CN116802184A - 吡唑并噻唑甲酰胺及其作为pdgfr抑制剂的用途 - Google Patents

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CN116802184A CN202180092189.XA CN202180092189A CN116802184A CN 116802184 A CN116802184 A CN 116802184A CN 202180092189 A CN202180092189 A CN 202180092189A CN 116802184 A CN116802184 A CN 116802184A
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大卫·包曼
刘志杰
吕天宝
朱斌
阮梵
马雀洛·卡维特
麦可·J·霍金斯
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

本公开涉及式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐。还描述了包含式(I)的化合物的药物组合物以及它们的用途和制备方法。

Description

吡唑并噻唑甲酰胺及其作为PDGFR抑制剂的用途
技术领域
本公开涉及PDGFR抑制剂及其使用方法。
背景技术
蛋白激酶是催化蛋白中的特定残基磷酸化的酶家族。蛋白激酶在控制细胞生长、增殖、分化、代谢、细胞凋亡、细胞运动性、转录、翻译和其他信号传导过程中起关键作用。蛋白激酶的过表达或不适当表达在许多疾病和病症的发展中起重要作用，这些疾病和病症包括中枢神经系统病症、炎性病症、代谢病症、自身免疫疾病、心血管疾病、纤维化疾病、移植排斥、癌症和感染性疾病。
生长因子(GF)是人稳态的重要调节剂，参与维持细胞生长、分化和增殖之间的微妙平衡。因此，GF信号传导的调节异常与许多疾病有关，包括肿瘤学、免疫学、纤维增生、心血管、血管病症和肺高压。GF与几种不同的受体结合，这些受体通过磷酸化来激活特定受体而扩大信号，导致确认变化，增加对ATP的亲和力和下游蛋白的磷酸化，导致几个信号传导级联的激活。因此，GF或同源受体的微小变化可显著改变局部信号传导，并对许多疾病的发生和进展具有巨大影响。
血小板衍生生长因子(PDGF)是调节细胞生长和分裂的许多GF之一。PDGF通过激活两种高度特异性的跨膜受体酪氨酸激酶来施加其生物学应答，这两种酪氨酸激酶被称为PDGFRα和PDGFRβ并可形成三种不同的二聚体受体-αα、ββ和αβ。这些受体可以以不同的特异性和效力与不同的二聚体PDGF配体(PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-CC、PDGF-DD和PDGF-AB)相互作用。受体通过配体诱导的二聚反应而激活，导致对特定酪氨酸残基的自磷酸化。PDGFR磷酸化募集含有Tyr(P)结合结构域的信号传导蛋白。这些信号传导蛋白中的几种包括Src激酶家族成员、磷脂酶C-y1、PI3K的p38a亚基、GTP酶-激活蛋白。然后受体信号传导复合物的形成引发各种信号传导通路(包括Ras-丝裂原激活蛋白(MAP)激酶通路、PI3激酶-Akt通路、PLC-y1通路和Src通路)的激活。PDGFRα或PDGFRβ通过PDGF激活导致蛋白质合成、增殖、迁移、抗细胞凋亡和细胞转化(与包括肺高压在内的几种血管疾病相关的关键机制)。血小板衍生生长因子(PDGF)及其受体(PDGFR，包括PDGFRα和PDGFRβ)在肿瘤发生、肿瘤进展和基质细胞功能的调节中起重要作用。已经在多种类型的人肿瘤和恶性肿瘤中鉴定出PDGFR信号传导的组成型激活、基因重排和PDGFR的激活突变。
PDGFR信号传导与肺高压的发展和进展有关。PDGF在EC、SMC和巨噬细胞中表达，并且是强丝裂原和趋化因子。通过PDGFR增加信号传导β导致平滑肌细胞增殖，这有助于血管重塑的形成。PDGF和PDGF受体(α和β)在患有肺高压的人和动物中上调。在临床前，通过非选择性抑制PDGF受体证实了在实验诱导的肺高压中防止和逆转血管重塑的功效。在临床上，包括PDGF受体在内的酪氨酸激酶的非选择性抑制剂甲磺酸伊马替尼(也被称为格列卫(Gleevec))改善了晚期肺高压患者的运动能力和血液动力学。相比之下，受体酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼与心脏毒性和肺高压的发展相关，强调了适当的激酶选择性和相关联的分化特征的重要性。
因此需要另外的用于治疗肺高压和与PDGFR信号传导有关的其他病状的PDGFR抑制剂。
发明内容
本公开提供了PDGFR抑制剂。
在一些方面，本公开提供了式(I0)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
A为任选取代的苯基环、任选取代的吡啶基环，或含有1-2个各自独立地为O、N或S的杂原子的任选取代的5元杂芳基环；
R2为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的稠合杂环烷基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
R3和R4各自独立地为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；或者R3或R4中的一者可以为H；或者
R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系，其中所述3-12元杂环烷基环、5-12元桥联杂环烷基环、4-12元稠合杂环烷基环系或5-12元螺杂环烷基环系除了包含R3和R4两者所连接的氮原子之外还可包含1-3个各自独立地为O、S或N的其他杂原子；
每个R5和每个R6独立地为H、C1-C6烷基或C3-C5环烷基；或者
与同一碳原子连接的R5和R6可以与该碳原子一起形成C3-C6环烷基环；或者
与同一碳原子连接的R5和R6可以与该碳原子一起形成C＝O；或者
R5或R6可以与R3或R4一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系；
n为1、2、3、4或5；并且
当n为1时，L为-NHC(O)-或或者当n为2、3、4或5时，L为-NHC(O)-、-NHS(O)2-、/>-NHC(O)O-、-S(O)2NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)NH。
在一些实施方案中，本公开提供了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中A为任选取代的苯基环、任选取代的吡啶基环，或含有1-2个各自独立地为O、N或S的杂原子的任选取代的5元杂芳基环；R2为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；R3和R4各自独立地为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；或者R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系，其中所述3-12元杂环烷基环、5-12元桥联杂环烷基环、4-12元稠合杂环烷基环系或5-12元螺杂环烷基环系除了包含R3和R4两者所连接的氮原子之外还可包含1-3个各自独立地为O、S或N的其他杂原子；每个R5和每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C3-C5环烷基，或者与同一碳原子连接的R5和R6可以与该碳原子一起形成C3-C6环烷基环；n为1、2或3；并且当n为1时，L为-NHC(O)-，并且当n为2或3时，L为-C(O)NH-、-NHC(O)-或-NHC(O)NH。
在一些方面，本公开提供了式(IA)或式(IB)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、-CN或C1-C4氟代烷基；R2为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；R3和R4各自独立地为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；或者R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系，其中所述3-12元杂环烷基环、5-12元桥联杂环烷基环、4-12元稠合杂环烷基环系或5-12元螺杂环烷基环系除了包含R3和R4两者所连接的氮原子之外还可包含1-3个各自独立地为O、S或N的其他杂原子；每个R5和每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C3-C5环烷基，或者与同一碳原子连接的R5和R6可以与该碳原子一起形成C3-C6环烷基环；R7为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、-CN或-CF3；n为1、2或3；并且当n为1时，L为-NHC(O)-，并且当n为2或3时，L为-C(O)NH-、-NHC(O)-或-NHC(O)NH-；并且X为N或CH。
还提供了包含此类化合物的药物组合物和使用此类化合物治疗与PDGFR信号传导有关的病状的方法。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本公开所涉及领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。本说明书中使用的术语仅用于描述具体实施方案，而并非旨在对本公开进行限制。
在提供数值范围的情况下，应当理解，除非上下文另外清楚地指明(诸如在基团含有多个碳原子的情况下，在这种情况下提供了落入该范围内的每个碳原子数)，否则介于那个范围上限和下限之间的，以及在那个规定的范围内的任何其他规定或介于中间的值的每一个介于中间的值，直至下限单位的十分之一，涵盖在本公开内。这些较小范围的上限和下限可独立地被包括在较小范围内，并且也被涵盖在本公开内，但受到规定范围内的任何具体排除的限制。在所述范围包括限值之一或限值两者的情况下，排除这些包括的限值中的任一者或两者的范围也包括在本公开中。
以下术语用于描述本公开。在术语未在本文中具体定义的情况下，该术语由将上下文中的该术语应用于描述本公开的普通技术人员给予本领域公认的含义。
除非上下文另外清楚地指明，否则如本文和所附权利要求所用的冠词“一个”和“一种”在本文中用于指一个或多于一个(例如，至少一个)冠词的语法对象。以举例的方式，“元件”是指一个元件或多于一个元件。
除非另外指明，否则如本文所用的术语“化合物”是指本文所公开的任何特定化学化合物，包括其互变异构体、光学异构体(对映体)和其他立体异构体(非对映体)，以及药学上可接受的盐和衍生物，包括其可应用的前药和/或氘代形式。所设想的氘代小分子是其中药物分子中所含的一个或多个氢原子已被氘取代的那些氘代小分子。普通技术人员应当理解，本文所述的分子是如下文一般性描述的稳定化合物。
“药学上可接受的”意指由美国联邦或州政府的主管机构或美国以外其他国家的对应机构所批准或可批准的，或列于美国药典或其他公认药典中可用于动物(例如可用于人)的那些。
“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有母体化合物的期望的药理活性的本公开的化合物的盐。特别地，此类盐是无毒的，可以是无机的或有机的酸加成盐和碱加成盐。具体地，此类盐包括：(1)与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成的酸加成盐；或(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子取代时形成的盐；或与有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等的配位物。盐还包括(仅以举例的方式)钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；以及当化合物含有碱性官能团时，无毒的有机酸或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
“药学上可接受的赋形剂”是指无毒的、生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于施用于受试者的物质，诸如惰性物质，其被加到药理学组合物或换句话讲用作媒介物、载体或稀释剂以促进药剂的施用并且其与该药剂相容。
“溶剂化物”是指式(I)或式(Io)的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。
当单独使用或作为取代基基团的一部分使用时，术语“烷基”是指在基团中具有1至12个碳原子(“C1-C12”)、优选1至6个碳原子(“C1-C6”)的直链或支链烃基团。烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。在一些实施方案中，烷基基团为C1-C6烷基；在一些实施方案中，烷基基团为C1-C4烷基。
当在本文中使用碳原子范围时，例如C1-C6，涵盖所有范围以及各个碳原子数。例如，“C1-C3”包括C1-C3、C1-C2、C2-C3、C1、C2和C3。
当单独使用或作为取代基基团的一部分使用时，术语“环烷基”是指具有3至10个碳原子(“C3-C10”)、优选3至6个碳原子(“C3-C6”)的含环非芳族烃基团。环烷基基团的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、茚基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.1.1]庚烷基、双环[4.1.0]庚烷基、螺环[3.3]庚烷基和螺环[3.4]辛烷基。
当单独使用或作为取代基基团的一部分使用时，术语“氟代烷基”是指其中一个或多个氢原子已被一个或多个氟原子取代的烷基基团。氟代烷基基团的示例包括-CF3、CHF2、-CH2F等。
当单独使用或作为取代基基团的一部分使用时，术语“杂环烷基”是指含有至少一个为O、N或S的杂原子的任何饱和或部分不饱和的三至十二元单环。杂环烷基基团可连接在该环的任何杂原子或碳原子处，以便得到稳定的结构。杂环烷基基团的示例包括但不限于氮杂环庚烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、哌啶基、二噁烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、氧氮杂环庚烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。
术语“桥联杂环烷基环”是指含有至少一个桥联环的任何5至12元杂环烷基环系。桥联杂环烷基环的示例包括氮杂二环[3.1.1]庚烷、氮杂二环[3.1.1]庚烷、氮杂二环[2.2.2]辛烷、氮杂二环[2.2.1]庚烷、氮杂二环[2.1.1]己烷、氮杂二环[1.1.1]戊烷、氮杂二环[1.1.1]戊烷、6-氧杂-氮杂二环[3.1.1]庚烷、6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷、3-硫杂-氮杂二环[3.1.1]庚烷等。
术语“稠合杂环烷基环系”是指与另一个环稠合的杂环烷基环。与杂环基环稠合的另一个环可以是另一个杂环烷基环、环烷基环、芳基环或杂芳基环。在一些实施方案中，稠合杂环烷基环系为4至12元稠合杂环烷基环系。
术语“螺杂环烷基环系”是指被螺环基环取代的杂环烷基环。螺环基环可以是杂环烷基环的环烷基环。在一些实施方案中，螺杂环烷基环系为5-12元螺杂环烷基环系。
术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子。
当单独使用或作为取代基基团的一部分使用时，术语“芳基”还指在环中具有6或10个碳原子的单环或二环芳族烃环结构，其中环中的一个或多个碳原子任选地被取代。术语“芳基”还包括在环中具有6或10个碳原子的单环或双环芳族烃环结构，其中环中的两个相邻碳原子任选地被取代，使得所述两个相邻碳原子及其相应的取代基形成环烷基环或杂环烷基环。芳基基团的非限制性示例包括但不限于苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基等。
当单独使用或作为取代基基团的一部分使用时，术语“杂芳基”是指包含碳原子以及至多四个各自独立地为氮、氧或硫的杂原子的单环或二环芳族环结构。杂芳基环可包含总共5、6、9或10个环原子。杂芳基部分可以是未取代的，或者环中的一个或多个碳原子可以是取代的。示例性的杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫杂茚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基、4,5,6,7-四氢-1H-吲唑。
如本文用于描述本文所定义的取代基的术语“任选取代的”意指该取代基可以但并不必须被一个或多个合适的官能团或如本文提供的其他取代基取代。例如，取代基可以任选地被以下项中的一者或多者取代：卤代基(即-F、-Cl、-Br、-I)、氰基、-OH、-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基氨基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷氧基)、-C(O)NHC1-C6烷基、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-COOH、-C1-C6烷基COOH、-C3-C6环烷基COOH、-C(O)NH2、C1-C6烷基CONH2、-C3-C6环烷基CONH2、C1-C6烷基CONHC1-C6烷基、C1-C6烷基CON(C1-C6烷基)2、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-NHCO(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、氧代基、6-12元芳基或5至12元杂芳基基团。
特别地，取代基可以任选地被以下项中的一者或多者取代：卤代基(即-F、-Cl、-Br、-I)、氰基、-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基氨基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷氧基)、-C(O)NHC1-C6烷基、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-COOH、-C1-C6烷基COOH、-C3-C6环烷基COOH、-C(O)NH2、C1-C6烷基CONH2、-C3-C6环烷基CONH2、C1-C6烷基CONHC1-C6烷基、C1-C6烷基CON(C1-C6烷基)2、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-NHCO(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、氧代基、6-12元芳基或5至12元杂芳基基团。在一些实施方案中，上述任选的取代基中的每个取代基本身任选地被一个或两个基团取代。
在其他实施方案中，取代基可以任选地被以下项中的一者或多者取代：卤代基(即-F、-Cl、-Br、-I)、氰基、-OH、-C1-C6烷基、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH(OH)CH2(OH)、-CH2CH(OH)CH2(OH)、-CH2CH(OH)CH3、-CH2OH、-C(CH3)2CH2(OH)、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2-(C3-C6环烷基)、-C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-OCH3、-C1-C6卤代烷氧基、-OCH2CH2F、-C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基氨基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷氧基)、-C(O)NHC1-C6烷基、-CH2C(O)NHC1-C6烷基、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-COOH、-C1-C6烷基COOH、-C3-C6环烷基COOH、-C(O)NH2、-C1-C6烷基CONH2、-C1-C6烷基-CN、-C3-C6环烷基CONH2、-C1-C6烷基CONHC1-C6烷基、C1-C6烷基CON(C1-C6烷基)2、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-NHCO(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-C1-C6烷基-S(O)2C1-C6烷基、氧代基、4-7元杂环烷基基团、-CH2-(4-7元杂环烷基)、6-12元芳基、5至12元杂芳基基团、-CH2-(5至12元杂芳基)-O-CH2-(6-12元芳基)、-CH2-(5至12元杂芳基)-OH。在一些实施方案中，上述任选的取代基中的每个取代基本身任选地被一个或两个基团取代。
如本文所用，术语“烯基”是指在基团中具有2至12个碳原子(“C2-C12”)、优选2至4个碳原子(“C2-C4”)的直链或支链基团，其中该基团包含至少一个碳-碳双键。烯基基团的示例包括乙烯基(-CH＝CH2；C2烯基)、烯丙基(-CH2-CH＝CH2；C3烯基)、丙烯基(-CH＝CHCH3；C3烯基)；异丙烯基(-C(CH3)＝CH2；C3烯基)、丁烯基(-CH＝CHCH2CH3；C4烯基)、仲丁烯基(-C(CH3)＝CHCH3；C4烯基)、异丁烯基(-CH＝C(CH3)2；C4烯基)、2-丁烯基(-CH2CH＝CHCH3；C4烷基)；戊烯基(-CH＝CHCH2CH2CH3；C5烯基)等。
如本文所用，术语“炔基”是指在基团中具有1至12个碳原子(“C1-C12”)、优选1至4个碳原子(“C2-C4”)的直链或支链基团，并且其中该基团包含至少一个碳-碳三键。炔基基团的示例包括乙炔基(-C≡CH；C2炔基)；炔丙基(-CH2-C≡CH；C3炔基)、丙炔基(-C≡CCH3；C3炔基)；丁炔基(-C≡CCH2CH3；C4炔基)、戊炔基(-C≡CCH2CH2CH3；C5炔基)等。
如本文所用，术语“烷氧基”是指通过单键与烷基基团连接的氧基。烷氧基基团的示例包括甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OCH2CH3)、异丙氧基(-OCH(CH3)2)等。
如本文所用，术语“卤代烷氧基”是指通过单键与卤代烷基基团连接的氧基。卤代烷氧基基团的示例包括-OCF3、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2等。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子已被一个或多个卤素原子取代的烷基基团。
术语“卤代烷氧基”是指其中一个或多个氢原子已被一个或多个卤素原子取代的烷氧基基团。
如本文所用，术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但在原子或基团的空间排列方面不同的化合物，例如，对映体、非对映体或互变异构体。
术语“患者”或“受试者”在整个说明书中用于描述动物，优选人或驯养的动物，向其提供使用根据本公开的组合物的治疗，包括预防性治疗。对于特定于特定动物诸如人类患者的那些病状或疾病状态的治疗，术语“患者”是指该特定动物，包括驯养的动物(诸如狗或猫)或农场动物(诸如马、牛、绵羊等)。一般来讲，在本公开中，除非在使用该术语的上下文中另有说明或暗示，否则术语“患者”是指人类患者。
术语“有效”用于描述当在其预期用途的上下文中使用时，实现预期结果的化合物、组合物或组分的量。术语“有效”包括在本申请中另外描述或使用的所有其他有效量或有效浓度术语。
在一个实施方案中，任何疾病或病症的“医治”或“治疗”是指改善疾病或病症(例如，阻止或减缓疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一个实施方案中，“医治”或“治疗”是指改善至少一种身体参数，其可能是受治疗者无法辨别的。在又一个实施方案中，“医治”或“治疗”是指调节身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定身体参数)或者两者兼有的疾病或病症。在另一个实施方案中，“医治”或“治疗”是指延缓疾病或病症的发作。
在一些方面，本公开提供了式(I0)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
A为任选取代的苯基环、任选取代的吡啶基环，或含有1-2个各自独立地为O、N或S的杂原子的任选取代的5元杂芳基环；
R2为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的稠合杂环烷基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
R3和R4各自独立地为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；或者R3或R4中的一者可以为H；或者
R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系，其中所述3-12元杂环烷基环、5-12元桥联杂环烷基环、4-12元稠合杂环烷基环系或5-12元螺杂环烷基环系除了包含R3和R4两者所连接的氮原子之外还可包含1-3个各自独立地为O、S或N的其他杂原子；
每个R5和每个R6独立地为H、C1-C6烷基或C3-C5环烷基；或者
与同一碳原子连接的R5和R6可以与该碳原子一起形成C3-C6环烷基环；或者
与同一碳原子连接的R5和R6可以与该碳原子一起形成C＝O；或者
R5或R6可以与R3或R4一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系；
n为1、2、3、4或5；并且
当n为1时，L为-NHC(O)-或或者当n为2、3、4或5时，L为-NHC(O)-、-NHS(O)2-、/>-NHC(O)O-、-S(O)2NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)NH。
在一些方面，式(Io)的化合物为式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中A为任选取代的苯基环、任选取代的吡啶基环，或含有1-2个各自独立地为O、N或S的杂原子的任选取代的5元杂芳基环；R2为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；R3和R4各自独立地为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；或者R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系，其中所述3-12元杂环烷基环、5-12元桥联杂环烷基环、4-12元稠合杂环烷基环系或5-12元螺杂环烷基环系除了包含R3和R4两者所连接的氮原子之外还可包含1-3个各自独立地为O、S或N的其他杂原子；每个R5和每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C3-C5环烷基，或者与同一碳原子连接的R5和R6可以与该碳原子一起形成C3-C6环烷基环；n为1、2或3；并且当n为1时，L为-NHC(O)-，并且当n为2或3时，L为-C(O)NH-、-NHC(O)-或-NHC(O)NH。
在一些方面，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的A为任选取代的苯基环、任选取代的吡啶基环，或含有1-2个各自独立地为O、N或S的杂原子的任选取代的5元杂芳基环。
在一些实施方案中，式(Io)或式(I)中的A为任选取代的苯基环。
在其他实施方案中，式(Io)或式(I)中的A为任选取代的吡啶基环。
在一些实施方案中，式(Io)或式(I)中的A为含有1-2个各自独立地为O、N或S的杂原子的任选取代的5元杂芳基环，诸如例如，呋喃、吡咯、噻吩、异噁唑、噁唑、吡唑、咪唑、异噻唑、噻唑等。
在一些实施方案中，式(Io)或式(I)中的A为任选取代的噻吩。
在一些方面中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R2为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R2为任选取代的芳基，诸如例如，苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基等。
在一些实施方案中，R2为任选取代的苯基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的苯基为(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基)-苯-4-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的苯基为1-羧基-苯-4-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的苯基为1-羧基-苯-3-基。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R2为任选取代的杂芳基，诸如例如，任选取代的吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫杂茚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基、4,5,6,7-四氢-1H-吲唑或6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪，特别是任选取代的吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫杂茚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基、4,5,6,7-四氢-1H-吲唑。
在R2的一些实施方案中，任选取代的杂芳基为苯并[d]噁唑-2(3H)-酮-5-基。
在其他实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R2为5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的杂芳基被任选取代的C1-C6烷基，诸如例如，C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C6烷基、C5烷基、C4烷基、C3烷基、C2烷基、C1烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基等取代；或者被任选取代的C3-C5环烷基，诸如例如，C3环烷基、C4环烷基、C5环烷基、环丙基、环丁基、环戊基等取代。
在R2的一些实施方案中，任选取代的杂芳基为任选取代的5元杂芳基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的5元杂芳基被任选取代的C1-C6烷基，诸如例如，C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C6烷基、C5烷基、C4烷基、C3烷基、C2烷基、C1烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基等取代；或者被任选取代的C3-C5环烷基，诸如例如，C3环烷基、C4环烷基、C5环烷基、环丙基、环丁基、环戊基等取代。
在R2的一些实施方案中，任选取代的5元杂芳基为任选取代的吡咯基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡咯基为未取代的吡咯基。
在R2的一些实施方案中，未取代的吡咯基是吡咯-3-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡咯基是1-(甲磺酰基)-1H-吡咯-3-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的5元杂芳基为任选取代的吡唑基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡唑基为未取代的吡唑基。
在R2的一些实施方案中，未取代的吡唑基为吡唑-3-基。
在R2的一些实施方案中，未取代的吡唑基为吡唑-4-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡唑基被任选取代的C1-C6烷基，诸如例如，C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C6烷基、C5烷基、C4烷基、C3烷基、C2烷基、C1烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基等取代；或者被任选取代的C3-C5环烷基，诸如例如，C3环烷基、C4环烷基、C5环烷基、环丙基、环丁基、环戊基等取代。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡唑基被甲基基团(即-CH3)取代。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡唑基被2-羟乙基基团(即-CH2CH2OH)取代。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡唑基被2-(C1-C6烷氧基)乙基基团(即-CH2CH2O(C1-C6烷基))取代。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡唑基被2-甲氧基乙基基团(即-CH2CH2OCH3)取代。
在R2的其他实施方案中，任选取代的吡唑基被环丙基基团取代。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡唑基为1-甲基-吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-5-基、1-环丙基-吡唑-3-基、1-环丙基-吡唑-4-基、1-环丙基-吡唑-5-基、1-(2-羟乙基)-吡唑-3-基、1-(2-羟乙基)-吡唑-4-基、1-(2-羟乙基)-吡唑-5-基或1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基，并且特别地，任选取代的吡唑基为1-甲基-吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-5-基、1-环丙基-吡唑-3-基、1-环丙基-吡唑-4-基、1-环丙基-吡唑-5-基、1-(2-羟乙基)-吡唑-3-基、1-(2-羟乙基)-吡唑-4-基、1-(2-羟乙基)-吡唑-5-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡唑基为3-甲基吡唑-4-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡唑基为1-乙基吡唑-5-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡唑基为1-(环丙基甲基)吡唑-4-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡唑基为1-环丁烷基-吡唑-4-基。
在R2的其他实施方案中，任选取代的吡唑基被两个或三个甲基基团取代。
在R2的其他实施方案中，任选取代的吡唑基为1,5-二甲基-吡唑-4-基、1,3-二甲基-吡唑-4-基、1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基、3,5-二甲基-吡唑-4-基、1,4-二甲基-吡唑-5-基或1,3,5-三甲基-吡唑-4-基。
在R2的其他实施方案中，任选取代的吡唑基为1-甲基-3-三氟甲基-吡唑-4-基。
在R2的其他实施方案中，任选取代的吡唑基为1-三氟甲基-吡唑-4-基。
在R2的其他实施方案中，任选取代的吡唑基为1-(2,2,2-三氟乙-1-基)-吡唑-4-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡唑基为1-二氟甲基吡唑-4-基。
在R2的其他实施方案中，任选取代的吡唑基为3,5-二甲基-1-(2-甲氧基乙基)-吡唑-4-基。
在R2的其他实施方案中，任选取代的吡唑基为3,5-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基。
在R2的其他实施方案中，任选取代的吡唑基为1-(硫化环丙烷-3-基-1,1-二氧化物)-吡唑-4-基，即
在R2的其他实施方案中，任选取代的吡唑基为1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基。
在R2的其他实施方案中，任选取代的吡唑基为1-(氧杂环丁烷-3-基-甲基)-吡唑-4基。
在R2的其他实施方案中，任选取代的吡唑基为1-((甲磺酰基)甲基)-吡唑-4-基。
在R2的其他实施方案中，任选取代的吡唑基为1-((氰基)甲基)-吡唑-4-基。
在R2的其他实施方案中，任选取代的吡唑基为1-(1-(氰基)乙-1-基)-吡唑-4-基。
在R2的其他实施方案中，任选取代的吡唑基为(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基
在R2的其他实施方案中，任选取代的吡唑基为1-(乙酰胺-2-基)-吡唑-4-基。
在R2的其他实施方案中，任选取代的吡唑基为1-(N-甲基乙酰胺-2-基)-吡唑-4-基。
在R2的其他实施方案中，任选取代的吡唑基为1-(4-哌啶基)-吡唑-4-基。
在R2的其他实施方案中，任选取代的吡唑基为1-(2-(甲磺酰基)乙基)-1H-吡唑-4-基。
在R2的其他实施方案中，任选取代的吡唑基为1-(2,3-二羟基-丙-1-基)-吡唑-3-基。
在R2的其他实施方案中，任选取代的吡唑基为1-(2,3-二羟基-丙-1-基)-吡唑-4-基。
在R2的其他实施方案中，任选取代的吡唑基为1-(2-羟基-丙-1-基)-吡唑-4-基。
在R2的其他实施方案中，任选取代的吡唑基为1-(3,4-二羟基-丁-1基)-吡唑-4-基。
在R2的其他实施方案中，任选取代的吡唑基为1-((3-羟基-异噁唑-5-基)甲基)-吡唑-4-基。
在R2的其他实施方案中，任选取代的吡唑基为1-((3-苄氧基-异噁唑-5-基)甲基)-吡唑-4-基。
在R2的其他实施方案中，任选取代的吡唑基为1-(吡啶-3-基)-吡唑-4-基。
在R2的其他实施方案中，任选取代的吡唑基为3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-4-基。
在R2的其他实施方案中，任选取代的吡唑基为1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-吡唑-4-基。
在R2的其他实施方案中，任选取代的吡唑基为1-(4-四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物)-吡唑-4-基，即
在R2的一些实施方案中，任选取代的5元杂芳基为任选取代的三唑基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的三唑基被任选取代的C1-C6烷基，诸如例如，C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C6烷基、C5烷基、C4烷基、C3烷基、C2烷基、C1烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基等取代；或者被任选取代的C3-C5环烷基，诸如例如，C3环烷基、C4环烷基、C5环烷基、环丙基、环丁基、环戊基等取代。
在R2的一些实施方案中，任选取代的5元杂芳基为2,4-二甲基-1,2,3-三唑-5-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的5元杂芳基为2-甲基-1,2,3-三唑-4-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的5元杂芳基为任选取代的咪唑基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的咪唑基为1-甲基-咪唑-4-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的5元杂芳基为任选取代的异噁唑基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的异噁唑基为3,5-二甲基-异噁唑-4-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的5元杂芳基为任选取代的呋喃基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的呋喃基为2-(羟甲基)-呋喃-5-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的5元杂芳基为呋喃-3-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的5元杂芳基为任选取代的噻吩基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的噻吩基为噻吩-3-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的噻吩基为2-羟甲基-噻吩-5-基。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R2为任选取代的6元杂芳基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的6元杂芳基为任选取代的吡啶基、任选取代的哒嗪基或任选取代的嘧啶基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的6元杂芳基被任选取代的C1-C6烷基，诸如例如，C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C6烷基、C5烷基、C4烷基、C3烷基、C2烷基、C1烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基等取代；或者被任选取代的C3-C5环烷基，诸如例如，C3环烷基、C4环烷基、C5环烷基、环丙基、环丁基、环戊基等取代。
在R2的一些实施方案中，任选取代的6元杂芳基为任选取代的吡啶基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡啶基被任选取代的C1-C6烷基，诸如例如，C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C6烷基、C5烷基、C4烷基、C3烷基、C2烷基、C1烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基等取代；或者被任选取代的C3-C5环烷基，诸如例如，C3环烷基、C4环烷基、C5环烷基、环丙基、环丁基、环戊基等取代。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡啶基为未取代的吡啶基。
在R2的一些实施方案中，未取代的吡啶基为吡啶-2-基。
在R2的一些实施方案中，未取代的吡啶基为吡啶-3-基。
在R2的一些实施方案中，未取代的吡啶基为吡啶-4-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡啶基为C1-C6烷氧基取代的吡啶基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡啶基为甲氧基取代的吡啶基，诸如例如，4-甲氧基吡啶-3-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡啶基为2-甲氧基吡啶-3-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡啶基为2-甲氧基吡啶-5-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡啶基为2-甲氧基吡啶-6-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡啶基为4-甲氧基吡啶-3-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡啶基为3-甲氧基吡啶-4-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡啶基为2-乙氧基吡啶-3-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡啶基为2-三氟甲氧基吡啶-3-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡啶基为2-羟基吡啶-3-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡啶基为2-羟基吡啶-5-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡啶基为2-甲基吡啶-3-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡啶基为2-甲基吡啶-5-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡啶基为2-乙基吡啶-3-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡啶基为2-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡啶基为2-氨基-3-氟-吡啶-5-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡啶基为2-氨基-吡啶-5-基或6-氨基吡啶-3-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡啶基为2-(4-吗啉基)-吡啶-4-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡啶基为2-(二甲基氨基)吡啶-4-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡啶基为3-(甲磺酰基)吡啶-5-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡啶基为4-(乙酰胺基)-吡啶-2-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡啶基为3-(乙酰胺基)-吡啶-5-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡啶基为2-(乙酰胺基)-吡啶-4-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吡啶基为2-(N-甲基乙酰胺)-吡啶-4-基，即
在R2的一些实施方案中，任选取代的6元杂芳基为任选取代的哒嗪基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的哒嗪基为3-甲基-哒嗪-5-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的哒嗪基为3,6-二甲氧基-哒嗪-4-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的哒嗪基为3-羟基-哒嗪-6-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的6元杂芳基为任选取代的嘧啶基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的嘧啶基为嘧啶-5-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的嘧啶基为2-甲氧基-4-羟基-嘧啶-5-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的嘧啶基为2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的嘧啶基为4-甲基-嘧啶-5-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的杂芳基为任选取代的6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。
在R2的一些实施方案中，任选取代的6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪为6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的杂芳基为6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的杂芳基为5,6-二氢-8H-咪唑并[2,3-c][1,4]噁嗪-3-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的杂芳基为7,8-二氢-5H-咪唑并[3,2-c][1,3]噁嗪-3-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的杂芳基为任选取代的1-甲基吲唑-4-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的杂芳基为任选取代的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基为未取代的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的杂芳基为任选取代的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的杂芳基为任选取代的吲哚基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的吲哚基为未取代的吲哚基。
在R2的一些实施方案中，未取代的吲哚基为吲哚-3-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的杂芳基为2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物中的R2为任选取代的稠合杂环烷基。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R2为任选取代的烷基。
在一些实施方案中，任选取代的烷基中的R2为3-甲氧基丙-1-基。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物中的R2为任选取代的烯基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的烯基为(E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R2为任选取代的环烷基。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R2为任选取代的杂环烷基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的杂环烷基为1-(2-氟乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基。
在R2的一些实施方案中，任选取代的杂环烷基为1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基。
在一些方面，式(Io)的化合物中的n为1、2、3、4或5。
在一些方面，式(I)的化合物中的n为1、2或3。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的n为1。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的n为2。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的n为3。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物中的n为4。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物中的n为5。
在式(Io)的化合物的一些方面，当n为1时，L为-NHC(O)-或或者当n为2、3、4或5时，L为-NHC(O)-、-NHS(O)2-、/>-NHC(O)O-、-S(O)2NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)NH-。
如本文所用的双基“-L-”从左至右书写，使得L的左手侧与本公开化合物中的部分A连接。
在式(Io)的化合物的一些实施方案中，L为-NHC(O)O-、-S(O)2NH-或-NHS(O)2-。
在式(Io)的化合物的一些实施方案中，n为1并且L为-NHC(O)-。
在式(Io)的化合物的一些实施方案中，n为1并且L为-
在式(Io)的化合物的一些实施方案中，n为2、3、4或5并且L为-NHC(O)-。
在式(Io)的化合物的一些实施方案中，n为2、3、4或5并且L为-NHS(O)2-。
在式(Io)的化合物的一些实施方案中，n为2、3、4或5并且L为
在式(Io)的化合物的一些实施方案中，n为2、3、4或5并且L为-NHC(O)O-。
在式(Io)的化合物的一些实施方案中，n为2、3、4或5并且L为-S(O)2NH-。
在式(Io)的化合物的一些实施方案中，n为2、3、4或5并且L为-C(O)NH-。
在式(Io)的化合物的一些实施方案中，n为2、3、4或5并且L为-NHC(O)NH。
在一些方面，当式(I)的化合物中的n为1时，L为-NHC(O)-，并且当式(I)的化合物中的n为2或3时，L为-C(O)NH-、-NHC(O)-或-NHC(O)NH。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，n为2或3并且L为-C(O)NH-。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，n为2并且L为-C(O)NH-。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，n为3并且L为-C(O)NH-。
在式(I)的化合物的其他实施方案中，n为1并且L为-NHC(O)-。
在式(I)的化合物的其他实施方案中，n为2并且L为-NHC(O)-。
在式(I)的化合物的其他实施方案中，n为3并且L为-NHC(O)-。
在式(I)的化合物的其他实施方案中，n为2或3并且L为-NHC(O)NH-。
在式(I)的化合物的其他实施方案中，n为2并且L为-NHC(O)NH-。
在式(I)的化合物的其他实施方案中，n为3并且L为-NHC(O)NH-。
在一些方面，式(Io)的化合物中的R3和R4各自独立地为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；或者式(Io)的化合物中的R3或R4中的一者可以为H；或者R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系，其中所述3-12元杂环烷基环、5-12元桥联杂环烷基环、4-12元稠合杂环烷基环系或5-12元螺杂环烷基环系除了包含R3和R4两者所连接的氮原子之外还可包含1-3个各自独立地为O、S或N的其他杂原子。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物中的R3或R4中的一者为H。
在一些方面，式(I)的化合物中的R3和R4各自独立地为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；或者R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系，其中所述3-12元杂环烷基环、5-12元桥联杂环烷基环、4-12元稠合杂环烷基环系或5-12元螺杂环烷基环系除了包含R3和R4两者所连接的氮原子之外还可包含1-3个各自独立地为O、S或N的其他杂原子。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R3或R4为任选取代的芳基，诸如例如，任选取代的苯基、茚基、萘基或1,2,3,4-四氢萘基。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R3或R4为任选取代的杂芳基，诸如例如，任选取代的吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫杂茚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基、4,5,6,7-四氢-1H-吲唑。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R3或R4为任选取代的烷基，诸如例如，任选取代的C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C6烷基、C5烷基、C4烷基、C3烷基、C2烷基、C1烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R3或R4为-CH3。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R3或R4为-CH2CH(CH3)2。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R3或R4为-CH2CH2CH3。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R3或R4为-CH(CH3)2。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R3或R4为-C(CH3)3。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R3或R4为-CH2CH2OCH3。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R3或R4为-CH2CH2OH。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R3或R4为-CH2-环己基。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R3或R4为-CH2-环丙基。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R3或R4为任选取代的环烷基，诸如例如，任选取代的C3-C6环烷基、C3环烷基、C4环烷基、C5环烷基、C6环烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R3或R4为任选取代的环戊基。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R3或R4为未取代的环戊基。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R3或R4为任选取代的环丁基。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R3或R4为1-甲基-环丁-1-基。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R3或R4为未取代的环丁基。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R3或R4为任选取代的环己基。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R3或R4为未取代的环己基。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R3或R4为任选取代的杂环烷基，诸如例如，吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢硫代苯基、异噁唑烷基、噁唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基或噻唑烷基。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R3或R4为四氢吡喃-4-基。
在一些方面，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环；任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系，其中所述3-12元杂环烷基环、5-12元桥联杂环烷基环、4-12元稠合杂环烷基环系和5-12元螺杂环烷基环系除了包含R3和R4两者所连接的氮原子之外还可任选地包含1-3个各自独立地为O、S或N的杂原子。
在一些方面，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环。此类杂环烷基环的非限制性示例包括以下示例：
在一些实施方案中，任选取代的3-12元杂环烷基环被至少一个C1-C6烷基基团，诸如例如，C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C6烷基、C5烷基、C4烷基、C3烷基、C2烷基、C1烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基等取代。
在一些实施方案中，任选取代的3-12元杂环烷基环被至少一个-CH3基团取代。
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成2,2-二甲基吡咯烷-1-基基团，
在其他实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成3,3-二甲基吡咯烷-1-基基团，
在其他实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基基团，
在其他实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成2-异丙基氮杂环丁烷-1-基基团，
在其他实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成2-甲基-吡咯烷-1-基基团，
在其他实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成(R)-2-甲基-吡咯烷-1-基基团。
在其他实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成(S)-2-甲基-吡咯烷-1-基基团。
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成2-甲基-哌啶-1-基基团，
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成(R)-2-甲基-哌啶-1-基基团。
在其他实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成(S)-2-甲基-哌啶-1-基基团。
在一些实施方案中，任选取代的3-12元杂环烷基环被至少一个卤素原子取代。在一些实施方案中，卤素原子为-F。
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成4,4-二氟哌啶-1-基基团，
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成3,3-二氟哌啶-1-基基团，
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成3-甲基吗啉代基团，
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成3(R)-甲基吗啉代基团。
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成3(S)-甲基吗啉代基团。
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成3,5-二甲基吗啉代基团，
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成3(R),5(R)-二甲基吗啉代基团。
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成3(S),5(S)-二甲基吗啉代基团。
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成3(R),5(S)-二甲基吗啉代基团。
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成3(S),5(R)-二甲基吗啉代基团。
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成2,6-二甲基吗啉代基团，
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成2(R),6(R)-二甲基吗啉代基团。
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成2(S),6(S)-二甲基吗啉代基团。
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成2(R),6(S)-二甲基吗啉代基团。
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成2(S),6(R)-二甲基吗啉代基团。
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成3-甲基吗啉代基团，
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成3(R)-甲基吗啉代基团。
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成3(S)-甲基吗啉代基团。
在一些方面，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的5-12元桥联杂环烷基环。此类桥联杂环烷基环系的非限制性示例包括：
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基基团：
在其他实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基基团：
在其他实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基基团，
在其他实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基基团，
在其他实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基基团，
在其他实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成(1S,4R)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基基团，
在其他实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成(1R,4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基基团，
在其他实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基基团，
在其他实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基基团，
在其他实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基基团，
在一些方面，式(I)的化合物或式(Io)的化合物中的R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的5-12元螺杂环烷基环。此类环系的非限制性示例包括：
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成4-氮杂螺[2.4]庚-4-基基团，
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成5-氮杂螺[3.4]辛-5-基基团，
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成6-氮杂螺[3.4]辛-6-基基团，
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成6-氮杂螺[2.5]辛-6-基基团，
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成7-氮杂螺[3.5]壬-7-基基团，
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成4-氮杂螺[2.5]辛-4-基基团，
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成5-氮杂螺[2.5]辛-5-基基团，
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成1-氮杂螺[3.3]庚-1-基基团，
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成2-氮杂螺[3.3]庚-2-基基团，
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基基团，
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基基团，
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基基团，
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成5-氮杂螺[2.4]庚-5-基基团，
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基基团，
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基基团，
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成7-氮杂螺[4.4]壬-7-基基团，
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成1-氮杂螺[4.4]壬-1-基基团，
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基基团，
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-5-基基团，
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基基团，
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基基团，
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基基团，
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基基团，
/>
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基基团，
在一些方面，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系。此类环系的非限制性示例包括：
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基基团：
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基基团：
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基基团：
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基基团：
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基基团：
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成5,6-二氢-1,7-萘啶-7(8H)-基基团：
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成6,7-二氢噻唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基基团：
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基基团：
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基基团：
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基基团：
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成4H-吡咯并[3,4-b]噻唑-5(6H)-基基团：
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基基团：
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基基团：
在一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成3,4-二氟异喹啉-2(1H)-基基团：
在一些方面，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的每个R5和每个R6独立地为H、C1-C6烷基或C3-C5环烷基；或者与同一碳原子连接的R5和R6可以与该碳原子一起形成C3-C6环烷基环。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R5或R6为H。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R5或R6为C1-C6烷基，诸如例如，C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C6烷基、C5烷基、C4烷基、C3烷基、C2烷基、C1烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。
在一些实施方案中，R5或R6为甲基(即，-CH3)。
在一些实施方案中，R5和R6为甲基(即-CH3)。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的R5或R6为C3-C5环烷基，诸如例如C3环烷基、C4环烷基、C5环烷基、环丙基、环丁基、环戊基等。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的与同一碳原子连接的R5和R6与该碳原子一起形成C3-C6环烷基环，诸如例如，C3环烷基、C4环烷基、C5环烷基、C6环烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
在一些实施方案中，式(Io)的化合物或式(I)的化合物中的与同一碳原子连接的R5和R6与该碳原子一起形成环丙基基团。
在式(Io)的化合物的一些实施方案中，与同一碳原子连接的R5和R6与该碳原子一起形成C＝O。
在式(Io)的化合物的一些实施方案中，R5或R6可以与R3或R4一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系。
在式(Io)的化合物的一些实施方案中，R5或R6可以与R3或R4一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环，诸如例如任选取代的氮杂环丁烷基环、任选取代的吡咯烷基环或任选取代的哌啶基环。
在式(Io)的化合物的一些实施方案中，其中R5或R6可以与R3或R4一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环，式(Io)中的结构为
在式(Io)的化合物的一些实施方案中，其中R5或R6可以与R3或R4一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环，式(Io)中的结构为
在式(Io)的化合物的一些实施方案中，其中R5或R6可以与R3或R4一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环，式(Io)中的结构为
在式(Io)的化合物的一些实施方案中，其中R5或R6可以与R3或R4一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环，式(Io)中的结构为/>
在式(Io)的化合物的一些实施方案中，其中R5或R6可以与R3或R4一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环，式(Io)中的结构为
在式(Io)的化合物的一些实施方案中，其中R5或R6可以与R3或R4一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环，式(Io)中的结构为
在式(Io)的化合物的一些实施方案中，其中R5或R6可以与R3或R4一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环，式(Io)中的结构为
在式(Io)的化合物的一些实施方案中，其中R5或R6可以与R3或R4一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环，式(Io)中的结构为/>
在式(Io)的化合物的一些实施方案中，其中R5或R6可以与R3或R4一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环，式(Io)中的结构为
在式(Io)的化合物的一些实施方案中，R5或R6可以与R3或R4一起形成任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系。
在式(Io)的化合物的一些实施方案中，其中R5或R6可以与R3或R4一起形成任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系，式(Io)中的结构为
在式(Io)的化合物的一些实施方案中，其中R5或R6可以与R3或R4一起形成任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系，式(Io)中的结构为
在式(Io)的化合物的一些实施方案中，R5可以或R6与R3或R4一起形成任选取代的5-12元桥联杂环烷基环。
在式(Io)的化合物的一些实施方案中，R5或R6可以与R3或R4一起形成任选取代的5-12元螺杂环烷基环系。
在一些方面，式(Io)的化合物为式(IAo)或式(IBo)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、-CN或C1-C4氟代烷基；R7为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、-CN或-CF3；X为N或CH；并且n、L、R2、R3、R4、R5和R6如以上关于式(Io)所述。
在一些方面，式(I)的化合物为式(IA)或式(IB)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、-CN或C1-C4氟代烷基；R7为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、-CN或-CF3；X为N或CH；并且n、L、R2、R3、R4、R5和R6如以上关于式(I)所述。
在一些实施方案中，化合物为式(IAo)的化合物。
在一些实施方案中，化合物为式(IA)的化合物。
在其中化合物是式(IAo)的化合物或式(IA)的化合物的一些实施方案中，X为N。
在其中化合物是式(IAo)的化合物或式(IA)的化合物的其他实施方案中，X为CH。
在一些实施方案中，化合物为式(IBo)的化合物。
在一些实施方案中，化合物为式(IB)的化合物。
在一些方面，式(IAo)的化合物、式(IBo)的化合物、式(IA)的化合物或式(IB)的化合物中的R1为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、-CN或C1-C4氟代烷基。
在一些实施方案中，式(IAo)的化合物、式(IBo)的化合物或式(IA)的化合物或式(IB)的化合物中的R1为H。
在其他实施方案中，式(IAo)的化合物、式(IBo)的化合物或式(IA)的化合物或式(IB)的化合物中的R1为C1-C6烷基，诸如例如，C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C6烷基、C5烷基、C4烷基、C3烷基、C2烷基、C1烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。
在一些实施方案中，式(IAo)的化合物、式(IBo)的化合物或式(IA)的化合物或式(IB)的化合物中的R1为C1-C6烷基。
在一些实施方案中，式(IAo)的化合物、式(IBo)的化合物或式(IA)的化合物或式(IB)的化合物中的R1为C1-C4烷基。
在一些实施方案中，式(IAo)的化合物、式(IBo)的化合物或式(IA)的化合物或式(IB)的化合物中的R1为甲基，即-CH3。
在一些实施方案中，式(IAo)的化合物、式(IBo)的化合物或式(IA)的化合物或式(IB)的化合物中的R1为C3-C6环烷基，诸如例如，C3-C5环烷基、C3环烷基、C4环烷基、C5环烷基、C6环烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
在一些实施方案中，式(IAo)的化合物、式(IBo)的化合物或式(IA)的化合物或式(IB)的化合物中的R1为C3-C5环烷基。
在一些实施方案中，式(IAo)的化合物、式(IBo)的化合物或式(IA)的化合物或式(IB)的化合物中的R1为卤素，诸如-F、-Cl、-Br或-I。
在一些实施方案中，式(IAo)的化合物、式(IBo)的化合物或式(IA)的化合物或式(IB)的化合物中的R1为-CN。
在一些实施方案中，式(IAo)的化合物、式(IBo)的化合物或式(IA)的化合物或式(IB)的化合物中的R1为C1-C4氟代烷基，诸如例如，C4氟代烷基、C3氟代烷基、C2氟代烷基、C1氟代烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F。
在一些实施方案中，式(IAo)的化合物、式(IBo)的化合物或式(IA)的化合物或式(IB)的化合物中的R1为-CF3。
在其他实施方案中，式(IAo)的化合物、式(IBo)的化合物或式(IA)的化合物或式(IB)的化合物中的R1为-CHF2。
在一些方面，式(IBo)的化合物或式(IB)的化合物中的R7为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、-CN或-CF3。
在一些实施方案中，式(IBo)的化合物或式(IB)的化合物中的R7为H。
在其他实施方案中，式(IBo)的化合物或式(IB)的化合物中的R7为C1-C6烷基，诸如例如，C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C6烷基、C5烷基、C4烷基、C3烷基、C2烷基、C1烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。
在其他实施方案中，式(IBo)的化合物或式(IB)的化合物中的R7为C3-C6环烷基，诸如例如，C3环烷基、C4环烷基、C5环烷基、C6环烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
在一些实施方案中，式(IBo)的化合物或式(IB)的化合物中的R7为卤素，即-F、-Cl、-Br或-I。
在一些实施方案中，式(IBo)的化合物或式(IB)的化合物中的R7为-CN。
在其他实施方案中，式(IBo)的化合物或式(IB)的化合物中的R7为-CF3。
在一些方面，本公开提供了具有式(IAo-1)的式(IAo)的化合物：
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或其药学上可接受的盐，其中R2为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的稠合杂环烷基、任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的杂环烷基；或者R3和R4中的一者可以为H，或者R3和R4各自独立地为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；或者R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系，其中所述3-12元杂环烷基环、5-12元桥联杂环烷基环、4-12元稠合杂环烷基环系或5-12元螺杂环烷基环系除了包含R3和R4两者所连接的氮原子之外还可包含1-3个各自独立地为O、S或N的其他杂原子；每个R5和每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C3-C5环烷基，或者与同一碳原子连接的R5和R6可以与该碳原子一起形成C3-C6环烷基环；或者与同一碳原子连接的R5和R6可以与该碳原子一起形成C＝O；或者R5或R6可以与R3或R4一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系；n为1、2、3、4或5；并且当n为1时，L为-NHC(O)-或或者当n为2、3、4或5时，L为-NHC(O)-、-NHS(O)2-、/>-NHC(O)O-、-S(O)2NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)NH。
在一些实施方案中，式(IAo-1)的化合物中的R2为吡咯基、吡唑基、1,2,3-三唑基、咪唑基、异噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吲唑基、吲哚基、6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基、5,6-二氢-8H-咪唑并[2,3-c][1,4]噁嗪基、7,8-二氢-5H-咪唑并[3,2-c][1,3]噁嗪基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮-基或5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基，它们各自可任选地被取代。
在一些实施方案中，式(IAo-1)的化合物中的R2为任选取代的吡唑基基团或任选取代的吡啶基基团。
在一些实施方案中，式(IAo-1)的化合物中的R2为任选取代的苯基基团、任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的杂环烷基。
在一些方面，本公开提供了具有式(IA-1)的式(IA)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2为任选取代的杂芳基；R3和R4各自独立地为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；或者R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系，其中所述3-12元杂环烷基环、5-12元桥联杂环烷基环、4-12元稠合杂环烷基环系或5-12元螺杂环烷基环系除了包含R3和R4两者所连接的氮原子之外还可包含1-3个各自独立地为O、S或N的其他杂原子；每个R5和每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C3-C5环烷基，或者与同一碳原子连接的R5和R6可以与该碳原子一起形成C3-C6环烷基环；n为1、2或3；并且当n为1时，L为-NHC(O)-，并且当n为2或3时，L为-C(O)NH-、-NHC(O)-或-NHC(O)NH。
在一些实施方案中，式(IA-1)的化合物中的R2为吡咯基、吡唑基、1,2,3-三唑基、咪唑基、异噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吲唑基、吲哚基、6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基、5,6-二氢-8H-咪唑并[2,3-c][1,4]噁嗪基、7,8-二氢-5H-咪唑并[3,2-c][1,3]噁嗪基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮-基或5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基，它们各自可任选地被取代。
在一些实施方案中，式(IA-1)的化合物中的R2为任选取代的吡唑基基团或任选取代的吡啶基基团。
在一些方面，本公开提供了具有式(IAo-2)的式(IAo-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R3和R4中的一者可以为H，或者R3和R4各自独立地为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；或者R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系，其中所述3-12元杂环烷基环、5-12元桥联杂环烷基环、4-12元稠合杂环烷基环系或5-12元螺杂环烷基环系除了包含R3和R4两者所连接的氮原子之外还可包含1-3个各自独立地为O、S或N的其他杂原子；每个R5和每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C3-C5环烷基，或者与同一碳原子连接的R5和R6可以与该碳原子一起形成C3-C6环烷基环；或者与同一碳原子连接的R5和R6可以与该碳原子一起形成C＝O；或者R5或R6可以与R3或R4一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系；n为1、2、3、4或5；并且当n为1时，L为-NHC(O)-或或者当n为2、3、4或5时，L为-NHC(O)-、-NHS(O)2-、/>-NHC(O)O-、-S(O)2NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)NH。
在式(IAo-2)的化合物的一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环。
在式(IAo-2)的化合物的一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的5-12元桥联杂环烷基环。
在式(IAo-2)的化合物的一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系。
在式(IAo-2)的化合物的一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的5-12元螺杂环烷基环系。
在式(IAo-2)的化合物的一些实施方案中，R5或R6与R3或R4一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环。
在式(IAo-2)的化合物的一些实施方案中，R5或R6与R3或R4一起形成任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系。
在式(IAo-2)的化合物的一些实施方案中，L为-C(O)NH-，每个R5和每个R6为H，并且n为2。
在式(IAo-2)的化合物的其他实施方案中，L为-NHC(O)-，每个R5和每个R6为H，并且n为1。
在式(IAo-2)的化合物的其他实施方案中，L为-NHC(O)-，每个R5和每个R6为H，并且n为2。
在式(IAo-2)的化合物的其他实施方案中，L为并且n为1。
在式(IAo-2)的化合物的其他实施方案中，L为-NHC(O)-，并且n为2、3、4或5。
在式(IAo-2)的化合物的其他实施方案中，L为-NHS(O)2-，并且n为2、3、4或5。
在式(IAo-2)的化合物的其他实施方案中，L为-并且n为2、3、4或5。
在式(IAo-2)的化合物的其他实施方案中，L为-NHC(O)O-，并且n为2、3、4或5。
在式(IAo-2)的化合物的其他实施方案中，L为-S(O)2NH-，并且n为2、3、4或5。
在式(IAo-2)的化合物的其他实施方案中，L为-C(O)NH-，并且n为2、3、4或5。
在式(IAo-2)的化合物的其他实施方案中，L为-NHC(O)NH-，并且n为2、3、4或5。
在一些方面，本公开提供了具有式(IA-2)的式(IA-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自独立地为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；或者R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系，其中所述3-12元杂环烷基环、5-12元桥联杂环烷基环、4-12元稠合杂环烷基环系或5-12元螺杂环烷基环系除了包含R3和R4两者所连接的氮原子之外还可包含1-3个各自独立地为O、S或N的其他杂原子；每个R5和每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C3-C5环烷基，或者与同一碳原子连接的R5和R6可以与该碳原子一起形成C3-C6环烷基环；n为1、2或3；并且当n为1时，L为-NHC(O)-，并且当n为2或3时，L为-C(O)NH-、-NHC(O)-或-NHC(O)NH。
在式(IA-2)的化合物的一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系，其中所述3-12元杂环烷基环、5-12元桥联杂环烷基环、4-12元稠合杂环烷基环系或5-12元螺杂环烷基环系除了包含R3和R4两者所连接的氮原子之外还可包含1-3个各自独立地为O、S或N的其他杂原子。
在式(IA-2)的化合物的一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环。
在式(IA-2)的化合物的一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的5-12元桥联杂环烷基环。
在式(IA-2)的化合物的一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系。
在式(IA-2)的化合物的一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的5-12元螺杂环烷基环系。
在式(IA-2)的化合物的一些实施方案中，L为-C(O)NH-，每个R5和每个R6为H，并且n为2。
在式(IA-2)的化合物的其他实施方案中，L为-NHC(O)-，每个R5和每个R6为H，并且n为1。
在式(IA-2)的化合物的其他实施方案中，L为-NHC(O)-，每个R5和每个R6为H，并且n为2。
在其他方面，本公开提供了具有式(IAo-3)的式(IAo-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R3和R4中的一者可以为H，或者R3和R4各自独立地为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；或者R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系，其中所述3-12元杂环烷基环、5-12元桥联杂环烷基环、4-12元稠合杂环烷基环系或5-12元螺杂环烷基环系除了包含R3和R4两者所连接的氮原子之外还可包含1-3个各自独立地为O、S或N的其他杂原子；每个R5和每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C3-C5环烷基，或者与同一碳原子连接的R5和R6可以与该碳原子一起形成C3-C6环烷基环；或者与同一碳原子连接的R5和R6可以与该碳原子一起形成C＝O；或者R5或R6可以与R3或R4一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系；n为1、2、3、4或5；并且当n为1时，L为-NHC(O)-或或者当n为2、3、4或5时，L为-NHC(O)-、-NHS(O)2-、/>-NHC(O)O-、-S(O)2NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)NH。
在式(IAo-3)的化合物的一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环。
在式(IAo-3)的化合物的一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的5-12元桥联杂环烷基环。
在式(IAo-3)的化合物的一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系。
在式(IAo-3)的化合物的一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的5-12元螺杂环烷基环系。
在式(IAo-3)的化合物的一些实施方案中，R5或R6与R3或R4一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环。
在式(IAo-3)的化合物的一些实施方案中，R5或R6与R3或R4一起形成任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系。
在式(IAo-3)的化合物的一些实施方案中，L为-C(O)NH-，每个R5和每个R6为H，并且n为2。
在式(IAo-3)的化合物的其他实施方案中，L为-NHC(O)-，每个R5和每个R6为H，并且n为1。
在式(IAo-3)的化合物的其他实施方案中，L为-NHC(O)-，每个R5和每个R6为H，并且n为2。
在式(IAo-3)的化合物的其他实施方案中，L为并且n为1。
在式(IAo-3)的化合物的其他实施方案中，L为-NHC(O)-，并且n为2、3、4或5。
在式(IAo-3)的化合物的其他实施方案中，L为-NHS(O)2-，并且n为2、3、4或5。
在式(IAo-3)的化合物的其他实施方案中，L为并且n为2、3、4或5。
在式(IAo-3)的化合物的其他实施方案中，L为-NHC(O)O-，并且n为2、3、4或5。
在式(IAo-3)的化合物的其他实施方案中，L为-S(O)2NH-，并且n为2、3、4或5。
在式(IAo-3)的化合物的其他实施方案中，L为-C(O)NH-，并且n为2、3、4或5。
在式(IAo-3)的化合物的其他实施方案中，L为-NHC(O)NH-，并且n为2、3、4或5。
在其他方面，本公开提供了具有式(IA-3)的式(IA-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自独立地为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；或者R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系，其中所述3-12元杂环烷基环、5-12元桥联杂环烷基环、4-12元稠合杂环烷基环系或5-12元螺杂环烷基环系除了包含R3和R4两者所连接的氮原子之外还可包含1-3个各自独立地为O、S或N的其他杂原子；每个R5和每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C3-C5环烷基，或者与同一碳原子连接的R5和R6可以与该碳原子一起形成C3-C6环烷基环；n为1、2或3；并且当n为1时，L为-NHC(O)-，并且当n为2或3时，L为-C(O)NH-、-NHC(O)-或-NHC(O)NH。
在式(IA-3)的化合物的一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环。
在式(IA-3)的化合物的一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的5-12元桥联杂环烷基环。
在式(IA-3)的化合物的一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系。
在式(IA-3)的化合物的一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的5-12元螺杂环烷基环系。
在式(IA-3)的化合物的一些实施方案中，L为-NHC(O)-，每个R5和每个R6为H，并且n为1。
在其他方面，本公开提供了具有式(IAo-4)的式(IAo-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R3和R4中的一者可以为H，或者R3和R4各自独立地为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；或者R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系，其中所述3-12元杂环烷基环、5-12元桥联杂环烷基环、4-12元稠合杂环烷基环系或5-12元螺杂环烷基环系除了包含R3和R4两者所连接的氮原子之外还可包含1-3个各自独立地为O、S或N的其他杂原子；每个R5和每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C3-C5环烷基，或者与同一碳原子连接的R5和R6可以与该碳原子一起形成C3-C6环烷基环；或者与同一碳原子连接的R5和R6可以与该碳原子一起形成C＝O；或者R5或R6可以与R3或R4一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系；n为1、2、3、4或5；并且当n为1时，L为-NHC(O)-或或者当n为2、3、4或5时，L为-NHC(O)-、-NHS(O)2-、/>-NHC(O)O-、-S(O)2NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)NH。
在式(IAo-4)的化合物的一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环。
在式(IAo-4)的化合物的一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的5-12元桥联杂环烷基环。
在式(IAo-4)的化合物的一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系。
在式(IAo-4)的化合物的一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的5-12元螺杂环烷基环系。
在式(IAo-4)的化合物的一些实施方案中，R5或R6与R3或R4一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环。
在式(IAo-4)的化合物的一些实施方案中，R5或R6与R3或R4一起形成任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系。
在式(IAo-4)的化合物的一些实施方案中，L为-C(O)NH-，每个R5和每个R6为H，并且n为2。
在式(IAo-4)的化合物的其他实施方案中，L为-NHC(O)-，每个R5和每个R6为H，并且n为1。
在式(IAo-4)的化合物的其他实施方案中，L为-NHC(O)-，每个R5和每个R6为H，并且n为2。
在式(IAo-4)的化合物的其他实施方案中，L为并且n为1。
在式(IAo-4)的化合物的其他实施方案中，L为-NHC(O)-，并且n为2、3、4或5。
在式(IAo-4)的化合物的其他实施方案中，L为-NHS(O)2-，并且n为2、3、4或5。
在式(IAo-4)的化合物的其他实施方案中，L为-并且n为2、3、4或5。
在式(IAo-4)的化合物的其他实施方案中，L为-NHC(O)O-，并且n为2、3、4或5。
在式(IAo-4)的化合物的其他实施方案中，L为-S(O)2NH-，并且n为2、3、4或5。
在式(IAo-4)的化合物的其他实施方案中，L为-C(O)NH-，并且n为2、3、4或5。
在式(IAo-4)的化合物的其他实施方案中，L为-NHC(O)NH-，并且n为2、3、4或5。
在其他方面，本公开提供了具有式(IA-4)的式(IA-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自独立地为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；或者R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系，其中所述3-12元杂环烷基环、5-12元桥联杂环烷基环、4-12元稠合杂环烷基环系或5-12元螺杂环烷基环系除了包含R3和R4两者所连接的氮原子之外还可包含1-3个各自独立地为O、S或N的其他杂原子；每个R5和每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C3-C5环烷基，或者与同一碳原子连接的R5和R6可以与该碳原子一起形成C3-C6环烷基环；n为1、2或3；并且当n为1时，L为-NHC(O)-，并且当n为2或3时，L为-C(O)NH-、-NHC(O)-或-NHC(O)NH。
在式(IA-4)的化合物的一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环。
在式(IA-4)的化合物的一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的5-12元桥联杂环烷基环。
在式(IA-4)的化合物的一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系。
在式(IA-4)的化合物的一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的5-12元螺杂环烷基环系。
在式(IA-4)的化合物的一些实施方案中，L为-NHC(O)-，每个R5和每个R6为H，并且n为1。
在一些方面，本公开提供了具有式(IBo-1)的式(IBo)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2为任选取代的杂芳基、任选取代的稠合杂环烷基、任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的杂环烷基；R3和R4中的一者可以为H，或者R3和R4各自独立地为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基任选取代的杂环烷基；或者R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系，其中所述3-12元杂环烷基环、5-12元桥联杂环烷基环、4-12元稠合杂环烷基环系或5-12元螺杂环烷基环系除了包含R3和R4两者所连接的氮原子之外还可包含1-3个各自独立地为O、S或N的其他杂原子；每个R5和每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C3-C5环烷基，或者与同一碳原子连接的R5和R6可以与该碳原子一起形成C3-C6环烷基环；或者与同一碳原子连接的R5和R6可以与该碳原子一起形成C＝O；或者R5或R6可以与R3或R4一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系；n为1、2、3、4或5；并且当n为1时，L为-NHC(O)-或或者当n为2、3、4或5时，L为-NHC(O)-、-NHS(O)2-、-NHC(O)O-、-S(O)2NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)NH。
在一些实施方案中，式(IBo-1)的化合物中的R2为吡咯基、吡唑基、1,2,3-三唑基、咪唑基、异噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吲唑基、吲哚基、6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基、5,6-二氢-8H-咪唑并[2,3-c][1,4]噁嗪基、7,8-二氢-5H-咪唑并[3,2-c][1,3]噁嗪基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮-基或5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基，它们各自可任选地被取代。
在一些实施方案中，式(IBo-1)的化合物中的R2为任选取代的吡唑基基团或任选取代的吡啶基基团。
在一些实施方案中，式(IBo-1)的化合物中的L为-C(O)NH-，并且n为2或3。
在一些方面，本公开提供了具有式(IB-1)的式(IB)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2为任选取代的杂芳基，R3和R4各自独立地为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；或者R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系，其中所述3-12元杂环烷基环、5-12元桥联杂环烷基环、4-12元稠合杂环烷基环系或5-12元螺杂环烷基环系除了包含R3和R4两者所连接的氮原子之外还可包含1-3个各自独立地为O、S或N的其他杂原子；每个R5和每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C3-C5环烷基，或者与同一碳原子连接的R5和R6可以与该碳原子一起形成C3-C6环烷基环；n为1、2或3；并且当n为1时，L为-NHC(O)-，并且当n为2或3时，L为-C(O)NH-、-NHC(O)-或-NHC(O)NH。
在一些实施方案中，式(IB-1)的化合物中的R2为吡咯基、吡唑基、1,2,3-三唑基、咪唑基、异噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吲唑基、吲哚基、6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基、5,6-二氢-8H-咪唑并[2,3-c][1,4]噁嗪基、7,8-二氢-5H-咪唑并[3,2-c][1,3]噁嗪基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮-基或5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基，它们各自可任选地被取代。
在一些实施方案中，式(IB-1)的化合物中的R2为任选取代的吡唑基基团或任选取代的吡啶基基团。
在一些实施方案中，式(IB-1)的化合物中的R2为吡唑基、1,2,3-三唑基或吡啶基，它们各自可任选地被取代。
在一些实施方案中，式(IB-1)的化合物中的R2为1-甲基-1H-吡唑-4-基。
在式(IB-1)的化合物的一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系，其中所述3-12元杂环烷基环、5-12元桥联杂环烷基环、4-12元稠合杂环烷基环系或5-12元螺杂环烷基环系除了包含R3和R4两者所连接的氮原子之外还可包含1-3个各自独立地为O、S或N的其他杂原子。
在式(IB-1)的化合物的一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环。
在式(IB-1)的化合物的一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的5-12元桥联杂环烷基环。
在式(IB-1)的化合物的一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系。
在式(IB-1)的化合物的一些实施方案中，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的5-12元螺杂环烷基环系。
在式(IB-1)的化合物的一些实施方案中，L为-C(O)NH-，并且n为2或3。
在式(IB-1)的化合物的一些实施方案中，L为-C(O)NH-，每个R5和每个R6为H，并且n为2。
在式(IB-1)的化合物的其他实施方案中，L为-NHC(O)-，每个R5和每个R6为H，并且n为1。
在一些方面，式(I)的化合物为式(IC)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中A为被C1-C3烷基基团取代的吡啶基环或被C1-C3烷基基团取代的噻吩基环；R2为含有1-2个氮(N)原子并且任选地被C1-C3烷基基团、羟基取代的C2烷基基团或C3-C5环烷基基团取代的5-6元杂芳基环；R3和R4各自独立地为C1-C3烷基、或含有1个氧(O)原子的6元杂环烷基；或者R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选地被1-2个C1-C3烷基基团或1-2个氟(F)原子取代的4-6元杂环烷基环；7-9元桥联杂环烷基环、任选地被C1-C3烷基基团取代的9-10元稠合杂环烷基环系、或7-9元螺杂环烷基环系，其中9-10元稠合杂环烷基环系或7-9元螺杂环烷基环系除了包含R3和R4两者所连接的氮原子之外还可包含1-2个各自独立地为O或N的其他杂原子；n为1或2；并且当n为1时，L为-NHC(O)-，并且当n为2时，L为-C(O)NH-、-NHC(O)-或-NHC(O)NH。
在一些实施方案中，式(IC)的化合物为式(IC-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2为吡啶基环或吡唑基环，其中吡唑基环任选地被C1-C3烷基基团、C3-C5环烷基基团或羟基取代的C2烷基基团取代；R3和R4各自独立地为C1-C3烷基、或含有1个氧(O)原子的6元杂环烷基；或者R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选地被1-2个C1-C3烷基基团或1-2个-F原子取代的4-6元杂环烷基环；7-9元桥联杂环烷基环、任选地被C1-C3烷基基团取代的9-10元稠合杂环烷基环系、或7-9元螺杂环烷基环系，其中9-10元稠合杂环烷基环系或7-9元螺杂环烷基环系除了包含R3和R4两者所连接的氮原子之外还可包含1-2个各自独立地为O或N的其他杂原子；n为1或2；并且当n为1时，L为-NHC(O)-，并且当n为2时，L为-C(O)NH-、-NHC(O)-或-NHC(O)NH。
在一些实施方案中，式(IC)的化合物为式(IC-2)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2为吡啶基环或吡唑基环，其中吡唑基环任选地被C1-C3烷基基团取代，R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成被2个C1-C3烷基基团取代的5元杂环烷基环、或7-8元螺杂环烷基环系，n为2；并且L为-C(O)NH-。
在一些方面，式(Io)的化合物为式(IDo)的化合物：
其中n1为0、1或2；n2为0、1或2；R3为H或任选取代的烷基；R4和R6与它们所连接的原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系；并且R2、A和L如以上关于式(Io)的化合物所列出。
在式(IDo)的化合物的一些实施方案中，n1为0。
在式(IDo)的化合物的一些实施方案中，n1为1。
在式(IDo)的化合物的一些实施方案中，n1为2。
在式(IDo)的化合物的一些实施方案中，n2为0。
在式(IDo)的化合物的一些实施方案中，n2为1。
在式(IDo)的化合物的一些实施方案中，n2为2。
在式(IDo)的化合物的一些实施方案中，n1为0并且n2为0。(2:1)
在式(IDo)的化合物的一些实施方案中，n1为0并且n2为1。(2:1)
在式(IDo)的化合物的一些实施方案中，n1为1并且n2为0。(2:2)
在式(IDo)的化合物的一些实施方案中，n1为1并且n2为1。(3:2)
在式(IDo)的化合物的一些实施方案中，n1为1并且n2为2。(4:2)
在式(IDo)的化合物的一些实施方案中，n1为2并且n2为0。(3:3)
在式(IDo)的化合物的一些实施方案中，n1为2并且n2为2。(5:3)。
在式(IDo)的化合物的一些实施方案中，R4和R6与它们所连接的原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环。
在式(IDo)的化合物的一些实施方案中，R4和R6与它们所连接的原子一起形成6元杂环烷基环。
在式(IDo)的化合物的一些实施方案中，R4和R6与它们所连接的原子一起形成5元杂环烷基环。
在式(IDo)的化合物的一些实施方案中，R4和R6与它们所连接的原子一起形成4元杂环烷基环。
在式(IDo)的化合物的一些实施方案中，R4和R6与它们所连接的原子一起形成任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系。
在式(IDo)的化合物的一些实施方案中，R4和R6与它们所连接的原子一起形成任选取代的8-10元稠合杂环烷基环系。
在式(IDo)的化合物的一些实施方案中，R3为-CH3或-CH(CH3)2。
在式(IDo)的化合物的一些实施方案中，R3为-CH3或-CH(CH3)2。
在式(IDo)的化合物的一些实施方案中，L为-NHC(O)-。
在式(IDo)的化合物的一些实施方案中，L为-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-C(O)NH-或-NHC(O)NH-。
在其他实施方案中，式(IDo)或式(I)中的A为任选取代的吡啶基环。
在一些实施方案中，式(IDo)或式(I)中的A为任选取代的噻吩。
在一些方面，式(Io)的化合物为式(IEo)的化合物：
其中R4和R6与它们所连接的原子一起以及R3和R5与它们所连接的原子一起，一起形成任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系；并且R2、A和L如以上关于式(Io)的化合物所列出。
在其他实施方案中，式(IEo)中的A为任选取代的吡啶基环。
在一些实施方案中，式(IEo)中的A为任选取代的噻吩。
在一些方面，式(Io)的化合物为式(IFo)的化合物：
其中R4和R6与它们所连接的原子一起以及R3和R5与它们所连接的原子一起，一起形成任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系；并且R2、A和L如以上关于式(Io)的化合物所列出。
在其他实施方案中，式(IFo)中的A为任选取代的吡啶基环。
在一些实施方案中，式(IFo)中的A为任选取代的噻吩。
在一些方面，本公开涉及表1中列出的化合物或其药学上可接受的盐：
表1.
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在一些方面，根据式(I)或式(Io)的化合物是在PDGFR细胞测定中IC50<20nM的那些化合物，诸如例如在以下实验部分中描述的那些。
在一些实施方案中，根据式(I)或式(Io)的化合物是在PDGFR细胞测定中IC50<5nM的那些化合物，诸如例如在以下实验部分中描述的那些。
在一些方面，本公开的化合物为2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(3-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基-吡啶-3-基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(环丁基氨基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
(S)-2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
(S)-N-(5-(2-(1-异丙基吡咯烷-3-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；或
2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-N-(5-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；或
这些化合物中的一者的药用盐。
在一些方面，本公开的化合物为N-(5-((2-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基-吡啶-3-基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(环丁基氨基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
(S)-2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
(S)-N-(5-(2-(1-异丙基吡咯烷-3-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；或
2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-N-(5-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；或
这些化合物中的一者的药用盐。
本文提及的式(I)涵盖本文公开的那些式的任何亚类(例如，式(IA)、(IA-1)、(IA-2)和(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IC)、(IC-1)、(IC-2))。
本文提及的式(Io)涵盖本文公开的那些式的任何亚类(例如，式(IAo)、(IAo-1)、(IAo-2)和(IAo-3)、(IBo)、(IBo-1)、(IDo)、(IEo)、(IFo))。
本公开还设想了式(I)的化合物或式(Io)的化合物的立体异构体。因此，本公开涵盖本文公开的或受权利要求书保护的任何化合物的所有立体异构体和构象异构体，包括所有对映体和非对映体。
式(I)的化合物或式(Io)的化合物的药学上可接受的盐和溶剂化物也在本公开的范围内。
本公开还设想了式(I)的化合物或式(Io)的化合物的同位素变体。
药物组合物和施用方法
通常将本主题药物组合物配制成提供治疗有效量的本公开的化合物作为活性成分，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在一些实施方案中，药物组合物含有本公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体(包括惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透促进剂、增溶剂和佐剂。
本主题药物组合物可以单独施用或与一种或多种通常也以药物组合物的形式施用的其他药剂组合施用。当需要时，可以将本发明的所述一种或多种化合物和其他药剂混合成制剂，或者可以将两种组分配制成单独的制剂，以将它们分开或同时组合使用。
在一些实施方案中，在本发明的药物组合物中提供的一种或多种化合物的浓度小于100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％(或在由以上任何两个数字限定和包括以上任何两个数字的范围内的数字)重量/重量、重量/体积或体积/体积。
在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物的浓度大于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％、19％、18.75％、18.50％、18.25％、18％、17.75％、17.50％、17.25％、17％、16.75％、16.50％、16.25％、16％、15.75％、15.50％、15.25％、15％、14.75％、14.50％、14.25％、14％、13.75％、13.50％、13.25％、13％、12.75％、12.50％、12.25％、12％、11.75％、11.50％、11.25％、11％、10.75％、10.50％、10.25％、10％、9.75％、9.50％、9.25％、9％、8.75％、8.50％、8.25％、8％、7.75％、7.50％、7.25％、7％、6.75％、6.50％、6.25％、6％、5.75％、5.50％、5.25％、5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、1.25％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％(或在由以上任何两个数字限定和包括以上任何两个数字的范围内的数字)重量/重量、重量/体积或体积/体积。
在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物的浓度在约0.0001％至约50％、约0.001％至约40％、约0.01％至约30％、约0.02％至约29％、约0.03％至约28％、约0.04％至约27％、约0.05％至约26％、约0.06％至约25％、约0.07％至约24％、约0.08％至约23％、约0.09％至约22％、约0.1％至约21％、约0.2％至约20％、约0.3％至约19％、约0.4％至约18％、约0.5％至约17％、约0.6％至约16％、约0.7％至约15％、约0.8％至约14％、约0.9％至约12％、约1％至约10％重量/重量、重量/体积或体积/体积的范围内。
在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物的浓度在约0.001％至约10％、约0.01％至约5％、约0.02％至约4.5％、约0.03％至约4％、约0.04％至约3.5％、约0.05％至约3％、约0.06％至约2.5％、约0.07％至约2％、约0.08％至约1.5％、约0.09％至约1％、约0.1％至约0.9％重量/重量、重量/体积或体积/体积的范围内。
在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物的量等于或小于10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g(或在由以上任何两个数字限定和包括以上任何两个数字的范围内的数字)。
在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物的量大于0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5g、3g、3.5g、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g(或在由以上任何两个数字限定和包括以上任何两个数字的范围内的数字)。
在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物的量在0.0001g-10g、0.0005g-9g、0.001g-8g、0.005g-7g、0.01g-6g、0.05g-5g、0.1g-4g、0.5g-4g或1g-3g的范围内。
在一些实施方案中，根据本发明的化合物在宽剂量范围内有效。例如，在成年人的治疗中，可以使用的剂量的示例为0.01mg/天至1000mg/天、0.5mg/天至100mg/天、1mg/天至50mg/天以及5mg/天至40mg/天。示例性剂量为10mg/天至30mg/天。确切的剂量将取决于施用途径、化合物的施用形式、待治疗的受试者、待治疗的受试者的体重以及主治医师的偏好和经验。
除非另有说明，否则本文所述的化合物的量在游离碱基础上列出。也就是说，该量指示除例如溶剂(诸如在溶剂化物中)或抗衡离子(诸如在药学上可接受的盐中)之外所施用的化合物的量。
以下描述的是非限制性示例性药物组合物及其制备方法。
用于口服施用的药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了用于口服施用的药物组合物，该药物组合物含有本发明的化合物和适于口服施用的药物赋形剂。
在一些实施方案中，本发明提供了用于口服施用的固体药物组合物，该固体药物组合物含有：(i)有效量的本发明的化合物；任选的(ii)有效量的第二药剂；和(iii)适于口服施用的药物赋形剂。在一些实施方案中，组合物还含有：(iv)有效量的第三药剂。
在一些实施方案中，药物组合物可以是适于口服的液体药物组合物。适于口服施用的本发明的药物组合物可作为离散剂型提供，诸如胶囊剂、扁囊剂或片剂，或液体或气溶胶喷剂，这些离散剂型各自含有预定量的呈粉末或颗粒、溶液或水性液体或非水性液体中的混悬剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂形式的活性成分。此类剂型可通过任何药学方法制备，但所有方法均包括将活性成分与构成一种或多种必要成分的载体相结合的步骤。通常，组合物通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地掺合，然后如果需要将产物成形为所需的外观来制备。例如，片剂可通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。压制片剂可通过在合适的机器中压制任选地与赋形剂混合的自由流动形式(诸如粉末或颗粒)的活性成分来制备，该赋形剂诸如但不限于粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂。模制片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备。
本发明还涵盖包含活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的降解。例如，在制药领域中可以添加水(例如，5％)作为模拟长期储存以便确定诸如货架期或制剂随时间的稳定性之类的特征的手段。本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水成分或低含水量成分和低水分条件或低湿度条件来制备。如果预期在制造、包装和/或储存期间与水分和/或湿气充分接触，则可以将含有乳糖的本发明的药物组合物和剂型制成无水的。可以制备和储存无水药物组合物，以便保持其无水性质。因此，可以使用已知防止暴露于水的材料来包装无水组合物，使得它们可以包含在合适的处方盒中。合适的包装的示例包括但不限于气封的箔、塑料等、单位剂量容器、泡罩包装和条状包装。
活性成分可以根据常规药物配混技术与药物载体以紧密掺加物的形式组合。载体可以采取多种形式，这取决于施用所需的制剂的形式。在制备用于口服剂型的组合物时，在口服液体制剂(诸如混悬剂、溶液剂和酏剂)或气溶胶剂的情况下，可采用任何常用药物介质作为载体，诸如例如水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或者在口服固体制剂的情况下，在一些不使用乳糖的实施方案中，可以使用诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘结剂和崩解剂之类的载体。例如，合适的载体包括粉末、胶囊剂和片剂，以及固体口服制剂。如果需要，片剂可通过标准的水性或非水性技术进行包衣。
适用于药物组合物和剂型的粘结剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶、天然和合成树胶诸如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其他藻酸盐、粉状黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶凝化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素以及它们的混合物。
适用于本文公开的药物组合物和剂型的填充剂的示例包括但不限于滑石、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶凝化淀粉以及它们的混合物。
崩解剂可用于本发明的组合物中以提供在暴露于水性环境时崩解的片剂。太多的崩解剂可能产生可能在瓶中崩解的片剂。太少的崩解剂可能不足以发生崩解，因此可能改变活性成分从剂型中释放的速率和程度。因此，可以使用不会不利地改变活性成分的释放的既不太少也不太多的足量崩解剂来形成本文公开的化合物的剂型。所用的崩解剂的量可根据制剂的类型和施用模式而变化，并且对于本领域的普通技术人员可以是容易识别的。在药物组合物中可使用约0.5重量％至约15重量％的崩解剂，或约1重量％至约5重量％的崩解剂。可用于形成本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂(agar-agar)、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、波拉克林钾、羧甲淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预胶凝化淀粉、其他淀粉、粘土、其他褐藻胶、其他纤维素、树胶或它们的混合物。
可用于形成本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂或它们的混合物。另外的润滑剂包括例如syloid硅胶、合成二氧化硅的凝聚气溶胶或它们的混合物。可任选地加入小于药物组合物的约1重量％的量的润滑剂。
当口服施用需要水性混悬剂和/或酏剂时，其中的活性成分可以与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料以及(如果需要的话)乳化剂和/或悬浮剂，与诸如水、乙醇、丙二醇、甘油以及它们的各种组合之类的稀释剂一起组合。
片剂可无包衣，或可通过已知技术进行包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并由此在较长时间段内提供持续作用。例如，可以采用延时材料诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服的制剂也可作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或作为软明胶胶囊提供，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
可用于形成本发明的药物组合物和剂型的表面活性剂包括但不限于亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂以及它们的混合物。也就是说，可以采用亲水性表面活性剂的混合物，可以采用亲脂性表面活性剂的混合物，或者可以采用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。
合适的亲水性表面活性剂通常可具有至少10的HLB值，而合适的亲脂性表面活性剂通常可具有等于或小于约10的HLB值。用于表征非离子两亲性化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数是亲水-亲脂平衡(“HLB”值)。具有较低HLB值的表面活性剂的亲脂性或疏水性更强，并且在油中具有更大的溶解度，而具有较高HLB值的表面活性剂的亲水性更强，并且在水溶液中具有更大的溶解度。
通常认为亲水性表面活性剂是HLB值大于约10的那些化合物，以及HLB标度通常不适用的阴离子化合物、阳离子化合物或两性离子化合物。类似地，亲脂性(即疏水性)表面活性剂是HLB值等于或小于约10的化合物。然而，表面活性剂的HLB值仅仅是通常用于实现工业乳剂、药物乳剂和化妆品乳剂配制的粗略指导。
亲水性表面活性剂可以是离子表面活性剂或非离子表面活性剂。合适的离子表面活性剂包括但不限于烷基铵盐；夫西地酸盐；氨基酸、低聚肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、低聚肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸盐；单甘油酯和二甘油酯的单乙酰化和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化单甘油酯和二甘油酯；单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯；以及它们的混合物。
在上述组中，离子表面活性剂以举例的方式包括：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂以及它们的衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸盐；单甘油酯和二甘油酯的单乙酰化和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化单甘油酯和二甘油酯；单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯；以及它们的混合物。
离子表面活性剂可以是以下物质的离子化形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸的乳酰酯、硬脂酰-2-乳酸酯、硬脂酰乳酸酯、琥珀酰化单甘油酯、单甘油酯/二甘油酯的单乙酰化/二乙酰化酒石酸酯、单甘油酯/二甘油酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、油酸酯、蓖麻酸酯、亚油酸酯、亚麻酸酯、硬脂酸酯、月桂烷硫酸酯、十四烷基硫酸酯、多库酯、月桂酰肉碱、棕榈酰肉碱、肉豆蔻酰肉碱以及它们的盐和混合物。
亲水性非离子表面活性剂可包括但不限于烷基葡糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫代葡糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯；聚氧化烯烷基醚诸如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基苯酚诸如聚乙二醇烷基苯酚；聚氧化烯烷基苯酚脂肪酸酯诸如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯诸如聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯；多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇中的至少一个成员的亲水性酯交换产物；聚氧乙烯甾醇及其衍生物和类似物；聚氧乙烯化维生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；以及它们的混合物；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯和多元醇与三甘油酯、植物油和氢化植物油中的至少一个成员的亲水性酯交换产物。多元醇可以是甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇或糖类。
其他亲水性非离子表面活性剂包括但不限于PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20月桂酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-20硬脂酸甘油酯、PEG-20油酸甘油酯、PEG-30油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯、PEG-40棕榈仁油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸甘油酯/辛酸甘油酯、PEG-8癸酸甘油酯/辛酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、PEG-30胆固醇、PEG-25豆甾醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-20三油酸甘油酯、PEG-40脱水山梨糖醇油酸酯、PEG-80脱水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油基醚、POE-20油基醚、POE-20硬脂基醚、PEG-100生育酚琥珀酸酯、PEG-24胆固醇、聚甘油-lO油酸酯、Tween 40、Tween 60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG 10-100壬基苯酚系列、PEG 15-100辛基苯酚系列和泊洛沙姆。
合适的亲脂性表面活性剂仅以举例的方式包括：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；脱水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯；甾醇和甾醇衍生物；聚氧乙烯化甾醇和甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；单甘油酯和二甘油酯的乳酸衍生物；多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇中的至少一个成员的疏水性酯交换产物；油溶性维生素/维生素衍生物；以及它们的混合物。在该组内，优选的亲脂性表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯以及它们的混合物，或者是多元醇与植物油、氢化植物油和三甘油酯中的至少一个成员的疏水性酯交换产物。
在一个实施方案中，组合物可包含增溶剂以确保本发明化合物的良好增溶和/或溶解并最大程度减少本发明化合物的沉淀。这对于非口服使用的组合物(例如用于注射的组合物)尤其重要。也可加入增溶剂，以增加亲水性药物和/或其他组分诸如表面活性剂的溶解度，或将组合物保持为稳定或均匀的溶液或分散体。
合适的增溶剂的示例包括但不限于以下物质：醇和多元醇，诸如乙醇、异丙醇、丁醇、苄醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其异构体、甘油、季戊四醇、山梨糖醇、甘露糖醇、卡必醇、二甲基异山梨醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和其他纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物；平均分子量为约200至约6000的聚乙二醇的醚，诸如四氢糠醇PEG醚(糖原质)或甲氧基PEG；酰胺和其他含氮化合物诸如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟基烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯吡咯烷酮；酯诸如丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三乙酸甘油酯、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己内酯及其异构体、δ-戊内酯及其异构体、β-丁内酯及其异构体；以及本领域中已知的其他增溶剂，诸如二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、N-甲基吡咯烷酮、单辛酸甘油酯、二乙二醇单乙基醚和水。
也可以使用增溶剂的混合物。示例包括但不限于三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、糖原质、乙二醇单乙基醚、丙二醇和二甲基异山梨醇。特别优选的增溶剂包括山梨糖醇、甘油、三乙酸甘油酯、乙醇、PEG-400、糖原质和丙二醇。
可以包含的增溶剂的量没有特别限制。给定增溶剂的量不应高于生物可接受的量，其可由本领域技术人员容易地确定。在一些情况下，可能有利的是包含远超过生物可接受量的量的增溶剂，例如以最大程度增大药物的浓度，并且在使用常规技术(诸如蒸馏或蒸发)将组合物提供给受试者之前除去过量的增溶剂。因此，如果存在的话，基于药物和其他赋形剂的合并重量，增溶剂的重量比可以为10重量％、25重量‰、50重量％)、100重量‰或至多约200重量％>。如果需要的话，也可以使用非常少量的增溶剂，诸如5重量％>、2重量％>、1重量％)或甚至更少。通常，增溶剂可以以约1重量％>至约100重量％，更典型地约5重量％>至约25重量％>的量存在。
组合物还可包含一种或多种药学上可接受的添加剂和赋形剂。此类添加剂和赋形剂包括但不限于除粘剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力剂、风味剂、着色剂、增味剂、遮光剂、悬浮剂、粘结剂、填充剂、增塑剂、润滑剂以及它们的混合物。
此外，可将酸或碱掺入到组合物中以便于加工、增强稳定性或为了其他原因。药学上可接受的碱的示例包括氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、合成二水方解石、氢氧化镁铝、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)等。另外合适的碱是药学上可接受的酸诸如乙酸、丙烯酸、己二酸、褐藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等的盐。还可以使用多元酸的盐，诸如磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当碱是盐时，阳离子可以是任何方便的和药学上可接受的阳离子，诸如铵、碱金属、碱土金属等。示例可以包括但不限于钠、钾、锂、镁、钙和铵。
合适的酸是药学上可接受的有机酸或无机酸。合适的无机酸的示例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。合适的有机酸的示例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、褐藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。
用于注射的药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了用于注射的药物组合物，该药物组合物含有本发明的化合物和适于注射的药物赋形剂。组合物中药剂的组分和量如本文所述。
可掺入本发明的新型组合物以用于与芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖或无菌水溶液和类似的药物媒介物一起注射施用的形式包括水性或油性混悬剂或乳剂。
盐水溶液也常规地用于注射。也可以采用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(以及它们的合适的混合物)、环糊精衍生物和植物油。例如通过利用涂层诸如卵磷脂，在分散体情况下维持所需颗粒尺寸，以及利用表面活性剂，可以保持适宜的流动性。可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来预防微生物的作用。
通过将所需量的本发明化合物与上文列举的各种其他成分(根据需要)一起掺入适当溶剂中，随后过滤灭菌来制备无菌注射溶液。一般来讲，通过将各种灭菌活性成分掺入含有碱性分散介质和上文所列那些中的所需其他成分的无菌媒介物中来制备分散体。就用于制备无菌注射溶液的无菌粉末而言，某些期望的制备方法为真空干燥和冷冻干燥技术，这些技术获得活性成分和来自前述的这些成分的无菌过滤溶液的任何另外的期望成分的粉末。
用于局部(例如透皮)递送的药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了用于透皮递送的药物组合物，该药物组合物含有本发明的化合物和适于透皮递送的药物赋形剂。
可将本发明的组合物配制成适于局部施用的固体、半固体或液体形式的制剂，诸如凝胶、水溶性凝胶剂、霜剂、洗剂、混悬剂、泡沫、散剂、浆液、软膏剂、溶液、油、糊剂、栓剂、喷雾剂、乳剂、盐水溶液、二甲基亚砜(DMSO)基溶液。通常，具有较高密度的载体能够提供长时间暴露于活性成分的区域。相比之下，溶液制剂可使活性成分更直接地暴露于所选区域。
药物组合物还可包含合适的固体或凝胶相载体或赋形剂，这些载体或赋形剂是允许治疗性分子穿过皮肤的角质层渗透性屏障的渗透增加或有助于治疗性分子穿过皮肤的角质层渗透性屏障的递送的化合物。这些促渗透分子中的许多分子是局部制剂领域中受过训练的人员已知的。
此类载体和赋形剂的示例包括但不限于湿润剂(例如脲)、二醇(例如丙二醇)、醇(例如乙醇)、脂肪酸(例如油酸)、表面活性剂(例如肉豆蔻酸异丙酯和月桂基硫酸钠)、吡咯烷酮、甘油单月桂酸酯、亚砜、萜烯(例如薄荷醇)、胺、酰胺、烷烃、烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物诸如聚乙二醇。
用于本发明方法的另一种示例性制剂采用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于提供受控量的本发明化合物连同或不连同另一种药剂的连续或不连续输注。
用于递送药剂的透皮贴剂的构造和用途是本领域熟知的。参见例如美国专利号5,023,252、4,992,445和5,001,139。此类贴剂可被构造成用于连续、脉动或按需递送药剂。
用于吸入的药物组合物。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或它们的混合物中的溶液和混悬剂，以及粉末。液体或固体组合物可含有如上所述的合适的药学上可接受的赋形剂。为了局部或全身效应，优选地通过口服途径或鼻吸途径施用组合物。在优选药学上可接受的溶剂中的组合物可通过使用惰性气体来雾化。雾化溶液可以从喷雾装置直接吸入，或者雾化装置可以连接到面罩吸入器或间歇正压呼吸机上。溶液、混悬剂或粉末组合物可以从以适当方式递送制剂的装置施用，优选口服施用或经鼻施用。
用于吸入的组合物可作为干粉(作为混合物，例如与乳糖的干共混物单独地递送，或混合组分颗粒，例如与磷脂的混合组分颗粒递送)从干粉吸入器递送，或作为气溶胶喷剂在使用或不使用合适的推进剂的情况下从加压容器、泵、喷雾器、雾化器递送。此类装置例如在WO2013030802中提出。
在活性成分的可吸入形式是气溶胶组合物的情况下，吸入装置可以是设置有适于递送计量剂量的阀的气溶胶小瓶，即，计量剂量吸入器。在活性成分的可吸入形式是可雾化的水性、有机或水性/有机分散体的情况下，吸入装置可以是喷雾器，诸如空气射流式喷雾器，或超声喷雾器，或手持式喷雾器(有时被称为软雾吸入器或软喷雾吸入器)，或允许比常规喷雾器小得多的雾化体积的机械装置。此类装置例如在WO2013030802中提出。
在活性成分的可吸入形式是细碎颗粒形式的情况下，吸入装置可以是例如适于从含有包含剂量单位的干粉的胶囊或泡罩中递送干粉的干粉吸入装置，或适于在致动时递送包含剂量单位的干粉的多剂量干粉吸入(MDPI)装置。干粉组合物优选地含有稀释剂或载体(诸如乳糖)和有助于防止产品性能因水分而恶化的化合物，例如硬脂酸镁。干粉吸入装置例如在WO2013030802中提出。
因此，在一些实施方案中，本发明还包括：(A)可吸入形式的本发明的化合物或其药学上可接受的盐；(B)包含可吸入形式的化合物连同可吸入形式的药学上可接受的载体的可吸入药物；(C)包含与吸入装置结合的可吸入形式的这种化合物的药物产品；和(D)含有可吸入形式的这种化合物的吸入装置。
其他药物组合物。
药物组合物也可由本文所述的组合物和一种或多种适于舌下、口腔、直肠、骨内、眼内、鼻内、硬膜外或脊柱内施用的药学上可接受的赋形剂制备。用于此类药物组合物的制剂是本领域熟知的。参见例如Anderson,Philip O.、Knoben,James E.、Troutman,WilliamG编辑，Handbook of Clinical Drug Data，第十版，McGraw-Hill，2002年；Pratt和Taylor编辑，Principles of Drug Action，第三版，Churchill Livingston，New York，1990年；Katzung编辑，Basic and Clinical Pharmacology，第九版，McGraw Hill，20037ybg；Goodman和Gilman编辑，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第十版，McGrawHill，2001年；Remingtons Pharmaceutical Sciences，第20版，Lippincott Williams&Wilkins，2000年；Martindale，The Extra Pharmacopoeia，第三十二版(ThePharmaceutical Press，London，1999年)；所有这些文献均以引用方式全文并入本文。
本发明的化合物或药物组合物的施用可通过能够将化合物递送到作用位点的任何方法来实现。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、动脉内、皮下、肌内、血管内、腹膜内或输注)、局部(例如透皮应用)、直肠施用、通过导管或支架局部递送或通过吸入。化合物还可以脂肪内或鞘内施用。
所施用的化合物的量将取决于所治疗的受试者、病症或病状的严重程度、施用速率、化合物的处置和处方医师的判断。然而，有效剂量在约0.001mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天，优选地约1mg/kg体重/天至约35mg/kg体重/天的范围内，以单一剂量或分开剂量的形式。对于70kg的人，这将总计为约0.05g/天至7g/天，优选地约0.05g/天至约2.5g/天。在一些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能超出了足够，而在其他情况下，可以采用更大的剂量而不引起任何有害的副作用，例如通过将此类更大剂量分成若干小剂量以用于全天施用。
在一些实施方案中，本发明的化合物以单剂量施用。
通常，这种施用将通过注射，例如静脉内注射，以便快速引入药剂。然而，可以适当地使用其他途径。单剂量的本发明化合物也可用于治疗急性病状。
在一些实施方案中，本发明的化合物以多剂量施用。给药可以是大约每天一次、两次、三次、四次、五次、六次或多于六次。给药可以是大约每月一次、每两周一次、每周一次或每隔一天一次。在另一个实施方案中，本发明的化合物和另一种药剂大约每天一起施用一次至大约每天一起施用6次。在另一个实施方案中，本发明的化合物和药剂的施用持续少于约7天。在另一个实施方案中，施用持续超过约6天、10天、14天、28天、2个月、6个月或1年。在一些情况下，实现连续给药并保持必要的时间。
本发明化合物的施用可以按需要继续。在一些实施方案中，施用本发明的化合物超过1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、14天或28天。在一些实施方案中，施用本发明的化合物少于28天、14天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天。在一些实施方案中，在持续的基础上长期施用本发明的化合物，例如用于治疗慢性效应。
有效量的本发明的化合物可通过具有类似效用的药剂的任何可接受的施用模式以单剂量或多剂量形式施用，这些施用模式包括直肠途径、口腔途径、鼻内途径和透皮途径，通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌内、皮下、口服、局部或作为吸入剂施用。
本发明的组合物还可通过浸渍或涂层装置诸如例如支架或动脉插入的圆柱形聚合物递送。这种施用方法可以例如帮助预防或改善手术诸如气囊血管成形术后的再狭窄。不受理论的约束，本发明的化合物可减缓或抑制动脉壁中促成再狭窄的平滑肌细胞的迁移和增殖。本发明的化合物可以例如通过从支架的撑条、从支架移植物、从移植物或从支架的覆盖物或护套局部递送来施用。在一些实施方案中，将本发明的化合物与基体混合。这种基体可以是聚合物基体，并且可以用于将化合物结合到支架上。适于这种用途的聚合物基体包括例如基于内酯的聚酯或共聚酯，诸如聚交酯、聚己内酯-乙交酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚氨基酸、多糖、聚磷腈、聚(醚-酯)共聚物(例如PEO-PLLA)；聚二甲基硅氧烷、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、基于丙烯酸酯的聚合物或共聚物(例如聚羟乙基-甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯基吡咯烷酮)、氟化聚合物诸如聚四氟乙烯和纤维素酯。合适的基体可以是不降解的或者可以随时间降解，从而释放一种或多种化合物。本发明的化合物可通过各种方法诸如浸涂/旋涂、喷涂、浸涂和/或刷涂应用于支架的表面。化合物可以在溶剂中应用，并且可以使溶剂蒸发，从而在支架上形成化合物层。另选地，化合物可位于支架或移植物的主体中，例如位于微通道或微孔中。当植入时，化合物从支架的主体中扩散出来以接触动脉壁。此类支架可通过将制造成含有此类微孔或微通道的支架浸入本发明化合物在合适溶剂中的溶液中，随后蒸发溶剂来制备。支架表面上的过量药物可经由另外的短暂溶剂洗涤来去除。在其他实施方案中，本发明的化合物可与支架或移植物共价连接。可以使用在体内降解，从而导致本发明的化合物释放的共价接头。任何生物不稳定的键诸如酯键、酰胺键或酸酐键均可用于此目的。本发明的化合物还可以从血管成形术期间使用的球囊中经血管内施用。还可以进行通过包心应用或通过外膜应用本发明的制剂的化合物的血管外施用以减少再狭窄。
例如，在以下参考文献中公开了可如上所述使用的多种支架装置，所有这些参考文献均据此以引用方式并入本文：美国专利号5451233；美国专利号5040548；美国专利号5061273；美国专利号5496346；美国专利号5292331；美国专利号5674278；美国专利号3657744；美国专利号4739762；美国专利号5195984；美国专利号5292331；美国专利号5674278；美国专利号5879382；美国专利号6344053。
本发明的化合物可以按剂量施用。在本领域中已知，由于化合物药代动力学的个体间差异，给药方案的个体化对于最佳治疗很必要。本发明化合物的给药方案可根据本公开通过常规实验发现。
当本发明的化合物在包含一种或多种药剂且药剂的半衰期比本发明的化合物更短的组合物中施用时，可相应地调节药剂和本发明的化合物的单位剂型。
本主题药物组合物可以是例如适于作为片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液、混悬剂口服施用的形式；适于作为无菌溶液、混悬剂或乳剂肠胃外注射的形式；适于作为软膏剂或霜剂局部施用的形式；或适于作为栓剂直肠施用的形式。药物组合物可以是适于单次施用精确剂量的单位剂型。药物组合物将包含常规的药物载体或赋形剂和作为活性成分的根据本发明的化合物。此外，其可包含其他医学药剂或药物药剂、载体、佐剂等。
示例性的肠胃外施用形式包括活性化合物在无菌水溶液中的溶液或悬浮液，例如丙二醇水溶液或右旋糖溶液。如果需要，此类剂型可以被适当地缓冲。
使用方法
该方法通常包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。本主题化合物的组合的治疗有效量可根据预期应用(体外或体内)或待治疗的受试者和疾病状况(例如，受试者的体重和年龄)、疾病状况的严重程度、施用方式等而变化，这可由本领域普通技术人员容易地确定。该术语还适用于将在靶细胞中诱导特定应答的剂量，例如，靶蛋白增殖的降低或活性的下调。具体剂量将根据所选的特定化合物、所遵循的给药方案、本发明化合物是否与其他化合物组合施用、施用时间安排、施用本发明化合物的组织以及承载本发明化合物的物理递送系统而变化。
本公开还涉及使用本文所述的化合物治疗有需要的受试者的与PDGFR信号传导有关的疾病或病症的方法。这些方法通过向受试者施用有效治疗疾病或病症的量的本公开的化合物来实现。
在一些方面，本公开涉及使用本文所述的化合物治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，其中该疾病或病症是肺高压(PH)。
在一些实施方案中，肺高压是肺动脉高压(PAH)(WHO PH组1)；继发于心力衰竭的PH(WHO PH组2)；继发于肺部疾病和/或缺氧的PH(WHO PH组3)；由肺动脉栓塞引起的PH(WHO组4)；或由未知或罕见疾病引起的PH(WHO PH组5)。
在一些实施方案中，PAH(WHO PH组1)是特发性PAH、具有血管反应性的PAH、可遗传的PAH、药物和毒素诱导的PAH、与结缔组织疾病相关的PAH、与HIV感染相关的PAH、与门脉高压相关的PAH、与先天性心脏病相关的PAH、与血吸虫病相关的PAH、对钙通道阻滞剂的长期应答者中的PAH、具有静脉/毛细血管参与的明显迹象的PAH；新生儿综合征的持续性PH；或全身性硬化症相关的PAH(SSc-PAH)。
在一些实施方案中，继发于心力衰竭的PAH(WHO PH组2)是由射血分数正常的心力衰竭引起的PH、由射血分数降低的心力衰竭引起的PH、瓣膜性心脏病或先天性毛细血管后阻塞性病变。
在一些实施方案中，继发于肺部疾病和/或缺氧的PH(WHO PH组3)是由阻塞性肺部疾病引起的PH、由限制性肺部疾病引起的PH、由具有混合限制性/阻塞性模式的其他肺部疾病引起的PH、由没有肺部疾病的缺氧引起的PH、由发育性肺部病症引起的PH。
在一些实施方案中，由阻塞性肺部疾病引起的PH是由慢性阻塞性肺部疾病(COPD)引起的PH。
在一些实施方案中，由限制性肺部疾病引起的PH是由间质性肺部疾病(ILD)引起的PH。
在一些实施方案中，由间质性肺部疾病(ILD)引起的PH是由特发性肺部纤维化(IPF)引起的PH。
在一些实施方案中，由肺动脉阻塞引起的PH(WHO组4)是慢性血栓栓塞PH(CTEPH)或由其他肺动脉阻塞引起的PH。
在一些实施方案中，由未知或罕见疾病引起的PH(WHO PH组5)是由血液病症引起的PH、由全身性病症引起的PH、由其他病症引起的PH或由复杂先天性心脏病引起的PH。
在一些方面，本公开涉及使用本文所述的化合物治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，其中疾病或病症是呼吸系统疾病。
在一些实施方案中，呼吸系统疾病是哮喘。
在一些方面，本公开涉及使用本文所述的化合物治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，其中疾病或病症是纤维化疾病。
在一些实施方案中，纤维化疾病是肺部纤维化、心脏纤维化或肝脏纤维化。
在一些实施方案中，纤维化疾病是肺部纤维化。
在一些实施方案中，肺部纤维化是间质性肺部疾病。
在一些实施方案中，间质性肺部疾病是特发性肺部纤维化。
在一些实施方案中，间质性肺部疾病是类风湿性关节炎相关间质性肺部疾病。
在一些实施方案中，间质性肺部疾病是全身性硬化症相关间质性肺部疾病。
在一些实施方案中，间质性肺部疾病是结缔组织疾病相关间质性肺部疾病。
在一些实施方案中，间质性肺部疾病是非特异性间质性肺炎。
在一些实施方案中，间质性肺部疾病是不可归类的间质性肺部疾病。
在一些实施方案中，间质性肺部疾病是超敏性肺炎。
在一些实施方案中，间质性肺部疾病是结节病。
在一些实施方案中，间质性肺部疾病是非特发性肺部纤维化间质性肺部疾病。
在一些方面，本公开涉及使用本文所述的化合物治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，其中疾病或病症是皮肤科疾病。
在一些实施方案中，皮肤科疾病或病症是特应性皮炎、硬皮病或荨麻疹。
在一些方面，本公开涉及使用本文所述的化合物治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，其中疾病或病症是炎性疾病或病症。
在一些实施方案中，炎性疾病或病症是过敏性鼻炎、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)。
在一些方面，本公开涉及使用本文所述的化合物治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，其中疾病或病症是自身免疫病症。
在一些方面，本公开涉及使用本文所述的化合物治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，其中疾病或病症是代谢疾病。
在一些方面，本公开涉及使用本文所述的化合物治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，其中疾病或病症是血管再狭窄；年龄相关性黄斑变性(AMD)；肠易激综合征(IBS)；炎性肠病(IBD)；肥胖症细胞相关疾病；I型糖尿病或II型糖尿病。
在其他实施方案中，本公开涉及使用本文所述的化合物治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，其中疾病或病症是肺动脉高压(PAH)。
在其他实施方案中，本公开涉及使用本文所述的化合物治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，其中疾病或病症是继发于心力衰竭的PH(WHO PH组2)。
在其他实施方案中，本公开涉及使用本文所述的化合物治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，其中疾病或病症是由射血分数正常的心力衰竭引起的PH。
在其他实施方案中，本公开涉及使用本文所述的化合物治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，其中疾病或病症是由射血分数降低的心力衰竭引起的PH。
在其他实施方案中，本公开涉及使用本文所述的化合物治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，其中疾病或病症是瓣膜性心脏病。
在其他实施方案中，本公开涉及使用本文所述的化合物治疗有此需要的受试者的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症是先天性毛细血管后阻塞性病变。
在其他实施方案中，本公开涉及使用本文所述的化合物治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，其中疾病或病症是继发于肺部疾病和/或缺氧的PH(WHO PH组3)。
在其他实施方案中，本公开涉及使用本文所述的化合物治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，其中疾病或病症是由肺动脉阻塞引起的PH(WHO组4)。
在其他实施方案中，本公开涉及使用本文所述的化合物治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，其中疾病或病症是慢性血栓栓塞PH(CTEPH)。
在其他实施方案中，本公开涉及使用本文所述的化合物治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，其中疾病或病症是由未知或罕见疾病引起的PH(WHO PH组5)。
在其他实施方案中，本公开涉及使用本文所述的化合物治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，其中疾病或病症是特发性PAH。
在其他实施方案中，本公开涉及使用本文所述的化合物治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，其中疾病或病症是与结缔组织疾病相关的PAH。
在其他实施方案中，本公开涉及使用本文所述的化合物治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，其中疾病或病症是全身性硬化症相关的PAH(SSc-PAH)。
在其他实施方案中，本公开涉及使用本文所述的化合物治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，其中疾病或病症是继发于间质性肺部疾病(ILD)的PH。
在其他实施方案中，本公开涉及使用本文所述的化合物治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，其中疾病或病症是继发于慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的PH。
在其他实施方案中，本公开涉及使用本文所述的化合物治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，其中疾病或病症是继发于特发性肺部纤维化(IPF)的PH。
在根据本公开的治疗方法中，将有效量的根据本公开的药剂施用于患有或诊断有此类疾病或病症的受试者。“有效量”是指足以总体上在需要对指定疾病或病症进行这种治疗的患者中产生期望的治疗有益效果的量或剂量。本公开的化合物的有效量或剂量可通过常规方法(诸如建模、剂量递增研究或临床试验)确定，和通过考虑常规因素(例如施用或药物递送的方式或途径、化合物的药代动力学、疾病或病症的严重程度和病程、受试者之前进行和现在进行的疗法、患者的健康状况和对药物的响应、以及主治医师的判断)来确定。剂量的示例为这样的剂量范围：约0.001mg至约200mg化合物/kg受试者体重/天，优选约0.05mg/kg/天至100mg/kg/天，或约1mg/kg/天至35mg/kg/天，以单一剂量单位或分开剂量单位的形式(例如BID、TID、QID)。对于70kg的人，适宜剂量的示例性范围为约0.05g/天至约7g/天，或约0.2g/天至约2.5g/天。
此外，本公开的化合物可与另外的活性成分组合用于治疗上述疾病或病症。另外的活性成分可单独与本公开的化合物共同施用，或者与此类药剂一起包含在根据本公开的药物组合物中。该组合可用于提高功效(例如通过在组合中包含可增强根据本公开的活性剂的效力或有效性的化合物)，降低一种或多种副作用，或者降低根据本公开的活性剂的所需剂量。
本发明中式(Io)的化合物和式(I)的化合物可以根据本领域技术人员熟知的一般合成方法合成。下面的反应方案仅意在代表本发明的示例，而绝无意于限制本发明。
示出式(I)的化合物及其亚类的合成的以下方案也可用于制备一些式(Io)的化合物及其亚类。
3案
方案1示出了关键中间体A的合成。在室温下用NBS的DMF溶液处理2-甲基噻唑(A-1)，得到5-溴-2-甲基噻唑(A-2)，然后使5-溴-2甲基噻唑与LiHMDS和碳酸二乙酯的THF溶液反应，得到2-(5-溴噻唑-2-基)乙酸乙酯(A-2)，随后用(Z)-N-((三甲基苯磺酰基)氧基)乙酰亚胺酸乙酯(A-4)和TFA的二氯甲烷溶液处理，得到A-5，使A-5与原甲酸三乙酯反应，得到2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯(A)。
方案2,L＝CONH,n＝2、3
方案2示出了式IA的合成，其中L＝CONH，n＝2、3。2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯(A)在碱诸如NaOH下在溶剂诸如乙醇-水中水解成2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(I-1)，然后在溶剂诸如甲苯或二氯甲烷中用SOCl2或草酰氯将2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(I-1)转化成酰氯，该酰氯与胺(I-2)和碱诸如DIEA或吡啶在溶剂诸如二氯甲烷或吡啶中反应，得到酯化合物(I-3)，酯化合物(I-3)在碱诸如NaOH下在溶剂诸如乙醇-水中水解成酸化合物(I-4)，然后在溶剂诸如DMF中用胺(I-5)、偶联剂诸如HATU、碱诸如DIEA处理以产生化合物(I-6)，用催化剂诸如Pd(dppf)Cl2DCM、碱诸如Cs-2CO3或K3PO4使化合物(I-6)与偶联剂诸如硼酸或硼酸酯或甲锡烷基试剂(I-7)在溶剂诸如DMF-水或二噁烷-水中交叉偶联，得到式IA化合物，其中L＝CONH时，n＝2、3。
方案3，L＝CON,n＝2、3的替代途径
方案3示出了式IA的另选的合成，其中L＝CONH，n＝2、3。用催化剂诸如Pd(dppf)Cl2 DCM、碱诸如Cs-2CO3或K3PO4使2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯(A)与偶联剂诸如硼酸或硼酸酯或甲锡烷基试剂(I-7)在溶剂诸如DMF-水或二噁烷-水中偶联，得到酯(I-8)，然后酯(I-8)在碱诸如NaOH下在溶剂如乙醇-水中水解成酸(I-9)，然后在溶剂诸如甲苯或二氯甲烷中用SOCl2或草酰氯将酸(I-9)转化成酰氯，该酰氯与胺(I-2)和碱诸如DIEA或吡啶在溶剂诸如二氯甲烷或吡啶中反应，得到酯化合物(I-10)，酯化合物(I-10)在碱诸如NaOH下在溶剂诸如乙醇-水中水解成酸化合物(I-11)，然后在溶剂诸如DMF中用胺(I-5)、偶联剂诸如HATU、碱诸如DIEA处理以产生式IA化合物，其中L＝CONH，n＝2、3。
方案4示出了式IA的合成，其中L＝NHCO，n＝1或2。首先在溶剂诸如甲苯或二氯甲烷中用SOCl2或草酰氯将酸(I-9)转化成酰氯，该酰氯与胺(I-12)和碱诸如DIEA或吡啶在溶剂诸如二氯甲烷或吡啶中反应，得到Boc保护的化合物(I-13)。另选地，在溶剂诸如甲苯或二氯甲烷中用SOCl2或草酰氯将酸(I-1)转化成酰氯，该酰氯与胺(I-12)和碱诸如DIEA或吡啶在溶剂诸如二氯甲烷或吡啶中反应，得到化合物(I-14)，然后用催化剂诸如Pd(dppf)Cl2DCM、碱诸如Cs-2CO3或K3PO4使化合物(I-14)与偶联剂诸如硼酸或硼酸酯或甲锡烷基试剂(I-7)在溶剂诸如DMF-水或二噁烷-水中偶联，得到Boc保护的化合物(I-13)。通过在溶剂诸如二氯甲烷中用酸诸如TFA处理化合物(I-13)，随后在溶剂诸如DMF中用氯乙酰氯(I-16)和碱诸如NaHCO3处理，进行Boc脱保护，得到化合物(I-17)。然后化合物(I-17)与胺(I-18)和碱诸如K2CO3在溶剂诸如DMF中反应，产生式I，其中L＝NHCO，n＝0或1。另选地，在溶剂诸如DMF中用酸(I-19)、偶联剂诸如HATU、碱诸如DIEA处理化合物(I-15)，得到式I化合物，其中L＝NHCO，n＝1或2。另外另选地，在溶剂诸如二氯甲烷中用3-氯丙酰氯(I-20)和碱诸如三乙胺处理化合物(I-15)，得到化合物(I-21)，然后该化合物与胺(I-18)和碱诸如K2CO3在溶剂诸如DMF中反应，得到式IA，其中L＝NHCO，n＝0或1。
方案5,L＝NHCONH,n＝2、3
方案5示出了式IA的合成，其中L＝NHCONH，n＝2或3。在溶剂诸如二氯甲烷中用氯甲酸苯酯(I-22)处理胺(I-5)，得到化合物(I-23)，然后化合物(I-23)与胺(I-24)和碱诸如DMAP在溶剂如乙酰腈中反应，得到硝基化合物(I-25)，该硝基化合物然后通过在催化剂诸如Pd/C下在溶剂诸如甲醇或乙醇中氢化而还原成胺(I-26)。首先在溶剂诸如甲苯或二氯甲烷中用SOCl2或草酰氯将酸(I-1)转化成酰氯，该酰氯与化合物(I-26)和碱诸如DIEA或吡啶在溶剂诸如二氯甲烷或吡啶中反应，得到化合物(I-27)，然后用催化剂诸如Pd(dppf)Cl2DCM、碱诸如Cs-2CO3或K3PO4使化合物(I-27)与偶联剂诸如硼酸或硼酸酯或甲锡烷基试剂(I-7)在溶剂诸如DMF-水或二噁烷-水中偶联，得到式IA化合物，其中L＝NHCONH，n＝2或3。另选地，在溶剂诸如甲苯或二氯甲烷中用SOCl2或草酰氯将酸(I-9)转化成酰氯，该酰氯与化合物(I-26)和碱诸如DIEA或吡啶在溶剂诸如二氯甲烷或吡啶中反应，得到式IA化合物，其中L＝NHCONH，n＝2或3。
方案6
方案6示出了式IB的合成，在溶剂诸如甲苯或二氯甲烷中用SOCl2或草酰氯将2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(I-1)转化成酰氯，该酰氯与胺(II-1)和碱诸如DIEA或吡啶在溶剂诸如二氯甲烷或吡啶中反应，得到酯化合物(II-2)，然后在溶剂诸如THF中用胺(I-5)和Me3Al处理酯化合物(II-2)以产生化合物(II-3)，另选地，酯化合物(II-2)可使用碱诸如NaOH在溶剂诸如甲醇或THF中水解成酸，随后在偶联剂诸如HATU、碱诸如DIEA的存在下与胺(I-5)在溶剂DMF中偶联，得到化合物(II-3)。用催化剂诸如Pd(dppf)Cl2DCM、碱诸如Cs-2CO3或K3PO4使化合物(II-3)与偶联剂诸如硼酸或硼酸酯或甲锡烷基试剂(I-7)在溶剂诸如DMF-水或二噁烷-水中交叉偶联，得到式IB化合物。
方案7
方案7示出了式IB的另选合成：在溶剂诸如甲苯或二氯甲烷中用SOCl2或草酰氯将酸化合物(I-9)转化成酰氯，该酰氯与胺(II-1)和碱诸如DIEA或吡啶在溶剂诸如二氯甲烷或吡啶中反应，得到酯化合物(II-4)，然后在溶剂诸如THF中用胺(I-5)和Me3Al处理酯化合物(II-4)以产生式IB化合物。另选地，酯化合物(II-2)可使用碱诸如NaOH在溶剂诸如甲醇或THF中水解成酸，随后在偶联剂诸如HATU、碱诸如DIEA的存在下与胺(I-5)在溶剂DMF中偶联，得到式IB化合物。
方案5-1，L＝NHC(O)NH，n＝2、3
方案5-1示出了式IA的合成，其中L＝NHC(O)NH，n＝2或3。首先在碱诸如Et3N或DIEA的存在下，在溶剂诸如DMF中用1,1′-羰基二咪唑(CDI)处理化合物(I-28)，然后该化合物与胺(I-29)反应，得到脲化合物(I-30)。然后用催化剂诸如Pd(dppf)Cl2DCM、碱诸如Cs-2CO3或K3PO4使化合物(I-30)与偶联剂诸如硼酸或硼酸酯或甲锡烷基试剂(I-7)在溶剂诸如DMF-水或二噁烷-水中偶联，得到式IA，其中L＝NHC(O)NH，n＝2或3。另选地，首先在碱诸如Et3N或DIEA的存在下，在溶剂诸如DMF中用1,1′-羰基二咪唑(CDI)处理化合物(I-15)，然后该化合物与胺(I-29)反应，得到式IA，其中L＝NHC(O)NH，n＝2或3。
通用方案(具有C-N键的式IA)
方案8，L＝NHCO,n＝1-5/>
方案8示出了式IA的合成，其中L＝NHCO，n＝1至5。在二胺诸如反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺或N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺、碱诸如Cs2CO3或K3PO4或K2CO3的存在下，用催化剂诸如CuI使2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯(A)与化合物(I-31)在溶剂诸如1,4-二噁烷中偶联，得到化合物(I-32)。化合物(I-32)在碱诸如LiOH或NaOH下在溶剂诸如THF-水或乙醇-水中水解成酸(I-33)。在偶联剂诸如EDCI的存在下，酸(I-33)与胺(I-34)在溶剂诸如吡啶中偶联，得到式IA，其中/>L＝NHCO，n＝1至5。另选地，在二胺诸如反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺或N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺、碱诸如Cs2CO3或K3PO4或K2CO3的存在下，用催化剂诸如CuI使化合物(I-35)与化合物(I-31)在溶剂诸如1,4-二噁烷中偶联，得到式IA，其中/>L＝NHCO，n＝1至5。
方案9,L＝NHC(O)O，n＝2至5
方案9示出了式Io的合成，其中L＝NHC(O)O，n＝2、3、4或5。在溶剂诸如二氯甲烷中用酸诸如TFA处理Boc保护的化合物(I-14)，得到脱保护的化合物(I-28)。首先在碱诸如Et3N或DIEA的存在下，在溶剂诸如DMF中用1,1′-羰基二咪唑(CDI)处理化合物(I-28)，然后该化合物与醇(II-5)反应，得到氨基甲酸酯化合物(II-6)。然后用催化剂诸如Pd(dppf)Cl2DCM、碱诸如Cs-2CO3或K3PO4使化合物(II-6)与偶联剂诸如硼酸或硼酸酯或甲锡烷基试剂(I-7)在溶剂诸如DMF-水或二噁烷-水中偶联，得到式Io，其中L＝NHC(O)O，n＝2、3、4或5。另选地，用催化剂诸如Pd(dppf)Cl2DCM、碱诸如Cs-2CO3或K3PO4使化合物(I-14)与偶联剂诸如硼酸或硼酸酯或甲锡烷基试剂(I-7)在溶剂诸如DMF-水或二噁烷-水中偶联，得到Boc保护的化合物(I-13)。通过在溶剂诸如二氯甲烷中用酸诸如TFA处理化合物(I-13)进行Boc脱保护，得到化合物(I-15)。首先在碱诸如Et3N或DIEA的存在下，在溶剂诸如DMF中用1,1′-羰基二咪唑(CDI)处理化合物(I-15)，然后该化合物与醇(II-4)反应，得到式Io，其中L＝NHC(O)O，n＝2、3、4或5。
方案10，L＝NHSO2，n＝2至5
方案10示出了式Io的化合物的合成，其中L＝NHSO2，n＝2至5。在碱诸如N-甲基吗啉或三乙胺的存在下在溶剂诸如DCM或THF中胺I-15被磺酰氯(II-7)诸如2-氯乙基磺酰氯或氯甲基磺酰氯磺酰化。所得粗制氯化物与胺I-18反应，得到式Io的化合物，其中L＝NHSO2，n＝2至5。
方案11，L＝SO2NH
方案11示出了式Io的化合物的合成，其中L＝SO2NH。在碱诸如二异丙基乙胺或碳酸铯的存在下，经由催化剂诸如钯三(二亚苄基丙酮)二钯/Xantphos或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯使溴化物(II-8)诸如5-溴-2-甲基吡啶-3-胺与苄硫醇(II-9)在溶剂诸如甲苯或DMF中偶联，得到硫醚II-10。用碱诸如双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠或氢化钠使苯胺氮在溶剂诸如THF或1,4-二噁烷中去质子化，随后与二碳酸二-叔丁酯反应，得到Boc-保护的中间体II-11。在溶剂诸如乙腈、水和乙酸的混合物中与氯化剂诸如1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(II-12)或N-氯代琥珀酰亚胺反应，随后在碱诸如三乙胺或二异丙基胺的存在下在溶剂诸如乙腈中与胺II-13反应，得到中间体II-14。用酸诸如HCl的二噁烷溶液和DCM溶液或TFA的DCM溶液去除Boc保护基团，得到胺II-16。酸I-9与氯化剂诸如亚硫酰氯或草酰氯反应，得到酰氯II-15。在碱诸如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，II-15与II-16在溶剂诸如THF或DCM中反应，得到式Io的化合物，其中L＝SO2NH。
实施例
2-溴吡唑并[3,2-b][1,3]噻唑-7-羧酸乙酯(中间体A)的合成
步骤a：5-溴-2-甲基-1,3-噻唑
向2L的4颈圆底烧瓶中放入2-甲基-噻唑(150.00g，1361.56mmol)、DMF(1.17L)、NBS(290.8g，1633.89mmol)。将所得溶液在室温下搅拌8h。然后通过添加1500mL的水淬灭反应物。使用3×500mL的Et2O萃取所得溶液，并浓缩有机层。通过添加正庚烷(300mL)使产物沉淀。通过过滤收集固体。这样得到99g(40.8％)5-溴-2-甲基-1,3-噻唑，为棕色固体。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+＝178
步骤b：2-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)乙酸乙酯
向2L的4颈圆底烧瓶中放入5-溴-2-甲基-1,3-噻唑(99.00g，556.02mmol)、THF(1100mL)。随后在-60℃搅拌下在30min内滴加LiHMDS(667.23mL，667.23mmol)。在-60℃搅拌下在30min内将碳酸二乙酯(75.64g，667.23mmol)滴加到混合物中。将所得溶液在室温下搅拌1h。然后通过添加1100mL的水淬灭反应物。使用3×500mL的乙酸乙酯萃取所得溶液，并浓缩有机层。将残余物通过硅胶柱使用乙酸乙酯/石油醚(1:50)纯化。将各级分合并并浓缩，得到40.1g(28.8％)2-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)乙酸乙酯，为黄色固体。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+＝250
步骤c：3-氨基-5-溴-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1,3-噻唑-3-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐
在0℃下，将(Z)-(N-[(2,4,6-三甲基苯磺酰基)氧基]乙酰亚胺酸乙酯)(51.34g，179.92mmol)加入处于0℃下的TFA(235.15g，2398.9mmol)和冰水(50mL)的混合物中并搅拌1.5h。然后加入冰水(300mL)。通过过滤收集固体。将固体溶解到DCM中，并用无水Na2SO4干燥。然后通过过滤收集有机相，滴加2-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)乙酸乙酯(40.1g，160.32mmol)的DCM(300mL)溶液。然后将所得溶液在室温下搅拌1.5h。通过过滤收集白色沉淀，用MTBE(1×50mL)洗涤，干燥，得到39.5g(91.3％)的3-氨基-5-溴-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1,3-噻唑-3-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐，为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+＝265
步骤d：2-溴吡唑并[3,2-b][1,3]噻唑-7-羧酸乙酯(中间体A)的合成
将3-氨基-5-溴-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1,3-噻唑-3-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(39.50g，84.87mmol)、原甲酸三乙酯(150mL)置于500mL圆底烧瓶中。将所得溶液在120℃下搅拌2h并浓缩。将残余物通过硅胶柱使用乙酸乙酯/石油醚(1:50)纯化。将各级分合并，浓缩，干燥，得到9.0g(38.6％)2-溴吡唑并[3,2-b][1,3]噻唑-7-羧酸乙酯，为浅粉色固体。LC-MS:(ES,m/z):275[M+H]+；1H-NMR:(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.21(s,1H),7.86(s,1H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例1.N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙腈
在室温下，向2-氮杂二环[2.2.2]辛烷(500mg，4.50mmol)和碳酸钾(1.4g，9.9mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入2-溴乙腈(593mg，4.9mmol)。将所得反应混合物在55℃下搅拌16h，然后冷却至室温。将所得混合物用水(5mL)淬灭，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到标题化合物2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙腈(500mg，74％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.48(s,2H),2.80-2.86(m,2H),2.59-2.66(m,1H),1.95-2.03(m,2H),1.60-1.74(m,3H),1.43-1.59(m,4H)。
步骤b：2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙-1-胺
在0℃(冰/水)下，向2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙腈(450mg，3.0mmol)的THF(10mL)溶液中分次加入氢化铝锂(170mg，4.5mmol)，并将所得混合物在20℃下搅拌90min。在冷却至0℃之后，将反应混合物用水(250mg)淬灭并过滤。然后将滤液减压浓缩至干，得到粗产物2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙-1-胺(350mg，75％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.57-2.73(m,4H),2.47-2.55(m,2H),1.79-1.94(m,2H),1.34-1.63(m,10H)。
步骤c：2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸
在室温下，向2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯(3.1g，11.3mmol)的乙醇(6mL)溶液中加入氢氧化钠(11.3mL，2M水溶液，22.6mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌16h，然后冷却至室温。用HCl(水溶液，2M)将混合物调节至pH＝3～4。将混合物过滤并用水(10mL×3)洗涤。将所需产物固体真空蒸发，得到2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(2.8g，97％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C6H3BrN2O2S的质量计算值为245.9；m/z实测值为247[M+H]+。
步骤d：5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸乙酯
在70℃下搅拌2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(1g，4.04mmol)在亚硫酰氯(28mL，393mmol)中的混合物。在70℃下搅拌1h之后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-碳酰氯，为白色固体。在室温下，向5-氨基-6-甲基烟酸乙酯(680mg，3.8mmol)、TEA(2.1mL，15.0mmol)的THF(10mL)溶液中加入2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-碳酰氯(1g，3.8mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后用冷却的H2O淬灭。使用乙酸乙酯(30mL*3)萃取该混合物。将有机萃取物经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到标题化合物5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸乙酯(800mg，52％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C15H13BrN4O3S的质量计算值为409；m/z实测值为411[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(d,J＝1.76Hz,1H),8.79(d,J＝1.76Hz,1H),8.08(s,1H),7.88(s,1H),7.33(s,1H),4.34-4.43(m,2H),2.64(s,3H),1.39(t,J＝7.17Hz,3H)。
步骤e：6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-烟酸
在N2下，向5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸乙酯(200mg，0.49mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(120mg，0.58mmol)的1,4-二噁烷(20mL)和H2O(5mL)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)]二氯甲烷络合物(36mg，0.049mmol)和K3PO4(310mg，1.46mmol)。在N2下，将所得混合物在90℃下搅拌3h，然后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成粗产物，用乙酸乙酯(90mL)和水(30mL)处理该粗产物。将有机相用3M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Xtimate C18 100mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-烟酸(100mg，52％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C17H14N6O3S的质量计算值为382；m/z实测值为383.1[M+H]+。
步骤f：N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(80mg，0.209mmol)、HATU(80mg，0.21mmol)和N,N-二异丙基乙胺(56mg，0.44mmol)的DMF(5mL)溶液中加入2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙-1-胺(27mg，0.17mmol)。将所得混合物在30℃下搅拌1h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(65mg，71％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H30N8O2S的质量计算值为518.2；m/z实测值为519.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.77(br s,2H),8.56(s,1H),8.52(s,1H),8.19(s,1H),8.16(s,1H),7.85(s,1H),3.84(s,3H),3.46(s,3H),2.86(m,2H),2.49(m,5H),1.93(m,2H),1.72(m,1H),1.51(m,6H)。
实施例2.N-(5-((2-(4-氮杂螺[2.4]庚-4-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-(4-氮杂螺[2.4]庚-4-基)乙腈
在室温下，向4-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(400mg，3.0mmol)和碳酸钾(827mg，6.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入2-溴乙腈(430mg，3.6mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌16h，然后冷却至室温。将所得混合物用水(5mL)淬灭，并用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。将有机萃取物经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到标题化合物2-(4-氮杂螺[2.4]庚-4-基)乙腈(350mg，85％)，为无色油状物。
步骤b：2-(4-氮杂螺[2.4]庚-4-基)乙-1-胺
在0℃(冰/水)下，向2-(4-氮杂螺[2.4]庚-4-基)乙腈(350mg，2.6mmol)的THF(8mL)溶液中分次加入氢化铝锂(107mg，2.8mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌90min，然后在0℃下用水(100mg)淬灭。将反应混合物过滤，将滤液减压浓缩至干，得到粗产物2-(4-氮杂螺[2.4]庚-4-基)乙-1-胺，为无色油状物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS(ESI)：C8H16N2的质量计算值为140.3；m/z实测值为141.1[M+H]+。
步骤c：N-(5-((2-(4-氮杂螺[2.4]庚-4-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(100mg，0.26mmol)、HATU(119mg，0.31mmol)和N,N-二异丙基乙胺(101mg，0.78mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入2-(4-氮杂螺[2.4]庚-4-基)乙-1-胺(48mg，0.28mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Green ODS150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(4-氮杂螺[2.4]庚-4-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(45mg，31％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H28N8O2S的质量计算值为504.2；m/z实测值为505.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.04(s,1H),7.84-7.81(m,1H),3.95(s,3H),3.69-3.63(m,2H),3.48-3.40(m,2H),2.96(br t,J＝6.5Hz,2H),2.63-2.61(m,3H),2.20-2.11(m,2H),2.09-2.02(m,2H),1.17-1.11(m,2H),0.82-0.76(m,2H)。
实施例3.N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向5-氮杂螺[3.4]辛烷草酸盐(250mg，0.8mmol)和碳酸钾(550mg，4.00mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁腈(360mg，1.60mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌12h，然后冷却至室温。将反应物减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：乙酸乙酯:甲醇＝10:1)纯化，得到标题化合物(2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，98％)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)：C14H26N2O2的质量计算值为254.3；m/z实测值为255.3[M+H]+。
步骤b：2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙胺
在0℃下，向(2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.826mmol)的THF(5mL)溶液中加入HCl/二噁烷(5mL，4M)。将所得混合物在20℃下搅拌，在25℃下保持15h。将反应混合物减压浓缩，得到粗产物2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙胺，为HCl盐白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(br s,1H),8.56(br s,3H),4.33-4.25(m,1H),3.62-3.49(m,2H),3.46(br d,J＝8.3Hz,1H),3.20(br s,2H),2.70-2.58(m,1H),2.49-2.40(m,1H),2.21-2.11(m,2H),2.04-1.89(m,4H),1.82(dt,J＝5.0,9.9Hz,2H)。
步骤c：N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(70mg，0.18mmol)、2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙胺(31mg，0.20mmol)和N,N-二异丙基乙胺(101mg，0.78mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入HATU(84mg，0.22mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Welch Xtimate C18 150mm*25mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(28.6mg，28％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H30N8O2S的质量计算值为518.6；m/z实测值为519.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.02(d,J＝2.0Hz,1H),8.92(d,J＝2.0Hz,1H),8.47(s,1H),8.27(s,1H),8.04(s,1H),7.83(s,1H),3.95(s,3H),3.91-3.85(m,1H),3.80-3.71(m,2H),3.65-3.56(m,1H),3.23-3.14(m,1H),2.81(s,3H),2.65-2.52(m,2H),2.42-2.33(m,1H),2.24-1.93(m,8H)。
实施例4.N-(5-((2-(9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-(9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)乙腈
在室温下，向9-氮杂二环[3.3.1]壬烷盐酸盐(200mg，1.24mmol)和碳酸钾(340mg，2.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入2-溴乙腈(220mg，1.8mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌16h，然后冷却至室温。将所得混合物用水(5mL)淬灭，并用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。将有机萃取物经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到标题化合物2-(9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)乙腈(180mg，88％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.63(s,2H),2.93(br s,2H),1.87-1.99(m,6H),1.50-1.71(m,6H)。
步骤b：2-(9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)乙-1-胺
在0℃(冰/水)下，向2-(9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)乙腈(180mg，1.1mmol)的THF(10mL)溶液中分次加入氢化铝锂(60mg，1.6mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌90min，然后在0℃下用水(100mg)淬灭。将反应混合物过滤，将滤液减压浓缩至干，得到粗产物2-(9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)乙-1-胺，为无色油状物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤c：N-(5-((2-(9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(100mg，0.26mmol)、HATU(120mg，0.31mmol)和N,N-二异丙基乙胺(100mg，0.78mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入2-(9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)乙-1-胺(42mg，0.25mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Green ODS150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(30mg，26％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C27H32N8O2S的质量计算值为532；m/z实测值为533.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.74(d,J＝1.98Hz,1H),8.55(s,1H),8.50(s,1H),8.14-8.19(m,2H),7.85(s,1H),3.84(s,3H),2.73-3.01(m,4H),2.48(m,6H),1.91(m,6H),1.38-1.57(m,6H)。
实施例5.N-(5-((2-(3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-(3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)乙腈
在室温下，向3-氮杂二环[3.1.1]庚烷盐酸盐(250mg，1.87mmol)和碳酸钾(510mg，3.74mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入2-溴乙腈(330mg，2.8mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌16h，然后冷却至室温。将所得混合物用水(5mL)淬灭，并用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。将有机萃取物经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到标题化合物2-(3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)乙腈(220mg，86％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.52-3.60(m,2H),2.96(s,4H),2.29-2.39(m,2H),1.96-2.08(m,2H),1.43-1.53(m,2H)。
步骤b：2-(3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)乙-1-胺
在0℃(冰/水)下，向2-(3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)乙腈(350mg，2.6mmol)的THF(8mL)溶液中分次加入氢化铝锂(107mg，2.8mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌90min，然后在0℃下用水(100mg)淬灭。将反应混合物过滤。并将滤液减压浓缩至干，得到粗产物2-(3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)乙-1-胺，为无色油状物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤c：5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸
向5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸乙酯(600mg，1.47mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入NaOH(1N，3mL)，将反应物在50℃下搅拌2h。将溶剂减压蒸发，加入水(5mL)，用HCl(水溶液，2M)调节至pH＝3～4。将混合物过滤，用H2O洗涤，减压干燥，得到粗产物5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(300mg，50％)。LCMS(ESI)：C13H9BrN4O3S的质量计算值为381.2；m/z实测值为381[M+H]+。
步骤d：N-(5-((2-(3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(160mg，0.42mmol)、HATU(190mg，0.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(140mg，1.05mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入2-(3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)乙-1-胺(70mg，0.5mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(150mg，70％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C21H23BrN6O2S的质量计算值为503.4；m/z实测值为503[M+H]+。
步骤e：N-(5-((2-(3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在N2下，向N-(5-((2-(3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.2mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(50mg，0.24mmol)的1,4-二噁烷(12mL)和H2O(3mL)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(30mg，0.04mmol)和K3PO4(130mg，0.6mmol)。在N2下，将所得混合物在90℃下搅拌3h，然后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成粗产物，用乙酸乙酯(90mL)和水(30mL)处理该粗产物。将有机相用3M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：WelchXtimate C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(35mg，34％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H28N8O2S的质量计算值为504；m/z实测值为505.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.76(d,J＝1.98Hz,1H),8.39(s,1H),8.30(d,J＝1.98Hz,1H),8.22(s,1H),8.01(s,1H),7.80(s,1H),3.92(s,3H),3.62(br t,J＝6.50Hz,2H),3.16(br s,4H),2.97(br s,2H),2.59(s,3H),2.40(br s,2H),2.13(br s,2H),1.58(br d,J＝6.62Hz,1H),1.50-1.67(m,1H)。
实施例6.2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：5-氨基-6-甲基烟酸
在室温下，向5-氨基-6-甲基烟酸乙酯(5.00g，27.75mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入氢氧化钠(27mL，2M水溶液，55.5mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌15min，然后冷却至室温。用HCl(水溶液，2M)将混合物调节至pH＝3～4。将混合物过滤并用水(10mL×3)洗涤。将固体真空蒸发，得到所需产物5-氨基-6-甲基烟酸(4.2g，99％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝1.54Hz,1H),7.48(d,J＝1.76Hz,1H),2.48(br s,2H),2.33(s,3H)。
步骤b：2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙腈
在室温下，向2,2-二甲基吡咯烷(20g，201mmol)和碳酸钾(55.74g，403mmol)的DMF(130mL)溶液中加入2-溴乙腈(15.4mL，221mmol)。将所得混合物在30℃下搅拌12h。将反应物减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：乙酸乙酯:甲醇＝7:3)纯化，得到标题化合物2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙腈(22g，79％)，为浅黄色油状物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.50(s,2H),2.81-2.86(m,2H),1.69-1.77(m,2H),1.56-1.62(m,2H),0.98(s,6H)。
步骤c：2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙胺
在0℃(冰/水)下，向2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙腈(22g，159.18mmol)的THF(400mL)溶液中分次加入氢化铝锂(7.25g，191.01mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌4h，然后在0℃下用水(7.25g)淬灭。将反应混合物过滤。并将滤液减压浓缩至干，得到粗产物2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙胺，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.71-2.81(m,2H),2.63-2.71(m,2H),2.44-2.50(m,2H),1.71-1.82(m,2H),1.59-1.69(m,2H),0.96-1.02(m,6H)。
步骤d：5-氨基-N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)-6-甲基烟酰胺
向5-氨基-6-甲基烟酸(5.4g，35.5mmol)、2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙胺(5.05g，35.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(18.3g，142mmol)的DMF(50mL)溶液中加入HATU(27.0g，71mmol)。将所得混合物在30℃下搅拌16h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：SANPONT C18 250mm*80mm*10μm 100A纯化，得到标题化合物5-氨基-N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)-6-甲基烟酰胺(10g，68％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C15H24N4O的质量计算值为276.3；m/z实测值为277.3[M+H]+。
步骤e：2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸
在室温下，向2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯(3.1g，11.3mmol)的乙醇(6mL)溶液中加入氢氧化钠(11.3mL，2M水溶液，22.6mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌16h，然后冷却至室温。用HCl(水溶液，2M)将混合物调节至pH＝3～4。将混合物过滤并用水(10mL×3)洗涤。将固体真空蒸发，得到所需产物2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(2.8g，97％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C6H3BrN2O2S的质量计算值为245.9；m/z实测值为247[M+H]+。
步骤f：2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(1g，4.1mmol)在亚硫酰氯(28mL，393mmol)中的混合物在70℃下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，为黄色固体2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-碳酰氯。在室温下，将2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-碳酰氯(1g，3.6mmol)加入由5-氨基-N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)-6-甲基烟酰胺(1.49g，3.6mmol)、TEA(1.51mL，10.8mmol)和THF(10mL)组成的溶液中。将所得混合物在60℃下搅拌12h。将所得混合物用冷却的H2O淬灭，并用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。将有机萃取物经无水Na2SO4干燥并过滤，将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝4:1)纯化，得到标题化合物2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(1g，55％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C21H25BrN6O2S的质量计算值为505.4；m/z实测值为507.2[M+H]+。
步骤g：2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在N2下，向2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(50mg，0.099mmol)和1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(28mg，0.12mmol)的1,4-二噁烷(1mL)和H2O(0.25mL)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(8mg，0.01mmol)和NaHCO3(25mg，0.30mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌3h，然后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成粗产物，将该粗产物用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)处理。将有机相用3M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：BostonPrime C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(16mg，30％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：C27H32N8O2S的质量计算值为532.6；m/z实测值为533.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(d,J＝1.8Hz,1H),8.39(s,1H),8.29(d,J＝1.8Hz,1H),8.22(s,1H),8.11(s,1H),7.80(s,1H),3.79-3.64(m,1H),3.53(brt,J＝6.4Hz,2H),2.97(br s,2H),2.74(br s,2H),2.59(s,3H),1.85(br s,2H),1.73(brd,J＝7.7Hz,2H),1.12(br d,J＝2.6Hz,2H),1.11-1.03(m,8H)。
实施例7.N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基-吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在N2下，向2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.20mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(49mg，0.24mmol)的1,4-二噁烷(3mL)和H2O(0.75mL)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(16mg，0.2mmol)和K3PO4(126mg，0.59mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌3h，然后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成粗产物，将该粗产物用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)处理。将有机相用3M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Prime C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(12mg，12％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H29N7O2S的质量计算值为503.6；m/z实测值为504.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.92(s,1H),8.80(d,J＝1.8Hz,1H),8.65(d,J＝6.0Hz,2H),8.53(s,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(d,J＝6.0Hz,2H),3.55(t,J＝7.0Hz,2H),2.95(br s,2H),2.77-2.69(m,2H),2.64(s,3H),1.92-1.83(m,2H),1.77-1.70(m,2H),1.08(s,6H)。
实施例8.N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在N2下，向2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(250mg，0.50mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(49mg，0.24mmol)的1,4-二噁烷(4mL)和H2O(1mL)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(40mg，0.05mmol)和K2CO3(205mg，1.48mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌12h，然后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成粗产物，将该粗产物用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)处理。将有机相用3M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：BostonPrime C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(80mg，32％)，为红色固体。LCMS(ESI)：C25H30N8O2S的质量计算值为506.6；m/z实测值为507.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.06(s,1H),7.85(s,1H),3.97(s,3H),3.54(t,J＝7.0Hz,2H),2.92(br t,J＝7.3Hz,2H),2.70(br t,J＝6.7Hz,2H),2.63(s,3H),1.90-1.81(m,2H),1.75-1.68(m,2H),1.07(s,6H)。
实施例9.N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在N2下，向2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(150mg，0.30mmol)和1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(74mg，0.36mmol)的1,4-二噁烷(3mL)和H2O(0.75mL)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(24mg，0.03mmol)和K3PO4(189mg，0.89mmol)。将所得混合物在95℃下搅拌12h，然后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成粗产物，将该粗产物用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)处理。将有机相用3M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：BostonPrime C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(26mg，17％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H30N8O2S的质量计算值为506.6；m/z实测值为507.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(d,J＝7.3Hz,2H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),6.71(d,J＝2.3Hz,1H),3.95(s,3H),3.56(br t,J＝7.0Hz,2H),3.02-2.90(m,2H),2.73(br s,2H),2.63(s,3H),1.93-1.82(m,2H),1.76-1.66(m,2H),1.09(s,6H)。
实施例10.N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基-吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：N-(6-甲基-5-硝基吡啶-3-基)丙烯酰胺
将6-甲基-5-硝基吡啶-3-胺盐酸盐(2g，10.5mmol)和2-氯乙酰氯(1mL，10.5mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液冷却至0℃，然后滴加三甲胺(2.9mL，21.1mmol)。然后将反应物升温至25℃并搅拌12h。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液真空蒸发，得到残余物。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯为100/0至50/50)纯化。收集所需级分，并将溶剂真空浓缩至干，得到标题化合物(600mg，27％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C9H9N3O3的质量计算值为207.18；m/z实测值为207.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ11.67(br s,1H),8.97(br s,1H),8.90-8.73(m,1H),6.49-6.38(m,2H),5.77(br d,J＝7.5Hz,1H),2.74(s,3H)。
步骤b：3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-N-(6-甲基-5-硝基吡啶-3-基)丙酰胺
向N-(6-甲基-5-硝基吡啶-3-基)丙烯酰胺(820mg，3.96mmol)、2,2-二甲基吡咯烷盐酸盐(540mg，3.96mmol)、碳酸钾(3.28g，23.75mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入碘化钾(66mg，0.40mmol)。将反应物在80℃下搅拌12h。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液真空蒸发，得到残余物。粗产物通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇为100/0至90/10)纯化，得到标题化合物3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-N-(6-甲基-5-硝基吡啶-3-基)丙酰胺(900mg，74％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C15H22N4O3的质量计算值为306.36；m/z实测值为307.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ11.88(br s,1H),8.77(d,J＝2.3Hz,1H),8.55(d,J＝2.0Hz,1H),2.89(br s,2H),2.81(br d,J＝5.2Hz,2H),2.71(s,3H),2.60(br s,2H),1.91-1.82(m,2H),1.82-1.75(m,2H),1.08(s,6H)。
步骤c：N-(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺
在25℃(15psi)下，将3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-N-(6-甲基-5-硝基吡啶-3-基)丙酰胺(900mg，2.9mmol)的甲醇(10mL)溶液用Pd/C(125mg，10％)作为催化剂在H2存在下氢化24h。吸收H2(3当量)后，将催化剂过滤除去，并将滤液蒸发，得到标题化合物(644mg，76％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：C15H24N4O的质量计算值为276.2；m/z实测值为277.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.85(d,J＝2.2Hz,1H),7.41(d,J＝2.2Hz,1H),2.89(br s,2H),2.83(br s,2H),2.54(br t,J＝6.9Hz,2H),2.28(s,3H),1.90-1.78(m,2H),1.77-1.67(m,2H),1.08(s,6H)。
步骤d：2-溴-N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(486mg，1.9mmol)的亚硫酰氯(4mL，55mmol)溶液在70℃下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，为白色固体2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-碳酰氯。将2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-碳酰氯(486mg，1.8mmol)加入由N-(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺(600mg，2.1mmol)、TEA(795μL，5.7mmol)和THF(8mL)组成的溶液中，在60℃下保持2h。将所得混合物用冷却的H2O淬灭，并用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。有机萃取物经无水Na2SO4干燥，并过滤，将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Xtimate C18 100mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物(650mg，62％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C21H25BrN6O2S的质量计算值为505.4；m/z实测值为507.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.55(d,J＝2.4Hz,1H),8.44(s,1H),8.32(s,1H),8.24(d,J＝2.2Hz,1H),3.46(br s,4H),2.90(br t,J＝6.3Hz,2H),2.47(s,3H),2.14-1.98(m,4H),1.43(br s,6H)。
步骤e：N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在N2下，向2-溴-N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(50mg，0.10mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(25mg，0.12mmol)的1,4-二噁烷(5mL)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(8.1mg，0.01mmol)和碳酸氢钠溶液(199μL，0.40mmol，2M)，将黄色混合物在100℃下搅拌12h。将混合物冷却至25℃，然后用乙酸乙酯(30mL)稀释，过滤，并将滤液浓缩以除去溶剂，得到残余物。将粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini NX-C18 75mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物(30mg，58％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H30N8O2S的质量计算值为506.6；m/z实测值为507.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(s,1H),8.26-8.15(m,2H),8.00(s,1H),7.80(s,1H),3.92(s,3H),2.94-2.76(m,4H),2.58(br t,J＝6.7Hz,2H),2.47(s,3H),1.89-1.77(m,2H),1.77-1.64(m,2H),1.08(s,6H)。
实施例11.N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基-吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在N2下，向2-溴-N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.20mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(62mg，0.30mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(32mg，0.04mmol)和碳酸氢钠溶液(396μL，0.79mmol，2M)，将黄色混合物在100℃下搅拌12h。将混合物冷却至25℃，然后用乙酸乙酯(30mL)稀释，过滤，并将滤液浓缩以除去溶剂，得到残余物。将粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini NX-C18 80mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物(41mg，40％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H30N8O2S的质量计算值为506.6；m/z实测值为507.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.56(d,J＝2.1Hz,1H),8.52-8.45(m,2H),8.26(d,J＝1.9Hz,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),6.65(d,J＝2.0Hz,1H),4.06(s,3H),2.92(br d,J＝18.1Hz,4H),2.63(br t,J＝6.7Hz,2H),2.51(s,3H),1.94-1.82(m,2H),1.81-1.72(m,2H),1.13(s,6H)。
实施例12.N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基-吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在N2下，向2-溴-N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(50mg，0.10mmol)和1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(31mg，0.15mmol)的1,4-二噁烷(5mL)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(16mg，0.02mmol)和碳酸氢钠溶液(198μL，0.40mmol，2M)，将黄色混合物在100℃下搅拌12h。将混合物冷却至25℃，然后用乙酸乙酯(30mL)稀释，过滤，并将滤液浓缩以除去溶剂，得到残余物。该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini NX-C18 80mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物(19mg，38％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H30N8O2S的质量计算值为506.6；m/z实测值为507.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.53(br d,J＝2.2Hz,1H),8.38(d,J＝2.2Hz,2H),8.20(d,J＝2.2Hz,1H),7.64(d,J＝2.2Hz,1H),6.67(d,J＝2.2Hz,1H),3.91(s,3H),2.85(br s,4H),2.60(br d,J＝6.4Hz,2H),2.48(s,3H),1.83(br d,J＝7.5Hz,2H),1.74(br d,J＝7.9Hz,2H),1.09(s,6H)。
实施例13.N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(6-甲基-5-硝基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气和室温下，向5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(22.0g，101mmol)、氨基甲酸叔丁酯(14.2g，122mmol)和碳酸铯(46.2g，142mmol)的二噁烷(500mL)溶液中加入二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(21.7g，45.6mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(13.9g，15.2mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温并真空蒸发，得到粗产物，为黑色固体。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝100:0至70:30)纯化。收集所需级分，将溶剂真空浓缩至干，得到粗产物。向粗产物中加入石油醚(500mL)。将混合物在室温下搅拌30min。过滤混合物，用石油醚(200mL*2)洗涤滤饼。将滤饼真空干燥，得到所需产物(6-甲基-5-硝基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(19.9g，100％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C11H15N3O4的质量计算值为253.2；m/z实测值为254.0[M+H]+。
步骤b：(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气和室温下，向(6-甲基-5-硝基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(5.0g，19.7mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入载10％钯活性炭(1.66g，1.56mmol)。将所得混合物在25℃(大气压)下氢化16h。将反应混合物过滤，并将滤液真空蒸发，得到所需产物(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4.8g，92％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C11H17N3O2的质量计算值为223.2；m/z实测值为224.1[M+H]+。
步骤c：(5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(4.5g，18.08mmol)的亚硫酰氯(40mL)溶液，将所得混合物在70℃下搅拌1h，然后冷却至室温。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，为白色固体2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-碳酰氯。在室温下，向(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.6g，16.1mmol)和TEA(6.73mL，48.3mmol)的THF(720mL)溶液中加入2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-碳酰氯，将所得混合物在95℃下搅拌16h，然后冷却至室温。将所得混合物真空蒸发，得到粗产物。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝100:0:0至0:90:10)纯化。收集所需级分，并将溶剂真空浓缩至干，得到所需产物(5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6.4g，85％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C17H18BrN5O3S的质量计算值为452.3；m/z实测值为453[M+H]+。
步骤d：(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下，向(5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(5.8g，11.8mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(2.94g，14.1mmol)和Cs2CO3(11.5g，35.4mmol)的1,4-二噁烷(192mL)和H2O(48mL)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1.44g，1.77mmol)，将混合物在100℃下搅拌16h。将混合物冷却至25℃并真空浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝100:0:0至0:90:10)纯化。收集所需级分，并将溶剂真空浓缩至干，得到标题化合物(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.72g，97％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C21H23N7O3S的质量计算值为453.5；m/z实测值为454.0[M+H]+。
步骤e：N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.72g，5.80mmol)在HCl/二噁烷(22.8mL，4M，91.20mmol)中的混合物在25℃下搅拌16h。将混合物真空浓缩，得到标题化合物N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(2.2g，91％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C16H15N7OS的质量计算值为353.4；m/z实测值为354.0[M+H]+。
步骤f：N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在0℃下，向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(2.2g，4.7mmol)和NaHCO3(1.57g，3.0mmol)的DMF(20mL)溶液中加入2-氯乙酰氯(0.596mL，7.02mL)。将混合物在25℃下搅拌16h。将混合物通过硅藻土过滤，用DMF(3mL)冲洗。将滤液浓缩，得到粗产物。缓慢加入乙酸乙酯(10mL)和饱和NaHCO3(20mL)。将混合物在室温下搅拌10min。将混合物过滤并用水(10mL)冲洗。将滤饼真空干燥，得到标题化合物N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(1.85g，97％)，为灰色固体。LCMS(ESI)：C18H16ClN7O2S的质量计算值为429.8；m/z实测值为430.0。
步骤g：N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.23mmol)和2,2-二甲基吡咯烷(37.86mg，0.28mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入K2CO3(96mg，0.70)和NaI(21mg，0.14mmol)。将混合物在50℃下搅拌1.5h。将混合物通过硅藻土过滤，用DMF(3mL)冲洗。将滤液浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(63mg，98％)，为灰色固体。LCMS(ESI)：C24H28N8O2S的质量计算值为492.6；m/z实测值为493.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(br s,2H),8.63(d,J＝2.27Hz,1H),8.57(s,1H),8.51(s,1H),8.19(s,1H),8.16(d,J＝2.15Hz,1H),7.88(s,1H),3.88(s,3H),3.14-3.18(m,2H),2.78(t,J＝7.09Hz,2H),2.40-2.42(m,3H),1.73-1.80(m,2H),1.65-1.71(m,2H),1.02(s,6H)。
实施例14.N-(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(120mg，0.23mmol)、4,4-二氟哌啶(34mg，0.28mmol)、碳酸钾(97mg，0.70mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入碘化钠(21mg，0.14mmol)。将混合物在50℃下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Prime C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(45mg，38％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C23H24F2N8O2S的质量计算值为514.1；m/z实测值为515.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.95(s,1H),8.67(d,J＝2.21Hz,1H),8.50(d,J＝2.21Hz,1H),8.06(s,1H),7.80(s,1H),7.68(s,1H),7.60(s,1H),7.43(s,1H),3.96(s,3H),3.21(s,2H),2.74(br t,J＝5.51Hz,4H),2.56(s,3H),2.01-2.16(m,4H)。
实施例15.2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.15mmol)、N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺(21mg，0.18mmol)和碳酸钾(63mg，0.45mmol)的DMF(2mL)溶液中加入碘化钠(14mg，0.09mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌2h，然后将反应混合物过滤，将滤液通过制备型高效液相色谱经柱：PhenomenexGemini-NX 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(38.1mg，49％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C24H28N8O3S的质量计算值为508.6；m/z实测值为509.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(d,J＝7.7Hz,2H),8.59-8.52(m,2H),8.47(s,1H),8.17-8.13(m,2H),7.84(s,1H),3.84(s,3H),3.30(br s,2H),3.25(br d,J＝11.7Hz,2H),3.21-3.19(m,2H),2.62(br d,J＝4.2Hz,1H),2.36(s,3H),2.28(s,3H),1.70(br d,J＝10.8Hz,2H),1.49-1.35(m,2H)。
实施例16.N-(5-(2-(4-氮杂螺[2.4]庚-4-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(90mg，0.20mmol)、4-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(33mg，0.24mmol)和碳酸钾(84mg，0.61mmol)的DMF(2mL)溶液中加入碘化钠(18mg，0.12mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌2h，然后将反应混合物过滤，并将滤液通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物：N-(5-(2-(4-氮杂螺[2.4]庚-4-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(57mg，54％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C24H26N8O2S的质量计算值为490.6；m/z实测值为491.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.18(s,1H),8.71(d,J＝2.2Hz,1H),8.47(d,J＝2.2Hz,1H),8.07(s,1H),7.82(s,1H),7.70(s,1H),7.61(s,1H),7.42(s,1H),3.98(s,3H),3.12(s,2H),2.93(t,J＝7.1Hz,2H),2.57(s,3H),1.98(br dd,J＝6.6,14.3Hz,2H),1.86-1.76(m,2H),0.77-0.68(m,2H),0.57-0.47(m,2H)。
实施例17.2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(90mg，0.20mmol)和1-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶二盐酸盐(60mg，0.29mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入K2CO3(84mg，0.61mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)。将混合物在50℃下搅拌1.5h。将混合物通过硅藻土过滤，用DMF(3mL)冲洗。将滤液浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：PhenomenexGemini-NX 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(55mg，100％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H26N10O2S的质量计算值为530.6；m/z实测值为531.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H)9.89(s,1H)8.59(s,1H)8.57(s,1H)8.51(s,1H)8.19(s,2H)7.88(s,1H)7.19(s,1H)3.88(s,3H)3.73(s,2H)3.64(s,3H)3.40-3.41(m,2H)2.77-2.82(m,2H)2.54-2.58(m,2H)2.38-2.41(m,3H)。
实施例18.N-(5-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.226mmol)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(31mg，0.271mmol)、碳酸钾(94mg，0.677mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入碘化钠(20mg，0.135mmol)。将混合物在50℃下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Prime C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(68mg，60％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C24H26N8O3S的质量计算值为506.1；m/z实测值为507.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.81(s,1H),8.63(s,1H),8.41(s,1H),8.02(s,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.55(s,1H),7.42(s,1H),4.51-4.72(m,4H),3.91(s,3H),3.22(s,2H),2.96(s,2H),2.67(t,J＝6.95Hz,2H),2.50(s,3H),2.18(t,J＝7.06Hz,2H)。
实施例19.N-(5-(2-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(83mg，0.18mmol)、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷(28mg，0.22)和碳酸钾(75mg，0.54mmol)的DMF(3mL)溶液中加入碘化钠(20mg，0.14mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌2h，然后将反应混合物过滤，并将滤液通过制备型高效液相色谱经柱：PhenomenexGemini-NX 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物：N-(5-(2-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(39mg，41％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H28N8O3S的质量计算值为520.607；m/z实测值为521.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.56(d,J＝2.21Hz,1H),8.37(s,1H),8.23(d,J＝2.21Hz,1H),8.19(s,1H),8.00(s,1H),7.79(s,1H),3.92(s,3H),3.84(td,J＝7.11,4.74Hz,2H),3.72(d,J＝8.38Hz,1H),3.60(d,J＝8.38Hz,1H),3.56(s,2H),2.91-3.06(m,3H),2.84(d,J＝9.92Hz,1H),2.48(s,3H),1.92-2.07(m,4H)。
实施例20.N-(5-(2-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙酰胺基)-2-甲基-吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(150mg，0.349mmol)、2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷草酸盐(85mg，0.42mmol)和碳酸钾(145mg，1.047mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入碘化钠(31mg，0.21mmol)，将混合物在50℃下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Xtimate C18 150mm*40mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-(2-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(43mg，24％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C24H26N8O3S的质量计算值为506.2；m/z实测值为507.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(br d,J＝14.55Hz,2H),8.49-8.61(m,2H),8.47(s,1H),8.16(s,1H),8.13(d,J＝1.98Hz,1H),7.85(s,1H),4.63(d,J＝6.62Hz,2H),4.35(d,J＝6.61Hz,2H),3.84(s,3H),3.62(s,2H),2.73(t,J＝6.95Hz,2H),2.36(s,3H),2.11(t,J＝7.50Hz,2H),1.67(quin,J＝7.22Hz,2H)。
实施例21.N-(5-(2-(1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.15mmol)、1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷(23mg，0.18mmol)和碳酸钾(63mg，0.45mmol)的DMF(2mL)溶液中加入碘化钠(14mg，0.09mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌2h，然后将反应混合物过滤，并将滤液通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物：N-(5-(2-(1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(58mg，85％)，为灰色固体。LCMS(ESI)：C25H28N8O3S的质量计算值为520.6；m/z实测值为521.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96-9.84(m,2H),8.58-8.49(m,2H),8.47(s,1H),8.18-8.09(m,2H),7.85(s,1H),3.84(s,3H),3.68-3.61(m,2H),3.23(s,2H),2.71-2.66(m,2H),2.65-2.58(m,2H),2.36(s,3H),1.90-1.83(m,2H),1.82-1.80(m,2H),1.79-1.73(m,2H)。
实施例22.N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(80mg，0.18mmol)、3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐(26mg，0.22mmol)和碳酸钾(75mg，0.54mmol)的DMF(2mL)溶液中加入碘化钠(16mg，0.11mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌2h，然后将反应混合物经硅藻土垫过滤并真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇＝100:0:0至0:60:40)纯化，得到标题化合物：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(60mg，65％)，为浅红色固体。LCMS(ESI)：C23H26N8O2S的质量计算值为478.5；m/z实测值为479.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(br d,J＝6.3Hz,1H),9.89(br s,1H),8.57(s,2H),8.55(br d,J＝3.7Hz,1H),8.20(s,1H),8.13(s,1H),7.88(s,1H),3.88(s,3H),3.24(br s,2H),3.06(s,4H),2.40(s,3H),1.21(s,6H)。
实施例23.N-(5-(2-(3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(90mg，0.20mmol)和1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶；盐酸盐(42mg，0.24mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入K2CO3(84.15mg，0.61mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)。将混合物在50℃下搅拌1.5h。将混合物通过硅藻土过滤，用DMF(3mL)冲洗。将滤液浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-(2-(3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(53mg，100％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H25N9O2S的质量计算值为527.6；m/z实测值为528.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(br s,2H),8.54-8.64(m,2H),8.49(s,1H),8.31(s,1H),8.29(d,J＝5.07Hz,1H),8.19(s,2H),7.88(s,1H),7.16(d,J＝5.01Hz,1H),3.88(s,3H),3.77(s,2H),3.39-3.39(m,2H),2.82-2.93(m,4H),2.39-2.45(m,3H)。
实施例24.N-(5-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(80mg，0.17mmol)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷(26mg，0.20mmol)和碳酸钾(70mg，0.51mmol)的DMF(2mL)溶液中加入碘化钠(15mg，0.10mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌2h，然后将反应混合物过滤，并将滤液通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物：N-(5-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(34mg，38％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H28N8O3S的质量计算值为520.6；m/z实测值为521.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.97(s,1H),8.56(d,J＝2.1Hz,1H),8.47(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.80(s,1H),7.68(s,1H),7.62-7.56(m,2H),4.49-4.39(m,4H),3.97(s,3H),3.15(s,2H),2.75(br s,2H),2.55(s,3H),2.49(br s,2H),1.69-1.55(m,4H)。
实施例25.N-(5-(2-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.23mmol)、2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷草酸盐(59mg，0.27mmol)和碳酸钾(94mg，0.68mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入碘化钠(20mg，0.13mmol)，将所得混合物在50℃下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Prime C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-(2-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(62mg，52％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H28N8O3S的质量计算值为520.2；m/z实测值为521.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.31(s,1H),8.64(d,J＝2.43Hz,1H),8.50(d,J＝2.21Hz,1H),8.07(s,1H),7.80(s,1H),7.68(s,1H),7.60(s,1H),7.46(s,1H),4.59(d,J＝6.84Hz,2H),4.41(d,J＝6.84Hz,2H),3.96(s,3H),3.46(br s,2H),2.63(br s,2H),2.56(s,3H),1.89-2.00(m,2H),1.56(br s,4H)。
实施例26.(R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(80mg，0.17mmol)、(R)-2-甲基吡咯烷盐酸盐(25mg，0.2mmol)和碳酸钾(70mg，0.5mmol)的DMF(2mL)溶液中加入碘化钠(7.5mg，0.05mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌2h，然后将反应混合物过滤，并将滤液通过制备型高效液相色谱经柱：PhenomenexGemini-NX 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物：(R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(31mg，38％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C23H26N8O2S的质量计算值为478.57；m/z实测值为479.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82-10.01(m,2H),8.46-8.70(m,3H),8.18(brd,J＝8.46Hz,2H),7.88(s,1H),3.88(s,3H),3.11(br dd,J＝8.34,5.60Hz,1H),3.03(brd,J＝15.62Hz,1H),3.00-3.07(m,1H),2.53-2.56(m,1H),2.41(s,3H),2.33(q,J＝8.50Hz,1H),1.86-1.97(m,1H),1.61-1.81(m,2H),1.33-1.46(m,1H),1.07(d,J＝5.96Hz,3H)。
实施例27.(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.21mmol)、(S)-2-甲基吡咯烷(21.5mg，0.25mmol)和碳酸钾(87.2mg，0.63mmol)的DMF(2mL)溶液中加入碘化钠(18.9mg，0.13mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌2h，然后将反应混合物过滤，并将滤液通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物：(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(29.1mg，29％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C23H26N8O2S的质量为：478.57；m/z实测值为：479.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.14(br s,2H),8.61(d,J＝2.15Hz,1H),8.06(s,1H),7.74(s,1H),7.62(s,1H),7.49-7.59(m,2H),3.90(s,3H),3.37(d,J＝16.93Hz,1H),3.00-3.16(m,2H),2.48-2.59(m,4H),2.33(q,J＝8.82Hz,1H),1.91-1.97(m,1H),1.73-1.85(m,2H),1.40-1.48(m,1H),1.06(d,J＝6.08Hz,3H)。
实施例28.N-(5-(2-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
/>
将(5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3g，5.86mmol)的HCl/二噁烷(30mL)溶液在30℃下搅拌12h。将混合物真空浓缩，得到所需产物N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(2.64g，100％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C12H10BrN5OS的质量计算值为352.2；m/z实测值为353.8[M+H]+。
步骤b：2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(1g，2.68mmol)和碳酸氢钠(0.675g，8.04mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入2-氯乙酰氯(0.256mL，，1.42mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌16h，然后冷却至室温。用NaHCO3(水溶液)将混合物调节至pH＝7～8。将混合物过滤并用水(10mL×3)洗涤。将固体真空蒸发，得到所需产物2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(900mg，78％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C14H11BrClN5O2S的质量计算值为428.6；m/z实测值为429.8[M+H]+。
步骤c：2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(200mg，0.47mmol)、碳酸钾(193mg，1.4mmol)和碘化钠(42mg，0.28mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入3,3-二甲基吡咯烷(76mg，0.56mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌2h，然后冷却至室温。将所得混合物用水(5mL)淬灭，并用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。将有机萃取物经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝0:1)纯化，得到标题化合物2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，44％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C20H23BrN6O2S的质量计算值为491.4；m/z实测值为491.0[M+H]+。
步骤e：N-(5-(2-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
/>
在N2下，向2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.20mmol)和2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(58mg，0.36mmol)的1,4-二噁烷(4mL)和H2O(1mL)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(33mg，0.04mmol)和K3PO4(130mg，0.61mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌3h，然后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成粗产物，将该粗产物用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)处理。将有机相用3M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：BostonPrime C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-(2-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(23mg，22％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C25H30N8O3S的质量计算值为522.62；m/z实测值为523.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.61(d,J＝2.3Hz,1H),8.41(s,1H),8.26(s,2H),8.11(s,1H),7.89(s,1H),4.30(t,J＝5.3Hz,2H),3.94(t,J＝5.4Hz,2H),3.38(s,2H),2.87(t,J＝7.0Hz,2H),2.56(s,2H),2.52(s,3H),1.72(t,J＝7.0Hz,2H),1.17(s,6H)。
实施例29.N-(5-(2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：N-(5-(2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(250mg，0.53mmol)、5-氮杂螺[3.4]辛烷(71mg，0.64mmol)和碳酸钾(221mg，1.60mmol)的DMF(4mL)溶液中加入碘化钠(48mg，0.32mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌2h，然后将反应混合物过滤，并将滤液通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝100:0至0:100)纯化，得到标题化合物：N-(5-(2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(190mg，62％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C21H23BrN6O2S的质量计算值为503.4；m/z实测值为505.1[M+H]+。
步骤b：N-(5-((1-(2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-基)乙烯基)氨基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙酰胺
向N-(5-(2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(170mg，0.30mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(85mg，0.36mmol)和磷酸钾(189mg，0.89mmol)的二噁烷/H2O＝4:1(5mL)溶液中加入1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(48mg，0.06mmol)，并通过施加交替的N2气氛将该体系脱气。将混合物在95℃下搅拌过夜，然后将反应混合物冷却至室温并真空蒸发，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝100:0:0至0:70:30)纯化，得到纯的产物。然后将纯的产物通过制备型高效液相色谱经柱：Xtimate C18 150mm*40mm*5μm纯化，得到标题化合物：N-(5-((1-(2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-基)乙烯基)氨基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙酰胺(59mg，37％)，为灰色固体。LCMS(ESI)：C26H30N8O3S的质量计算值为534.6，m/z实测值为535.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.15(br s,1H),8.69(s,1H),8.48(br s,1H),8.07(br s,1H),7.82(s,1H),7.71(br d,J＝6.6Hz,2H),7.43(br s,1H),7.25(s,1H),4.31(br d,J＝4.0Hz,2H),4.07(br s,2H),3.34(s,2H),2.79(br d,J＝7.1Hz,2H),2.56(s,3H),2.15-1.97(m,6H),1.88-1.75(m,4H)。
实施例30.N-(5-(2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：N-(5-(2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(300mg，0.64mmol)、6-氮杂螺[3.4]辛烷(85mg，0.77mmol)和碳酸铯(625mg，1.92mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碘化钠(58mg，0.38mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌2h，然后将反应混合物过滤，并将滤液通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝100:0至0:100)纯化，得到标题化合物：N-(5-(2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(212mg，65％)，为浅白色固体。LCMS(ESI)：C21H23BrN6O2S的质量计算值为503.4；m/z实测值为505.1[M+H]+。
步骤b：N-(5-(2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(190mg，0.38mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(108mg，0.45mmol)和磷酸钾(240mg，1.13mmol)的二噁烷/H2O＝4:1(6.25mL)溶液中加入1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(62mg，0.08mmol)，并通过施加交替的N2气氛将该体系脱气。将混合物在95℃下搅拌过夜，然后将反应混合物冷却至室温并真空蒸发，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝100:0:0至0:70:30)纯化，得到纯的产物。然后将纯的产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物：N-(5-(2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(48mg，23％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H30N8O3S的质量计算值为534.6，m/z实测值为535.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.18(br s,1H),8.60(br s,1H),8.53(br s,1H),8.06(br s,1H),7.81(d,J＝5.1Hz,1H),7.73-7.68(m,2H),7.44(br s,1H),7.25(br s,1H),4.31(br d,J＝4.6Hz,2H),4.06(br d,J＝4.2Hz,2H),3.27(br d,J＝5.3Hz,2H),2.75(br s,4H),2.56(br d,J＝4.9Hz,3H),2.04-1.91(m,6H),1.85(br s,2H)。
实施例31.N-(5-(2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：N-(5-(2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(300mg，0.7mmol)、6-氮杂螺[2.5]辛烷(93mg，0.8mmol)和碳酸铯(684mg，2.1mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碘化钠(63mg，0.42mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌2h。将所得混合物用水(15mL)淬灭，并用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。将有机萃取物经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到标题化合物：N-(5-(2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(150mg，29％)。LCMS(ESI)：C21H23BrN6O2S的质量计算值为503.415；m/z实测值为504.2[M+H]+。
步骤b：N-(5-(2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(150mg，0.21mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(60mg，0.25mmol)和磷酸钾(133mg，0.63mmol)的二噁烷/H2O＝4:1(5mL)溶液中加入1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(34mg，0.04mmol)，并通过施加交替的N2气氛将该体系脱气。将混合物在100℃下搅拌过夜，然后将反应混合物过滤，并将滤液通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物：N-(5-(2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为白色固体(33mg，29％)。LCMS(ESI)：C26H30N8O3S的质量计算值为534.633，m/z实测值为535.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.61(d,J＝1.79Hz,1H),8.41(s,1H),8.27(d,J＝2.15Hz,1H),8.24(s,1H),8.10(s,1H),7.87(s,1H),4.30(t,J＝5.25Hz,2H),3.94(t,J＝5.25Hz,2H),3.55(s,2H),2.91(br s,4H),2.53(s,3H),1.61(br s,4H),0.40(s,4H)。
实施例32.N-(5-(2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：N-(5-(2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(200mg，0.47mmol)、5-氮杂螺[2.4]庚烷(54mg，0.56mmol)和碳酸铯(456.02mg，1.4mmol)的DMF(3mL)溶液中加入碘化钠(42mg，0.28mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌2h。将所得混合物用水(15mL)淬灭，并用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。将有机萃取物经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到标题化合物：N-(5-(2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(150mg，55％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C20H21BrN6O2S的质量计算值为489.389；m/z实测值为491.1[M+H]+。
步骤b：N-(5-(2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(150mg，0.26mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(74mg，0.31mmol)和磷酸钾(166mg，0.78mmol)的二噁烷/H2O＝4:1(5mL)溶液中加入1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(63.73mg，0.08mmol)，并通过施加交替的N2气氛将该体系脱气。将混合物在100℃下搅拌过夜，然后将反应混合物过滤，并将滤液通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物：N-(5-(2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为白色固体(22mg，15％)。LCMS(ESI)：C25H28N8O3S的质量计算值为520.61，m/z实测值为521.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.61(d,J＝2.15Hz,1H),8.41(s,1H),8.22-8.29(m,2H),8.10(s,1H),7.88(s,1H),4.30(t,J＝5.25Hz,2H),3.94(t,J＝5.25Hz,2H),3.44(s,2H),2.97(t,J＝6.97Hz,2H),2.75(s,2H),2.52(s,3H),1.86-1.96(m,2H),0.54-0.69(m,4H)。
实施例33.(R)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基-哌啶-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a.(RS)-2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基哌啶-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(350mg，0.8mmol)、(RS)-2-甲基哌啶(97mg，0.98mmol)和碳酸铯(798mg，2.44mmol)的DMF(3mL)溶液中加入碘化钠(73mg，0.49mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌2h。将所得混合物用水(15mL)淬灭，并用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。将有机萃取物经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到标题化合物：(RS)-2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基哌啶-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(300mg，32％)。LCMS(ESI)：C20H23BrN6O2S的质量计算值为491.405；m/z实测值为491.1[M+H]+。
步骤b：(RS)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基哌啶-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向(RS)-2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基哌啶-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(130mg，0.26mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(76mg，0.32mmol)和磷酸钾(169mg，0.8mmol)的二噁烷/H2O＝4:1(5mL)溶液中加入1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(65mg，0.08mmol)，并通过施加交替的N2气氛将该体系脱气。将混合物在100℃下搅拌过夜，然后将反应混合物过滤，将滤液通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物：(RS)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基哌啶-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(60mg，43％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C25H30N8O3S的质量计算值为522.62，m/z实测值为523.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),9.84(s,1H),8.58-8.62(m,2H),8.53(s,1H),8.21(s,1H),8.16(d,J＝2.15Hz,1H),7.90(s,1H),4.97(t,J＝5.30Hz,1H),4.18(t,J＝5.48Hz,2H),3.77(q,J＝5.44Hz,2H),3.08(d,J＝16.21Hz,1H),2.82(br d,J＝11.21Hz,1H),2.41(s,3H),2.33-2.39(m,1H),1.53-1.68(m,4H),1.20-1.37(m,4H),1.04(d,J＝6.32Hz,3H)。
步骤c：(R)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基哌啶-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将残余物通过超临界流体色谱经柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm，10μm)分离，得到标题化合物：(R)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基哌啶-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(27mg，44％)。LCMS(ESI)：C25H30N8O3S的质量计算值为522.62，m/z实测值为523.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),9.84(s,1H),8.58-8.62(m,2H),8.53(s,1H),8.21(s,1H),8.16(d,J＝2.15Hz,1H),7.90(s,1H),4.97(t,J＝5.30Hz,1H),4.18(t,J＝5.48Hz,2H),3.77(q,J＝5.44Hz,2H),3.08(d,J＝16.21Hz,1H),2.82(br d,J＝11.21Hz,1H),2.41(s,3H),2.33-2.39(m,1H),1.53-1.68(m,4H),1.20-1.37(m,4H),1.04(d,J＝6.32Hz,3H)。
实施例34.(S)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基-哌啶-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(S)-2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基哌啶-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(120mg，0.28mmol)、(R)-2-甲基哌啶(33.3mg，0.34mmol)和碳酸铯(116.1mg，0.84mmol)的DMF(3mL)溶液中加入碘化钠(25.1mg，0.17mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌2h。将混合物减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到标题化合物：(S)-2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基哌啶-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，74.8％)。LCMS(ESI)：C20H23BrN6O2S的质量计算值为491.4；m/z实测值为491.1[M+H]+。
步骤b：(S)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基哌啶-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向(S)-2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基哌啶-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.2mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(57.2mg，0.24mmol)和磷酸钾(127.5mg，0.6mmol)的二噁烷/H2O＝4:1(5mL)溶液中加入1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(32.7mg，0.04mmol)，并通过施加交替的N2气氛将该体系脱气。将混合物在100℃下搅拌过夜，然后将反应混合物过滤，并将滤液通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物：(S)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基哌啶-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(31.2mg，29％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C25H30N8O3S的质量计算值为522.62，m/z实测值为523.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d 8.58(d,J＝2.2Hz,1H),8.38(s,1H),8.24-8.21(m,2H),8.07(s,1H),7.84(s,1H),4.26(t,J＝5.2Hz,2H),3.90(t,J＝5.3Hz,2H),3.51(brd,J＝15.2Hz,1H),3.16(br d,J＝16.1Hz,1H),2.95(br s,1H),2.48(s,5H),1.75-1.62(m,4H),1.46-1.33(m,2H),1.12(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例35.N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯
将2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(4g，15.7mmol)在二氯化硫(10mL)中的混合物在70℃下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，为黄色固体2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-碳酰氯。在室温下，将2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-碳酰氯(3.5g，10.9mmol)加入由5-氨基-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(1.5g，8.75mmol)、TEA(4.57mL，32.8mmol)和THF(350mL)组成的溶液中。将所得混合物在70℃下搅拌12h。将所得混合物浓缩成粗产物，将该粗产物用二氯甲烷(10*3mL)洗涤。将滤液减压浓缩，得到产物5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(4.6g，95％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C13H10BrN3O3S2的质量计算值为400.2；m/z实测值为401.9[M+H]+。
步骤b：4-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸甲酯
在N2下，向5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(250mg，0.49mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(49mg，0.24mmol)的1,4-二噁烷(3mL)和H2O(0.75mL)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(74mg，0.09mmol)和K2CO3(0.37g，2.71mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌12h，然后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成粗产物，将该粗产物用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)处理。将有机相减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝0:1)纯化，得到标题化合物4-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸甲酯(120mg，33％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C17H15N5O3S2的质量计算值为401.4；m/z实测值为402.1[M+H]+。
步骤c：4-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸
在室温下，向4-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸甲酯(120mg，0.3mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入氢氧化钠(0.5mL，2M于水中，1mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2h，然后冷却至室温。用HCl(水溶液，2M)将混合物调节至pH＝3～4。将混合物过滤并用水(10mL×3)洗涤。将固体真空蒸发，得到所需产物4-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸(90mg，78％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C16H13N5O3S2的质量计算值为387.4；m/z实测值为388.0[M+H]+。
步骤d：N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向4-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸(80mg，0.21mmol)、2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙胺(35mg，0.23mmol)和N,N-二异丙基乙胺(80mg，0.62mmol)的DMF(4mL)溶液中加入HATU(92mg，0.25mmol)。将所得混合物在30℃下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Green ODS150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(30mg，26％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H29N7O2S2的质量计算值为523.6；m/z实测值为524.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.45(s,1H),8.21(s,1H),8.03(s,1H),7.82(s,1H),7.41(s,1H),3.94(s,3H),3.68(t,J＝6.3Hz,2H),3.36(br t,J＝7.5Hz,2H),3.22(br t,J＝6.0Hz,2H),2.55-2.45(m,2H),2.30(s,3H),2.25-2.20(m,2H),2.09-1.86(m,6H)。
实施例36.N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸(2.1g，5.44mmol)、2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙胺(0.85g，5.98mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.11g，16.3mmol)的DMF(25mL)溶液中加入HATU(2.48g，6.52mmol)。将所得混合物在30℃下搅拌12h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：(二氯甲烷:甲醇＝7:3)纯化，得到标题化合物2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(600mg，22％)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)：C20H24BrN5O2S2的质量计算值为510.5；m/z实测值为510.0[M+H]+。
步骤b：N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在N2下，向2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲基甲酰胺(120mg，0.24mmol)和吡啶-3-基硼酸(43mg，0.35mmol)的1,4-二噁烷(4mL)和H2O(1mL)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(19mg，0.02mmol)和K3PO4(150mg，0.71mmol)。将所得混合物在95℃下搅拌12h，然后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Green ODS150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(18mg，15％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C25H28N6O2S2的质量计算值为508.6；m/z实测值为509.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.93(d,J＝2.0Hz,1H),8.69(s,1H),8.59(d,J＝4.0Hz,1H),8.54(s,1H),8.17(br d,J＝8.0Hz,1H),7.57(dd,J＝4.9,7.9Hz,1H),7.42(s,1H),3.65(br t,J＝6.3Hz,2H),3.53-3.33(m,2H),3.15(br s,2H),2.31(s,3H),2.12-2.03(m,2H),2.01-1.94(m,2H),1.32(s,6H)
实施例37.N-(5-((2-(4-氮杂螺[2.4]庚-4-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：4-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸甲酯
在N2下，向5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(250mg，0.495mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(49mg，0.24mmol)的1,4-二噁烷(3mL)和H2O(0.75mL)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(74mg，0.09mmol)和K2CO3(0.37g，2.71mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌12h，然后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成粗产物，将该粗产物用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)处理。将有机相减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝0:1)纯化，得到标题化合物4-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸甲酯(120mg，33％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C17H15N5O3S2的质量计算值为401.4；m/z实测值为402.1[M+H]+。
步骤b：4-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸
在室温下，向4-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸甲酯(120mg，0.30mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入氢氧化钠(0.5mL，2M于水中，1mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2h，然后冷却至室温。用HCl(水溶液，2M)将混合物调节至pH＝3～4。将混合物过滤并用水(10mL×3)洗涤。将固体真空蒸发，得到所需产物4-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸(90mg，78％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C16H13N5O3S2的质量计算值为387.4；m/z实测值为388.0[M+H]+。
步骤c：N-(5-((2-(4-氮杂螺[2.4]庚-4-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向4-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸(80mg，0.21mmol)、2-(4-氮杂螺[2.4]庚-4-基)乙-1-胺(32mg，0.23mmol)和N,N-二异丙基乙胺(80mg，0.62mmol)的DMF(3mL)溶液中加入HATU(92mg，0.25mmol)。将所得混合物在30℃下搅拌12h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Green ODS150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(4-氮杂螺[2.4]庚-4-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(22mg，20％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C24H27N7O2S2的质量计算值为509.6；m/z实测值为510.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.46(s,1H),8.23(s,1H),8.04(s,1H),7.83(s,1H),7.40(s,1H),3.95(s,3H),3.61(t,J＝6.3Hz,2H),3.52(br t,J＝7.0Hz,2H),3.02(t,J＝6.1Hz,2H),2.30(s,3H),2.23-2.14(m,2H),2.12-2.05(m,2H),1.23-1.17(m,2H),0.88-0.81(m,2H)。
实施例38.N-(5-(3-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)脲基)-2-甲基-吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸苯酯
向2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙胺(3g，21mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入氯甲酸苯酯(2.65mL，21mmol)。将混合物在0℃下搅拌1.5h。将反应混合物减压浓缩，得到粗产物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤，得到标题化合物(6g，47％)，为红色油状物。LCMS(ESI)：C15H22N2O2的质量计算值为262.35；m/z实测值为263.0[M+H]+。
步骤b：1-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)-3-(6-甲基-5-硝基吡啶-3-基)脲
向(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸苯酯(1.67g，2.79mmol)、6-甲基-5-硝基吡啶-3-胺(214mg，1.40mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(340mg，2.80mmol)。将混合物在80℃下搅拌12h。将反应混合物减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Uni C18 40*150*5μm)纯化，得到标题化合物(300mg，33％)，为红棕色油状物。LCMS(ESI)：C15H23N5O3的质量计算值为321.37；m/z实测值为322.0[M+H]+。
步骤c：1-(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)脲
在25℃(15psi)下，将1-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)-3-(6-甲基-5-硝基吡啶-3-基)脲(1.6g，4.98mmol)的甲醇(10mL)溶液用Pd/C(212mg，10％)作为催化剂在H2存在下氢化12h。吸收H2(3当量)后，将催化剂过滤除去，并将滤液蒸发，得到粗产物，为黄色油状物。将残余物通过制备型高效液相色谱经柱：Xtimate C18 150mm*40mm*5μm纯化，得到标题化合物(440mg，30％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C15H25N5O的质量计算值为291.39；m/z实测值为292.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4))δ7.67(d,J＝2.2Hz,1H),7.24(d,J＝2.2Hz,1H),3.27-3.23(m,2H),2.82(br t,J＝7.2Hz,2H),2.56(br t,J＝6.4Hz,2H),2.25(s,3H),1.85-1.74(m,2H),1.70-1.62(m,2H),1.01(s,6H)。
步骤d：2-溴-N-(5-(3-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)脲基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(397mg，1.6mmol)的亚硫酰氯(10mL，137.5mmol)溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，为白色固体2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-碳酰氯。将2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-碳酰氯(397mg，1.50mmol)加入由1-(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)脲(390mg，1.34mmol)的吡啶(10mL)溶液中，在25℃下保持12h。将反应混合物减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物(560mg，80％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C21H26BrN7O2S的质量计算值为520.4；m/z实测值为522.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.47(s,1H),8.43(d,J＝2.3Hz,1H),8.36(s,1H),8.10(d,J＝2.3Hz,1H),3.59(br t,J＝5.7Hz,4H),3.26(br s,2H),2.48(s,3H),2.20-2.10(m,2H),2.09-2.01(m,2H),1.51-1.32(m,6H)。
步骤e：N-(5-(3-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)脲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在N2下，向2-溴-N-(5-(3-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)脲基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(300mg，0.58mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(180mg，0.87mmol)的1,4-二噁烷和水(30mL，4:1)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(94mg，0.12mmol)和碳酸铯(563mg，1.73mmol)，将黄色混合物在100℃下搅拌8h。将混合物冷却至25℃，然后用乙酸乙酯(30mL)稀释，过滤，并将滤液浓缩以除去溶剂，得到残余物。将粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物(53mg，17％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H31N9O2S的质量计算值为506.6；m/z实测值为507.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.41-8.31(m,2H),8.19(s,1H),8.02(br d,J＝2.2Hz,1H),8.00(s,1H),7.80(s,1H),3.92(s,3H),3.35-3.30(m,2H),2.88(br s,2H),2.62(br s,2H),2.43(s,3H),1.88-1.75(m,2H),1.74-1.62(m,2H),1.04(s,6H)。
实施例39.2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在氮气下，向2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(1.29g，3.01mmol)、3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐(409mg，3.36mmol)和碳酸铯(2.16g，6.62mmol)的混合物中加入DMF(10mL)，并将反应物在50℃下加热12h。将反应物过滤并通过制备型HPLC(25％-45％MeCN/水/10mM NH4OH)纯化，得到2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(0.9g，61％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C15H22N2O2的质量计算值为477.38；m/z实测值为477.0/479.0[M+H]+。
步骤b：2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在氮气下，将2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-B]噻唑-7-甲酰胺(47mg，0.096mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-B][1,3]噁嗪(48mg，0.19mmol)、Cs2CO3(112mg，0.34mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(20mg，0.025mmol)在1,4-二噁烷(1.4mL)、水(0.4mL)和(0.5mL)中的混合物于加盖的5mL微波小瓶中用氮气鼓泡10min，然后在130℃加热1h。将反应物冷却至室温，与Si-三胺一起搅拌20min，过滤，并通过制备型HPLC(5％-32％MeCN/水/0.1％TFA)纯化，得到2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(28mg，46％)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)：C25H28N8O3S的质量计算值为520.6；m/z实测值为521.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ8.67(d,J＝1.5Hz,1H),8.33-8.39(m,2H),8.09(s,1H),7.68(s,1H),4.49-4.56(m,2H),4.31(s,2H),4.20(t,J＝6.1Hz,2H),3.94-4.16(m,4H),2.57(s,3H),2.31-2.39(m,2H),1.31-1.50(m,6H)。
实施例40.N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在氮气下，将2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(50mg，0.1mmol)、4-甲氧基吡啶-3-硼酸水合物(35mg，0.21mmol)、Cs2CO3(113mg，0.35mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(17mg，0.021mmol)在1,4-二噁烷(1.8mL)和水(0.5mL)中的混合物于加盖的5mL微波小瓶中用氮气鼓泡10min，然后在微波中在130℃下加热1.5h。加入另外当量的4-甲氧基吡啶-3-硼酸水合物和0.2当量的PdCl2(dppf).CH2Cl2，重新盖上小瓶，置于真空下，用氮气回填3次，然后在微波中在130℃下加热1h。将反应物冷却至室温，与Si-三胺一起搅拌30min，过滤，并通过制备型HPLC(20％-40％MeCN/水/10mM NH4OH)纯化。将产物级分在旋转蒸发器上浓缩至干，吸收在DMF(2mL)中，并通过制备型HPLC(0-30％MeCN/水/0.1％TFA)纯化，得到N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(9mg，14％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H27N7O3S的质量计算值为505.6；m/z实测值为506.2[M+H]+。
1H NMR(甲醇-d4)δ8.99(s,1H),8.81(s,1H),8.67(d,J＝6.4Hz,1H),8.64(d,J＝2.0Hz,1H),8.51(s,1H),8.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.65(d,J＝6.8Hz,1H),4.31(s,2H),4.28(s,3H),3.93-4.16(m,4H),2.56(s,3H),1.32-1.50(m,6H)。
实施例41.N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(5-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温和氮气气氛下，向(5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(12g，26.5mmol)、1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(8.4g，33.3mmol)和Cs2CO3(25.8g，79.2mmol)的二噁烷/H2O(1500mL，4/1)溶液中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(6.6g，8.1mmol)。在10min内将反应容器逐渐升温至100℃，然后继续搅拌12h。在此期间，反应混合物从黄色变为红褐色(锈样)，然后最终变为黑色。将反应混合物真空浓缩至干，得到黑色固体。将黑色固体用二氯甲烷/甲醇(50mL，5/1)处理。将反应混合物过滤，并将滤饼用50mL二氯甲烷冲洗。收集滤液，真空干燥，得到黑色固体。黑色固体经受硅胶柱色谱(梯度洗脱：0～10％甲醇的二氯甲烷溶液)。收集纯的级分并真空浓缩至干，得到(5-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(7.5g，13.9mmol，53％收率)，为棕色固体。LCMS(ESI)：C23H27N7O4S的质量计算值为497.18；m/z实测值为498[M+H]+。
步骤b：N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向(5-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(7.5g，13.9mmol)的DCM(100mL)和MeOH(20mL)溶液中加入HCl/二噁烷(80mL，320mmol，4M)。将所得混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物浓缩至干，得到N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(6.6g，87％)，为棕色固体(HCl盐)。LCMS(ESI)：C18H19N7O2S的质量计算值为397.5；m/z实测值为398.2[M+H]+。
步骤c：N-(5-(3-氯丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，在5min内，经由注射器向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(1.1g，2.0mmol)的CHCl3(77mL)和H2O(77mL)溶液中滴加NaHCO3(10g，119mmol)和3-氯丙酰氯(4mL，41.9mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。反应混合物变得浑浊。观察到颜色变化(棕色至黑色)。向混合物中加入水(1000mL)，并用乙酸乙酯(1000mL×4)萃取混合物。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干，得到N-(5-(3-氯丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(900mg，1.8mmol，88％收率)，为棕色固体。LCMS(ESI)：C21H22ClN7O3S的质量计算值为488.0；m/z实测值为488.1[M+H]+。
步骤d：N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向N-(5-(3-氯丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(5.5g，10.8mmol)的MeCN(60mL)溶液中加入2,2-二甲基吡咯烷盐酸盐(6.1g，44.6mmol)、三乙胺(12.1mL，86.8mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌16h。反应混合物变得浑浊。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩至干，得到黑色固体。黑色固体经受硅胶柱色谱(梯度洗脱：0～38.5％甲醇的二氯甲烷溶液)。收集纯的级分并真空浓缩至干，得到N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(2.6g，4.7mmol，43％收率)，为灰色固体。LCMS(ESI)：C27H34N8O3S的质量计算值为550.7；m/z实测值为551.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 11.39(br s,1H),8.46(s,1H),8.30(s,1H),8.06(s,1H),7.72(s,1H),7.59-7.70(m,3H),4.26(t,J＝5.01Hz,2H),3.71(t,J＝5.07Hz,2H),3.30(s,3H),2.90(br t,J＝6.20Hz,2H),2.81(br t,J＝5.66Hz,2H),2.56(br t,J＝5.72Hz,2H),2.45(s,3H),1.75-1.83(m,4H),1.08(s,6H)。
实施例42.N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基-吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温和氮气气氛下，向(5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(12g，26mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(7.2g，33.3mmol)和Cs2CO3(24g，79.20mmol)的二噁烷/H2O(1500mL，4/1)溶液中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(6.6g，48.6mmol)。在10min内将反应容器逐渐升温至100℃，然后继续搅拌12h。将反应混合物真空浓缩至干，得到黑色固体。将黑色固体用二氯甲烷/甲醇(50mL，5/1)处理。将反应混合物过滤，并将滤饼用50mL二氯甲烷冲洗。收集滤液，真空干燥，得到黑色固体。黑色固体经受硅胶柱色谱(梯度洗脱：0～10％甲醇的二氯甲烷溶液)。收集纯的级分并真空浓缩至干，得到(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6.5g，13.20mmol，50％收率)，为棕色固体。LCMS(ESI)：C21H23N7O3S的质量计算值为453.2；m/z实测值为454.1[M+H]+。
步骤b：N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6.5g，14.332mmol)的DCM(50mL)溶液中加入HCl/二噁烷(32.5mL，130mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物浓缩至干，得到N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(6g，92％)，为棕色固体(HCl盐)。LCMS(ESI)：C16H15N7OS的质量计算值为353.1；m/z实测值为354.2[M+H]+。
步骤c：N-(5-(3-氯丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(5.0g，12.8mmol)的CHCl3(100mL)溶液中加入饱和NaHCO3水溶液(100mL)。在0℃下搅拌反应混合物。然后滴加3-氯丙酰氯(5.0mL，51.2mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物变得浑浊。观察到颜色变化(棕色至黑色)。向混合物中加入水(1000mL)，并用乙酸乙酯(1000mL×4)萃取混合物。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干，得到N-(5-(3-氯丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(5.0g，74％)，为灰色固体。LCMS(ESI)：C19H18ClN7O2S的质量计算值为443.9；m/z实测值为444.0[M+H]+。
步骤d：N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(3-氯丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(1.0g，1.91mmol)和TEA(1.5mL，10.8mmol)的DMSO(10mL)溶液中。然后向溶液中加入2,2-二甲基吡咯烷(650mg，6.554mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：YMC Triart C18 250mm*50mm*7μm纯化，得到标题化合物N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(884mg，90％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H30N8O2S的质量计算值为506.6；m/z实测值为507.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.56(d,J＝2.27Hz,1H),8.41(s,1H),8.21-8.27(m,2H),8.05(s,1H),7.85(s,1H),3.97(s,3H),2.94(br s,4H),2.66(br s,2H),2.51(s,3H),1.90(br s,2H),1.80(br s,2H),1.16(br s,6H)。
实施例43.N-(5-(3-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(3-氯丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(250mg，0.56mmol)、2-氮杂二环[2.2.2]辛烷(325mg，2.2mmol)的二甲基亚砜(5mL)溶液中加入2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂(125mg，0.82mmol)。将混合物在60℃下搅拌12h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Welch Xtimate C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-(3-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，31.7％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H30N8O2S的质量计算值为518.6；m/z实测值为519.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.57(d,J＝2.3Hz,1H),8.39(s,1H),8.26-8.23(m,2H),8.04(s,1H),7.83(s,1H),3.95(s,3H),3.50-3.39(m,2H),3.36-3.32(m,1H),3.22(br d,J＝3.5Hz,2H),2.88-2.82(m,2H),2.51(s,3H),2.14(br d,J＝10.5Hz,2H),1.92(br s,1H),1.83-1.72(m,6H)。
中间体B-1
N-(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)-2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺
步骤a：(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃、氮气下，向(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，4.48mmol)和吡啶(710mg，8.98mmol)的DCM(10mL)溶液中加入氯乙酰氯(560mg，4.96mmol)的DCM(10mL)溶液。将反应物升温至室温，在室温下搅拌1h。将反应物用H2O(30mL)淬灭，并将所得混合物用DCM(100mL×3)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将获得的残余物通过硅胶色谱(0-65％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(1.1g，82％收率)。LCMS(ESI)：C13H18ClN3O3的质量计算值为299.10；m/z实测值为300.05[M+H]+。
步骤b：(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将2,2-二甲基吡咯烷盐酸盐(5.0g，36.9mmol)和K2CO3(9.2g，66.6mmol)在ACN(100mL)中的混合物搅拌20min，然后加入(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(10.0g，33.4mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩。将获得的残余物通过硅胶色谱(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，为灰白色固体(8.6g，71％收率)。LCMS(ESI)：C19H30N4O3的质量计算值为362.23；m/z实测值为363.15[M+H]+。
步骤c：N-(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)-2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺
将(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(11.0g，30.3mmol)在4M HCl的1,4-二噁烷(80mL)溶液中的混合物在室温下搅拌1h。将混合物减压浓缩。向所得残余物中加入Et2O(300mL)。将混合物搅拌10min，然后过滤。将固体用Et2O(50mL×3)洗涤，真空干燥，得到N-(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)-2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺盐酸盐，为黄色固体(7.94g，98％收率)。LCMS(ESI)：C14H22N4O的质量计算值为262.18；m/z实测值为263.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝2.1Hz,1H),7.70(d,J＝2.0Hz,1H),4.30-4.40(m,1H),3.99-4.08(m,1H),3.80-2.83(m,1H),3.30-3.38(m,1H),2.45(s,3H),1.80–2.11(m,4H),1.45(s,3H),1.22(s,3H)。
中间体B-2
(S)-N-(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺
(S)-N-(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺按照类似于中间体B-1的过程制备，使用(S)-2-甲基吡咯烷代替2,2-二甲基吡咯烷。LCMS(ESI)：C13H20N4O的质量计算值为248.16；m/z实测值为249.10[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(d,J＝2.1Hz,1H),4.30-4.40(m,1H),4.08-4.14(m,1H),3.75-3.85(m,1H),3.52–3.63(m,1H),3.15–3.30(m,1H),2.46(s,3H),2.20-2.35(m,1H),1.90-2.05(m,2H),1.59-1.80(m,1H),1.40(d,J＝6.4Hz,3H)。
中间体B-3
(R)-N-(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺
(R)-N-(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺按照类似于中间体B-1的过程制备，使用(R)-2-甲基吡咯烷代替2,2-二甲基吡咯烷。LCMS(ESI)：C13H20N4O的质量计算值为248.16；m/z实测值为249.10[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝2.1Hz,1H),7.65(d,J＝2.1Hz,1H),4.30-4.42(m,1H),4.02-4.12(m,1H),3.70-3.82(m,1H),3.45-3.60(m,1H),3.10-3.30(m,1H),2.46(s,3H),2.15-2.28(m,1H),1.90-2.10(m,2H),1.57–1.79(m,1H),1.30-1.42(m,3H)。
中间体B-4
N-(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)-2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺
N-(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)-2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺按照类似于中间体B-1的过程制备，使用3,3-二甲基氮杂环丁烷代替2,2-二甲基吡咯烷。LCMS(ESI)：C13H20N4O的质量计算值为248.16；m/z实测值为249.15[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.69(d,J＝2.1Hz,1H),4.34(s,2H),3.88-3.93(m,4H),2.44(s,3H),1.35(s,3H),1.23(s,3H)。
实施例44：N-(5-(2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(150mg，0.23mmol)和3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(41mg，0.27mmol)的DMF(2mL)溶液中加入K2CO3(94mg，0.68mmol)和NaI(20mg，0.14mmol)。将混合物在50℃下搅拌1.5h。将混合物通过硅藻土过滤，用DMF(3mL)冲洗。将滤液浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX C1875mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-(2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(40mg，35％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C24H26N8O3S的质量计算值为506.6；m/z实测值为507.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),9.98(s,1H),8.70(s,1H),8.65(s,1H),8.58(s,1H),8.26(s,2H),7.95(s,1H),3.95(s,3H),3.82(br d,J＝10.14Hz,2H),3.51(br s,2H),3.18(br s,2H),3.13(s,2H),2.47(s,3H),1.93(br d,J＝4.63Hz,2H),1.77-1.88(m,2H)。
实施例45：N-(5-(2-(6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(150mg，0.23mmol)、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷盐酸盐(37mg，0.27mmol)、碳酸钾(94mg，0.68mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入碘化钠(20mg，0.14mmol)。将混合物在50℃下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-(2-(6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(45mg，40％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C23H24N8O3S的质量计算值为492.6；m/z实测值为493.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),9.86(s,1H),8.55(s,2H),8.47(s,1H),8.16(s,1H),8.13(d,J＝1.98Hz,1H),7.84(s,1H),4.41(d,J＝6.17Hz,2H),3.84(s,3H),3.37(s,2H),3.08(d,J＝10.80Hz,2H),2.78-2.89(m,3H),2.33-2.42(m,4H)。
实施例46：N-(5-(2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(150mg，0.23mmol)、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷(35mg，0.27mmol)和碳酸钾(94mg，0.68mmol)的DMF(2mL)溶液中加入碘化钠(20mg，0.14mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌2h，然后将反应混合物过滤，并将滤液通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物：N-(5-(2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(47mg，40％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H28N8O3S的质量计算值为520.6；m/z实测值为521.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(d,J＝3.31Hz,2H),8.50-8.58(m,2H),8.47(s,1H),8.16(s,1H),8.12(d,J＝1.98Hz,1H),7.84(s,1H),4.25(s,4H),3.84(s,3H),3.06(s,2H),2.36(s,7H),1.80(br t,J＝5.29Hz,4H)。
实施例47：N-(5-(2-(7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.23mmol)、7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(40mg，0.27mmol)和碳酸钾(94mg，0.68mmol)的DMF(2mL)溶液中加入碘化钠(20mg，0.14mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌2h，然后将反应混合物过滤，并将滤液通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Prime C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物：N-(5-(2-(7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(31mg，26％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C24H26N8O3S的质量计算值为506.6；m/z实测值为507.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.96(s,1H),8.68(d,J＝2.43Hz,1H),8.47(d,J＝2.21Hz,1H),8.03(s,1H),7.81(s,1H),7.69(s,1H),7.60(s,1H),7.31(s,1H),3.97(s,3H),3.73-3.81(m,2H),3.50(br s,2H),3.47(s,2H),3.01(br s,2H),2.57(s,3H),0.78(s,2H),0.63(s,2H)。
实施例48：N-(5-(2-(5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.23mmol)、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶(33mg，0.27mmol)和碳酸钾(94mg，0.68mmol)的DMF(2mL)溶液中加入碘化钠(20mg，0.14mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌2h，然后将反应混合物过滤，并将滤液通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Prime C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物：N-(5-(2-(5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(66mg，57％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H23N9O2S的质量计算值为513.6；m/z实测值为514.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.09(br s,1H),8.75(br s,1H),8.53(br s,1H),8.46(br s,1H),8.03(br s,1H),7.80(s,1H),7.68(s,1H),7.59(s,1H),7.55(br d,J＝6.39Hz,1H),7.36(br s,1H),7.18(br s,1H),4.20(br s,4H),3.96(s,3H),3.62(s,2H),2.58(s,3H)。
实施例49：N-(5-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(120mg，0.23mmol)、3,3-二氟哌啶盐酸盐(44mg，0.28mmol)、碳酸钾(97mg，0.70mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入碘化钠(21mg，0.14mmol)，将混合物在50℃下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Welch Xtimate C18 150mm*25mm*5μm和超临界流体色谱经柱：DAICELCHIRALPAK AS(250mm*30mm，10μm)纯化，得到标题化合物N-(5-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(54mg，49％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C23H24F2N8O2S的质量计算值为514.6；m/z实测值为515.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.12(s,1H),8.56(dd,J＝13.12,2.32Hz,2H),8.05(s,1H),7.80(s,1H),7.68(s,1H),7.60(s,1H),7.43(s,1H),3.96(s,3H),3.24(s,2H),2.80(br t,J＝10.80Hz,2H),2.66(br s,2H),2.56(s,3H),1.96(br dd,J＝13.01,6.39Hz,2H),1.85-1.91(m,2H)。
实施例50：(R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(3-甲基吗啉代)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(70mg，0.16mmol)、(R)-3-甲基吗啉(19mg，0.19)和碳酸钾(65mg，0.47mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入碘化钠(14mg，0.10mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌2h，然后将反应混合物过滤，并将滤液通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Prime C18150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物(R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(3-甲基吗啉代)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(30mg，38％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C23H26N8O3S的质量计算值为494.6；m/z实测值为495.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.13(s,1H),8.66(d,J＝2.21Hz,1H),8.48(d,J＝1.98Hz,1H),8.07(s,1H),7.80(s,1H),7.68(s,1H),7.60(s,1H),7.46(s,1H),3.96(s,3H),3.81-3.90(m,1H),3.68-3.80(m,2H),3.30-3.48(m,2H),2.75-3.02(m,2H),2.57-2.66(m,2H),2.56(s,3H),1.01(d,J＝6.39Hz,3H)。
实施例51：N-(5-(2-((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(120mg，0.28mmol)、(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉盐酸盐(51mg，0.34mmol)、碳酸钾(116mg，0.84mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入碘化钠(25mg，0.17mmol)，将混合物在50℃下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-(2-((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(33mg，24％)，为灰色固体。LCMS(ESI)：C24H28N8O3S的质量计算值为508.6；m/z实测值为509.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.28(s,1H),8.65(d,J＝2.21Hz,1H),8.51(d,J＝2.20Hz,1H),8.04(s,1H),7.81(s,1H),7.69(s,1H),7.60(s,1H),7.34(br s,1H),3.96(s,3H),3.80(dd,J＝11.25,2.87Hz,2H),3.48(br s,2H),3.15-3.33(m,2H),2.96(td,J＝6.28,3.09Hz,2H),2.57(s,3H),1.06(br d,J＝6.17Hz,6H)。
实施例52：N-(5-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.23mmol)、(2S,6S)-2,6-二甲基吗啉(32mg，0.28mmol)和碳酸钾(96mg，0.70mmol)的DMF(2mL)溶液中加入碘化钠(21mg，0.14mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌2h，然后将反应混合物过滤，并将滤液通过制备型高效液相色谱经柱：WelchXtimate C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物：N-(5-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(38mg，31％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C24H28N8O3S的质量计算值为508.6；m/z实测值为509.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.09(s,1H),8.57(dd,J＝13.78,2.09Hz,2H),8.03(s,1H),7.80(s,1H),7.69(s,1H),7.60(s,1H),7.31(s,1H),4.11(td,J＝6.06,3.31Hz,2H),3.96(s,3H),3.01-3.19(m,2H),2.63(dd,J＝11.14,2.98Hz,2H),2.56(s,3H),2.34(dd,J＝11.03,5.73Hz,2H),1.33(s,6H)。
实施例53：N-(5-(2-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.23mmol)、(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉(32mg，0.28mmol)和碳酸钾(96mg，0.70mmol)的DMF(2mL)溶液中加入碘化钠(21mg，0.14mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌2h，然后将反应混合物过滤，并将滤液通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物：N-(5-(2-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(52mg，42％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C24H28N8O3S的质量计算值为508.6；m/z实测值为509.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.98(s,1H),8.63(d,J＝2.20Hz,1H),8.46(d,J＝2.20Hz,1H),7.98(s,1H),7.76(s,1H),7.63(s,1H),7.55(s,1H),7.27(s,1H),3.91(s,3H),3.66-3.76(m,2H),3.07(s,2H),2.70(br d,J＝10.80Hz,2H),2.52(s,3H),1.97(t,J＝10.91Hz,2H),1.13(d,J＝6.17Hz,6H)。
实施例54：(R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吗啉代)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(120mg，0.25mmol)、(R)-2-甲基吗啉盐酸盐(41mg，0.30mmol)、碳酸钾(103mg，0.75mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入碘化钠(22mg，0.15mmol)，将混合物在50℃下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Prime C18 150mm*30mm*5μm和超临界流体色谱经柱：DAICELCHIRALCEL OD-H(250mm*30mm，5μm)纯化，得到标题化合物(R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吗啉代)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(31mg，30％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C23H26N8O3S的质量计算值为494.6；m/z实测值为495.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),9.89(s,1H),8.59(s,2H),8.51(s,1H),8.20(s,1H),8.16(d,J＝2.26Hz,1H),7.89(s,1H),3.89(s,3H),3.75(br d,J＝9.18Hz,1H),3.57-3.66(m,2H),3.16(s,2H),2.70-2.80(m,2H),2.41(s,3H),1.90-2.27(m,2H),1.05(d,J＝6.32Hz,3H)。
实施例55：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-吗啉代乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(90mg，0.21mmol)、K2CO3(87mg，0.63mmol)和NaI(19mg，0.13mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入吗啉(22mg，0.25mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-吗啉代乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(42mg，41％)，为棕色固体。LCMS(ESI)：C22H24N8O3S的质量计算值为480.5；m/z实测值为481.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(br s,2H),8.57(s,2H),8.49(s,1H),8.19(s,1H),8.17(s,1H),7.88(s,1H),3.89(s,3H),3.63-3.66(m,4H),3.16(s,2H),2.52-2.53(m,4H),2.40-2.43(m,3H)。
实施例57：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(90mg，0.20mmol)、K2CO3(84mg，0.61mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶盐酸盐(42mg，0.24mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Xtimate C18 150mm*40mm*5μm纯化，得到标题化合物2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(60mg，56％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H26N10O2S的质量计算值为530.6；m/z实测值为531.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),9.95(s,1H),8.62-8.66(m,2H),8.56(s,1H),8.23-8.27(m,2H),7.94(s,1H),7.22(s,1H),3.94(s,3H),3.73(s,3H),3.60-3.61(m,2H),3.40-3.41(m,2H),2.88-2.94(m,2H),2.78-2.82(m,2H),2.46(s,3H)。
实施例58：N-(5-(2-(6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(90mg，0.20mmol)、K2CO3(84mg，0.61mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶盐酸盐(43mg，0.24mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-(2-(6,7-二氢噻唑并[5,4-b]吡啶-5(4H)-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(57.8mg，53％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C24H23N9O2S2的质量计算值为533.6；m/z实测值为534.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),9.89(s,1H),8.93(s,1H),8.55-8.60(m,1H),8.51(s,1H),8.19(s,1H),8.19(d,J＝3.61Hz,2H),7.88(s,1H),3.86-3.91(m,5H),3.41-3.43(m,2H),2.96(br d,J＝5.36Hz,2H),2.89(br d,J＝5.13Hz,2H),2.41(s,3H)。
实施例59：N-(5-(2-(1,1-二氧硫代吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(150mg，0.35mmol)、K2CO3(145mg，1.0mmol)和NaI(31mg，0.21mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入硫代吗啉1,1-二氧化物(56.6mg，0.42mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm*30mm*3μm纯化，得到粗产物，并将该粗产物通过超临界流体色谱经柱：DAICEL CHIRALPAK AS250mm*30mm*10μm纯化，得到标题化合物N-(5-(2-(1,1-二氧硫代吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(54.5mg，30％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C22H24N8O4S2的质量计算值为528.6；m/z实测值为529.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),9.89(s,1H),8.57-8.63(m,2H),8.51(s,1H),8.16-8.20(m,2H),7.88(s,1H),3.89(s,3H),3.39-3.40(m,2H),3.18-3.24(m,4H),3.06-3.10(m,4H),2.41-2.43(m,3H)。
实施例60：N-(5-(2-(5,6-二氢-1,7-萘啶-7(8H)-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(90mg，0.20mmol)、K2CO3(84mg，0.61mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶盐酸盐(41.6mg，0.24mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-(2-(5,6-二氢-1,7-萘啶-7(8H)-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(58.3mg，54％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H25N9O2S的质量计算值为527.6；m/z实测值为528.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),9.89(s,1H),8.55-8.62(m,2H),8.51(s,1H),8.33(d,J＝4.41Hz,1H),8.17-8.22(m,2H),7.88(s,1H),7.56(d,J＝7.27Hz,1H),7.19(dd,J＝7.63,4.77Hz,1H),3.88(s,3H),3.79(s,2H),3.40-3.41(m,2H),2.82-2.93(m,4H),2.38-2.42(m,3H)。
实施例61：N-(5-(2-(6,7-二氢噻唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(90mg，0.20mmol)、K2CO3(84mg，0.61mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶(52mg，0.24mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-(2-(6,7-二氢噻唑并[4,5-b]吡啶-5(4H)-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(50.2mg，46％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C24H23N9O2S的质量计算值为533.6；m/z实测值为534.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),9.89(s,1H),8.91(s,1H),8.56-8.60(m,2H),8.51(s,1H),8.19(d,J＝3.64Hz,2H),7.88(s,1H),3.88(s,3H),3.82(s,2H),3.43-3.44(m,2H),2.89-2.94(m,4H),2.39-2.42(m,3H)。
实施例62：N-(5-(2-(3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(90mg，0.20mmol)、K2CO3(84mg，0.61mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶盐酸盐(41.6mg，0.24mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-(2-(3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(57.2mg，52％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H25N9O2S的质量计算值为527.6；m/z实测值为528.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77-10.22(m,2H),8.54-8.60(m,2H),8.49(s,1H),8.36(s,1H),8.28(d,J＝5.01Hz,1H),8.19(s,2H),7.88(s,1H),7.12(d,J＝5.01Hz,1H),3.88(s,3H),3.77(s,2H),3.38-3.39(m,2H),2.86-2.92(m,4H),2.39-2.42(m,3H)。
实施例63：N-(5-(2-(7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
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向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(90mg，0.20mmol)、K2CO3(84mg，0.61mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐(41.6mg，0.24mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-(2-(7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(68.3mg，64％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H25N9O2S的质量计算值为527.6；m/z实测值为528.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81-10.11(m,2H),8.53-8.61(m,2H),8.49(s,1H),8.35(d,J＝3.81Hz,1H),8.19(s,2H),7.88(s,1H),7.50(d,J＝7.27Hz,1H),7.16(dd,J＝7.69,4.71Hz,1H),3.87-3.90(m,3H),3.78(s,2H),3.39(br s,2H),2.96(br dd,J＝14.72,4.83Hz,4H),2.39-2.43(m,3H)。
实施例64：(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吗啉代)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(70mg，0.16mmol)、K2CO3(65mg，0.47mmol)和NaI(14mg，0.10mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入(S)-2-甲基吗啉(24mg，0.24mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Prime C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吗啉代)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(37.2mg，46％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C23H26N8O3S的质量计算值为494.6；m/z实测值为495.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.97(s,1H),9.90(s,1H),8.59(s,2H),8.51(s,1H),8.15-8.21(m,2H),7.89(s,1H),3.89(s,3H),3.75(dd,J＝11.15,1.73Hz,1H),3.58-3.65(m,2H),3.14-3.17(m,2H),2.70-2.80(m,2H),2.40-2.42(m,3H),2.20-2.27(m,1H),1.93(t,J＝10.49Hz,1H),1.05(d,J＝6.32Hz,3H)。
实施例65：(S)-2-1-甲基-1H(R)-N-(5-(2-(2-乙基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(150mg，0.35mmol)、K2CO3(144mg，1.0mmol)和NaI(31mg，0.21mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入2-乙基吗啉(48mg，0.42mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Prime C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到粗产物，并将该粗产物通过超临界流体色谱经柱：DAICEL CHIRALPAK IG 250mm*30mm*10μm纯化，得到标题化合物(R)-N-(5-(2-(2-乙基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(65.2mg，43％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C24H28N8O3S的质量计算值为508.6；m/z实测值为509.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),9.89(s,1H),8.59(s,2H),8.51(s,1H),8.20(s,1H),8.16(s,1H),7.89(s,1H),3.89(s,3H),3.75-3.81(m,1H),3.57-3.64(m,1H),3.40-3.43(m,1H),3.16(s,2H),2.80(br d,J＝11.21Hz,1H),2.69-2.73(m,1H),2.40-2.43(m,3H),2.22-2.28(m,1H),1.96(t,J＝10.49Hz,1H),1.36-1.44(m,2H),0.88(t,J＝7.51Hz,3H)。
实施例66：(S)-N-(5-(2-(2-乙基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(150mg，0.35mmol)、K2CO3(144mg，1.0mmol)和NaI(31mg，0.21mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入2-乙基吗啉(48mg，0.42mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Prime C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到粗产物，并将该粗产物通过超临界流体色谱经柱：DAICEL CHIRALPAKIG 250mm*30mm*10μm纯化，得到标题化合物(S)-N-(5-(2-(2-乙基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(52.8mg，35％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C24H28N8O3S的质量计算值为508.6；m/z实测值为509.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.96(s,1H),9.89(s,1H),8.59(s,2H),8.51(s,1H),8.20(s,1H),8.16(s,1H),7.88(s,1H),3.89(s,3H),3.78(dd,J＝11.32,1.67Hz,1H),3.56-3.64(m,1H),3.39-3.44(m,1H),3.16(s,2H),2.80(br d,J＝10.85Hz,1H),2.69-2.75(m,1H),2.39-2.42(m,3H),2.21-2.28(m,1H),1.96(t,J＝10.55Hz,1H),1.35-1.43(m,2H),0.88(t,J＝7.51Hz,3H)。
实施例67：N-(5-(2-(2,2-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(83mg，0.18mmol)、K2CO3(75mg，0.55mmol)和NaI(16mg，0.11mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入2,2-二甲基吗啉(25.1mg，0.22mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Synergi C18 150mm*30mm*4μm纯化，得到标题化合物N-(5-(2-(2,2-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(甲酸盐，32.3mg，34％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C24H28N8O3S的质量计算值为508.6；m/z实测值为509.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.58-8.61(m,1H),8.60(d,J＝2.38Hz,1H),8.27(d,J＝2.26Hz,1H),8.22(s,1H),8.03(s,1H),7.83(s,1H),3.94-3.97(m,1H),3.95(s,2H),3.81-3.86(m,2H),3.18(s,2H),2.55-2.60(m,2H),2.52(s,3H),2.40(s,2H),1.32(s,6H)。
实施例68：N-(5-(2-(3,3-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(80mg，0.17mmol)、K2CO3(70mg，0.51mmol)和NaI(15mg，0.10mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入3,3-二甲基吗啉(23mg，0.20mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Synergi C18 150mm*30mm*4μm纯化，得到标题化合物N-(5-(2-(3,3-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(甲酸盐，32.5mg，38％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C24H28N8O3S的质量计算值为508.6；m/z实测值为509.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),9.79(s,1H),8.63(d,J＝1.91Hz,1H),8.57(s,1H),8.50(s,1H),8.19(s,1H),8.15(d,J＝1.91Hz,1H),7.88(s,1H),3.88(s,3H),3.66-3.73(m,2H),2.94-3.26(m,2H),2.54(br d,J＝4.05Hz,4H),2.40(s,3H),1.00(s,6H)。
实施例69：(R)-N-(5-(2-(3-乙基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(80mg，0.17mmol)、K2CO3(70mg，0.51mmol)和NaI(15mg，0.10mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入(R)-3-乙基吗啉(23mg，0.20mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Synergi C18 150mm*30mm*4μm纯化，得到标题化合物(R)-N-(5-(2-(3-乙基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(20mg，23％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C24H28N8O3S的质量计算值为508.6；m/z实测值为509.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.64(d,J＝2.03Hz,1H),8.41(s,1H),8.23-8.31(m,2H),8.05(s,1H),7.85(s,1H),3.96(s,3H),3.87(br dd,J＝11.44,2.38Hz,1H),3.75-3.83(m,2H),3.46-3.55(m,2H),3.16(br d,J＝16.69Hz,1H),2.88(br d,J＝11.92Hz,1H),2.56-2.65(m,1H),2.52(s,3H),2.48(br d,J＝9.06Hz,1H),1.60-1.77(m,1H),1.44-1.56(m,1H),0.94(t,J＝7.51Hz,2H),0.90-0.99(m,1H)。
实施例70：(S)-N-(5-(2-(3-乙基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(80mg，0.14mmol)、K2CO3(58mg，0.42mmol)和NaI(12mg，0.08mmol)在DMSO(3mL)中的混合物中加入(S)-3-乙基吗啉(19mg，0.17mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Synergi C18 150mm*30mm*4μm纯化，得到标题化合物(S)-N-(5-(2-(3-乙基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(48.5mg，66％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C24H28N8O3S的质量计算值为508.6；m/z实测值为509.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.60-8.68(m,1H),8.41(s,1H),8.21-8.30(m,2H),8.00-8.09(m,1H),8.00-8.09(m,1H),3.96(s,3H),3.87(dd,J＝11.32,2.98Hz,1H),3.72-3.83(m,2H),3.43-3.56(m,2H),3.16(d,J＝16.69Hz,1H),2.87(dt,J＝11.80,2.98Hz,1H),2.60(ddd,J＝11.92,8.52,3.76Hz,1H),2.52(s,3H),2.47(br t,J＝8.64Hz,1H),1.59-1.71(m,1H),1.42-1.55(m,1H),0.88-1.00(m,3H)。
实施例71：N-(5-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(80mg，0.19mmol)、K2CO3(77mg，0.56mmol)和NaI(17mg，0.11mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉(26mg，0.22mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Synergi C18 150mm*30mm*4μm纯化，得到标题化合物N-(5-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(甲酸盐，31.1mg，32％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C24H28N8O3S的质量计算值为508.6；m/z实测值为509.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89-9.96(m,1H),9.84(s,1H),8.60-8.64(m,1H),8.58(s,1H),8.52(s,1H),8.30(s,1H),8.20(s,1H),8.15(d,J＝2.15Hz,1H),7.88(s,1H),3.89(s,3H),3.64(br dd,J＝10.97,2.86Hz,1H),3.34(br s,1H),3.24(br s,1H),3.21(br s,1H),3.15-3.20(m,2H),2.66-2.79(m,1H),2.41(s,3H),0.84-1.04(m,6H)。
实施例72：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(90mg，0.19mmol)、1-甲基哌嗪-2-酮(26mg，0.22mmol)的DMF(3mL)溶液中加入K2CO3(77mg，0.56mmol)和NaI(17mg，0.11mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌2h。将反应混合物经硅藻土垫过滤并真空浓缩，得到粗产物，为黑色固体，将粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Welch Xtimate C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(20mg，21％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C23H25N9O3S的质量计算值为507.2；m/z实测值为508.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(br s,1H),8.71(br s,1H),8.49(br s,1H),8.10(br s,1H),7.83(br s,1H),7.70(br s,1H),7.63(br s,1H),7.54(br s,1H),3.98(br s,3H),3.45(br s,2H),3.34(br s,2H),3.26(br s,2H),3.03(brs,3H),2.90(br s,2H),2.59(br s,3H)。
实施例73：N-(5-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(90mg，0.19mmol)、3,3-二氟吡咯烷(24mg，0.22mmol)的DMF(3mL)溶液中加入K2CO3(77mg，0.56mmol)和NaI(17mg，0.11mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌2h。将反应混合物经硅藻土垫过滤并真空浓缩，得到粗产物，为黑色固体，将粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Welch Xtimate C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(19mg，20％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C22H22F2N8O2S的质量计算值为500.2；m/z实测值为501.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(br s,1H),8.69(br s,1H),8.53(br s,1H),8.07(br d,J＝4.0Hz,1H),7.82(br d,J＝4.6Hz,1H),7.70(br d,J＝4.4Hz,1H),7.62(br d,J＝4.6Hz,1H),7.43(br s,1H),3.98(br d,J＝4.6Hz,3H),3.35(brd,J＝4.2Hz,2H),3.17-3.05(m,2H),2.98(br d,J＝4.9Hz,2H),2.58(br d,J＝4.4Hz,3H),2.50-2.35(m,2H)。
实施例74：(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(3-甲基吗啉代)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(80mg，0.18mmol)、(S)-3-甲基吗啉(22mg，0.22mmol)的DMF(3mL)溶液中加入K2CO2(75mg，0.54mmol)和NaI(16mg，0.11mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌2h。将反应混合物经硅藻土垫过滤并真空浓缩，得到粗产物，为黑色固体，将粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Welch Xtimate C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(3-甲基吗啉代)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(43mg，46％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C23H26N8O3S的质量计算值为494.2；m/z实测值为495.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(s,1H),8.68(d,J＝1.8Hz,1H),8.50(d,J＝1.7Hz,1H),8.08(s,1H),7.82(s,1H),7.70(s,1H),7.61(s,1H),7.44(s,1H),3.98(s,3H),3.90-3.82(m,1H),3.81-3.69(m,2H),3.45(d,J＝17.0Hz,1H),3.40-3.30(m,1H),3.00(d,J＝17.0Hz,1H),2.80(br d,J＝11.7Hz,1H),2.62(br s,2H),2.57(s,3H),1.03(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例75：N-(5-(2-(5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(90mg，0.20mmol)、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪(30mg，0.24mmol)的DMF(3mL)溶液中加入K2CO2(84mg，0.61mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌2h。将反应混合物经硅藻土垫过滤并真空浓缩，得到粗产物，为黑色固体，将粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-(2-(5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(49mg，46％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C24H24N10O2S的质量计算值为516.2；m/z实测值为517.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),8.66(d,J＝2.0Hz,1H),8.49(d,J＝2.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.81(s,1H),7.69(s,1H),7.61(s,1H),7.57(s,1H),7.05(s,1H),6.90(s,1H),4.13(br t,J＝5.4Hz,2H),3.97(s,3H),3.93(s,2H),3.40(s,2H),3.09(br t,J＝5.4Hz,2H),2.57(s,3H)。
实施例76：N-(5-(2-(4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(90mg，0.20mmol)、5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑氢溴酸盐(50mg，0.24mmol)的DMF(3mL)溶液中加入K2CO2(84mg，0.61mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌2h。将反应混合物经硅藻土垫过滤并真空浓缩，得到粗产物，为黑色固体，将粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-(2-(4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(59mg，54％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C23H21N9O2S2的质量计算值为519.1；m/z实测值为520.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(br s,1H),9.91(br s,1H),9.02(s,1H),8.58-8.55(m,2H),8.48(br s,1H),8.22(d,J＝1.9Hz,1H),8.19(s,1H),7.87(s,1H),4.21(br d,J＝3.3Hz,2H),4.10(d,J＝3.6Hz,2H),3.88(s,3H),3.69(s,2H),2.41(s,3H)。
实施例77：N-(5-(2-(1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(90mg，0.20mmol)、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶盐酸盐(47mg，0.24mmol)的DMF(3mL)溶液中加入K2CO2(84mg，0.61mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌2h。将反应混合物经硅藻土垫过滤并真空浓缩，得到粗产物，为黑色固体，将粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-(2-(1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(62mg，59％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H23N9O2S的质量计算值为513.2；m/z实测值为514.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23-9.79(m,2H),8.59-8.53(m,2H),8.51-8.45(m,2H),8.41(d,J＝4.9Hz,1H),8.21-8.16(m,2H),7.87(s,1H),7.33(d,J＝4.9Hz,1H),4.13(br s,2H),4.11(br s,2H),3.88(s,3H),3.62(s,2H),2.40(s,3H)。
实施例78：N-(5-(2-(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(80mg，0.17mmol)、8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷(26mg，0.20mmol)的DMF(3mL)溶液中加入K2CO2(70mg，0.51mmol)和NaI(15mg，0.10mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌2h。将反应混合物经硅藻土垫过滤并真空浓缩，得到粗产物，为棕色固体，将粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-(2-(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(26mg，29％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H28N8O3S的质量计算值为520.2；m/z实测值为521.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(s,1H),8.58(d,J＝2.3Hz,1H),8.44(d,J＝2.1Hz,1H),8.00(s,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.55(s,1H),7.34(s,1H),3.91(s,3H),3.74-3.67(m,2H),3.62(s,2H),3.28(s,2H),2.61-2.54(m,2H),2.51(s,3H),2.07-1.97(m,2H),1.86-1.75(m,2H),1.74-1.63(m,2H)。
实施例79：N-(5-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酰氯(111mg，0.24mmol)在DMF(4mL)中的混合物中加入2-(甲氧基甲基)吡咯烷(40mg，0.35mmol)和K2CO3(96mg，0.70mmol)，然后加入NaI(21mg，0.14mmol)。LCMS显示检测到41.4％期望的MS。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX 80mm*40mm*3μm纯化。收集纯的级分，将溶剂真空蒸发，冻干至干，得到N-(5-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(38.7mg，99％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C24H28N8O3S的质量计算值为508.6；m/z实测值为509.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99-9.77(m,2H),8.62-8.53(m,2H),8.50(s,1H),8.21-8.12(m,2H),7.87(s,1H),3.87(s,3H),3.52(d,J＝16.3Hz,1H),3.35(br d,J＝6.2Hz,1H),3.30-3.24(m,2H),3.22-3.20(m,3H),3.12-3.04(m,1H),2.82(td,J＝6.4,13.1Hz,1H),2.48-2.43(m,1H),2.40(s,3H),1.94-1.81(m,1H),1.80-1.63(m,2H),1.49(tdd,J＝6.0,8.7,12.1Hz,1H)。
实施例80：N-(5-(2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(120mg，0.23mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入1,4-氧杂氮杂环庚烷盐酸盐(38mg，0.28mmol)、K2CO3(97mg，0.70mmol)、NaI(21mg，0.14mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2h。LCMS显示检测到期望的MS。将混合物真空浓缩以除去溶剂，并通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Prime C18 150mm*30mm*5μm纯化。收集纯的级分，将溶剂真空蒸发，冻干至干，得到N-(5-(2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(57.9mg，98％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C23H26N8O3S的质量计算值为494.6；m/z实测值为495.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),9.95(s,1H),8.68-8.61(m,2H),8.57(s,1H),8.29-8.21(m,2H),7.94(s,1H),3.94(s,3H),3.78(t,J＝6.0Hz,2H),3.75-3.68(m,2H),3.40(br s,2H),2.91-2.81(m,4H),2.47(s,3H),1.92(quin,J＝5.8Hz,2H)
实施例81：N-(5-(2-(1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(90mg，0.21mmol)的DMF(4mL)溶液中加入1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷(40mg，0.31mmol)、碳酸钾(87mg，0.62mmol)和碘化钠(19mg，0.13mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌2h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-(2-(1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(44mg，40％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H28N8O3S的质量计算值为520.6；m/z实测值为521.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(br s,2H),8.64-8.53(m,2H),8.49(s,1H),8.17(br d,J＝9.9Hz,2H),7.87(s,1H),4.36(br t,J＝7.6Hz,2H),3.88(s,3H),3.11(s,2H),2.55(br d,J＝5.0Hz,2H),2.40(s,3H),2.38-2.28(m,4H),1.84(br s,4H)。
实施例82：N-(5-(2-(2,2-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.23mmol)的DMF(5mL)溶液中加入2,2-二甲基氮杂环丁烷(41mg，0.34mmol)、碳酸钾(94mg，0.68mmol)和碘化钠(20mg，0.14mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌2h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-(2-(2,2-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(61.3mg，55％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C23H26N8O2S的质量计算值为478.6；m/z实测值为479.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),9.84(br s,1H),8.60-8.55(m,2H),8.50(s,1H),8.19(s,1H),8.16(d,J＝2.2Hz,1H),7.88(s,1H),3.88(s,3H),3.22(t,J＝7.1Hz,2H),3.15(s,2H),2.39(s,3H),1.88(t,J＝6.9Hz,2H),1.19(s,6H)。
实施例83：N-(5-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(80mg，0.18mmol)、碳酸钾(73.5mg，0.53mmol)、碘化钠(15.9mg，0.11mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入4-甲氧基哌啶(24.4mg，0.21mmol)。将混合物在50℃下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Green ODS150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(55.2mg，54％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C24H28N8O3S的质量计算值为508.596；m/z实测值为509.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(br s,1H),8.25(br d,J＝2.0Hz,1H),8.22(s,1H),8.02(s,1H),7.81(s,1H),3.94(s,3H),3.57(s,2H),3.45-3.39(m,1H),3.36(s,3H),3.08(br t,J＝7.8Hz,2H),2.78(br s,2H),2.50(s,3H),2.09-1.96(m,2H),1.82(br s,2H)。
实施例84：(S)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(S)-2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
/>
向2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(400mg，0.93mmol)、Cs2CO3(912mg，2.8mmol)和NaI(84mg，0.56mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入(S)-2-甲基吡咯烷盐酸盐(136mg，1.1mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物(S)-2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(200mg，40％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C19H21BrN6O2S的质量计算值为477.3；m/z实测值为479.1[M+2]+。
步骤b：(S)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温和氮气气氛下，向(S)-2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(200mg，0.37mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(108mg，0.45mmol)和K3PO4(240mg，1.1mmol)的二噁烷/水(5mL，4/1)溶液中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(185mg，0.26mmol)。在10min内将反应容器逐渐升温至100℃，然后继续搅拌12h。将反应混合物过滤，并用5mL的二氯甲烷冲洗滤饼。收集滤液，真空干燥，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Synergi C18 150mm*30mm*4μm纯化，得到标题化合物(S)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(甲酸盐，65.8mg，33％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C24H28N8O3S的质量计算值为508.6；m/z实测值为509.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.62(d,J＝2.27Hz,1H),8.54(br s,1H),8.42(s,1H),8.25(s,2H),8.10(s,1H),7.88(s,1H),4.30(t,J＝5.30Hz,2H),3.94(t,J＝5.25Hz,2H),3.71(br d,J＝16.21Hz,1H),3.37(br s,2H),2.80(br s,1H),2.57(br d,J＝9.18Hz,1H),2.52(s,3H),2.04-2.14(m,1H),1.84-1.98(m,2H),1.54-1.64(m,1H),1.23(d,J＝6.08Hz,3H)。
实施例85：(S)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基哌啶-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(S)-2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基哌啶-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
/>
在室温下，向2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(120mg，0.28mmol)、碳酸钾(116mg，0.84mmol)、碘化钠(25.2mg，0.17mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入(S)-2-甲基哌啶(33.3mg，0.34mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌2h，然后冷却至25℃。将所得混合物用冷却的H2O淬灭，并用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。将有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝0:1)纯化，得到标题化合物(S)-2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基哌啶-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，73％)，为白色固体。
步骤b：(S)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基哌啶-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在N2下，向(S)-2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基哌啶-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.20mmol)和2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(55.6mg，0.23mmol)的1,4-二噁烷(4mL)和H2O(1mL)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(31.8mg，0.04mmol)和K3PO4(124mg，0.58mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌3h，然后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成粗产物，将该粗产物用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)处理。将有机相减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Green ODS 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物(S)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基哌啶-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(31.2mg，30％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C25H30N8O3S的质量计算值为522.623；m/z实测值为523.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.58(d,J＝2.2Hz,1H),8.38(s,1H),8.24-8.21(m,2H),8.07(s,1H),7.84(s,1H),4.26(t,J＝5.2Hz,2H),3.90(t,J＝5.3Hz,2H),3.51(br d,J＝15.2Hz,1H),3.16(br d,J＝16.1Hz,1H),2.95(br s,1H),2.48(s,5H),1.75-1.62(m,4H),1.46-1.33(m,2H),1.12(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例86：N-(5-(2-(4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：N-(5-(2-(4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(250mg，0.56mmol)、碳酸铯(545mg，1.67mmol)、碘化钠(50.1mg，0.33mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入4-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(123mg，0.67mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌2h，然后冷却至25℃。将所得混合物用冷却的H2O淬灭，并用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。将有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝0:1)纯化，得到标题化合物N-(5-(2-(4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(120mg，43％)，为白色固体。
步骤b：N-(5-(2-(4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在N2下，向N-(5-(2-(4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(120mg，0.24mmol)和2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(68.1mg，0.29mmol)的1,4-二噁烷(4mL)和H2O(1mL)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(38.9mg，0.05mmol)和K3PO4(152mg，0.72mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌3h，然后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成粗产物，将该粗产物用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)处理。将有机相减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Green ODS150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-(2-(4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(31.2mg，30％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C26H30N8O3S的质量计算值为534.633；m/z实测值为535.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.59(d,J＝2.2Hz,1H),8.39(s,1H),8.24(s,1H),8.22(d,J＝2.2Hz,1H),8.09(s,1H),7.87(s,1H),4.28(t,J＝5.2Hz,2H),3.92(t,J＝5.2Hz,2H),3.57(s,2H),2.97(br t,J＝5.4Hz,2H),2.50(s,3H),1.80-1.71(m,2H),1.59(br s,2H),1.52-1.27(m,2H),0.82-0.76(m,2H),0.45(s,2H)。
实施例87：N-(5-(2-(4-氮杂螺[2.4]庚-4-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
/>
步骤a：(5-(2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在N2下，向(5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，2.8mmol)和2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(0.81g，3.3mmol)的1,4-二噁烷(16mL)和H2O(4mL)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(460mg，0.56mmol)和磷酸钾(1.8g，8.4mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌3h，然后冷却至25℃。将所得混合物用冷却的H2O淬灭，并用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。将有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝0:1)纯化，得到标题化合物(5-(2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.4g，47％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C22H25N7O4S的质量计算值为483.543；m/z实测值为484.2[M+H]+。
步骤b：N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在0℃下，向(5-(2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.83mmol)的DCM(1mL)溶液中加入HCl/二噁烷(1mL，4M)。将所得混合物在20℃下搅拌1h。LCMS显示反应已经完成。然后将反应混合物减压浓缩，得到粗产物N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(195mg，50％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C17H17N7O2S的质量计算值为383.428；m/z实测值为384.1[M+H]+。
步骤c：N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(195mg，0.43mmol)、碳酸氢钠(108mg，1.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入2-氯乙酰氯(57.9mg，0.51mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物。然后加入H2O(10mL)。将混合物在室温下搅拌0.5h并过滤。用H2O(10mL)洗涤滤饼。将滤饼真空干燥，得到标题化合物N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(75mg，38％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C19H18ClN7O3S的质量计算值为459.909；m/z实测值为460.1[M+H]+。
步骤d：N-(5-(2-(4-氮杂螺[2.4]庚-4-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(60mg，0.13mmol)、碳酸钾(54mg，0.39mmol)、碘化钠(11mg，0.08mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入4-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(21mg，0.16mmol)。将混合物在60℃下搅拌1h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Green ODS150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-(2-(4-氮杂螺[2.4]庚-4-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(47.1mg，67％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C25H28N8O3S的质量计算值为520.607；m/z实测值为521.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.59(d,J＝2.2Hz,1H),8.39(s,1H),8.25-8.21(m,2H),8.08(s,1H),7.86(s,1H),4.28(t,J＝5.3Hz,2H),3.92(t,J＝5.3Hz,2H),3.26(s,2H),3.04(t,J＝7.1Hz,2H),2.50(s,3H),2.05-1.97(m,2H),1.91-1.85(m,2H),0.89-0.84(m,2H),0.57-0.52(m,2H)。
实施例88：N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在N2下，向2-溴-N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(200mg，0.40mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(120mg，0.50mmol)和Cs2CO3(400mg，1.2mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(60mg，0.08mmol)，将黄色混合物在100℃下搅拌2h。将混合物冷却至25℃，然后用乙酸乙酯(30mL)稀释，过滤，并将滤液浓缩以除去溶剂，得到残余物。将粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Welch Xtimate C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(35mg，16％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H32N8O3S的质量计算值为536.6；m/z实测值为537.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.33(s,1H),9.87(s,1H),8.59(s,1H),8.43-8.54(m,2H),8.21(s,1H),8.13(d,J＝2.01Hz,1H),7.91(s,1H),4.96(t,J＝4.89Hz,1H),4.18(t,J＝5.52Hz,2H),3.72-3.82(m,2H),2.62-2.77(m,4H),2.44(br d,J＝6.78Hz,2H),2.38-2.42(m,3H),1.62-1.75(m,2H),1.49-1.60(m,2H),0.95(s,6H)。
实施例89：N-(5-(3-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(3-氯丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(90mg，0.17mmol)在MeCN(5mL)中的混合物中加入TEA(0.2mL，1.4mmol)和3,3-二甲基吡咯烷盐酸盐(92mg，0.68mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌16h，然后将反应混合物过滤，并将滤液通过制备型高效液相色谱经柱：Welch XtimateC18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物：N-(5-(3-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(39mg，41％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C27H34N8O3S的质量为：550.7；m/z实测值为：551.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.56(d,J＝2.38Hz,1H),8.41(s,1H),8.26(s,1H),8.24(d,J＝2.38Hz,1H),8.09(s,1H),7.87(s,1H),4.37(t,J＝5.19Hz,2H),3.79(t,J＝5.13Hz,2H),3.36(s,3H),2.84-2.93(m,2H),2.77(br d,J＝5.96Hz,2H),2.60-2.66(m,2H),2.51(s,3H),2.49(br s,2H),1.68(br t,J＝6.91Hz,2H),1.14(s,6H)。
实施例90：N-(5-(3-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(3-氯丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(90mg，0.17mmol)在MeCN(4mL)中的混合物中加入TEA(185μL，1.33mmol)和6-氮杂螺[3.4]辛烷(80mg，0.72mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌16h，然后将反应混合物过滤，并将滤液通过制备型高效液相色谱经柱：Welch Xtimate C18150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物：N-(5-(3-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(37mg，40％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C28H34N8O3S的质量为：562.7；m/z实测值为：563.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.55(t,J＝2.68Hz,1H),8.41(s,1H),8.26(d,J＝3.46Hz,1H),8.23(d,J＝2.26Hz,1H),8.09(d,J＝1.43Hz,1H),7.87(d,J＝1.31Hz,1H),4.37(t,J＝5.13Hz,2H),3.79(t,J＝5.13Hz,2H),3.36(s,3H),2.81-2.93(m,2H),2.72-2.78(m,2H),2.68(br t,J＝7.03Hz,2H),2.58-2.66(m,2H),2.51(s,3H),2.08(br t,J＝8.76Hz,2H),1.95-2.04(m,4H),1.81-1.94(m,2H)。
实施例91：N-(5-(3-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向N-(5-(3-氯丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(90mg，0.17mmol)的MeCN(4.5mL)溶液中加入5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(99mg，0.74mmol)和TEA(0.2mL，1.4mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌16h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex C18 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-(3-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(55mg，57％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C27H32N8O3S的质量计算值为548.7；m/z实测值为549.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.57(d,J＝2.26Hz,1H),8.41(s,1H),8.26(s,1H),8.24(d,J＝2.51Hz,1H),8.09(s,1H),7.87(s,1H),4.37(t,J＝5.14Hz,2H),3.79(t,J＝5.14Hz,2H),3.36(s,3H),2.93(dt,J＝18.01,7.18Hz,4H),2.63-2.72(m,4H),2.51(s,3H),1.90(t,J＝7.03Hz,2H),0.55-0.70(m,4H)。
实施例92：N-(5-(3-((1S,4R)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向N-(5-(3-氯丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(90mg，0.17mmol)的MeCN(4.5mL)溶液中加入(1S,4R)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐(99mg，0.74mmol)和TEA(0.2mL，1.4mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌16h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex C18 150mm*40mm*5μm纯化，并通过超临界流体色谱经柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm，5μm)纯化，得到标题化合物N-(5-(3-((1S,4R)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(28mg，31％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C27H32N8O3S的质量计算值为548.7；m/z实测值为549.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.57(d,J＝2.01Hz,1H),8.41(s,1H),8.27(s,1H),8.24(d,J＝1.76Hz,1H),8.09(s,1H),7.87(s,1H),4.37(t,J＝5.02Hz,2H),3.79(t,J＝5.14Hz,2H),3.50(brs,1H),3.36(s,3H),3.05-3.16(m,1H),2.95(br s,2H),2.65(br s,2H),2.52(s,3H),2.49(br s,1H),1.84(br d,J＝12.30Hz,2H),1.57-1.73(m,2H),1.36-1.52(m,2H),1.31(s,1H)。
实施例93：N-(5-(3-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(3-氯丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(90mg，0.17mmol)酸在MeCN(5mL)中的混合物中加入三乙胺(0.21mL，1.5mmol)，然后加入3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐(90mg，0.74mmol)。将混合物在70℃下搅拌16h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex C18 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-(3-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(64mg，67％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H32N8O3S的质量计算值为536.6；m/z实测值为537.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.57(s,1H),8.41(s,1H),8.24(dd,J＝2.7,9.7Hz,2H),8.08(s,1H),7.87(s,1H),4.37(t,J＝5.1Hz,2H),3.79(t,J＝5.1Hz,2H),3.36(s,3H),3.14(s,4H),2.90(t,J＝7.2Hz,2H),2.53-2.46(m,5H),1.26(s,6H)。
实施例94：N-(5-(3-((1R,4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向N-(5-(3-氯丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.19mmol)的MeCN(3mL)溶液中加入(1R,4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐(120mg，0.90mmol)、三乙胺(0.23mL，1.7mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌16h。将所得混合物通过制备型高效液相色谱经柱：PhenomenexGemini-NX75mm*30mm*3μm纯化，得到粗产物，并将该粗产物通过超临界流体色谱经柱：DAICEL CHIRALPAK AS250mm*30mm，5μm纯化，得到标题化合物N-(5-(3-((1R,4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(34.2mg，32％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C27H32N8O3S的质量计算值为548.7；m/z实测值为549.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.78(br s,1H),8.48(d,J＝2.03Hz,1H),8.30(d,J＝2.03Hz,1H),7.99(s,1H),7.74(s,1H),7.65(s,1H),7.64(s,1H),7.41(s,1H),4.27(t,J＝5.01Hz,2H),3.71(t,J＝5.07Hz,2H),3.30(s,3H),2.80-2.89(m,1H),2.71-2.80(m,2H),2.47(s,3H),2.41(br d,J＝3.34Hz,2H),2.34-2.40(m,2H),1.72(br s,1H),1.46-1.54(m,2H),1.32-1.41(m,2H),1.16-1.32(m,2H)。
实施例95：N-(5-(3-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(3-氯丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.188mmol)在MeCN(5mL)中的混合物中加入氮杂螺[3.3]庚烷草酸盐(150mg，0.801mmol)、TEA(210μL，1.527mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌1.5h。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex C18 80mm*40mm*3μm纯化，并通过SFC经柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm，5μm)纯化，得到标题化合物N-(5-(3-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(30.6mg，97％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C27H32N8O3S的质量计算值为548.6；m/z实测值为549.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.63-8.49(m,1H),8.44-8.36(m,1H),8.30-8.18(m,2H),8.15-8.00(m,1H),7.90-7.77(m,1H),4.46-4.25(m,2H),3.86-3.72(m,2H),3.35(s,3H),3.22-3.11(m,2H),2.90-2.78(m,2H),2.55-2.45(m,5H),2.40-2.28(m,2H),2.27-2.19(m,2H),2.04-1.91(m,2H),1.74-1.61(m,2H)。
实施例96：N-(5-(3-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(3-氯丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(50mg，0.13mmol)、3,3-二甲基氮杂环丁烷(34.1mg，0.19mmol)的二甲基亚砜(4mL)溶液中加入2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂(73.6mg，0.19mmol)。将混合物在60℃下搅拌1h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Welch Xtimate C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-(3-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(30.4mg，44％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C24H28N8O2S的质量计算值为492.597；m/z实测值为493.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.53(s,1H),8.38(s,1H),8.20(s,2H),8.01(s,1H),7.81(s,1H),3.94(s,3H),3.07(s,4H),2.83(br t,J＝7.3Hz,2H),2.52-2.43(m,5H),1.23(s,6H)。
实施例97：N-(5-(3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(3-氯丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(120mg，0.14mmol)和6-氮杂螺[2.5]辛烷(61mg，0.55mmol)的DMSO(4mL)溶液中加入DBU(31mg，0.21mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌1h，然后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成粗产物，将该粗产物用乙酸乙酯(90mL)和水(30mL)处理。将有机相用3M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：BostonGreen ODS150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-(3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(50mg，64％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H30N8O2S的质量计算值为518.634；m/z实测值为519.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.59(d,J＝2.3Hz,1H),8.41(s,1H),8.29-8.23(m,2H),8.05(s,1H),7.84(s,1H),3.96(s,3H),3.36(br s,2H),3.17(br s,4H),2.90(t,J＝6.8Hz,2H),2.52(s,3H),1.68(br s,4H),0.48(s,4H)。
实施例98：N-(5-(3-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(3-氯丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.12mmol)和4-氮杂螺[2.4]庚烷(45mg，0.46mmol)的DMSO(4mL)溶液中加入DBU(26mg，0.17mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌1h，然后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成粗产物，将该粗产物用乙酸乙酯(90mL)和水(30mL)处理。将有机相用3M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：WelchXtimate C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-(3-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(23mg，40％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H28N8O2S的质量计算值为504.607；m/z实测值为505.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.53(d,J＝2.2Hz,1H),8.38(s,1H),8.24-8.19(m,2H),8.02(s,1H),7.82(s,1H),3.94(s,3H),2.90(t,J＝6.9Hz,2H),2.69-2.63(m,2H),2.58-2.53(m,2H),2.49(s,3H),2.00-1.92(m,2H),1.89-1.81(m,2H),0.86-0.81(m,2H),0.51-0.45(m,2H)。
实施例100：N-(5-(3-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在N2下，向N-(5-(3-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(200mg，0.39mmol)和1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(117mg，0.46mmol)的1,4-二噁烷(4mL)和H2O(1mL)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(32mg，0.039mmol)和K2CO3(107mg，0.77mmol)。将所得混合物在90℃和N2下搅拌16h，然后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成粗产物，将该粗产物用乙酸乙酯(90mL)和水(30mL)处理。将有机相用3M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Welch Xtimate C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-(3-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(49mg，21％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C28H34N8O3S的质量计算值为562.686；m/z实测值为563.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.53(s,1H),8.38(s,1H),8.25-8.20(m,2H),8.06(s,1H),7.85(s,1H),4.35(t,J＝5.1Hz,2H),3.77(t,J＝5.0Hz,2H),3.34(s,3H),2.93(br t,J＝6.8Hz,2H),2.80(s,2H),2.69(br s,1H),2.57(t,J＝7.0Hz,2H),2.49(s,3H),2.01(br d,J＝10.3Hz,2H),1.72-1.53(m,7H)。
实施例102：N-(5-(3-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
在室温下，向3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(5g，22.5mmol)的DMF(100mL)溶液中加入1-溴-2-甲氧基乙烷(6.26g，45mmol)和Cs2CO3(15.5g，47mmol)。将反应物在90℃下搅拌15h。将反应混合物过滤。将滤液真空浓缩，得到棕色油状物。将棕色油状物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝9:1)纯化，得到标题化合物1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡啶(5.8g，92％)，为无色油状物。LCMS(ESI)：C14H25BN2O3的质量计算值为280.2；m/z实测值为281.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.06(t,J＝5.7Hz,2H),3.63(t,J＝5.7Hz,2H),3.23(s,3H),2.34(s,3H),2.26(s,3H),1.22(s,12H)。
步骤b：(5-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温和N2气氛下，向(5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.3g，4.4mmol)、1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.6g，5.8mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(1.1g，1.3mmol)在THF/H2O混合物(4:1，15mL)中的溶液中加入Cs2CO3(4.4mg，14mmol)。将混合物用N2吹扫2min。然后将反应混合物在100℃下搅拌16h。冷却至室温后，将混合物过滤除去，并将滤液蒸发，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝9:1)纯化，得到标题化合物(5-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1g，36％)，为浅棕色固体。LCMS(ESI)：C25H31N7O4S的质量计算值为525.2；m/z实测值为526.4[M+H]+。
步骤c：N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向(5-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.90g，1.5mmol)的DCM(10mL)溶液中加入HCl/二噁烷(3.6mL，14mmol，4M)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，得到N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(900mg，粗品)，为棕色固体，棕色固体不经进一步处理和纯化用于下一步骤。LCMS(ESI)：C20H23N7O2S的质量计算值为425.2；m/z实测值为426.3[M+H]+。
步骤d：N-(5-(3-氯丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，在5min内，经由注射器向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(900mg，1.7mmol)在CHCl3(100mL)和H2O(100mL)中的混合物中滴加NaHCO3(7.0g，83mmol)和3-氯丙酰氯(3mL，31mmol)。烧瓶用橡胶隔膜密封。将混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用水(300mL)淬灭，并用乙酸乙酯(300mL×4)萃取混合物。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干，得到N-(5-(3-氯丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(290mg，33％)，为灰色固体。LCMS(ESI)：C23H26ClN7O3S的质量计算值为515.2；m/z实测值为516.2[M+H]+。
步骤e：N-(5-(3-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向N-(5-(3-氯丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(90mg，0.17mmol)、8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷(80mg，0.71mmol)在CH3CN(7mL)中的混合物中加入Et3N(142mg，1.403mmol)。将混合物在70℃下搅拌15h。将混合物在室温下搅拌1h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-(3-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(31.9mg，32％)，为灰色固体。LCMS(ESI)：C29H36N8O4S的质量计算值为592.3；m/z实测值为593.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.58(d,J＝2.3Hz,1H),8.44(s,1H),8.25(d,J＝2.3Hz,1H),8.04(s,1H),4.33-4.21(m,4H),3.74(t,J＝5.2Hz,2H),3.34(br s,3H),2.78-2.68(m,4H),2.60-2.54(m,2H),2.52(s,3H),2.41(s,3H),2.36(s,1H),2.33(s,4H),1.96-1.88(m,2H),1.88-1.77(m,2H)。
实施例103：N-(5-(3-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向N-(5-(3-氯丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(80mg，0.15mmol)的MeCN(4mL)溶液中加入5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(80mg，0.60mmol)和TEA(0.17mL，1.2mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌16h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex C18 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-(3-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(23mg，26％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C29H36N8O3S的质量计算值为576.7；m/z实测值为577.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.58(d,J＝2.38Hz,1H),8.45(s,1H),8.25(d,J＝2.27Hz,1H),8.05(s,1H),4.26(t,J＝5.19Hz,2H),3.74(t,J＝5.13Hz,2H),3.32(br s,3H),3.05(br d,J＝6.08Hz,4H),2.78(br s,2H),2.71(t,J＝7.27Hz,2H),2.52(s,3H),2.41(s,3H),2.33(s,3H),1.94(t,J＝7.15Hz,2H),0.60-0.70(m,4H)。
实施例104：N-(5-(3-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：N-(5-(3-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向2-溴-N-(5-(3-氯丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(400mg，0.90mmol)和5-氮杂螺[2.4]庚烷(176mg，1.8mmol)的DMF(5mL)溶液中加入K2CO3(375mg，2.7mmol)和KI(15mg，0.09mmol)。将混合物在60℃下搅拌1.5h。将所得混合物用水(5mL)淬灭，并用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。将有机萃取物经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝100:0～0:100)纯化，得到标题化合物：N-(5-(3-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(200mg，44％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C21H23BrN6O2S的质量计算值为503.4；m/z实测值为504.1[M+H]+。
步骤b：N-(5-(3-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向N-(5-(3-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(150mg，0.30mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(74mg，0.36mmol)和K2CO3(82mg，0.60mmol)的二噁烷(4mL)和H2O(1mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(24mg，0.03mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：WelchXtimate C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-(3-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(41mg，26％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H28N8O2S的质量计算值为504.6；m/z实测值为505.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.55(d,J＝2.3Hz,1H),8.38(s,1H),8.26-8.16(m,2H),8.03(s,1H),7.83(s,1H),3.94(s,3H),2.87(td,J＝7.2,19.3Hz,4H),2.66-2.57(m,4H),2.49(s,3H),1.87(t,J＝7.0Hz,2H),0.63-0.55(m,4H)。
实施例106：(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(4-(2-甲基吡咯烷-1-基)丁酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：N-(5-(4-氯丁酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在0℃下，向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(650mg，1.5mmol)和NaHCO3(640mg，7.6mmol)在DMF(13mL)中的混合物中滴加4-氯丁酰氯(0.27mL，2.3mmol)。将反应物升温至室温并搅拌1.5h。将反应混合物过滤。将滤液真空浓缩，得到棕色固体，将棕色固体通过硅胶柱色谱(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝9:1)纯化，得到标题化合物N-(5-(4-氯丁酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(530mg，76％)，为无色油状物。LCMS(ESI)：C20H20ClN7O2S的质量计算值为457.1；m/z实测值为458.1[M+H]+。
步骤b：(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(4-(2-甲基吡咯烷-1-基)丁酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将N-(5-(4-氯丁酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.22mmol)在(S)-2-甲基吡咯烷(2mL)中的混合物在60℃下搅拌15h。将反应混合物真空浓缩，得到棕色固体，将棕色固体通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(4-(2-甲基吡咯烷-1-基)丁酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(甲酸盐，48mg，44％)，为灰色固体。LCMS(ESI)：C25H30N8O2S的质量计算值为506.2；m/z实测值为507.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.58(d,J＝2.3Hz,1H),8.56(br s,1H),8.28-8.24(m,2H),8.05(s,1H),7.84(s,1H),3.97(s,3H),3.69-3.57(m,1H),3.39-3.37(m,2H),3.18-3.05(m,1H),3.02-2.91(m,1H),2.61(t,J＝6.9Hz,2H),2.52(s,3H),2.35-2.23(m,1H),2.18-1.98(m,4H),1.79-1.65(m,1H),1.42(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例107：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-氨基-3,5-二硝基-6-甲基吡啶
向(6-甲基-5-硝基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(5g，19.7mmol)的DCM(100mL)溶液中加入HCl的MeOH溶液(4M，138.5mL)。将混合反应物在60℃下搅拌1天。TLC显示原料完全被消耗。发现所得固体的量。将混合物浓缩至干，加入叔丁基甲基醚(200mL)。收集固体，用叔丁基甲基醚(50mL)洗涤并真空干燥，得到P1，为黄色固体。将黄色固体溶解在水(20mL)中，加入NH3.H2O(3mL)。然后用乙酸乙酯(3*100mL)萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并将溶剂蒸发，得到2-氨基-3,5-二硝基-6-甲基吡啶(1.938g，64％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.50(d,J＝2.6Hz,1H),4.00-3.71(m,2H),2.66(s,3H)
步骤b：4-硝基苯基((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸酯
向(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(750mg，5.85mmol)的DCM(20mL)溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(1.18g，5.85mmol)，然后在0℃下加入Et3N。将反应混合物在25℃下搅拌，得到所需产物质量信号。将反应混合物在二氯甲烷(3*10mL)和水(5mL)之间分配。将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发，得到粗产物，为红色油状物。使用旋转蒸发器在水浴上将溶液减压蒸发，得到化合物4-硝基苯基((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸酯(1.5g，96％)，为棕色固体。LCMS(ESI)：C14H19N3O4的质量计算值为293.32；m/z实测值为293.9[M+H]+。
步骤c：1-(6-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲
向化合物4-硝基苯基((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸酯(1.5g，4.953mmol)在CAN(10mL)中的混合物中加入2-氨基-3,5-二硝基-6-甲基吡啶(0.756g，4.935mmol)，然后在25℃下加入DMAP(1.507g，12.337mmol)。将混合反应物升温至80℃，持续12h。LCMS显示原料完全被消耗，将所得混合物真空蒸发，得到粗产物，为黄色油状物。将产物通过高效液相色谱经柱：Xtimate C18 150mm*40mm*5μm纯化。收集纯的级分，并将溶剂蒸发，得到化合物1-(6-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲(470mg，35％)，为红色油状物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.61(d,J＝2.4Hz,1H),8.60-8.57(m,1H),3.10(d,J＝6.6Hz,2H),2.88(br d,J＝11.7Hz,2H),2.68(s,3H),2.25(s,3H),2.08-1.94(m,2H),1.74(br d,J＝13.0Hz,2H),1.59-1.45(m,1H),1.28(dq,J＝3.5,12.3Hz,2H)
步骤d：1-(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲
在25℃(大气压)下，将化合物1-(6-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲(470mg，1.529mmol)的MeOH(10mL)溶液用Pt/C(65.1mg，0.061mmol)作为催化剂在H2存在下氢化12h。吸收H2(3当量)后，将催化剂过滤除去，并将滤液蒸发，得到1-(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲(400mg，80％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：C14H23N5O的质量计算值为277.4；m/z实测值为278.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝2.2Hz,1H),7.23(d,J＝2.2Hz,1H),3.07(d,J＝6.6Hz,2H),2.91-2.82(m,2H),2.25(s,3H),2.24(s,3H),2.05-1.93(m,2H),1.72(br d,J＝12.8Hz,2H),1.56-1.41(m,1H),1.35-1.18(m,2H)。
步骤e：2-溴-N-(2-甲基-5-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向烧瓶中加入1-(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲(258mg，0.93mmol)的SOCl2(5mL)溶液。将反应混合物在90℃下搅拌2h。然后将溶剂蒸发，得到残余物。向2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(276mg，1.12mmol)在吡啶(5mL)中的混合物中加入残余物。将反应混合物在25℃下搅拌12h。将混合物真空蒸发，得到产物。将粗产物通过高效液相色谱经Xtimate C18 100mm*30mm*3μm纯化。收集纯的级分，并将溶剂蒸发，得到产物，为黄色固体。将黄色固体溶解在水和乙腈中，然后冻干干燥，得到2-溴-N-(2-甲基-5-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(210mg，80％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.42(s,1H),8.36(d,J＝2.2Hz,1H),8.31(s,1H),8.01(d,J＝2.4Hz,1H),3.46(br s,1H),3.15(br d,J＝6.4Hz,2H),2.97(br s,2H),2.83(s,3H),2.43(s,3H),1.98(br d,J＝13.5Hz,2H),1.81(br s,1H),1.48(br s,3H)。
步骤f：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温、N2下，向2-溴-N-(2-甲基-5-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(110mg，0.217mmol)的二噁烷/H2O(4:1，12mL)混合溶液中加入1-甲基-4-(3,3,4,4-四甲基环戊硼烷-1-基)-1H-吡唑(67.8mg，0.326mmol)和Cs2CO3(375mg，1.15mmol)。然后加入dppf(35.5mg，0.04mmol)，并将混合物在100℃下搅拌8h。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液真空蒸发，得到残余物。将粗产物通过高效液相色谱经Phenomenex Gemini-NX 80mm*40mm*3μm纯化。收集纯的级分，并将溶剂蒸发，得到所需产物，为白色固体。将黄色固体溶解在水和乙腈中，然后冻干干燥，得到2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(25.9mg，39％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C24H29N9O2S的质量计算值为507.6；m/z实测值为508.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.40(s,1H),8.38(d,J＝2.3Hz,1H),8.26(s,1H),8.07-8.03(m,2H),7.85(s,1H),3.97(s,3H),3.14(d,J＝6.7Hz,2H),2.98(br d,J＝12.3Hz,2H),2.48(s,3H),2.35(s,3H),2.14(br t,J＝11.5Hz,2H),1.80(br d,J＝13.0Hz,2H),1.58(br s,1H),1.42-1.25(m,2H)。
实施例108：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(3-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)脲基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸
向2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯(3g，10.9mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入NaOH水溶液(3.751mL，2mol/L)。将混合物在40℃下搅拌3h。将溶剂减压蒸发。用HCl(水溶液，2M)将混合物调节至pH＝3～4。将混合物过滤。用H2O(10mL×3)洗涤残余物。将固体真空蒸发，得到2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(2.4g，96％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C6H3BrN2O2S的质量计算值为247.1；m/z实测值为249.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(br s,1H),8.75(s,1H),8.21(s,1H)。
步骤b：N-(4-(((2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)氨基甲酰基)氧基)苯基)-N-氧羟基铵
向2-(1-甲基哌啶-4-基)乙胺(470mg，3.304mmol)的DCM(15mL)溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(660mg，3.3mmol)，然后在0℃下加入Et3N(600mg，6.6mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌，得到所需产物质量信号。将反应混合物在二氯甲烷(3*10mL)和水(5mL)之间分配。将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发，得到粗产物，为红色油状物。使用旋转蒸发器在水浴上将溶液减压蒸发，得到N-(4-(((2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)氨基甲酰基)氧基)苯基)-N-氧羟基铵(940mg，97％)，为棕色固体。LCMS(ESI)：C15H21N3O4的质量计算值为307.3；m/z实测值为308.2[M+H]+。
步骤c：1-(6-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-3-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)脲
向N-(4-(((2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)氨基甲酰基)氧基)苯基)-N-氧羟基铵(940mg，2.98mmol)的CAN(8mL)溶液中加入2-氨基-3,5-二硝基-6-甲基吡啶(457mg，2.98mmol)，然后在25℃下加入DMAP(910mg，7.46mmol)。将混合反应物升温至80℃，持续12h。LCMS显示原料完全被消耗，将所得混合物真空蒸发，得到粗产物，为黄色油状物。将产物通过高效液相色谱经柱：Xtimate C18 150mm*40mm*5μm纯化。收集纯的级分，并将溶剂蒸发，得到化合物1-(6-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-3-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)脲(600mg，80％)，为红色油状物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.66(q,J＝2.4Hz,2H),3.47(br d,J＝12.4Hz,2H),3.31-3.25(m,2H),2.83(s,3H),2.72(s,3H),2.09-1.99(m,2H),1.77-1.65(m,1H),1.61-1.48(m,4H),1.42-1.30(m,2H)。
步骤d：1-(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)脲
在25℃(大气压)下，将化合物1-(6-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-3-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)脲(600mg，1.867mmol)的MeOH(10mL)溶液用Pt/C(79.5mg，0.075mmol)作为催化剂在H2存在下氢化12h。吸收H2(3当量)后，将催化剂过滤除去，并将滤液蒸发，得到1-(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)脲(200mg，95％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：C15H25N5O的质量计算值为291.4；m/z实测值为292.2[M+H]+。
步骤e：2-溴-N-(2-甲基-5-(3-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)脲基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
制备具有磁力搅拌器的25mL拇指底部烧瓶。向烧瓶中加入2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(336mg，1.3mmol)在SOCl2(5mL)中的混合物。将反应混合物在90℃下搅拌2h。然后将溶剂蒸发，得到残余物。向1-(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)脲(190mg，0.652mmol)在吡啶(5mL)中的混合物中加入残余物。将反应混合物在25℃下搅拌12h。将混合物真空蒸发，得到产物。将粗产物通过高效液相色谱经Xtimate C18100mm*30mm*3μm纯化。收集纯的级分，并将溶剂蒸发，得到产物，为黄色固体。将黄色固体溶解在水和乙腈中，然后冻干干燥，得到2-溴-N-(2-甲基-5-(3-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)脲基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(220mg，31％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C21H26BrN7O2S的质量计算值为520.4；m/z实测值为522.0[M+H]+。
步骤f：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(3-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)脲基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温、N2下，向2-溴-N-(2-甲基-5-(3-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)脲基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(200mg，0.384mmol)的二噁烷/H2O(4:1，15mL)混合溶液中加入1-甲基-4-(3,3,4,4-四甲基环戊硼烷-1-基)-1H-吡唑(120mg，370mmol)和Cs2CO3(375mg，1.153mmol)。然后加入dppf(63mg，0.08mmol)，并将混合物在100℃下搅拌8h。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液真空蒸发，得到残余物。将粗产物通过高效液相色谱经Phenomenex Gemini-NX 80mm*40mm*3μm纯化。收集纯的级分，并将溶剂蒸发，得到所需产物，为白色固体。将黄色固体溶解在水和乙腈中，然后冻干干燥，得到2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(3-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)脲基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(18mg，94％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H31N9O2S的质量计算值为521.6；m/z实测值为522.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.39-8.32(m,2H),8.20(s,1H),8.03-7.97(m,2H),7.80(s,1H),3.92(s,3H),3.72-3.68(m,2H),3.22(brt,J＝7.1Hz,2H),2.84(br d,J＝11.5Hz,2H),2.43(s,3H),2.22(s,3H),2.03-1.93(m,2H),1.85(td,J＝3.4,6.5Hz,2H),1.50-1.43(m,1H),1.28-1.20(m,2H)。
实施例109：N-(5-(3-((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)脲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(1-异丙基哌啶-4-基)甲胺
向((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(3g，11.7mmol)的DCM(15mL)溶液中加入HCl的二噁烷(15mL，4M)溶液。将混合反应物在25℃下搅拌2h。将混合物浓缩至干，加入叔丁基甲基醚(200mL)。收集固体，用叔丁基甲基醚(50mL)洗涤并真空干燥，得到(1-异丙基哌啶-4-基)甲胺(3g，80％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C9H20N2的质量计算值为156.3；m/z实测值为157.2[M+H]+。
步骤b：(6-甲基-5-硝基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯
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向化合物(1-异丙基哌啶-4-基)甲胺(200mg，1.306mmol)的THF(8mL)溶液中加入氯甲酸苯酯(245.8μL，1.96mmol)，然后在0℃下加入吡啶(210.2μL，2.6mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h。将混合物用NH4Cl(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(15mL*3)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将残余物通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯为100/0至70/30)纯化。收集所需级分，并将溶剂真空浓缩至干，得到化合物(6-甲基-5-硝基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(350mg，85％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.69(s,1H),8.64(br s,1H),7.45-7.36(m,2H),7.30-7.21(m,2H),7.18(br d,J＝8.2Hz,2H),2.81(s,3H)。
步骤c：1-((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)-3-(6-甲基-5-硝基吡啶-3-基)脲
向化合物(6-甲基-5-硝基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(750mg，2.7mmol)在CAN(35mL)中的混合物中加入化合物2(1.1g，4.12mmol)，然后在25℃下加入DMAP(670mg，5.49mmol)。将混合反应物升温至80℃，持续12h。LCMS显示原料完全被消耗，将所得混合物真空蒸发，得到粗产物，为黄色油状物。将产物通过高效液相色谱经柱：Phenomenex GenimiC18 150mm*40mm*5μm纯化。收集纯的级分，并将溶剂蒸发，得到化合物1-((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)-3-(6-甲基-5-硝基吡啶-3-基)脲(550mg，80％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.61(br d,J＝2.4Hz,1H),8.60-8.53(m,1H),3.33(s,1H),3.10(d,J＝6.8Hz,2H),2.92(br d,J＝11.7Hz,2H),2.75-2.64(m,3H),2.24-2.14(m,2H),1.75(br d,J＝12.3Hz,2H),1.58-1.45(m,1H),1.34-1.20(m,2H),1.07(s,3H),1.05(s,3H)。
步骤d：1-(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)-3-((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)脲
在25℃(大气压)下，将化合物1-((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)-3-(6-甲基-5-硝基吡啶-3-基)脲(550mg，1.64mmol)在MeOH(20mL)中的混合物用Pd/C(70mg，0.07mmol)作为催化剂在H2存在下氢化12h。吸收H2(3当量)后，将催化剂过滤除去，并将滤液蒸发，得到1-(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)-3-((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)脲(38mg，20％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C16H27N5O的质量计算值为305.4；m/z实测值为306.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝2.2Hz,1H),7.23(d,J＝2.2Hz,1H),3.07(d,J＝6.6Hz,2H),2.93(br d,J＝11.2Hz,2H),2.25(s,3H),2.24-2.15(m,2H),1.74(br d,J＝11.9Hz,2H),1.56-1.42(m,1H),1.27(dq,J＝3.5,12.2Hz,2H),1.07(s,3H),1.05(s,3H)。
步骤e：2-溴-N-(5-(3-((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)脲基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向烧瓶中加入2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(347mg，1.41mmol)的SOCl2(3mL)溶液。将反应混合物在90℃下搅拌0.5h。然后将溶剂蒸发，得到残余物。向1-(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)-3-((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)脲(330mg，1.08mmol)在吡啶(3mL)中的混合物中加入残余物。将反应混合物在25℃下搅拌12h。将混合物真空蒸发，得到产物。将粗产物通过高效液相色谱经Boston Uni C18 40*150*5μm纯化。收集纯的级分，并将溶剂蒸发，得到产物，为黄色固体。将黄色固体溶解在水和乙腈中，然后冻干干燥，得到2-溴-N-(5-(3-((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)脲基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(300mg，99％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C22H28BrN7O2S的质量计算值为534.5；m/z实测值为536.0[M+H]+。
步骤f：N-(5-(3-((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)脲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温、N2下，向2-溴-N-(5-(3-((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)脲基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(220mg，0.42mmol)的二噁烷/H2O(4:1，45mL)混合溶液中加入1-甲基-4-(3,3,4,4-四甲基环戊硼烷-1-基)-1H-吡唑(130mg，0.628mmol)和Cs2CO3(410mg，1.26mmol)。然后加入dppf(35mg，0.043mmol)，并将混合物在100℃下搅拌8h。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液真空蒸发，得到残余物。将粗产物通过高效液相色谱经ASB Phenyl 150mm*30mm*5μm纯化。收集纯的级分，并将溶剂蒸发，得到所需产物，为黄色固体。将黄色固体溶解在水和乙腈中，然后冻干干燥，得到N-(5-(3-((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)脲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(29.2mg，100％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H33N9O2S的质量计算值为535.7；m/z实测值为536.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.42(br d,J＝2.2Hz,1H),8.37(s,1H),8.21(s,1H),8.05(br d,J＝2.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.80(s,1H),3.92(s,3H),3.46(br d,J＝7.1Hz,2H),3.15(br d,J＝6.6Hz,2H),3.01(br t,J＝11.9Hz,2H),2.47(s,3H),2.04(brd,J＝15.0Hz,2H),1.83(br s,3H),1.57-1.41(m,1H),1.34(s,3H),1.32(s,3H)。
实施例110：N-(5-((2-(7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸乙酯
向烧瓶中加入2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(4.5g，18.11mmol)的SOCl2(30mL)溶液。将反应混合物在90℃下搅拌1h。然后将溶剂蒸发，得到残余物。向5-氨基-6-甲基烟酸乙酯(3.2g，18.11mmol)在THF(150mL)中的混合物中加入残余物，然后加入TEA(10.1mL，72.45mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝0％至100％)纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发，得到5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸乙酯(3.15g，82％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C15H13BrN4O3S的质量计算值为409.3；m/z实测值为409.0[M+H]+
步骤b：6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸乙酯
在室温、N2下，向5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸乙酯(3.15g，6.7mmol)的DMF/H2O(4:1，100mL)混合溶液中加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.68g，8.06mmol)和Cs2CO3(6.6g，20mmol)。然后加入dppf(1.097g，1.3mmol)，并将混合物在95℃下搅拌13h。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物。用HCl(水溶液，2M)将粗产物调节至pH＝3～4。将混合物过滤。用H2O(30mL×3)洗涤残余物。将固体真空蒸发，得到所需产物，为黑色固体。将黑色固体通过高效液相色谱经柱：Boston Uni C18 40*150*5μm纯化。收集纯的级分，并将溶剂蒸发，然后冻干干燥，得到6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸乙酯(90mg，99％)，为鞍形固体。LCMS(ESI)：C17H14N6O3S的质量计算值为382.4；m/z实测值为383.0[M+H]+
步骤c：6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸
向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸乙酯(90mg，0.219mmol)在THF:H2O混合物(1:1，2mL)中的溶液中加入LiOH(28mg，0.66mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。将所得物真空蒸发，然后用1mol/L HCl调节至pH＝3～4。将混合物减压过滤，并用水(5mL×3)洗涤垫。将滤饼减压蒸发，得到6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(90mg，90％)，为灰色固体。LCMS(ESI)：C17H14N6O3S的质量计算值为382.3；m/z实测值为383.0[M+H]+
步骤d：N-(5-((2-(7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(90mg，0.21mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入2-(7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)乙胺(44mg，0.28mmol)和DIEA(141μL，0.85mmol)，然后加入HATU(121mg，0.32mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到产物，为棕色油状物。将混合物通过4g硅胶柱色谱(洗脱液：DCM/MeOH＝100/0-70/30)纯化，收集级分并通过LCMS监测。将混合物真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Welch Xtimate C18150mm*30mm*5μm纯化，得到最终化合物N-(5-((2-(7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(26.3mg，98％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H28N8O3S的质量计算值为520.6；m/z实测值为521.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.74(d,J＝2.2Hz,1H),8.41(s,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(s,1H),8.04(s,1H),7.83(s,1H),3.95(s,3H),3.77-3.71(m,2H),3.47(s,2H),3.42(t,J＝6.7Hz,2H),3.04-3.00(m,2H),2.97(t,J＝6.8Hz,2H),2.61(s,3H),0.73-0.67(m,2H),0.55-0.50(m,2H)。
实施例111：N-(5-((2-(4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-(4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)乙腈
在室温下，向5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑盐酸盐(500mg，3.1mmol)和碳酸钾(1.5g，11mmol)的乙腈(8mL)溶液中加入2-溴乙腈(406mg，3.4mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌12h，然后冷却至室温。将所得混合物用水(15mL)淬灭，并用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。将有机萃取物经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到标题化合物2-(4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)乙腈(340mg，67％)，为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),4.28-4.22(m,2H),4.21-4.16(m,1H),4.21-4.16(m,1H),3.87(s,2H)。
步骤b：2-(4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)乙胺
在0℃(冰/水)下，向2-(4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)乙腈(300mg，1.8mmol)的THF(6mL)溶液中分次加入氢化铝锂(103mg，2.7mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后在0℃下用水(0.6mL)淬灭。将反应混合物过滤。并且将滤液减压浓缩至干，得到呈无色油状物的粗产物2-(4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)乙胺(220mg，72％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),4.03-3.99(m,2H),3.96-3.92(m,2H),2.89-2.79(m,4H)。
步骤c：N-(5-((2-(4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(200mg，0.26mmol)、HATU(179mg，0.47mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.18mL，1.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入2-(4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)乙胺(66mg，0.39mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Welch Xtimate C18 150mm*25mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(45mg，23％)，为灰色固体。LCMS(ESI)：C24H23N9O2S2的质量计算值为533.1；m/z实测值为534.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.93(s,1H),8.82(d,J＝1.5Hz,1H),8.42(s,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.06(s,1H),7.85(s,1H),4.18(br s,2H),4.07(br s,2H),3.96(s,3H),3.66(t,J＝6.4Hz,2H),3.13(t,J＝6.4Hz,2H),2.62(s,3H)。
实施例112：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-((2-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(120mg，0.23mmol)、HATU(155mg，0.41mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.16mL，0.91mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入2-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)乙胺(53mg，0.34mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Welch Xtimate C18 150mm*25mm*5μm纯化，得到标题化合物2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-((2-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(52mg，43％)，为灰色固体。LCMS(ESI)：C25H28N8O3S的质量计算值为520.2；m/z实测值为521.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.26(s,1H),8.06(s,1H),7.85(s,1H),3.97(s,3H),3.74(br dd,J＝5.3,9.0Hz,2H),3.65(br d,J＝8.0Hz,2H),3.57(t,J＝6.6Hz,2H),2.91-2.84(m,4H),2.70(t,J＝6.6Hz,2H),2.63(s,3H),2.40(br d,J＝5.2Hz,2H)。
实施例113：N-(5-((2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)乙腈
在室温下，向6-氮杂螺[3.4]辛烷(350mg，3.1mmol)和碳酸钾(1.1g，7.9mmol)的乙腈(7mL)溶液中加入2-溴乙腈(415mg，3.5mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌12h，然后冷却至室温。将所得混合物用水(15mL)淬灭，并用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。将有机萃取物经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到标题化合物2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)乙腈(350mg，74％)，为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.53(s,2H),2.66-2.58(m,4H),1.98-1.70(m,8H)。
步骤b：2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)乙胺
在0℃(冰/水)下，向2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)乙腈(300mg，2.0mmol)的THF(6mL)溶液中分次加入氢化铝锂(114mg，3.0mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后在0℃下用水(0.6mL)淬灭。将反应混合物过滤。并且将滤液减压浓缩至干，得到呈无色油状物的粗产物2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)乙胺(250mg，81％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.71(t,J＝6.4Hz,2H),2.51(s,2H),2.44(td,J＝6.7,20.0Hz,4H),1.99-1.67(m,10H)。
步骤c：N-(5-((2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(200mg，0.26mmol)、HATU(179mg，0.47mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.18mL，1.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)乙胺(61mg，0.39mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(40mg，27％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：C26H30N8O2S的质量计算值为518.2；m/z实测值为519.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.33(d,J＝1.9Hz,1H),8.26(s,1H),8.05(s,1H),7.85(s,1H),3.97(s,3H),3.65-3.56(m,2H),2.93-2.80(m,6H),2.63(s,3H),2.16-2.08(m,2H),2.06-1.99(m,4H),1.95-1.86(m,2H)。
实施例114：N-(5-((2-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(80mg，0.21mmol)、HATU(143mg，0.38mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.84mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入2-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙胺(49mg，0.31mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(54mg，47％)，为浅棕色固体。LCMS(ESI)：C25H28N8O3S的质量计算值为520.2；m/z实测值为521.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.06(s,1H),7.85(s,1H),4.83(d,J＝6.8Hz,2H),4.53(d,J＝6.7Hz,2H),3.97(s,3H),3.61(t,J＝6.8Hz,2H),3.15(t,J＝6.7Hz,2H),2.88(t,J＝7.1Hz,2H),2.63(s,3H),2.21-2.15(m,2H),1.80(td,J＝7.3,14.9Hz,2H)。
实施例115：N-(5-((2-(环丁基(2-甲氧基乙基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(250mg，0.65mmol)、HATU(447mg，1.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.34mL，2.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入N1-环丁基-N1-(2-甲氧基乙基)乙烷-1,2-二胺(135mg，0.79mmol)。将混合物在室温下搅拌12h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(环丁基(2-甲氧基乙基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(甲酸盐，35mg，9％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：C26H32N8O3S的质量计算值为536.2；m/z实测值为537.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.46(s,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.06(s,1H),7.85(s,1H),3.97(s,3H),3.65-3.56(m,5H),3.38(s,3H),3.02(br s,4H),2.64(s,3H),2.22(br s,2H),2.11(br d,J＝9.5Hz,2H),1.83-1.70(m,2H)。
实施例116：N-(5-((2-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(140mg，0.19mmol)、HATU(108mg，0.28mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.13mL，0.76mmol)的DMF(3mL)溶液中加入2-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)乙胺(120mg，0.41mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Xtimate C18 150mm*40mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(48mg，46％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H30N8O3S的质量计算值为534.2；m/z实测值为535.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.79(s,1H),8.42(s,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(d,J＝1.8Hz,1H),8.08-8.02(m,1H),7.87-7.81(m,1H),3.96(s,3H),3.89-3.84(m,2H),3.69(d,J＝8.0Hz,1H),3.58(s,2H),2.83-2.71(m,6H),2.62(s,3H),2.07-1.86(m,5H)。
实施例117：N-(5-((2-(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(130mg，0.34mmol)、HATU(190mg，0.51mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.22mL，1.4mmol)的DMF(3mL)溶液中加入2-(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)乙胺(120mg，0.41mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Welch Xtimate C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(29mg，16％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H30N8O3S的质量计算值为534.2；m/z实测值为535.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.32(d,J＝1.8Hz,1H),8.26(s,1H),8.06(s,1H),7.85(s,1H),3.97(s,3H),3.76-3.67(m,2H),3.60(s,2H),3.50(t,J＝6.8Hz,2H),2.83(br t,J＝6.4Hz,2H),2.63(s,3H),2.23-2.19(m,2H),2.05(br d,J＝5.8Hz,2H),1.76(br s,2H),0.92(br t,J＝6.7Hz,2H)。
实施例118：N-(5-((2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(100mg，0.26mmol)、HATU(149mg，0.4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.17mL，1.0mmol)的DMF(2mL)溶液中加入2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙胺(72mg，0.34mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：WelchXtimate C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(19mg，14％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H28N8O2S的质量计算值为504.2；m/z实测值为505.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.06(s,1H),7.85(s,1H),3.97(s,3H),3.60(t,J＝6.7Hz,2H),2.91(br t,J＝6.9Hz,2H),2.81(br t,J＝6.6Hz,2H),2.69(s,2H),2.63(s,3H),1.90(t,J＝7.0Hz,2H),0.67-0.63(m,2H),0.62-0.58(m,2H)。
实施例119：N-(5-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(130mg，0.14mmol)、HATU(77mg，0.20mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.09mL，0.54mmol)的DMF(3mL)溶液中加入2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺(29mg，0.18mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：BostonPrime C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(29mg，38％)，为灰色固体。LCMS(ESI)：C24H26F2N8O2S的质量计算值为528.2；m/z实测值为529.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.77(d,J＝1.8Hz,1H),8.41(s,1H),8.31(d,J＝1.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.04(s,1H),7.83(s,1H),3.95(s,3H),3.56(t,J＝6.6Hz,2H),3.02(br s,2H),2.64-2.56(m,5H),2.09-1.90(m,6H)。
实施例120：N-(5-((2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙腈
在室温下，向3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(600mg，4.2mmol)和碳酸钾(1.7g，12mmol)的乙腈(12mL)溶液中加入2-溴乙腈(752mg，6.3mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌16h，然后冷却至室温。将所得混合物用水(15mL)淬灭，并用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。将有机萃取物经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到标题化合物2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙腈(400mg，66％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.65(s,2H),3.04(t,J＝12.7Hz,2H),2.90(t,J＝7.1Hz,2H),2.34(tt,J＝7.1,14.5Hz,2H)。
步骤b：2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙胺
在0℃(冰/水)下，向2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙腈(500mg，3.4mmol)的THF(10mL)溶液中分次加入氢化铝锂(195mg，5.1mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3h，然后在0℃下用水(0.2mL)淬灭。将反应混合物过滤。并且将滤液减压浓缩至干，得到呈无色油状物的粗产物2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙胺(350mg，68％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.88(t,J＝13.3Hz,2H),2.80-2.70(m,4H),2.56-2.50(m,2H),2.25(tt,J＝7.1,14.6Hz,2H)。
步骤c：N-(5-((2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(130mg，0.14mmol)、HATU(77mg，0.20mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.10mL，0.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙胺(39mg，0.18mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Prime C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(25mg，35％)，为灰色固体。LCMS(ESI)：C23H24F2N8O2S的质量计算值为514.2；m/z实测值为515.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.77(d,J＝1.8Hz,1H),8.41(s,1H),8.29(d,J＝1.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.03(s,1H),7.83(s,1H),3.94(s,3H),3.54(t,J＝6.5Hz,2H),3.00(t,J＝13.2Hz,2H),2.84(t,J＝6.9Hz,2H),2.74(t,J＝6.5Hz,2H),2.61(s,3H),2.28(td,J＝7.4,14.7Hz,2H)。
实施例121：N-(5-((2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙腈
在室温下，向1,4-氧杂氮杂环庚烷(0.8g，7.9mmol)和碳酸钾(2.7g，20mmol)的乙腈(15mL)溶液中加入2-溴乙腈(0.54mL，8.7mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌12h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤。将残余物用乙酸乙酯(50mL×3)洗涤并减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到标题化合物2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙腈(880mg，79％)，为黄色液体。LCMS(ESI)：C7H12N2O的质量计算值为140.1；m/z实测值为141.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.80(t,J＝6.1Hz,2H),3.76-3.69(m,2H),3.58(s,2H),2.84-2.73(m,4H),1.94(quin,J＝5.9Hz,2H)。
步骤b：2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙胺
在0℃(冰/水)下，向2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙腈(880mg，6.2mmol)的THF(30mL)溶液中分次加入氢化铝锂(480mg，13mmol)，并且将所得混合物在25℃下搅拌1h。在冷却至0℃之后，将反应混合物用水(0.25mL)淬灭并过滤。将滤液减压浓缩至干，得到粗产物2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙胺(700mg，77％)，为无色液体。LCMS(ESI)：C7H16N2O的质量计算值为，144.2；m/z实测值为145.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.78(t,J＝6.1Hz,2H),3.72-3.67(m,2H),2.77-2.64(m,6H),2.58-2.50(m,2H),1.87(quin,J＝5.9Hz,2H)。
步骤c：N-(5-((2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(100mg，0.26mmol)、HATU(150mg，0.39mmol)和DIEA(0.17mL，1.05mmol)的DMF(5mL)溶液中加入2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙胺(49mg，0.34mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Welch Xtimate C18150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(67mg，28％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C24H28N8O3S的质量计算值为508.6；m/z实测值为509.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(s,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(s,1H),8.03(s,1H),7.82(s,1H),3.94(s,3H),3.83-3.75(m,4H),3.58(t,J＝6.5Hz,2H),3.06-2.84(m,8H),2.61(s,3H),1.96(quin,J＝5.8Hz,2H)。
实施例122：N-(5-((2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙腈
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在室温下，向3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷；盐酸盐(0.4g，2.7mmol)和碳酸钾(0.92g，6.7mmol)的乙腈(6mL)溶液中加入2-溴乙腈(0.18mL，2.9mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌12h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤。将残余物用乙酸乙酯(50mL×3)洗涤并减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到标题化合物2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙腈(402mg，99％)，为黄色液体。LCMS(ESI)：C8H12N2O的质量计算值为：152.2；m/z实测值为153.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.73(d,J＝10.6Hz,2H),3.55(br d,J＝10.6Hz,2H),3.27(s,2H),3.19(br s,2H),2.03-1.86(m,4H)。
步骤b：2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙胺
在0℃(冰/水)下，向2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙腈(370mg，2.4mmol)的THF(15mL)溶液中分次加入氢化铝锂(180mg，4.9mmol)，并且将所得混合物在25℃下搅拌1h。在冷却至0℃之后，将反应混合物用水(0.25mL)淬灭并过滤。将滤液减压浓缩至干，得到粗产物2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙胺(350mg，91％)，为无色液体。LCMS(ESI)：C8H16N2O的质量计算值为156.2；m/z实测值为157.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.68(d,J＝10.4Hz,2H),3.51(br d,J＝10.1Hz,2H),3.00(br s,2H),2.76-2.68(m,2H),2.32(t,J＝5.8Hz,2H),1.86(s,4H)。
步骤c：N-(5-((2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(120mg，0.31mmol)、HATU(180mg，0.47mmol)和DIEA(0.21mL，1.3mmol)的DMF(5mL)溶液中加入2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙胺(64mg，0.41mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Welch XtimateC18 150mm*30mm*5μm并通过超临界流体色谱经柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm，5μm)纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(27mg，16％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H28N8O3S的质量计算值为520.6；m/z实测值为521.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(s,1H),8.31(d,J＝1.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.03(s,1H),7.82(s,1H),3.94(s,3H),3.72(d,J＝10.6Hz,2H),3.56-3.50(m,4H),3.21(br s,2H),2.65-2.55(m,5H),2.04-1.95(m,2H),1.92-1.84(m,2H)。
实施例123：N-(5-((2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙腈
在室温下，向3,3-二氟哌啶-1-氯化锂(0.5g，3.2mmol)和碳酸钾(1.1g，7.9mmol)的乙腈(7mL)溶液中加入2-溴乙腈(0.22mL，3.5mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌12h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤。将残余物用乙酸乙酯(50mL×3)洗涤并减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到标题化合物2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙腈(506mg，99％)，为黄色液体。LCMS(ESI)：C7H10F2N2的质量计算值为160.2；m/z实测值为161.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.63(s,2H),2.80(t,J＝11.0Hz,2H),2.61(br t,J＝5.2Hz,2H),2.01-1.80(m,4H)。
步骤b：2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙胺
在0℃(冰/水)下，向2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙腈(480mg，3.0mmol)的THF(15mL)溶液中分次加入氢化铝锂(230mg，6.0mmol)，并且将所得混合物在25℃下搅拌1h。在冷却至0℃之后，将反应混合物用水(0.25mL)淬灭并过滤。将滤液减压浓缩至干，得到粗产物2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙胺(430mg，88％)，为无色液体。LCMS(ESI)：C7H14F2N2的质量计算值为164.2；m/z实测值为165.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ2.81(br t,J＝6.0Hz,2H),2.65(br t,J＝11.4Hz,2H),2.56-2.41(m,4H),1.95-1.82(m,4H),1.81-1.71(m,2H)。
步骤c：N-(5-((2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(120mg，0.31mmol)、HATU(180mg，0.47mmol)和DIEA(0.21mL，1.3mmol)的DMF(3mL)溶液中加入2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙胺(67mg，0.41mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX80mm*40mm*3μm纯化，并通过超临界流体色谱经柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm，5μm)纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(27mg，16％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C24H26F2N8O2S的质量计算值为528.6；m/z实测值为529.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.41(s,1H),8.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.04(s,1H),7.84(s,1H),3.95(s,3H),3.56(t,J＝6.6Hz,2H),2.76(t,J＝11.2Hz,2H),2.70(t,J＝6.6Hz,2H),2.61(s,3H),2.60-2.55(m,2H),1.90(tt,J＝6.5,13.2Hz,2H),1.82-1.74(m,2H)。
实施例124：N-(5-((2-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙腈
在室温下，向2-氮杂螺[3.3]庚烷；盐酸盐(0.5g，3.7mmol)和碳酸钾(1.3g，9.4mmol)的乙腈(7mL)溶液中加入2-溴乙腈(0.26mL，4.1mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌12h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤。将残余物用乙酸乙酯(50mL×3)洗涤并减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到标题化合物2-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙腈(500mg，98％)，为黄色液体。LCMS(ESI)：C8H12N2的质量计算值为136.2；m/z实测值为137.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.69-3.58(m,2H),3.56-3.15(m,3H),2.99-2.71(m,1H),2.22-2.09(m,2H),2.08-1.70(m,4H).
步骤b：2-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙胺
在0℃(冰/水)下，向2-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙腈(470mg，3.5mmol)的THF(15mL)溶液中分次加入氢化铝锂(260mg，7.0mmol)，并且将所得混合物在25℃下搅拌1h。在冷却至0℃之后，将反应混合物用水(0.25mL)淬灭并过滤。将滤液减压浓缩至干，得到粗产物2-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙胺(250mg，52％)，为无色液体。LCMS(ESI)：C8H16N2的质量计算值为140.2；m/z实测值为141.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.16(s,4H),2.64(t,J＝6.3Hz,2H),2.45-2.41(m,2H),2.12-2.05(m,5H),1.84-1.76(m,3H).
步骤c：N-(5-((2-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(130mg，0.14mmol)、HATU(77mg，0.20mmol)和DIEA(90μL，0.54mmol)的DMF(5mL)溶液中加入2-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙胺(25mg，0.18mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Welch Xtimate C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(25mg，35％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H28N8O2S的质量计算值为504.6；m/z实测值为505.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.41(s,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.04(s,1H),7.83(s,1H),3.95(s,3H),3.40(t,J＝6.5Hz,2H),3.33(br s,4H),2.69(t,J＝6.5Hz,2H),2.61(s,3H),2.14(t,J＝7.6Hz,4H),1.87-1.81(m,2H).
实施例125：N-(5-((2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(500mg，1.1mmol)、HATU(628mg，1.7mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.73mL，4.4mmol)的DMF(5mL)溶液中加入2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙胺(180mg，1.3mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝0:100至100:0，然后乙酸乙酯/甲醇＝70:30)纯化，得到粗产物。将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX80mm*40mm*3μm纯化，得到粗产物，并将该粗产物通过超临界流体色谱经柱：DAICEL CHIRALPAK AS250mm*30mm，5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(31.8mg，5％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C22H22F2N8O2S的质量计算值为500.5；m/z实测值为501.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(s,1H),8.30(d,J＝1.9Hz,1H),8.23(s,1H),8.03(s,1H),7.82(s,1H),3.94(s,3H),3.70(t,J＝12.1Hz,4H),3.45(t,J＝6.3Hz,2H),2.83(t,J＝6.2Hz,2H),2.60(s,3H).
实施例126：N-(5-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(350mg，0.59mmol)、HATU(336mg，0.88mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.39mL，2.4mmol)的DMF(5mL)溶液中加入2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙胺(90mg，0.71mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝0:100至100:0，然后乙酸乙酯/甲醇＝70:30)纯化，得到粗产物。将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX 80mm*40mm*3μm纯化，得到粗产物，并将该粗产物通过超临界流体色谱经柱：DAICEL CHIRALPAK AS 250mm*30mm，10μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(38.2mg，13％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C24H28N8O2S的质量计算值为492.6；m/z实测值为493.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.41(s,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.04(s,1H),7.83(s,1H),3.95(s,3H),3.42(t,J＝6.6Hz,2H),3.16(s,4H),2.77(t,J＝6.4Hz,2H),2.61(s,3H),1.25(s,6H).
实施例127：N-(5-((2-(异丙基(2-甲氧基乙基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-(异丙基(2-甲氧基乙基)氨基)乙腈
加入N-(2-甲氧基乙基)丙-2-胺-(450mg，3.8mmol)和K2CO3(1.6g，11.5mmol)在ACN(10mL)中的混合物，然后加入2-溴乙腈(0.36mL，5.8mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16h。将所得混合物用水(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯为100:0至65:35)纯化，得到标题化合物2-(异丙基(2-甲氧基乙基)氨基)乙腈(550mg，92％)，为无色液体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.68(s,2H),3.48(t,J＝4.9Hz,2H),3.34(d,J＝1.1Hz,3H),2.93(spt,J＝6.3Hz,1H),2.80(t,J＝5.1Hz,2H),1.14-1.05(m,6H).
步骤b：N1-异丙基-N1-(2-甲氧基乙基)乙烷-1,2-二胺
在0℃(冰/水)下，向2-(异丙基(2-甲氧基乙基)氨基)乙腈(550mg，3.5mmol)的THF(10mL)溶液中分次加入氢化铝锂(200mg，5.3mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1.5h，然后在0℃下用水(0.5mL)淬灭。将反应混合物过滤。将滤液减压浓缩至干，得到粗产物N1-异丙基-N1-(2-甲氧基乙基)乙烷-1,2-二胺(470mg，83％)，为无色油状物。LCMS(ESI)：C8H20N2O的质量计算值为160.257；m/z实测值为161.200[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.40(t,J＝6.5Hz,2H),3.36(s,3H),2.93(td,J＝6.6,13.2Hz,1H),2.71-2.66(m,2H),2.61(t,J＝6.7Hz,2H),2.53-2.47(m,2H),1.55-1.43(m,2H),1.00(d,J＝6.5Hz,6H).
步骤c：N-(5-((2-(异丙基(2-甲氧基乙基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(200mg，0.44mmol)、HATU(251mg，0.66mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.29mL，1.8mmol)的DMF(3mL)溶液中加入N1-异丙基-N1-(2-甲氧基乙基)乙烷-1,2-二胺(92mg，0.57mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX C18 80mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(异丙基(2-甲氧基乙基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(44mg，18％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H32N8O3S的质量计算值为524.638；m/z实测值为525.40[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.06(s,1H),7.85(s,1H),3.97(s,3H),3.53-3.42(m,5H),3.34(br s,3H),3.03(br s,2H),2.72(br t,J＝5.7Hz,4H),2.63(s,1H),1.06(s,3H),1.05(s,3H).
实施例128：N-(5-((2-(双(2-甲氧基乙基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-(双(2-甲氧基乙基)氨基)乙腈
加入双(2-甲氧基乙基)胺-(450mg，3.4mmol)和K2CO3(1.4g，10.1mmol)在ACN(10mL)中的混合物，然后加入2-溴乙腈(0.32mL，5.1mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16h。将所得混合物用水(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯为100:0至55:45)纯化，得到标题化合物2-(双(2-甲氧基乙基)氨基)乙腈(560mg，96％)，为无色液体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.80(s,2H),3.54(t,J＝5.3Hz,4H),3.37(s,6H),2.82(t,J＝5.1Hz,4H).
步骤b：N1,N1-双(2-甲氧基乙基)乙烷-1,2-二胺
在0℃(冰/水)下，向2-(双(2-甲氧基乙基)氨基)乙腈(560mg，3.3mmol)的THF(10mL)溶液中分次加入氢化铝锂(185mg，4.9mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1.5h，然后在0℃下用水(0.5mL)淬灭。将反应混合物过滤。将滤液减压浓缩至干，得到粗产物N1,N1-双(2-甲氧基乙基)乙烷-1,2-二胺(470mg，82％)，为无色油状物。LCMS(ESI)：C8H20N2O2的质量计算值为176.257；m/z实测值为177.200[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.48(t,J＝6.1Hz,4H),3.38-3.34(m,6H),2.78-2.71(m,6H),2.65-2.58(m,2H),1.39(br s,2H).
步骤c：N-(5-((2-(双(2-甲氧基乙基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(200mg，0.44mmol)、HATU(250mg，0.66mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.29mL，1.8mmol)的DMF(3mL)溶液中加入N1,N1-双(2-甲氧基乙基)乙烷-1,2-二胺(101mg，0.57mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(双(2-甲氧基乙基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(34mg，14％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H32N8O4S的质量计算值为540.638；m/z实测值为541.50[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.06(s,1H),7.85(s,1H),3.97(s,3H),3.54-3.49(m,7H),3.34(br s,4H),2.84-2.78(m,7H),2.63(s,3H).
实施例129：N-(5-((2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向1-(哌嗪-1-基)乙酮(2g，16mmol)溶液中加入(溴甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.5g，16mmol)，并向K2CO3(4.3g，31mmol)的MeCN(30mL)溶液中加入2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)乙胺(565mg，3.6mmol)。将混合物在80℃下搅拌16h，加入水(150mL)，并将混合物用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。收集有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发，得到粗产物，为黄色油状物，将残余物通过制备型薄层色谱(洗脱液：洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝100/0至石油醚:乙酸乙酯＝0/100)纯化，得到纯的产物(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.1g，44％)，为无色油状物。LCMS(ESI)：C13H25N3O3的质量计算值为271.3；m/z实测值为272[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ3.54-3.59(m,2H),3.49-3.54(m,2H),3.18(t,J＝6.62Hz,2H),2.40-2.53(m,6H),2.07(s,3H),1.45-1.45(m,1H)1.39-1.45(m,9H).
步骤b：(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向1-(哌嗪-1-基)乙酮(2g，16mmol)溶液中加入(溴甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.5g，16mmol)，并向K2CO3(4.3g，31mmol)的MeCN(30mL)溶液中加入2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)乙胺(565mg，3.6mmol)。将混合物在80℃下搅拌16h，加入水(150mL)，并将混合物用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。收集有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发，得到粗产物，为黄色油状物，将残余物通过制备型薄层色谱(洗脱液：洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝100/0至石油醚:乙酸乙酯＝0/100)纯化，得到纯的产物(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.1g，44％)，为无色油状物。LCMS(ESI)：C13H25N3O3的质量计算值为271.3；m/z实测值为272[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ3.54-3.59(m,2H),3.49-3.54(m,2H),3.18(t,J＝6.62Hz,2H),2.40-2.53(m,6H),2.07(s,3H),1.45-1.45(m,1H)1.39-1.45(m,9H)
步骤c：N-(5-((2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(200mg，0.18mmol)和DIEA(146μL，0.89mmol)的DMF(6mL)溶液中加入1-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)乙酮(61mg，0.35mmol)和HATU(161mg，0.43mmol)。将混合物在35℃下搅拌16h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Xtimate C18 100mm*30mm*3μm纯化，并通过超临界流体色谱经柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm，10μm)纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(70mg，34％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C21H24BrN7O3S的质量计算值为533.4；m/z实测值为534.1[M+H]+
步骤d：N-(2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)氨基)烟酰胺
然后向1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(50mg，0.08mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(21mg，0.1mmol)和K3PO4(54mg，0.24mmol)的混合物中加入Pd(dppf)2Cl2(12mg，0.02mmol)和二噁烷(20mL)、H2O(5mL)。在90℃下搅拌3h之后，然后将反应混合物真空浓缩得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Xtimate C18 100mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(30mg，64％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H29N9O3S的质量计算值为535.6；m/z实测值为536.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.79(d,J＝2.01Hz,1H),8.43(s,1H),8.34(d,J＝2.01Hz,1H),8.26(s,1H),8.05(s,1H),7.85(s,1H),3.97(s,3H),3.56-3.66(m,6H),2.67(t,J＝6.53Hz,2H),2.63(s,3H),2.58-2.62(m,2H),2.55(t,J＝5.02Hz,2H)2.11(s,3H).
实施例130：2-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：5-氨基-6-甲基烟酸
在室温下，向氢氧化钠(1.11g，27.75mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入5-氨基-6-甲基烟酸乙酯(5.00g，27.75mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌15min，然后冷却至室温。用HCl(水溶液，2M)将混合物调节至pH＝3～4。将混合物过滤并用水(10mL×3)洗涤。将固体真空蒸发，得到所需产物5-氨基-6-甲基烟酸(4.2g，99％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝1.54Hz,1H)7.48(d,J＝1.76Hz,1H)2.48(br s,2H),2.33(s,3H)
步骤b：5-氨基-N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)-6-甲基烟酰胺
向5-氨基-6-甲基烟酸(5.4g，35.49mmol)、2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙胺(5.05g，35.49mmol)和N,N-二异丙基乙胺(18.35g，141.96mmol)的DMF(50mL)溶液中加入HATU(26.99g，70.98mmol)。将所得混合物在30℃下搅拌16h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：SANPONT C18，250mm*80mm*10μm，100A纯化，得到标题化合物5-氨基-N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)-6-甲基烟酰胺(10g，68％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C15H24N4O的质量计算值为276.3；m/z实测值为277.3[M+H]+。
步骤c：2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸
在室温下，向氢氧化钠(3.87g，7.75mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯(3.1g，11.26mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌16h，然后冷却至室温。用HCl(水溶液，2M)将混合物调节至pH＝3～4。将混合物过滤并用水(10mL×3)洗涤。将固体真空蒸发，得到所需产物2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(2.8g，97％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C6H3BrN2O2S的质量计算值为245.9；m/z实测值为247[M+H]+。
步骤d：2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(1g，4.04mmol)在亚硫酰氯(28mL，393mmol)中的混合物在70℃下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，为黄色固体2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺。在室温下，将2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(1g，3.61mmol)加入由5-氨基-6-甲基烟酸乙酯(1.487g，3.61mmol)、TEA(1.51mL，10.84mmol)和THF(10mL)组成的溶液中，将所得混合物在60℃下搅拌12h。将所得混合物用冷却的H2O淬灭，并用乙酸乙酯萃取(30mL*3)。将有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝4:1)纯化，得到标题化合物2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(1g，54.78％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C21H25BrN6O2S的质量计算值为505.4；m/z实测值为507.2[M+H]+。
步骤e：2-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在N2下，向2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(80.0mg，0.16mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(41.8mg，0.19mmol)的1,4-二噁烷(4mL)和H2O(1mL)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(12.9mg，0.02mmol)和K2CO3(65.63mg，0.48mmol)。将所得混合物在95℃下搅拌12h，然后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成粗产物，将该粗产物用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)处理。将有机相减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Prime C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物2-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(15mg，17％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：C26H30N8O2S的质量计算值为532.6；m/z实测值为533.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.33(s,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(dd,J＝2.5,8.7Hz,1H),6.67(d,J＝8.8Hz,1H),3.56-3.49(m,2H),2.90(br t,J＝7.5Hz,2H),2.67(t,J＝6.9Hz,2H),2.61(s,3H),1.87-1.79(m,2H),1.73-1.66(m,2H),1.04(s,6H).
实施例131：N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向4-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑(100mg，0.62mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(314mg，1.2mmol)和乙酸钾(182mg，1.9mmol)的二噁烷(4mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(50.4mg，0.06mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。然后加入2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(156mg，0.31mmol)、K2CO3(256mg，1.9mmol)、水(1mL)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(50.4mg，0.06mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Uni C18 40*150*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(12.6mg，4.0％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C21H26N6O2S的质量计算值为507.6；m/z实测值为508.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.83(d,J＝1.67Hz,1H),8.60(s,1H),8.49(s,1H),8.35-8.42(m,1H),8.10(s,1H),4.24(s,3H),3.54-3.85(m,4H),3.34(br s,2H),2.65(s,3H),1.99-2.18(m,4H),1.42(s,6H).
实施例133：4-(7-((5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基甲酰基)吡唑并[5,1-b]噻唑-2-基)苯甲酸
在N2下，向2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(90.0mg，0.18mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸(53.0mg，0.21mmol)的1,4-二噁烷(3mL)和H2O(0.75mL)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(14.5mg，0.02mmol)和K2CO3(73.8mg，0.53mmol)。将所得混合物在95℃下搅拌12h，然后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成粗产物，将该粗产物用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)处理。将有机相减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Prime C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物4-(7-((5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基甲酰基)吡唑并[5,1-b]噻唑-2-基)苯甲酸(15mg，17％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：C28H30N6O4S的质量计算值为546.641；m/z实测值为547.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.85(d,J＝2.0Hz,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(s,2H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(br d,J＝7.7Hz,2H),3.85(brs,2H),3.71-3.46(m,4H),2.51(s,3H),2.05(br s,4H),1.39(s,6H).
实施例134：3-(7-((5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基甲酰基)吡唑并[5,1-b]噻唑-2-基)苯甲酸
在N2下，向2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(60.0mg，0.12mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸(53.0mg，0.21mmol)的1,4-二噁烷(3mL)和H2O(1mL)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(9.7mg，0.01mmol)和K2CO4(49.2mg，0.36mmol)。将所得混合物在95℃下搅拌12h，然后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成粗产物，将该粗产物用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)处理。将有机相减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Prime C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物3-(7-((5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基甲酰基)吡唑并[5,1-b]噻唑-2-基)苯甲酸(19mg，28％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：C28H30N6O4S的质量计算值为546.641；m/z实测值为547.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.45(s,1H),8.37(d,J＝1.9Hz,1H),8.34(s,1H),8.22(s,1H),7.96(d,J＝7.9Hz,1H),7.67(brd,J＝8.5Hz,1H),7.44(t,J＝7.7Hz,1H),3.68-3.62(m,2H),3.19(br s,2H),2.93(br s,2H),2.59(s,3H),1.92(br d,J＝7.6Hz,2H),1.84(br d,J＝8.3Hz,2H),1.19(s,6H).
实施例135：N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在N2下，向2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(70.0mg，0.14mmol)和吡啶-3-基硼酸(20.4mg，0.17mmol)的1,4-二噁烷(4mL)和H2O(1mL)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(11.3mg，0.01mmol)和K3PO4(88.2mg，0.42mmol)。将所得混合物在95℃下搅拌12h，然后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成粗产物，将该粗产物用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)处理。将有机相减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Prime C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(14mg，19％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：C26H29N7O2S的质量计算值为503.619；m/z实测值为547.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.93(d,J＝1.8Hz,1H),8.80(d,J＝1.8Hz,1H),8.72(s,1H),8.59(d,J＝4.3Hz,1H),8.50(s,1H),8.34(s,1H),8.17(br d,J＝8.0Hz,1H),7.57(dd,J＝4.8,8.3Hz,1H),3.59(br s,2H),3.11(br d,J＝18.6Hz,2H),2.84(br s,2H),2.63(s,3H),1.91(br s,2H),1.79(br s,2H),1.14(br s,6H).
实施例136：N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在N2下，向2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(70.0mg，0.14mmol)和2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(36.4mg，0.17mmol)的1,4-二噁烷(3mL)和H2O(0.75mL)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(11.3mg，0.01mmol)和NaHCO3(34.9mg，0.42mmol)。将所得混合物在95℃下搅拌12h，然后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成粗产物，将该粗产物用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)处理。将有机相减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Prime C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(13mg，18％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：C27H31N7O2S的质量计算值为517.646；m/z实测值为518.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.80(br s,2H),8.66(s,1H),8.49(s,1H),8.33(s,1H),8.06(br d,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),3.54(br t,J＝6.9Hz,2H),2.91(br d,J＝7.5Hz,2H),2.70(br t,J＝6.9Hz,2H),2.63(s,3H),2.61(s,3H),1.90-1.81(m,2H),1.75-1.68(m,2H),1.07(s,6H).
实施例137：N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在N2下，向2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(50.0mg，0.10mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(26.2mg，0.12mmol)的1,4-二噁烷(3mL)和H2O(0.75mL)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(8.1mg，0.01mmol)和K3PO4(62.9mg，0.30mmol)。将所得混合物在95℃下搅拌12h，然后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成粗产物，将该粗产物用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)处理。将有机相减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Prime C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(14mg，27％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：C26H29N7O3S的质量计算值为519.619；m/z实测值为520.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.80(s,1H),8.49-8.32(m,3H),7.95(br d,J＝9.8Hz,1H),7.83(s,1H),6.68(d,J＝9.8Hz,1H),3.58(br s,2H),3.02(br s,2H),2.79(br s,2H),2.63(s,3H),1.90(br s,2H),1.76(br s,2H),1.11(s,6H).
实施例138：N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在N2下，向2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(50.0mg，0.10mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(27.9mg，0.12mmol)的1,4-二噁烷(3mL)和H2O(0.75mL)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(8.1mg，0.01mmol)和K3PO4(62.9mg，0.29mmol)。将所得混合物在95℃下搅拌12h，然后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成粗产物，将该粗产物用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)处理。将有机相减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Prime C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(18mg，34％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：C27H31N7O3S的质量计算值为533.645；m/z实测值为534.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.80(s,1H),8.46(s,1H),8.40(s,1H),8.33(br s,1H),8.14(br s,1H),7.90(brd,J＝10.5Hz,1H),6.68(br d,J＝8.5Hz,1H),3.66(s,3H),3.54(br s,2H),2.93(br s,2H),2.70(br s,2H),2.63(s,3H),1.85(br s,2H),1.72(br d,J＝7.5Hz,2H),1.07(br s,6H).
实施例139：N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(嘧啶-5-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在N2下，向2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(150mg，0.30mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(73.4mg，0.36mmol)的1,4-二噁烷(3mL)和H2O(0.75mL)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(24.2mg，0.03mmol)和NaHCO3(74.8mg，0.29mmol)。将所得混合物在95℃下搅拌12h，然后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成粗产物，将该粗产物用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)处理。将有机相减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Prime C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(嘧啶-5-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(16mg，10％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：C25H28N8O2S的质量计算值为504.607；m/z实测值为505.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.18(s,1H),9.14(s,2H),8.81(br d,J＝2.3Hz,2H),8.51(br s,0.63H),8.51-8.48(m,1H),8.38(s,1H),3.76(br t,J＝5.9Hz,2H),3.57(br s,2H),3.27(br s,2H),2.63(s,3H),2.17-2.06(m,2H),2.06-1.97(m,2H),1.37(s,6H).
实施例140：N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在N2下，向2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(150mg，0.30mmol)和2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(84.8mg，0.36mmol)的1,4-二噁烷(3mL)和H2O(0.75mL)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(24.2mg，0.03mmol)和K3PO4(188mg，0.89mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌3h，然后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成粗产物，将该粗产物用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)处理。将有机相减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Prime C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(41.5mg，25％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：C26H32N8O3S的质量计算值为536.649；m/z实测值为537.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.78(br s,1H),8.42(br s,1H),8.33(br s,1H),8.25(s,1H),8.10(s,1H),7.88(s,1H),4.29(br s,2H),3.94(br s,2H),3.55(br s,2H),2.96(br s,2H),2.73(br s,2H),2.62(s,3H),1.86(br s,2H),1.74(br d,J＝7.5Hz,2H),1.08(br s,6H).
实施例141：N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：6-氯-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
在0℃下向氢化钠(919mg，22.9mmol)的THF(30mL)溶液中加入6-氯哒嗪-3(2H)-酮(2.5g，19.1mmol)。将混合物在室温下搅拌30min。然后在0℃下滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(3.6mL，20.1mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12h。将所得混合物用冷却的H2O淬灭，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。将有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝3:2)纯化，得到标题化合物6-氯-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(1.5g，30％)，为黄色油状物。
步骤b：N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向6-氯-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(247mg，0.95mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(261mg，1.0mmol)、乙酸钾(503mg，2.4mmol)的二噁烷(1.5mL)溶液中加入二乙酰氧基钯(17.7mg，0.08mmol)和二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(37.7mg，0.08mmol)。将混合物在95℃下搅拌12h。然后在室温下滴加2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(400mg，0.79mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(96.9mg，0.12mmol)、磷酸钾(504mg，2.4mmol)和H2O(6mL)。将所得混合物在95℃下搅拌4h。将所得混合物用冷却的H2O淬灭，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。将有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝7:3)纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(200mg，39％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C31H42N8O4SSi的质量计算值为650.867；m/z实测值为651.4[M+H]+。
步骤c：N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.154mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL，13.5mmol)。将混合物在25℃下搅拌12h，然后真空浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Green ODS150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(18mg，22％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H28N8O3S的质量计算值为520.607；m/z实测值为521.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.80(s,1H),8.51(s,1H),8.39(s,1H),8.08(d,J＝10.0Hz,1H),7.11(d,J＝10.0Hz,1H),3.75(br s,2H),3.31-3.16(m,4H),2.65(s,3H),2.15-2.00(m,4H),1.37(brs,6H).
实施例142：N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(3.6g，9.2mmol)、DIEA(6.0mL，37mmol)和2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙胺(1.7g，11mmol)的DMF(22mL)溶液中缓慢加入HATU(5.2g，14mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后倒入水中。将混合物过滤并得到产物。将产物真空浓缩，得到标题化合物N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(10g，67％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C22H25Br2N6O2S的质量计算值为517.4；m/z实测值为518.8[M+H]+。
步骤b：N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(150mg，0.29mmol)、Cs2CO3(283mg，0.87mmol)和1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(88mg，0.35mmol)的二噁烷:H2O＝4:1(20mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(71mg，0.087mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌12h。将混合物通过硅藻土垫过滤并用二氯甲烷(10mL×3)洗涤，然后将滤液真空蒸发得到残余物，将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝0:100至100:0，然后乙酸乙酯/甲醇＝90:10)纯化，得到粗产物。将粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(54.3mg，30％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C28H34N8O3S的质量计算值为562.7；m/z实测值为563.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.82(d,J＝1.3Hz,1H),8.54(br s,1H),8.44(s,1H),8.39(d,J＝1.3Hz,1H),8.27(s,1H),8.08(s,1H),7.86(s,1H),4.37(t,J＝5.1Hz,2H),3.78(q,J＝4.7Hz,4H),3.59(br s,1H),3.53-3.38(m,4H),3.36(s,3H),2.64(s,3H),2.19(br s,2H),2.01(br s,1H),1.93-1.74(m,6H).
实施例143：N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-((甲磺酰基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向1-(甲磺酰基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(200mg，0.39mmol)、1-((甲磺酰基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(144mg，0.51mmol)和Na2CO3(123mg，1.2mmol)的二噁烷:H2O＝4:1(12mL)溶液中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(95mg，0.12mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌3h。然后将混合物浓缩并用二氯甲烷(10mL×3)研磨，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-((甲磺酰基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(62mg，42％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C27H32N8O4S2的质量计算值为596.7；m/z实测值为597.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.81-8.77(m,1H),8.49(br s,1H),8.41(s,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.32(s,1H),8.23(s,1H),8.00(s,1H),5.64(s,2H),3.73(t,J＝6.0Hz,2H),3.54(br s,1H),3.41(t,J＝6.1Hz,2H),3.35(br s,2H),3.00(s,3H),2.60(s,3H),2.14(br d,J＝5.1Hz,2H),1.97(br s,1H),1.88-1.72(m,6H).
实施例144：N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-溴-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(150mg，0.29mmol)、1-(甲磺酰基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(94mg，0.38mmol)和Na2CO3(92mg，0.87mmol)的二噁烷:H2O＝4:1(18mL)溶液中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(71mg，0.09mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌3h。然后将混合物浓缩并用二氯甲烷(10mL×3)研磨，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(48mg，26％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C28H32N8O3S的质量计算值为560.7；m/z实测值为561.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.64(s,1H),8.32(br s,1H),8.26(s,1H),8.21(s,1H),8.08(s,1H),8.04(s,1H),7.79(s,1H),5.45(quin,J＝6.8Hz,1H),4.97-4.85(m,4H),3.62(br s,2H),3.43(br s,2H),3.25(br s,2H),3.17(br s,1H),2.46(s,3H),2.04(br s,2H),1.84(br s,1H),1.77-1.51(m,6H).
实施例145：N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(300mg，0.58mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(1g，1.1mmol)和Na2CO3(185mg，1.7mmol)的二噁烷:H2O＝4:1(20mL)溶液中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(146mg，0.18mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌12h。然后将混合物浓缩并用二氯甲烷(10mL×3)研磨，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Green ODS150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(16.9mg，4.7％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C29H29N7O4S的质量计算值为617.7；m/z实测值为572.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.81(d,J＝1.7Hz,1H),8.51(br s,1H),8.49(s,1H),8.46(s,1H),8.38(s,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.42(s,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),3.75(t,J＝6.0Hz,2H),3.55(br s,1H),3.41(br t,J＝6.1Hz,2H),3.36(br s,2H),2.64(s,3H),2.15(br d,J＝8.8Hz,2H),1.99(br s,1H),1.89-1.75(m,6H).
实施例146：N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(4-乙酰胺基吡啶-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：N-(2-(三丁基甲锡烷基)吡啶-4-基)乙酰胺
向N-(2-溴吡啶-4-基)乙酰胺(500mg，2.3mmol)、氯化锂(500mg，12mmol)和三环己基膦(130mg，0.46mmol)的1,4-二噁烷(50mL)溶液中加入六正丁基二锡(6.0g，10mmol)。将所得混合物用N2吹扫5min，然后用三(二亚苄基丙酮)二钯(210mg，0.23mmol)处理。将所得混合物用N2再吹扫5min，然后在加热至100℃的同时进行搅拌持续12h。将粗产物通过硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚(0:100～100:0))纯化，得到N-(2-(三丁基甲锡烷基)吡啶-4-基)乙酰胺(470mg，23％)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)：C19H34N2OSn的质量计算值为425.2；m/z实测值为427.2[M+H]+。
步骤b：N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(4-乙酰胺基吡啶-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在氮气气氛下，向N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(200mg，0.39mmol)、N-(2-(三丁基锡烷基)吡啶-4-基)乙酰胺(420mg，0.47mmol)在二噁烷(20mL)、CuI(20mg，0.11mmol)中的混合物加入40mL。然后加入四(三苯基膦)钯(132mg，0.11mmol)。将N2鼓泡通入混合物中5min，用橡胶隔膜密封小瓶。在10min内将反应容器逐渐升温至100℃，然后继续搅拌12h。然后将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：BostonGreen ODS150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(4-乙酰胺基吡啶-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(21mg，8％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C29H32N8O3S.HCO2H的质量计算值为618.7；m/z实测值为573.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.81(s,1H),8.71(br d,J＝8.9Hz,1H),8.55(br s,1H),8.49(br d,J＝3.3Hz,1H),8.44-8.34(m,2H),8.18(br d,J＝8.9Hz,1H),7.49-7.41(m,1H),3.77(br t,J＝6.0Hz,2H),3.56(br s,1H),3.44(br t,J＝6.0Hz,2H),3.39(br s,2H),2.65(s,3H),2.25-2.12(m,5H),2.00(br s,1H),1.92-1.71(m,6H).
实施例147：N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5-乙酰胺基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(150mg，0.29mmol)、Cs2CO3(283mg，0.87mmol)和N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺(91mg，0.35mmol)的二噁烷:H2O＝4:1(20mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(71mg，0.087mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌12h。将混合物通过硅藻土垫过滤并用二氯甲烷(10mL×3)洗涤，然后将滤液真空蒸发得到残余物，将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝0:100至100:0，然后乙酸乙酯/甲醇＝90:10)纯化，得到粗产物。将粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5-乙酰胺基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(23mg，13％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C29H32N8O3S的质量计算值为572.7；m/z实测值为573.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.83(d,J＝1.8Hz,1H),8.72(s,1H),8.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.66(d,J＝1.9Hz,1H),8.55(s,1H),8.52(s,2H),8.41(d,J＝1.7Hz,1H),3.76(br t,J＝6.0Hz,2H),3.54(br s,1H),3.41(br t,J＝5.8Hz,4H),2.66(s,3H),2.22(s,3H),2.17(br d,J＝4.8Hz,2H),2.00(br s,1H),1.92-1.76(m,6H).
实施例148：N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(200mg，0.39mmol)、Cs2CO3(378mg，1.2mmol)和吡啶-4-基硼酸(62mg，0.5mmol)的二噁烷:H2O＝4:1(20mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(126mg，0.16mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌12h。将混合物通过硅藻土垫过滤并用二氯甲烷(10mL×3)洗涤，然后将滤液真空蒸发得到残余物，将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝0:100至100:0，然后乙酸乙酯/甲醇＝90:10)纯化，得到粗产物。将粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Green ODS150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(43.5mg，18.8％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C27H29N7O2S的质量计算值为515.6；m/z实测值为516.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.88(s,1H),8.79(d,J＝1.8Hz,1H),8.61(d,J＝6.0Hz,2H),8.50(s,1H),8.36(d,J＝1.8Hz,1H),7.73(d,J＝6.2Hz,2H),3.73(br t,J＝6.0Hz,2H),3.53(br s,1H),3.40(br t,J＝6.1Hz,4H),2.61(s,3H),2.14(br s,2H),1.96(br s,1H),1.87-1.74(m,6H).
实施例149：N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(200mg，0.39mmol)、Cs2CO3(378mg，1.2mmol)和吡啶-3-基硼酸(62mg，0.5mmol)的二噁烷:H2O＝4:1(20mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(126mg，0.16mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌12h。将混合物通过硅藻土垫过滤并用二氯甲烷(10mL×3)洗涤，然后将滤液真空蒸发得到残余物，将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝0:100至100:0，然后乙酸乙酯/甲醇＝90:10)纯化，得到粗产物。将粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Green ODS150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(54.4mg，24％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C27H29N7O2S的质量计算值为515.6；m/z实测值为516.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.91(d,J＝2.0Hz,1H),8.81(d,J＝1.9Hz,1H),8.71(s,1H),8.59(dd,J＝1.4,4.8Hz,1H),8.53(s,1H),8.49(s,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(td,J＝1.9,8.2Hz,1H),7.56(dd,J＝4.9,8.0Hz,1H),3.75(t,J＝6.1Hz,2H),3.51(br s,1H),3.40(br t,J＝6.1Hz,2H),3.35(br s,2H),2.63(s,3H),2.22-2.09(m,2H),1.97(br d,J＝2.5Hz,1H),1.89-1.73(m,6H).
实施例150：N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(50mg，0.097mmol)、Cs2CO3(94mg，0.29mmol)和2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙腈(27mg，0.12mmol)的二噁烷:H2O＝4:1(10mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(24mg，0.029mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌12h。将混合物通过硅藻土垫过滤并用二氯甲烷(10mL×3)洗涤，然后将滤液真空蒸发得到残余物，将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝0:100至100:0，然后乙酸乙酯/甲醇＝70:30)纯化，得到粗产物。将粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(氰基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(5.8mg，10％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C27H31N9O3S的质量计算值为561.7；m/z实测值为562.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(br s,1H),8.40(s,1H),8.35(d,J＝1.8Hz,1H),8.26(s,1H),8.09(s,1H),7.87(s,1H),4.92(s,2H),3.73(br t,J＝6.0Hz,2H),3.53(br s,1H),3.40(brt,J＝6.1Hz,2H),3.33(br s,2H),2.61(s,3H),2.14(br s,3H),1.96(br s,1H),1.89-1.70(m,5H).
实施例151：N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(氰基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(300mg，0.58mmol)、Cs2CO3(567mg，1.7mmol)和2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙腈(176mg，0.75mmol)的二噁烷:H2O＝4:1(18mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(142mg，0.17mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌12h。将混合物通过硅藻土垫过滤并用二氯甲烷(10mL×3)洗涤，然后将滤液真空蒸发得到残余物，将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝0:100至100:0，然后乙酸乙酯/甲醇＝80:20)纯化，得到粗产物。将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NXC18 75mm*30mm*3μm纯化，得到粗产物，并将该粗产物通过超临界流体色谱经柱：DAICEL CHIRALCEL OJ 250mm*30mm，10μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(氰基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(35.7mg，10％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C27H31N9O2S的质量计算值为543.6；m/z实测值为544.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.76(d,J＝1.8Hz,1H),8.40(s,1H),8.31-8.27(m,2H),8.17(s,1H),7.95(s,1H),5.37(s,2H),3.54(t,J＝6.9Hz,2H),2.90-2.80(m,4H),2.73(br s,1H),2.59(s,3H),2.00(br d,J＝10.6Hz,2H),1.71-1.54(m,7H).
实施例152：N-(5-((2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：6-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸甲酯
在N2下，向5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(500mg，1.2mmol)和吡啶-4-基硼酸(170mg，1.4mmol)的1,4-二噁烷(20mL)和H2O(5mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(188mg，0.23mmol)和K2CO3(478mg，3.5mmol)。将所得混合物在95℃下搅拌16h，然后冷却至25℃。然后将反应混合物减压浓缩，得到粗产物6-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸甲酯(1g，27％)，为棕色固体。LCMS(ESI)：C20H17N5O3S的质量计算值为407.4；m/z实测值为408.0[M+H]+。
步骤b：6-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸
在室温下，向6-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸甲酯(1g，0.31mmol)的THF(30mL)溶液中加入氢氧化锂水合物(13mg，0.31mmol)的H2O(10mL)溶液。将反应混合物在25℃下搅拌2h。用HCl(水溶液，2M)将混合物调节至pH＝3～4。将混合物过滤并用水(10mL×3)洗涤。将固体真空蒸发，得到所需产物6-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(90mg，66％)，为棕色固体。LCMS(ESI)：C18H13N5O3S的质量计算值为379.4；m/z实测值为380.0[M+H]+。
步骤c：N-(5-((2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(80mg，0.18mmol)、2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙胺(25mg，0.18mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.12mL，0.74mmol)的DMF(3mL)溶液中加入HATU(91mg，0.24mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：WelchXtimate C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(40mg，44％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C23H21F2N7O2S的质量计算值为497.5；m/z实测值为498.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.70(d,J＝1.98Hz,1H)8.67(d,J＝5.95Hz,2H)8.61(s,1H)8.20(s,1H)8.09(s,1H)7.40(d,J＝5.95Hz,2H)7.37(s,1H)6.60(br s,1H)3.60(t,J＝12.02Hz,4H)3.42(br d,J＝5.51Hz,2H)2.77(br d,J＝5.73Hz,2H)2.61(s,3H).
实施例153：N-(5-((2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(80mg，0.20mmol)、2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙胺(28mg，0.20mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.13mL，0.79mmol)的DMF(3mL)溶液中加入HATU(98mg，0.26mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：WelchXtimate C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(16mg，16％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H27N7O2S的质量计算值为501.6；m/z实测值为502.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.65-8.80(m,3H)8.57(br s,1H)8.25(s,1H)8.18(s,1H)7.61(br s,1H)7.44(d,J＝5.95Hz,2H)7.01(br s,1H)3.49-3.61(m,2H)2.69-2.81(m,4H)2.64(s,3H)2.55(s,2H)1.82(br t,J＝6.84Hz,2H)0.56(br d,J＝11.47Hz,4H).
实施例154：N-(5-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(178mg，0.19mmol)、HATU(93mg，0.25mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.13mL，0.76mmol)的DMF(5mL)溶液中加入2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺(37mg，0.23mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：PhenomenexGenimi NX C18 150mm*40mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(62.2mg，61％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H25F2N7O2S的质量计算值为525.5；m/z实测值为526.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H)9.29(s,1H)8.77(d,J＝1.54Hz,1H)8.58-8.70(m,4H)8.20(s,1H)8.10(s,1H)7.73(d,J＝4.94Hz,2H)3.42(br d,J＝1.10Hz,2H)2.49-2.66(m,9H)1.85-2.13(m,4H).
实施例155：N-(5-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(300mg，0.57mmol)、HATU(388mg，1.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.30mL，1.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中加入2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙胺(145mg，1.1mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(30mg，10％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H27N7O2S的质量计算值为489.2；m/z实测值为490.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.92(s,1H),8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.68-8.63(m,2H),8.53(s,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.83-7.75(m,2H),3.44(t,J＝6.6Hz,2H),3.17(s,4H),2.78(t,J＝6.6Hz,2H),2.63(s,3H),1.26(s,6H).
实施例156：N-(5-((2-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)乙腈
加入3,3-二甲基吡咯烷-(450mg，3.3mmol)和K2CO3(1.4g，10.0mmol)在ACN(10mL)中的混合物，然后加入2-溴乙腈(0.31mL，5.0mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16h。将所得混合物用水(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯为100:0至65:35)纯化，得到标题化合物2-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)乙腈(350mg，76％)，为无色液体。LCMS(ESI)：C8H14N2的质量计算值为138.21；m/z实测值为139.300[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.68(s,2H),2.85(br t,J＝7.0Hz,2H),2.54(s,2H),1.70(t,J＝7.0Hz,2H),1.15(s,6H).
步骤b：2-(环丁基(2-甲氧基乙基)氨基)乙腈
在0℃(冰/水)下，向2-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)乙腈(350mg，2.5mmol)的THF(8mL)溶液中分次加入氢化铝锂(144mg，3.8mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1.5h，然后在0℃下将反应混合物用水(0.5mL)淬灭。将反应混合物过滤。将滤液减压浓缩至干，得到粗产物2-(环丁基(2-甲氧基乙基)氨基)乙腈(250mg，69％)，为无色油状物。LCMS(ESI)：C8H18N2的质量计算值为142.242；m/z实测值为143.200[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ2.76-2.66(m,2H),2.57(br t,J＝7.1Hz,2H),2.45(t,J＝6.3Hz,2H),2.28(s,2H),2.21-2.06(m,2H),1.60-1.46(m,2H),1.04-0.98(m,6H).
步骤c：N-(5-((2-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(100mg，0.26mmol)、HATU(150mg，0.40mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.17mL，1.1mmol)的DMF(2mL)溶液中加入2-(环丁基(2-甲氧基乙基)氨基)乙腈(49mg，0.34mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Welch Xtimate C18 150mm*30mm*5μm和柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm，5μm)纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(20mg，65％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H29N7O2S的质量计算值为503.619；m/z实测值为504.40[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.91(s,1H),8.81(d,J＝1.5Hz,1H),8.65(br d,J＝5.5Hz,2H),8.52(s,1H),8.34(s,1H),7.77(br d,J＝6.0Hz,2H),3.58(t,J＝6.9Hz,2H),2.79(td,J＝6.7,13.4Hz,4H),2.63(s,3H),2.54(s,2H),1.68(t,J＝6.9Hz,2H),1.14(s,6H).
实施例157：N-(5-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：6-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸
向5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸乙酯(210mg，0.49mmol)、吡啶-3-基硼酸(72mg，0.59mmol)和Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(100mg，0.12mmol)在THF/H2O混合物(4:1，15mL)中的混合物中加入K2CO3(203mg，1.5mmol)。将混合物用N2吹扫2min。然后将反应混合物在90℃下搅拌30h。冷却至室温后，将混合物过滤除去，并将滤液蒸发，得到粗产物，将该粗产物用EtOAc(10mL)研磨。将混合物过滤。将滤饼真空干燥，得到标题化合物6-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(167mg，89％)，为棕色固体。LCMS(ESI)：C18H13N5O3S的质量计算值为379.1；m/z实测值为380.2[M+H]+。
步骤b：N-(5-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(140mg，0.37mmol)、HATU(253mg，0.67mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.26mL，1.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中加入2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺(121mg，0.74mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(30mg，15％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：C25H25F2N7O2S的质量计算值为525.2；m/z实测值为526.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.95(d,J＝2.1Hz,1H),8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.73(s,1H),8.61(dd,J＝1.4,4.8Hz,1H),8.50(s,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(br d,J＝8.1Hz,1H),7.59(dd,J＝4.9,8.0Hz,1H),3.58(t,J＝6.7Hz,2H),2.73-2.66(m,6H),2.64(s,3H),2.03(ddd,J＝5.6,13.4,19.5Hz,4H).
实施例158：N-(5-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(160mg，0.42mmol)、HATU(289mg，0.76mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.29mL，1.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中加入2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙胺(70mg，0.55mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(20mg，10％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：C25H27N7O2S的质量计算值为489.2；m/z实测值为490.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.95(d,J＝1.8Hz,1H),8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.73(s,1H),8.61(dd,J＝1.4,4.9Hz,1H),8.51(s,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.21-8.16(m,1H),7.59(dd,J＝4.9,7.9Hz,1H),3.44(t,J＝6.6Hz,2H),3.16(s,4H),2.77(t,J＝6.6Hz,2H),2.64(s,3H),1.26(s,6H).
实施例159：N-(5-((2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(200mg，0.53mmol)、HATU(361mg，0.95mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.28mL，1.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中加入2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙胺(89mg，0.63mmol)。将混合物在室温下搅拌12h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(甲酸盐，21mg，10％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H27N7O2S的质量计算值为501.2；m/z实测值为502.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.74(s,1H),8.61(dd,J＝1.4,4.8Hz,1H),8.52(s,2H),8.39(d,J＝2.0Hz,1H),8.22-8.16(m,1H),7.59(dd,J＝4.9,7.7Hz,1H),3.73(t,J＝6.1Hz,2H),3.42(br s,2H),3.27(br d,J＝5.5Hz,2H),3.18(br s,2H),2.65(s,3H),2.08-2.02(m,2H),0.81-0.71(m,4H).
实施例160：N-(5-((2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(吡啶-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：6-甲基-5-(2-(吡啶-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸乙酯
向5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸乙酯(200mg，0.49mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(270mg，0.73mmol)在DMF(15mL)中的混合物中加入Pd(PPh3)4(113mg，0.10mmol)。将混合物用N2吹扫2min。然后将反应混合物在100℃下搅拌15h。在冷却至室温之后，将混合物过滤除去，并将滤液蒸发，得到粗产物，将该粗产物用硅胶柱色谱(洗脱液：乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物6-甲基-5-(2-(吡啶-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸乙酯(100mg，38％)，为浅棕色固体。LCMS(ESI)：C20H17N5O3S的质量计算值为407.1；m/z实测值为408.1[M+H]+。
步骤b：6-甲基-5-(2-(吡啶-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸
向6-甲基-5-(2-(吡啶-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸乙酯(220mg，0.54mmol)在THF/MeOH混合物(1:1，4mL)中的溶液中加入1M LiOH(0.81mL，0.81mmol)。将反应物在室温下搅拌12h。将反应混合物真空浓缩，得到粗品。将粗品溶解在H2O(10mL)中。用1N HCl将混合物调节至pH～5。将混合物过滤。用H2O(5mL)洗涤滤饼。用EtOAc(10mL)研磨滤饼。将混合物过滤。将滤饼真空干燥，得到6-甲基-5-(2-(吡啶-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(180mg，88％)，为浅棕色固体。LCMS(ESI)：C20H17N5O3S的质量计算值为379.1；m/z实测值为380.2[M+H]+
步骤c：N-(5-((2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(吡啶-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(吡啶-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(100mg，0.26mmol)、HATU(180mg，0.47mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.14mL，0.79mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙胺(55mg，0.40mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(吡啶-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(35mg，26％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H27N7O2S的质量计算值为501.2；m/z实测值为502.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.86-8.80(m,2H),8.60(d,J＝4.4Hz,1H),8.49(s,1H),8.36(d,J＝1.9Hz,1H),8.01-7.96(m,1H),7.95-7.87(m,1H),7.42-7.35(m,1H),3.61(t,J＝6.7Hz,2H),2.93(br t,J＝7.0Hz,2H),2.83(br t,J＝6.7Hz,2H),2.73-2.68(m,2H),2.64(s,3H),1.90(t,J＝7.0Hz,2H),0.68-0.57(m,4H).
实施例161：N-(5-((2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸乙酯
向5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸乙酯(250mg，0.62mmol)、4-(丁基二戊基锡基)-1-甲基-1H-咪唑(340mg，0.92mmol)和LiCl(78mg，1.8mmol)的DMF(10mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(71mg，0.06mmol)。将所得混合物在120℃下搅拌12h，然后将反应混合物过滤，将滤液真空浓缩，得到粗产物：6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸乙酯(500mg，粗品)。LCMS(ESI)：C19H18N6O3S的质量计算值为410.4；m/z实测值为411.2[M+H]+。
步骤b：6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸
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在室温下，向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸乙酯(500mg，1.2mmol)的THF/MeOH/水(10mL，3/1/1)溶液中加入LiOH(59mg，2.5mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌1h。用HCl(水溶液，2M)将反应混合物调节至pH＝3～4。然后将混合物过滤并用H2O(20mL×3)洗涤。将固体真空蒸发，得到标题化合物6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(400mg，46％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C17H14N6O3S的质量计算值为382.4；m/z实测值为383.0[M+H]+。
步骤c：N-(5-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(200mg，0.44mmol)、HATU(337mg，0.89mmol)和N,N-二异丙基乙胺(230mg，1.8mmol)的DMF(2mL)溶液中加入2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙胺(57mg，0.44mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Synergi C18 150mm*30mm*4μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(25mg，11％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C24H28N8O2S的质量计算值为492.6；m/z实测值为493.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.80(d,J＝1.76Hz,1H),8.43(s,1H),8.33(s,1H),8.29(s,1H),7.73(s,1H),7.59(s,1H),3.81(s,3H),3.43(t,J＝6.53Hz,2H),3.14(s,4H),2.75(t,J＝6.53Hz,2H),2.63(s,3H),1.26(s,6H).
实施例162：N-(5-((2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(80mg，0.18mmol)、HATU(134mg，0.35mmol)和N,N-二异丙基乙胺(91mg，0.71mmol)的DMF(2mL)溶液中加入2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙胺(25mg，0.18mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Synergi C18 150mm*30mm*4μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(30mg，33％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H28N8O2S的质量计算值为504.6；m/z实测值为505.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.80(d,J＝1.91Hz,1H),8.42(s,1H),8.35(d,J＝1.67Hz,1H),8.27(s,1H),7.73(s,1H),7.58(s,1H),3.80(s,3H),3.58(t,J＝6.74Hz,2H),2.87(t,J＝7.03Hz,2H),2.78(t,J＝6.74Hz,2H),2.58-2.68(m,5H),1.88(t,J＝7.03Hz,2H),0.55-0.68(m,1H),0.55-0.68(m,3H).
实施例163：N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(80mg，0.18mmol)、HATU(134mg，0.35mmol)和N,N-二异丙基乙胺(91mg，0.71mmol)的DMF(2mL)溶液中加入2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙胺(25mg，0.18mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Synergi C18 150mm*30mm*4μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(28.2mg，30％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H30N8O2S的质量计算值为506.6；m/z实测值为507.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.78(d,J＝1.76Hz,1H),8.42(s,1H),8.33(d,J＝2.01Hz,1H),8.28(s,1H),7.73(s,1H),7.58(s,1H),3.80(s,3H),3.53(br t,J＝7.03Hz,2H),2.92(br t,J＝7.28Hz,2H),2.69(br t,J＝7.03Hz,2H),2.62(s,3H),1.78-1.87(m,2H),1.68-1.74(m,2H),1.06(s,6H).
实施例164：N-(2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)氨基)烟酰胺
步骤a：2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)乙腈
在室温下，向2,6-二甲基哌啶(3g，26mmol)和2-溴乙腈(2mL，29mmol)的DMF(30mL)溶液中加入K2CO3(9g，66mmol)。在80℃下将所得混合物搅拌3h。将反应混合物过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：洗脱液：PE/EA＝100/0至PE/EA＝50/50)纯化，得到标题化合物2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)乙腈(3.5g，87％)，为无色油状物。LCMS(ESI)：C9H16N2的质量计算值为152.2；m/z实测值为[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ3.87(s,2H),2.30-2.48(m,2H),1.59-1.74(m,3H),1.20-1.47(m,3H),1.11(s,3H),1.10(s,3H),
步骤b：2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)乙胺
在0℃(冰/水)下，向2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)乙腈(3.5g，23mmol)的THF(15mL)溶液中分次加入LiAlH4(1g，27mmol)，并且将所得混合物在20℃下搅拌3h。在冷却至0℃之后，将反应混合物用水(1mL)淬灭并过滤。然后将滤液减压浓缩至干，得到粗产物2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)乙胺(3.2g，86％)，为无色油状物。LCMS(ESI)：C9H20N2的质量计算值为156.2；m/z实测值为157.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ2.62-2.77(m,4H)2.48(ddd,J＝10.47,6.39,2.09Hz,2H),1.62-1.72(m,1H),1.50-1.60(m,2H),1.19-1.43(m,3H),1.13(d,J＝6.17Hz,6H).
步骤c：5-氨基-N-(2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)乙基)-6-甲基烟酰胺
向HATU(2.5g，6.6mmol)溶液中加入5-氨基-6-甲基烟酸(500mg，3.3mmol)，向DIEA(2.2mL，13mmol)的DMF(6mL)溶液中加入2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)乙胺(570mg，3.6mmol)。将混合物在35℃下搅拌16h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝100/0至二氯甲烷/甲醇＝20/80)纯化，得到纯的产物5-氨基-N-(2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)乙基)-6-甲基烟酰胺(280mg，26％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：C16H26N4O的质量计算值为290.4；m/z实测值为291.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.12(br s,1H),7.43(s,1H),3.69(br s,2H),3.45(br s,2H),3.33(s,2H),2.39(s,3H),1.29(br d,J＝17.64Hz,2H)1.95-2.06(m,2H),1.81(br s,2H),1.62(br d,J＝9.26Hz,2H),1.42-1.52(m,6H).
步骤d：N-(2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)氨基)烟酰胺
向1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸(100mg，0.4mmol)和5-氨基-N-(2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)乙基)-6-甲基烟酰胺(175mg，0.6mmol)和POCl3(75μL，0.8mmol)的混合物中加入吡啶(5mL)。在0℃下搅拌约1h之后，加入10mL饱和NaHCO3水溶液，并将混合物用DCM(10mL*4)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)、水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX 80mm*40mm*3μm纯化，并通过超临界流体色谱经柱：DAICELCHIRALPAK AD(250mm*30mm，10μm)纯化，得到标题化合物N-(2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)氨基)烟酰胺(10mg，6％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H32N8O2S的质量计算值为520.6；m/z实测值为521.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.68(d,J＝1.98Hz,1H),8.32(s,1H),8.23(s,1H),8.15(s,1H),7.94(s,1H),7.73(s,1H),7.70-7.76(m,1H),3.85(s,3H),3.56(br s,3H),3.26-3.32(m,3H),2.52(s,3H),1.71(br s,3H),1.40(br s,5H),1.30(br s,6H).
实施例165：N-(5-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(150mg，0.35mmol)、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺(63.5mg，0.39mmol)和N,N-二异丙基乙胺(136mg，1.06mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(160mg，0.42mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Welch Xtimate C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(52.3mg，25％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C26H30F2N8O3S的质量计算值为572.63；m/z实测值为573.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.41(s,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.07(s,1H),7.86(s,1H),4.35(t,J＝5.1Hz,2H),3.77(t,J＝5.2Hz,2H),3.56(t,J＝6.6Hz,2H),3.34(s,3H),2.69-2.65(m,6H),2.61(s,3H),2.04-1.97(m,4H).
实施例166：N-(5-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(100mg，0.23mmol)、2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙胺(33.1mg，0.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(90.9mg，0.70mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(107mg，0.28mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Welch Xtimate C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(50mg，30％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C26H32N8O3S的质量计算值为536.649；m/z实测值为537.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.41(s,1H),8.31(d,J＝1.8Hz,1H),8.26(s,1H),8.07(s,1H),7.86(s,1H),4.35(t,J＝5.1Hz,2H),3.77(t,J＝5.1Hz,2H),3.43-3.40(m,2H),3.34(s,3H),3.12(s,4H),2.74(t,J＝6.6Hz,2H),2.61(s,3H),1.24(s,6H).
实施例167：N-(5-((2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
/>
向5-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(150mg，0.35mmol)、2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙胺(58.1mg，0.39mmol)和N,N-二异丙基乙胺(136mg，1.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(160mg，0.42mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Welch Xtimate C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(69.6mg，35％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H28F2N8O3S的质量计算值为558.603；m/z实测值为559.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.76(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.28(d,J＝1.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.05(s,1H),7.84(s,1H),4.33(t,J＝5.1Hz,2H),3.75(t,J＝5.1Hz,2H),3.52(t,J＝6.5Hz,2H),3.32(s,3H),2.98(t,J＝13.2Hz,2H),2.82(t,J＝7.1Hz,2H),2.72(t,J＝6.5Hz,2H),2.59(s,3H),2.31-2.21(m,2H).
实施例168：N-(5-((2-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(150mg，0.35mmol)、2-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙胺(54.2mg，0.39mmol)和N,N-二异丙基乙胺(136mg，1.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(160mg，0.42mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Welch Xtimate C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(33.5mg，17％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C27H32N8O3S的质量计算值为548.66；m/z实测值为549.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.41(s,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.07(s,1H),7.86(s,1H),4.35(t,J＝5.1Hz,2H),3.77(t,J＝5.2Hz,2H),3.40(t,J＝6.5Hz,2H),3.34(s,3H),3.33-3.32(m,4H),2.67(br t,J＝6.2Hz,2H),2.61(s,3H),2.14(t,J＝7.6Hz,4H),1.88-1.78(m,2H).
实施例169：N-(5-((2-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)乙腈
在25℃下，向1-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(500mg，1.8mmol)在MeCN(10mL)中的混合物中加入2-溴乙腈(0.15mL，2.2mmol)和K2CO3(550mg，4.0mmol)并搅拌6h。将所得混合物用水(5mL)淬灭，并用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。将有机萃取物经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到标题化合物2-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)乙腈(390mg，81％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.46(s,2H),3.36(t,J＝7.03Hz,2H),2.20-2.34(m,4H),1.98-2.08(m,2H),1.62-1.72(m,2H)
步骤b：2-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)乙胺
在0℃(冰/水)下，向2-(4-氮杂螺[2.4]庚-4-基)乙腈(220mg，1.62mmol)的THF(6mL)溶液中分次加入氢化铝锂(67mg，1.78mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌90min，然后在0℃下用水(100mg)淬灭。将反应混合物过滤。并且将滤液减压浓缩至干，得到呈黄色油状物的粗产物2-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)乙胺(270mg，71％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.03(t,J＝6.85Hz,2H),2.60-2.67(m,2H),2.40-2.49(m,2H),2.06-2.15(m,4H),1.82-1.88(m,2H),1.51-1.55(m,2H).
步骤c：5-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸甲酯
向5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸甲酯(1.5g，3.8mmol)在1,4-二噁烷/H2O＝4:1(200mL)中的混合物中加入1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.1g，5.0mmol)和Cs2CO3(3.8g，12mmol)，然后在N2下加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(940mg，1.2mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌12h，然后冷却至25℃。然后将反应混合物减压浓缩，得到粗产物5-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸甲酯(1.5g，11％)，为黑色固体。LCMS(ESI)：C18H16N6O3S的质量计算值为410.4；m/z实测值为411.1[M+H]+。
步骤d：5-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸
向5-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸和5-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸甲酯(2.8g，3.5mmol)的THF/MeOH＝1/1(120mL)溶液中加入氢氧化锂水合物(150mg，3.6mmol)的H2O(60mL)溶液，并将反应物在20℃下搅拌1h。将反应混合物在50℃下搅拌2h，然后冷却至室温。用HCl(水溶液，2M)将混合物调节至pH＝5～6。将混合物过滤并用水(10mL×3)洗涤。将固体真空蒸发，得到所需产物5-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(3.2g，70％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C18H16N6O3S的质量计算值为396.4；m/z实测值为397.2[M+H]+。
步骤e：N-(5-((2-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(240mg，0.37mmol)在DMF(8mL)中的混合物中加入2-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)乙胺(64mg，0.46mmol)和DIEA(280μL，1.7mmol)，然后加入HATU(184mg，0.48mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex C18 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(31mg，16％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H30N8O2S的质量计算值为518.6；m/z实测值为519.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.81(d,J＝1.76Hz,1H),8.45(s,1H),8.33(d,J＝2.01Hz,1H),8.15(s,1H),7.70(s,1H),3.88(s,3H),3.47(t,J＝6.90Hz,2H),3.13-3.28(m,2H),2.75(t,J＝6.90Hz,2H),2.63(s,3H),2.51(s,3H),2.30-2.41(m,2H),2.26(t,J＝7.03Hz,2H),2.00(br d,J＝6.27Hz,2H),1.63-1.75(m,2H).
实施例170：N-(5-((2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
/>
在室温下，向5-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(240mg，0.37mmol)的DMF(8mL)溶液中加入2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙胺(80mg，0.57mmol)和DIEA(0.25mL，1.5mmol)，然后加入HATU(180mg，0.48mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex C18 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(33mg，17％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H30N8O2S的质量计算值为518.6；m/z实测值为519.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.82(d,J＝2.15Hz,1H),8.45(s,1H),8.35(d,J＝2.03Hz,1H),8.14(s,1H),7.70(s,1H),3.88(s,3H),3.61(t,J＝6.62Hz,2H),2.91-2.98(m,2H),2.84(t,J＝6.68Hz,2H),2.71(s,2H),2.63(s,3H),2.50(s,3H),1.90(t,J＝7.09Hz,2H),0.60-0.66(m,4H).
实施例171：N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(90mg，0.19mmol)在DMF(4mL)中的混合物中加入2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙胺(36mg，0.23mmol)和DIEA(0.13mL，0.79mmol)，然后加入HATU(90mg，0.24mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex C18 150mm*40mm*5μm纯化，并通过超临界流体色谱经柱：DAICEL CHIRALPAKAD(250mm*30mm，10μm)纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(25mg，35％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C27H32N8O2S的质量计算值为532.7；m/z实测值为533.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.81(d,J＝1.8Hz,1H),8.46(s,1H),8.36(d,J＝1.8Hz,1H),8.15(d,J＝1.0Hz,1H),7.70(s,1H),3.88(s,3H),3.66(br t,J＝6.4Hz,2H),3.11(br s,5H),2.64(s,3H),2.51(s,3H),2.10(br s,2H),1.83(br s,1H),1.79-1.67(m,6H).
实施例172：N-(5-((2-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)乙腈
在室温下，向7-氮杂二环[2.2.1]庚烷；盐酸盐(0.5g，3.7mmol)和碳酸钾(1.1g，8.2mmol)的MeCN(6mL)溶液中加入2-溴乙腈(0.28mL，4.5mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌过夜。将反应混合物过滤。将合并的滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到标题化合物2-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)乙腈(440mg，80％)，为无色油状物。
步骤b：2-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)乙胺
在0℃(冰/水)下，向2-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)乙腈(440mg，3.2mmol)的THF(15mL)溶液中分次加入氢化铝锂(168mg，4.4mmol)，并且将所得混合物在25℃下搅拌1h。在冷却至0℃之后，将反应混合物用水(0.17mL)淬灭并过滤。然后将滤液减压浓缩至干，得到粗产物粗产物2-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)乙胺(300mg，75％)，为油状物。
步骤c：N-(5-((2-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-((6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)氨基)-6-甲基烟酸(150mg，0.23mmol)的DMF(5mL)溶液中加入2-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)乙胺90mg，0.64mmol)和DIEA(0.39mL，2.4mmol)，然后加入HATU(270mg，0.71mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：DCM/MeOH为100:0至80:20)纯化，得到粗产物。将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Welch Xtimate C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(23.7mg，40％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：C26H30N8O2S的质量计算值为518.6；m/z实测值为519.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.80(d,J＝1.91Hz,1H),8.69(d,J＝1.79Hz,1H),8.13(s,1H),7.76(s,1H),7.61(s,1H),7.57(br d,J＝2.15Hz,1H),7.55(br d,J＝5.96Hz,1H),3.89(s,3H),3.56(q,J＝5.72Hz,2H),3.36(br s,2H),2.67(s,3H),2.66(br s,1H),2.64(br s,1H),2.47(s,3H),1.76-1.83(m,3H),1.76-1.77(m,1H),1.36(br d,J＝7.15Hz,4H).
实施例173：2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(100mg，0.19mmol)、HATU(110mg，0.29mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.86mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙胺(40mg，0.28mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(48mg，48％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H32N8O2S的质量计算值为520.2；m/z实测值为521.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.45(s,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.69(s,1H),3.88(s,3H),3.72-3.60(m,2H),3.24(br s,2H),2.98(br s,2H),2.64(s,3H),2.50(s,3H),2.06-1.94(m,2H),1.92-1.82(m,2H),1.22(s,6H).
实施例174：2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(500mg，1.3mmol)在DMF(25mL)中的混合物中加入2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙胺(150mg，1.1mmol)和DIEA(550μL，3.3mmol)，然后加入HATU(350mg，0.92mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex C18 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(68mg，10％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H32N8O2S的质量计算值为520.7；m/z实测值为521.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.32(d,J＝1.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.94(s,1H),3.89(s,3H),3.54(t,J＝7.0Hz,2H),2.91(br t,J＝7.3Hz,2H),2.69(br t,J＝7.0Hz,2H),2.63(s,3H),2.43(s,3H),1.90-1.79(m,2H),1.74-1.67(m,2H),1.06(s,6H).
实施例175：N-(5-((2-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(230mg，0.58mmol)在DMF(10mL)中的混合物中加入2-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)乙胺(104mg，0.74mmol)和DIEA(403μL，2.4mmol)，然后加入HATU(196mg，0.52mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Welch Xtimate C18 100*40mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(47mg，15％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H30N8O2S的质量计算值为518.6；m/z实测值为519.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.86-8.80(m,1H),8.49-8.40(m,2H),8.15(s,1H),7.94(s,1H),4.26-4.14(m,1H),3.99(q,J＝9.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.82-3.61(m,2H),3.54-3.43(m,1H),3.27(br dd,J＝6.1,12.8Hz,1H),2.88-2.72(m,2H),2.71(br d,J＝7.7Hz,1H),2.67(s,3H),2.65-2.55(m,1H),2.43(s,3H),2.34-2.23(m,2H),2.04-1.85(m,2H).
实施例176：N-(5-((2-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙胺(100mg，0.640mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入5-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(230mg，0.580mmol)和DIEA(391μL，2.366mmol)，然后加入HATU(266mg，0.700mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到产物，为棕色固体。将混合物通过4g硅胶柱色谱(洗脱液：DCM/MeOH＝100/0-80/20)纯化，收集级分并通过LCMS监测。将混合物真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex C1880mm*40mm*3μm纯化，得到最终化合物N-(5-((2-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]吲哚-7-甲酰胺(40mg，35％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H30N8O3S的质量计算值为534.6；m/z实测值为535.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.85-8.69(m,1H),8.50-8.39(m,1H),8.37-8.28(m,1H),8.19-8.08(m,1H),8.00-7.77(m,1H),4.85-4.82(m,2H),4.57-4.45(m,2H),3.96-3.82(m,3H),3.69-3.50(m,2H),3.21-3.10(m,2H),2.98-2.83(m,2H),2.71-2.55(m,3H),2.49-2.37(m,3H),2.26-2.12(m,2H),1.88-1.72(m,2H).
实施例177：N-(5-((2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(100mg，0.25mmol)、HATU(144mg，0.38mmol)和N,N-二异丙基乙胺(98mg，0.76mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液中加入2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙胺(40mg，0.29mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Welch Xtimate C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(38mg，FA，27％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H30N8O2S的质量计算值为518.634；m/z实测值为519.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.82(s,1H),8.53(brs,1H),8.45(s,1H),8.37(s,1H),8.13(s,1H),7.94(s,1H),3.89(s,3H),3.73(t,J＝6.0Hz,2H),3.42(br t,J＝6.9Hz,2H),3.27(br t,J＝5.6Hz,2H),3.18(s,2H),2.64(s,3H),2.43(s,3H),2.04(t,J＝7.3Hz,2H),0.78-0.71(m,4H).
实施例178：N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(100mg，0.25mmol)、HATU(144mg，0.38mmol)和N,N-二异丙基乙胺(98mg，0.76mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液中加入2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙胺(44mg，0.29mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Welch Xtimate C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(44mg，甲酸盐，30％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C27H32N8O2S的质量计算值为532.66；m/z实测值为533.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.80(s,1H),8.53(s,1H),8.42(s,1H),8.36(s,1H),8.10(d,J＝3.5Hz,1H),7.91(s,1H),3.87(s,3H),3.74(t,J＝6.0Hz,2H),3.51(br s,1H),3.40(t,J＝6.1Hz,2H),3.35(br s,1H),2.62(s,3H),2.41(s,3H),2.16(br s,2H),1.97(br s,1H),1.93-1.66(m,7H).
实施例179：N-(5-((2-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
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步骤a：6-甲基-5-(2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸甲酯
在N2下，向5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸甲酯(2.0g，5.060mmol)在二噁烷/H2O混合物(4:1，125mL)中的溶液中加入(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(1.92g，12.47mmol)、碳酸钾(4.6g，33.28mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(4.6g，33.28mmol)。将所得混合物在90℃下加热并搅拌12h。LCMS显示大部分原料已消耗并且检测到所需的质量。将混合物真空浓缩，得到6-甲基-5-(2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸甲酯(2.15g，10％)，为黑色固体。LCMS(ESI)：C20H20N6O3S的质量计算值为424.5；m/z实测值为425.0[M+H]+。
步骤b：6-甲基-5-(2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸
向6-甲基-5-((1-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)氨基)烟酸甲酯(2.15g，0.525mmol)在甲醇:THF:H2O混合物(1:1:1，90mL)中的溶液中加入LiOH(40mg，1.670mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5h。LCMS显示反应已经完成。将所得物真空蒸发，然后用1mol/L HCl调节至pH＝3～4。将混合物减压过滤，并用水(5mL×3)洗涤垫。将滤饼用乙酸乙酯和MeOH研磨，然后减压过滤，得到产物，为棕色固体。但LCMS显示该化合物含有大量杂质，这些杂质通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex C18 80mm*40mm*3μm纯化，得到最终化合物。收集级分并除去溶剂，得到6-甲基-5-(2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(260mg，15％)，为棕色固体。
步骤c：N-(5-((2-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙胺(37mg，0.237mmol)的DMF(3mL)溶液中加入6-甲基-5-(2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(100mg，0.181mmol)和DIEA(122μL，0.738mmol)，然后加入HATU(83mg，0.218mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到产物，为棕色固体。将混合物通过4g硅胶柱色谱(洗脱液：DCM/MeOH＝100/0-80/20)纯化，并且收集级分并通过LCMS监测。收集级分，并除去溶剂，得到棕色固体，将该棕色固体通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex C18 80mm*40mm*3μm纯化，得到最终化合物。收集级分并除去溶剂，得到N-(5-((2-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(26.2mg，30％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H30N8O3S的质量为：548.7；m/z实测值为：549.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.81-8.78(m,1H),8.48-8.45(m,1H),8.34-8.31(m,1H),8.06-8.04(m,1H),4.83(d,J＝6.8Hz,2H),4.57-4.48(m,2H),3.87-3.76(m,3H),3.70-3.58(m,2H),3.23-3.11(m,2H),2.95-2.85(m,2H),2.68-2.59(m,3H),2.46-2.38(m,3H),2.36-2.29(m,3H),2.25-2.14(m,2H),1.89-1.74(m,2H)。
实施例180：N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在N2下，向N-(5-(3-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(200mg，0.36mmol)和1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(106mg，0.44mmol)的1,4-二噁烷(16mL)和H2O(4mL)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(89mg，0.11mmol)和Cs2CO3(355mg，1.1mmol)。在N2下，将所得混合物在90℃下搅拌12h，然后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成粗产物，将该粗产物用乙酸乙酯(90mL)和水(30mL)处理。将有机相用3M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm*30mm*3μm纯化，然后通过SFC经柱：DAICELCHIRALCEL OD(250mm*30mm，10μm)纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(25mg，61％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H28F2N8O2S的质量计算值为554.615；m/z实测值为555.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.82(d,J＝2.03Hz,1H),8.57(s,1H),8.45(d,J＝11.09Hz,2H),8.36(d,J＝1.91Hz,1H),8.13(s,1H),7.39-7.75(m,1H),3.68(br,t,J＝6.38Hz,2H),3.16(br,s,5H),2.64(s,3H),2.11(br,s,2H),1.87(br,s,1H),1.69-1.82(m,6H)。
实施例181：N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
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在N2下，向N-(5-(3-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(200mg，0.36mmol)和2-环丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(73mg，0.44mmol)的1,4-二噁烷(16mL)和H2O(4mL)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(89mg，0.11mmol)和Cs2CO3(355mg，1.1mmol)。在N2下，将所得混合物在90℃下搅拌12h，然后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成粗产物，将该粗产物用乙酸乙酯(90mL)和水(30mL)处理。将有机相用3M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX C1875mm*30mm*3μm纯化，然后通过SFC经柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm，10μm)纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(43mg，59％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C28H32N8O2S的质量计算值为544.671；m/z实测值为545.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.67(d,J＝1.91Hz,1H),8.30(s,1H),8.21(d,J＝1.91Hz,1H),8.13(d,J＝1.07Hz,1H),8.02(s,1H),7.71(s,1H),3.61(tt,J＝7.27,3.81Hz,1H),3.44(t,J＝7.03Hz,2H),2.66-2.76(m,4H),2.57(br s,1H),2.50(s,3H),1.86-1.98(m,2H),1.54-1.62(m,3H),1.42-1.53(m,4H),0.94-1.08(m,4H)。
实施例182：N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向4-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸(100mg，0.26mmol)、2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙胺(37mg，0.26mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.18mL，1.0mmol)的DMF(4mL)溶液中加入HATU(196mg，0.52mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌16h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Prime C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(30mg，26％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C24H29N7O2S2的质量计算值为511.7；m/z实测值为512.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.45(br s,1H),8.21(s,1H),8.03(s,1H),7.83(s,1H),7.38(s,1H),3.95(s,3H),3.47(t,J＝7.03Hz,2H),2.92(br t,J＝7.28Hz,2H),2.67(br d,J＝5.27Hz,2H),2.29(s,3H),1.79-1.87(m,2H),1.67-1.74(m,2H),1.07(s,6H)。
实施例183：N-(5-((2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向4-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸(60mg，0.16mmol)、2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)乙胺(24mg，0.16mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.08mL，0.62mmol)的DMF(4mL)溶液中加入HATU(118mg，0.31mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌16h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Green ODS150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(20mg，23％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H31N7O2S2的质量计算值为525.7；m/z实测值为526.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.46-8.50(m,0.458H),8.44(br s,1H),8.43-8.46(m,1H),8.21(s,1H),8.02(s,1H),7.81(s,1H),7.39(s,1H),3.93(s,3H),3.66(br t,J＝5.95Hz,2H),3.31-3.35(m,1H),3.33(s,1H),3.19(br d,J＝5.29Hz,4H),2.28(s,3H),1.64(br t,J＝5.73Hz,4H),1.05(s,6H)。
实施例184：2-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在N2下，向甲基2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(70mg，0.14mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(45mg，0.21mmol)的1,4-二噁烷(4mL)和H2O(1mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(22mg，0.03mmol)和K2CO3(57mg，0.41mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌12h，然后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston GreenODS150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物2-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(18mg，22％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C25H29N7O2S2的质量计算值为523.7；m/z实测值为524.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.48(br s,1H),8.33(s,1H),8.22(d,J＝2.43Hz,1H),7.77(dd,J＝8.71,2.32Hz,1H),8.44(br s,1H),7.45(s,1H),6.68(d,J＝8.82Hz,1H),3.71(brs,2H),3.32-3.35(m,4H),2.31(s,3H),2.13(br d,J＝7.28Hz,2H),2.06(br d,J＝7.06Hz,2H),1.40(br s,6H)。
实施例185：N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(嘧啶-5-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在N2下，向甲基2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(120mg，0.24mmol)和嘧啶-5-基硼酸(73mg，0.35mmol)的1,4-二噁烷(4mL)和H2O(1mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(19mg，0.02mmol)和NaHCO3(59mg，0.71mmol)。将所得混合物在95℃下搅拌16h，然后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Green ODS150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(嘧啶-5-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(13mg，11％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C24H27N7O2S2的质量计算值为509.6；m/z实测值为510.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.10-9.18(m,3H),8.77(s,1H),8.55(br s,1H),7.40(s,1H),3.63(br s,2H),3.40(br s,2H),3.11(br s,2H),2.29(s,3H),2.06(br s,2H),1.95(br s,2H),1.30(br s,6H)。
实施例186：N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向4-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑(200mg，1.2mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(627mg，2.5mmol)和乙酸钾(364mg，3.7mmol)的二噁烷(6mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(101mg，0.12mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。然后加入甲基2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(315mg，0.62mmol)、K3PO4(786mg，3.7mmol)、水(1.5mL)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(101mg，0.12mmol)。将反应混合物在95℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Green ODS150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(17mg，2％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C23H28N8O2S2的质量计算值为512.7；m/z实测值为513.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.33(br s,1H),8.87(s,1H),8.55(s,0.871H),8.17(s,2H),8.11(br s,1H),7.31(s,1H),4.12(s,3H),3.15(br d,J＝6.17Hz,2H),2.88-3.22(m,2H),2.66(br t,J＝7.06Hz,2H),2.13(s,3H),1.57(br d,J＝7.50Hz,2H),1.42-1.49(m,2H),0.83(s,6H)。
实施例187：N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在N2下，向2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(150mg，0.30mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(72.3mg，0.35mmol)的1,4-二噁烷(4mL)和H2O(1mL)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(24.0mg，0.03mmol)和K3PO4(187mg，0.88mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌12h，然后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成粗产物，将该粗产物用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)处理。将有机相减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Prime C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(14mg，9％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：C25H28N6O2S2的质量计算值为508.659；m/z实测值为509.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.89(s,1H),8.66-8.62(m,2H),8.57(s,1H),8.54(s,0.56H),7.79-7.75(m,2H),7.42(s,1H),3.61(br s,2H),3.29-3.19(m,2H),3.04(br s,2H),2.31(s,3H),2.07-1.88(m,4H),1.27(br s,6H)。
实施例188：N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在N2下，向2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(220mg，0.20mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(62.1mg，0.30mmol)的1,4-二噁烷(3mL)和H2O(0.75mL)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(16.2mg，0.02mmol)和K3PO4(127mg，0.60mmol)。将所得混合物在95℃下搅拌12h，然后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成粗产物，将该粗产物用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)处理。将有机相减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Prime C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(23.2mg，22％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：C24H29N7O2S2的质量计算值为511.663；m/z实测值为512.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.48(s,1H),8.26(s,1H),8.07(s,1H),7.86(s,1H),7.43(s,1H),3.97(s,3H),3.64-3.49(m,2H),3.30-3.19(m,2H),2.98(br s,2H),2.32(s,3H),2.06-1.83(m,4H),1.31-1.16(m,6H)。
实施例189：N-(5-((2-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在N2下，向甲基2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(200mg，0.39mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(98mg，0.47mmol)的1,4-二噁烷(4mL)和H2O(1mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(32mg，0.04mmol)和K2CO3(162mg，1.2mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌16h，然后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：PhenomenexGemini-NX C18 75mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(13mg，11％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C24H29N7O2S2的质量计算值为511.7；m/z实测值为512.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)8.44(s,1H),8.21(s,1H),8.02(s,1H),7.81(s,1H),7.39(s,1H),3.93(s,3H),3.54-3.58(m,2H),3.08(br s,2H),2.81-2.97(m,2H),2.28(s,3H),1.80(br t,J＝6.95Hz,2H),1.28(br d,J＝7.50Hz,2H),1.16(s,6H)。
实施例190：N-(5-((2-(环戊基(甲基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-溴-N-(5-((2-(环戊基(甲基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸(462mg，1.2mmol)、DIEA(0.83mL，4.8mmol)的DMF(5mL)溶液中加入N1-环戊基-N1-甲基乙烷-1,2-二胺(170mg，1.2mmol)。将混合物在室温下搅拌10min。然后加入HATU(909mg，2.4mmol)。在室温下，将混合物搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：DCM/MeOH＝100/0～80/20)纯化。将所需级分真空蒸发，得到标题化合物2-溴-N-(5-((2-(环戊基(甲基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(450mg，74％)，为棕色油状物。LCMS(ESI)：C20H24BrN5O2S2的质量计算值为510.5；m/z实测值为512.1[M+H]+。
步骤b：N-(5-((2-(环戊基(甲基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向2-溴-N-(5-((2-(环戊基(甲基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(200mg，0.39mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(98mg，0.47mmol)和K2CO3(162mg，1.2mmol)的二噁烷(4mL)和H2O(1mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(32mg，0.04mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(环戊基(甲基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(19mg，9％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C24H29N7O2S2的质量计算值为511.7；m/z实测值为512.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)8.22(s,1H)8.44(s,1H),8.02(s,1H),7.81(s,1H),7.40(s,1H),3.93(s,3H),3.66(br t,J＝6.17Hz,2H),3.52(br s,1H),3.21(br s,2H),2.82(s,3H),2.28(s,3H),2.10(br s,2H),1.79(br s,2H),1.65(br s,4H)。
实施例191：N-(5-((2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向4-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸(100mg，0.26mmol)、1-(2-氨基乙基)哌啶-4-醇(15mg，0.31mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(133mg，1.0mmol)的DMF(4mL)溶液中加入HATU(196mg，0.52mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌16h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Prime C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(46mg，34％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C23H27N7O3S2的质量计算值为513.6；m/z实测值为514.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.58(br d,J＝10.58Hz,2H)8.43(br s,1H),8.19(br d,J＝3.97Hz,1H),8.02(br s,1H),7.81(br s,1H),7.36(br s,1H),4.59(brs,1H),3.93(br s,3H),3.63(br s,1H),3.49(br s,2H),2.88(br s,2H),2.59(br s,2H),2.26(br s,5H),1.86(br s,2H)。
实施例192：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(3-甲基-5-((2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
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向4-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸(150mg，0.39mmol)、N1-甲基-N1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-1,2-二胺(74mg，0.47mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.27mL，1.5mmol)的DMF(4mL)溶液中加入HATU(294mg，0.77mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌16h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(3-甲基-5-((2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(36mg，17％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C24H29N7O3S2的质量计算值为527.7；m/z实测值为528.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.41(s,1H),8.17(s,1H),7.99(s,1H),7.79(s,1H),7.33(s,1H),3.96(br dd,J＝11.14,3.64Hz,2H),3.91(s,3H),3.36-3.47(m,4H),2.69(br t,J＝6.95Hz,2H),2.60-2.67(m,1H),2.34(s,3H),2.25(s,3H),1.77(br d,J＝12.13Hz,2H),1.48-1.58(m,2H)。
实施例193：N-(5-((2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向4-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸(100mg，0.26mmol)、(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)甲醇(53mg，0.31mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.18mL，1.0mmol)的DMF(4mL)溶液中加入HATU(192mg，0.56mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌16h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(40mg，27％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C24H29N7O3S2的质量计算值为527.7；m/z实测值为528.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)8.44(s,1H),8.22(s,1H),8.03(s,1H),7.82(s,1H),7.39(s,1H),3.93(s,3H),3.62(br t,J＝6.28Hz,2H),3.44(brd,J＝6.17Hz,4H),3.02(br s,2H),2.66(br s,2H),2.28(s,3H),1.91(br d,J＝14.99Hz,2H),1.39-1.51(m,2H)。
实施例194：(R)-N-(5-((2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向4-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸(100mg，0.26mmol)、(R)-1-(2-氨基乙基)吡咯烷-3-醇(40mg，0.31mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.14mL，1.0mmol)的DMF(4mL)溶液中加入T3P(411mg，0.65mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌16h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Green ODS150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物(R)-N-(5-((2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(11mg，8％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C22H25N7O3S2的质量计算值为499.6；m/z实测值为500.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.47(br s,1H),8.25(s,1H),8.06(s,1H),7.86(s,1H),7.43(s,1H),4.43(br s,1H),3.97(s,3H),3.56(t,J＝6.53Hz,2H),2.95-3.06(m,2H),2.90(br s,2H),2.81(br s,2H),2.31(s,3H),2.12-2.23(m,1H),1.83(br s,1H)。
实施例195：(S)-N-(5-((2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向4-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸(110mg，0.28mmol)、T3P(361mg，0.57mmol)和TEA(115mg，1.1mmol)的DMF(6mL)溶液中加入(S)-1-(2-氨基乙基)吡咯烷-3-醇(37mg，0.28mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：PhenomenexSynergi C18 150mm*30mm*4μm纯化，得到标题化合物(S)-N-(5-((2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(17.4mg，12％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C22H25N7O3S2的质量计算值为499.6；m/z实测值为500.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.23-8.29(m,1H),8.02(s,1H),7.82-7.88(m,1H),7.62-7.67(m,1H),7.21(br s,1H),3.76(s,3H),3.12(br s,3H),2.61-2.72(m,2H),2.50-2.58(m,2H),2.43(br d,J＝7.28Hz,2H),2.09(s,2H),1.97(br dd,J＝13.56,6.50Hz,2H),1.56(s,2H)。
实施例196：N-(5-((2-(1-氮杂螺[4.4]壬-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向4-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸(55mg，0.14mmol)、HATU(97mg，0.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.10mL，0.57mmol)的DMF(5mL)溶液中加入2-(1-氮杂螺[4.4]壬-1-基)乙胺(51mg，0.21mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Welch Xtimate C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(1-氮杂螺[4.4]壬-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(甲酸盐，25mg，28％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：C26H31N7O2S2的质量计算值为537.2；m/z实测值为538.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.51-8.44(m,2H),8.26(s,1H),8.07(s,1H),7.86(s,1H),7.45(s,1H),3.97(s,3H),3.72(br s,2H),3.53(br d,J＝19.6Hz,4H),2.33(s,3H),2.18-1.99(m,6H),1.80(br d,J＝10.5Hz,6H)。
实施例197：N-(5-((2-(7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向4-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸(55mg，0.14mmol)、HATU(97mg，0.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.10mL，0.57mmol)的DMF(5mL)溶液中加入2-(7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)乙胺(49mg，0.21mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Welch Xtimate C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(28mg，35％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：C24H27N7O3S2的质量计算值为525.2；m/z实测值为526.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.48(s,1H),8.25(s,1H),8.06(s,1H),7.86(s,1H),7.39(s,1H),3.97(s,3H),3.86-3.81(m,2H),3.56(br s,2H),3.45(br t,J＝6.5Hz,2H),3.21-3.11(m,4H),2.31(s,3H),0.85(s,2H),0.72-0.66(m,2H)。
实施例198：N-(5-((2-((2S,6R)-2,6-二甲基哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向4-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸(70mg，0.18mmol)、2-((2S,6R)-2,6-二甲基哌啶-1-基)乙胺(31.06mg，0.20mmol)和N,N-二异丙基乙胺(101mg，0.78mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(83.52mg，0.22mmol)。将混合物在50℃下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Green ODS150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-((2S,6R)-2,6-二甲基哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(12.3mg，18％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H31N7O2S2的质量计算值为525.689；m/z实测值为526.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.55(s,0.19H),8.46(s,1H),8.23(s,1H),8.05(s,1H),7.84(s,1H),7.38(s,1H),3.95(s,3H),3.52(br s,2H),3.15-3.01(m,2H),2.29(s,3H),1.72(br s,2H),1.54-1.23(m,10H)。
实施例199：N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向4-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸(50mg，0.13mmol)、2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙胺(19.9mg，0.20mmol)和N,N-二异丙基乙胺(50.0mg，0.39mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(58.9mg，0.16mmol)。将混合物在50℃下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Green ODS150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(25mg，35％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H29N7O2S2的质量计算值为523.673；m/z实测值为524.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.55(s,0.19H),8.46(s,1H),8.23(s,1H),8.05(s,1H),7.84(s,1H),7.38(s,1H),3.95(s,3H),3.52(br s,2H),3.15-3.01(m,2H),2.29(s,3H),1.72(br s,2H),1.54-1.23(m,10H)。
实施例200：N-(5-((2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向4-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸(150mg，0.39mmol)、1-(2-氨基乙基)哌啶-3-醇(99.5mg，0.43mmol)和N,N-二异丙基乙胺(150mg，1.16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(177mg，0.47mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：BostonGreen ODS150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(25mg，35％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C23H27N7O3S2的质量计算值为513.636；m/z实测值为514.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.45(br s,2H),8.20(s,1H),8.02(s,1H),7.82(s,1H),7.40(s,1H),4.01(br s,1H),3.94(s,3H),3.67(br t,J＝5.9Hz,2H),3.26-3.02(m,6H),2.29(s,3H),2.10(br s,1H),1.88-1.63(m,3H)。
实施例201：N-(5-((3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向4-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸(80.0mg，0.21mmol)、3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙-1-胺(50.8mg，0.23mmol)和N,N-二异丙基乙胺(80.1mg，0.62mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(94.2mg，0.25mmol)。将混合物在60℃下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Green ODS150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(22.6mg，20％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C25H31N7O2S2的质量计算值为525.689；m/z实测值为526.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.44(s,1H),8.21(s,1H),8.02(s,1H),7.81(s,1H),7.39(s,1H),3.93(s,3H),3.46(br s,2H),3.34-3.30(m,2H),3.11(br s,2H),2.28(s,3H),2.00(br d,J＝6.8Hz,6H),1.37(br s,6H)。
实施例202：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(3-甲基-5-((2-甲基-2-(吡咯烷-1-基)丙基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在N2下，向2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(150mg，0.29mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(73.4mg，0.35mmol)的1,4-二噁烷(4mL)和H2O(1mL)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(23.9mg，0.03mmol)和K2CO3(122mg，0.88mmol)。将所得混合物在95℃下搅拌12h，然后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成粗产物，将该粗产物用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)处理。将有机相减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Prime C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(3-甲基-5-((2-甲基-2-(吡咯烷-1-基)丙基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(30.6mg，18％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：C24H29N7O2S2的质量计算值为511.663；m/z实测值为512.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.53(br s,0.77H),8.47(s,1H),8.24(s,1H),8.05(s,1H),7.84(s,1H),7.50(s,1H),3.95(s,3H),3.62(s,2H),3.44(br s,4H),2.32(s,3H),2.05(br s,4H),1.40(s,6H)。
实施例203：N-(5-((2-(7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向4-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸(70mg，0.18mmol)、2-(7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙胺(33.4mg，0.20mmol)和N,N-二异丙基乙胺(70.1mg，0.54mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(103mg，0.27mmol)。将混合物在40℃下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Green ODS150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(31.6mg，32％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H31N7O2S2的质量计算值为537.7；m/z实测值为538.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.47(s,1H),8.24(s,1H),8.05(s,1H),7.84(s,1H),7.42(s,1H),3.95(s,3H),3.69(t,J＝5.8Hz,2H),3.23(br t,J＝5.9Hz,6H),2.30(s,3H),1.97-1.83(m,10H)。
实施例204：N-(5-((2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向4-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸(50mg，0.13mmol)、2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙胺(34.1mg，0.19mmol)和N,N-二异丙基乙胺(66.7mg，0.52mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(73.6mg，0.19mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Green ODS150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(26.1mg，35％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C27H27N7O2S2的质量计算值为545.679；m/z实测值为546.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.45(s,0.76H),8.39(s,1H),8.23(s,1H),8.05(s,1H),7.84(s,1H),7.40(s,1H),7.23-7.10(m,4H),4.06(s,2H),3.95(s,3H),3.70(t,J＝6.1Hz,2H),3.19(br s,2H),3.06(br s,4H),2.28(s,3H)。
实施例205：N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-3-乙基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：4-乙基-5-硝基噻吩-2-羧酸甲酯
向5-硝基噻吩-2-羧酸甲酯(10g，53mmol)、丙酸(7.8mL，107mmol)和过硫酸铵(30g，133mmol)在CH3CN和H2O混合物(21mL，2:1)中的溶液中加入AgNO3(18g，107mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2h。使用饱和NaHCO3将反应混合物调节至pH＝8，并用乙酸乙酯萃取(500mL*3)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10μm纯化，得到标题化合物4-乙基-5-硝基噻吩-2-羧酸甲酯(3.0g，26％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),3.91(s,3H),3.05(q,J＝7.5Hz,2H),1.28(br t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤b：5-氨基-4-乙基噻吩-2-羧酸甲酯
向4-乙基-5-硝基噻吩-2-羧酸甲酯(500mg，2.3mmol)在MeOH/THF/H2O混合物(1:1:1，15mL)中的溶液中加入Fe(650mg，12mmol)和NH4Cl(621mg，12mmol)。然后将反应混合物在70℃下搅拌1h。在冷却至室温之后，将混合物过滤除去，并将滤液蒸发，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到标题化合物5-氨基-4-乙基噻吩-2-羧酸甲酯(350mg，81％)，为浅棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,1H),3.99(br s,2H),3.74(s,3H),2.31(q,J＝7.6Hz,2H),1.13(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤c：5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-4-乙基噻吩-2-羧酸甲酯
将2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(470mg，1.9mmol)的SOCl2(3mL)溶液在70℃下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-碳酰氯(500mg，99％)，为浅黄色固体。在室温下，向5-氨基-4-乙基噻吩-2-羧酸甲酯(350mg，1.9mmol)和Et3N(574mg，5.7mmol)的THF(5mL)溶液中加入2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-碳酰氯(502mg，1.9mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16h。然后加入H2O(10mL)。将混合物用EtOAc(40mL*3)萃取。将有机萃取物经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到标题化合物5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-4-乙基噻吩-2-羧酸甲酯(300mg，38％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：C14H12BrN3O3S2的质量计算值为412.9；m/z实测值为414.0,416.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(br s,1H),7.91(s,1H),7.88(br s,1H),7.61(s,1H),3.88(s,3H),2.64(q,J＝7.7Hz,2H),1.34(t,J＝7.5Hz,3H)。
步骤d：4-乙基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸甲酯
向5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-4-乙基噻吩-2-羧酸酯(440mg，1.0mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(256mg，1.2mmol)和Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(134mg，0.16mmol)在THF/H2O混合物(4:1，40mL)中的混合物中加入K2CO3(426mg，3.1mmol)。将混合物用N2吹扫2min。然后将反应混合物在100℃下搅拌15h。在冷却至室温之后，将混合物过滤除去，并将滤液蒸发，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物4-乙基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸甲酯(100mg，22％)，为浅棕色固体。LCMS(ESI)：C18H17N5O3S2的质量计算值为415.1；m/z实测值为416.1[M+H]+。
步骤e：4-乙基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸
向4-乙基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸甲酯(156mg，0.35mmol)在THF/MeOH混合物(1:1，8mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(0.71mL，1.4mmol)。然后将反应混合物在70℃下搅拌15h。将反应混合物真空浓缩，得到粗品，为棕色固体。然后加入H2O(5mL)。用1N HCl将混合物调节至pH为3。将混合物过滤。将滤饼用H2O(10mL)洗涤，真空干燥，得到4-乙基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸(146mg，92％)，为浅棕色固体。LCMS(ESI)：C17H15N5O3S2的质量计算值为401.1；m/z实测值为402.1[M+H]+。
步骤f：N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-3-乙基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向4-甲基-5-(2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸(136mg，0.30mmol)、HATU(208mg，0.55mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.26mL，1.5mmol)的DMF(6mL)溶液中加入2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙胺(70mg，0.46mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Prime C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-3-乙基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(50mg，29％)，为浅棕色固体。LCMS(ESI)：C26H31N7O2S2的质量计算值为537.2；m/z实测值为538.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(br s,1H),8.58(br s,2H),8.27(br s,1H),8.21(s,1H),7.89(s,1H),7.53(s,1H),3.89(s,3H),2.67(br d,J＝7.0Hz,6H),2.57-2.54(m,2H),2.13(br d,J＝6.7Hz,2H),1.85(br s,2H),1.74-1.55(m,6H),1.20(br t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例206：N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-3-氰基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
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步骤a：5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-4-氰基噻吩-2-羧酸甲酯
将2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(600mg，2.4mmol)的SOCl2(10mL)溶液在70℃下搅拌4h，然后真空浓缩，得到粗产物2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-碳酰氯(650mg，100％)，为浅黄色固体。在室温下，向5-氨基-4-氰基噻吩-2-羧酸甲酯(400mg，2.2mmol)和Na2CO3(931mg，8.8mmol)的THF(30mL)溶液中加入2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-碳酰氯(641mg，2.4mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌16h。然后加入H2O(80mL)。将混合物用EtOAc(300mL*3)萃取。将有机萃取物经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，用MeOH(20mL)研磨该粗产物。将混合物过滤。将滤饼真空干燥，得到标题化合物5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-4-氰基噻吩-2-羧酸甲酯(390mg，43％)，为浅棕色固体。LCMS(ESI)：C13H7BrN4O3S2的质量计算值为409.9；m/z实测值为411.0,413.0[M+H]+。
步骤b：4-氰基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸甲酯
向5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-4-氰基噻吩-2-羧酸甲酯(580mg，1.4mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(352mg，1.7mmol)和Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(184mg，0.23mmol)在THF/H2O混合物(4:1，55mL)中的混合物中加入K2CO3(585mg，4.2mmol)。将混合物用N2吹扫2min。然后将反应混合物在100℃下搅拌15h。在冷却至室温之后，将混合物过滤除去，并将滤液蒸发，得到粗产物，用MeOH(20mL)研磨该粗产物。将混合物过滤。将滤饼真空干燥，得到标题化合物4-氰基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸甲酯(340mg，29％)，为棕色固体。LCMS(ESI)：C17H12BN6O3S2的质量计算值为412.0；m/z实测值为413.1[M+H]+。
步骤c：N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-3-氰基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在N2在0℃下，向4-氰基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸甲酯(140mg，0.34mmol)和2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙胺(157mg，1.0mmol)在THF(9mL)中的混合物中加入AlMe3(0.68mL，1.4mmol，甲苯中2M)。将所得混合物在60℃下搅拌36h，然后冷却至室温。将反应混合物用MeOH(15mL)淬灭并经硅藻土过滤。将滤液浓缩，得到粗产物。将粗品通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini-NX80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-3-氰基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(36mg，21％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C25H26N8O2S2的质量计算值为534.2；m/z实测值为535.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),8.08(s,1H),7.97(s,1H),7.84(br t,J＝5.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.51(s,1H),3.90(s,3H),3.25(br d,J＝7.3Hz,2H),2.70-2.60(m,4H),2.15-2.09(m,2H),1.87-1.81(m,2H),1.72-1.65(m,2H),1.64-1.56(m,4H)。
实施例207：N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：3-氨基-N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)-4-氟苯甲酰胺
向3-氨基-4-氟苯甲酸(500mg，3.23mmol)的DMF(8mL)溶液中加入DIEA(2.1mL，12.9mmol)、2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙-1-胺(504mg，3.5mmol)和HATU(2.4g，6.4mmol)，将所得混合物在90℃下加热并搅拌12h。将混合物真空浓缩，得到黑色固体，将粗产物通过高效液相色谱经Boston Prime C18 150mm*30mm*5μm纯化。收集纯的级分，并将溶剂蒸发，得到所需产物，为白色固体。将黄色固体溶解在水和乙腈中，然后冻干干燥，得到3-氨基-N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)-4-氟苯甲酰胺(90mg，20％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C15H22FN3O的质量为：279.4；m/z实测值为：280.2[M+H]+。
步骤b：2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-氟苯基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向小瓶中加入2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(69.87mg，0.247mmol)的SOCl2(4mL)溶液。将反应混合物在90℃下搅拌2h。然后将溶剂蒸发，得到残余物。向3-氨基-N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)-4-氟苯甲酰胺(76mg，0.272mmol)的THF(4mL)的混合物中加入残余物和DIEA(131.7μL，0.742mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12h。然后将溶剂蒸发，得到2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-氟苯基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(136mg，57％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：C21H23BrFN5O2F的质量为：508.4；m/z实测值为：510.0[M+H]+。
步骤c：N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在N2下，向2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-氟苯基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(120mg，0.136mmol)在二噁烷混合物(8mL)中的溶液中加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(56.62mg，0.272mmol)、K2CO3水溶液(272.2μL，2M)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(11.1mg，0.014mmol)。将所得混合物在90℃下加热并搅拌12h。LCMS显示大部分原料已消耗并且检测到所需的质量。将混合物真空浓缩，得到黑色固体，将该黑色固体通过制备型高效液相色谱经柱：Xtimate C18 100mm*30mm*3μm纯化，得到最终化合物。收集级分并除去溶剂，得到N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(9mg，10％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H28FN7O2S的质量为：509.6；m/z实测值为：510.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.41(s,1H),8.40-8.33(m,2H),8.21(s,1H),8.01(s,1H),7.80(s,1H),7.74(ddd,J＝2.3,4.6,8.5Hz,1H),7.32(dd,J＝8.7,10.0Hz,1H),3.92(s,3H),3.74(br t,J＝6.1Hz,2H),3.61(brs,2H),3.33(br s,2H),2.18-2.06(m,2H),2.06-1.98(m,2H),1.38(s,6H)。
实施例208：N-(5-((2-((1R,4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向5-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(90mg，0.17mmol)的DMF(7mL)溶液中加入2-((1R,4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)乙胺(70mg，0.51mmol)、DIPEA(0.12mL，0.69mmol)和HATU(100mg，0.26mmol)。将混合物在室温下搅拌15min。将反应混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex C18 75mm*30mm*3μm纯化，并通过SFC经柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm，10μm)分离，得到标题化合物2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)氨基)吡啶-3-基)乙酰胺(30mg，50％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：C26H30N8O2S的质量计算值为518.6；m/z实测值为519.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.70(s,1H),8.34(s,1H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.57(s,1H),3.96(br s,1H),3.76(s,3H),3.68-3.51(m,2H),3.13-2.96(m,3H),2.57(br s,1H),2.53(s,3H),2.38(s,3H),1.90-1.79(m,2H),1.77-1.66(m,2H),1.61(br d,J＝11.3Hz,1H),1.46-1.35(m,1H),1.24-1.17(m,1H)。
实施例209：N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基-吡啶-3-基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(240mg，0.37mmol)的DMF(8mL)溶液中加入2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙胺(70mg，0.47mmol)、DIEA(280μL，1.7mmol)和HATU(180mg，0.48mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex C18 75mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(30mg，15％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C27H32N8O2S的质量计算值为532.7；m/z实测值为533.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.81(d,J＝2.03Hz,1H),8.53(br s,1H),8.36(d,J＝2.03Hz,1H),8.15(s,1H),7.69(s,1H),3.88(s,3H),3.68(t,J＝6.68Hz,2H),3.03-3.19(m,4H),2.64(s,3H),2.50(s,3H),2.35-2.47(m,2H),2.10-2.18(m,2H),1.94-2.02(m,2H),1.76-1.93(m,4H)。
实施例210：N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(500mg，0.76mmol)、HATU(350mg，0.92mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.51mL，3.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入2-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)乙胺(120mg，0.84mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Xtimate C18 150mm*40mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(FA盐，42.6mg，10％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H30N8O2S的质量计算值为518.6；m/z实测值为519.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.85-8.79(m,1H),8.60-8.52(m,1H),8.46(s,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.18-8.13(m,1H),7.72-7.67(m,1H),4.12-4.02(m,1H),3.94-3.84(m,3H),3.81-3.61(m,2H),3.26-3.04(m,3H),2.68(br s,1H),2.65(s,3H),2.57-2.45(m,3H),2.02-1.90(m,2H),1.89-1.77(m,2H),1.76-1.68(m,1H),1.60-1.49(m,1H)。
实施例211：N-(5-((2-((1R,4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：5-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸甲酯
在N2下，向5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸乙酯(1.5g，3.6mmol)和(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(580mg，4.2mmol)的1,4-二噁烷(120mL)和H2O(30mL)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(900mg，1.1mmol)和碳酸铯(3.6g，10.9mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌12h，然后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝4:1)纯化，得到标题化合物得到标题化合物2-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(650mg，43％)，为棕色固体。LCMS(ESI)：C19H18N6O3S的质量计算值为410.45；m/z实测值为411.2[M+H]+。
步骤b：5-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸
在室温下，向5-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸甲酯(630mg，1.54mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(5mL，10.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。用HCl(水溶液，2M)将混合物调节至pH＝3～4。将混合物过滤并用水(10mL×3)洗涤。将固体真空蒸发，得到所需产物5-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(550mg，90％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C18H16N6O3S的质量计算值为396.423；m/z实测值为397.1[M+H]+
步骤c：N-(5-((2-((1R,4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(100mg，0.25mmol)、2-((1R,4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)乙胺(40mg，0.29mmol)和N,N-二异丙基乙胺(100mg，0.76mmol)的DMF(5mL)溶液中加入HATU(140mg，0.38mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Green ODS150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-((1R,4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(25mg，17％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H30N8O2S的质量计算值为518.634；m/z实测值为519.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.56(s,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.94(s,1H),4.10(br s,1H),3.89(s,3H),3.82-3.63(m,2H),3.42-3.36(m,1H),3.28-3.08(m,3H),2.70(brs,1H),2.65(s,3H),2.43(s,3H),2.00-1.71(m,5H),1.61-1.48(m,1H)。
实施例212：N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(500mg，1.3mmol)、HATU(590mg，1.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.9mL，5.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液中加入2-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)乙胺(230mg，1.6mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Green ODS150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(FA盐，45.4mg，6％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H30N8O2S的质量计算值为518.6；m/z实测值为519.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.82(s,1H),3.77(s,3H),3.13-2.91(m,3H),2.78(br s,1H),2.52(s,4H),2.31(s,3H),1.79(br d,J＝10.7Hz,2H),1.64(br s,2H),1.52(br d,J＝10.6Hz,1H),1.38(br d,J＝11.3Hz,1H),1.19(br s,2H),0.79(br d,J＝7.5Hz,1H)。
实施例213：N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(100mg，0.25mmol)、2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙胺(50mg，0.28mmol)和N,N-二异丙基乙胺(100mg，0.76mmol)的DMF(5mL)溶液中加入HATU(140mg，0.38mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Green ODS150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(34.6mg，23％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C27H32N8O2S的质量计算值为532.66；m/z实测值为533.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.36(d,J＝1.9Hz,1H),8.12(s,1H),7.93(s,1H),3.89(s,3H),3.68(t,J＝6.7Hz,2H),3.18-3.06(m,4H),2.64(s,3H),2.47-2.39(m,5H),2.17-2.10(m,2H),2.02-1.94(m,2H),1.93-1.77(m,4H)。
实施例214：N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙胺(40mg，0.259mmol)的DMF(3mL)溶液中加入6-甲基-5-(2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(100mg，0.181mmol)、DIEA(125μL，0.756mmol)和HATU(90mg，0.224mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到产物，为棕色固体。将混合物通过4g硅胶柱色谱(洗脱液：DCM/MeOH＝100/0-80/20)纯化，并且收集级分并通过LCMS监测。收集级分，并除去溶剂，得到棕色固体，将该棕色固体通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex C18 80mm*40mm*3μm纯化，得到最终化合物。收集级分并除去溶剂，得到N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(34.7mg，32％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：C28H34N8O2S的质量为：546.7；m/z实测值为：547.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.91-8.79(m,1H),8.73-8.55(m,1H),8.42-8.26(m,1H),8.25-8.08(m,1H),7.79-7.62(m,1H),4.36-4.29(m,2H),3.92-3.82(m,3H),3.82-3.74(m,2H),3.44(br s,2H),3.37(br s,3H),2.90-2.77(m,2H),2.63-2.49(m,3H),2.29-2.18(m,2H),2.09-2.02(m,2H),1.91-1.76(m,4H),1.76-1.63(m,2H)。
实施例215：N-(5-(4-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)丁酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向N-(5-(4-氯丁酰胺)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(280mg，0.61mmol)和1-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(390mg，1.4mmol)的CH3CN(12mL)溶液中加入Et3N(390mg，3.9mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌15h。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex C18 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物N-(5-(4-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)丁酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(21mg，6.6％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H30N8O2S的质量计算值为518.2；m/z实测值为519.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.57(d,J＝2.3Hz,1H),8.41(s,1H),8.29-8.19(m,2H),8.05(s,1H),7.84(s,1H),3.96(s,3H),3.18(t,J＝7.0Hz,2H),2.60-2.54(m,2H),2.51(s,3H),2.46(t,J＝7.3Hz,2H),2.38-2.20(m,4H),2.04-1.91(m,2H),1.81(quin,J＝7.5Hz,2H),1.74-1.61(m,2H)。
实施例216：(S)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(4-(2-甲基吡咯烷-1-基)丁酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：N-(5-(4-氯丁酰胺)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在0℃下，向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(200mg，0.4mmol)和NaHCO3(2g，23.7mmol)的CHCl3(20mL)和H2O(20mL)溶液中滴加4-氯丁酰氯(0.9mL，7.9mmol)。将反应升温至室温并搅拌2h。将反应混合物过滤。将滤液真空浓缩，得到棕色固体，将该棕色固体通过硅胶柱色谱(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝9:1)纯化，得到标题化合物N-(5-(4-氯丁酰胺)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(210mg，96％)，为棕色油状物。LCMS(ESI)：C22H24ClN7O3S的质量计算值为502.0；m/z实测值为503.2[M+H]+。
步骤b：(S)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(4-(2-甲基吡咯烷-1-基)丁酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将N-(5-(4-氯丁酰胺)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(200mg，0.37mmol)在(S)-2-甲基吡咯烷(2.7g，31.3mmol)中的混合物在60℃下搅拌15h。将反应混合物真空浓缩，得到棕色固体，将该棕色固体通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Green ODS150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(4-(2-甲基吡咯烷-1-基)丁酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(FA盐，40.2mg，18％)，为棕色固体。LCMS(ESI)：C27H34N8O3S的质量计算值为550.7；m/z实测值为501.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.58(d,J＝2.38Hz,1H),8.41(s,1H),8.27(s,1H),8.26(d,J＝2.26Hz,1H),8.09(s,1H),7.87(s,1H),4.37(t,J＝5.13Hz,2H),3.79(t,J＝5.13Hz,2H),3.60-3.73(m,1H),3.39-3.53(m,2H),3.36-3.36(m,3H),2.95-3.19(m,2H),2.62(t,J＝6.85Hz,2H),2.53(s,3H),2.31(dq,J＝13.69,6.60Hz,1H),2.03-2.17(m,4H),1.68-1.79(m,1H),1.43(d,J＝6.56Hz,3H)。
实施例217：N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：5-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸甲酯
在室温下，向5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸甲酯(1g，2.5mmol)、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(390mg，3.3mmol)、CuI(140mg，0.74mmol)和Cs2CO3(1.2g，3.7mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中加入(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(210mg，1.5mmol)。在120℃下搅拌所得混合物16h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用DCM(40mL)洗涤垫或滤饼。将合并的滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：DCM/MeOH为100:0至90:10)纯化，得到粗产物(260mg，14％)，为黑色固体。
步骤b：5-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸
在室温下，向5-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸甲酯(260mg，0.6mmol)的THF(5.4mL)和H2O(1.2mL)溶液中加入LiOH·H2O(75mg，1.8mmol)，将混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物小心地倒入10mL冰水中并用1NHCl酸化至pH＝5。将混合物过滤，用H2O(10mL)冲洗。真空干燥滤饼，得到5-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(150mg，36％)，为棕色固体。
步骤c：N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(130mg，0.19mmol)的DMF(3mL)溶液中加入2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙胺(70mg，0.51mmol)、DIEA(0.55mL，3.3mmol)和HATU(370mg，0.97mmol)。将混合物在室温下搅拌15h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：DCM/MeOH为100:0至90:10)纯化，得到粗产物。将粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Welch Xtimate C18150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(40mg，37％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C27H29N9O2S的质量计算值为543.6；m/z实测值为544.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.93(s,1H),8.80(d,J＝1.91Hz,1H),8.78(dd,J＝4.65,1.43Hz,1H),8.47(s,1H),8.34-8.42(m,3H),7.45(dd,J＝7.99,4.65Hz,1H),3.54(t,J＝6.97Hz,2H),2.92(t,J＝7.27Hz,2H),2.70(t,J＝6.85Hz,2H),2.65(s,3H),1.79-1.91(m,2H),1.68-1.76(m,2H),1.09(s,6H)。
实施例218.2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：5-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸
将5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸乙酯(205mg，0.501mmol)、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(167mg，0.754mmol)、Na2CO3(86.7mg，0.818mmol)和DME/水/EtOH(7:3:2)(4mL)装入配备有搅拌子的2mL至5mL微波小瓶中。将混合物在快速搅拌下用氮气鼓泡3min。加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(18.0mg，0.0256mmol)。该小瓶用盖密封。在140℃下在Biotage Initiator+微波反应器中辐照30min之后，使混合物冷却至室温，并除去溶剂。将粗混合物溶解在MeOH中，通过硅藻土过滤，浓缩，并通过制备型高效液相色谱经柱：Waters XBridge BEH C18 5μm纯化，得到5-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸，为白色固体(13mg，6％)。LCMS(ESI)：C18H16N6O3S的质量计算值为396.1；m/z实测值为397.0[M+H]+。
步骤b：2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在23℃下，将5-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(12.8mg，0.0324mmol)、DMF(1mL)、DIEA(30μL，0.17mmol)、1-(2-氨基乙基)吡咯烷(10μL，0.075mmol)和HATU(18.1mg，0.0476mmol)装入配备有搅拌子的20mL小瓶中。在31h之后，将混合物转移到30mL小瓶中。加入水(3mL)。减压除去溶剂。将粗残余物通过制备型高效液相色谱经柱：Waters XBridge BEH C18 5μm纯化，得到2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为白色固体(3.0mg，18％)。LCMS(ESI)：C24H28N8O2S的质量计算值为492.2；m/z实测值为493.1[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.80(d,1H,J＝2.4Hz),8.42(s,1H),8.32(d,1H,J＝2.0Hz),8.11(s,1H),7.92(s,1H),3.87(s,3H),3.59(t,2H,J＝6.6Hz),2.77(t,2H,J＝6.8Hz),2.6-2.7(m,4H),2.61(s,3H),2.42(s,3H),1.8-1.9(m,4H)。
实施例219.2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(65.7mg，0.172mmol)、1-(2-氨基乙基)吡咯烷(40μL，0.30mmol)、DMF(3mL)和N,N-二异丙基乙胺(240μL，1.38mmol)装入配备有搅拌子的30mL小瓶中。在22℃下加入HATU(71.9mg，0.189mmol)。建立氩气气氛。在25h之后，加入1-(2-氨基乙基)吡咯烷(40μL，0.30mmol)、N,N-二异丙基乙胺(50μL，0.29mmol)和HATU(34.5mg，0.0907mmol)。在22.5h之后，将反应物用水(2mL)淬灭。减压除去溶剂。将粗残余物通过制备型高效液相色谱经柱：Waters XBridgeBEH C18 5μm纯化，得到2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为白色固体(47mg，58％)。LCMS(ESI)：C23H26N8O2S的质量计算值为478.2；m/z实测值为479.1[M+H]+。1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.64(d,1H,J＝2.0Hz),8.36(d,1H,J＝2.0Hz),8.21(s,1H),7.80(s,1H),7.68(s,1H),7.60(s,1H),6.99(br t,1H,J＝4.6Hz),3.96(s,3H),3.55(q,2H,J＝5.9Hz),2.70(t,2H,J＝6.1Hz),2.5-2.6(m,7H),1.8-1.8(m,4H)。
实施例220.2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯
将2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯(335mg，1.22mmol)、1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(418mg，1.84mmol)、碳酸铯(678mg，2.08mmol)和1,4-二噁烷:蒸馏水(5:1)(4mL)在配备有搅拌子的2mL至5mL微波小瓶中合并。将内容物在剧烈搅拌下用氮气鼓泡。加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(102mg，0.124mmol)。该小瓶用盖密封。将反应物在130℃下在BiotageInitiator+微波反应器中辐照1h，并使其冷却至室温。将反应物用DCM稀释。使用MeOH通过硅藻土过滤粗混合物。使用100％庚烷至100％EtOAc梯度的硅胶柱色谱纯化中间体，得到2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯，为灰色固体。LCMS(ESI)：C13H14N4O2S的质量计算值为290.1；m/z实测值为291.1[M+H]+。
步骤b：2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸
将搅拌子、1,4-二噁烷、水(1.5mL)和LiOH(66.6mg，2.78mmol)装入含有2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯的30mL小瓶中。将小瓶在60℃下加热41h。使小瓶冷却至23℃。用1N HCl将反应物酸化至pH＝1。减压除去溶剂。将小瓶置于高真空下过夜，得到2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸，为浅紫色固体(105mg，33％)。LCMS(ESI)：C11H10N4O2S的质量计算值为262.1；m/z实测值为263.0[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.72(br s,1H),8.47(s,1H),8.16(s,1H),7.71(s,1H),3.80(s,3H),2.43(s,3H)。
步骤c：5-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸乙酯
将2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(52.9mg，0.202mmol)和5-氨基-6-甲基-3-吡啶羧酸乙酯(59.6mg，0.321mmol)装入配备有搅拌子的2-dram小瓶中。建立氩气气氛。加入吡啶(3mL)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(75.0mg，0.391mmol)。反应在22℃下进行。在17h之后，减压除去溶剂。使用100％DCM至10％MeOH/DCM梯度，使用硅胶柱色谱纯化粗残余物，得到5-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸乙酯，为灰白色固体。LCMS(ESI)：C20H20N6O3S的质量计算值为424.1；m/z实测值为425.1[M+H]+。
步骤c：5-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸
将THF(2.5mL)和NaOH(H2O中3M)(0.3mL，0.9mmol)装入含有5-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸乙酯的30mL小瓶中。建立氮气气氛。将小瓶在45℃下加热1h 10min。使小瓶冷却至23℃。用1N HCl将反应物酸化至pH＝1。减压除去溶剂。将小瓶置于高真空下过夜，得到5-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸，为白色固体。LCMS(ESI)：C18H16N6O3S的质量计算值为396.1；m/z实测值为397.1[M+H]+。
步骤d：2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将搅拌子、DMF(3mL)、1-(2-氨基乙基)吡咯烷(50μL，0.38mmol)和N,N-二异丙基乙胺(350μL，2.0mmol)装入含有5-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸的30mL小瓶中。加入HATU(86.2mg，0.227mmol)。建立氩气气氛。反应在23℃下进行。在24h之后，加入N,N-二异丙基乙胺(50μL，0.29)、1-(2-氨基乙基)吡咯烷(50μL，0.38mmol)和HATU(54.1mg，0.142mmol)。在21h之后，加入N,N-二异丙基乙胺(200μL，1.15mmol)、1-(2-氨基乙基)吡咯烷(100μL，0.750mmol)和HATU(62.0mg，0.163mmol)。在24h之后，将反应物用水(3mL)淬灭。减压除去水。将粗残余物通过制备型高效液相色谱经柱：Waters XBridge BEH C18 5μm纯化，得到2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为白色固体(19mg，19％)。LCMS(ESI)：C24H28N8O2S的质量计算值为492.2；m/z实测值为493.1[M+H]+。1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.72(d,1H,J＝2.0Hz),8.59(d,1H,J＝2.0Hz),8.12(s,1H),7.74(s,1H),7.59(s,1H),6.86(br t,1H,J＝4.6Hz),3.87(s,3H),3.56(q,2H,J＝5.9Hz),2.71(t,2H,J＝6.1Hz),2.64(s,3H),2.5-2.6(m,4H),2.44(s,3H),1.8-1.9(m,4H)。
实施例221.2-(1-(3,4-二羟基丁基)-1H-吡唑-4-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：4-溴-1-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙基)-1H-吡唑
将2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙醇(1.0mL，6.9mmol)装入配备有搅拌子的30mL小瓶中。建立氩气气氛。加入DMF(15mL)和2,6-二甲基吡啶(3.49mL，29.0mmol)。将小瓶冷却至4℃持续12min。加入甲磺酰氯(0.7mL，9mmol)。使小瓶升温至23℃。在24h之后，将混合物用EtOAc稀释(40mL)并加入盐水(30mL)。将有机层用冷的1M硫酸钠(50mL)、稀碳酸氢钠(40mL)和盐水(40mL)洗涤。将有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲磺酸乙酯，为橙色油状物。将搅拌子、DMF(8mL)、4-溴-1H-吡唑(1.03g，6.87mmol)和碳酸铯(2.72g，8.33mmol)装入含有2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲磺酸乙酯的30mL小瓶中。建立氩气气氛。将混合物在65℃下加热。在17h之后，停止加热。使反应物冷却至23℃，用水(90mL)淬灭，并且用EtOAc(40mL)稀释。将混合物用盐水(30mL)洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，以用于纯化。使用100％庚烷至100％(3％MeOH/EtOAc)梯度的硅胶柱色谱纯化残余物，得到4-溴-1-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙基)-1H-吡唑，为澄清油状物(877mg，41％)。LCMS(ESI)：C10H15BrN2O2的质量计算值为274.0；m/z实测值为275.0[M+H]+。
步骤b：1-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
将4-溴-1-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙基)-1H-吡唑(358mg，1.15mmol)、联(硼酸频那醇酯)(332mg，1.28mmol)、1,4-二噁烷(4mL)、乙酸钾(235mg，2.37mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(96.4mg，0.118mmol)装入配备有搅拌子的20mL小瓶中。建立氩气气氛。将反应物在95℃下加热。在8.5h之后，使反应物冷却至23℃。将混合物浓缩。将残余物溶解在DCM中。将有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以用于纯化。使用100％庚烷至50％EtOAc/庚烷梯度的硅胶柱色谱纯化粗残余物，得到1-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(128mg，22％)。LCMS(ESI)：C16H27BN2O4的质量计算值为322.2；m/z实测值为323.2[M+H]+。
步骤c：2-(1-(3,4-二羟基丁基)-1H-吡唑-4-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(24.0mg，0.0475mmol)、1-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(38.0mg，0.118mmol)、碳酸铯(54.5mg，0.167mmol)和1,4-二噁烷:蒸馏水(5:1)(4mL)在配备有搅拌子的2mL至5mL微波小瓶中合并。将内容物在剧烈搅拌下用氩气鼓泡。加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(14.3mg，0.0175mmol)。该小瓶用盖密封。将反应物在130℃下在Biotage Initiator+微波反应器中辐照1h，并使其冷却至室温。将反应物用DCM稀释。使用MeOH通过硅藻土过滤粗混合物。减压除去溶剂。将搅拌子、MeOH(5mL)和对甲苯磺酸一水合物(80.7mg，0.418mmol)装入含有2-(1-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺的30mL小瓶中。建立氩气气氛；反应在室温下进行。在18h 40min之后，减压除去溶剂。向粗残余物中加入水(3mL)并真空除去。将粗残余物通过制备型高效液相色谱经柱：Waters XBridge BEH C18 5μm纯化，得到2-(1-(3,4-二羟基丁基)-1H-吡唑-4-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为浅棕色固体(15mg，53％)。LCMS(ESI)：C28H36N8O4S的质量计算值为580.2；m/z实测值为581.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.77(d,1H,J＝2.0Hz),8.40(s,1H),8.31(d,1H,J＝2.0Hz),8.24(s,1H),8.09(s,1H),7.85(s,1H),4.35(dd,2H,J＝6.4,7.8Hz),3.4-3.6(m,5H),2.91(br t,2H,J＝7.1Hz),2.69(brt,2H,J＝6.8Hz),2.61(s,3H),2.1-2.2(m,1H),1.8-1.9(m,3H),1.7-1.7(m,2H),1.05(s,6H)。
实施例222.2-(1-(3,4-二羟基丁基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-溴-N-(2-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(61.0mg，0.160mmol)、1-(2-氨基乙基)吡咯烷(50μL，0.38mmol)、DMF(3mL)和DIEA(0.1mL，0.6mmol)装入配备有搅拌子的30mL小瓶中。在23℃下加入HATU(76.8mg，0.202mmol)。建立氩气气氛。在22.5h之后，将反应物用水(3mL)淬灭。减压除去溶剂。将粗残余物通过制备型高效液相色谱经柱：Waters XBridge BEH C18 5μm纯化，得到2-溴-N-(2-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为白色固体(27.5mg，36％)。LCMS(ESI)：C19H21BrN6O2S的质量计算值为476.1；m/z实测值为477.0[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.79(d,1H,J＝2.0Hz),8.47(s,1H),8.34(s,1H),8.30(d,1H,J＝2.4Hz),3.58(t,2H,J＝6.8Hz),2.75(t,2H,J＝6.8Hz),2.6-2.7(m,4H),2.59(s,3H),1.8-1.9(m,4H)。
步骤b：2-(1-(3,4-二羟基丁基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将在1.5mL的1,4-二噁烷:蒸馏水(5:1)中的2-溴-N-(2-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(27.0mg，0.0566mmol)、1-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(29.3mg，0.0909mmol)、碳酸铯(55.3mg，0.170mmol)和1,4-二噁烷:蒸馏水(5:1)(1mL)在配备有搅拌子的2mL至5mL微波小瓶中合并。将内容物在剧烈搅拌下用氩气鼓泡。加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(9.9mg，0.012mmol)。该小瓶用盖密封。将混合物在130℃下在Biotage Initiator+微波反应器中辐照1h，并使其冷却至室温。
将反应物用DCM稀释。使用MeOH通过硅藻土过滤粗混合物。减压除去溶剂。将搅拌子、MeOH(5mL)和对甲苯磺酸一水合物(64.0mg，0.331mmol)装入含有2-(1-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺的30mL小瓶中。建立氩气气氛；反应在室温下进行。在18h 40min之后，减压除去溶剂。向粗残余物中加入水(3mL)并真空除去。将粗残余物通过制备型高效液相色谱经柱：Waters XBridge BEH C18 5μm纯化，得到2-(1-(3,4-二羟基丁基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为浅棕色固体(6.8mg，20％)。LCMS(ESI)：C26H32N8O4S的质量计算值为552.2；m/z实测值为553.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.80(d,1H,J＝2.0Hz),8.41(s,1H),8.35(d,1H,J＝2.0Hz),8.25(s,1H),8.09(s,1H),7.85(s,1H),4.3-4.4(m,2H),3.68(t,2H,J＝6.2Hz),3.5-3.6(m,1H),3.5-3.5(m,2H),3.0-3.2(m,6H),2.62(s,3H),2.1-2.2(m,1H),1.9-2.0(m,4H),1.8-1.9(m,1H)。
实施例223.N-(2-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴-N-(2-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(29.0mg，0.0607mmol)、1,3,5-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(31.5mg，0.131mmol)、碳酸铯(70.3mg，0.216mmol)和1,4-二噁烷:蒸馏水(5:1)(2.5mL)在配备有搅拌子的2mL至5mL微波小瓶中合并。加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(11.5mg，0.0141mmol)，并在小瓶的顶部空间上吹入氮气。该小瓶用盖密封。将反应物在130℃下在Biotage Initiator+微波反应器中辐照1h，并使其冷却至23℃。使用MeOH通过具有MP-TMP金属清除剂的筒过滤粗混合物。将混合物浓缩、过滤并通过制备型高效液相色谱经柱：Waters XBridge BEH C18 5μm纯化，得到N-(2-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为浅粉色固体(28mg，91％)。LCMS(ESI)：C25H30N8O2S的质量计算值为506.2；m/z实测值为507.2[M+H]+。1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.75(d,1H,J＝1.7Hz),8.65(s,1H),8.11(s,1H),7.67(s,1H),7.44(br s,1H),6.94(br s,1H),3.80(s,3H),3.56(q,2H,J＝5.9Hz),2.72(t,2H,J＝6.0Hz),2.65(s,3H),2.5-2.6(m,4H),2.36(s,3H),2.32(s,3H),1.8-1.8(m,4H)。
实施例224.N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(3-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-6-甲酰胺(29.5mg，0.0584mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛(25.5mg，0.108mmol)、碳酸铯(59.6mg，0.183mmol)和1,4-二噁烷:蒸馏水(5:1)(2.5mL)在配备有搅拌子的2mL至5mL微波小瓶中合并。将内容物在剧烈搅拌下用氩气鼓泡。加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(13.1mg，0.0160mmol)。该小瓶用盖密封。将反应物在130℃下在BiotageInitiator+微波反应器中辐照1h，并使其冷却至室温。使用MeOH通过具有MP-TMP金属清除剂的筒过滤粗混合物。将混合物浓缩，得到粗N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(3-甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-6-甲酰胺。LCMS(ESI)：C26H30N8O3S的质量计算值为534.2；m/z实测值为534.2[M+H]+。
将搅拌子和MeOH(4mL)装入含有N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(3-甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-6-甲酰胺的30mL小瓶中。建立氩气气氛。使用冰水浴将小瓶冷却10min。加入硼氢化钠(36.4mg，0.962mmol)。在12h之后，将反应物用水(3mL)淬灭，并减压除去所有溶剂。将混合物溶解在MeOH中，过滤，并通过制备型高效液相色谱经柱：Waters XBridge BEH C18 5μm纯化，得到N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(3-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为浅红色固体(3.5mg，10％)。LCMS(ESI)：C26H32N8O3S的质量计算值为536.2.2；m/z实测值为537.2[M+H]+。
实施例225.2-(1-(2,3-二羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：4-溴-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑
将4-溴-1H-吡唑(1.07g，7.14mmol)装入配备有搅拌子的30mL小瓶中。建立氩气气氛。加入DMF(8mL)、碳酸铯(2.77g，8.49mmol)和4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(1.3mL，9.0mmol)。将反应物在65℃下加热。在36h之后，使反应物冷却至23℃。将反应物转移并用水(80mL)淬灭。加入EtOAc(30mL)以洗涤水层。将有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，以用于硅胶色谱。使用100％庚烷至100％EtOAc梯度的硅胶柱色谱纯化残余物，得到4-溴-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑，为浅黄色油状物(1.65g，69％)。LCMS(ESI)：C9H13BrN2O2的质量计算值为260.0；m/z实测值为261.0[M+H]+。1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ7.50(s,1H),7.44(s,1H),4.4-4.4(m,1H),4.2-4.3(m,2H),4.0-4.1(m,1H),3.73(dd,1H,J＝6.1,8.6Hz),1.37(s,3H),1.33(s,3H)。
步骤b：1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-1H-吡唑
将4-溴-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑(1.26g，4.65mmol)、联(硼酸频那醇酯)(1.34g，5.17mmol)、1,4-二噁烷(15mL)、乙酸钾(1.08g，10.9mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(349mg，0.477mmol)装入配备有搅拌子的20mL小瓶中。建立氩气气氛。将反应物在95℃下加热。在12h之后，使反应物冷却至23℃。将混合物浓缩。使用10％EtOAc/庚烷至50％EtOAc/庚烷梯度的硅胶柱色谱纯化粗残余物，得到1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-1H-吡唑，为黄色固体。LCMS(ESI)：C15H25BN2O4的质量计算值为308.2；m/z实测值为309.1[M+H]+。
步骤c：2-(1-(2,3-二羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴-N-(2-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(29.0mg，0.0607mmol)、1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(51.2mg，0.166mmol)、碳酸铯(60.0mg，0.184mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(10.3mg，0.0126mmol)和1,4-二噁烷:蒸馏水(5:1)(3mL)在配备有搅拌子的2mL至5mL微波小瓶中合并。将内容物在剧烈搅拌下用氮气鼓泡。将反应物在130℃下在BiotageInitiator+微波反应器中辐照1h，并使其冷却至室温。使用MeOH通过具有MP-TMP金属清除剂的筒过滤粗混合物。将混合物浓缩、过滤，并通过制备型高效液相色谱经柱：WatersXBridge BEH C18 5μm纯化，得到2-(1-(2,3-二羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰白色固体(8.6mg，22％)。LCMS(ESI)：C25H30N8O4S的质量计算值为538.2；m/z实测值为539.1[M+H]+。
实施例226.N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(63.3mg，0.125mmol)、2-甲氧基吡啶-3-硼酸(41.7mg，0.259mmol)、碳酸铯(124mg，0.382mmol)和1,4-二噁烷:蒸馏水(5:1)(3mL)在配备有搅拌子的2mL至5mL微波小瓶中合并。将内容物在剧烈搅拌下用氮气鼓泡。加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(10.5mg，0.0129mmol)，并且该小瓶用盖密封。将混合物在130℃下在Biotage Initiator+微波反应器中辐照1h，然后再辐照两次，每次间隔30min。使混合物冷却至室温，并通过Si-三胺金属清除剂过滤并浓缩。将粗残余物通过制备型高效液相色谱经柱：Waters XBridge BEH C18 5μm纯化，得到N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为白色固体(20mg，29％)。LCMS(ESI)：C27H31N7O3S的质量计算值为533.2；m/z实测值为534.2[M+H]+。1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.70(d,1H,J＝2.0Hz),8.65(d,1H,J＝2.2Hz),8.47(s,1H),8.20(dd,1H,J＝1.7,4.9Hz),8.15(s,1H),7.80(dd,1H,J＝1.8,7.5Hz),7.55(br s,1H),7.0-7.1(m,2H),4.14(s,3H),3.5-3.5(m,2H),2.78(t,2H,J＝7.1Hz),2.6-2.7(m,5H),1.7-1.8(m,2H),1.7-1.7(m,2H),1.03(s,6H)。
实施例227.2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴-N-(2-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(34.6mg，0.0725mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(57.2mg，0.207mmol)、碳酸铯(82.8mg，0.254mmol)和1,4-二噁烷:蒸馏水(5:1)(3mL)在配备有搅拌子的2mL至5mL微波小瓶中合并。将内容物在剧烈搅拌下用氮气鼓泡。加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(6.7mg，8.2μmol)。该小瓶用盖密封，并且将反应物在130℃下在BiotageInitiator+微波反应器中以一小时的增量辐照2h，并且在每次加热之间使其冷却至室温。将混合物通过Si-三胺金属清除剂过滤并浓缩。将粗残余物通过制备型高效液相色谱经柱：Waters XBridge BEH C18 5μm纯化，得到2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为白色固体(11mg，27％)。LCMS(ESI)：C24H25F3N8O2S的质量计算值为546.2；m/z实测值为547.1[M+H]+。1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.74(d,1H,J＝2.0Hz),8.60(d,1H,J＝2.2Hz),8.13(s,1H),7.93(s,1H),7.67(d,1H,J＝0.7Hz),7.52(br s,1H),6.9-7.0(m,1H),4.03(s,3H),3.5-3.6(m,2H),2.72(t,2H,J＝6.0Hz),2.64(s,3H),2.5-2.6(m,4H),1.8-1.8(m,4H)。
实施例228.2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-甲基-5-((2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-溴-N-(2-甲基-5-((2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将搅拌子、DMF(15mL)和DIEA(5.0mL，29mmol)装入含有2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-胺(1.51g，11.7mmol)的100mL圆底烧瓶中。在搅拌约5min之后，在23℃下，将溶解在DMF(5mL)中的5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(1.54g，4.05mmol)以及DIEA(5.0mL，29mmol)加入反应釜中。在9min之后，加入HATU(2.05g，5.28mmol)。在3天之后，将反应物过滤，并减压除去DMF。将粗残余物通过制备型高效液相色谱经柱：WatersXBridge BEH C18 5μm纯化，得到2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为白色固体(1.13g，57％)。LCMS(ESI)：C20H23BrN6O2S的质量计算值为490.1；m/z实测值为491.1。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.07(s,1H),8.8-8.8(m,2H),8.6-8.7(m,2H),8.19(d,1H,J＝2.0Hz),3.4-3.5(m,1H),3.3-3.4(m,3H),3.1-3.2(m,1H),2.9-3.0(m,2H),2.3-2.4(m,1H),2.1-2.3(m,2H),1.8-1.9(m,1H),1.6-1.7(m,2H),1.2-1.3(m,1H),1.01(d,3H,J＝6.1Hz)。
步骤b：2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-甲基-5-((2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴-N-(2-甲基-5-((2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(59.4mg，0.121mmol)、2-甲氧基吡啶-3-硼酸(42.5mg，0.264mmol)、碳酸铯(120mg，0.369mmol)和1,4-二噁烷:蒸馏水(5:1)(3mL)在配备有搅拌子的2mL至5mL微波小瓶中合并。将内容物在剧烈搅拌下用氮气鼓泡。加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(10.4mg，0.0127mmol)。该小瓶用盖密封。将反应物在130℃下在Biotage Initiator+微波反应器中辐照1h，并使其冷却至室温。将反应物在130℃下再次辐照两次，每次间隔30min。加入2-甲氧基吡啶-3-硼酸(41.0mg，0.255mmol)、碳酸铯(30.1mg，0.0923mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(6.1mg，7.5μmol)。将反应物再加热1h，并使其冷却至室温。将混合物通过Si-三胺金属清除剂过滤并浓缩。将粗残余物通过制备型高效液相色谱经柱：Waters XBridge BEH C18 5μm纯化，得到2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-甲基-5-((2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为白色固体(27.3mg，43％)。LCMS(ESI)：C26H29N7O3S的质量计算值为519.2；m/z实测值为520.1[M+H]+。1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.72(d,1H,J＝2.2Hz),8.62(d,1H,J＝2.0Hz),8.47(s,1H),8.20(dd,1H,J＝1.7,4.9Hz),8.16(s,1H),7.80(dd,1H,J＝1.8,7.5Hz),7.60(br s,1H),7.0-7.1(m,2H),4.14(s,3H),3.7-3.8(m,1H),3.3-3.4(m,1H),3.19(dt,1H,J＝3.1,8.6Hz),3.00(ddd,1H,J＝5.5,10.3,12.1Hz),2.65(s,3H),2.4-2.5(m,2H),2.2-2.3(m,1H),1.9-2.0(m,1H),1.8-1.8(m,2H),1.4-1.5(m,1H),1.12(d,3H,J＝5.9Hz)。
实施例229.2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴-N-(2-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(61.2mg，0.128mmol)、2-甲氧基吡啶-3-硼酸(41.2mg，0.256mmol)、碳酸铯(127mg，0.390mmol)和1,4-二噁烷:蒸馏水(5:1)(3mL)在配备有搅拌子的2mL至5mL微波小瓶中合并。将内容物在剧烈搅拌下用氮气鼓泡。加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(11.2mg，0.0137mmol)。该小瓶用盖密封。将混合物在130℃下在Biotage Initiator+微波反应器中以一小时的增量辐照两次，并且使其冷却至室温。将混合物在130℃下再次辐照30min，并使其冷却至室温。加入另外的2-甲氧基吡啶-3-硼酸(41.2mg，0.256mmol)和碳酸铯(41.0mg，0.126mmol)。将反应物再加热一小时，并使其冷却至室温。将混合物通过Si-三胺金属清除剂过滤并浓缩。将粗残余物通过制备型高效液相色谱经柱：Waters XBridge BEH C18 5μm纯化，得到2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-甲基-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为白色固体(27.6mg，42％)。LCMS(ESI)：C25H27N7O3S的质量计算值为505.2；m/z实测值为506.1[M+H]+。1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.75(d,1H,J＝2.0Hz),8.66(d,1H,J＝2.2Hz),8.48(s,1H),8.21(dd,1H,J＝1.7,4.9Hz),8.12(s,1H),7.81(dd,1H,J＝1.8,7.5Hz),7.44(br s,1H),7.04(dd,1H,J＝5.0,7.5Hz),6.9-7.0(m,1H),4.14(s,3H),3.5-3.6(m,2H),2.72(t,2H,J＝6.1Hz),2.66(s,3H),2.5-2.6(m,4H),1.8-1.8(m,4H)。
实施例230.N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5-(甲磺酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(69.2mg，0.137mmol)、3-(甲磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(121mg，0.418mmol)、碳酸铯(167mg，0.509mmol)和1,4-二噁烷:蒸馏水(5:1)(3mL)在配备有搅拌子的2mL至5mL微波小瓶中合并。将内容物在剧烈搅拌下用氮气鼓泡。加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(24.6mg，0.0301mmol)。该小瓶用盖密封。将反应物在130℃下在Biotage Initiator+微波反应器中辐照两次，每次间隔一小时，并且每次使其冷却至室温。减压除去溶剂。将反应内容物吸收在最小量的MeOH中并上样到中性氧化铝筒上。使用氧化铝凝胶色谱[中性]以100％EtOAc至10％MeOH/EtOAc梯度进一步纯化粗残余物。将合并的级分浓缩、过滤并通过制备型高效液相色谱经柱：Waters XBridge BEH C18 5μm纯化，得到N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5-(甲磺酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰白色固体(11mg，14％)。LCMS(ESI)：C27H31N7O4S2的质量计算值为581.2；m/z实测值为582.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.09(s,1H),9.3-9.3(m,2H),9.07(d,1H,J＝2.2Hz),8.79(d,1H,J＝2.2Hz),8.6-8.7(m,2H),8.6-8.6(m,1H),8.21(d,1H,J＝2.2Hz),3.43(s,3H),2.7-2.8(m,2H),2.53(s,3H),1.6-1.7(m,2H),1.5-1.6(m,2H),0.93(s,6H)。
实施例231.2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(97.8mg，0.193mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(168mg，0.523mmol)、碳酸铯(203mg，0.617mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(32.4mg，0.0397mmol)和1,4-二噁烷:蒸馏水(5:1)(2.5mL)在配备有搅拌子的2mL至5mL微波小瓶中合并。该小瓶用盖密封。将内容物在剧烈搅拌下用氮气鼓泡。将混合物在130℃下在Biotage Initiator+微波反应器中辐照1h，并使其冷却至室温。在20mL小瓶中减压除去溶剂。将粗残余物溶解在MeOH中，并加入Si-Tris胺金属清除剂。将混合物在室温下搅拌大约15.5h。使用Biotage相分离器过滤粗混合物。减压除去溶剂。将粗残余物通过制备型高效液相色谱经柱：Waters XBridge BEH C18 5μm纯化，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰白色固体(17mg，17％)。LCMS(ESI)：C26H32N8O2S的质量计算值为520.2；m/z实测值为521.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)d(ppm)12.63(br s,1H),9.96(s,1H),8.77(d,1H,J＝2.0Hz),8.5-8.6(m,2H),8.33(s,1H),8.21(d,1H,J＝2.0Hz),2.7-2.8(m,2H),2.2-2.4(m,6H),1.6-1.7(m,2H),1.5-1.6(m,2H),0.92(s,6H)。
实施例232.2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(20mg，0.051mmol)和2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(11mg，0.070mmol)在吡啶(0.5mL)中的混合物中加入EDCI(15mg，0.0782mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。向反应物中加入CH2Cl2(0.5mL)，随后加入Hunig碱(0.025mL，0.145mmol)。将反应物在室温下再搅拌3h。将反应混合物浓缩，并将残余物用硅胶柱(24％MeOH/CH2Cl2，含约0.3％NH4OH)纯化，得到2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(22.1mg，收率87％)。LCMS(ESI)：C23H27N9O2S的质量计算值为493.20；m/z实测值为494.1[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.30-8.30(m,1H),8.22(s,1H),8.04(s,1H),7.82(d,J＝1.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.35-3.53(m,6H),2.79-3.08(m,7H),2.52(s,3H)。
实施例233.N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(105mg，0.381mmol)、N-(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)-2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺(110mg，0.42mmol)和EDCI(100mg，0.522mmol)在吡啶(5mL)中的混合物在70℃下加热2h，然后在室温下保持过夜。将反应混合物浓缩。将残余物用10％MeOH/CH2Cl2稀释，并用NaHCO3水溶液洗涤。将水层再次用10％MeOH/CH2Cl2萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱(6％MeOH/CH2Cl2，含约0.3％NH4OH)纯化，得到N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(110mg，收率56％)。LCMS(ESI)：C26H29N7O3S的质量计算值为519.21；m/z实测值为519.9[M+H]+。1H NMR(氯仿-d)δ:9.28(br s,1H),8.56(d,J＝2.4Hz,1H),8.43(s,1H),8.37-8.41(m,2H),8.31(s,1H),8.17(dd,J＝4.9,2.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.75(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.00(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),4.11(s,3H),3.21(s,2H),2.87(t,J＝7.1Hz,2H),2.51(s,3H),1.73-1.92(m,4H),1.07(s,6H)。
实施例234.N-(5-((2-((2-羟乙基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(2-(5-氨基-6-甲基烟酰胺基)乙基)(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向3-氨基-2-甲基吡啶-5-羧酸(50mg，0.329mmol)和2-氨基乙基-2-羟乙基氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.441mmol)在CH2Cl2(4mL)中的混合物中加入HATU(200mg，0.526mmol)，随后加入Hunig碱(0.17mL，0.986mmol)。将反应物在室温下搅拌22h。向反应物中加入NaHCO3水溶液，并将所得混合物用EtOAc(5×)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱(12％MeOH/CH2Cl2，含约0.3％NH4OH)纯化，得到(2-(5-氨基-6-甲基烟酰胺基)乙基)(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(89mg，收率80％)。LCMS(ESI)：C16H26N4O4的质量计算值为338.20；m/z实测值为339.1[M+H]+。
步骤b：(2-羟乙基)(2-(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(60mg，0.242mmol)和(2-(5-氨基-6-甲基烟酰胺基)乙基)(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(89mg，0.263mmol)在吡啶(2.5mL)中的混合物中加入EDCI(70mg，0.365mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩。将残余物用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗产物用硅胶柱(10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到(2-羟乙基)(2-(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(76mg，收率55％)。LCMS(ESI)：C26H32N8O5S的质量计算值为568.22；m/z实测值为569.3[M+H]+。1H NMR(氯仿-d)δ:9.34(br s,1H),9.02(s,1H),8.60(br s,1H),8.52(s,1H),7.84(s,1H),7.68-7.73(m,1H),7.60-7.68(m,2H),3.85-3.99(m,4H),3.65-3.78(m,2H),3.34-3.55(m,5H),2.45-2.55(m,3H),1.40-1.54(m,9H)。
步骤c：N-(5-((2-((2-羟乙基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向(2-羟乙基)(2-(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(26mg，0.0457mmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷(0.6mL，2.4mmol)。将反应物在室温下搅拌2h，然后将其浓缩。将所得残余物用乙醚和CH2Cl2洗涤。收集剩余的固体并干燥，得到N-(5-((2-((2-羟乙基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(23mg，收率93％)。LCMS(ESI):δ:9.16-9.25(m,1H),9.12(s,1H),8.55(s,1H),8.28(s,1H),8.08(s,1H),7.86(s,1H),3.97(s,3H),3.77-3.91(m,4H),3.37-3.44(m,2H),3.23-3.30(m,2H),2.89(s,3H)。
实施例235.N-(5-((2-((环己基甲基)(2-羟乙基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将N-(5-((2-((2-羟乙基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(0.044mmol)和环己烷甲醛(0.03mL，0.248mmol)在MeOH(1.5mL)和HOAc(0.15mL)中的混合物在室温下搅拌10min，然后加入氰基硼氢化钠(15mg，0.239mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。加入另外的氰基硼氢化物(10mg，0.160mmol)并将反应物在室温下再搅拌6h。将反应混合物浓缩并加入NaHCO3水溶液。将所得混合物用EtOAc(2×)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物用硅胶柱(14％MeOH/CH2Cl2，含约0.3％NH4OH)纯化，得到N-(5-((2-((环己基甲基)(2-羟乙基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(10.4mg，收率42％)。LCMS(ESI)：C28H36N8O3S的质量计算值为564.26；m/z实测值为564.9[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.72(d,J＝2.4Hz,1H),8.35(s,1H),8.25-8.31(m,1H),8.17(s,1H),7.96(s,1H),7.75(s,1H),3.88(s,3H),3.79(br s,2H),3.47-3.72(m,2H),3.25(dt,J＝3.3,1.5Hz,4H),2.83-3.05(m,2H),2.56(s,3H),1.78-1.85(m,2H),1.57-1.74(m,3H),1.10-1.32(m,4H),0.92-1.09(m,2H)。
实施例236.(R)-N-(5-(((1-(2-羟乙基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(R)-2-((5-氨基-6-甲基烟酰胺基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向3-氨基-2-甲基吡啶-5-羧酸(100mg，0.657mmol)和(R)-1-Boc-2-(氨基甲基)吡咯烷(160mg，0.799mmol)在CH2Cl2(8mL)中的混合物中加入Et3N(0.27mL，1.94mmol)和HATU(350mg，0.92mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。向反应物中加入NaHCO3水溶液，并将所得混合物用EtOAc(2×)萃取。将有机层用NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗产物用硅胶柱(5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到(R)-2-((5-氨基-6-甲基烟酰胺基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(158mg，收率72％)。LCMS(ESI)：C17H26N4O3的质量计算值为334.20；m/z实测值为335.0[M+H]+。
步骤b：(R)-2-((6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酰胺基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(100mg，0.403mmol)和(R)-2-((5-氨基-6-甲基烟酰胺基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(158mg，0.472mmol)在吡啶(4mL)中的混合物中加入EDCI(110mg，0.574mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并向残余物中加入NaHCO3水溶液。将所得混合物用EtOAc(3×)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物用硅胶柱(8％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到(R)-2-((6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酰胺基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(110mg，收率48％)。LCMS(ESI)：C27H32N8O4S的质量计算值为564.23；m/z实测值为564.9[M+H]+。
步骤c：(R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-((吡咯烷-2-基甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向(R)-2-((6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酰胺基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(110mg，0.195mmol)的CH2Cl2(2.5mL)溶液中加入TFA(0.5mL)。将反应物在室温下搅拌1.5h。将反应混合物浓缩，得到(R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-((吡咯烷-2-基甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，其无需纯化即可用于下一步骤。LCMS(ESI)：C22H24N8O2S的质量计算值为464.17；m/z实测值为464.9[M+H]+。
步骤d：(R)-N-(5-(((1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向(R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-((吡咯烷-2-基甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(0.195mmol)和2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醛(70mg，0.402mmol)的HOAc(0.4mL)和1,2-二氯乙烷(4mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(80mg，0.377mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。加入另外的2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醛(70mg，0.402mmol)和NaBH(OAc)3(80mg，0.377mmol)。将反应物在室温下再搅拌6h。将反应物用NaHCO3水溶液淬灭，并将所得物用EtOAc(3×)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物用硅胶柱(12％MeOH/CH2Cl2，含约0.3％NH4OH)纯化，得到(R)-N-(5-(((1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(55mg，收率45％)。LCMS(ESI)：C30H42N8O3SSi的质量计算值为622.29；m/z实测值为623.0[M+H]+。
步骤e：(R)-N-(5-(((1-(2-羟乙基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向(R)-N-(5-(((1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(52mg，0.0835mmol)的MeOH(0.5mL)和CH2Cl2(2mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷(0.5mL，2.0mmol)溶液。将反应物在室温下搅拌1.5h。将反应混合物浓缩，并将残余物用乙醚和CH2Cl2洗涤。收集剩余的固体并干燥，得到(R)-N-(5-(((1-(2-羟乙基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(45mg，收率93％)。LCMS(ESI)：C24H28N8O3S的质量计算值为508.20；m/z实测值为508.8[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:9.13(d,J＝2.0Hz,1H),9.01-9.08(m,1H),8.48(s,1H),8.19(s,1H),8.00(s,1H),7.79(s,1H),3.72-3.95(m,9H),3.57-3.68(m,1H),3.19-3.32(m,2H),2.81(s,3H),2.21-2.34(m,1H),1.90-2.14(m,3H)。
实施例237.N-(5-((1-(叔丁基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(41mg，0.107mmol)和1-(叔丁基)氮杂环丁烷-3-胺(18mg，0.14mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入Hunig碱(0.055mL，0.319mmol)，随后加入HATU(65mg，0.171mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用10％MeOH/CH2Cl2稀释，并用NaHCO3水溶液洗涤。将水层用10％MeOH/CH2Cl2萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物用硅胶柱(14％MeOH/CH2Cl2，含0.3％～0.4％NH4OH)纯化，得到N-(5-((1-(叔丁基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(40.6mg，收率77％)。LCMS(ESI)：C24H28N8O2S的质量计算值为492.21；m/z实测值为492.9[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.37-8.46(m,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(s,1H),8.04(s,1H),7.83(s,1H),4.68(t,J＝7.6Hz,1H),3.96(s,3H),3.88(br t,J＝8.6Hz,2H),3.63-3.82(m,2H),2.63(s,3H),1.18(s,9H)。
实施例238.N-(5-((1-(叔丁基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
和
实施例239.JNJ-86964202N-(5-(2-((叔丁基氨基)甲基)氮丙啶-1-羰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-溴-N-(5-((1-(叔丁基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(50mg，0.131mmol)和1-(叔丁基)氮杂环丁烷-3-胺(20mg，0.156mmol)在CH2Cl2(2mL)中的悬浮液中加入Hunig碱(0.1mL，0.58mmol)，然后加入1-丙烷膦酸酐(50％EtOAc溶液)(0.16mL，0.269mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，加入另外的1-(叔丁基)氮杂环丁烷-3-胺(10mg，0.078mmol)和1-丙烷膦酸酐(50％EtOAc溶液)(0.08mL，0.135mmol)。将反应物再搅拌2.5h。将反应物用10％MeOH/CH2Cl2稀释，并用NaHCO3水溶液洗涤。将水层用10％MeOH/CH2Cl2(2×)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物用硅胶柱(12％MeOH/CH2Cl2，含0.3％NH4OH)纯化，得到2-溴-N-(5-((1-(叔丁基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(45mg，收率70％)。LCMS(ESI)：C20H23BrN6O2S的质量计算值为490.08；m/z实测值为490.8[M+H]+。
步骤b：N-(5-((1-(叔丁基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
和
N-(5-(2-((叔丁基氨基)甲基)氮丙啶-1-羰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在氩气下，将2-溴-N-(5-((1-(叔丁基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(45mg，0.0916mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(35mg，0.136mmol)、PdCl2(dppf)(7mg，0.0096mmol)和Cs2CO3(60mg，0.184mmol)在1,4-二噁烷(1mL)和H2O(0.2mL)中的混合物通过微波在130℃下加热1h。加入另外的PdCl2(dppf)(4mg)并将反应物在130℃下再加热1h。将反应混合物用10％MeOH/CH2Cl2稀释并过滤。将溶液浓缩，并将粗产物用硅胶柱(12％-14％MeOH/CH2Cl2，含0.3％～0.4％NH4OH)纯化，得到N-(5-(2-((叔丁基氨基)甲基)氮丙啶-1-羰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(10.2mg，收率21％)。LCMS(ESI)：C28H30N8O2S的质量计算值为542.22；m/z实测值为542.8[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.50-8.58(m,1H),8.49(s,1H),8.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(d,J＝1.0Hz,1H),7.56-7.68(m,1H),7.51(dd,J＝8.3,6.8Hz,1H),7.43(d,J＝6.8Hz,1H),4.54-4.71(m,1H),4.36-4.48(m,1H),4.19-4.33(m,1H),4.14(s,3H),2.75-2.85(m,2H),2.64(s,3H),1.16(s,9H)。
随后加入N-(5-((1-(叔丁基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(9.7mg，收率20％)。LCMS(ESI)：C28H30N8O2S的质量计算值为542.22；m/z实测值为542.8[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.44-8.59(m,2H),8.37(s,1H),8.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.48-7.56(m,1H),7.38-7.48(m,1H),4.60(t,J＝6.8Hz,1H),4.15(s,3H),3.50-3.71(m,2H),3.27-3.38(m,2H),2.64(s,3H),1.05(s,9H)。
实施例240.N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸
在氩气下，将5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸甲酯(200mg，0.506mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(165mg，0.639mmol)、Cs2CO3(350mg，1.074mmol)和PdCl2(dppf)(36mg，0.0492mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和H2O(0.8mL)中的混合物通过微波在130℃下加热1h。加入另外的PdCl2(dppf)(18mg，0.0246mmol)并将反应物在130℃下再加热1h。将反应混合物用CH2Cl2稀释并过滤。用H2O稀释固体，并用2N HCl将水溶液的pH调节至约3。将所得混合物过滤，并收集固体，并且用20％MeOH/CH2Cl2洗涤。将溶液浓缩，得到粗6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(50mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤b：N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(50mg，0.116mmol)和2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙-1-胺(20mg，0.141mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入Hunig碱(0.07mL，0.406mmol)，随后加入HATU(70mg，0.184mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物用10％MeOH/CH2Cl2稀释，并用NaHCO3水溶液洗涤。将水层再次用10％MeOH/CH2Cl2萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物用硅胶柱(12％MeOH/CH2Cl2，含约0.3％NH4OH)纯化。将纯化的N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺用MeOH(1mL)洗涤。收集剩余的固体并干燥，得到纯N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(22.1mg，收率34％)。LCMS(ESI)：C29H32N8O2S的质量计算值为556.24；m/z实测值为556.8[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.47-8.55(m,1H),8.43-8.47(m,1H),8.31-8.40(m,2H),7.58-7.62(m,1H),7.49-7.57(m,1H),7.42(d,J＝6.8Hz,1H),4.16(s,3H),3.39-4.08(m,5H),3.10-3.30(m,1H),2.60-2.72(m,3H),1.96-2.30(m,4H),1.24-1.63(m,6H)。
实施例241.N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(137mg，0.459mmol)和(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.582mmol)在吡啶(5mL)中的混合物中加入EDCI(140mg，0.73mmol)。将反应物在60℃下搅拌16h。将反应混合物浓缩，并将残余物用EtOAc和NaHCO3水溶液稀释。将所得混合物过滤。将固体用H2O和EtOAc洗涤并干燥，得到(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(148mg，收率64％)。LCMS(ESI)：C25H25N7O3S的质量计算值为503.17；m/z实测值为503.9[M+H]+。
步骤b：N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(148mg，0.294mmol)和HCl(4M于二噁烷中)(1mL，4mmol)在CH2Cl2(3mL)中的混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物用乙醚稀释并过滤。将固体用乙醚洗涤并干燥，得到N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS(ESI)：C20H17N7OS的质量计算值为403.12；m/z实测值为403.8[M+H]+。
步骤c：N-(5-丙烯酰胺基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在0℃下，向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(90mg，0.205mmol)和Et3N(0.11mL，0.791mmol)在CH2Cl2(3mL)中的悬浮液中加入3-氯丙酰氯(0.035mL，0.367mmol)。将反应物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物悬浮于H2O中并过滤。将固体干燥，得到粗N-(5-丙烯酰胺基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(80mg)，其无需纯化即可用于下一步骤。LCMS(ESI)：C23H19N7O2S的质量计算值为457.13；m/z实测值为457.8[M+H]+。
步骤d：N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将N-(5-丙烯酰胺基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(30mg，0.0656mmol)、2,2-二甲基吡咯烷(15mg，0.151mmol)和Et3N(0.03mL，0.216mmol)的iPrOH(1mL)溶液通过微波在100℃下加热5h。将反应混合物浓缩。将残余物用硅胶柱(10％MeOH/CH2Cl2，含约0.5％NH4OH)纯化，得到N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(15.4mg，收率42％)。LCMS(ESI)：C29H32N8O2S的质量计算值为556.24；m/z实测值为556.8[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.44-8.51(m,2H),8.40(s,1H),8.34(s,1H),8.18-8.31(m,1H),7.58(d,J＝6.4Hz,1H),7.49-7.55(m,1H),7.34-7.49(m,1H),4.16(s,3H),2.85(dt,J＝19.2,6.8Hz,4H),2.55-2.60(m,2H),2.53(s,3H),1.74-1.93(m,4H),1.11(s,6H)。
实施例242.(R)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-甲基-5-((2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(R)-2-溴-N-(2-甲基-5-((2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将(R)-2-甲基吡咯烷(0.969g，11.0mmol)、DMF(10mL)、K2CO3(3.07g，22.2mmol)和2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(2.74g，12.0mmol)装入配备有搅拌子的30mL小瓶中。建立氮气气氛。反应在23℃下进行。在8天之后，将反应物用水(80mL)淬灭。使用EtOAc(3×20mL)获得萃取物。减压浓缩有机相，形成(R)-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。将搅拌子、4.0M氯化氢的二噁烷(20.0mL，80.2mmol)溶液装入含有(R)-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的30mL小瓶中。建立氮气气氛。反应在23℃下过夜进行。除去溶剂，形成(R)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-胺的HCl盐。
将搅拌子、DMF(20mL)和N,N-二异丙基乙胺(6.0mL，34mmol)装入含有(R)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-胺(1.42g，11.0mmol)的250mL圆底烧瓶中。将混合物搅拌5min，将5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(2.48g，6.51mmol)的DMF(20mL)加入反应釜中。加入HATU(3.22g，8.30mmol)。将反应物置于氮气气氛下。反应在21℃下进行。在大约6天18h之后，在50℃下减压除去溶剂。使粗残余物冷却至室温。将残余物通过制备型高效液相色谱经柱：Waters XBridge BEH C18 5μm纯化，得到(R)-2-溴-N-(2-甲基-5-((2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为白色固体(588mg，18％)。LCMS(ESI)：C20H23BrN6O2S的质量计算值为490.1；m/z实测值为491.0[M+H]+。
步骤b：(R)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-甲基-5-((2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将(R)-2-溴-N-(2-甲基-5-((2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(128mg，0.260mmol)、2-甲氧基吡啶-3-硼酸频哪醇酯(160mg，0.667mmol)、碳酸铯(348mg，1.06mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(38.8mg，0.0475mmol)和1,4-二噁烷:蒸馏水(5:1)(3mL)在配备有搅拌子的2mL至5mL微波小瓶中合并。该小瓶用盖密封。将内容物在剧烈搅拌下用氮气鼓泡。将混合物在130℃下在Biotage Initiator+微波反应器中辐照1h，并使其冷却至室温。在20mL小瓶中减压除去溶剂。将粗残余物溶解在MeOH中。加入Si-三胺。将混合物在室温下搅拌大约15.5h。使用Biotage相分离器过滤粗混合物。减压除去溶剂。将残余物通过制备型高效液相色谱经柱：Waters XBridge BEH C18 5μm纯化，得到(R)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-甲基-5-((2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为白色固体(24mg，16％)。LCMS(ESI)：C26H29N7O3S的质量计算值为519.2；m/z实测值为520.2[M+H]+。1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.75(d,1H,J＝2.2Hz),8.67(d,1H,J＝2.0Hz),8.48(s,1H),8.21(dd,1H,J＝1.7,4.9Hz),8.14(s,1H),7.81(dd,1H,J＝1.7,7.6Hz),7.5-7.6(m,1H),7.19(br s,1H),7.03(dd,1H,J＝4.9,7.6Hz),4.14(s,3H),3.7-3.8(m,1H),3.3-3.5(m,1H),3.2-3.3(m,1H),3.0-3.1(m,1H),2.66(s,3H),2.4-2.6(m,2H),2.2-2.3(m,1H),1.9-2.0(m,1H),1.8-1.9(m,2H),1.4-1.5(m,1H),1.15(d,3H,J＝6.1Hz)。
实施例243.(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(30mg，0.0769mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物中加入Et3N(0.06mL，0.432mmol)，随后加入CDI(30mg，0.185mmol)。将反应物在室温下搅拌1.5h。然后加入(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(45mg，0.391mmol)并将反应物通过微波在80℃下加热1h。向反应混合物中加入NaHCO3水溶液，并将所得混合物用10％MeOH/CH2Cl2(3×)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物用硅胶柱(15％MeOH/CH2Cl2，含0.3％～0.4％NH4OH)纯化，得到(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯(16.6mg，收率44％)。LCMS(ESI)：C23H26N8O3S的质量计算值为494.18；m/z实测值为494.9[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.41-8.45(m,1H),8.38(s,1H),8.16-8.25(m,1H),8.13(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.82(s,1H),4.05-4.26(m,2H),3.95(s,3H),3.04-3.15(m,1H),2.55-2.74(m,1H),2.46-2.51(m,6H),2.31-2.41(m,1H),1.98-2.13(m,1H),1.75-1.86(m,2H),1.61-1.75(m,1H)。
实施例244.(R)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(40mg，0.103mmol)在DMF(0.7mL)中的混合物中加入Et3N(0.08mL，0.576mmol)，随后加入CDI(35mg，0.216mmol)。将反应物搅拌2h。然后加入(R)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(60mg，0.521mmol)并将反应物通过微波在80℃下加热1h。向反应混合物中加入NaHCO3水溶液，并将所得混合物用10％MeOH/CH2Cl2(3×)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物用硅胶柱(14％MeOH/CH2Cl2，含0.3％～0.4％NH4OH)纯化，得到(R)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯(24.5mg，收率48％)。LCMS(ESI)：C23H26N8O3S的质量计算值为494.18；m/z实测值为494.9[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.41-8.46(m,1H),8.39(s,1H),8.21-8.21(m,1H),8.13(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.82(s,1H),4.16-4.30(m,2H),3.95(s,3H),3.07-3.25(m,1H),2.73-2.80(m,1H),2.55(s,3H),2.49(s,3H),2.38-2.48(m,1H),1.98-2.20(m,1H),1.65-1.92(m,3H)
实施例245.(S)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲基(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(40mg，0.0938mmol)在DMF(0.7mL)中的混合物中加入Et3N(0.07mL，0.504mmol)，随后加入CDI(35mg，0.216mmol)。将反应物搅拌2h。然后加入(S)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇(60mg，0.419mmol)并将反应物通过微波在80℃下加热1h。向反应混合物中加入NaHCO3水溶液，并将所得混合物用10％MeOH/CH2Cl2(2×)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物用硅胶柱(12％MeOH/CH2Cl2，含约0.3％NH4OH)纯化，得到(S)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲基(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯(30.8mg，收率63％)。LCMS(ESI)：C25H30N8O3S的质量计算值为522.22；m/z实测值为522.9[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.39-8.42(m,1H),8.38(s,1H),8.17-8.21(m,1H),8.14(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.81(s,1H),4.17(dd,J＝10.8,4.9Hz,1H),3.88-3.97(m,4H),3.14(dq,J＝7.9,4.0Hz,1H),2.88-3.05(m,2H),2.53-2.64(m,1H),2.48(s,3H),1.71-1.93(m,4H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H),1.01-1.14(m,3H)。
实施例246.2-(吡咯烷-1-基)乙基(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(40mg，0.103mmol)在DMF(0.7mL)中的混合物中加入Et3N(0.08mL，0.576mmol)，随后加入CDI(40mg，0.247mmol)。将反应物在室温下搅拌1.5h。然后加入2-(吡咯烷-1-基)乙-1-醇(60mg，0.521mmol)，并将反应物通过微波在80℃下加热1h。向反应混合物中加入NaHCO3水溶液，并将所得混合物用10％MeOH/CH2Cl2(3×)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物用硅胶柱(12％-14％MeOH/CH2Cl2，含0.3％～0.4％NH4OH)纯化，得到2-(吡咯烷-1-基)乙基(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯(30.1mg，收率59％)。LCMS(ESI)：C23H26N8O3S的质量计算值为494.18；m/z实测值为494.9[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.40-8.43(m,1H),8.38(s,1H),8.17-8.22(m,1H),8.13(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.81(s,1H),4.26-4.34(m,2H),3.94(s,3H),2.76-2.87(m,2H),2.59-2.69(m,4H),2.48(s,3H),1.77-1.88(m,4H)。
实施例247.2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯
步骤a：2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇
将2,2-二甲基吡咯烷(440mg，4.44mmol)、2-溴乙-1-醇(0.35mL，4.94mmol)和K2CO3(1500mg，10.9mmol)在CH3CN(12mL)中的混合物加热回流5h。将反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2稀释并过滤。将溶液浓缩，并将粗产物用硅胶柱(30％MeOH/CH2Cl2，含约1％NH4OH)纯化，得到2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(340mg，收率54％)。
步骤b：2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(40mg，0.103mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物中加入Et3N(0.07mL，0.504mmol)，随后加入CDI(35mg，0.216mmol)。将反应物在室温下搅拌2h。然后加入2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(76mg，0.531mmol)的DMF(0.3mL)溶液，并将反应物通过微波在80℃下加热1h。向反应混合物中加入NaHCO3水溶液，并将所得混合物用10％MeOH/CH2Cl2(3×)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物用硅胶柱(14％MeOH/CH2Cl2，含约0.3％NH4OH)纯化，得到2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯(22.5mg，收率42％)。LCMS(ESI)：
C25H30N8O3S的质量计算值为522.22；m/z实测值为522.9[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.41-8.46(m,1H),8.39(s,1H),8.22(s,1H),8.13(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.83(s,1H),4.27(t,J＝6.1Hz,2H),3.96(s,3H),2.83-2.99(m,2H),2.69-2.83(m,2H),2.49(s,3H),1.75-1.90(m,2H),1.63-1.74(m,2H),1.05(s,6H)。
实施例248.2-(吡咯烷-1-基)丙基(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(30mg，0.0769mmol)在DMF(0.7mL)中的混合物中加入Et3N(0.06mL，0.432mmol)，随后加入CDI(25mg，0.154mmol)。将反应物在室温下搅拌2h。然后加入2-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇(45mg，0.348mmol)，并将反应物通过微波在80℃下加热1h。向反应混合物中加入NaHCO3水溶液，并将所得混合物用10％MeOH/CH2Cl2(3×)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物用硅胶柱(14％MeOH/CH2Cl2，含0.3％～0.4％NH4OH)纯化，得到2-(吡咯烷-1-基)丙基(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯(9mg，收率23％)。LCMS(ESI)：C24H28N8O3S的质量计算值为508.20；m/z实测值为508.8[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.42-8.46(m,1H),8.36-8.42(m,1H),8.18-8.27(m,1H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H),8.01-8.05(m,1H),7.83(s,1H),4.21-4.37(m,2H),3.95(s,3H),2.91(br s,5H),2.49(s,3H),1.84-1.97(m,4H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例249.2-甲基-2-(吡咯烷-1-基)丙基(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(50mg，0.117mmol)在DMF(0.6mL)中的混合物中加入Et3N(0.07mL，0.504mmol)，随后加入CDI(35mg，0.216mmol)。将反应物在室温下搅拌2h。然后加入2-甲基-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇(65mg，0.454mmol)，并将反应物通过微波在80℃下加热1h。向反应混合物中加入NaHCO3水溶液，并将所得混合物用10％MeOH/CH2Cl2(3×)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物用硅胶柱(14％MeOH/CH2Cl2，含0.3％～0.4％NH4OH)纯化，得到2-甲基-2-(吡咯烷-1-基)丙基(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯(8.2mg，收率13％)。LCMS(ESI)：C25H30N8O3S的质量计算值为522.22；m/z实测值为522.9[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.42-8.48(m,1H),8.39(s,1H),8.18-8.28(m,1H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.83(s,1H),4.16(s,2H),3.96(s,3H),2.75-2.89(m,4H),2.49(s,3H),1.74-1.90(m,4H),1.20(s,6H)。
实施例250.2-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)乙基(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯
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向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(40mg，0.0938mmol)在DMF(0.7mL)中的混合物中加入Et3N(0.07mL，0.504mmol)，随后加入CDI(35mg，0.216mmol)。将反应物在室温下保持2.5h。加入另外的CDI(25mg，0.154mmol)，并将反应物在室温下再搅拌2h。然后加入2-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)乙-1-醇(60mg，0.425mmol)，将反应物通过微波在80℃下加热1h。向反应混合物中加入NaHCO3水溶液，并将所得混合物用10％MeOH/CH2Cl2(2×)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物用硅胶柱(16％-18％MeOH/CH2Cl2，含约0.4％NH4OH)纯化，得到2-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)乙基(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯(15.6mg，收率32％)。LCMS(ESI)：C25H28N8O3S的质量计算值为520.20；m/z实测值为520.8[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.41-8.44(m,1H),8.39(s,1H),8.21(s,1H),8.13(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.82(s,1H),4.22-4.32(m,2H),3.95(s,3H),2.79-2.98(m,3H),2.49(s,2H),2.31-2.44(m,3H),1.26-1.90(m,7H)。
实施例251.2-(环己基(甲基)氨基)乙基(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(40mg，0.0938mmol)在DMF(0.7mL)中的混合物中加入Et3N(0.07mL，0.504mmol)，随后加入CDI(35mg，0.216mmol)。将反应物在室温下搅拌2h。然后加入2-(环己基(甲基)氨基)乙-1-醇(65mg，0.413mmol)，并将反应物通过微波在80℃加热1h。向反应混合物中加入NaHCO3水溶液，并将所得混合物用10％MeOH/CH2Cl2(3×)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物用硅胶柱(14％MeOH/CH2Cl2，含0.3％～0.4％NH4OH)纯化，得到2-(环己基(甲基)氨基)乙基(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯(16.2mg，收率32％)。LCMS(ESI)：C26H32N8O3S的质量计算值为536.23；m/z实测值为536.8[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.39-8.44(m,1H),8.39(s,1H),8.21(s,1H),8.13(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.82(s,1H),4.26(t,J＝5.9Hz,2H),3.95(s,3H),2.76-2.88(m,2H),2.43-2.54(m,4H),2.37(s,3H),1.75-1.95(m,4H),1.54-1.75(m,1H),1.10-1.37(m,5H)。
实施例252.1-(叔丁基)氮杂环丁烷-3-基(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(40mg，0.0938mmol)在DMF(0.7mL)中的混合物中加入Et3N(0.06mL，0.728g/mL，0.432mmol)和CDI(30mg，0.185mmol)。将反应物在室温下搅拌2h。然后加入1-叔丁基氮杂环丁烷-3-醇(55mg，0.426mmol)，并将反应物通过微波在80℃下加热1h。向反应混合物中加入NaHCO3水溶液，并将所得混合物用10％MeOH/CH2Cl2(3×)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物用硅胶柱(12％MeOH/CH2Cl2，含约0.3％NH4OH)纯化，得到1-(叔丁基)氮杂环丁烷-3-基(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯(16.2mg，收率34％)。LCMS(ESI)：C24H28N8O3S的质量计算值为508.20；m/z实测值为508.8[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.32-8.46(m,2H),8.21(s,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.82(s,1H),5.06(t,J＝5.9Hz,1H),3.95(s,3H),3.54-3.68(m,2H),3.30-3.37(m,2H),2.48(s,3H),1.03(s,9H)。
实施例253.(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸酯
将N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(53mg，0.139mmol)、CDI(38mg，0.234mmol)和Et3N(0.07mL，0.504mmol)在DMF(0.6mL)中的混合物搅拌2h。然后加入(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(60mg，0.521mmol)，并将反应物通过微波在80℃下加热1h。向反应混合物中加入NaHCO3水溶液，并将所得混合物用10％MeOH/CH2Cl2(3×)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物用硅胶柱(12％MeOH/CH2Cl2，含约0.3％NH4OH)纯化，得到(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸酯(30mg，收率41％)。LCMS(ESI)：C25H27N7O4S的质量计算值为521.18；m/z实测值为521.8[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.52(s,1H),8.34-8.44(m,2H),8.08-8.20(m,2H),7.95(d,J＝7.3Hz,1H),7.03(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),4.11-4.24(m,2H),4.09(s,3H),3.07(dt,J＝9.5,4.5Hz,1H),2.52-2.67(m,1H),2.48(s,3H),2.46(s,3H),2.27-2.37(m,1H),2.03(dq,J＝12.5,8.2Hz,1H),1.73-1.86(m,2H),1.58-1.70(m,1H)。
实施例254.2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基(5-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸酯
将N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(60mg，0.158mmol)、CDI(40mg，0.247mmol)和Et3N(0.07mL，0.504mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在室温下搅拌2h。加入2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙-1-醇(70mg，0.489mmol)的DMF(0.2mL)溶液，并将反应物通过微波在80℃下加热45min。向反应混合物中加入NaHCO3水溶液，并将所得混合物用10％MeOH/CH2Cl2(3×)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物用硅胶柱(12％MeOH/CH2Cl2，含约0.6％NH4OH)纯化，得到2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基(5-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸酯(15.1mg，收率17％)。LCMS(ESI)：C27H31N7O4S的质量计算值为549.22；m/z实测值为549.9[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.58(s,1H),8.41(s,2H),8.16(td,J＝4.6,2.0Hz,2H),8.00-8.04(m,1H),7.07(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),4.26(t,J＝6.1Hz,2H),4.12(s,3H),2.82-2.98(m,2H),2.74(t,J＝6.1Hz,2H),2.49(s,3H),1.77-1.86(m,2H),1.64-1.72(m,2H),1.04(s,6H)。
实施例255.2-(吡咯烷-1-基)丙基(5-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸酯
将N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(60mg，0.158mmol)、CDI(40mg，0.247mmol)和Et3N(0.07mL，0.504mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在室温下搅拌2h。加入2-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇(70mg，0.542mmol)，并将反应物通过微波在80℃下加热45min。向反应混合物中加入NaHCO3水溶液，并将所得混合物用10％MeOH/CH2Cl2(3×)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物用硅胶柱(12％MeOH/CH2Cl2，含约0.6％NH4OH)纯化，得到2-(吡咯烷-1-基)丙基(5-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸酯(19mg，收率22％)。LCMS(ESI)：C26H29N7O4S的质量计算值为535.20；m/z实测值为535.8[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.57(s,1H),8.38-8.45(m,2H),8.12-8.20(m,2H),8.00(dd,J＝7.3,1.5Hz,1H),7.06(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),4.25-4.34(m,1H),4.08-4.18(m,4H),2.62-2.77(m,5H),2.49(s,3H),1.73-1.91(m,4H),1.21-1.27(m,3H)。
实施例256.(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-(2-(2-羟基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸酯
步骤a：N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-羟基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将(5-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.229mmol)和HCl(4M于二噁烷中)(1mL，4M，4mmol)在CH2Cl2(3mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用乙醚稀释并将所得混合物过滤。将固体用乙醚洗涤并干燥，得到N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-羟基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺和N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺的混合物，其无需纯化即可用于下一步骤。
步骤b：(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-(2-(2-羟基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸酯
将N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-羟基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺和N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(45mg)、CDI(30mg，0.185mmol)和Et3N(0.07mL，0.504mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在室温下搅拌2h。然后加入(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(45mg，0.391mmol)并将反应物通过微波在80℃下加热1h。向反应混合物中加入NaHCO3水溶液，并将所得混合物用10％MeOH/CH2Cl2(3×)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物用硅胶柱(16％MeOH/CH2Cl2，含约0.4％NH4OH)纯化，得到(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-(2-(2-羟基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸酯(6.2mg，收率12％)。LCMS(ESI)：C24H25N7O4S的质量计算值为507.17；m/z实测值为507.8[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.81(s,1H),8.36-8.48(m,2H),8.00-8.20(m,1H),7.97(dd,J＝7.1,1.7Hz,1H),7.45(dd,J＝6.4,2.0Hz,1H),6.52(t,J＝6.8Hz,1H),4.20(d,J＝4.9Hz,2H),3.11(dt,J＝9.7,4.7Hz,1H),2.62-2.72(m,1H),2.50(m,6H),2.29-2.46(m,1H),1.95-2.15(m,1H),1.77-1.87(m,2H),1.64-1.77(m,1H)。
实施例257.(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯
步骤a：(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸酯
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(200mg，0.515mmol)在DMF(0.7mL)中的混合物中加入Et3N(0.32mL，2.30mmol)和CDI(125mg，0.771mmol)。将反应物在室温下搅拌2h。然后加入(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(220mg，1.91mmol)并将反应物通过微波在80℃下加热1h。向反应混合物中加入NaHCO3水溶液，并将所得混合物用10％MeOH/CH2Cl2(3×)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物用硅胶柱(14％MeOH/CH2Cl2，含0.3％～0.4％NH4OH)纯化，得到(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸酯(160mg，收率63.022％)。LCMS(ESI)：C19H21BrN6O3S的质量计算值为492.06；m/z实测值为492.8[M+H]+。
步骤b：(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯
在氩气下，将(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸酯(30mg，0.061mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(22mg，0.085mmol)、Cs2CO3(40mg，0.123mmol)和PdCl2(dppf)(5mg，0.0068mmol)在1,4-二噁烷(0.75mL)和H2O(0.15mL)中的混合物通过微波在120℃下加热1h。加入另外的PdCl2(dppf)(4mg，0.00546mmol)并将反应物在120℃下再加热1.5h。将反应物用CH2Cl2稀释，并用H2O洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱(10％MeOH/CH2Cl2，含约0.25％NH4OH)纯化，得到(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯(8.8mg，收率27％)。LCMS(ESI)：C27H28N8O3S的质量计算值为544.20；m/z实测值为544.8[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.53(s,1H),8.47(s,1H),8.41-8.45(m,1H),8.35-8.36(m,1H),8.14(br d,J＝2.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.46-7.55(m,1H),7.37-7.46(m,1H),4.19(d,J＝4.9Hz,2H),4.11-4.16(m,3H),3.04-3.13(m,1H),2.61(br d,J＝7.8Hz,1H),2.51(s,3H),2.47(s,3H),2.34(q,J＝9.0Hz,1H),1.93-2.16(m,1H),1.76-1.85(m,2H),1.63-1.76(m,1H)。
实施例258.(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-(2-(1H-吡咯-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸酯
将(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸酯(52mg，0.105mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯(30mg，0.155mmol)、PdCl2(dppf)(8mg，0.0109mmol)和Cs2CO3(70mg，0.215mmol)在1,4-二噁烷(1mL)和H2O(0.2mL)中的混合物通过微波在130℃下加热30min。加入另外的PdCl2(dppf)(3mg，0.00416mmol)并将反应物通过微波在120℃下加热30min。将反应混合物用10％MeOH/CH2Cl2稀释，并用NaHCO3水溶液洗涤。将水层用10％MeOH/CH2Cl2(2×)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物用硅胶柱(12％MeoH/CH2Cl2，含0.3％NH4OH)纯化，得到(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-(2-(1H-吡咯-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸酯(9.2mg，收率18％)。LCMS(ESI)：C23H25N7O3S的质量计算值为479.17；m/z实测值为479.9[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.40-8.50(m,1H),8.36(s,1H),8.08-8.16(m,1H),8.03(s,1H),7.16(t,J＝1.7Hz,1H),6.72-6.98(m,1H),6.43(dd,J＝2.7,1.7Hz,1H),4.15-4.30(m,2H),3.06-3.23(m,1H),2.69-2.79(m,1H),2.53(s,3H),2.49(s,3H),2.37-2.46(m,1H),2.01-2.16(m,1H),1.79-1.90(m,2H),1.65-1.77(m,1H)。
实施例259.N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯
在氩气下，将2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯(200mg，0.727mmol)、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(110mg，0.923mmol)、CuI(40mg，0.21mmol)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(60mg，0.422mmol)和Cs2CO3(350mg，1.074mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物通过微波在120℃下加热10h。将反应混合物用CH2Cl2稀释并过滤。浓缩溶液，并将残余物用硅胶柱(30％EtOAc/庚烷)纯化，得到2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯(147mg，收率65％)。LCMS(ESI)：C14H11N5O2S的质量计算值为313.06；m/z实测值为313.8[M+H]+。
步骤b：2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸
将2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯(84mg，0.268mmol)和LiOH(20mg，0.835mmol)在THF(3mL)和H2O(1.5mL)中的混合物在65℃下搅拌6h。向反应物中加入2N HCl以将pH调节至3～4。将所得混合物浓缩以除去大部分有机溶剂，然后过滤。将固体用H2O洗涤并干燥，得到2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(69mg，收率90％)。
步骤c：N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(30mg，0.105mmol)、N-(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)-2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺(32mg，0.122mmol)和EDCI(30mg，0.156mmol)在吡啶(1.5mL)中的混合物在70℃下加热5h。将反应混合物浓缩。将残余物用10％MeOH/CH2Cl2稀释，并用NaHCO3水溶液洗涤。将水层再次用10％MeOH/CH2Cl2萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物用硅胶柱(5％MeOH/CH2Cl2，含约0.25％NH4OH)纯化，得到N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(17.9mg，收率32.14％)。LCMS(ESI)：C26H27N9O2S的质量计算值为529.20；m/z实测值为530.2[M+H]+。1HNMR(氯仿-d)δ:9.29(br s,1H),8.83(s,1H),8.68(dd,J＝4.4,1.5Hz,1H),8.60-8.65(m,1H),8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(s,1H),8.18(s,1H),8.11-8.17(m,1H),7.83(s,1H),7.30(dd,J＝8.1,4.6Hz,1H),3.21(s,2H),2.87(t,J＝7.1Hz,2H),2.54(s,3H),1.71-1.92(m,4H),1.08(s,6H)。
实施例260.N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：N-(5-丙烯酰胺基-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在0℃下，向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(200mg，0.515mmol)和Et3N(0.22mL，1.58mmol)在CH2Cl2(6mL)中的混合物中加入3-氯丙酰氯(0.08mL，0.838mmol)。将反应物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物悬浮于H2O中并过滤。将固体干燥，得到粗N-(5-丙烯酰胺基-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(200mg，收率96％)，其无需纯化即可用于下一步骤。
步骤b：2-溴-N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
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将N-(5-丙烯酰胺基-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(120mg，0.295mmol)、2,2-二甲基吡咯烷(60mg，0.605mmol)和Et3N(0.1mL，0.719mmol)的iPrOH(3mL)溶液通过微波在100℃下加热6h。将反应混合物浓缩。将残余物用硅胶柱(10％MeOH/CH2Cl2，含约0.5％NH4OH)纯化，得到2-溴-N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(125mg，收率84％)。LCMS(ESI)：C21H25BrN6O2S的质量计算值为504.09；m/z实测值为504.8[M+H]+。
步骤c：N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴-N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(50mg，0.0989mmol)、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(17mg，0.143mmol)、CuI(10mg，0.0525mmol)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(15mg，0.105mmol)和Cs2CO3(65mg，0.199mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)中的混合物通过微波在120℃下加热10h。将反应混合物用CH2Cl2稀释并过滤。将溶液浓缩。将残余物用硅胶柱(12％MeOH/CH2Cl2，含约0.6％NH4OH)纯化。将产物通过HPLC(30％-70％CH3CN/H2O与10mM NH4OH，6min)进一步纯化，得到N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(15.3mg，收率28％)。LCMS(ESI)：C27H29N9O2S的质量计算值为543.22；m/z实测值为543.9[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.78(s,1H),8.64-8.73(m,1H),8.53(d,J＝2.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.24-8.34(m,3H),7.36(dd,J＝8.1,4.6Hz,1H),2.86(dt,J＝16.6,7.3Hz,4H),2.59(t,J＝7.1Hz,2H),2.51(s,3H),1.79-1.91(m,2H),1.70-1.79(m,2H),1.09(s,6H)。
实施例261.N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将(5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(777mg，1.72mmol)的25％TFA/CH2Cl2(25mL)溶液在25℃下搅拌3h。真空除去所有溶剂。将残余物吸收在甲苯(25mL)中并真空除去所有溶剂(2×)。将残余物在高真空下干燥，得到产物N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺的TFA盐，为棕褐色固体(定量收率)。该产物无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI)：C12H10BrN5OS的质量计算值为351.0/353.0；m/z实测值为352.0/354.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.45(s,3H),6.26(br s,2H),7.80(d,J＝1.00Hz,1H),7.83(d,J＝1.00Hz,1H),8.64(s,1H),8.82(s,1H),10.18-10.33(m,1H)。
步骤b：2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(605.10mg，1.72mmol)在DCM(10mL)中的悬浮液中加入Et3N(0.72mL，0.73g/mL，5.15mmol)，随后加入氯乙酰氯(0.15mL，1.42g/mL，1.89mmol)。将反应物在25℃在氩气下搅拌17h。再加入0.5当量的氯乙酰氯(0.076mL，1.42g/mL，0.95mmol)。将反应物在25℃和氩气下持续搅拌2h。真空除去所有溶剂。将残余物吸收在甲苯(25mL)中并真空除去所有溶剂。将残余物吸收在20％MeOH/CH2Cl2(25mL)和硅胶(6g)中。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到SiliCycle硅胶筒(40g)上，用MeOH/CH2Cl2(0-30％)洗脱30min，得到产物的混合物。将混合物吸收在20％MeOH/CH2Cl2(25mL)和硅胶(6g)中并真空浓缩。将硅胶网上样到SiliCycle硅胶筒(40g)上，用100％EtOAc洗脱30min，得到产物2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(402.9mg)。LCMS(ESI)：C14H11BrClN5O2S的质量计算值为427.0/429.0；m/z实测值为428.0/429.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.40(s,3H),4.29(s,2H),8.14(d,J＝1.00Hz,1H),8.52(d,J＝1.00Hz,1H),8.62(s,1H),8.79(s,1H),9.93(s,1H),10.53(s,1H)。
步骤c：2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(2g，4.67mmol)、3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐(0.68g，5.60mmol)、K2CO3(2.58g，18.66mmol)和NaI(250mg)在DMF(25mL)中的混合物在50℃下加热23h。在搅拌下将反应物倒入水(450mL)中。将反应物过滤，并将所收集的沉淀风干，然后在高真空下干燥，得到产物2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(2.181g)。该产物无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI)：C19H21BrN6O2S的质量计算值为476.1/478.1；m/z实测值为477.1/479.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.20(s,6H),2.38(s,3H),3.04(s,4H),3.20(s,2H),8.13(d,J＝1.00Hz,1H),8.55(d,J＝1.00Hz,1H),8.60(s,1H),8.78(s,1H),9.81(s,1H),9.95(s,1H)。
步骤d：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
用氩气彻底冲洗2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.21mmol)、1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(79.22mg，0.31mmol)、DPPF PD G4(19.65mg，0.021mmol)和Cs2CO3(204.75mg，0.63mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物，然后盖上盖并在90℃下加热。19.5h。LCMS显示为起始溴化物和产物(1:1)的混合物。将反应物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(3g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用MeOH/CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，并且用30％MeOH/CH2Cl2洗脱5min，得到产物N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为深棕色固体(25mg)。LCMS(ESI)：C25H30N8O3S的质量计算值为522.2；m/z实测值为523.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.21(s,6H),2.39(s,3H),3.12(br s,4H),3.24(s,3H),3.33(brs,2H),3.70(t,J＝1.00Hz,2H),4.29(t,J＝1.00Hz,2H),7.90(s,1H),8.12(d,J＝1.00Hz,1H),8.22(s,1H),8.53(s,1H),8.56(d,J＝1.00Hz,1H),8.60(s,1H),9.89(s,1H),9.98(brs,1H)。
实施例262：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
用氩气彻底冲洗2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.21mmol)、3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物(93.69mg，0.31mmol)、DPPF PD G4(19.65mg，0.021mmol)和Cs2CO3(204.75mg，0.63mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物，然后盖上盖并在90℃下加热17h。LCMS显示为起始溴化物和产物(1:1)的混合物。将反应物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(3g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用MeOH/CH2Cl2(15％-30％)洗脱15min，得到产物N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕色固体(12.5mg)。LCMS(ESI)：C25H28N8O4S2的质量计算值为568.2；m/z实测值为569.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.20(s,6H),2.38(s,3H),3.04(s,4H),3.22(s,2H),4.65-4.76(m,2H),4.77-4.88(m,2H),5.33-5.47(m,1H),8.08(s,1H),8.14(d,J＝1.00Hz,1H),8.42(s,1H),8.51(s,1H),8.57(d,J＝1.00Hz,1H),8.66(s,1H),9.82(s,1H),9.90(s,1H)。
实施例263：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
用氩气彻底冲洗2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.21mmol)、1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(66.40mg，0.25mmol)、DPPF PD G4(19.65mg，0.021mmol)和Cs2CO3(204.75mg，0.63mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物，然后盖上盖并在90℃下加热17h，LCMS显示为起始溴化物和产物(2:1)的混合物。将反应物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(3g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用MeOH/CH2Cl2(15％-30％)洗脱15min，得到产物N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为深棕色固体(20.4mg)。LCMS(ESI)：C26H30N8O3S的质量计算值为534.2；m/z实测值为535.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.20(s,6H),2.39(s,3H),3.04(s,4H),3.22(s,2H),3.37-3.52(m,1H),4.37-4.49(m,4H),4.65(t,J＝1.00Hz,2H),7.90(s,1H),8.13(d,J＝1.00Hz,1H),8.26(s,1H),8.50(s,1H),8.55(d,J＝1.00Hz,1H),8.59(s,1H),9.82(s,1H),9.90(s,1H)。
实施例264：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.21mmol)、1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(62.87mg，0.25mmol)和DPPF PD G4(19.65mg，0.021mmol)在1,4-二噁烷(2.5mLl)和水(0.5mL)中的混合物中加入DPPF PD G4(19.65mg，0.021mmol)。用氩气彻底冲洗反应混合物，然后盖上盖并在90℃下加热。23h。将反应物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(3g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi SepRf硅胶筒(24g)上，用MeOH/CH2Cl2(15％-30％)洗脱15min，得到产物N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕色固体(24.3mg)。LCMS(ESI)：C25H28N8O3S的质量计算值为520.2；m/z实测值为521.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.21(s,6H),2.39(s,3H),3.08-3.24(m,4H),3.40(br s,2H),4.84-4.99(m,4H),5.61(quin,J＝1.00Hz,1H),8.05(s,1H),8.12(d,J＝1.00Hz,1H),8.42(s,1H),8.52(s,1H),8.57(d,J＝1.00Hz,1H),8.63(s,1H),9.89(s,1H),10.00(br s,1H)。
实施例165：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-((甲磺酰基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.21mmol)、1-((甲磺酰基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(71.93mg，0.25mmol)和K2CO3(86.85mg，0.63mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(34.21mg，0.042mmol)。用氩气彻底冲洗反应混合物，然后盖上盖并在100℃下加热。17.5h。将反应物用MeOH(15mL)稀释，并加入硅胶(3g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用MeOH/CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，然后用30％MeOH/CH2Cl2洗脱5min，得到产物N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-((甲磺酰基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕色固体(42.9mg)。LCMS(ESI)：C24H28N8O4S2的质量计算值为556.2；m/z实测值为557.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.22(s,6H),2.40(s,3H),3.08(s,3H),3.23(br s,4H),3.45(br s,2H),5.79(s,2H),8.13(s,2H),8.37(s,1H),8.57(s,2H),8.73(s,1H),9.93(s,1H),10.03(br s,1H)。
实施例266：2-(1-(氰基甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺和实施例267：2-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(150mg，0.31mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙腈(87.88mg，0.38mmol)和K2CO3(130.28mg，0.94mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(51.32mg，0.063mmol)。用氩气彻底冲洗反应混合物，然后盖上盖并在100℃下加热18h。将反应物用MeOH(15mL)稀释，并加入硅胶(3g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用MeOH/CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，得到产物，分别为2-(1-(氰基甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕色棕色固体，31.1mg；LCMS(ESI)：C24H25N9O2S的质量计算值为503.2；m/z实测值为504.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.23(s,6H),2.41(s,3H),3.26(br s,4H),3.53(br s,2H),5.57(s,2H),8.08(s,1H),8.13(d,J＝1.00Hz,1H),8.37(s,1H),8.57(d,J＝1.00Hz,1H),8.58(s,1H),8.69(s,1H),9.95(s,1H),10.10(br s,1H)，和2-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕色固体，17.7mg；LCMS(ESI)：C24H27N9O3S的质量计算值为521.2；m/z实测值为522.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.22(s,6H),2.41(s,3H),3.13(s,4H),6.22(s,2H),7.40(s,2H),7.69(s,2H),7.90(s,1H),8.13(d,J＝1.00Hz,1H),8.20(s,1H),8.54(s,1H),8.57(d,J＝1.00Hz,1H),8.62(s,1H),9.94(s,1H),9.96(s,1H)]。
实施例268：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.21mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑(69.395mg，0.251mmol)和K2CO3(86.85mg，0.63mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(34.21mg，0.042mmol)。用氩气彻底冲洗反应混合物，然后盖上盖并在100℃下加热18.5h。将反应物用MeOH(15mL)稀释，并加入硅胶(3g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用MeOH/CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，然后用30％MeOH/CH2Cl2洗脱5min，得到产物N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕色固体(44.6mg)。LCMS(ESI)：C24H25F3N8O2S的质量计算值为546.2；m/z实测值为547.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.22(s,6H),2.41(s,3H),3.20(br s,4H),3.42(br s,2H),5.21(q,J＝1.00Hz,2H),8.07(s,1H),8.14(d,J＝1.00Hz,1H),8.37(s,1H),8.56(s,2H),8.70(s,1H),9.93(s,1H),10.02(br s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-69.91(s,3F)。
实施例269：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.21mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑(65.87mg，0.25mmol)和K2CO3(86.85mg，0.63mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(34.21mg，0.042mmol)。用氩气彻底冲洗反应混合物，然后盖上盖并在100℃下加热21.5h。将反应物用MeOH(15mL)稀释，并加入硅胶(3g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用MeOH/CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，然后用30％MeOH/CH2Cl2洗脱5min，得到产物N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕色固体(32.4mg)。LCMS(ESI)：C23H23F3N8O2S的质量计算值为532.2；m/z实测值为533.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.22(s,6H),2.39(s,3H),3.11(br s,4H),3.19(d,J＝1.00Hz,2H),8.12(d,J＝1.00Hz,1H),8.49(s,1H),8.56(s,1H),8.57(s,1H),8.83(s,1H),9.08(s,1H),9.89(br s,1H),9.95(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-59.59(s,1F)。
实施例270：2-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.21mmol)、1-(环丙基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(62.37mg，0.25mmol)和K2CO3(86.85mg，0.63mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(34.21mg，0.042mmol)。用氩气彻底冲洗反应混合物，然后盖上盖并在100℃下加热22h。将反应物用MeOH(15mL)稀释，并加入硅胶(3g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用MeOH/CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，然后用30％MeOH/CH2Cl2洗脱5min，得到产物2-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕色固体(53.0mg)。LCMS(ESI)：C26H30N8O2S的质量计算值为518.2；m/z实测值为519.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.36-0.43(m,2H),0.51-0.59(m,2H),1.21(s,6H),2.41(s,3H),3.14-3.23(m,4H),3.32(br s,3H),4.01(d,J＝1.00Hz,2H),7.89(s,1H),8.13(d,J＝1.00Hz,1H),8.27(s,1H),8.53(s,1H),8.56(d,J＝1.00Hz,1H),8.59(s,1H),9.89(s,1H),9.97(br s,1H)。
实施例271：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.21mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(59.59mg，0.25mmol)和K2CO3(86.85mg，0.63mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mLl)中的混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(34.21mg，0.042mmol)。用氩气彻底冲洗反应混合物，然后盖上盖并在100℃下加热24h。将反应物用MeOH(15mL)稀释，并加入硅胶(3g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用MeOH/CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，然后用30％MeOH/CH2Cl2洗脱5min，得到产物N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕色固体(14.2mg)。LCMS(ESI)：C22H24N8O2S的质量计算值为464.2；m/z实测值为465.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.22(s,6H),2.41(s,3H),3.15(d,J＝1.00Hz,2H),3.23(br s,2H),3.36-3.49(m,2H),7.89-8.00(m,1H),8.12(d,J＝1.00Hz,1H),8.26(br s,1H),8.55(s,1H),8.57(d,J＝1.00Hz,1H),8.61(s,1H),9.93(s,1H),10.05(br s,1H),13.25(br s,1H)。
实施例272：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
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向2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.21mmol)、3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇(69.41mg，0.25mmol)和K2CO3(86.85mg，0.63mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(34.21mg，0.042mmol)。用氩气彻底冲洗反应混合物，然后盖上盖并在100℃下加热19h。将反应物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(3g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用MeOH/CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，然后用30％MeOH/CH2Cl2洗脱5min，得到产物。LCMS显示有一些杂质。将产物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(3g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(4g)上，用MeOH/EtOAc(15％-30％)洗脱15min，得到产物。产物经LCMS仍不纯，将其溶解在DMSO(1mL)中并经HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)进一步纯化，得到产物N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(21.9mg)。LCMS(ESI)：C28H30N6O4S的质量计算值为546.20；m/z实测值为547.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.26(s,3H),1.35(s,3H),2.43(s,3H),3.94(d,J＝1.00Hz,4H),4.30(d,J＝1.00Hz,2H),4.69(d,J＝1.00Hz,2H),4.81(d,J＝1.00Hz,2H),7.71(d,J＝1.00Hz,2H),7.80(d,J＝1.00Hz,2H),8.17(d,J＝1.00Hz,1H),8.51(d,J＝1.00Hz,1H),8.61(s,1H),8.97(s,1H),9.91(s,1H),10.37-10.54(m,1H),10.73(s,1H)。
实施例273：2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.21mmol)、N-(4-(3,3,4,4-四甲基-1l3,2,5-溴二氧戊环-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺(83.26mg，0.25mmol)和K2CO3(86.85mg，0.63mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(34.21mg，0.042mmol)。用氩气彻底冲洗反应混合物，然后盖上盖并在100℃下加热19h。将反应物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(3g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用MeOH/CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，然后用30％MeOH/CH2Cl2洗脱5min，得到产物。LCMS显示有一些杂质。将产物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(3g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(4g)上，用MeOH/EtOAc(15％-30％)洗脱15min，得到产物。产物经LCMS仍不纯，将其溶解在DMSO(1mL)并经HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)进一步纯化，得到产物2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(20.6mg)。LCMS(ESI)：C26H28N8O3S的质量计算值为532.2；m/z实测值为533.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.25(s,3H),1.36(s,3H),2.14(s,3H),2.45(s,3H),2.55(s,2H),3.94(d,J＝1.00Hz,4H),7.51-7.62(m,1H),8.21(d,J＝1.00Hz,1H),8.35(br s,1H),8.42(d,J＝1.00Hz,1H),8.55(d,J＝1.00Hz,1H),8.65(s,1H),9.25(s,1H),9.99(s,1H),10.71(s,1H),10.79(s,1H)。
实施例274：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.21mmol)、N-甲基-4-(3,3,4,4-四甲基-1l3,2,5-溴二氧戊环-1-基)吡啶甲酰胺(83.25mg，0.25mmol)和K2CO3(86.85mg，0.63mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(34.21mg，0.042mmol)。用氩气彻底冲洗反应混合物，然后盖上盖并在100℃下加热19h。将反应物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(3g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用MeOH/CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，然后用30％MeOH/CH2Cl2洗脱5min，得到产物。LCMS显示有一些杂质。将产物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(3g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(4g)上，用MeOH/EtOAc(15％-30％)洗脱15min，得到产物。产物经LCMS仍不纯，将其溶解在DMSO(1mL)中并经HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)进一步纯化，得到产物N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(15.9mg)。LCMS(ESI)：C26H28N8O3S的质量计算值为532.2；m/z实测值为533.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.25(s,3H),1.36(s,3H),2.44(s,4H),2.84(d,J＝1.00Hz,3H),3.94(d,J＝1.00Hz,4H),7.94(dd,J＝1.00Hz,1H),8.16(d,J＝1.00Hz,1H),8.29(d,J＝1.00Hz,1H),8.55(d,J＝1.00Hz,1H),8.66(s,1H),8.72(d,J＝1.00Hz,1H),8.83-8.91(m,1H),9.45(s,1H),9.95(s,1H),10.45(br s,1H),10.72(s,1H)。
实施例275：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(甲磺酰基)-1H-吡咯-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
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向2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.21mmol)、1-(甲磺酰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯(68.16mg，0.25mmol)和K2CO3(86.85mg，0.63mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(34.21mg，0.042mmol)。用氩气彻底冲洗反应混合物，然后盖上盖并在100℃下加热19.5h。将反应物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(3g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用MeOH/CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，然后用30％MeOH/CH2Cl2洗脱5min，得到产物。LCMS显示有一些杂质。将产物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(3g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(4g)上，用MeOH/EtOAc(15％-30％)洗脱15min，得到产物。产物经LCMS仍不纯，将其溶解在DMSO(1mL)中并提交给纯化组用于分离，得到产物N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(甲磺酰基)-1H-吡咯-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(31.6mg)。LCMS(ESI)：C24H27N7O4S2的质量计算值为541.16；m/z实测值为542.1[M+H]+；
实施例277：2-(5-乙酰胺基吡啶-3-基)-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.21mmol)、N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺(65.89mg，0.25mmol)和K2CO3(86.85mg，0.63mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(34.21mg，0.042mmol)。用氩气彻底冲洗反应物，然后盖上盖并在100℃下加热22h。将反应物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(3g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用MeOH/CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，然后用30％MeOH/CH2Cl2洗脱5min，得到产物。LCMS显示有一些杂质。将产物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(3g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(4g)上，用MeOH/EtOAc(15％-30％)洗脱15min，得到产物。产物经LCMS仍不纯，将其溶解在DMSO(1mL)中并提交给纯化组用于分离，得到产物2-(5-乙酰胺基吡啶-3-基)-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(20.8mg)。LCMS(ESI)：C26H28N8O3S的质量计算值为532.2；m/z实测值为533.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.23(s,3H),1.36(s,3H),2.11(s,3H),2.46(s,4H),3.93(d,J＝1.00Hz,4H),8.16(s,1H),8.36(s,1H),8.54(d,J＝1.00Hz,1H),8.62(s,1H),8.67(d,J＝1.00Hz,1H),8.73(d,J＝1.00Hz,1H),9.06(s,1H),9.93(s,1H),10.36(s,1H),10.46(br s,1H),10.73(s,1H)。
实施例278：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5-(羟甲基)噻吩-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.21mmol)、(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-基)甲醇(60.36mg，0.25mmol)和K2CO3(86.85mg，0.63mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(34.21mg，0.042mmol)。用氩气彻底冲洗反应物，然后盖上盖并在100℃下加热18.5h。将反应物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(3g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(25g)上，用MeOH/CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，得到产物N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5-(羟甲基)噻吩-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰白色固体(3.75mg)。LCMS(ESI)：C24H26N6O3S2的质量计算值为510.2；m/z实测值为511.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.20(s,6H),2.40(s,3H),3.04(s,4H),3.22(s,2H),4.66(d,J＝1.00Hz,2H),5.63(t,J＝1.00Hz,1H),6.97(d,J＝1.00Hz,1H),7.32(d,J＝1.00Hz,1H),8.15(d,J＝1.00Hz,1H),8.54(s,1H),8.56(d,J＝1.00Hz,1H),8.75(s,1H),9.82(s,1H),9.91(s,1H)。
实施例279：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.21mmol)、N-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(66.64mg，0.25mmol)和K2CO3(86.85mg，0.63mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(34.21mg，0.042mmol)。用氩气彻底冲洗反应物，然后盖上盖并在100℃下加热15.5h。将反应物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(3g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(25g)上，用MeOH/CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，得到产物N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰白色固体(25.85mg)。LCMS(ESI)：C25H29N9O3S的质量计算值为535.2；m/z实测值为536.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.21(s,6H),2.40(s,3H),2.63(d,J＝1.00Hz,3H),3.08(br s,4H),3.24(br s,2H),4.81(s,2H),7.91(s,1H),8.03-8.11(m,1H),8.14(d,J＝1.00Hz,1H),8.21(s,1H),8.51(s,1H),8.56(d,J＝1.00Hz,1H),8.62(s,1H),9.83(br s,1H),9.88(s,1H)。
实施例280：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.21mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(82mg，0.25mmol)和K2CO3(86.85mg，0.63mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(34.21mg，0.042mmol)。用氩气彻底冲洗反应混合物，然后盖上盖并在100℃下加热19h。将反应物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(3g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(25g)上，用MeOH/CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，得到灰色固体。将固体通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)进一步纯化，得到产物N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰白色固体(12.04mg)。LCMS(ESI)：C27H32N8O4S2的质量计算值为596.2；m/z实测值为597.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.21(s,6H),1.79-1.97(m,1H),1.97-2.08(m,1H),2.08-2.22(m,2H),2.40(s,3H),2.56(s,2H),3.06(br s,2H),3.11-3.22(m,2H),3.22-3.29(m,2H),3.53-3.62(m,1H),3.62-3.74(m,1H),4.72(tt,J＝1.00Hz,1H),7.98(s,1H),8.14(d,J＝1.00Hz,1H),8.36(s,1H),8.51(s,1H),8.56(d,J＝1.00Hz,1H),8.61(s,1H),9.82(br s,1H),9.89(s,1H)。
实施例281：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟丙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.21mmol)、1-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-醇(63.38mg，0.25mmol)和K2CO3(86.85mg，0.63mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(34.21mg，0.042mmol)。用氩气彻底冲洗反应混合物，然后盖上盖并在100℃下加热22h。真空除去所有溶剂。将反应物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(5g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用10％NH4OH/MeOH和CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，得到深色固体。将固体溶解在MeOH(25mL)和硅胶(5g)中。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用MeOH和EtOAc(15％-30％)洗脱15min，得到产物N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟丙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰色固体(15.6mg)。LCMS(ESI)：C25H30N8O3S的质量计算值为522.2；m/z实测值为523.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.05(d,J＝1.00Hz,3H),1.20(s,6H),2.40(s,3H),3.06(br s,4H),3.25(br s,2H),3.92-4.13(m,3H),4.97(d,J＝1.00Hz,1H),7.88(s,1H),8.14(d,J＝1.00Hz,1H),8.19(s,1H),8.50(s,1H),8.55(d,J＝1.00Hz,1H),8.60(s,1H),9.81(s,1H),9.88(s,1H)。
实施例282：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(噻吩-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.21mmol)、噻吩-3-硼酸频哪醇酯(70.18mg，0.25mmol)和K2CO3(86.85mg，0.63mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(34.21mg，0.042mmol)。用氩气彻底冲洗反应混合物，然后盖上盖并在100℃下加热19h。真空除去所有溶剂。将反应物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(5g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用10％NH4OH/MeOH和CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，得到深色固体。将固体溶解在MeOH(25mL)和硅胶(5g)中。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用MeOH和EtOAc(15％-30％)洗脱15min，得到产物N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(噻吩-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰色固体(12.16mg)。LCMS(ESI)：C23H24N6O2S2的质量计算值为480.1；m/z实测值为481.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(s,6H),2.39(s,3H),3.05(br s,4H),3.23(br s,2H),7.59(dd,J＝1.00Hz,1H),7.74(dd,J＝1.00Hz,1H),7.95(dd,J＝1.00Hz,1H),8.14(d,J＝1.00Hz,1H),8.54(s,1H),8.56(d,J＝1.00Hz,1H),8.82(s,1H),9.83(s,1H),9.92(s,1H)。
实施例283：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(呋喃-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.21mmol)、呋喃-3-硼酸频哪醇酯(48.78mg，0.25mmol)和K2CO3(86.85mg，0.63mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(34.21mg，0.042mmol)。用氩气彻底冲洗反应混合物，然后盖上盖并在100℃下加热19h。真空除去所有溶剂。将反应物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(5g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用10％NH4OH/MeOH和CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，得到深色固体。将固体溶解在MeOH(25mL)和硅胶(5g)中。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用MeOH和EtOAc(15％-30％)洗脱15min，得到产物N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(呋喃-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰色固体(22.95mg)。LCMS(ESI)：C23H24N6O3S的质量计算值为464.2；m/z实测值为465.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(s,6H),2.38(s,3H),3.08(br s,4H),3.23(br s,2H),7.00(s,1H),7.81-7.85(m,1H),8.13(d,J＝1.00Hz,1H),8.26(s,1H),8.52(s,1H),8.56(d,J＝1.00Hz,1H),8.72(s,1H),9.82(br s,1H),9.92(br s,1H)。
实施例284：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.21mmol)、2-吗啉代吡啶-4-硼酸频哪醇酯(72.94mg，0.25mmol)和K2CO3(86.85mg，0.63mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(34.21mg，0.041mmol)。用氩气彻底冲洗反应混合物，然后盖上盖并在100℃下加热19h。真空除去所有溶剂。将反应物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(5g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用10％NH4OH/MeOH和CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，得到深色固体。将固体溶解在MeOH(25mL)和硅胶(5g)中。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi SepRf硅胶筒(24g)上，用MeOH和EtOAc(15％-30％)洗脱15min，得到产物N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰色固体(21.91mg)。LCMS(ESI)：C28H32N8O3S的质量计算值为560.2；m/z实测值为561.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(s,6H),2.39(s,3H),3.07(brs,4H),3.24(br s,2H),3.45-3.59(m,4H),3.66-3.79(m,4H),7.00(dd,J＝1.00Hz,1H),7.12(s,1H),8.14(d,J＝1.00Hz,1H),8.20(d,J＝1.00Hz,1H),8.54(d,J＝1.00Hz,1H),8.61(s,1H),9.23(s,1H),9.85(br s,1H),9.96(br s,1H)。
实施例285：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1H-吡咯-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.21mmol)、吡咯-3-硼酸频哪醇酯(48.53mg，0.25mmol)和K2CO3(86.85mg，0.63mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(34.21mg，0.042mmol)。用氩气彻底冲洗反应混合物，然后盖上盖并在100℃下加热19h。真空除去所有溶剂。将反应物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(5g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用10％NH4OH/MeOH和CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，得到深色固体。将固体溶解在MeOH(25mL)和硅胶(5g)中。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用MeOH和EtOAc(15％-30％)洗脱15min，得到产物N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1H-吡咯-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰色固体(16.49mg)。LCMS(ESI)：C23H25N7O2S的质量计算值为463.2；m/z实测值为464.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.21(s,6H),2.39(s,3H),3.05(s,3H),3.22(s,2H),3.33(s,1H),6.37-6.48(m,1H),6.80-6.91(m,1H),7.16-7.29(m,1H),8.06-8.18(m,1H),8.34-8.42(m,1H),8.42-8.49(m,1H),8.50-8.59(m,1H),9.72-9.91(m,2H),11.18(br s,1H)。
实施例286：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.21mmol)、1-甲基-1H-吲唑-4-硼酸频哪醇酯(64.89mg，0.25mmol)和K2CO3(86.85mg，0.63mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(34.21mg，0.042mmol)。用氩气彻底冲洗反应混合物，然后盖上盖并在100℃下加热16h。真空除去所有溶剂。将反应物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(5g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用10％NH4OH/MeOH和CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，得到深色固体。将固体溶解在MeOH(25mL)和硅胶(5g)中。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi SepRf硅胶筒(24g)上，用MeOH和EtOAc(15％-30％)洗脱15min，得到产物N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰色固体(21.51mg)。LCMS(ESI)：C27H28N8O2S的质量计算值为528.2；m/z实测值为529.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.21(s,6H),2.41(s,3H),3.11(brs,4H),3.25-3.30(m,2H),4.10(s,3H),7.45(d,J＝1.00Hz,1H),7.52(t,J＝1.00Hz,1H),7.77(d,J＝1.00Hz,1H),8.18(d,J＝1.00Hz,1H),8.55(s,1H),8.57(d,J＝1.00Hz,1H),8.61(s,1H),9.04(s,1H),9.85(br s,1H),9.95(br s,1H)。
实施例287：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.21mmol)、吲哚-3-硼酸频哪醇酯(61.11mg，0.25mmol)和K2CO3(86.85mg，0.63mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(34.21mg，0.042mmol)。用氩气彻底冲洗反应混合物，然后盖上盖并在100℃下加热16.5h。真空除去所有溶剂。将反应物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(5g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用10％NH4OH/MeOH和CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，得到深色固体。将固体溶解在MeOH(25mL)和硅胶(5g)中。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用MeOH和EtOAc(15％-30％)洗脱15min，得到产物N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰色固体(23.11mg)。LCMS(ESI)：C27H27N7O2S的质量计算值为513.2；m/z实测值为514.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.20(s,6H),2.42(s,3H),3.08(br s,4H),3.25(br s,2H),7.17(dt,J＝1.00Hz,1H),7.24(dt,J＝1.00Hz,1H),7.48(d,J＝1.00Hz,1H),7.90(d,J＝1.00Hz,1H),7.97(d,J＝1.00Hz,1H),8.16(d,J＝1.00Hz,1H),8.52(s,1H),8.56(d,J＝1.00Hz,1H),8.65(s,1H),9.86(s,2H),11.68(d,J＝1.00Hz,1H)。
实施例288：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
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向2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.21mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(61.61mg，0.25mmol)和K2CO3(86.85mg，0.63mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(34.21mg，0.042mmol)。用氩气彻底冲洗反应混合物，然后盖上盖并在100℃下加热19h。将反应物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(3g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用MeOH/CH2Cl2(15％-30％)洗脱15min，得到产物。将产物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(1g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi SepRf硅胶筒(24g)上，用MeOH/EtOAc(15％-30％)洗脱15min，得到产物N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰白色固体(6.7mg)。LCMS(ESI)：C25H25N9O2S的质量计算值为515.2；m/z实测值为516.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.21(s,6H),2.42(s,3H),3.11(br s,4H),3.27(br s,2H),8.14-8.19(m,1H),8.24(br s,1H),8.56(d,J＝1.00Hz,2H),8.59(s,1H),8.99(d,J＝1.00Hz,1H),9.03(s,1H),9.85(br s,1H),9.93(s,1H),13.91(br s,1H)。
实施例289：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.21mmol)、3-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]吡啶(68.15mg，0.21mmol)和K2CO3(86.85mg，0.63mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(34.21mg，0.042mmol)。用氩气彻底冲洗反应物，然后盖上盖并在100℃下加热22h。将反应物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(5g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(40g)上，用MeOH和CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，得到产物N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为深棕色固体(6.9mg)。LCMS(ESI)：C27H27N9O2S的质量计算值为541.2；m/z实测值为542.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.19(s,6H),2.40(s,3H),3.04(s,4H),3.22(s,2H),7.56-7.65(m,1H),8.14(d,J＝1.00Hz,1H),8.28(d,J＝1.00Hz,1H),8.34(s,1H),8.51-8.60(m,3H),8.75(s,1H),9.12(s,1H),9.16(d,J＝1.00Hz,1H),9.82(s,1H),9.92(s,1H)。
实施例290：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.21mmol)、2-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙-1-醇(59.85mg，0.25mmol)和K2CO3(86.85mg，0.63mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(34.21mg，0.042mmol)。用氩气彻底冲洗反应物，然后盖上盖并在100℃下加热24h。将反应物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(5g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(40g)上，用MeOH和CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，得到产物。将产物溶解在DMSO(1.5mL)中并通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)进一步纯化，得到产物N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰白色固体(28.6mg)。LCMS(ESI)：C24H28N8O3S的质量计算值为508.2；m/z实测值为509.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.21(s,6H),2.39(s,3H),3.11(br s,4H),3.26(br s,2H),3.74(q,J＝1.00Hz,2H),4.15(t,J＝1.00Hz,2H),4.95(t,J＝1.00Hz,1H),7.89(s,1H),8.13(d,J＝1.00Hz,1H),8.20(s,1H),8.48(s,1H),8.55(d,J＝1.00Hz,1H),8.59(s,1H),9.84(s,1H),9.91(br s,1H)。
实施例292：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.21mmol)、(5-(羟甲基)呋喃-2-基)硼酸(35.67mg，0.25mmol)和K2CO3(86.85mg，0.63mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(34.21mg，0.042mmol)。用氩气彻底冲洗反应物，然后盖上盖并在100℃下加热17.5h。将反应物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(5g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用MeOH和CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，得到深棕色固体。将固体溶解在DMSO(1.5mL)中并通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)进一步纯化，得到产物N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰白色固体(15.4mg)。LCMS(ESI)：C24H26N6O4S的质量计算值为494.2；m/z实测值为495.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.20(s,6H),2.40(s,3H),3.16(d,J＝1.00Hz,4H),3.39(br s,2H),4.44(d,J＝1.00Hz,2H),5.35(t,J＝1.00Hz,1H),6.48(d,J＝1.00Hz,1H),6.92(d,J＝1.00Hz,1H),8.13(d,J＝1.00Hz,1H),8.53-8.59(m,2H),8.72(s,1H),9.89(s,1H),9.93-10.03(m,1H)。
实施例293：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.21mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶(116.12mg，0.42mmol)和K2CO3(86.85mg，0.63mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(34.21mg，0.042mmol)。用氩气彻底冲洗反应物，然后盖上盖并在100℃下加热17.5h。将反应物用MeOH(25mL)稀释，并将硅胶(5g)加入反应物中。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用MeOH/CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，得到灰色固体。将固体吸收在DMSO(2mL)中并通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge19x100)进一步纯化，得到产物N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰白色固体(19.1mg)。LCMS(ESI)：C27H33N9O2S的质量计算值为547.2；m/z实测值为548.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.25(s,3H),1.37(s,3H),2.06-2.32(m,4H),2.56(s,3H),3.07(q,J＝1.00Hz,2H),3.41(br s,1H),3.94(d,J＝1.00Hz,4H),4.33(d,J＝1.00Hz,2H),4.46-4.63(m,1H),7.97(s,1H),8.31(s,1H),8.35(s,1H),8.63(s,1H),8.66(s,1H),8.68(s,1H),8.82-9.01(m,1H),9.04-9.20(m,1H),10.92(br s,1H),11.36(br s,1H)。
实施例294：2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(1.5g，3.5mmol)、N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺(0.48g，4.20mmol)、K2CO3(1.45g，10.50mmol)和NaI(190mg)在DMF(25mL)中的混合物在50℃下加热。20.5h。在搅拌下将反应物倒入水(250mL)中。经由过滤收集沉淀，风干，然后继续在高真空下干燥，得到产物2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(1.5021g)。该产物无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI)：C20H23BrN6O3S的质量计算值为506.1/508.1；m/z实测值为507.1/509.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.45(dq,J＝1.00Hz,2H),1.74(d,J＝1.00Hz,2H),2.31(s,3H),2.40(s,3H),2.66(tt,J＝1.00Hz,1H),3.22(s,2H),3.27(t,J＝1.00Hz,2H),3.89(dd,J＝1.00Hz,2H),8.19(d,J＝1.00Hz,1H),8.56-8.65(m,2H),8.79(s,1H),9.86(s,1H),9.96(s,1H)。
步骤b：2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.20mmol)、1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(55.37mg，0.24mmol)和Cs2CO3(192.64mg，0.59mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入DPPF Pd G4(18.49mg，0.020mmol)。用氩气彻底冲洗反应混合物，然后盖上盖并在90℃下加热。22.5h。LCMS显示为起始溴化物和产物(约1:1)的混合物。将反应混合物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(3g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用MeOH/CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，得到产物2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕色固体(27.9mg)。LCMS(ESI)：C26H30N8O3S的质量计算值为534.2；m/z实测值为535.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.95-1.05(m,2H),1.05-1.13(m,2H),1.46(dq,J＝1.00Hz,2H),1.67-1.79(m,2H),2.31(s,3H),2.40(s,3H),2.66(tt,J＝1.00Hz,1H),3.22(s,2H),3.27(s,2H),3.77(spt,J＝1.00Hz,1H),3.89(dd,J＝1.00Hz,2H),7.87(s,1H),8.18(d,J＝1.00Hz,1H),8.30(s,1H),8.51(s,1H),8.56(s,1H),8.60(d,J＝1.00Hz,1H),9.86(s,1H),9.89(s,1H)。
实施例295：2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.20mmol)、1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(57.72mg，0.24mmol)和K2CO3(81.71mg，0.59mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(32.19mg，0.039mmol)。用氩气彻底冲洗反应物，然后盖上盖并在100℃下加热27.5h。将反应物用MeOH(10mL)稀释，并加入硅胶(3g)，真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用MeOH/CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，得到产物2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕色固体(40.7mg)。LCMS(ESI)：C24H26F2N8O3S的质量计算值为544.2；m/z实测值为545.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.45(dq,J＝1.00Hz,2H),1.73(d,J＝1.00Hz,2H),2.31(s,3H),2.40(s,3H),2.66(tt,J＝1.00Hz,1H),3.15(d,J＝1.00Hz,1H),3.22(s,2H),3.27(t,J＝1.00Hz,2H),3.89(dd,J＝1.00Hz,2H),7.87(t,J＝1.00Hz,1H),8.18(d,J＝1.00Hz,1H),8.30(s,1H),8.54(s,1H),8.58-8.63(m,1H),8.79(d,J＝1.00Hz,1H),9.84(d,J＝1.00Hz,0.5H),9.90(d,J＝1.00Hz,1.5H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-94.52(s,2F)
实施例296：2-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.20mmol)、1-环丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(58.68mg，0.24mmol)和Cs2CO3(192.64mg，0.59mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mLl)中的混合物中加入DPPF Pd G4(55.47mg，0.059mmol)。用氩气彻底冲洗反应混合物，然后盖上盖并在90℃下加热48h。真空除去所有溶剂。将反应物吸收在MeOH(5mL)中并经由注射器式过滤器过滤，并将产物通过HPLC(乙腈/水/TFA)纯化，得到产物2-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺的TFA盐，为棕褐色固体(42.0mg)。LCMS(ESI)：C27H32N8O3S的质量计算值为548.2；m/z实测值为549.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.59-1.75(m,2H),1.75-1.87(m,2H),1.87-2.07(m,2H),2.33-2.45(m,3H),2.47(s,3H),2.86(s,3H),3.32(t,J＝1.00Hz,2H),3.59(t,J＝1.00Hz,1H),3.98(dd,J＝1.00Hz,2H),4.06(d,J＝1.00Hz,1H),4.33(d,J＝1.00Hz,1H),4.87(quin,J＝1.00Hz,1H),7.93(s,1H),8.19(d,J＝1.00Hz,1H),8.33(s,1H),8.53(s,1H),8.59(s,2H),9.80(br s,1H),9.93(s,1H),10.88(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-76.17--72.60(m,3F)。
实施例297：2-(1-(1-氰基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.20mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(53.57mg，0.22mmol)和K2CO3(81.71mg，0.59mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(32.19mg，0.039mmol)。用氩气彻底冲洗反应物，然后盖上盖并在100℃下加热32h。将反应物用MeOH(10mL)稀释，并加入硅胶(3g)，真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用MeOH/CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，得到产物2-(1-(1-氰基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕色固体(30.0mg)。LCMS(ESI)：C26H29N9O3S的质量计算值为547.2；m/z实测值为548.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.45(dq,J＝1.00Hz,2H),1.69-1.78(m,2H),1.84(d,J＝1.00Hz,3H),2.32(s,3H),2.40(s,3H),2.66(tt,J＝1.00Hz,1H),3.17(d,J＝1.00Hz,2H),3.22(s,2H),3.24-3.31(m,2H),5.90(q,J＝1.00Hz,1H),8.10(s,1H),8.16-8.21(m,1H),8.44(s,1H),8.53(s,1H),8.58-8.63(m,1H),8.68(s,1H),9.84(d,J＝1.00Hz,0.5H),9.89(d,J＝1.00Hz,1.5H)。
实施例298：N-(2-甲基-5-(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)-2-(1-((甲磺酰基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.20mmol)、1-((甲磺酰基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(67.68mg，0.24mmol)和K2CO3(81.71mg，0.59mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mLl)中的混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(32.19mg，0.039mmol)。用氩气彻底冲洗反应物，然后盖上盖并在100℃下加热20.5h。将反应物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(3g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用MeOH/CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，得到产物N-(2-甲基-5-(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)-2-(1-((甲磺酰基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕色固体(40.1mg)。LCMS(ESI)：C25H30N8O5S2的质量计算值为586.2；m/z实测值为587.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.45(dq,J＝1.00Hz,2H),1.73(d,J＝1.00Hz,2H),2.32(s,3H),2.41(s,3H),2.66(tt,J＝1.00Hz,1H),3.07(s,3H),3.22(s,2H),3.27(t,J＝1.00Hz,2H),3.90(dd,J＝1.00Hz,2H),5.80(s,2H),8.12(s,1H),8.19(d,J＝1.00Hz,1H),8.37(s,1H),8.53(s,1H),8.61(d,J＝1.00Hz,1H),8.73(s,1H),9.86(s,1H),9.91(s,1H)。
实施例299：2-(1-(氰基甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺和实施例300：2-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.20mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙腈(55.122mg，0.24mmol)和K2CO3(81.71mg，0.59mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(32.19mg，0.039mmol)。用氩气彻底冲洗反应物，然后盖上盖并在100℃下加热24h。将反应物用MeOH(10mL)稀释，并加入硅胶(3g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用MeOH/CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，然后用30％MeOH洗脱3min，得到两种产物，分别为2-(1-(氰基甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺[棕色固体，13.4mg；LCMS(ESI)：C25H27N9O3S的质量计算值为533.2；m/z实测值为534.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.46(dq,J＝1.00Hz,2H),1.74(d,J＝1.00Hz,2H),2.32(s,3H),2.41(s,3H),2.58-2.73(m,1H),3.21(s,2H),3.27(t,J＝1.00Hz,2H),3.89(dd,J＝1.00Hz,2H),5.56(s,2H),8.07(s,1H),8.19(d,J＝1.00Hz,1H),8.34(s,1H),8.52(s,1H),8.60(d,J＝1.00Hz,1H),8.68(s,1H),9.86(s,1H),9.91(s,1H)]，和2-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺[棕色固体(26.5mg)；LCMS(ESI)：C25H29N9O4S的质量计算值为551.2；m/z实测值为552.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.45(dq,J＝1.00Hz,2H)1.74(d,J＝1.00Hz,2H),2.32(s,3H),2.41(s,3H),2.59-2.74(m,1H),3.22(s,2H),3.28(t,J＝1.00Hz,2H),3.90(dd,J＝1.00Hz,2H),4.81(s,2H),7.30(s,1H),7.59(s,1H),7.91(s,1H),8.17(d,J＝1.00Hz,1H),8.21(s,1H),8.53(s,1H),8.62(s,2H),9.85(s,1H),9.91(s,1H)]。
实施例301：(S)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-甲基-5-((2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(S)-2-溴-N-(2-甲基-5-((2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将(S)-2-甲基-吡咯烷(1.13g，12.8mmol)、DMF(10mL)、K2CO3(3.56g，25.8mmol)和2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(3.22g，14.1mmol)装入配备有搅拌子的30mL小瓶中。建立氮气气氛。反应在23℃下进行。在8天之后，将反应物用水(80mL)淬灭。使用EtOAc(3×20mL)获得萃取物。减压浓缩有机相，形成(S)-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。将搅拌子、4.0M氯化氢的二噁烷(20.0mL，80.2mmol)溶液装入含有(S)-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的30mL小瓶中。建立氮气气氛。反应在23℃下过夜进行。除去溶剂，形成(S)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-胺的HCl盐。
将搅拌子、DMF(30mL)和N,N-二异丙基乙胺(6.0mL，34mmol)装入含有(S)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-胺(1.64g，12.8mmol)的250mL圆底烧瓶中。将混合物搅拌5min，将5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(2.36g，6.18mmol)的DMF(20mL)加入反应釜中。加入HATU(3.14g，8.25mmol)。将反应物置于氮气气氛下。反应在21℃下进行。在大约6天18h之后，在50℃下减压除去溶剂。使粗残余物冷却至室温。将残余物通过制备型高效液相色谱经柱：Waters XBridge BEH C18 5μm纯化，得到(S)-2-溴-N-(2-甲基-5-((2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为白色固体(528mg，17％)。LCMS(ESI)：C20H23BrN6O2S的质量计算值为490.1；m/z实测值为491.1[M+H]+。
步骤b：(S)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-甲基-5-((2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将(S)-2-溴-N-(2-甲基-5-((2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(124mg，0.253mmol)、2-甲氧基吡啶-3-硼酸频哪醇酯(161mg，0.672mmol)、碳酸铯(333mg，1.01mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(36.2mg，0.0443mmol)和1,4-二噁烷:蒸馏水(5:1)(3mL)在配备有搅拌子的2mL至5mL微波小瓶中合并。该小瓶用盖密封。将内容物在剧烈搅拌下用氮气鼓泡。将混合物在130℃下在Biotage Initiator+微波反应器中辐照1h，并使其冷却至室温。在20mL小瓶中减压除去溶剂。将粗残余物溶解在MeOH中。加入Si-三胺。将混合物在室温下搅拌大约15.5h。使用Biotage相分离器过滤粗混合物。减压除去溶剂。将残余物通过制备型高效液相色谱经柱：Waters XBridge BEH C18 5μm纯化，得到(S)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-甲基-5-((2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为白色固体(17mg，12％)。LCMS(ESI)：C26H29N7O3S的质量计算值为519.2；m/z实测值为520.1[M+H]+。1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.73(d,1H,J＝2.2Hz),8.64(d,1H,J＝2.2Hz),8.48(s,1H),8.20(dd,1H,J＝2.0,4.9Hz),8.16(s,1H),7.80(dd,1H,J＝1.7,7.6Hz),7.59(br s,1H),7.13(br s,1H),7.03(dd,1H,J＝4.9,7.6Hz),4.14(s,3H),3.7-3.8(m,1H),3.3-3.4(m,1H),3.2-3.2(m,1H),3.0-3.1(m,1H),2.65(s,3H),2.4-2.5(m,2H),2.22(q,1H,J＝8.6Hz),1.9-2.0(m,1H),1.7-1.9(m,2H),1.4-1.5(m,1H),1.13(d,3H,J＝6.1Hz)。
实施例302：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(60mg，0.15mmol)和四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-乙酸、HCl(37.99mg，0.19mmol)的吡啶(2mL)溶液中加入EDC(41.30mg，0.22mmol)。将反应物在25℃下搅拌19.5h。真空除去所有溶剂。将残余物吸收在DMSO(2mL)中并通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰白色固体(55.2mg)。LCMS(ESI)：C25H28N8O2S的质量计算值为504.2；m/z实测值为505.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.54-1.64(m,2H),1.65-1.73(m,2H),1.73-1.84(m,2H),1.84-1.93(m,2H),2.36(s,2H),2.40(s,3H),2.53-2.63(m,2H),2.88-3.04(m,2H),3.86(s,3H),7.88(s,1H),8.12(d,J＝1.00Hz,1H),8.19(s,1H),8.47(d,J＝1.00Hz,1H),8.50(s,1H),8.57(s,1H),9.86(s,1H),10.51(s,1H)。
实施例303：N-(5-(2-(3-羟基哌啶-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(60mg，0.15mmol)和2-(3-羟基哌啶-1-基)乙酸(29.40mg，0.19mmol)在吡啶(2mL)中的混合物中加入EDC(41.30mg，0.22mmol)。将反应物在25℃下搅拌18h。真空除去所有溶剂。将残余物吸收在DMSO(2mL)中并通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge19x100)纯化，得到产物N-(5-(2-(3-羟基哌啶-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰白色固体(41.9mg)。LCMS(ESI)：C23H26N8O3S的质量计算值为494.2；m/z实测值为495.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.10-1.27(m,1H),1.43-1.59(m,1H),1.63-1.79(m,2H),2.07(t,J＝1.00Hz,1H),2.20(t,J＝1.00Hz,1H),2.40(s,3H),2.54-2.65(m,1H),2.75(dd,J＝1.00Hz,1H),3.12(d,J＝1.00Hz,2H),3.54-3.69(m,1H),3.88(s,3H),4.72(d,J＝1.00Hz,1H),7.88(s,1H),8.14(s,1H),8.20(s,1H),8.51(s,1H),8.57(s,1H),8.59(d,J＝1.00Hz,1H),9.88(s,1H),9.91(s,1H)。
实施例304：N-(5-((2S,4R)-1,4-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(60mg，0.15mmol)和(2S,4R)-1,4-二甲基吡咯烷-2-羧酸(26.44mg，0.19mmol)在吡啶(2mL)中的混合物中加入EDCI(41.30mg，0.22mmol)。将反应物在25℃下搅拌18.5h。真空除去所有溶剂。将残余物吸收在DMSO(2mL)中并通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物N-(5-((2S,4R)-1,4-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰白色固体(31.1mg)。LCMS(ESI)：C23H26N8O2S的质量计算值为478.2；m/z实测值为479.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.98(d,J＝1.00Hz,3H),1.65-1.84(m,1H),1.93-2.07(m,2H),2.19-2.32(m,1H),2.35(s,3H),2.41(s,3H),2.99-3.09(m,1H),3.17-3.25(m,1H),3.88(s,3H),7.87(s,1H),8.19(s,1H),8.22(d,J＝1.00Hz,1H),8.49(s,1H),8.57(s,1H),8.63(d,J＝1.00Hz,1H),9.84(s,1H),9.95(s,1H)。
实施例305：(S)-N-(5-(2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向(S)-2-(1-异丙基哌啶-3-基)乙酸(50mg，0.27mmol)和N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(105.22mg，0.27mmol)的吡啶(2mL)溶液中加入EDCI(62mg，0.32mmol)。将反应物在25℃下搅拌16h。真空除去所有溶剂。将残余物溶解在DMSO(1.5mL)中并通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物(S)-N-(5-(2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰白色固体(33.2mg)。LCMS(ESI)：C26H32N8O2S的质量计算值为520.2；m/z实测值为521.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.94(dd,J＝6.36,3.42Hz,6H),0.95-1.04(m,1H),1.33-1.50(m,1H),1.53-1.74(m,2H),1.84-2.04(m,1H),2.04-2.16(m,1H),2.16-2.34(m,2H),2.35-2.44(m,3H),2.57-2.78(m,4H),3.83-3.93(m,3H),7.88(s,1H),8.11(d,J＝1.00Hz,1H),8.19(s,1H),8.48(s,2H),8.58(s,1H),9.85(s,1H),10.08(s,1H)。
实施例306：N-(5-(2-(氮杂环庚烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(60mg，0.15mmol)和2-(氮杂环庚烷-1-基)丙酸(31.62mg，0.19mmol)在吡啶(2mL)中的混合物中加入EDCI(41.30mg，0.22mmol)。将反应物在25℃下搅拌。20h。真空除去所有溶剂。将残余物吸收在DMSO(2mL)中并通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge19x100)纯化，得到产物N-(5-(2-(氮杂环庚烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰白色固体(39.6mg)。LCMS(ESI)：C25H30N8O2S的质量计算值为506.2；m/z实测值为507.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.17(d,J＝1.00Hz,3H),1.49-1.65(m,8H),2.40(s,3H),2.59-2.76(m,4H),3.47(q,J＝1.00Hz,1H),3.88(s,3H),7.88(s,1H),8.16(d,J＝1.00Hz,1H),8.20(s,1H),8.50(s,1H),8.56(s,1H),8.58(s,1H),9.86(s,1H),9.89(s,1H)。
实施例307：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(3-(哌啶-1-基)丁酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(60mg，0.15mmol)和3-(哌啶-1-基)丁酸(31.62mg，0.19mmol)在吡啶(2mL)中的混合物中加入EDCI(41.30mg，0.22mmol)。将反应物在25℃下搅拌19.5h。真空除去所有溶剂。将残余物吸收在DMSO(2mL)中并通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge19x100)纯化，得到产物2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(3-(哌啶-1-基)丁酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰白色固体(48.0mg)。LCMS(ESI)：C25H30N8O2S的质量计算值为506.2；m/z实测值为507.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.04(d,J＝1.00Hz,3H),1.29-1.42(m,2H),1.42-1.56(m,4H),2.19(dd,J＝1.00Hz,1H),2.25-2.36(m,2H),2.39(s,3H),2.43-2.47(m,2H),2.53-2.63(m,1H),2.64-2.83(m,1H),3.87(s,3H),7.87(s,1H),8.14(d,J＝1.00Hz,1H),8.20(s,1H),8.48-8.52(m,2H),8.58(s,1H),9.85(s,1H),10.36(s,1H)。
实施例308：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-((1R,9aR)-八氢-2H-喹嗪-1-甲酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(60mg，0.15mmol)和(1R,9aR)-八氢-2H-喹嗪-1-羧酸盐酸盐(40.58mg，0.19mmol)在吡啶(2mL)中的混合物中加入EDCI(41.30mg，0.22mmol)。将反应物在25℃下搅拌20h。真空除去所有溶剂。将残余物吸收在DMSO(2mL)中并通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-((1R,9aR)-八氢-2H-喹嗪-1-甲酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰白色固体(36.2mg)。LCMS(ESI)：C26H30N8O2S的质量计算值为518.2；m/z实测值为519.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17-1.32(m,1H),1.40-1.55(m,3H),1.55-1.67(m,3H),1.67-1.83(m,2H),1.83-1.95(m,1H),1.95-2.17(m,3H),2.39(s,3H),2.42-2.48(m,1H),2.88-3.02(m,2H),3.88(s,3H),7.88(s,1H),8.09(d,J＝1.00Hz,1H),8.19(s,1H),8.47(d,J＝1.00Hz,1H),8.50(s,1H),8.58(s,1H),9.89(s,1H),11.06(s,1H)。
实施例309：(R)-N-(5-(2-(1-异丙基吡咯烷-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(5-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向(5-(6-溴-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3g，6.63mmol)和2-甲氧基吡啶-3-硼酸频哪醇酯(2.34g，9.95mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的悬浮液中加入K2CO3(2.75g，19.90mmol)和水(6mL)，随后加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1.08g，1.32mmol)。用氩气彻底冲洗反应物，然后盖上盖并在100℃下加热18h。将反应物从热源移开并使其冷却至25℃。加入硅胶(10g)并真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(80g)上，用EtOAc洗脱15min，然后用MeOH/EtOAc(0-5％)洗脱5min，得到产物(5-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，为浅黄色固体(2.0731g)。LCMS(ESI)：C23H24N6O4S的质量计算值为480.2；m/z实测值为481.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.50(s,9H),2.36(s,3H),4.08(s,3H),7.34(s,1H),8.01(s,1H),8.17-8.31(m,2H),8.37(s,1H),8.57(s,1H),8.98(s,1H),9.56(br s,1H),9.86(s,1H)。
步骤b：N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将(5-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2g，4.1mmol)的25％TFA/CH2Cl2(20mL)溶液在25℃下搅拌1h。LCMS显示起始BOC已被消耗。加入甲苯(50mL)并真空除去所有溶剂。将残余物吸收在甲苯(50mL)中并真空除去所有溶剂(2×)。将固体在高真空下干燥，得到产物N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺的TFA盐，为棕褐色固体(定量收率)。该产物无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI)：C18H16N6O2S的质量计算值为380.1；m/z实测值为381.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.47(s,3H),4.07(s,3H),6.39(brs,2H),7.18(dd,J＝1.00Hz,1H),7.78(d,J＝1.00Hz,1H),7.85(d,J＝1.00Hz,1H),8.23-8.30(m,2H),8.60(s,1H),9.04(s,1H),10.15(s,1H)。
步骤c：(R)-N-(5-(2-(1-异丙基吡咯烷-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺TFA(100mg，0.202mmol)和(R)-2-(1-异丙基吡咯烷-2-基)乙酸锂(53.75mg，0.30mmol)在吡啶(3mL)中的悬浮液中加入EDCI(58.16mg，0.30mmol)。将反应物在25℃下搅拌26h。真空除去所有溶剂。将残余物吸收在DMSO(1.5mL)中并通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物(R)-N-(5-(2-(1-异丙基吡咯烷-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰色固体(41.6mg)。LCMS(ESI)：C27H31N7O3S的质量计算值为533.2；m/z实测值为534.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.93(d,J＝1.00Hz,3H)1.08(d,J＝1.00Hz,3H)1.48-1.60(m,1H),1.60-1.76(m,2H),1.76-1.90(m,1H),2.22-2.33(m,1H),2.37-2.43(m,3H),2.43-2.49(m,1H),2.52-2.57(m,1H),2.71-2.82(m,1H),2.94(quin,J＝1.00Hz,1H),3.09-3.21(m,1H),4.07(s,3H),7.17(dd,J＝1.00Hz,1H),8.17(d,J＝1.00Hz,1H),8.22-8.28(m,2H),8.48(d,J＝1.00Hz,1H),8.58(s,1H),8.98(s,1H),9.88(s,1H),10.30(s,1H)。
实施例310：N-(5-(2-(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺TFA(1.9g，3.8mmol)在DCM(25mL)中的悬浮液中加入Et3N(1.6mL，0.728g/mL，11.5mmol)。该反应混合物变得更均匀，并在5min内滴加氯乙酰氯(0.37mL，1.42g/mL，4.61mmol)。将反应物在25℃在氩气下搅拌3.5h。真空除去所有溶剂。将残余物吸收在MeOH(25mL)中并过滤。将所收集的固体用MeOH(50mL)洗涤，风干，然后在高真空下干燥。将固体吸收在CH2Cl2(50mL)和硅胶(5g)中并真空浓缩。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(40g)上，用EtOAc洗脱20min，然后用MeOH/EtOAc(0-30％)洗脱10min，得到产物N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(601.9mg)。LCMS(ESI)：C20H17ClN6O3S的质量计算值为456.1；m/z实测值为457.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.43(s,3H),4.08(s,3H),4.31(s,2H),7.17(dd,J＝1.00Hz,1H),8.20(d,J＝1.00Hz,1H),8.22-8.29(m,2H),8.52(d,J＝1.00Hz,1H),8.58(s,1H),9.00(s,1H),9.90(s,1H),10.54(s,1H)。
步骤b：N-(5-(2-(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(60mg，0.13mmol)和8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷(20mg，0.16mmol)的DMF(2mL)溶液中加入K2CO3(72.6mg，0.53mmol)。将反应物在50℃下加热18.5h。将反应物通过具有0.45mm PTFE膜的Acrodisc CR 13mm注射器式过滤器过滤。将粗反应混合物通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物N-(5-(2-(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰白色固体(36.3mg)。LCMS(ESI)：C27H29N7O4S的质量计算值为547.2；m/z实测值为548.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.60-1.76(m,4H),2.04-2.19(m,2H),2.41(s,3H),2.51-2.58(m,2H),3.16(d,J＝1.00Hz,1H),3.32-3.39(m,1H),3.59(br s,2H),3.67(t,J＝1.00Hz,2H),4.05(s,2H),4.07-4.13(m,1H),7.17(dd,J＝1.00Hz,1H),8.13-8.29(m,3H),8.58(s,1H),8.62(d,J＝1.00Hz,1H),8.98(s,1H),9.78(s,1H),9.90(s,1H)。
实施例311：(S)-N-(5-(2-(2-乙基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(60mg，0.13mmol)和(R)-2-乙基吗啉(18.15mg，0.16mmol)的DMF(2mL)溶液中加入K2CO3(72.6mg，0.53mmol)。将反应物在50℃下加热18h。将反应物通过具有0.45mm PTFE膜的Acrodisc CR 13mm注射器式过滤器过滤。将粗反应混合物通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物(S)-N-(5-(2-(2-乙基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰白色固体(10.3mg)。LCMS(ESI)：C26H29N7O4S的质量计算值为535.2；m/z实测值为536.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.87(t,J＝1.00Hz,3H)1.32-1.47(m,2H),1.95(t,J＝1.00Hz,1H),2.24(dt,J＝1.00Hz,1H),2.40(s,3H),2.72(d,J＝1.00Hz,1H),2.80(d,J＝1.00Hz,1H),3.15(s,2H),3.35-3.47(m,1H),3.59(dt,J＝1.00Hz,1H),3.77(d,J＝1.00Hz,1H),4.05(s,2H),4.07-4.12(m,1H),7.16(dd,J＝1.00Hz,1H),8.20(d,J＝1.00Hz,1H),8.24(d,J＝1.00Hz,1H),8.24-8.27(m,1H),8.57(s,2H),8.98(s,1H),9.88(s,1H),9.96(s,1H)。
实施例312：2-(2-羟基吡啶-3-基)-N-(2-甲基-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺和实施例313：2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-甲基-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(50mg，0.12mmol)、N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-羟基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(45.63mg，0.11mmol)和吡咯烷-1-基乙酸(34mg，0.26mmol)在吡啶(2mL)中的混合物中加入EDCI(57.5mg，0.3mmol)。将反应物在25℃下搅拌21.5h。真空除去所有溶剂。将残余物吸收在DMSO(1.5mL)中并通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，分别得到2-(2-羟基吡啶-3-基)-N-(2-甲基-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(16.9mg)；LCMS(ESI)：C23H23N7O3S的质量计算值为477.2；m/z实测值为478.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.75(quin,J＝1.00Hz,4H),2.41(s,3H),2.60(quin,J＝1.00Hz,4H),3.26(s,2H),6.44(t,J＝1.00Hz,1H),7.54(dd,J＝1.00Hz,1H),8.18(d,J＝1.00Hz,1H),8.23(dd,J＝1.00Hz,1H),8.53(s,1H),,8.59(d,J＝1.00Hz,1H)9.02(s,1H),9.80(s,1H),9.94(s,1H),12.35(s,1H)，和2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-甲基-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰色固体(23.5mg)；LCMS(ESI)：C24H25N7O3S的质量计算值为491.2；m/z实测值为492.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.69-1.83(m,4H),2.40(s,3H),2.55-2.66(m,4H),3.26(s,2H),4.07(s,3H),7.18(dd,J＝1.00Hz,1H),8.15-8.29(m,3H),8.53-8.63(m,2H),8.99(s,1H),9.87(s,1H),9.95(s,1H)。
实施例314：2-(2-羟基吡啶-3-基)-N-(5-(1-异丙基哌啶-2-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺和实施例315：N-(5-(1-异丙基哌啶-2-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(50mg，0.12mmol)、N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-羟基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(45.63mg，0.11mmol)和1-异丙基哌啶-3-羧酸(45.18mg，0.26mmol)在吡啶(2mL)中的混合物中加入EDCI(57.5mg，0.3mmol)。将反应物在25℃下搅拌21h。真空除去所有溶剂。将残余物吸收在DMSO(1.5mL)中并通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，分别得到2-(2-羟基吡啶-3-基)-N-(5-(1-异丙基哌啶-2-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(23.9mg)；LCMS(ESI)：C26H29N7O3S的质量计算值为519.2；m/z实测值为520.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.98(d,J＝1.00Hz,6H),1.37-1.53(m,2H),1.62-1.75(m,1H),1.75-1.86(m,1H),2.14(t,J＝1.00Hz,1H),2.29(t,J＝1.00Hz,1H),2.40(s,3H),2.52-2.64(m,1H),2.64-2.81(m,2H),2.81-2.91(m,1H),6.44(t,J＝1.00Hz,1H),7.55(d,J＝1.00Hz,1H),8.13(d,J＝1.00Hz,1H),8.23(dd,J＝1.00Hz,1H),8.51(d,J＝1.00Hz,1H),8.54(s,1H),9.03(s,1H),9.80(s,1H),10.21(s,1H),12.35(s,1H)，和N-(5-(1-异丙基哌啶-2-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰色固体(44.0mg)；LCMS(ESI)：C27H31N7O3S的质量计算值为533.2；m/z实测值为534.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(d,J＝1.00Hz,6H),1.38-1.52(m,2H),1.62-1.75(m,1H),1.75-1.88(m,1H),2.14(t,J＝1.00Hz,1H),2.29(t,J＝1.00Hz,1H),2.41(s,3H),2.53-2.59(m,1H),2.62-2.80(m,2H),2.86(d,J＝1.00Hz,1H),4.07(s,3H),7.17(t,J＝1.00Hz,1H),8.13(s,1H),8.20-8.32(m,2H),8.48(s,1H),8.61(s,1H),8.99(s,1H),9.87(s,1H),10.22(s,1H)。
实施例316：N-(5-((2S,4S)-1,4-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-羟基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺和实施例317：N-(5-((2S,4S)-1,4-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(50mg，0.12mmol)、N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-羟基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(45.63mg，0.11mmol)和(2S,4S)-1,4-二甲基吡咯烷-2-羧酸(37.78mg，0.26mmol)在吡啶(2mL)中的混合物中加入EDCI(57.48mg，0.3mmol)。将反应物在25℃下搅拌21h。真空除去所有溶剂。将残余物吸收在DMSO(1.5mL)中并通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，分别得到N-(5-((2S,4S)-1,4-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-羟基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(31,5mg)；LCMS(ESI)：C24H25N7O3S的质量计算值为491.2；m/z实测值为492.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.06(d,J＝1.00Hz,3H),1.39-1.48(m,1H),2.20-2.26(m,1H),2.33(s,3H),2.35-2.40(m,1H),2.42(s,3H),2.57(dd,J＝1.00Hz,1H),2.78(dd,J＝1.00Hz,1H),3.00(t,J＝1.00Hz,1H),6.43(t,J＝1.00Hz,1H),7.54(dd,J＝1.00Hz,1H),8.19-8.26(m,2H),8.54(s,1H),8.63(d,J＝1.00Hz,1H),9.04(s,1H),9.80(s,1H),9.94(s,1H),12.37(br s,1H)，和N-(5-((2S,4S)-1,4-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰色固体(25.4mg)；LCMS(ESI)：C25H27N7O3S的质量计算值为505.2；m/z实测值为506.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.06(d,J＝1.00Hz,3H),1.34-1.51(m,1H),2.17-2.29(m,1H),2.33(s,3H),2.36-2.40(m,1H),2.42(s,3H),2.58(t,J＝1.00Hz,1H),2.73-2.85(m,1H),2.94-3.09(m,1H),3.16(d,J＝1.00Hz,3H),7.17(dd,J＝1.00Hz,1H),8.17-8.33(m,3H),8.55(s,1H),8.65(s,1H),8.98(s,1H),9.87(s,1H),9.97(s,1H)。
实施例318：(R)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吗啉代)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(60mg，0.13mmol)和(R)-2-甲基吗啉盐酸盐(15.94mg，0.12mmol)的DMF(2mL)溶液中加入K2CO3(72.6mg，0.53mmol)。给反应物盖上盖并在50℃下加热22.5h。将反应物通过具有0.45mm PTFE膜的Acrodisc CR 13mm注射器式过滤器过滤。将反应混合物通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物(R)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吗啉代)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(6.8mg)。LCMS(ESI)：C25H27N7O4S的质量计算值为521.2；m/z实测值为522.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.05(d,J＝1.00Hz,3H),1.93(t,J＝1.00Hz,1H),2.24(dt,J＝1.00Hz,1H),2.41(s,3H),2.71(d,J＝1.00Hz,1H),2.79(d,J＝1.00Hz,1H),3.16(s,2H),3.55-3.68(m,2H),3.74(d,J＝1.00Hz,1H),4.08(s,3H),7.16(dd,J＝1.00Hz,1H),8.18(s,1H),8.22-8.32(m,2H),8.59(s,2H),8.99(s,1H),9.88(s,1H),9.97(s,1H)。
实施例319：N-(5-(2-(2,2-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(60mg，0.13mmol)和2,2-二甲基吗啉(18.15mg，0.16mmol)的DMF(2mL)溶液中加入K2CO3(72.6mg，0.53mmol)。给反应物盖上盖并在50℃下加热22.5h。将反应物通过具有0.45mm PTFE膜的Acrodisc CR 13mm注射器式过滤器过滤。将反应混合物通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物N-(5-(2-(2,2-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(21.5mg)。LCMS(ESI)：C26H29N7O4S的质量计算值为535.2；m/z实测值为536.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.21(s,6H),2.26(s,2H),2.40(s,3H),2.45(t,J＝1.00Hz,2H),3.11(s,2H),3.68(t,J＝1.00Hz,2H),4.07(s,3H),7.17(dd,J＝1.00Hz,1H),8.19(d,J＝1.00Hz,1H),8.22-8.30(m,2H),8.53(d,J＝1.00Hz,1H),8.59(s,1H),8.99(s,1H),9.86(s,1H),9.91(s,1H)。
实施例320：N-(5-(2-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(60mg，0.13mmol)和2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷(20mg，0.16mmol)的DMF(2mL)溶液中加入K2CO3(72.6mg，0.53mmol)。给反应物盖上盖并在50℃下加热23.5h。将反应物通过具有0.45mm PTFE膜的Acrodisc CR 13mm注射器式过滤器过滤。将反应混合物通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物N-(5-(2-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(42.2mg)。LCMS(ESI)：C27H29N7O4S的质量计算值为547.2；m/z实测值为548.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.79(t,J＝1.00Hz,2H),1.83-1.98(m,2H),2.41(s,3H),2.56(d,J＝1.00Hz,1H),2.68(q,J＝1.00Hz,2H),2.77(q,J＝1.00Hz,1H),3.28(s,2H),3.47(d,J＝1.00Hz,1H),3.61(d,J＝1.00Hz,1H),3.72(sxt,J＝1.00Hz,2H),4.06(s,3H),7.17(dd,J＝1.00Hz,1H),8.19(d,J＝1.00Hz,1H),8.22-8.28(m,2H),8.56(d,J＝1.00Hz,1H),8.59(s,1H),8.99(s,1H),9.89(s,1H),9.94(s,1H)。
实施例321：N-(5-(2-(5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(60mg，0.13mmol)和5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(23.27mg，0.16mmol)的DMF(2mL)溶液中加入K2CO3(72.6mg，0.53mmol)。给反应物盖上盖并在50℃下加热23.5h。将反应物通过具有0.45mm PTFE膜的Acrodisc CR 13mm注射器式过滤器过滤。将反应混合物通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物N-(5-(2-(5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(33.8mg)。LCMS(ESI)：C27H29N7O3S的质量计算值为531.2；m/z实测值为532.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.30(dt,J＝1.00Hz,4H),1.29(t,J＝1.00Hz,2H),1.67(quin,J＝1.00Hz,2H),2.25(s,2H),2.41(s,3H),2.57(t,J＝1.00Hz,2H),3.11(s,2H),4.07(s,3H),7.17(dd,J＝1.00Hz,1H),8.17(d,J＝1.00Hz,1H),8.21-8.29(m,2H),8.51(d,J＝1.00Hz,1H),8.58(s,1H),8.99(s,1H),9.87(s,1H),9.91(s,1H)。
实施例322：(S)-2-(2-羟基吡啶-3-基)-N-(5-(2-(1-异丙基吡咯烷-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺和实施例323：(S)-N-(5-(2-(1-异丙基吡咯烷-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(50mg，0.12mmol)和N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-羟基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(48.32mg，0.12mmol)和(S)-2-(1-异丙基吡咯烷-2-基)乙酸锂(46.75mg，0.26mmol)在吡啶(2mL)中的混合物中加入EDCI(57.5mg，0.3mmol)。将反应物在25℃下搅拌21h。真空除去所有溶剂。将残余物吸收在DMSO(2mL)中并通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到两种产物，(S)-2-(2-羟基吡啶-3-基)-N-(5-(2-(1-异丙基吡咯烷-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(28.8mg)；LCMS(ESI)：C26H29N7O3S的质量计算值为519.2；m/z实测值为520.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.94(d,J＝1.00Hz,3H),1.06(d,J＝1.00Hz,3H),1.46-1.60(m,1H),1.60-1.76(m,2H),1.76-1.90(m,1H),2.27(dd,J＝1.00Hz,1H),2.39(s,3H),2.52-2.57(m,1H),2.72-2.83(m,1H),2.94(spt,J＝1.00Hz,1H),3.08-3.16(m,1H),3.18(s,2H),6.42(t,J＝1.00Hz,1H),7.55(dd,J＝1.00Hz,1H),8.13(d,J＝1.00Hz,1H),8.21(dd,J＝1.00Hz,1H),8.49(d,J＝1.00Hz,1H),8.53(s,1H),9.01(s,1H),9.80(s,1H),10.30(s,1H)，和(S)-N-(5-(2-(1-异丙基吡咯烷-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(1.8mg)；LCMS(ESI)：C27H31N7O3S的质量计算值为533.2；m/z实测值为534.2[M+H]+；
实施例324：N-(5-(2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(60mg，0.13mmol)和5-氮杂螺[2.4]庚烷(15.31mg，0.16mmol)的DMF(1.2mL)溶液中加入K2CO3(72.6mg，0.5mmol)。将反应物在50℃下加热19h。将反应物通过具有0.45mm PTFE膜的Acrodisc CR 13mm注射器式过滤器过滤。将反应混合物通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物N-(5-(2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰白色固体(23.5mg)。LCMS(ESI)：C26H27N7O3S的质量计算值为517.2；m/z实测值为518.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.53(dd,J＝1.00Hz,4H),1.77(t,J＝1.00Hz,2H),2.40(s,3H),2.59(s,2H),2.79(t,J＝1.00Hz,2H),3.26(s,2H),4.07(s,3H),7.16(dd,J＝1.00Hz,1H),8.19(d,J＝1.00Hz,1H),8.22-8.30(m,2H),8.58(s,2H),8.99(s,1H),9.89(s,1H),10.00(s,1H)。
实施例325：(S)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(5-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向(5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.55mmol)、1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(209mg，0.83mmol)和K2CO3(229.16mg，1.66mmol)在1,4-二噁烷(2.4mL)和水(0.6mL)中的混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(90.27mg，0.11mmol)。用氩气彻底冲洗反应物，然后盖上盖并在100℃下加热25h。将反应物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(3g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(40g)上，用EtOAc洗脱10min，然后用MeOH/EtOAc(0-30％)洗脱15min，得到产物(5-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，为棕褐色固体(170mg)。LCMS(ESI)：C23H27N7O4S的质量计算值为497.2；m/z实测值为498.2[M+H]+。
步骤b：N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向(5-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.34mmol)的DCM(2mL)溶液中加入HCl(4M于二噁烷中)(0.43mL，4M，1.71mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌96h。真空除去所有溶剂，得到产物N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺的HCl盐，为棕褐色固体(定量收率)。该产物无需任何进一步纯化即可使用。LCMS(ESI)：C18H19N7O2S的质量计算值为397.1；m/z实测值为398.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.52(s,3H),3.26(s,3H),3.73(t,J＝1.00Hz,2H),4.30(t,J＝1.00Hz,2H),6.47(br s,3H),7.77(d,J＝1.00Hz,1H),7.84(d,J＝1.00Hz,1H),7.91(s,1H),8.23(s,1H),8.62(s,1H),8.65(s,1H),10.32(s,1H)。
步骤c：N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(148.40mg，0.34mmol)和Et3N(0.14mL，0.728g/mL，1.03mmol)的DCM(2mL)溶液中加入氯乙酰氯(0.033mL，1.42g/mL，0.41mmol)。将反应物在25℃下搅拌4.5h。加入硅胶(1g)并真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用MeOH/CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，得到产物N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(161.14mg)。LCMS(ESI)：C20H20ClN7O3S的质量计算值为473.1；m/z实测值为474.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.42(s,3H),3.25(s,3H),3.71(t,J＝1.00Hz,2H),4.26-4.34(m,4H),7.91(s,1H),8.14(d,J＝1.00Hz,1H),8.22(s,1H),8.50(s,1H),8.54(d,J＝1.00Hz,1H),8.59(s,1H),9.89(s,1H),10.53(s,1H)。
步骤d：(S)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(60mg，0.13mmol)、(S)-(+)-2-甲基吡咯烷(12.94mg，0.15mmol)和K2CO3(69.99mg，0.51mmol)在DMF(2mL)中的混合物在50℃下加热21h。将反应物通过具有0.45mm PTFE膜的Acrodisc CR 13mm注射器式过滤器过滤。将反应混合物通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物(S)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(42.4mg)。LCMS(ESI)：C25H30N8O3S的质量计算值为522.2；m/z实测值为523.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.07(d,J＝1.00Hz,3H),1.31-1.48(m,1H),1.59-1.71(m,1H),1.71-1.84(m,1H),1.84-2.01(m,1H),2.33(q,J＝1.00Hz,1H),2.41(s,3H),2.51-2.60(m,1H),3.01(d,J＝1.00Hz,1H),3.12(dt,J＝1.00Hz,1H),3.24(s,3H),3.46(d,J＝1.00Hz,1H),3.71(t,J＝1.00Hz,2H),4.30(t,J＝1.00Hz,2H),7.90(s,1H),8.15(d,J＝1.00Hz,1H),8.22(s,1H),8.51(s,1H),8.58(s,1H),8.61(d,J＝1.00Hz,1H),9.82(s,1H),9.90(s,1H)。
实施例326：N-(5-(2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(60mg，0.13mmol)、5-氮杂螺[2.4]庚烷(14.76mg，0.15mmol)和K2CO3(69.99mg，0.51mmol)在DMF(2mL)中的混合物在50℃下加热21h。将反应物通过具有0.45mm PTFE膜的Acrodisc CR 13mm注射器式过滤器过滤。将反应混合物通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物N-(5-(2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(39.8mg)。LCMS(ESI)：C26H30N8O3S的质量计算值为534.2；m/z实测值为535.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.53(dd,J＝1.00Hz,4H),1.78(t,J＝1.00Hz,2H),2.40(s,3H),2.59(s,2H),2.80(t,J＝1.00Hz,2H),3.23(s,3H),3.28(s,2H),3.72(t,J＝1.00Hz,2H),4.30(t,J＝1.00Hz,2H),7.89(s,1H),8.16(d,J＝1.00Hz,1H),8.22(s,1H),8.51(s,1H),8.58(d,J＝1.00Hz,1H),8.60(s,1H),9.88(s,1H),9.99(s,1H)。
实施例327：(R*)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺和实施例328：(S*)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(80.4mg，0.17mmol)、3-甲基吡咯烷(17.33mg，0.20mmol)和K2CO3(93.78mg，0.68mmol)在DMF(2mL)中的混合物在50℃下加热19h。将硅胶(5g)加入反应物中，并真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(24g)上，用EtOAc洗脱5min、用MeOH/EtOAc(0-30％)洗脱15min，然后用30％MeOH/EtOAc洗脱10min，得到外消旋产物(79.6mg)。通过手性HPLC(柱AD，2.1×100mm，ID，3μm；75％CO2，25％甲醇与0.1二异丙基乙胺，2mL/min)分离产物，得到两种光学纯的产物。第一洗脱产物(R*)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(29.4mg)；LCMS(ESI)：C25H30N8O3S的质量计算值为522.2；m/z实测值为523.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.01(d,J＝1.00Hz,3H)1.27-1.39(m,2H)1.90-2.05(m,1H)2.14(q,J＝1.00Hz,1H)2.19-2.30(m,1H)2.40(s,3H)2.54-2.65(m,1H)2.73(q,J＝1.00Hz,1H)2.86(t,J＝1.00Hz,1H)3.22-3.28(m,4H)3.71(t,J＝1.00Hz,2H)4.29(t,J＝1.00Hz,2H)7.90(s,1H)8.14(s,1H)8.22(s,1H)8.49(s,1H)8.60(s,2H)9.93(br s,2H)，和第二洗脱产物(S*)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(22.0mg)；LCMS(ESI)：C25H30N8O3S的质量计算值为522.2；m/z实测值为523.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.01(d,J＝1.00Hz,3H)1.27-1.39(m,2H)1.90-2.05(m,1H)2.14(q,J＝1.00Hz,1H)2.19-2.30(m,1H)2.40(s,3H)2.54-2.65(m,1H)2.73(q,J＝1.00Hz,1H)2.86(t,J＝1.00Hz,1H)3.22-3.28(m,4H)3.71(t,J＝1.00Hz,2H)4.29(t,J＝1.00Hz,2H)7.90(s,1H)8.14(s,1H)8.22(s,1H)8.49(s,1H)8.60(s,2H)9.93(brs,2H)。
实施例329：N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(60mg，0.13mmol)、2,2-二甲基吡咯烷(15mg，0.15mmol)和K2CO3(70mg，0.51mmol)在DMF(2mL)中的混合物在50℃下加热18.5h。将反应物通过具有0.45μm PTFE膜的Acrodisc CR 13mm注射器式过滤器过滤。将反应混合物通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(31.3mg)。LCMS(ESI)：C26H32N8O3S的质量计算值为536.2；m/z实测值为537.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.01(s,6H),1.61-1.71(m,2H),1.71-1.81(m,2H),2.40(s,3H),2.79(t,J＝1.00Hz,2H),3.15(s,2H),3.24(s,3H),3.72(t,J＝1.00Hz,2H),4.30(t,J＝1.00Hz,2H),7.90(s,1H),8.15(d,J＝1.00Hz,1H),8.21(s,1H),8.50(s,1H),8.59(s,1H),8.64(d,J＝1.00Hz,1H),9.73(s,1H),9.87(s,1H)。
实施例330：(R)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(60mg，0.13mmol)、(R)-(-)-2-甲基吡咯烷(12.94mg，0.15mmol)和K2CO3(70mg，0.51mmol)在DMF(2mL)中的混合物在50℃下加热19.5h。将反应物通过具有0.45μm PTFE膜的Acrodisc CR 13mm注射器式过滤器过滤。将反应混合物通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物(R)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(17.5mg)。LCMS(ESI)：C25H30N8O3S的质量计算值为522.2；m/z实测值为523.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.07(d,J＝1.00Hz,3H),1.29-1.46(m,1H),1.61-1.83(m,2H),1.84-1.98(m,1H),2.33(q,J＝1.00Hz,1H),2.41(s,3H),2.52-2.59(m,1H),3.01(d,J＝1.00Hz,1H),3.11(dt,J＝1.00Hz,1H),3.25(s,3H),3.46(d,J＝1.00Hz,1H),3.71(t,J＝1.00Hz,2H),4.29(t,J＝1.00Hz,2H),7.90(s,1H),8.16(d,J＝1.00Hz,1H),8.22(s,1H),8.50(s,1H),8.58(s,1H),8.61(d,J＝1.00Hz,1H),9.84(s,1H),9.88(s,1H)。
实施例331：N-(5-(2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(60mg，0.13mmol)、2-氮杂二环[2.2.2]辛烷(16.89mg，0.15mmol)和K2CO3(70mg，0.51mmol)在DMF(2mL)中的混合物在50℃下加热19.5h。将反应物通过具有0.45mm PTFE膜的Acrodisc CR 13mm注射器式过滤器过滤。将反应混合物通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物N-(5-(2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(28.3mg)。LCMS:[M+H]+＝549.2；[M+Na]+＝571.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.40-1.53(m,4H),1.55-1.70(m,3H),1.88-2.04(m,2H),2.39(s,3H),2.56(s,1H),2.77(s,2H),3.23(s,3H),3.27(s,2H),3.71(t,J＝1.00Hz,2H),4.29(t,J＝1.00Hz,2H),7.89(s,1H),8.15(d,J＝1.00Hz,1H),8.22(s,1H),8.51(s,1H),8.59(s,1H),8.61(d,J＝1.00Hz,1H),9.77(s,1H),9.89(s,1H)。
实施例332：N-(5-(2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(60mg，0.13mmol)、5-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐(22.43mg，0.15mmol)和K2CO3(70mg，0.51mmol)在DMF(2mL)中的混合物在50℃下加热20h。将反应物通过具有0.45mm PTFE膜的Acrodisc CR 13mm注射器式过滤器过滤。将反应混合物通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物N-(5-(2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(39.2mg)。LCMS(ESI)：C27H32N8O3S的质量计算值为548.2；m/z实测值为549.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.43-1.63(m,2H),1.82-1.97(m,2H),2.13-2.28(m,4H),2.40(s,3H),3.19(t,J＝1.00Hz,2H),3.24(s,3H),3.26(s,2H),3.33(s,2H),3.72(t,J＝1.00Hz,2H),4.29(t,J＝1.00Hz,2H),7.90(s,1H),8.17(d,J＝1.00Hz,1H),8.22(s,1H),8.50(s,1H),8.58(d,J＝1.00Hz,1H),8.59(s,1H),9.86(s,2H)。
实施例333：N-(5-(2-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(60mg，0.13mmol)、1-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐(20.3mg，0.15mmol)和K2CO3(70mg，0.51mmol)在DMF(2mL)中的混合物在50℃下加热19h。将反应物通过具有0.45mm PTFE膜的Acrodisc CR 13mm注射器式过滤器过滤。将反应混合物通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物N-(5-(2-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(17.6mg)。LCMS(ESI)：C26H30N8O3S的质量计算值为534.2；m/z实测值为535.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.53-1.64(m,2H),1.64-1.78(m,4H),1.95(t,J＝1.00Hz,2H),2.14(q,J＝1.00Hz,2H),2.41(s,3H),2.73(t,J＝1.00Hz,2H),3.24(s,3H),3.72(t,J＝1.00Hz,2H),4.30(t,J＝1.00Hz,2H),7.90(s,1H),8.16(d,J＝1.00Hz,1H),8.21(s,1H),8.50(s,1H),8.58(s,1H),8.61(d,J＝1.00Hz,1H),9.76(s,1H),9.88(s,1H)。
实施例334：N-(5-(2-((1R,4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(60mg，0.13mmol)、2-氮杂二环[2.2.1]庚烷(14.76mg，0.15mmol)和K2CO3(70mg，0.51mmol)在DMF(2mL)中的混合物在50℃下加热17h。将反应物通过具有0.45mm PTFE膜的Acrodisc CR 13mm注射器式过滤器过滤。将反应混合物通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物N-(5-(2-((1R,4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(44.2mg)。LCMS(ESI)：C26H30N8O3S的质量计算值为534.2；m/z实测值为535.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.24(d,J＝1.00Hz,1H),1.28-1.35(m,1H),1.36-1.47(m,1H),1.47-1.58(m,1H),1.63-1.80(m,2H),2.24(d,J＝1.00Hz,1H),2.30-2.36(m,1H),2.40(s,3H),2.79-2.89(m,1H),3.22(s,2H),3.26(s,4H),3.71(t,J＝1.00Hz,2H),4.30(t,J＝1.00Hz,2H),7.90(s,1H),8.17(d,J＝1.00Hz,1H),8.22(s,1H),8.50(s,1H),8.58(s,1H),8.62(d,J＝1.00Hz,1H),9.78(s,1H),9.88(s,1H)。
实施例335：N-(5-(2-(5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(60mg，0.13mmol)、5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(16.89mg，0.11mmol)和K2CO3(70mg，0.51mmol)在DMF(2mL)中的混合物在50℃下加热28h。将反应物通过具有0.45mm PTFE膜的Acrodisc CR 13mm注射器式过滤器过滤。将反应混合物通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物N-(5-(2-(5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(44.9mg)。LCMS(ESI)：C27H32N8O3S的质量计算值为548.2；m/z实测值为549.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.31(td,J＝1.00Hz,4H),1.27(t,J＝1.00Hz,2H),1.67(quin,J＝1.00Hz,2H),2.24(s,2H),2.40(s,3H),2.56(t,J＝1.00Hz,2H),3.11(s,2H),3.24(s,3H),3.72(t,J＝1.00Hz,2H),4.30(t,J＝1.00Hz,2H),7.91(s,1H),8.15(d,J＝1.00Hz,1H),8.22(s,1H),8.49(s,1H),8.55(d,J＝1.00Hz,1H),8.60(s,1H),9.85(s,1H),9.91(s,1H)。
实施例336：N-(5-(2-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(60mg，0.13mmol)、3,3-二甲基吡咯烷盐酸盐(20.61mg，0.15mmol)和K2CO3(70mg，0.51mmol)在DMF(2mL)中的混合物在50℃下加热19h。将反应物通过具有0.45mm PTFE膜的Acrodisc CR 13mm注射器式过滤器过滤。将反应混合物通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物N-(5-(2-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(36.5mg)。LCMS(ESI)：C26H32N8O3S的质量计算值为536.2；m/z实测值为537.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.07(s,6H),1.57(t,J＝1.00Hz,2H),2.39(s,3H),2.43(s,2H),2.73(t,J＝1.00Hz,2H),3.23(s,3H),3.27(s,2H),3.70(t,J＝1.00Hz,2H),4.29(t,J＝1.00Hz,2H),7.91(s,1H),8.16(d,J＝1.00Hz,1H),8.22(s,1H),8.50(s,1H),8.56(d,J＝1.00Hz,1H),8.60(s,1H),9.87(s,2H)。
实施例337：2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(60mg，0.13mmol)、吡咯烷(10.81mg，0.15mmol)和K2CO3(70mg，0.51mmol)在DMF(2mL)中的混合物在50℃下加热4.5h。将反应物通过具有0.45mmPTFE膜的Acrodisc CR 13mm注射器式过滤器过滤。将反应混合物通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(44.3mg)。LCMS(ESI)：C24H28N8O3S的质量计算值为508.2；m/z实测值为509.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.74(quin,J＝1.00Hz,4H),2.40(s,3H),2.60(quin,J＝1.00Hz,4H),3.24(s,3H),3.28(s,2H),3.72(t,J＝1.00Hz,2H),4.30(t,J＝1.00Hz,2H),7.90(s,1H),8.17(d,J＝1.00Hz,1H),8.21(s,1H),8.51(s,1H),8.56-8.62(m,2H),9.86(s,1H),9.94(s,1H)。
实施例338：2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(哌啶-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(60mg，0.13mmol)、哌啶(12.94mg，0.15mmol)和K2CO3(70mg，0.51mmol)在DMF(2mL)中的混合物在50℃下加热3.5h。将反应物通过具有0.45mmPTFE膜的Acrodisc CR 13mm注射器式过滤器过滤。将反应混合物通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(哌啶-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(50.4mg)。LCMS(ESI)：C25H30N8O3S的质量计算值为522.2；m/z实测值为523.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.30-1.46(m,2H),1.57(quin,J＝1.00Hz,4H),2.38(s,3H),2.43-2.49(m,4H),3.09(s,2H),3.25(s,3H),3.73(t,J＝1.00Hz,2H),4.30(t,J＝1.00Hz,2H),7.89(s,1H),8.15(d,J＝1.00Hz,1H),8.22(s,1H),8.48(s,1H),8.55-8.62(m,2H),9.87(s,2H)。
实施例339：N-(5-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
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将N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(60mg，0.13mmol)、六亚甲基亚胺(15mg，0.15mmol)和K2CO3(70mg，0.51mmol)在DMF(2mL)中的混合物在50℃下加热17.5h。将反应物通过具有0.45mm PTFE膜的Acrodisc CR 13mm注射器式过滤器过滤。将反应混合物通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物N-(5-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(39.4mg)。LCMS(ESI)：C26H32N8O3S的质量计算值为536.2；m/z实测值为537.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.52-1.60(m,4H),1.60-1.70(m,4H),2.40(s,3H),2.73(t,J＝1.00Hz,4H),3.24(s,3H),3.28(s,2H),3.71(t,J＝1.00Hz,2H),4.29(t,J＝1.00Hz,2H),7.90(s,1H),8.17(d,J＝1.00Hz,1H),8.22(s,1H),8.50(s,1H),8.58(d,J＝1.00Hz,1H),8.59(s,1H),9.85(s,1H),9.88(s,1H)。
实施例340：N-(5-(2-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(60mg，0.13mmol)、7-氮杂二环[2.2.1]庚烷(14.76mg，0.15mmol)和K2CO3(70mg，0.51mmol)在DMF(2mL)中的混合物在50℃下加热2h。将反应物通过具有0.45mm PTFE膜的Acrodisc CR 13mm注射器式过滤器过滤。将反应混合物通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物N-(5-(2-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(35.0mg)。LCMS(ESI)：C26H30N8O3S的质量计算值为534.2；m/z实测值为535.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.23-1.34(m,4H),1.69-1.80(m,4H),2.41(s,3H),3.12(s,2H),3.24(s,3H),3.28-3.31(m,2H),3.72(t,J＝1.00Hz,2H),4.30(t,J＝1.00Hz,2H),7.90(s,1H),8.17(d,J＝1.00Hz,1H),8.22(s,1H),8.51(s,1H),8.59(s,1H),8.61(d,J＝1.00Hz,1H),9.87(s,1H),9.93(s,1H)。
实施例341：N-(5-(2-(3-环丙基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.21mmol)、3-环丙基吡咯烷(16.89mg，0.15mmol)和K2CO3(116.64mg，0.84mmol)在DMF(2mL)中的混合物在50℃下加热4h。将反应物通过具有0.45mm PTFE膜的Acrodisc CR 13mm注射器式过滤器过滤。将反应混合物通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物N-(5-(2-(3-环丙基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(35.8mg)。LCMS(ESI)：C27H32N8O3S的质量计算值为548.2；m/z实测值为549.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.05-0.12(m,2H),0.32-0.43(m,2H),0.72-0.85(m,1H),1.48-1.65(m,2H),1.87-2.02(m,1H),2.37(dd,J＝1.00Hz,1H),2.41(s,3H),2.56-2.65(m,1H),2.66-2.75(m,1H),2.81(dd,J＝1.00Hz,1H),3.24(s,3H),3.27(s,1H),3.28-3.31(m,1H),3.71(t,J＝1.00Hz,2H),4.29(t,J＝1.00Hz,2H),7.90(s,1H),8.16(d,J＝1.00Hz,1H),8.22(s,1H),8.50(s,1H),8.57(d,J＝1.00Hz,1H),8.59(s,1H),9.86(s,1H),9.92(s,1H)。
实施例342：N-(5-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(60mg，0.14mmol)和1-异丙基氮杂环丁烷-3-羧酸(29.70mg，0.21mmol)在吡啶(1.5mL)中的混合物中加入EDCI(39.76mg，0.21mmol)。将反应物在25℃下搅拌19.5h。真空除去所有溶剂。将残余物吸收在DMSO(1.5mL)中并通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物N-(5-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为白色固体(56.8mg)。LCMS(ESI)：C25H30N8O3S的质量计算值为522.2；m/z实测值为523.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.84(d,J＝1.00Hz,6H),2.24(quin,J＝1.00Hz,1H),2.41(s,3H),3.12(t,J＝1.00Hz,2H),3.25(s,3H),3.28(br d,J＝7.83Hz,1H),3.38(t,J＝1.00Hz,2H),3.72(t,J＝1.00Hz,2H),4.30(t,J＝1.00Hz,2H),7.90(s,1H),8.14(d,J＝1.00Hz,1H),8.22(s,1H),8.51(s,1H),8.54(d,J＝1.00Hz,1H),8.59(s,1H),9.84(s,1H),10.08(s,1H)。
实施例343：(S)-N-(5-(1-异丙基吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(60mg，0.14mmol)和N-异丙基-L-脯氨酸(32.61mg，0.21mmol)在吡啶(1.5mL)中的混合物中加入EDCI(39.76mg，0.21mmol)。将反应物在25℃下搅拌19.5h。真空除去所有溶剂。将残余物吸收在DMSO(1.5mL)中并通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物(S)-N-(5-(1-异丙基吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰白色固体(37.4mg)。LCMS(ESI)：C26H32N8O3S的质量计算值为536.2；m/z实测值为537.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.03(d,J＝1.00Hz,3H),1.07(d,J＝1.00Hz,3H),1.68-1.78(m,2H),1.78-1.88(m,1H),1.99-2.15(m,1H),2.36-2.44(m,3H),2.55(q,J＝1.00Hz,2H),2.79(quin,J＝1.00Hz,1H),3.09-3.17(m,1H),3.24(s,3H),3.73(t,J＝1.00Hz,2H),4.29(t,J＝1.00Hz,2H),7.90(s,1H),8.18(d,J＝1.00Hz,1H),8.22(s,1H),8.51(s,1H),8.59(s,1H),8.63(d,J＝1.00Hz,1H),9.87(s,1H),9.93(s,1H)。
实施例344：(R)-N-(5-(1-异丙基吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(60mg，0.14mmol)和(2R)-1-(丙-2-基)吡咯烷-2-羧酸(32.61mg，0.21mmol)在吡啶(1.5mL)中的混合物中加入EDCI(39.76mg，0.21mmol)。将反应物在25℃下搅拌19.5h。真空除去所有溶剂。将残余物吸收在DMSO(1.5mL)中并通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物(R)-N-(5-(1-异丙基吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰白色固体(35.1mg)。LCMS(ESI)：C26H32N8O3S的质量计算值为536.2；m/z实测值为537.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.03(d,J＝1.00Hz,3H),1.07(d,J＝1.00Hz,3H),1.69-1.78(m,2H),1.78-1.88(m,1H),1.98-2.15(m,1H),2.40(s,3H),2.55(q,J＝1.00Hz,2H),2.80(quin,J＝1.00Hz,1H),3.09-3.19(m,1H),3.25(s,3H),3.73(t,J＝1.00Hz,2H),4.30(t,J＝1.00Hz,2H),7.89(s,1H),8.17(d,J＝1.00Hz,1H),8.23(s,1H),8.48(s,1H),8.58(s,1H),8.63(d,J＝1.00Hz,1H),9.86(s,1H),9.93(s,1H)。
实施例345：N-(5-(1-异丙基吡咯烷-3-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(60mg，0.14mmol)和1-(丙-2-基)吡咯烷-3-羧酸(32.61mg，0.21mmol)在吡啶(1.5mL)中的混合物中加入EDCI(39.76mg，0.21mmol)。将反应物在25℃下搅拌18h。真空除去所有溶剂。将残余物溶解在DMSO(1.5mL)中并通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物N-(5-(1-异丙基吡咯烷-3-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(42.1mg)。LCMS(ESI)：C26H32N8O3S的质量计算值为536.2；m/z实测值为537.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.01(d,J＝1.00Hz,3H),1.05(d,J＝1.00Hz,3H),1.90-2.04(m,2H),2.35(quin,J＝1.00Hz,1H),2.39-2.42(m,3H),2.45(q,J＝1.00Hz,1H),2.55(t,J＝1.00Hz,1H),2.70(q,J＝1.00Hz,1H),2.93(t,J＝1.00Hz,1H),3.04(quin,J＝1.00Hz,1H),3.25(s,3H),3.71(t,J＝1.00Hz,2H),4.30(t,J＝1.00Hz,2H),7.91(s,1H),8.13(d,J＝1.00Hz,1H),8.21(s,1H),8.51(s,1H),8.53(d,J＝1.00Hz,1H),8.59(s,1H),9.83(s,1H),10.10(s,1H)。
实施例346：(S)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(5-(1-异丙基吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(5-(2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向(5-(6-溴-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.11mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(331.76mg，1.33mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物中加入K2CO3(458.31mg，3.32mmol)的水(1mL)溶液，随后加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(180.54mg，0.22mmol)。用氩气彻底冲洗反应混合物，然后盖上盖并在100℃下加热19h。将反应物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(5g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(40g)上，用MeOH/CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，得到产物的混合物。将固体吸收在20％MeOH/CH2Cl2(25mL)和硅胶(3g)中。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(40g)上，用EtOAc洗脱5min，然后用MeOH/EtOAc(0-30％)洗脱15min，得到产物(5-(2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，为棕褐色固体(229.4mg)。LCMS(ESI)：C23H25N7O4S的质量计算值为495.2；m/z实测值为496.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.48(s,9H),2.24(quin,J＝1.00Hz,2H),2.36(s,3H),4.13(t,J＝1.00Hz,2H),4.49(t,J＝1.00Hz,2H),7.76(s,1H),7.98(br s,1H),8.33(s,1H),8.36(d,J＝1.00Hz,1H),8.46(br s,1H),9.55(br s,1H),9.81(s,1H)。
步骤b：N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向(5-(2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(730mg，1.47mmol)的DCM(20mL)溶液中加入HCl(4M于二噁烷中)(18.4mL，4M，73.7mmol)。给反应盖上盖并在25℃下搅拌4.5h。真空除去所有溶剂。将固体在高真空下干燥，得到产物N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺的HCl盐，为棕褐色固体(定量收率)。该产物无需任何进一步纯化即可使用。LCMS(ESI)：C18H17N7O2S的质量计算值为395.1；m/z实测值为396.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.24(quin,J＝1.00Hz,2H),3.57(s,3H),4.13(t,J＝1.00Hz,2H),4.49(t,J＝1.00Hz,2H),6.89(br s,3H),7.72-7.80(m,2H),7.83(d,J＝1.00Hz,1H),8.37(s,1H),8.64(s,1H),10.34(s,1H)。
步骤c：(S)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(5-(1-异丙基吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(60mg，0.14mmol)和N-异丙基-L-脯氨酸(32.76mg，0.21mmol)的吡啶(1.5mL)溶液中加入EDCI(39.95mg，0.21mmol)。将反应物在25℃下搅拌20h。真空除去所有溶剂。将残余物吸收在DMSO(1.5mL)中并通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物(S)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(5-(1-异丙基吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(23.3mg)。LCMS(ESI)：C26H30N8O3S的质量计算值为534.2；m/z实测值为535.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.03(d,J＝1.00Hz,3H),1.08(d,J＝1.00Hz,3H),1.68-1.79(m,2H),1.79-1.88(m,1H),2.07(quin,J＝1.00Hz,1H),2.25(quin,J＝1.00Hz,2H),2.40(s,3H),2.55(q,J＝1.00Hz,1H),2.79(quin,J＝1.00Hz,1H),3.07-3.18(m,1H),3.26-3.31(m,1H),4.12(t,J＝1.00Hz,2H),4.48(t,J＝1.00Hz,2H),7.77(s,1H),8.20(d,J＝1.00Hz,1H),8.35(s,1H),8.47(s,1H),8.61(d,J＝1.00Hz,1H),9.83(s,1H),9.93(s,1H)。
实施例347：(R)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(5-(1-异丙基吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(60mg，0.14mmol)和(2R)-1-(丙-2-基)吡咯烷-2-羧酸(32.76mg，0.21mmol)的吡啶(1.5mL)溶液中加入EDCI(39.95mg，0.21mmol)。将反应物在25℃下搅拌18.5h。真空除去所有溶剂。将残余物吸收在DMSO(1.5mL)中，并提交给纯化组用于分离，得到产物(R)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(5-(1-异丙基吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(21.0mg)。LCMS(ESI)：C26H30N8O3S的质量计算值为534.2；m/z实测值为535.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.03(d,J＝1.00Hz,3H),1.07(d,J＝1.00Hz,3H),1.67-1.79(m,2H),1.79-1.89(m,1H),2.07(quin,J＝1.00Hz,1H),2.25(quin,J＝1.00Hz,2H),2.40(s,3H),2.56(q,J＝1.00Hz,1H),2.79(quin,J＝1.00Hz,1H),3.07-3.19(m,1H),3.26-3.31(m,1H),4.14(t,J＝1.00Hz,2H),4.48(t,J＝1.00Hz,2H),7.78(s,1H),8.19(d,J＝1.00Hz,1H),8.34(s,1H),8.48(s,1H),8.61(d,J＝1.00Hz,1H),9.83(s,1H),9.93(s,1H)。
实施例348：2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(5-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(60mg，0.14mmol)和1-异丙基氮杂环丁烷-3-羧酸(29.84mg，0.21mmol)的吡啶(1.5mL)溶液中加入EDCI(39.95mg，0.21mmol)。将反应物在25℃下搅拌17,5h。真空除去所有溶剂。将残余物吸收在DMSO(1.5mL)中，并提交给纯化组用于分离，得到产物2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(5-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(37.8mg)。LCMS(ESI)：C25H28N8O3S的质量计算值为520.2；m/z实测值为521.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.83(d,J＝1.00Hz,6H),2.23(quin,J＝1.00Hz,3H),2.39(s,3H),3.10(t,J＝1.00Hz,2H),3.26(quin,J＝1.00Hz,1H),3.38(t,J＝1.00Hz,2H),4.13(t,J＝1.00Hz,2H),4.49(t,J＝1.00Hz,2H),7.75(s,1H),8.16(d,J＝1.00Hz,1H),8.34(s,1H),8.47(s,1H),8.52(d,J＝1.00Hz,1H),9.81(s,1H),10.09(s,1H)。
实施例349：(S)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(60mg，0.14mmol)和甲基-D-脯氨酸(26.91mg，0.21mmol)在吡啶(1.5mL，0.982g/mL，18.6mmol)中的混合物中加入EDCI(39.95mg，0.21mmol)。将反应物在25℃下搅拌20h。真空除去所有溶剂。将残余物吸收在DMSO(1.5mL)中并通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物(S)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为白色固体(40.0mg)。LCMS(ESI)：C24H26N8O3S的质量计算值为506.2；m/z实测值为507.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.69-1.91(m,3H),2.10-2.21(m,1H),2.25(quin,J＝1.00Hz,2H),2.30-2.34(m,1H),2.36(s,3H),2.41(s,3H),2.86-3.03(m,1H),3.05-3.18(m,1H),4.13(t,J＝1.00Hz,2H),4.48(t,J＝1.00Hz,2H),7.78(s,1H),8.22(d,J＝1.00Hz,1H),8.33(s,1H),8.47(s,1H),8.61(d,J＝1.00Hz,1H),9.80(s,1H),9.92(br s,1H)。
实施例350：2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(5-(1-异丙基吡咯烷-3-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(60mg，0.14mmol)和1-(丙-2-基)吡咯烷-3-羧酸(32.76mg，0.21mmol)在吡啶(1.5mL)中的混合物中加入EDCI(39.95mg，0.21mmol)。将反应物在25℃下搅拌18h。真空除去所有溶剂。将残余物溶解在DMSO(1.5mL)中并通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(5-(1-异丙基吡咯烷-3-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(40.5mg)。LCMS(ESI)：C26H30N8O3S的质量计算值为534.2；m/z实测值为535.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.02(d,J＝1.00Hz,3H),1.04(d,J＝1.00Hz,3H),1.88-2.04(m,2H),2.25(quin,J＝1.00Hz,2H),2.35(quin,J＝1.00Hz,1H),2.41(s,3H),2.46(q,J＝1.00Hz,1H),2.54(t,J＝1.00Hz,1H),2.70(q,J＝1.00Hz,1H),2.94(t,J＝1.00Hz,1H),3.03(quin,J＝1.00Hz,1H),4.14(t,J＝1.00Hz,2H),4.49(t,J＝1.00Hz,2H),7.76(s,1H),8.15(d,J＝1.00Hz,1H),8.34(s,1H),8.48(s,1H),8.52(d,J＝1.00Hz,1H),9.80(s,1H),10.09(s,1H)。
实施例351：(R)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(5-(2-(1-异丙基吡咯烷-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(60mg，0.14mmol)和(R)-2-(1-异丙基吡咯烷-2-基)乙酸锂(57.58mg，0.33mmol)的吡啶(1.5mL)溶液中加入EDCI(39.95mg，0.21mmol)。将反应物在25℃下搅拌18h。真空除去所有溶剂。将残余物溶解在DMSO(1.5mL)中并通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物(R)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(5-(2-(1-异丙基吡咯烷-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(8.8mg)。LCMS(ESI)：C27H32N8O3S的质量计算值为548.2；m/z实测值为549.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.95(d,J＝1.00Hz,3H),1.07(d,J＝1.00Hz,3H),1.48-1.60(m,1H),1.60-1.73(m,2H),1.76-1.90(m,1H),2.20-2.33(m,3H),2.39(s,3H),2.43-2.48(m,1H),2.52-2.56(m,1H),2.73-2.82(m,1H),2.95(quin,J＝1.00Hz,1H),3.09-3.21(m,1H),4.13(t,J＝1.00Hz,2H),4.49(t,J＝1.00Hz,2H),7.77(s,1H),8.13(d,J＝1.00Hz,1H),8.34(s,1H),8.45-8.49(m,2H),9.82(s,1H),10.30(s,1H)。
实施例352：(S)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)-2-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(6-甲基-5-(2-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向(5-(6-溴-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.7g，1.548mmol)和2-吗啉代吡啶-4-硼酸频哪醇酯(538.86mg，1.86mmol)在1,4-二噁烷(7.5mL)中的混合物中加入K2CO3(641.64mg，4.64mmol)的水(1.5mL)溶液，随后加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(252.76mg，0.31mmol)。用氩气彻底冲洗反应物，然后盖上盖并在100℃下加热18.5h。LCMS显示起始溴化物已被消耗。将硅胶(5g)加入反应物中，并真空除去所有溶剂。将该硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒上，用CH2Cl2洗脱5min，然后用MeOH/CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，得到深色固体。将固体吸收在20％MeOH/CH2Cl2(25mL和硅胶(5g)中。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi SepRf硅胶筒上，用EtOAc洗脱5min，然后用MeOH/EtOAc(0-30％)洗脱15min，得到产物(6-甲基-5-(2-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，为棕褐色固体(412.4mg)。LCMS(ESI)：C26H29N7O4S的质量计算值为535.2；m/z实测值为536.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.48(s,9H),2.37(s,3H),3.55(t,J＝1.00Hz,4H),3.71(t,J＝1.00Hz,4H),6.93-7.07(m,1H),7.13(s,1H),7.99(br s,1H),8.21(d,J＝1.00Hz,1H),8.37(d,J＝1.00Hz,1H),8.60(s,1H),9.21(s,1H),9.56(br s,1H),9.92(s,1H)。
步骤b：N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向(6-甲基-5-(2-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(410mg，0.77mmol)的DCM(10mL)溶液中加入HCl(4M于二噁烷中)(4.8mL，4M，19.1mmol)。将反应物在25℃下搅拌3.5h。真空除去所有溶剂。将残余物在高真空下干燥，得到产物N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺的HCl盐，为黄色固体(定量收率)。该产物无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI)：C21H21N7O2S的质量计算值为435.1；m/z实测值为436.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.54(s,3H),3.64-3.73(m,4H),3.73-3.82(m,4H),6.22(br s,3H),7.21(d,J＝1.00Hz,1H),7.37(s,1H),7.80(dd,J＝1.00Hz,2H),8.16(d,J＝1.00Hz,1H),8.85(s,1H),9.42(s,1H),10.58(s,1H)。
步骤c：N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在一分钟内向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(360mg，0.76mmol)和Et3N(0.32mL，0.728g/mL，2.29mmol)的DCM(20mL)溶液中滴加氯乙酰氯(0.073mL，1.42g/mL，0.92mmol)。将反应物在25℃下搅拌16h。将硅胶(5g)加入反应物中，并真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(40g)上，用EtOAc洗脱5min，然后用MeOH/EtOAc(0-30％)洗脱15min，得到产物N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(325.2mg)。LCMS(ESI)：C23H22ClN7O3S的质量计算值为511.1；m/z实测值为512.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.42(s,3H),3.55(t,J＝1.00Hz,4H),3.73(t,J＝1.00Hz,4H),4.30(s,2H),7.01(dd,J＝1.00Hz,1H),7.13(s,1H),8.15(d,J＝1.00Hz,1H),8.22(d,J＝1.00Hz,1H),8.51(d,J＝1.00Hz,1H),8.64(s,1H),9.21(s,1H),9.96(s,1H),10.54(s,1H)。
步骤d：(S)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)-2-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(60mg，0.12mmol)和(S)-(+)-甲基吡咯烷(11.97mg，0.14mmol)的DMF(2mL)溶液中加入K2CO3(64.79mg，0.47mmol)。将反应物在50℃下加热1.5h。将反应物通过具有0.45mm PTFE膜的Acrodisc CR 13mm注射器式过滤器过滤。将反应混合物通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物(S)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)-2-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(48.5mg)。LCMS(ESI)：C28H32N8O3S的质量计算值为560.2；m/z实测值为561.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.09(d,J＝1.00Hz,3H),1.31-1.47(m,1H),1.60-1.71(m,1H),1.71-1.82(m,1H),1.86-1.99(m,1H),2.33(q,J＝1.00Hz,1H),2.42(s,3H),2.52-2.59(m,1H),3.02(d,J＝1.00Hz,1H),3.12(dt,J＝1.00Hz,1H),3.46(d,J＝1.00Hz,1H),3.55(t,J＝1.00Hz,4H),3.72(t,J＝1.00Hz,4H),7.01(dd,J＝1.00Hz,1H),7.13(s,1H),8.18(d,J＝1.00Hz,1H),8.21(d,J＝1.00Hz,1H),8.59(d,J＝1.00Hz,1H),8.62(s,1H),9.19(s,1H),9.83(s,1H),9.97(s,1H)。
实施例353：N-(5-(2-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(60mg，0.12mmol)、1-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐(18.79mg，0.14mmol)和K2CO3(48.59mg，0.35mmol)在DMF(2mL)中的混合物在50℃下加热3h。将反应物通过具有0.45mm PTFE膜的Acrodisc CR 13mm注射器式过滤器过滤。将反应混合物通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物N-(5-(2-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(17.2mg)。LCMS(ESI)：C29H32N8O3S的质量计算值为572.2；m/z实测值为573.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.48-1.60(m,2H),1.84-1.96(m,2H),2.12-2.26(m,4H),2.40(s,3H),3.17(t,J＝1.00Hz,2H),3.25(s,2H),3.55(t,J＝1.00Hz,4H),3.72(t,J＝1.00Hz,4H),7.01(d,J＝1.00Hz,1H),7.13(s,1H)8.19(d,J＝1.00Hz,1H),8.21(d,J＝1.00Hz,1H),8.57(d,J＝1.00Hz,1H),8.61(s,1H)9.19(s,1H),9.86(s,1H),9.97(s,1H)。
实施例354：2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(5-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向(5-(6-溴-[123]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.85g，1.88mmol)和1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(500.82mg，2.26mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中加入K2CO3(779mg，5.64mmol)水(2mL)溶液。用氩气彻底冲洗反应混合物，然后盖上盖并在100℃下加热16h。LCMS显示起始溴化物已被消耗。将反应物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(5g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(40g)上，用MeOH/CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，得到棕色产物。将固体吸收在20％MeOH/CH2Cl2(25mL)和硅胶(3g)中。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(40g)上，用EtOAc洗脱5min，然后用MeOH/EtOAc(0-30％)洗脱15min，得到产物(5-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，为棕褐色固体(301.0mg)。LCMS(ESI)：C22H25N7O3S的质量计算值为467.2；m/z实测值为468.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.49(s,9H),2.32(s,3H),2.39(s,3H),3.80(s,3H),7.98(br s,1H),8.08(s,1H),8.36(d,J＝1.00Hz,1H),8.39(s,1H),8.51(s,1H),9.56(br s,1H),9.85(s,1H)。
步骤b：N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向(5-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.64mmol)在DCM(10mL)中的悬浮液中加入HCl(4M于二噁烷中)(4mL，4M，16mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌6h。真空除去所有溶剂。将残余物在高真空下干燥，得到产物N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺的HCl盐，为棕褐色固体(定量收率)。该产物无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI)：C17H17N7OS的质量计算值为367.1；m/z实测值为368.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.59(s,3H),2.34(s,3H),2.53(s,3H),6.14(br s,3H),7.75(d,J＝1.00Hz,1H),7.84(d,J＝1.00Hz,1H),8.09(s,1H),8.42(s,1H),8.68(s,1H),10.38(s,1H)。
步骤c：2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(60mg，0.15mmol)和1-异丙基氮杂环丁烷-3-羧酸(31.91mg，0.22mmol)在吡啶(1.5mL)中的混合物中加入EDCI(42.72mg，0.22mmol)。将反应物在25℃下搅拌21h。LCMS显示起始氨基吡啶已被消耗。真空除去所有溶剂。将残余物吸收在DMSO(2mL)中，并提交给纯化组用于分离，得到产物2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(33.6mg)。LCMS(ESI)：C24H28N8O2S的质量计算值为492.2；m/z实测值为493.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.81(d,J＝1.00Hz,6H),2.24(quin,J＝1.00Hz,1H),2.34(s,3H),2.41(s,3H),3.11(t,J＝1.00Hz,2H),3.26(quin,J＝1.00Hz,1H),3.38(t,J＝1.00Hz,2H),3.81(s,3H),8.08(s,1H),8.16(d,J＝1.00Hz,1H),8.37(s,1H),8.46-8.58(m,2H),9.83(s,1H),10.09(s,1H)。
实施例355：2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(1-异丙基吡咯烷-3-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(60mg，0.14mmol)和1-(丙-2-基)吡咯烷-3-羧酸(35mg，0.22mmol)在吡啶(1.5mL)中的混合物中加入EDCI(42.72mg，0.22mmol)。将反应物在25℃下搅拌18h。真空除去所有溶剂。将残余物溶解在DMSO(1.5mL)中并通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(1-异丙基吡咯烷-3-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(40.0mg)。LCMS(ESI)：C25H30N8O2S的质量计算值为506.2；m/z实测值为507.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.02(d,J＝1.00Hz,3H)1.04(d,J＝1.00Hz,3H)1.90-2.02(m,2H)2.35(s,3H)2.36-2.39(m,1H)2.40(s,3H)2.42-2.48(m,1H)2.52-2.57(m,1H)2.69(q,J＝1.00Hz,1H)2.94(t,J＝1.00Hz,1H)3.03(quin,J＝1.00Hz,1H)3.79(s,3H)8.07(s,1H)8.15(d,J＝1.00Hz,1H)8.39(s,1H)8.52(s,2H)9.83(s,1H)10.08(s,1H)。
实施例356：2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(1-异丙基吡咯烷-3-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(5-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向(5-(6-溴-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(850mg，1.88mmol)和1,5-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(500.82mg，2.26mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中加入K2CO3(779mg，5.64mmol)的水(2mL)溶液，随后加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(306.92mg，0.38mmol)。用氩气彻底冲洗反应物，然后盖上盖并在100℃下加热23.5h。将反应物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(10g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(40g)上，用CH2Cl2洗脱5min，然后用MeOH/CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，得到棕色固体。将固体溶解在20％MeOH/CH2Cl2(25mL)中，并加入硅胶(5g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(40g)上，用EtOAc洗脱5min，然后用MeOH/EtOAc(0-30％)洗脱15min，得到产物(5-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，为棕褐色固体(437.4mg)。LCMS(ESI)：C22H25N7O3S的质量计算值为467.2；m/z实测值为468.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.49(s,9H),2.36(s,3H),2.44(s,3H),3.80(s,3H),7.72(s,1H),7.98(br s,1H),8.36(d,J＝1.00Hz,1H),8.44(s,1H),8.52(s,1H),9.56(br s,1H),9.85(s,1H)。
步骤b：N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向(5-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(437mg，0.94mmol)在DCM(10mL)中的悬浮液中加入HCl(4M于二噁烷中)(5.84mL，4M，23.37mmol)。将反应物在25℃下搅拌21.5h。真空除去所有溶剂。将残余物在高真空下干燥，得到产物N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺的HCl盐，为棕褐色固体(定量收率)。该产物无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI)：C17H17N7OS的质量计算值为367.1；m/z实测值为368.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.44(s,3H),2.53(s,3H),3.81(s,3H),6.25(br s,3H),7.70(s,1H),7.78(d,J＝1.00Hz,1H),7.85(d,J＝1.00Hz,1H),8.48(s,1H),8.70(s,1H),10.38(s,1H)。
步骤c：2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(1-异丙基吡咯烷-3-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(60mg，0.14mmol)和1-(丙-2-基)吡咯烷-3-羧酸(35mg，0.22mmol)在吡啶(1.5mL)中的混合物中加入EDCI(42.72mg，0.22mmol)。将反应物在25℃下搅拌18h。真空除去所有溶剂。将残余物溶解在DMSO(1.5mL)中并通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(1-异丙基吡咯烷-3-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(39.8mg)。LCMS(ESI)：C25H30N8O2S的质量计算值为506.2；m/z实测值为507.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.01(d,J＝1.00Hz,3H),1.04(d,J＝1.00Hz,3H),1.87-2.03(m,2H),2.35(quin,J＝1.00Hz,1H),2.40(s,3H),2.44(s,3H),2.45-2.49(m,1H),2.52-2.57(m,1H),2.69(q,J＝1.00Hz,1H),2.94(t,J＝1.00Hz,1H),3.03(quin,J＝1.00Hz,1H),3.80(s,3H),7.71(s,1H),8.15(d,J＝1.00Hz,1H),8.45(s,1H),8.51(d,J＝1.00Hz,1H),8.53(s,1H),9.84(s,1H),10.09(s,1H)。
实施例357：2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(60mg，0.14mmol)和1-异丙基氮杂环丁烷-3-羧酸(31.9mg，0.22mmol)在吡啶(1.5mL)中的混合物中加入EDCI(42.72mg，0.22mmol)。将反应物在25℃下搅拌18h。LCMS显示起始氨基吡啶已被消耗。真空除去所有溶剂。将残余物溶解在DMSO(1.5mL)中，并提交给纯化组用于分离，得到产物2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(36.7mg)。LCMS(ESI)：C24H28N8O2S的质量计算值为492.2；m/z实测值为493.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.83(d,J＝1.00Hz,6H),2.25(quin,J＝1.00Hz,1H),2.40(s,3H),2.44(s,3H),3.10(t,J＝1.00Hz,2H),3.26(quin,J＝1.00Hz,1H),3.38(t,J＝1.00Hz,2H),3.80(s,3H),7.71(s,1H),8.16(d,J＝1.00Hz,1H),8.44(s,1H),8.50-8.56(m,2H),9.84(s,1H),10.08(s,1H)。
实施例358.N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)亚磺酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在氮气下，向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(50mg，0.1mmol)的DCM的悬浮液中加入N-甲基吗啉(44.5μL，0.4mmol)。将混合物在冰浴上冷却并加入2-氯乙烷磺酰氯(68μL，0.11mmol)。使反应物在冰浴中缓慢升温至室温过夜。加入另外的1.5mL DCM并将反应物搅拌过夜。加入另外2当量的N-甲基吗啉和1当量的2-氯乙烷磺酰氯。在3h之后，加入4当量的N-甲基吗啉和2当量的2-氯乙烷磺酰氯。在2h之后，加入水并剧烈搅拌混合物，然后静置直至各层澄清。分离各层。将水溶液冷冻并冻干。向粗产物(所需氯化物和盐的混合物)中加入2-氮杂二环[2.2.2]辛烷(56mg，0.51mmol)的MeOH(3mL)溶液，并在室温下搅拌混合物并加入TEA(150μL)。将反应物过滤并通过制备型HPLC(5％-25％MeCN/水/10mM NH4OH)纯化，得到N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)亚磺酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(6mg，10％)。LCMS(ESI)：C25H30N8O3S2的质量计算值为554.7；m/z实测值为555.3[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δ:9.84(s,1H),8.57(s,1H),8.49(s,1H),8.19(s,1H),8.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.66(d,J＝1.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.18(br s,2H),2.77-2.87(m,2H),2.54(d,J＝2.4Hz,2H),2.46-2.49(m,1H),2.39(s,3H),1.73-1.85(m,2H),1.31-1.67(m,8H)。
实施例359.N-(5-(N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨磺酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：5-(苄硫基)-2-甲基吡啶-3-胺
将5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(250mg，1.34mmol)、苄硫醇(0.19mL，1.06g/mL，1.6mmol)和DIPEA(0.46mL，0.75g/mL，2.67mmol)在甲苯(5mL)中的混合物在微波小瓶中用氮气鼓泡10min，并加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(37mg，0.04mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(46mg，0.08mmol)，给小瓶盖上盖并在微波中加热至120℃持续15h。将反应物过滤并浓缩成亮橙色油状物，将该橙色油状物通过快速柱(0-5％MeOH/DCM)纯化，得到5-(苄硫基)-2-甲基吡啶-3-胺(299mg，97％)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)：C13H14N2S的质量计算值为230.3；m/z实测值为231.1[M+H]+。
步骤b：(5-(苄硫基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向5-(苄硫基)-2-甲基吡啶-3-胺(299mg，1.3mmol)的THF(3mL)溶液中缓慢滴加双(三甲基硅烷基)氨基钠(2.6mL，1m，2.6mmol)，并将所得深紫色溶液在室温下搅拌30min。滴加焦碳酸二-叔丁酯(283mg，1.3mmol)的THF(2mL)溶液，并将反应物在室温下搅拌。在3.5h之后，将反应物浓缩并在EtOAc和水之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，通过棉花过滤，浓缩，并通过快速柱(0-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到(5-(苄硫基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(123mg，29％)。LCMS(ESI)：C18H22N2O2S的质量计算值为330.5；m/z实测值为331.1[M+H]+。
步骤c：(5-(N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨磺酰基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向冰浴冷却的(5-(苄硫基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(123mg，0.37mmol)的MeCN(1.2mL)、水(0.093mL)和AcOH(0.056mL，0.98mmol)溶液中分次加入1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(147mg，0.74mmol)。将混合物冷搅拌15min，然后加入冰浴冷却的2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙-1-胺(159mg，1.12mmol)的MeCN(1mL)和TEA(0.2mL，1.49mmol)溶液。将反应物冷搅拌5min，移开冰浴，并将反应物在室温下搅拌1.5h。加入另外的0.1mL TEA并将反应物搅拌1h。将反应物过滤并通过制备型HPLC(37％-57％MeCN/水/10mM NH4OH)纯化，得到(5-(N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨磺酰基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(78mg，51％)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)：C19H32N4O4S的质量计算值为412.6；m/z实测值为413.2[M+H]+。
步骤d：5-氨基-N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)-6-甲基吡啶-3-磺酰胺
向(5-(N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨磺酰基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(78mg，0.19mmol)的DCM(2mL)溶液中加入HCl(4M于二噁烷中，1mL，4mmol)，并将反应物在室温下搅拌1.5h。将反应物用乙醚稀释并过滤，得到粘性黄色固体，将该粘性黄色固体溶解在MeOH中，浓缩，并在高真空下干燥过夜，得到粗5-氨基-N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)-6-甲基吡啶-3-磺酰胺(68mg，103％)，其无需纯化即可用于下一步骤。LCMS(ESI)：C14H24N4O2S的质量计算值为312.4；m/z实测值为313.1[M+H]+。
步骤e：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯
在氮气下，向25mL微波小瓶中的2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯(500mg，1.82mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(454mg，2.18mmol)和Cs2CO3(888mg，2.73mmol)的混合物中加入1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)。将混合物用氮气鼓泡10min，加入PdCl2(dppf)(130mg，0.18mmol)，给小瓶盖上盖并在130℃下在微波中加热1h。将反应物用水和EtOAc稀释，将混合物通过硅藻土过滤，分离各层，并将水层用2×EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤2×，通过棉花过滤，并浓缩成棕色油状物，将该棕色油状物通过快速柱(0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯(170mg，33％)，为红褐色固体。LCMS(ESI)：C12H12N4O2S的质量计算值为276.3；m/z实测值为277.1[M+H]+。
步骤f：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸
向2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯(170mg，0.62mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中加入LiOH(44mg，1.85mmol)的水(2mL)溶液，并将反应物加热至60℃持续3h。将反应物冷却，用1N HCl酸化并浓缩成浆液，将该浆液过滤，用水洗涤，并在过滤漏斗中真空干燥，得到2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(143mg，94％)，为棕褐色粉末。LCMS(ESI)：C10H8N4O2S的质量计算值为248.3；m/z实测值为249.1[M+H]+。
步骤g：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-碳酰氯
将2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(108mg，0.44mmol)在亚硫酰氯(2mL，27.57mmol)中的悬浮液加热至70℃。在2h之后，将反应物浓缩，得到2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-碳酰氯(140mg，81％)，为棕褐色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤h：N-(5-(N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨磺酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-氨基-N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)-6-甲基吡啶-3-磺酰胺(32mg，0.092mmol)和2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-碳酰氯(40mg，0.1mmol)在THF(2mL)中的悬浮液中加入TEA(51μL，0.37mmol)，得到乳状混合物，将该混合物在室温下搅拌10min，然后在65℃下搅拌5h。将反应物冷却至室温，浓缩，并通过制备型HPLC(25％-45％MeCN/水/10mM NH4OH)纯化，得到N-(5-(N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨磺酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(23mg，46％)。LCMS(ESI)：C24H30N8O3S2的质量计算值为542.7；m/z实测值为543.3[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δ:10.01(s,1H),8.68(d,J＝2.4Hz,1H),8.60(s,1H),8.54(s,1H),8.25-8.30(m,1H),8.20(s,1H),7.88(s,1H),7.67-7.78(m,1H),3.88(s,3H),2.87(br s,2H),2.53-2.61(m,5H),2.37(br t,J＝6.8Hz,2H),1.55-1.65(m,2H),1.43-1.51(m,2H),0.85(s,6H)。
实施例360.N--(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(3-甲氧基丙基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺和实施例361：(E)-N--(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯
在氮气下，将2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯(216mg，0.79mmol)、(E)-2-(3-甲氧基-1-丙烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷[165059-42-7](194mg，0.98mmol)和Cs2CO3(435mg，1.33mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中的混合物用氮气鼓泡10min。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(64mg，0.079mmol)并将反应物加热至100℃持续1.5h。将反应物冷却至室温，并倒入饱和NH4Cl/盐水中，用3×EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，通过棉花过滤，浓缩并通过快速柱(0-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯(169mg，81％)。LCMS(ESI)：C12H14N2O3S的质量计算值为266.3；m/z实测值为267.1[M+H]+。
步骤b：2-(3-甲氧基丙基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯和(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯
在真空下，将配备有隔膜的圆底烧瓶中的(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯(169mg，0.63mmol)和Pd/C(10％，68mg，0.063mmol)在EtOH(5mL)中的混合物经由气球置于氢气气氛下，并将反应物在室温下搅拌过夜。将烧瓶抽空并用氮气回填。将反应物过滤浓缩成2-(3-甲氧基丙基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯和(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯(170mg，100％)的粗混合物，其无需纯化即可用于下一步骤。LCMS(ESI)：C12H16N2O3S的质量计算值为268.1；m/z实测值为269.0[M+H]+。LCMS(ESI)：C12H14N2O3S的质量计算值为266.1；m/z实测值为267.0[M+H]+。
步骤c：2-(3-甲氧基丙基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸和(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸
向上述反应的粗产物(170mg，0.63mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中加入LiOH(46mg，1.9mmol)的水(2mL)溶液，并将反应物加热至60℃过夜。将反应物冷却至室温，用1NHCl(2mL)酸化，浓缩以除去二噁烷，并用3×EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，通过棉花过滤，浓缩成蜡状橙色固体，并在高真空下干燥，得到2-(3-甲氧基丙基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸和(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸的粗混合物(110mg，72％)，其无需纯化即可用于下一步骤。LCMS(ESI)：C10H10N2O3S的质量计算值为238.3；m/z实测值为239.0[M+H]+。LCMS(ESI)：C10H12N2O3S的质量计算值为240.3；m/z实测值为241.0[M+H]+。
步骤d：2-(3-甲氧基丙基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-碳酰氯和(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-碳酰氯
将上述反应的粗混合物(110mg，0.46mmol)在DCM(5mL)中的悬浮液用SOCl2(0.33mL)处理并且将该反应物加热至40℃持续30min。将反应物冷却并浓缩成橙色油状物。加入庚烷并汽提溶剂三次，得到固体，将该固体在高真空下干燥，得到2-(3-甲氧基丙基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-碳酰氯和(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-碳酰氯(100mg，84％)，为胶状固体，其无需纯化即可用于下一步骤。
步骤e：N--(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(3-甲氧基丙基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺和(E)-N--(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-氨基-N-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)-6-甲基烟酰胺(30mg，0.11mmol)的澄清溶液以及2-(3-甲氧基丙基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-碳酰氯和(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-碳酰氯(56.17mg，0.22mmol)在THF(5mL)中的混合物中加入TEA(60μL，0.43mmol)，并将反应物在室温下搅拌过夜。加入另外55mg的2-(3-甲氧基丙基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-碳酰氯和(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-碳酰氯的混合物和另外65μL TEA。将反应物在室温下搅拌4h，然后在60℃下加热1h。然后将反应物冷却至室温，浓缩，吸收在DMF/滴水中，过滤，并通过制备型HPLC(22％-42％MeCN/水/10mM NH4OH)纯化，分别得到N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(3-甲氧基丙基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(3mg，5％)；LCMS(ESI)：C25H34N6O3S的质量计算值为498.7；m/z实测值为499.3[M+H]+；1H NMR(甲醇-d4)δ:8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(s,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(s,1H),3.56(br t,J＝6.8Hz,2H),3.48(t,J＝6.1Hz,2H),3.35(s,3H),2.97-3.11(m,2H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.73-2.85(m,2H),2.59(s,3H),1.93-2.02(m,2H),1.88(br d,J＝7.3Hz,2H),1.72-1.80(m,2H),1.11(s,6H)，和(E)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(3mg，5％)；LCMS(ESI)：C25H32N6O3S的质量计算值为496.6；m/z实测值为497.3[M+H]+；1H NMR(甲醇-d4)δ:8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(s,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(s,1H),6.85(d,J＝15.7Hz,1H),6.20(dt,J＝15.7,5.4Hz,1H),4.10(dd,J＝5.4,1.5Hz,2H),3.56(br t,J＝6.6Hz,2H),3.39(s,3H),2.97-3.11(m,2H),2.71-2.84(m,2H),2.60(s,3H),1.88(quin,J＝7.3Hz,2H),1.71-1.79(m,2H),1.10(s,6H)。
实施例362.2-(1-((3-(苄氧基)异噁唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：3-(苄氧基)异噁唑-5-羧酸甲酯
在氮气和0℃下，向3-羟基异噁唑-5-羧酸甲酯(250mg，1.75mmol)的DMF(5mL)溶液中加入Cs2CO3(740mg，2.27mmol)。将混合物搅拌30min，并经由注射器滴加苄基溴(0.31mL，2.62mmol)，并移开冰浴。在2h之后，将反应物用1N HCl(2.5mL)淬灭，倒入盐水中，并用3×EtOAc萃取。将合并的萃取物用4×盐水洗涤，通过棉化过滤，浓缩并用庚烷共沸，得到粗固体，将该粗固体通过快速柱(0-20％EtOAc/庚烷)纯化，得到3-(苄氧基)异噁唑-5-羧酸甲酯(350mg，86％)。LCMS(ESI)：C12H11NO4的质量计算值为233.2；m/z实测值为234.1[M+H]+。
步骤b：(3-(苄氧基)异噁唑-5-基)甲醇
在氮气下，向冰浴冷却的3-(苄氧基)异噁唑-5-羧酸甲酯(350mg，1.5mmol)的MeOH(10mL)溶液中分次加入NaBH4(68mg，1.8mmol)。移开冰浴并将反应物在室温下搅拌。在2.5h之后，加入另外65mg NaBH4并搅拌1h。将反应物用1N HCl(1mL)淬灭并浓缩。向残余物中加入饱和NH4Cl，并将混合物用3×EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，通过棉花过滤，并浓缩成(3-(苄氧基)异噁唑-5-基)甲醇(310mg，101％)，为澄清油状物。LCMS(ESI)：C11H11NO3的质量计算值为205.2；m/z实测值为206.1[M+H]+。
步骤c：(3-(苄氧基)异噁唑-5-基)甲磺酸甲酯
在氮气下，通过注射器向冰浴冷却的(3-(苄氧基)异噁唑-5-基)甲醇(310mg，1.51mmol)和TEA(0.31mL，2.27mmol)的DCM(10mL)溶液中缓慢滴加甲磺酰氯(0.13mL，1.66mmol)，并将反应物冷搅拌1h。将冷却的反应溶液依次用冰冷的水、冰冷的0.2N HCl和盐水洗涤，通过棉花过滤，并浓缩成(3-(苄氧基)异噁唑-5-基)甲磺酸甲酯(409mg，96％)，为混浊油状物，使其结晶成白色固体。LCMS(ESI)：C12H13NO5S的质量计算值为283.3；m/z实测值为284.0[M+H]+。
步骤d：3-(苄氧基)-5-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)异噁唑
通过注射器向NaH(矿物油中60％分散体，63mg，1.57mmol)的4mL THF的悬浮液中滴加4-溴-1H-吡唑(197mg，1.31mmol)的3mL THF的溶液(气体逸出)，并将反应物在室温下搅拌1.5h。通过注射器滴加(3-(苄氧基)异噁唑-5-基)甲磺酸甲酯(409mg，1.44mmol)的3mLTHF的溶液，并将反应物在室温下搅拌35min。将反应物用饱和NH4Cl淬灭并浓缩，并将混合物用3×EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，通过棉花过滤并浓缩，得到3-(苄氧基)-5-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)异噁唑(486mg，111％)，为白色固体，其无需纯化即可用于下一步骤。LCMS(ESI)：C14H12BrN3O2的质量计算值为334.2；m/z实测值为334.1/336.1[M+H]+。
步骤e：3-(苄氧基)-5-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)异噁唑
将KOAc(88mg，0.9mmol)在100℃真空下在微波小瓶中加热3h以确保脱水。将小瓶冷却至室温并用氮气回填。加入3-(苄氧基)-5-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)异噁唑(150mg，0.45mmol)和联(硼酸频那醇酯)(125mg，0.49mmol)，置于真空中，并用氮气回填。加入1,4-二噁烷(4mL)，并将混合物用氮气鼓泡10min。加入氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(18mg，0.022mmol)，并将反应物在微波中加热至100℃持续4h。通过具有玻璃纤维预过滤器的注射器式过滤器过滤反应物，用EtOAc冲洗。将所得澄清的橙色溶液浓缩并通过快速柱(0-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到3-(苄氧基)-5-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)异噁唑(94mg，48％)。LCMS(ESI)：C20H24BN3O4的质量计算值为381.2；m/z实测值为382.1[M+H]+。
步骤f：2-(1-((3-(苄氧基)异噁唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(58mg，0.11mmol)、3-(苄氧基)-5-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)异噁唑(55mg，0.13mmol)、Cs2CO3(112mg，0.34mmol)、1,4-二噁烷(3.5mL)和水(0.75mL)的混合物置于真空下并用氮气回填2次，然后用氮气将两相溶液鼓泡10min。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(9mg，0.011mmol)并将反应物在微波中在130℃下加热1h。将另外的40mg 3-(苄氧基)-5-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)异噁唑溶解在0.75mL二噁烷中并置于真空下，并且在经由注射器转移至微波小瓶之前用氮气回填4次。将反应物在微波中恢复到130℃持续1h。将反应物倒入饱和NH4Cl中，并用3×EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，通过棉花过滤，并浓缩成棕色油状物。用MeOH洗涤玻璃器具，并浓缩棕色溶液(其具有一些通过HPLCMS得到的产物)。将粗产物通过制备型HPLC(40％-60％MeCN/水/10mM NH4OH)纯化，得到2-(1-((3-(苄氧基)异噁唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(14mg，18％)。LCMS(ESI)：C35H37N9O4S的质量计算值为679.8；m/z实测值为680.3[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δ:9.98(s,1H),8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.65(s,1H),8.57(t,J＝5.6Hz,1H),8.53(s,1H),8.36(s,1H),8.20(d,J＝1.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.34-7.48(m,5H),6.32(s,1H),5.52(s,2H),5.23(s,2H),2.76(t,J＝7.1Hz,2H),1.63-1.74(m,2H),1.51-1.58(m,2H),0.92(s,6H)。
实施例363.N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-((3-羟基异噁唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-(1-((3-(苄氧基)异噁唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(11mg，0.016mmol)中加入氢溴酸(HOAc中33重量％，1mL，5.51mmol)。将混合物超声处理以产生琥珀色溶液。在30min之后，将反应物在旋转蒸发器上汽提，然后冷却并用10％NH4OH碱化。加入MeCN并汽提成胶状固体，将该胶状固体通过制备型HPLC(6％-26％MeCN/水/10mMNH4OH)纯化，得到N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-((3-羟基异噁唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(7mg，73％)。LCMS(ESI)：C28H31N9O4S的质量计算值为589.7；m/z实测值为590.3[M+H]+。1HNMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.78(d,1H,J＝2.0Hz),8.41(s,1H),8.35(d,1H,J＝2.0Hz),8.28(s,1H),8.15(s,1H),7.87(s,1H),5.76(s,1H),5.35(s,2H),3.66(t,2H,J＝6.6Hz),3.04(br t,2H,J＝6.6Hz),2.62(s,3H),2.0-2.1(m,2H),1.9-1.9(m,2H),1.24(s,6H)。
实施例364.N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐
向(5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.02g，4.47mmol)的DCM(15mL)和MeOH(5mL)的乳状溶液中加入HCl(4M于二噁烷中，15mL，60mmol)，得到浓稠的沉淀，并将反应物在室温下搅拌过夜，浓缩，并在高真空下干燥，得到N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(1.9g，100％)，其无需纯化即可用于下一步骤。LCMS(ESI)：C12H10BrN5OS的质量计算值为352.2；m/z实测值为352.0/354.0[M+H]+。
步骤b：2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(1.9g，4.47mmol)在DCM(35mL)中的悬浮液中加入DIPEA(2.3mL)，得到混浊的浅琥珀色混合物，将该浅琥珀色混合物搅拌10min，然后滴加2-氯乙酰氯(0.43mL，5.36mmol)，得到浓稠的混合物，将该浓稠的混合物在室温下搅拌45min。在剧烈搅拌下将反应物倒入水中并过滤，用DCM和水充分冲洗，并在过滤漏斗中干燥，得到灰白色固体，将该灰白色固体从MeCN中汽提以除去残余的水，并在高真空下干燥，得到2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(1.97g，97％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS(ESI)：C14H14BrClN5O2S的质量计算值为428.7；m/z实测值为427.9/429.9[M+H]+。
步骤c：2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在氮气下，将4mL小瓶中的2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.22mmol)、3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐(30mg，0.24mmol)和Cs2CO3(159mg，0.49mmol)在DMF(1mL)中的混合物加热至50℃过夜。在剧烈搅拌下将反应物倒入冰水中，并收集固体，用冰水冲洗，在过滤漏斗中真空干燥，然后用MeCN汽提以除去残余的水，并且在高真空下干燥，得到2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(90mg，64％)，为棕褐色固体。LCMS(ESI)：C19H21BrN6O2S的质量计算值为477.4；m/z实测值为477.0/479.0[M+H]+。
步骤d：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在氮气下，将微波小瓶中的2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(57mg，0.12mmol)、3,5-二甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2-噁唑(36mg，0.16mmol)和Cs2CO3(231mg，0.71mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的混合物用氮气鼓泡10min，并加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(10mg，0.012mmol)，并将反应物在微波中在130℃下加热45min。再加入20mg3,5-二甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2-噁唑并且再加入10mg PdCl2(dppf).CH2Cl2，给小瓶重新盖上盖，置于真空下并用氮气回填3次，并返回到微波中在130℃下持续1h。将反应混合物用硅胶汽提，并在高真空下干燥过夜。将反应物与Si-三胺一起搅拌30min，过滤，并通过制备型HPLC(15％-35％MeCN/水/0.1％TFA)纯化，得到N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(20mg，28％)。LCMS(ESI)：C24H27N7O3S的质量计算值为493.6；m/z实测值为494.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.69(d,J＝2.4Hz,1H),8.47(s,1H),8.40(d,J＝2.4Hz,1H),8.26(s,1H),4.32(s,2H),3.91-4.16(m,4H),2.58(s,3H),2.55(s,3H),2.37(s,3H),1.31-1.51(m,6H)。
实施例365.N-(5-(2-(2,6-反式-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1H-吡咯-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.9mmol)和2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-碳酰氯(262mg，0.99mmol)在THF(6mL)中的澄清溶液中加入DIPEA(0.2mL)并将反应物在室温下搅拌1.5h。将反应物浓缩，吸收在DMF/滴水中，过滤，并通过制备型HPLC(30％-50％MeCN/水/10mM NH4OH)纯化，得到(5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(348mg，86％)。LCMS(ESI)：C17H18BrN5O3S的质量计算值为452.3；m/z实测值为452.0/454.0[M+H]+。
步骤b：(5-(2-(1H-吡咯-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，将(5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(117mg，0.26mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯(68mg，0.35mmol)和Cs2CO3(267mg，0.82mmol)在1,4-二噁烷(3.5mL)和水(0.75mL)中的混合物用氮气鼓泡15min，加入PdCl2(dppf)(21mg，0.026mmol)，并将反应物在微波中在130℃下加热40min。加入另外部分的3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯和PdCl2(dppf)，给小瓶重新盖上盖，抽空，用氮气回填3次，并返回到微波中在130℃下持续1h。将反应混合物用于干载筒的硅胶汽提，并通过快速柱(0-10％9:1MeOH/NH4OH的DCM溶液)纯化，得到(5-(2-(1H-吡咯-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，为棕褐色固体(58mg，51％)。LCMS(ESI)：C21H22N6O3S的质量计算值为438.5；m/z实测值为439.1[M+H]+。
步骤c：N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1H-吡咯-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐
将(5-(2-(1H-吡咯-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(73mg，0.17mmol)在DCM(2mL)中的悬浮液用HCl(4M于二噁烷中，3mL，12mmol)处理。将混合物超声处理并在室温下搅拌2h，然后浓缩，从EtOAc中汽提以除去残余的HCl，并在高真空下干燥过夜，得到N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1H-吡咯-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(71mg，114％)，为棕褐色固体，其无需纯化即可使用。LCMS(ESI)：C16H14N6OS的质量计算值为338.4；m/z实测值为339.1[M+H]+。
步骤d：N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1H-吡咯-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在氮气下，向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1H-吡咯-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(71mg，0.19mmol)在DCM(5mL)和DIPEA(0.1mL，0.57mmol)中的悬浮液中滴加2-氯乙酰氯(0.018mL，0.23mmol)，并将反应物在室温下搅拌3h。加入另外的30μLDIPEA和9μL 2-氯乙酰氯，并将反应物搅拌15min。将反应物浓缩，加入MeCN并再浓缩3次以除去残余的2-氯乙酰氯，然后在高真空下干燥过夜，得到粘稠的棕色油状物，将该棕色油状物溶解在MeOH中并用硅胶汽提并且通过快速柱(0-10％MeOH/EtOAc)纯化，得到N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1H-吡咯-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(41mg，52％)，为橙色固体。LCMS(ESI)：C18H15ClN6O2S的质量计算值为414.9；m/z实测值为415.0/418.0[M+H]+。
步骤e：N-(5-(2-(2,6-反式-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1H-吡咯-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在氮气下，向20mL小瓶中的Cs2CO3(49.5mg，0.15mmol)和2,6-反式-二甲基吗啉(15.5mg，0.13mmol)的混合物中加入N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1H-吡咯-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(25mg，0.06mmol)的DMF(2mL)溶液，并将反应物加热至50℃持续1h。将反应物过滤，通过制备型HPLC(10％-45％MeCN/水/8％NH4OH)纯化，得到N-(5-(2-(2,6-反式-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1H-吡咯-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(7.2mg，25％)。LCMS(ESI)：C24H27N7O3S的质量计算值为493.6；m/z实测值为494.1[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.60(d,J＝2.4Hz,1H),8.34(s,1H),8.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.14(t,J＝1.7Hz,1H),6.80-6.85(m,1H),6.42(dd,J＝2.7,1.7Hz,1H),4.10(quind,J＝6.3,3.2Hz,2H),3.18-3.25(m,1H),3.04-3.11(m,1H),2.62(dd,J＝11.0,3.2Hz,2H),2.50(s,3H),2.32(dd,J＝10.8,5.9Hz,2H),1.29(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例366：N-(5-(2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1H-吡咯-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在氮气下，向20mL小瓶中的Cs2CO3(47mg，0.14mmol)和8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷(9mg，0.08mmol)中加入N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1H-吡咯-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(17mg，0.041mmol)的(2mL)溶液，并将混合物加热至50℃持续1h。将反应物过滤，通过制备型HPLC(20％-50％MeCN/水/8％NH4OH)纯化，得到N-(5-(2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1H-吡咯-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(7.4mg，37％)。LCMS(ESI)：C24H25N7O3S的质量计算值为491.6；m/z实测值为490.2[M-H]-。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.22(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.14(t,J＝1.7Hz,1H),6.83(dd,J＝2.9,2.0Hz,1H),6.42(dd,J＝2.9,1.5Hz,1H),4.31(dd,J＝4.4,2.4Hz,2H),3.15(s,2H),2.71(d,J＝11.2Hz,2H),2.47-2.54(m,5H),2.10-2.18(m,2H),1.88-1.97(m,2H)。
实施例367：N-(5-(2-(反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-((E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例365N-(5-(2-(2,6-反式-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1H-吡咯-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺的过程制备标题化合物。LCMS(ESI)：C24H30N6O4S的质量计算值为498.6；m/z实测值为499.1[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.59(d,J＝2.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.07(s,1H),6.85(d,J＝15.7Hz,1H),6.20(dt,J＝16.0,5.2Hz,1H),4.05-4.16(m,4H),3.39(s,3H),3.18-3.24(m,1H),3.04-3.10(m,1H),2.62(dd,J＝11.0,2.7Hz,2H),2.49(s,3H),2.31(dd,J＝11.0,5.6Hz,2H),1.29(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例368：N-(5-(2-(反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(5-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
根据实施例365步骤b的过程，用2-甲氧基吡啶-3-硼酸代替3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯，制备标题化合物。LCMS(ESI)：C23H24N6O4S的质量计算值为480.5；m/z实测值为481.1[M+H]+。
步骤c至e：N-(5-(2-(反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例365，步骤c-e，由(5-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。LCMS(ESI):质量计算。LCMS(ESI)：C26H29N7O4S的质量计算值为535.6；m/z实测值为536.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.64(s,1H),8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.26(d,J＝2.4Hz,1H),8.19(dd,J＝5.1,1.7Hz,1H),8.07(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),7.10(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),4.06-4.15(m,5H),3.18-3.25(m,1H),3.04-3.11(m,1H),2.63(dd,J＝11.0,3.2Hz,2H),2.51(s,3H),2.32(dd,J＝11.0,5.6Hz,2H),1.29(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例369：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在氮气下，将2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(27mg，0.057mmol)的1,4-二噁烷(2mL)溶液经由注射器加入加盖的微波小瓶中的2-甲氧基吡啶-3-硼酸(17mg，0.11mmol)、Cs2CO3(55mg，0.17mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(5mg，0.0057mmol)中。加入水(0.6mL)，将混合物用氮气鼓泡10min，然后在微波中加热至130℃持续1h。将反应物过滤并通过制备型HPLC(30％-50％MeCN/水/10mM NH4OH)纯化，得到N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(14mg，49％)。LCMS(ESI)：C25H27N7O3S的质量计算值为505.6；m/z实测值为506.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.65(s,1H),8.57(d,J＝2.4Hz,1H),8.43(s,1H),8.22(d,J＝2.4Hz,1H),8.19(dd,J＝5.1,1.7Hz,1H),8.07(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.10(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),4.13(s,3H),3.34(s,2H),3.19(s,4H),2.50(s,3H),1.26(s,6H)。
实施例370：N-(5-(2-(反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-溴-N-(5-(2-(反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在氮气下，向2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(508mg，1.18mmol)和Cs2CO3(700mg，2.15mmol)的混合物中加入DMF(7.5mL)，随后加入2,6-反式-二甲基吗啉(200mg，1.74mmol)，并将反应物加热至50℃持续45min。将反应物冷却至室温，并在剧烈搅拌下用移液管移入30mL冰水中。收集棕褐色固体，用冷水冲洗，并在过滤漏斗中真空干燥。将粗产物从MeCN中重结晶，得到2-溴-N-(5-(2-(反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(362mg，56％)。LCMS(ESI)：C20H23BrN6O3S的质量计算值为507.4；m/z实测值为507.1/509.1[M+H]+。
步骤b：N-(5-(2-(反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将加盖的5mL微波小瓶中的2-溴-N-(5-(2-(反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(50mg，0.092mmol)、(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)硼酸(34mg，0.24mmol)、Cs2CO3(98mg，0.3mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(7.5mg，0.0092mmol)的混合物抽空并用氮气回填。加入1,4-二噁烷(1.8mL)和水(0.5mL)(浓稠的悬浮液)，并将混合物用氮气鼓泡10min，然后在微波中在130℃下加热1h。加入另外部分的(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)硼酸PdCl2(dppf).CH2Cl2和0.5mL DMF。给小瓶盖上盖，抽空，用氮气回填，并用氮气鼓泡10min，然后返回到微波中在130℃下持续1h。将反应物与Si-三胺一起搅拌25min，过滤，并通过制备型HPLC(12％-40％MeCN/水/0.1％TFA)纯化，得到N-(5-(2-(反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺三氟乙酸盐(11mg，19％)。LCMS(ESI)：C25H27N7O4S的质量计算值为521.6；m/z实测值为522.3[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.81(s,1H),8.71(d,J＝2.4Hz,1H),8.44(s,1H),8.42(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),7.52(dd,J＝6.4,1.5Hz,1H),6.55(dd,J＝7.3,6.4Hz,1H),4.23-4.32(m,2H),4.00-4.18(m,2H),3.15-3.25(m,2H),2.59(s,3H),1.36(br d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例371：N-(5-(2-(反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例370步骤b的过程，用3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)硼酸，由2-溴-N-(5-(2-(反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(10mg，21％)。LCMS(ESI)：C24H28N8O3S的质量计算值为508.6；m/z实测值为509.1[M+H]+。1HNMR(甲醇-d4)δ:8.59(d,J＝2.4Hz,1H),8.40(s,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.71-8.00(m,1H),4.05-4.15(m,2H),3.18-3.25(m,1H),3.04-3.11(m,1H),2.62(dd,J＝11.0,3.2Hz,2H),2.46-2.52(m,1H),2.45-2.54(m,5H),2.32(dd,J＝11.0,5.6Hz,2H),1.29(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例372：2-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)-N-(5-(2-(反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在氮气下，向加盖的5mL微波小瓶中的2-溴-N-(5-(2-(反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(52mg，0.095mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(49mg，0.2mmol)、Cs2CO3(99mg，0.31mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(27mg，0.033mmol)的混合物中加入1,4-二噁烷(1.5mL)、水(0.4mL)和DMF(0.5mL)，并将混合物用氮气鼓泡10min，然后在微波中在130℃下加热1h。将反应物与Si-三胺一起搅拌，过滤，并通过制备型HPLC(14％-50％MeCN/水/10mM NH4OH)纯化，得到2-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)-N-(5-(2-(反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(26mg，51％)。LCMS(ESI)：C25H27FN8O3S的质量计算值为538.2；m/z实测值为539.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(s,1H),8.37(s,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.06(d,J＝1.5Hz,1H),7.70(dd,J＝11.7,2.0Hz,1H),4.05-4.15(m,2H),3.18-3.26(m,1H),3.04-3.11(m,1H),2.62(dd,J＝11.0,3.2Hz,2H),2.50(s,3H),2.32(dd,J＝11.0,5.6Hz,2H),1.29(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例373：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(2-(反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例370步骤b，用3,5-二甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)硼酸，制备标题化合物(9mg，19％)。LCMS(ESI)：C25H30N8O3S的质量计算值为522.6；m/z实测值为523.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.59(d,J＝2.4Hz,1H),8.42(s,1H),8.25(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(s,1H),4.05-4.16(m,2H),3.18-3.25(m,1H),3.03-3.11(m,1H),2.62(dd,J＝10.8,2.9Hz,2H),2.51(s,2H),2.48-2.53(m,1H),2.28-2.43(m,6H),2.26-2.45(m,1H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例374：N-(5-(2-(反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1H-吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例370步骤b的过程，用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)硼酸，由2-溴-N-(5-(2-(反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(3mg，5％)。LCMS(ESI)：C23H26N8O3S的质量计算值为494.6；m/z实测值为495.1[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.60(d,J＝2.4Hz,1H),8.40-8.43(m,2H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.75(d,J＝2.0Hz,1H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),4.10(quind,J＝6.2,2.9Hz,2H),3.18-3.25(m,1H),3.04-3.11(m,1H),2.62(dd,J＝11.2,2.9Hz,2H),2.32(dd,J＝11.0,5.6Hz,2H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例375：2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(5-(2-(反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-溴-N-(5-(2-(反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(18mg，33％)。LCMS(ESI)：C26H30N8O4S的质量计算值为550.6；m/z实测值为551.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.60(d,J＝2.4Hz,1H),8.35(s,1H),8.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.68(s,1H),4.49-4.54(m,2H),4.19(t,J＝6.1Hz,2H),4.10(quind,J＝6.2,2.9Hz,2H),3.18-3.25(m,1H),3.04-3.11(m,1H),2.62(dd,J＝11.0,3.2Hz,2H),2.50(s,3H),2.27-2.40(m,4H),1.29(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例376：(R)-N-(5-(2-(6-(羟甲基)-2,2-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(R)-2-溴-N-(5-(2-(6-(羟甲基)-2,2-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
通过实施例364步骤c的过程，用(R)-(6,6-二甲基吗啉-2-基)甲醇盐酸盐(166mg，70％)代替3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐，由2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：C21H25BrN6O4S的质量计算值为537.4；m/z实测值为537.0/539.0[M+H]+。
步骤b：(R)-N-(5-(2-(6-(羟甲基)-2,2-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由(R)-2-溴-N-(5-(2-(6-(羟甲基)-2,2-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(34mg，55％)。LCMS(ESI)：C25H30N8O4S的质量计算值为538.6；m/z实测值为539.2[M+H]+。1HNMR(甲醇-d4,400MHz)δ:8.74(d,1H,J＝2.4Hz),8.46(d,1H,J＝2.4Hz),8.41(s,1H),8.25(s,1H),8.03(s,1H),7.82(s,1H),4.1-4.2(m,1H),4.0-4.1(m,2H),3.94(s,3H),3.6-3.7(m,2H),3.4-3.6(m,2H),2.99(br t,1H,J＝11.5Hz),2.87(br d,1H,J＝12.2Hz),2.60(s,3H),1.50(s,3H),1.31(s,3H)。
实施例377：(S)-N-(5-(2-(6-(羟甲基)-2,2-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(S)-2-溴-N-(5-(2-(6-(羟甲基)-2,2-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
通过实施例364步骤c的过程，用(S)-(6,6-二甲基吗啉-2-基)甲醇盐酸盐代替3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐，由2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(181mg，76％)。LCMS(ESI)：C21H25BrN6O4S的质量计算值为537.4；m/z实测值为537.1/539.1[M+H]+。
步骤b：(S)-N-(5-(2-(6-(羟甲基)-2,2-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由(S)-2-溴-N-(5-(2-(6-(羟甲基)-2,2-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(34mg，55％)。LCMS(ESI)：C25H30N8O4S的质量计算值为538.6；m/z实测值为539.1[M+H]+。1HNMR(甲醇-d4)δ:8.80(br d,J＝2.0Hz,1H),8.53(br d,J＝2.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.25(s,1H),8.03(s,1H),7.82(s,1H),4.18-4.28(m,1H),4.05-4.16(m,2H),3.94(s,3H),3.45-3.68(m,4H),3.02(br t,J＝11.5Hz,1H),2.84-2.94(m,1H),2.59-2.67(m,3H),1.50(s,3H),1.32(s,3H)。
实施例378：N-(5-(2-(顺式-2-(羟甲基)-6-甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-溴-N-(5-(2-(顺式-2-(羟甲基)-6-甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
通过实施例364步骤c的过程，用(顺式-6-甲基吗啉-2-基)甲醇盐酸盐代替3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐，由2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(185mg，76％)。LCMS(ESI)：C20H20BrN6O4S的质量计算值为523.4；m/z实测值为523.1/525.1[M+H]+。
步骤b：N-(5-(2-(顺式-2-(羟甲基)-6-甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由(S)-2-溴-N-(5-(2-(6-(羟甲基)-2,2-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(34mg，55％)。LCMS(ESI)：C24H28N8O4S的质量计算值为524.6；m/z实测值为525.3[M+H]+。1HNMR(甲醇-d4)δ:8.61(d,J＝2.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(s,1H),8.03(s,1H),7.82(s,1H),3.94(s,3H),3.72-3.87(m,2H),3.53(qd,J＝11.7,5.4Hz,2H),3.22(d,J＝1.0Hz,2H),2.80-2.94(m,2H),2.50(s,3H),1.92-2.07(m,2H),1.16(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例379：(R)-N-(5-(2-(6-(羟甲基)-2,2-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
由(R)-2-溴-N-(5-(2-(6-(羟甲基)-2,2-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物
根据实施例372的过程，用2-甲氧基吡啶-3-硼酸代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(29mg，56％)。LCMS(ESI)：C27H31N7O5S的质量计算值为565.7；m/z实测值为566.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.65(s,1H),8.60(s,1H),8.43(s,1H),8.25(s,1H),8.19(br d,J＝4.9Hz,1H),8.07(br d,J＝7.3Hz,1H),7.07-7.13(m,1H),4.13(s,3H),3.99(br s,1H),3.42-3.56(m,2H),3.24(br d,J＝16.1Hz,1H),3.10(brd,J＝15.7Hz,1H),2.91(br d,J＝11.2Hz,1H),2.65(br d,J＝11.2Hz,1H),2.51(s,3H),1.94-2.07(m,2H),1.46(s,3H),1.18(s,3H)。
实施例380：(S)-N-(5-(2-(6-(羟甲基)-2,2-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
由(S)-2-溴-N-(5-(2-(6-(羟甲基)-2,2-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物
根据实施例372的过程，用2-甲氧基吡啶-3-硼酸代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(35mg，64％)。LCMS(ESI)：C27H31N7O5S的质量计算值为565.7；m/z实测值为566.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.64(s,1H),8.60(d,J＝2.4Hz,1H),8.43(s,1H),8.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.18-8.21(m,1H),8.07(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.10(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),4.13(s,3H),3.93-4.06(m,1H),3.40-3.58(m,3H),3.24(d,J＝15.7Hz,1H),3.07-3.12(m,1H),2.91(br d,J＝10.8Hz,1H),2.65(d,J＝12.2Hz,1H),2.51(s,3H),1.96-2.06(m,2H),1.46(s,1H),1.18(s,3H)。
实施例381：N-(5-(2-(顺式-2-(羟甲基)-6-甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
由2-溴-N-(5-(2-(顺式-2-(羟甲基)-6-甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物
根据实施例372的过程，用2-甲氧基吡啶-3-硼酸代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(28mg，51％)。LCMS(ESI)：C26H29N7O5S的质量计算值为551.6；m/z实测值为552.3[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.64(s,1H),8.62(d,J＝2.4Hz,1H),8.43(s,1H),8.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),8.07(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.10(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),4.13(s,3H),3.72-3.86(m,2H),3.54(qd,J＝11.7,5.6Hz,2H),3.22(s,2H),2.81-2.94(m,2H),2.51(s,3H),1.94-2.07(m,2H),1.16(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例382：2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(2-(反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用1-环丙基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-溴-N-(5-(2-(反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(24mg，45％)。LCMS(ESI)：C26H30N8O3S的质量计算值为534.6；m/z实测值为535.2[M+H]+。1HNMR(甲醇-d4)δ:8.59(d,J＝2.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.22(s,1H),8.12(s,1H),7.81(s,1H),4.06-4.15(m,2H),3.72(tt,J＝7.4,3.6Hz,1H),3.22(d,J＝15.7Hz,1H),3.04-3.11(m,1H),2.62(dd,J＝11.0,3.2Hz,2H),2.50(s,3H),2.31(dd,J＝11.0,5.6Hz,2H),1.29(d,J＝6.4Hz,6H),1.04-1.18(m,4H)。
实施例383：N-(5-(2-(6-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-溴-N-(5-(2-(6-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
通过实施例364步骤c的过程，用6-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基吗啉代替3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐，由2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(54mg，70％)。LCMS(ESI)：C22H27BrN6O4S的质量计算值为550.1；m/z实测值为550.2/552.2[M+H]+。
步骤b：N-(5-(2-(6-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-溴-N-(5-(2-(6-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(18mg，33％)。LCMS(ESI)：C26H32N8O4S的质量计算值为552.7；m/z实测值为553.3[M+H]+。1HNMR(甲醇-d4)δ:8.59(d,J＝2.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(s,1H),8.03(s,1H),7.82(s,1H),4.12(dtd,J＝10.6,5.1,2.7Hz,1H),3.94(s,3H),3.33-3.42(m,5H),3.24(d,J＝15.7Hz,1H),3.06-3.12(m,1H),2.85-2.91(m,1H),2.64(dd,J＝11.2,1.5Hz,1H),2.50(s,3H),1.95-2.06(m,2H),1.45(s,3H),1.17(s,3H)。
实施例384：N-(5-(2-(反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用3-甲氧基吡啶-4-硼酸代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-溴-N-(5-(2-(反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(26mg，48％)。LCMS(ESI)：C26H29N7O4S的质量计算值为535.6；m/z实测值为536.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.86(s,1H),8.59(d,1H,J＝2.4Hz),8.48(d,2H,J＝3.4Hz),8.2-8.3(m,2H),7.75(d,1H,J＝5.4Hz),4.16(s,3H),4.10(ttd,2H,J＝3.5,6.3,9.4Hz),3.2(m,1H),3.0-3.1(m,1H),2.63(dd,2H,J＝3.2,11.0Hz),2.51(s,3H),2.32(dd,2H,J＝5.9,10.8),1.29(d,6H,J＝6.8Hz)。
实施例385：N-(5-(2-(反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用4-甲氧基吡啶-3-硼酸水合物代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-溴-N-(5-(2-(反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(16mg，27％)。LCMS(ESI)：C26H29N7O4S的质量计算值为535.6；m/z实测值为536.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.76(s,1H),8.67(s,1H),8.59(s,1H),8.45(s,2H),8.24-8.27(m,1H),7.27(d,J＝5.9Hz,1H),4.06-4.14(m,5H),3.19-3.25(m,1H),3.04-3.11(m,1H),2.61(br s,2H),2.51(s,3H),2.29-2.36(m,2H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例386：N-(5-(2-(反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用6-甲氧基吡啶-2-硼酸代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-溴-N-(5-(2-(反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(20mg，37％)。LCMS(ESI)：C26H29N7O4S的质量计算值为535.6；m/z实测值为536.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.74(s,1H),8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(t,J＝8.1Hz,1H),7.51(d,J＝7.3Hz,1H),6.76(d,J＝8.3Hz,1H),4.05-4.15(m,2H),3.99(s,3H),3.19-3.25(m,1H),3.04-3.11(m,1H),2.63(dd,J＝10.8,2.9Hz,2H),2.51(s,3H),2.32(dd,J＝11.0,5.6Hz,2H),1.29(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例387：N-(5-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用2-甲氧基吡啶-3-硼酸代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-溴-N-(5-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(8mg，15％)。LCMS(ESI)：C26H29N7O3S的质量计算值为519.6；m/z实测值为520.2[M+H]+。1HNMR(甲醇-d4)δ:8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.65(s,1H),8.45(s,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),8.07(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.10(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),4.13(s,3H),3.39-3.45(m,2H),3.09-3.17(m,6H),2.75(t,J＝6.6Hz,2H),2.61(s,3H),1.24(s,6H)。
实施例388：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
/>
根据实施例370步骤b，用1-乙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯代替(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)硼酸，由2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(9mg，14％)。LCMS(ESI)：C24H28N8O2S的质量计算值为492.6；m/z实测值为493.1[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.61-8.65(m,1H),8.49(s,1H),8.41(s,1H),8.32-8.37(m,1H),7.60(d,J＝2.0Hz,1H),6.61(d,J＝2.0Hz,1H),4.36(q,J＝7.3Hz,2H),4.30(s,2H),4.07-4.16(m,2H),3.94-4.04(m,2H),2.56(s,3H),1.45(t,J＝7.3Hz,5H),1.33-1.48(m,1H),1.35(br s,3H)。
实施例389：2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例370步骤b，用1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)硼酸，由2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(9mg，14％)。LCMS(ESI)：C24H28N8O2S的质量计算值为492.6；m/z实测值为493.1[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.56(d,J＝2.4Hz,1H),8.48(s,1H),8.34(s,1H),8.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(s,1H),3.90(s,3H),3.36(s,2H),3.20(s,4H),2.50(s,3H),2.14(s,3H),1.26(s,6H)。
实施例390：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用2-甲基吡啶-3-硼酸代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-溴-N-(5-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(15mg，24％)。LCMS(ESI)：C25H27N5O2S的质量计算值为489.6；m/z实测值为490.1[M+H]+。1HNMR(甲醇-d4)δ:8.70(s,1H),8.66(d,J＝4.9Hz,1H),8.51(s,1H),8.43(s,1H),8.40(s,1H),8.29(br d,J＝6.8Hz,1H),7.66-7.73(m,1H),4.32(s,2H),3.92-4.19(m,4H),2.81(s,3H),2.59(s,3H),1.31-1.51(m,6H)。
实施例391：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-乙基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用2-乙基吡啶-3-硼酸代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-溴-N-(5-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(15mg，24％)。LCMS(ESI)：C26H29N5O2S的质量计算值为503.6；m/z实测值为504.3[M+H]+。1HNMR(甲醇-d4)δ:8.76(d,J＝2.0Hz,1H),8.71(d,J＝5.4Hz,1H),8.52(s,1H),8.48(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.27(d,J＝7.8Hz,1H),8.10-8.13(m,1H),7.69(dd,J＝7.8,5.4Hz,1H),7.42-7.45(m,1H),4.34(s,2H),3.94-4.20(m,4H),3.10(q,J＝7.8Hz,2H),2.62(s,3H),1.31-1.51(m,9H)。
实施例392：2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-溴-N-(5-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(8mg，14％)。LCMS(ESI)：C25H28N8O4S的质量计算值为536.6；m/z实测值为537.1[M+H]+。1HNMR(甲醇-d4)δ:8.62-8.64(m,1H),8.56(d,J＝2.4Hz,1H),8.53(s,1H),8.43(s,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),4.19(s,3H),4.12(s,2H),4.06(s,3H),3.89(s,4H),2.52(s,3H),1.38(s,6H)。
实施例393：2-(3,6-二甲氧基哒嗪-4-基)-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用3,6-二甲氧基哒嗪-4-硼酸代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-溴-N-(5-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(6mg，9％)。LCMS(ESI)：C25H28N8O4S的质量计算值为536.6；m/z实测值为537.3[M+H]+。1HNMR(甲醇-d4)δ:8.62-8.64(m,1H),8.56(d,J＝2.4Hz,1H),8.53(s,1H),8.43(s,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),4.19(s,3H),4.12(s,2H),4.06(s,3H),3.89(s,4H),2.52(s,3H),1.38(s,6H)。
实施例394：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用6-甲氧基吡啶-2-硼酸代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-溴-N-(5-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(12mg，23％)。LCMS(ESI)：C25H27N7O3S的质量计算值为505.6；m/z实测值为506.2[M+H]+。1HNMR(甲醇-d4)δ:8.77(s,1H),8.71(br s,1H),8.46(s,1H),8.43(br s,1H),7.72-7.78(m,1H),7.52(d,J＝7.3Hz,1H),6.78(d,J＝8.3Hz,1H),4.33(s,2H),3.95-4.17(m,7H),2.60(d,J＝1.0Hz,3H),1.31-1.51(m,6H)。
实施例395：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用2-甲氧基-5-吡啶硼酸代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-溴-N-(5-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(3.5mg，6％)。LCMS(ESI)：C25H27N7O3S的质量计算值为505.6；m/z实测值为506.1[M+H]+。1HNMR(甲醇-d4)δ:8.57(d,J＝2.4Hz,1H),8.45-8.48(m,2H),8.42(s,1H),8.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),3.97(s,1H),3.96-3.98(m,1H),3.39-3.39(m,1H),3.39(s,1H),3.23(s,3H),3.22-3.24(m,1H),2.50(s,3H),1.27(s,6H)。
实施例396：N-(5-(2-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-溴-N-(5-(2-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
/>
通过实施例364步骤c的过程，用3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐代替3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐，由2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(97mg，55％)。LCMS(ESI)：C19H21BrN6O3S的质量计算值为493.4；m/z实测值为493.0/495.0[M+H]+。
步骤b：N-(5-(2-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用2-甲氧基吡啶-3-硼酸代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-溴-N-(5-(2-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(29mg，47％)。LCMS(ESI)：C25H27N7O4S的质量计算值为521.6；m/z实测值为522.3[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ:10.75(br s,1H),9.89(br s,1H),9.00(s,1H),8.60(s,1H),8.53(br d,J＝7.3Hz,1H),8.18-8.28(m,3H),7.18(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),4.34(br d,J＝5.4Hz,2H),4.16(br s,3H),4.07(s,3H),4.04-4.23(m,1H),3.21(br d,J＝12.7Hz,3H),2.46(s,3H),1.39-1.54(m,3H)。
实施例397：N-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：N-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
通过实施例364步骤c的过程，用氮杂环丁烷代替3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐，由2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(76mg，44％)。LCMS(ESI)：C17H17BrN6O2S的质量计算值为449.3；m/z实测值为449.0/451.0[M+H]+。
步骤b：N-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
/>
根据实施例372的过程，用2-甲氧基吡啶-3-硼酸代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由N-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(24mg，23％)。LCMS(ESI)：C23H23N7O3S的质量计算值为477.5；m/z实测值为478.1[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.69(br d,J＝2.0Hz,1H),8.67(s,1H),8.45(s,1H),8.39(br s,1H),8.20(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),8.08(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.11(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),4.17-4.45(m,5H),4.13(s,3H),2.45-2.72(m,5H)。
实施例398：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-5-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-溴-N-(5-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(10mg，16％)。LCMS(ESI)：C24H26N8O2S的质量计算值为490.6；m/z实测值为491.1[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:9.08(s,1H),8.83(s,1H),8.70(br d,J＝2.0Hz,1H),8.51(s,1H),8.40-8.48(m,2H),4.32(s,2H),3.93-4.17(m,4H),2.73(s,3H),2.59(s,3H),1.32-1.52(m,6H)。
实施例399：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用3-甲氧基吡啶-4-硼酸代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-溴-N-(5-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(29mg，24％)。LCMS(ESI)：C25H27N7O3S的质量计算值为505.6；m/z实测值为506.2[M+H]+。1HNMR(甲醇-d4)δ:9.05(s,1H),8.69(d,J＝2.4Hz,1H),8.61(s,1H),8.54(s,1H),8.36-8.42(m,2H),8.02(d,J＝5.4Hz,1H),4.33(s,2H),4.22(s,3H),3.93-4.17(m,4H),2.59(s,3H),1.31-1.54(m,6H)。
实施例400：N-(5-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-溴-N-(5-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
通过实施例364步骤c的过程，用3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐代替3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐，由2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(114mg，64％)。LCMS(ESI)：C18H19BrN6O3S的质量计算值为479.4；m/z实测值为479.0/481.0[M+H]+。
步骤b：N-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用2-甲氧基吡啶-3-硼酸代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-溴-N-(5-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(24mg，23％)。LCMS(ESI)：C24H25N7O4S的质量计算值为507.6；m/z实测值为508.1[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.72(d,J＝2.0Hz,1H),8.67(s,1H),8.46(s,1H),8.43(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),8.08(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.11(dd,J＝7.6,5.1Hz,1H),4.32-4.38(m,3H),4.31-4.72(m,1H),4.13(s,3H),4.11-4.28(m,1H),3.37(s,3H),2.60(s,3H)。
实施例401：N-(5-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-溴-N-(5-(2-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
通过实施例364步骤c的过程，用3-乙氧基氮杂环丁烷盐酸盐代替3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐，由2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(103mg，54％)。LCMS(ESI)：C19H21BrN6O3S的质量计算值为493.4；m/z实测值为493.0/495.0[M+H]+。
步骤b：N-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用2-甲氧基吡啶-3-硼酸代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-溴-N-(5-(2-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(33mg，51％)。LCMS(ESI)：C25H27N7O4S的质量计算值为521.6；m/z实测值为522.3[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.71(d,J＝2.4Hz,1H),8.67(s,1H),8.46(s,1H),8.42(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(dd,J＝4.9,2.0Hz,1H),8.08(dd,J＝7.3,1.5Hz,1H),7.11(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),4.09-4.73(m,10H),3.54(q,J＝6.8Hz,2H),2.60(s,3H),1.23(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例402：N-(5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-溴-N-(5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
通过实施例364步骤c的过程，用3-氟氮杂环丁烷盐酸盐代替3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐，由2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(100mg，73％)。LCMS(ESI)：C17H16BrFN6O2S的质量计算值为467.3；m/z实测值为467.0/469.0[M+H]+。
步骤b：N-(5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用2-甲氧基吡啶-3-硼酸代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-溴-N-(5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(31mg，48％)。LCMS(ESI)：C23H22FN7O3S的质量计算值为495.5；m/z实测值为496.1[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.71-8.75(m,1H),8.67(s,1H),8.46(s,1H),8.44(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),8.08(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.11(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),5.34-5.57(m,1H),4.45-4.76(m,4H),4.42(s,2H),4.13(s,3H),2.60(s,3H)。
实施例403：N-(5-(2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺甲酰胺
步骤a：N-(5-(2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
通过实施例364步骤c的过程，用7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷代替3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐，由2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(133mg，73％)。LCMS(ESI)：C21H23BrN6O3S的质量计算值为519.4；m/z实测值为519.1/521.1[M+H]+。
步骤b：N-(5-(2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用2-甲氧基吡啶-3-硼酸代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由N-(5-(2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(17mg，32％)。LCMS(ESI)：C27H29N7O4S的质量计算值为547.6；m/z实测值为548.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δ:9.89(s,1H),9.85(br s,1H),8.99(s,1H),8.58(s,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.22-8.29(m,2H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),4.07(s,3H),3.46-3.52(m,4H),3.29(br s,2H),3.16(br s,4H),2.41(s,3H),1.66-1.74(m,4H)。
实施例404：N-(5-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：N-(5-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
通过实施例364步骤c的过程，用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷代替3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐，由2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(97mg，56％)。LCMS(ESI)：C19H19BrN6O3S的质量计算值为491.4；m/z实测值为491.0/493.0[M+H]+。
步骤b：N-(5-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用2-甲氧基吡啶-3-硼酸代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由N-(5-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(14mg，26％)。LCMS(ESI)：C25H25N7O4S的质量计算值为519.6；m/z实测值为520.0[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δ:9.89(d,J＝2.4Hz,2H),8.99(s,1H),8.57(s,1H),8.55(d,J＝2.4Hz,1H),8.23-8.27(m,2H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(dd,J＝7.6,5.1Hz,1H),4.63(s,4H),4.07(s,3H),3.47(s,4H),3.31(s,7H),3.20(s,2H),2.41(s,3H)。
实施例405：2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-甲基-5-(2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
通过实施例364步骤c的过程，用3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐代替3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐，由2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(113mg，69％)。LCMS(ESI)：C18H19BrN6O2S的质量计算值为463.4；m/z实测值为463.0/465.0[M+H]+。
步骤b：2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-甲基-5-(2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用2-甲氧基吡啶-3-硼酸代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(16mg，30％)。LCMS(ESI)：C24H25N7O3S的质量计算值为491.6；m/z实测值为492.1[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.66(s,1H),8.56(d,J＝2.4Hz,1H),8.44(s,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(dd,J＝4.9,2.0Hz,1H),8.08(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.11(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),4.11-4.20(m,5H),4.00(s,2H),3.66(br t,J＝8.8Hz,2H),2.87-3.02(m,1H),2.52(s,3H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例406：N-(5-(2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由N-(5-(2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(12mg，22％)。LCMS(ESI)：C27H30N8O4S的质量计算值为562.7；m/z实测值为563.3[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.58(d,J＝2.4Hz,1H),8.35(s,1H),8.21(d,J＝2.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.68(s,1H),4.49-4.55(m,2H),4.19(t,J＝6.1Hz,2H),3.58-3.66(m,4H),3.39(s,2H),3.29(s,4H),2.49(s,3H),2.30-2.39(m,2H),1.78-1.85(m,4H)。
实施例407：2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(2-甲基-5-(2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(17mg，40％)。LCMS(ESI)：C24H26N8O3S的质量计算值为506.6；m/z实测值为507.3[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.71(d,J＝2.4Hz,1H),8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.09(s,1H),7.68(s,1H),4.49-4.57(m,2H),4.25-4.48(m,4H),4.20(t,J＝6.1Hz,2H),3.80-4.11(m,2H),3.00-3.12(m,1H),2.59(s,3H),2.30-2.41(m,2H),1.23-1.41(m,3H)。
实施例408：N-(5-(2-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：N-(5-(2-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
通过实施例364步骤c的过程，用1-氮杂螺[3.3]庚烷代替3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐，由2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(49mg，27％)。LCMS(ESI)：C20H21BrN6O2S的质量计算值为489.4；m/z实测值为489.1/491.1[M+H]+。
步骤b：N-(5-(2-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
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根据实施例372的过程，用2-甲氧基吡啶-3-硼酸代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(24mg，37％)。LCMS(ESI)：C26H28N8O3S的质量计算值为532.6；m/z实测值为533.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.74(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(d,J＝2.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.09(s,1H),7.68(s,1H),4.48-4.58(m,2H),3.88-4.39(m,6H),2.64-2.81(m,4H),2.60(s,3H),2.27-2.41(m,4H),1.82-2.02(m,2H)。
实施例409：2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4H,5H,6H-吡咯并[1,2-b]吡唑代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-溴-N-(5-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(28mg，43％)。LCMS(ESI)：C25H28N8O2S的质量计算值为504.6；m/z实测值为505.1[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.67(dd,J＝3.9,2.4Hz,1H),8.40(s,1H),8.37(dd,J＝4.4,2.4Hz,1H),8.17(s,1H),7.83(s,1H),4.31(s,2H),4.19(t,J＝7.1Hz,2H),3.93-4.16(m,4H),3.08-3.15(m,2H),2.70-2.80(m,2H),2.57(d,J＝1.5Hz,3H),1.31-1.51(m,6H)。
实施例410：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(3-甲基哒嗪-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)哒嗪代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-溴-N-(5-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(7mg，28％)。LCMS(ESI)：C24H26N8O2S的质量计算值为490.6；m/z实测值为491.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:9.46(d,J＝2.0Hz,1H),9.09(s,1H),8.65(d,J＝2.4Hz,1H),8.54(s,1H),8.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(d,J＝2.0Hz,1H),4.31(s,2H),3.92-4.18(m,4H),2.77(s,3H),2.56(s,3H),1.32-1.51(m,6H)。
实施例411：N-(5-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由N-(5-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(5mg，9％)。LCMS(ESI)：C25H26N8O4S的质量计算值为534.6；m/z实测值为535.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.57(d,J＝2.4Hz,1H),8.35(s,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.68(s,1H),4.77(s,4H),4.48-4.55(m,2H),4.19(t,J＝6.1Hz,2H),3.59(s,4H),2.49(s,3H),2.30-2.39(m,2H)。
实施例412：N-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由N-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(12mg，17％)。LCMS(ESI)：C23H24N8O3S的质量计算值为492.6；m/z实测值为493.1[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.68(d,J＝2.4Hz,1H),8.35-8.40(m,2H),8.08(s,1H),7.68(s,1H),4.50-4.56(m,2H),4.16-4.46(m,8H),2.44-2.74(m,5H),2.31-2.40(m,2H)。
实施例413：(S)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(S)-2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
通过实施例364步骤c的过程，用(S)-2-甲基-吡咯烷代替3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐，由2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(124mg，74％)。LCMS(ESI)：C19H21BrN6O2S的质量计算值为477.4；m/z实测值为477.0/479.0[M+H]+。
步骤b：(S)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由(S)-2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(27mg，40％)。LCMS(ESI)：C25H28N8O3S的质量计算值为520.6；m/z实测值为521.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.69(d,J＝2.4Hz,1H),8.36-8.40(m,2H),8.09(s,1H),7.68(s,1H),4.49-4.56(m,2H),4.41(br d,J＝16.1Hz,1H),4.20(t,J＝6.1Hz,2H),4.09(br d,J＝16.1Hz,1H),3.92-4.02(m,1H),3.55-3.67(m,1H),2.57(s,3H),2.31-2.40(m,3H),2.07-2.22(m,2H),1.73-1.88(m,1H),1.49(brd,J＝6.4Hz,3H)。
实施例414：2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(5-(2-(异丁基氨基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-溴-N-(5-(2-(异丁基氨基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
通过实施例364步骤c的过程，用异丁胺代替3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐，由2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(85mg，52％)。LCMS(ESI)：C18H21BrN6O2S的质量计算值为465.4；m/z实测值为465.0/467.0[M+H]+。
步骤b：2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(5-(2-(异丁基氨基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-溴-N-(5-(2-(异丁基氨基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(85mg，52％)。LCMS(ESI)：C24H28N8O3S的质量计算值为508.6；m/z实测值为509.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.69(d,J＝2.0Hz,1H),8.34-8.40(m,2H),8.07-8.11(m,1H),7.68(s,1H),4.50-4.55(m,2H),4.20(t,J＝6.1Hz,2H),4.04(s,2H),2.97(d,J＝7.3Hz,2H),2.57(s,3H),2.30-2.39(m,2H),2.01-2.15(m,1H),1.08(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例415：2-(5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-硼酸频哪醇酯代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-溴-N-(5-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(9mg，14％)。LCMS(ESI)：C25H28N8O3S的质量计算值为520.6；m/z实测值为521.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.65(d,J＝2.0Hz,1H),8.52(s,2H),8.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.78(s,1H),5.04(s,2H),4.25-4.34(m,4H),4.18-4.24(m,2H),3.92-4.16(m,4H),2.55(s,3H),1.29-1.52(m,6H)。
实施例416：(S)-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4H,5H,6H-吡咯并[1,2-b]吡唑代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由(S)-2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(14mg，43％)。LCMS(ESI)：C25H28N8O2S的质量计算值为504.6；m/z实测值为505.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.74(d,J＝2.4Hz,1H),8.43-8.46(m,1H),8.40(s,1H),8.17(s,1H),7.83(s,1H),4.42(br d,J＝16.1Hz,1H),4.19(t,J＝7.1Hz,2H),4.07-4.15(m,1H),3.97(dt,J＝12.3,6.3Hz,1H),3.54-3.68(m,1H),3.21-3.27(m,1H),3.08-3.15(m,2H),2.70-2.80(m,2H),2.60(s,3H),2.36(dq,J＝12.9,6.5Hz,1H),2.07-2.22(m,2H),1.73-1.89(m,1H),1.49(br d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例417：N-(5-(2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：N-(5-(2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
通过实施例364步骤c的过程，用5-氮杂螺[3.4]辛烷代替3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐，由2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(144mg，73％)。LCMS(ESI)：C21H23BrN6O2S的质量计算值为503.4；m/z实测值为503.1/505.1[M+H]+。
步骤b：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪
在氮气下，将加盖的5mL微波小瓶中的3-溴-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(106mg，0.52mmol)、联(硼酸频那醇酯)(146mg，0.57mmol)、KOAc(173mg，1.76mmol)和Xphos Pd G4(22mg，0.026mmol)在1,4-二噁烷(3.5mL)中的混合物用氮气鼓泡10min，然后在加热块中加热至95℃过夜。将反应物冷却至室温，过滤并浓缩。将残余物吸收在DCM中并上样到前置柱上并通过快速柱(0-75％EtOAc/庚烷)纯化，得到3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(31mg，24％)，为粘性白色固体。LCMS(ESI)：C12H19BN2O3的质量计算值为250.1；m/z实测值为251.2[M+H]+。
步骤c：N-(5-(2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由N-(5-(2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(20mg，30％)。LCMS(ESI)：C27H30N8O3S的质量计算值为546.7；m/z实测值为547.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.71(d,J＝2.4Hz,1H),8.40-8.45(m,2H),8.10(s,1H),7.82(s,1H),5.05(s,2H),3.72-4.46(m,8H),2.54-2.68(m,5H),2.33(br s,2H),2.04-2.21(m,4H),1.90-2.02(m,2H)。
实施例418：N-(5-(2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-硼酸频哪醇酯代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由N-(5-(2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(5mg，8％)。LCMS(ESI)：C27H30N8O3S的质量计算值为546.7；m/z实测值为547.3[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.65(d,J＝2.4Hz,1H),8.51(d,J＝3.9Hz,2H),8.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.75(s,1H),5.02(s,2H),3.74-4.44(m,8H),2.52-2.66(m,5H),2.33(br s,2H),2.05-2.19(m,4H),1.91-2.01(m,2H)。
实施例419：2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(2-甲基-5-(2-(哌啶-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(哌啶-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
通过实施例364步骤c的过程，用哌啶代替3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐，由2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(124mg，66％)。LCMS(ESI)：C19H21BrN6O2S的质量计算值为477.4；m/z实测值为477.0/479.0[M+H]+。
步骤b：2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(2-甲基-5-(2-(哌啶-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(哌啶-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(23mg，35％)。LCMS(ESI)：C25H28N8O3S的质量计算值为520.6；m/z实测值为521.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.09(s,1H),7.68(s,1H),4.52(t,J＝5.1Hz,2H),4.20(t,J＝6.1Hz,2H),4.14(s,2H),3.64(br dd,J＝6.6,4.2Hz,2H),3.07-3.15(m,2H),2.55-2.62(m,3H),2.35(quin,J＝5.5Hz,2H),1.46-2.06(m,6H)。
实施例420：N-(5-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：N-(5-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
通过实施例364步骤c的过程，用六亚甲基亚胺代替3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐，由2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(118mg，63％)。LCMS(ESI)：C20H23BrN6O2S的质量计算值为491.4；m/z实测值为491.1/493.1[M+H]+。
步骤b：N-(5-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2N-(5-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(25mg，37％)。LCMS(ESI)：C26H30N8O3S的质量计算值为534.6；m/z实测值为535.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.71(d,J＝2.4Hz,1H),8.39-8.45(m,2H),8.10(s,1H),7.82(s,1H),5.05(s,2H),4.14-4.26(m,6H),3.55(br d,J＝1.5Hz,2H),3.36(br s,2H),2.58(s,3H),1.98(br s,4H),1.78(br s,4H)。
实施例421：N-(5-(2-(环戊基氨基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-溴-N-(5-(2-(环戊基氨基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
通过实施例364步骤c的过程，用环戊胺代替3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐，由2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(132mg，69％)。LCMS(ESI)：C19H21BrN6O2S的质量计算值为477.4；m/z实测值为477.1/479.1[M+H]+。
步骤b：N-(5-(2-(环戊基氨基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由N-(5-(2-(环戊基氨基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(25mg，37％)。LCMS(ESI)：C25H28N8O3S的质量计算值为520.6；m/z实测值为521.1[M+H]+。1HNMR(甲醇-d4)δ:8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.07-8.11(m,1H),7.68(s,1H),4.49-4.56(m,2H),4.20(t,J＝6.1Hz,2H),4.05(s,2H),3.65(quin,J＝7.5Hz,1H),2.58-2.63(m,3H),2.30-2.39(m,2H),2.10-2.23(m,2H),1.79-1.91(m,2H),1.64-1.77(m,4H)。
实施例422：N-(5-(2-(环戊基氨基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4H,5H,6H-吡咯并[1,2-b]吡唑代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由N-(5-(2-(环戊基氨基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(23mg，36％)。LCMS(ESI)：C25H28N8O2S的质量计算值为504.6；m/z实测值为505.1[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.71(d,J＝2.4Hz,1H),8.39-8.43(m,2H),8.17(s,1H),7.83(s,1H),4.16-4.23(m,2H),4.04(s,2H),3.60-3.70(m,1H),3.08-3.15(m,2H),2.75(quin,J＝7.3Hz,2H),2.58(s,3H),2.11-2.22(m,2H),1.78-1.91(m,2H),1.63-1.77(m,4H)。
实施例423：N-(5-(2-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：N-(5-(2-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
通过实施例364步骤c的过程，用5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐代替3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐，由2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(105mg，56％)。LCMS(ESI)：C21H23BrN6O3S的质量计算值为519.4；m/z实测值为519.1/521.1[M+H]+。
步骤b：N-(5-(2-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由N-(5-(2-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(30mg，44％)。LCMS(ESI)：C27H30N8O4S的质量计算值为562.7；m/z实测值为563.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.49(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.09(s,1H),7.68(s,1H),4.50-4.55(m,2H),4.11-4.44(m,8H),3.73(br s,2H),2.62(s,3H),2.30-2.40(m,2H),1.81-1.89(m,2H),1.66(br s,2H),1.52-1.61(m,2H)。
实施例424：N-(5-(2-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4H,5H,6H-吡咯并[1,2-b]吡唑代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由N-(5-(2-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(29mg，43％)。LCMS(ESI)：C27H30N8O3S的质量计算值为546.7；m/z实测值为547.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.37-8.42(m,2H),8.17(s,1H),7.83(s,1H),4.08-4.46(m,8H),3.73(br s,2H),3.08-3.16(m,2H),2.70-2.81(m,2H),2.58(s,3H),1.81-1.89(m,2H),1.67(br s,2H),1.52-1.61(m,2H)。
实施例425：2-(3,5-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用3,5-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-溴-N-(5-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(30mg，40％)。LCMS(ESI)：C27H32N8O3S的质量计算值为548.7；m/z实测值为549.3[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.72-8.80(m,1H),8.43-8.53(m,2H),8.05(s,1H),5.62(quin,J＝7.1Hz,1H),5.11(brt,J＝6.1Hz,2H),4.98-5.06(m,2H),4.33(br s,2H),3.91-4.19(m,4H),2.62(br d,J＝4.9Hz,3H),2.35(br d,J＝11.7Hz,6H),1.31-1.53(m,6H)。
实施例426：N-(5-(2-(氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：3-(2-((5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
/>
在搅拌下，向4mL小瓶中的N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(61mg，0.16mmol)、2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸(39mg，0.18mmol)和HATU(73mg，0.19mmol)的混合物中加入DMF(2mL)，得到澄清的浅黄色溶液。加入TEA(86μL，0.62mmol)，并且溶液变得浑浊且呈更亮的黄色。在35min之后，将反应物过滤并通过制备型HPLC(28％-48％MeCN/水/10mM NH4OH)纯化，得到3-(2-((5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(69mg，81％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C22H25BrN6O4S的质量计算值为549.4；m/z实测值为571.2/573.1[M+Na]。
步骤b：3-(2-((5-(2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
根据实施例372的过程，用3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4H,5H,6H-吡咯并[1,2-b]吡唑代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由3-(2-((5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物(34mg，47％)。LCMS(ESI)：C28H32N8O4S的质量计算值为576.7；m/z实测值为599.2[M+Na]。
步骤c：N-(5-(2-(氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向3-(2-((5-(2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(34mg，0.059mmol)在DCM(1mL)的澄清溶液中加入TFA(0.5mL)，并将反应物在室温下静置45min，然后浓缩并通过制备型HPLC(10％-30％MeCN/水/0.1％TFA)纯化，得到N-(5-(2-(氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(38mg，109％)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)：C23H24N8O2S的质量计算值为476.6；m/z实测值为477.1[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.92(d,J＝2.0Hz,1H),8.56(d,J＝2.4Hz,1H),8.41(s,1H),8.18(s,1H),7.83(s,1H),4.15-4.26(m,4H),3.97-4.06(m,2H),3.34-3.41(m,1H),3.08-3.16(m,2H),2.90(d,J＝7.3Hz,2H),2.70-2.79(m,2H),2.65(s,3H)。
实施例427：2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-N-(2-甲基-5-(2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-(氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5,6-二氢-4-羟基-乙基)-H吡咯并[1,2-]b[吡唑-3-基]吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(24mg，0.041mmol)和福尔马林(5μL，0.061mmol)在MeOH(1.5mL)中的浅黄色溶液中加入NaBH(OAc)3(11mg，0.053mmol)，并将反应物在室温下搅拌30min。加入过量的福尔马林和NaBH(OAc)3，并将反应物搅拌整个周末。将反应物浓缩，在EtOAc/饱和NaHCO3之间分配，并过滤少量胶状白色固体，将该胶状白色固体溶解在DMF中并通过制备型HPLC(29％-49％MeCN/水/10mM NH4OH)纯化，得到2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-N-(2-甲基-5-(2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
(3.2mg，16％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C24H26N8O2S的质量计算值为490.6；m/z实测值为491.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.52(d,J＝2.4Hz,1H),8.37(s,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.13(s,1H),7.82(s,1H),4.18(t,J＝7.3Hz,2H),3.55(t,J＝7.8Hz,2H),3.07-3.14(m,2H),3.03(dd,J＝7.8,6.8Hz,2H),2.88(dquin,J＝14.3,7.2Hz,1H),2.71-2.79(m,2H),2.68(d,J＝7.8Hz,2H),2.48(s,3H),2.33(s,3H)。
实施例428：2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将3,5-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(130mg，0.27mmol)、1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(133mg，0.54mmol)和碳酸铯(266mg，0.82mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物脱气20min，用Pd DPPF G4(26mg，0.027mmol)处理，并在90℃下加热12h。将反应物冷却，浓缩，用DMF(1.5mL)稀释，并通过制备型HPLC纯化，得到2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(16mg，11％)。LCMS(ESI)：C23H24F2N8O2S的质量计算值为514.6；m/z实测值为515.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.73(d,J＝2.4Hz,1H),8.56(s,1H),8.46(s,1H),8.42-8.45(m,2H),8.12(s,1H),4.35(s,2H),3.95-4.21(m,4H),2.61(s,3H),1.33-1.54(m,6H)。
实施例429：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(嘧啶-5-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例428的过程，用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶代替1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，由3,5-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑制备标题化合物(7mg，7％)。LCMS(ESI)：C23H24N8O2S的质量计算值为476.6；m/z实测值为477.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.26(t,J＝7.09Hz,1H)1.29(s,7H)1.93(s,1H)2.03(s,1H)2.52(s,4H)3.15(s,1H)3.22-3.28(m,6H)3.36-3.42(m,3H)3.50(s,1H)4.60(s,2H)4.80-4.80(m,1H)4.95(s,1H)8.26(d,J＝2.45Hz,1H)8.50(s,1H)8.59(d,J＝2.45Hz,1H)8.81(s,1H)9.16-9.20(m,3H)。
实施例430：2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(51.8mg，0.0814mmol)、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(59.0mg，0.266mmol)、碳酸铯(167mg，0.511mmol)和1,4-二噁烷:蒸馏水(5:1)(3mL)在配备有搅拌子的2mL至5mL微波小瓶中合并。将内容物在剧烈搅拌下用氮气鼓泡。加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(20.8mg，0.0255mmol)。将反应物在130℃下在Biotage Initiator+微波反应器中辐照1h，并使其冷却至室温。减压除去溶剂。将反应内容物吸收在最小量的MeOH中并上样到中性氧化铝筒上。使用氧化铝凝胶色谱[中性]，使用100％EtOAc至10％MeOH/EtOAc除去主要杂质。将合并的级分浓缩、过滤并通过制备型高效液相色谱经柱：Waters XBridge BEH C18 5μm纯化，得到2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为白色固体(11mg，28％)。LCMS(ESI)：C24H28N8O2S的质量计算值为492.2；m/z实测值为493.2[M+H]+。1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ9.03(s,1H),8.64(d,1H,J＝2.2Hz),8.51(d,1H,J＝2.2Hz),8.08(s,1H),7.75(s,1H),7.52(s,1H),7.43(s,1H),3.90(s,3H),3.27(s,2H),3.16(s,4H),2.56(s,3H),2.42(s,3H),1.28(s,6H)。
实施例431：2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(2-反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
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将2-溴-N-(5-(2-反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(122mg，0.240mmol)、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(133mg，0.600mmol)、碳酸铯(249mg，0.762mmol)和1,4-二噁烷:蒸馏水(5:1)(3.5mL)在配备有搅拌子的2mL至5mL微波小瓶中合并。将内容物在剧烈搅拌下用氮气鼓泡。加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(21.3mg，0.0261mmol)。该小瓶用盖密封。将反应物在130℃下在Biotage Initiator+微波反应器中以一小时的增量辐照两次。每次使反应物冷却至室温。向反应釜中加入另外的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(57.6mg，0.259mmol)、碳酸铯(62.5mg，0.192mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(8.6mg，0.0105mmol)。将反应物再次辐照1h，并使其冷却至室温。再加入碳酸铯(142mg，0.436mmol)、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(98.0mg，0.253mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(14.5mg，0.0178mmol)。将反应物辐照1h，并使其冷却至室温。将混合物通过Si-三胺金属清除剂过滤并浓缩。将粗残余物通过制备型高效液相色谱经柱：Kinetex 5μm EVO C18[水10mM(NH4)2CO3/0.1％NH4OH][10％水/90％ACN 10mM(NH4)2CO3/0.1％NH4OH]纯化，得到2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(2-反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为白色固体(51mg，39％)。LCMS(ESI)：C25H30N8O3S的质量计算值为522.2；m/z实测值为523.2[M+H]+。1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ9.10(s,1H),8.61(d,1H,J＝2.4Hz),8.56(d,1H,J＝2.2Hz),8.07(s,1H),7.77(s,1H),7.53(s,1H),7.38(s,1H),4.1-4.2(m,2H),3.91(s,3H),3.85(s,1H),3.1-3.2(m,1H),3.0-3.1(m,1H),2.66(dd,2H,J＝3.1,11.1Hz),2.59(s,3H),2.43(s,3H),2.3-2.4(m,2H),1.34(d,5H,J＝6.4Hz)。
实施例432：N-(5-(2-(反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-(甲磺酰基)乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴-N-(5-(2-反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(115mg，0.227mmol)、1-(2-甲磺酰基乙基)-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(149mg，0.498mmol)、碳酸铯(224mg，0.687mmol)和1,4-二噁烷:蒸馏水(5:1)(4mL)在配备有搅拌子的2mL至5mL微波小瓶中合并。将内容物在剧烈搅拌下用氮气鼓泡。加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(21.2mg，0.026mmol)。该小瓶用盖密封。将反应物在130℃下在Biotage Initiator+微波反应器中辐照1h，并使其冷却至室温。
加入另外的1-(2-甲磺酰基乙基)-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(32.2mg，0.107mmol)。将反应物在130℃下再加热一小时，并使其冷却至室温。向小瓶中加入碳酸铯(100mg，0.307mmol)、1-(2-甲磺酰基乙基)-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(37.4mg，0.124mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(10.2mg，0.0125)。将混合物在130℃下加热，并使其冷却至室温。将混合物通过Si-三胺金属清除剂过滤并浓缩。将粗残余物通过制备型高效液相色谱经柱：WatersXBridge BEH C18 5μm纯化，得到N-(5-(2-反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-(甲磺酰基)乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为浅棕色固体(26mg，18％)。LCMS(ESI)：C26H32N8O5S2的质量计算值为600.2；m/z实测值为601.1[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.88(d,2H,J＝8.8Hz),8.62(s,1H),8.54(d,1H,J＝2.4Hz),8.51(s,1H),8.32(d,1H,J＝0.7Hz),8.16(d,1H,J＝2.2Hz),7.98(d,1H,J＝0.7Hz),4.59(t,2H,J＝7.0Hz),3.9-4.0(m,2H),3.74(t,2H,J＝6.8Hz),3.1-3.2(m,1H),3.0-3.1(m,1H),2.95(s,3H),2.54(dd,2H,J＝3.2,11.0Hz),2.40(s,3H),2.21(dd,2H,J＝5.7,10.9Hz),1.18(d,6H,J＝6.6Hz)。
实施例433：2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(2-(反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴-N-(5-(2-反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(124mg，0.243mmol)、1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(136mg，0.614mmol)、碳酸铯(249mg，0.764mmol)和1,4-二噁烷:蒸馏水(5:1)(5mL)在配备有搅拌子的2mL至5mL微波小瓶中合并。将内容物在剧烈搅拌下用氮气鼓泡。加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(21.3mg，0.0261mmol)，并且该小瓶用盖密封。将反应物在130℃下在Biotage Initiator+微波反应器中以一小时的增量辐照两次，在每小时之后冷却。加入另外的1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(98mg，0.441mmol)、碳酸铯(114mg，0.350mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(14.9mg，0.0182mmol)。将混合物辐照1h，并使其冷却至室温。减压除去溶剂。将残余物吸收在MeOH中并上样到中性氧化铝筒上。使用氧化铝凝胶色谱[中性]以100％EtOAc至10％MeOH/EtOAc梯度进一步纯化粗残余物。将合并的级分浓缩、过滤并通过制备型高效液相色谱经柱：WatersXBridge BEH C18 5μm纯化，得到2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(2-反式-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为白色固体(44mg，34％)。LCMS(ESI)：C25H30N8O3S的质量计算值为522.2；m/z实测值为523.2[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.87(d,2H,J＝5.6Hz),8.5-8.6(m,2H),8.45(s,1H),8.17(d,1H,J＝2.2Hz),7.71(s,1H),3.9-4.0(m,2H),3.80(s,3H),3.1-3.2(m,1H),3.0-3.1(m,1H),2.54(dd,2H,J＝2.9,11.0Hz),2.44(s,3H),2.40(s,3H),2.21(dd,2H,J＝5.5,10.9Hz),1.18(d,6H,J＝6.4Hz)。
实施例434：2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(81.9mg，0.129mmol)、1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑(145.2mg，0.654mmol)、碳酸铯(277mg，0.849mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(22.3mg，0.0273mmol)和1,4-二噁烷:蒸馏水(5:1)(3mL)在配备有搅拌子的2mL至5mL微波小瓶中合并。将内容物在剧烈搅拌下用氮气鼓泡。将混合物在130℃下在Biotage Initiator+微波反应器中以一小时的增量辐照两次，并且每次使其冷却至室温。加入另外的组分1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(114mg，0.511)、碳酸铯(181mg，0.554mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(14.7mg，0.0180mmol)。将混合物在130℃下辐照1h，并使其冷却至室温。将混合物通过Si-三胺金属清除剂过滤并浓缩。将粗残余物通过制备型高效液相色谱经柱：Waters XBridge BEH C18 5μm纯化，得到2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为白色固体(8.9mg，14％)。LCMS(ESI)：C24H28N8O2S的质量计算值为492.2；m/z实测值为493.1[M+H]+。1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ9.17(br s,1H),8.62(s,1H),8.48(s,1H),8.11(s,1H),7.73(s,1H),7.58(s,1H),7.52(br s,1H),3.87(s,3H),3.33(s,2H),3.23(s,4H),2.56(s,3H),2.44(s,3H),1.29(s,6H)。
实施例435：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-(甲磺酰基)乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(86.2mg，0.164mmol)、1-(2-甲磺酰基乙基)-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(199mg，0.663mmol)、碳酸铯(266mg，0.809mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(30.0mg，0.0368mmol)和1,4-二噁烷:蒸馏水(5:1)(3.5mL)在配备有搅拌子的2mL至5mL微波小瓶中合并。将内容物在剧烈搅拌下用氮气鼓泡。将反应物在130℃下在Biotage Initiator+微波反应器中辐照1h，并使其冷却至室温。减压除去溶剂。将粗残余物吸收在MeOH中，并使其通过Si-三胺金属清除剂。减压除去溶剂。将粗残余物通过制备型高效液相色谱经柱：Waters XBridge BEH C18 5μm纯化，得到N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-(甲磺酰基)乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰白色固体(25mg，25％)。LCMS(ESI)：C25H30N8O4S2的质量计算值为570.2；m/z实测值为571.0[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)(3.3:1.0 25℃下的旋转异构体混合物)δ9.9-9.9(m,1.93H),8.62(s,0.96H),8.56(d,1.02H,J＝2.2Hz),8.51(s,0.96H),8.32(s,0.97H),8.14(s,1.48H),8.0-8.0(m,1.25H),7.69(d,0.26H,J＝0.7Hz)(可能是杂质),4.59(t,2.11H,J＝6.8Hz),4.52(t,0.63H,J＝6.8Hz),3.74(t,2.22H,J＝7.0Hz),3.70(t,0.70H,J＝7.0Hz),3.3-3.3(m,2.58H),3.10(s,4.22H),2.95(s,3.10H),2.86(s,0.88H),2.40(s,3.06H),1.21(s,6.40H)。
实施例436：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(87mg，0.166mmol)、2-乙氧基吡啶-3-硼酸(116mg，0.679mmol)、碳酸铯(267mg，0.811mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(28.9mg，0.0354mmol)和1,4-二噁烷:蒸馏水(5:1)(3.5mL)在配备有搅拌子的2mL至5mL微波小瓶中合并。将内容物在剧烈搅拌下用氮气鼓泡。将反应物在130℃下在Biotage Initiator+微波反应器中辐照两次，每次间隔一小时，并且每次使其冷却至室温。减压除去溶剂。将残余物吸收在最小量的MeOH中并上样到中性氧化铝筒上。使用氧化铝凝胶色谱[中性]以100％EtOAc至10％MeOH/EtOAc梯度进一步纯化粗残余物。将合并的级分浓缩、过滤并通过制备型高效液相色谱经柱：Waters XBridge BEH C18 5μm纯化，得到N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为白色固体(23mg，24％)。LCMS(ESI)：C26H29N7O3S的质量计算值为519.2；m/z实测值为520.2[M+H]+。1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ9.11(s,1H),8.64(d,1H,J＝2.4Hz),8.54(d,1H,J＝2.4Hz),8.47(s,1H),8.17(dd,1H,J＝1.7,4.9Hz),8.13(s,1H),7.79(dd,1H,J＝1.7,7.6Hz),7.43(s,1H),7.00(dd,1H,J＝5.0,7.5Hz),4.58(q,2H,J＝7.1Hz),3.30(s,2H),3.19(s,4H),2.58(s,3H),1.53(t,3H,J＝7.1Hz),1.29(s,6H)。
实施例437：N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(60.3mg，0.115mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲氧基)吡啶(82.0mg，0.269mmol)、碳酸铯(126mg，0.382mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(24.6mg，0.0301mmol)和1,4-二噁烷:蒸馏水(5:1)(2.5mL)在配备有搅拌子的2mL至5mL微波小瓶中合并。将内容物在剧烈搅拌下用氮气鼓泡。该小瓶用盖密封。将反应物在110℃下在BiotageInitiator+微波反应器中辐照1h，并使其冷却至室温。减压除去溶剂。将残余物吸收在最小量的MeOH中并上样到中性氧化铝筒上。使用氧化铝凝胶色谱[中性]以100％EtOAc至10％MeOH/EtOAc梯度进一步纯化粗残余物。将合并的级分浓缩、过滤并通过制备型高效液相色谱经柱：Waters XBridgeBEH C18 5μm纯化，得到N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰白色固体(12mg，18％)。LCMS(ESI)：C25H24F3N7O3S的质量计算值为559.2；m/z实测值为560.1[M+H]+。1HNMR(氯仿-d,400MHz)δ9.12(s,1H),8.63(d,1H,J＝2.4Hz),8.56(d,1H,J＝2.4Hz),8.36(s,1H),8.33(dd,1H,J＝1.7,4.9Hz),8.14(s,1H),7.96(dd,1H,J＝1.8,7.7Hz),7.3-7.4(m,2H),3.29(s,2H),3.19(s,4H),2.58(s,3H),1.29(s,6H)。
实施例438：(S)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(S)-2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(1.07g，2.26mmol)、K2CO3(0.967g，7.00mmol)、DMF(10mL)和(S)-2-甲基-吡咯烷(0.4mL，3.92mmol)装入配备有搅拌子的30mL小瓶中。建立氮气气氛。将混合物加热至50℃。在大约7h之后，使混合物冷却至23℃。将混合物倒入水(100mL)中并使其搅拌20min。经由过滤收集沉淀。将滤饼用水洗涤。使固体在真空下风干过夜，得到(S)-2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为浅棕色固体(526mg，48％)。LCMS(ESI)：C19H21BrN6O2S的质量计算值为476.1；m/z实测值为477.0[M+H]+。1HNMR(氯仿-d,400MHz)d(ppm)9.22(br s,1H),8.58(d,1H,J＝2.0Hz),8.36(d,1H,J＝2.4Hz),8.25(s,1H),7.88(s,1H),7.82(s,1H),3.44(d,1H,J＝16.6Hz),3.19(dt,1H,J＝3.4,8.6Hz),3.10(d,1H,J＝17.1Hz),2.6-2.7(m,1H),2.4-2.5(m,4H),2.0-2.1(m,1H),1.7-1.9(m,2H),1.5-1.6(m,1H),1.13(d,3H,J＝5.9Hz)。
步骤b：(S)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将(S)-2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(107mg，0.222mmol)、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(125mg，0.563mmol)、碳酸铯(221mg，0.678mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(36.3mg，0.0445mmol)和1,4-二噁烷:蒸馏水(5:1)(2.5mL)在配备有搅拌子的2mL至5mL微波小瓶中合并。该小瓶用盖密封。将内容物在剧烈搅拌下用氮气鼓泡。将混合物在130℃下在Biotage Initiator+微波反应器中辐照1h，并使其冷却至室温。减压除去溶剂。将粗残余物吸收在MeOH中。加入Si-三胺，一种金属清除剂。将混合物在室温下搅拌大约21h。使用Biotage相分离器过滤粗混合物。减压除去溶剂。将粗残余物通过制备型高效液相色谱经柱：Waters XBridge BEH C18 5μm纯化，得到(S)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为浅棕色固体(35mg，32％)。LCMS(ESI)：C24H28N8O2S的质量计算值为492.2；m/z实测值为493.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.8-9.9(m,2H),8.60(d,1H,J＝2.2Hz),8.52(s,1H),8.39(s,1H),8.17(d,1H,J＝2.4Hz),8.08(s,1H),3.80(s,3H),3.4-3.5(m,1H),3.0-3.2(m,2H),2.55(br s,1H),2.3-2.4(m,7H),1.9-2.0(m,1H),1.6-1.8(m,2H),1.3-1.5(m,1H),1.0-1.1(m,3H)。
实施例439：2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-溴-N-(5-(2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(0.600g，1.27mmol)、K2CO3(0.526g，3.81mmol)、DMF(10mL)和3-甲氧基吡咯烷(335mg，3.18mmol)装入配备有搅拌子的30mL小瓶中。建立氮气气氛。将混合物加热至50℃。在大约18h之后，使混合物冷却至室温。将混合物倒入水(150mL)中并使其搅拌22min。经由过滤收集沉淀。将滤饼用水洗涤。使固体在真空下风干过夜，得到2-溴-N-(5-(2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为浅棕色固体(230mg，37％)。LCMS(ESI)：C19H21BrN6O3S的质量计算值为492.0；m/z实测值为493.0[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.95(s,2H),8.78(s,1H),8.60(s,1H),8.57(d,1H,J＝2.4Hz),8.16(d,1H,J＝2.2Hz),3.9-4.0(m,1H),3.27(s,2H),3.18(s,3H),2.89(dd,1H,J＝6.4,10.0Hz),2.5-2.7(m,3H),2.39(s,3H),2.0-2.1(m,1H),1.7-1.8(m,1H)。
步骤b：2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴-N-(5-(2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(109mg，0.221mmol)、1,3-二甲基-1h-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(121mg，0.543mmol)、碳酸铯(218mg，0.668mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(36.3mg，0.0445mmol)和1,4-二噁烷:蒸馏水(5:1)(2.5mL)在配备有搅拌子的2mL至5mL微波小瓶中合并。将内容物在剧烈搅拌下用氮气鼓泡。该小瓶用盖密封。将混合物在130℃下在Biotage Initiator+微波反应器中辐照1h，并使其冷却至室温。减压除去溶剂。将粗残余物吸收在MeOH和Si-三胺(一种金属清除剂)中。将混合物在室温下搅拌14h又20min。使用Biotage相分离器过滤粗混合物。将残余物通过制备型高效液相色谱经柱：Waters XBridge BEH C18 5μm纯化，得到2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为浅棕色固体(20mg，17％)。LCMS(ESI)：C24H28N8O3S的质量计算值为508.2；m/z实测值为509.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.94(s,1H),9.87(s,1H),8.56(d,1H,J＝2.4Hz),8.51(s,1H),8.39(s,1H),8.17(d,1H,J＝2.2Hz),8.08(s,1H),3.9-4.0(m,1H),3.80(s,3H),3.27(s,2H),3.18(s,3H),2.89(dd,1H,J＝6.2,10.1Hz),2.5-2.7(m,3H),2.40(s,3H),2.34(s,3H),2.0-2.1(m,1H),1.7-1.8(m,1H)。
实施例440：(R)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(R)-2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(1.08g，2.30mmol)、K2CO3(0.946g，6.85mmol)、DMF(10mL)和(R)-2-甲基吡咯烷(0.4mL，4mmol)装入配备有搅拌子的30mL小瓶中。建立氮气气氛。将混合物加热至50℃。在大约7h之后，使混合物冷却至23℃。将混合物倒入水(100mL)中并使其搅拌20min。经由过滤收集沉淀。将滤饼用水洗涤。使固体在真空下风干过夜，得到(R)-2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为浅棕色固体(544mg，48％)。LCMS(ESI)：C19H21BrN6O2S的质量计算值为476.1；m/z实测值为477.0[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.95(s,1H),9.85(s,1H),8.78(s,1H),8.6-8.7(m,2H),8.17(d,1H,J＝2.4Hz),3.4-3.5(m,1H),3.11(dt,1H,J＝3.2,8.7Hz),3.02(d,1H,J＝15.7Hz),2.5-2.6(m,1H),2.40(s,3H),2.33(q,1H,J＝8.6Hz),1.8-2.0(m,1H),1.6-1.8(m,2H),1.39(dddd,1H,J＝6.4,8.3,10.3,12.2Hz),1.07(d,3H,J＝6.4Hz)。
步骤b：2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将(R)-2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(103mg，0.207mmol)、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(119mg，0.535mmol)、碳酸铯(209mg，0.642mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(31.3mg，0.0383mmol)和1,4-二噁烷:蒸馏水(5:1)(2.5mL)在配备有搅拌子的2mL至5mL微波小瓶中合并。该小瓶用盖密封。将内容物在剧烈搅拌下用氮气鼓泡。将混合物在130℃下在Biotage Initiator+微波反应器中辐照1h，并使其冷却至室温。减压除去溶剂。将粗残余物溶解在MeOH中，并加入Si-三胺。将混合物在室温下搅拌大约20.5h。使用Biotage相分离器过滤粗混合物。减压除去溶剂。将残余物通过制备型高效液相色谱经柱：Waters XBridge BEH C18 5μm纯化，得到2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为浅棕色固体(21mg，20％)。LCMS(ESI)：C24H28N8O2S的质量计算值为492.2；m/z实测值为493.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.8-9.9(m,2H),8.60(d,1H,J＝2.4Hz),8.52(s,1H),8.39(s,1H),8.17(d,1H,J＝2.2Hz),8.08(s,1H),3.80(s,3H),3.46(d,1H,J＝15.7Hz),3.1-3.2(m,1H),3.03(d,1H,J＝15.7Hz),2.5-2.6(m,1H),2.40(s,3H),2.3-2.4(m,4H),1.9-2.0(m,1H),1.6-1.8(m,2H),1.3-1.5(m,1H),1.07(d,3H,J＝6.1Hz)。
实施例441：2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴-N-(5-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(71.5mg，0.149mmol)、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(67.2mg，0.303mmol)、碳酸铯(149mg，0.454mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(24.1mg，0.0295mmol)和1,4-二噁烷:蒸馏水(5:1)(2.5mL)在配备有搅拌子的2mL至5mL微波小瓶中合并。该小瓶用盖密封。将内容物在剧烈搅拌下用氮气鼓泡。将混合物在130℃下在Biotage Initiator+微波反应器中辐照1h，并使其冷却至室温。在20mL小瓶中减压除去溶剂。将粗残余物溶解在MeOH中。加入Si-三胺，一种金属清除剂。将混合物在室温下搅拌大约15.5h。使用Biotage相分离器过滤粗混合物。减压除去溶剂。将残余物通过制备型高效液相色谱经柱：Waters XBridge BEH C18 5μm纯化，得到2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为白色固体(21mg，20％)。LCMS(ESI)：C23H26N8O3S的质量计算值为494.2；m/z实测值为495.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.91(s,1H),9.87(s,1H),8.55(d,1H,J＝2.2Hz),8.51(s,1H),8.39(s,1H),8.16(d,1H,J＝2.0Hz),8.08(s,1H),4.0-4.0(m,1H),3.80(s,3H),3.6-3.7(m,2H),3.2-3.3(m,2H),3.16(s,3H),3.0-3.0(m,2H),2.39(s,3H),2.34(s,3H)。
实施例442：2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(2-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴-N-(5-(2-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(38.2mg，0.0774mmol)、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(97.5mg，0.439mmol)、碳酸铯(154mg，0.462mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(14.4mg，0.0176mmol)和1,4-二噁烷:蒸馏水(5:1)(2.8mL)在配备有搅拌子的2mL至5mL微波小瓶中合并。该小瓶用盖密封。将内容物在剧烈搅拌下用氮气鼓泡。将混合物在130℃下在Biotage Initiator+微波反应器中辐照1h，并使其冷却至室温。将粗残余物吸收在MeOH中，并使其通过Si-三胺。减压除去溶剂。
将残余物通过制备型高效液相色谱经柱：Waters XBridge BEH C18 5μm纯化，得到2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(2-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰白色固体(18mg，42％)。LCMS(ESI)：C24H28N8O3S的质量计算值为508.2；m/z实测值为509.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.89(s,2H),8.55(d,1H,J＝2.4Hz),8.52(s,1H),8.39(s,1H),8.14(d,1H,J＝2.2Hz),8.08(s,1H),3.80(s,3H),3.2-3.3(m,4H),3.14(d,2H,J＝7.8Hz),3.11(s,3H),2.40(s,3H),2.34(s,3H),1.42(s,3H)。
实施例443：(R)-2-(2,5-二甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将(R)-2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(103mg，0.208mmol)、2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-1,2,3-三唑(110mg，0.468mmol)、碳酸铯(205mg，0.618mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(21.1mg，0.0288mmol)和1,4-二噁烷:蒸馏水(5:1)(3.0mL)在配备有搅拌子的2mL至5mL微波小瓶中合并。该小瓶用盖密封。将内容物在剧烈搅拌下用氮气鼓泡。将混合物在130℃下在Biotage Initiator+微波反应器中辐照1h，并使其冷却至室温。向小瓶中加入另外的2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-1,2,3-三唑(116mg，0.496mmol)、碳酸铯(142mg，0.427mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(14.0mg，0.0191mmol)。将混合物在130℃下在BiotageInitiator+微波反应器中辐照1h，并使其冷却至室温。将粗残余物吸收在MeOH中，并使其通过Si-三胺。减压除去溶剂。将残余物通过制备型高效液相色谱经柱：Kinetex 5μm EVO C18100纯化，得到(R)-2-(2,5-二甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰白色固体(41mg，37％)。LCMS(ESI)：C23H27N9O2S的质量计算值为493.2；m/z实测值为494.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.9-9.9(m,2H),8.74(s,1H),8.61(d,1H,J＝2.4Hz),8.59(s,1H),8.18(d,1H,J＝2.2Hz),4.14(s,3H),3.4-3.5(m,1H),3.0-3.2(m,2H),2.5-2.6(m,1H),2.48(s,3H),2.42(s,3H),2.3-2.4(m,1H),1.9-2.0(m,1H),1.6-1.8(m,2H),1.3-1.5(m,1H),1.09(d,3H,J＝6.1Hz)。
实施例444：2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴-N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(79.5mg，0.157mmol)、1,3-二甲基-1h-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(109mg，0.489mmol)、碳酸铯(185mg，0.557mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(21.1mg，0.0288mmol)和1,4-二噁烷:蒸馏水(5:1)(3.0mL)在配备有搅拌子的2mL至5mL微波小瓶中合并。该小瓶用盖密封。将内容物在剧烈搅拌下用氮气鼓泡。将混合物在130℃下在Biotage Initiator+微波反应器中辐照1h，并使其冷却至室温。向小瓶中加入另外的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(141mg，0.635mmol)、碳酸铯(185mg，0.556mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(21.2mg，0.029mmol)。将混合物在130℃下在Biotage Initiator+微波反应器中辐照1h，并使其冷却至室温。将粗残余物吸收在MeOH中，并使其通过Si-三胺。减压除去溶剂。将残余物通过制备型高效液相色谱经柱：Kinetex5μm EVO C18 100纯化，得到2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为白色固体(20mg，22％)。LCMS(ESI)：C25H30N8O2S的质量计算值为506.2；m/z实测值为507.2[M+H]+。
实施例445：2-(2,5-二甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(66.5mg，0.115mmol)、2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-1,2,3-三唑(67.9mg，0.289mmol)、碳酸铯(116mg，0.350mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(13.1mg，0.0161mmol)和1,4-二噁烷:蒸馏水(5:1)(2.5mL)在配备有搅拌子的2mL至5mL微波小瓶中合并。该小瓶用盖密封。将内容物在剧烈搅拌下用氮气鼓泡。将混合物在130℃下在BiotageInitiator+微波反应器中辐照1h，并使其冷却至室温。将粗残余物吸收在MeOH中，并使其通过Si-三胺。减压除去溶剂。将残余物通过制备型高效液相色谱经柱：Kinetex 5μm EVO C18100纯化，得到2-(2,5-二甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为白色固体(16mg，25％)。LCMS(ESI)：C23H27N9O2S的质量计算值为493.2；m/z实测值为494.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.92(s,1H),9.84(s,1H),8.74(s,1H),8.58(s,1H),8.57(d,1H,J＝2.4Hz),8.15(d,1H,J＝2.4Hz),4.14(s,3H),3.23(s,2H),3.05(s,4H),2.48(s,3H),2.41(s,3H),1.21(s,6H)。
实施例446：2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(304mg，0.644mmol)、K2CO3(304mg，2.20mmol)、DMF(3.2mL，41mmol)和3-甲基吡咯烷(189mg，2.18mmol)装入配备有搅拌子的30mL小瓶中。建立氮气气氛。将混合物加热至50℃。在大约26h之后，使混合物冷却至室温，将其倒入水(100mL)中并使其搅拌20min。经由过滤收集沉淀。将滤饼用水洗涤。使固体在真空下风干过夜，得到2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为灰白色固体(110mg，34％)。LCMS(ESI)：C19H21BrN6O2S的质量计算值为476.1；m/z实测值为477.0[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.95(s,1H),9.91(s,1H),8.78(s,1H),8.60(s,1H),8.58(d,1H,J＝2.4Hz),8.16(d,1H,J＝2.2Hz),3.2-3.3(m,2H),2.8-2.9(m,1H),2.7-2.8(m,1H),2.58(dt,1H,J＝5.9,8.7Hz),2.39(s,3H),2.2-2.3(m,1H),2.1-2.2(m,1H),1.9-2.0(m,1H),1.32(tdd,1H,J＝6.1,8.5,12.3Hz),1.00(d,3H,J＝6.8Hz)。
步骤b：2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(56.1mg，0.112mmol)、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(62.1mg，0.28mmol)、碳酸铯(112mg，0.337mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(13.4mg，0.0164mmol)和1,4-二噁烷:蒸馏水(5:1)(2.5mL)在配备有搅拌子的2mL至5mL微波小瓶中合并。该小瓶用盖密封。将内容物在剧烈搅拌下用氮气鼓泡。将混合物在130℃下在Biotage Initiator+微波反应器中辐照1h，并使其冷却至室温。加入另外的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(63.0mg，0.284mmol)。将混合物再次加热。向反应小瓶中加入更多的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(109mg，0.492)、碳酸铯(139mg，0.425mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(6.8mg，8.33μmol)。将氮气吹入小瓶顶部空间上，并且该小瓶用盖密封。将混合物在130℃下在BiotageInitiator+微波反应器中辐照1h，并使其冷却至室温。减压除去溶剂。将粗残余物吸收在MeOH中，并使其通过Si-三胺。减压除去溶剂。将残余物通过制备型高效液相色谱经柱：Kinetex 5μm EVO C8100mm×30mm纯化，得到2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为浅黄色固体(38mg，56％)。LCMS(ESI)：C24H28N8O2S的质量计算值为492.2；m/z实测值为493.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.79(s,1H),9.90(s,1H),8.5-8.6(m,2H),8.41(s,1H),8.2-8.2(m,1H),8.08(s,1H),4.3-4.3(m,2H),3.6-3.7(m,4H),3.1-3.4(m,3H),2.45(s,3H),2.34(s,4H),2.1-2.2(m,1H),1.5-1.7(m,1H),1.07(dd,3H,J＝1.7,6.8Hz)。
实施例447：N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(5-(2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向5-(6-溴-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(792mg，1.75mmol)和1-(2-羟乙基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(500.26mg，2.10mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中加入K2CO3(725.97mg，5.26mmol)的水(2mL)溶液，随后加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(285.98mg，0.35mmol)。用氩气彻底冲洗反应混合物，然后盖上盖并在100℃下加热20.5h。将反应物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(10g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(40g)上，用CH2Cl2洗脱5min，然后用MeOH/CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，得到棕色固体。将固体溶解在20％MeOH/CH2Cl2(25mL)中，并加入硅胶(5g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(40g)上，用EtOAc洗脱5min，然后用MeOH/EtOAc(0-30％)洗脱15min，得到产物(5-(2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，为棕褐色固体(237.9mg)。LCMS(ESI)：C22H25N7O4S的质量计算值为483.2；m/z实测值为484.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.48(s,9H),2.36(s,3H),3.74-3.81(m,2H),4.19(t,J＝1.00Hz,2H),4.96(t,J＝1.00Hz,1H),7.90(s,1H),7.98(br s,1H),8.20(s,1H),8.37(d,J＝1.00Hz,1H),8.49(s,1H),8.60(s,1H),9.55(br s,1H),9.84(s,1H)。
步骤b：N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向(5-(2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(237mg，0.49mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入HCl(4M于二噁烷中)(3.06mL，4M，12.25mmol)。将反应物在25℃下搅拌22h。真空除去所有溶剂。将残余物在高真空下干燥，得到产物N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺的HCl盐，为浅黄色固体(定量收率)。该产物无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI)：C17H17N7O2S的质量计算值为383.1；m/z实测值为384.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.53(s,3H),3.77(t,J＝1.00Hz,2H),4.19(t,J＝1.00Hz,2H),6.04(br s,4H),7.76(d,J＝1.00Hz,1H),7.83-7.86(m,1H),7.91(s,1H),8.22(s,1H),8.61(s,1H),8.67(s,1H),10.35(s,1H)。
步骤c：2-(4-(7-((5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基甲酰基)吡唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基2-氯乙酸酯
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(205mg，0.49mmol)和Et3N(0.20mL，0.728g/mL，1.47mmol)在DCM(6mL)中的悬浮液中加入氯乙酰氯(0.047mL，1.418g/mL，0.59mmol)。将反应物在25℃下搅拌5天。将反应物用CH2Cl2(25mL)稀释，加入硅胶(5g)并真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf Rf硅胶筒(40g)上。用EtOAc洗脱5min，然后用MeOH/EtOAc(0-30％)洗脱15min，得到产物2-(4-(7-((5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基甲酰基)吡唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基2-氯乙酸酯，为棕褐色固体(210.1mg)。LCMS(ESI)：C21H19Cl2N7O4S的质量计算值为535.1；m/z实测值为536.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.42(s,3H),3.17(s,2H),4.25(s,1H),4.31(s,2H),4.39(s,3H),7.94(s,1H),8.14(d,J＝1.00Hz,1H),8.26(s,1H),8.53(s,2H),8.60(s,1H),9.92(s,1H),10.58(s,1H)。
步骤d：N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-(4-(7-((5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基甲酰基)吡唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基2-氯乙酸酯(200mg，0.37mmol)和2,2-二甲基吡咯烷盐酸盐(81.35mg，0.60mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入K2CO3(309.19mg，2.24mmol)。将反应物在50℃下加热4天。LCMS显示为酯产物和双酰化产物(约1:1)的水解混合物。加入水(3滴)并在50℃下继续加热8天。将反应物通过具有0.45μm PTFE膜的Acrodisc CR 13mm注射器式过滤器过滤。将反应混合物通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(80.5mg)。LCMS(ESI)：C25H30N8O3S的质量计算值为522.2；m/z实测值为523.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.02(s,6H),1.60-1.71(m,2H),1.77(quin,J＝1.00Hz,2H),2.41(s,3H),2.78(t,J＝1.00Hz,2H),3.15(s,2H),3.77(q,J＝1.00Hz,2H),4.18(t,J＝1.00Hz,2H),4.95(t,J＝1.00Hz,1H),7.90(s,1H),8.15(d,J＝1.00Hz,1H),8.21(s,1H),8.50(s,1H),8.58(s,1H),8.65(d,J＝1.00Hz,1H),9.73(s,1H),9.88(s,1H)。
实施例448：N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-(2-羟基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯
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将2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯(210mg，0.692mmol)在4N HCl的二噁烷(4mL，4M，16mmol)溶液中的混合物在90℃下加热2.5h。将反应混合物冷却至室温，并用乙醚稀释。将混合物过滤并将固体干燥，得到2-(2-羟基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯盐酸盐(210mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS(ESI)：C13H11N3O3S的质量计算值为289.05；m/z实测值为290.0[M+H]+。
步骤b：2-(2-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯
向所得的2-(2-羟基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯盐酸盐(50mg，0.153mmol)、2-氟代乙-1-醇(20mg，0.312mmol)和PPh3(120mg，0.458mmol)在THF(4mL)中的混合物中加入DIAD(0.15mL，0.771mmol)。将反应物在室温下搅拌7h。加入另外的2-氟代乙-1-醇(10mg，0.156mmol)、PPh3(40mg，0.153mmol)和DIAD(0.05mL，0.257mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物用硅胶柱(30％-60％EtOAc/庚烷)纯化，得到2-(2-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯，LCMS(ESI)：C15H14FN3O3S的质量计算值为335.07；m/z实测值为336.1[M+H]+；随后得到2-(1-(2-氟乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯，LCMS(ESI)：C15H14FN3O3S的质量计算值为335.07；m/z实测值为336.1[M+H]+。
步骤c：2-(2-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸
将2-(2-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯(25.2mg，0.075mmol)和LiOH(15mg，0.626mmol)在THF(2mL)和H2O(1mL)中的混合物在室温下搅拌4天。加入另外的LiOH(15mg，0.626mmol)。将反应物在室温下再搅拌一天。将反应混合物用H2O(2mL)稀释，并用CH2Cl2萃取。收集水层，并用2N HCl调节至pH为～3。将所得混合物用10％MeOH/CH2Cl2萃取(3×)。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到2-(2-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(16mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤d：N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-(2-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(16mg，0.0521mmol)、N-(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)-2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺(15mg，0.0572mmol)和EDCI(15mg，0.0782mmol)的吡啶(1.5mL)溶液在70℃下加热7h。将反应混合物浓缩，并将残余物用硅胶柱(4％-6％MeOH/CH2Cl2，含0.2％-0.3％NH4OH)纯化，随后用反相HPLC(30％-80％ACN/H2O，含10mM NH4OH，8min)纯化，得到N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(7mg，收率24％)。LCMS(ESI)：C27H30FN7O3S的质量计算值为551.21；m/z实测值为552.3[M+H]+。1H NMR(氯仿-d)δ:9.27(br s,1H),8.64(d,J＝2.4Hz,1H),8.50(s,1H),8.41-8.47(m,1H),8.19-8.25(m,1H),8.15(dd,J＝4.9,2.0Hz,1H),7.73-7.86(m,1H),7.68(s,1H),7.05(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),4.86-4.97(m,1H),4.69-4.86(m,3H),3.20(s,2H),2.87(t,J＝7.3Hz,2H),2.55(s,3H),1.73-1.91(m,4H),1.07(s,6H)。
实施例449：N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-氟乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-(1-(2-氟乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯
2-(1-(2-氟乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯的合成描述于实施例448的步骤b中。
步骤b：2-(1-(2-氟乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸
将2-(1-(2-氟乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸乙酯(20mg，0.0596mmol)和LiOH(12mg，0.501mmol)在H2O(1mL)和THF(2mL)中的混合物在室温下搅拌4天。收集水层，并用2N HCl调节至pH为～3。将所得混合物用10％MeOH/CH2Cl2萃取(4×)。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到2-(1-(2-氟乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(13mg，收率71％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤c：N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-氟乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
将2-(1-(2-氟乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(13mg，0.0423mmol)、N-(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)-2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺(12mg，0.0457mmol)和EDCI(12mg，0.0626mmol)的吡啶(1.5mL)溶液在70℃下加热7h。将反应混合物浓缩，并将残余物用硅胶柱(6％MeOH/CH2Cl2，含0.3％NH4OH)纯化，得到N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-氟乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(6.5mg，收率28％)。LCMS(ESI)：C27H30FN7O3S的质量计算值为551.21；m/z实测值为552.2[M+H]+。1H NMR(氯仿-d)δ:9.26(br s,1H),8.85(s,1H),8.69(d,J＝2.4Hz,1H),8.42(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.61-7.78(m,1H),7.56(s,1H),7.43(d,J＝6.4Hz,1H),6.38(t,J＝7.1Hz,1H),4.80-4.92(m,1H),4.68-4.80(m,1H),4.29-4.46(m,2H),3.19(s,2H),2.76-2.96(m,2H),2.56(s,3H),1.75-1.92(m,4H),1.01-1.12(m,6H)。
实施例450：2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-碘-1H-吡唑
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在0℃下向4-碘-1H-吡唑(5.0g，26mmol)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(6.7g，28mmol)的MeCN(80mL)溶液中加入CS2CO3(13g，40mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。然后将反应混合物过滤。将滤饼用MTBE(40mL)洗涤。将合并的滤液真空浓缩，得到粗产物，为无色油状物，将该无色油状物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯为100:0至80:20)纯化。收集所需级分，并将溶剂真空浓缩，得到所需产物1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-碘-1H-吡唑(9g，99％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C11H21IN2OSi的质量计算值为352.0；m/z实测值为353.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.56(d,J＝4.3Hz,2H),4.28(t,J＝5.2Hz,2H),3.96(t,J＝5.2Hz,2H),0.91(s,9H),0.00(s,6H)。
步骤b：1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-碘-1H-吡唑-5-甲醛
在-78℃和N2气氛下，向1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-碘-1H-吡唑(3.7g，11mmol)的THF(100mL)溶液中滴加LDA(8.1mL，16mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌0.5h。然后滴加DMF(1.6mL，21mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1h。在0℃下，将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭。然后将混合物用TBME(150mL*3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并将溶剂蒸发，得到粗产物，为浅棕色油状物，将该浅棕色油状物经硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝100:0至96:4)纯化。收集级分并除去溶剂，得到目标物1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-碘-1H-吡唑-5-甲醛(2.3g，58％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.88(s,1H),7.68(s,1H),4.76(t,J＝5.7Hz,2H),3.99(t,J＝5.7Hz,2H),0.91-0.83(m,9H),0.04--0.06(m,6H)。
步骤c：3-碘-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪
在0℃下向1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-碘-1H-吡唑-5-甲醛(6.9g，18mmol)的CH2Cl2(135mL)溶液中滴加Et3SiH(8.8mL，55mmol)和TFA(8.2mL，111mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用饱和NaHCO3调节至pH～8。然后将混合物用DCM(150mL*3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并将溶剂蒸发，得到粗产物，为浅棕色油状物，将该浅棕色油状物经硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝100:0至93:7)纯化。收集所需级分，并将溶剂真空浓缩，得到所需产物3-碘-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(2.6g，58％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C6H7IN2O的质量计算值为250.0；m/z实测值为251.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.53(s,1H),4.74(s,2H),4.25-4.18(m,2H),4.14-4.08(m,2H)。
步骤d：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪
在室温和N2气氛下，向3-碘-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(1.6g，6.4mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(2.5g，9.8mmol)和KOAc(2.1g，21mmol)在二噁烷(80mL)中的混合物中加入Xphos-Pd-G4(441mg，0.51mmol)。将反应混合物用N2吹扫2min。然后将反应混合物在95℃下搅拌12h。将反应混合物真空浓缩，得到黑色固体，将该黑色固体通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝100:0至80:20)纯化。收集所需级分，并将溶剂真空浓缩，得到所需产物3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(0.8g，50％)，浅黄色油状物。LCMS(ESI)：C12H19BN2O3的质量计算值为250.1；m/z实测值为251.2[M+H]+。
步骤e：5-(2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸
在室温和N2气氛下，向5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸甲酯(210mg，0.53mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(280mg，0.85mmol)和K2CO3(226mg，1.6mmol)在二噁烷(8mL)和H2O(2mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(130mg，0.16mmol)。将反应混合物用N2吹扫2min。将反应混合物在90℃下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，得到黑色固体。将黑色固体溶解在H2O(20mL)中，然后用1N HCl调节至pH～5。然后将混合物过滤。将滤饼用H2O(30mL)洗涤。将滤饼真空干燥，得到黑色固体，将其与DCM/CH3OH(20:1，63mL)一起研磨。将混合物过滤。将滤饼真空干燥，得到目标物5-(2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(202mg，59％)，为棕色固体。LCMS(ESI)：C19H16N6O4S的质量计算值为424.1；m/z实测值为425.2[M+H]+。
步骤f：2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(125mg，0.16mmol)、HATU(95mg，0.25mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.63mmol)的DMF(6mL)溶液中加入2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙胺(55mg，0.39mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex C18 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(16.1mg，18％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C27H32N8O3S的质量计算值为548.2；m/z实测值为549.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.83(s,1H),8.45(s,1H),8.38(d,J＝1.5Hz,1H),8.12(s,1H),7.84(s,1H),5.08(s,2H),4.24(br d,J＝4.9Hz,2H),4.22-4.17(m,2H),3.75(br t,J＝6.1Hz,2H),3.50(brs,2H),3.23(br s,2H),2.64(s,3H),2.10(br d,J＝7.4Hz,2H),2.02(br d,J＝7.3Hz,2H),1.36(br s,6H)。
实施例451：(S)-N-(5-(2-(1-异丙基吡咯烷-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(S)-甲基2-(1-异丙基吡咯烷-2-基)乙酸酯
向(S)-甲基2-(吡咯烷-2-基)乙酸酯盐酸盐(500mg，1.8mmol)、丙-2-酮(1mL，18mmol)和TEA(1.5mL，11mmol)的DCE(10mL)溶液中加入NaBH3CN(200mg，3.2mmol)，并在室温下搅拌。将反应物在25℃下搅拌2h。将混合物真空浓缩，得到产物，为棕色油状物。将棕色油状物通过硅胶柱色谱(洗脱液：DCM:MeOH为100:0至90:10)纯化。收集级分并除去溶剂，得到(S)-甲基2-(1-异丙基吡咯烷-2-基)乙酸酯(330mg，98％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm:3.50-3.61(m,3H),3.37-3.49(m,1H),3.06-3.28(m,2H),2.65-2.74(m,2H),2.49(br dd,J＝16.69,8.58Hz,1H),1.81-2.09(m,2H),1.56-1.80(m,2H),1.15(d,J＝6.56Hz,3H),1.05(d,J＝6.68Hz,3H)。
步骤b：(S)-2-(1-异丙基吡咯烷-2-基)乙酸
向(S)-甲基2-(1-异丙基吡咯烷-2-基)乙酸酯(300mg，1.6mmol)的THF/MeOH＝1/1(6mL)溶液中加入氢氧化锂水合物(70mg，1.7mmol)的H2O(2mL)溶液，并将反应物在20℃下搅拌1h。TLC(DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.4，UV)显示观察到新的斑点，并且原料被消耗。将混合物真空浓缩至干，得到(S)-2-(1-异丙基吡咯烷-2-基)乙酸(270mg，97％)，为棕色固体。
步骤c：(S)-N-(5-(2-(1-异丙基吡咯烷-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(200mg，0.41mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入(S)-2-(1-异丙基吡咯烷-2-基)乙酸(90mg，0.53mmol)和DIEA(280μL，1.7mmol)，然后加入HATU(190mg，0.50mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex C18 80mm*40mm*3μm纯化，并通过超临界流体色谱经柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10μm)纯化，得到标题化合物(S)-N-(5-(2-(1-异丙基吡咯烷-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(32mg，26％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C27H34N8O3S的质量计算值为550.7；m/z实测值为551.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.56(d,J＝2.26Hz,1H),8.41(s,1H),8.26(s,1H),8.23(d,J＝2.27Hz,1H),8.09(s,1H),7.87(s,1H),4.37(t,J＝5.19Hz,2H),3.79(t,J＝5.19Hz,2H),3.36(s,3H),2.90-3.19(m,2H),2.58-2.74(m,2H),2.51(s,3H),2.40-2.50(m,1H),1.94-2.11(m,1H),1.74-1.89(m,2H),1.66(br d,J＝6.32Hz,1H),1.25-1.47(m,1H),1.22(br d,J＝6.56Hz,3H),1.03-1.13(m,3H)。
实施例452：(S)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(1-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙烷甲酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(S)-甲基1-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙烷羧酸酯
加入1-甲酰基环丙烷羧酸甲酯(500mg，3.9mmol)、(S)-2-甲基吡咯烷(1g，11mmol)和乙酸(950μL，11mmol)在DCE(5mL)中的混合物，然后加入Na(CN)BH3(500mg，7.9mmol)，并在室温下搅拌2h。将无色油状物通过12g硅胶快速柱色谱(梯度：DCM:MeOH为100:0至90:10)纯化。然后将滤液减压浓缩至干，得到粗产物(S)-甲基1-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙烷羧酸酯(290mg，37％)，为白色油状物。LCMS(ESI)：C11H19NO2的质量计算值为197.2；m/z实测值为198.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:3.68(br s,1H),3.63(s,3H),3.46(br d,J＝13.7Hz,1H),3.28(br s,1H),3.09-2.94(m,2H),2.22-2.02(m,2H),2.02-1.89(m,1H),1.87-1.72(m,1H),1.50-1.34(m,5H),1.16-1.06(m,2H)。
步骤b：(S)-1-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙烷羧酸
向(S)-甲基1-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙烷羧酸酯(240mg，1.2mmol)在MeOH:THF:H2O＝1:1:1混合物(4.5mL)中的溶液中加入LiOH(102mg，2.4mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。然后真空浓缩，得到纯的产物(S)-1-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙烷羧酸(200mg，89％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C10H17NO2的质量计算值为183.2；m/z实测值为184.2[M+H]+。
步骤c：(S)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(1-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙烷甲酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(120mg，0.27mmol)的DMF(5mL)的混合物中加入(S)-1-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙烷羧酸(108mg，0.59mmol)和N-(氯(二甲基氨基)亚甲基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(V)(180mg，0.64mmol)，然后加入1-甲基-1H-咪唑(180mg，2.2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex C18 75mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物(S)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(1-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙烷-甲酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(30mg，19％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C28H34N8O3S的质量计算值为562.6；m/z实测值为563.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:12.35(s,1H),8.67(d,J＝2.3Hz,1H),8.27(d,J＝2.1Hz,1H),8.11(s,1H),7.80(s,1H),7.71(d,J＝4.6Hz,2H),7.58(s,1H),4.35(t,J＝5.1Hz,2H),3.80(t,J＝5.1Hz,2H),3.64(d,J＝13.1Hz,1H),3.46-3.35(m,4H),2.58-2.46(m,4H),2.23(q,J＝8.8Hz,1H),2.13-2.02(m,1H),1.94-1.77(m,2H),1.72(d,J＝12.9Hz,1H),1.60-1.49(m,2H),1.32-1.23(m,4H),0.81-0.70(m,1H),0.57-0.48(m,1H)。
实施例453：.N-(5-(2-((环丙基甲基)氨基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-溴-N-(5-(2-((环丙基甲基)氨基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
通过实施例364步骤c的过程，用环丙基甲胺代替3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐，由2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(88mg，50％)。LCMS(ESI)：C18H19BrN6O2S的质量计算值为463.4；m/z实测值为463.0/465.0[M+H]+。
步骤b：N-(5-(2-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由N-(5-(2-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(13mg，22％)。LCMS(ESI)：C24H26N8O3S的质量计算值为506.6；m/z实测值为507.3[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.36-8.41(m,2H),8.09(s,1H),7.68(s,1H),4.49-4.55(m,2H),4.20(t,J＝6.1Hz,2H),4.07(s,2H),3.02(d,J＝7.8Hz,2H),2.58(s,3H),2.30-2.39(m,2H),1.07-1.21(m,1H),0.72-0.80(m,2H),0.41-0.48(m,2H)。
实施例454：N-(5-(2-((环丙基甲基)氨基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4H,5H,6H-吡咯并[1,2-b]吡唑代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由N-(5-(2-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(18mg，31％)。LCMS(ESI)：C24H26N8O2S的质量计算值为490.6；m/z实测值为491.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.71(d,J＝2.4Hz,1H),8.39-8.43(m,2H),8.17(s,1H),7.83(s,1H),4.19(t,J＝7.3Hz,2H),4.07(s,2H),3.09-3.15(m,2H),3.02(d,J＝7.3Hz,2H),2.70-2.80(m,2H),2.58(s,3H),1.08-1.18(m,1H),0.72-0.80(m,2H),0.41-0.48(m,2H)。
实施例455：2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(2-甲基-5-(2-(丙基氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-溴-N-(2-甲基-5-(2-(丙基氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
通过实施例364步骤c的过程，用丙胺代替3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐，由2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(77mg，46％)。LCMS(ESI)：C17H19BrN6O2S的质量计算值为451.3；m/z实测值为451.0/453.0[M+H]+。
步骤b：2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(2-甲基-5-(2-(丙基氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由N-(5-(2-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(7.5mg，18％)。LCMS(ESI)：C23H26N8O3S的质量计算值为494.6；m/z实测值为495.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.58(d,J＝2.4Hz,1H),8.34(s,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.66(s,1H),4.48-4.55(m,2H),4.18(t,J＝6.1Hz,2H),3.42(s,2H),2.60(t,J＝7.3Hz,2H),2.49(s,3H),2.29-2.38(m,2H),1.56(sxt,J＝7.3Hz,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例456：2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-N-(2-甲基-5-(2-(丙基氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4H,5H,6H-吡咯并[1,2-b]吡唑代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由N-(5-(2-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(4.5mg，11％)。LCMS(ESI)：C23H26N8O2S的质量计算值为478.6；m/z实测值为479.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.58(d,J＝2.4Hz,1H),8.37(s,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.14(s,1H),7.83(s,1H),4.18(t,J＝7.3Hz,2H),3.43(s,2H),3.07-3.15(m,2H),2.74(quin,J＝7.3Hz,2H),2.58-2.64(m,2H),2.49(s,3H),1.57(sxt,J＝7.4Hz,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例457：N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(5-(2-(1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向(5-(6-溴-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(709mg，1.57mmol)和2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇(500.60mg，1.88mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中加入K2CO3(649.89mg，4.70mmol)的水(2mL)溶液，随后加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(256.01mg，0.31mmol)。用氩气彻底冲洗反应物，然后盖上盖并在100℃下加热18h。将反应物从热源移开。将反应物用MeOH(25mL)稀释，并加入硅胶(10g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(40g)上，用CH2Cl2洗脱5min，然后用MeOH/CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，得到棕色固体。将固体溶解在20％MeOH/CH2Cl2(25mL)中，并加入硅胶(5g)。真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(40g)上，用EtOAc洗脱5min，然后用MeOH/EtOAc(0-30％)洗脱15min，得到产物(5-(2-(1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，为棕褐色固体(307.4mg)。LCMS(ESI)：C24H29N7O4S的质量计算值为511.2；m/z实测值为512.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.48(s,9H),1.51(s,6H),2.37(s,3H),3.61(d,J＝1.00Hz,2H),5.02(t,J＝1.00Hz,1H),7.89(s,1H),7.99(br s,1H),8.28(s,1H),8.38(d,J＝1.00Hz,1H),8.49(s,1H),8.58(s,1H),9.56(br s,1H),9.85(s,1H)。
步骤b：N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐
向(5-(2-(1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(307mg，0.6mmol)在DCM(10mL)中的悬浮液中加入HCl(4M于二噁烷中)(3.75mL，4M，15.00mmol)。将反应物在25℃下搅拌22h。真空除去所有溶剂。将残余物在高真空下干燥，得到产物N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺的HCl盐，为浅黄色固体(定量收率)。该产物无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI)：C19H21N7O2S的质量计算值为411.1；m/z实测值为412.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.50(s,6H),2.54(s,3H),3.57(s,2H),6.10(br s,3H),7.76(d,J＝1.00Hz,1H),7.83(d,J＝1.00Hz,1H),7.90(s,1H),8.29(s,1H),8.59(s,1H),8.68(s,1H),10.37(s,1H)。
步骤c：2-(4-(7-((5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基甲酰基)吡唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙基2-氯乙酸酯
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(268mg，0.60mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入Et3N(0.33mL，0.728g/mL，2.39mmol)，随后加入氯乙酰氯(0.095mL，1.42g/mL，1.20mmol)。将反应物在25℃和氩气下搅拌4天。LCMS显示起始氨基吡啶、单酰化和双酰化产物的比例为约4:2:1。将反应物用CH2Cl2(5mL)稀释，加入Et3N(0.5mL)，随后加入氯乙酰氯(0.5mL)。将反应物在25℃和氩气下搅拌10天。将硅胶(5g)加入反应物中，并真空除去所有溶剂。将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(40g)上。用EtOAc洗脱5min，然后用MeOH/EtOAc(0-30％)洗脱15min，得到产物的混合物。将产物吸收在20％MeOH/CH2Cl2(25mL)和硅胶(5g)中。真空除去所有溶剂，并将硅胶网上样到Redi Sep Rf硅胶筒(40g)上。用CH2Cl2洗脱5min，然后用MeOH/CH2Cl2(0-30％)洗脱15min，得到产物2-(4-(7-((5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基甲酰基)吡唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙基2-氯乙酸酯，为棕褐色固体(121.6mg)。LCMS(ESI)：C23H23Cl2N7O4S的质量计算值为563.1；m/z实测值为564.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.60(s,6H),2.42(s,3H),4.29(s,2H),4.38(s,2H),4.43(s,2H),7.95(s,1H),8.14(d,J＝1.00Hz,1H),8.37(s,1H),8.51(s,1H),8.54(d,J＝1.00Hz,1H),8.59(s,1H),9.88(s,1H),10.54(s,1H)。
步骤d：N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-(4-(7-((5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基甲酰基)吡唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙基2-氯乙酸酯(121mg，0.21mmol)和2,2-二甲基吡咯烷盐酸盐(72.69mg，0.54mmol)的DMF(1mL)溶液中加入K2CO3(177.76mg，1.29mmol)。将反应物在60℃下加热4天。LCMS显示为产物和双氯化物置换产物的混合物。加入水(几滴)并在60℃下继续加热2天。将反应物通过具有0.45μm PTFE膜的Acrodisc CR 13mm注射器式过滤器过滤。将混合物通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(65.5mg)。LCMS(ESI)：C27H34N8O3S的质量计算值为550.2；m/z实测值为551.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.02(s,6H),1.50(s,6H),1.61-1.71(m,2H),1.71-1.82(m,2H),2.41(s,3H),2.79(t,J＝1.00Hz,2H),3.15(s,2H),3.56-3.63(m,2H),4.98-5.06(m,1H),7.89(s,1H),8.15(d,J＝1.00Hz,1H),8.28(s,1H),8.50(s,1H),8.56(s,1H),8.63(d,J＝1.00Hz,1H),9.72(s,1H),9.88(s,1H)。
实施例458：2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(5-(2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温和N2气氛下，向(5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.88mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(380mg，1.5mmol)和Cs2CO3(900mg，2.8mmol)在二噁烷(20mL)和H2O(5mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(220mg，0.27mmol)。将反应混合物用N2吹扫2min。将反应混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，得到黑色固体，将该黑色固体通过硅胶柱色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝100:0至95:5)纯化。收集所需级分，并将溶剂真空浓缩，得到所需产物(5-(2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，30％)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)：C23H25N7O4S的质量计算值为495.2；m/z实测值为496.2[M+H]+。
步骤b：N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向(5-(2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.27mmol)的DCM(1mL)溶液中加入HCl/二噁烷(0.7mL，2.8mmol，4M)。将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物真空浓缩，得到N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺的粗产物(120mg，85％)，为浅棕色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS(ESI)：C18H17N7O2S的质量计算值为395.1；m/z实测值为396.1[M+H]+。
步骤c：N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在0℃下，向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺盐酸盐(120mg，0.23mmol)和NaHCO3(80mg，0.91mmol)在DMF(5mL)中的混合物中滴加2-氯乙酰氯(40mg，0.35mmol)。然后将反应物在室温下搅拌1.5h。将反应混合物过滤。将滤液真空浓缩，得到粗制目标物N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(110mg，85％)，为棕色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS(ESI)：C20H18ClN7O3S的质量计算值为471.1；m/z实测值为472.1[M+H]+。
步骤d：2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(110mg，0.19mmol)和2,2-二甲基吡咯烷(70mg，0.69mmol)的DMF(5mL)溶液中加入K2CO3(130mg，0.91mmol)和NaI(40mg，0.267mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌1.5h。将反应混合物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex C18 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(42.1mg，40％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H30N8O3S的质量计算值为534.2；m/z实测值为535.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.63(d,J＝2.3Hz,1H),8.41(s,1H),8.26(d,J＝2.3Hz,1H),8.10(s,1H),7.84(s,1H),5.07(s,2H),4.29-4.15(m,4H),3.28(s,2H),2.92(br t,J＝7.0Hz,2H),2.52(s,3H),1.94-1.83(m,2H),1.83-1.75(m,2H),1.12(s,6H)。
实施例459：N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(240mg，0.34mmol)、HATU(220mg，0.57mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.27mL，1.6mmol)的DMF(10mL)溶液中加入2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙胺(130mg，0.86mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Xtimate C18 150mm*40mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(37.4mg，17％，FA盐)，为白色固体。LCMS(ESI)：C28H32N8O3S的质量计算值为560.2；m/z实测值为561.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.83(s,1H),8.45(s,1H),8.39(s,1H),8.12(s,1H),7.84(s,1H),5.07(s,2H),4.22(br dd,J＝5.1,17.5Hz,4H),3.78(br t,J＝5.6Hz,2H),3.61(br s,1H),3.46(br t,J＝5.8Hz,4H),2.65(s,3H),2.19(br s,2H),2.02(br s,1H),1.94-1.76(m,6H)。
实施例460：2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：5-(2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸甲酯
向5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸甲酯(200mg，0.51mmol)的1,4-二噁烷/H2O＝4:1(10mL)溶液中加入3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(150mg，0.60mmol)、Cs2CO3(500mg，1.5mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(100mg，0.12mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌12h。将混合物真空浓缩，得到5-(2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸甲酯(600mg，50％)，为棕色油状物。该棕色油状物无需纯化即可用于下一步骤。LCMS(ESI)：C20H18N6O4S的质量计算值为438.5；m/z实测值为439.2[M+H]+。
步骤b：5-(2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸
向5-(2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸甲酯(600mg，0.25mmol)的THF/MeOH＝1/1(6mL)溶液中加入氢氧化锂水合物(10mg，0.26mmol)的H2O(2mL)溶液，并将反应物在20℃下搅拌1h。将反应混合物小心地倒入200mL水中，将水相用DCM(250mL×3)洗涤，并用1N HCl(水溶液)调节至pH＝3。通过过滤收集所得沉淀。收集固体并真空干燥，得到5-(2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(240mg，60％)，为棕色固体。LCMS(ESI)：C19H16N6O4S的质量计算值为424.4；m/z实测值为425.1[M+H]+。
步骤c：2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
/>
向5-(2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(220mg，0.41mmol)的DMF(5mL)溶液中加入2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙胺(90mg，0.62mmol)、DIEA(352μL，2.1mmol)和HATU(240mg，0.64mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将混合物在25℃下搅拌1h。然后将反应物真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Green ODS150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(23mg，9％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C27H32N8O3S的质量计算值为548.7；m/z实测值为549.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.81(d,J＝2.03Hz,1H),8.55(br s,1H),8.37(d,J＝2.03Hz,1H),8.10(s,1H),7.70(s,1H),4.50-4.57(m,2H),4.22(t,J＝6.14Hz,2H),3.73(br t,J＝6.32Hz,2H),3.39-3.54(m,2H),3.18(br s,2H),2.64(s,3H),2.30-2.42(m,2H),2.03-2.17(m,2H),1.92-2.02(m,2H),1.34(s,6H)。
实施例461：N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(200mg，0.49mmol)、HATU(220mg，0.58mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.34mL，2.1mmol)的DMF(3mL)溶液中加入2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙胺(100mg，0.65mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：DCM/MeOH为100:0至90:10)纯化，得到粗产物。将粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Welch Xtimate C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(30.3mg，11％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C28H32N8O2S的质量计算值为544.6；m/z实测值为545.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.80(d,J＝2.03Hz,1H),8.42(s,1H),8.33(d,J＝2.03Hz,1H),8.19(s,1H),7.86(s,1H),4.21(t,J＝7.27Hz,2H),3.58(t,J＝7.09Hz,2H),3.12-3.16(m,2H),2.76-2.86(m,6H),2.63(s,3H),2.25-2.32(m,2H),1.98-2.03(m,2H),1.81-1.88(m,2H),1.67-1.75(m,4H)。
实施例462：2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-(3-((5-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基)-3-氧代丙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(300mg，0.61mmol)的DMF(8mL)溶液中加入3-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯-din-2-基)丙酸(200mg，0.82mmol)、N-(氯(二甲基氨基)亚甲基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(V)(400mg，1.4mmol)和1-甲基-1H-咪唑(400mg，4.9mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌2h，然后冷却至25℃。将反应混合物过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：DCM:MeOH＝4:1)纯化，得到2-(3-((5-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基)-3-氧代丙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(400mg，99％)，为黑色固体。LCMS(ESI)：C30H38N8O5S的质量计算值为622.7；m/z实测值为623.3[M+H]+。
步骤b：2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(3-(吡咯烷-2-基)丙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-(3-((5-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基)-3-氧代丙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(330mg，0.501mmol)的DCM(7mL)溶液中加入TFA(0.6mL，8.1mmol)，在室温下保持2h。将所得混合物在20℃下搅拌1h。然后将反应混合物减压浓缩，得到粗产物2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(3-(吡咯烷-2-基)丙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(260mg，粗产物)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H30N8O3S的质量计算值为522.6；m/z实测值为523.3[M+H]+。
步骤c：2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(3-(吡咯烷-2-基)丙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(130mg，0.20mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入低聚甲醛(70mg，0.72mmol)、乙酸(20μL，0.35mmol)和氰基三氢硼酸钠(40mg，0.64mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌2h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex C18 80mm*40mm*3μm纯化，得到2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(43mg，40％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H32N8O3S的质量计算值为536.6；m/z实测值为537.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.55-8.59(m,1H),8.38-8.42(m,1H),8.23-8.27(m,2H),8.08(d,J＝1.67Hz,1H),7.87(d,J＝1.67Hz,1H),4.32-4.41(m,2H),3.79(t,J＝5.07Hz,2H),3.36(s,3H),3.13-3.23(m,1H),2.34-2.60(m,10H),2.09-2.28(m,2H),1.79-1.91(m,2H),1.53-1.71(m,2H)。
实施例463：N-(5-(3-(1-异丙基吡咯烷-2-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(3-(吡咯烷-2-基)丙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(130mg，0.200mmol)的MeOH(4mL)溶液中加入丙-2-酮(40μL，0.72mmol)、乙酸(20μL，0.35mmol)和氰基三氢硼酸钠(40mg，0.64mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌2h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston GreenODS150mm*30mm*5μm纯化，得到N-(5-(3-(1-异丙基吡咯烷-2-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(46mg，40％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C28H36N8O3S的质量计算值为564.7；m/z实测值为565.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.58(d,J＝2.26Hz,1H),8.51-8.56(m,1H),8.27-8.30(m,1H),8.22-8.26(m,1H),8.06-8.11(m,1H),7.84-7.89(m,1H),4.33-4.40(m,2H),3.77-3.83(m,2H),3.64-3.76(m,2H),3.41-3.52(m,1H),3.35-3.38(m,3H),3.24-3.32(m,1H),2.66-2.77(m,1H),2.55-2.66(m,1H),2.49-2.55(m,3H),2.24-2.38(m,2H),2.01-2.13(m,2H),1.81-1.99(m,2H),1.41-1.48(m,3H),1.33-1.40(m,3H)。
实施例464：(S)-N-(5-(2-(1-异丙基吡咯烷-3-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(S)-叔丁基3-(2-((6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸酯
向甲基N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(170mg，0.46mmol)的DMF(3mL)溶液中加入(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)乙酸(120mg，0.52mmol)、TCFH(270mg，0.97mmol)和NMI(270mg，3.3mmol)。将混合物在室温下搅拌15h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：DCM/MeOH为100:0至90:10)纯化，得到粗产物(S)-叔丁基3-(2-((6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸酯(250mg，89％)，为白色固体。
步骤b：(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(吡咯烷-3-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向(S)-叔丁基3-(2-((6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸酯(240mg，0.43mmol)的DCM(5mL)溶液中加入HCl/二噁烷(1.2mL，4.8mmol，4M)，将混合物在室温下搅拌15h。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(吡咯烷-3-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(250mg，121％)，为棕色固体。
步骤c：(S)-N-(5-(2-(1-异丙基吡咯烷-3-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(吡咯烷-3-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(230mg，0.5mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入丙-2-酮(0.1mL，1.7mmol)、乙酸(0.06mL，1mmol)和NaBH3CN(95mg，1.5mmol)。将混合物在室温下搅拌12h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：WelchXtimate C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物(S)-N-(5-(2-(1-异丙基吡咯烷-3-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(57.9mg，23％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H30N8O2S的质量计算值为506.6；m/z实测值为507.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.57(d,J＝2.27Hz,1H),8.41(s,1H),8.25(s,1H),8.24(d,J＝2.27Hz,1H),8.05(s,1H),7.85(s,1H),3.97(s,3H),2.80-2.87(m,1H),2.66-2.75(m,2H),2.54(d,J＝7.51Hz,3H),2.51(s,3H),2.35-2.43(m,1H),2.11-2.20(m,1H),1.56-1.64(m,1H),1.25-1.38(m,1H),1.16(t,J＝5.72Hz,6H)。
实施例465：(R)-N-(5-(2-(1-异丙基吡咯烷-3-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(R)-叔丁基3-(2-((6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸酯
在室温下，向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(200mg，0.493mmol)的DMF(8mL)溶液中加入(R)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)乙酸(130mg，0.545mmol)、1-甲基-1H-咪唑(280mg，3.459mmol)和N-(氯(二甲基氨基)亚甲基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(V)(280mg，0.987mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到棕色固体。将棕色固体通过硅胶快速柱色谱(梯度：DCM:MeOH为100:0至80:20)纯化。收集纯的级分并真空浓缩至干，得到(R)-叔丁基3-(2-((6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸酯(340mg，102％)，为棕色固体。LCMS(ESI)：C27H32N8O4S的质量为564.7；m/z实测值为565.3[M+H]+。
步骤b：(R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(吡咯烷-3-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向(R)-叔丁基3-(2-((6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸酯(320mg，0.487mmol)的DCM(10mL)溶液中加入HCl/二噁烷(1.3mL，5.2mmol，4M)。将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物真空浓缩，得到(R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(吡咯烷-3-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(320mg，114％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：C22H24N8O2S的质量为464.5；m/z实测值为465.2[M+H]+。
步骤c：(R)-N-(5-(2-(1-异丙基吡咯烷-3-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在0℃下，向丙-2-酮(90μL，1.626mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入(R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(吡咯烷-3-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(300mg，0.520mmol)和乙酸(60μL，1.049mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5h。然后将氰基三氢硼酸钠(100mg，1.575mmol)加入混合物中。然后将混合物在25℃下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到棕色固体。将棕色固体通过制备型高效液相色谱经柱：DAICELCHIRALCEL OJ(250mm*30mm，10μm)纯化，得到(R)-N-(5-(2-(1-异丙基吡咯烷-3-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(74.2mg，28％)，为白色固体。将白色固体通过SFC经柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm，10μm)分离。收集纯的级分，并将溶剂真空蒸发，冻干至干，得到(R)-N-(5-(2-(1-异丙基吡咯烷-3-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(30.2mg，41％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H30N8O2S的质量为506.6；m/z实测值为507.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.61-8.53(m,1H),8.41(s,1H),8.29-8.20(m,2H),8.11-7.99(m,1H),7.88-7.80(m,1H),3.96(s,3H),3.14-2.98(m,1H),2.88-2.78(m,1H),2.77-2.62(m,2H),2.57-2.52(m,3H),2.52-2.47(m,3H),2.44-2.34(m,1H),2.24-2.08(m,1H),1.67-1.52(m,1H),1.16(t,J＝5.7Hz,6H)。
实施例466：(S)-N-(5-(2-(1-异丙基吡咯烷-3-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(S)-叔丁基3-(2-((5-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸酯
在室温下，向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(150mg，0.33mmol)、(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)乙酸(85mg，0.37mmol)、1-甲基-1H-咪唑(190mg，2.3mmol)的DMF(5mL)溶液中加入N-(氯(二甲基氨基)亚甲基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(V)(190mg，0.67mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝0:100)纯化，得到标题化合物，得到标题化合物(S)-叔丁基3-(2-((5-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸酯(180mg，89％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C29H36N8O5S的质量计算值为608.712；m/z实测值为609.3[M+H]+。
步骤b：(S)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(吡咯烷-3-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)氨基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.26mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl/二噁烷(1.0mL，4.0mmol，4M)。将所得混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(S)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(吡咯烷-3-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(140mg，86％)，为黑色固体。LCMS(ESI)：C24H28N8O3S的质量计算值为508.596；m/z实测值为509.2[M+H]+。
步骤c：(S)-N-(5-(2-(1-异丙基吡咯烷-3-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向(S)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(吡咯烷-3-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.17mmol)、丙-2-酮(30mg，0.52mmol)、乙酸(21mg，0.34mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入氰基三氢硼酸钠(30mg，0.52mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Boston Green ODS150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物(S)-N-(5-(2-(1-异丙基吡咯烷-3-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(40mg，60％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C27H34N8O3S的质量计算值为550.676；m/z实测值为551.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.57(d,J＝2.3Hz,1H),8.41(s,1H),8.25(s,2H),8.07(s,1H),7.86(s,1H),4.36(t,J＝5.1Hz,2H),3.79(t,J＝5.1Hz,2H),3.71(br s,1H),3.54-3.38(m,3H),3.36(s,3H),3.16(br d,J＝10.3Hz,1H),2.92-2.78(m,1H),2.77-2.62(m,2H),2.52(s,3H),2.42-2.29(m,1H),1.91-1.77(m,1H),1.40(d,J＝6.5Hz,6H)。
实施例467：N-(5-(2-(2-异丙基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(60mg，0.13mmol)和2-异丙基氮杂环丁烷、草酸(28.74mg，0.15mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入K2CO3(69.99mg，0.51mmol)。将反应物在50℃下加热17.5h。将反应物通过具有0.45μm PTFE膜的Acrodisc CR 13mm注射器式过滤器过滤。将反应混合物通过HPLC(H2O/ACN，0.16％NH4OH，XBridge 19x100)纯化，得到产物N-(5-(2-(2-异丙基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺，为棕褐色固体(42.81mg)。LCMS(ESI)：C26H32N8O3S的质量计算值为536.2；m/z实测值为537.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.79(d,J＝1.00Hz,3H),0.85(d,J＝1.00Hz,3H),1.68(sxt,J＝1.00Hz,1H),1.81(quin,J＝1.00Hz,1H),1.96(q,J＝1.00Hz,1H),2.39(s,3H),2.87(q,J＝1.00Hz,1H),2.97(q,J＝1.00Hz,1H),3.13(d,J＝1.00Hz,1H),3.23(s,3H),3.36(d,J＝1.00Hz,1H),3.44(t,J＝1.00Hz,1H),3.72(t,J＝1.00Hz,2H),4.30(t,J＝1.00Hz,2H),7.90(s,1H),8.15(d,J＝1.00Hz,1H),8.21(s,1H),8.50(s,1H),8.56(d,J＝1.00Hz,1H),8.60(s,1H),9.85(s,1H),9.88(s,1H)。
实施例468：2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-N-(2-甲基-5-(2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-(氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5,6-二氢-4-羟基-乙基)-H吡咯并[1,2-]b[吡唑-3-基]吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(24mg，0.041mmol)和福尔马林(5μL，0.061mmol)在MeOH(1.5mL)中的浅黄色溶液中加入NaBH(OAc)3(11mg，0.053mmol)，并将反应物在室温下搅拌30min。加入过量的福尔马林和NaBH(OAc)3，并将反应物搅拌整个周末。将反应物浓缩，使其在EtOAc/饱和NaHCO3之间分配，过滤少量胶状白色固体，将该胶状白色固体溶解在DMF中，并通过制备型HPLC(29％-49％MeCN/水/10mM NH4OH)纯化，得到2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-N-(2-甲基-5-(2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(3.2mg，16％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C24H26N8O2S的质量计算值为490.6；m/z实测值为491.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.52(d,J＝2.4Hz,1H),8.37(s,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.13(s,1H),7.82(s,1H),4.18(t,J＝7.3Hz,2H),3.55(t,J＝7.8Hz,2H),3.07-3.14(m,2H),3.03(dd,J＝7.8,6.8Hz,2H),2.88(dquin,J＝14.3,7.2Hz,1H),2.71-2.79(m,2H),2.68(d,J＝7.8Hz,2H),2.48(s,3H),2.33(s,3H)。
实施例469：2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-N-(2-甲基-5-(((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸
向5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸甲酯(292.5mg，0.74mmol)的1,4-二噁烷(10mL)的乳状悬浮液中加入氢氧化锂(54mg，2.22mmol)在水(2mL)中的澄清溶液，得到混浊的橙色溶液，将该橙色溶液在室温下搅拌1h。将反应物用1N HCl(2.3mL)酸化，并在旋转蒸发器上浓缩。将残余物与水一起搅拌，过滤，并从MeCN中除去汽提的固体以除去残余水，得到5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(234mg，83％)，为棕褐色固体。LCMS(ESI)：C13H9BrN4O3S的质量计算值为381.2；m/z实测值为381.0/383.0[M+H]+。
步骤b：2-溴-N-(2-甲基-5-(((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(108.5mg，0.28mmol)和HATU(141mg，0.37mmol)在DMF(2.5mL)中的悬浮液中加入TEA(0.12mL，0.85mmol)。将混合物搅拌2min，然后加入(1-甲基吡咯烷-2-基)甲胺(36.5mg，0.32mmol)，得到澄清的橙色溶液。在10min之后，将反应物过滤并通过制备型HPLC(18％-38％MeCN/水/10mM NH4OH)分两部分纯化，得到2-溴-N-(2-甲基-5-(((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(102mg，68％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C19H21N6O2S的质量计算值为477.4；m/z实测值为477.0/479.0[M+H]+。
步骤c：2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-N-(2-甲基-5-(((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4H,5H,6H-吡咯并[1,2-b]吡唑代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-溴-N-(2-甲基-5-(((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(30mg，51％)。LCMS(ESI)：C25H28N8O2S的质量计算值为504.2；m/z实测值为505.1[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.83(s,1H),8.38-8.49(m,2H),8.17(d,J＝1.0Hz,1H),7.83(s,1H),4.19(t,J＝7.3Hz,2H),3.93-4.02(m,1H),3.56-3.79(m,3H),3.21(dt,J＝11.6,7.9Hz,1H),3.07-3.15(m,5H),2.69-2.81(m,2H),2.65(d,J＝1.5Hz,3H),2.28-2.39(m,1H),2.10-2.23(m,1H),1.94-2.08(m,2H)。
实施例470：2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(2-甲基-5-(((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-溴-N-(2-甲基-5-(((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(19mg，30％)。LCMS(ESI)：C25H28N8O3S的质量计算值为520.2；m/z实测值为521.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.42(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.09(s,1H),7.68(s,1H),4.49-4.56(m,2H),4.20(t,J＝6.1Hz,2H),3.94-4.01(m,1H),3.58-3.78(m,3H),3.17-3.25(m,2H),3.09(s,3H),2.64(s,3H),2.28-2.40(m,3H),2.10-2.23(m,1H),1.94-2.09(m,2H)。
实施例471：N-(5-(2-(环丁基氨基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-溴-N-(5-(2-(环丁基氨基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
通过JNJ-86775533步骤c的过程，用环丁胺代替3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐，由2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(103mg，56％)。LCMS(ESI)：C18H19BrN6O2S的质量计算值为463.4；m/z实测值为463.0/465.0[M+H]+。
步骤b：N-(5-(2-(环丁基氨基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4H,5H,6H-吡咯并[1,2-b]吡唑代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-溴-N-(5-(2-(环丁基氨基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(9mg，17％)。LCMS(ESI)：C24H26N8O2S的质量计算值为490.2；m/z实测值为491.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.57(d,J＝2.4Hz,1H),8.37(s,1H),8.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.83(s,1H),4.18(t,J＝7.3Hz,2H),3.37(s,3H),3.08-3.14(m,2H),2.74(quin,J＝7.3Hz,2H),2.49(s,3H),2.15-2.27(m,2H),1.61-1.91(m,4H)。
实施例472：N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(270mg，0.21mmol)、HATU(145mg，0.38mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.83mmol)的DMF(10mL)溶液中加入2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙胺(80mg，0.52mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Xtimate C18 150mm*40mm*5μm纯化，得到标题化合物：N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(FA盐，21.7mg，18％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C28H32N8O3S的质量计算值为560.2；m/z实测值为561.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.84(s,1H),5.07(s,2H),4.27-4.22(m,2H),4.21-4.17(m,2H),3.73(t,J＝6.5Hz,2H),3.32-3.26(m,2H),3.20(br t,J＝6.3Hz,2H),2.64(s,3H),2.53-2.43(m,2H),2.23-2.17(m,2H),2.04(q,J＝7.9Hz,2H),1.99-1.93(m,2H),1.92-1.83(m,2H)。
实施例473：(S)-2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(100mg，0.20mmol)和(S)-2-甲基吡咯烷(61mg，0.72mmol)的DMF(5mL)溶液中加入K2CO3(132mg，0.96mmol)和NaI(42mg，0.28mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌1.5h。将反应混合物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex C18 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物：(S)-2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(39mg，37％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H28N8O3S的质量计算值为520.2；m/z实测值为521.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.62(d,J＝2.4Hz,1H),8.42(s,1H),8.26(d,J＝2.3Hz,1H),8.10(s,1H),7.84(s,1H),5.08(s,2H),4.27-4.22(m,2H),4.21-4.16(m,2H),3.57(d,J＝16.1Hz,1H),3.30-3.24(m,1H),3.15-3.09(m,1H),2.66-2.56(m,1H),2.52(s,3H),2.42(q,J＝8.9Hz,1H),2.10-1.98(m,1H),1.93-1.76(m,2H),1.61-1.47(m,1H),1.18(d,J＝6.1Hz,3H)。
实施例474：N-(5-(2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(110mg，0.19mmol)和5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(91mg，0.68mmol)的DMF(5mL)溶液中加入K2CO3(135mg，0.98mmol)和NaI(40mg，0.27mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌1.5h。将反应混合物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex C18 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物：N-(5-(2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(38mg，37％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H28N8O3S的质量计算值为532.2；m/z实测值为533.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(br s,1H),9.94(s,1H),8.65-8.50(m,2H),8.42(s,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.90(s,1H),5.05(s,2H),4.21-4.14(m,2H),4.13-4.08(m,2H),2.84(br t,J＝6.5Hz,2H),2.63(s,2H),2.55-2.53(m,2H),2.40(s,3H),1.80(t,J＝6.8Hz,2H),0.59-0.47(m,4H)。
实施例475：N-(5-(2-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(110mg，0.19mmol)和1-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(100mg，0.35mmol)的DMF(5mL)溶液中加入K2CO3(135mg，0.98mmol)和NaI(40mg，0.27mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌1.5h。将反应混合物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex C18 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物：N-(5-(2-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(35mg，33％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H28N8O3S的质量计算值为532.2；m/z实测值为533.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(br s,1H),9.93(s,1H),8.58(d,J＝2.1Hz,1H),8.53(s,1H),8.42(s,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.90(s,1H),5.05(s,2H),4.23-4.15(m,2H),4.14-4.07(m,2H),3.32-3.27(m,2H),2.53(s,2H),2.40(s,3H),2.25(br d,J＝7.3Hz,4H),1.95(br s,2H),1.63-1.52(m,2H)。
实施例476：2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(110mg，0.19mmol)和3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐(88mg，0.72mmol)的DMF(5mL)溶液中加入K2CO3(135mg，0.98mmol)和NaI(40mg，0.27mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌1.5h。将反应混合物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex C18 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物：2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(36mg，36％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C25H28N8O3S的质量计算值为520.2；m/z实测值为521.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(br s,1H),9.93(s,1H),8.60-8.50(m,2H),8.42(s,1H),8.15(s,1H),7.90(s,1H),5.06(s,2H),4.18(br d,J＝5.0Hz,2H),4.15-4.05(m,2H),3.41(br s,2H),3.17(br s,4H),2.41(s,3H),1.22(s,6H)。
实施例477：N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(200mg，0.37mmol)、2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙胺(70mg，0.4mmol)和DIEA(0.24mL，1.4mmol)的DMF(6mL)的混合物中加入HATU(164mg，0.4mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌2h。然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Xtimate C18 150mm*40mm*5μm纯化，得到标题化合物：N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(21.3mg，9％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C28H32N8O3S的质量计算值为606.7；m/z实测值为561.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.43-8.36(m,2H),8.11(s,1H),7.70(s,1H),4.60(s,1H),4.58-4.51(m,2H),4.22(t,J＝6.1Hz,2H),3.75(t,J＝6.1Hz,2H),3.51(br d,J＝8.3Hz,1H),3.44-3.36(m,3H),2.65(s,3H),2.41-2.33(m,2H),2.17(br s,2H),1.99(br s,1H),1.89-1.76(m,6H)。
实施例478：N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(260mg，0.32mmol)、2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙胺(117mg，0.76mmol)和DIEA(220μL，1.3mmol)的DMF(6mL)的混合物中加入HATU(286mg，0.75mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌1h。然后将反应物真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Xtimate C18 150mm*40mm*5μm纯化，得到标题化合物：N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(24mg，12％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C28H32N8O3S的质量计算值为560.7；m/z实测值为561.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.81(d,J＝2.03Hz,1H),8.40(s,1H),8.36(d,J＝2.03Hz,1H),8.10(s,1H),7.70(s,1H),4.50-4.58(m,2H),4.22(t,J＝6.14Hz,2H),3.70(t,J＝6.62Hz,2H),3.21(br t,J＝6.79Hz,2H),3.09-3.16(m,2H),2.64(s,3H),2.41-2.52(m,2H),2.33-2.41(m,2H),2.12-2.22(m,2H),1.96-2.06(m,2H),1.79-1.95(m,4H)。
实施例479：2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(5-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(240mg，0.35mmol)、2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙胺(72mg，0.56mmol)和DIEA(276μL，1.7mmol)的DMF(8mL)的混合物中加入HATU(312mg，0.82mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。然后将反应物真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Xtimate C18 150mm*40mm*5μm纯化，得到标题化合物：2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(5-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(29mg，14％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C26H30N8O3S的质量计算值为534.6；m/z实测值为535.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.81(d,J＝1.55Hz,1H),8.41(s,1H),8.37(d,J＝1.55Hz,1H),8.10(s,1H),7.70(s,1H),4.51-4.58(m,2H),4.22(br t,J＝6.08Hz,2H),3.83(s,4H),3.61(br t,J＝5.66Hz,2H),3.26-3.32(m,2H),2.64(s,3H),2.32-2.41(m,2H),1.37(s,6H)。
实施例480：N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(200mg，0.49mmol)、2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙胺(100mg，0.65mmol)和DIEA(340μL，2.1mmol)的DMF(5mL)的混合物中加入HATU(220mg，0.58mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将混合物在25℃下搅拌1h。然后将反应物真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Xtimate C18 150mm*40mm*5μm纯化，并通过超临界流体色谱经柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm，10μm)分离，得到标题化合物：N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(29mg，57％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C28H32N8O2S的质量计算值为544.7；m/z实测值为545.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.80(d,J＝1.91Hz,1H),8.42(s,1H),8.33(d,J＝2.03Hz,1H),8.18(s,1H),7.85(s,1H),4.21(t,J＝7.27Hz,2H),3.57(t,J＝6.97Hz,2H),3.14(t,J＝7.15Hz,2H),2.82-2.92(m,4H),2.71-2.81(m,3H),2.63(s,3H),2.04(br d,J＝10.97Hz,2H),1.70(br s,3H),1.57-1.67(m,4H)。
实施例481：(S)-N-(5-(2-(1-异丙基吡咯烷-3-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：5-(2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸甲酯
/>
在氮气气氛下，向5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸甲酯(600mg，1.5mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(403mg，1.7mmol)和碳酸铯(1.5g，4.5mmol)的二噁烷(20mL)和H2O(5mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(371mg，0.46mmol)。将所得混合物在95℃下加热过夜。将反应混合物浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝80:20)纯化，得到标题化合物：5-(2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸甲酯(380mg，59％)，为棕色固体。LCMS(ESI)：C20H18N6O3S的质量计算值为422.46；m/z实测值为423.1[M+H]+。
步骤b：5-(2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸
向5-(2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸甲酯(350mg，0.83mmol)的EtOH(3mL)溶液中加入氢氧化钠(1mL，2mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物用HCl(水溶液，2M)调节至pH＝3～4，过滤，并将残余物用H2O洗涤(10mL×3)。将固体真空干燥，得到标题化合物：5-(2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(300mg，88％)，为黑色固体。LCMS(ESI)：C19H16N6O3S的质量计算值为408.434；m/z实测值为409.1[M+H]+。
步骤c：2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-((6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)氨基)-6-甲基烟酸(100mg，0.25mmol)、2-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)乙胺(39.6mg，0.28mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(95mg，0.74mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(139mg，0.37mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Welch Xtimate C18 150mm*30mm*5μm纯化，得到标题化合物：2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(30.9mg，22％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C27H32N8O2S的质量计算值为532.66；m/z实测值为533[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.79(d,J＝1.8Hz,1H),8.40-8.32(m,2H),8.12(s,1H),7.80(s,1H),4.16(t,J＝7.3Hz,2H),3.76(t,J＝6.3Hz,2H),3.56(br s,2H),3.26(br t,J＝5.8Hz,2H),3.08(t,J＝7.3Hz,2H),2.73(quin,J＝7.3Hz,2H),2.61(s,3H),2.15-1.98(m,4H),1.37(s,6H)。
实施例482：2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-N-(5-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-((6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)氨基)-6-甲基烟酸(100mg，0.25mmol)、2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙胺(35.7mg，0.28mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(94.9mg，0.74mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(139mg，0.37mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex C18 75mm*30mm*3μm纯化，得到标题化合物：2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-N-(5-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(21.5mg，17％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H30N8O2S的质量计算值为518.634；m/z实测值为519.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.79(d,J＝1.8Hz,1H),8.40-8.32(m,2H),8.12(s,1H),7.80(s,1H),4.16(t,J＝7.3Hz,2H),3.76(t,J＝6.3Hz,2H),3.56(br s,2H),3.08(t,J＝7.3Hz,2H),2.73(quin,J＝7.3Hz,2H),2.61(s,3H),2.15-1.98(m,4H),1.37(s,6H)。
实施例483：N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉
向4-(4-溴吡啶-2-基)吗啉(2g，8.2mmol)的1,4-二噁烷/H2O＝4:1(40mL)的混合物中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(2.5g，9.9mmol)和乙酸钾(2.1g，21mmol)，然后加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(1.2g，1.6mmol)。在N2下，将所得混合物在90℃下加热并搅拌12h。将混合物真空浓缩，得到4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(2g，84％)，为棕色油状物。该棕色油状物无需纯化即可用于下一步骤。
步骤b：6-甲基-5-(2-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸甲酯
向5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸甲酯(220mg，0.56mmol)的1,4-二噁烷/H2O＝4:1(15mL)的混合物中加入4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(880mg，3.0mmol)和Cs2CO3(550mg，1.7mmol)，然后加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(110mg，0.14mmol)。在N2下，将所得混合物在100℃下加热并搅拌12h。将混合物冷却至室温并过滤。将滤饼用EtOAc/DCM/H2O/MeOH＝10/10/5/1(20mL)在室温下研磨30min，然后过滤。将固体用10mL EtOAc冲洗，收集并真空干燥至干，得到6-甲基-5-(2-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸甲酯(1g，94％)，为棕色固体。LCMS(ESI)：C20H18N6O4S的质量计算值为478.5；m/z实测值为479.2[M+H]+。
步骤c：6-甲基-5-(2-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸
向6-甲基-5-(2-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸甲酯(0.98g，1.0mmol)的THF/MeOH＝1/1(12mL)溶液中加入氢氧化锂水合物(48mg，1.1mmol)的H2O(4mL)溶液，并将反应物在20℃下搅拌1h。将反应混合物小心地倒入50mL水中，将水相用DCM(100mL×3)洗涤，并用1N HCl酸化至pH＝3。通过过滤收集所得沉淀，并用10mL H2O洗涤。收集固体，真空干燥，得到6-甲基-5-(2-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(240mg，60％)，为棕色固体。LCMS(ESI)：C22H20N6O4S的质量计算值为464.5；m/z实测值为465.2[M+H]+。
步骤d：N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(300mg，0.48mmol)、2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙胺(105mg，0.74mmol)和DIEA(315μL，1.9mmol)的DMF(8mL)的混合物中加入HATU(225mg，0.59mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。然后将反应物真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Xtimate C18 150mm*40mm*5μm纯化，得到标题化合物：N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(48mg，15％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C30H36N8O3S的质量计算值为588.7；m/z实测值为589.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.82(d,J＝2.03Hz,1H),8.80(s,1H),8.55(brs,1H),8.38(d,J＝1.91Hz,1H),8.21(d,J＝5.25Hz,1H),7.06(s,1H),7.00(dd,J＝5.25,1.19Hz,1H),3.80-3.90(m,4H),3.73(br t,J＝6.32Hz,2H),3.55-3.63(m,4H),3.46(br s,2H),3.17(br s,2H),2.58-2.70(m,3H),2.03-2.15(m,2H),1.91-2.02(m,2H),1.33(s,6H)。
实施例484：N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向6-甲基-5-(2-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)烟酸(300mg，0.48mmol)、2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙胺(90mg，0.58mmol)和DIEA(315μL，1.9mmol)的DMF(8mL)溶液中加入HATU(225mg，0.59mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。然后将反应物真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：XtimateC18 150mm*40mm*5μm纯化，得到标题化合物：N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(52mg，16％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C31H36N8O3S的质量计算值为600.7；m/z实测值为601.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.83(d,J＝1.91Hz,1H),8.80(s,1H),8.56(br s,1H),8.39(d,J＝1.91Hz,1H),8.21(d,J＝5.36Hz,1H),7.06(s,1H),7.00(d,J＝5.36Hz,1H),3.81-3.87(m,4H),3.75(br t,J＝6.02Hz,2H),3.56-3.62(m,4H),3.49(br s,1H),3.39(br t,J＝6.08Hz,4H),2.65(s,3H),2.17(br s,2H),1.98(br s,1H),1.72-1.91(m,6H)。
实施例485：(R)-N-(5-(2-(1-异丙基吡咯烷-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(R)-叔丁基2-(2-((5-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸酯
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(130mg，0.3mmol)、(R)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(144mg，0.63mmol)和N-(氯(二甲基氨基)亚甲基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(V)(195mg，0.69mmol)的DMF(5mL)溶液中加入1-甲基-1H-咪唑(195mg，2.4mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将无色油状物通过4g硅胶快速柱色谱(梯度：DCM:MeOH为100:0至90:10)纯化。然后将滤液减压浓缩至干，得到粗产物(R)-叔丁基2-(2-((5-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸酯(160mg，77％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C29H36N8O5S的质量计算值为608.7；m/z实测值为609.5[M+H]+。
步骤c：(R)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在N2气氛下，向(R)-叔丁基2-(2-((5-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸酯(140mg，0.183mmol)的DCM/MeOH＝1:1(4mL)溶液中加入HCl/二噁烷(2mL，8mmol，4M)。将所得混合物在室温下搅拌12h。然后将滤液减压浓缩至干，得到粗产物(R)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(135mg，粗产物，1M HCl)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：C24H28N8O3S的质量计算值为545；m/z实测值为509[M+H]+
步骤d：(R)-N-(5-(2-(1-异丙基吡咯烷-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向(R)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(115mg，0.192mmol)、丙-2-酮(95μL，1.7mmol)和乙酸(24μL，0.4mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入Na(CN)BH3(52mg，0.8mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。然后将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex C18 150mm*40mm*5μm纯化，并通过超临界流体色谱经柱：Chiralpak AD-3 504.6mm I.D.，3μm纯化；得到标题化合物：(R)-N-(5-(2-(1-异丙基吡咯烷-2-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(33.7mg，48％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C27H34N8O3S的质量计算值为550.6；m/z实测值为551.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.56(d,J＝2.3Hz,1H),8.41(s,1H),8.26(s,1H),8.23(d,J＝2.3Hz,1H),8.09(s,1H),7.87(s,1H),4.37(t,J＝5.1Hz,2H),3.79(t,J＝5.2Hz,2H),3.36(s,3H),3.21-2.92(m,2H),2.66(br d,J＝13.5Hz,2H),2.52(s,4H),2.13-1.99(m,1H),1.83(br d,J＝7.2Hz,2H),1.67(br s,1H),1.31(s,1H),1.23(d,J＝6.7Hz,3H),1.11(br d,J＝6.1Hz,3H)。
实施例486：(R)-N-(5-(2-(1-异丙基吡咯烷-3-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：(R)-叔丁基3-(2-((5-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸酯
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(150mg，0.305mmol)的DMF(3mL)溶液中加入(R)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)乙酸(78mg，0.340mmol)和1-甲基-1H-咪唑(176mg，2.144mmol)，然后在室温下加入N-(氯(二甲基氨基)亚甲基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(V)(172mg，0.613mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到棕色固体。使棕色固体经受4g硅胶柱色谱(梯度：DCM:MeOH为100:0至80:20)。收集纯的级分并真空浓缩至干，得到(R)-叔丁基3-(2-((5-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸酯(260mg，120％)，为棕色固体。LCMS(ESI)：C29H36N8O5S的质量为608.7；m/z实测值为609.3[M+H]+。
步骤b：(R)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(吡咯烷-3-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向(R)-叔丁基3-(2-((5-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸酯(220mg，0.246mmol)的DCM(20mL)的混合物中加入HCl/二噁烷(0.7mL，2.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。反应混合物变得浑浊。将反应混合物真空浓缩，得到(R)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(吡咯烷-3-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(260mg，120％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：C24H28N8O3S的质量为508.6；m/z实测值为509.3[M+H]+。
步骤c：(R)-N-(5-(2-(1-异丙基吡咯烷-3-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在0℃下，向丙-2-酮(46μL，0.831mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入(R)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(吡咯烷-3-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(240mg，0.273mmol)和乙酸(32μL，0.560mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5h。然后将氰基三氢硼酸钠(52mg，0.827mmol)加入混合物中。然后将混合物在25℃下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到棕色固体。将棕色固体通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Gemini C18 150mm*40mm*5μm纯化。收集纯的级分，并将溶剂真空蒸发，冻干至干，得到(R)-N-(5-(2-(1-异丙基吡咯烷-3-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(34mg，20％)，为浅棕色固体。LCMS(ESI)：C27H34N8O3S的质量计算值为550.7；m/z实测值为551.3[M+H]+，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.60-8.57(m,1H),8.43-8.38(m,1H),8.27(s,1H),8.26-8.24(m,1H),8.11-8.05(m,1H),7.90-7.83(m,1H),4.41-4.31(m,2H),3.84-3.74(m,2H),3.69(br dd,J＝8.7,10.0Hz,1H),3.51-3.38(m,3H),3.36(s,3H),3.20-3.06(m,1H),2.90-2.78(m,1H),2.77-2.60(m,2H),2.56-2.48(m,3H),2.43-2.29(m,1H),1.90-1.76(m,1H),1.45-1.36(m,6H)。
实施例487：N-(5-(1-((2,2-二甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙烷-甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：1-((2,2-二甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙烷羧酸甲酯
向2,2-二甲基吡咯烷(500mg，5.0mmol)、1-甲酰基环丙烷羧酸甲酯(1.3g，10mmol)和乙酸(0.43mL，5.3mmol)的DCE(5mL)溶液中加入三乙酰氧基硼酸钠(1.7g，8.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。将无色油状物通过12g硅胶快速柱色谱(梯度：DCM:MeOH为100:0至90:10)纯化。然后将滤液减压浓缩至干，得到粗产物1-((2,2-二甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙烷羧酸甲酯(440mg，41％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：C12H21NO2的质量计算值为211；m/z实测值为212[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.68(s,3H),3.26(br t,J＝7.5Hz,2H),3.11(s,2H),1.97-1.84(m,4H),1.40-1.34(m,2H),1.23(s,6H),1.19-1.13(m,2H)。
步骤b：1-((2,2-二甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙烷羧酸
向1-((2,2-二甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙烷羧酸甲酯(440mg，2.082mmol)在甲醇:THF:H2O＝1:1:1混合物(21mL)中的溶液中加入LiOH(97mg，2.312mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后将滤液减压浓缩至干，得到粗产物1-((2,2-二甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙烷羧酸(400mg，97％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：C11H19NO2的质量计算值为197；m/z实测值为198[M+H]+。
步骤c：N-(5-(1-((2,2-二甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙烷甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(150mg，0.33mmol)、1-((2,2-二甲基-吡咯烷-1-基)甲基)环丙烷羧酸(150mg，0.76mmol)和N-(氯(二甲基氨基)亚甲基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(V)(276mg，0.98mmol)的DMF(4mL)的混合物中加入1-甲基-1H-咪唑(221mg，2.7mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将所得混合物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex Phenomenex C1880mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物：N-(5-(1-((2,2-二甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙烷甲酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(29mg，14％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C29H36N8O3S的质量计算值为576.7；m/z实测值为577.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.54(br s,1H),8.41(s,1H),8.28-8.20(m,2H),8.08(s,1H),7.86(s,1H),4.37(t,J＝5.1Hz,2H),3.79(t,J＝5.1Hz,2H),3.36(s,4H),2.70(br d,J＝15.9Hz,1H),2.52(s,4H),2.01(br s,5H),1.61-1.20(m,10H)。
实施例488：N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-2,2-二甲基-丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
在室温下，向2,2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯(300mg，2.3mmol)的DCM(4mL)溶液中加入2,2-二甲基吡咯烷(210mg，2.1mmol)、乙酸(120μL，2.1mmol)和三乙酰氧基氢硼酸钠(700mg，3.3mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌2h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤。将残余物用DCM(5mL×3)洗涤并减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：DCM:MeOH＝9:1)纯化，得到3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(150mg，33％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：C12H23NO2的质量计算值为213.3；m/z实测值为214.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.63-3.80(m,3H),2.74-2.95(m,2H),2.56-2.70(m,2H),1.71-1.84(m,2H),1.55-1.70(m,2H),1.23(br s,6H),0.88-1.11(m,6H)。
步骤b：3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-2,2-二甲基丙酸
向3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(150mg，0.70mmol)的THF/MeOH＝1/1(3mL)溶液中加入氢氧化锂水合物(50mg，1.2mmol)的H2O(1mL)溶液，并将所得混合物在20℃下搅拌1h。在冷却至0℃之后，将反应混合物用水(0.25mL)淬灭并过滤。将滤液减压浓缩至干，得到粗产物3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-2,2-二甲基丙酸(130mg，93％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C11H21NO2的质量计算值为199.2；m/z实测值为200.2[M+H]+。
步骤c：N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-2,2-二甲基丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(120mg，0.25mmol)、3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-2,2-二甲基丙酸(60mg，0.30mmol)和N-(氯(二甲基氨基)亚甲基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(V)(250mg，0.90mmol)的DMF(10mL)的混合物中加入1-甲基-1H-咪唑(180mg，2.192mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex C18 80mm*40mm*3μm纯化，得到N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-2,2-二甲基丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(13mg，9％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C29H38N8O3S的质量计算值为578.7；m/z实测值为579.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.55(d,J＝2.15Hz,1H),8.41(s,1H),8.26(s,1H),8.23-8.25(m,1H),8.08-8.10(m,1H),7.86-7.88(m,1H),4.37(t,J＝5.13Hz,2H),3.79(t,J＝5.13Hz,2H),3.36(s,3H),2.97-3.06(m,2H),2.65-2.71(m,2H),2.51(s,3H),1.83-1.95(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.28-1.31(m,6H),1.07(s,6H)。
实施例489：2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-N-(5-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(250mg，0.32mmol)、HATU(240mg，0.63mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.25mL，1.4mmol)的DMF(8mL)溶液中加入2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙胺(110mg，0.88mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Xtimate C18 150mm*40mm*5μm纯化，得到标题化合物2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-N-(5-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(36.5mg，21％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C26H30N8O3S的质量计算值为534.2；m/z实测值为535.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.80(s,1H),8.43(s,1H),8.34(s,1H),8.11(s,1H),7.84(s,1H),5.07(s,2H),4.24(br d,J＝4.6Hz,2H),4.19(br d,J＝4.9Hz,2H),3.49(br t,J＝6.1Hz,2H),3.40(s,4H),2.96(br t,J＝5.8Hz,2H),2.63(s,3H),1.30(s,6H)。
实施例490：2-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺
向4-溴-N,N-二甲基吡啶-2-胺(1g，5.0mmol)的二噁烷(35mL)溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.4g，5.5mmol)和乙酸钾(0.75g，7.6mmol)，然后加入Pd2(dba)3(0.5g，0.55mmol)和PCy3(280mg，1.0mmol)。在N2下，将所得混合物在90℃下加热并搅拌12h。将混合物真空浓缩，得到N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(1.2g，97％)，为黑色固体。该黑色固体无需纯化即可用于下一步骤。
步骤b：5-(2-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸甲酯
向5-(2-溴吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸甲酯(300mg，0.76mmol)的1,4-二噁烷/H2O＝4:1(20mL)的混合物中加入N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(200mg，0.80mmol)和Cs2CO3(650mg，2.0mmol)，然后加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(150mg，0.18mmol)。在N2下，将所得混合物在100℃下加热并搅拌12h。将混合物冷却至室温并过滤。将滤饼用EtOAc/DCM/H2O/MeOH＝10/10/5/1(20mL)在室温下研磨30min，然后将混合物过滤。将固体用10mL EtOAc洗涤，收集并真空干燥至干，得到5-(2-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸酯(730mg，78％)，为棕色固体。LCMS(ESI)：C21H20N6O3S的质量计算值为436.5；m/z实测值为437.1[M+H]+。
步骤c：5-(2-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸
向5-(2-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸甲酯(700mg，0.57mmol)的THF/MeOH＝1/1(30mL)溶液中加入氢氧化锂水合物(140mg，3.3mmol)的H2O(100mL)溶液，并将反应物在20℃下搅拌1h。将反应混合物小心地倒入50mL水中，将水相用DCM(100mL×3)洗涤，并用1N HCl酸化至pH＝3。通过过滤收集所得沉淀。将滤饼用10mL的H2O冲洗。收集固体，真空干燥，得到5-(2-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(300mg，90％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C20H18N6O3S的质量计算值为422.1；m/z实测值为423.1[M+H]+。
步骤d：2-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向5-(2-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(270mg，0.46mmol)、2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙胺(110mg，0.76mmol)和DIEA(0.4mL，2.420mmol)的DMF(4mL)的混合物中加入HATU(240mg，0.63mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。然后将反应物真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱经柱：Phenomenex C18 80mm*40mm*3μm纯化，得到标题化合物2-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(33mg，18％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C28H34N8O2S的质量计算值为546.7；m/z实测值为547.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.80(d,J＝2.03Hz,1H),8.77(s,1H),8.50(s,1H),8.34(d,J＝2.03Hz,1H),8.13(d,J＝5.48Hz,1H),6.83-6.94(m,2H),3.56(br t,J＝6.91Hz,2H),3.16(s,6H),2.98(br s,2H),2.74(br s,2H),2.63(s,3H),1.88(dt,J＝15.11,7.64Hz,2H),1.68-1.78(m,2H),1.09(s,6H)。
实施例491：N-(5-((2-(环丁基氨基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-(环丁基氨基)乙腈
在25℃下，向环丁胺(1g，14mmol)的MeCN(20mL)溶液中加入2-溴乙腈(0.97mL，13.9mmol)和K2CO3(6.4g，46mmol)，并将混合物搅拌2h。收集混合物并真空浓缩，得到黄色油状物。将黄色油状物通过4g硅胶快速柱色谱(梯度：石油醚:乙酸乙酯为100:0至50:50)纯化，然后将滤液减压浓缩至干，得到粗产物2-(环丁基氨基)乙腈(1.42g，91％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：C6H10N2的质量计算值为110.1；m/z实测值为215.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.55-3.53(m,2H),3.48-3.40(m,1H),2.34-2.25(m,2H),1.83-1.71(m,4H)。
步骤b：(氰基甲基)(环丁基)氨基甲酸叔丁酯
2-(环丁基氨基)乙腈(400mg，3.631mmol)和二碳酸二叔丁酯(880mg，4.0mmol)在MeOH(40mL)中的混合物。将反应混合物在室温下搅拌过夜。收集混合物并真空浓缩，得到黄色油状物。将黄色油状物通过4g硅胶快速柱色谱(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯为100:0至80:20)纯化。然后将滤液减压浓缩至干，得到粗产物(氰基甲基)(环丁基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，78％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：C11H18N2O2的质量计算值为210.2；m/z实测值为211.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.15(br s,3H),2.28-2.22(m,2H),2.18-2.10(m,2H),1.83-1.57(m,2H),1.51(s,9H)。
步骤c：(2-氨基乙基)(环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在N2气氛下，向(氰基甲基)(环丁基)氨基甲酸叔丁酯(590mg，2.8mmol)的THF(100mL)溶液。将反应混合物通过冰水浴冷却至0℃，并且一旦冷却约10min，就在0℃下分次加入LiAlH4(148mg，3.9mmol)(注意：放出的H2气体)。将反应物在室温下搅拌1h。然后将滤液减压浓缩至干，得到粗产物(2-氨基乙基)(环丁基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，58％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：C11H22N2O2的质量计算值为214.3；m/z实测值为215.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ4.42-4.28(m,1H),3.60-3.54(m,2H),3.43-3.36(m,2H),3.35-3.32(m,2H),2.40-2.13(m,4H),2.12-1.99(m,3H),1.77-1.62(m,3H),1.53-1.41(m,1H),1.44(s,1H),1.26(s,1H)。
步骤d：环丁基(2-(5-(2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向5-(2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酸(300mg，0.7mmol)、(2-氨基乙基)(环丁基)氨基甲酸叔丁酯(373mg，1.7mmol)和DIEA(0.5mL，3.0mmol)的DMF(8mL)溶液中加入HATU(242mg，0.6mmol)。将所得混合物在室温下加热2h。将混合物倒入水中并过滤，然后将滤液减压浓缩至干，得到粗产物环丁基(2-(5-(2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，17％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C30H36N8O4S的质量计算值为604.7；m/z实测值为605.4[M+H]+。
步骤e：N-(5-((2-(环丁基氨基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
向环丁基(2-(5-(2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基烟酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(100g，0.1mmol)的DCM/MeOH＝1:1(6mL)溶液中加入HCl/二噁烷(1mL，4mmol，4M)，并将该反应混合物在室温下搅拌2h，将该反应混合物通过制备型高效液相色谱经柱：Xtimate C18 150mm*40mm*5μm纯化，得到标题化合物N-(5-((2-(环丁基氨基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(17.3mg，29％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：C25H28N8O2S的质量计算值为550.6；m/z实测值为505.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.83(s,1H),8.51(br s,1H),8.44(s,1H),8.38(s,1H),8.20(s,1H),7.85(s,1H),4.21(t,J＝7.3Hz,2H),3.84-3.75(m,1H),3.71(br t,J＝5.8Hz,2H),3.13(br t,J＝6.1Hz,4H),2.77(quin,J＝7.2Hz,2H),2.65(s,3H),2.36(br d,J＝6.8Hz,2H),2.25-2.14(m,2H),2.00-1.87(m,2H)。
实施例492：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-(3-((6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基)-3-氧代丙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(150mg，0.370mmol)的DMF(7mL)溶液中加入3-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)丙酸(100mg，0.411mmol)和1-甲基-1H-咪唑(213mg，2.594mmol)，然后在室温下加入N-(氯(二甲基氨基)亚甲基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(V)(208mg，0.741mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到棕色固体。使棕色固体经受4g硅胶柱色谱(梯度：DCM:MeOH为100:0至80:20)。收集纯的级分并真空浓缩至干，得到2-(3-((6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基)-3-氧代丙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(320mg，104％)，为棕色固体。LCMS(ESI)：C28H34N8O4S的质量为578.7；m/z实测值为579.5[M+H]+。
步骤b：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(3-(吡咯烷-2-基)丙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在室温下，向2-(3-((6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)吡啶-3-基)氨基)-3-氧代丙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.363mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(406μL，5.483mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。反应混合物变得浑浊。将反应混合物真空浓缩，得到2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(3-(吡咯烷-2-基)丙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(320mg，140％)，为棕色固体。LCMS(ESI)：C23H26N8O2S的质量为478.57；m/z实测值为479.1[M+H]+。
步骤c：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
在0℃下，向低聚甲醛(182mg，2.020mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(3-(吡咯烷-2-基)丙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(300mg，0.547mmol)和乙酸(55μL，0.962mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5h。然后将氰基三氢硼酸钠(114mg，1.814mmol)加入混合物中。然后将混合物在25℃下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到棕色固体。将棕色固体通过制备型HPLC经柱：Xtimate C18150mm*40mm*5μm纯化，然后通过SFC经柱：DAICELCHIRALPAK AD(250mm*30mm，10μm)纯化。收集纯的级分，并将溶剂真空蒸发，冻干至干，得到2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(21mg，8％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：C24H28N8O2S的质量为492.6；m/z实测值为493.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.63-8.50(m,1H),8.46-8.34(m,1H),8.24(br d,J＝3.8Hz,2H),8.09-7.99(m,1H),7.92-7.76(m,1H),4.07-3.84(m,3H),3.26-3.15(m,1H),2.51(br s,6H),2.49-2.31(m,4H),2.28-2.09(m,2H),1.91-1.78(m,2H),1.72-1.53(m,2H)。
实施例493：2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-N-(5-(2-(异丁基氨基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4H,5H,6H-吡咯并[1,2-b]吡唑代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-溴-N-(5-(2-(异丁基氨基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(7mg，15％)。LCMS(ESI)：C24H28N8O2S的质量计算值为492.2；m/z实测值为493.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δ:9.87(s,1H),8.43-8.63(m,3H),8.18(s,1H),7.87(s,1H),4.13(br t,J＝7.3Hz,2H),3.06(br t,J＝7.3Hz,2H),2.64(br dd,J＝13.9,7.1Hz,2H),2.40(s,3H),2.35(br d,J＝6.8Hz,2H),1.57-1.83(m,1H),0.89(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例494：N-(5-(2-(环丁基氨基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-溴-N-(5-(2-(环丁基氨基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(3mg，5％)。LCMS(ESI)：C24H26N8O3S的质量计算值为506.6；m/z实测值为507.3[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.58(s,1H),8.35(s,1H),8.22(d,J＝1.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.67(s,1H),4.48-4.55(m,2H),4.19(t,J＝6.1Hz,2H),3.32-3.40(m,3H),2.49(s,3H),2.29-2.40(m,2H),2.14-2.27(m,2H),1.60-1.91(m,4H)。
实施例495：2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(2-甲基-5-(2-((1-甲基环丁基)氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
步骤a：2-溴-N-(2-甲基-5-(2-((1-甲基环丁基)氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
通过实施例364步骤c的过程，用1-甲基-环丁胺代替3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐，由2-溴-N-(5-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(66mg，37％)。LCMS(ESI)：C19H21BrN6O2S的质量计算值为477.4；m/z实测值为477.1/479.1[M+H]+。
步骤b：2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(2-甲基-5-(2-((1-甲基环丁基)氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺
根据实施例372的过程，用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪代替3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，由2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(2-甲基-5-(2-((1-甲基环丁基)氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺制备标题化合物(2mg，5％)。LCMS(ESI)：C23H26N8O3S的质量计算值为494.6；m/z实测值为495.2[M+H]+。
实施例496：(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸酯
将N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺(97.5mg，0.241mmol)、THF(3.0mL)、N,N-二异丙基乙胺(0.20mL，1.1mmol)和1,1'-羰基二咪唑(68mg，0.42mmol)装入配备有搅拌子的20mL小瓶中。在21℃下24h之后，将另外的1,1'-羰基二咪唑(105mg，0.646mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.10mL，0.57mmol)和THF(1.0mL)置于反应釜中。在21℃下大约23h之后，减压除去溶剂。将混合物溶解在DMF(3.0mL)中并转移到2mL至5mL微波小瓶中。加入N-甲基-L-脯氨醇(0.30mL，2.6mmol)。建立氮气气氛。该小瓶用盖密封，并将混合物在80℃下在Biotage Initiator+微波反应器中辐照1h。减压除去溶剂。将残余物通过制备型高效液相色谱经柱：Waters XBridge BEH C18，5μm，19mm×150mm纯化，得到(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸酯(36mg，29％)，为白色固体。LCMS(ESI)：C24H28N8O3S的质量计算值为508.2；m/z实测值为509.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.86(s,2H),8.51(s,1H),8.4-8.5(m,2H),8.08(s,1H),7.98(d,1H,J＝1.2Hz),4.0-4.2(m,2H),3.80(s,3H),2.9-3.1(m,1H),2.2-2.5(m,9H),2.1-2.3(m,1H),1.8-2.0(m,1H),1.5-1.8(m,3H)。
生物测定
PDGFRβHTRF测定
I.材料
试剂
仪器：a.化合物液体处理：LabCyte Echo；b.试剂液体处理：Thermo ScientificMultidrop Combi；c.BMG PHERAStar多标签板读板器。
蛋白质试剂：His6-TEV-PDGFRβ蛋白制备物在Accelagen制备。
II.方法和过程
储备溶液：
测定缓冲液储备溶液，在分子生物学等级用水中含有50mM Hepes、10mM MgCl2、1mM EGTA和0.01％Brij-35、0.01％卵清蛋白、2mM DTT(pH 7.5)。储存在室温下。
DTT，2M于分子生物学等级用水中，以等分试样储存在-20℃下。
卵清蛋白，10％或100mg/mL，在实验当天新鲜制备。
PDGFRβ，116μM(PDGFRb_08 Prep 02)，在Accelagen产生。以等分试样储存在-80℃下。
TK-生物素肽，0.5μM于分子生物学等级用水中，以等分试样储存在-20℃下。
ATP，100mM于分子生物学等级用水中，以等分试样储存在-20℃下。
HTRF KinEASE-TK试剂盒：在使用前使Cisbio试剂盒的内容物升温至室温。该试剂盒含有HTRF检测缓冲液、标记有Eu3+-穴状化合物的TK-抗体、TK-底物生物素和链霉亲和素-XL665。
TK底物-生物素，用574μL分子生物学等级用水重新配制500μg冻干物，以制备500μM储备液；在使用之后，将剩余物等分并储存在-20℃下。
TK抗体-穴状化合物，用1mL分子生物学等级用水(100x溶液)重新配制冻干物，然后加入99mL检测缓冲液，以制备即用型TK抗体-穴状化合物溶液；TK-抗体-穴状化合物试剂的浓度是未知的。在使用之后，将剩余物等分并储存在-20℃下。
链霉亲和素-XL665，用3mL分子生物学等级用水重新配制3mg冻干物，以制备1mg/mL或16.67μM储备液；MW＝60kDa；在使用之后，将剩余物等分并储存在-20℃下。
新鲜制备的溶液：
测定缓冲液.用分子生物学等级用水将5×激酶缓冲液稀释5倍，添加DTT至2mM，并且添加卵清蛋白至0.1mg/mL(或者0.01％)。
2X蛋白溶液.在测定缓冲液制备100pM PDGFRβ的工作溶液。将该工作溶液保存在冰上直至使用，以保持酶稳定性。
2X底物溶液.在测定缓冲液制备1.6mM ATP和1μM TK-底物生物素肽的工作溶液。
3×淬灭/检测溶液.在测定缓冲液中按总淬灭/检测体积的1/2稀释，以制备0.1875μM SA-XL665和TK-抗体穴状化合物的工作溶液。
将最终链霉亲和素/生物素比率保持在1比8。
3×淬灭/检测溶液制剂的实施例：8mL总体积。
1×测定缓冲液—3910μL
TK抗体-穴状化合物的检测缓冲液—4000μL
0.1875μM SA-XL665—90μL
通过添加含有EDTA的检测试剂来终止激酶反应(检测步骤)。
测定程序：
白色ProxiPlate 384-孔中测定
步骤1.分配抑制剂/DMSO和低对照：使用ECHO 555声学分配器，在DMSO中点样所需的化合物系列稀释液，NEAT DMSO代表未抑制的酶对照，并且10μM最终的[伊马替尼]代表100％抑制的酶对照
步骤2.PDGFRβE+I预孵育：使用Multidrop Combi将2μL 2×蛋白溶液加入到列1-24中。以1000rpm离心1min。在室温下孵育30min
步骤2.酶促反应：使用Multidrop Combi将2μL底物溶液加入到列1-24中，以引发反应；将测定板覆盖/密封以减少蒸发。以1000rpm离心1min。在室温下孵育3h。
组分在PDGFRβ级联测定中的最终浓度：
50mM Hepes，pH 7.5
10mM MgCl2
0.01％Brij-35
1mM EGTA
2mM DTT
0.01％卵清蛋白
50pM无活性PDGFRβ
0.5μM TK-底物生物素肽
62.5nM SA-XL-665
TK抗体-Eu3+-穴状化合物(按最终储备液的1/3稀释)
800μM ATP
≤1％DMSO
步骤3.淬灭/检测：使用Multidrop Combi将2μl 3×淬灭/检测溶液加入到列1-24中；将板覆盖/密封。以1000rpm离心1min。在室温下孵育60min。在HTRF设置为激发337nm-双发射-665/620nm比率时，在PHERAstar(或类似仪器)中读取板。
III.计算和公式
由仪器计算的HTRF比率值(比率是受体计数/供体计数*10,000)从读板器输出并用于数据分析。输出的数据将用于计算1)化合物活性和2)测定统计数据。当测试单一剂量的化合物时，化合物活性被表示为抑制％，或者当测试化合物的剂量响应时，化合物活性被表示为IC50。测定统计数据可包括稳健Z'和背景信号。
抑制％计算：基于下列等式来计算样品孔的抑制百分比：
其中，x：样品活性；cr：基于含有所有测定组分且不含化合物(仅DMSO)的孔来计算中心参考；sr：基于用10μM伊马替尼抑制的孔(这些孔将含有酶和底物溶液)来计算比例参考
IC50计算：对于IC50测定，将使用下列等式来处理全11点剂量响应数据：
其中S0＝零浓度下的测试化合物的活性水平；SInf＝无限浓度下的活性水平；IC50：活性达到最大水平的50％时的浓度；c＝对应于剂量-响应曲线图的x轴上的值的对数单位的浓度；Hill系数n＝IC50处的斜率测量值。参见下表2。
注册参数(当适用时)：活性％、IC50、nHill斜率、Sinf、S0和注释
稳健Z’计算稳健Z质数(RZ’)值将按下列等式所定义进行计算：
其中，RSD：稳健标准偏差；cr：基于含有所有测定组分且不含化合物(仅DMSO)的孔来计算中心参考；sr：基于用10μM伊马替尼化合物抑制的孔(这些孔将含有酶和底物溶液)来计算比例参考
背景信号，S/B，计算
其中，CR，中心参考(无化合物孔)；SR，比例参考(抑制剂对照孔)。
PDGFRβLanthaScreen测定
I.材料
试剂 制造商 目录号 批号
MilliQ水 In-house N/A
HEPES，1M，pH 7.5 Teknova H1035
EGTA Sigma 03777-10G BCBW6026
MgCl2 Sigma M1028-100mL SLBP0426V
Brij-35 EMD 203728-50mL S159338
DTT Sigma D5545-1G
卵清蛋白 Sigma A2512-5G SLBT1992
示踪剂222 Invitrogen PV6121 2066013B
DMSO Sigma D8418-100ML SHBG5286V
Tb标记的无活性PDGFRβ In-house N/A
384孔板 Greiner 784075
板密封胶带—iCycler iQ光学胶带 BioRad 2239444
II.方法和过程
储备溶液：
测定缓冲液储备液含有50mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、0.01％Brij-35、1mMEGTA。
Tb标记的无活性PDGFRβ.3.6μM于50mM HEPES(pH 7.4)、150mM NaCl、0.005％Tween-20和10％甘油中。以等分试样储存在-80℃下。
示踪剂222，50μM于DMSO溶液中，储存在-20℃下。
新鲜制备的溶液：
测定缓冲液.添加DTT至2mM，并且添加卵清蛋白至0.1mg/mL，将两者加入测定缓冲液储备液中。
激酶-示踪剂溶液.在测定缓冲液中制备0.2nM Tb标记的无活性PDGFRβ和40nM示踪剂222的工作溶液。保存在冰上直至使用。
测定程序：
步骤1.分配抑制剂：使用Echo，将DMSO中的40nL/孔(或更少)化合物系列稀释液分配到测定板上。
步骤2.分配激酶-示踪剂溶液：加入4μL/孔激酶-示踪剂溶液。用光学透明的板密封件来密封该板。以1000rpm离心1min。
组分在该测定中的最终浓度：
[Tb-PDGFRβ]＝0.2nM；
[示踪剂222]＝40nM；
[DMSO]≤1％。
步骤3.检测：在室温下孵育18h之后，读取TR-FRET信号。
III.计算和公式
抑制％：抑制％＝(NC-样品)/(NC-PC)*100，其中NC是阴性对照(不含抑制剂的反应物)的平均值，并且PC是阳性对照(1μM舒尼替尼)的平均值。
IC50测定：将化合物连续稀释3倍并以11点剂量响应进行测试。IC50值由4-参数拟合确定，使用下列等式：Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10((Log IC50-X)*Hill斜率))，其中X＝化合物浓度的log10；顶部可由PC定义；底部由NC定义。参见下表2。
PDGFRβ细胞测定
I.材料
II.方法和过程
细胞培养和制备：根据ATCC程序(5)在添加抗生素青霉素-链霉素的情况下培养细胞。如果从冷冻开始工作，则应根据ATCC程序解冻细胞。根据冷冻小瓶的细胞密度，细胞将需要时间从解冻中恢复。一个80％铺满的T75瓶应足以用于一个384孔板。
储备溶液：大鼠PDGFBB.100ug/mL储备液是通过在500μL的4mM HCl和0.1％BSA中重新配制50μg来制备的。该储备液可在4℃下储存一个月，或者将该储备液等分并冷冻在-20/-80℃下，以避免多次冻-融循环。
新鲜制备的溶液：
1×Cisbio细胞裂解缓冲液.用分子等级用水将细胞裂解缓冲液稀释4倍。然后将封闭剂以稀释的裂解缓冲液稀释25倍。
抗体溶液.将等量的d2和穴状化合物抗体以检测缓冲液稀释20倍。
大鼠PDGFBB.在10％FBS培养基中，由储备溶液制备100ng/mL的工作储备液。
测定步骤
步骤1：将细胞铺板：从A10细胞瓶中吸出培养基。将细胞用PBS冲洗，然后用胰蛋白酶处理以分散细胞层。然后将细胞沉淀并重悬至1.25e5细胞/mL。然后使用Combi以5000个细胞/孔的密度将40μL细胞铺板于384个Greiner TC处理的平板中。将板覆盖并置于培养箱(37℃，5％CO2)中过夜，以允许细胞粘附。
步骤2：化合物分配：在铺板之后大约18h，使用Echo将40nL化合物分配到细胞上。列12是中性对照DMSO，列24是抑制剂对照10mM伊马替尼(10μM最终测定浓度)。将板放回培养箱保持3h。
步骤3：通过PDGFbb活化：使用Tempest分配6μL的100ng/mL PDGFbb的工作储备液，得到15ng/mL的最终测定浓度(EC80)。在10min之后，通过轻弹板除去介质。
步骤4：细胞裂解和抗体添加：经由Tempest将20μL/孔裂解缓冲液加入板中。经由Tempest加入5μL/孔抗体溶液。在室温下将板置于振荡器上以230rpm持续1h。
步骤5：检测：使用BMG Pherastar上的HTRF模块读取板。使用Genedata Screener分析数据。
III.计算和公式：
抑制％：抑制％＝(NC-样品)/(NC-PC)*100，其中NC是阴性对照(不含抑制剂的反应物)的平均值，并且PC是阳性对照(10μM伊马替尼)的平均值。
IC50测定：将化合物连续稀释3倍并以11点剂量响应进行测试。IC50值由4-参数拟合确定，使用下列等式：Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10((Log IC50-X)*Hill斜率))，其中X＝化合物浓度的log10；顶部可由PC定义；底部由NC定义。参见下表2。
VEGFR ADP GLO测定
I.材料
II.方法和过程
储备溶液：
测定缓冲液储备液含有50mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、0.01％Brij-35和1mMEGTA。
未磷酸化的VEGFR2.52.6μM于50mM Tris-HCl(pH 8.0)、50mM NaCl、5％甘油、0.5mM TCEP中。以等分试样储存在-80℃下。
10mg/mL srctide溶液，在测定缓冲液(含2mM DTT、0.1％Pluronic F-127和0.1mg/mL卵清蛋白的测定缓冲液储备液)中制备。将10mg/mL Srctide溶液超声处理10min，然后真空过滤。
新鲜制备的溶液
测定缓冲液.添加DTT至2mM，添加Pluronic F-127至0.1％，并切添加卵清蛋白至0.1mg/mL，将它们加入测定缓冲液储液中。
2X激酶溶液.在测定缓冲液中制备10nM未磷酸化的VEGFR2的工作溶液。在进行测定前将2×激酶溶液真空过滤。保存在冰上直至使用。
2X底物/ATP溶液.在测定缓冲液中制备2mg/mL srctide和2.4mM ATP的工作溶液。保存在冰上直至使用。
测定程序：
步骤1.分配抑制剂/对照：使用Echo，将DMSO中的10nL/孔化合物系列稀释液分配到列1-22(在384孔板中)或列1-44(在1536孔板中)。系列稀释液＝11pt，3倍稀释。顶部化合物在源板中的浓度为4mM。顶部化合物在测定板中的浓度为10μM。使用Echo将10nl/孔DMSO分配到列23(在384孔板中)或例45-47(在1536孔板中)中。这些孔将用作阴性对照孔，使用Echo将10nl/孔400μM TAK-593的DMSO溶液分配到列24(在384孔板中)或列48(在1536孔板中)。TAK-593在该测定中的最终浓度应为1μM。这些孔将用作阳性对照孔。
步骤2.抑制剂与激酶的预孵育：加入2μL/孔2X激酶溶液。以1000rpm离心1min。在室温下孵育30min。
步骤3.激酶级联反应：加入2μL/孔2X底物/ATP溶液以引发激酶反应。以1000rpm离心1min。在室温下孵育180min。
组分在该测定中的最终浓度：
[VEGFR2]＝5nM；
[ATP]＝1.2mM；
[Srctide]＝1mg/mL；
[DMSO]≤1％。
步骤4.淬灭：加入2μL/孔ADP Glo试剂+0.05％CHAPS。以1000rpm离心1min；在室温下孵育一小时。
步骤5.检测：加入2μL/孔激酶检测试剂+0.05％CHAPS。以1000rpm离心1min；在室温下孵育1h；在读板器上读取荧光。
III.计算和公式
抑制％：抑制％＝(NC-样品)/(NC-PC)*100，其中NC是阴性对照(不含抑制剂的反应物)的平均值，并且PC是阳性对照(1μM TAK-593)的平均值。
IC50测定：将化合物连续稀释3倍并以11点剂量响应进行测试。IC50值由4-参数拟合确定，使用下列等式：Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10(Log IC50-X)*Hill斜率)，其中X＝化合物浓度的log10；顶部可由PC定义；底部由NC定义。参见下表2。
表2.生物化学和细胞活性
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
在一些实施方案中，本公开涉及下列方面：
方面1.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)的化合物中的A为任选取代的苯基环、任选取代的吡啶基环，或含有1-2个各自独立地为O、N或S的杂原子的任选取代的5元杂芳基环；R2为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；R3和R4各自独立地为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；或者R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系，其中所述3-12元杂环烷基环、5-12元桥联杂环烷基环、4-12元稠合杂环烷基环系或5-12元螺杂环烷基环系除了包含R3和R4两者所连接的氮原子之外还可任选地包含1-3个各自独立地为O、S或N的其他杂原子；每个R5和每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C3-C5环烷基，或者与同一碳原子连接的R5和R6可以与所述碳原子一起形成C3-C6环烷基环；n为1、2或3；并且当n为1时，L为-NHC(O)-，并且当n为2或3时，L为-C(O)NH-、-NHC(O)-或-NHC(O)NH。
方面2.根据方面1所述的式(I)的化合物，其中所述化合物为式(IA)或式(IB)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
R1为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、-CN或C1-C4氟代烷基；
R7为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、-CN或-CF3；并且
X为N或CH。
方面3.根据方面2所述的化合物，其中所述化合物为式(IA)的化合物。
方面4.根据方面3所述的化合物，其中X为N。
方面5.根据方面3所述的化合物，其中X为CH。
方面6.根据方面2所述的化合物，其中所述化合物为式(IB)的化合物。
方面7.根据前述方面中任一项所述的化合物，其中R1为C1-C6烷基。
方面8.根据方面7所述的化合物，其中所述C1-C6烷基为C1-C4烷基。
方面9.根据方面8所述的化合物，其中所述C1-C4烷基为-CH3。
方面10.根据前述方面中任一项所述的化合物，其中R2为任选取代的杂芳基。
方面11.根据方面10所述的化合物，其中所述任选取代的杂芳基被任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C5环烷基取代。
方面12.根据方面10所述的化合物，其中所述任选取代的杂芳基为任选取代的5元杂芳基。
方面13.根据方面12所述的化合物，其中所述任选取代的5元杂芳基被任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C5环烷基取代。
方面14.根据方面12所述的化合物，其中所述任选取代的5元杂芳基为任选取代的吡唑基。
方面15.根据方面14所述的化合物，其中所述任选取代的吡唑基被任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C5环烷基取代。
方面16.根据方面15所述的化合物，其中所述任选取代的吡唑基为1-甲基-吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-5-基、1-环丙基-吡唑-3-基、1-环丙基-吡唑-4-基、1-环丙基-吡唑-5-基、1-(2-羟乙基)-吡唑-3-基、1-(2-羟乙基)-吡唑-4-基或1-(2-羟乙基)-吡唑-5-基。
方面17.根据方面15所述的化合物，其中所述任选取代的吡唑基为1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基。
方面18.根据方面10所述的化合物，其中所述任选取代的杂芳基为任选取代的6元杂芳基。
方面19.根据方面18所述的化合物，其中所述任选取代的6元杂芳基被任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C5环烷基取代。
方面20.根据方面18所述的化合物，其中所述任选取代的6元杂芳基为任选取代的吡啶基。
方面21.根据方面20所述的化合物，其中所述吡啶基未被取代。
方面22.根据方面20所述的化合物，其中所述吡啶基为被C1-C6烷氧基取代的吡啶基。
方面23.根据方面22所述的化合物，其中所述吡啶基为4-甲氧基吡啶-3-基。
方面24.根据方面10所述的化合物，其中所述任选取代的杂芳基为任选取代的6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。
方面25.根据方面24所述的化合物，其中所述任选取代的杂芳基为6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基。
方面26.根据方面10至25中任一项所述的化合物，其中R1为C1-C6烷基。
方面27.根据方面26所述的化合物，其中所述C1-C6烷基为-CH3。
方面28.根据前述方面中任一项所述的化合物，其中L为-C(O)NH-。
方面29.根据方面1至27中任一项所述的化合物，其中L为-NHC(O)-。
方面30.根据方面1至27中任一项所述的化合物，其中L为或-NHC(O)NH-。
方面31.根据方面29所述的化合物，其中n为1。
方面32.根据方面1至30中任一项所述的化合物，其中n为2。
方面33.根据方面1至30中任一项所述的化合物，其中n为3。
方面34.根据前述方面中任一项所述的化合物，其中每个R5和每个R6为H。
方面35.根据前述方面中任一项所述的化合物，其中R3为任选取代的烷基并且R4为任选取代的杂环烷基。
方面36.根据方面35所述的化合物，其中R3为-CH3并且R4为四氢吡喃-4-基。
方面37.根据前述方面中任一项所述的化合物，其中R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环；任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系，或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系，其中所述3-12元杂环烷基环、5-12元桥联杂环烷基环、4-12元稠合杂环烷基环系和5-12元螺杂环烷基环系除了包含与R3和R4二者所连接的氮原子之外还任选地包含1-3个各自独立地为O、S或N的杂原子。
方面38.根据方面37所述的化合物，其中R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环。
方面39.根据方面38所述的化合物，其中所述任选取代的3-12元杂环烷基环被至少一个C1-C6烷基基团取代。
方面40.根据方面39所述的化合物，其中所述C1-C6烷基基团为甲基。
方面41.根据方面37至40中任一项所述的化合物，其中R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成2,2-二甲基吡咯烷-1-基基团。
方面42.根据方面37至40中任一项所述的化合物，其中R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成3,3-二甲基吡咯烷-1-基。
方面43.根据方面37至40中任一项所述的化合物，其中R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基。
方面44.根据方面37至40中任一项所述的化合物，其中R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成2-甲基-吡咯烷-1-基。
方面45.根据方面44所述的化合物，其中所述2-甲基-吡咯烷-1-基为(R)-2-甲基-吡咯烷-1-基。
方面46.根据方面44所述的化合物，其中所述2-甲基-吡咯烷-1-基为(S)-2-甲基-吡咯烷-1-基。
方面47.根据方面37至40中任一项所述的化合物，其中R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成2-甲基-哌啶-1-基。
方面48.根据方面37至40中任一项所述的化合物，其中R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成(R)-2-甲基-哌啶-1-基。
方面49.根据方面37至40中任一项所述的化合物，其中R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成(S)-2-甲基-哌啶-1-基。
方面50.根据方面38所述的化合物，其中所述任选取代的3-12元杂环烷基环被至少一个卤素原子取代。
方面51.根据方面50所述的化合物，其中所述卤素原子为-F。
方面52.根据方面38、50或51中任一项所述的化合物，其中R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成4,4-二氟哌啶-1-基。
方面53.根据方面37所述的化合物，其中R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的5-12元桥联杂环烷基环。
方面54.根据方面53所述的化合物，其中R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基。
方面55.根据方面53所述的化合物，其中R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基。
方面56.根据方面53所述的化合物，其中R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基。
方面57.根据方面37所述的化合物，其中R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的5-12元螺杂环烷基环。
方面58.根据方面57所述的化合物，其中所述任选取代的5-12元螺杂环烷基环为4-氮杂螺[2.4]庚-4-基。
方面59.根据方面57所述的化合物，其中所述任选取代的5-12元螺杂环烷基环为5-氮杂螺[3.4]辛-5-基。
方面60.根据方面57所述的化合物，其中所述任选取代的5-12元螺杂环烷基环为6-氮杂螺[3.4]辛-6-基。
方面61.根据方面57所述的化合物，其中所述任选取代的5-12元螺杂环烷基环为6-氮杂螺[2.5]辛-6-基。
方面62.根据方面57所述的化合物，其中所述任选取代的5-12元螺杂环烷基环为5-氮杂螺[2.4]庚-5-基。
方面63.根据方面57所述的化合物，其中所述任选取代的5-12元螺杂环烷基环为2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基。
方面64.根据方面57所述的化合物，其中所述任选取代的5-12元螺杂环烷基环为2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基。
方面65.根据方面57所述的化合物，其中所述任选取代的5-12元螺杂环烷基环为7-氮杂螺[4.4]壬-7-基。
方面66.根据方面57所述的化合物，其中所述任选取代的5-12元螺杂环烷基环为2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-5-基。
方面67.根据方面57所述的化合物，其中所述任选取代的5-12元螺杂环烷基环为2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基。
方面68.根据方面37所述的化合物，其中R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系。
方面69.根据方面68所述的化合物，其中所述任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系为3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基。
方面70.根据方面68所述的化合物，其中所述任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系为1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基。
方面71.根据方面1或方面2所述的化合物，其中所述化合物为：
N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(4-氮杂螺[2.4]庚-4-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基-吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基-吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基-吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基-吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(4-氮杂螺[2.4]庚-4-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙酰胺基)-2-甲基-吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
(R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
(R)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基-哌啶-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
(S)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基-哌啶-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(4-氮杂螺[2.4]庚-4-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；或
N-(5-(3-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)脲基)-2-甲基-吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺。
方面72.根据方面1或方面2所述的化合物，其中所述化合物为：
2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基-吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；或
N-(5-(3-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺。
方面73.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据方面1至72中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
方面74.一种在有需要的受试者中治疗其中与PDGFR信号传导有关的疾病或病症的方法，包括向所述受试者施用能有效治疗所述疾病或病症的量的根据方面1至72中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
方面75.根据方面74所述的方法，其中所述疾病或病症是肺高压(PH)。
方面76.根据方面75所述的方法，其中所述肺高压是肺动脉高压(PAH)；继发于心力衰竭的PH；继发于肺部疾病和/或缺氧的PH；由肺动脉栓塞引起的PH；或由未知或罕见疾病引起的PH。
方面77.根据方面75所述的方法，其中所述肺高压是肺动脉高压(PAH)。

Claims (37)

1.一种式(I0)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
A为任选取代的苯基环、任选取代的吡啶基环，或含有1-2个各自独立地为O、N或S的杂原子的任选取代的5元杂芳基环；
R2为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的稠合杂环烷基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
R3和R4各自独立地为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；或者R3或R4中的一者可以为H；或者
R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系，其中所述3-12元杂环烷基环、5-12元桥联杂环烷基环、4-12元稠合杂环烷基环系或5-12元螺杂环烷基环系除了包含R3和R4两者所连接的氮原子之外还可包含1-3个各自独立地为O、S或N的其他杂原子；
每个R5和每个R6独立地为H、C1-C6烷基或C3-C5环烷基；或者
与同一碳原子连接的R5和R6可以与所述碳原子一起形成C3-C6环烷基环；或者
与同一碳原子连接的R5和R6可以与所述碳原子一起形成C＝O；或者
R5或R6可以与R3或R4一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系；
n为1、2、3、4或5；并且
当n为1时，L为-NHC(O)-或或者当n为2、3、4或5时，L为-NHC(O)-、-NHS(O)2-、/>-NHC(O)O-、-S(O)2NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)NH。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述(Io)的化合物为式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)的化合物中的A为任选取代的苯基环、任选取代的吡啶基环，或含有1-2个各自独立地为O、N或S的杂原子的任选取代的5元杂芳基环；R2为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；R3和R4各自独立地为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；或者R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系，其中所述3-12元杂环烷基环、5-12元桥联杂环烷基环、4-12元稠合杂环烷基环系或5-12元螺杂环烷基环系除了包含R3和R4两者所连接的氮原子之外还可任选地包含1-3个各自独立地为O、S或N的其他杂原子；每个R5和每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C3-C5环烷基，或者与同一碳原子连接的R5和R6可以与所述碳原子一起形成C3-C6环烷基环；n为1、2或3；并且当n为1时，L为-NHC(O)-，并且当n为2或3时，L为-C(O)NH-、-NHC(O)-或-NHC(O)NH。
3.根据权利要求2所述的式(I)的化合物，其中所述化合物为式(IA)或式(IB)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
R1为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、-CN或C1-C4氟代烷基；
R7为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、-CN或-CF3；并且
X为N或CH。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物为式(IA)的化合物。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中X为N。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中X为CH。
7.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物为式(IB)的化合物。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为C1-C6烷基。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2为任选取代的杂芳基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述任选取代的杂芳基为任选取代的5元杂芳基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述任选取代的5元杂芳基为任选取代的吡唑基。
12.根据权利要求9所述的化合物，其中所述任选取代的杂芳基为任选取代的6元杂芳基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中所述任选取代的6元杂芳基为任选取代的吡啶基。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L为-C(O)NH-。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中L为-NHC(O)-。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中L为或-NHC(O)NH-。
17.根据权利要求15所述的化合物，其中n为1。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中n为2。
19.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中n为3。
20.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个R5和每个R6为H。
21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为任选取代的烷基并且R4为任选取代的杂环烷基。
22.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环；任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系，或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系，其中所述3-12元杂环烷基环、5-12元桥联杂环烷基环、4-12元稠合杂环烷基环系和5-12元螺杂环烷基环系除了包含与R3和R4二者所连接的氮原子之外还任选地包含1-3个各自独立地为O、S或N的杂原子。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环。
24.根据权利要求22所述的化合物，其中R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的5-12元桥联杂环烷基环。
25.根据权利要求22所述的化合物，其中R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的5-12元螺杂环烷基环。
26.根据权利要求22所述的化合物，其中R3和R4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系。
27.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物为：
N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(4-氮杂螺[2.4]庚-4-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基-吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基-吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基-吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基-吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(4-氮杂螺[2.4]庚-4-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙酰胺基)-2-甲基-吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
(R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
(R)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基-哌啶-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
(S)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基-哌啶-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(4-氮杂螺[2.4]庚-4-基)乙基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；或
N-(5-(3-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)脲基)-2-甲基-吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺。
28.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物为：
2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基-吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；或
N-(5-(3-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺。
29.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
2-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(3-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)丙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基-吡啶-3-基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(环丁基氨基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
(S)-2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；(S)-N-(5-(2-(1-异丙基吡咯烷-3-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；或
2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-N-(5-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；或
这些化合物中的一者的药用盐。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中所述化合物为：
N-(5-((2-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基-吡啶-3-基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-(2-(环丁基氨基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
N-(5-((2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
(S)-2-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-N-(2-甲基-5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；
(S)-N-(5-(2-(1-异丙基吡咯烷-3-基)乙酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；或
2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-N-(5-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-甲酰胺；或
这些化合物中的一者的药用盐。
31.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述化合物在PDGFR细胞测定中具有<20nM的IC50。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中所述化合物在PDGFR细胞测定中具有<5nM的IC50。
33.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
34.一种在有需要的受试者中治疗其中与PDGFR信号传导有关的疾病或病症的方法，包括向所述受试者施用能有效治疗所述疾病或病症的量的根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述疾病或病症是肺高压(PH)。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述肺高压是肺动脉高压(PAH)；继发于心力衰竭的PH；继发于肺部疾病和/或缺氧的PH；由肺动脉栓塞引起的PH；或由未知或罕见疾病引起的PH。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述肺高压是肺动脉高压(PAH)。
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