72(m,5H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝480.3。

步骤C.反式-(2R,4r)-6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R, 7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮杂螺[3.5]壬- 2-醇：将(2R,4r)-6-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮杂螺[3.5]壬-2-醇(60mg，1.0当量)、5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-醇(47.4mg，1.2当量)、K₃PO₄(1.5M，250μL，3.0当量)和cataCXium-A-Pd-G3(9.10mg，0.1当量)在THF(1.5mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将反应在N₂气氛下于60℃搅拌2小时。将混合物用水(2.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×2.0mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，并浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化。将所需级分收集并在真空中浓缩以除去ACN。将水层冻干。将残余物通过制备型HPLC[Unisil 3-100 C18 Ultra 150×50mm×3μm；流动相：水(0.1％甲酸)/ACN，B％：14％-44％，历经15分钟]纯化。将所需级分收集并冻干，得到标题化合物(9.89mg，11％产率，0.62甲酸)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.07(s,1H),7.72-7.72(m,1H),7.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.29-7.22(m,1H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),5.49-5.30(m,1H),4.49-4.43(m,1H),4.42-4.37(m,1H),4.32-4.24(m,1H),4.18-4.08(m,2H),4.03-3.86(m,2H),3.59-3.38(m,3H),3.21-3.10(m,1H),2.53-2.46(m,1H),2.44-2.29(m,3H),2.28-2.19(m,2H),2.18-2.07(m,3H),2.05-1.95(m,1H),1.86-1.78(m,4H),1.74-1.65(m,2H),0.84-0.77(m,3H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝634.4。

实例324

顺式-(2S,4s)-6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮杂螺[3.5]壬-2-醇

根据实例323所述的程序合成标题化合物，除了在进一步步骤B和C中使用手性SFC分离(步骤A)的第二洗脱峰除外。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.06(s,1H),7.67(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),5.40-5.22(m,1H),4.36-4.20(m,3H),4.12-3.91(m,4H),3.30-3.11(m,3H),3.06-2.96(m,1H),2.55-2.42(m,1H),2.38-2.11(m,6H),2.04-1.88(m,3H),1.86-1.72(m,6H),0.81(brt,J＝6.4Hz,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ＝-121.085,-138.973,-173.678；SFC：>99％ee,Chiralpak IF-3 50×4.6mm I.D.,3μm柱，A：CO₂,B:30％MeOH(w/0.05％DEA),3mL/min,220nm,t_R:3.449min；LCMS(ESI,M+1):m/z＝634.3。

实例325

4-(4-(氮杂环辛烷-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.96-9.90(m,1H),9.16-9.08(m,1H),7.76(dd,J＝6.0,9.1Hz,1H),7.39-7.29(m,2H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),5.42-5.18(m,1H),4.23-3.95(m,6H),3.18-3.01(m,3H),2.90-2.80(m,1H),2.43-2.34(m,1H),2.21-2.05(m,3H),2.04-1.85(m,6H),1.84-1.75(m,2H),1.62(br d,J＝5.2Hz,4H),1.57-1.47(m,2H),0.77-0.67(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝606.4。

实例326

5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.21(s,1H),7.68(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(t,J＝9.6Hz,1H),7.05(d,J＝2.8Hz,1H),6.76(s,1H),5.50-5.19(m,3H),4.66-4.52(m,4H),4.52-4.33(m,4H),3.52-3.43(m,2H),3.34(s,3H),3.23-3.13(m,1H),3.08(s,3H),2.52-2.42(m,3H),2.36(brdd,J＝9.2,14.0Hz,1H),2.31-2.21(m,1H),2.20-2.07(m,3H),2.06-1.93(m,1H),0.90-0.67(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝701.3。

实例327

(3RS,5RS)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-(羟基甲基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.3-羟基-5-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸苄酯：在N₂下于-40℃向5-羟基哌啶-1,3-二甲酸1-苄酯3-甲酯(5.00g，1.0当量)在THF(100mL)中的溶液中加入LiAlH₄(970mg，1.5当量)。将反应在-40℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在0℃下依次用水(970.5mg)、15％NaOH水溶液(970.5mg)和水(3×970.5mg)淬灭，然后过滤。将滤饼用乙酸乙酯(2×25mL)洗涤，将滤液浓缩，得到标题化合物(4.41g，粗品)，为无色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝266.2。

步骤B.3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-羟基哌啶-1-甲酸苄酯：在0℃下向3-羟基-5-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(4.41g，1.0当量)在DCM(45mL)中的溶液中加入咪唑(2.26g，2.0当量)和TBDPSCl(5.48g，1.2当量)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物通过添加水(50mL)淬灭并用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过反相快速色谱法(水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，得到标题化合物(4.50g，52％产率)，为黄色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝504.4。

步骤C.3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氧代哌啶-1-甲酸苄酯：向3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(4.50g，1.0当量)在DCM(50mL)中的溶液中加入戴斯马丁试剂(7.58g，2.0当量)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物通过添加饱和亚硫酸钠溶液(300mL)淬灭并过滤，然后用DCM(150mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯20:1至3:1)纯化，得到标题化合物(2.90g，64％产率)，为黄色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝502.1。

步骤D.(3RS,5RS)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-甲酸苄酯：在0℃下向3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(2.90g，1.0当量)在THF(20mL)中的溶液中加入MeMgBr(3M，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。将反应混合物通过在0℃下添加水(20mL)来淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过反相快速色谱法(水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，然后通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯20:1至1:1)纯化，产生黄色油状物，将其通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm×30mm,5μm)；流动相：[0.1％NH₃H2OIPA]；B％：35％-35％，4.2；60分钟)和(柱：REGIS(S,S)WHELK-O1(250mm×25mm,10μm)；流动相：[0.1％NH₃H2O IPA]；B％：30％-30％，7.4；50分钟)进一步分离，得到标题化合物(30.0mg，1％产率)，为黄色油状物；LCMS(ESI,M+23):m/z＝540.4。

步骤E.(3S,5S)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲基哌啶-3-醇：在N₂下向Pd/C(80mg，10％纯度)在MeOH(1mL)中的悬浮液中加入(3RS,5RS)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲基哌啶-3-醇(30mg，57.95μmol，1.0当量)。将悬浮液在真空中脱气并用H₂吹扫几次。将混合物在H₂(15psi)下于25℃搅拌2小时。过滤反应混合物，在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(15mg，粗品)，为白色固体。

步骤F.(3S,5S)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(7-(8-乙基-7-氟- 3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(20.0mg，1.0当量)、(3RS,5RS)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲基哌啶-3-醇(12.9mg，1当量)、分子筛(10mg)在DMF(0.5mL)中的混合物中加入DIEA(4.36mg，1.0当量)。将该混合物在40℃搅拌2小时。过滤反应混合物得到溶液，将其通过反相快速色谱法(C18，水(0.1％甲酸)/ACN)纯化，得到标题化合物(20.0mg，53％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z＝876.2。

步骤G.(3RS,5RS)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-(羟基甲基)-3-甲基哌啶-3-醇：向(3RS,5RS)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(20mg，1.0当量)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入CsF(34.7mg，10当量)。将反应在25℃下搅拌2小时。过滤反应混合物得到溶液，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；流动相：水(0.1％甲酸)/ACN，B％：10％-40％，10分钟)纯化并冻干，得到标题化合物(6.56mg，43％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ＝9.27(s,1H),8.51(s,1H),7.68(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.06(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),5.50-5.33(m,1H),4.68-4.56(m,2H),4.53-4.39(m,2H),3.65-3.44(m,5H),3.43-3.34(m,1H),3.22-2.87(m,2H),2.54-2.33(m,4H),2.29-2.09(m,4H),2.05-1.80(m,2H),1.46(dt,J＝5.2,13.2Hz,1H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H),0.86-0.76(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝638.4。

实例328

反式-6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基-6-氮杂螺[3.5]壬-2-醇

步骤A.6-氮杂螺[3.5]壬-2-酮：向2-氧代-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯(1.00g，1.0当量)在MeCN(5mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M，9.57当量)。将混合物在25℃搅拌0.5小时。在真空中浓缩混合物，得到标题化合物(734mg，粗品，HCl盐)，为黄色油状物。

步骤B.2-氧代-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸苄酯：在25℃下向6-氮杂螺[3.5]壬-2-酮(3.67g，1.0当量，HCl)在乙酸乙酯(50mL)中的混合物中加入TEA(10.6g，5.0当量)和CbzCl(5.35g，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2×60mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过反相快速色谱法(水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，得到标题化合物(4.70g，81％两步产率)，为黄色油状物；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.40-7.29(m,5H),5.14(s,2H),3.60-3.45(m,4H),2.97-2.75(m,2H),2.74-2.65(m,2H),1.82-1.74(m,2H),1.61(br s,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝274.1。

步骤C.反式-2-羟基-2-甲基-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸苄酯：在0℃下向2-氧代-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸苄酯(500mg，1.0当量)在乙腈(10mL)中的溶液中加入MeMgBr(3M，1.22mL，2.0当量)。将反应在0℃下搅拌0.5小时。将混合物通过添加水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过反相快速色谱法(水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，并且立体异构体通过SFC(柱：daicel chiralpak IG 250mm×30mm×10μm；流动相：0.1％NH3·H2O/IPA–CO₂,40％,2.6分钟，历经40分钟)进一步分离，得到标题化合物(100mg，19％产率)，为无色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝290.2。

步骤D.反式-2-甲基-6-氮杂螺[3.5]壬-2-醇：在N₂下向反式-2-羟基-2-甲基-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸苄酯(100mg，1.0当量)在MeOH(5mL)中的溶液中加入Pd(OH)₂/C(20.0mg，20％纯度)。将混合物脱气并用H₂吹扫3次，然后在H₂(15psi)下于25℃搅拌0.5小时。过滤混合物并浓缩滤液，得到标题化合物(60.0mg，粗品)，为无色油状物。

步骤E.5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2- 三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇：将7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(420mg，1.0当量)、5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-醇(410mg，1.3当量)、CataCXium A Pd G3(145mg，0.2当量)和Cs₂CO₃(1.5M，2.00mL，3.0当量)在甲氧基环戊烷(15mL)中的混合物脱气并在N₂气氛下于100℃搅拌3小时。将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过反相快速色谱法(水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，得到标题化合物(210mg，32％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝575.3。

步骤F.反式-6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪- 7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基-6-氮杂螺[3.5]壬-2-醇：向5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(100mg，1.0当量)和反式-2-甲基-6-氮杂螺[3.5]壬-2-醇(54.0mg，2.0当量)在DMF(2mL)中的溶液中加入分子筛(20mg)和DIEA(67.5mg，3.0当量)。将该混合物在40℃搅拌14小时。过滤混合物并将滤液通过制备型HPLC(柱：WatersXbridge 150×25mm×5μm；流动相：水(10mM NH4HCO3)-ACN，B％：48％-78％，10分钟)纯化，得到标题化合物(35.7mg，31％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.05(s,1H),7.68(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),4.34-4.26(m,2H),4.21-4.11(m,2H),3.99(d,J＝12.8Hz,1H),3.90-3.78(m,1H),3.17-3.06(m,2H),2.57-2.43(m,1H),2.20-2.02(m,4H),1.98-1.86(m,9H),1.86-1.73(m,4H),1.36(s,3H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝630.5。

实例329

顺式-6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基-6-氮杂螺[3.5]壬-2-醇

根据实例328所述的程序合成标题化合物，除了在进一步的步骤D和F中使用在步骤C中来自SFC分离的其他洗脱峰。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.09(s,1H),7.67(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.24(t,J＝9.6Hz,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),4.31(s,2H),4.22-4.12(m,2H),4.07-3.91(m,2H),3.17-3.04(m,2H),2.81-2.69(m,2H),2.55-2.40(m,1H),2.27-2.03(m,3H),2.02-1.86(m,8H),1.86-1.71(m,6H),1.33(s,3H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝630.5。

实例330

7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物

步骤A.7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H- 吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷2, 2-二氧化物：向5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(50.0mg，1.0当量)、2λ⁶-硫杂-1,3,9-三氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物(32.3mg，2.0当量)和分子筛(10mg，1.0当量)在DMF(0.5mL)中的混合物中加入DIEA(32.7mg，3.0当量)。将反应在40℃下搅拌12小时。将残余物过滤并用DMF(1mL)洗涤。将滤液通过制备型HPLC[柱：Phenomenex C18 75×30mm×3μm；流动相：水(0.1％甲酸)/ACN]B％：15％-45％，7分钟]纯化并冻干，得到标题化合物(26.4mg，45％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.14(s,1H),7.68(ddd,J＝3.2,5.6,9.2Hz,1H),7.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.26(dt,J＝1.6,9.6Hz,1H),7.04(t,J＝3.2Hz,1H),5.62-5.38(m,1H),4.79-4.61(m,3H),4.59-4.42(m,2H),3.88-3.74(m,2H),3.74-3.60(m,3H),3.41(td,J＝2.4,12.0Hz,1H),3.22(dd,J＝1.6,12.4Hz,1H),2.71-2.49(m,2H),2.48-2.30(m,2H),2.28-2.15(m,3H),2.15-2.00(m,3H),2.00-1.81(m,2H),0.80(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝684.4。

实例331

(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((1-(哌啶-1-基甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

标题化合物是根据实例309所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝9.22(s,1H),8.54(s,1H),7.65(s,1H),7.31(s,1H),7.29-7.22(m,1H),7.03(br d,J＝1.2Hz,1H),4.55(br d,J＝13.2Hz,1H),4.48-4.41(m,2H),4.35-4.25(m,1H),3.69-3.57(m,1H),3.50-3.41(m,2H),3.13-2.79(m,5H),2.55-2.38(m,1H),2.26-2.12(m,2H),1.86-1.75(m,6H),1.66-1.53(m,2H),1.29(d,J＝10.4Hz,3H),0.89-0.78(m,5H),0.75-0.66(m,2H)；LCMS[ESI,M+1]m/z＝618.4。

实例332

(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((1-(吗啉代甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

标题化合物是根据实例309所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.25(s,1H),8.59-8.47(m,1H),7.74-7.66(m,1H),7.36-7.22(m,2H),7.08(br d,J＝19.1Hz,1H),4.41(s,3H),4.33-4.23(m,1H),3.72-3.61(m,5H),3.53-3.46(m,1H),2.62-2.52(m,4H),2.51-2.43(m,3H),2.29-2.12(m,2H),1.96-1.72(m,3H),1.33-1.29(m,3H),0.89-0.79(m,3H),0.78-0.71(m,2H),0.47(s,2H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝620.1。

实例333

5-(2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺

标题化合物是根据实例319所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.16(s,1H),7.67(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.29(d,J＝2.8Hz,1H),7.24(t,J＝9.2Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),6.72(s,1H),5.37-5.17(m,2H),4.58-4.54(m,2H),4.48-4.32(m,4H),3.33(s,3H),3.13-3.02(m,3H),2.50-2.37(m,5H),2.31(s,6H),2.21-2.11(m,1H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H),0.75-0.70(m,2H),0.56-0.51(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝671.1。

实例334

4-(7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷

标题化合物是根据实例204所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.19-9.15(m,1H),8.09-8.04(m,1H),7.91-7.85(m,1H),7.62-7.55(m,1H),7.53-7.39(m,3H),4.40-4.34(m,2H),4.33-4.23(m,4H),4.11-4.04(m,2H),3.92-3.84(m,2H),3.27-3.17(m,2H),2.89-2.80(m,2H),2.51-2.31(m,2H),2.27-2.19(m,2H),2.18-2.09(m,2H),2.05-1.90(m,4H),1.88-1.79(m,2H),1.00-0.91(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝542.2。

实例335

7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)六氢-2,7-萘啶-1,3(2H,4H)-二酮

步骤A.4H-2,7-萘啶-1,3-二酮：将2-(3-氰基-4-吡啶基)乙酸甲酯(500mg，1.0当量)、(1E)-乙醛肟(838mg，5.0当量)和RhCl(PPh₃)₃(263mg，0.1当量)在甲苯(15mL)的混合物脱气并在N₂气氛下于110℃搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩然后用水(20mL)稀释。将该混合物在100℃回流1小时。冷却至20℃后，过滤混合物。用EtOAc(10mL)和MeOH(10mL)研磨滤饼，得到标题化合物(300mg，52.2％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝12.41-11.59(m,1H),10.52(br s,1H),8.19(s,1H),7.36(br d,J＝7.2Hz,1H),6.66(br d,J＝7.2Hz,1H),5.14(s,1H)LCMS(ESI,M+1):m/z＝163.0。

步骤B.6,8-二氧代八氢-2,7-萘啶-2(1H)-甲酸叔丁酯：将4H-2,7-萘啶-1,3-二酮(400mg，1.0当量)、Boc₂O(1.62g，3.0当量)和Pd/C(50mg，10％纯度)在MeOH(10mL)中的混合物脱气并用H₂吹扫3次，然后在H₂气氛(1atm)下于60℃搅拌6小时。将混合物过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(400mg，粗品)，为绿色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝269.0。

步骤C.六氢-2,7-萘啶-1,3(2H,4H)-二酮：将6,8-二氧代-1,3,4,4a,5,8a-六氢-2,7-萘啶-2-甲酸叔丁酯(400mg，1.0当量)在DCM(3mL)和TFA(1mL)中的混合物在N₂气氛下于25℃搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC[柱：Waters Atlantis T3 150×30mm×5μm；流动相：流动相：水(0.1％甲酸)/ACN；B％：1％-20％，10分钟]纯化，得到标题化合物(100mg，25％产率)，为绿色油状物；¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝4.06-3.93(m,1H),3.51-3.33(m,1H),3.23-3.16(m,1H),3.12-2.90(m,2H),2.80-2.64(m,1H),2.62-2.35(m,2H),2.11-1.83(m,1H),1.70-1.48(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝169.2。

步骤D.7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)六氢-2,7-萘啶-1,3(2H,4H)-二酮：将4a,5,6,7,8,8a-六氢-4H-2,7-萘啶-1,3-二酮(63.0mg，2.0当量)、8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg，1.0当量)、DIEA(243mg，10.0当量)和分子筛(10mg)在DMF(0.01mL)中的混合物在N₂气氛下于40℃搅拌48小时。过滤混合物。将残余物通过制备型HPLC(中性条件)纯化，得到标题化合物(6.2mg，5.3％产率)，为灰白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.13(s,1H),8.54(s,1H),8.13(br d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.76-7.67(m,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.54(dt,J＝5.2,7.8Hz,1H),7.20(dd,J＝8.2,13.2Hz,1H),5.24(br d,J＝14.0Hz,1H),4.84-4.79(m,1H),4.59(s,2H),3.61-3.42(m,3H),3.40-3.33(m,1H),3.22-3.10(m,2H),2.84-2.66(m,2H),2.55-2.44(m,1H),2.41-2.23(m,3H),2.22-2.11(m,3H),2.10-1.98(m,4H),1.76-1.53(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝599.4。

实例336

(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((1-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

标题化合物是根据实例309所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.20(d,J＝4.0Hz,1H),7.68(dd,J＝8.8,6.0Hz,1H),7.32-7.30(m,1H),7.25(t,J＝9.6Hz,1H),7.09-7.01(m,1H),4.56-4.38(m,3H),4.29-4.26(m,1H),3.68-3.60(m,1H),3.51-3.40(m,1H),3.10-2.38(m,14H),2.27-2.08(m,2H),1.91-1.71(m,3H),1.31-1.26(m,3H),0.85-0.81(m,3H),0.79-0.76(m,2H),0.55-0.53(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝633.5；

实例337

10-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7-氧杂-1,3,10-三氮杂螺[4.6]十一烷-2,4-二酮

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.35(d,J＝1.6Hz,1H),7.76(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.39(d,J＝2.8Hz,1H),7.34(t,J＝9.6Hz,1H),7.13(dd,J＝2.4,7.2Hz,1H),5.63-5.42(m,1H),5.20-5.00(m,1H),4.62-4.25(m,7H),4.18-4.09(m,1H),4.02-3.96(m,1H),3.81-3.50(m,3H),3.36-3.25(m,1H),2.69-2.39(m,3H),2.38-2.06(m,5H),0.96-0.82(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝678.1。

实例338

7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.6]十一烷-2,4-二酮

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.28(t,J＝3.2Hz,1H),7.68(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.32-7.24(m,2H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),5.54-5.33(m,1H),5.00-4.95(m,1H),4.52-4.40(m,3H),4.21-4.05(m,2H),3.63-3.61(m,3H),3.26(br d,J＝5.2Hz,1H),2.50-2.45(m,3H),2.20-2.11(m,9H),1.88-1.84(m,2H),0.84-0.77(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝676.3。

实例339

5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.19(s,1H),7.67(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.33-7.20(m,2H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),6.82(s,1H),5.52-5.12(m,3H),4.60-4.30(m,6H),3.65-3.38(m,3H),3.18(dt,J＝5.6,9.2Hz,1H),2.88(s,3H),2.57-2.21(m,6H),2.20-1.92(m,4H),0.78(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝687.1。

实例340

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2-(甲基氨基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5(6H)-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.21(s,1H),7.67(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(t,J＝9.6Hz,1H),7.06(d,J＝2.8Hz,1H),5.75(s,1H),5.32(d,J＝54.4,1H),5.17-5.03(m,2H),4.39-4.25(m,6H),3.36(br d,J＝2.8Hz,1H),3.26-3.25(m,2H),3.06(dt,J＝6.0,9.6Hz,1H),2.76(s,3H),2.49-2.46(m,1H),2.38-2.03(m,6H),2.02-1.87(m,3H),0.79(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝659.4。

实例341

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2-(羟基甲基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5(6H)-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘

-2-醇

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.24-9.16(m,1H),7.68(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.34-7.19(m,2H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),6.44(s,1H),5.51-5.33(m,1H),5.32-5.06(m,2H),4.73-4.24(m,8H),3.72-3.40(m,3H),3.26-3.15(m,1H),2.58-2.21(m,6H),2.19-1.96(m,4H),0.78(br t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝660.1。

实例342

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(1,4-硫杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δppm0.81(td,J＝7.2,1.6Hz,3H)1.86-2.00(m,1H)2.01-2.11(m,2H)2.13-2.25(m,2H)2.27-2.56(m,5H)2.79(t,J＝6.0Hz,2H)3.10(dt,J＝9.2,4.8Hz,1H)3.16(br t,J＝5.6Hz,2H)3.35-3.51(m,2H)4.23-4.43(m,6H)4.61(br s,1H)5.27-5.46(m,1H)7.07(d,J＝2.4Hz,1H)7.21-7.29(m,1H)7.31(d,J＝2.4Hz,1H)7.68(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H)8.53(s,1H)9.16(s,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝610.3

实例343

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2-(羟基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.20(d,J＝2.8Hz,1H),8.55(s,1H),7.70(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.33(d,J＝2.8Hz,1H),7.27(t,J＝9.6Hz,1H),7.08(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.48-5.29(m,1H),4.74-4.56(m,4H),4.48-4.29(m,3H),4.28-4.12(m,2H),4.04-3.89(m,1H),3.74-3.58(m,3H),3.19-3.07(m,1H),3.13-2.64(m,1H),2.60-1.93(m,10H),2.55-1.90(m,1H),0.87-0.77(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝624.4

实例344

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-4-(2-氟-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝9.06-8.97(m,1H),7.58-7.51(m,1H),7.23-6.87(m,3H),5.96-5.73(m,1H),5.45-5.09(m,3H),4.66-4.48(m,2H),4.43-4.19(m,2H),3.44-2.93(m,6H),2.57-2.35(m,3H),2.25-2.16(m,2H),2.03-1.85(m,4H),1.82-1.62(m,5H),0.89-0.74(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝636.3。

实例345

4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.33(d,J＝11.6Hz,1H),8.55(s,1H),7.67(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(t,J＝9.6Hz,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),5.37(br s,1H),4.46-4.39(m,1H),4.37-4.21(m,5H),4.17-4.00(m,3H),4.00-3.89(m,1H),3.79-3.67(m,1H),3.24(br s,1H),3.18(s,1H),3.01(dt,J＝6.0,9.6Hz,1H),2.56-2.45(m,1H),2.36-2.11(m,4H),2.08-1.81(m,4H),0.87-0.73(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝610.4。

实例346

1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-4-醇

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ＝9.17(s,1H),8.49(br s,1H),7.68(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(t,J＝9.6Hz,1H),7.05(d,J＝2.8Hz,1H),5.51-5.33(m,1H),4.52-4.46(m,1H),4.44-4.37(m,1H),4.25-4.17(m,1H),4.25-4.15(m,1H),4.13(br t,J＝5.6Hz,1H),4.06-3.95(m,2H),3.67-3.45(m,3H),3.25-3.17(m,1H),2.55-2.35(m,3H),2.34-2.18(m,4H),2.17-2.05(m,3H),2.02-1.84(m,3H),1.83-1.70(m,1H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(ESI,M+1):m/z＝608.1

实例347

1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-3-醇

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.35-9.18(m,1H),8.56-8.41(m,1H),7.68(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.36-7.19(m,2H),7.05(dd,J＝2.8,4.4Hz,1H),5.53-5.31(m,1H),4.59(s,1H),4.54-4.37(m,3H),4.19(td,J＝4.0,8.4Hz,1H),4.14(t,J＝6.4Hz,1H),3.88-3.76(m,1H),3.46(s,3H),3.26-3.18(m,1H),2.54-1.92(m,12H),1.68(d,J＝10.8Hz,1H),1.55-1.40(m,1H),0.88-0.72(m,3H)；LCMS[ELSD,M+1]:m/z＝608.1

实例348

2-(1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)异噻唑烷1,1-二氧化物

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.09(s,1H),7.76(br dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.44-7.25(m,2H),7.02(br s,1H),5.47-5.11(m,1H),4.60(br t,J＝13.6Hz,1H),4.50-4.35(m,1H),4.21-4.03(m,2H),3.71-3.59(m,2H),3.22(br d,J＝3.6Hz,3H),3.14-2.94(m,4H),2.86-2.65(m,2H),2.37-2.30(m,1H),2.29-2.19(m,2H),2.18-2.08(m,2H),2.03(br d,J＝16.4Hz,3H),1.94-1.71(m,6H),0.72(q,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝697.4。

实例349

3-((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.36(d,J＝2.0Hz,1H),9.10(br d,J＝6.8Hz,1H),8.35(s,1H),7.77(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.41-7.28(m,2H),6.99(d,J＝2.4Hz,1H),5.41-5.17(m,1H),5.14-5.02(m,1H),4.23-4.03(m,2H),3.76-3.59(m,2H),3.06-2.98(m,2H),2.86-2.78(m,1H),2.72-2.65(m,2H),2.35-2.29(m,3H),2.13-1.97(m,4H),1.95-1.68(m,4H),0.71(t,J＝7.6Hz,3H),LCMS(ESI,M+1):m/z＝628.2。

实例350

4-(4-(3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。LCMS(ESI,M+1):m/z＝604.0。

实例351

6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮杂螺[3.5]壬-1-醇

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.14(d,J＝6.0Hz,1H),8.61-8.44(m,1H),7.75-7.62(m,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(t,J＝9.6Hz,1H),7.07(t,J＝3.2Hz,1H),5.49-5.27(m,1H),4.52-4.27(m,3H),4.25-4.11(m,1H),4.10-3.81(m,3H),3.57-3.37(m,3H),3.20-3.08(m,1H),2.55-2.16(m,6H),2.14-2.05(m,2H),2.00-1.84(m,4H),1.83-1.72(m,2H),1.72-1.55(m,1H),1.38-1.30(m,1H),0.86-0.74(m,3H).LCMS(ESI,M+1):m/z＝634.5。

实例352

7-(8-乙基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-[3-(氨磺酰基氨基)-1-哌啶基]吡啶并[4,3-d]嘧啶

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.12(s,1H),7.69-7.60(m,1H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.23(t,J＝9.2Hz,1H),7.05(t,J＝3.2Hz,1H),5.41-5.20(m,1H),4.79-4.67(m,1H),4.46-4.23(m,3H),3.75-3.60(m,2H),3.58-3.45(m,1H),3.28-3.11(m,3H),3.04-2.95(m,1H),2.57-2.43(m,1H),2.41-2.12(m,5H),2.05-1.87(m,4H),1.85-1.67(m,2H),0.87-0.73(m,3H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝672.2。

实例353

5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[4,3-c]氮杂环庚三烯-2(4H)-甲酰胺

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.97(s,1H),9.16(s,1H),8.20(s,1H),7.76(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.38-7.31(m,2H),7.01(d,J＝2.4Hz,1H),5.46-5.26(m,1H),5.12-5.00(m,2H),4.32(br s,5H),3.10(br s,6H),2.99-2.82(m,3H),2.43-1.74(m,1H),1.23(s,1H),0.70(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝701.4。

实例354

(5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基)(吗啉代)甲酮

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ＝9.25(s,1H),7.75-7.65(m,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.26(t,J＝9.2Hz,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),6.79(s,1H),5.68-5.51(m,1H),5.38-5.30(m,1H),5.28-5.20(m,1H),4.83-4.75(m,2H),4.73-4.59(m,2H),4.53(br d,J＝5.6Hz,2H),4.12-4.03(m,2H),3.95-3.87(m,2H),3.77-3.64(m,6H),3.52-3.42(m,1H),2.83-2.05(m,11H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝743.3。

实例355

(5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ＝9.24(s,1H),7.73-7.65(m,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.26(t,J＝9.2Hz,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),6.85(s,1H),5.65-5.43(m,1H),5.39-5.19(m,2H),4.59-4.42(m,6H),3.98-3.87(m,2H),3.81-3.71(m,2H),3.60(t,J＝6.8Hz,2H),2.71-2.06(m,11H),2.03-1.81(m,5H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝727.4。

实例356

N-乙基-5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.94(s,1H),9.20(s,1H),8.09(br t,J＝6.0Hz,1H),7.83-7.69(m,1H),7.39-7.30(m,2H),7.00(d,J＝2.4Hz,1H),6.65(s,1H),5.53-5.00(m,3H),4.56-4.47(m,2H),4.42-4.25(m,2H),4.22-3.96(m,2H),3.27-3.15(m,3H),3.13-2.74(m,3H),2.33(br s,2H),2.21-1.97(m,5H),1.88-1.73(m,3H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H),0.70(br t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝701.1。

实例357

5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝11.09-10.83(m,1H),9.27(s,1H),7.81-7.73(m,2H),7.40-7.32(m,2H),7.02(d,J＝2.4Hz,1H),6.77(s,1H),5.68-5.50(m,1H),5.36-5.19(m,2H),4.64-4.38(m,6H),4.09-4.00(m,1H),3.91-3.84(m,1H),3.17-3.08(m,1H),2.23-2.00(m,5H),1.29-1.24(m,7H),1.12(d,J＝6.4Hz,6H),0.70(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝715.5。

实例358

N-乙基-5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.26(s,1H),8.09(s,1H),7.69(dd,J＝6.0,9.0Hz,1H),7.32(d,J＝2.8Hz,1H),7.26(t,J＝9.6Hz,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),6.76(br d,J＝4.0Hz,1H),5.70-5.48(m,1H),5.37-5.19(m,2H),4.76-4.43(m,6H),4.03-3.73(m,3H),4.05-3.70(m,1H),3.62-3.43(m,2H),3.06(s,1H),2.84-2.02(m,11H),1.22(td,J＝7.2,11.8Hz,3H),0.78(br t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝715.5

实例359

7-(2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮

步骤A.7-(2-氯-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮：在-40℃下向2,4-二氯-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg，1.0当量)在DCM(2mL)中的溶液中加入DIEA(172mg，3.0当量)和1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(75.2mg，1.0当量)。将反应混合物在-40℃下搅拌1小时。将混合物逐滴倒入冰冷的饱和NH₄Cl溶液(8mL)中。然后将混合物用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化。将所需级分收集并用固体NaHCO₃中和，并在真空中浓缩以除去乙腈。将水层用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(170mg，64.7％产率)，为白色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝583.2。

步骤B.7-(2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4- 二酮：向7-(2-氯-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(170mg，1.0当量)在THF(2mL)中的溶液中加入(1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲醇(113mg，3.0当量)、DIEA(113mg，3.0当量)和分子筛(10mg)。将反应混合物在40℃下搅拌12小时。过滤混合物。将滤饼用二氯甲烷/甲醇10:1(10mL)在25℃下研磨15分钟，得到标题化合物(140mg，68.5％产率)，为白色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝676.4。

步骤C.7-(2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮：在0℃下向7-(2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(130mg，1.0当量)在MeCN(1mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M，6.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化。将所需级分收集并冻干，得到标题化合物(92.7mg，69.1％产率，甲酸盐)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.14(d,J＝4.0Hz,1H),8.50(br s,1H),7.69(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.26(t,J＝9.2Hz,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),4.70-4.53(m,2H),4.45-4.38(m,2H),3.95-3.74(m,2H),3.23-3.09(m,2H),2.87(s,6H),2.55-2.35(m,1H),2.32-2.03(m,3H),2.03-1.89(m,2H),1.00-0.90(m,2H),0.87-0.71(m,5H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝632.4。

实例360

(1R,5R,6R)-3-(2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇

根据实例359所述的程序合成标题化合物，除了在步骤C中使用TsOH(10当量)于DCM中之外。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.28-9.18(m,1H),7.67(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),7.27-7.20(m,1H),7.06(dd,J＝2.8,13.2Hz,1H),4.63-4.51(m,2H),4.37(s,2H),4.35-4.28(m,1H),3.82-3.7(m,1H),3.52-3.43(m,1H),2.55-2.44(m,3H),2.423-2.38(m,1H),2.37-2.29(m,6H),2.28-2.10(m,3H),1.96-1.88(m,1H),1.85-1.77(m,1H),1.46-1.37(m,1H),0.85-0.76(m,3H),0.76-0.70(m,2H),0.57-0.49(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝590.2。

实例361

(S)-4-(2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇

标题化合物是根据实例360所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.53(d,J＝4.4Hz,1H),7.67(dd,J＝6.0,8.98Hz,1H),7.33-7.19(m,2H),7.10-7.00(m,1H),4.57-4.44(m,2H),4.39(dd,J＝5.6,10.4Hz,2H),4.24-4.13(m,1H),4.08-3.94(m,2H),3.93-3.84(m,1H),3.74-3.61(m,2H),2.5-2.40(m,3H),2.31(s,6H),2.24-2.13(m,1H),1.27(d,J＝2.8Hz,3H),0.84-0.76(m,3H),0.76-0.69(m,2H),0.57-0.51(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝594.1。

实例362

((3R,7aR)-7a-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-4-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲基二甲基氨基甲酸酯

步骤A.(R)-1-(2-氯-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：在-40℃下向2,4-二氯-7-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶(5.00g，1.0当量)在DCM(50mL)中的溶液中加入分子筛(30mg，1.0当量)、DIEA(7.18g，5.0当量)和(3R)-3-甲基哌啶-3-醇(1.85g，1.1当量，HCl)。将反应混合物在-40℃下搅拌15分钟。将反应混合物用DCM(30mL)和水(40mL)稀释并用DCM(20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化。将所需级分收集并用固体NaHCO₃中和，并在真空中浓缩以除去乙腈。将水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(4.9g，81.4％产率)，为灰黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝529.2。

步骤B.(R)-1-(2-(((3R,7aR)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)六氢- 1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：在0℃下向((3R,7aR)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(465mg，1.2当量)在甲苯(5mL)中的溶液中加入分子筛(20mg)和t-BuONa(273mg，3.0当量)，并将所得混合物搅拌10分钟。然后加入(R)-1-(2-氯-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(500mg，1.0当量)，并将混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(15mL)和水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化。将所需级分收集并用固体NaHCO₃中和，并在真空中浓缩以除去乙腈。将水层用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(600mg，67.5％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.22(d,J＝2.2Hz,1H),7.80(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.69(qd,J＝1.8,6.0Hz,4H),7.62(d,J＝2.8Hz,1H),7.47-7.38(m,6H),7.31(t,J＝9.2Hz,1H),7.22(t,J＝3.2Hz,1H),5.33(s,2H),4.65-4.48(m,2H),4.42-4.23(m,3H),3.97(dd,J＝5.6,10.8Hz,1H),3.90-3.78(m,1H),3.69-3.55(m,1H),3.53-3.39(m,5H),2.96-2.82(m,2H),2.58-2.42(m,1H),2.29-2.06(m,3H),1.96-1.73(m,8H),1.71-1.60(m,1H),1.31-1.26(m,3H),1.08-1.03(m,9H),0.82(dt,J＝4.8,7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝902.6。

步骤C.(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((3R, 7aR)-3-(羟基甲基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向(R)-1-(2-(((3R,7aR)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(300mg，1.0当量)在DMF(3mL)中的溶液中加入CsF(758mg，15当量)。将反应混合物在40℃下搅拌12小时。过滤混合物并通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化滤液。将所需级分收集并用固体NaHCO₃中和，并在真空中浓缩以除去乙腈。将水层用乙酸乙酯(5mL×2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物(190mg，85.5％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝664.4。

步骤D.((3R,7aR)-7a-(((7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-4- ((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪- 3-基)甲基二甲基氨基甲酸酯：在0℃下向(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((3R,7aR)-3-(羟基甲基)六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(190mg，1.0当量)在THF(2mL)中的溶液中加入NaH(22.9mg，60％纯度，2.0当量)。在0℃搅拌0.5小时后，加入在THF(1mL)中的N,N-二甲基氨基甲酰氯(46.17mg，1.5当量)并将所得物在0℃搅拌2小时。将混合物用水(10ml)淬灭并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化。将所需级分收集并用固体NaHCO₃中和，并在真空中浓缩以除去乙腈。将水层用乙酸乙酯(2×8mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到残余物。然后将残余物通过制备型TLC(硅胶，DCM/MeOH 10:1)纯化，得到标题化合物(45mg，21.4％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝735.6。

步骤E.((3R,7aR)-7a-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-4-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲基二甲基氨基甲酸酯：在0℃下向((3R,7aR)-7a-(((7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-4-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲基二甲基氨基甲酸酯(32mg，1.0当量)在MeCN(0.3mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M，55当量)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。在真空中浓缩混合物。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化。将所需级分收集并冻干，得到标题化合物(15.6mg，45.4％产率，甲酸盐)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.26-9.21(m,1H),8.55(s,1H),7.68(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.34-7.20(m,2H),7.06(s,1H),4.82-4.70(m,2H),4.52-4.22(m,3H),4.14-3.97(m,1H),3.88-3.74(m,1H),3.69-3.54(m,1H),3.52-3.35(m,1H),3.34-2.30(m,2H),2.95-2.91(m,5H),2.51-2.40(m,1H),2.35-2.09(m,4H),2.07-1.89(d,J＝14.Hz,5H),1.86-1.67(m,4H),1.29(d,J＝9.2Hz,3H),0.86-0.74(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝691.4。

实例363

(4aR,7aS)-6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)六氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-1,4(4aH)-二酮

步骤A.(4aR,7aS)-6-苄基六氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-1,4(4aH)-二酮：在0℃下向1,2-二氢哒嗪-3,6-二酮(10.0g，1.0当量)在二氯甲烷(90.0mL)中的溶液中加入N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(42.4g，2.0当量)。将所得混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在0℃下滴加在二氯甲烷(10mL)中的TFA(1.02g，0.1当量)。将所得混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物通过添加水(50mL)淬灭，并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩并用二氯甲烷/甲醇10:1(3×100mL)在25℃下研磨30分钟并过滤，得到标题化合物(10g，粗品)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.36-7.26(m,5H),4.59(d,J＝13.2Hz,1H),4.31(d,J＝12.8Hz,1H),3.21-3.10(m,2H),3.01-2.91(m,2H),2.75(dt,J＝8.0,9.6Hz,2H)。

步骤B.(4aR,7aS)-六氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-1,4(4aH)-二酮：在N₂气氛下向Pd/C(0.20g，10％纯度)在MeOH(40.0mL)中的悬浮液中加入(4aR,7aS)-6-苄基六氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-1,4(4aH)-二酮(1.00g，1.0当量)。将悬浮液脱气并用H₂吹扫3次。将混合物在H₂(15Psi)下于25℃搅拌1小时。将混合物过滤并浓缩，得到标题化合物(0.23g，36％两步产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ3.15-3.10(m,2H),2.92-2.88(m,1H),2.88-2.85(m,1H),2.83-2.75(m,2H)。

步骤C.(4aR,7aS)-6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)六氢-1H-吡咯并[3,4- d]哒嗪-1,4(4aH)-二酮：向5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(150mg，1.0当量)在DMF(2.0mL)中的溶液中加入(4aR,7aS)-六氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-1,4(4aH)-二酮(58.9mg，1.5当量)、DIEA(98.1mg，3.0当量)和分子筛(70mg)。将该混合物在40℃搅拌16小时。反应完成后，将混合物过滤并通过制备型HPLC[柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，B％：30％-50％，9分钟]纯化，并通过制备型HPLC[柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：水(10mM氢氧化铵)-ACN，B％：7％-37％，9分钟]再次纯化，得到标题化合物(16.9mg，10％产率，99.2％纯度)，为白色固体；¹HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.29(s,1H),7.68(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(t,J＝9.6Hz,1H),7.07(d,J＝2.8Hz,1H),5.43-5.21(m,1H),4.51-4.21(m,6H),3.58-3.46(m,2H),3.31-3.16(m,3H),3.03(dt,J＝5.6,9.2Hz,1H),2.55-2.42(m,1H),2.42-2.11(m,4H),2.07-1.85(m,3H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝648.4。

实例364

7-(2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物

步骤A.4-(2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇：向1-(1-(((7-氯-8-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)-N,N-二甲基甲胺(500mg，1.0当量)、5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-醇(464mg，1.2当量)、K₃PO₄(1.5M，2.45mL，3.0当量)在甲氧基环戊烷(5mL)中的混合物中加入CataCXium A Pd G3(89.0mg，0.1当量)。将反应混合物在N₂气氛下于90℃搅拌2小时。将反应混合物通过添加水(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(15mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过反相快速色谱法(水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，得到标题化合物(333mg，47％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝563.3。

步骤B.7-(2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物：向4-(2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇(170mg，1.0当量)、2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物(69.3mg，1.2当量)、分子筛(20.0mg)在DMF(2mL)中的混合物中加入DIEA(195mg，5.0当量)。将反应混合物在40℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤。将滤液通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.1％甲酸)-ACN]；B％：13％-43％，10分钟)纯化并冻干，得到标题化合物(141mg，69％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄):δ＝9.12(s,1H),8.52(s,1H),7.68(ddd,J＝3.2,5.6,9.2Hz,1H),7.31(d,J＝1.6Hz,1H),7.28-7.22(m,1H),7.03(dd,J＝2.4,10.0Hz,1H),4.59(br t,J＝12.0Hz,1H),4.51-4.38(m,3H),3.85-3.73(m,1H),3.72-3.60(m,1H),3.37(dd,J＝12.0,14.4Hz,1H),3.20(d,J＝12.0Hz,1H),3.15-3.05(m,2H),2.83(s,6H),2.49(ddd,J＝6.4,7.6,14.4Hz,1H),2.26-2.11(m,1H),2.08-1.99(m,2H),1.97-1.81(m,2H),0.93(s,2H),0.83-0.75(m,5H)LCMS(ESI,M+1):m/z＝654.0。

实例365

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2-硫杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.15(s,1H),7.68(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(t,J＝9.6Hz,1H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),5.52-5.32(m,1H),4.63-4.41(m,3H),4.30(dd,J＝13.2,19.2Hz,1H),4.18-4.04(m,1H),3.93(qd,J＝6.4,12.8Hz,1H),3.64-3.40(m,3H),3.24-3.11(m,3H),2.95-2.78(m,2H),2.55-2.30(m,3H),2.28-2.09(m,4H),2.06-1.87(m,3H),1.77(q,J＝5.6Hz,2H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝636.4。

实例366

(R)-1-(2-(3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

标题化合物是根据实例309所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.55-8.49(m,1H),7.68(dd,J＝5.8,9.2Hz,1H),7.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.26(t,J＝9.6Hz,1H),7.06(t,J＝2.0Hz,1H),4.34(s,2H),4.33-4.28(m,1H),3.69-3.59(m,1H),3.55-3.38(m,2H),3.02(br s,2H),2.76(br s,6H),2.52-2.42(m,1H),2.24-2.13(m,2H),1.89-1.77(m,3H),1.30(d,J＝9.8Hz,3H),1.18(s,6H),0.81(q,J＝7.6Hz,3H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝580.3。

实例367

3-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-2,5-二酮

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.21-9.18(m,1H),8.47(s,1H),7.69(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.26(t,J＝9.6Hz,1H),7.06-7.02(m,1H),5.58-5.37(m,1H),4.60-4.46(m,3H),4.19-4.08(m,1H),4.03-3.93(m,1H),3.80-3.54(m,3H),3.51-3.41(m,1H),3.01-2.88(m,1H),2.74(dd,J＝4.8,18.2Hz,1H),2.62-2.28(m,4H),2.24-2.04(m,4H),0.79(t,J＝7.2Hz,3H)LCMS[ESI,M+1]:m/z＝621.3。

实例368

3-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ＝9.15(s,1H),7.68(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),5.42-5.22(m,1H),4.33(q,J＝10.8Hz,2H),4.04(dd,J＝6.0,13.6Hz,1H),3.83(dd,J＝8.0,13.2Hz,1H),3.46-3.33(m,3H),3.27-3.11(m,3H),3.06-2.91(m,2H),2.54-.28(m,3H),2.27-1.82(m,8H),0.79(t,J＝7.2Hz,3H)；¹⁹F NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ＝-121.18(br s,1F),-139.08(br s,1F),-173.55(br t,J＝14.2Hz,1F)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝607.3。

实例369

5-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)咪唑烷-2,4-二酮

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.19(s,1H),8.49(br s,1H),7.68(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.04(s,1H),5.58-5.34(m,1H),4.66-4.51(m,4H),4.14(td,J＝4.4,13.6Hz,1H),4.05-3.94(m,1H),3.75-3.50(m,3H),2.61-2.27(m,4H),2.24-1.98(m,4H),0.78(brt,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝622.3。

实例370

4-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)咪唑烷-2-酮

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.22-9.17(m,1H),8.48(br s,1H),7.68(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.26(brt,J＝9.2Hz,1H),7.04(br s,1H),5.56-5.40(m,1H),4.64-4.48(m,3H),4.24-4.10(m,1H),4.05-3.89(m,1H),3.81-3.58(m,4H),3.44-3.35(m,1H),2.58-2.09(m,9H),0.78(br t,J＝6.0Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝608.3。

实例371

5-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.22(s,1H),8.45(s,1H),7.71(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.34(d,J＝2.8Hz,1H),7.28(t,J＝9.6Hz,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),5.74-5.32(m,1H),4.66-4.50(m,3H),4.13(br s,1H),3.96-3.66(m,5H),2.70-2.45(m,4H),2.43-2.33(m,3H),2.31-2.20(m,2H),2.19-1.98(m,3H),0.81(br t,J＝7.2Hz,3H)LCMS[ESI,M+1]:m/z＝607.3。

实例372

1-(2-((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)咪唑烷-2-酮

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.13-9.76(m,1H),9.24(s,1H),9.12(s,1H),7.76(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.41-7.29(m,2H),7.00(s,1H),6.34(s,1H),5.45-5.16(m,1H),4.22-4.12(m,1H),4.12-4.03(m,1H),3.82-3.70(m,1H),3.69-3.58(m,1H),3.55-3.45(m,2H),3.41(s,1H),3.28-3.21(m,2H),3.16-3.06(m,2H),3.05-2.98(m,1H),2.89-2.78(m,1H),2.44-2.25(m,2H),2.18-1.97(m,4H),1.89-1.75(m,3H),0.72-0.68(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝622.1。

实例373

4-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-2-酮

实例374

3-氨基-4-((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸

步骤A.4-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢- 1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-2-酮和3-氨基-4-((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(60.0mg，1.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中加入分子筛(30.0mg)、二异丙基乙胺(39.3mg，3.0当量)和4-(氨基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(20.3mg，2.0当量)。将该混合物在40℃搅拌16小时。过滤混合物。将滤液通过制备型HPLC[柱：3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：水(0.1％HCl)-乙腈；B％：23％-43％，7分钟]和制备型HPLC[柱：water s Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：水(碳酸氢铵)-乙腈；B％：34％-64％，9分钟]纯化，得到4-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-2-酮(7.14mg，11％产率)，为白色固体(第二个洗脱峰)；¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ＝9.15(s,1H),7.68(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),5.40-5.20(m,2H),4.70-4.51(m,2H),4.39-4.24(m,2H),4.07(br d,J＝1.6Hz,1H),4.02-3.85(m,2H),3.27-3.17(m,3H),3.17-3.09(m,1H),3.07-2.97(m,1H),2.87-2.79(m,1H),2.55-2.29(m,2H),2.29-2.08(m,4H),2.04-1.84(m,4H),0.79(br t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝593.3；和3-氨基-4-((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸(11.8mg，17.5％产率)，为白色固体(第一个洗脱峰)；¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ＝9.17(s,1H),7.68(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(t,J＝9.6Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),5.44-5.22(m,1H),4.42-4.31(m,2H),4.00-3.88(m,2H),3.84-3.73(m,1H),3.42-3.33(m,1H),3.26(br d,J＝7.6Hz,1H),3.12-3.00(m,1H),2.66-2.56(m,1H),2.53-2.35(m,3H),2.33-2.10(m,4H),2.09-1.88(m,4H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝611.1。

实例375

3-(2-((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯烷-2-酮

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ＝9.18(s,1H),7.68(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),5.51-5.30(m,1H),4.55-4.39(m,2H),3.93-3.69(m,2H),3.67-3.43(m,3H),3.42-3.34(m,2H),3.26-3.13(m,1H),2.64-2.51(m,1H),2.51-2.38(m,3H),2.38-2.19(m,3H),2.19-2.08(m,3H),2.07-1.78(m,3H),1.40-1.35(m,1H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝621.1。

实例376

4-(2-((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯烷-2-酮

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ＝9.18(s,1H),8.45(s,1H),7.68(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.05(s,1H),5.68-5.38(m,1H),4.64-4.52(m,3H),3.90-3.66(m,5H),3.61(dd,J＝8.0,9.6Hz,1H),3.15(dd,J＝6.8,9.2Hz,1H),2.73-2.31(m,6H),2.30-2.03(m,5H),2.02-1.87(m,2H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝621.3。

实例377

5-(2-((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯烷-2-酮

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ＝9.12(s,1H),7.68(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),5.44-5.21(m,1H),4.60(s,2H),4.41-4.26(m,2H),3.90-3.70(m,3H),3.23(s,1H),3.04-3.03(m,1H),2.53-2.21(m,6H),2.20-2.09(m,2H),2.06-1.86(m,6H),0.80-0.76(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝621.3。

实例378

1-(2-((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)咪唑烷-2,4-二酮

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.11(s,1H),8.48(s,1H),7.69–7.66(m,1H),7.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.27–7.22(m,1H),7.04(d,J＝2.8Hz,1H),5.54–5.40(m,1H),4.57–4.55(m,1H),4.50–4.49(m,1H),4.18(t,J＝5.6Hz,1H),3.83–3.70(m,2H),3.62–3.27(m,5H),3.31–3.27(m,1H),2.46–2.45(m,1H),2.41–2.18(m,6H),2.16–2.05(m,1H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝636.4。

实例379

3-(2-((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)咪唑烷-2,4-二酮

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ＝9.07(s,1H),8.50(s,1H),7.68(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(t,J＝9.6Hz,1H),7.04(d,J＝2.0Hz,1H),5.56-5.34(m,1H),4.59-4.48(m,2H),3.99-3.84(m,6H),3.72(s,1H),3.57-3.47(m,2H),3.26-3.18(m,1H),2.64-2.24(m,4H),2.21-2.00(m,4H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝636.3。

实例380

7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.13(s,1H),7.70(dd,J＝5.9,9.0Hz,1H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.27(t,J＝9.2Hz,1H),7.07(t,J＝2.4Hz,1H),5.49-5.24(m,1H),4.77-4.58(m,3H),4.46-4.29(m,2H),4.17-4.05(m,1H),3.95(br d,J＝12.4Hz,1H),3.73-3.61(m,1H),3.52-3.39(m,3H),3.31-3.19(m,3H),3.16-3.04(m,1H),2.57-2.46(m,1H),2.45-2.26(m,2H),2.24-2.13(m,2H),2.11-2.01(m,2H),2.00-1.89(m,1H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝634.3。

实例381

7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,3(2H,5H)-二酮

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ＝9.15(s,1H),8.50(s,1H),7.68(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.26(t,J＝9.2Hz,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),5.53-5.24(m,1H),4.63(d,J＝12.4Hz,1H),4.53-4.37(m,3H),4.16(d,J＝13.2Hz,1H),3.68-3.52(m,2H),3.52-3.46(m,1H),3.43-3.35(m,4H),3.19-3.08(m,1H),2.57-2.28(m,3H),2.27-2.15(m,2H),2.13-2.03(m,2H),2.03-1.94(m,1H),0.80(dt,J＝2.4,7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝648.2。

实例382

4-(2-((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)咪唑烷-2-酮

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.15(s,1H),8.47(s,1H),7.68(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(t,J＝10.0Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),5.59-5.35(m,1H),4.64-4.47(m,2H),3.98-3.88(m,1H),3.86-3.77(m,2H),3.76-3.53(m,4H),3.26-3.20(m,1H),2.66-2.52(m,1H),2.50-2.40(m,2H),2.38-2.28(m,1H),2.26-2.13(m,3H),2.12-2.05(m,1H),2.04-1.94(m,2H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS(ESI,M+1):m/z＝622.1。

实例383

5-(2-((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)咪唑烷-2,4-二酮

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.13(d,J＝4.0Hz,1H),8.46(s,1H),7.68(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.03(t,J＝3.2Hz,1H),5.63-5.40(m,1H),4.69-4.48(m,3H),4.31-4.24(m,1H),4.15-3.92(m,1H),3.89-3.80(m,1H),3.77-3.62(m,3H),2.71-2.54(m,1H),2.49-2.35(m,3H),2.31-2.19(m,4H),2.18-2.08(m,2H),0.79(q,J＝6.8Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝636.3

实例384

4-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-2-酮

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.21-9.90(m,1H),9.28(s,1H),8.18(br d,J＝4.8Hz,1H),7.80-7.72(m,1H),7.40-7.29(m,2H),7.01(d,J＝2.4Hz,1H),5.38-5.17(m,1H),4.17-4.01(m,5H),3.62(s,3H),3.14-2.97(m,4H),2.84-2.74(m,2H),2.30-1.92(m,4H),1.93-1.90(m,1H),1.89-1.74(m,3H),0.73(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝607.4。

实例385

5-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.92(s,1H),9.50(m,1H),9.34(s,1H),8.13(s,1H),7.76(m,1H),7.41(s,1H),7.38-7.29(m,2H),7.20-7.12(m,1H),6.99(d,J＝2.4Hz,1H),6.66(s,1H),5.42-5.20(m,1H),4.93-4.74(m,2H),4.24-4.07(m,2H),3.98(s,3H),3.17-3.05(m,3H),2.91-2.84(m,1H),2.36-2.30(m,1H),2.20-1.99(m,4H),1.89-1.74(m,3H),0.71(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝647.1

实例386

(R)-4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇

步骤A.4-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基) 吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇：将6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇(117mg，1.3当量)、分子筛(30mg)和DIEA(353mg，4.0当量)在DMF(3mL)中的混合物在15℃下搅拌0.5小时。然后将7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(300mg，1.0当量)加入到上述混合物中并将混合物在40℃下搅拌4小时。反应完成后，将混合物过滤并将滤液通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化。将所需级分收集，用固体NaHCO₃中和并在真空中浓缩以除去乙腈。将水相用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物(210mg，62％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.31(s,1H),5.27(br d,J＝53.6Hz,1H),5.15(s,1H),4.37-4.26(m,1H),4.20-4.11(m,2H),4.08-3.96(m,3H),3.95-3.89(m,1H),3。82-3.73(m,1H),3.57-3.48(m,2H),3.11-2.99(m,3H),2.87-2.78(m,1H),2.13-2.03(m,2H),2.01-1.94(m,1H),1.88-1.72(m,3H),1.13(s,3H)；LCMS[ESI,M+1]:470.1。

步骤B.4-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基) 萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶- 4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇：在N₂下向4-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇(190mg，1.0当量)、((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基甲硅烷(311mg，1.5当量)和K₃PO₄(1.5M，在水中，809μL，3.0当量)在THF(2.4mL)中的混合物中加入CataCXium A Pd G3(29.5mg，0.1当量)。将混合物脱气并在N₂下于60℃搅拌2.5小时。完成后，将混合物用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(2×6mL)萃取。在真空中浓缩合并的有机层。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化。将所需级分收集并用固体NaHCO₃中和，在真空中浓缩以除去乙腈。将水相用乙酸乙酯(25mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物(316mg，89％产率)，为黄色固体；LCMS[ESI,M+1,M/2+1]:820.3,410.9。

步骤C.4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)- 2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇：将4-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇(320mg，1.0当量)和CsF(889mg，15当量)在DMF(1.6mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。反应完成后，将混合物过滤并将滤液通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化。将所需级分收集，用固体NaHCO₃中和并在真空中浓缩以除去乙腈。用乙酸乙酯(20mL)萃取混合物。将有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物(242mg，92％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.39(d,J＝47.2Hz,1H),8.10(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.55(t,J＝8.8Hz,1H),7.39(dd,J＝1.6,9.2Hz,1H),5.38(s,2H),5.36-5.08(m,2H),4.42-4.31(m,1H),4.20-4.05(m,4H),4.02-3.93(m,2H),3.90-3.79(m,1H),3.63-3.49(m,2H),3.44(s,3H),3.30(br s,1H),3.15-3.00(m,3H),2.87-2.79(m,1H),2.15-2.03(m,2H),1.99(s,1H),1.88-1.73(m,3H),1.19-1.16(m,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ＝-108.987,-140.166,-172.173；LCMS[ESI,M+1,M/2+1]:664.3,332.7。

步骤D.4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢- 1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷- 6-醇：在0℃下向4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇(260mg，1.0当量)在二氯甲烷(1mL)中的混合物中加入TFA(1.54g，34当量)，并将混合物在0℃至15℃下搅拌2小时。反应完成后，将混合物在真空中浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃溶液中和并用乙酸乙酯(2×8mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化。将所需级分收集并用固体NaHCO₃中和，在真空中浓缩以除去乙腈。将混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，并将合并的有机相用盐水(25mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。将混合物在真空中浓缩，得到标题化合物(177mg，70％产率)，为黄色固体。LCMS[ESI,M+1]:620.2。

步骤E.(R)-4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇：将4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇的立体异构体(177mg)通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm,10um)；流动相：A：[0.1％NH3·H2O-IPA]，B：CO₂，B％：35％-35％，6.8分钟，历经90分钟)分离。两个峰均通过制备型HPLC[柱：Water s Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN；B％：30％-60％，8分钟]，接着另一个制备型HPLC[柱：PhenomenexGemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相：水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN，B％：25％-55％，7分钟]进一步再次分离，得到标题化合物(峰2)(35.1mg，19％产率)，为橙色固体；SFC：97.4％:Chiralpak IE-3 50×4.6mmI.D.,3μm；A：庚烷(0.05％DEA)；B：25％EtOH(0.05％DEA)；1mL/min；220nm,t_R:6.204min；¹HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.42(d,J＝43.2Hz,1H),7.88-7.81(m,1H),7.36-7.29(m,2H),7.22(dd,J＝2.4,10.4Hz,1H),5.30(br d,J＝54.0Hz,1H),4.64-4.43(m,2H),4.35-4.15(m,3H),4.07-3.83(m,3H),3.75-3.56(m,2H),3.48-3.41(m,1H),3.29-3.13(m,3H),3.05-2.97(m,1H),2.38-2.18(m,2H),2.16-2.08(m,1H),2.04-1.95(m,2H),1.94-1.83(m,1H),1.27(d,J＝13.6Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝620.3。

实例387

1-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇

步骤A.1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇：在N₂下于18℃将2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg，1.0当量)、DIEA(512mg，5.0当量)和分子筛(20mg)在DCM(4mL)中的溶液脱气，并在N₂下于-40℃滴加哌啶-3-醇(218mg，2.0当量，HCl)。将反应在-40℃下搅拌15分钟。将混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到残余物，并将残余物通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)-ACN]纯化，得到标题化合物(193mg，77％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z＝316.9。

步骤B.1-(7-氯-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇：将1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(129mg，1.0当量)、DIEA(157mg，3.0当量)和2-(二甲基氨基)乙醇(366mg，10当量)的搅拌混合物加热至90℃，持续3小时。将混合物用乙酸乙酯(10mL)和水(20mL)稀释。将水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并且将残余物通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)-ACN]纯化，得到标题化合物(126mg，84％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z＝370.1。

步骤C.1-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-8-氟-7-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基) 乙炔基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇：将((6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-基)氧基)三异丙基甲硅烷(243mg，1.2当量)、1-(7-氯-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(120mg，1.0当量)、Cs₂CO₃(1.5M，在水中，3.0当量)和CataCXium A Pd G3(24mg，0.1当量)在甲氧基环戊烷(4mL)中的混合物脱气并在N₂下于90℃搅拌2.5小时。将混合物用乙酸乙酯(10mL)和水(20mL)稀释。将水相用乙酸乙酯(10mL)萃取，将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到残余物，并将残余物通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)-ACN]纯化，得到标题化合物(115mg，42％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝832.4。

步骤D.1-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8- 氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇：将1-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-8-氟-7-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(60mg，1.0当量)和CsF(164mg，15当量)在DMF(0.6mL)中的混合物在18℃下搅拌12小时。反应完成后，将混合物过滤并将滤液通过制备型HPLC[柱：WatersXbridge 150×25mm×5μm；流动相：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，B％：24％-54％，7分钟)纯化，得到标题化合物(5.3mg，14％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,CD3OD,298K)δ(ppm)＝9.12-9.02(m,1H),7.85(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.36-7.28(m,2H),7.22(dd,J＝2.4,10.4Hz,1H),4.66-4.59(m,2H),4.29-4.17(m,1H),4.14-3.76(m,4H),3.50-3.38(m,1H),2.84(t,J＝5.6Hz,2H),2.37(s,6H),2.18-2.01(m,2H),1.84-1.68(m,2H)LCMS[ESI,M+1]:m/z＝520.2。

实例388

(1R,5R,6R)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇

步骤A.8-氟-7-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-3-((三异丙基甲硅烷基) 氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：将7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(130mg，1.0当量)、((6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-基)氧基)三异丙基甲硅烷(204mg，1.1当量)、Cs₂CO₃(1.5M，在水中，3.0当量)和CataCXium A Pd G3(21.6mg，0.1当量)在甲氧基环戊烷(2mL)中的混合物脱气并在N₂下于100℃搅拌2.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯(15mL)和水(30mL)稀释。将水相用乙酸乙酯(10mL)萃取，将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化。将所需级分收集并用固体NaHCO₃中和，在真空中浓缩，得到标题化合物(260mg，97％产率)，为黄色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝901.3。

步骤B.3-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2- (((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇：将8-氟-7-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(260mg，1.0当量)、(1R,5R,6R)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇(47.7mg，1.3当量)、DIEA(112mg，3.0当量)和分子筛(20mg)在DMF(3mL)中的溶液在40℃下搅拌12小时。将额外量的(1R,5R,6R)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇(25.7mg，0.7当量)和DIEA(37.3mg，1.0当量)引入反应混合物中并将所得物在40℃下搅拌12小时。过滤混合物并通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化滤液。将所需级分收集并用固体NaHCO₃中和，在真空中浓缩以除去ACN。将水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(110mg，44％产率)，为白色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝772.3。

步骤C.(1R,5R,6R)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R, 7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环 [3.2.1]辛-6-醇：向3-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇(100mg，1.0当量)在DMF(1mL)中的溶液中加入CsF(295mg，15当量)。将反应在20℃下搅拌12小时。将混合物过滤并将滤液通过制备型HPLC[柱：Water sXbridge 150×25mm×5μm；流动相：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，B％：38％-68％，9分钟]再次纯化并冻干，得到标题化合物(33.8mg，42％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,CD3SOCD3,298K)δ(ppm)＝10.58-9.93(m,1H),9.36-9.01(m,1H),8.00-7.91(m,1H),7.49-7.34(m,2H),7.26-7.13(m,1H),5.37-5.17(m,1H),5.10-4.54(m,2H),4.51-4.05(m,3H),4.01-3.94(m,1H),3.93-3.86(m,1H),3.77-3.63(m,1H),3.23(br d,J＝12.8Hz,1H),3.14-2.97(m,3H),2.86-2.77(m,1H),2.32(s,1H),2.18-1.92(m,5H),1.92-1.58(m,5H),1.33-1.20(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝616.2

实例389

5-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮

标题化合物是根据实例388所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.23(s,1H),7.90-7.83(m,1H),7.38-7.28(m,2H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),5.55-5.36(m,1H),4.76-4.73(m,1H),4.65-4.61(m,1H),4.56-4.46(m,2H),4.41-4.33(m,1H),4.31-4.22(m,1H),3.79-3.71(m,2H),3.71-3.52(m,3H),3.36-3.33(m,1H),3.26-3.24(m,1H),2.60-2.37(m,2H),2.34-2.26(m,1H),2.24-2.14(m,2H),2.11-1.99(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝629.3。

实例390

6-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇

步骤A.6-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢- 1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇：向5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(100mg，1.0当量)和分子筛(20.0mg)在DMF(1mL)中的溶液中加入DIEA(371mg，0.50mL，16.9当量)和6-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇(123mg，3.0当量，TFA)。将该混合物在40℃搅拌12小时。过滤混合物并将滤液通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.1％甲酸)-ACN]；B％：12％-42％，10.5分钟)纯化，得到标题化合物(15.6mg，14％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.27-9.10(m,1H),7.84(dd,J＝5.6,8.4Hz,1H),7.36-7.27(m,2H),7.27-7.17(m,1H),5.40-5.21(m,1H),4.97(br s,1H),4.40-4.18(m,4H),4.16-4.05(m,1H),3.27-3.12(m,3H),3.07-2.95(m,1H),2.82-2.53(m,2H),2.40-2.27(m,1H),2.26-2.11(m,3H),2.07-1.95(m,4H),1.95-1.85(m,2H),1.84-1.62(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝616.5。

实例391

5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(6-(羟基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

标题化合物是根据实例390所述的程序合成的。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.19(d,J＝14.4Hz,1H),8.51(br s,1H),7.89(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.35(t,J＝9.2Hz,1H),7.24(dd,J＝2.4,10.8Hz,1H),5.55-5.34(m,1H),4.74-4.54(m,2H),4.53-4.48(m,1H),4.48-4.30(m,2H),4.20-4.10(m,2H),4.09(br s,2H),3.94-3.77(m,1H),3.70-3.61(m,3H),3.60-3.48(m,3H),3.29-3.20(m,1H),2.59-2.34(m,3H),2.32-2.22(m,1H),2.21-2.11(m,2H),2.10-1.97(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝620.3。

实例392

6-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬-1-酮

标题化合物是根据实例390所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.36-7.27(m,2H),7.23(dd,J＝2.4,6.4Hz,1H),5.40-5.20(m,1H),4.43-4.27(m,3H),4.26-4.19(m,1H),4.13-3.98(m,1H),3.85-3.60(m,1H),3.42-3.33(m,1H),3.29-3.12(m,5H),3.00(dt,J＝5.6,9.2Hz,1H),2.39-2.26(m,1H),2.24-2.02(m,5H),2.02-1.82(m,4H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝629.5。

实例393

6-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮杂螺[3.5]壬-2-醇

标题化合物是根据实例390所述的程序合成的。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.05-8.96(m,1H),7.86(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.43-7.28(m,1H),7.39-7.26(m,1H),7.24-7.18(m,1H),5.45-5.15(m,1H),4.36-4.30(m,1H),4.39-4.17(m,1H),4.16-4.09(m,1H),4.06(br s,1H),4.02-3.95(m,1H),3.95-3.84(m,1H),3.47-3.35(m,1H),3.28-3.12(m,3H),3.06-2.98(m,1H),2.39-2.32(m,1H),2.32-2.26(m,1H),2.25-2.11(m,3H),2.05-1.96(m,2H),1.96-1.67(m,5H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝630.4。

实例394

4-(4-(2-氨基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5(6H)-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟

萘-2-醇

标题化合物是根据实例390所述的程序合成的。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.19(s,1H),8.47(s,1H),7.87(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.36-7.30(m,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),5.79(s,1H),5.53-5.34(m,1H),5.18-5.03(m,2H),4.54-4.41(m,2H),4.38(br d,J＝4.8Hz,2H),4.25(br dd,J＝4.0,5.6Hz,2H),3.70-3.47(m,3H),3.40(d,J＝2.4Hz,1H),3.24(dt,J＝6.0,9.6Hz,1H),2.55-2.43(m,1H),2.39(br d,J＝4.0Hz,3H),2.32-2.23(m,1H),2.23-2.12(m,2H),2.09-1.98(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝641.2

实例395

7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸-2-酮

标题化合物是根据实例390所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.06(s,1H),8.51(br s,1H),7.86(ddd,J＝1.6,5.6,9.2Hz,1H),7.39-7.26(m,2H),7.22(dd,J＝2.4,4.4Hz,1H),5.52-5.29(m,1H),4.52-4.36(m,2H),4.36-4.28(m,1H),4.25-3.98(m,2H),3.97-3.78(m,1H),3.63-3.49(m,1H),3.49-3.40(m,3H),3.40-3.36(m,1H),3.28(brd,J＝2.0Hz,1H),3.21-3.11(m,1H),2.53-2.30(m,2H),2.30-2.18(m,1H),2.16-1.94(m,6H),1.92-1.82(m,1H).LCMS(ESI,M+1):m/z＝644.2。

实例396

7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物

标题化合物是根据实例390所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.19(d,J＝14.4Hz,1H),8.51(br s,1H),7.89(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.35(t,J＝9.2Hz,1H),7.24(dd,J＝2.4,10.8Hz,1H),5.55-5.34(m,1H),4.74-4.54(m,2H),4.53-4.48(m,1H),4.48-4.30(m,2H),4.20-4.10(m,2H),4.09(br s,2H),3.94-3.77(m,1H),3.70-3.61(m,3H),3.60-3.48(m,3H),3.29-3.20(m,1H),2.59-2.34(m,3H),2.32-2.22(m,1H),2.21-2.11(m,2H),2.10-1.97(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝680.2。

实例397

7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮

标题化合物是根据实例390所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.05(d,J＝6.4Hz,1H),7.86(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.37-7.29(m,2H),7.23(dd,J＝2.4,4.8Hz,1H),5.38-5.22(m,1H),4.64-4.58(m,1H),4.56-4.49(m,1H),4.45-4.13(m,3H),3.97-3.56(m,3H),3.23-3.12(m,2H),3.05-2.96(m,1H),2.37-2.23(m,2H),2.23-2.13(m,2H),2.12-2.03(m,2H),2.03-1.91(m,4H).LCMS(ESI,M+1):m/z＝658.4。

实例398

5-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺

标题化合物是根据实例390所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.14(s,1H),7.88(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.38-7.31(m,2H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),6.79(s,1H),5.42-5.19(m,3H),4.61-4.55(m,2H),4.46(br t,J＝5.6Hz,2H),4.35-4.21(m,2H),3.43(d,J＝4.8Hz,1H),3.36(s,2H),3.28-3.14(m,3H),3.10(s,3H),3.06-2.98(m,1H),2.46(br s,2H),2.07-1.84(m,4H),2.37-1.84(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝697.3。

实例399

(R)-1-(7-(8-溴-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.(S)-1-(7-(8-溴-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢- 1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向7-(8-溴-7-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg，1.0当量)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入DIEA(129mg，8.0当量)、分子筛(5mg，1.00当量)和(3R)-3-甲基哌啶-3-醇(28.4mg，1.97当量)。将该混合物在40℃搅拌12小时。过滤反应混合物并将滤液通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.1％甲酸)-ACN]；B％：16％-46％，8分钟)纯化并冻干，得到标题化合物(13.2mg，16％产率)，为棕色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.23(d,J＝11.2Hz,1H),8.61-8.38(m,1H),7.91-7.82(m,1H),7.41-7.33(m,2H),7.24(dd,J＝2.8,4.4Hz,1H),5.52-5.35(m,1H),4.59(br d,J＝13.2Hz,1H),4.54-4.40(m,2H),4.33(br dd,J＝5.6,13.2Hz,1H),3.73-3.59(m,2H),3.59-3.51(m,2H),3.49-3.41(m,1H),3.28-3.19(m,1H),2.60-2.33(m,2H),2.32-2.24(m,1H),2.23-2.09(m,3H),2.07-1.98(m,1H),1.90-1.73(m,3H),1.30(d,J＝6.4Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝658.2。

实例400

4-(7-(8-溴-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇

标题化合物是根据实例399所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.54(dd,J＝2.8,12.0Hz,1H),8.51(s,1H),7.86(ddd,J＝1.2,5.6,9.2Hz,1H),7.43-7.32(m,2H),7.24(dd,J＝2.4,14.4Hz,1H),5.48-5.28(m,1H),4.59-4.49(m,2H),4.48-4.33(m,2H),4.23-4.14(m,1H),4.06-3.87(m,3H),3.75-3.63(m,2H),3.55-3.36(m,3H),3.21-3.09(m,1H),2.49-2.28(m,2H),2.26-2.18(m,1H),2.14-2.04(m,2H),2.03-1.92(m,1H),1.28(s,3H).LCMS(ESI,M+1):m/z＝674.2。

实例401

5-溴-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(6-(羟基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

标题化合物是根据实例399所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.34-9.16(m,1H),8.59-8.46(m,1H),7.88(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.46-7.34(m,2H),7.27(dd,J＝2.4,11.2Hz,1H),5.54-5.35(m,1H),4.67(dt,J＝4.4,9.2Hz,1H),4.60-4.39(m,3H),4.21-3.94(m,4H),3.92-3.78(m,1H),3.69-3.44(m,6H),3.28-3.17(m,1H),2.35(br s,3H),2.31-1.98(m,4H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝674.2。

实例402

3-(7-(8-溴-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇

标题化合物是根据实例399所述的程序合成的。¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.32-9.20(m,1H),8.59-8.47(m,1H),7.88(ddd,J＝1.2,5.6,9.2Hz,1H),7.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),7.26(dd,J＝2.4,16.8Hz,1H),5.53-5.35(m,1H),5.03(br d,J＝9.6Hz,1H),4.80(br s,1H),4.54-4.47(m,1H),4.46-4.38(m,1H),4.38-4.30(m,1H),3.91-3.74(m,1H),3.71-3.43(m,4H),3.28-3.18(m,1H),2.59-2.37(m,3H),2.36-2.21(m,3H),2.21-2.11(m,2H),2.09-1.92(m,2H),1.89-1.78(m,1H),1.45-1.35(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝670.1。

实例403

6-(7-(8-溴-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇

标题化合物是根据实例399所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.30(br d,J＝7.2Hz,1H),8.50(s,1H),7.86(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.34(s,2H),7.29-7.19(m,1H),5.53-5.35(m,1H),5.00(br s,1H),4.55-4.34(m,3H),4.31-4.24(m,1H),4.14(brs,1H),3.74-3.52(m,3H),3.27-3.21(m,1H),2.84-2.58(m,2H),2.55(br s,1H),2.45-2.26(m,2H),2.17(br dd,J＝5.2,9.2Hz,3H),2.10-1.98(m,3H),1.94-1.76(m,2H).LCMS(ESI,M+1):m/z＝670.2。

实例404

5-(7-(8-溴-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮

标题化合物是根据实例399所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.26(s,1H),8.51(br s,1H),7.86(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.40-7.33(m,2H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H),5.47-5.29(m,1H),4.64(br t,J＝12.0Hz,2H),4.47-4.42(m,1H),4.41-4.30(m,3H),3.81-3.72(m,2H),3.57-3.45(m,1H),3.45-3.35(m,2H),3.20-3.10(m,1H),2.51-2.30(m,2H),2.29-2.17(m,1H),2.15-2.05(m,2H),2.04-1.93(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝682.9。

实例405

6-(7-(8-溴-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮

标题化合物是根据实例399所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.11(s,1H),8.45(br s,1H),7.87(br dd,J＝5.8,8.0Hz,1H),7.43-7.33(m,2H),7.25(br s,1H),5.58-5.34(m,1H),4.63-4.26(m,4H),4.09-3.96(m,1H),3.92-3.54(m,4H),3.29-3.22(m,1H),2.99-2.72(m,2H),2.62-2.25(m,3H),2.23-1.92(m,7H)LCMS(ESI,M+1):m/z＝683.2。

实例406

6-(7-(8-溴-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬-1-酮

标题化合物是根据实例399所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.09(d,J＝2.0Hz,1H),8.49(br d,J＝2.4Hz,1H),7.86(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.42-7.33(m,2H),7.25(t,J＝3.2Hz,1H),5.57-5.28(m,1H),4.54-4.27(m,4H),4.26-3.91(m,2H),3.70-3.45(m,3H),3.29-3.17(m,3H),2.57-2.35(m,2H),2.32-2.08(m,6H),2.07-1.89(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝683.2。

实例407

6-(7-(8-溴-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮杂螺[3.5]壬-2-醇

标题化合物是根据实例399所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.11-9.05(m,1H),8.54-8.43(m,1H),7.91-7.82(m,1H),7.43-7.31(m,2H),7.30-7.22(m,1H),5.52-5.36(m,1H),4.56-4.44(m,2H),4.32-4.24(m,1H),4.15-3.95(m,4H),3.69-3.50(m,3H),3.27-3.19(m,1H),2.53-2.15(m,7H),2.09-2.00(m,1H),1.88-1.72(m,6H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝684.2。

实例408

4-(4-(2-氨基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5(6H)-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-溴-6-氟萘-2-醇

标题化合物是根据实例399所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.20(s,1H),7.87-7.83(m,1H),7.42-7.33(m,2H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),5.78(s,1H),5.51-5.33(m,1H),5.19-5.01(m,2H),4.51-4.39(m,2H),4.38-4.32(m,2H),4.27-4.18(m,2H),3.65-3.42(m,3H),3.25-3.15(m,1H),2.54-2.41(m,1H),2.40-2.30(m,3H),2.30-2.21(m,1H),2.19-2.09(m,2H),2.07-1.96(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝695.2。

实例409

7-(7-(8-溴-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸-2-酮

标题化合物是根据实例399所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.09(s,1H),7.91-7.79(m,1H),7.46-7.31(m,2H),7.24(s,1H),5.44-5.19(m,1H),4.37-4.23(m,2H),4.19-4.06(m,2H),4.05-3.89(m,2H),3.52-3.34(m,2H),3.27-3.18(m,3H),3.05-2.96(m,1H),2.39-2.12(m,3H),2.05-1.84(m,7H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝698.1。

实例410

7-(7-(8-溴-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮

标题化合物是根据实例399所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.09(s,1H),7.85(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.40-7.20(m,3H),5.45-5.15(m,1H),4.54-4.40(m,2H),4.31-4.18(m,2H),3.86-3.70(m,2H),3.23-3.16(m,2H),3.13-2.93(m,2H),2.39-2.17(m,4H),2.16-2.08(m,2H),2.03-1.98(m,2H),1.95-1.88(m,2H).LCMS(ESI,M+1):m/z＝712.0。

实例411

7-(7-(8-溴-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物

标题化合物是根据实例399所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.11(d,J＝7.2Hz,1H),8.54-8.43(m,1H),7.86(td,J＝5.2,9.2Hz,1H),7.41-7.31(m,2H),7.23(t,J＝2.0Hz,1H),5.57-5.34(m,1H),4.65(br dd,J＝4.0,14.4Hz,1H),4.62-4.53(m,1H),4.52-4.41(m,2H),3.85-3.76(m,1H),3.74-3.50(m,4H),3.45-3.38(m,1H),3.28-3.18(m,2H),2.62-2.38(m,2H),2.38-2.27(m,1H),2.22-2.13(m,2H),2.12-2.00(m,3H),1.99-1.83(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝734.1。

实例412

5-(7-(8-溴-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺

标题化合物是根据实例399所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.19(s,1H),8.52(br s,1H),7.86(dd,J＝5.4,8.8Hz,1H),7.43-7.33(m,2H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H),6.76(s,1H),5.46-5.19(m,3H),4.60(br s,4H),4.42-4.30(m,2H),3.54-3.45(m,1H),3.42-3.36(m,2H),3.34(s,3H),3.21-3.11(m,1H),3.11-3.06(m,3H),2.51-2.50(m,1H),2.18-2.16(m,1H),2.50-2.16(m,5H),2.13-1.92(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝751.0。

实例413

(R)-7-(7-(8-氯-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮

步骤A.(R)-7-(7-(8-氯-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)- 2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮：向7-(8-氯-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg，1.0当量)、(5R)-1,3,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(78.9mg，3.0当量)和分子筛(10mg)在DMF(1mL)中的混合物中加入DIEA(100mg，5.0当量)。将反应在40℃下搅拌12小时。将残余物过滤并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(110mg，92％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝712.3。

步骤B.(R)-7-(7-(8-氯-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢- 1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮：向(R)-7-(7-(8-氯-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(50mg，1.0当量)在DCM(2mL)和MeOH(2mL)中的溶液中加入TsOH(121mg，10当量)。将反应在10℃下搅拌12小时。将残余物过滤并通过制备型HPLC[柱：Phenomenex C18 75×30mm×3μm；流动相：水(0.1％甲酸)/ACN]B％：10％-40％，7分钟]纯化并冻干，得到标题化合物(20.0mg，41％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.15(d,J＝14.8Hz,1H),7.83(ddd,J＝1.6,5.6,9.2Hz,1H),7.52-7.29(m,2H),7.27-7.17(m,1H),5.64-5.43(m,1H),4.77-4.28(m,6H),3.95-3.67(m,4H),3.44-3.32(m,1H),2.72-2.52(m,1H),2.51-2.29(m,2H),2.29-2.05(m,4H),2.05-1.87(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝668.2。

实例414

1-(1-(7-(8-氯-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺酰胺

根据实例413所述的程序合成标题化合物，除了在步骤B中添加HCl二噁烷于MeCN中除外。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.55(t,J＝8.8Hz,1H),7.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.19(s,1H),7.03-6.70(m,2H),5.38-5.17(m,1H),4.70-4.53(m,1H),4.45-4.31(m,1H),4.19-4.00(m,2H),3.16-3.03(m,4H),3.03-2.96(m,2H),2.86-2.78(m,1H),2.42-2.34(m,1H),2.33(m,1H),2.20-2.09(m,1H),2.09-1.98(m,3H),1.92-1.69(m,5H),1.60-1.45(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝677.3。

实例415

(S)-7-(7-(8-氯-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸-2-酮

标题化合物是根据实例413所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.85-7.66(m,1H),7.47-7.31(m,2H),7.25-7.18(m,1H),5.65-5.33(m,1H),4.63-4.54(m,2H),4.39(br t,J＝13.2Hz,1H),4.31-4.16(m,1H),4.05-3.63(m,5H),3.47-3.34(m,2H),2.73-2.45(m,2H),2.43(br d,J＝4.4Hz,5H),2.09-1.76(m,4H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝654.2。

实例416

(S)-6-(7-(8-氯-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮

步骤A.(S)-6-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5] 壬-2-酮：向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(500mg，1.0当量)、(S)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮(138mg，0.5当量)在DCM(5mL)中的溶液中加入DIEA(767mg，1.03mL，3.0当量)。将混合物在-40℃下搅拌0.5小时。反应完成后，将混合物在减压下浓缩，得到残余物。将粗产物通过反相快速色谱法(水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，得到标题化合物(330mg，46％产率)，为白色固体；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝356.1。

步骤B.(S)-6-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基) 吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮：向(S)-6-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮(300mg，1.0当量)、((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(268mg，2.0当量)、分子筛(10.0mg，1.0当量)在二噁烷(3mL)中的混合物中加入DIEA(544mg，733μL，5.0当量)。将反应在90℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物通过添加水(3mL)淬灭，并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，得到残余物。将粗产物通过反相快速色谱法(水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，得到标题化合物(210mg，52％产率)，为黄色固体；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝479.1。

步骤C.(S)-6-(7-(8-氯-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)- 2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬- 2-酮：在N₂下向(S)-6-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮(130mg，1.0当量)、(8-氯-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)三甲基甲锡烷(328mg，3.0当量)在甲苯(3mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl₂(19.8mg，0.1当量)、BINAP(33.8mg，0.2当量)、CuI(15.5mg，0.3当量)。将反应在N₂下于90℃搅拌2小时。反应完成后，将混合物通过添加水(3mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(6mL)萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将粗产物通过反相快速色谱法(水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，得到标题化合物(57.0mg，17％产率)，为绿色油状物；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝683.4。

步骤D.(S)-6-(7-(8-氯-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢- 1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮：在0℃下向(S)-6-(7-(8-氯-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮(52.0mg，1.0当量)在DCM(0.5mL)中的溶液中加入TFA(770mg，0.5mL，88当量)。将反应在0℃下搅拌0.5小时。反应完成后，将混合物在减压下浓缩，得到残余物。将残余物的pH用饱和NaHCO₃水溶液调节至9，并将所得混合物用DCM(3×2mL)萃取，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.1％甲酸)-ACN]；B％：8％-38％，10分钟)纯化并冻干，得到标题化合物(26.3mg，49％产率，甲酸盐)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ＝9.10(d,J＝3.2Hz,1H),8.49(br s,1H),7.82(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.43-7.37(m,2H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),5.49-5.32(m,1H),4.47-4.37(m,3H),4.36-4.26(m,1H),3.99(dd,J＝2.8,13.2Hz,1H),3.86-3.75(m,1H),3.62-3.43(m,3H),3.18(dt,J＝5.6,9.6Hz,1H),2.91(dd,J＝6.8,14.8Hz,1H),2.79-2.73(m,1H),2.53-2.33(m,2H),2.31-2.21(m,1H),2.17-2.08(m,3H),2.06-1.90(m,4H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝638.9。

实例417

7-(7-(8-氯-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物

标题化合物是根据实例414所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.19-9.05(m,1H),7.81(ddd,J＝3.6,5.6,9.2Hz,1H),7.43-7.35(m,2H),7.24-7.19(m,1H),5.58-5.33(m,1H),4.73-4.55(m,2H),4.55-4.25(m,3H),3.90-3.67(m,2H),3.66-3.45(m,3H),3.44-3.33(m,1H),3.29-3.19(m,2H),2.61-2.37(m,2H),2.36-2.25(m,1H),2.22-2.12(m,2H),2.11-1.99(m,3H),1.95-1.79(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝690.2。

实例418

(R)-1-(7-(8-氯-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

标题化合物是根据实例414所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.23(s,1H),8.49(br s,1H),7.85-7.79(m,1H),7.44-7.35(m,2H),7.22(t,J＝2.8Hz,1H),5.57-5.29(m,1H),4.60(br s,2H),4.54-4.50(m,1H),4.47-4.41(m,1H),4.37-4.28(m,1H),3.73-3.63(m,1H),3.62-3.55(m,2H),3.50-3.41(m,1H),3.28-3.19(m,1H),2.60-2.38(m,2H),2.36-2.25(m,1H),2.21-2.12(m,3H),2.08-1.98(m,1H),1.90-1.75(m,3H),1.30(d,J＝8.4Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝614.3。

实例419

4-(7-(8-氯-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇

步骤A.4-(7-(8-氯-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇：向7-(8-氯-7-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(126mg，1当量)和MS(15mg)在DMF(0.5mL)中的混合物中加入DIEA(172mg，8当量)和6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇(83.9mg，3当量，HCl)。将混合物在40℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3um；流动相：[水(0.1％甲酸)-ACN]；B％：8％-38％，10分钟)纯化，得到标题化合物(28.7mg，25％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.74-9.39(m,1H),8.57-8.42(m,1H),8.01-7.66(m,1H),7.50-7.30(m,2H),7.29-7.12(m,1H),5.50-5.31(m,1H),4.57(br s,2H),4.49-4.37(m,2H),4.25-4.14(m,1H),4.08-3.86(m,3H),3.77-3.63(m,2H),3.51-3.43(m,2H),3.23-3.10(m,2H),2.57-2.41(m,1H),2.38-2.21(m,2H),2.17-1.95(m,3H),1.29(br s,3H):LCMS[ESI,M+1]:m/z＝630.1。

实例420

5-氯-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(6-(羟基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

标题化合物是根据实例413所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.22(d,J＝6.8Hz,1H),7.85-7.65(m,1H),7.44-7.34(m,2H),7.27-7.17(m,1H),5.62-5.40(m,1H),4.80-4.53(m,4H),4.52-4.31(m,1H),4.18-3.93(m,3H),3.93-3.62(m,4H),3.62-3.53(m,2H),3.41-3.32(m,1H),2.75-2.38(m,3H),2.38-2.13(m,4H),2.13-1.91(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝630.5。

实例421

3-(7-(8-氯-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇

标题化合物是根据实例419所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.25(dd,J＝1.6,14.8Hz,1H),7.83(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.45-7.36(m,2H),7.23(dd,J＝2.4,13.6Hz,1H),5.51-5.30(m,1H),4.98(br s,1H),4.83(br s,1H),4.49-4.40(m,1H),4.39-4.29(m,2H),3.85-3.74(m,1H),3.59-3.50(m,1H),3.37(br s,3H),3.21-3.12(m,1H),2.53-2.32(m,3H),2.32-2.18(m,3H),2.16-2.05(m,2H),2.04-1.90(m,2H),1.87-1.78(m,1H),1.40(br dd,J＝2.0,13.6Hz,1H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝626.1。

实例422

6-(7-(8-氯-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇

标题化合物是根据实例419所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.36-9.14(m,1H),8.49(br s,1H),7.82(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.44-7.34(m,2H),7.24-7.16(m,1H),5.57-5.38(m,1H),5.00(br s,1H),4.61-4.46(m,2H),4.42-4.32(m,1H),4.32-4.19(m,1H),4.14(br s,1H),3.72(br s,1H),3.70-3.57(m,2H),3.27(br s,1H),2.86-2.62(m,2H),2.60-2.48(m,1H),2.45-2.32(m,1H),2.31-2.17(m,3H),2.17-2.10(m,1H),2.10-1.96(m,3H),1.95-1.74(m,2H).LCMS[ESI,M+1]:m/z＝626.2。

实例423

5-(7-(8-氯-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮

标题化合物是根据实例419所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.28(s,1H),8.46(br s,1H),7.82(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.43-7.36(m,2H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),5.54-5.36(m,1H),4.64(br d,J＝13.2Hz,2H),4.60-4.46(m,2H),4.43-4.30(m,2H),3.81-3.55(m,3H),3.69-3.53(m,3H),3.30-3.23(m,1H),2.63-2.37(m,2H),2.36-2.27(m,1H),2.25-2.15(m,2H),2.13-2.00(m,1H).LCMS[ESI,M+1]:m/z＝639.1。

实例424

6-(7-(8-氯-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬-1-酮

标题化合物是根据实例419所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.08(s,1H),7.83-7.83(m,1H),7.44-7.34(m,2H),7.23(s,1H),5.53-5.34(m,1H),4.55-4.49(m,1H),4.48-4.42(m,1H),4.36-4.28(m,2H),4.21-4.09(m,1H),4.08-3.95(m,1H),3.71-3.59(m,1H),3.59-3.46(m,2H),3.30-3.21(m,2H),3.21-3.18(m,1H),2.59-2.35(m,2H),2.33-2.25(m,1H),2.22-2.12(m,4H),2.12-2.00(m,2H),1.97-1.87(m,1H)；LCMS[ESI,M+1]:639.1。

实例425

6-(7-(8-氯-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮杂螺[3.5]壬-2-醇

标题化合物是根据实例419所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.05(d,J＝7.6Hz,1H),8.50(br s,1H),7.80(dd,J＝5.2,9.2Hz,1H),7.45-7.32(m,2H),7.22(t,J＝2.4Hz,1H),5.55-5.27(m,1H),4.50-4.35(m,2H),4.32-4.22(m,1H),4.12-3.90(m,4H),3.65-3.36(m,3H),3.18(br d,J＝4.5Hz,1H),2.52-2.16(m,6H),2.15-1.96(m,3H),1.84-1.66(m,6H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝640.2。

实例426

4-(4-(2-氨基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5(6H)-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-6-氟萘-2-醇

标题化合物是根据实例419所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.19(s,1H),7.83-7.79(m,1H),7.43-7.34(m,2H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),5.78(s,1H),5.48-5.30(m,1H),5.17-5.01(m,2H),4.45-4.40(m,1H),4.39-4.32(m,3H),4.27-4.21(m,2H),3.56-3.36(m,3H),3.18-3.10(m,1H),2.48-2.29(m,4H),2.28-2.17(m,1H),2.15-2.05(m,2H),2.05-1.92(m,1H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝651.3。

实例427

5-(7-(8-氯-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺

标题化合物是根据实例419所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.21(s,1H),8.61-8.44(m,1H),7.83(dd,J＝5.2,9.2Hz,1H),7.45-7.37(m,2H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),6.78(s,1H),5.52-5.20(m,3H),4.56(br d,J＝6.4Hz,2H),4.51-4.38(m,4H),3.66-3.43(m,3H),3.35(s,3H),3.25-3.17(m,1H),3.10(s,3H),2.55-2.26(m,5H),2.22-1.98(m,3H)；LCMS[ESI,M+1]:707.2。

实例428

7-(7-(8-氯-7-氟-3-羟基萘-1-基)-2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟吡啶并

[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物

步骤A.1-(1-(((7-氯-8-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)-N,N-二甲基甲胺：在-40℃下向2,7-二氯-8-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(6g，1.0当量)和(1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲醇(2.21g，0.9当量)在THF(60mL)中的溶液中加入DIEA(7.36g，3当量)和分子筛(1g)，将混合物在-40℃下搅拌0.5小时。将混合物过滤，用水(60mL)稀释并用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，浓缩并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)-ACN]纯化，得到标题化合物(3.0g，35％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝409.1。

步骤B.1-(1-(((7-(8-氯-7-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟-4- (2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)-N,N-二甲基甲胺：1-(1-(((7-氯-8-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)-N,N-二甲基甲胺(500mg，1.0当量)、((5-氯-6-氟-4-(三甲基甲锡烷基)萘-2-基)氧基)三异丙基甲硅烷(1.26g，2.0当量)、CuI(23.3mg，0.1当量)、BINAP(152mg，0.2当量)和Pd(dppf)Cl₂(89.5mg，0.1当量)在甲苯(8mL)中的混合物脱气并在N₂气氛下于90℃搅拌6小时气氛。将混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，浓缩并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)-ACN]纯化，得到标题化合物(0.5g，48％产率)，为黄色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝725.3。

步骤C.7-(7-(8-氯-7-氟-3-羟基萘-1-基)-2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基) 甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物：向1-(1-(((7-(8-氯-7-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)-N,N-二甲基甲胺(157mg，1.0当量)和2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物(58.0mg，1.1当量)在DMF(1mL)中的溶液中加入分子筛(40mg)和DIEA(107mg，3当量)。将该混合物在60℃搅拌12小时。将混合物过滤，用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，浓缩并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)-ACN]和制备型HPLC[柱：Waters Xbridge150×25mm×5μm；流动相：水(NH₄HCO₃)-ACN；B％：30％-60％，10分钟]纯化，得到标题化合物(16.3mg，9％产率)，为灰白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.07(d,J＝2.4Hz,1H),7.82-7.76(m,1H),7.42-7.33(m,2H),7.24-7.16(m,1H),4.50-4.27(m,4H),3.92(d,J＝13.3Hz,1H),3.72(d,J＝13.2Hz,1H),3.41(d,J＝11.6Hz,1H),3.20(dd,J＝3.2,12.0Hz,1H),2.60-2.54(m,1H),2.42-2.35(m,1H),2.33(s,6H),2.12-1.76(m,4H),0.79-0.70(m,2H),0.58-0.49(m,2H).LCMS(ESI,M+1):m/z＝660.0。

实例429

1-(8-氟-7-(2-氟-5-羟基苯基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.1-(8-氟-7-(2-氟-5-羟基苯基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向1-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(50mg，1.0当量)、4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(55mg，2当量)和K₃PO₄(1.5M，在水中，229μL，3当量)在THF(0.5mL)中的溶液中加入cataCXium-A-Pd-G3(8.4mg，0.1当量)。将混合物脱气并在60℃搅拌2小时。反应完成后，将混合物用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC[柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10um；流动相：水(0.225％甲酸)-ACN；B：5％-35％，11.5分钟)]纯化，得到标题化合物(37.1mg，66.5μmol，56.0％产率，甲酸盐)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.26(s,1H),8.50(br s,1H),7.12-7.06(m,1H),7.04(dd,J＝3.0,5.6Hz,1H),6.93(td,J＝3.6,8.8Hz,1H),4.64(s,2H),4.60(br d,J＝13.1Hz,1H),4.31(br d,J＝13.3Hz,1H),3.74-3.66(m,2H),3.62(d,J＝13.4Hz,1H),3.44-3.36(m,1H),3.30-3.24(m,2H),2.32(ddd,J＝3.1,6.8,12.3Hz,2H),2.27-2.05(m,7H),1.90-1.71(m,3H),1.28(s,3H)；LCMS(M+H):512.3。

实例430

1-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.1-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(5-甲基-1-(四氢-2H- 吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向1-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(30mg，1当量)在n-BuOH(0.6mL)中的溶液中加入5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(35.3mg，1.5当量)、K₃PO₄(1.5M，在水中，138μL，3当量)和X-Phos-Pd-G4(5.92mg，0.1当量)。将混合物在N₂气氛下在60℃下搅拌2小时。将混合物倒入水(5mL)中并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层用5mL盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过反相快速色谱法(水(0.225％甲酸))纯化，得到标题化合物(30mg，70.5％产率)，为黄色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝616.4。

步骤B.1-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4- 基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向1-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(30mg，1当量)在MeOH(1mL)中的混合物中加入HCl·二噁烷(4M，0.5mL，41当量)。将混合物在N₂气氛下在25℃下搅拌2小时。将混合物用N₂流干燥并通过制备型HPLC[柱：Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm；流动相：水(0.225％甲酸)-ACN；B％：8％-38％，10分钟]纯化，得到标题化合物(6.31mg，22％产率)，为灰白色固体；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.34(s,1H),7.71(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),4.64(s,3H),4.36(m,1H),3.71-3.58(m,3H),3.44(br s,1H),3.28-3.20(m,2H),2.38-2.27(m,5H),2.25-2.12(m,5H),2.08(m,2H),1.80(br s,3H),1.30(s,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝532.3。

实例431

1-(8-氟-7-(6-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

标题化合物是根据实例430所述的程序合成的。¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.32(s,1H),8.21(s,1H),7.51(d,J＝13.6Hz,2H),4.58(s,3H),4.36-4.28(m,1H),3.66-3.53(m,3H),3.48-3.37(m,1H),3.22-3.11(m,2H),2.58(s,3H),2.35-2.24(m,2H),2.23-2.08(m,5H),2.04(s,2H),1.91-1.72(m,3H),1.29(s,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝532.3。

实例432

1-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(5-羟基-2-甲基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

标题化合物是根据实例429所述的程序合成的。¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.24(s,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.89-6.73(m,2H),4.65(s,2H),4.63-4.56(m,1H),4.35-4.28(m,1H),3.74-3.66(m,2H),3.62(d,J＝13.3Hz,1H),3.45-3.36(m,1H),3.30-3.24(m,2H),2.38-2.28(m,2H),2.26-2.16(m,4H),2.14(s,3H),2.13-2.06(m,3H),1.88-1.74(m,3H),1.29(s,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝508.3。

实例433

6-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-(羟基甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮

步骤A.8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-(((四氢-2H-吡喃-2- 基)氧基)甲基)萘-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：向7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(150mg，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(8-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)萘-1-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(131mg，1当量)和Cs₂CO₃(1.5M，在水中，713μL，3当量)在甲氧基环戊烷(2.5mL)中的溶液中加入cataCXium A Pd G3(26.0mg，0.1当量)。将混合物在N₂下于90℃搅拌3小时。将混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥，浓缩并通过反相快速色谱法(水(0.225％甲酸))纯化，得到标题化合物(80mg，35.8％产率)，为黄色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝627.3

步骤B.6-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-(((四氢-2H-吡喃- 2-基)氧基)甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮：将8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)萘-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(80mg，1当量)和1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮(21.5mg，1.2当量)和DIEA(82.5mg，5当量)在DMF(1mL)中的混合物在40℃下搅拌2小时。将混合物过滤并通过反相快速色谱法(水(0.225％甲酸))纯化，得到标题化合物(60mg，70.5％产率)，为黄色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝667.5。

步骤C.6-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-(羟基甲基)萘-1- 基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮：向6-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮(30mg，1当量)在EtOH(0.5mL)中的溶液中加入TsOH·H2O(9.41mg，1.1当量)。将该混合物在25℃搅拌16小时。将混合物倒入水(5mL)中。用饱和NaHCO₃水溶液将混合物的pH调节至8。用乙酸乙酯(2×5mL)萃取所得溶液。将合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥，浓缩并通过制备型HPLC[柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150×50mm×3μm；流动相：水(0.225％甲酸)-ACN；B％：10％-40％，10分钟]纯化，得到标题化合物(5.75mg，21％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ＝9.20-9.07(m,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,1H),8.02-7.93(m,1H),7.73(d,J＝6.8Hz,1H),7.65-7.54(m,2H),7.48(d,J＝6.8Hz,1H),4.64-4.54(m,2H),4.46-4.22(m,4H),4.05(m,1H),3.98-3.82(m,1H),3.56-3.55(m,2H),3.19-3.13(m,2H),2.97-2.73(m,2H),2.29-2.00(m,12H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝583.5。

实例434

2-(8-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2-氧代-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-1-基)乙腈

步骤A.6-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶- 4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮：向7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg，1.0当量)、1,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮(43.3mg，1.3当量)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入DIEA(92.1mg，3.0当量)和分子筛(40mg)。将该混合物在40℃搅拌12小时。将混合物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化。将所需级分收集并用固体NaHCO₃中和，在真空中浓缩以除去ACN。将水层冻干，得到标题化合物(73mg，65％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝461.1。

步骤B.2-(8-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2-氧代-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-1-基)乙腈：将6-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮(50mg，1.0当量)、2-(8-三甲基甲锡烷基-1-萘基)乙腈(71.6mg，2.0当量)和cataCXium A Pd G3(7.90mg，0.1当量)在DMAC(0.5mL)中的混合物脱气，在N₂气氛下于90℃搅拌3小时。将混合物通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]直接纯化。将所需级分通过制备型HPLC[Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，B％：34％-64％，10分钟]再次纯化并冻干，得到标题化合物(16.6mg，25％产率)，为白色固体；HPLC：>99％ee,Chiralcel OJ-3 50×4.6mm I.D.,3μm柱A:60％MeOH+40％ACN(w/0.05％DEA)，B：CO₂,3mL/min,220nm,t_R:1.827min；¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.07(s,1H),8.56(s,1H),8.18(d,J＝7.2Hz,1H),8.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.71-7.65(m,2H),7.65-7.58(m,2H),4.27-4.15(m,2H),4.12-4.04(m,2H),3.96-3.70(m,2H),3.68v3.57(m,2H),2.98-2.89(m,2H),2.86-2.79(m,1H),2.67-2.62(m,1H),2.58-2.53(m,2H),2.03-1.95(m,1H),1.94-1.85(m,5H),1.84-1.79(m,4H),1.62-1.53(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝592.2。

实例435

(R)-1-(7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.(R)-1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-8-氟-2- (((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向(R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(1.80g，1.0当量)在DMAC(20mL)中的溶液中加入cataCXium A Pd G3(320mg，0.1当量)和N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-6-三丁基甲锡烷基-吡啶-2-胺(4.20g，1.50当量)。将该混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物过滤、浓缩并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(2.20g，69％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝722.4。

步骤B.(R)-1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-8-氟- 2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向(R)-1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(1.0g，1.0当量)在AcOH(20mL)中的溶液中滴加NIS(467mg，1.5当量)在AcOH(5mL)中的溶液。将该混合物在25℃搅拌2小时。将反应混合物过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(800mg，64％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝848.3。

步骤C.(R)-1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2- 基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶- 3-醇：将CuI(225mg，5.0当量)和KF(68.5mg，5.0当量)的混合物在真空中加热并轻轻摇动，直到获得绿色。向混合物中加入(R)-1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(200mg，1.0当量)和三甲基(三氟甲基)甲硅烷(168mg，5.0当量)在DMF(3mL)中的溶液。将该混合物在20℃搅拌3小时。将反应混合物用(10mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(60.0mg，32％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z＝790.4。

步骤D.(R)-1-(7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：将(R)-1-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(60.0mg，1.0当量)在TFA(1mL)中的溶液在25℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩。将残余物通过反相HPLC[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，并通过制备型HPLC[柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3um；流动相：水(0.225％甲酸)-ACN；B％：[12％-42％，7分钟]进一步再次纯化并冻干，得到标题化合物(19.3mg，46％产率，甲酸盐)，为浅黄色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.21(s,1H),6.63(s,1H),4.80-4.73(m,1H),4.66-4.59(m,1H),4.58-4.50(m,1H),4.29(br d,J＝13.2Hz,1H),3.66-3.50(m,3H),3.47-4.37(m,1H),3.08-2.96(m,1H),2.93(s,3H),2.46(d,J＝1.6Hz,3H),2.38-2.27(m,1H),2.18-1.94(m,4H),1.89-1.72(m,3H),1.28(s,3H)LCMS(ESI,M+1):m/z＝550.2。

实例436

(1-(8-氟-7-(萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶

-3-基)甲磺酰胺

步骤A.8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：在N₂下向7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(300mg，1.0当量)、Cs₂CO₃(1.5M，3.0当量)和萘-1-基硼酸(184mg，1.5当量)在甲氧基环戊烷(5mL)中的溶液中加入CataCXium A PdG3(51.9mg，0.1当量)。将反应在N₂下于90℃搅拌2小时。将混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(250mg，68％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝513.2。

步骤B.(1-(8-氟-7-(萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺酰胺：向8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.10g，1.0当量)、哌啶-3-基甲磺酰胺(69.6mg，2.0当量)和DIEA(75.7mg，3.0当量)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入分子筛(10mg)。将反应在40℃下搅拌12小时。将混合物过滤并通过制备型HPLC[Waters Xbridge150×25mm×5μm；流动相：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，B％：33％-63％，2分钟]纯化并冻干，得到标题化合物(66.9mg，58％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.15(s,1H),8.08-8.02(m,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.71-7.61(m,3H),7.57-7.46(m,2H),4.93(brd,J＝13.6Hz,1H),4.57(br d,J＝12.8Hz,1H),4.37-4.27(m,2H),3.64-3.55(m,1H),3.37(dd,J＝10.4,13.2Hz,1H),3.23-3.16(m,1H),3.15-3.07(m,3H),2.75-2.67(m,2H),2.57-2.46(m,1H),2.18-2.06(m,3H),1.97-1.85(m,5H),1.84-1.70(m,3H),1.68-1.56(m,1H)；¹⁹FNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝-139.847；LCMS[ESI,M+1,M/2+1]:591.3,296.2。

实例437

1-(1-(7-(8-乙炔基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺酰胺

步骤A.8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-7- (8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：将7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(250mg，1.0当量)、三异丙基((8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)甲硅烷(310mg，1.2当量)、CataCXium A Pd G3(43.3mg，0.1当量)和Cs₂CO₃(1.5M，在水中，1.19mL，3.0当量)在甲氧基环戊烷(3.5mL)中的混合物脱气，然后在N₂下加热至90℃，持续3小时。用EtOAc(50mL)和水(60mL)稀释混合物。将水层用EtOAc(2×40mL)萃取，将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)-ACN]纯化，得到标题化合物(158mg，36％产率，93％纯度)，为黄色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝693.3。

步骤B.1-(1-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺酰胺：将哌啶-3-基甲磺酰胺(84.9mg，2.0当量)、DIEA(154mg，5.0当量)、8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-7-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(165mg，1.0当量)和分子筛(10mg)在DMF(0.5mL)中的混合物在40℃下搅拌36小时。将混合物过滤并将滤液通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)-ACN]纯化，得到标题化合物(94mg，46％产率)。黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝771.3。

步骤C.1-(1-(7-(8-乙炔基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基) 吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺酰胺：将1-(1-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(95mg，123μmol，1.0当量)和CsF(281mg，15当量)在DMF(0.5mL)中的溶液在18℃下搅拌2小时。将混合物过滤，并将滤液通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)-ACN]纯化，并通过制备型HPLC[柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：水(10mMNH₄HCO₃)-ACN；B％：30％-60％，8分钟]再次纯化，得到标题化合物(12.3mg，16％产率，98％纯度)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.03(s,1H),8.07(dd,J＝8.0,18.4Hz,2H),7.77-7.72(m,1H),7.67(m,1H),7.59(m,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),4.98-4.90(m,1H),4.61-4.48(m,1H),4.37-4.27(m,2H),3.69-3.51(m,1H),3.50-3.36(m,1H),3.23-3.06(m,5H),2.73(m,2H),2.58-2.43(m,1H),2.18-2.05(m,3H),1.98-1.82(m,6H),1.77-1.72(m,2H),1.69-1.56(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝615.2

实例438

1-(1-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺酰胺

标题化合物是根据实例436所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.08(s,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.60-7.53(m,1H),7.48-7.39(m,2H),7.31(d,J＝6.8Hz,1H),5.00-4.89(m,1H),4.57(dd,J＝11.2,7.6Hz,1H),4.38-4.26(m,2H),3.63-3.53(m,1H),3.43-3.33(m,1H),3.22-3.09(m,4H),2.77-2.69(m,2H),2.56-2.46(m,1H),2.11(dt,J＝12.0,5.6Hz,3H),2.04(d,J＝5.2Hz,3H),1.92(td,J＝12.0,6.0Hz,5H),1.82-1.70(m,3H),1.67-1.58(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z605.3。

实例439

1-(1-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-(羟基甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺酰胺

标题化合物是根据实例433所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm＝9.08(s,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(d,J＝7.2Hz,1H),7.62-7.53(m,2H),7.44-7.51(m,1H),4.98-4.96(m,1H),4.64-4.52(m,1H),4.42-4.28(m,4H),3.69-3.53(m,1H),3.42-3.34(m,1H),3.25-3.08(m,4H),2.85-2.68(m,2H),2.61-2.44(m,1H),2.15-2.11(m,3H),1.99-1.88(m,5H),1.83-1.73(m,3H),1.68-1.58(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝621.2。

实例440

1-(7-(8-环丙基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.1-溴-8-环丙基萘：向1,8-二溴萘(5.00g，1.0当量)在二噁烷(45.0mL)和水(15.0mL)中的溶液中加入环丙基硼酸(2.25g，1.5当量)、K₃PO₄(13.4g，3.6当量)和Pd(dppf)Cl₂(640mg，0.05当量)。将混合物脱气并在100℃搅拌6小时。反应完成后，将混合物用水(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层浓缩并通过反相快速色谱纯化[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(2.20g，14％产率，82％纯度)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.93(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.83(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.55-7.49(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.33-7.25(m,1H),3.09-2.99(m,1H),1.20-1.13(m,2H),0.96-0.88(m,2H)。

步骤B.(8-环丙基萘-1-基)三甲基甲锡烷：在N₂气氛下向1-溴-8-环丙基萘(4.40g，1.0当量)在甲苯(45.0mL)中的溶液中加入三甲基(三甲基甲锡烷基)甲锡烷(31.6g，96.6mmol，20.0mL，5.0当量)和Pd(PPh₃)₄(2.06g，0.1当量)。将混合物在110℃下搅拌18小时。反应完成后，将混合物在减压下于40℃浓缩。将粗产物通过柱色谱法[硅胶，石油醚]和反相快速色谱法C18，水(0.1％NH3·H2O)/ACN]纯化，得到标题化合物(2.46g，42％产率)，为黄色油状物；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.87-7.77(m,2H),7.70(br dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),7.45-7.34(m,2H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),2.67-2.43(m,1H),1.16-1.09(m,2H),0.95-0.86(m,2H),0.47-0.32(m,9H)。

步骤C.7-(8-环丙基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2, 2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：向7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(500mg，1.19mmol，1.0当量)在甲苯(10.0mL)中的反应混合物中加入(8-环丙基萘-1-基)三甲基甲锡烷(1.18g，3.56mmol，3.0当量)、CuI(67.9mg，356μmol，0.3当量)、BINAP(148mg，238μmol，0.2当量)和Pd(dppf)Cl₂(86.9mg，119μmol，0.1当量)。将反应混合物在N₂气氛下于110℃搅拌10小时。反应完成后，将混合物用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层在减压下于40℃浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(160mg，23％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝9.23(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(t,J＝4.8Hz,1H),7.60-7.53(m,1H),7.52-7.48(m,1H),7.44(d,J＝4.8Hz,2H),5.07(q,J＝8.2Hz,2H),4.43(br s,2H),3.27(br s,2H),2.72(br d,J＝6.4Hz,2H),2.12(br dd,J＝5.6,11.3Hz,2H),1.94(br s,4H),1.81-1.68(m,2H),1.66-1.58(m,1H),0.58(qd,J＝4.9,9.5Hz,1H),0.51-0.40(m,1H),0.37-0.27(m,1H),0.04-0.09(m,1H)；

步骤D.1-(7-(8-环丙基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向7-(8-环丙基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(140mg，1.0当量)在DMF(2.0mL)中的溶液中加入DIEA(164mg，5.0当量)和3-甲基哌啶-3-醇(58.7mg，2.0当量)。将该混合物在40℃搅拌16小时。反应完成后，将混合物用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC[柱：WatersXbridge 150×25mm×5μm；流动相：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，B％：52％-82％，2分钟]纯化，得到标题化合物(47.5mg，32％产率，98.5％纯度)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.18(d,J＝9.6Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.65-7.57(m,1H),7.54-7.43(m,2H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H),4.72(d,J＝11.6Hz,1H),4.36-4.21(m,1H),4.11-3.93(m,3H),3.68-3.45(m,1H),3.01-2.86(m,2H),2.57-2.52(m,2H),2.05-1.95(m,1H),1.92-1.51(m,13H),1.15(d,J＝9.6Hz,3H),0.56(dt,J＝4.4,8.8Hz,1H),0.39-0.21(m,2H),0.08-0.10(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝568.3。

实例441

反式-6-(7-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮杂螺[3.5]壬-2-醇

实例442

顺式-6-(7-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮杂螺[3.5]壬-2-醇

步骤A.6-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮杂螺[3.5]壬-2-醇：向6-氮杂螺[3.5]壬-2-醇(317mg，5.0当量，HCl)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入分子筛(20mg)和DIEA(461mg，10当量)。将混合物在60℃下搅拌30分钟，然后加入7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(240mg，1.0当量，甲酸盐)。将该混合物在60℃搅拌12小时。将反应混合物过滤并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(100mg，40％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝668.4。

步骤B.6-(7-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮杂螺[3.5]壬-2-醇：在N₂下于0℃向6-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮杂螺[3.5]壬-2-醇(90.0mg，1.0当量)在DCM(0.5mL)中的混合物中一次性加入TFA(308mg，20当量)。将混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物用水(3.0mL)稀释，并且将水相用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过反相快速色谱法(C18，水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，并通过制备型HPLC[柱:Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，B％：40％-70％，10分钟]纯化并冻干，得到第一洗脱峰-实例441(6.28mg，7.0％产率)，为白色固体，¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.05(s,1H),7.68-7.55(m,1H),7.45-7.36(m,1H),7.33(t,J＝2.4Hz,1H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),5.47-5.18(m,1H),4.39-4.24(m,3H),4.10-3.91(m,4H),3.30-3.18(m,3H),3.10-2.96(m,1H),2.42-2.11(m,5H),2.07-1.90(m,3H),1.85-1.79(m,4H),1.75-1.64(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝624.2；

和第二个洗脱峰-实例442(8.91mg，10％产率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.07(s,1H),7.65-7.57(m,1H),7.45-7.36(m,1H),7.33(t,J＝2.0Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),5.48-5.19(m,1H),4.45-4.19(m,3H),4.11-3.93(m,4H),3.45-3.34(m,1H),3.30-3.21(m,2H),3.14-2.97(m,1H),2.46-2.12(m,5H),2.10-1.92(m,3H),1.89-1.72(m,6H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝624.2；LCMS(ESI,M+1):m/z＝624.2。

实例443

3-(((8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-(羟基甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物

步骤A：3-(((7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物：向7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg，1.0当量)在DMF(2mL)中的溶液中加入3-(氨基甲基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物(77.1mg，1.2当量)和DIEA(307mg，5.0当量)。将该混合物在40℃搅拌2小时。用1N HCl将混合物的pH调节至7，并过滤所得混合物。在真空中干燥滤饼，得到标题化合物(140mg，65％产率)，为白色固体。LCMS(ESI,M+1):456.2。

步骤B：3-(((8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物：向3-(((7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物(50mg，1.0当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(8-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)萘-1-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(60.6mg，1.5当量)在n-BuOH(1.5mL)中的溶液中加入K₃PO₄(1.5M，3.0当量)和XPhos Pd G3(9.44mg，0.1当量)。将该混合物在60℃搅拌2小时。将混合物通过硅藻土垫过滤并在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]和制备型HPLC[柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150×50mm×3μm；流动相：水(0.225％甲酸)-CAN，B％：9％-39％，10分钟]纯化，得到标题化合物(10mg，13.8％产率)，为黄色固体。LCMS[ESI,M+1]:662.0。

步骤C：3-(((8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-(羟基甲基)萘-1- 基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物：向3-(((8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物(10mg，1.0当量)在MeOH(0.5mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M，20当量)。将混合物在25℃搅拌1小时。在真空中浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC[柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150×50mm×3μm；流动相：水(0.225％甲酸)-CAN，B％：[9％-39％，10分钟]纯化，得到标题化合物(2.39mg，27％产率)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ＝9.18(s,1H),8.13-8.05(m,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝6.4Hz,1H),7.64-7.54(m,2H),7.46(dd,J＝1.2,7.2Hz,1H),4.72(s,2H),4.36(m,2H),4.29-4.20(m,2H),4.17-4.03(m,4H),3.72-3.63(m,2H),3.28-3.26(m,2H),3.11-2.99(m,1H),2.38-2.07(m,8H)。LCMS[ESI,M+1]:578.3。

实例444

7-(7-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮

步骤A.7-(7-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮：将5,6-二氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(60mg，1.0当量)、1,3,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(74mg，4.25当量)、DIEA(40.07mg，54μL，3.01当量)、分子筛(20mg)在DMF(1mL)中的混合物脱气并在40℃下搅拌18小时。过滤混合物。将滤液通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18150×25mm×10μm；流动相：[水(0.225％甲酸)-ACN]；B％：11％-41％，10分钟)再次纯化并冻干，得到标题化合物(34.1mg，50％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.20(s,1H),8.50(s,1H),7.62(dd,J＝4.4,9.2Hz,1H),7.45-7.36(m,1H),7.34(t,J＝2.0Hz,1H),5.50-5.33(m,1H),4.66(br d,J＝13.2Hz,1H),4.56-4.35(m,3H),3.83-3.49(m,5H),3.25-3.14(m,1H),2.56-1.87(m,10H)；LCMS[ESI,M+1]:652.3。

实例445

7-(7-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸-2-酮

标题化合物是根据实例203所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.11(s,1H),7.78-7.64(m,1H),7.62-7.45(m,1H),7.37(s,1H),7.24(s,1H),7.00(br s,1H),6.30(s,1H),5.41-5.15(m,1H),4.20-3.91(m,4H),3.78-3.63(m,2H),3.24-2.94(m,6H),2.88-2.75(m,1H),2.20-1.97(m,4H),1.88-1.70(m,6H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝638.2。

实例446

7-(7-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮

标题化合物是根据实例203所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.07(s,1H),7.67-7.57(m,1H),7.44-7.35(m,1H),7.35-7.31(m,1H),7.26-7.21(m,1H),5.43-5.18(m,1H),4.36-4.19(m,2H),4.17-3.95(m,4H),3.39-3.33(m,2H),3.28-3.16(m,3H),3.06-2.95(m,1H),2.43-2.10(m,5H),2.05-1.82(m,7H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝637.3；

实例447

7-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-(羟基甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮

标题化合物是根据实例433所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.13-9.07(m,1H),8.08(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(br d,J＝7.2Hz,1H),7.58(m,2H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),4.63(br d,J＝6.8Hz,1H),4.54-4.40(m,1H),4.36-4.22(m,4H),3.85-3.67(m,2H),3.17-3.06(m,2H),2.73(m,2H),2.30-2.19(m,1H),2.14-1.99(m,4H),1.98-1.83(m,5H),1.80-1.71(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝612.2。

实例448

7-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮

标题化合物是根据实例436所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.17-9.06(m,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.48-7.40(m,2H),7.35-7.25(m,1H),4.63(br dd,J＝5.6,13.6Hz,1H),4.52-4.37(m,1H),4.35-4.23(m,2H),3.86-3.64(m,2H),3.17-3.06(m,2H),2.73(td,J＝6.4,10.4Hz,2H),2.30-2.17(m,1H),2.14-2.02(m,5H),2.02-1.94(m,3H),1.94-1.84(m,4H),1.81-1.72(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝596.1。

实例449

8-(4-(2,4-二氧代-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸-7-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-1-萘甲腈

标题化合物是根据实例436所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.14(s,1H),8.41-8.35(m,1H),8.27-8.20(m,1H),8.07-8.02(m,1H),7.85-7.78(m,2H),7.73-7.67(m,1H),4.65(br d,J＝13.2Hz,1H),4.55-4.44(m,1H),4.38-4.26(m,2H),3.88-3.66(m,2H),3.22-3.11(m,2H),2.78(td,J＝6.4,10.4Hz,2H),2.31-2.20(m,1H),2.16-2.02(m,4H),1.99-1.87(m,5H),1.84-1.74(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝607.2。

实例450

6-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮

标题化合物是根据实例436所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.13(d,J＝2.4Hz,1H),8.05(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.53(m,1H),7.48-7.41(m,2H),7.32(br d,J＝7.2Hz,1H),4.67-4.58(m,2H),4.42(d,J＝13.2Hz,1H),4.37-4.28(m,1H),4.02(dd,J＝4.4,13.2Hz,1H),3.91-3.82(m,1H),3.70-3.60(m,2H),3.28-3.18(m,2H),2.96-2.87(m,1H),2.82-2.74(m,1H),2.35-2.27(m,2H),2.26-2.14(m,4H),2.13-2.08(m,2H),2.07-2.01(m,5H),1.97(br dd,J＝4.0,7.6Hz,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝567.1。

实例451

8-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2-氧代-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-1-萘甲腈

标题化合物是根据实例436所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.11(s,1H),8.40-8.35(m,1H),8.26-8.20(m,1H),8.04(dd,J＝1.2,7.2Hz,1H),7.85-7.78(m,2H),7.73-7.66(m,1H),4.41-4.18(m,4H),4.09-4.00(m,1H),3.97-3.73(m,1H),3.19-3.09(m,2H),2.81-2.92(m,1H),2.80-2.70(m,3H),2.16-2.03(m,4H),2.01-1.87(m,6H),1.83-1.73(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝578.3。

实例452

6-(7-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮

标题化合物是根据实例444所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.09(s,1H),7.65-7.57(m,1H),7.44-7.35(m,1H),7.33(t,J＝2.0Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),5.45-5.17(m,1H),4.49-4.20(m,4H),4.03-3.90(m,1H),3.83-3.68(m,1H),3.30-3.14(m,3H),3.06-2.96(m,1H),2.95-2.86(m,1H),2.80-2.71(m,1H),2.40-2.07(m,4H),2.06-1.83(m,6H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝623.2。

实例453

7-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-(羟基甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸-2-酮

标题化合物是根据实例433所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.10(br d,J＝6.4Hz,1H),8.08(br d,J＝6.8Hz,1H),7.95(br d,J＝7.6Hz,1H),7.75(br s,1H),7.63-7.53(m,2H),7.49(br s,1H),4.36-4.22(m,4H),4.15-3.87(m,4H),3.48-3.40(m,1H),3.28(br s,1H),3.16-3.05(m,2H),2.78-2.67(m,2H),2.13-2.02(m,2H),2.01-1.82(m,8H),1.81-1.71(m,2H)；¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄)δ＝-139.118；LCMS(ESI,M+1):m/z＝598.3。

实例454

7-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸-2-酮

标题化合物是根据实例436所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.16(d,J＝2.4Hz,1H),8.06(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.32(dd,J＝3.2,6.8Hz,1H),4.70-4.65(m,1H),4.61-4.55(m,1H),4.41(dd,J＝8.8,12.8Hz,1H),4.25(br dd,J＝4.0,13.2Hz,1H),4.06-3.93(m,1H),3.88(dd,J＝10.4,12.8Hz,1H),3.74-3.62(m,2H),3.43(dd,J＝1.6,9.6Hz,1H),3.30-3.21(m,3H),2.37-2.27(m,2H),2.26-2.14(m,4H),2.09(dd,J＝6.4,12.8Hz,2H),2.03(d,J＝8.8Hz,3H),1.98(br s,3H),1.92-1.84(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝582.1。

实例455

4-(3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

标题化合物是根据实例436所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.09(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(d,J＝4.4Hz,1H),8.08-7.99(m,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.48-7.39(m,2H),7.31(d,J＝7.2Hz,1H),4.65-4.50(m,1H),4.35-4.19(m,2H),3.78(ddd,J＝10.4,13.2,20.0Hz,1H),3.73-3.64(m,1H),3.42-3.32(m,2H),3.11-3.02(m,2H),2.70(td,J＝6.8,10.4Hz,2H),2.36-2.27(m,1H),2.15-2.05(m,3H),2.04(s,4H),2.00-1.91(m,2H),1.91-1.86(m,2H),1.86-1.79(m,1H),1.78-1.68(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝579.1。

实例456

8-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-1-萘甲腈

标题化合物是根据实例436所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.12(s,1H),8.38-8.36(m,1H),8.29-8.17(m,2H),8.05-8.02(m,1H),7.85-7.77(m,2H),7.71-7.66(m,1H),4.65-4.54(m,1H),4.37-4.26(m,2H),3.79-3.61(m,2H),3.41-3.33(m,1H),3.17-3.06(m,2H),2.77-2.70(m,2H),2.36-2.26(m,1H),2.14-1.82(m,10H),1.81-1.72(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝590.3。

实例457

5,6-二氟-4-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(6-(羟基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

标题化合物是根据实例203所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.32-9.20(m,1H),7.63(br dd,J＝4.8,8.4Hz,1H),7.46-7.39(m,1H),7.38-7.33(m,1H),7.32-7.22(m,1H),4.81-4.64(m,3H),4.52-4.35(m,1H),4.18-4.03(m,2H),4.02-3.94(m,1H),3.88-3.79(m,1H),3.75-3.67(m,2H),3.61-3.53(m,2H),3.35-3.31(m,1H),3.30-3.20(m,2H),3.12-2.97(m,1H),2.40-2.28(m,2H),2.27-2.16(m,4H),2.15-1.99(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝596.3。

实例458

(3aR,6aS)-5-(7-(8-乙炔基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮

标题化合物是根据实例437所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝9.24(s,1H),8.58-8.53(m,1H),8.16-8.11(m,1H),8.10-8.05(m,1H),7.78-7.74(m,1H),7.73-7.66(m,1H),7.66-7.60(m,1H),7.58-7.50(m,1H),4.81-4.74(m,1H),4.70-4.60(m,1H),4.42-4.31(m,1H),4.27(br dd,J＝9.2,12.4Hz,1H),3.81-3.69(m,2H),3.55-3.46(m,2H),3.16-3.05(m,3H),2.34-1.91(m,10H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝577.2。

实例459

1-(7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

根据实例435所述的程序合成标题化合物，在步骤A中使用中间体48而非中间体46。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.13(s,1H),6.78(s,2H),6.50(s,1H),5.40-5.16(m,1H),4.78-4.64(m,1H),4.37-4.25(m,1H),4.15-4.07(m,1H),4.05-3.96(m,2H),3.56(br d,J＝13.2Hz,1H),3.29-3.27(m,1H),3.14-2.99(m,3H),2.87-2.78(m,1H),2.39-2.33(m,3H),2.17-2.09(m,1H),2.06-1.93(m,3H),1.90-1.59(m,6H),1.15(s,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝594.2。

实例460

1-(1-(8-氟-7-(8-(氟甲基)萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺酰胺

步骤A.1-溴-8-(氟甲基)萘：向1-溴-8-(溴甲基)萘(2.0g，1.0当量)在DMSO(20mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵三水合物(10.5g，5.0当量)。将反应在120℃下搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯(30mL)和水(50mL)稀释然后分离。将水相用乙酸乙酯(30mL)萃取。将有机层用盐水(3×20mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法[硅胶，石油醚]纯化，得到标题化合物(1.30g，78％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,二甲亚砜-d₆)δ＝8.10-8.02(m,2H),7.96(dd,J＝1.2,7.2Hz,1H),7.79(br d,J＝7.2Hz,1H),7.64-7.58(m,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),6.32-6.19(d,J＝47.6Hz,2H)；¹⁹F NMR(376MHz,二甲亚砜-d6)δ＝-195.731。

步骤B.2-(8-(氟甲基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷：在N₂atm下向1-溴-8-(氟甲基)萘(1.20g，1.0当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.91g，1.50当量)和KOAc(1.48g，3.0当量)在二噁烷(20mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl₂(367mg，0.1当量)。将反应在90℃下搅拌1.5小时。将混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过制备型TLC[硅胶，石油醚/乙酸乙酯100:1]纯化，得到标题化合物(1.08g，75％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.93(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.88-7.82(m,2H),7.55-7.43(m,3H),6.15-6.02(d,J＝47.2Hz,2H),1.46(s,12H)；¹⁹F NMR(376MHz,氯仿-d)δ＝-204.598。

步骤C.8-氟-7-(8-(氟甲基)萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4- (2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：在N₂下向7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.20g，1.0当量)、2-(8-(氟甲基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(979mg，1.20当量)和Cs₂CO₃(1.5M，3.0当量)在甲氧基环戊烷(15mL)中的溶液中加入CataCXium A Pd G3(208mg，0.1当量)。将反应在N₂下于90℃搅拌2小时。将混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(0.3g，18％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.26(s,1H),8.05(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.65-7.59(m,2H),7.59-7.50(m,2H),5.15-5.06(m,3H),5.02(s,1H),4.45(br s,2H),3.40-3.16(m,2H),2.82-2.67(m,2H),2.18-2.08(m,2H),2.02-1.91(m,4H),1.80-1.74(m,2H)；¹⁹F NMR(376MHz,氯仿-d)δ＝-73.277,-136.576；LCMS(ESI,M+1):m/z＝545.3。

步骤D.1-(1-(8-氟-7-(8-(氟甲基)萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺酰胺：向8-氟-7-(8-(氟甲基)萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(50.0mg，1.0当量)、哌啶-3-基甲磺酰胺(24.6mg，1.5当量)和DIEA(35.6mg，3.0当量)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入分子筛(8mg)。将反应在40℃下搅拌12小时。将混合物过滤并通过制备型HPLC[柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，B％：31％-61％，8分钟]纯化。将所需级分收集并浓缩冻干，得到标题化合物(30.7mg，53％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.10(s,1H),8.12(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),7.61-7.52(m,2H),5.16-5.01(m,2H),4.98(br d,J＝13.6Hz,1H),4.58(br d,J＝12.4Hz,1H),4.44-4.30(m,2H),3.64-3.54(m,1H),3.41-3.33(m,1H),3.23-3.09(m,4H),2.83-2.73(m,2H),2.58-2.46(m,1H),2.19-2.07(m,3H),2.00-1.88(m,5H),1.86-1.73(m,3H),1.68-1.56(m,1H)；¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄)δ＝-138.958,-204.127；LCMS(ESI,M+1):m/z＝623.3。

实例461

1-(1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-甲基萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺酰胺

步骤A.6-氟-5-甲基-1,4-二氢-1,4-环氧基萘：在-40℃下向1-溴-2,4-二氟-3-甲基苯(80.0g，1.0当量)和呋喃(52.6g，2.0当量)在甲苯(1000mL)中的溶液中加入n-BuLi(2.5M，185mL，1.2当量)。将混合物在15℃下搅拌16小时。将混合物用饱和NH₄Cl水溶液(800mL)淬灭并用乙酸乙酯(800mL)萃取。将有机相浓缩并通过柱色谱法[硅胶，石油醚/乙酸乙酯1:0至10:1]纯化，得到标题化合物(30.0g，粗品)，为黄色油状物。

步骤B.7-氟-8-甲基萘-1-醇：向6-氟-5-甲基-1,4-二氢-1,4-环氧基萘(30.0g，1.0当量)在EtOH(150mL)中的溶液中加入HCl(150mL，36％，8.9当量)。将反应混合物在80℃下搅拌3小时。将混合物浓缩并用饱和NaHCO₃水溶液(300mL)淬灭，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(150mL)洗涤，干燥，浓缩并通过柱色谱法[硅胶，石油醚/乙酸乙酯100:1至10:1]纯化，得到标题化合物(10.0g，15％两步产率)，为黄色油状物；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.59(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.16(m,2H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),5.67(s,1H),2.84(d,J＝2.8Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝177.2。

步骤C.新戊酸7-氟-8-甲基萘-1-酯：在0℃下向7-氟-8-甲基萘-1-醇(10.0g，1.0当量)、DIEA(22.0g，3.0当量)在DCM(100mL)中的溶液中加入2,2-二甲基丙酰氯(9.58g，1.4当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法[硅胶，石油醚/乙酸乙酯50:1至20:1]纯化，得到标题化合物(10.8g，73％产率)，为黄色油状物；¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.74-7.65(m,2H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.27-7.21(m,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),2.64(d,J＝2.4Hz,3H),1.46(s,9H)。

步骤D.新戊酸7-氟-8-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)萘-1-酯：在N₂下向新戊酸7-氟-8-甲基萘-1-酯(7.00g，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(6.83g，1.0当量)、4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(433mg，0.06当量)在己烷(240mL)中的混合物中加入(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(891mg，1.34mmol，0.05当量)。将该混合物在60℃搅拌3小时。将混合物浓缩并通过柱色谱法[硅胶，石油醚/乙酸乙酯100:1至15:1]纯化，得到标题化合物(6.00g，粗品)，为白色固体。

步骤E.新戊酸7-氟-3-羟基-8-甲基萘-1-酯：在10℃下向新戊酸7-氟-8-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-酯(6.00g，1.0当量)、THF(45mL)和水(21mL)中的混合物中加入H₂O₂(13.4g，30％纯度，7.6当量)和AcOH(46.6g，50当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物用饱和Na₂SO₃水溶液(400mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过柱色谱法[硅胶，石油醚/乙酸乙酯20:1至5:1]和反相快速色谱法[C18，水(0.1％NH3·H2O)-ACN]纯化，得到标题化合物(1.70g，23％两步产率)，为灰白色固体；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.41(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.16(t,J＝9.2Hz,1H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),6.65(d,J＝2.4Hz,1H),2.58(d,J＝2.0Hz,3H),1.45(s,9H)。

步骤F.新戊酸7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-甲基萘-1-酯：在0℃下向新戊酸7-氟-3-羟基-8-甲基萘-1-酯(2.30g，1.0当量)、DIEA(3.23g，3.0当量)在DCM(30mL)中的溶液中加入氯(甲氧基)甲烷(889mg，1.3当量)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物用饱和NaHCO₃水溶液(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层浓缩并通过柱色谱法[硅胶，石油醚/乙酸乙酯20:1至5:1]纯化，得到标题化合物(2.60g，97％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.57(dd,J＝5.2,9.0Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(t,J＝9.2Hz,1H),6.79(d,J＝2.4Hz,1H),5.27(s,2H),3.52(s,3H),2.59(d,J＝2.4Hz,3H),1.45(s,9H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝321.2。

步骤G.7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-甲基萘-1-醇：向新戊酸7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-甲基萘-1-酯(2.60g，1.0当量)在MeOH(26mL)中的溶液中加入KOH(1.37g，3.0当量)。将反应混合物在20℃下搅拌0.5小时。用0.1N HCl将混合物的pH调节至5，并用乙酸乙酯(2×80mL)萃取。浓缩有机相得到标题化合物(1.60g，83％产率)，为棕色固体；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.46(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.16(t,J＝9.2Hz,1H),6.96(d,J＝2.4Hz,1H),6.55(d,J＝2.0Hz,1H),5.25(s,2H),3.52(s,3H),2.78(d,J＝2.6Hz,3H)。

步骤H.三氟甲磺酸7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-甲基萘-1-酯：在-40℃下向7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-甲基萘-1-醇(1.60g，1.0当量)、DIEA(2.63g，3.0当量)在DCM(25mL)中的溶液中加入Tf₂O(2.48g，1.3当量)。将混合物在-40℃下搅拌0.5小时。用DCM(50mL)和水(15mL)稀释反应混合物。将有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过柱色谱法[硅胶，石油醚/乙酸乙酯20:1至6:1]纯化，得到标题化合物(2.30g，89％产率)，为黄色油状物；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.61(dd,J＝5.2,9.2Hz,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),7.26(s,1H),5.29(s,2H),3.53(s,3H),2.73(d,J＝2.4Hz,3H)。

步骤I.2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-甲基萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷：在N₂下向三氟甲磺酸7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-甲基萘-1-酯(1.00g，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.38g，2.0当量)、AcOK(933mg，3.5当量)在二噁烷(10mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl₂(199mg，0.1当量)。将反应在100℃下搅拌1.5小时。将混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL)萃取。将有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法[硅胶，石油醚/乙酸乙酯50:1至15:1]纯化，得到标题化合物(500mg，53％产率)，为无色油状物；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.57(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.45-7.39(m,2H),7.20(t,J＝9.2Hz,1H),5.32-5.23(m,2H),3.51(s,3H),2.63(d,J＝2.4Hz,3H),1.44(s,12H)。

步骤J.1-(1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺酰胺：将7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(60.0mg，1.0当量)、3-哌啶基甲磺酰胺(26.8mg，1.1当量)和DIEA(53.0mg，3.0当量)在DMF(1mL)中的混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物过滤并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(60.0mg，82％产率)，为白色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝517.3。

步骤K.1-(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-甲基萘-1-基)-2-(((2R, 7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺酰胺：在N₂气氛下向1-(1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(60.0mg，1.0当量)、2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-甲基萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(48.2mg，1.2当量)、K₃PO₄(1.5M，在水中，232μL，3.0当量)在甲氧基环戊烷(1mL)中的混合物中加入cataCXium APd G3(8.45mg，0.1当量)。将反应混合物在90℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(42.0mg，51％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝701.2。

步骤L.1-(1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-甲基萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢- 1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺酰胺：在0℃下向(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-甲基萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(39.0mg，1.0当量)在ACN(0.5mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M，1mL，72当量)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在室温下浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(20mL)和水(3mL)中。用固体NaHCO₃将混合物的pH调节至8，同时用冰浴冷却混合物。将混合物用乙酸乙酯(2×15mL)萃取，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩并通过制备型HPLC[柱：Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm；流动相：水(0.1％甲酸)-ACN；B％：10％-40％，10分钟]纯化，得到标题化合物(22.3mg，57％产率，0.64甲酸盐)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.13(d,J＝1.2Hz,1H),7.68(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.11(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),5.57-5.34(m,1H),5.20-5.03(m,1H),4.60-4.44(m,3H),3.76-3.46(m,4H),3.29-3.11(m,3H),2.65-2.30(m,4H),2.23-2.00(m,4H),1.97-1.88(m,1H),1.85-1.71(m,4H),1.70-1.56(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝657.3。

实例462

7-(8-氟-7-(8-(氟甲基)萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮

标题化合物是根据实例460所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.17(s,1H),8.19-8.05(m,2H),7.74-7.50(m,4H),5.12(d,J＝47.6Hz,2H),4.68-4.64(m,2H),4.59-4.45(m,2H),3.95-3.80(m,2H),3.76-3.61(m,2H),3.28-3.17(m,2H),2.35-1.96(m,12H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝614.4。

实例463

1-(1-(7-(8-(二氟甲基)萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺酰胺

步骤A.8-溴-1-萘甲醛：在N₂atm下于-60℃向1,8-二溴萘(10.0g，1.0当量)在THF(200mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M，18.2mL，1.3当量)。在-60℃搅拌5分钟后，将DMF(25.6g，26.9mL，10当量)滴加到混合物中。将反应升温至25℃并再搅拌25分钟。将混合物用水(150mL)淬灭并浓缩以除去THF。用乙酸乙酯(2×150mL)萃取残余物。将有机层经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯100:1至50:1)纯化，得到标题化合物(5.0g，61％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝11.44(s,1H),8.03-7.98(m,1H),7.93-7.87(m,3H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H)。

步骤B.1-溴-8-(二氟甲基)萘：在-40℃下向8-溴-1-萘甲醛(2.50g，1.0当量)在DCM(30mL)中的溶液中缓慢加入DAST(6.86g，4.0当量)在DCM(10mL)中的溶液。将反应在25℃下搅拌12小时。将混合物用饱和的冰冷NaHCO₃水溶液(300mL)中和并分离各层。将水相用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过硅胶色谱法[石油醚/乙酸乙酯1:0至100:1]纯化，得到标题化合物(1.40g，51％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.56-8.56(m,1H),8.12(d,J＝7.2Hz,1H),8.00-7.92(m,2H),7.91-7.86(m,1H),7.61-7.56(m,1H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H)。

步骤C.2-(8-(二氟甲基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷：将1-溴-8-(二氟甲基)萘(1.50g，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.22g，1.5当量)、KOAc(1.72g，3.0当量)和Pd(dppf)Cl₂(427mg，0.1当量)在二噁烷(30mL)中的混合物脱气并在N₂气氛下于90℃搅拌2小时。将混合物用水(4.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×5.0mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过硅胶色谱法[石油醚/乙酸乙酯1:0至50:1]纯化，得到标题化合物(750mg，42％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.08-7.77(m,5H),7.54-7.46(m,2H),1.46(s,12H)。

步骤D.7-(8-(二氟甲基)萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)- 4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：将7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg，1.0当量)、2-(8-(二氟甲基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(159mg，1.1当量)、CataCXium APd G3(34.6mg，0.1当量)和K₃PO₄(1.5M，在水中，951μL，3.0当量)在甲氧基环戊烷(4.0mL)中的混合物脱气并在N₂气氛下于90℃搅拌3小时。将混合物用水(3.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×3.0mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(70mg，26％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝9.26(s,1H),8.13-8.05(m,2H),7.95(d,J＝7.2Hz,1H),7.66-7.54(m,2H),7.58-7.54(m,1H),6.58-6.25(m,1H),5.13-5.05(m,2H),4.36(s,2H),3.19-3.09(m,2H),2.68(td,J＝6.8,10.0Hz,2H),2.11-2.06(m,1H),2.05-2.00(m,1H),1.90(q,J＝6.4Hz,4H),1.74-1.69(m,2H)。

步骤E.1-(1-(7-(8-(二氟甲基)萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺酰胺：向7-(8-(二氟甲基)萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(30mg，1.0当量)和哌啶-3-基甲磺酰胺(14.3mg，1.50当量)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入DIEA(20.7mg，3.0当量)和分子筛(10mg)。将该混合物在40℃搅拌12小时。将混合物过滤并通过制备型HPLC[柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，B％：40％-70％，10分钟]纯化，并通过制备型HPLC[柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150×50mm×3μm；流动相：水(0.225％甲酸)-ACN，B％：15％-45％，10分钟]纯化并冻干，得到标题化合物(11.7mg，34％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ9.17(s,1H),8.24-8.15(m,2H),7.94(d,J＝7.2Hz,1H),7.68(q,J＝8.0Hz,2H),7.63-7.57(m,1H),6.59-6.27(m,1H),5.14(br d,J＝12.0Hz,1H),4.71-4.65(m,1H),4.64-4.54(m,2H),3.76-3.67(m,1H),3.61-3.50(m,2H),3.25-3.10(m,4H),2.61-2.47(m,1H),2.33(td,J＝6.4,12.8Hz,2H),2.21-2.11(m,4H),2.11-1.88(m,5H),1.85-1.71(m,1H),1.68-1.56(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝641.4。

实例464

7-(7-(8-(二氟甲基)萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮

标题化合物是根据实例463所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.13(s,1H),8.23-8.14(m,2H),7.95(d,J＝7.2Hz,1H),7.73-7.65(m,2H),7.63-7.58(m,1H),6.60-6.26(m,1H),4.69-4.65(m,1H),4.54-4.45(m,1H),4.38-4.26(m,2H),3.84-3.70(m,2H),3.21-3.11(m,2H),2.81-2.72(m,2H),2.30-2.20(m,1H),2.14-2.02(m,4H),1.99-1.87(m,5H),1.84-1.74(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝632.4。

实例465

1-(1-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-(三氟甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺酰胺

步骤A.1-(1-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺酰胺：向7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg，1.0当量)、哌啶-3-基甲磺酰胺(102mg，1.2当量)、分子筛(10.0mg)在DMF(2mL)中的混合物中加入DIEA(184mg，248μL，3.0当量)。将反应在40℃下搅拌4小时。反应完成后，将混合物过滤得到溶液。将粗产物通过反相快速色谱法(水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，得到标题化合物(135mg，57％产率)，为黄色固体；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝499.2。

步骤B.1-(1-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-(三氟甲基)萘- 1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺酰胺：在N₂下向(1-(1-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(135mg，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(8-(三氟甲基)萘-1-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(113mg，1.3当量)、K₃PO₄(1.5M，541μL，3.0当量)在甲氧基环戊烷(1mL)中的混合物中加入CataCXium A Pd G3(19.7mg，0.1当量)。将反应在90℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物通过添加水(1mL)淬灭并用乙酸乙酯(6mL)萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将粗产物通过反相快速色谱法(水(0.1％甲酸)-ACN)和制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，B％：36％-66％，10分钟)纯化并冻干，得到标题化合物(3.53mg，2％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ＝9.06(d,J＝2.4Hz,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(d,J＝7.2Hz,1H),7.78-7.72(m,1H),7.71-7.63(m,2H),4.98(br s,1H),4.60-4.48(m,1H),4.40-4.27(m,2H),3.69-3.54(m,1H),3.40-3.34(m,1H),3.26-3.07(m,4H),2.79-2.67(m,2H),2.53(br dd,J＝4.0,7.2Hz,1H),2.11(qd,J＝5.6,12.0Hz,3H),1.98-1.88(m,5H),1.98-1.71(m,3H),1.68-1.57(m,1H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝659.5。

实例466

6-(7-(8-(二氟甲基)萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮

标题化合物是根据实例463所述的程序合成的。H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.14(s,1H),8.25-8.13(m,2H),7.95(d,J＝7.2Hz,1H),7.72-7.65(m,2H),7.62-7.62(m,1H),6.59-6.26(m,1H),4.53-4.39(m,3H),4.37-4.27(m,1H),4.07-3.98(m,1H),3.91-3.78(m,1H),3.42-3.34(m,2H),3.05-2.95(m,2H),2.94-2.74(m,2H),2.24-2.15(m,2H),2.15-2.07(m,2H),2.06-1.96(m,6H),1.96-1.87(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝603.4。

实例467

6-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-(三氟甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮

标题化合物是根据实例465所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ＝9.06(d,J＝3.6Hz,1H),8.31(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.80-7.60(m,3H),4.43-4.20(m,4H),4.00(dd,J＝5.6,13.2Hz,1H),3.88-3.71(m,1H),3.17-3.07(m,2H),2.94-2.84(m,1H),2.80-2.70(m,3H),2.08(ddd,J＝6.0,13.2,19.2Hz,4H),2.01-1.87(m,6H),1.82-1.73(m,3H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝621.4。

实例468

6-(8-氟-7-(8-(氟甲基)萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮

标题化合物是根据实例460所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ＝9.14(s,1H),8.51(s,1H),8.16-8.04(m,2H),7.69-7.51(m,4H),5.15-4.98(m,2H),4.70-4.57(m,2H),4.42(br d,J＝13.2Hz,1H),4.37-4.27(m,1H),4.00(d,J＝13.2Hz,1H),3.90-3.80(m,1H),3.69-3.58(m,2H),3.26-3.17(m,2H),2.95-2.88(m,1H),2.81-2.73(m,1H),2.35-2.25(m,2H),2.24-2.01(m,8H),2.00-1.92(m,2H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝585.3。

实例469

6-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-(甲基硫基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮

标题化合物是根据实例436所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.08(d,J＝4.8Hz,1H),8.06(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.86-7.784(m,1H),7.68-7.58(m,1H),7.55-7.49(m,3H),4.58-4.48(m,2H),4.45-4.18(m,2H),4.07-4.01(m,1H),3.96-3.73(m,1H),3.54-3.41(m,2H),3.13-3.01(m,2H),2.93-2.71(m,2H),2.25(s,3H),2.24-2.19(m,1H),2.17-2.02(m,6H),2.00-1.96(m,4H)LCMS(ESI,M+1):m/z＝599.3。

实例470

6-(8-氟-7-(8-(2-氟乙基)萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮

标题化合物是根据实例434所述的程序合成的；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.15(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.95(d,J＝7.2Hz,1H),7.66-7.41(m,4H),4.70-4.60(m,2H),4.47-4.19(m,4H),4.10-3.79(m,2H),3.72-3.61(m,2H),3.30-3.20(m,2H),2.94-2.84(m,1H),2.83-2.65(m,3H),2.37-2.27(m,2H),2.26-2.14(m,4H),2.13-1.93(m,6H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝599.3。

实例471

1-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2R, 7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：将7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg，1.0当量)、5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(406mg，2.5当量)、cataCXium A PdG3(33.2mg，0.1当量)和K₃PO₄(1.5M，912μL，3.0当量)在THF(4.0mL)中的混合物脱气并在N₂气氛下于60℃搅拌2小时。将混合物用水(5.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×5.0mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(176mg，60％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝9.35(d,J＝4.4Hz,1H),7.63-7.57(m,1H),7.54(d,J＝16.9Hz,1H),5.78-5.68(m,1H),5.46-5.23(m,1H),5.15-5.01(m,2H),4.54-4.34(m,2H),4.10-3.98(m,1H),3.82-3.72(m,1H),3.54-3.22(m,3H),3.11-2.99(m,1H),2.64-2.53(m,1H),2.51(s,3H),2.40-2.26(m,2H),2.20(s,3H),2.17-2.13(m,1H),2.11-2.07(m,1H),2.04-1.99(m,2H),1.85-1.60(m,5H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝633.4。

步骤B.1-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2- (((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg，1.0当量)在DMF(2.0mL)中的溶液中加入3-甲基哌啶-3-醇(95.9mg，2.0当量，HCl)、DIEA(204mg，5.0当量)和分子筛(50mg)。将反应在40℃下搅拌12小时。将混合物过滤并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(173mg，84％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝9.28-9.19(m,1H),7.69-7.62(m,1H),7.51(br d,J＝10.4Hz,1H),5.77-5.68(m,1H),5.39-5.15(m,1H),4.52-4.37(m,2H),4.35-4.18(m,2H),4.09-3.96(m,1H),3.83-3.69(m,1H),3.54-3.37(m,1H),3.36-3.22(m,3H),3.20-3.10(m,1H),3.02-2.92(m,1H),2.63-2.52(m,1H),2.50(s,3H),2.30-2.24(m,1H),2.22(s,3H),

2.20-2.10(m,3H),2.08(br s,1H),1.99-1.84(m,5H),1.78-1.62(m,5H),1.35(s,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝648.6。

步骤C.1-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向1-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(50mg，1.0当量)在ACN(0.15mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M，289μL，15当量)。将反应在0℃下搅拌1小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC[柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：水(10mM NH4HCO3)，B：ACN，B％：34％-64％，9分钟]纯化并冻干，得到标题化合物(27.2mg，62％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ9.28(dd,J＝1.0,7.2Hz,1H),7.62(d,J＝2.2Hz,1H),7.50(s,1H),5.40-5.19(m,1H),4.68-4.51(m,2H),4.37-4.23(m,3H),3.69-3.61(m,1H),3.51-3.37(m,1H),3.24(br s,1H),3.19(br s,1H),3.07-2.96(m,1H),2.51(s,3H),2.41-2.26(m,1H),2.26-2.19(m,4H),2.19-2.10(m,2H),2.05-1.95(m,2H),1.94-1.83(m,2H),1.82-1.72(m,2H),1.29(d,J＝1.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝564.4。

实例472

(3R)-1-(7-(8-乙基-2-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.(3R)-1-(7-(3-((苄基氧基)甲氧基)-2-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：在N₂下向(R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(2.00g，1.0当量)、((6-((苄基氧基)甲氧基)-7-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基甲硅烷(3.89g，1.5当量)、K₃PO₄(1.5M，在水中，8.81mL，3.0当量)在甲氧基环戊烷(30mL)中的混合物中加入CataCXium A Pd G3(321mg，0.1当量)。将该混合物在90℃搅拌8小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(1.20g，31％产率)，为棕色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝880.5。

步骤B.(3R)-1-(7-(3-((苄基氧基)甲氧基)-8-乙炔基-2-氟萘-1-基)-8-氟-2- (((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向(3R)-1-(7-(3-((苄基氧基)甲氧基)-2-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(1.10g，1.0当量)在DMF(5mL)中的溶液中加入CsF(1.90g，10当量)。将混合物在25℃搅拌1小时。将混合物过滤并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)/ACN]纯化，得到标题化合物(820mg，89％产率)，为黄色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝724.4。

步骤C.(3R)-1-(7-(8-乙基-2-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：在N₂气氛下向(3R)-1-(7-(3-((苄基氧基)甲氧基)-8-乙炔基-2-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(200mg，1.0当量)在MeOH(3mL)中的溶液中加入Pd/C(40.0mg，10％纯度)。将混合物脱气，用H₂吹扫并在H₂(15psi)气氛下于25℃搅拌12小时。将混合物过滤、浓缩并通过制备型HPLC[柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：水(0.25％甲酸)-ACN；B％：14％-44％，10分钟]纯化，得到标题化合物(37.8mg，21％产率，0.5甲酸)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.28(d,J＝3.2Hz,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝9.6Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),5.56-5.33(m,1H),4.64-4.40(m,3H),4.37-4.26(m,1H),3.75-3.38(m,5H),3.28-3.18(m,1H),2.61-2.33(m,2H),2.33-2.23(m,2H),2.23-2.10(m,4H),2.09-1.97(m,1H),1.91-1.71(m,3H),1.29(d,J＝9.2Hz,3H),0.89(td,J＝7.5,9.7Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝608.4。

实例473

(3R)-1-(7-(5-乙基-1H-苯并[f]吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.4-溴-2-(溴甲基)-1-氯苯：将4-溴-1-氯-2-甲基苯(50g，1.0当量)、NBS(47.6g，1.1当量)、AIBN(799mg，0.02当量)在MeCN(600mL)中的混合物在90℃下搅拌12小时。将混合物在真空中浓缩，并将残余物通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/石油醚10:1)纯化，得到标题化合物(60g，87％产率)，为白色固体¹H NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ7.61(d,J＝2.4Hz,1H),7.40(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),4.54(s,2H)。

步骤B.1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：向1H-吡唑-4-甲酸乙酯(10g，1.0当量)和DABCO(8.81g，1.1当量)在MeCN(100mL)中的混合物中加入N,N-二甲基氨磺酰氯(11.3g，8.41mL，1.1当量)。将混合物在20℃下搅拌1小时，然后在真空中浓缩，并将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯3:1)纯化，得到标题化合物(15g，85％产率)，为白色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z＝248.0。

步骤C.5-(5-溴-2-氯苄基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：在-78℃下向1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(6g，1.0当量)在THF(60mL)中的溶液中加入LDA(2M，14.6mL，1.2当量)和HMPA(5.22g，5.12mL，1.2当量)。在-78℃下搅拌1小时后，将4-溴-2-(溴甲基)-1-氯苯(8.28g，1.2当量)加入混合物中。将混合物在-78℃下搅拌2小时并在20℃下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯3:1)纯化。将所需级分收集并在真空中浓缩得到残余物，并将残余物用甲醇(30mL)研磨，在真空中干燥得到标题化合物(3g，27％产率)，为白色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z＝452.1。

步骤D.5-(5-溴-2-氯苄基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酸：将5-(5-溴-2-氯苄基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(20g，1.0当量)和NaOH(44.4g，25当量)在二噁烷(120mL)和水(120mL)中的混合物在90℃下搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯(300mL)萃取，用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩，得到标题化合物(20.5g，粗品)，为白色固体并且不经进一步纯化用于下一步骤。

步骤E.5-溴-8-氯-1H-苯并[f]吲唑-4(9H)-酮：将5-(5-溴-2-氯苄基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酸(22g，1.0当量)在CF₃SO₃H(220mL)中的混合物在90℃下搅拌3小时。将混合物倒入冰水(500mL)中并过滤。将滤饼用乙酸乙酯(500mL)稀释并过滤，将滤液用饱和碳酸氢钠(400mL)、盐水(400mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩，得到标题化合物(7.5g，48％产率)，其不经进一步纯化用于下一步骤，为黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z＝298.8。

步骤F.5-溴-8-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[f]吲唑-4(9H)-酮：在15℃下向5-溴-8-氯-1H-苯并[f]吲唑-4(9H)-酮(6.5g，1.0当量)和TsOH(376mg，0.1当量)在THF(60mL)中的混合物中加入DHP(5.51g，5.99mL，3.0当量)。将混合物在15℃下搅拌15分钟，然后在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到标题化合物(3.7g，40％产率)，为黄色油状物。LCMS(ESI,M-83):m/z＝298.8。

步骤G.8-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-乙烯基-1H-苯并[f]吲唑-4(9H)-酮：将5-溴-8-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[f]吲唑-4(9H)-酮(550mg，1.0当量)、三氟(乙烯基)硼酸钾(579mg，3当量)、Pd(dppf)Cl₂(105mg，0.1当量)和Na₂CO₃(458mg，3.0当量)在二噁烷(5mL)和水(1.5mL)中的混合物在90℃下搅拌3小时。将混合物在真空中浓缩，并将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到标题化合物(220mg，46％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z＝328.9。

步骤H.5-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[f]吲唑-4(9H)-酮：将8-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-乙烯基-1H-苯并[f]吲唑-4(9H)-酮(300mg，1.0当量)、Pd/C(10mg，10％，1当量)和NaHCO₃(76.6mg，1.0当量)在MeOH(10mL)中的混合物在H₂气氛(15psi)下于20℃搅拌1小时。将混合物过滤并在真空中浓缩，并将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到标题化合物(110mg，41％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z＝297.2。

步骤I.三氟甲磺酸5-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[f]吲唑-4-酯：在-40℃下向5-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[f]吲唑-4(9H)-酮(50mg，1.0当量)和DIEA(87.2mg，4.0当量)在DCM(1.0mL)中的溶液中加入Tf₂O(95.2mg，2.0当量)。将混合物在-40℃下搅拌15分钟。完成后，将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯5:1)纯化，得到标题化合物(45mg，51％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z＝429.1。

步骤J.5-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[f]吲唑：将三氟甲磺酸5-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[f]吲唑-4-酯(30mg，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(35.9mg，40.6μL，4.0当量)、TEA(28.3mg，4.0当量)和Pd(dppf)Cl₂(5.12mg，0.1当量)在MeCN(1mL)中的混合物在N₂atm下于80℃搅拌5小时。将混合物在真空中浓缩并将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯5:1)纯化，得到标题化合物(24mg，71％产率)，为黄色油状物。LCMS(ESI,M+1):m/z＝407.2。

步骤K.(3R)-1-(7-(5-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[f]吲唑-4-基)-8- 氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：将5-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[f]吲唑(15mg，1.0当量)、(R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(33.5mg，2.0当量)、CataCXium APd G3(2.69mg，0.1当量)和K₃PO₄(1.5M，在水中，3.0当量)在THF(1.0mL)中的混合物在N₂下于60℃搅拌12小时。在真空中浓缩混合物得到残余物，并将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到标题化合物(18mg，50％产率)，为黄色油状物。LCMS(ESI,M+1):m/z＝698.4。

步骤L.(3R)-1-(7-(5-乙基-1H-苯并[f]吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：将(3R)-1-(7-(5-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[f]吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(16mg，1.0当量)在TFA(1.23g，471当量)和DCM(0.5mL)中的混合物在15℃下搅拌0.5小时。完成后，将混合物在真空中浓缩，并将残余物通过反相快速色谱法[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，然后通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm；流动相：水(0.225％甲酸)-ACN，B％：16％-36％，10分钟)纯化，得到标题化合物(2.51mg，17％产率)，为黄色固体。¹HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.34(d,J＝10.4Hz,1H),8.22(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝18.4Hz,1H),7.43(dd,J＝6.8,8.4Hz,1H),5.49-5.31(m,1H),4.61(br s,1H),4.48-4.33(m,3H),3.75-3.60(m,1H),3.55-3.37(m,4H),3.19-3.09(m,1H),2.63-2.30(m,4H),2.29-1.95(m,5H),1.94-1.76(m,3H),1.33(d,J＝10.0Hz,3H),1.00(q,J＝7.6Hz,3H).LCMS(ESI,M+1):m/z＝614.4

实例474

7-(8-氯萘-1-基)-N-(3-(二氟甲氧基)丙基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

标题化合物是根据实例101所述的程序合成的。LCMS(ESI,M+1):m/z＝572.2

实例475

3-((7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-羟基丙酰胺

标题化合物是根据实例101所述的程序合成的。LCMS(ESI,M+1):m/z＝551.1

实例476

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2-硫杂-7-氮杂螺[4.5]癸-7-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,乙酸)δ＝9.50(s,1H),8.16-8.09(m,1H),7.71(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.42(d,J＝2.4Hz,1H),7.29(t,J＝9.6Hz,1H),7.22(t,J＝2.8Hz,1H),5.69-5.49(m,1H),5.02-4.73(m,2H),4.72-4.52(m,1H),4.51-4.26(m,1H),4.21-4.09(m,2H),4.07-3.63(m,3H),3.49-3.36(m,1H),3.07-2.74(m,4H),2.72-2.46(m,4H),2.39-2.25(m,4H),2.08(br s,1H),2.02-1.78(m,5H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝650.2。

实例477

(5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.23(s,1H),7.69(dd,J＝6.0,9.0Hz,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.26(t,J＝9.6Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),6.87(s,1H),5.67-5.51(m,1H),5.41-5.20(m,3H),5.01-4.90(m,2H),4.82(br s,2H),4.75-4.36(m,7H),4.11-3.80(m,3H),3.46(td,J＝5.6,10.7Hz,3H),2.95(s,3H),2.81-2.03(m,11H),0.78(br t,J＝7.2Hz,3H),LCMS(ESI,M+1):m/z＝756.5。

实例478

7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.10(s,1H),7.71-7.65(m,1H),7.31(d,J＝2.6Hz,1H),7.25(t,J＝9.4Hz,1H),7.05(d,J＝2.6Hz,1H),5.45-5.26(m,1H),4.44-4.28(m,4H),4.16(d,J＝9.0Hz,2H),4.00-3.82(m,2H),3.51-3.38(m,1H),3.14-3.05(m,1H),2.62-2.11(m,6H),2.09-1.96(m,6H),1.94-1.79(m,2H),0.86-0.73(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝649.2。

实例479

5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N-iso丙基-5,6,7,8-四氢吡唑并[4,3-c]氮杂环庚三烯-2(4H)-甲酰胺

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.16-9.72(m,1H),9.15(s,1H),8.25(s,1H),8.22(s,1H),8.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(dd,J＝6.0,9.1Hz,1H),7.40-7.29(m,2H),7.01(d,J＝2.4Hz,1H),5.38-5.18(m,1H),5.11-4.97(m,2H),4.31(br s,2H),4.17-4.05(m,2H),4.00-3.89(m,1H),3.12-3.05(m,2H),3.01(br s,1H),2.99-2.92(m,2H),2.86-2.79(m,1H),2.41-2.35(m,1H),2.21-1.98(m,6H),1.88-1.72(m,3H),1.17(d,J＝6.8Hz,6H),0.70(t,J＝7.2Hz,3H),LCMS(ESI,M+1):m/z＝715.5。

实例480

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,6-二氧杂-9-氮杂螺[3.6]癸-9-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.93(s,1H),9.22(s,1H),7.83-7.70(m,1H),7.42-7.28(m,2H),7.01(d,J＝2.4Hz,1H),5.28(d,J＝64.0Hz 1H),4.62-4.48(m,3H),4.36(t,J＝6.8Hz 3H),4.18-4.12(m,1H),4.07(d,J＝1.2Hz 1H),4.02-3.92(m,4H),3.89(d,J＝4.4Hz 2H),3.09(d,J＝10.0Hz,2H),3.01(s,1H),2.86-2.79(m,1H),2.41-2.34(m,1H),2.21-2.08(m,2H),2.02(d,J＝10.4Hz,2H),1.90-1.71(m,3H),0.73(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS[M+1]⁺:m/z＝636.2。

实例481

6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷2,2-二氧化物

标题化合物是根据实例135所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.12(s,1H),7.68(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(t,J＝9.6Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),5.5-5.32(m,1H),4.52(s,2H),4.46-4.30(m,2H),4.22-4.06(m,4H),4.05-3.97(m,2H),3.70-3.55(m,1H),3.55-3.42(m,2H),3.26-3.16(m,1H),2.61-2.42(m,2H),2.40-2.26(m,2H),2.25-2.10(m,3H),2.10-2.02(m,3H),1.82(br s,2H),0.80(dt,J＝1.2,7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝668.4。

实例482

5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3a-甲基四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝11.85-10.93(m,1H),9.26(s,1H),8.18(s,1H),7.77(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.42-7.29(m,2H),7.02(d,J＝2.4Hz,1H),5.41-5.17(m,1H),4.55-4.41(m,2H),4.40-4.30(m,1H),4.20-4.12(m,1H),4.10-4.04(m,1H),3.95(d,J＝12.0Hz,1H),3.44(s,1H),3.10(d,J＝11.2Hz,2H),3.02(s,1H),2.87-2.81(m,1H),2.36-2.31(m,1H),2.17-1.97(m,4H),1.89-1.74(m,3H),1.50(s,3H),0.80-0.66(m,3H)；LCMS[M+1]⁺:m/z＝647.2。

实例483

5-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺

步骤A.5-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯：将5-溴-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(0.95g，1.0当量)、(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)三氟硼酸钾(1.2g，1.2当量)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(152mg，0.05当量)、RuPhos(405mg，0.2当量)和Na₂CO₃(1.4g，3.0当量)在二噁烷(20mL)和H₂O(2mL)中的混合物脱气并在120℃下搅拌12小时。将残余物用H₂O(30mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩得到残余物，将其通过快速硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚42％至46％)纯化，得到标题化合物(0.82g，70％产率)，为黄色胶状物；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝6.71(s,1H),4.82(s,1H),4.37(d,J＝5.6Hz,2H),3.92(m,6H),1.46(s,9H)。

步骤B.5-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-1-甲基-吡唑-3-甲酸：向5-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(700mg，1.0当量)在THF(10mL)和H₂O(10mL)中的溶液中加入LiOH·H₂O(218mg，2.0当量)。将反应在25℃下搅拌2小时。用1N HCl将混合物的pH调节至2至3。将所得混合物用H₂O(150mL)稀释并用DCM(3×150mL)萃取，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(560mg，2.19mmol，84％产率)，为黄色胶状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝6.76(s,1H),4.89(br s,1H),4.39(d,J＝4.4Hz,2H),3.95(s,3H),1.46(s,9H)

步骤C.N-[[5-(二甲基氨基甲酰基)-2-甲基-吡唑-3基]甲基]氨基甲酸叔丁酯：向5-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-1-甲基-吡唑-3-甲酸(550mg，1当量)和二甲基胺(351mg，2.0当量，HCl)在DMF(10mL)中的溶液中加入HATU(1.64g，2.0当量)和DIEA(1.39g，5.0当量)。将反应在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚72％至80％)纯化，得到标题化合物(600mg，96％产率，97％纯度)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝6.54(s,1H),4.96(s,1H),4.36(d,J＝5.6Hz,2H),3.87(s,3H),3.32(s,3H),3.09(s,3H),1.45(s,9H)

步骤D.5-(氨基甲基)-N,N,1-三甲基-吡唑-3-甲酰胺：向N-[[5-(二甲基氨基甲酰基)-2-甲基-吡唑-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.0当量)在DCM(3mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M，0.1当量)。将反应在25℃下搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物，得到标题化合物(228mg，98％产率，HCl)，为白色固体。

步骤E.5-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢- 1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-N,N,1-三甲基-1H- 吡唑-3-甲酰胺：向5-(氨基甲基)-N,N,1-三甲基-吡唑-3-甲酰胺(129mg,5.0当量,HCl)在DMSO(1.5mL)中的溶液中加入K₂CO₃(49.0mg，3.0当量)和分子筛(10mg)。将反应在25℃下搅拌0.5小时，然后加入5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(70mg，1当量)，并将所得混合物在40℃下搅拌2小时。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10um；流动相：[水(0.1％甲酸)-ACN]；B％：13％-43％，9分钟)纯化，得到标题化合物(12.3mg，13％产率，93.1％纯度，甲酸盐)，为白色固体；¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.49(br t,J＝5.2Hz,1H),9.34(s,1H),8.18(s,1H),7.76(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.40-7.28(m,2H),7.00(d,J＝2.4Hz,1H),6.59(s,1H),5.42-5.15(m,1H),4.93-4.75(m,2H),4.19-4.05(m,2H),3.98(s,3H),3.28(s,3H),3.09(d,J＝10.4Hz,2H),3.01(s,1H),2.95(s,3H),2.87-2.78(m,1H),2.38-2.28(m,1H),2.18-1.95(m,4H),1.88-1.72(m,3H),0.71(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS[M+1]⁺:m/z＝675.3

实例484

6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷2-氧化物

步骤A.6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H- 吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷2-氧化物：在0℃下向NaIO₄(7.07mg，1.05当量)在H₂O(0.5mL)中的溶液中加入5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2-硫杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(20.0mg，1.0当量)。然后将MeOH(0.4mL)和二噁烷(0.3mL)加入到混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌12小时。将残余物过滤，用MeOH(1mL)洗涤，并将滤液通过制备型HPLC[柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：水(10mMNH₄HCO₃)-ACN；B％：[32％-62％，8分钟]纯化并冻干，得到标题化合物(4.36mg，21％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.06(s,1H),7.68(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(t,J＝9.6Hz,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),5.42-5.17(m,1H),4.43-4.19(m,4H),4.08-3.96(m,2H),3.73-3.62(m,2H),3.27-3.12(m,5H),3.06-2.97(m,1H),2.55-2.43(m,1H),2.41-2.20(m,2H),2.20-2.12(m,2H),2.04-1.83(m,7H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝652.4。

实例485

3-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-2-酮

步骤A.在氮气气氛下于20℃将1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氮杂环丁烷-2-酮：氮杂环丁烷-2-酮(2.00g，1.0当量)和叔丁基氯二甲基甲硅烷(4.88g，1.1当量)溶解在二氯甲烷(25mL)中。滴加二异丙基乙胺(5.46g，1.5当量)在二氯甲烷(15mL)中的溶液。将所得混合物在25℃下搅拌20小时。浓缩混合物。将残余物用石油醚/乙酸乙酯(1:1,100mL)稀释并过滤混合物。浓缩滤液。将残余物通过快速硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚1:4)纯化，得到标题化合物(4.90g，94％产率)，为无色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝3.21-3.17(m,2H),3.09-3.04(m,2H),0.95(d,J＝0.8Hz,9H),0.23(d,J＝1.2Hz,6H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝186.2。

步骤B.3-(苄基氧基甲基)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氮杂环丁烷-2-酮：在氮气气氛下于-70℃向((氯甲氧基)甲基)苯(1.86g，1.1当量)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中加入二异丙基氨基锂(2.0M，在THF中，1.2当量)。在-70℃搅拌0.5小时后，在-70℃下将1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氮杂环丁烷-2-酮(2.00g，1.0当量)在四氢呋喃(8mL)中的溶液加入到上述混合物中。将所得混合物在-70℃搅拌1小时，然后升温至25℃并在25℃下搅拌16小时。将混合物在氮气气氛下于0℃用饱和氯化铵溶液(150mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯0至100％)纯化，得到标题化合物(1.8g，39％产率)，为无色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝306.2。

步骤C.1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-2-酮：在氮气气氛下向3-(苄基氧基甲基)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氮杂环丁烷-2-酮(2.06g，1.0当量)在甲醇(40mL)中的溶液中加入钯/炭(2.00g，10％纯度，湿)。将悬浮液在真空下脱气并用氢气吹扫。将混合物在氢气气氛(15.0psi)下于40℃搅拌16小时。将反应混合物过滤。用甲醇(2×20mL)洗涤滤饼。在真空中浓缩合并的滤液，得到标题化合物(1.20g，66％产率)，为黄色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝216.1。

步骤D.[1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2-氧代-氮杂环丁烷-3-基]甲基4-甲基苯磺酸酯：在0℃下向1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(0.20g，1.0当量)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入4-甲基苯磺酰氯(195mg，1.1当量)和三乙胺(188mg，2.0当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物倒入水(10mL)中并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。然后将粗品通过快速硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯0至100％)纯化，得到标题化合物(130mg，37％产率)，为无色油状物；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝7.78(m,2H),7.50(m,2H),4.23(m,2H),3.67-3.59(m,1H),3.26(m,1H),2.93(m,1H),2.43(s,3H),0.87(s,9H),0.17(s,3H),0.13(s,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝370.2。

步骤E.3-(叠氮基甲基)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氮杂环丁烷-2-酮：向[1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2-氧代-氮杂环丁烷-3-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(130mg，1.0当量)在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入叠氮化钠(68.6mg,3.0当量。将该混合物在60℃搅拌16小时。将混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(80mg，粗品)，为无色液体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝240.1。

步骤F.3-(氨基甲基)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氮杂环丁烷-2-酮：在氮气气氛下向3-(叠氮基甲基)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氮杂环丁烷-2-酮(80.0mg，1.0当量)在甲醇(1mL)中的溶液中加入钯/炭(40.0mg，10％纯度，湿)。将悬浮液在真空下脱气并用氢气吹扫。将混合物在氢气气氛(15.0psi)下于25℃搅拌16小时。将反应混合物过滤。用甲醇(2×5mL)洗涤滤饼。在真空中浓缩滤液，得到标题化合物(60mg，粗品，于1mL N,N-二甲基甲酰胺中)，为白色液体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝215.1。

步骤G.3-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢- 1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-2-酮：在25℃下向5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(30.0mg，1.0当量)和3-(氨基甲基)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氮杂环丁烷-2-酮(21.7mg，2.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(19.6mg，3.0当量)和分子筛(30mg)。将混合物在40℃下搅拌2小时。过滤反应混合物，将滤液通过制备型HPLC[柱：Waters Xbridge150×25mm×5μm；流动相：水(10mM碳酸氢铵)/乙腈，B％：34％-64％，8分钟]纯化，得到标题化合物(2.33mg，7.7％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.95(s,1H),9.32(s,1H),9.20(m,1H),7.92(s,1H),7.77(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.40-7.31(m,2H),7.00(d,J＝2.4Hz,1H),5.46-5.24(m,1H),4.25-4.10(m,2H),4.03-3.94(m,1H),3.78(m,1H),3.60(m,1H),3.14(m,2H),2.94-2.75(m,2H),2.44-2.23(m,2H),2.22-2.04(m,4H),1.91-1.77(m,3H),1.24(br s,1H),0.72(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝593.4。

实例486：

(1R,5R,6S,7R)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇

步骤A.2-(5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)丙二酸二甲酯：将5-溴吡啶-3-甲酸甲酯(25g，1.0当量)、丙二酸二甲酯(45.9g，3.0当量)、二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(11.0g，0.2当量)和K₃PO₄(73.7g，3.0当量)在甲苯(500mL)中的混合物脱气并加入Pd₂(dba)₃(10.6g，11.57mmol，0.1当量)。将混合物在N₂气氛下在100℃下搅拌12小时。将混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过反相快速[C18，水0(0.1％甲酸)-ACN]纯化，得到标题化合物(25g，79％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝268.1。

步骤B.5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)烟酸甲酯：向2-(5-甲氧基羰基-3-吡啶基)丙二酸二甲酯(25g，1.0当量)在DMSO(250mL)中的溶液中加入LiCl(7.93g，2.0当量)和H₂O(1.69g，1.0当量)。将该混合物在120℃搅拌12小时。将混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(4×50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯1:1)纯化，得到标题化合物(7g，34％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.98(d,J＝1.6Hz,1H),8.65(d,J＝2.0Hz,1H),8.31-8.30(m,1H),3.94(s,3H),3.82(s,2H),3.71(s,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝210.1。

步骤C.1-苄基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-5-(甲氧基羰基)吡啶-1-鎓：将5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)烟酸甲酯(800mg，1.0当量)、TEA(1.06g，3.0当量)在DCM(8mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，在-40℃下将BnCl(1.79g，3.0当量)加入到混合物中。然后将混合物在N₂气氛下于-40℃搅拌0.5小时。将混合物用水(20mL)稀释，用DCM(4×15mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物(1g，粗品)，为黄色油状物。

步骤D.(3R,5S)-1-苄基-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-3-甲酸甲酯：在N₂气氛下向1-苄基-5-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)吡啶-3-甲酸甲酯(4g，1.0当量)在MeOH(40mL)中的溶液中加入PtO₂(1.19g，0.4当量)。将悬浮液脱气并用H₂吹扫。将混合物在H₂(50Psi)下于40℃搅拌12小时。将反应混合物过滤并通过制备型HPLC[柱：Kromasil Eternity XT250×80mm×10μm；流动相：水(0.1％氢氧化氨)-ACN；B％：45％-75％，20分钟)纯化并冻干，得到标题化合物(1.2g，22％产率)，为黄色油状物；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝7.33-7.23(m,5H),3.65-3.60(m,6H),3.60-3.49(m,2H),3.12-3.04(m,1H),2.93-2.91(m,1H),2.69-2.59(m,1H),2.08-2.07(m,2H),2.05-2.04(m,2H),1.95-1.63(m,1H),1.68-1.63(m,1H),1.14-1.01(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝306.0。

步骤E.3-苄基-7-氧代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸甲酯：向(3R,5S)-1-苄基-5-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)哌啶-3-甲酸甲酯(1.0g，1.0当量)在THF(90mL)中的溶液中加入t-BuOK(1.0M，9.82mL，3.0当量)。将该混合物在25℃搅拌12小时。将混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(4×30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯15:1至10:1)纯化，得到标题化合物(350mg，24％产率)，为黄色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝274.0。

步骤F.(6S,7R)-3-苄基-7-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇：向3-苄基-7-氧代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸甲酯(350mg，1.0当量)在THF(1mL)中的溶液中加入LiAlH₄(146mg，3.0当量)。将该混合物在0℃搅拌2小时。将混合物用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(4×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过制备型HPLC[柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：水(0.1％氢氧化氨)-ACN；B％：23％-53％，9分钟]纯化，得到标题化合物(200mg，63％产率)，为黄色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝248.0。

步骤G.(6S,7R)-7-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇：在N₂气氛下向3-苄基-7-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇(200mg，1.0当量)在MeOH(3mL)中的溶液中加入Pd/C(50mg，1.0当量)。将悬浮液脱气并用H₂吹扫。将混合物在H₂(15psi)下于25℃搅拌12小时，然后过滤并浓缩，得到标题化合物(100mg，79％产率)，为白色油状物。

步骤H.(1R,5R,6S,7R)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟- 2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇：向7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg，1.0当量)和(1R,5R,6S,7R)-7-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇(44.4mg，1.8当量)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入DIEA(60.9mg，3.0当量)和分子筛(20mg)。将该混合物在40℃搅拌12小时。将反应混合物过滤并通过制备型HPLC[柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：水(0.1％甲酸)/ACN；B％：[15％-45％，2分钟]纯化，得到标题化合物(50mg，46％产率)，为白色固体。

步骤I(1R,5R,6S,7R)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R, 7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7-(羟基甲基)-3- 氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇：向(1R,5R,6S,7R)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇(50mg，1.0当量)在MeOH(2mL)中的溶液中加入HCl·MeOH(4M，2mL，111当量)。将混合物在0℃搅拌1小时。过滤残余物，并将滤液通过制备型HPLC[柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：水(0.1％氢氧化氨)/ACN；B％：28％-58％，9分钟]再次纯化并冻干，得到标题化合物(37.8mg，80％产率)，为黄色固体；¹HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.31-9.18(m,1H),7.68-7.65(m,1H),7.29-7.26(m,1H),7.24-7.22(m,1H),7.07-7.04(m,1H),5.40-5.21(m,1H),5.07-4.95(m,1H),4.83-4.75(m,1H),4.39-4.15(m,2H),3.90-3.68(m,2H),3.68-3.58(m,1H),3.57-3.41(m,2H),3.29-3.11(m,3H),3.19-2.99(m,1H),2.51-2.30(m,1H),2.38-2.07(m,6H),2.05-1.74(m,6H),0.86-0.72(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝650.4。

实例487

5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3(2H)-二酮

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.22(s,1H),8.57(s,1H),7.69(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.32(d,J＝2.8Hz,1H),7.26(t,J＝9.6Hz,1H),7.08(t,J＝2.8Hz,1H),5.43-5.21(m,1H),4.75(br dd,J＝3.6,13.6Hz,1H),4.41-4.24(m,2H),4.20-4.04(m,2H),4.04-3.92(m,1H),3.36(br d,J＝3.6Hz,1H),3.32-3.23(m,3H),3.15(br d,J＝1.6Hz,1H),3.05-2.99(m,1H),2.52-2.39(m,2H),2.38-2.33(m,1H),2.33-2.25(m,1H),2.24-2.10(m,3H),2.04-1.91(m,3H),1.28-1.20(m,1H),0.81(q,J＝7.6Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝647。

实例488

(3R,3aR,6aS)-5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-(羟基甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮

步骤A.(S)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮：在0℃至5℃下向(5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(10.0g，1.0当量)和咪唑(8.80g，1.5当量)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中分批加入叔丁基二甲基氯硅烷(15.7g，1.2当量)。使所得混合物升温至25℃至30℃并搅拌12小时。用水(150mL)稀释混合物，并且分离各层。用二氯甲烷(2×50mL)萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法[乙酸乙酯/石油醚50％至100％]纯化，得到标题化合物(17.5g，83％产率)，为无色液体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃-d₄)δ＝5.98(br s,1H),3.81-3.71(m,1H),3.62(dd,J＝4.0,10.0Hz,1H),3.44(dd,J＝7.6,10.0Hz,1H),2.40-2.30(m,2H),2.22-2.11(m,1H),1.81-1.69(m,1H),0.88(s,9H),0.06(s,6H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝230.2。

步骤B.(S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：向(5S)-5-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]吡咯烷-2-酮(2.0g，1.0当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入二碳酸叔丁酯(2.8g，1.5当量)、三乙胺(1.7g，2.0当量)和4-二甲基氨基吡啶(106mg，0.1当量)。将所得混合物在25℃下搅拌12小时。在真空中浓缩混合物。将残余物通过快速硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚1:4)纯化，得到标题化合物(2.25g，78％产率)，为无色油状物；¹H NMR(400MHz,CDCl₃-d₄)δ＝4.22-4.13(m,1H),3.92(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),3.69(dd,J＝2.0,10.4Hz,1H),2.78-2.64(m,1H),

2.38(ddd,J＝2.0,9.6,17.6Hz,1H),2.16-1.96(m,2H),1.54(s,9H),0.88(s,9H),0.04(d,J＝5.2Hz,6H)；LCMS(ESI,M-99):m/z＝230.2。

步骤C.(5S)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氧代-3-(苯基硒烷基) 吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：在氮气气氛下于-60℃向(2S)-2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，1.0当量)在四氢呋喃(25mL)中的溶液中滴加六甲基二硅基胺基锂(1M，3.3mL，1.1当量)。将溶液在-60℃下搅拌0.5小时，然后在-60℃下加入硒基次氯酸苯酯(1.0g，1.75当量)在四氢呋喃(5.0mL)中的溶液。将所得混合物在-60℃下再搅拌1小时，然后温热至25℃并在25℃下搅拌12小时。在氮气下于0℃至5℃用饱和氯化铵(40mL)淬灭混合物，并使其温热至25℃并搅拌0.5小时。用乙酸乙酯(3×25mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚10％至15％)纯化，得到标题化合物(740mg，50％产率)，为黄色油状物。LCMS(ESI,M-99):m/z＝386.2。

步骤D.(S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯：在-70℃下向(5S)-5-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-氧代-3-苯基硒烷基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(740mg，1.0当量)在二氯甲烷(10.0mL)中的溶液中加入吡啶(362mg，3.0当量)，然后缓慢添加过氧化氢(606mg，30％，在水中，3.5当量)。使所得混合物升温至25℃并在25℃下搅拌12小时。将混合物用水(20mL)稀释，并用二氯甲烷(2×10mL)萃取。将合并的有机层用饱和亚硫酸钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法[乙酸乙酯/石油醚10％至15％]纯化，得到标题化合物(230mg，34％产率)，为无色油状物；LCMS(ESI,M-99):m/z＝228.1。

步骤E.(1S,3aS,6aR)-5-苄基-1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氧代六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯：在0℃下向(2S)-2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-氧代-2H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(180mg，1.0当量)和N-(甲氧基甲基)-1-苯基-N-(三甲基甲硅烷基甲基)甲胺(391mg，3.0当量)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中加入TFA(25mg，0.4当量)。添加后，将所得混合物在25℃下搅拌12小时。在真空中浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC[柱：Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：水(0.1％HCl)-CH₃CN，B％：39％-59％，6分钟]纯化，得到标题化合物(102mg，37％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝461.4。

步骤F.(3S,3aR,6aS)-5-苄基-3-(羟基甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮：向(3aS,6S,6aR)-2-苄基-6-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-氧代-3,3a,6,6a-四氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(102mg，1当量)在甲醇(1.0mL)中的溶液中加入HCl·MeOH(1.0mL,4M)。将所得混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩，得到标题化合物(65mg，粗品，HCl)，为白色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z＝247.1。

步骤G.(3S,3aR,6aS)-5-苄基-3-(羟基甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮：向装有Pd/C(20mg，10％纯度)的烧瓶中装入(1S,3aS,6aR)-5-苄基-1-(羟基甲基)-1,2,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-3-酮(65mg，1.0当量，盐酸盐)在甲醇(2.0mL)中的溶液。将混合物脱气并在H₂(50psi)下于70℃搅拌24小时。过滤混合物，并浓缩滤液。将残余物用乙腈/水(v/v,1/2)稀释并直接冻干，得到标题化合物(45mg，粗品，盐酸盐)，为白色胶状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝157.2。

步骤H.(3R,3aR,6aS)-5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R, 7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-(羟基甲基) 六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮：向(3aS,6S,6aR)-6-(羟基甲基)-2,3,3a,5,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-4-酮(32.5mg，2.5当量，盐酸盐)和5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(40mg，1.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(34.9mg，4.0当量)和分子筛(80mg)。将所得混合物在40℃下搅拌12小时。将滤液通过制备型HPLC[柱：Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：水(0.1％HCl)-CH₃CN；B％：19％-39％，6分钟]纯化，得到标题化合物(13.8mg，29％产率，盐酸盐)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ＝9.48(br s,1H),7.73(br dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.31(br t,J＝9.2Hz,1H),7.17(br s,1H),5.73-5.47(m,1H),4.55(br s,6H),4.30-3.81(m,4H),3.70(br s,3H),3.48(br s,2H),2.88-2.11(m,8H),0.86(br s,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝649.4。

实例489

7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,3-二甲基六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1(5H)-酮

步骤A.3,3-二甲基六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1(5H)-酮：向哌嗪-2-甲酰胺(300mg，1.0当量)在丙酮(3.0mL)中的溶液中加入2-甲氧基乙醇(265mg，1.50当量)。将该混合物在40℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物冷却至25℃，过滤并在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(170mg，43％产率)，为白色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝170.1。

步骤B.7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H- 吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,3-二甲基六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1 (5H)-酮：向5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(60.0mg，1.0当量)和3,3-二甲基-2,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-酮(85.7mg，5.0当量)在DMF(0.50mL)中的溶液中加入分子筛(10mg)和二异丙基乙胺(39.3mg，3.0当量)。将该混合物在60℃搅拌12小时。将反应混合物冷却至25℃，过滤并将滤液在乙酸乙酯(10mL)和水(10ml)之间分配。将有机相分离，用饱和盐水(2×5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；流动相：A：水(0.1％甲酸)-ACN]；B％：14％-44％，10分钟)进一步再次纯化，得到标题化合物(2.88mg，4.23％产率)，为灰白色固体；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ＝9.16(s,1H),7.72-7.65(m,1H),7.32(d,J＝2.8Hz,1H),7.26(t,J＝9.6Hz,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),5.53-5.36(m,1H),4.58(br s,3H),4.55-4.44(m,2H),3.70-3.64(m,1H),3.58-3.50(m,2H),3.46(br s,2H),3.17(br d,J＝11.2Hz,1H),2.85-2.76(m,1H),2.59-1.99(m,9H),1.46(s,3H),1.31(s,3H),0.83-0.76(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝662.4。

实例490

(3R,6R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-3,6-二醇

步骤A.(3R,6R)-3,6-二羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯：在Ar下向3,6-二羟基-2,3,6,7-四氢氮杂环庚三烯-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.18mmol，1.0当量)在MeOH(8mL)中的溶液中加入Pd/C(100mg，10％纯度)。将悬浮液脱气并用H₂吹扫。将混合物在H₂(50psi)下于30℃搅拌16小时。过滤混合物，并在真空下浓缩滤液，得到标题化合物(500mg，粗品)，为黄色油状物；¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝3.84(br s,2H),3.63(br dd,J＝4.8,14.4Hz,1H),3.53(br dd,J＝4.8,14.2Hz,1H),3.35(s,1H),3.14(br dd,J＝7.6,14.0Hz,1H),2.02-1.89(m,2H),1.74-1.59(m,1H),1.47(s,9H),1.45-1.38(m,1H)。

步骤B.(3R,6R)-氮杂环庚烷-3,6-二醇：在0℃下，向3,6-二羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.16mmol，1.0当量)在MeCN(3mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M,6mL)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩，得到标题化合物(283mg，粗品，HCl)，为黄色油状物。

步骤C.(3R,6R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-3,6-二醇：将氮杂环庚烷-3,6-二醇(111mg，660μmol，3.9当量，HCl)、DIEA(109mg，844μmol，5.0当量)和分子筛(10mg)在DMF(0.5mL)中的悬浮液在25℃下搅拌30分钟。然后将5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(100mg，169μmol，1.0当量)加入到混合物中并将混合物在40℃下搅拌72小时。将反应混合物用乙酸乙酯(5mL)和水(10mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(5mL)萃取并将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯3:1，然后二氯甲烷：甲醇5:1)纯化。然后将残余物通过制备型HPLC[柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：水(10mMNH₄HCO₃)-ACN，B％：34％-54％，8分钟]纯化，得到标题化合物(5.8mg，5.47％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.57-9.43(m,1H),7.67(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(t,J＝9.6Hz,1H),7.05(s,1H),5.41-5.20(m,1H),4.38-4.19(m,6H),3.94-3.83(m,2H),3.29-3.16(m,3H),3.07-2.97(m,1H),2.56-2.42(m,1H),2.40-2.06(m,6H),2.05-1.86(m,3H),1.70-1.58(m,2H),0.84-0.76(m,3H)；1.53-1.31(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝624.4。

实例491

(3R,6S)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-3,6-二醇

步骤A.(3R,6S)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-6-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯：向Pd/C(20mg，10％纯度)在MeOH(5mL)中的混合物中加入(3R,6S)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-6-羟基-2,3,6,7-四氢-1H-氮杂环庚三烯-1-甲酸叔丁酯(0.20g，1.0当量)。将混合物脱气并用H₂吹扫，然后在25℃下搅拌16小时(50Psi)。将混合物过滤并浓缩，得到标题化合物(165mg，82％产率)，为白色固体。LCMS(ESI,M+1):m/z＝470.2。

步骤B.(3R,6S)-氮杂环庚烷-3,6-二醇：在0℃下向(3R,6S)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-6-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(160mg，1.0当量)在ACN(2mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M,2.0mL)。将溶液在0℃下搅拌0.5小时。将混合物过滤并用乙酸乙酯(2mL)在25℃下研磨0.5小时，得到标题化合物(40mg，70％产率)，为白色固体。

步骤C.(3R,6S)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-3,6-二醇：向5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(150mg，1.0当量)和(3R,6S)-氮杂环庚烷-3,6-二醇(39.8mg，1.2当量)在DMF(0.3mL)中的溶液中加入DIEA(98.1mg，132μL，3.0当量)和分子筛(20mg)。将该混合物在60℃搅拌12小时。将混合物过滤并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)-ACN]纯化，得到标题化合物(15.8mg，10％产率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.37(s,1H),7.67(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),5.30(d,J＝54.4Hz,1H),4.56-4.40(m,2H),4.37-4.13(m,4H),3.92-3.83(m,2H),3.29-3.16(m,3H),3.05-2.88(m,1H),2.56-2.42(m,1H),2.39-2.10(m,4H),2.07-1.88(m,5H),1.86-1.74(m,2H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝624.1。

实例492

(3S,4S)-4-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)四氢呋喃-3-醇

实例493

(3R,4R)-4-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)四氢呋喃-3-醇

步骤A.4-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢- 1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)四氢呋喃-3-醇：向5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(200mg，337μmol，1当量)在DMF(4mL)中的溶液中加入分子筛(50mg)、顺式-4-(氨基甲基)四氢呋喃-3-醇(79.1mg，2.0当量)和DIPEA(175mg，1.35mmol，4.0当量)。将该混合物在40℃搅拌2小时并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：A：水(0.1％甲酸)，-ACN；B％：12％-42％，9分钟)纯化，得到标题化合物(120mg，51％产率)，为白色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝610.2。

步骤B.(3S,4S)-4-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2- 氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)四氢呋喃-3-醇：将4-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)四氢呋喃-3-醇(120mg，196.84μmol，1.0当量)通过手性SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm×30mm,10μm)；流动相：A：[0.1％NH₃·H₂O,B:IPA；B％：25％-25％,10.6；159分钟)分离，得到实例492，第二个洗脱峰(33.4mg，24％产率，HCOOH)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.94(s,1H),9.31(s,1H),8.98-8.94(m,1H),7.78-7.74(m,1H),7.37-7.32(m,2H),6.99(s,1H),5.35-5.16(m,2H),4.31(s,1H),4.16(d,J＝10.4Hz,1H),4.07(d,J＝10.4Hz,1H),3.91-3.74(m,3H),3.64-3.54(m,3H),3.14-3.08(m,2H),3.02(s,1H),2.85-2.79(m,1H),2.59-2.54(m,1H),2.37-2.32(m,1H),2.19-2.06(m,3H),2.04-1.91(m,2H),1.85-1.77(m,3H),1.74(s,1H),0.71(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝610.2，和实例493，第一个洗脱峰(35.7mg，26％产率，HCOOH)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.96(s,1H),9.31(s,1H),8.96(d,J＝4.4Hz,1H),8.16(s,1H),7.76(t,J＝6.8Hz,1H),7.36-7.32(m,2H),6.99(s,1H),5.34-5.16(m,2H),4.31(s,1H),4.15(d,J＝10.4Hz,1H),4.07(d,J＝10.4Hz,1H),3.91-3.83(m,2H),3.80-3.74(m,1H),3.64-3.55(m,4H),3.14-3.02(m,1H),2.83-2.82(m,2H),2.33(s,1H),2.19-1.94(m,4H),1.90-1.77(m,3H),0.71(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝610.2。

实例494

3-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物

步骤A.(2-氨基-2-氰基乙基)氨基甲酸叔丁酯：向(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g，1.0当量)在甲醇(10mL)中的溶液中加入Ti(i-PrO)₄(1.79g，1.0当量)和NH₃/甲醇(7.00M，2.0当量)。在0℃下将TMSCN(1.25g，2.0当量)滴加到混合物中。将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物用水(50mL)稀释并过滤。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取滤液。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(1.14g，83％产率)，为黄色油状物；¹H NMR(400MHz,二甲亚砜-d₆)δ＝7.14(br t,J＝5.6Hz,1H),3.75(br s,1H),3.21-3.06(m,2H),2.36(br s,2H),1.38(s,9H)。

步骤B.(2,3-二氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯：将(2-氨基-2-氰基乙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.0当量)和雷尼镍(694mg，3.0当量)在MeOH(5mL)和NH₃/甲醇(7.00M,1mL)中的混合物脱气并用H₂吹扫3次。将混合物在H₂气氛(15psi)下于25℃搅拌16小时。过滤反应混合物并浓缩滤液，得到标题化合物(500mg，粗品)，为黄色油状物；¹H NMR(400MHz,二甲亚砜-d₆)δ＝6.71(br s,1H),2.94-2.84(m,1H),2.82-2.73(m,1H),2.57(br s,1H),2.45(brd,J＝6.2Hz,1H),2.35-2.23(m,1H),1.37(s,9H)。

步骤C.((1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯：在25℃下，向(2,3-二氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.0当量)在吡啶(4mL)中的溶液中滴加磺酰胺(203mg，1.0当量)。将所得混合物在115℃下搅拌20小时。过滤反应混合物并浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇10:1)纯化，得到标题化合物(100mg，16％两步产率)，为黄色油状物；¹H NMR(400MHz,二甲亚砜-d₆)δ＝6.96-6.85(m,3H),3.65-3.55(m,1H),3.33-3.30(m,1H),3.09-2.97(m,3H),1.38(s,9H)。

步骤D.3-(氨基甲基)-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物：在0℃下向((1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(41.0mg，1.0当量)在DCM(0.50mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M，12.6当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。在真空中浓缩反应混合物，得到标题化合物(30.0mg，98％产率，HCl)，为棕色固体。

步骤E.3-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢- 1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物：向3-(氨基甲基)-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(30.0mg,1.0当量,HCl)、5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(47.4mg，1.0当量)在DMF(0.5mL)中的混合物中加入DIEA(31.0mg，3.0当量)和分子筛(10mg)。将该混合物在60℃搅拌24小时。将混合物过滤并通过制备型HPLC[柱：Waters xbridge 150×25mm×10μm；流动相：水(10mMNH₄HCO₃),B:ACN，B％：29％-59％，8分钟]纯化，得到标题化合物(10.4mg，19％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,二甲亚砜-d₆)δ＝9.94(s,1H),9.33(s,1H),9.13(br d,J＝2.4Hz,1H),7.77(dd,J＝6.4,9.2Hz,1H),7.39-7.28(m,2H),7.26-7.16(m,1H),7.05(br t,J＝7.6Hz,1H),6.99(d,J＝2.4Hz,1H),5.48-5.18(m,1H),4.31-3.97(m,3H),3.76-3.59(m,2H),3.57-3.45(m,1H),3.22(br dd,J＝5.2,11.2Hz,5H),2.97-2.84(m,1H),2.27-2.17(m,1H),2.16-2.00(m,3H),1.97-1.72(m,3H),0.71(br t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝644.0。

实例495

3-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)

吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物根据实例494所述的程序合成标题化合物，在步骤A中使用甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯而非(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯。¹H NMR(400MHz,二甲亚砜-d₆)δ＝9.95-9.87(m,1H),9.35-9.24(m,1H),7.81-7.70(m,1H),7.40-7.27(m,2H),7.25-7.15(m,1H),7.08-7.02(m,1H),7.02-6.98(m,1H),5.42-5.17(m,1H),4.30-3.99(m,4H),3.98-3.82(m,1H),3.67-3.58(m,3H),3.57-3.45(m,1H),3.23-2.96(m,5H),2.94-2.77(m,1H),2.19-2.02(m,4H),1.91-1.75(m,3H),0.78-0.70(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝658.2。

实例496

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(6-(羟基甲基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.19(d,J＝5.3Hz,1H),7.67(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.24(t,J＝9.2Hz,1H),7.06(s,1H),5.43-5.25(m,1H),4.49-4.23(m,4H),4.22-3.98(m,4H),3.77-3.65(m,1H),3.59-3.45(m,2H),3.44-3.34(m,2H),3.29-3.19(m,1H),3.11-3.02(m,1H),2.58-2.34(m,2H),2.34-2.09(m,4H),2.08-1.98(m,2H),1.97-1.87(m,1H),0.98(br d,J＝12.4Hz,3H),0.84-0.74(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝638.2

实例497

(2R,6R)-4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝9.67(d,J＝5.6Hz,1H),7.69-7.66(m,1H),7.30(t,J＝2.4Hz,1H),7.25(t,J＝9.6Hz,1H),7.08-7.01(m,1H),5.49-5.35(m,1H),4.54(d,J＝11.2Hz,1H),4.44(d,J＝11.2Hz,1H),4.40-4.35(m,1H),4.32(d,J＝14.8Hz,1H),4.18-4.02(m,3H),3.86-3.82(m,1H),3.74-3.64(m,3H),3.55-3.49(m,2H),3.25-3.18(m,1H),2.56-2.11(m,8H),2.06-2.00(m,1H),1.25(d,J＝4.0Hz,3H),0.84-0.75(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝654.4。

实例498

4-(4-((S)-1,1-二氟-5-氧杂-8-氮杂螺[2.6]壬-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.95(s,1H),9.15(d,J＝6.4Hz,1H),8.22(s,1H),7.77(m,1H),7.40-7.26(m,2H),7.05-6.93(m,1H),5.41-5.17(m,1H),4.40-4.28(m,2H),4.26-4.18(m,1H),4.18-4.10(m,1H),4.10-4.02(m,2H),4.02-3.91(m,2H),3.86-3.73(m,2H),3.15-3.03(m,2H),3.01(s,1H),2.88-2.77(m,1H),2.40-2.34(m,1H),2.21-2.09(m,2H),2.05(m,1H),1.99(m,1H),1.90-1.68(m,5H),0.73(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝656.1。

实例499

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.04-9.84(m,1H),9.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.77(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.42-7.25(m,2H),7.02(dd,J＝2.0,5.6Hz,1H),5.40-5.16(m,1H),4.50-4.32(m,1H),4.24-3.98(m,6H),3.97-3.88(m,1H),3.87-3.76(m,2H),3.76-3.64(m,1H),3.38(d,J＝2.0Hz,3H),3.14-3.05(m,2H),3.02(s,1H),2.87-2.78(m,1H),2.21-1.93(m,5H),1.90-1.75(m,3H),0.73(d,J＝3.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝624.2。

实例500

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(3,8-二氧杂-11-氮杂螺[5.6]十二烷-11-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.94(s,1H),9.19(s,1H),8.15(s,1H),7.76(m,1H),7.48-7.18(m,2H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),5.29(d,J＝54.0 1H),4.55(d,J＝14.0Hz,1H),4.26-4.12(m,2H),4.11-4.02(m,4H),3.68-3.47(m,6H),3.18-3.00(m,3H),2.86-2.80(m,1H),2.54(s,1H),2.41-2.34(m,1H),2.20-1.94(m,4H),1.89-1.89(m,3H),1.54-1.27(m,4H),0.72(t,J＝7.38Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝664.3。

实例501

4-(4-(2,2-二甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.05-9.87(m,1H),9.10(s,1H),8.24(s,1H),7.76(dd,J＝5.2,8.4Hz,1H),7.39-7.29(m,2H),7.03(d,J＝2.0Hz,1H),5.21(s,1H),4.45-4.31(m,1H),4.19-4.00(m,4H),4.00-3.92(m,1H),3.88-3.77(m,2H),3.08(d,J＝6.8Hz,2H),3.00(s,1H),2.86-2.79(m,1H),2.67(s,1H),2.33(s,2H),2.17-1.96(m,7H),1.89-1.75(m,3H),1.21-1.08(m,6H),0.73(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝622.2。

实例502

4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-氧杂-9-硫杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷9,9-二氧化物

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.16(s,1H),8.18(s,1H),7.79-7.76(m,1H),7.37(d,J＝9.6Hz,1H),7.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.02(d,J＝2.4Hz,1H),5.36-5.22(m,1H),4.18-4.15(m,1H),4.10-4.07(m,1H),4.02-4.00(m,2H),3.96-3.90(m,4H),3.17-3.14(m,2H),3.11(s,1H),3.07(t,J＝3.2Hz,1H),3.02(s,1H),2.86-2.81(m,1H),2.54(s,1H),2.53-2.52(m,1H),2.37-2.33(m,3H),2.15-2.01(m,6H),1.87-1.77(m,3H),0.73(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝698.3。

实例503

4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-9-亚胺基-1-氧杂-9-硫杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷9-氧化物

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.08-9.84(s,1H),9.22-9.06(s,1H),7.79-7.75(m,1H),7.40-7.30(m,2H),7.01(d,J＝2.4Hz,1H),5.28(d,J＝64.0Hz,1H),4.21-4.12(m,1H),4.10-4.05(m,1H),4.04-3.95(m,2H),3.95-3.84(m,4H),3.53(s,1H),3.11-3.00(m,5H),2.95(d,J＝12.8Hz,2H),2.86-2.78(m,1H),2.26(d,J＝12.4Hz,2H),2.18-2.10(m,2H),2.10-1.94(m,5H),1.87-1.74(m,3H),0.72(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝697.7。

实例504

3-氯-5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺

步骤A.3-氯-2-(二甲基氨基甲酰基)-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5-甲酸叔丁酯：在0℃下向2-(二甲基氨基甲酰基)-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5-甲酸叔丁酯(1.2g，1.0当量)在DMF(12mL)中的溶液中加入NCS(779mg，1.5当量)。将混合物在55℃下搅拌1小时。将混合物用H₂O(30mL)稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法[SiO₂，石油醚/乙酸乙酯10:1至1:1]纯化，得到标题化合物(740mg，51％产率)，为浅黄色油状物；¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.50(s,2H),4.45-4.35(m,2H),3.75(s,2H),3.10(s,6H),1.97(s,2H),1.44(s,9H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝343.4。

步骤B.3-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺：将3-氯-2-(二甲基氨基甲酰基)-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5-甲酸叔丁酯(100mg，292μmol，1.0当量)在HCl·二噁烷(1.0mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时。浓缩混合物，得到标题化合物(45mg，50％产率，HCl)，为白色固体，LCMS(ESI,M+1):m/z＝243.0。

步骤C：3-氯-5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H- 吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺：将3-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺(45mg,3.5当量,HCl)、分子筛(100mg)和DIEA(16.4mg，3.0当量)在DMF(0.05mL)中的混合物在25℃下搅拌30分钟。加入5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(25mg，1.0当量)，并将混合物在40℃下搅拌36小时。将混合物过滤并将滤液通过制备型HPLC[柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：A：水(0.1％甲酸)-ACN；B％：15％-45％，9分钟]纯化，得到标题化合物(8.52mg，24％产率，甲酸盐)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.93(s,1H),9.16(s,1H),8.13(s,1H),7.77(dd,J＝9.2Hz,6.0Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),7.00(d,J＝2.4Hz,1H),5.45-5.35(m,1H),5.31-5.09(m,3H),4.47(d,J＝6.8Hz,2H),4.40-4.30(m,2H),4.25-4.06(m,2H),3.21-3.04(m,3H),2.99(d,J＝15.2Hz,6H),2.96-2.72(m,2H),2.42-2.37(m,2H),2.17-1.77(m,8H),0.72(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝735.2。

实例505

5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氟-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺

步骤A.2-(二甲基氨基甲酰基)-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5-甲酸叔丁酯：向5-叔丁氧基羰基-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酸(1.0g，1.0当量)在Me₂NH(2M，在THF中，8.89mL,5.0当量)中的溶液中加入DIEA(689mg，1.5当量)和HATU(2.03g，1.5当量)。将该混合物在25℃搅拌12小时。将混合物用H₂O(4mL)稀释并过滤。用乙酸乙酯(3×5mL)萃取滤液。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过反相快速[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化，得到标题化合物(981mg，89％产率)，为黄色油状物；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝6.67-6.39(m,1H),4.61-4.31(m,4H),3.80-3.60(m,2H),3.45-3.20(m,3H),3.18-2.93(m,3H),1.99-1.88(m,2H),1.41(s,9H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝308.9。

步骤B.2-(二甲基氨基甲酰基)-3-氟-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5-甲酸叔丁酯：向2-(二甲基氨基甲酰基)-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5-甲酸叔丁酯(760mg，1.0当量)在ACN(10mL)中的溶液中加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(4.37g，5.0当量)。将该混合物在25℃搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC[柱：Phenomenex luna C18 200×40mm×10μm；流动相：A：水(0.1％甲酸)-MeCN；B％：25％-55％，10分钟]纯化，得到标题化合物(107mg，13％产率)，为黄色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝326.9。

步骤C.3-氟-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺：将2-(二甲基氨基甲酰基)-3-氟-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5-甲酸叔丁酯(56mg，1.0当量)在DCM(0.25mL)和TFA(0.25mL)中的溶液在25℃下搅拌1小时。将混合物浓缩，得到标题化合物(91mg，粗品，TFA)，为黄色油状物；LCMS(ESI,M+1):226.9。

步骤D：5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H- 吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氟-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H- 吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺：将5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(31.7mg，1.0当量)、3-氟-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺(91mg，粗品)、分子筛(10mg)和K₂CO₃(37.0mg，5.0当量)在DMSO(0.5mL)中的混合物在N₂气氛下于40℃搅拌2小时。将混合物过滤并将滤液通过制备型HPLC[柱：Phenomenex luna C18 100×30mm×5μm；流动相：A：水(0.1％甲酸)-MeCN；B％：10％-40％，10分钟]纯化，得到标题化合物(8.89mg，20％产率，甲酸盐)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.94(s,1H),9.18(s,1H),8.15-8.12(m,1H),7.77(m,1H),7.40-7.29(m,2H),7.00(d,J＝2.4Hz,1H),5.47-5.26(m,1H),5.26-5.19(m,1H),5.18-5.09(m,1H),4.46(d,J＝6.0Hz,4H),4.29-3.95(m,2H),3.14-3.09(m,3H),2.98-2.91(m,3H),2.42-2.28(m,4H),2.27-1.53(m,9H),0.71(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):719.1。

实例506

5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-羟基乙基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺

步骤A.2-((2-羟基乙基)氨基甲酰基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5(6H)-甲酸叔丁酯：向5-叔丁氧基羰基-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酸(200mg，1.0当量)和TEA(108mg，1.5当量)在DMF(2mL)中的溶液中加入HATU(405mg，1.5当量)和2-氨基乙醇(174mg，4.0当量)。将反应在20℃下搅拌0.5小时。将反应混合物过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯1:1)纯化，得到标题化合物(160mg，69％产率)，为无色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝325.1

步骤B.N-(2-羟基乙基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺：将2-(2-羟基乙基氨基甲酰基)-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-5-甲酸叔丁酯(160mg，1.0当量)在HCl·二噁烷(2M，2mL，8.1当量)中的溶液在20℃下搅拌0.5小时。将反应混合物过滤，在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：A：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：1％-10％，8分钟)纯化，得到标题化合物(70.0mg，63％产率)，为白色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝225.2。

步骤C.5-(2-氯-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-N-(2-羟基乙基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯- 2-甲酰胺：向N-(2-羟基乙基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺(70.0mg，1.0当量)在DMF(1mL)中的溶液中加入2,4-二氯-7-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶(141mg，1.0当量)和DIEA(121mg，3.0当量)，然后将混合物在-40℃下搅拌10分钟。将反应混合物过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将粗产物通过反相快速色谱法(C18，水(0.1％甲酸)-ACN)纯化，得到标题化合物(60.0mg，30％产率)，为白色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝638.3。

步骤D.5-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-羟基乙基)-5,6, 7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺：向5-[2-氯-7-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-N-(2-羟基乙基)-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺(30.0mg，1.0当量)在THF(1.0mL)中的溶液中加入((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(11.0mg，1.5当量)、DIEA(18.0mg，3.0当量)和分子筛(10mg)。将该混合物在50℃搅拌3小时。在减压下浓缩反应混合物，得到标题化合物，为无色油状物。LCMS(ESI,M+1):m/z＝761.5。

步骤E.5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H- 吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-羟基乙基)-5,6,7,8-四氢- 4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺：向5-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-羟基乙基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2-甲酰胺(25.0mg，1.0当量)在MeOH(1mL)中的溶液中加入HCl·MeOH(4mol/L，1.0mL，122当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。将反应混合物过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：水(10mMNH₄HCO₃)-ACN]；B％：35％-55％，8分钟)纯化，得到标题化合物(16.0mg，68％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.19(d,J＝2.8Hz,1H),7.81-7.57(m,1H),7.36-7.21(m,2H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),6.84(s,1H),5.43-5.15(m,3H),4.68-4.16(m,9H),3.67(t,J＝5.6Hz,2H),3.49-3.44(m,2H),3.14-3.04(m,1H),2.53-2.32(m,4H),2.33-2.15(m,3H),2.12-1.91(m,3H),0.78(br t,J＝6.8Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝717.5。

实例507

7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.08(s,1H),7.66(dd,J＝5.6,9.0Hz,1H),7.28(d,J＝2.8Hz,1H),7.23(t,J＝9.6Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),5.42-5.18(m,1H),4.49-4.31(m,2H),4.30-4.14(m,2H),4.06-3.83(m,2H),3.44-3.33(m,1H),3.29-3.12(m,5H),3.08-2.96(m,2H),2.58-2.42(m,1H),0.85-0.73(m,3H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝682.4。

实例508

7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-亚胺基-2-硫杂-7-氮杂螺[4.5]硅烷2-氧化物

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.16-9.04(m,1H),7.74-7.63(m,1H),7.37-7.20(m,2H),7.12-6.99(m,1H),5.40-5.38(m,1H),5.28-5.25(m,1H),4.52-4.14(m,4H),4.09-3.88(m,2H),3.34(br s,4H),3.26-2.98(m,4H),2.49(br s,6H),2.12-1.84(m,8H),0.85-0.74(m,3H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝681.3。

实例509

4-(4-(2,2-二氟-7-氮杂螺[4.5]癸-7-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇

根据实例330所述的程序合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.10(s,1H),8.58-8.46(m,1H),7.70(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.27(t,J＝9.6Hz,1H),7.08(s,1H),5.53-5.31(m,1H),4.53-4.36(m,2H),4.33-4.17(m,1H),4.16-3.95(m,2H),3.95-3.79(m,1H),3.63-3.39(m,3H),3.27-3.12(m,1H),2.57-2.34(m,3H),2.28-2.09(m,7H),2.05-1.94(m,2H),1.93-1.66(m,6H),0.87-0.77(m,3H)；¹⁹F NMR(377MHz,甲醇-d4)δ＝-76.89(br s,1F),-88.50--94.55(m,1F),-121.07(br d,J＝5.7Hz,1F),-137.84--141.32(m,1F),-173.71(br s,1F)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝668.5。

实例510

7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7-氮杂螺[4.5]癸-2-醇

标题化合物是根据实例330所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝0.69-0.47(m,3H)1.15(s,1H)1.30-1.64(m,7H)1.71-1.86(m,6H)2.00-2.15(m,4H)2.78-2.86(m,1H)3.01(s,1H)3.08(d,J＝11.6Hz,2H)3.76(m,2H)3.93(s,1H)4.03-4.19(m,4H)4.42-4.56(m,1H)5.17-5.38(m,1H)7.03(s,1H)7.28-7.40(m,2H)7.76(s,1H)8.23(s,1H)9.12(s,1H)9.93(s,1H)；LCMS[M+1]⁺:m/z＝648.3。

实例511

((3S,7aS)-7a-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-4-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲基吗啉-4-甲酸酯

标题化合物是根据实例313所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.21(d,J＝3.6Hz,1H),7.67(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.07(t,J＝3.2Hz,1H),4.71-4.41(m,2H),4.34-4.19(m,3H),4.16-4.06(m,1H),4.06-3.92(m,1H),3.68-3.57(m,5H),3.49-3.42(m,4H),3.10-2.97(m,2H),2.91-2.70(m,1H),2.55-2.40(m,1H),2.25-2.09(m,3H),2.07-1.99(m,1H),1.98-1.88(m,3H),1.87-1.72(m,5H),1.72-1.62(m,1H),1.29(d,J＝10.4Hz,3H),0.88-0.74(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝733.4。

实例512

((3R,7aS)-7a-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-4-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲基二甲基氨基甲酸酯

标题化合物是根据实例362所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.21(d,J＝4.0Hz,1H),7.70-7.66(m,1H),7.31-7.23(m,2H),7.07-7.06(m,1H),4.59-4.49(m,2H),4.39-4.19(m,3H),4.18-3.92(m,2H),3.71-3.55(m,1H),3.52-3.40(m,1H),3.22-3.02(m,2H),2.93-2.88(m,6H),2.53-2.39(m,1H),2.30-2.10(m,3H),2.09-2.02(m,1H),2.00-1.89(m,3H),1.88-1.63(m,6H),1.30-1.28(m,3H),0.84-0.78(m,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝691.4。

实例513

6-(2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮

标题化合物是根据实例364所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.07(s,1H),7.67(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.24(t,J＝9.6Hz,1H),7.04(t,J＝2.8Hz,1H),4.42-4.21(m,4H),3.96(dd,J＝13.2,18.4Hz,1H),3.84-3.64(m,1H),2.88(dd,J＝6.0,14.8Hz,1H),2.78-2.68(m,1H),2.50-2.36(m,3H),2.29(s,6H),2.21-2.04(m,2H),2.04-1.86(m,3H),0.79(dt,J＝2.8,7.2Hz,3H),0.75-0.71(m,2H),0.56-0.50(m,2H)；LCMS[ESI,M+1]:m/z＝603.4。

实例514

(R)-1-(7-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

标题化合物是根据实例133所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.64-7.56(m,1H),7.44-7.35(m,1H),7.32(t,J＝2.0Hz,1H),7.24(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),5.30(d,J＝54.4Hz,1H),4.53(br d,J＝12.4Hz,1H),4.37-4.21(m,3H),3.63(dd,J＝2.4,13.2Hz,1H),3.45(br t,J＝12.0Hz,1H),3.30-3.12(m,3H),3.04-2.96(m,1H),2.40-2.09(m,4H),2.05-1.71(m,6H),1.29(d,J＝5.2Hz,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝598.2。

实例515

(R)-7-(7-(8-氯-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物

步骤A.7-(8-氯-7-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R, 7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：将7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(800mg，1.0当量)、((5-氯-6-氟-4-(三甲基甲锡烷基)萘-2-基)氧基)三异丙基甲硅烷(1.40g，1.49当量)、Pd(dppf)Cl₂(133mg，0.1当量)、BINAP(227mg，0.2当量)和CuI(104mg，0.3当量)在甲苯(30mL)中的混合物脱气并在N₂气氛下于90℃搅拌6小时。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法由制备型TLC(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯1:1)纯化，得到标题化合物(230mg，14％产率)，为黄色油状物。LCMS(ESI,M+1):m/z＝754.9。

步骤B.(R)-7-(7-(8-氯-7-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟-2- (((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物：向7-(8-氯-7-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(230mg，1.0当量)(R)-2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物(87.3mg，1.5当量)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIEA(196mg，5.0当量)和分子筛(300mg)。将该混合物在60℃搅拌12小时。将混合物倒入水(20mL)中并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩滤液，得到标题化合物(262mg，粗品)，为黄色油状物。

步骤C.(R)-7-(7-(8-氯-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢- 1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5] 癸烷2,2-二氧化物：向(R)-7-(7-(8-氯-7-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物(260mg，1.0当量)在DMF(2.0mL)中的溶液中加入CsF(46.6mg，1.0当量)。将混合物在25℃搅拌0.5小时。将混合物倒入水(30mL)中并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后过滤混合物并浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex C18 75×30mm×3μm；流动相：水(0.1％甲酸)-ACN；B％：20％-30％，7分钟)纯化，得到标题化合物(108mg，50.4％产率)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.11(d,J＝1.8Hz,1H),8.48(s,1H),7.81(ddd,J＝3.4,5.5,9.0Hz,1H),7.46-7.34(m,2H),7.21(t,J＝2.8Hz,1H),5.59-5.34(m,1H),4.76-4.37(m,5H),3.86-3.54(m,5H),3.42(dd,J＝2.4,11.9Hz,1H),3.22(dd,J＝3.2,11.9Hz,1H),2.65-2.37(m,2H),2.37-2.29(m,1H),2.27-2.15(m,2H),2.13-1.99(m,3H),1.98-1.93(m,1H),1.92-1.83(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝690.2。

实例516

(S)-7-(7-(8-氯-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物

标题化合物是根据实例515所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.12(d,J＝3.3Hz,1H),8.47(s,1H),7.81(ddd,J＝3.5,5.5,9.1Hz,1H),7.47-7.34(m,2H),7.21(dd,J＝2.5,4.2Hz,1H),5.60-5.37(m,1H),4.77-4.32(m,5H),3.89-3.53(m,5H),3.41(dd,J＝3.1,12.0Hz,1H),3.22(dd,J＝3.4,11.9Hz,1H),2.65-2.40(m,2H),2.38-2.29(m,1H),2.27-2.16(m,2H),2.13-2.00(m,3H),1.96(br d,J＝11.0Hz,1H),1.92-1.83(m,1H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝690.2。

实例517

(R)-1-(7-(3-氯-2-环丙基-5-羟基苯基)-2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.(R)-1-(7-(3-氯-2-环丙基-5-羟基苯基)-2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：将(R)-1-(7-氯-2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(100mg，1.0当量)、3-氯-4-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(104mg，1.5当量)、A Pd G3(34.4mg，0.2当量)、Cs₂CO₃(1.0M，3.0当量)在甲氧基环戊烷(1.0mL)中的混合物脱气并在N₂气氛下于80℃搅拌3小时。将混合物用水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC[柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：水(0.1％甲酸)-ACN；B％：13％-43％，10分钟]再次纯化并冻干，得到标题化合物(53.4mg，39％产率)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.24(s,1H),6.97(d,J＝2.8Hz,1H),6.79(d,J＝2.8Hz,1H),4.61-4.52(m,1H),4.42(s,2H),4.31-4.26(m,1H),3.60(d,J＝13.2Hz,1H),3.49-3.37(m,1H),3.14-2.99(m,2H),2.79(s,6H),2.22-2.08(m,1H),1.91-1.72(m,4H),1.29(s,3H),0.94-0.88(m,2H),0.79-0.76(m,2H),0.67-0.61(m,2H),0.10-0.07(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝556.2。

实例518

6-(7-(3-氯-2-环丙基-5-羟基苯基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮

步骤A.6-(7-(3-氯-2-环丙基-5-羟基苯基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮：向6-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮(50.0mg，1.0当量)在CPME(1mL)中的溶液中加入CataCXium A Pd G3(15.8mg，0.2当量)、3-氯-4-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(47.9mg，1.5当量)和Cs₂CO₃(1.5M，3.0当量)。将混合物在氮气气氛下于100℃搅拌2小时。将反应混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液(5mL)中并用EtOAc(3×2mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用MeOH(1mL)稀释。将残余物通过制备型HPLC[柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；流动相：水(0.1％甲酸)-ACN,B％：12％-42％，10分钟]纯化，得到标题化合物(11.8mg，17％产率，甲酸盐)，为黄色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.13(s,1H),8.51(br s,1H),6.98(d,J＝2.4Hz,1H),6.82-6.79(m,1H),4.69-4.58(m,2H),4.44-4.28(m,2H),4.01(br dd,J＝2.9,13.0Hz,1H),3.88-3.81(m,1H),3.73-3.60(m,2H),3.26(td,J＝6.0,11.6Hz,2H),2.94-2.87(m,1H),2.81-2.74(m,1H),2.36-2.28(m,2H),2.25-2.15(m,4H),2.08(td,J＝6.5,12.6Hz,4H),1.97(brs,2H),1.89-1.81(m,1H),0.67-0.47(m,2H),0.13-0.02(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝593.3。

实例519

5-(7-(3-氯-2-环丙基-5-羟基苯基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮

步骤A.7-(3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪- 7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶：向7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(600mg，1.0当量)在THF(12mL)中的溶液中加入2-[3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(579mg，1.2当量)、K₃PO₄(1.5M，3.0当量)和CataCXium A PdG3(104mg，0.1当量)。将混合物在氮气气氛下于60℃搅拌3小时。将混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法[SiO₂，石油醚/乙酸乙酯10:1至0:1]纯化，得到标题化合物(400mg，41％产率)，为浅黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝597.3。

步骤B.5-(7-(3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)- 二酮：向7-(3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(50.0mg，1.0当量)和2,3,3a,6a-四氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-4,6-二酮(14.1mg，1.2当量)在DMF(0.25mL)和ACN(0.25mL)中的溶液中加入K₃PO₄(53.3mg，3.0当量)。将该混合物在40℃搅拌16小时。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(50.0mg，粗品)，为浅黄色油状物；LCMS(ESI,M+1):m/z＝637.4。

步骤C.5-(7-(3-氯-2-环丙基-5-羟基苯基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮：向5-(7-(3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮(50.0mg，1.0当量)在ACN(1.0mL)中的溶液中加入HCl·二噁烷(4M，102当量)。将混合物在20℃搅拌1小时。浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC[柱：Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm；流动相：水(0.1％甲酸)-ACN,B％：8％-38％，10分钟]纯化，得到标题化合物(19.5mg，36％产率，甲酸)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.29(s,1H),8.53(s,1H),6.98(d,J＝2.5Hz,1H),6.81(d,J＝2.5Hz,1H),4.64(br d,J＝13.9Hz,2H),4.60(s,2H),4.41-4.29(m,2H),3.82-3.73(m,2H),3.65-3.55(m,2H),3.26-3.14(m,2H),2.35-2.24(m,2H),2.15(tt,J＝6.6,13.3Hz,4H),2.09-1.99(m,2H),1.90-1.79(m,1H),0.69-0.53(m,2H),0.06(br s,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝593.2。

实例520

(3R)-1-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇

步骤A.(3R)-1-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2- ((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶- 3-醇：将(3R)-1-[7-氯-2-[[1-[(二甲基氨基)甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-3-醇(120mg，1.0当量)、5,6-二甲基-1-四氢吡喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑(111mg，1.10当量)、K₃PO₄(1.5M，在水中，0.5mL，2.70当量)和CataCXium A Pd G3(20.6mg，0.1当量)在甲氧基环戊烷(2mL)中的混合物脱气并在N₂气氛下于90℃搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯(5mL)和水(10mL)稀释，并将水相用乙酸乙酯(5mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速[水(0.1％甲酸)-ACN]纯化，得到标题化合物(135mg，74％产率)，为白色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝618.5。

步骤B.(3R)-1-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇：向(3R)-1-[2-[[1-[(二甲基氨基)甲基]环丙基]甲氧基]-7-(5,6-二甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-3-醇(120mg，194μmol，1.0当量)在DCM(2.0mL)中的溶液中加入TFA(3.08g，139当量)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物倒入饱和NaHCO₃溶液(60mL)中并将pH调节至8。将混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，将有机层用饱和盐水(20mL)洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC[柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150×50mm×3μm；流动相：水(0.1％甲酸)-ACN，B％：3％-33％，历时10分钟]纯化，得到标题化合物(45.8mg，44％产率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.30(d,J＝10.4Hz,1H),8.53(s,1H),7.62(d,J＝2.4Hz,1H),7.51(s,1H),4.67-4.53(m,1H),4.49-4.39(m,2H),4.32(br d,J＝1.2Hz,1H),3.62(dd,J＝4.4,13.2Hz,1H),3.49-3.34(m,1H),3.17-3.02(m,2H),2.82(s,6H),2.51(s,3H),2.23(d,J＝3.2Hz,3H),2.20-2.08(m,1H),1.91-1.72(m,3H),1.29(d,J＝2.4Hz,3H),0.96-0.88(m,2H),0.83-0.75(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝534.4。

实例521

7-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物

步骤A.7-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶- 4-基)-2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物：将7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.4g，1当量)、2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物(200mg，1.1当量)、DIPEA(246mg，2当量)和分子筛(50mg)在DMF(2.5mL)中的混合物在N₂气氛下于40℃搅拌13小时。将混合物过滤并通过反相快速色谱法[C18，水(0.1％甲酸)-ACN]纯化，得到标题化合物(0.3g，59％产率)，为黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝512.2。

步骤B.7-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2- ((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺 [4.5]癸烷2,2-二氧化物：向7-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物(140mg，1.0当量)、5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(100mg，1.0当量)和K₃PO₄(1.5M，547μL，3.0当量)在甲氧基环戊烷(2.5mL)中的混合物中加入CataCXium APd G3(20mg，0.1当量)，并将混合物脱气并在N₂气氛下于90℃搅拌2小时。将混合物用H₂O(1mL)稀释并用乙酸乙酯(4×2mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，浓缩并通过反相快速[C18，水(0.1％甲酸)-ACN]纯化，得到标题化合物(74mg，36％产率)，为浅黄色固体；LCMS(ESI,M+1):m/z＝706.4。

步骤C.7-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物：在0℃下向7-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫杂-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物(85mg，1.0当量)在DCM(1.0mL)中的溶液中滴加TFA(1.2mL)。将混合物在0℃下搅拌0.75小时。在0℃下将混合物倒入DCM(10mL)和饱和NaHCO₃水溶液(20mL)中。用固体Na₂CO₃将混合物的pH调节至9，同时保持温度低于10℃。将混合物用DCM(4×5mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，并浓缩。将残余物通过制备型HPLC[柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；流动相：水(0.1％甲酸)-ACN；B％：7％-37％，10分钟]纯化，得到标题化合物(66.6mg，83％产率，0.6甲酸盐)，为白色固体；¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.21(s,1H),7.63(br d,J＝17.2Hz,1H),7.52(br s,1H),4.75(br d,J＝12.0Hz,2H),4.64-4.54(m,2H),3.82-3.67(m,4H),3.45-3.36(m,1H),3.27-3.22(m,3H),2.51(s,3H),2.33(dt,J＝7.2,12.0Hz,2H),2.27-2.13(m,7H),2.10-1.87(m,6H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝622.4。

实例522

4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇26.标题化合物是根据实例521所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝

9.67(br d,J＝6.8Hz,1H),7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.52(s,1H),4.67-4.51(m,4H),

4.27-4.15(m,1H),4.09-3.85(m,3H),3.78-3.66(m,4H),3.30-3.26(m,2H),2.51(s,

3H),2.38-2.27(m,2H),2.26-2.09(m,9H),1.29(s,3H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝562.4。

实例523

6-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-酮

标题化合物是根据实例521所述的程序合成的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.21(s,1H),7.60(s,1H),7.52(s,1H),4.69-4.58(m,2H),4.41-4.39(m,1H),4.38-4.29(m,1H),4.03-3.93(m,1H),3.92-3.79(m,1H),3.72-3.61(m,2H),3.27-3.21(m,2H),2.95-2.90(m,1H),2.81-2.73(m,1H),2.51(s,3H),2.35-2.27(m,2H),2.25-2.20(m,4H),2.20-2.11(m,4H),2.11-2.02(m,3H),2.07-1.95(m,2H)；LCMS(ESI,M+1):m/z＝571.4。

实例A：KRas结合测定

该实例说明本发明的示例性化合物与KRas结合并且能够置换占据KRas结合位点的标记示踪剂配体。在测定中使用KRas^WT、KRas^G12A、KRas^G12C、KRas^G12D、KRas^G12R、KRas^G12S、KRas^G12V、KRas^G13D或KRas^Q61H。

使用TR-FRET置换测定测量化合物与KRas结合的能力。将生物素化的KRas(对应于Accelegan Inc.生产的氨基酸1-169)与定制的Cy5标记示踪剂、铽链霉亲和素(CisbioInc.)和化合物(最终1％DMSO)在缓冲液(50mM HEPES(pH 7.5)，5mM MgCl₂，0.005％Tween-20和1mM DTT)中一起孵育。在室温下孵育60分钟后，使用BMG LABTECH CLARIO star Plus经由TR-FRET测量反应。100％的对照(POC)通过使用DMSO对照确定，0POC使用完全抑制示踪剂与KRas结合的对照化合物浓度确定。将POC值拟合至4参数IC₅₀方程和报告的IC₅₀值。

表2

示例性的式(I)的化合物与KRas的结合(IC₅₀nM)

实例B：示例性的式(I)化合物对ERK的KRas磷酸化的抑制

该实例说明本发明的示例性化合物抑制KRas WT、G12C、G12D、G12R、G12S、G12V、G13D、Q61H下游的ERK的磷酸化。

AsPC-1(G12D,ATCC CRL-1682)、A549(G12S,ATCC CCL-185)、HCT116(G13D,ATCCCCL-247)细胞在补充有10％胎牛血清和青霉素/链霉素的DMEM培养基中生长。NCI-H358(G12C,ATCC CRL-5807)、NCI-H460(Q61H,ATCC HTB-117)、NCI-H727(G12V,ATCC CRL-5815)、MKN1(WTdep,JCRB JCRB0252)、PSN-1(G12R,ATCC CRM-CRL-3211)细胞在补充有10％胎牛血清、10mM HEPES、10mM丙酮酸钠和青霉素/链霉素的RPMI培养基中生长。将细胞以20,000个细胞/孔的密度铺板在黑色孔透明底组织培养物处理的96孔板(Corning,3904)中，并使其贴壁12至14小时。然后加入终浓度为0.5％DMSO的稀释化合物。3小时后，加入50μL的4.0％甲醛，并将板在室温下孵育20分钟。然后倾倒板并用150μL冰冷的100％甲醇透化10分钟。使用100μL Odyssey封闭缓冲液(LI-COR Biosciences,927-60010)在室温下封闭与板结合的非特异性抗体1小时。

使用对磷酸化形式的ERK具有特异性的抗体确定磷酸化ERK的量，并与GAPDH的量进行比较。加入如下用于检测的一抗：在Odyssey封闭缓冲液+0.05％Tween 20中以1:500稀释的磷酸盐ERK(Cell Signaling CS-9101)和以1:5000稀释的GAPDH(Millipore MAB374)。将板在4℃下孵育过夜。将板用150uL PBS+0.1％Tween 20洗涤3次。

加入如下用于可视化一抗的二抗：在Odyssey封闭缓冲液+0.05％TweeN₂0中以1:800稀释的山羊抗兔-800(LI-COR,926-32211)和山羊抗小鼠-680(LI-COR,926-68070)，并在室温下孵育1小时。将板用150uL PBS+0.1％Tween 20洗涤3次。在Li-COR Odyssey CLX读板仪上对板进行干燥成像。

将磷酸化ERK(Thr202/Tyr204)信号标准化为每个孔的GAPDH信号，并计算DMSO对照值的百分比。使用剂量响应曲线的4参数拟合生成IC50值。

表3

示例性的式(I)化合物对KRas介导的ERK磷酸化的抑制(IC₅₀,nM)

实例C

示例性的式(I)化合物对ERK的KRas磷酸化的抑制(HTRF)

Cisbio HTRF Advanced pERK测定目录#64AERPEH

细胞：MKN1、PSN1

程序：

·第1天：在384孔白色实心底板中接种6,000个细胞/孔-25μl/孔；RPM1_10％FBS。在37℃/5％CO2下孵育过夜。

·第2天：声波转移25nl的10mM化合物(在1:3下10点稀释(Cf＝10uM))，并在37℃/5％CO2下孵育3小时。

·加入8.5μl/孔的4X裂解缓冲液/25X封闭试剂(不倾倒培养基)并在室温下在振荡器上孵育30分钟。

·加入4.25ul/孔的在检测缓冲液中稀释的1X-pERK-D2和1X-pERK-K的缀合混合物，总计8.5μl/孔。

·在覆盖下在室温下孵育4小时。

·使用ClarioStar读取HTRF

细胞：ASPC1、H727、A549、H460、HCT116、H358

培养/测定培养基：RPMI-1640+10％FBS

程序：

细胞接种

1.使用0.05％胰蛋白酶/EDTA溶液从烧瓶中收获细胞。加入10mL培养基以停止胰蛋白酶化。将细胞移入锥形底50mL离心管中并以1000rpm离心5分钟。

2.将细胞沉淀重悬于培养基中，进行细胞计数，并且然后使用新鲜培养基调整细胞密度。

3.将6,000个细胞接种到含有50μL培养基的细胞培养板中。小烛树蜡

4.在37℃、5％CO2培养箱中孵育细胞板过夜。

化合物滴定

1.使用Tecan完成化合物添加。化合物开始于最高10uM、3倍稀释和10个剂量。最终DMSO浓度为0.8％。分配0.2uM曲美替尼作为最小对照。

2.在培养箱中孵育细胞板3小时。

使用cisbio pERK HTRF试剂盒进行检测

1.用3体积的去离子水稀释1体积的4x裂解缓冲液。然后，加入100X封闭试剂。将裂解缓冲液放在冰上。

2.在化合物处理结束时，移除培养基。

3.使用Multidrop Combi每孔加入35μL裂解缓冲液。然后放在板搅拌器上，在4℃下以300rpm摇动40分钟。

4.配制HTRF抗体缓冲液。对于每个测定板，将50μL的d2缀合抗体与950μL的检测缓冲液混合。同样，将50μL的穴状化合物抗体与950μL的检测缓冲液混合。然后将两种稀释的抗体混合在一起。

5.将3.4μL抗体缓冲液分配到空测定板的孔中。密封板并以1000rpm离心板30秒。

6.在4℃裂解结束时，将裂解物板以1500rpm离心3分钟。

7.使用Bravo将13.6μL裂解物从细胞培养板转移到测定板。然后在室温下孵育测定板2小时。

8.孵育结束时，将板以1000rpm离心30秒后在Envision上读取板。

表4

示例性的式(I)的化合物对KRas介导的ERK磷酸化的抑制(HTRF IC₅₀nM)

实例D：泛KRas抑制剂针对赋予对阿达格拉西布的抗性的突变的抗增殖活性

为了测试原型泛KRas抑制剂针对赋予对阿达格拉西的抗性的突变的抗增殖活性，用表达各种工程化人KRas突变构建体的逆转录病毒转导小鼠3T3成纤维细胞。用嘌呤霉素选择细胞以选择被逆转录病毒成功转导并铺板在超低附着板中的细胞，在该板中细胞作为三维培养物生长。用连续稀释的MRTX849或实例5处理细胞，并计算50％抑制浓度(IC50)值(表5)。实例5证明了针对许多密码子12突变的活性，包括预测由半胱氨酸密码子12的单核苷酸取代引起的G12W突变。

表5

KRas G12C抑制剂MRTX849和泛KRas抑制剂实例5在工程化以表达MRTX849抗性突变的3T3细胞中的5天生存力测定中的IC50值

虽然已经结合本发明的具体实施例描述了本发明，但是应当理解，本发明能够进行进一步的修改，并且本申请旨在覆盖本发明的任何变化、使用或修改，这些变化、使用或修改通常遵循本发明的原理，并且包括如在本发明所属领域内的已知或常规实践中的对本公开的此类偏离，并且可以应用于上文阐述的必要特征，并且在所附权利要求的范围内。

Claims

1.一种式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

W是：

A是芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基任选地被1至4个R¹取代；

B选自：

Y²是氢或C1-C4烷基；

或者Y¹和Y²连接形成：

Y³是氢或C1-C4烷基；

Y⁴是氢或C1-C4烷基；

或者Y³和Y⁴连接形成：

每个R⁴独立地是氢、卤素或C1-C3烷基；

每个R⁶独立地是氢、羟基、C1-C4羟基烷基或杂芳基，

或两个R⁶连接形成C3-C6环烷基或杂环；

非相邻原子上的两个R⁷任选地连接形成1至2个碳桥；

每个n是0至3；

o是1至6；并且

p是1至8。

2.一种式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

W是：

A是任选地被1至4个R¹取代的萘基；

B来自：

Y¹和Y²连接形成：

其中X选自：-CH₂-、-CH₂-CH₂-和-O-CH₂-；

每个R⁴独立地是氢、卤素或C1-C3烷基；

每个R⁶独立地是氢、羟基、C1-C4羟基烷基或杂芳基，

或两个R⁶连接形成C3-C6环烷基或杂环；

非相邻原子上的两个R⁷任选地连接形成1至2个碳桥；

每个n是0至3；

o是1至6；并且

p是1至8。

3.根据权利要求2所述的化合物或盐，其中每个R1独立地选自卤素、羟基、C1-C3烷氧基和C1-C4烷基。

4.根据权利要求2所述的化合物或盐，其中每个R2如果存在则选自氢和卤素，并且其中每个R3如果存在则选自氢和卤素。

5.根据权利要求2所述的化合物或盐，其中每个R7独立地选自氢、C1-C4烷基、羟基、C1-C3烷氧基，并且其中非相邻原子上的两个R7任选地连接形成1至2个碳桥。

6.根据权利要求2所述的化合物或盐，其中每个R6独立地是氢或羟基。

7.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中B是：

8.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中B是：

9.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中B是：

10.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或盐，其中Y¹和Y²连接形成：

11.根据权利要求4所述的化合物或盐，其中Y¹和Y²连接形成：

12.根据权利要求4所述的化合物或盐，其中Y¹和Y²连接形成：

13.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中A是萘基。

14.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中A是吲唑基。

15.根据权利要求X中任一项所述的化合物或盐，其中A是苯基。

16.根据权利要求X中任一项所述的化合物或盐，其中A是吡啶基。

17.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R¹是C1-C4烷基。

18.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R¹是卤素

19.根据权利要求10所述的化合物或盐，其中所述卤素是氟。

20.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R¹是羟基。

21.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中一个R²是C1-C4烷基。

22.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R²是卤素。

23.根据权利要求14所述的化合物或盐，其中所述卤素是氟。

24.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R²是羟基。

25.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R³是C1-C4烷基。

26.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R³是卤素。

27.根据权利要求18所述的化合物或盐，其中所述卤素是氟。

28.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R³是羟基。

29.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中R⁴是卤素。

30.根据权利要求21所述的化合物或盐，其中所述卤素是氟。

31.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R⁵是C1-C4烷基。

32.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R⁵是氢。

33.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中一个或两个R⁶是C1-C4烷基。

34.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中一个或两个R⁶是氢。

35.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中两个R⁶连接形成C3-C6环烷基或杂环。

36.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中Y¹是L-C3-C6环烷基、L-杂芳基、L-芳基或L-杂环，其中L是键、C1-C4烷基、NH或N(C1-C3)烷基。

37.根据权利要求27所述的化合物或盐，其中Y¹是L-杂芳基，其中所述杂芳基是硫杂环丁烷二氧化物、异噻唑烷二氧化物、咪唑并吡嗪、吡啶或嘧啶。

38.根据权利要求27所述的化合物或盐，其中Y¹是L-C3-C6环烷基。

39.根据权利要求30所述的化合物或盐，其中所述环烷基是环丁烷、环戊烷、环己烷或环庚烷。

40.根据权利要求27所述的化合物或盐，其中Y¹是L-杂环。

41.根据权利要求32所述的化合物或盐，其中所述杂环是吡咯烷酮。

42.在本发明的某些实施例中，Y²是氢。

43.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中Y²是C1-C4烷基；

44.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R⁸是C1-C4烷基。

45.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R⁸是羟基或C1-C3烷基-羟基。

46.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中一个或两个R⁸是氧代(＝O)。

47.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R⁸是芳基或杂芳基。

48.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R⁸是C(O)OH。

49.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R⁸是-C(O)NH₂、-C(O)NH(C1-C3烷基)或-C(O)N(C1-C3烷基)₂。

50.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R⁸是-NH₂、-NH(C1-C3烷基)；-N(C1-C3烷基)₂。

51.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R⁹是C1-C4烷基。

52.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R⁹是羟基或C1-C3烷基-羟基。

53.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中一个或两个R⁹是氧代(＝O)。

54.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R⁹是芳基或杂芳基。

55.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R⁹是C(O)OH。

56.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R⁹是-C(O)NH₂、-C(O)NH(C1-C3烷基)或-C(O)N(C1-C3烷基)₂。

57.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中Y¹和Y²连接形成通过氮或硫代吗啉与稠环结合的哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、硫氮杂二氮杂环庚烷、氧氮杂环庚烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪。

58.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中同一原子上的两个R⁷连接形成选自C3-C6环烷基和杂环的螺环，其中所述螺环任选地被选自氧代(＝O)、卤素、羟基、C1-C3烷基和-O-(C1-C3烷基)的一个或多个取代基取代。

59.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中相邻原子上的两个R⁷连接形成键或稠环，所述稠环选自任选地被1至4个R⁸取代的C3-C6环烷基；任选地被1至4个R⁸取代的杂芳基；任选地被1至4个R⁸取代的芳基，和任选地被1至4个R⁸取代的杂环。

60.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中非相邻原子上的两个R⁷连接形成1至2个碳桥。

61.一种化合物，其选自：

及其药学上可接受的盐。

62.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

63.一种用于抑制细胞中野生型KRas、KRas G12A、KRas G12C、KRas G12D、KRas G12R、KRas G12S、KRas G12V、KRas G13D或KRas Q61H活性的方法，其包括使需要抑制KRas活性的细胞与有效量的根据权利要求1至53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求54所述的药物组合物接触。

64.一种用于治疗癌症的方法，其包括向患有癌症的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求54所述的药物组合物。

65.根据权利要求56所述的方法，其中所述化合物的所述治疗有效量为约0.01至100mg/kg/天之间。

66.根据权利要求57所述的方法，其中所述化合物的所述治疗有效量为约0.1至50mg/kg/天之间。

67.根据权利要求56所述的方法，其中所述癌症选自由以下项组成的组：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞型、未分化小细胞型、未分化大细胞型、腺癌)、肺泡(支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠道：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：肾(腺癌、威尔姆氏肿瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆道：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生性骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨黏液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、许旺细胞瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫癌(子宫内膜癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、卵泡细胞-泡膜细胞瘤、塞-莱二氏细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；血液系统：血液(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癣；以及肾上腺：神经母细胞瘤。

68.根据权利要求59所述的方法，其中所述癌症是KRas G12A相关癌症。

69.根据权利要求59所述的方法，其中所述癌症是KRas G12C相关癌症。

70.根据权利要求59所述的方法，其中所述癌症是KRas G12D相关癌症。

71.根据权利要求59所述的方法，其中所述癌症是KRas G12R相关癌症。

72.根据权利要求59所述的方法，其中所述癌症是KRas G12S相关癌症。

73.根据权利要求59所述的方法，其中所述癌症是KRas G12V相关癌症。

74.根据权利要求59所述的方法，其中所述癌症是KRas G13D相关癌症。

75.根据权利要求59所述的方法，其中所述癌症是KRas Q61H相关癌症。

76.根据权利要求59所述的方法，其中所述癌症是KRas G12A相关癌症。

77.根据权利要求59所述的方法，其中所述癌症与野生型KRas、KRas G12A、KRas G12C、KRas G12D、KRas G12R、KRas G12S、KRas G12V、KRas G13D或KRas Q61H中的至少一者相关。

78.根据权利要求60至69中任一项所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、直肠癌或胰腺癌。

79.一种用于治疗有此需要的患者的癌症的方法，所述方法包括(a)确定所述癌症与野生型KRas或KRas G12A、KRas G12C、KRas G12D、KRas G12R、KRas G12S、KRas G12V、KRasG13D或KRas Q61H突变相关；以及(b)向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求54所述的药物组合物。

80.根据权利要求55至71中任一项所述的方法，其中所述施用是通过选自由以下项组成的组的途径进行的：肠胃外、腹膜内、皮内、心内、心室内、颅内、脑脊髓内、滑膜内、鞘内施用、肌内注射、玻璃体内注射、静脉内注射、动脉内注射、口服、口腔、舌下、透皮、局部、气管内、直肠内、皮下和局部施用。

81.根据权利要求72所述的方法，其中施用途径是口服。

82.根据权利要求72所述的方法，其中所述施用是静脉内注射。

83.根据权利要求72所述的方法，其中所述施用途径是肌内注射。

84.根据权利要求72所述的方法，其中所述施用途径利用递送装置。

85.根据权利要求72所述的方法，其中施用是在医院环境中进行的。