JP2022017221A - Ｐａｒｐ７阻害剤としてのピリダジノン - Google Patents

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Abstract

【課題】ＰＡＲＰ７の阻害剤であり、がんの治療において有用である化合物を提供する。【解決手段】式Ｉのピリダジノン及び関連する化合物を使用する。TIFF2022017221000528.tif38150［式中、Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、エチル、シクロプロピル、ＳＣＨ３、またはイソプロピルであり、Ａは、特定の構造を有する基である。］【選択図】図１Ａ

Description

本発明は、ＰＡＲＰ７の阻害剤であり、がんの治療において有用である、ピリダジノン及び関連する化合物に関する。
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、遺伝子発現、タンパク質分解、及び複数の細胞ストレス応答を含めた基本的な細胞プロセスを調節する１７種の酵素のファミリーのメンバーである（Ｍ．Ｓ．Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．Ｃｈａｎｇ，Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｙｌａｔｉｏｎ．Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １４，２３６－２４３（２０１８））。がん細胞がストレス下で生存する能力は、基本的ながん機構であり、新規の治療薬に向けた新たなアプローチである。ＰＡＲＰファミリーの１つのメンバーであるＰＡＲＰ１は、遺伝子変異または細胞毒性化学療法のいずれかにより誘導されるＤＮＡ損傷によって誘導される細胞ストレスに関連して有効ながん標的であることがすでに示されており、３種が臨床現場で承認され、他のいくつかは後期開発段階にある（Ａ．Ｏｈｍｏｔｏ，Ｓ．Ｙａｃｈｉｄａ，Ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ．Ｏｎｃｏ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｔｈｅｒ １０，５１９５－５２０８（２０１７））。
ＰＡＲＰファミリーの１７種のメンバーは、それらの触媒ドメイン内の相同性に基づいてヒトゲノムにおいて同定された（Ｓ．Ｖｙａｓ，Ｍ．Ｃｈｅｓａｒｏｎｅ－Ｃａｔａｌｄｏ，Ｔ．Ｔｏｄｏｒｏｖａ，Ｙ．Ｈ．Ｈｕａｎｇ，Ｐ．Ｃｈａｎｇ，Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ＰＡＲＰ ｐｒｏｔｅｉｎ ｆａｍｉｌｙ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｎｅｗ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ ｃｅｌｌ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ４，２２４０（２０１３））。しかしながら、それらの触媒活性は、３つの異なる部類に分類される（Ｓ．Ｖｙａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｆａｍｉｌｙ－ｗｉｄｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ５，４４２６（２０１４））。ＰＡＲＰファミリーメンバーの大部分は、モノ－ＡＤＰ－リボース単位の、それらの基質への転移を触媒する一方で（モノＰＡＲＰ）、他のメンバー（ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、ＴＮＫＳ、ＴＮＫＳ２）は、ポリ－ＡＤＰ－リボース単位の、基質への転移を触媒する（ポリＰＡＲＰ）。最後に、ＰＡＲＰ１３は、これまでのところ、インビトロまたはインビボのいずれでも触媒活性を実証することができなかった唯一のＰＡＲＰである。
アリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）は、炎症促進性応答及び異物代謝を含めた複数の細胞機能の調節に関与するリガンド活性化型転写因子である（Ｓ．Ｆｅｎｇ，Ｚ．Ｃａｏ，Ｘ．Ｗａｎｇ，Ｒｏｌｅ ｏｆ ａｒｙｌ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ １８３６，１９７－２１０（２０１３）、及びＢ．Ｓｔｏｃｋｉｎｇｅｒ，Ｐ．Ｄｉ Ｍｅｇｌｉｏ，Ｍ．Ｇｉａｌｉｔａｋｉｓ，Ｊ．Ｈ．Ｄｕａｒｔｅ，Ｔｈｅ ａｒｙｌ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｍｕｌｔｉｔａｓｋｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３２，４０３－４３２（２０１４））。ＡＨＲは、キヌレニン等の内因性トリプトファン代謝物（Ｃ．Ａ．Ｏｐｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ａｎ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｔｕｍｏｕｒ－ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ｌｉｇａｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ａｒｙｌ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｎａｔｕｒｅ ４７８，１９７－２０３（２０１１））、及び２，３，７，８－テトラクロロジベンゾ－ｐ－ダイオキシン（ＴＣＤＤ）等のある特定の多環式芳香族炭化水素を含めた数多くのリガンドによって活性化され得る（Ｋ．Ｗ．Ｂｏｃｋ，Ｔｏｗａｒｄ ｅｌｕｃｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｏｘｉｎ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｈｌｏｒａｃｎｅ ａｎｄ Ａｈ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １１２，１－５（２０１６））。ＡＨＲの活性化は、チトクロムＰ４５０１Ａ１及びＰ４５０１Ｂ１等の代謝に関与する遺伝子を含めた標的遺伝子発現を誘導する。ＡＨＲの活性化はまた、ある特定のＡＨＲ転写標的の負の調節因子として機能する、ＡＨＲ標的遺伝子であるＴＣＤＤ誘導性ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＴＩＰＡＲＰ）（ＰＡＲＰ７とも称される）の増加にもつながる（Ｌ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｙｌ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｐｒｅｓｓｏｒ ａｎｄ ＴＩＰＡＲＰ（ＡＲＴＤ１４）ｕｓｅ ｓｉｍｉｌａｒ，ｂｕｔ ａｌｓｏ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｔｏ ｒｅｐｒｅｓｓ ａｒｙｌ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ １５，７９３９－７９５７（２０１４）、及びＬ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２，３，７，８－Ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｏｄｉｂｅｎｚｏ－ｐ－ｄｉｏｘｉｎ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（ＴＩＰＡＲＰ，ＡＲＴＤ１４）ｉｓ ａ ｍｏｎｏ－ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ａｎｄ ｒｅｐｒｅｓｓｏｒ ｏｆ ａｒｙｌ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ４１，１６０４－１６２１（２０１３））。
ＰＡＲＰ７はまた、アンドロゲン受容体（Ｅ．Ｃ．Ｂｏｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ－ ａｎｄ ｇｅｎｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｔａｒｇｅｔ ｇｅｎｅｓ ｂｙ ｔｈｅ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ ２１，２００５－２０１７（２００７））、血小板由来成長因子（Ｊ．Ｓｃｈｍａｈｌ，Ｃ．Ｓ．Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｐ．Ｓｏｒｉａｎｏ，ＰＤＧＦ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｔｈｒｏｕｇｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｅａｒｌｙ ｇｅｎｅｓ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ３９，５２－６０（２００７））、及び低酸素誘導性因子１（Ｎ．Ｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｓ ａｎｄ ｌｏｓｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｄｒｉｖｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｂｙ ａｒｙｌ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ８２，１０８２－１０９３（２０１２））を含めた他の転写因子及びシグナル伝達経路によっても調節され得る。ＰＡＲＰ７遺伝子は、扁平上皮組織学のがんにおいて高頻度で増幅する領域の３番染色体（３ｑ２５）上に位置する（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｂｉｏｐｏｒｔａｌ．ｏｒｇ／ｉｎｄｅｘ．ｄｏ？ｓｅｓｓｉｏｎ＿ｉｄ＝５ａｅ１ｂｃｄｅ４９８ｅｂ８ｂ３ｄ５６５ｄ８ｂ２）。ゲノムワイド関連解析により、３ｑ２５が卵巣癌の感受性遺伝子座として同定されたことから、このがん種におけるＰＡＲＰ７の役割が示唆される（Ｅ．Ｌ．Ｇｏｏｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｌｏｃｉ ｆｏｒ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ａｔ ２ｑ３１ ａｎｄ ８ｑ２４．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ４２，８７４－８７９（２０１０））。ＰＡＲＰ７は、複数の細胞機能を有する。ＡＨＲシグナル伝達の関連において、ＰＡＲＰ７は、Ｐ４５０１Ａ１及びＰ４５０１Ｂ１の発現を調節する負のフィードバック機構として作用する（Ｌ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｙｌ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｐｒｅｓｓｏｒ ａｎｄ ＴＩＰＡＲＰ（ＡＲＴＤ１４）ｕｓｅ ｓｉｍｉｌａｒ，ｂｕｔ ａｌｓｏ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｔｏ ｒｅｐｒｅｓｓ ａｒｙｌ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ １５，７９３９－７９５７（２０１４）、及びＬ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２，３，７，８－Ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｏｄｉｂｅｎｚｏ－ｐ－ｄｉｏｘｉｎ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（ＴＩＰＡＲＰ，ＡＲＴＤ１４）ｉｓ ａ ｍｏｎｏ－ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ａｎｄ ｒｅｐｒｅｓｓｏｒ ｏｆ ａｒｙｌ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ４１，１６０４－１６２１（２０１３））。ＰＡＲＰ７はまた、肝臓Ｘ受容体をＡＤＰリボシル化し、これがそれらの転写活性の調節につながることが説明されている（Ｃ．Ｂｉｎｄｅｓｂｏｌｌ ｅｔ ａｌ．，ＴＣＤＤ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｐｏｌｙ－ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（ＴＩＰＡＲＰ／ＰＡＲＰ７）ｍｏｎｏ－ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｙｌａｔｅｓ ａｎｄ ｃｏ－ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｌｉｖｅｒ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ４７３，８９９－９１０（２０１６）。ウイルスの感染中、ＰＡＲＰ７は、シンドビスウイルス（ＳＩＮＶ）に結合して、ウイルスＲＮＡ分解を促進し得る（Ｔ．Ｋｏｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄａｍａｇｅ ｅｌｉｃｉｔｓ ａ ＴＣＤＤ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １１４，２６８１－２６８６（２０１７））。同じくウイルス感染の関連において、ＡＨＲ誘導性ＰＡＲＰ７は、Ｉ型インターフェロン応答及び抗ウイルス免疫の活性化につながる病原体関連分子パターン経路の開始中に活性化される主要なキナーゼであるＴＢＫ１と相互作用し得る（Ｔ．Ｙａｍａｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ａｒｙｌ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔｒａｉｎｓ Ｔｙｐｅ Ｉ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｉｎｎａｔｅ ｄｅｆｅｎｓｅ．Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７，６８７－６９４（２０１６））。ＰＡＲＰ７は、ＴＢＫ１をＡＤＰリボシル化することにより、その活性化を阻止し、それによってＩ型インターフェロン応答を抑えることが示された。
ウイルス感染からのこれらの結果に基づいて、がん細胞が、Ｉ型インターフェロンの抑制、そしてそれによってＴ細胞媒介性抗腫瘍免疫の抑制を通して宿主免疫系から逃れるための機構として、異常に発現された及び／または活性化されたＰＡＲＰ７を使用し得るとの仮説を立てることが可能である。実際、Ｔ細胞活性化を抑制する腫瘍因子を同定するための最近の遺伝子スクリーニングにおいて、ＰＡＲＰ７がヒットとして同定された（Ｄ．Ｐａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｍａｊｏｒ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ｔｏ Ｔ ｃｅｌｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｋｉｌｌｉｎｇ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３５９，７７０－７７５（２０１８））。マウス黒色腫細胞株におけるＰＡＲＰ７ノックアウトは、共培養されたＴ細胞の増殖及び活性化を増加させることが示されたことから、ＰＡＲＰ７阻害がＴ細胞媒介性腫瘍殺傷を活性化するための実用可能な方策であり得ることが示唆される。
本発明は、式Ｉの化合物、
Figure 2022017221000002
 またはその医薬的に許容される塩を対象とし、構成メンバーは、下記に定義される。
本発明はさらに、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩と、少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物を対象とする。
本発明はさらに、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩をＰＡＲＰ７と接触させることを含む、ＰＡＲＰ７の活性の阻害方法を対象とする。
本発明はさらに、治療を必要とする患者における疾患または障害の治療方法を対象とし、該疾患または障害は、ＰＡＲＰ７の過剰発現またはその増加した活性を特徴とし、該方法は、該患者に治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。
本発明はさらに、がんの治療を必要とする対象におけるがんの治療方法を対象とし、該方法は、該対象に治療上有効量の、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩等のＰＡＲＰ７活性を阻害する薬剤を投与することを含む。本開示はまた、療法において使用するための医薬の製造における、本明細書に記載される化合物の使用も提供する。本開示はまた、療法において使用するための本明細書に記載される化合物も提供する。
ＴＣＧＡによる原発腫瘍試料にわたるＰＡＲＰ７増幅を例示する。 ＰＡＲＰ７コピー数増幅が、ＴＣＧＡ（Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ）による肺扁平上皮腫瘍試料におけるＰＡＲＰ７ ｍＲＮＡ発現レベルの増加したレベルに対応することを例示する。 ＮＣＩ－Ｈ１３７３肺癌細胞の成長の用量依存的減少を示す、ＰＡＲＰ７阻害剤（実施例１８Ｂ、３９、９８、及び９３Ａの化合物）によるがん細胞成長の阻害を例示する。 ＳＴＩＮＧアゴニストであるＤＭＸＡＡ（別名、ＶａｄｉｍｅｚａｎまたはＡＳＡ４０４）の存在下での、ＣＴ２６マウス結腸癌細胞及びＲＡＷ２６４．７マウスマクロファージにおけるＰＡＲＰ７阻害剤（実施例１８Ｂ及び９８の化合物）によるインターフェロンベータ（ＩＦＮ－β）レベルの誘導を例示する。 ＣＴ２６マウス結腸癌細胞及びＲＡＷ２６４．７マウスマクロファージにおけるＰＡＲＰ７阻害剤によるＳＴＡＴ１リン酸化の誘導を例示する。 ＰＡＲＰ７阻害剤（実施例１８Ｂの化合物）の存在下での、インビトロでのＣＴ２６細胞の増殖を例示する。 マウス同系モデルＣＴ２６における、ＰＡＲＰ７阻害剤（実施例９８及び９３Ａの化合物）の存在下での腫瘍成長を例示する。 マウス同系モデル４Ｔ１における、ＰＡＲＰ７阻害剤（実施例９８及び９３Ａの化合物）の存在下での腫瘍成長を例示する。 実施例５６１のＰＡＲＰ７阻害剤の１日１回投与が、ヒトＮＣＩ－Ｈ１３７３肺癌異種移植片において腫瘍成長を有意に低減することを例示する。 実施例５６１のＰＡＲＰ７阻害剤の１日１回または２回投与が、マウスＣＴ２６結腸癌同系モデルにおいて腫瘍成長を有意に低減することを例示する。 実施例５６１形態Ａの化合物のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 実施例５６１形態Ａの化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。 実施例５６１形態Ａの化合物の動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線を示す。
本発明は、式Ｉの化合物、
Figure 2022017221000003
 またはその医薬的に許容される塩を対象とし、式中、
Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、エチル、シクロプロピル、ＳＣＨ３、またはイソプロピルであり、
Ａが、（Ａ－１）、（Ａ－２）、及び（Ａ－３）から選択される式を有する基であり、
Figure 2022017221000004
 Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３が、各々独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＹ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＹ、またはＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹから選択され、ここで、各ＲＹが独立して、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、
Ｌが、Ｃ１－３アルキレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＹ、またはＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹであり、
Ｚが、Ｈ、ＣｙＺ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり、Ｚの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及びＣ１－６ハロアルキルが、各々任意選択で、ＣｙＺ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で置換され、
ＣｙＺが、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基と置換され、該アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
環Ｄが、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、または３つの基で任意選択で置換される、単環式または多環式４～１０員ヘテロシクロアルキル基であり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが、各々任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、または３つの基で置換され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で置換されるか、
あるいはＲ１及びＲ３が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、Ｃ５－１０シクロアルキル環または５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されるか、
あるいはＲ３及びＲ５が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、Ｃ５－１０シクロアルキル環または５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されるか、
あるいはＲ７及びＲ９が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、Ｃ５－１０シクロアルキル環または５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されるか、
あるいはＲ９及びＲ１１が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、Ｃ５－１０シクロアルキル環または５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されるか、
あるいはＲ５及びＲ７が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、かつＹ２と一緒に、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、
あるいはＲ１及びＲ３が一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはＲ３及びＲ５が一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはＲ７及びＲ９が一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはＲ９及びＲ１１が一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に三重結合を形成し、
Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から選択され、該Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で置換され、
環Ｅが、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選択される単環または多環であり、
Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３が各々、式（Ｂ－１）の基であり、
Figure 2022017221000005
 Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６が、各々独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＹ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＹ、またはＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹから選択され、
Ｇ１が、－Ｃ（ＲＧ）（ＲＨ）－であるか、または式（Ｃ－１）、（Ｃ－２）、もしくは（Ｃ－３）の基であり、
Figure 2022017221000006
 Ｇ２が、－Ｃ（ＲＩ）（ＲＪ）－であるか、または式（Ｃ－１）、（Ｃ－２）、もしくは（Ｃ－３）の基であり、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪ、ＲＫ、ＲＬ、ＲＭ、及びＲＮが、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択され、該ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪ、ＲＫ、ＲＬ、ＲＭ、及びＲＮの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で置換されるか、
あるいはＲＧ及びＲＩが、それらが結合した該炭素原子と一緒に、かつＹ５と一緒に、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、
あるいはＲＣ及びＲＥが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはＲＥ及びＲＧが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはＲＩ及びＲＫが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはＲＫ及びＲＭが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはＲＫ、ＲＬ、ＲＭ、及びＲＮが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に三重結合を形成し、
Ｄ１及びＤ２が、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、及びＤ９が、各々独立して、Ｎ及びＣＲＸから選択され、ここで、各ＲＸが独立して、Ｈ、ハロ、及びＣ１－４アルキルから選択され、
Ｄ１０が、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２であり、
環Ｆが、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選択される単環または多環であり、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基と置換され、該アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、Ｒｄ５、Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、及びＲｄ６が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、Ｒｄ５、Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、及びＲｄ６の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されるか、
あるいはＲｃ及びＲｄが、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはＲｃ１及びＲｄ２が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはＲｃ２及びＲｄ２が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはＲｃ３及びＲｄ３が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはＲｃ４及びＲｄ４が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはＲｃ５及びＲｄ５が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはＲｃ６及びＲｄ６が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒａ７、Ｒｂ７、Ｒｃ７、及びＲｄ７が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
各Ｒｅ、Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４、Ｒｅ５、Ｒｅ６、及びＲｅ７が独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、及びＣＮから選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０、１、２、または３であり、
ｃが、０、１、または２であり、
ｄが、０、１、または２であり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０または１であり、
ｐが、０または１であり、
ｑが、０または１であり、
ｒが、０または１であり、
ｓ１が、０、１、または２であり、
ｓ２が、０、１、２、または３であり、
ｔ１が、０または１であり、
ｔ２が、０または１であり、
ｔ３が、０または１であり、
ｕが、０、１、２、または３であり、
ｖが、０または１であり、
ｗが、０または１であり、
いずれの前述のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基も、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４個の環形成ヘテロ原子を含み、
いずれの前述のヘテロシクロアルキル基の１つまたは複数の環形成ＣまたはＮ原子も任意選択で、オキソ（＝Ｏ）基と置換される。
一部の実施形態では、Ａは、式Ａ－１を有する基である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩が本明細書に提供され、式中、
Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、エチル、シクロプロピル、ＳＣＨ３、またはイソプロピルであり、
Ａが、式（Ａ－１）を有する基であり、
Figure 2022017221000007
 Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３が、各々独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＹ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＹ、またはＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹから選択され、ここで、各ＲＹが独立して、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、
Ｌが、Ｃ１－３アルキレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＹ、またはＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹであり、
Ｚが、Ｈ、ＣｙＺ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり、Ｚの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及びＣ１－６ハロアルキルが、各々任意選択で、ＣｙＺ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で置換され、
ＣｙＺが、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基と置換され、該アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
環Ｄが、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、または３つの基で任意選択で置換される、単環式または多環式４～１０員ヘテロシクロアルキル基であり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが、各々任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、または３つの基で置換され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で置換されるか、
あるいはＲ１及びＲ３が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、Ｃ５－１０シクロアルキル環または５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されるか、
あるいはＲ３及びＲ５が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、Ｃ５－１０シクロアルキル環または５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されるか、
あるいはＲ７及びＲ９が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、Ｃ５－１０シクロアルキル環または５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されるか、
あるいはＲ９及びＲ１１が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、Ｃ５－１０シクロアルキル環または５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されるか、
あるいはＲ５及びＲ７が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、かつＹ２と一緒に、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、
あるいはＲ１及びＲ３が一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはＲ３及びＲ５が一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはＲ７及びＲ９が一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはＲ９及びＲ１１が一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に三重結合を形成し、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されるか、
あるいはＲｃ及びＲｄが、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはＲｃ１及びＲｄ２が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはＲｃ２及びＲｄ２が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはＲｃ３及びＲｄ３が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒａ７、Ｒｂ７、Ｒｃ７、及びＲｄ７が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
各Ｒｅ、Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、及びＲｅ７が独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、及びＣＮから選択され、
ａが、０または１であり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０または１であり、
ｐが、０または１であり、
ｑが、０または１であり、
ｒが、０または１であり、
いずれの前述のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基も、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４個の環形成ヘテロ原子を含み、
いずれの前述のヘテロシクロアルキル基の１つまたは複数の環形成ＣまたはＮ原子も任意選択で、オキソ（＝Ｏ）基と置換される。
一部の実施形態では、Ａは、式（Ａ－１ａ）を有する基である。
Figure 2022017221000008
一部の実施形態では、Ａは、式（Ａ－１ｂ）を有する基である。
Figure 2022017221000009
一部の実施形態では、Ａは、式（Ａ－１ｃ）を有する基であり、
Figure 2022017221000010
 式中、Ｚ１及びＺ２が、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、Ｒが、ＣＮ、Ｃｌ、またはＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ａは、式（Ａ－１ｄ）を有する基であり、
Figure 2022017221000011
 式中、Ｚ１及びＺ２が、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、Ｒが、ＣＮ、Ｃｌ、またはＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ｌは、ＮＲＹまたはＯである。一部の実施形態では、Ｌは、ＮＨ２またはＯである。一部の実施形態では、Ｌは、ＮＲＹである。一部の実施形態では、Ｌは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｌは、ＮＨ２である。
一部の実施形態では、Ｘは、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＮ、Ｃｌ、またはＢｒである。
一部の実施形態では、Ｙ１は、ＮＲＹまたはＯである。一部の実施形態では、Ｙ１は、ＮＲＹである。一部の実施形態では、Ｙ１は、Ｏである。一部の実施形態では、Ｙ１は、ＮＲＹ、Ｏ、またはＳである。一部の実施形態では、Ｙ１は、Ｓである。
一部の実施形態では、Ｙ２は、ＮＲＹまたはＯである。一部の実施形態では、Ｙ２は、Ｏである。一部の実施形態では、Ｙ２は、ＮＲＹ、Ｏ、またはＳである。一部の実施形態では、Ｙ２は、ＮＲＹである。一部の実施形態では、Ｙ２は、Ｓである。
一部の実施形態では、Ｙ３は、Ｃ（＝Ｏ）である。一部の実施形態では、Ｙ３は、Ｃ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２である。一部の実施形態では、Ｙ３は、Ｓ（＝Ｏ）２である。
一部の実施形態では、ＲＹは、ＨまたはＣ１－４アルキルである。一部の実施形態では、ＲＹは、メチルである。一部の実施形態では、ＲＹは、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｚは、Ｈ、ＣｙＺ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、及びＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂであり、Ｚの該Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルは、各々任意選択で、ＣｙＺ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、及びＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で置換される。一部の実施形態では、Ｚは、ＣｙＺである。
一部の実施形態では、ＣｙＺは、５～１０員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基と置換され、該アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルは任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換される。
一部の実施形態では、ＣｙＺは、ＣＮ、ＣＦ３、またはＣｌと任意選択で置換される、５～１０員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、ＣｙＺは、ピリジニルまたはピリミジニルであり、各々が任意選択で、ＣＮ、ＣＦ３、またはＣｌと置換される。一部の実施形態では、ＣｙＺは、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、またはＮＲｃ１Ｒｄ１と任意選択で置換される、５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－６アルキルは任意選択で、ＣＮまたはＮＲｃ１Ｒｄ１で置換される。一部の実施形態では、ＣｙＺは、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、各々が任意選択で、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、またはＮＲｃ１Ｒｄ１と置換され、ここで、Ｃ１－６アルキルは任意選択で、ＣＮまたはＮＲｃ１Ｒｄ１で置換される。一部の実施形態では、ＣｙＺは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはチアゾリルであり、各々が任意選択で、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、またはＮＲｃ１Ｒｄ１と置換され、ここで、Ｃ１－６アルキルは任意選択で、ＣＮまたはＮＲｃ１Ｒｄ１で置換される。
一部の実施形態では、環Ｄは、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２から独立して選択される１、２、または３つの基で任意選択で置換される、単環式または多環式４～１０員ヘテロシクロアルキル基であり、該Ｃ１－６アルキルは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、及びＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２から独立して選択される１、２、または３つの基で任意選択で置換される。
一部の実施形態では、環Ｄは、単環式４～１０員ヘテロシクロアルキル基である。一部の実施形態では、環Ｄは、ピペラジニルである。一部の実施形態では、環Ｄは、ピペラジニル、ジヒドロピリダジニル、ジアゼパニル、ピロリジニル、またはヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イルである。一部の実施形態では、環Ｄは、ピペラジニル、ジヒドロピリダジニル、ジアゼパニル、ピロリジニル、またはヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イルであり、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２から独立して選択される１、２、または３つの基で置換され、該Ｃ１－６アルキルは任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、及びＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２から独立して選択される１、２、または３つの基で置換される。一部の実施形態では、環Ｄは、Ｃ１－６アルキルと任意選択で置換されるピペラジニルである。一部の実施形態では、環Ｄは、１～８個のジュウテリウム原子と任意選択で置換されるピペラジニルである。一部の実施形態では、環Ｄは、ピペラジン－１－イル－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＯＲａ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ３またはＮＲｃ３Ｒｄ３で置換される。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＯＲａ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、または４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、または４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ３またはＮＲｃ３Ｒｄ３で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＯＲａ３で任意選択で置換されるＣ１－６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、メトキシメチルまたはヒドロキシメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、フェニル、フェニルメチル、またはピリジニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルまたは４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ピリジニルメチル、ピペリジニルメチル、またはモルホリニルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、テトラヒドロフラニルまたはピペリジニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、またはピペリジニルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲａ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ３またはＮＲｃ３Ｒｄ３で置換される。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲａ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、または４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、または４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ３またはＮＲｃ３Ｒｄ３で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、ＯＲａ３である。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＯＲａ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ３またはＮＲｃ３Ｒｄ３で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、メトキシメチルまたはヒドロキシメチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、フェニル、フェニルメチル、またはピリジニルである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＯＲａ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ３またはＮＲｃ３Ｒｄ３で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＯＲａ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ３またはＮＲｃ３Ｒｄ３で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ５は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、メトキシメチルまたはヒドロキシメチルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、フェニル、フェニルメチル、またはピリジニルである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＯＲａ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ３またはＮＲｃ３Ｒｄ３で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＯＲａ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ３またはＮＲｃ３Ｒｄ３で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１－６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ７は、メチルである。
一部の実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＯＲａ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ３またはＮＲｃ３Ｒｄ３で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、ハロ、ＯＲａ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ３またはＮＲｃ３Ｒｄ３で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ９は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、ＯＲａ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ３またはＮＲｃ３Ｒｄ３で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ１０は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、ＯＲａ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ３またはＮＲｃ３Ｒｄ３で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ１１は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、ＯＲａ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ３またはＮＲｃ３Ｒｄ３で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ１２は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は各々、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は各々、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は各々、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は各々、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は各々、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ３及びＲ５は、それらが結合した該炭素原子と一緒に、Ｃ５－１０シクロアルキル環または５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ３及びＲ５は、それらが結合した該炭素原子と一緒に、Ｃ５－１０シクロアルキル環または５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ３及びＲ５は、それらが結合した該炭素原子と一緒に、テトラヒドロフラニル環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ３及びＲ５は、それらが結合した該炭素原子と一緒に、シクロブチルまたはシクロペンチル環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ５及びＲ７は、それらが結合した該炭素原子と一緒に、かつＹ２と一緒に、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ５及びＲ７が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、かつＹ２と一緒に、５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ５及びＲ７が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、かつＹ２と一緒に、テトラヒドロフラニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ５及びＲ７は、それらが結合した該炭素原子と一緒に、かつＹ２と一緒に、テトラヒドロフラニル環、テトラヒドロピラニル環、またはピロリジニル環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ５及びＲ７が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、かつＹ２と一緒に、ピロリジニル環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒａ３は、Ｃ１－６アルキルまたはＨである。一部の実施形態では、Ｒａ３は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒａ３は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒｃ３及びＲｄ３は、各々独立して、Ｃ１－６アルキル及びＨから選択される。一部の実施形態では、Ｒｃ３は、Ｃ１－６アルキルまたはＨである。一部の実施形態では、Ｒｄ３は、Ｃ１－６アルキルまたはＨである。一部の実施形態では、Ｒｃ３及びＲｄ３は各々、メチルである。一部の実施形態では、Ｒｃ３及びＲｄ３は各々、Ｈである。
一部の実施形態では、ｍは１である。
一部の実施形態では、ｎは０である。一部の実施形態では、ｎは１である。
一部の実施形態では、ｐは０である。一部の実施形態では、ｐは１である。
一部の実施形態では、ｑは０である。一部の実施形態では、ｑは１である。
一部の実施形態では、ｒは０である。
一部の実施形態では、ａは０である。
一部の実施形態では、式ＩＩａを有する、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩が本明細書に提供される。
Figure 2022017221000012
一部の実施形態では、式ＩＩｂを有する、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩が本明細書に提供される。
Figure 2022017221000013
一部の実施形態では、式ＩＩｃを有する、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩が本明細書に提供され、
Figure 2022017221000014
 式中、Ｚ１及びＺ２が、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、Ｒが、ＣＮ、Ｃｌ、またはＣＦ３である。
一部の実施形態では、式ＩＩｄを有する、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩が本明細書に提供され、
Figure 2022017221000015
 式中、Ｚ１及びＺ２が、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、Ｒが、ＣＮ、Ｃｌ、またはＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ａは、式Ａ－２を有する基である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩が本明細書に提供され、式中、
Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、シクロプロピル、ＳＣＨ３、またはイソプロピルであり、
Ａが、式（Ａ－２）を有する基であり、
Figure 2022017221000016
 Ｌが、Ｃ１－３アルキレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＹ、またはＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹであり、
Ｚが、Ｈ、ＣｙＺ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり、Ｚの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及びＣ１－６ハロアルキルが、各々任意選択で、ＣｙＺ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で置換され、
ＣｙＺが、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基と置換され、該アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から選択され、該Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で置換され、
Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３が各々、式（Ｂ－１）の基であり、
Figure 2022017221000017
 Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６が、各々独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＹ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＹ、またはＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹから選択され、
Ｇ１が、－Ｃ（ＲＧ）（ＲＨ）－であるか、または式（Ｃ－１）、（Ｃ－２）、もしくは（Ｃ－３）の基であり、
Figure 2022017221000018
 Ｇ２が、－Ｃ（ＲＩ）（ＲＪ）－であるか、または式（Ｃ－１）、（Ｃ－２）、もしくは（Ｃ－３）の基であり、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪ、ＲＫ、ＲＬ、ＲＭ、及びＲＮが、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択され、該ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪ、ＲＫ、ＲＬ、ＲＭ、及びＲＮの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で置換されるか、
あるいはＲＧ及びＲＩが、それらが結合した該炭素原子と一緒に、かつＹ５と一緒に、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、
あるいはＲＣ及びＲＥが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはＲＥ及びＲＧが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはＲＩ及びＲＫが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはＲＫ及びＲＭが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはＲＫ、ＲＬ、ＲＭ、及びＲＮが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に三重結合を形成し、
Ｄ１及びＤ２が、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、及びＤ９が、各々独立して、Ｎ及びＣＲＸから選択され、ここで、各ＲＸが独立して、Ｈ、ハロ、及びＣ１－４アルキルから選択され、
Ｄ１０が、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２であり、
環Ｆが、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選択される単環または多環であり、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基と置換され、該アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、Ｒｄ５、Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、及びＲｄ６が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、Ｒｄ５、Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、及びＲｄ６の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されるか、
あるいはＲｃ及びＲｄが、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはＲｃ３及びＲｄ３が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはＲｃ４及びＲｄ４が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはＲｃ５及びＲｄ５が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはＲｃ６及びＲｄ６が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒａ７、Ｒｂ７、Ｒｃ７、及びＲｄ７が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
各Ｒｅ、Ｒｅ１、Ｒｅ３、Ｒｅ４、Ｒｅ５、Ｒｅ６、及びＲｅ７が独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、及びＣＮから選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０、１、２、または３であり、
ｃが、０、１、または２であり、
ｄが、０、１、または２であり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０または１であり、
ｐが、０または１であり、
ｑが、０または１であり、
ｒが、０または１であり、
ｓ１が、０、１、または２であり、
ｓ２が、０、１、２、または３であり、
ｖが、０または１であり、
ｗが、０または１であり、
いずれの前述のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基も、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４個の環形成ヘテロ原子を含み、
いずれの前述のヘテロシクロアルキル基の１つまたは複数の環形成ＣまたはＮ原子も任意選択で、オキソ（＝Ｏ）基と置換される。
一部の実施形態では、Ｑ１は、式（Ｂ－１ａ）の基である。
Figure 2022017221000019
一部の実施形態では、Ｑ１は、式（Ｂ－１ｂ）の基である。
Figure 2022017221000020
一部の実施形態では、Ｑ１は、式（Ｂ－１ｃ）の基であり、
Figure 2022017221000021
 式中、Ｚ１及びＺ２が、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、Ｒが、ＣＮ、Ｃｌ、またはＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ｘは、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＮ、Ｃｌ、またはＢｒである。
一部の実施形態では、環Ｆは、Ｃ１－６アルキルで任意選択で置換される、４～１０員ヘテロシクロアルキルまたはＣ３－７シクロアルキルであり、該Ｃ１－６アルキルは任意選択で、ＯＲａ６で置換される。一部の実施形態では、環Ｆは、４～１０員ヘテロシクロアルキルまたはＣ３－７シクロアルキルであり、各々が任意選択で、メチルで置換される。
一部の実施形態では、環Ｆは、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、１，４－ジアゼパニル、アゼチジニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル、オクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロリル、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、または２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニルである。
一部の実施形態では、環Ｆは、ピペラジニルである。
一部の実施形態では、環Ｆは、シクロヘキシルである。
一部の実施形態では、環Ｆは、オキソ（＝Ｏ）基と任意選択で置換される４～１０員ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｚは、ＣｙＺ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｒｂであり、該Ｃ１－６アルキルは任意選択で、ハロと置換される。一部の実施形態では、Ｚは、ＣＦ３である。
一部の実施形態では、ＣｙＺは、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、またはＣＦ３と任意選択で置換される、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６－１０アリールから選択され、該Ｃ１－６アルキルは任意選択で、ＣＮで置換される。
一部の実施形態では、ＣｙＺは、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、Ｃｌ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、またはＣＦ３と任意選択で置換される、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである。
一部の実施形態では、ＣｙＺは、メチル、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＳ（Ｏ）２ＣＨ３と任意選択で置換される、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである。
一部の実施形態では、ＣｙＺは、シアノメチルまたはＣＮで任意選択で置換されるフェニルである。
一部の実施形態では、Ｒｂは、Ｃ１－６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、メチルである。
一部の実施形態では、Ｙ４は、ＯまたはＮＲＹである。一部の実施形態では、Ｙ４は、Ｏである。一部の実施形態では、Ｙ４は、ＮＲＹである。
一部の実施形態では、Ｙ５は、Ｏ、ＮＲＹ、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲＹである。
一部の実施形態では、Ｙ６は、Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）ＮＲＹである。
一部の実施形態では、ＲＹは、ＨまたはＣ１－４アルキルである。一部の実施形態では、ＲＹは、Ｈである。一部の実施形態では、ＲＹは、メチルである。
一部の実施形態では、Ｌは、ＯまたはＮＲＹである。
一部の実施形態では、Ｇ１は、－Ｃ（ＲＧ）（ＲＨ）－である。
一部の実施形態では、Ｇ２は、Ｃ－１である。一部の実施形態では、Ｄ１及びＤ２は各々、ＣＨであり、Ｄ１０は、ＣＨ２である。一部の実施形態では、Ｄ１は、ＣＨであり、Ｄ２は、Ｎであり、Ｄ１０は、ＣＨ２である。一部の実施形態では、Ｄ３は、ＣＨであり、Ｄ４は、Ｎであり、Ｄ５は、ＣＨである。一部の実施形態では、Ｄ１０は、ＣＨ２である。
一部の実施形態では、ｂは０であり、ｃは１であり、ｄは１である。一部の実施形態では、ｂは０であり、ｃは２であり、ｄは０である。一部の実施形態では、ｂは０であり、ｃは０であり、ｄは０である。一部の実施形態では、ｂは０であり、ｃは１であり、ｄは０である。
一部の実施形態では、Ｇ２は、Ｃ－２である。一部の実施形態では、Ｄ３、Ｄ４、及びＤ５は各々、ＣＲＸであり、ここで、各ＲＸは独立して、Ｈ、ハロ、及びＣ１－４アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｇ２は、Ｃ－３である。一部の実施形態では、Ｄ６、Ｄ７、及びＤ９は、ＣＲＸであり、Ｄ８は、Ｎである。一部の実施形態では、Ｄ６及びＤ７は各々、Ｎであり、Ｄ８及びＤ９は各々、ＣＲＸである。一部の実施形態では、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、及びＤ９は各々、ＣＲＸである。一部の実施形態では、Ｄ６、Ｄ８、及びＤ９は各々、ＣＲＸであり、Ｄ７は、Ｎである。一部の実施形態では、Ｄ６、Ｄ７、及びＤ８は各々、ＣＲＸであり、Ｄ９は、Ｎである。一部の実施形態では、Ｄ６及びＤ８は各々、Ｎであり、Ｄ７及びＤ９は各々、ＣＲＸである。
一部の実施形態では、各ＲＸは、Ｈまたはハロである。一部の実施形態では、ＲＸは、ＨまたはＦである。一部の実施形態では、ＲＸは、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｇ２は、－Ｃ（ＲＩ）（ＲＪ）－である。
一部の実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１－６アルキル、ＯＲａ４、ＣＮ、またはＮＲｃ４Ｒｄ４であり、該Ｃ１－６アルキルは任意選択で、ハロ及びＯＲａ４及びＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ１３は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は、ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ１３は、ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ１３は、アミノである。一部の実施形態では、Ｒ１３は、アミノメチルである。
一部の実施形態では、ＲＡは、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される。
一部の実施形態では、ＲＡは、Ｃ１－６アルキルまたはＨである。一部の実施形態では、ＲＡは、メチルである。一部の実施形態では、ＲＡは、Ｈである。
一部の実施形態では、ＲＢは、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される。
一部の実施形態では、ＲＢは、Ｃ１－６アルキルまたはＨである。一部の実施形態では、ＲＢは、メチルである。一部の実施形態では、ＲＢは、Ｈである。
一部の実施形態では、ＲＣは、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される。
一部の実施形態では、ＲＣは、Ｃ１－６アルキルまたはＨである。一部の実施形態では、ＲＣは、メチルである。一部の実施形態では、ＲＣは、Ｈである。
一部の実施形態では、ＲＤは、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される。
一部の実施形態では、ＲＤは、Ｃ１－６アルキルまたはＨである。一部の実施形態では、ＲＤは、メチルである。一部の実施形態では、ＲＤは、Ｈである。
一部の実施形態では、ＲＥは、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される。
一部の実施形態では、ＲＥは、Ｃ１－６アルキルまたはＨである。一部の実施形態では、ＲＥは、メチルである。一部の実施形態では、ＲＥは、Ｈである。
一部の実施形態では、ＲＦは、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される。
一部の実施形態では、ＲＦは、Ｃ１－６アルキルまたはＨである。一部の実施形態では、ＲＦは、メチルである。一部の実施形態では、ＲＦは、Ｈである。
一部の実施形態では、ＲＧは、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される。
一部の実施形態では、ＲＧは、Ｃ１－６アルキルまたはＨである。一部の実施形態では、ＲＧは、メチルである。一部の実施形態では、ＲＧは、Ｈである。
一部の実施形態では、ＲＨは、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される。
一部の実施形態では、ＲＨは、Ｃ１－６アルキルまたはＨである。一部の実施形態では、ＲＨは、メチルである。一部の実施形態では、ＲＨは、Ｈである。
一部の実施形態では、ＲＩは、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される。
一部の実施形態では、ＲＩは、Ｃ１－６アルキルまたはＨである。一部の実施形態では、ＲＩは、メチルである。一部の実施形態では、ＲＩは、Ｈである。
一部の実施形態では、ＲＪは、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される。
一部の実施形態では、ＲＪは、Ｃ１－６アルキルまたはＨである。一部の実施形態では、ＲＪは、メチルである。一部の実施形態では、ＲＪは、Ｈである。
一部の実施形態では、ＲＫは、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される。
一部の実施形態では、ＲＫは、Ｃ１－６アルキルまたはＨである。一部の実施形態では、ＲＫは、メチルである。一部の実施形態では、ＲＫは、Ｈである。
一部の実施形態では、ＲＬは、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される。
一部の実施形態では、ＲＬは、Ｃ１－６アルキルまたはＨである。一部の実施形態では、ＲＬは、メチルである。一部の実施形態では、ＲＬは、Ｈである。
一部の実施形態では、ＲＭは、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される。
一部の実施形態では、ＲＭは、Ｃ１－６アルキルまたはＨである。一部の実施形態では、ＲＭは、メチルである。一部の実施形態では、ＲＭは、Ｈである。
一部の実施形態では、ＲＮは、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される。
一部の実施形態では、ＲＮは、Ｃ１－６アルキルまたはＨである。一部の実施形態では、ＲＮは、メチルである。一部の実施形態では、ＲＮは、Ｈである。
一部の実施形態では、ＲＩ及びＲＫは一緒に、それらが結合した炭素原子の間に二重結合を形成する。
一部の実施形態では、ＲＫ及びＲＭは一緒に、それらが結合した炭素原子の間に二重結合を形成する。
一部の実施形態では、ＲＫ、ＲＬ、ＲＭ、及びＲＮは一緒に、それらが結合した炭素原子の間に三重結合を形成する。
一部の実施形態では、ＲＧ及びＲＩは、それらが結合した該炭素原子と一緒に、かつＹ５と一緒に、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
一部の実施形態では、ＲＧ及びＲＩは、それらが結合した該炭素原子と一緒に、かつＹ５と一緒に、テトラヒドロフラニル環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒａ６は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒｂ１は、Ｃ１－６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂ１は、メチルである。
一部の実施形態では、Ｒａ４は、ＨまたはＣ１－６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａ４は、メチルである。
一部の実施形態では、Ｒｃ４及びＲｄ４は各々、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒｃ５及びＲｄ５は各々、Ｈである。
一部の実施形態では、ＲＹは、Ｈである。
一部の実施形態では、ａは０である。一部の実施形態では、ａは１である。
一部の実施形態では、ｓ１は０である。一部の実施形態では、ｓ１は１である。一部の実施形態では、ｓ１は２である。
一部の実施形態では、ｓ２は０である。一部の実施形態では、ｓ２は１である。一部の実施形態では、ｓ２は２である。
一部の実施形態では、ｖは０である。一部の実施形態では、ｖは１である。
一部の実施形態では、ｗは０である。一部の実施形態では、ｗは１である。
一部の実施形態では、ｍは０である。一部の実施形態では、ｍは１である。
一部の実施形態では、ｎは０である。一部の実施形態では、ｎは１である。
一部の実施形態では、ｐは０である。一部の実施形態では、ｐは１である。
一部の実施形態では、ｑは０である。一部の実施形態では、ｑは１である。
一部の実施形態では、ｒは０である。一部の実施形態では、ｒは１である。
一部の実施形態では、式ＩＩＩａを有する、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩が本明細書に提供される。
Figure 2022017221000022
一部の実施形態では、式ＩＩＩｂを有する、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩が本明細書に提供される。
Figure 2022017221000023
一部の実施形態では、Ａは、式Ａ－３を有する基である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩が本明細書に提供され、式中、
Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、エチル、シクロプロピル、ＳＣＨ３、またはイソプロピルであり、
Ａが、式（Ａ－３）を有する基であり、
Figure 2022017221000024
 Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３が、各々独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＹ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＹ、またはＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹから選択され、ここで、各ＲＹが独立して、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、
Ｌが、Ｃ１－３アルキレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＹ、またはＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹであり、
Ｚが、Ｈ、ＣｙＺ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり、Ｚの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及びＣ１－６ハロアルキルが、各々任意選択で、ＣｙＺ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で置換され、
ＣｙＺが、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基と置換され、該アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から選択され、該Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で置換され、
環Ｅが、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選択される単環または多環であり、
Ｑ２及びＱ３が各々、式（Ｂ－１）の基であり、
Figure 2022017221000025
 Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６が、各々独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＹ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＹ、またはＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹから選択され、
Ｇ１が、－Ｃ（ＲＧ）（ＲＨ）－であるか、または式（Ｃ－１）、（Ｃ－２）、もしくは（Ｃ－３）の基であり、
Figure 2022017221000026
 Ｇ２が、－Ｃ（ＲＩ）（ＲＪ）－であるか、または式（Ｃ－１）、（Ｃ－２）、もしくは（Ｃ－３）の基であり、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪ、ＲＫ、ＲＬ、ＲＭ、及びＲＮが、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択され、該ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪ、ＲＫ、ＲＬ、ＲＭ、及びＲＮの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で置換されるか、
あるいはＲＧ及びＲＩが、それらが結合した該炭素原子と一緒に、かつＹ５と一緒に、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、
あるいはＲＣ及びＲＥが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはＲＥ及びＲＧが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはＲＩ及びＲＫが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはＲＫ及びＲＭが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはＲＫ、ＲＬ、ＲＭ、及びＲＮが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に三重結合を形成し、
Ｄ１及びＤ２が、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、及びＤ９が、各々独立して、Ｎ及びＣＲＸから選択され、ここで、各ＲＸが独立して、Ｈ、ハロ、及びＣ１－４アルキルから選択され、
Ｄ１０が、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２であり、
環Ｆが、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選択される単環または多環であり、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基と置換され、該アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、Ｒｄ５、Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、及びＲｄ６が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、Ｒｄ５、Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、及びＲｄ６の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されるか、
あるいはＲｃ及びＲｄが、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはＲｃ１及びＲｄ１が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはＲｃ３及びＲｄ３が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはＲｃ４及びＲｄ４が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはＲｃ５及びＲｄ５が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはＲｃ６及びＲｄ６が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒａ７、Ｒｂ７、Ｒｃ７、及びＲｄ７が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
各Ｒｅ、Ｒｅ１、Ｒｅ３、Ｒｅ４、Ｒｅ５、Ｒｅ６、及びＲｅ７が独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、及びＣＮから選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０、１、２、または３であり、
ｃが、０、１、または２であり、
ｄが、０、１、または２であり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０または１であり、
ｐが、０または１であり、
ｑが、０または１であり、
ｒが、０または１であり、
ｔ１が、０または１であり、
ｔ２が、０または１であり、
ｔ３が、０または１であり、
ｕが、０、１、２、または３であり、
ｖが、０または１であり、
ｗが、０または１であり、
いずれの前述のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基も、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４個の環形成ヘテロ原子を含み、
いずれの前述のヘテロシクロアルキル基の１つまたは複数の環形成ＣまたはＮ原子も任意選択で、オキソ（＝Ｏ）基と置換される。
一部の実施形態では、Ｑ２は、式Ｂ－２ａを有する化合物である。
Figure 2022017221000027
一部の実施形態では、Ｑ２は、式Ｂ－２ａを有する化合物であり、
Figure 2022017221000028
 式中、Ｚ１及びＺ２が、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、Ｒが、ＣＮ、Ｃｌ、またはＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ｑ３は、式Ｂ－３ａを有する化合物である。
Figure 2022017221000029
一部の実施形態では、Ｑ３は、式Ｂ－３ｂを有する化合物であり、
Figure 2022017221000030
 式中、Ｚ１及びＺ２が、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、Ｒが、ＣＮ、Ｃｌ、またはＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、エチル、シクロプロピル、ＳＣＨ３、またはイソプロピルである。
一部の実施形態では、環Ｅは、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選択される単環または多環である。一部の実施形態では、環Ｅは、Ｃ６－１０アリールから選択される単環または多環である。一部の実施形態では、環Ｅは、５～１０員ヘテロアリールから選択される単環または多環である。一部の実施形態では、環Ｅは、Ｃ３－７シクロアルキルから選択される単環または多環である。一部の実施形態では、環Ｅは、４～１０員ヘテロシクロアルキルから選択される単環または多環である。
一部の実施形態では、環Ｅは、フェニルである。一部の実施形態では、環Ｅは、ピリジニルである。一部の実施形態では、環Ｅは、シクロヘキシルである。一部の実施形態では、環Ｅは、ピリジン－４（１Ｈ）－オニル、４－ピリドニル、またはピペリジニルである。
一部の実施形態では、各Ｒ１４は独立して、Ｈ、ハロ、ＯＲａ４、及びＣ１－６アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキルは任意選択で、ＣＮ、ＯＲａ７、ＮＲｃ４Ｒｄ４、またはＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４で置換される。
一部の実施形態では、各Ｒ１４は独立して、ハロ、メチル、エチル、及びシアノメチルから選択され、各々が任意選択で、ＣＮ、ＯＲａ７、ＮＲｃ４Ｒｄ４、またはＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４で置換される。
一部の実施形態では、各Ｒ１５は独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＣ１－６アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキルは任意選択で、ＣＮ、ＯＲａ７、ＮＲｃ４Ｒｄ４、またはＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ１５は、ＦまたはＣｌである。一部の実施形態では、各Ｒ１５は独立して、ハロ及びＯＲａ４から選択される。一部の実施形態では、各Ｒ１５は独立して、ハロ及びＮＲｃ４Ｒｄ４から選択される。一部の実施形態では、各Ｒ１５は独立して、ハロ、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、及びＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１５は、ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ１５は、ハロである。一部の実施形態では、Ｒ１５は、Ｃ１－６アルキル、ＮＲｃ４Ｒｄ４、またはＣ（Ｏ）Ｒｂ４で任意選択で置換される４～１０員ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１５は、ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、またはＣ（Ｏ）Ｒｂ４で任意選択で置換される、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルである。
一部の実施形態では、Ｒａ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから選択され、各々が任意選択で、Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、またはＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７で置換される。
一部の実施形態では、Ｒａ４は、ＨまたはＣ１－６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａ４は、ピリジニルである。一部の実施形態では、Ｒａ４は、フェニルである。一部の実施形態では、Ｒａ４は、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピペラジニルエチル、ピロリジニルメチルである。一部の実施形態では、Ｒａ４は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒａ４は、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピロリジニルであり、各々が任意選択で、オキソ（＝Ｏ）基、Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、またはＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７と置換される。一部の実施形態では、Ｒａ４は、ピリミジニルである。
一部の実施形態では、Ｒｂ４は、Ｃ１－６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂ４は、メチルである。
一部の実施形態では、Ｒｃ４は、ＨまたはＣ１－６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｃ４は、メチルである。
一部の実施形態では、Ｒｄ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ７から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択で置換される、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｄ４は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒｄ４は、テトレヒドロフラニルメチル（ｔｅｔｒｅｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、またはピリジニルである。
一部の実施形態では、Ｒａ７は、ＨまたはＣ１－６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａ７は、メチルである。
一部の実施形態では、Ｒｂ７は、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒｃ７は、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒｄ７は、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒｂ７は、Ｈまたはメチルである。
一部の実施形態では、Ｒｃ７は、Ｈまたはメチルである。
一部の実施形態では、Ｒｄ７は、Ｈまたはメチルである。
一部の実施形態では、Ｙ４は、Ｏである。
一部の実施形態では、Ｙ５は、Ｏ、ＮＲＹ、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲＹである。
一部の実施形態では、Ｇ１は、－Ｃ（ＲＧ）（ＲＨ）－である。一部の実施形態では、Ｇ１は、Ｃ－２である。
一部の実施形態では、Ｄ３、Ｄ４、及びＤ５は各々、ＣＲＸであり、ここで、各ＲＸは独立して、Ｈ、ハロ、及びＣ１－４アルキルから選択される。
一部の実施形態では、ＲＸは、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｇ２は、－Ｃ（ＲＩ）（ＲＪ）－である。一部の実施形態では、Ｇ２は、Ｃ－３である。
一部の実施形態では、Ｄ６、Ｄ７、及びＤ９は各々、ＣＲＸであり、Ｄ８は、Ｎである。一部の実施形態では、Ｄ６及びＤ７は各々、Ｎであり、Ｄ８及びＤ９は各々、ＣＲＸである。一部の実施形態では、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、及びＤ９は各々、ＣＲＸである。一部の実施形態では、Ｄ６、Ｄ８、及びＤ９は各々、ＣＲＸであり、Ｄ７は、Ｎである。一部の実施形態では、Ｄ６、Ｄ７、及びＤ８は各々、ＣＲＸであり、Ｄ９は、Ｎである。一部の実施形態では、Ｄ６及びＤ８は各々、Ｎであり、Ｄ７及びＤ９は各々、ＣＲＸである。一部の実施形態では、Ｄ６及びＤ９は各々、Ｎであり、Ｄ７及びＤ８は各々、ＣＲＸである。
一部の実施形態では、Ｇ２は、Ｃ－１である。
一部の実施形態では、Ｄ１及びＤ２は各々、Ｎであり、Ｄ１０は、ＣＨ２である。
一部の実施形態では、ｂは０であり、ｃは１であり、ｄは１である。
一部の実施形態では、環Ｆは、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ３－７シクロアルキルであり、各々が任意選択で、Ｃ１－６アルキルで置換され、該Ｃ１－６アルキルは任意選択で、ＯＲａ６で置換される。一部の実施形態では、環Ｆは、４～１０員ヘテロシクロアルキルまたはＣ３－７シクロアルキルであり、各々が任意選択で、メチルで置換される。
一部の実施形態では、環Ｆは、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、１，４－ジアゼパニル、アゼチジニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル、オクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロリル、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、または４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンである。
一部の実施形態では、環Ｆは、ピペルジニル（ｐｉｐｅｒｚｉｎｙｌ）である。一部の実施形態では、環Ｆは、シクロヘキシルである。一部の実施形態では、環Ｆは、オキソ（＝Ｏ）基と任意選択で置換される４～１０員ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｚは、ＣｙＺ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｒｂであり、該Ｃ１－６アルキルは任意選択で、ハロと置換される。一部の実施形態では、Ｚは、ＣＦ３、ＣＨ３、またはＣＮである。一部の実施形態では、Ｚは、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒｂは、Ｃ１－６アルキルＣＮで任意選択で置換される。一部の実施形態では、Ｒｂは、メチルである。
一部の実施形態では、ＣｙＺは、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６－１０アリールから選択され、各々が任意選択で、Ｃ１－６アルキル、ハロ、ＣＮ、またはＣＦ３と置換され、該Ｃ１－６アルキルは任意選択で、ＣＮで置換される。一部の実施形態では、ＣｙＺは、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、各々が任意選択で、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、またはＣＦ３と置換される。一部の実施形態では、ＣｙＺは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルであり、各々が任意選択で、メチル、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、またはＳ（Ｏ）２ＣＨ３と置換される。一部の実施形態では、ＣｙＺは、シアノメチルまたはＣＮで任意選択で置換されるフェニルである。
一部の実施形態では、Ｒｂ１は、Ｃ１－６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂ１は、メチルである。
一部の実施形態では、ＲＡは、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される。
一部の実施形態では、ＲＡは、Ｃ１－６アルキルまたはＨである。一部の実施形態では、ＲＡは、メチルである。一部の実施形態では、ＲＡは、Ｈである。
一部の実施形態では、ＲＢは、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される。
一部の実施形態では、ＲＢは、Ｃ１－６アルキルまたはＨである。一部の実施形態では、ＲＢは、メチルである。一部の実施形態では、ＲＢは、Ｈである。
一部の実施形態では、ＲＣは、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される。
一部の実施形態では、ＲＣは、Ｃ１－６アルキルまたはＨである。一部の実施形態では、ＲＣは、メチルである。一部の実施形態では、ＲＣは、Ｈである。
一部の実施形態では、ＲＤは、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される。
一部の実施形態では、ＲＤは、Ｃ１－６アルキルまたはＨである。一部の実施形態では、ＲＤは、メチルである。一部の実施形態では、ＲＤは、Ｈである。
一部の実施形態では、ＲＥは、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される。
一部の実施形態では、ＲＥは、Ｃ１－６アルキルまたはＨである。一部の実施形態では、ＲＥは、メチルである。一部の実施形態では、ＲＥは、Ｈである。
一部の実施形態では、ＲＦは、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される。
一部の実施形態では、ＲＦは、Ｃ１－６アルキルまたはＨである。一部の実施形態では、ＲＦは、メチルである。一部の実施形態では、ＲＦは、Ｈである。
一部の実施形態では、ＲＧは、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される。
一部の実施形態では、ＲＧは、Ｃ１－６アルキルまたはＨである。一部の実施形態では、ＲＧは、メチルである。一部の実施形態では、ＲＧは、Ｈである。
一部の実施形態では、ＲＨは、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される。
一部の実施形態では、ＲＨは、Ｃ１－６アルキルまたはＨである。一部の実施形態では、ＲＨは、メチルである。一部の実施形態では、ＲＨは、Ｈである。
一部の実施形態では、ＲＩは、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される。
一部の実施形態では、ＲＩは、Ｃ１－６アルキルまたはＨである。一部の実施形態では、ＲＩは、メチルである。一部の実施形態では、ＲＩは、Ｈである。
一部の実施形態では、ＲＪは、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される。
一部の実施形態では、ＲＪは、Ｃ１－６アルキルまたはＨである。一部の実施形態では、ＲＪは、メチルである。一部の実施形態では、ＲＪは、Ｈである。
一部の実施形態では、ＲＫは、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される。
一部の実施形態では、ＲＫは、Ｃ１－６アルキルまたはＨである。一部の実施形態では、ＲＫは、メチルである。一部の実施形態では、ＲＫは、Ｈである。
一部の実施形態では、ＲＬは、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される。
一部の実施形態では、ＲＬは、Ｃ１－６アルキルまたはＨである。一部の実施形態では、ＲＬは、メチルである。一部の実施形態では、ＲＬは、Ｈである。
一部の実施形態では、ＲＭは、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される。
一部の実施形態では、ＲＭは、Ｃ１－６アルキルまたはＨである。一部の実施形態では、ＲＭは、メチルである。一部の実施形態では、ＲＭは、Ｈである。
一部の実施形態では、ＲＮは、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルは任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される。
一部の実施形態では、ＲＮは、Ｃ１－６アルキルまたはＨである。一部の実施形態では、ＲＮは、メチルである。一部の実施形態では、ＲＮは、Ｈである。
一部の実施形態では、ＲＫ及びＲＭは一緒に、それらが結合した炭素原子の間に二重結合を形成する。
一部の実施形態では、ＲＩ及びＲＫは一緒に、それらが結合した炭素原子の間に二重結合を形成する。
一部の実施形態では、各ＲＸは、Ｈまたはハロである。一部の実施形態では、ＲＸは、Ｈである。一部の実施形態では、ＲＸは、Ｆである。
一部の実施形態では、Ｙ６は、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲＹ、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲＹである。
一部の実施形態では、ＲＹは、ＨまたはＣ１－４アルキルである。一部の実施形態では、ＲＹは、Ｈである。一部の実施形態では、ＲＹは、メチルである。
一部の実施形態では、ｔ１は０である。一部の実施形態では、ｔ１は１である。
一部の実施形態では、ｔ２は０である。一部の実施形態では、ｔ２は１である。
一部の実施形態では、ｔ３は０である。一部の実施形態では、ｔ３は１である。
一部の実施形態では、ｕは０である。一部の実施形態では、ｕは１である。一部の実施形態では、ｕは２である。
一部の実施形態では、ａは０である。
一部の実施形態では、ｖは０である。一部の実施形態では、ｖは１である。
一部の実施形態では、ｗは０である。
一部の実施形態では、ｗは１である。
一部の実施形態では、ｍは０である。一部の実施形態では、ｍは１である。
一部の実施形態では、ｎは０である。一部の実施形態では、ｎは１である。
一部の実施形態では、ｐは０である。一部の実施形態では、ｐは１である。
一部の実施形態では、ｑは０である。一部の実施形態では、ｑは１である。
一部の実施形態では、ｒは１である。
他の実施形態では、式ＩＶａを有する、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩が本明細書に提供される。
Figure 2022017221000031
他の実施形態では、式ＩＶｂを有する、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩が本明細書に提供される。
Figure 2022017221000032
 他の実施形態では、式ＩＶｃを有する、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩が本明細書に提供される。
Figure 2022017221000033
他の実施形態では、式ＩＶｄを有する、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩が本明細書に提供される。
Figure 2022017221000034
他の実施形態では、式ＩＶｅを有する、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩が本明細書に提供される。
結晶質５－［［（２Ｓ）－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）プロパン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000035
 一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、５－［［（２Ｓ）－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）プロパン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンである（実施例５６１を参照されたい）。実施例５６１の化合物、５－［［（２Ｓ）－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）プロパン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンは、下記のようにも称され得る：
（Ｓ）－５－（（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、または
（Ｓ）－５－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イルアミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン。
一部の実施形態では、５－［［（２Ｓ）－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）プロパン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンは、結晶質であり、下記に記載される形態Ａの特性を有する。形態Ａを含む、５－［［（２Ｓ）－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）プロパン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成及び特性評価は、例えば、実施例５６１に記載される。
一部の実施形態では、形態Ａは、約５．８、約１０．８、約１１．９、及び約１７．２度（２シータ）から選択される特性ＸＲＰＤピークを有する。一部の実施形態では、形態Ａは、約５．８、約１０．８、約１１．９、及び約１７．２度（２シータ）から選択される少なくとも１つの特性ＸＲＰＤピークを有する。一部の実施形態では、形態Ａは、約５．８、約１０．８、約１１．９、及び約１７．２度（２シータ）から選択される少なくとも２つの特性ＸＲＰＤピークを有する。一部の実施形態では、形態Ａは、約５．８度（２シータ）で特性ＸＲＰＤピークを有する。一部の実施形態では、形態Ａは、約１０．８度（２シータ）で特性ＸＲＰＤピークを有する。一部の実施形態では、形態Ａは、約１１．９度（２シータ）で特性ＸＲＰＤピークを有する。一部の実施形態では、形態Ａは、約１７．２度（２シータ）で特性ＸＲＰＤピークを有する。
一部の実施形態では、形態Ａは、約５．８、約１０．８、約１１．９、約１３．３、約１３．５、約１５．５、及び約１７．２度（２シータ）から選択される少なくとも１つの特性ＸＲＰＤピークを有する。一部の実施形態では、形態Ａは、約５．８、約１０．８、約１１．２、約１１．９、約１２．３、約１３．３、約１３．５、約１５．５、約１７．２、約１７．７、約１８．０、約１８．４、約１９．５、約２１．０、及び約２１．６度（２シータ）から選択される少なくとも１つの特性ＸＲＰＤピークを有する。
一部の実施形態では、形態Ａは、約５．８、約１０．８、約１１．９、約１３．３、約１３．５、約１５．５、及び約１７．２度（２シータ）から選択される少なくとも２つの特性ＸＲＰＤピークを有する。一部の実施形態では、形態Ａは、約５．８、約１０．８、約１１．２、約１１．９、約１２．３、約１３．３、約１３．５、約１５．５、約１７．２、約１７．７、約１８．０、約１８．４、約１９．５、約２１．０、及び約２１．６度（２シータ）から選択される少なくとも２つの特性ＸＲＰＤピークを有する。
一部の実施形態では、形態Ａは、約５．８、約１０．８、約１１．９、約１３．３、約１３．５、約１５．５、及び約１７．２度（２シータ）から選択される少なくとも３つの特性ＸＲＰＤピークを有する。一部の実施形態では、形態Ａは、約５．８、約１０．８、約１１．２、約１１．９、約１２．３、約１３．３、約１３．５、約１５．５、約１７．２、約１７．７、約１８．０、約１８．４、約１９．５、約２１．０、及び約２１．６度（２シータ）から選択される少なくとも３つの特性ＸＲＰＤピークを有する。
一部の実施形態では、形態Ａは、約５．８、約１０．８、約１１．９、約１３．３、約１３．５、約１５．５、及び約１７．２度（２シータ）から選択される少なくとも４つの特性ＸＲＰＤピークを有する。一部の実施形態では、形態Ａは、約５．８、約１０．８、約１１．２、約１１．９、約１２．３、約１３．３、約１３．５、約１５．５、約１７．２、約１７．７、約１８．０、約１８．４、約１９．５、約２１．０、及び約２１．６度（２シータ）から選択される少なくとも４つの特性ＸＲＰＤピークを有する。
一部の実施形態では、形態Ａは、図８に実質的に示されるような特性ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
一部の実施形態では、形態Ａは、約１７４℃の温度で吸熱ピークを有する。一部の実施形態では、形態Ａは、約１５０℃に加熱したとき約０．５％の重量減少を示す。一部の実施形態では、形態Ａは、図９に実質的に図示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態Ａは、図９に実質的に図示されるようなＴＧＡサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態Ａは、図１０に実質的に図示されるようなＤＶＳ等温線を有する。
一部の実施形態では、形態Ａは、約５．８、約１０．８、約１１．９、及び約１７．２度（２シータ）から選択される少なくとも１つの特性ＸＲＰＤピークを有し、約１７４℃の温度で吸熱ピークを有する。一部の実施形態では、形態Ａは、約５．８、約１０．８、約１１．９、及び約１７．２度（２シータ）から選択される少なくとも１つの特性ＸＲＰＤピークを有し、図９に実質的に図示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態Ａは、約５．８、約１０．８、約１１．９、及び約１７．２度（２シータ）から選択される少なくとも１つの特性ＸＲＰＤピークを有し、図１０に実質的に図示されるようなＤＶＳ等温線を有する。
一部の実施形態では、形態Ａは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の結晶純度で単離することができる。一部の実施形態では、形態Ａは、約９９％超の結晶純度で単離することができる。一部の実施形態では、形態Ａは、約９９．９％超の結晶純度で単離することができる。一部の実施形態では、形態Ａは、他の結晶形態を実質的に含まない。一部の実施形態では、形態Ａは、非晶質形態を実質的に含まない。
一部の実施形態では、化合物及びＳ１を含む溶液から５－［［（２Ｓ）－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）プロパン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンを沈殿させることによって調製される形態Ａが提供され、ここで、Ｓ１は溶媒である。一部の実施形態では、Ｓ１は、有機溶媒である。一部の実施形態では、Ｓ１は、以下の溶媒、すなわち、エチルアルコール、メチルイソブチルケトン、酢酸イソプロピル、メチ（ｍｅｔｈｙ）ｔ－ブチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、トルエン、アセトン、ジクロロメタン、及び水のうちの１つから選択される。一部の実施形態では、Ｓ１は、有機溶媒の混合物である。一部の実施形態では、Ｓ１は、アセトニトリル及びヘプタンの混合物である。一部の実施形態では、Ｓ１は、イソプロピルアルコール及び酢酸エチルの混合物である。一部の実施形態では、Ｓ１は、クロロホルム及び酢酸エチルの混合物である。一部の実施形態では、Ｓ１は、１，４－ジオキサン及びメタノールの混合物である。一部の実施形態では、Ｓ１は、ＮＭＰ及びトルエンの混合物である。一部の実施形態では、Ｓ１は、石油エーテル及びヘキサンの混合物である。一部の実施形態では、沈殿は、溶液の濃縮、溶媒の蒸発、溶液の温度の低減、逆溶媒の添加、またはそれらの組み合わせによって実行することができる。
明確にするために別個の実施形態の文脈で記載される、本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態で組み合わせて提供することも可能であることがさらに理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で記載される、本発明の種々の特徴はまた、別個にまたは任意の好適な部分的組み合わせで提供することも可能である。
本明細書の種々の箇所で、本発明の化合物の置換基が群または範囲で開示される。本発明は、かかる群及び範囲の成員のありとあらゆる個々の部分的組み合わせを含むことを具体的に意図する。例えば、「Ｃ１－６アルキル」という用語は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個々に開示することを具体的に意図する。
本明細書の種々の箇所で、種々のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル環が記載される。別途明記されない限り、これらの環は、原子価により許容されるような任意の環員で分子の残りに結合することができる。例えば、「ピリジニル」、「ピリジル」、または「ピリジン環」という用語は、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、またはピリジン－４－イル環を指し得る。
「ｎ員」（ここで、「ｎ」は整数である）という用語は、典型的には、ある部分における環形成原子の数を説明し、ここで、環形成原子の数が「ｎ」である。例えば、ピペリジニルは、６員ヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは、５員ヘテロアリール環の例であり、ピリジルは、６員ヘテロアリール環の例であり、１，２，３，４－テトラヒドロ－ナフタレンは、１０員シクロアルキル基の例である。
可変要素が１回よりも多く現れる本発明の化合物に関して、各可変要素は、その可変要素を定義する群から独立して選択される異なる部分であり得る。例えば、同じ化合物上に同時に存在する２つのＲ基を有する構造が記載される場合、それら２つのＲ基は、Ｒに関して定義される群から独立して選択される異なる部分を表し得る。
本明細書で使用されるとき、「任意選択で置換される」という語句は、非置換または置換を意味する。
本明細書で使用されるとき、「置換される」という用語は、水素原子が非水素基と置き換えられていることを意味する。所与の原子における置換は、原子価によって制限されることを理解されたい。
本明細書で使用されるとき、化学基と組み合わせて用いられる「Ｃｉ－ｊ」（ここで、ｉ及びｊは整数である）という用語は、その化学基における炭素原子の数の範囲を指定し、このうちｉ－ｊが範囲を定義する。例えば、Ｃ１－６アルキルは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキル」という用語は、直鎖または分岐状であり得る飽和炭化水素基を指す。一部の実施形態では、アルキル基は、１～７、１～６、１～４、または１～３個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－メチル－１－ブチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、１，２，２－トリメチルプロピル、ｎ－ヘプチル等といった化学基が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、またはプロピルである。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルケニル」は、１つまたは複数の炭素－炭素二重結合を有するアルキル基を指す。一部の実施形態では、アルケニル部分は、２～６個または２～４個の炭素原子を含有する。例となるアルケニル基には、エテニル、ｎ－プロペニル、イソプロペニル、ｎ－ブテニル、ｓｅｃ－ブテニル等が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキニル」は、１つまたは複数の炭素－炭素三重結合を有するアルキル基を指す。例となるアルキニル基には、エチニル、プロピン－１－イル、プロピン－２－イル等が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、アルキニル部分は、２～６個または２～４個の炭素原子を含有する。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。一部の実施形態では、ハロは、ＦまたはＣｌである。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロアルキル」という用語は、最大でハロゲン原子置換基の完全な原子価を有するアルキル基を指し、これらのハロゲン原子置換基は、同じであっても、異なってもよい。一部の実施形態では、ハロゲン原子は、フルオロ原子である。一部の実施形態では、アルキル基は、１～６個または１～４個の炭素原子を有する。例となるハロアルキル基には、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５等が含まれる。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルコキシ」という用語は、式－Ｏ－アルキルの基を指す。例となるアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシ）、ｔ－ブトキシ等が含まれる。一部の実施形態では、アルキル基は、１～６個または１～４個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロアルコキシ」は、式－Ｏ－（ハロアルキル）の基を指す。一部の実施形態では、アルキル基は、１～６個または１～４個の炭素原子を有する。例となるハロアルコキシ基は、－ＯＣＦ３である。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アミノ」は、ＮＨ２を指す。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキルアミノ」という用語は、式－ＮＨ（アルキル）の基を指す。一部の実施形態では、アルキルアミノ基は、１～６個または１～４個の炭素原子を有する。例となるアルキルアミノ基には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ（例えば、ｎ－プロピルアミノ及びイソプロピルアミノ）等が含まれる。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ジアルキルアミノ」という用語は、式－Ｎ（アルキル）２の基を指す。例となるジアルキルアミノ基には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ（例えば、ジ（ｎ－プロピル）アミノ及びジ（イソプロピル）アミノ）等が含まれる。一部の実施形態では、各アルキル基は独立して、１～６個または１～４個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「シクロアルキル」という用語は、環化アルキル及びアルケニル基を含む非芳香族環状炭化水素を指す。シクロアルキル基は、単環または多環式（例えば、２、３、または４つの縮合、架橋、またはスピロ環を有する）環系が含まれ得る。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した（すなわち、それと共通の結合を有する）１つまたは複数の芳香環（例えば、アリールまたはヘテロアリール環）を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロヘキセン、シクロヘキサンのベンゾ誘導体等、またはシクロペンタンもしくはシクロヘキサンのピリド誘導体もまた含まれる。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソと任意選択で置換され得る。シクロアルキル基にはまた、シクロアルキリデンも含まれる。「シクロアルキル」という用語にはまた、橋頭シクロアルキル基（例えば、アダマンタン－１－イル等の、少なくとも１個の橋頭炭素を含有する非芳香族環状炭化水素部分）及びスピロシクロアルキル基（例えば、スピロ［２．５］オクタン等といった、単一の炭素原子で縮合した少なくとも２つの環を含有する非芳香族炭化水素部分）も含まれる。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、３～１０個の環員、または３～７個の環員を有する。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、単環式または二環式である。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、単環式である。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３－７単環式シクロアルキル基である。例となるシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル（ｎｏｒｃａｒｎｙｌ）、テトラヒドロナフタレニル、オクタヒドロナフタレニル、インダニル等が含まれる。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「シクロアルキル」という用語は、式シクロアルキル－アルキル－の基を指す。一部の実施形態では、アルキル部分は、１～４、１～３、１～２、または１個の炭素原子（複数可）を有する。一部の実施形態では、アルキル部分は、メチレンである。一部の実施形態では、シクロアルキル部分は、３～１０個の環員、または３～７個の環員を有する。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、単環式または二環式である。一部の実施形態では、シクロアルキル部分は、単環式である。一部の実施形態では、シクロアルキル部分は、Ｃ３－７単環式シクロアルキル基である。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロシクロアルキル」という用語は、窒素、硫黄、酸素、及びリンから独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する非芳香環または環系を指し、これは任意選択で、環構造の一部として１つまたは複数のアルケニレンまたはアルキニレン基を含有してもよい。ヘテロシクロアルキル基には、単環または多環式（例えば、２、３、または４つの縮合、架橋、またはスピロ環を有する）環系が含まれ得る。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式基である。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族ヘテロシクロアルキル環に縮合した（すなわち、それと共通の結合を有する）１つまたは複数の芳香環（例えば、アリールまたはヘテロアリール環）を有する部分、例えば、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリン等もまた含まれる。ヘテロシクロアルキル基にはまた、橋頭ヘテロシクロアルキル基（例えば、アザアダマンタン－１－イル等といった、少なくとも１個の橋頭原子を含有するヘテロシクロアルキル部分）及びスピロヘテロシクロアルキル基（例えば、［１，４－ジオキサ－８－アザ－スピロ［４．５］デカン－Ｎ－イル］等といった、単一の原子で縮合した少なくとも２つの環を含有するヘテロシクロアルキル部分縮合）も含まれ得る。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、３～１０個の環形成原子、４～１０個の環形成原子、または約３～８個の環形成原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、２～２０個の炭素原子、２～１５個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、または約２～８個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１～５個のヘテロ原子、１～４個のヘテロ原子、１～３個のヘテロ原子、または１～２個のヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の環（複数可）における炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されて、カルボニル、Ｎ－オキシド、もしくはスルホニル基（または他の酸化された連結）を形成し得るか、または窒素原子が四級化され得る。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル部分は、Ｃ２－７単環式ヘテロシクロアルキル基である。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、モルホリン環、ピロリジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロピリジン（ｔｅｔｒａｈｙｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）、アゼチジン環、またはテトラヒドロフラン環である。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロシクロアルキル」という用語は、式ヘテロシクロアルキル－アルキル－の基を指す。一部の実施形態では、アルキル部分は、１～４、１～３、１～２、または１個の炭素原子（複数可）を有する。一部の実施形態では、アルキル部分は、メチレンである。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル部分は、３～１０個の環員、４～１０個の環員、または３～７個の環員を有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環式または二環式である。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル部分は、単環式である。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル部分は、Ｃ２－７単環式ヘテロシクロアルキル基である。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」という用語は、限定されないが、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル等といった、単環式または多環式（例えば、縮合環系）芳香族炭化水素部分を指す。一部の実施形態では、アリール基は、６～１０個の炭素原子または６個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール基は、単環式または二環式基である。一部の実施形態では、アリール基は、フェニルまたはナフチルである。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アリールアルキル」という用語は、式アリール－アルキル－の基を指す。一部の実施形態では、アルキル部分は、１～４、１～３、１～２、または１個の炭素原子（複数可）を有する。一部の実施形態では、アルキル部分は、メチレンである。一部の実施形態では、アリール部分は、フェニルである。一部の実施形態では、アリール基は、単環式または二環式基である。一部の実施形態では、アリールアルキル基は、ベンジルである。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロアリール」という用語は、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子環員を有する、単環式または多環式（例えば、縮合環系）芳香族炭化水素部分を指す。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式基である。例となるヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル（ｐｙｒｒｙｌ）、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル（ｂｅｎｚｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ピロリル、アゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイソキサゾリル、イミダゾ［１，２－ｂ］チアゾリル等が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基の環（複数可）における炭素原子またはヘテロ原子は、環の芳香族の性質が保存される限り、酸化されて、カルボニル、Ｎ－オキシド、もしくはスルホニル基（または他の酸化された連結）を形成し得るか、または窒素原子が四級化され得る。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、３～１０個の炭素原子、３～８個の炭素原子、３～５個の炭素原子、１～５個の炭素原子、または５～１０個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、３～１４、４～１２、４～８、９～１０、または５～６個の環形成原子を含有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、１～４、１～３、または１～２個のヘテロ原子を有する。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロアリールアルキル」という用語は、式ヘテロアリール－アルキル－の基を指す。一部の実施形態では、アルキル部分は、１～４、１～３、１～２、または１個の炭素原子（複数可）を有する。一部の実施形態では、アルキル部分は、メチレンである。一部の実施形態では、ヘテロアリール部分は、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式基である。一部の実施形態では、ヘテロアリール部分は、５～１０個の炭素原子を有する。
本明細書に記載される化合物は、不斉（例えば、１つまたは複数の立体中心を有する）であり得る。別途指示されない限り、エナンチオマー及びジアステレオマー等の全ての立体異性体が意図される。非対称に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で単離することができる。光学不活性な出発物質から光学活性形態を調製する方法は、当該技術分野で既知であり、例えば、ラセミ混合物の分割によるか、または立体選択的合成による。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の幾何異性体もまた、本明細書に記載される化合物に存在することができ、全てのかかる安定な異性体が本発明で企図される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離されてもよい。
本発明の化合物はまた、互変異性形態も含む。互変異性形態は、単結合と隣接する二重結合との交換と、それに付随するプロトンの移動からもたらされる。互変異性形態には、同じ実験式及び総電荷を有する異性化プロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体が含まれる。例となるプロトトロピック互変異性体には、ケトン－エノール対、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、エナミン－イミン対、及びプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占めることができる環状型、例えば、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－、及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールが含まれる。互変異性形態は、平衡状態にあり得るか、または適切な置換により１つの型に立体的に固定され得る。互変異性形態であるピリダジン－３（２Ｈ）－オン及びピリダジン－３－オールの例が下記に図示される。
Figure 2022017221000036
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物において生じる原子の全ての同位体も含む。同位体には、原子番号が同じであるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体には、トリチウム及びジュウテリウムが含まれる。一部の実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１個のジュウテリウム原子を含む。
本明細書で使用される「化合物」という用語は、別途明記されない限り、図示される構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むことを意図する。
全ての化合物、及びその医薬的に許容される塩は、水及び溶媒（例えば、水和物及び溶媒和物の形態で）等の他の物質と一緒に見出され得るか、または単離され得る。
一部の実施形態では、本発明の化合物、またはその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的または実質的に分離されることを意味する。部分的分離は、例えば、本発明の化合物中に濃縮された組成物を含み得る。実質的な分離は、本発明の化合物、またはその塩を、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％含有する組成物を含み得る。化合物及びそれらの塩の単離方法は、当該技術分野で通例のことである。
本明細書で使用されるとき、「結晶質」または「結晶形態」という用語は、例えば、溶媒和物、水和物、クラスレート、及び共結晶を含む、単成分または多成分結晶形を含むが、これらに限定されない、化学化合物の結晶質固体形態を指す。本明細書で使用されるとき、「結晶形態」は、結晶性物質のある特定の格子配置を指すことを意図する。同じ物質の異なる結晶形態は、典型的には、結晶形態の各々に特有である異なる物理的性質に起因する、異なる結晶格子（例えば、単位胞）を有する。一部の事例では、異なる格子配置は、異なる水分含量または溶媒含量を有する。異なる結晶格子は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）等の固体特性評価法によって特定することができる。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的蒸気収着（ＤＶＳ）、固体ＮＭＲ等といった他の特性評価法がさらに、結晶形態を特定するのに役立つと同時に、安定性及び溶媒／水分含量を決定するのにも役立つ。
物質の結晶形態は、溶媒和（例えば、水和）形態及び非溶媒和（例えば、無水）形態の両方を含む。水和形態は、結晶格子中に水を含む結晶形態である。水和形態は、水がある特定の水／分子比で格子中に存在する、例えば、半水和物、一水和物、二水和物等の、化学量論的水和物であり得る。水和形態はまた、水分含量が可変であり、湿度等の外部条件に左右される、非化学量論的でもあり得る。
本明細書で使用されるとき、「実質的に結晶質」という用語は、本発明の塩（またはその水和物もしくは溶媒和物）の試料または調製物の重量の大部分が結晶質であり、試料の残部が同じ化合物の非結晶形態（例えば、非晶質形態）であることを意味する。一部の実施形態では、実質的に結晶質の試料は、少なくとも約９５％の結晶化度（例えば、同じ化合物の非結晶形態が約５％）、好ましくは少なくとも約９６％の結晶化度（例えば、同じ化合物の非結晶形態が約４％）、より好ましくは少なくとも約９７％の結晶化度（例えば、同じ化合物の非結晶形態が約３％）、さらにより好ましくは少なくとも約９８％の結晶化度（例えば、同じ化合物の非結晶形態が約２％）、依然としてより好ましくは少なくとも約９９％の結晶化度（例えば、同じ化合物の非結晶形態が約１％）、最も好ましくは約１００％の結晶化度（例えば、同じ化合物の非結晶形態が約０％）を有する。一部の実施形態では、「完全に結晶質」という用語は、少なくとも約９９％または約１００％の結晶化度を意味する。
結晶形態は、最も一般的には、ＸＲＰＤにより特性評価される。反射（ピーク）のＸＲＰＤパターンは、典型的には、特定の結晶形態のフィンガープリントと見なされる。ＸＲＰＤピークの相対強度は、とりわけ、試料の調製技法、結晶サイズ分布、フィルター、試料載置手順、及び用いられる特定の機器に応じて大きく変動し得ることは周知である。一部の事例では、機器の種類または設定（例えば、Ｎｉフィルターが使用されるか否か）に応じて、新たなピークが観察され得るか、または既存のピークが消失し得る。本明細書で使用されるとき、「ピーク」という用語は、最大ピーク高さ／強度の少なくとも約４％の相対高さ／強度を有する反射を指す。その上、機器の変動及び他の因子が２シータ値に影響を及ぼし得る。故に、本明細書に報告されるもの等のピーク帰属は、プラスまたはマイナス約０．２°（２シータ）変動し得、本明細書でＸＲＰＤの関連において使用される「実質的に」という用語は、上述の変動を包含することを意図する。
同じように、ＤＳＣ、ＴＧＡ、または他の熱実験に関連する温度読み取り値は、機器、特定の設定、試料調製等に応じて約±３℃変動し得る。例えば、ＤＳＣでは、観察される温度は、温度変化の速度ならびに試料の調製技法及び用いられる特定の機器に左右されることが知られている。故に、ＤＳＣサーモグラムに関連して本明細書に報告される値は、上記に示されるように、±３℃変動し得る。したがって、「実質的に」図のうちのいずれかに示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する、本明細書に報告される結晶形態は、かかる変動を考慮に入れることが理解される。
本明細書で使用されるとき、かつ別途明記されない限り、特定の固体形態を説明するために提供される数値または値の範囲（例えば、融解、脱水、もしくはガラス転移の説明等の特定の温度もしくは温度範囲；温度もしくは湿度の関数としての質量変化等の質量変化；例えば、質量もしくはパーセンテージの単位での溶媒もしくは水分含量；または、例えば、１３Ｃ ＮＭＲ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及びＸＲＰＤによる分析等におけるピーク位置）に関連して使用されるときの「約」という用語は、その値または値の範囲が、特定の固体形態を依然として説明しながらも当業者が妥当と見なす程度に逸脱し得ることを示す。
「医薬的に許容される」という語句は、本明細書において、賢明な医療判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適な、化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指して用いられる。
本発明はまた、本明細書に記載される化合物の医薬的に許容される塩も含む。本明細書で使用されるとき、「医薬的に許容される塩」は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって親化合物が修飾されている、開示の化合物の誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩または有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される、親化合物の非毒性の塩が含まれる。本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、かかる塩は、水中もしくは有機溶媒中、またはそれら２つの混合物中で、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、化学量論的量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８ ａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出され、これらの各々は参照によりその全体が本明細書に援用される。
合成
本発明の化合物は、その塩を含めて、既知の有機合成技法を用いて調製することができ、多数の可能な合成経路のうちのいずれかに従って合成することができる。
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者により容易に選択され得る好適な溶媒中で実行することができる。好適な溶媒は、反応が実行される温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲であり得る温度で出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または１つよりも多くの溶媒の混合物中で実行することができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに好適な溶媒が当業者により選択され得る。
本発明の化合物の調製は、種々の化学基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定され得る。保護基の化学的性質は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に見出すことができ、同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される。
反応は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法に従って監視することができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、紫外可視）等の分光手段、もしくは質量分析法によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー等のクロマトグラフィーによって監視することができる。
本明細書で使用される「周囲温度」、「室温（ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）」、及び「室温（ＲＴ）」という表現は、当該技術分野で理解されており、温度、例えば反応温度、すなわち、ほぼ反応が実行される部屋の温度、例えば、約２０℃～約３０℃の温度を一般に指す。
式Ｉの化合物は、文献で既知の多数の調製経路に従って調製することができる。本発明の化合物を調製するための例となる合成方法が、下記のスキームに提供される。別途注記されない限り、全ての置換基は、本明細書で定義される通りである。
スキーム１に図示されるプロセスにおいて、適切に置換された、式（１－１）のハロゲン含有化合物（すなわち、Ｘａ＝ＣｌまたはＢｒ）は、水素化ナトリウム（ＮａＨ）の存在下での２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（「ＳＥＭ－Ｃｌ」）での処理によって、式（１－２）の２－（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル（「ＳＥＭ」）化合物として保護される。
スキーム１
Figure 2022017221000037
式（１－２）の化合物は、スキーム２－４に示されるように、様々な求核剤と反応させて、ＳＥＭ保護基の脱保護に次いで式（Ｉ）の化合物をもたらすことができる。
スキーム２に図示されるプロセスにおいて、式（１－２）の化合物（式中、Ｙａは、Ｏ、ＮＲＹ、またはＳである）は、塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＣｓ２ＣＯ３）の存在下で式（１－３）を有する化合物と反応させられて、式（１－４）の化合物をもたらす。酸（例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸）による脱保護により、式（ＩＡ）の化合物がもたらされる。
スキーム２
Figure 2022017221000038
スキーム３に図示されるプロセスにおいて、式（１－２）の化合物は、塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＣｓ２ＣＯ３）の存在下で式（１－５）を有する化合物と反応させられて、式（１－６）の化合物をもたらす。酸（例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸）による脱保護により、式（ＩＢ）の化合物がもたらされる。
スキーム３
Figure 2022017221000039
スキーム４に図示されるプロセスにおいて、式（１－２）の化合物は、塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＣｓ２ＣＯ３）の存在下で式（１－７）を有する化合物と反応させられて、式（１－８）の化合物をもたらす。酸（例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸）による脱保護により、式（ＩＣ）の化合物がもたらされる。
スキーム４
Figure 2022017221000040
使用方法
本発明の化合物は、ＰＡＲＰ７の活性を阻害することができる。例えば、本発明の化合物を使用して、阻害量の本発明の化合物を細胞、個体、または患者に投与することによって、ＰＡＲＰ７酵素の阻害を必要とする細胞または個体もしくは患者においてＰＡＲＰ７の活性を阻害することができる。
ＰＡＲＰ７阻害剤として、本発明の化合物は、ＰＡＲＰ７の異常な発現または活性に関連する種々の疾患の治療において有用である。例えば、本発明の化合物は、がんの治療において有用である。一部の実施形態では、本発明により治療可能ながんには、乳、中枢神経系、子宮内膜、腎臓、大腸、肺、食道、卵巣、膵臓、前立腺、胃、頭頸部（上部気道消化器）、尿路、結腸等が含まれる。
一部の実施形態では、本発明により治療可能ながんには、白血病及びリンパ腫等の造血器悪性腫瘍が含まれる。例となるリンパ腫には、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、慢性リンパ球性リンパ種（ＣＬＬ）、Ｔ細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫が含まれる。例となる白血病には、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）が含まれる。
本発明の化合物の投与によって治療可能な他のがんには、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、膀胱癌、骨癌、神経膠腫、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、上皮癌、食道癌、ユーイング肉腫、膵臓癌、胆嚢癌、胃癌、胃腸腫瘍、頭頸部癌（上部気道消化器癌）、腸癌、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、肺癌、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、及び子宮癌が含まれる。
一部の実施形態では、本発明の化合物の投与によって治療可能ながんは、多発性骨髄腫、ＤＬＢＣＬ、肝細胞癌、膀胱癌、食道癌、頭頸部癌（上部気道消化器癌）、腎臓癌、前立腺癌、直腸癌、胃癌、甲状腺癌、子宮癌、及び乳癌である。
本発明のＰＡＲＰ７阻害剤はまた、心臓病学、ウイルス学、神経変性、炎症、及び疼痛等の、特に疾患がＰＡＲＰ７の過剰発現またはその増加した活性を特徴とする疾患領域のＰＡＲＰ７関連障害において、治療有用性を有してもよい。
本明細書で使用されるとき、「細胞」という用語は、インビトロ、エクスビボ、またはインビボの細胞を指すことを意図する。一部の実施形態では、エクスビボ細胞は、哺乳動物等の生物から切除された組織試料の一部であり得る。一部の実施形態では、インビトロ細胞は、細胞培養物中の細胞であり得る。一部の実施形態では、インビボ細胞は、哺乳動物等の生物内で生存している細胞である。
本明細書で使用されるとき、「接触させること」という用語は、示される部分をインビトロ系またはインビボ系で一緒にまとめることを指す。例えば、本発明の化合物とＰＡＲＰ７を「接触させること」または細胞を「接触させること」は、本発明の化合物を、ＰＡＲＰ７を有するヒト等の個体または患者に投与すること、ならびに、例えば、本発明の化合物を、ＰＡＲＰ７を含有する細胞調製物または精製調製物を含有する試料中に導入することを含む。
本明細書で使用されるとき、互換的に使用される「個体」または「患者」という用語は、哺乳動物、及び特にヒトを指す。
本明細書で使用されるとき、「治療上有効量」という語句は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医が求めている、組織、系、動物、個体、またはヒトにおける生物学的または医薬的応答を引き出す、活性化合物または医薬品の量を指す。
本明細書で使用されるとき、「治療すること」または「治療」という用語は、（１）疾患の病状もしくは総体症状を経験しているかもしくはそれを呈している個体において疾患を阻害すること（すなわち、病状及び／または総体症状のさらなる進展を停止させること）、または（２）疾患の病状もしくは総体症状を経験しているかもしくはそれを呈している個体において疾患を改善させること（すなわち、病状及び／または総体症状を好転させること）を指す。
本明細書で使用されるとき、「予防すること」または「予防」という用語は、疾患の素因があり得るが、疾患の病状または総体症状を未だ経験していないかまたはそれを呈していない個体において疾患を予防することを指す。
併用療法
例えば、化学療法薬もしくは他の抗がん剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、免疫療法、放射線、抗腫瘍及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法（例えば、ＩＬ２、ＧＭ－ＣＳＦ等）、及び／またはキナーゼ（チロシンまたはセリン／トレオニン）、エピジェネティック、もしくはシグナル伝達阻害剤等の、１つまたは複数の追加の医薬品または治療方法を本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。薬剤は、単一の剤形で本化合物と組み合わせることができるか、または薬剤は、別個の剤形として同時にもしくは順次に投与することができる。
がんの治療のために本発明の化合物と組み合わせて使用するのに好適な薬剤には、化学療法剤、標的がん療法、免疫療法、または放射線療法が含まれる。本発明の化合物は、乳癌及び他の腫瘍の治療のために抗ホルモン剤と組み合わせて有効であり得る。好適な例は、タモキシフェン及びトレミフェンを含むが、これらに限定されない抗エストロゲン剤、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタンを含むが、これらに限定されないアロマターゼ阻害剤、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、酢酸メゲストロール（ｍｅｇａｓｔｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ））、ならびにエストロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、フルベストラント）である。前立腺癌及び他のがんの治療に好適な抗ホルモン剤もまた、本発明の化合物と組み合わされてもよい。これらには、フルタミド、ビカルタミド、及びニルタミドを含むが、これらに限定されない抗アンドロゲン、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、及びヒストレリンを含む黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体、ＬＨＲＨアンタゴニスト（例えば、デガレリクス）、アンドロゲン受容体遮断薬（例えば、エンザルタミド）、ならびにアンドロゲン産生を阻害する薬剤（例えば、アビラテロン）が含まれる。
血管新生阻害剤が、一部の腫瘍においてＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて効果的であり得る。これらには、ＶＥＧＦもしくはＶＥＧＦＲに対する抗体またはＶＥＧＦＲのキナーゼ阻害剤が含まれる。ＶＥＧＦに対する抗体または他の治療用タンパク質には、ベバシズマブ及びアフリベルセプトが含まれる。ＶＥＧＦＲキナーゼの阻害剤及び他の抗血管新生阻害剤には、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、セジラニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ブリバニブ、及びバンデタニブが含まれるが、これらに限定されない。
好適な化学療法剤または他の抗がん剤には、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン－メラミン、トリエチレンチオホスホラミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、及びテモゾロミド等のアルキル化剤（限定されないが、窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア、及びトリアゼンを含む）が含まれる。
他の抗がん剤（複数可）には、それぞれＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、もしくは４－１ＢＢ等のチェックポイントもしくは共刺激分子に対する抗体治療薬、またはサイトカイン（ＩＬ－１０、ＴＧＦ－β等）に対する抗体が含まれる。代表的ながん免疫療法抗体には、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、及びデュルバルマブが含まれる。追加の抗がん剤（複数可）には、オファツムマブ、リツキシマブ、及びアレムツズマブ等の、血液がんの表面分子に向けられる抗体治療薬が含まれる。
これらの化学療法剤のうちのほとんどを安全かつ有効に投与する方法は、当業者に既知である。加えて、それらの投与が標準文献に記載される。例えば、化学療法剤のうちの多くの投与については、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ、例えば、１９９６年版、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）に記載され、その開示は、参照によりあたかもその全体が記載されたかのように本明細書に援用される。
医薬製剤及び剤形
医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。医薬組成物は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩と、少なくとも１つの医薬的に許容される担体との組み合わせを指す。これらの組成物は、医薬分野で周知の様式で調製することができ、局所治療が所望されるか、または全身治療が所望されるか、及び治療される領域に応じて、様々な経路によって投与することができる。投与は、経口、局所（眼、ならびに鼻腔内、膣内、及び直腸送達を含めた粘膜へのものを含む）、肺（例えば、噴霧器によるものを含めた粉末またはエアロゾルの吸入または吹送によって；気管内、鼻腔内、上皮、及び経皮）、眼球、または非経口であり得る。
本発明はまた、１つまたは複数の医薬的に許容される担体と組み合わせて、活性成分として上記の本発明の化合物のうちの１つまたは複数を含有する、医薬組成物も含む。本発明の組成物を作製する際、活性成分は、典型的には、賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、または、例えば、カプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形態でかかる担体内に封入される。賦形剤が希釈剤としての機能を果たす場合、それは、活性成分のためのビヒクル、担体、または媒体として作用する、固体、半固体、または液体材料であり得る。故に、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、トローチ剤、小袋、カシェ剤、エリキシル、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中で）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射液、ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。
組成物は、単位剤形で製剤化され得る。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物に対する単位投薬量（ｕｎｉｔａｒｙ ｄｏｓａｇｅ）として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位が、好適な医薬賦形剤に関連して所望の治療効果を生み出すように算出された既定量の活性材料を含有する。
活性化合物は、幅広い投薬量範囲にわたって有効であり得、一般に医薬的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は通常、治療される病態、選定された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度等を含めた関連性のある状況に応じて、医師により決定されることが理解されよう。
錠剤等の固体組成物を調製する場合、主活性成分が医薬賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均一混合物を含有する固体予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物を均一と称する場合、活性成分は、典型的には、組成物が錠剤、丸剤、及びカプセル等の等しく有効な単位剤形に容易に細分され得るように、組成物全体に一様に分散している。次いで、この固体予備製剤は、例えば、０．１～約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する、上述の種類の単位剤形に細分される。
本発明の錠剤または丸剤は、コーティングされるか、または別様に配合されて、長期的作用の利点をもたらす剤形を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬量（ｉｎｎｅｒ ｄｏｓａｇｅ）及び外側投薬量（ｏｕｔｅｒ ｄｏｓａｇｅ）構成成分を含むことができ、後者が前者を覆う外被の形態にある。これら２つの構成成分は、腸溶層によって隔てられ得、この腸溶層は胃内での崩壊に耐え、内側構成成分が無傷で十二指腸の中に通過するか、または放出が遅延されることを可能にするように機能する。様々な材料をかかる腸溶層またはコーティングに使用することができ、かかる材料は、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースのような材料との混合物を含む。
経口投与または注射による投与用に本発明の化合物及び組成物が組み込まれ得る液体形態は、水性液剤、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナツ油等の食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル及び同様の医薬ビヒクルを含む。
吸入または吹送用の組成物は、医薬的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の液剤及び懸濁剤、ならびに粉末を含む。液体または固体組成物は、上記に記載されるような好適な医薬的に許容される賦形剤を含有してもよい。一部の実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために口または鼻呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧された液剤は、噴霧デバイスから直接吸入されてもよいし、または噴霧デバイスは、顔面マスク、テント、もしくは断続的陽圧呼吸機器に取り付けることができる。液剤、懸濁剤、または粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから経口または鼻腔投与することができる。
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されているもの、予防または治療といった投与の目的、患者の状態、投与様式等に応じて様々であろう。治療用途では、組成物は、疾患をすでに患っている患者に、疾患及びその合併症の症状を治癒するか、または少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与することができる。有効用量は、治療されている病状、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重、及び全身状態等といった要因に応じた担当臨床医の判断に左右されよう。
患者に投与される組成物は、上述の医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技法によって滅菌することができるか、または滅菌濾過され得る。水性液剤は、そのままで使用するために包装され得るか、または凍結乾燥され得、凍結乾燥された調製物は、投与前に滅菌水性担体と組み合わせられる。
本発明の化合物の治療的投薬量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与様式、患者の健康及び状態、ならびに処方医師の判断により様々であり得る。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投薬量、化学的性質（例えば、疎水性）、及び投与経路を含めたいくつかの要因に応じて様々であり得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与用に、約０．１～約１０ｗ／ｖ％の化合物を含有する生理的緩衝水溶液中で提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は、１日当たり約１μｇ／ｋｇ体重～約１ｇ／ｋｇ体重である。一部の実施形態では、用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投薬量は、疾患または障害の種類及びその進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の生物学的効果比、賦形剤の製剤形態、ならびにその投与経路のような可変要素に左右される可能性がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から導出された用量応答曲線から外挿することができる。
本発明の化合物はまた、抗ウイルス剤、抗がん剤、ワクチン、抗体、免疫増強剤、免疫抑制剤、抗炎症剤等といった任意の医薬品を含み得る１つまたは複数の追加の活性成分と組み合わせて製剤化することができる。
設備：１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ３００ＭＨｚ／４００ＭＨｚ分光計を使用して３００または４００ＭＨｚで記録した。ＮＭＲの解釈は、化学シフト及び多重度の帰属を行うためにＢｒｕｋｅｒ Ｔｏｐｓｐｉｎソフトウェアを使用して行った。同等のまたは同等でない高さの２つの隣接するピークが観察された場合、これらの２つのピークは、多重項または二重項のいずれかとして標示され得る。二重項の場合、このソフトウェアを使用したカップリング定数の帰属を行ってもよい。いずれの所与の実施例でも、１つまたは複数のプロトンが、水及び／または溶媒ピークにより不明瞭となる故に観察されない場合がある。ＬＣＭＳ設備及び条件は、以下の通りである：
１．ＬＣ（塩基性条件）：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤ、バイナリポンプ、ダイオードアレイ検出器。カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μｍ ＥＶＯ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ。移動相：Ａ：水／５ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：アセトニトリル。流量：４０℃で１．２ｍＬ／分。検出器：２５４ｎｍ、２２０ｎｍ。勾配停止時間、２．９分。工程表：
Figure 2022017221000041
２．ＬＣ（酸性条件）：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤ、バイナリポンプ、ダイオードアレイ検出器。カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、５０×３．０ｍｍ、２．７ｕｍ。移動相：Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ。流量：４０℃で１．５ｍＬ／分。検出器：２５４ｎｍ、２２０ｎｍ。勾配停止時間、２．９分。工程表：
Figure 2022017221000042
１．Ｓ：ＬＣＭＳ－２０２０、四重極型ＬＣ／ＭＳ、イオン源：ＥＳ－ＡＰＩ、ＴＩＣ：９０～９００ｍ／ｚ、フラグメンター：６０、乾燥ガス流：１５Ｌ／分、霧化ガス流：１．５Ｌ／分、乾燥ガス温度：２５０℃、Ｖｃａｐ：１１００Ｖ。
２．試料調製：試料は、ＡＣＮまたはメタノール中に１～１０ｍｇ／ｍＬで溶解させ、次いで、０．２２μｍフィルター膜に通して濾過した。注入体積：１～１０μＬ。
ＸＲＰＤ分析：ＸＲＰＤ分析には、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ／Ｘ’Ｐｅｒｔ３ Ｘ線粉末回折計を使用した。使用したＸＲＰＤパラメータを下記に列挙する：
ＸＲＰＤパラメータ
Figure 2022017221000043
「２Ｔｈ」という用語は、２シータを指す。「ＦＷＩＭ」という用語は、半値全幅を指す。「相対強度（ｒｅｌ．ｉｎｔ．）」という用語は、相対強度（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）を指す。
ＤＳＣ／ＴＧＡ分析：ＴＧＡデータは、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓによるＴＡ Ｑ５０００／Ｑ５５００ ＴＧＡを使用して収集した。ＤＳＣは、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓによるＴＡ Ｑ２０００／Ｑ２５００ ＤＳＣを使用して行った。使用した詳細なパラメータを下記に列挙する：
ＴＧＡ及びＤＳＣのパラメータ
Figure 2022017221000044
ＤＶＳ分析：ＤＶＳは、ＳＭＳ（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ）ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃを介して測定した。２５℃での相対湿度をＬｉＣｌ、Ｍｇ（ＮＯ３）２、及びＫＣｌの潮解点に対して較正した。ＤＶＳ試験のパラメータを下記に列挙する：
ＤＶＳ試験のパラメータ
Figure 2022017221000045
ＲＨ＝相対湿度。ｄｍ／ｄｔ＝含水量の経時変化率。
定義：ＡＣＮ（アセトニトリル）；Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；ＡＩＢＮ（２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）；ＢＨＭＰＯ（Ｎ１，Ｎ２－ビス（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）オキサルアミド）；Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）；Ｂｏｃ２Ｏ（二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル）；ＣＡＮ（硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム）；ＣｓＦ（フッ化セシウム）；ＣｕＩ（ヨウ化銅）；ＣＣｌ４（四塩化炭素）；ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）；ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）；ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）；Ｃｕ（ａｃａｃ）２（銅（ＩＩ）アセチルアセトナート）；デスマーチン（１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン）；ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＥＡ（ジエチルアミン）；ＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）；ＤＩＡＤ（アゾジカルボン酸ジイソプロピル）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）；ＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＭＳＯ－ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）；ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；ｅｑ（当量）；ＥＤＣｌ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ｇ（グラム）；ｈ（時間）；第２世代グラブス触媒（１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム；（ＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート）；ＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）；１Ｈ ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴）；ＨＣｌ（塩酸）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＩＰＡ（イソ－プロピルアルコール）；Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）；Ｌ（リットル）；ＬｉＣｌ（塩化リチウム）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー－質量分析法）；Ｍ（モル濃度）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｍｇ（ミリグラム）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍｉｎ（分）；ＭｔＢＥ（メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル）；ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）；Ｍｓ２Ｏ（メタンスルホン酸無水物）；ＮａＣｌ（塩化ナトリウム）；ＮａＨ（水素化ナトリウム）；ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）；ＮＨ４Ｃｌ（塩化アンモニウム）；ＮａＮ３（ナトリウムアジド）；ＮＢＳ（Ｎ－ブロモスクシンイミド）；ＮＭＰ（Ｎ－メチル－２－ピロリドン）；Ｐｄ（アリル）Ｃｌ２（ビス（η３－アリル）ジ（μ－クロロ）ジパラジウム（ＩＩ））；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））；分取ＨＰＬＣ（分取高速液体クロマトグラフィー）；ｐｐｍ（百万分率）；ＰＭＢ（４－メトキシベンジル）；ＲｏｃｋＰｈｏｓ（２－ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィノ－２，４，６’－トリイソプロピル－３－メトキシ－６－メチルビフェニル））；ＲＴ（室温）；ＳＥＭ（２－（トリメチルシリル）エトキシメチル）；ＳＥＭＣｌ（２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド）；ＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴｓＣｌ（塩化トシル）；ｔＲ（保持時間）；Ｔ３Ｐ（１－プロパンホスホン酸無水物）；ＴｆＯＨ（トリフルオロメタンスルホン酸）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；ＴＭＳＩ（ヨードトリメチルシラン）；ｖ／ｖ（体積／体積）。
中間体の合成
Ｉｎｔ－Ａ１：２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル二塩酸塩
Figure 2022017221000046
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－シアノピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＮＭＰ（８０ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（５ｇ、３５．８３ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（６．７ｇ、３５．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＫ２ＣＯ３（９．９ｇ、７１．６３ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を１Ｌの水で希釈し、固体を濾過によって収集し、オーブンにより乾燥させて、８．４ｇの表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９０．１５。
ステップ２：２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル二塩酸塩
ＨＣｌ／ジオキサン（４０ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－シアノピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８．４ｇ、２９．０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、６．４ｇ（７６％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１９０．１０。
Ｉｎｔ－Ａ２：２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン二塩酸塩
Figure 2022017221000047
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ＮＭＰ（８００ｍＬ）中の２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１００ｇ、５５０ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（９６．７ｇ、５２０ｍｍｏｌ、１当量）、及びＫ２ＣＯ３（１５１．８ｇ、１１００ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を８０℃で１時間撹拌し、続いて２．５ＬのＨ２Ｏを添加した。固体を濾過によって収集して、１９０ｇ（９４％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３３．１６。
ステップ２：２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン
ＨＣｌ／ジオキサン（８００ｍＬ／４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１９０ｇ、５７１．７３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。固体を濾過によって収集して、１５４ｇ（９９％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１９９．０８。
Ｉｎｔ－Ａ３：５－クロロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン二塩酸塩
Figure 2022017221000048
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＮＭＰ（５００ｍＬ）中の２，５－ジクロロピリミジン（１９．４ｇ、１３．００ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２３ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ、１当量）、及びＫ２ＣＯ３（３４ｇ、２５．００ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を８０℃で１時間撹拌し、続いて結果として得られた溶液に添加した６００ｍＬのＨ２Ｏを添加した。固体を濾過によって収集して、４１ｇ（粗）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９９．１３。
ステップ２：５－クロロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン二塩酸塩
ＨＣｌ／ジオキサン（５００ｍＬ／４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４１ｇ、１４．００ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。固体を濾過によって収集して、２６．７ｇの表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１９９．０８。
Ｉｎｔ－Ａ４：６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩
Figure 2022017221000049
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＮＭＰ（５００ｍＬ）中の６－クロロピリジン－３－カルボニトリル（９０ｇ、６５０ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１１４．３ｇ、６２０ｍｍｏｌ、１当量）、及びＫ２ＣＯ３（１７１．１ｇ、１２４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を８０℃で１時間撹拌し、続いて結果として得られた溶液に添加した１．５ＬのＨ２Ｏを添加した。固体を濾過によって収集して、１９５ｇの表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８９．１７。
ステップ２：６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１９５ｇ、６８０ｍｍｏｌ、１当量）及びＨＣｌ／ジオキサン（８００ｍＬ／４Ｍ）を室温で１時間撹拌した。固体を濾過によって収集して、１６０ｇの表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１８９．１２。
Ｉｎｔ－Ａ５：１－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン二塩酸塩
Figure 2022017221000050
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、５３．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＭＰ（３０ｍＬ）、炭酸カリウム（１３．４ｇ、９６．９５ｍｍｏｌ、１．８０当量）、及び２，５－ジクロロピリジン（８．７ｇ、５８．７９ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を１１０℃で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物に、５００ｍＬのＨ２Ｏを添加した。固体を濾過によって収集して、１０．２ｇ（６４％）の表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９８．１２。
ステップ２：１－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン二塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．２ｇ、３４．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ／４Ｍ）の溶液を室温で１時間撹拌した。固体を濾過によって収集して、７．４ｇ（８０％）の表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１９８．０７。
Ｉｎｔ－Ａ６：５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022017221000051
 ステップ１：４，５－ジブロモ－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＤＭＦ（３０Ｌ）中の４，５－ジブロモ－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（３５００ｇ、１３．７８ｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水素化ナトリウム（４００ｇ、１６．５６ｍｏｌ、１．２０当量）を窒素下、０℃で数回に分けて添加した。結果として得られた溶液を室温で１時間撹拌し、続いて［２－（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（２５００ｇ、１５．２ｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で液滴添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を３０Ｌの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×５０ＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。有機層を３×３０Ｌのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４．２ｋｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８４．７０。
ステップ２：４－ブロモ－５－クロロ－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＮＭＰ（６Ｌ）中の４，５－ジブロモ－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２２００ｇ、５．７３ｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、クロロリチウム（２３１ｇ、５．７３ｍｏｌ、１．００当量）を添加し、結果として得られた溶液を９５℃で４時間撹拌した。この反応を２０００ｇスケールのバッチで再び繰り返した。完了後、２つのバッチの反応物を合わせ、次いで、１０Ｌの水の添加によって希釈し、３×２０ＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。有機層を３×２０Ｌのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、１：５０、ｖ／ｖ）によって精製した。総じて、４．２ｋｇの４，５－ジブロモ－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの物質の出発物質から、２．２ｋｇ（収率５９％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４０．９０。
ステップ３：５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
室温のＮＭＰ（６Ｌ）中の４－ブロモ－５－クロロ－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１１００ｇ、３．２３ｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＣｕＩ（５６ｇ、０．６４ｍｏｌ、０．２０当量）を添加し、続いてメチル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテート（１８６５ｇ、９．７ｍｏｌ、３．００当量）を液滴添加した。結果として得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を１０Ｌの水の添加によって反応停止処理し、３×１０ＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、３×１０Ｌのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／１００、ｖ／ｖ）によって精製して、１０３０ｇ（７６％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２９．００。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．９， ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．３， ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ９Ｈ）。
Ｉｎｔ－Ａ７：４，５－ジクロロ－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000052
 ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４，５－ジクロロ－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１０ｇ、６０．６２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃で撹拌し、ＮａＨ（２．９ｇ、１２１．２３ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で複数回に分けて添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて［２－（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（１３ｇ、７８．８０ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃でゆっくりと添加した。結果として得られた溶液を０℃でさらに１０分間撹拌した。次いで、反応物を１００ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を２×８０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた溶液を３×６０ｍＬのＮａＣｌ（水溶液）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４／９６）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、９ｇ（５０％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ－Ｃｌ］＋２９５．０４。
Ｉｎｔ－Ａ８：４，５－ジブロモ－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000053
 ＤＭＦ（３０Ｌ）中の４，５－ジブロモ－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（３５００ｇ、１３．７８ｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＨ（４００ｇ、１６．５６ｍｏｌ、１．２０当量）を窒素下、０℃で数回に分けて添加した。結果として得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、液滴の２－（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（２５００ｇ、１５．２ｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で添加し、室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を３０Ｌの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×５０ＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。有機層を３×３０Ｌのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、４．２ｋｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８４．７０。
Ｉｎｔ－Ａ９：３－［２－［（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ］エトキシ］プロパン酸
Figure 2022017221000054
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［（５－クロロ－６－オキソ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ］エトキシ］プロパノエート
ＡＣＮ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ヒドロキシエトキシ）プロパノエート（７７８．８ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＳ２ＣＯ３（２．６６ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び４，５－ジクロロ－２－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１．２ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を８０℃で３時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２００ｍｇ（１１％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４９．０１。
ステップ２：３－［２－［（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ］エトキシ］プロパン酸
ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［（５－クロロ－６－オキソ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ］エトキシ］プロパノエート（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で０．５時間撹拌した。完了後、粗生成物を減圧下で直接濃縮して、７７６ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６３．０１。
Ｉｎｔ－Ａ１０：３－［２－［（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ］エトキシ］プロパン酸
Figure 2022017221000055
 ステップ１：メチル３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）プロパノエート
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（６ｇ、３７．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、水素化ナトリウム（２ｇ、８３．３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、３－ブロモプロパン酸メチル（６．１８ｇ、３７．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３、ｖ：ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．６ｇ（１７％）の表題化合物を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４８．１４。
ステップ２：３－（２－アミノエトキシ）プロパノン酸メチル塩酸塩
ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ／４Ｍ）中の３メチル３－（２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ）プロパノエート（１．６ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、９００ｍｇ（９５％）の表題化合物を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１４８．０９。
ステップ３：メチル３－［２－［（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ］エトキシ］プロパノエート
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の３－（２－アミノエトキシ）プロパン酸メチル（９５５ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，５－ジクロロ－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１．０６ｇ、６．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＥＡ（１．９５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．２ｇ（６７％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７６．０７。
ステップ４：３－［２－［（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ］エトキシ］プロパン酸
水（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のメチル３－［２－［（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ］エトキシ］プロパノエート（１．２ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４８８ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を５０℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、８００ｍｇ（７０％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６２．０５。
Ｉｎｔ－Ａ１１：３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エトキシ）プロパン酸
Figure 2022017221000056
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エトキシ）プロパノエート
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ６（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ、２当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ヒドロキシエトキシ）プロパノエート（６４９．２ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１８時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１６／８４）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１ｇ（６１％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８３．２１。
ステップ２：３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エトキシ）プロパン酸
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エトキシ）プロパノエート（４５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を室温で３時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１１０ｍｇ（４０％）の表題化合物を白色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９７．０６。
Ｉｎｔ－Ａ１２：３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）プロパン酸
Figure 2022017221000057
 ステップ１：３－（２－アミノエトキシ）プロパン酸メチル
ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中のメチル３－（２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ）プロパノエート（８００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、４７６ｍｇの表題化合物を黄色の粗油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１４８．０９。
ステップ２：メチル３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）プロパノエート
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３－（２－アミノエトキシ）プロパン酸メチル（４７６ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（９８１．８ｍｇ、９．７０ｍｍｏｌ、３当量）、及びＩｎｔ－Ａ６（１．０６ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で６０分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２８／７２、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２５９ｍｇ（１８％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４０．１８。
ステップ３：メチル３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）プロパノエート
ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ／４Ｍ）中のメチル３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）プロパノエート（２５９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１６時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、１８２ｍｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３１０．０９。
ステップ４：３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）プロパン酸
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のメチル３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）プロパノエート（１８２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２３．５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を室温で３時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ水溶液で７に調整した。結果として得られた溶液を３×３ｍＬのＤＣＭで抽出し、水層を合わせ、真空下で濃縮した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１００ｍｇ（５８％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９６．０８。
Ｉｎｔ－Ａ１３：３－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロパン酸
Figure 2022017221000058
 ステップ１：５－［［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ６（８ｇ、２４ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（２．４６３ｇ、２４ｍｍｏｌ、１当量）、及び（２Ｓ）－２－アミノプロパン－１－オール（１．８２９ｇ、２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を６０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、５．３９ｇ（５８％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３６７．４４。
ステップ２：３－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロパノエート
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の５－［［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（５．３９ｇ、１５ｍｍｏｌ、１当量）、メチルプロプ－２－エノエート（１３．２４ｇ、１４７ｍｍｏｌ、１０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（４．７７３ｇ、１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を２５℃で４時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、３．１２ｇ（４２％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４５４．５３。
ステップ３：３－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロパノエート
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のメチル３－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロパノエート（３．１２ｇ、１当量）及びＴＦＡ（１０ｍＬ）の溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、２．１ｇ（９３％）の表題化合物を白色の固体として得た。
ステップ４：３－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロパン酸
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中のメチル３－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロパノエート（２．１２ｇ、７ｍｍｏｌ、１当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．３７８ｇ、３３ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＴＦＡで６に調整した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（６：１）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、２．１ｇ（９０％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３１０．２５。
Ｉｎｔ－Ａ１４：３－［２－［（５－ブロモ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ］エトキシ］プロパン酸
Figure 2022017221000059
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［（５－ブロモ－６－オキソ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ］エトキシ］プロパノエート
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ８（４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ヒドロキシエトキシ）プロパノエート（１．９９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（６．８２ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を６０℃で２時間撹拌し、次いで、固体を濾過し、結果として得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２．２ｇ（４３％）の表題化合物を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４９３．１３、４９５．１３
ステップ２：３－［２－［（５－ブロモ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ］エトキシ］プロパン酸
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［（５－ブロモ－６－オキソ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ］エトキシ］プロパノエート（１．６６ｇ、１当量）及びＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を減圧下で濃縮して、３８０ｍｇ（３７％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３０７．１０。
Ｉｎｔ－Ａ１５：３－［２－［（５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ］エトキシ］プロパン酸
Figure 2022017221000060
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（５－メチル－６－オキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ）エトキシ）プロパノエート
ジオキサン（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［（５－ブロモ－６－オキソ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ］エトキシ］プロパノエート（２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１当量）、メチルボロン酸（４８５．２ｍｇ、８．１１ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９６．６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＣｓＦ（１８４７．０ｍｇ、１２．１６ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムに適用して、１．５ｇ（８６％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４２９．２３。
ステップ２：３－［２－［（５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ］エトキシ］プロパン酸
ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ／４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［（５－メチル－６－オキソ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ］エトキシ］プロパノエート（１．５ｇ、１当量）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、８００ｍｇ（９４％）の表題化合物を黄色の粗油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２４３．０９。
Ｉｎｔ－Ａ１６：３－［２－［（５－シアノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ］エトキシ］プロパン酸
Figure 2022017221000061
 ステップ１：３－［２－［（５－ブロモ－６－オキソ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ］エトキシ］プロパノエート
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ８（４ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．１４ｇ、３１．１２ｍｍｏｌ、２．９９当量）、及びｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ヒドロキシエトキシ）プロパノエート（３．９７ｇ、２０．８７ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応物を４０ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／９）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２．２ｇ（４３％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４９３．１３、４９５．１３。精製中、２ｇの４－ブロモ－５－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンが反応の副生成物として単離し、それをＩｎｔ－Ａ１９、ステップ１の合成のための出発物質として使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６５．０５、３６７．０５。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［（５－シアノ－６－オキソ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ］エトキシ］プロパノエート
ＮＭＰ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［（５－ブロモ－６－オキソ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ］エトキシ］プロパノエート（２．２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１当量）、及びＣｕＣＮ（８００ｍｇ、８．９３ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を１２０℃で２３時間撹拌した。次いで、反応物を２０ｍＬの水の添加によって反応停止処理し、結果として得られた溶液を３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、無水塩化カルシウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３／７）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、８００ｍｇ（４１％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２５４．０７。
ステップ３：３－［２－［（５－シアノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ］エトキシ］プロパン酸
ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ／４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［（５－シアノ－６－オキソ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ］エトキシ］プロパノエート（８００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１８時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、３５０ｍｇ（７６％）の表題化合物を黄色の粗油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２５４．０７。
Ｉｎｔ－Ａ１７：２－［５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－１－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エタン－１－オン
Figure 2022017221000062
 ステップ１：１－（ベンジルオキシ）ヘキサ－５－エン－２－オール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のブロモ（プロプ－２－エン－１－イル）マグネシウム（２７．４ｍＬ、１．５０当量）の溶液に、２－［（ベンジルオキシ）メチル］オキシラン（３ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素下、－４０℃で液滴添加した。結果として得られた溶液を－４０℃で１時間撹拌し、結果として得られた溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液での１００ｍＬによって反応停止処理し、３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、１×１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２．１６ｇ（５７％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２０７．１３。
ステップ２：メチル（２Ｚ）－７－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシヘプト－２－エノエート
窒素下で、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の１－（ベンジルオキシ）ヘキサ－５－エン－２－オール（２ｇ、９．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチルプロプ－２－エノエート（４．１７ｇ、４８．４４ｍｍｏｌ、５．００当量）、及び第２世代グラブス触媒（８２ｍｇ、０．０１当量）の溶液を４０℃で４時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１．４ｇ（５５％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２６５．１４。
ステップ３：メチル２－［５－［（ベンジルオキシ）メチル］オキソラン－２－イル］アセテート
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のメチル（２Ｚ）－７－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシヘプト－２－エノエート（４６ｇ、１当量）及びＮａＨ（０．７ｇ、０．１当量）の溶液を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、結果として得られた溶液を２００ｍＬの水で反応停止処理し、３×２００ｍＬのＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、１×１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、４６ｇの表題化合物を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２６５．１４。
ステップ４：２－［５－［（ベンジルオキシ）メチル］オキソラン－２－イル］酢酸
ＴＨＦ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中のメチル２－［５－［（ベンジルオキシ）メチル］オキソラン－２－イル］アセテート（４６ｇ、１７４．０３ｍｍｏｌ、１当量）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４．６ｇ、３５０ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を１×２００ｍｌのＤＣＭで洗浄し、水層を合わせ、水層のｐＨ値をＨＣｌ（１Ｍ）で４に調整した。濃縮後、残渣を１００ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解させ、固体を濾去した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、４０ｇ（９２％）の表題化合物を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２５１．１２。
ステップ５：２－［５－［（ベンジルオキシ）メチル］オキソラン－２－イル］－１－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エタン－１－オン
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２－［５－［（ベンジルオキシ）メチル］オキソラン－２－イル］酢酸（３ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ、１当量）、１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン（１．７ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、０．６１当量）、ＨＡＴＵ（４．６ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＩＰＥＡ（４．６ｇ、３５．９６ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を室温で４時間撹拌した。次いで、反応物を１００ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×６０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３／２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３．２ｇ（５８％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４６４．１５。
ステップ６：２－［５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－１－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エタン－１－オン
Ｈ２（ｇ）雰囲気下で、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液２－［５－［（ベンジルオキシ）メチル］オキソラン－２－イル］－１－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エタン－１－オン（３．２ｇ、６．９０ｍｍｏｌ、１当量）、１０％パラジウム炭素（１ｇ、９．４０ｍｍｏｌ、１．３６当量）を５０℃で一晩撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、１．７ｇ（６６％）の表題化合物を無色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３７４．１０。
Ｉｎｔ－Ａ１８：１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン
Figure 2022017221000063
 この化合物は、商業的供給源から購入した：ＣＡＳ［１３２８３４－５８－３］。
Ｉｎｔ－Ａ１９：６－［４－（３－［２－［（５－ブロモ－６－オキソ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ］エトキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000064
 ステップ１：６－［４－（３－［２－［（５－ブロモ－６－オキソ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ］エトキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１．０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６５２ｇ、８．１４ｍｍｏｌ、２．９７当量）、及びＩｎｔ－Ａ２５（０．９９ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．４９当量）の溶液を室温で２４時間撹拌した。次いで、反応物を２０ｍＬの水の添加によって反応停止処理し、結果として得られた溶液を３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（９／１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、３５０ｍｇ（２１％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋６０９．１６。
Ｉｎｔ－Ａ２０：５－クロロ－２－（４－メトキシベンジル）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022017221000065
 ステップ１：４，５－ジブロモ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＤＭＦ（２．５Ｌ）中の４，５－ジブロモ－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２５０ｇ、９８４．７１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（５９．１ｇ、１４７７．０７ｍｍｏｌ、１．５０当量、６０％）を０～１０℃で複数回に分けて添加し、続いて１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（２３０．３ｇ、１４７０．５３ｍｍｏｌ、１．４９当量）を０℃で添加した。結果として得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、反応物を５Ｌの水／氷の添加によって反応停止処理し、２×２．５ＬのＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。固体をＭｅＯＨ（５００ｍＬ×２）により洗浄して、２９０ｇ（７９％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３７８．００。
ステップ２：５－メトキシ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＭｅＯＨ（２．５Ｌ）中の４，５－ジブロモ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２９０ｇ、７７５．３３ｍｍｏｌ、１当量）、水酸化カリウム（１３０．５ｇ、２３２６．００ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を５００ｍＬまで濃縮し、固体を濾過によって収集した。結果として得られた固形物を水（１Ｌ）中で１時間スラリー状にして、２３２ｇ（９２％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３２６．９０。
ステップ３：５－メトキシ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＮＭＰ（１．２Ｌ）中の４－ブロモ－５－メトキシ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２３２ｇ、７１３．４９ｍｍｏｌ、１当量）、メチル２，２－ジフルオロ－２－スルホアセテート（４１１．２ｇ、２１４０．４４ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＣｕＩ（６７．９ｇ、３５６．５２ｍｍｏｌ、０．５０当量）の溶液を１００℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を１．５Ｌの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×１ＬのＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１）を用いたシリカゲルカラムに適用した。収集された画分を合わせ、濃縮して、粗油を得、それに１Ｌの水を添加した。固体を濾過によって収集し、１００ｍＬのＭｅＯＨで洗浄して、１７０ｇ（７６％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３１５．１０。
ステップ４：５－ヒドロキシ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＤＭＦ（８５０ｍＬ）中の５－メトキシ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１７０ｇ、５４０．９５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＭＳＩ（１４０ｇ、６９９．６７ｍｍｏｌ、１．２９当量）を２０℃で液滴添加した。結果として得られた溶液を８５℃で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を８５０ｍＬの水の添加によって反応停止処理し、結果として得られた溶液を３×８５０ｍＬのＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ＭｔＢＥで再結晶化させて、１２０ｇ（７４％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３０１．０７。
ステップ５：５－クロロ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＤＭＦ（５５０ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１１０ｇ、３６６．３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、シュウ酸ジクロリド（９３ｇ、７３２．７５ｍｍｏｌ、２．００当量）を０～５℃で液滴添加した。結果として得られた溶液を室温で８時間撹拌した。次いで、反応物を５５０ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。固体を濾過によって収集して、１０８ｇ（９３％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３１９．０４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ － ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）。
Ｉｎｔ－Ａ２１：１－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロプ－２－エン－１－オン
Figure 2022017221000066
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ２（２．２ｇ、７ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（２．９２４ｇ、２９ｍｍｏｌ、４当量）、及びプロプ－２－エノイルクロリド（１．９５４ｇ、１１ｍｍｏｌ、１０．００当量）の溶液を０℃で４．５時間撹拌した。固体を濾去し、３０ｍＬ×２のＥｔＯＡｃにより洗浄した。次いで、有機層を合わせ、濃縮し、次いで、クロロホルム／メタノール（１１／１）を用いたシリカゲルカラムに適用して、１．８３ｇ（５８％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２８７．２５。
Ｉｎｔ－Ａ２２：１－［４－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］プロプ－２－エン－１－オン
Figure 2022017221000067
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ５（２．４ｇ、８．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（４ｇ、３９．５ｍｍｏｌ、４．００当量）、及びプロプ－２－エノイルプロプ－２－エノエート（３．６４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１２８０ｍｇ（５７％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２５２．０９。
Ｉｎｔ－Ａ２３：１－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］プロプ－２－エン－１－オン
Figure 2022017221000068
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ３（１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（１．５ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ、４．００当量）、及びプロプ－２－エノイルプロプ－２－エノエート（７００ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：３）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、７２０ｍｇ（７７％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２５３．０７。
Ｉｎｔ－Ａ２４：２－［４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 2022017221000069
 ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ１（６．４ｇ、３３．８２ｍｍｏｌ、１当量）、プロプ－２－エノイルプロプ－２－エノエート（５．１ｇ、４０．４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＴＥＡ（６．８ｇ、６７．２０ｍｍｏｌ、１．９９当量）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（７：３）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、３．６ｇ（４３．７５％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４４．１２。
Ｉｎｔ－Ａ２５：６－［４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000070
 プロプ－２－エノイルプロプ－２－エノエート（１７．４２ｇ、１３８．１３２ｍｍｏｌ、１．３０当量）を、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ４（２０ｇ、１０６．２５１ｍｍｏｌ、１当量）、及びＴＥＡ（３２．２５ｇ、３１８．７５２ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に－４０℃で添加した。結果として得られた溶液を－４０℃でさらに１時間撹拌した。反応物を５００ｍＬの水によって反応停止処理し、２×５００ｍＬのＤＣＭで抽出した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（７０：３０）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１６．４ｇ（６４％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２４３．１３。
Ｉｎｔ－Ａ２６：５－（トリフルオロメチル）－２－（４－（ビニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン
Figure 2022017221000071
 ＤＣＭ（６ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ２、２－クロロエタン－１－スルホニルクロリド、及びＴＥＡ（３０５．０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、３．５０当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）を用いたシリカゲルカラム上で溶出して、２１０ｍｇ（７５．７％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３２３．０７。
Ｉｎｔ－Ａ２７：１－［５－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－２－イル］ピペラジン塩酸塩
Figure 2022017221000072
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＮＭＰ（２０．０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）チアゾール（３．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．４１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（８．４３ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を１１０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を５０ｍＬの水の添加によって反応停止処理し、３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。減圧下で濃縮した後、残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１５／８５）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２．５６ｇ（９５％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３３８．１１。
ステップ２：１－［５－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－２－イル］ピペラジン塩酸塩
１，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．５０ｇ、７．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＣｌ（ガス）の溶液を室温で３０分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、２．２６ｇ（９５％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２７４．０３。
Ｉｎｔ－Ａ２８：５－（トリフルオロメチル）－２－（４－（ビニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）チアゾール
Figure 2022017221000073
 ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ２７（２．２５ｇ、９．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（４．８０ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、５当量）、及び２－クロロエタン－１－スルホニルクロリド（１．８６ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を水／氷浴中、０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨの添加によって反応停止処理し、続いて減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１８／８２）を用いたシリカゲルカラムによって精製して、１．７４ｇ（５４．９％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３２８．０３。
Ｉｎｔ－Ａ２９：５－メルカプト－２－（４－メトキシベンジル）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022017221000074
 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ２０（２ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＨＳ（１．４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、４当量）、及びＴＥＡ（１．９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を７０℃で４０分間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１．８ｇ（９０．７％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３１７．０６。
実施例の化合物の合成
実施例１：５－［５－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）オキシ］－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１ Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000075
 ステップ１：１－ブロモ－４，５－ビス（ブロモメチル）－２－フルオロベンゼンの合成
ＣＣｌ４（５０ｍＬ）中の１－ブロモ－２－フルオロ－４，５－ジメチルベンゼン（５ｇ、２４．６２ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＢＳ（１０．８５ｇ、６０．９６ｍｍｏｌ、２．４７６当量）、ＡＩＢＮ（１．９８ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ、０．４９０当量）の溶液を８０℃で１２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、５．４ｇ（６１％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３６０．８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－ブロモ－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドールの合成
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ、１Ｍ）中の１－ブロモ－４，５－ビス（ブロモメチル）－２－フルオロベンゼン（３ｇ、８．３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を５℃で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、２．８ｇ（粗）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２１５．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５－（５－ブロモ－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール（１．２ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（２．１７ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１．１８８当量）、ＴＥＡ（１．７ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ、３．０２５当量）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１５／８５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、８７０ｍｇ（３０．８１％）の表題化合物を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５１０．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：５－（５－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＤＭＳＯ（１６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の５－（５－ブロモ－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（８５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５４．６ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、２．２０３当量）、ＢＨＭＰＯ（２８７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、０．５当量）、Ｃｕ（ａｃａｃ）２（２２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、０．５当量）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を２０ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×３０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２５／７５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２６０ｍｇ（３５％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４４６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（［６－フルオロ－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヨードピペリジン－１－カルボキシレート（３６２．６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．９９７当量）、Ｋ２ＣＯ３（１２６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．５６２当量）の溶液を８０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応物を２０ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×３０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２０／８０）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、５００ｍｇ（粗）の表題化合物を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６２９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：５－［５－フルオロ－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（［６－フルオロ－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、３３０ｍｇ（粗）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３９９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：５－［５－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）オキシ］－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５－［５－フルオロ－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（３３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１当量）、Ａｃ２Ｏ（８５．２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．００７当量）、ＴＥＡ（３７２ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、４．４３８当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（４４ｍｇ、１２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４４１．３９［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ ＭＨｚ） δ： １２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９０ （ｂｒ， ４Ｈ）， ４．５９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３９ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１－１．８１ （ｍ， ５Ｈ）， １．８８－ １．４２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２：５－［４－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）オキシ］－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000076
 ステップ１：２－ベンジル－４－ブロモ－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドールの合成
ＡＣＮ（２００ｍＬ）中の１－ブロモ－２，３－ビス（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン（２．２ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、１当量）、フェニルメタンアミン（０．６６ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、１．０１０当量）、ＫＨＣＯ３（１．５ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ、２．４５７当量）の溶液を油浴中、７５℃で３時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（５／９５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、６６０ｍｇ（３５％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３０６．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－ベンジル－４－フルオロ－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドールの合成
トルエン（１２ｍＬ）中のＭｅＯＨ（５ｍＬ）、２－ベンジル－４－ブロモ－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール（７００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ２（アリル）２Ｃｌ２（５６．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０６７当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（１０７．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．１００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４９２．１ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ、２．００３当量）の溶液を窒素の雰囲気と共に油浴中、８０℃で３時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（５／９５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、５００ｍｇ（８５％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２５８．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－ベンジル－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－オールの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－ベンジル－４－フルオロ－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃で撹拌した。これに、ＢＢｒ３（５ｍＬ、５２．８９ｍｍｏｌ、２７．２１７当量）を０℃で撹拌しながら液滴添加した。結果として得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応物を１０ｍＬのメタノールの添加によって反応停止処理した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１５／８５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、４５６ｍｇ（９６．５％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２４４．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－オール塩酸塩の合成
２－ベンジル－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－オール（４００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ／Ｃ（４０．１ｍｇ）、ＨＣｌ（１Ｍ、３ｍＬ）の溶液。結果として得られた溶液を室温で１時間撹拌した。固体を濾去した。濾液を真空下で濃縮した。これにより２１０ｍｇ（６７％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：１５４．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：５－（４－フルオロ－７－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－オール塩酸塩（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（２１４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．２３４当量）、ＴＥＡ（１９４．７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、３．６４８当量）の溶液を油浴中、８０℃で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムに適用して、１４０ｍｇ（６０％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４４６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル４－（［７－フルオロ－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－（４－フルオロ－７－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（４００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヨードピペリジン－１－カルボキシレート（５５８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．９９７当量）、Ｋ２ＣＯ３（１９３．８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．５６２当量）の溶液を８０℃で４日間撹拌した。次いで、反応物を５ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×３０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（５０／５０）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１３０ｍｇ（２３％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６２９．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：５－［４－フルオロ－７－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
塩化水素／ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（［７－フルオロ－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１６時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、８０ｍｇ（９６％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３９９．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：５－［４－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）オキシ］－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＥＡ（９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、３．００当量）、５－［４－フルオロ－７－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ａｃ２Ｏ（２０．６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（１８．５ｍｇ、２１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４４１．３９［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ ＭＨｚ） δ １２．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．６， ３．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７４ － ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ － ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３：５－［４－フルオロ－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン；ギ酸
Figure 2022017221000077
 ステップ１：４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－６－フルオロ安息香酸メチルの合成
ＣＣｌ４（１５０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－フルオロ－２－メチル安息香酸メチル（１０ｇ、４０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＢＳ（７．２３ｇ、４０．６２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びＡＩＢＮ（３．３３ｇ、２０．２８ｍｍｏｌ、０．５０当量）の溶液を８０℃で１２時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、粗生成物をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１０ｇ（７６％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３２４．８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－ブロモ－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成
ＮＨ３（ガス）／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ、７Ｍ）中の４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－６－フルオロベンゾエート（１０ｇ、３０．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を４０℃で４０分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、９．１ｇ（粗）の表題化合物を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２３０．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－７－フルオロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の５－ブロモ－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（９．１ｇ、３９．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＡＰ（９７７ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ、０．２０当量）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１２．９９ｇ、５９．５２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、結果として得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、粗生成物をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、５．７ｇ（４４％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３３０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６－ブロモ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドールの合成
窒素下で、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－７－フルオロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボキシレート（５．７ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＢＨ４（７．９ｇ、２０８．８３ｍｍｏｌ、１２．００当量）の溶液に、ＢＦ３／Ｅｔ２Ｏ（３６．９ｇ、１５．００当量、１Ｍ）を液滴添加し、次いで、結果として得られた溶液を７０℃で３時間撹拌した。結果として得られた溶液を２００ｍＬの水の添加によって反応停止処理し、３×２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、１×２００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をＤＣＭ／メタノール（２：３）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２．０５ｇ（５５％）の表題化合物ｎｄｏｌｅを灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２１６．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：５－（６－ブロモ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
エタノール（２０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール（２．０５ｇ、９．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（３．１２ｇ、９．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＥＡ（２．８８ｇ、２８．４６ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を６０℃で２時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２．１ｇ（４４％）の表題化合物を薄茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５０８．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：５－（４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
５－（６－ブロモ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＢＨＭＰＯ（１３５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｕ（ａｃａｃ）２（１０３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３６３ｍｇ、８．６４ｍｍｏｌ、２．２０当量）、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液を８０℃で１２時間撹拌し、次いで、固体を濾去し、結果として得られた溶液を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、１×１００ｍＬのブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、６８０ｍｇ（３９％）の表題化合物を緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４４６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル４－（［７－フルオロ－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－（４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヨードピペリジン－１－カルボキシレート（６２９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び炭酸カリウム（２７９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を８０℃で１２時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、１×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１５３ｍｇ（３６％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６２９．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：５－［４－フルオロ－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン；ギ酸の合成
ＨＣｌ（ガス）／ジオキサン（６ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（［７－フルオロ－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（３４．２ｍｇ、３６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３９９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ＭＨｚ）： δ １２．５４ （ｓ， １Ｈ） ，８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ），６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．５３ （ｄｒ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄｒ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｄｒ， ２Ｈ）， ２．０１－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２－１．６０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例４：５－［６－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）オキシ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000078
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５－［４－フルオロ－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン；ギ酸（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＡｃ２Ｏ（１５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を室温で４時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（１８．３ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４４１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ＭＨｚ）： δ １２．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．６３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．１， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８－３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２－３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２－３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７－１．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．５３－１．３９ （ｍ， １Ｈ）。
実施例５：５－［６－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）オキシ］－５－フルオロ－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000079
 ステップ１：４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－５－フルオロベンゾエートの合成
ＣＣｌ４（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル安息香酸メチル（９．５ｇ、３８．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡＩＢＮ（３．１５ｇ、１９．１８ｍｍｏｌ、０．５０当量）、ＮＢＳ（１０．３１ｇ、５７．９３ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／５０）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１２．５ｇの表題化合物を黄色の粗油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３２４．８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－ブロモ－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの合成
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ、７Ｍ）中の４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－５－フルオロ安息香酸メチル（１２．５ｇ、３８．３５ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液を４０℃で３時間撹拌した。結果として得られた溶液を室温まで冷却した後、固体を濾過によって収集した。これにより７．１ｇ（８０％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２２９．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－６－フルオロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液５－ブロモ－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（７．１ｇ、３０．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ジメチルアミノピリジン（７５９ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ、０．２０当量）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（８ｇ、３６．６６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を１００ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を２×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。これにより９．８ｇ（９６％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３３０．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－６－フルオロ－３－メチル－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－６－フルオロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を－７０℃で撹拌した。これに続いて、ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳ（１．８ｍＬ、１．２０当量、１Ｍ）を－７０℃で撹拌しながら添加した。結果として得られた溶液を－７０℃で３０分間撹拌した。これに、ヨードメタン（２１３．７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。結果として得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を１０ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２１０ｍｇ（４０％）の表題化合物を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３４４．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－６－フルオロ－３－メチル－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＢＨ４（２２０ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ、１０．００当量）、ＢＨ３．Ｅｔ２Ｏ（０．８６ｍＬ、１２．００当量）の溶液を７０℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を１０ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた混合物を２×１０ｍＬのブラインで洗浄した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより１８０ｍｇ（８９％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３３０．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール塩酸塩の合成
ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。固体を濾過によって収集して、１３０ｍｇ（８９％）の表題化合物を黄色の粗油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２２９．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：５－（６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
エタノール（５ｍＬ）中の５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１６１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（１００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、２．００当量）、６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール塩酸塩（１３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を４０℃で３時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／６）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１１４ｍｇ（４５％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２２．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：５－（５－フルオロ－６－ヒドロキシ－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の５－（６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１．５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＢＨＭＰＯ（４７２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、０．５０当量）、Ｃｕ（ａｃａｃ）２（３７６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、０．５０当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２４１ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を５０ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／３）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１３６ｍｇ（１０％）の表題化合物を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４６０．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：ｔｅｒｔ－ブチル４－（［６－フルオロ－３－メチル－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－６－ヒドロキシ－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１３６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（８１．６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、２．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヨードピペリジン－１－カルボキシレート（２７６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を８０℃で３日間撹拌した。次いで、反応物を１０ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／４）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１９０ｍｇの表題化合物を黄色の粗油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６４３．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１０：５－［５－フルオロ－１－メチル－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（［６－フルオロ－３－メチル－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、２００ｍｇ（粗）の表題化合物を黄色の油として得た。
ステップ１１：５－［６－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）オキシ］－５－フルオロ－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５－［５－フルオロ－１－メチル－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）、無水（ａｎｙｄｒｉｄｅ）酢酸（３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０１０当量）、ＴＥＡ（１３１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、４．４４９当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（９．９ｍｇ、７．５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４５５．４２［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ ＭＨｚ） δ： １２．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７（ｓ， １Ｈ）， ５．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ），４．８０ － ４．６５ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０－３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２－ １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ － １．４３ （ｍ，３Ｈ）。
実施例６：５－［２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000080
 ステップ１：５－［２－クロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の２－クロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル塩酸塩（５ｇ、２６．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（８ｇ、７９．０６ｍｍｏｌ、３．００当量）、５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１４．３ｇ、４３．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／４）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、９．３ｇ（７９％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４４７．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－［２－ヒドロキシ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
窒素雰囲気下でのジオキサン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の５－［２－クロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１．２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（１９６ｍｇ、０．１５当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．７１１ｇ、８．０６ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．１０当量）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭ／メタノール（９／１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、７００ｍｇ（６１％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４２９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（［６－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル］オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５－［２－ヒドロキシ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ａｇ２ＣＯ３（６４０ｍｇ、２．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヨードピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を８０℃で４時間撹拌した。結果として得られた溶液を１５ｍＬの水で希釈し、３×１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／４）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、５００ｍｇ（７３％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６１２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：５－［２－（ピペリジン－４－イルオキシ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（［６－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル］オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、２００ｍｇ（６４％）の表題化合物を黄色の粗油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３８２．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：５－［２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５－（２－（ピペリジン－４－イルオキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、（ＨＣＨＯ）ｎ（４５ｍｇ、３．００当量）、酢酸（６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（９５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（２７．８ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３９６．１６［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ： ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．１， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ （ｑｄ， Ｊ ＝ １１．８， １０．１， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例７：５－［３－（ピペリジン－４－イルオキシ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000081
 ステップ１：５－［３－ブロモ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
エタノール（５ｍＬ）中の３－ブロモ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン塩酸塩（１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１．６ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１．１５当量）、及びＴＥＡ（１．２ｍＬ）を８０℃で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより１．５ｇ（７２％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９１．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－［３－ヒドロキシ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１２．５ｍＬ）中の５－［３－ブロモ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（２００ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（１．３ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、３．０１当量）の溶液を窒素の不活性雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。結果として得られた溶液を２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。結果として得られた混合物を２×５０ｍＬの水及び１×５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／メタノール（９：１）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより６８０ｍｇ（７８％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４２９．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（［６－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの油としての合成。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－［３－ヒドロキシ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチル－シリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ａｇ２ＣＯ３（３７０ｍｇ）、及びｔｅｒｔ－ブチル４－ヨードピペリジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、３．２６当量）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／メタノール（９５：５）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより６０ｍｇ（２２％）の表題化合物を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６１２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：５－［３－（ピペリジン－４－イルオキシ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（［６－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。結果として得られた溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（１３．１ｍｇ、３５％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３８２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例８：５－［３－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）オキシ］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロ－メチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000082
 ピリジン（５ｍＬ）中の５－［３－（ピペリジン－４－イルオキシ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ａｃ２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加した。結果として得られた溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（５０．４ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４２４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７８ － ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ － ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例９：５－［４－（ピペリジン－４－イルオキシ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000083
 ステップ１：５－［４－ブロモ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２．３ｇ、７．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ブロモ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジンヒドロブロミド（１．９５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（３．６ｇ、３５．５８ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／４）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１．１ｇ（３２％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９１．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－［４－ヒドロキシ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
窒素雰囲気下でのジオキサン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の５－［４－ブロモ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（４００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ３ＰＯ４（５２０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（６０ｍｇ、０．１５当量）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭ／メタノール（１９／１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２１５ｍｇ（６２％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４２９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（［６－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５－［４－ヒドロキシ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ａｇ２ＣＯ３（３２２ｍｇ、２．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヨードピペリジン－１－カルボキシレート（５４５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を８０℃で４時間撹拌した。結果として得られた溶液を１５ｍＬの水で希釈し、３×１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／メタノール（１９／１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２４０ｍｇ（６７％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６１２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：５－［４－（ピペリジン－４－イルオキシ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ジオキサン／ＨＣｌ（１５ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（［６－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（３１．５ｍｇ、２１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３８２．１４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ： ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．７８ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．３， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．９， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．２， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．０， ８．９， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１０：５－［４－［２－（モルホリン－４－イル）エトキシ］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000084
 ステップ１：５－［４－［２－（モルホリン－４－イル）エトキシ］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５－［４－ヒドロキシ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ａｇ２ＣＯ３（３８７ｍｇ、３．００当量）、ＮａＩ（１４０ｍｇ、２．００当量）、４－（２－クロロエチル）モルホリン（２８０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、４．００当量）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を１５ｍＬの水で希釈し、３×１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／メタノール（９／１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２００ｍｇ（７９％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５４２．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－［４－［２－（モルホリン－４－イル）エトキシ］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ジオキサン／ＨＣｌ（１５ｍＬ、４Ｍ）中の５－［４－［２－（モルホリン－４－イル）エトキシ］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（２２．６ｍｇ、３７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４１２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ： ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ － ３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．５１ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例１１：５－［６－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000085
 ステップ１：５－［６－クロロ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
エタノール（７０ｍＬ）中の５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（６ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（５．５ｇ、５４．３５ｍｍｏｌ、３．００当量）、６－クロロ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン塩酸塩（３．５ｇ、１８．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４／６）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、４．９ｇ（６０％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４４７．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－［６－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
トルエン（１０ｍＬ）中の５－［６－クロロ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、［Ｐｄ（アリ（ａｌｌｙ））Ｃｌ］２（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７３０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２．００当量）、メタノール（７６ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、２．１２当量）の溶液を窒素の雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３／７）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、３３６ｍｇ（６８％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４４３．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５－［６－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
塩化水素／ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－［６－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（３３６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（４４．３ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３１３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ － ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８－４．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１２：５－［６－（ピペリジン－４－イルオキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン。
Figure 2022017221000086
 ステップ１：５－［６－ヒドロキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の５－［６－クロロ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２．５ｇ、５．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４０７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｋ３ＰＯ４（２．４ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／メタノール（９／１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、８９０ｍｇ（３７％）の表題化合物を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４２９．１５［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル］オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の５－［６－ヒドロキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（８７０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ａｇ２ＣＯ３（１．１３ｇ、２．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヨードピペリジン－１－カルボキシレート（１．２７ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８０℃で１０時間撹拌した。結果として得られた溶液を２０ｍＬの水で希釈し、３×１００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、３×１００ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３／７）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１．２１ｇ（９７％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６１２．２８［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ３：５－［６－（ピペリジン－４－イルオキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
塩化水素／ジオキサン（２０ｍＬ）中の５ｔｅｒｔ－ブチル４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル］オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２．５時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（１７．３ｍｇ、２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３８２．３５［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ： ８．１７ － ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．６， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１６ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．４， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ － ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．０， ９．０， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１３：５－［６－（ピペリジン－４－イルオキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000087
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５－［６－（ピペリジン－４－イルオキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２９０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（１５４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ａｃ２Ｏ（９３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（１００．１ｍｇ、３１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４２４．３９［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ： ８．１８ － ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．５， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９８ － ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ７．３， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１４：５－［５－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン；ギ酸
Figure 2022017221000088
 ステップ１：５－（５－フルオロ－６－ヒドロキシイソインドリン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成。
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の５－（５－ブロモ－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（５０８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｕ（ａｃａｃ）２（２７ｍｇ、０．１０当量）、ＢＨＭＰＯ（３５ｍｇ、０．１０当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８９ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、２．１０当量）、水（１ｍＬ）の溶液を８０℃で３時間撹拌した。溶液を２０ｍｌの水で反応停止処理し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。真空下で濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（７：３）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１８０ｍｇ（４０％）の表題化合物を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４４６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－［５－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
トルエン（２０ｍＬ）中の５－（５－ブロモ－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２５４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オール（２２２．５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、５．００当量）、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（１８．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（２３．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８０℃で３時間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（５／９５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、９７ｍｇ（３８％）の表題化合物を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５１７．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５－［５－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン；ギ酸の合成
ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）中の５－［５－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（８８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（１９．５ｍｇ、２６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３８７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０４ － ５．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ － ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例１５：５－［４－（ピリジン－３－イルメトキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000089
 ステップ１：２－ブロモ－３，４－ビス（ブロモメチル）ピリジンの合成
ＣＣｌ４（４０ｍＬ）中の２－ブロモ－３，４－ジメチルピリジン（５ｇ、２６．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＢＳ（１０ｇ、５６．１９ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＡＩＢＮ（２．２２ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ、０．５０当量）の溶液を８０℃で２時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：９８）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、５．７ｇ（６２％）の表題化合物を赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３４１．８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－ブロモ－２－［（４－メチルベンゼン）スルホニル］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジンの合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－３，４－ビス（ブロモメチル）ピリジン（２．７ｇ、７．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び水素化ナトリウム（３８０ｍｇ、１５．８３ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、ＴｏｓＮＨ２（１．４８５ｇ、１．１０当量）を添加し、次いで、結果として得られた溶液を０℃で０．５時間撹拌し、２５℃でさらに１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を５０ｍＬの水の添加によって反応停止処理し、３×１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３：７）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２ｇ（７２％）の表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３５３．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－ブロモ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジンヒドロブロミドの合成
４８％ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（５ｍＬ）及び酢酸（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－［（４－メチルベンゼン）スルホニル］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン（２ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びフェノール（３．２ｇ、６．００当量）の溶液を９０℃で一晩撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃからの再結晶化によって精製して、１．４ｇ（８８％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：１９９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（５－［４－ブロモ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
エタノール（１５ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジンヒドロブロミド（１．４ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２．５５ｇ、７．７６ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びＴＥＡ（２．１５ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を６０℃で２時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４：６）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、４００ｍｇ（１６％）の表題化合物を暗緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９１．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：５－［４－（ピリジン－３－イルメトキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
トルエン（５ｍＬ）中の５－［４－ブロモ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｐｄ（アリル）Ｃｌ）２（１４ｍｇ、０．１０当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（１１ｍｇ、０．１０当量）、ピリジン－３－イルメタノール（１３４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、４．００当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を窒素（ｎｉｒｔｒｏｇｅｎ）の雰囲気下、８０℃で２時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（６：４）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、８０ｍｇ（５０％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２０．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：５－［４－（ピリジン－３－イルメトキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ、４Ｍ）中の５－［４－（ピリジン－３－イルメトキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（２．７ｍｇ、２．０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３９０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨｚ） δ ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例１６：５－［４－（ピペリジン－４－イルオキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000090
 ステップ１：５－［４－ブロモ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
エタノール（２０ｍＬ、１．００当量）中の（４－ブロモ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジンヒドロブロミド（７００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（１．０７ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ、３．００当量）、５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１．２５ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４／６）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、３００ｍｇ（２４％）の表題化合物を暗緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９３．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－［４－ヒドロキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の５－［４－ブロモ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（４４０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（６５ｍｇ、０．１５当量）、Ｋ３ＰＯ４（５７１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１０当量）の溶液を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をエチルＤＣＭ／メタノール（９５／５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１２５ｍｇ（３３％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４２９．１５［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－［４－ヒドロキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ａｇ２ＣＯ３（１４９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２０．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヨードピペリジン－１－カルボキシレート（１６８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８０℃で４８時間撹拌した。結果として得られた溶液を２０ｍＬの水で希釈し、３×２０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、３×４０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１４６ｍｇ（８９％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６１２．２８［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ４：５－［４－（ピペリジン－４－イルオキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
メタノール（２ｍＬ）及び塩化水素／Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の５ｔｅｒｔ－ブチル４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で４時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（６ｍｇ、７％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３８２．３５［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．５６（ｓ，１Ｈ）， ８．１４ － ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７－４．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８８ － ４．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１７：５－（５－［［（ピリジン－４－イル）アミノ］メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000091
 ステップ１：５－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
エタノール（５０ｍＬ）中の５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（３．２９ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール塩酸塩（２．３５ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（２．０２ｇ、１９．９６ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を４０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、３．６５ｇ（７４％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９０．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－カルボニトリルの合成
ＮＭＰ（１５ｍＬ）中の５－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１．３ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、０．１９６当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．６２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、１．９９１当量）の溶液を油浴中、摂氏１２０度で２時間撹拌した。次いで、反応物を２０ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×３０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２５／７５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１．８ｇ（粗）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４３７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５－［５－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
エタノール（２０ｍＬ）中の２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－カルボニトリル（１ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラジウム炭素（５００ｍｇ）、塩化水素（０．２ｍＬ）の溶液を３０ａｔｍの圧力で水素の雰囲気下、３０℃で２日間撹拌した。固体を濾去し、濾過を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／メタノール（９６：４）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、７００ｍｇ（６９％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４４１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：５－（５－［［（ピリジン－４－イル）アミノ］メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ジオキサン（１５ｍＬ）中の５－［５－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、キサントホス（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、４－ブロモピリジン（１５２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３１５ｍｇ、２．００当量）の溶液を窒素の雰囲気下で油浴中、１００℃で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＤＣＭ／メタノール（９：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１３０ｍｇ（５５％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５１８．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：５－（５－［［（ピリジン－４－イル）アミノ］メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
塩化水素／ジオキサン（２０ｍＬ）中の５－（５－［［（ピリジン－４－イル）アミノ］メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１４時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で９に調整した。結果として得られた溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣をＤＣＭ／メタノール（９：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（３５．７ｍｇ、３７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３８８．１３［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ： １２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３８ － ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ － ６．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１８異性体Ａ：６－［４－［（３－［［（１Ｒ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ］フェニル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例１８異性体Ｂ：６－［４－［（３－［［（１Ｓ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ］フェニル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000092
 ステップ１：５－［１－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
エタノール（１００ｍＬ）中の５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（Ｉｎｔ－Ａ６、４．８ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イルメタノール塩酸塩（２．７ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＥＡ（４．４ｇ、４３．４８ｍｍｏｌ、２．９９当量）の溶液を６０℃で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４５：５５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２．９ｇ（４５％）の表題化合物を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．１７。
ステップ２：３－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）安息香酸メチル
窒素下で、トルエン（１００ｍＬ）中の５－［１－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２．９３ｇ、６．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－ブロモ安息香酸メチル（２．８４ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ、１．９９当量）、Ｐｄ（アリル）Ｃｌ２（２４３ｍｇ）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（３１１ｍｇ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４．３ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ、１．９９当量）の溶液を８０℃で１８時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、３ｇ（７９％）の表題化合物を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５７６．２１。
ステップ３：３－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）安息香酸
ＴＨＦ（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の３－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）安息香酸メチル（１．１５ｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ（２４０ｍｇ、１０．０２ｍｍｏｌ、５．０２当量）の溶液を６０℃で３時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、次いで、溶液のｐＨ値をＨＣｌ（３６．５％）で５に調整した。固体を濾過によって収集して、１．１ｇ（９８％）の表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５６２．１９。
ステップ４：３－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）安息香酸
ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ、４Ｍ）中の３－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）安息香酸（１．１ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、１ｇの表題化合物を茶色の粗固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３２．１１。
ステップ５：６－［４－［（３－［［（１Ｒ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ］フェニル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－［（３－［［（１Ｓ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ］フェニル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）安息香酸（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（５２８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＰＥＡ（４４９ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ４（２４０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。減圧によって濃縮した後、結果として得られた溶液をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬ Ｒｅｐａｉｒｅｄ ＩＡ、５μｍ、０．４６×１０ｃｍカラム、１ｍＬ／分の流量で、（ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０の勾配で溶出）によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、（Ｓ）－絶対立体化学が確認され、強力な方のエナンチオマーであることが観察された、実施例１８異性体Ｂの得られたタンパク質のＸ線結晶構造に基づいて帰属を行った。
実施例１８異性体Ａ：１５３．２ｍｇ、２２％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６０２．０５、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０５ － ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ － ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１－３．４４ （ｍ， ８Ｈ）． ｔＲ＝４．３６９分。
実施例１８異性体Ｂ：１５３．３ｍｇ、２２％、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１－７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０４－６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４－６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ５．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．４１ （ｍ， ８Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６０２．０５。ｔＲ＝５．９５５分。
実施例１９：５－［５－フルオロ－６－［２－（モルホリン－４－イル）エトキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000093
 ステップ１：５－［５－フルオロ－６－［２－（モルホリン－４－イル）エトキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）、４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（９９．６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．１９２当量）、Ｋ２ＣＯ３（１２３．６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．９９２当量）の溶液を８０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応物を５ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×１５ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（９０／１０）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１８０ｍｇ（７２％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５５９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－［５－フルオロ－６－［２－（モルホリン－４－イル）エトキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－［５－フルオロ－６－［２－（モルホリン－４－イル）エトキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（５２．１ｍｇ、３７．８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４２９．３８［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ ＭＨｚ） δ： １２．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ － ３．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２０：５－［５－フルオロ－６－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000094
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（［６－フルオロ－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（３．１ｇ、２２．４３ｍｍｏｌ、１０．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヨードメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．４ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ、６．００当量）の溶液を８０℃で１．５時間撹拌した。溶液を５０ｍｌの水で反応停止処理し、次いで、結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（５／９５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１ｇ（６９％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６４３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－［５－フルオロ－６－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（［６－フルオロ－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の溶液を室温で時間撹拌した。３濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（２４．２ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４１３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ ＭＨｚ） δ ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９０ － ４．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ），３．０１ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ －２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ －１．１３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２１：５－［５－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メトキシ］－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000095
 ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５－［５－フルオロ－６－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（３２５．３５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（２２７．２５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、４．００当量）、Ａｃ２Ｏ（４５．９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（６８．２ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４５５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．００ － ４．９９ （ｓ， ４Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２５ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ － １．２２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２２：５－［５－フルオロ－６－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000096
 メタノール（１５ｍＬ）中の５－［５－フルオロ－６－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、（ＨＣＨＯ）ｎ（６２．１ｍｇ、３．００当量）、酢酸（０．５ｍＬ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（４３．４７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を室温で１５時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（５７．９ｍｇ、３７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４２７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ），４．９６ （ｓ， ４Ｈ） ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８ － １．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６５ － １．２６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２３：５－（５－フルオロ－６－［［（ピペリジン－４－イル）アミノ］メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000097
 ステップ１：６－フルオロ－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－カルボニトリルの合成
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－カルボニトリル（６００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１当量）、５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１．４５ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、１．１９２当量）、ＴＥＡ（１．１２ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ、２．９９１当量）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１５／８５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１．２ｇ（７１％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４５５．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－［５－（アミノメチル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の６－フルオロ－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－カルボニトリル（３ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、０．４２７当量）の溶液を水素の雰囲気と共に室温で７日間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／メタノール（９３／７）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１．５８ｇ（５２．２％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４５９．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（［６－フルオロ－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］メチル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５－［５－（アミノメチル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１０４．６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．２０４当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１３７．３４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、５．０１０当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１００ｍｇ（３５．７％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６４２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：５－（５－フルオロ－６－［［（ピペリジン－４－イル）アミノ］メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＨＣｌ／ジオキサン（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（［６－フルオロ－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］メチル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（２０．４ｍｇ、３１．８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４１２．４０［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ － ２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２４：５－（５－［［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］メチル］－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000098
 ステップ１：５－（５－［［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］メチル］－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５－［５－（アミノメチル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１当量）、１－アセチルピペリジン－４－オン（１１０．６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．１９７当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（２０６ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、５．０１当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、２５０ｍｇ（６５．５％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５８４．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－（５－［［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］メチル］－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＨＣｌ／ジオキサン（１２ｍＬ）中の５－（５－［［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］メチル］－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（７０．３ｍｇ、３６．２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４５４．４３［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ４Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ － ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８－２．２２（ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ －１．１２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２５：５－（５－フルオロ－６－［［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000099
 ステップ１：５－（５－フルオロ－６－［［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５－［５－（アミノメチル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１当量）、１－メチルピペリジン－４－オン（８９．４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．２０８当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（２０６．０１ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、５．０１０当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、２００ｍｇ（５５％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５５６．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－（５－フルオロ－６－［［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＨＣｌ／ジオキサン（１２ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－６－［［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（４１．０ｍｇ、２６．８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４２６．４２［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ － １．７０ （ｍ， ５Ｈ）， １．３４ － １．１６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２６：５－［５－フルオロ－６－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000100
 ステップ１：５－［５－フルオロ－６－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
トルエン（１０ｍＬ）中の５－（５－ブロモ－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）、モルホリン（６２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．２０６当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２００当量）、キサントホス（６８．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２００当量）、ｔ－ＢｕＯＫ（１３１．７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．９８９当量）の溶液を窒素の不活性雰囲気と共に８０℃で１２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２５／７５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１７０ｍｇ（５６％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５１５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－［５－フルオロ－６－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－［５－フルオロ－６－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（２０．７ｍｇ、１６．３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３８５．３３［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ ＭＨｚ） δ １２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｂｒ， ４Ｈ）， ３．７９ －３。６８ ｍ， ４Ｈ）， ３．０４ － ２．９４ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例２７：５－（４－［［１－（ジフェニルメチル）ピペリジン－４－イル］オキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000101
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５－（４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１．１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（１．８ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ、５．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヨードピペリジン－１－カルボキシレート（４．０ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を油浴中、８０℃で３日間撹拌した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１．３ｇ（８３％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６１１．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－［４－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
塩化水素／ジオキサン（１２０ｍｌ、１Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＤＣＭ／メタノール（２：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２７０ｍｇ（５４％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５１１．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５－（４－［［１－（ジフェニルメチル）ピペリジン－４－イル］オキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ジオキサン（８ｍＬ）中の５－［４－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（９９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、２．００当量）、［ブロモ（フェニル）メチル］ベンゼン（２４１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を油浴中、１００℃で２日間撹拌した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１５４ｍｇ（４６％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６７７．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：５－（４－［［１－（ジフェニルメチル）ピペリジン－４－イル］オキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
塩化水素／ジオキサン（１５ｍＬ）中の５－（４－［［１－（ジフェニルメチル）ピペリジン－４－イル］オキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１５４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１２時間撹拌した。濃縮後、残渣を、ＤＣＭ／メタノール（２：１）を用いたシリカゲルカラムに適用し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（１５．７ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５４７．２２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ ＭＨｚ） δ： １２．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３１ － ７．１５ （ｍ， ７Ｈ）， ６．９７－６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３－４．４９ （ｄｒ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ２．５８－２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７－２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３－１．９１ （ｄｒ， ２Ｈ）， １．７４－１．６８ （ｄｒ， ２Ｈ）。
実施例２８：５－（５－［［１－（ジフェニルメチル）ピペリジン－４－イル］オキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000102
 ステップ１：１－（ジフェニルメチル）ピペリジン－４－オールの合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のピペリジン－４－オール（５ｇ、４９．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（５ｇ、４９．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、［ブロモ（フェニル）メチル］ベンゼン（９ｇ、３６．４２ｍｍｏｌ、０．８０当量）の溶液を室温で２日間撹拌した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、３．８ｇ（２９％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２６８．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１－（ジフェニルメチル）ピペリジン－４－イルメタンスルホネートの合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１－（ジフェニルメチル）ピペリジン－４－オール（３．８ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｓＣｌ（１．４４ｇ、１．１０当量）、ＴＥＡ（１．５２ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。結果として得られた溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、３．２ｇ（６５％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３４６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５－（５－［［１－（ジフェニルメチル）ピペリジン－４－イル］オキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の５－（５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（４００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（１．３ｇ、９．４１ｍｍｏｌ、１０．００当量）、１－（ジフェニルメチル）ピペリジン－４－イルメタンスルホネート（６４９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を油浴中、８０℃で２日間撹拌した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２００ｍｇ（３２％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６７７．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：５－（５－［［１－（ジフェニルメチル）ピペリジン－４－イル］オキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
塩化水素／ジオキサン（２０ｍＬ）中の５－（５－［［１－（ジフェニルメチル）ピペリジン－４－イル］オキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１２時間撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムに適用した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（１４．３ｍｇ、９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５４７．２２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ： ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５－７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３１ － ７．１４ （ｍ， ７Ｈ）， ６．９２ － ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９７－４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．４１ （ｄｒ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， １Ｈ）， ２．７２ （ｄｒ， ２Ｈ）， ２．２７－２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８－１．７１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２９：６－（４－［［３－（２－［メチル［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）フェニル］カルボニル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000103
 ステップ１：５－［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
エタノール（１４ｍＬ）中の５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（６００ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ、２．００当量）、２－（メチルアミノ）エタン－１－オール（１．１ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を油浴中、６０℃で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（８：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１．１ｇ（９８％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３６８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３－（２－［メチル［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）安息香酸メチルの合成
トルエン（ｔｏｕｌｅｎｅ）（１２ｍＬ）中の５－［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（８００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（１０２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、２．００当量）、３－ブロモ安息香酸メチル（４６６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を油浴中、摂氏８５度で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３：２）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、７００ｍｇ（６４％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５０２．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３－（２－［メチル［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）安息香酸メチルの合成
塩化水素／ジオキサン（３０ｍＬ）中の３－（２－［メチル［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）安息香酸メチル（７００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１４時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、６００ｍｇ（粗）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３７２．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３－（２－［メチル［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）安息香酸の合成
メタノール（１０ｍＬ）中の３－（２－［メチル［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）安息香酸メチル（７００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５５３ｍｇ、１３．１８ｍｍｏｌ、６．９９０当量）の溶液を室温で４時間撹拌した。結果として得られた溶液を２×２０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、水性部分を合わせた。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１０％）で２に調整した。固体を濾過によって収集して、３８０ｍｇ（５６．％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３５８．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６－（４－［［３－（２－［メチル［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）フェニル］カルボニル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－（２－［メチル［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）安息香酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０４３当量）、ＤＩＰＥＡ（１０８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、２．９８６当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（５８．１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１０３当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（９８．０ｍｇ、６６．４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２８．５０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ － ３．５２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３０異性体Ａ：（Ｒ）－４－（トリフルオロメチル）－５－（１－（（３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）フェノキシ）メチル）イソインドリン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び
実施例３０異性体Ｂ：（Ｓ）－４－（トリフルオロメチル）－５－（１－（（３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）フェノキシ）メチル）イソインドリン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022017221000104
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）安息香酸（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（２７８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ＤＩＰＥＡ（２６９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ１８（１６１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３、３μｍ、０．４６×５ｃｍカラム、１ｍＬ／分の流量で、ＭｔＢＥ（１０ｍＭのＮＨ３）：ＥｔＯＨ＝８０：２０の勾配で溶出）によってさらに精製することにより、表題化合物を黄色の固体として得た。絶対立体化学は、（Ｓ）－絶対立体化学が確認され、強力な方のエナンチオマーであることが観察された、実施例１８異性体Ｂの得られたタンパク質のＸ線結晶構造に基づいて帰属を行った（表Ａ－１を参照されたい）。
実施例３０異性体Ａ：７６．１ｍｇ、４２％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６４５．２０、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４０ － ８．３９（ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７８ － ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０５ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ － ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２０ （ｄｒ， １Ｈ）， ５．３３ － ５．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ － ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．５３ （ｍ， ８Ｈ）。ｔＲ＝１．５６２分。
実施例３０異性体Ｂ：７６．１ｍｇ、４２％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６４５．２０、ｔＲ＝１．５６２分。
実施例３１：６－［４－［（３－［［（２Ｒ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］フェニル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000105
 ステップ１：５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１５ｇ、４５．６２ｍｍｏｌ、１当量）、（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（４．６ｇ、４５．４８ｍｍｏｌ、０．９９７当量）、ＴＥＡ（１４ｇ、１３８．３５ｍｍｏｌ、３．０３３当量）の溶液を６０℃で４時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで結晶化して、８．６ｇ（４７．９％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３９４．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３－［［（２Ｒ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸メチルの合成
トルエン（１００ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（８．６ｇ、２１．８６ｍｍｏｌ、１当量）、３－ブロモ安息香酸メチル（５．２ｇ、２４．１８ｍｍｏｌ、１．１０６当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（１．０２ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、０．１００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４．２ｇ、４３．５８ｍｍｏｌ、１．９９４当量）、Ｐｄ２（アリル）２Ｃｌ２（０．７９８ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、０．１００当量）の溶液を窒素の不活性雰囲気と共に８０℃で１２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２０／８０）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、７．１ｇ（６１．６％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２８．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３－［［（２Ｒ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸メチルの合成
ＨＣｌ／ジオキサン（１００ｍＬ）中の３－［［（２Ｒ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ベンゾエート（９．１ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、９．５ｇ（粗）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３９８．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３－［［（２Ｒ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸の合成
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の３－［［（２Ｒ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ベンゾエート（１．５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、１当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．７９５ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液を室温で４時間撹拌した。結果として得られた溶液を３×３０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１２Ｍ）で２に調整した。固体を濾過によって収集して、６００ｍｇ（４１％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３８４．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６－［４－［（３－［［（２Ｒ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］フェニル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［［（２Ｒ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１０３．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０４５当量）、ＤＩＰＥＡ（１００．６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、２．９８４当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．１００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（７６．９ｍｇ、５３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５５４．５４［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ ＭＨｚ） δ： １２．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．８， ８．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７－ ３．４８ （ｍ， ９Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， １Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３２：６－［４－［（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］フェニル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000106
 ステップ１：５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
エタノール（６０ｍＬ）中の５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１０ｇ、３０．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（１３．４ｇ、１３２．４２ｍｍｏｌ、３．００当量）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（３．４ｇ、３３．６１ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２６：７４）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、５ｇ（４２％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３９４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸メチルの合成
トルエン（８０ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（９３ｍｇ、０．１０当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（１１９ｍｇ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５ｇ、７．６７ｍｍｏｌ、３．００当量）、３－ブロモ安息香酸メチル（１．０９ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８０℃で２０時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、９６９ｍｇ（７２％）の表題化合物を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２８．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸の合成
メタノール（２０ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸メチル（９６９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（２２０ｍｇ、９．１９ｍｍｏｌ、５．００当量）、水（４ｍＬ）の溶液を室温で３時間撹拌した。溶液のｐＨ値を塩化水素で５に調整した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、９００ｍｇ（９５％）の表題化合物を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５１４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸の合成
塩化水素／ジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸（９００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で３時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、６００ｍｇ（８９％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３８４．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６－［４－［（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］フェニル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（２３９．４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＰＥＡ（２０５．１１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４ニトリル（１１８．４４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を室温で３時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（１３２．９ｍｇ、４６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５５４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ － ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．６２ （ｍ， ７Ｈ）， ３．６１ － ３．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３３：６－［３－（ヒドロキシメチル）－４－［（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］フェニル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000107
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－シアノピリジン－２－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ＮＭＰ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７８０ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、６－クロロピリジン－３－カルボニトリル（５２０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（７８０ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を１００℃で８時間撹拌した。結果として得られた溶液を水で反応停止処理した。結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。真空下で濃縮した後、残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラムに適用して、９００ｍｇ（７５％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３１９．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－［３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
塩化水素／ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－シアノピリジン－２－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で０．５時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、６００ｍｇの表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２１９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－［３－（ヒドロキシメチル）－４－［（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］フェニル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸（１１４．９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１３６．８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＰＥＡ（１１６．１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、３．００当量）、６－［３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（７８．４８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を室温で３時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（３５．２ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５８４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ － ６．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８７ － ４．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ － ３．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７２ － ３．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ － ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３４：６－［２－オキソ－４－［（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］フェニル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000108
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－シアノピリジン－２－イル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレートの合成。
ジオキサン（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、リン酸三カリウム（４．２４ｇ、２０．００ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣｕＩ（９５．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．０５当量）、６－ブロモピリジン－３－カルボニトリル（１．８２ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｒ，２Ｒ）－１－Ｎ，２－Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１４２．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．１０当量）の溶液を１１０℃で３時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（６：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１．２ｇ（４０％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３０３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（２－オキソピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリルの合成
塩化水素／ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－シアノピリジン－２－イル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で０．５時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、１７０ｍｇ（粗）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２０３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－［２－オキソ－４－［（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］フェニル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ、３．００当量）中の３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（２９６．４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＰＥＡ（２５１．５５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、３．００当量）、６－（２－オキソピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル（１３１．３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（７．９ｍｇ、２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５６８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １０．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ － ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３５：６－［４－［（４－［［（１Ｓ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ］フェニル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－［（４－［［（１Ｒ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ］フェニル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000109
 ステップ１：４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）安息香酸メチルの合成
トルエン（１０ｍＬ）中の５－［１－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（４４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（９７０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び４－ブロモ安息香酸メチル（４３０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８０℃で５時間撹拌した。次いで、反応物を１５０ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／４）を用いたシリカゲルカラムに適用して、４７０ｍｇ（８２％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５７６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ）の合成
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）安息香酸メチル（４７０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、水（２ｍＬ）、及びＬｉＯＨ（１００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液をＮ２（ｇ）雰囲気下、６０℃で一晩撹拌した。溶液のｐＨ値を塩化水素（６Ｍ）で５～６に調整した。結果として得られた溶液を２×２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、４００ｍｇ（８７％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５６２．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ）の合成
塩化水素／ジオキサン（２０ｍＬ）中の４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）安息香酸（４００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、３００ｍｇ（９８％）の表題化合物を黒色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４３２．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６－［４－［（４－［［（１Ｓ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ］フェニル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－［（４－［［（１Ｒ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ］フェニル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）安息香酸（３５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（１５３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（３００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＨＡＴＵ（３１３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０１当量）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、キラル分取ＨＰＬＣにより（立体化学の恣意的な帰属後）、それぞれ下記の表題化合物を得た。黄色の固体としての異性体Ａ、５４．１ｍｇ（５４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６０２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４４ － ８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９－７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３－７．３７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．５， ５．０， ２．０ Ｈｚ， ５Ｈ）， ６．９８－６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１－６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３３－５．２９（ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ － ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５－４．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１－４．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９－３．５０ （ｍ， ８Ｈ）。ｔＲ＝３．５１７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）。黄色の固体としての異性体Ｂ、４８．６ｍｇ（４９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６０２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．５１５分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）。
実施例３６：６－［４－［（２－［［（１Ｒ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ］ピリジン－４－イル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－［（２－［［（１Ｓ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ］ピリジン－４－イル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000110
 ステップ１：メチル２－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリジン－４－カルボキシレートの合成
トルエン（１０ｍＬ）中の５－［１－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（４４１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（３６．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（４６．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．００当量）、メチル２－ブロモピリジン－４－カルボキシレート（４３０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３：７）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、４２０ｍｇ（７３％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５７７．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリジン－４－カルボン酸の合成。
メタノール（１０ｍｌ）中のメチル２－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリジン－４－カルボキシレート（４２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（８７．６ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、５．００当量）、水（２ｍｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。溶液のｐＨ値を塩化水素で５に調整した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をアセテート／石油エーテル（２：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、３００ｍｇ（７３％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５６３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリジン－４－カルボン酸の合成。
塩化水素／ジオキサン（２０ｍＬ）中の２－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリジン－４－カルボン酸（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、２６１ｍｇ（粗）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４３３．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６－［４－［（２－［［（１Ｒ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ］ピリジン－４－イル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－［（２－［［（１Ｓ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ］ピリジン－４－イル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリジン－４－カルボン酸（２６１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（２７７．４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＰＥＡ（３０９．６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、４．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（１３６．３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物を得た。絶対立体化学は、（Ｓ）－絶対立体化学が確認され、強力な方のエナンチオマーであることが観察された、実施例１８異性体Ｂの得られたタンパク質のＸ線結晶構造に基づいて帰属を行った。
実施例３６異性体Ａ：白色の固体として（１１ｍｇ、２０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６０３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ： ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ － ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７４－３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）。ｔＲ＝２．２０８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝１：１（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝３０：７０、１．０ｍＬ／分）
実施例３６異性体Ｂ：白色の固体として（１０．７ｍｇ、１０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６０３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝２．９４７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝１：１（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝３０：７０、１．０ｍＬ／分）。
実施例３７：５－［［（２Ｓ）－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）ブタン－２－イル］オキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000111
 ステップ１：３－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシブトキシ］－１－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オン
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のＩｎｔ－２０（１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１当量）、（２Ｓ）－ブタン－１，２－ジオール（１５７４．１ｍｇ、１７．４７ｍｍｏｌ、５当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２２７６．４ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を７５℃で４時間撹拌した。結果として得られた溶液を３００ｍＬのＤＣＭで希釈した。結果として得られた混合物を４５ｍＬ×２のＨ２Ｏ及び４５ｍＬ×２の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。残渣を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１／１）を用いたシリカゲルカラムに適用して、１．１６ｇ（８１．２％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３７７．３７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－［［（２Ｓ）－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）ブタン－２－イル］オキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の３－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシブトキシ］－１－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オン（０．３７ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６４ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、２当量）、及び５－クロロ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（０．９３９ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を８０℃で１８時間撹拌した。結果として得られた溶液を３００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。結果として得られた混合物を４５ｍＬ×２の水及び４５ｍＬ×２の飽和塩化ナトリウムで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２／３）を用いたシリカゲルカラムに適用して、０．２８ｇ（３２．０％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：７２１．８５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：５－［［（２Ｓ）－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）ブタン－２－イル］オキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＴＦＡ（７ｍＬ）中の２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－［［（２Ｓ）－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）ブタン－２－イル］オキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（０．２７ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、１当量）、及びＨ２ＳＯ４（０．４０２ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を２５℃で３日間撹拌した。反応混合物を水／氷浴で冷却した。結果として得られた溶液を３００ｍＬのＤＣＭで希釈した。結果として得られた混合物を４５ｍＬ×２の水及び４５ｍＬ×２の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（１６．１ｍｇ、３３．７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １３．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７６ － ３．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５４ － ３．５０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３８異性体Ａ：６－［４－［（２－［［（１Ｓ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ］ピリミジン－４－イル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例３８異性体Ｂ：６－［４－［（２－［［（１Ｒ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ］ピリミジン－４－イル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000112
 ステップ１：メチル２－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリミジン－４－カルボキシレート
窒素条件下でのトルエン（１０ｍＬ）中の５－［１－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｐｄ（アリル）Ｃｌ）２（５３ｍｇ、０．１０当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（４１ｍｇ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１ｍｇ、３．００当量）、メチル２－クロロピリミジン－４－カルボキシレート（２９２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を８５℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、４２０ｍｇ（６４％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５７８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：メチル２－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリミジン－４－カルボキシレートの合成
ジオキサン／ＨＣｌ（２０ｍＬ、４Ｍ）中のメチル２－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリミジン－４－カルボキシレート（４２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して、３００ｍｇ（９２％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４４８．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：２－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリミジン－４－カルボン酸の合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のメチル２－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリミジン－４－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２００ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣を３ｍＬの水で希釈し、次いで、溶液のｐＨ値を塩酸で２に調整し、固体を濾過して、２１５ｍｇ（５５％）の表題化合物をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４３４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：６－［４－［（２－［［（１Ｒ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ］ピリミジン－４－イル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－［（２－［［（１Ｓ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ］ピリミジン－４－イル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリミジン－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（４７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＰＥＡ（９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物を得た。絶対立体化学は、（Ｓ）－絶対立体化学が確認され、強力な方のエナンチオマーであることが観察された、実施例１８異性体Ｂの得られたタンパク質のＸ線結晶構造に基づいて帰属を行った。
白色の固体としての異性体Ａ（６．１ｍｇ、２３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６０４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ － ４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ － ３．５５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）。ｔＲ＝４．４４８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０、１．０ｍＬ／分）。白色の固体としての異性体Ｂ（６．４ｍｇ、２５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６０４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝５．５５０分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０、１．０ｍＬ／分）。
実施例３９：６－［４－（［３－［２－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ）エトキシ］フェニル］カルボニル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000113
 ステップ１：５－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＤＭＦ（３０ｍＬ、５．００当量）中の５－（４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（３．２ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ、５．００当量）、２－ブロモエタン－１－オール（２．９ｇ、２３．２１ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を油浴中、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１．３５ｇ（６１％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４７２．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：３－［２－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ）エトキシ］安息香酸メチルの合成
窒素下で、トルエン（１０ｍＬ）中の５－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（６７５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（６７ｍｇ、０．１０当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（５２ｍｇ、０．１０当量）、ＣＳ２ＣＯ３（９３２ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、２．００当量）、３－ブロモ安息香酸メチル（６１２ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を油浴中、８０℃で１２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、６２４ｍｇ（７２％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６０６．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：４－［２－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ）エトキシ］安息香酸メチルの合成
塩化水素／ジオキサン（２０ｍＬ）中の４－［２－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ）エトキシ］安息香酸メチル（６２４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、４００ｍｇ（８２％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４７６．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：４－［２－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ）エトキシ］安息香酸の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の４－［２－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ）エトキシ］安息香酸メチル（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（１２０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。溶液のｐＨ値を塩化水素で３に調整した。固体を濾過によって収集して、２６０ｍｇ（６７％）の表題化合物を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４６２．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：６－［４－（［３－［２－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ）エトキシ］フェニル］カルボニル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［２－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ）エトキシ］安息香酸（２６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（２３２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（３１５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、４．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（１１５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（８９．８ｍｇ、２５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６３２．２２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ４００ ＭＨｚ） δ： ８．４３ － ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２５．９， ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ － ６．９５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８９ － ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ － ４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９２ － ４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ － ４．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９１ － ３．５３ （ｍ， ８Ｈ）。
実施例４０：６－（４－［［３－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピペリジン－２－イル］メトキシ）フェニル］カルボニル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000114
 ステップ１：５－［２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
エタノール（４０ｍＬ）中の５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２ｇ、６．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピペリジン－２－イルメタノール（７７２．３ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びＴＥＡ（１．３５７９６ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を６０℃で２時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、６３９ｍｇ（２６％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４０８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピペリジン－２－イル］メトキシ）安息香酸メチルの合成
トルエン（５ｍＬ）中の５－［２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（５６０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（アリル）Ｃｌ２（５０．３６１６ｍｇ、０．１０当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（６４．５３４４ｍｇ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３４５７ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び３－ブロモ安息香酸メチル（５８６．１７６ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を窒素の雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１５３ｍｇ（２１％）の表題化合物を薄茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５４２．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピペリジン－２－イル］メトキシ）安息香酸の合成
メタノール（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の３－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピペリジン－２－イル］メトキシ）安息香酸メチル（１５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ（３３．９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、残渣を真空下で濃縮し、次いで、３ｍＬの水で希釈し、次いで、結果として得られた溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１Ｍ）によって４に調整し、次いで、残渣溶液を真空下で濃縮して、１０７ｍｇの表題化合物を薄黄色の粗固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２８．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：３－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピペリジン－２－イル］メトキシ）安息香酸の合成
塩化水素／ジオキサン（５ｍＬ、４Ｍ）中の３－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピペリジン－２－イル］メトキシ）安息香酸（１２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、１１６ｍｇの表題化合物を黄色の粗油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３９８．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：６－（４－［［３－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピペリジン－２－イル］メトキシ）フェニル］カルボニル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピペリジン－２－イル］メトキシ）安息香酸（６９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（６６．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（６７．４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ４（３９．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を室温で４時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（２６．７ｍｇ、２７．０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５６８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２－６．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２－３．５０ （ｍ， ９Ｈ）， ３．４３－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３－１．５９ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例４１：６－（４－［［３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）フェニル］カルボニル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000115
 ステップ１：３－（２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ）安息香酸メチルの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－ヒドロキシ安息香酸メチル（７６０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ブロモエチル）カルバメート（１６７９．１ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ、１．５００当量）、Ｋ２ＣＯ３（１３８０．７ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を３×３０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた溶液を３×３０ｍＬのＮａＣｌ（水溶液）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２１／７９）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１．３２３ｇ（８９．６８％）の表題化合物を白色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２９６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：３－（２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ）安息香酸の合成
メタノール（５ｍＬ）中の３－（２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ）安息香酸メチル（１．２２３ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（８３０ｍｇ、２０．７５ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値を塩化水素（４０％）で６に調整した。固体を濾過によって収集した。これにより５３１ｍｇ（４６％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２８２．１３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（３－［［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］カルボニル］フェノキシ）エチル］カルバメートの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ）安息香酸（５３１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（７３１ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＨＡＴＵ（７９０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（４６６ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を室温で８時間撹拌した。結果として得られた溶液を３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた溶液を３×３０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより１．１４２ｇ（粗）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４５２．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：６－（４－［［３－（２－アミノエトキシ）フェニル］カルボニル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩の合成
ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（３－［［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］カルボニル］フェノキシ）エチル］カルバメート（１．１４２ｇ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、０．９８０ｇの表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３５２．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：６－（４－［［３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）フェニル］カルボニル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（７５８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１当量）、６－（４－［［３－（２－アミノエトキシ）フェニル］カルボニル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（９８０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（７００ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を６０℃で３時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（９３／７）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、６１５ｍｇ（４１．４％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６４４．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：６－（４－［［３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）フェニル］カルボニル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中の６－（４－［［３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）フェニル］カルボニル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル（３００ｍｇ）の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を５ｍＬのＮａＨＣＯ３（水溶液）の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×３０ｍｌのＤＣＭで抽出し、有機層を合わせた。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（６１．９ｍｇ、２５．９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５１４．１７［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ：１２．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ － ６．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１－３．５７ （ｍ， ８Ｈ），３．５１（ｍ， ２Ｈ）。
実施例４２：６－（４－［［３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エトキシ）フェニル］カルボニル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000116
 ステップ１：５－（２－ブロモエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（４ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－ブロモエタン－１－オール（１．６６ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（７．９５ｇ、２４．３２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、残渣を５０ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解させ、３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、１×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３５／６５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２．０ｇ（３９％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４１７．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エトキシ）安息香酸メチルの合成
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の５－（２－ブロモエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－ヒドロキシ安息香酸メチル（７３０ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．５６７ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を６０℃で３時間撹拌し、次いで、残渣を６０ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解させ、３×６０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、１×６０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２７／７３）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、３０２ｍｇ（２６％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４８９．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エトキシ）安息香酸メチルの合成
ＨＣｌ／ジオキサン（１３ｍＬ、４Ｍ）中の３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エトキシ）安息香酸メチル（３３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、２８０ｍｇの（粗）表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３５９．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エトキシ）安息香酸の合成
水（２ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エトキシ）安息香酸メチル（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ（６０．３ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、次いで、溶液のｐＨ値を塩化水素（３６％）で４に調整し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、２５５ｍｇの表題化合物を黄色の粗固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３４５．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６－（４－［［３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エトキシ）フェニル］カルボニル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エトキシ）安息香酸（２３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（２５４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ４（１２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で４０分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（１１．８ｍｇ、３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５１５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ，） δ １３．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６－７．００ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８－４．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６－４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７－３．６９ （ｍ， ８Ｈ）。
実施例４３：６－［４－（［４－［２－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ）エトキシ］フェニル］カルボニル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000117
 ステップ１：４－［２－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ）エトキシ］安息香酸メチルの合成
窒素下で、トルエン（１０ｍＬ）中の５－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（６７５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（６７ｍｇ、０．１０当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（５２ｍｇ、０．１０当量）、ＣＳ２ＣＯ３（９３２ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、２．００当量）、４－ブロモ安息香酸メチル（６１２ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を油浴中、８０℃で１２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラムに適用して、４３０ｍｇ（５０％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６０６．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：４－［２－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ）エトキシ］安息香酸メチルの合成
塩化水素／ジオキサン（２０ｍＬ）中の４－［２－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ）エトキシ］安息香酸メチル（４３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、３００ｍｇ（８９％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４７６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：４－［２－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ）エトキシ］安息香酸の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の４－［２－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ）エトキシ］安息香酸メチル（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（７６ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。溶液のｐＨ値を塩化水素で３に調整した。固体を濾過によって収集して、２５０ｍｇ（８６％）の表題化合物を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４６２．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：６－［４－（［４－［２－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ）エトキシ］フェニル］カルボニル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－［２－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ）エトキシ］安息香酸（２７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（２３９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（３２５ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、４．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（１１８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（１６３．６ｍｇ、４４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６３２．２２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ ＭＨｚ） δ： １２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ － ６．８７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３－４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．７３ （ｄｒ， ４Ｈ）， ３．５９ （ｄｒ， ４Ｈ）。
実施例４４：５－［５－フルオロ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000118
 ステップ１：５－（５－ブロモ－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
エタノール（６０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール（６ｇ、２７．７７ｍｍｏｌ、１当量）、５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１０．８ｇ、３２．８５ｍｍｏｌ、１．１８３当量）、ＴＥＡ（８ｇ、７９．０６ｍｍｏｌ、２．８４７当量）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２／８）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２．８ｇ（１９．８％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５１０．０６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－［（［６－フルオロ－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
トルエン（８ｍＬ）中の５－（５－ブロモ－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（９２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、［Ｐｄ（アリ（ａｌｌｙ））Ｃｌ］２、Ｃｓ２ＣＯ３（７２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８４４ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２８ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を窒素の雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３／７）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、９２０ｍｇ（９２％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６４３．２９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：５－［５－フルオロ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
塩化水素／ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［（［６－フルオロ－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（９１０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で３時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（２９．４ｍｇ、５．０４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８－７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８ － １．１５ （ｍ， １Ｈ）。
実施例４５：５－［５－［（１－アセチルピペリジン－３－イル）メトキシ］－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000119
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５－［５－フルオロ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（８８．３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ａｃ２Ｏ（４４．６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（３１．２ｍｇ、２３．６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４５５．４２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ： ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ，２Ｈ）， ５．１１－４．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１－３．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２６－３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２－１．８２ （ｍ， ５Ｈ），１．７９－１．５４ （ｓ， ３Ｈ）
実施例４６：６－（４－［［４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリミジン－２－イル］カルボニル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000120
 ステップ１：メチル４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリミジン－２－カルボキシレートの合成
トルエン（５ｍＬ）中の５－［１－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）、メチル４－ブロモピリミジン－２－カルボキシレート（４９１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（１１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）、キサントホス（６５．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７３８ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を窒素の不活性雰囲気と共に８５℃で５時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（６９／３１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、４７８ｍｇ（７３．１％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５７８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：４－（（２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）イソインドリン－１－イル）メトキシ）ピリミジン－２－カルボキシレートの合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のメチル４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリミジン－２－カルボキシレート（４５８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６６ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を室温で６時間撹拌した。結果として得られた溶液を６ｍＬの水で希釈した。結果として得られた溶液を３×３０ｍＬのＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。これにより１６７ｍｇ（３７．３％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５６４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリミジン－２－カルボン酸の合成
ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）中の４－（（２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）イソインドリン－１－イル）メトキシ）ピリミジン－２－カルボキシレート（１５７ｍｇ）の溶液を室温で７時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより１４１ｍｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４３４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：６－（４－［［４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリミジン－２－イル］カルボニル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリミジン－２－カルボン酸（１３１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（１１７．２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、３当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（８６．９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢＴ（６１．３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（７４．７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を室温で５時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（８．５ｍｇ、４．６６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６０４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１２．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１（ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ，１Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９８ － ６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９（ｍ， ２Ｈ）。
実施例４７：Ｎ－［４－［（５－シアノピリジン－２－イル）オキシ］シクロヘキシル］－２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］アセトアミド
Figure 2022017221000121
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（５－シアノピリジン－２－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート（２ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水素化ナトリウム（２２３ｍｇ、９．２９ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で添加し、次いで、結果として得られた溶液を室温で１０分間撹拌し、次いで、６－クロロピリジン－３－カルボニトリル（１．３ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、結果として得られた溶液を室温でさらに８時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を５０ｍＬの水で希釈し、２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、１×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：３）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１．７ｇ（５８％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３１８．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－［（４－アミノシクロヘキシル）オキシ］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
塩化水素／ジオキサン（５ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（５－シアノピリジン－２－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（７００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、１００ｍｇの表題化合物を白色の粗固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２１８．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ－［４－［（５－シアノピリジン－２－イル）オキシ］シクロヘキシル］－２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］アセトアミドの合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ酢酸（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（８６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＡＰ（５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び６－［（４－アミノシクロヘキシル）オキシ］ピリジン－３－カルボニトリル（５８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を２０ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、３×２０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、１×２０ｍＬのブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、次いで、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（２３ｍｇ、２０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ ８．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．８Ｈｚ， １Ｈ），８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３－５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９－４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２－３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４２－３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２－２．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６－１．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３－１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８－１．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５－１．３８ （ｍ， ２Ｈ）
実施例４８：５－［５－フルオロ－６－（ピロリジン－２－イルメトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000122
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［（［６－フルオロ－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
窒素下で、トルエン（４ｍＬ）中の５－（５－ブロモ－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（８００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（９５２ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ、３．００当量）、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０３当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０３ｍｇ、２．００当量）の溶液を油浴中、９０℃で５時間撹拌した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２３：７７）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、８００ｍｇ（８１％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６２９．２７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：５－［５－フルオロ－６－（ピロリジン－２－イルメトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
塩化水素／ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［（［６－フルオロ－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。濃縮後、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（１８．６ｍｇ、４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３９９．１４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ： １２．５０（ｓ，１Ｈ）， ７．９３（ｓ，１Ｈ）， ７．２８－７．２０（ｍ，２Ｈ）， ４．９０（ｓ，４Ｈ）， ３．８８－３．８５（ｍ，２Ｈ）， ３．３７－３．３３（ｍ，１Ｈ）， ２．８３－２．７８（ｍ，２Ｈ）， １．８７－１．８０（ｍ，１Ｈ）， １．７３－１．６６（ｍ，２Ｈ）， １．４９－１．４１（ｍ，１Ｈ）。
実施例４９：５－［５－フルオロ－６－［（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン；ギ酸
Figure 2022017221000123
 メタノール（２０ｍＬ）中の５－［５－フルオロ－６－（ピロリジン－２－イルメトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ２Ｏ（２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．８０当量）、水酸化カリウム（４２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＮａＢＨ４（２９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を２５℃で３時間撹拌した。濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（４１．６ｍｇ、２４％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４１３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ， ｐｐｍ） δ： １２．５０（ｓ，１Ｈ）， ７．９７（ｓ，１Ｈ）， ７．２２－７．２８（ｍ，２Ｈ）， ４．８９（ｓ，４Ｈ）， ４．０４－３．９１（ｍ，２Ｈ）， ２．９９－２．９５（ｍ，１Ｈ）， ２．６７－２．６２（ｍ，１Ｈ）， ２．３８（ｓ，３Ｈ）， ２．２３－２．１９（ｍ，１Ｈ）， ２．００－１．９２（ｓ，１Ｈ）， １．７３－１．６６（ｍ，２Ｈ）， １．５９－１．５６（ｍ，１Ｈ）。
実施例５０：５－［５－［（１－アセチルピロリジン－２－イル）メトキシ］－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000124
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５－［５－フルオロ－６－（ピロリジン－２－イルメトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（５１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＡｃ２Ｏ（２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液真空下で濃縮し、次いで、濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（２０ｍｇ、１８．０％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４４１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ３．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８７－４．９７（ｄ， Ｊ ＝ ４．５Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ３．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８－３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７－ １．９２ （ｍ， ７Ｈ）。
実施例５１：６－［４－（３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ベンゾイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000125
 ステップ１：５－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
エタノール（５０ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－オール塩酸塩（６５３ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（２．１ｇ、６．３９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＴＥＡ（１．３ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を６０℃で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１００：０）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１．２ｇ（６９％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４１０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸メチルの合成
窒素下で、トルエン（２５ｍＬ）中の５－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（７００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（６３ｍｇ、０．１０当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（８０ｍｇ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１ｇ）、及び３－ブロモ安息香酸メチル（７３１ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８０℃で２０時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣を８０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、３×６０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、３９０ｍｇ（４２％）の表題化合物を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５４４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸の合成
メタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸メチル（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ（３１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、次いで、溶液のｐＨ値を塩化水素（３６．５％）で３に調整した。固体を濾過によって収集して、１２７ｍｇ（９３％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３０．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６－［４－［（３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］フェニル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（５９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ４（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１３１ｍｇ（６２％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：７００．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６－［４－（３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ベンゾイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
塩化水素／ジオキサン（５ｍＬ、４Ｍ）中の６－［４－（３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ベンゾイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（１３０ｇ、１８５．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（１８．９ｍｇ、１８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５７０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１Ｈｚ， １）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２－６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６－４．９１（ｍ， １Ｈ）， ４．３７－４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２－３．５１ （ｍ， １０Ｈ）， ２．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．４， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．６， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例５２：６－［４－［（４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキシル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000126
 ステップ１：１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２．５ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、イミダゾール（１．５ｇ）及びＴＢＳＣｌ（３ｇ）を添加した。結果として得られた溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を３００ｍＬのＤＣＭで希釈した。結果として得られた混合物を５０ｍＬの１Ｍ塩化水素及び５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより３．５ｇ（粗）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３６０．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３．５ｇ、９．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＬｉＢＨ４（２０ｍＬ）を０℃で液滴添加した。結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を１０ｍＬのメタノールの添加によって反応停止処理した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。結果として得られた溶液を２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。結果として得られた混合物を２×５０ｍＬの水及び１×５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより３ｇ（９３％）の表題化合物を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３３２．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２－［３－（メトキシカルボニル）フェノキシ－エチル］ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
トルエン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、６．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－ブロモ安息香酸メチル（２．８ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ、２．１６当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（３００ｍｇ）、Ｐｄ（アリル）Ｃｌ２（２４０ｍｇ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ、２．５４当量）の溶液を窒素の不活性雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた溶液を２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。結果として得られた混合物を２×５０ｍＬの水及び５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：９）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより１．７ｇ（粗）の表題化合物を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４６６．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸メチル塩酸塩の合成
塩化水素／ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２－［３－（メトキシカルボニル）フェノキシメチル］－ピロリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。固体を濾過によって収集した。これにより６６０ｍｇ（６７％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２５２．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：３－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）－エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸メチルの合成
エタノール（２０ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸メチル塩酸塩（６６０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（７５０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、０．９９当量）、及びＴＥＡ（３ｍＬ）の溶液を６０℃で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより５５０ｍｇ（４４％）の表題化合物を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５４４．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸の合成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸メチル（５５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（１５０ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ、６．０１当量）を添加した。結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶液のｐＨ値を塩化水素（１Ｍ）で１に調整した。結果として得られた溶液を２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより５５０ｍｇ（粗）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３０．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸の合成
塩化水素／ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン（ｄｉｈｙｄｒｏｐ－ｙｒｉｄａｚｉｎ）－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸（５５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより４００ｍｇ（粗）の表題化合物を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４００．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：６－［４－［（４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキシル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキサン－１－カルボン酸（４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｉｎｔ－Ａ４（１８８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０１当量）、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．３３当量）を添加した。結果として得られた溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（８８．８ｍｇ、１６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５７０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ － ４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．５１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４１ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）。
実施例５３：５－（５－フルオロ－６－（ピロリジン－３－イルオキシ）イソインドリン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022017221000127
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（［６－フルオロ－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ、２．００当量）中の５－（５－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（４００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（２４８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモピロリジン－１－カルボキシレート（４４７．６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．９９当量）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。反応物を２０ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／５）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより３８２ｍｇ（６９％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６１５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－［５－フルオロ－６－（ピロリジン－３－イルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン塩酸塩の合成
ＨＣｌの溶液ジオキサン（４Ｍ）（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（［６－フルオロ－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（３８２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（３２ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３８５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ： ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ６．３ Ｈｚ，２Ｈ）， ５．０５－４．９９ （ｍ， ５Ｈ），３．２２ － ３．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９９－２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例５４：５－（５－（１－アセチルピロリジン－３－イルオキシ）－６－フルオロイソインドリン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022017221000128
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５－［５－フルオロ－６－（ピロリジン－３－イルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ａｃ２Ｏ（４３．０４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＴＥＡ（１０６．６６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を室温で８．５時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（６３．２ｍｇ、４２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４２７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ： ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．９２ － ３．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６８ － ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５５：５－［５－フルオロ－６－［（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000129
 メタノール（１０ｍＬ）中の５－［５－フルオロ－６－（ピロリジン－３－イルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン塩酸塩（２６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラホルムアルデヒド（３３．３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．８０当量）、及び水酸化カリウム（６９．２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を室温で３時間撹拌した。ＮａＢＨ４（４６．９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２．００当量）を、結果として得られた溶液に添加した。結果として得られた溶液を室温でさらに０．５時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（２０．２ｍｇ、８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３９９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， ５Ｈ）， ２．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．８， ９．４， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ － ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）。
実施例５６異性体Ａ：６－（４－［［（３Ｓ，５Ｓ）－５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピペリジン－３－イル］カルボニル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例５６異性体Ｂ：６－（４－［［（３Ｒ，５Ｒ）－５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピペリジン－３－イル］カルボニル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000130
 ステップ１：メチル５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン－３－カルボキシレートの合成
トルエン（２０ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（９３ｍｇ、０．１０当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（１１９．２ｍｇ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４８ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びメチル５－ブロモピリジン－３－カルボキシレート（６５６ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を８０℃で１５時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、３５０ｍｇ（２６％）の表題化合物を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２９．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：メチル５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピペリジン－３－カルボキシレートの合成
水素雰囲気下でのメタノール（２５ｍＬ）中のメチル５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン－３－カルボキシレート（１ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰｔＯ２（１ｇ）、酢酸（４ｍＬ）の溶液を室温で８時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、１ｇ（粗）の表題化合物を白色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３５．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピペリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピペリジン－３－カルボキシレート（６１４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２５０．６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び４－ジメチルアミノピリジン（２８．０６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．２０当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３０：７０）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、３７０ｍｇ（５１％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６３５．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピペリジン－３－カルボン酸の合成。
メタノール（１０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（３７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（７０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、５．００当量）、水（２ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、３４４ｍｇ（粗）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６２１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］カルボニル］－５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピペリジン－３－カルボン酸（２８６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（２６２．２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＰＥＡ（１７８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（８６．７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で３時間撹拌した。結果として得られた溶液をＨ２Ｏで反応停止処理した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４０：６０）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、４５０ｍｇ（粗）の表題化合物を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：７９１．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：６－（４－［［（３Ｓ，５Ｓ）－５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピペリジン－３－イル］カルボニル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－（４－［［（３Ｒ，５Ｒ）－５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピペリジン－３－イル］カルボニル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリルの合成。
塩化水素－ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］カルボニル］－５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ ｍｉｎ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍＬ／分）によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。実施例５６の異性体Ａ及び異性体Ｂの帰属は、描かれるような想定構造で恣意的に帰属を行い、キラル分取ＨＰＬＣ中に２つの異性体を単離した。
実施例５６異性体Ａ：７．８ｍｇ、２％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５６１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．４９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ － ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｑ， Ｊ ＝ １１．３， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝３．５７０。
実施例５６異性体Ｂ：２％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５６１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、（４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７９ － ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ － ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ （ｔｔ， Ｊ ＝ １２．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｑ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例５７異性体Ａ：６－［４－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキサンカルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例５７異性体Ｂ：６－［４－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキサンカルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例５７異性体Ｃ：６－［４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキサンカルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例５７異性体Ｄ：６－［４－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキサンカルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000131
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［３－（メトキシカルボニル）フェノキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－ヒドロキシ安息香酸メチル（１．１４ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＰＰｈ３（１．９７ｇ、７．５１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＤＥＡＤ（１．３ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を室温で１６時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（５：９５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、９６０ｍｇ（５８％）の表題化合物を白色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３３６．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（［［３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］オキシ］メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成。
メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［３－（メトキシカルボニル）フェノキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（２ｇ）、酢酸（３ｍＬ）の溶液を水素の雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、１．０２ｇ（粗）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３４２．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：メチル３－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］シクロヘキサン－１－カルボキシレートの合成
塩化水素／ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（［［３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］オキシ］メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０２ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、７２３ｍｇ（粗）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２４２．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：メチル３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキサン－１－カルボキシレートの合成
エタノール（１５ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ６（１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチル３－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］シクロヘキサン－１－カルボキシレート（７２３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（９００ｍｇ、８．８９ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）を用いたシリカゲルカラムに適用して、１．２ｇ（７４％）の表題化合物を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３４．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキサン－１－カルボン酸の合成。
メタノール（２５ｍＬ）中のメチル３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキサン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（１８０ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ、３．０９当量）、水（５ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、１．２ｇ（粗）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２０．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：６－［４－［（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキシル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキサン－１－カルボン酸（４００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＡＴＵ（３４６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＤＩＰＥＡ（１８０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（１３２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を４０ｍｌの水で反応停止処理した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、５００ｍｇ（９４％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６９０．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：６－［４－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキサンカルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、６－［４－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキサンカルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、６－［４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキサンカルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキサンカルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成。
ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）中の６－［４－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（５００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐａｉｒｅｄ ＩＣ、０．４６×１０ｃｍ；５ｕｍ、（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝１：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）によってさらに精製することにより（立体化学の恣意的な帰属後）、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例５７異性体Ａ：２８．４ｍｇ、７．１２％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５６０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．６８ （ｍ， １０Ｈ）， ３．４７ － ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， １Ｈ）， ２．１３ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ － １．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５６ － ０．８５ （ｍ， ５Ｈ）。ｔＲ＝３．７１８分。
実施例５７異性体Ｂ：３１．２ｍｇ、７．６９％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５６０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．６６ （ｍ， １０Ｈ）， ３．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｓ， １Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － １．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ － １．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８ － １．２４ （ｍ， ４Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）。ｔＲ＝４．３９６分。
実施例５７異性体Ｃ：６．２ｍｇ、１．５３％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５６０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．７８ （ｍ， ７Ｈ）， ３．７７ － ３．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５７ － ３．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ － １．５９ （ｍ， ７Ｈ）， １．５８ － １．２１ （ｍ， ４Ｈ）。ｔＲ＝３．５５５分。
実施例５７異性体Ｄ：４．７ｍｇ、１．１６％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５６０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．６５ （ｍ， ９Ｈ）， ３．６４ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ － ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ － １．６２ （ｍ， ７Ｈ）， １．６１ － １．４３ （ｍ， ２Ｈ）。ｔＲ＝４．０３５分。
実施例５８：５－［５－フルオロ－６－（ピペリジン－３－イルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000132
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（メタンスルホニルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（９５０ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（９５５ｍｇ、９．４４ｍｍｏｌ、２．００当量）、メタンスルホニルメタンスルホネート（１．６４ｇ、９．４１ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた溶液を５０ｍＬのＤＣＭで希釈した。結果として得られた混合物を３×３０ｍＬの重炭酸ナトリウム／Ｈ２Ｏで洗浄した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより８２６ｍｇ（６３％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２８０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（［６－フルオロ－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（４４５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（メタンスルホニルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（８４０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を８０℃で２日間撹拌した。反応物を２０ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／４）を用いたシリカゲルカラムに適用した。収集された画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより２０８ｍｇ（３３％）の表題化合物を黄色の粗油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６２９．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５－［５－フルオロ－６－（ピペリジン－３－イルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン。
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（［６－フルオロ－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２０８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（２３．１ｍｇ、１８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３９９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２－７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ４Ｈ）， ４．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９－２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０５～１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．６４－１．５８ （ｍ， １Ｈ）。
実施例５９：４－クロロ－５－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000133
 ４，５－ジクロロ－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２１１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール塩酸塩（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＥＡ（２５１ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８０℃で６時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、２×５ｍＬのＭｅＯＨ及び２×５ｍＬのＨ２Ｏで洗浄して、１３９．９ｍｇ（４１％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６６．０５、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例６０：４－クロロ－５－（４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000134
 ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の４，５－ジクロロ－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２１２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール塩酸塩（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＥＡ（２４９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８０℃で６時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、２×１０ｍＬのＭｅＯＨ及び２×１０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄して、１２１．３ｍｇ（３６％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６６．０５、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ４Ｈ）。
実施例６１：６－（４－［［２－フルオロ－５－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリジン－３－イル］カルボニル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000135
 ステップ１：メチル２－フルオロ－５－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリジン－３－カルボキシレートの合成
窒素下で、トルエン（２０ｍＬ）中の５－［１－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチル５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－カルボキシレート（２ｇ、８．５５ｍｍｏｌ、４．００当量）、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（１２５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、２．５１当量）の溶液を油浴中、８０℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、３００ｍｇ（２２％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５９５．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－フルオロ－５－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリジン－３－カルボン酸の合成
水（１ｍＬ）及びメタノール（４０ｍＬ）中のメチル２－フルオロ－５－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリジン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（４０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．７０当量）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。溶液のｐＨ値を塩化水素（６Ｍ）で５～６に調整した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、２９０ｍｇ（９９％）の表題化合物を赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５８１．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：２－フルオロ－５－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリジン－３－カルボン酸の合成
ジオキサン（２ｍＬ）中の２－フルオロ－５－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリジン－３－カルボン酸（２９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び塩化水素／ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、２００ｍｇ（８９％）の表題化合物を赤色の粗油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４５１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６－（４－［［２－フルオロ－５－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリジン－３－イル］カルボニル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－フルオロ－５－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリジン－３－カルボン酸（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０２当量）、ＤＩＰＥＡ（１１２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ４（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（２０．４ｍｇ、１１％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６２１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ４００ ＭＨｚ） δ： ８．４５－８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３－７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９－７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９２－６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３４－５．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９－４．６７（ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９－４．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０－４．３２（ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄｒ， ４Ｈ）， ３．７６ － ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７－３．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例６２：２－（４－［［２－フルオロ－５－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリジン－３－イル］カルボニル］ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 2022017221000136
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－フルオロ－５－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリジン－３－カルボン酸（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、６．００当量）、ＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ１（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（２５．１ｍｇ、１４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６２２．１９［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ４００ ＭＨｚ） δ： ８．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０－７．８９（ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ５．３２－５．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ － ４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３７ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６－４．０３（ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５－３．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３－３．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８－３．４１（ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例６３：３－［（５－シアノピリジン－２－イル）アミノ］－Ｎ－［５－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリジン－３－イル］プロパンアミド
Figure 2022017221000137
 ステップ１：５－（１－［［（５－ニトロピリジン－３－イル）オキシ］メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
窒素下で、トルエン（１０ｍＬ）中の５－［１－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｐｄ（アリル）Ｃｌ）２（４１ｍｇ）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（５３ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、２．９８当量）、及び３－ブロモ－５－ニトロピリジン（４６５ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、２．０２当量）の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：３）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、５００ｍｇ（７８％）の表題化合物を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５６４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－（１－［［（５－アミノピリジン－３－イル）オキシ］メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
酢酸（４ｍＬ）中の５－（１－［［（５－ニトロピリジン－３－イル）オキシ］メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（５００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＦｅ（１４９ｍｇ、３．００当量）の溶液を６０℃で４時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、４１５ｍｇ（８８％）の表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３４．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３－［（５－シアノピリジン－２－イル）アミノ］－Ｎ－［５－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリジン－３－イル］プロパンアミドの合成
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の５－（１－［［（５－アミノピリジン－３－イル）オキシ］メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３２５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、３．００当量）、４－ジメチルアミノピリジン（１２２ｍｇ、３．００当量）及び３－［（５－シアノピリジン－２－イル）アミノ］プロパン酸（２１５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を６０℃で５時間撹拌した。結果として得られた溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：３）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１００ｍｇ（２５％）の表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：７０７．２７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：３－［（５－シアノピリジン－２－イル）アミノ］－Ｎ－［５－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリジン－３－イル］プロパンアミドの合成
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－［（５－シアノピリジン－２－イル）アミノ］－Ｎ－［５－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリジン－３－イル］プロパンアミド（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）の溶液を室温で３時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（４０ｍｇ、５４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５７７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．．８８ （ｄ， Ｊ ＝２．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝４．５， ２．４Ｈｚ， １Ｈ），７．５９－７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１－７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７，、１Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ５．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ３．０Ｈｚ， １Ｈ），４．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ３．３Ｈｚ， １Ｈ） ４．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例６４異性体Ａ：（Ｒ）－２－（４－（４－（（２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）イソインドリン－１－イル）メトキシ）ピコリノイル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル、及び
実施例６４異性体Ｂ：（Ｓ）－２－（４－（４－（（２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）イソインドリン－１－イル）メトキシ）ピコリノイル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 2022017221000138
 ステップ１：メチル４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリジン－２－カルボキシレートの合成
窒素下で、トルエン（４０ｍＬ）中の５－［１－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（４２ｍｇ、０．１０当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（５３ｍｇ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びメチル４－ブロモピリジン－２－カルボキシレート（４８８ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８０℃で１２時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２３３ｍｇ（３６％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５７７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリジン－２－カルボン酸の合成
水（０．５ｍＬ）及びメタノール（１．５ｍＬ）中のメチル４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリジン－２－カルボキシレート（２３３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ（４８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶液のｐＨ値を塩化水素（１２Ｍ）で２に調整し、固体を濾過によって収集して、２７１ｍｇ（粗）の表題化合物を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５６３．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリジン－２－カルボン酸塩酸塩の合成
塩化水素／ジオキサン（５ｍＬ、４Ｍ）中の４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリジン－２－カルボン酸（２７１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌し、結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、１９８ｍｇの表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４３３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（Ｒ）－２－（４－（４－（（２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）イソインドリン－１－イル）メトキシ）ピコリノイル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル、及び（Ｓ）－２－（４－（４－（（２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）イソインドリン－１－イル）メトキシ）ピコリノイル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピリジン－２－カルボン酸塩酸塩（１９８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１７４．１１６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（１７７．６５３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ１（１０４．０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた溶液をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）によってさらに精製することにより、表題化合物を得た。絶対立体化学は、（Ｓ）－絶対立体化学が確認され、強力な方のエナンチオマーであることが観察された、実施例１８異性体Ｂの得られたタンパク質のＸ線結晶構造に基づいて帰属を行った。
実施例６４異性体Ａ：１２．８ｍｇ、３４．０％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６０４．４５［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ ８．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２８－８．２１（ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８－７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０－６．８６ （ｂ， １Ｈ）， ６．０８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１８－５．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５６－４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０－４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５－６．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４１－３．３１ （ｍ， ２Ｈ）、ｔＲ＝３．１４５分。
実施例６４異性体Ｂ：１４．５ｍｇ、３８％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６０４．４５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．８４４分
実施例６５：２－［４－［（５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン－３－イル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 2022017221000139
 ステップ１：メチル５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン－３－カルボキシレートの合成。
窒素下で、トルエン（４０ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１．９７ｇ、５．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２５ｇ、９．９７ｍｍｏｌ、２．００当量）、［Ｐｄ（アリ（ａｌｌｙ））Ｃｌ］２（１８３ｍｇ、０．１０当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（７０４ｍｇ、０．３０当量）、及びメチル５－ブロモピリジン－３－カルボキシレート（２．１６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８０℃で２４時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１．２８ｇ（４８％）の表題化合物を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：メチル５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン－３－カルボキシレートの合成
塩化水素／ジオキサン（４０ｍＬ、４Ｍ）中のメチル５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン－３－カルボキシレート（１．２８ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で５時間撹拌し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、１ｇの表題化合物を黄色の粗油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３９９．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン－３－カルボン酸の合成
メタノール（３０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中のメチル５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン－３－カルボキシレート（１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１．００当量、９０％）及びＬｉＯＨ（４８０ｍｇ、２０．０４ｍｍｏｌ、８．００当量）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。溶液のｐＨ値を塩化水素（２Ｍ）で４に調整した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、６００ｍｇ（６９％）の表題化合物を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３８４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２－［４－［（５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン－３－イル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（１０１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ１（４９．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。残渣を１０ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解させ、３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（２５．７ｍｇ、１８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５５６．０５［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ，） δ １２．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．２３－４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５－３．８０ （ ｍ， ４Ｈ）， ３．７８－３．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５４－３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０－３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５－２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８９－１．６９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例６６：６－［４－［（４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリミジン－２－イル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000140
 ステップ１：メチル４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリミジン－２－カルボキシレートの合成。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（７８６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチル４－ブロモピリミジン－２－カルボキシレート（５６１ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１．３０当量）、及び炭酸カリウム（１．１ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、４．００当量）の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、６００ｍｇ（５７％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３０．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリミジン－２－カルボン酸の合成。
メタノール（１０ｍＬ）中のメチル４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリミジン－２－カルボキシレート（５２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（９６ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ、４．００当量）、水（５ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。溶液のｐＨ値を塩化水素で６に調整した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をエチルＤＣＭ／メタノール（５：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、３００ｍｇ（５８％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５１６．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－［４－［（４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリミジン－２－イル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリミジン－２－カルボン酸（２６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２８８ｍｇ、３．００当量）、４－ジメチルアミノピリジン（２４４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、４．００当量）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１００ｍｇ（２９％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６８６．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６－［４－［（４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリミジン－２－イル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成。
塩化水素／ジオキサン（１５ｍＬ）中の６－［４－［（４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリミジン－２－イル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（１４．２ｍｇ、１８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５５６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （（ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ － ４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ － ３．７２ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５４ － ３．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３９ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）。
実施例６７：６－［４－［（２－フルオロ－５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］フェニル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000141
 ステップ１：２－フルオロ－５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸メチルの合成
トルエン（１４ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（４４３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（８３０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、２．００当量）、５－ブロモ－２－フルオロ安息香酸メチル（４４３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を窒素の雰囲気下で油浴中、８０℃で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３：７）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、４００ｍｇ（５８％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５４６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：２－フルオロ－５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸メチルの合成
塩化水素／ジオキサン（２０ｍＬ）中の２－フルオロ－５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸メチル（４００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１４時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、３２０ｍｇ（粗）の表題化合物を黄色の粗油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４１６．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－フルオロ－５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸の合成
メタノール（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の２－フルオロ－５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸メチル（３２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６２ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値を塩化水素（２Ｍ）で６に調整した。固体を濾過によって収集し、オーブン中、減圧下で乾燥させた。これにより２４０ｍｇ（７８％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４０２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６－［４－［（２－フルオロ－５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］フェニル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－フルオロ－５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸（２４０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（１６１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＰＥＡ（２３２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。粗生成物を水ＡＣＮ／水で溶出するＣ１８逆相カラムによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（６４．２ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５７２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋１、１Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ： ８．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．１， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ － ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．９０ － ３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７６ － ３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０ － ３．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３９ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例６８：６－［４－［（２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリミジン－４－イル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000142
 ステップ１：メチル２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリミジン－４－カルボキシレートの合成
窒素雰囲気下でのトルエン（１０ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｐｄ（アリル）Ｃ）２（４７ｍｇ、０．１０当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（６０ｍｇ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（８２９ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、２．００当量）、メチル２－クロロピリミジン－４－カルボキシレート（５４７ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、２．５０当量）の溶液を８５℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３／７）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、４２５ｍｇ（６３％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：メチル２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリミジン－４－カルボキシレートの合成
ジオキサン／ＨＣｌ（２０ｍＬ、４Ｍ）中のメチル２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリミジン－４－カルボキシレート（４２５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して、２９０ｍｇ（９１％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４００．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリミジン－４－カルボン酸の合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のメチル２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリミジン－４－カルボキシレート（３６０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２８５ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ、１０．００当量）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣を３ｍＬの水で希釈し、溶液のｐＨ値を塩化水素（２Ｍ）で３に調整した。残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、７０ｍｇ（２０％）の表題化合物を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３８６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６－［４－［（２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリミジン－４－イル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリミジン－４－カルボン酸（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢｔ（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（１６．５ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５５６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ ＭＨｚ） δ： １２．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ － ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．５７ （ｍ， ７Ｈ）， ３．４７ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）。
実施例６９：６－［４－［（２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン－４－イル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000143
 ステップ１：メチル２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン－４－カルボキシレートの合成
トルエン（１５ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチル２－ブロモピリジン－４－カルボキシレート（３２８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ［（アリル）Ｃｌ］２（３７．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（９５．５ｍｇ、０．２０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（６６４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を油浴中、８０℃で１５時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３１／６９）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２３７ｍｇ（４４％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：メチル２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン－４－カルボキシレート塩酸塩の合成
塩化水素／ジオキサン（１０ｍＬ、４Ｍ）中のメチル２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン－４－カルボキシレート（２３７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、１９５ｍｇの表題化合物を黄色の粗固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３９９．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン－４－カルボン酸の合成
水（２．５ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン－４－カルボキシレート（１７５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ（４２．２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、４．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、溶液のｐＨ値を塩化水素（３６％）で４に調整した。固体を濾過によって収集して、１３８ｍｇ（８２％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３８５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６－［４－［（２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン－４－イル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成。
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン－４－カルボン酸（１１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１１６．７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（１１８．９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ４（５８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で４０分間撹拌した。結果として得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解させ、３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（１８．０ｍｇ、１１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５５５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ，） δ １２．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０－８．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ ，１Ｈ）， ４．７９－４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１－４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１－４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０－３．５７ （ｍ， ７Ｈ）， ３．３３－３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２１－２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．６９ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例７０：６－［４－［（３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］フェニル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000144
 ステップ１：［（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチルピロリジン－２－イル］メタノール塩酸塩の合成
ジオキサン／ＨＣｌ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、５２０ｍｇ（粗）の表題化合物を無色の粗油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：１１６．１０［Ｍ－Ｃｌ］＋。
ステップ２：５－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
エタノール（１０ｍＬ）及びＴＥＡ（５ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ６（１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、［（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチルピロリジン－２－イル］メタノール塩酸塩（５２０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を６０℃で６０分間撹拌した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／２）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、９００ｍｇ（７３％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４０８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸メチルの合成
窒素下で、トルエン（５０ｍＬ）中の５－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（９００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－ブロモ安息香酸メチル（９４６ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ｄｂａ）ＣＨＣｌ３（２２８ｍｇ、０．１０当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（１０４ｍｇ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１６ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２／３）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、７００ｍｇ（５９％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５４２．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸メチルの合成
ジオキサン／ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸メチル（７００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で６時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（１／１）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、３００ｍｇ（５６％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４１２．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸メチル（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（９６ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。ｐＨ値を塩化水素（１Ｍ）で３に調整した。結果として得られた溶液を２×５０ｍＬのＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、１００ｍｇ（３５％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３９８．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：６－［４－［（３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］フェニル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（９６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（５６．１ｍｇ、３９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５６８．２２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ４００ ＭＨｚ） δ： ８．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７－７．７４（ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０－７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ － ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４－４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７－４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３（ｄｒ， ４Ｈ）， ３．７７－３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１－３．３５ （ｍ，２Ｈ）， ２．４３－２．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２１－２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．５５－１．４７（ｍ， １Ｈ）， １．１４－１．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例７１：６－（４－［［３－（［４－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］モルホリン－３－イル］メトキシ）フェニル］カルボニル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000145
 ステップ１：５－［３－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１０００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１当量）、ピペリジン－２－イルメタノール塩酸塩（９２２．４ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ、２当量）、ＴＥＡ（９２３．３ｍｇ、９．１２ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を６０℃で４時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（８０／２０）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、４４２ｍｇ（３５．４９％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４１０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３－（［４－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］モルホリン－３－イル］メトキシ）安息香酸メチルの合成
窒素の不活性雰囲気下でのトルエン（５ｍＬ）中の５－［３－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（４２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．０９９当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（４８．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６６８．４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、２当量）、３－ブロモ安息香酸メチル（２８６．７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液を８０℃で６時間撹拌した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４３／５７）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、４２７ｍｇ（７６．５８％）の表題化合物を赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５４４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３－（［４－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］モルホリン－３－イル］メトキシ）安息香酸メチル塩酸塩の合成
ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）中の３－（［４－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］モルホリン－３－イル］メトキシ）安息香酸メチル（４２７ｍｇ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより３５３ｍｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４１４．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３－（［４－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］モルホリン－３－イル］メトキシ）安息香酸の合成
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の３－（［４－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］モルホリン－３－イル］メトキシ）安息香酸メチル（３５３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６５．０ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、４．６０４当量）の溶液を室温で５時間撹拌した。結果として得られた溶液を５ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、溶液のｐＨ値をＨＣｌ（４０％）で６に調整した。固体を濾過によって収集した。これにより２５４ｍｇ（７４．４８％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４００．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６－（４－［［３－（［４－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］モルホリン－３－イル］メトキシ）フェニル］カルボニル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（［４－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］モルホリン－３－イル］メトキシ）安息香酸（２４４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（２３６．９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、３当量）、ＨＡＴＵ（２５５．６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（１５１．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を室温で５時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（１３７．２ｍｇ、３９．４２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５７０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ：１２．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４－４．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ７Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例７２異性体Ａ：６－［４－［（６－［［（１Ｓ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ］ピラジン－２－イル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例７２異性体Ｂ：６－［４－［（６－［［（１Ｒ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ］ピラジン－２－イル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000146
 ステップ１：メチル６－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピラジン－２－カルボキシレートの合成
トルエン（７ｍＬ）中の５－［１－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、［Ｐｄ（アリ（ａｌｌｙ））Ｃｌ］２（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、メチル６－ブロモピラジン－２－カルボキシレート（４９０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７４０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を窒素の雰囲気下、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４／６）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、５５５ｍｇ（８５％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５７８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピラジン－２－カルボン酸の合成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の６－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピラジン－２－カルボキシレート（５５５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ水和物（２０２ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値を塩酸（１Ｍ）で６に調整した。固体を濾過によって収集して、４６８ｍｇ（８６％）の表題化合物を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５６４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－（４－［［６－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピラジン－２－イル］カルボニル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピラジン－２－カルボン酸（２２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（８８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（１５１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＨＡＴＵ（２２３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を室温で１．５時間撹拌した。結果として得られた溶液をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１３３ｍｇ（４６％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：７３４．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：６－［４－［（６－［［（１Ｓ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ］ピラジン－２－イル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－［（６－［［（１Ｒ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ］ピラジン－２－イル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
塩化水素／ジオキサン（７ｍＬ）中の６－（４－［［６－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ピラジン－２－イル］カルボニル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリルの溶液を室温で４時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝１：１）（０．１％ＤＥＡ）：（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝１：１）＝３０：７０、１．０ｍＬ／分）によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、（Ｓ）－絶対立体化学が確認され、強力な方のエナンチオマーであることが観察された、実施例１８異性体Ｂの得られたタンパク質のＸ線結晶構造に基づいて帰属を行った。
実施例７２異性体Ａ：１２ｍｇ、３４％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６０４．５５［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ： ８．４８ － ８．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ５．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。ｔＲ＝３．１７２分。
実施例７２異性体Ｂ：１１．５ｍｇ、３３％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６０４．５５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．７９１分。
実施例７３：６－［４－［（４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン－２－イル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000147
 ステップ１：メチル４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
トルエン（１５ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（３６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（３５．５１９ｍｇ、０．１０当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（４２．９４１６４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１０当量）、メチル４－ブロモピリジン－２－カルボキシレート（３９３．６４９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（８９５．４５ｍｇ、３．００当量）の溶液を窒素の雰囲気下、８０℃で５時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２１０ｍｇ（４３％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
水（４ｍＬ）及びＴＨＦ（１６ｍＬ）中のメチル４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン－２－カルボキシレート（１８９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ（２５．７７２６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。溶液のｐＨ値を塩化水素（１２Ｍ）で２に調整し、固体を濾過によって収集して、１６０ｍｇ（８７％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５１５．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
塩化水素／ジオキサン（５ｍＬ、４Ｍ）中の４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン－２－カルボン酸（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で３時間撹拌し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、８５ｍｇ（７１％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３８５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６－［４－［（４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン－２－イル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン－２－カルボン酸（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１４．８２ｍｇ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（１５．１２１０８ｍｇ、３．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ４（８．８１２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた溶液をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（１２ｍｇ、３．０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５５５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ４００ ＭＨｚ） δ ８．４４（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．２Ｈｚ，、２Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５６（ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５－４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２－３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７６－３．７４（ｍ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７－３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例７４：６－［４－［（６－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピラジン－２－イル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000148
 ステップ１：６－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピラジン－２－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（７００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（７４０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ、３．０１０当量）、メチル６－ブロモピラジン－２－カルボキシレート（４６４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．２０２当量）の溶液を９０℃で１２時間撹拌した。反応物を５ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×２０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２５／７５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、５００ｍｇ（５３．０７％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピラジン－２－カルボン酸の合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル６－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピラジン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１９８ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ、４．９９８当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を２×１５ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（３５％）で５に調整した。結果として得られた溶液を３×３０ｍＬのＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮して、４００ｍｇ（粗）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５１６．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－［４－［（６－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピラジン－２－イル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピラジン－２－カルボン酸（２７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（１１８．７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．２０４当量）、ＤＩＰＥＡ（２０２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２．９８４当量）、ＨＡＴＵ（２９８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．４９７当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、３００ｍｇ（８３．５３％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６８６．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６－［４－［（６－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピラジン－２－イル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍｌ）中の６－［４－［（６－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピラジン－２－イル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（４８．０ｍｇ、１９．７５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５５６．５１［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ ＭＨｚ） δ： １２．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７－３．８１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４１－３．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９－１．６８ （ｍ， １Ｈ）。
実施例７５：６－［４－［（３－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］フェニル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000149
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピロリジン－１－カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－メチルピロリジン－２－カルボン酸（１．８ｇ、７．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＢＨ３ ．ＴＨＦ（１０ｍＬ）を０℃で液滴添加した。結果として得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を１０ｍＬのメタノールの添加によって反応停止処理した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：３）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより１．４ｇ（８３％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２１６．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メチルピロリジン－２－イル］メタノールの合成
塩化水素／ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、６．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより１ｇ（粗）の表題化合物を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：１１６．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５－［（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
エタノール（１５ｍＬ）中の［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メチルピロリジン－２－イル］メタノール塩酸塩（１ｇ、６．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（２．１ｇ、６．３９ｍｍｏｌ、０．９７当量）及びＴＥＡ（３ｍＬ）の溶液を６０℃で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより１．５ｇ（５６％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４０８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）－エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸メチルの合成
トルエン（１０ｍＬ）中の５－［（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチル－シリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（８５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－ブロモ安息香酸メチル（９００ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ、２．０１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ ．ＣＨＣｌ３（２１７ｍｇ）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（２００ｍｇ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、２．９４当量）の溶液を窒素の不活性雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。結果として得られた溶液を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。結果として得られた混合物を５０ｍＬの水及び５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより１ｇ（８９％）の表題化合物を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５４２．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：３－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸の合成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチル－シリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸メチル（１ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（２５０ｍｇ、１０．４４ｍｍｏｌ、５．６５当量）を添加した。結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶液のｐＨを塩化水素（１Ｍ）で１に調整した。結果として得られた溶液を２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。結果として得られた混合物を５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより９００ｍｇ（９２％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２８．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：３－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸の合成
塩化水素／ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸（３５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で６時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより２５０ｍｇ（粗）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３９８．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：６－［４－［（３－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］フェニル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］安息香酸（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）、Ｉｎｔ－Ａ４（１５４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．３０当量）、及びＨＡＴＵ（３１０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．３０当量）を添加した。結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（４８．２ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５６８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ － ６．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９６ － ４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．５２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４１ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， ０．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例７６：６－［４－（２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］アセチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000150
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］アセテートの合成
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１０ｇ、２５．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｓ２ＣＯ３（４１ｇ、１２５．８４ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロアセテート（３８ｇ、２５２．３２ｍｍｏｌ、１０．００当量）を添加し、結果として得られた溶液を６０℃で２０時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、３×２００ｍＬの水及び２×２００ｍＬの塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１８：８２）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、４．５ｇ（３５％）の表題化合物を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５０８．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］酢酸の合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］アセテート（１．５ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（３ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによってさらに精製して、５０４ｍｇ（５３％）の表題化合物を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３２２．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６－［４－（２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］アセチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］酢酸（１１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（９２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ４（８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた溶液をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィー、及び分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（１１ｍｇ、６．０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７－３．６４ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６２－３．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４０－３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例７７：６－［４－（４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000151
 ステップ１：メチル（２Ｅ）－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタ－２－エノエートの合成
トルエン（１６ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（６００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチル（２Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノエート（１．３５８ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、５．００当量）、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（９９５ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８０℃で１２時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：３）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、４００ｍｇ（５３％）の表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９２．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：メチル４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタノエートの合成
メタノール（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｅ）－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタ－２－エノエート（４００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ、０．１０当量）の溶液を水素の雰囲気下、室温で１時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、３８０ｍｇ（９５％）の表題化合物を薄茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：メチル（Ｓ）－４－（（１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）ブタノエートの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタノエート（３７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を室温で４５分間撹拌し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、３５７ｍｇの表題化合物を薄茶色の粗固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３６４．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（Ｓ）－４－（（１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）ブタン酸の合成
水（２ｍＬ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）中のメチル４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタノエート（３５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ（１１５．７０ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を室温で４０分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１Ｍ）で４に調整した。結果として得られた溶液を３×１０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、３５０ｍｇの表題化合物（粗）を薄茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３５０．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－［４－（４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタン酸（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（１７７．２４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＡＴＵ（３２５．６９８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＤＩＰＥＡ（３３２．３１ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を８０℃で４時間撹拌した。結果として得られた溶液を２０ｍｌの水で希釈し、３×２０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、２０ｍｌのブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（１３５ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．９， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２－３．３３ （ｍ， １４Ｈ）， ２．４１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．３， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．５７ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例７８：６－［４－（３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000152
 ステップ１：エチル３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノエートの合成
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の５－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１．１ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、水素化ナトリウム（１０８ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、エチルプロプ－２－エノエート（２．７ｇ、２６．９７ｍｍｏｌ、１０．００当量）の溶液を氷／塩浴中、０℃で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３：７）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１ｇ（７３％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５０８．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：エチル３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノエートの合成
ジオキサン（２ｍＬ）中のエチル３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノエート（１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び塩化水素／ジオキサン（２０ｍＬ）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣を水／ＣＨ３ＣＮ（６５：３５）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、５３０ｍｇ（７１％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３７８．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパン酸の合成
メタノール（２５ｍＬ）中のエチル３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノエート（４８９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（９３ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ、３．００当量）、水（２５ｍＬ）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣を水／ＣＨ３ＣＮ（７７：２３）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、２３４ｍｇ（５２％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３５０．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６－［４－（３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパン酸（２３４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（１７３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＨＡＴＵ（２５４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（１２６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣を水／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（１８８．８ｍｇ、５４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２０．２２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ４００ ＭＨｚ） δ： ８．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９－７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９－６．８８（ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ － ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．６５ （ｍ， １１Ｈ）， ３．４８－３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７－３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ － ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２－２．２９（ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．０３ （ｍ，１Ｈ）， １．３３－１．３０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．１， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１０－１．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例７９異性体Ａ：６－［４－［（２Ｚ）－４－［［（１Ｓ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ］ブタ－３－エノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例７９異性体Ｂ：６－［４－［（２Ｚ）－４－［［（１Ｒ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ］ブタ－３－エノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例７９異性体Ｃ：６－［４－［（２Ｅ）－４－［［（１Ｓ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ］ブタ－２－エノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例７９異性体Ｄ：６－［４－［（２Ｅ）－４－［［（１Ｒ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ］ブタ－２－エノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000153
 ステップ１：２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イルメタノール塩酸塩の合成
塩化水素／ジオキサン（１０ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボキシレート（１．０５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、９９７ｍｇの表題化合物をピンク色の粗固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：１５０．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－［１－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
エタノール（１０ｍＬ）中の２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イルメタノール塩酸塩（９９７ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（１．０８ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ６（１．７７ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を６０℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮して、１．３ｇ（５５％）の表題化合物をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４４２．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：メチル（２Ｅ）－４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ブタ－２－エノエートの合成
窒素下で、トルエン（３０ｍＬ）中の５－［１－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１．３ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチル（２Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノエート（２．６１ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ、５．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＲｕＰｈｏｓ（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．９１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８０℃で１２時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１．０２ｇ（６４％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５４０．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（２Ｅ）－４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ブタ－２－エン酸の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のメチル（２Ｅ）－４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ブタ－２－エノエート（１．０２ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ（３９７ｍｇ、１６．５８ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を３ｍＬの水で希釈し、溶液のｐＨ値を塩化水素（１Ｍ）で４に調整した。結果として得られた溶液を濾過し、固体を収集して、８３２ｍｇ（８４％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２５．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（２Ｅ）－４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ブタ－２－エン酸の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２Ｅ）－４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ブタ－２－エン酸（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、１００ｍｇの表題化合物を茶色の粗油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３９６．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：６－［４－［（２Ｚ）－４－［［（１Ｓ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ］ブタ－２－エノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、６－［４－［（２Ｚ）－４－［［（１Ｒ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ］ブタ－２－エノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、６－［４－［（２Ｅ）－４－［［（１Ｓ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ］ブタ－２－エノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－［（２Ｅ）－４－［［（１Ｒ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ］ブタ－２－エノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｅ）－４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）ブタ－２－エン酸（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（２３９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（３８６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、０．８当量）、及びＤＩＰＥＡ（４９２ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を水／ＣＨ３ＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、０．４６×１５ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０、１．０ｍＬ／分）によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、（Ｓ）－絶対立体化学が確認され、強力な方のエナンチオマーであることが観察された、実施例１８ｂの得られたタンパク質のＸ線結晶構造に基づいて帰属を行った（表Ａ－１を参照されたい）。
実施例７９異性体Ａ：４．３ｍｇ、０．６０％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５６６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ ＭＨｚ）： δ１２．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６－４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０－３．３５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。ｔＲ＝４．８７６分。
実施例７９異性体Ｂ：３．４ｍｇ、０．３７％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５６６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ ＭＨｚ）： δ１２．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６－７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１－４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４－３．３３ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。ｔＲ＝９．４１３分。
実施例７９異性体Ｃ：１０．３ｍｇ、１．４４％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５６６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ＭＨｚ） δ１２．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９（ｄｔ， Ｊ ＝ １５．１， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８－３．４５ （ｍ， ９Ｈ）。ｔＲ＝６．８０４分。
実施例７９異性体Ｄ：６．３ｍｇ、０．８８％、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ８．５０－８．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．２， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．１， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２－３．５６ （ｍ， ９Ｈ）。ｔＲ＝８．２０６分。
実施例８０異性体Ａ：２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－［（ピリジン－２－イル）アミノ］シクロヘキシル］アセトアミド、及び
実施例８０異性体Ｂ：２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－［（ピリジン－２－イル）アミノ］シクロヘキシル］アセトアミド
Figure 2022017221000154
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（ピリジン－２－イル）アミノ］シクロヘキシル］カルバメートの合成
窒素下で、ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－アミノシクロヘキシル）カルバメート（１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、２．５０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（１９６ｍｇ、０．１０当量）、キサントホス、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１９ｇ、２．０当量）、２－クロロピリジン（２１２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を油浴中、８０℃で１２時間撹拌した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）を用いたシリカゲルカラムに適用して、３３０ｍｇ（６１％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２９２．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：１－Ｎ－（ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（ピリジン－２－イル）アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（３３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化水素／ジオキサン（１５ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより２２０ｍｇ（粗）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：１９２．１４［Ｍ－Ｃｌ］＋。
ステップ３：２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－［（ピリジン－２－イル）アミノ］シクロヘキシル］アセトアミド、及び２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－［（ピリジン－２－イル）アミノ］シクロヘキシル］アセトアミドの合成
１－Ｎ－（ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン塩酸塩（１２４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１７８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（２４３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、２－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ酢酸（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。粗生成物を水／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製することにより（立体化学の恣意的な帰属後）、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例８０異性体Ａ：２．５ｍｇ、１％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ ＭＨｚ） δ： １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ７．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ５．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｒ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｄｒ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄｒ， １Ｈ）， ３．６０ － ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８－３．１０（ ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｄｒ， １Ｈ）， １．８９ （ｄｒ， １Ｈ）， １．６３－１．５５ （ｍ， １０Ｈ）。
実施例８０異性体Ｂ：４．３ｍｇ、２％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ ＭＨｚ） δ： １２．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ７．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ － ６．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｒ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ － ３．４７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２６－３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｄｒｓ， １Ｈ）， １．９７－１．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９－１．７３ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０－１．２２ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例８１異性体Ａ：３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－［（ピリジン－２－イル）アミノ］シクロヘキシル］プロパンアミド、及び
実施例８１異性体Ｂ：３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－［（ピリジン－２－イル）アミノ］シクロヘキシル］プロパンアミド
Figure 2022017221000155
 ステップ１：３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－［（ピリジン－２－イル）アミノ］シクロヘキシル］プロパンアミド、及び３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－［（ピリジン－２－イル）アミノ］シクロヘキシル］プロパンアミドの合成。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパン酸（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（１１５．６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＨＡＴＵ（８５．１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ１－（ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン二塩酸塩（１１８．２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することにより（立体化学の恣意的な帰属後）、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例８１異性体Ａ：３．０ｍｇ、２．４２％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６３２．２２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ ＭＨｚ） δ： １２．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ），７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ － ６．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄｒ， １Ｈ）， ３．７４ － ３．５２ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２０ （ｄｒ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ －１．９１（ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１－ １．５６ （ｍ， １０Ｈ）。
実施例８１異性体Ｂ：４．９ｍｇ、３．９５％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６３２．２２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ ＭＨｚ） δ： １２．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ），７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４２ － ６．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄｒ， １Ｈ）， ３．６１ － ３．５０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２３（ｄｒ， １Ｈ）， ２．２７－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．６２ （ｍ， ７Ｈ）， １．２３ － １．１６ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例８２異性体Ａ：６－［４－（１Ｓ，４ｒ）－［（４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロ－ピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキシル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例８２異性体Ｂ：６－［４－（１Ｒ，４ｓ）－［（４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキシル）－カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000156
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－（エトキシカルボニル）フェノキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、４－ヒドロキシ安息香酸エチル（１．２ｇ、７．２２ｍｍｏｌ、１．４５当量）、及びＰＰｈ３（２ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、１．５３当量）を０℃で添加した。これに続いて、ＤＥＡＤ（１．２ｍＬ）を液滴添加した。結果として得られた溶液を室温で５時間撹拌した。次いで、反応物を２０ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ及び５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより１．５ｇ（８６％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３５０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（［［４－（エトキシカルボニル）シクロヘキシル］オキシ］メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
エタノール（８０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－（エトキシカルボニル）フェノキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＲｈ／Ａｌ２Ｏ３（２ｇ）の溶液を水素下、室温で５時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。結果として得られた溶液を２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。結果として得られた混合物を２×５０ｍＬの重炭酸ナトリウム、５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ及び５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより１．２５ｇ（粗）の表題化合物を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３５６．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：エチル４－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］シクロヘキサン－１－カルボキシレート塩酸塩の合成
塩化水素／ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（［［４－（エトキシカルボニル）シクロヘキシル］オキシ］メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．２５ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより９００ｍｇ（粗）の表題化合物を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２５６．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：エチル４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキサン－１－カルボキシレートの合成
エタノール（１５ｍＬ）中のエチル４－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］シクロヘキサン－１－カルボキシレート塩酸塩（９００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（１．１５ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１．１３当量）及びＴＥＡ（２ｍＬ）の溶液を６０℃で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより１．２ｇ（７１％）の表題化合物を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５４８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）－エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキサン－１－カルボン酸の合成
ＴＨＦ（１２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のエチル４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキサン－１－カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・水（２００ｍｇ、８．３５ｍｍｏｌ、８．３２当量）を０℃で添加した。結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶液のｐＨ値を塩化水素（１Ｍ）で１に調整した。結果として得られた溶液を２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。結果として得られた混合物を５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより５５０ｍｇ（粗）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２０．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：固体としての４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキサン－１－カルボン酸の合成。
塩化水素／ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロ－ピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキサン－１－カルボン酸（５５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を水／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。これにより１７０ｍｇ（４１％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３９０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：６－［４－（１Ｓ，４ｒ）－［（４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキシル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－（１Ｒ，４ｓ）－［（４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキシル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキサン－１－カルボン酸（１７５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｉｎｔ－Ａ４（９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０６当量）、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．１７当量）を添加した。結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。濃縮後、残渣を水／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより（立体異性体の恣意的な帰属後）、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例８２異性体Ａ：７０．２ｍｇ、２８％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５６０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ － ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．４２ （ｍ， １１Ｈ）， ３．３１ － ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．４９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４８ － １．３１ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例８２異性体Ｂ：１．８ｍｇ、０．７％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５６０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ － ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．４５ （ｍ， １０Ｈ）， ３．２８ － ３．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３ － １．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４２ － １．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ － １．０３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例８３：２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－Ｎ－［４－（ピリジン－２－イルオキシ）シクロヘキシル］アセトアミド
Figure 2022017221000157
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（ピリジン－２－イルオキシ）シクロヘキシル］カルバメートの合成
窒素下で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート（１．２ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピリジン－２－オール（７９５ｍｇ、８．３６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＰＰｈ３（２．１９ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＤＩＡＤ（１．６９ｇ、８．３６ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を２５℃で３時間撹拌した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１５：８５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、６５０ｍｇ（４０％）の表題化合物を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２９３．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（ピリジン－２－イルオキシ）シクロヘキサン－１－アミンの合成
塩化水素／ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（ピリジン－２－イルオキシ）シクロヘキシル］カルバメート（６５０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。濃縮後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７～８に調整した。結果として得られた溶液をＤＣＭ（５×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、３００ｍｇ（５９％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：１９３．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－Ｎ－［４－（ピリジン－２－イルオキシ）シクロヘキシル］アセトアミドの合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］酢酸（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（１６１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＨＡＴＵ（２３７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－（ピリジン－２－イルオキシ）シクロヘキサン－１－アミン（１４２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。濃縮後、残渣を水／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（８８．５ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ４００ ＭＨｚ） δ： ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１－７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７－６．８５（ｍ， １Ｈ）， ５．１４（ｓ，１Ｈ），４．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５－３．７４ （ｄｒ， １Ｈ）， ３．７０－３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４－３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１（ｍ，１Ｈ），２．２８ （ｓ， １Ｈ）， ２．０５－２．０１（ｍ ３Ｈ）， １．７６ － １．６７ （ｍ， ８Ｈ）。
実施例８４：３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－Ｎ－［４－（ピリジン－２－イルオキシ）シクロヘキシル］プロパンアミド
Figure 2022017221000158
 ステップ１：３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－Ｎ－［４－（ピリジン－２－イルオキシ）シクロヘキシル］プロパンアミドの合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパン酸（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（１０８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＨＡＴＵ（１５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び４－（ピリジン－２－イルオキシ）シクロヘキサン－１－アミン塩酸塩（９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で４０分間撹拌した。濃縮後、残渣を水／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（４６．３ｍｇ、２２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５１０．２２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ４００ ＭＨｚ） δ： ８．１２ － ８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ － ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ）， ３．７７ － ３．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４８－３．４４ （ｍ， １Ｈ），３．３５－３．４０（ｍ，１Ｈ）， ２．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｄｒ， ３Ｈ）， １．７２ （ｍ， ８Ｈ）。
実施例８５：３－［（５－シアノピリジン－２－イル）アミノ］－Ｎ－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］フェニル）プロパンアミド
Figure 2022017221000159
 ステップ１：５－［（２Ｓ）－２－（３－ニトロフェノキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
トルエン（１０ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、１－ブロモ－３－ニトロベンゼン（３１０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（８３０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、３６４ｍｇ（５６％）の表題化合物を薄茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５１５．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－［（２Ｓ）－２－（３－アミノフェノキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
水素の雰囲気下で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－（３－アミノフェノキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２５５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰｄ／Ｃ（２５ｍｇ）の溶液を室温で３時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、４５ｍｇ（２４％）の表題化合物を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４８５．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３－［（５－シアノピリジン－２－イル）アミノ］－Ｎ－［３－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ）フェニル］プロパンアミドの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－［（５－シアノピリジン－２－イル）アミノ］プロパン酸（６２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１０４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＡＰ（６６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び５－［（２Ｓ）－２－（３－アミノフェノキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１３１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で８時間撹拌した。結果として得られた溶液を２０ｍｌの水で希釈し、３×５０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、５０ｍｌのブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を水／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、６０ｍｇ（３４％）の表題化合物を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６５８．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３－［（５－シアノピリジン－２－イル）アミノ］－Ｎ－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］フェニル）プロパンアミドの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－［（５－シアノピリジン－２－イル）アミノ］－Ｎ－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］フェニル）プロパンアミド（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を水／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（２８．５ｍｇ、１２．００％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ ＭＨｚ） δ ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４－６．５６（ｍ， ２Ｈ），４．８９－４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４５－３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例８６：Ｎ－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］フェニル）プロプ－２－エンアミド
Figure 2022017221000160
 ステップ１：Ｎ－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］フェニル）プロプ－２－エンアミドの合成
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－（３－アミノフェノキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（９３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、プロプ－２－エノイルクロリド（３１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。結果として得られた溶液を室温で１時間撹拌し、１０ｍｌの水で反応停止処理し、３×１５ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、１０ｍｌのブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を水／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、２１ｍｇ（１３％）の表題化合物を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］フェニル）プロプ－２－エンアミドの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］フェニル）プロプ－２－エンアミド（２７９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を室温で３時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を水／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物１１．１ｍｇ（５．０１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４０９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ ＭＨｚ） δ １２．３５ （ｓ， １Ｈ）， １０．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， １Ｈ）， ３．２８－３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８６－１．６７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例８７：３－［（５－シアノピリジン－２－イル）アミノ］－Ｎ－（５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン－３－イル）プロパンアミド
Figure 2022017221000161
 ステップ１：５－［（２Ｓ）－２－［［（５－ニトロピリジン－３－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成。
トルエン（２０ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（９２．９６ｍｇ、０．１０当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（１１９．０３ｍｇ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４８ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、３．００当量）、３－ブロモ－５－ニトロピリジン（１．０２６ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８０℃で５時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、６００ｍｇ（４６％）の表題化合物を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５１６．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－［（２Ｓ）－２－［［（５－アミノピリジン－３－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
酢酸（５ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－［［（５－ニトロピリジン－３－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（４６７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｆｅ（２５３．９ｍｇ、５．００当量）の溶液を７０℃で１５時間撹拌した。濃縮後、残渣を水／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、４００ｍｇ（９１％）の表題化合物を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４８６．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３－［（５－シアノピリジン－２－イル）アミノ］－Ｎ－（５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン－３－イル）プロパンアミドの合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－［［（５－アミノピリジン－３－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（３６４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３６０．５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、２．５０当量）、４－ジメチルアミノピリジン（２７４．８７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、３．００当量）、３－［（５－シアノピリジン－２－イル）アミノ］プロパン酸（１７２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を６０℃で３時間撹拌した。結果として得られた溶液を４０ｍｌの水で反応停止処理し、４×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせた。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した後、残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１０）を用いたシリカゲルカラムに適用して、３５０ｍｇ（７１％）の表題化合物を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６５９．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３－［（５－シアノピリジン－２－イル）アミノ］－Ｎ－（５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン－３－イル）プロパンアミドの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－［（５－シアノピリジン－２－イル）アミノ］－Ｎ－（５－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン－３－イル）プロパンアミド（１３４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（３９．１ｍｇ、３６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７（ｓ， １Ｈ） ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５５ － ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例８８：（Ｓ）－６－（４－（２－（２－（１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）エトキシ）アセチル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル
Figure 2022017221000162
 ステップ１：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２－［（２Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピロリジン－２－イル］酢酸（４６０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＢＨ３／Ｍｅ２Ｓ（２ｍＬ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。結果として得られた溶液をＭｅＯＨで反応停止処理した。真空下で濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２１０ｍｇ（４９％）の表題化合物を白色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２１６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｓ）－２－（ピロリジン－２－イル）エタノール塩酸塩の合成
塩化水素／ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２１０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、１５０ｍｇ（粗）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：１１６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｓ）－５－（２－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成。
エタノール（１０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ６（３６０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．１０当量）、（Ｓ）－２－（ピロリジン－２－イル）エタノール塩酸塩（１５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（１ｍＬ）の溶液を６０℃で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２５０ｍｇ（６２％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４０８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（Ｓ）－６－（４－（２－（２－（１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）エトキシ）アセチル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリルの合成。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－５－（２－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、６－［４－（２－クロロアセチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（１３２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を水で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、８０ｍｇ（２６％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６３６．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（Ｓ）－６－（４－（２－（２－（１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）エトキシ）アセチル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリルの合成
塩化水素／ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（４－（２－（２－（１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）エトキシ）アセチル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣を水／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（１２．６ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５０６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ： ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５－ ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．６３ （ｍ， １１Ｈ）， ３．４１－ ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３－ １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．７３ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例８９：６－［４－［２－（［２－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］エチル］アミノ）アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000163
 ステップ１：５－［（２Ｓ）－２－（２－アジドエチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成。
トルエン（１０ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１．２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＰＰＡ（１．３２ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、１．６０当量）、ＤＢＵ（７３０ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ、１．６０当量）の溶液を６０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１ｇ（７９％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４３３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－［（２Ｓ）－２－（２－アミノエチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成。
メタノール（１０ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－（２－アジドエチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（８６４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の溶液をＨ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。固体を濾去した後、結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、７００ｍｇ（粗）の表題化合物を白色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４０７．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］エチル］カルバメートの合成
エタノール（５ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－（２－アミノエチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（４０６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２１８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、３８０ｍｇ（７５％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５０７．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］－Ｎ－［２－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］エチル］カルバメートの合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－［４－（２－クロロアセチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（１５８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］エチル］カルバメート（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び水素化ナトリウム（７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を室温で５時間撹拌した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１００ｍｇ（粗）の表題化合物を白色の固体として得た。
ステップ５：６－［４－［（４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリミジン－２－イル）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成。
塩化水素／ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］－Ｎ－［２－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］エチル］カルバメート（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣を水／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（２０．９ｍｇ、３８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５０５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ － ４．３０（ｍ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．６３ （ｍ， ９Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４８ － ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．７６ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例９０：（Ｓ）－（６－［４－（３－［［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロピル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル；ギ酸
Figure 2022017221000164
 ステップ１：６－［４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３－（ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オール（１．４４ｇ、９．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、６－クロロピリジン－３－カルボニトリル（１．３８ｇ、９．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び炭酸カリウム（２ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。固体を濾去した。濾液を真空下で濃縮して、２．２ｇ（８９％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２４７．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（［３－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］プロポキシ］メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び６－［４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（５．１ｇ、２０．７１ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、水素化ナトリウム（１ｇ、４１．６７ｍｍｏｌ、２．００当量）を複数回に分けて添加し、結果として得られた溶液を７０℃で６時間撹拌した。混合物を２×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いたシリカゲルカラムに適用して、１ｇ（２２％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４３０．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｓ）－６－［４－（３－［［ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロピル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ジオキサン／ＨＣｌ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（［３－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］プロポキシ］メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。残渣を水／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。収集された画分を合わせ、真空下で濃縮して、６００ｍｇ（７８％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３３０．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（Ｓ）－６－［４－（３－［［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロピル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
エタノール（２０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ６（６００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｓ）－６－［４－（３－［［ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロピル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（６００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＥＡ（５ｍＬ）の溶液を５０℃で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を水／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、６００ｍｇ（５３％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６２２．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（Ｓ）－（６－［４－（３－［［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロピル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルギ酸塩の合成
ジオキサン（２０ｍＬ）中の６－［４－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロピル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（６００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＢＡＦ（２．２ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、１０．００当量）の溶液を７０℃で３日間撹拌した。濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、ギ酸塩としての表題化合物（２１．８ｍｇ、４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ： δ： １２．３５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６０－４．５７ （ｓ， １ Ｈ）， ３．６２－３．１９ （ｍ， １０ Ｈ）， ２．３４ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．２４ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．１０－２．０７ （ｍ， １ Ｈ）， １．８７－１．９１ （ｍ， １ Ｈ）， １．５５－１．６７ （ｍ，． ４ Ｈ）。
実施例９１：６－（４－［２－［メチル（［２－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］エチル］）アミノ］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000165
 ステップ１：６－［４－［２－（［２－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］エチル］アミノ）アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＭｅＣＮ（１３ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－（２－アミノエチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４１６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び６－［４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（１９６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で４時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を水／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、９０ｍｇ（２２％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６３５．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（４－［２－［メチル（［２－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］エチル］）アミノ］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリルの合成
メタノール（５ｍＬ）中の６－［４－［２－（［２－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］エチル］アミノ）アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラホルムアルデヒド（１９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、水酸化カリウム（１６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）の溶液を室温で１．５時間撹拌した。溶液を６０℃でさらに３時間撹拌し、ＮａＢＨ４（１０．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、結果として得られた溶液を室温でさらに３０分間撹拌した。結果として得られた溶液を１０ｍＬの水で反応停止処理し、３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、１×１０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、９０ｍｇ（９８％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６４９．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－（４－［２－［メチル（［２－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］エチル］）アミノ］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６－（４－［２－［メチル（［２－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］エチル］）アミノ］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（１１．４ｍｇ、１７．８３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５１９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ－ｄ４， ３００ＭＨｚ，） δ ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７－３．６１ （ｍ， １０Ｈ）， ３．４３－３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５－２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１－２．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４－１．７１ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例９２：６－［４－［（２Ｅ）－４－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000166
 ステップ１：５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ６（５ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（４．６ｇ、４５．４６ｍｍｏｌ、２．９８９当量）、及び２－アミノエタン－１－オール（１．０４ｇ、１７．０３ｍｍｏｌ、１．１２０当量）の溶液を５０℃で５時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（７０／３０）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、３．７ｇ（６８．８４％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３５４．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：メチル（２Ｅ）－４－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）ブタ－２－エノエートの合成
トルエン（２０ｍＬ）中の５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、１当量）、メチル（２Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノエート（１．１０６ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、１．０９２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、０．１００当量）、ＲｕＰｈｏｓ（０．５３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、０．２０１当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（３．７ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ、２．００７当量）の溶液を窒素の雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４０／６０）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１３０ｍｇ（５．０９％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４５２．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（２Ｅ）－４－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）ブタ－２－エン酸の合成
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のメチル（２Ｅ）－４－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）ブタ－２－エノエート（１．６ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１当量）、及びＬｉＯＨ・水（０．７４３ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を３×３０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（３５％）で６に調整した。固体を濾過によって収集して、３００ｍｇ（１９．３５％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４３８．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６－［４－［（２Ｅ）－４－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（２Ｅ）－４－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）ブタ－２－エン酸（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（１６８．３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＨＡＴＵ（１３８．７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＤＩＰＥＡ（１７８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、２．０１当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣を水／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１４０ｍｇ（３３．６０％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６０８．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６－（４－（２－（４－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）モルホリン－３－イル）アセチル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリルの合成
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の６－［４－［（２Ｅ）－４－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣を水／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（９．５ｍｇ、８．０６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４７８．４４［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．６２ （ｍ， １３Ｈ）， ３．１３ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例９３異性体Ａ：６－［４－（３－［［（１Ｓ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例９３異性体Ｂ：６－［４－（３－［［（１Ｒ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000167
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル１－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボキシレートの合成
０℃のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－カルボン酸（１００ｇ、３７９．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＢＨ３ ．ＴＨＦ（１Ｍ、８００ｍＬ）を液滴添加した。結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を０℃の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止処理した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、２ＬのＥｔＯＡｃで抽出した。結果として得られた混合物を５×５００ｍＬの水及び２×５００ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより９５ｇ（粗）の表題化合物を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２５０．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）メタノール塩酸塩の合成
塩化水素／ジオキサン（８００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボキシレート（９５ｇ、３８１．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。固体を濾過によって収集した。これにより６３ｇ（８９％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：１５０．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：５－［１－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］－メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
エタノール（５００ｍＬ）中の（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）メタノール塩酸塩（６３ｇ、３３９．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（１４７ｇ、８０％）、及びＴＥＡ（１０４ｍＬ）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。結果として得られた溶液を２ＬのＥｔＯＡｃで希釈した。結果として得られた混合物を２×５００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ及び２×５００ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を５００ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解させ、２．５Ｌのヘキサン中に０℃で液滴添加した。固体を濾過によって収集した。これにより１１５ｇ（粗）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４４２．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル３－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）プロパノエートの合成
ＭｅＣＮ（１．２Ｌ）中の５－［１－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１１５ｇ、２６０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２７ｇ、３８９．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びｔｅｒｔ－ブチルプロプ－２－エノエート（６７ｇ、５２２．７４ｍｍｏｌ、２．０１当量）を添加した。結果として得られた溶液を３５℃で２４時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を２ＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２×５００ｍＬの水及び５００ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより７７ｇ（５２％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５７０．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：３－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）プロパン酸の合成
塩化水素／ジオキサン（１Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）プロパノエート（７６ｇ、１３３．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を４００ｍＬのＮＨ３／ＭｅＯＨ中に溶解させ、室温で３０分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより５０ｇ（粗）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３８４．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：６－［４－（３－［［（１Ｓ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－（３－［［（１Ｒ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ］プロパノイル）－ピペラジン－１イル］－ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（１Ｌ）中の３－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ）プロパン酸（５０ｇ、１３０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｉｎｔ－Ａ４（４５ｇ、１７２．３１ｍｍｏｌ、１．３２当量）、ＤＩＰＥＡ（１１６ｍＬ）、及びＴ３Ｐ（１２５ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を添加した。結果として得られた溶液を３０℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣を水／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣をキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝５：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）によってさらに精製することにより、表題化合物を灰白色の固体として得た。絶対立体化学は、（Ｓ）－絶対立体化学が確認され、強力な方のエナンチオマーであることが観察された、実施例１８異性体Ｂの得られたタンパク質のＸ線結晶構造に基づいて帰属を行った。
実施例９３異性体Ａ：２０．５９１３ｇ、８５％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５５４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ３．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ － ５．８７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．３， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．６０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６１ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）。Ｒｔ＝２．６９０分。
実施例９３異性体Ｂ：２０．７９８２ｇ、８６％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５５４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｒｔ＝３．２６３分。
実施例９４異性体Ａ：６－［４－［（２Ｒ）－２－メチル－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例９４異性体Ｂ：６－［４－［（２Ｓ）－２－メチル－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000168
 ステップ１：メチル２－（［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］メチル）プロプ－２－エノエートの合成
トルエン（１６ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＢｕ４Ｉ（９３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．２０当量）の溶液に、水素化ナトリウム（９１ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。室温で３０分後、メチル２－（ブロモメチル）プロプ－２－エノエート（２．２４ｇ、１２．５１ｍｍｏｌ、１０．００当量）を液滴添加した。結果として得られた溶液を８０℃で１．５時間撹拌した。反応物を５０ｍＬの水で反応停止処理し、２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２８／７２）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、５４９ｍｇ（８８％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９２．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：メチル２－メチル－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノエートの合成
水素の雰囲気下で、メタノール（２０ｍＬ）中のメチル２－（［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］メチル）プロプ－２－エノエート（５４９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の溶液を室温で２時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、３００ｍｇ（５４％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９４．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－メチル－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパン酸の合成
ＴＨＦ（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のメチル２－メチル－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノエート（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ（５８ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、４．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を５ｍＬの水で希釈し、３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた溶液のｐＨ値を塩化水素で４に調整し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を水／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、２３６ｍｇの表題化合物を黄色の粗固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４８０．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２－メチル－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパン酸の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－メチル－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパン酸（２３６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、５ｍＬの水で抽出し、水層を真空下で濃縮して、２００ｍｇの表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３５０．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６－［４－［（２Ｒ）－２－メチル－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－［（２Ｓ）－２－メチル－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－メチル－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパン酸（２８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（３０５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（３１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ４（１５１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を１０ｍＬの水で希釈し、３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、１０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を水／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラルＨＰＬＣによってさらに精製することにより（立体化学の恣意的な帰属後）、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例９４異性体Ａ：１１．６ｍｇ、１８．４％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨｚ，） δ １２．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０－３．４６ （ｍ， １１Ｈ）３．４０－３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１－２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８－１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例９４異性体Ｂ：１８ｍｇ、２８．５％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ，） δ １２．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ －３．４８ （ｍ， １１Ｈ）， ３．３４ －３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０－２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１－１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例９５：６－（４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）シクロブタン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル、及び６－（４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）シクロブタン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル
Figure 2022017221000169
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（［［（４－メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（２ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＡＰ（１２１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＴｓＣｌ（２．８３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。結果として得られた溶液に、２０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムを添加し、結果として得られた溶液を３×２０ｍＬのＤＣＭで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた溶液を３×２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２．９ｇ（８２％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５６．１５。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［３－（メトキシカルボニル）シクロブトキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＨ（４９２ｍｇ、２０．５０ｍｍｏｌ、２．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（［［（４－メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．２ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を７０℃で一晩撹拌した。残渣を２０ｍＬの水で反応停止処理し、３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた溶液を３×２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、２５０ｍｇ（１３％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３１４．１９。
ステップ３：メチル３－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］シクロブタン－１－カルボキシレート塩酸塩
ジオキサン／ＨＣｌ（１５ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［３－（メトキシカルボニル）シクロブトキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、２５０ｍｇの表題化合物を黄色の粗油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５０．１１。
ステップ４：メチル３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロブタン－１－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ６（２６２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（２４２ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、３．００当量）、メチル３－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］シクロブタン－１－カルボキシレート塩酸塩（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／４）を用いたシリカゲルカラムに適用して、３２０ｍｇ（７９％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０６．２２。
ステップ５：メチル３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロブタン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロブタン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。溶液のｐＨ値をエタノールアミンで８に調整した。結果として得られた溶液を３×２０ｍＬのＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２６０ｍｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７６．１６。
ステップ６：３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロブタン－１－カルボン酸
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のメチル３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロブタン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２００ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（２Ｍ）で４に調整した。結果として得られた溶液を濾過し、固体を収集して、１１５ｍｇ（４６％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６２．１２。
ステップ７：６－（４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）シクロブタン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル、及び６－（４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）シクロブタン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロブタン－１－カルボン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（１０７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、３μｍ、０．４６×１０ｃｍカラム、１ｍＬ／分の流量で、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（５０：５０）の勾配で溶出）によってさらに精製することにより（立体化学の恣意的な帰属後）、それぞれ下記の表題化合物を白色の固体として得た。異性体Ａ、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５３２．２２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ： ８．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｐ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．６３ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， １Ｈ）， ３．３３ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ － １．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７４ （ｔｔ， Ｊ ＝ １７．３， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。ｔＲ＝３．６０７分。異性体Ｂ、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５３２．２２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ： ８．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ － ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．６１ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．７， ４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４６ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ － ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ － １．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．７４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．３， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。ｔＲ＝５．４７３分。
実施例９６：６－［４－［（３Ｚ）－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタ－３－エノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－［（２Ｅ）－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタ－２－エノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000170
 ステップ１：メチル（２Ｅ）－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタ－２－エノエート
トルエン（１６ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（６００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（９９５ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、２．００当量）、［Ｐｄ（アリ（ａｌｌｙ））Ｃｌ］２（２８ｍｇ、０．０５当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（７１ｍｇ、０．１０当量）、メチル（２Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノエート（１．３６ｇ、７．６０ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３７０ｍｇ（４９％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９２．２１。
ステップ２：（２Ｅ）－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタ－２－エン酸
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中のメチル（２Ｅ）－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタ－２－エノエート（３５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１２時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、２００ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７８．１９。
ステップ３：（２Ｅ）－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタ－２－エン酸
ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｅ）－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタ－２－エン酸（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、９０ｍｇ（６２％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４８．１１。
ステップ４：６－［４－［（３Ｚ）－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタ－３－エノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－［（３Ｅ）－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタ－２－エノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２Ｅ）－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタ－２－エン酸（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（１１９．１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、４当量）、ＨＡＴＵ（８７．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（４３．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。粗生成物をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、それぞれ下記の表題化合物を白色の固体として得た。異性体Ａ（４．２ｍｇ、３．５％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１８．２０；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ ＭＨｚ） δ： ８．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．６２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２，０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ － １．２８ （ｍ， １Ｈ）。異性体Ｂ（６０４ｍｇ、５．４％）、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１８．２０；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ ＭＨｚ） δ： ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ － ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．６０ （ｍ， １０Ｈ）， ３．５０ － ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ － １．３０ （ｍ， １Ｈ）。
実施例９７：６－［４－［４－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－３－イル］メトキシ）シクロヘキサンカルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000171
 ステップ１：４－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－３－イル］メトキシ）安息香酸メチル
窒素下で、トルエン（３ｍＬ）中の５－［３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ブロモ安息香酸メチル（２４２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ［（アリル）Ｃｌ２］２（３０ｍｇ、０．１０当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（６０ｍｇ、０．２０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（４８０ｍｇ、２．００当量）の溶液を８０℃で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、３×４０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、次いで、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４６／５４、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３３０ｍｇ（８２％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２８．２１。
ステップ２：メチル４－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－３－イル］メトキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート
水素雰囲気下で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－３－イル］メトキシ）安息香酸メチル（２９５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＲｈ／Ａｌ２Ｏ３（６００ｍｇ、２．００当量）の溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで、固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、３１０ｍｇの（粗）表題化合物を黄緑色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５３４．２５。
ステップ３：４－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－３－イル］メトキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸
水（０．５ｍＬ）及びＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のメチル４－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－３－イル］メトキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ（１３６ｍｇ）の溶液を４０℃で１６時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１４５ｍｇ（５１％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２０．２４。
ステップ４：４－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－３－イル］メトキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の４－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－３－イル］メトキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（１４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、１２０ｍｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９０．１６。
ステップ５：６－［４－［４－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－３－イル］メトキシ）シクロヘキサンカルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－３－イル］メトキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＤＩＰＥＡ（７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。減圧下で濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体（１３．８ｍｇ、８％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５６０．３０。１Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．６９ （ｍ， １１Ｈ）， ３．５９ － ３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － １．７８ （ｍ， ５Ｈ）， １．５５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例９８：６－［４－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000172
 ステップ１：メチル３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノエート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（実施例３１、ステップ１；１．９７ｇ、５．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＨ（２ｇ、８３．３ｍｍｏｌ、１０．０当量）、メチルプロプ－２－エノエート（１．７２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、４．００当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を２００ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３／１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、７００ｍｇ（２９％）の表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８０．２１。
ステップ２：メチル３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノエート
ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）中のメチル３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノエート（７００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、５００ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５０．１２。
ステップ３：３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパン酸（ｐｒｏｐａｎｏｉｃ）
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のメチル３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノエート（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（１７１ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１２０ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３６．１１。
ステップ４：６－［４－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノエート（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（１７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、４．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ（６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（７７．７ｍｇ、４７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０６．２０、１Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ： ８．４２－８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ － ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．６１ （ｍ， １２Ｈ）， ３．４５ － ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ － ２．５９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．９， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ － ２．１８ （ｄｒ， １Ｈ）， １．９８ － １．９３ （ｐ， Ｊ ＝ ５．４， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ － １．６３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
実施例９９：Ｎ－［４－［（５－シアノピリジン－２－イル）オキシ］シクロヘキシル］－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパンアミド。
Figure 2022017221000173
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（５－シアノピリジン－２－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの合成。
ＤＭＦ（４５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート（２．２６ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ、１．０５当量）、水素化ナトリウム（４４０ｍｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、６－クロロピリジン－３－カルボニトリル（１．３８ｇ、９．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を３０ｍｌの水で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）を用いたシリカゲルカラムに適用して、２ｇ（６３％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３１８．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：６－（４－アミノシクロヘキシルオキシ）ニコチノニトリル塩化水素の合成
塩化水素／ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（５－シアノピリジン－２－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（１４６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で６分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、１．２ｇ（粗）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２１８．１３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：Ｎ－［４－［（５－シアノピリジン－２－イル）オキシ］シクロヘキシル］－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパンアミドの合成
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の６－（４－アミノシクロヘキシルオキシ）ニコチノニトリル塩化水素（５２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパン酸（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＰＥＡ（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（４６．３ｍｇ、４１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５（ｓ、１Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ － ４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ － ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ － ３．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４９ － ３．３４（ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ － ２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ － １．９７（ｍ， ３Ｈ）， １．７４ － １．５７（ｍ， ４Ｈ）， １．４４ － １．３９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１００：６－［（３Ｒ）－３－メチル－４－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［（３Ｓ）－３－メチル－４－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000174
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、６－クロロピリジン－３－カルボニトリル（６９０ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を１００ｍｌの水によって反応停止処理し、２×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、１．２ｇ（７８％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３０３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン／ＨＣｌ（１０ｍＬ）の溶液。結果として得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。固体を濾過によって収集して、８００ｍｇ（８６％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２０３．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：６－［（３Ｒ）－３－メチル－４－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［（３Ｓ）－３－メチル－４－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
３－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシプロパン酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、６－（３－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液。結果として得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより（立体化学の恣意的な帰属後）、それぞれ下記の表題化合物を白色の固体として得た。異性体Ａ（６．０ｍｇ、１５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ： １２．０７（ｓ， １ Ｈ）， ８．４２（ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９３（ｓ， １ Ｈ）， ７．８１（ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６０－４．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２５－４．１８（ｍ， ２ Ｈ）， ４．０１－３．８０（ｂｒ， １ Ｈ）， ３．７２－３．５８（ｍ， ２ Ｈ），３．５０－３．１０（ｍ， ７Ｈ）， ２．６２－３．３２（ｍ， ２ Ｈ）， ２．１５－２．０１（ｂｒ， １ Ｈ）， １．９８－１．８２（ｂｒ， １ Ｈ）， １．６８－１．７３（ｍ， ２ Ｈ）， １．１２－１．２３（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）。ｔＲ＝１．２３８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０、１．０ｍＬ／分）。白色の固体としての異性体Ｂ（４．７ｍｇ、１２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．２３３分（ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、０．４６×１５ｃｍ；５ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０、１．０ｍＬ／分）。１ＨＴＭＥ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３５３ｋ、４００ ＭＨｚ） δ： １２．０７（ｓ， １ Ｈ）， ８．４２（ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９３（ｓ， １ Ｈ）， ７．８１（ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６０－４．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２５－４．１８（ｍ， ２ Ｈ）， ４．０１－３．８０（ｂｒ， １ Ｈ）， ３．７２－３．５８（ｍ， ２ Ｈ），３．５０－３．１０（ｍ， ７Ｈ）， ２．６２－３．３２（ｍ， ２ Ｈ）， ２．１５－２．０１（ｂｒ， １ Ｈ）， １．９８－１．８２（ｂｒ， １ Ｈ）， １．６８－１．７３（ｍ， ２ Ｈ）， １．１２－１．２３（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）。
実施例１０１：６－［５－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000175
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－シアノピリジン－２－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート（１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（１．３ｇ、９．４１ｍｍｏｌ、２．００当量）、６－クロロピリジン－３－カルボニトリル（６５１ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を油浴中、８０℃で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、９４０ｍｇ（６３％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３１５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：６－［２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩の合成
塩化水素／ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（５－シアノピリジン－２－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、１８０ｍｇ（７５％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２１５．１２［Ｍ－Ｃｌ］＋
ステップ３：６－［５－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパン酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、４．００当量）、６－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イルピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（８６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（４２．７ｍｇ、２７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３２．２２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ４００ ＭＨｚ） δ： ８．３９ － ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．７１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５－６．６５ （ｄｒ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｒ， １Ｈ）， ４．５６ － ４．４９ （ｄｒ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．３６ （ｍ， １０Ｈ）， ２．６４ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ － ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ （ｄｒ， １Ｈ）， ２．０３ － １．８８ （ｍ， ５Ｈ）， １．６９ － １．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１０２：６－［３－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000176
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル８－（５－シアノピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（１．３ｇ、９．４１ｍｍｏｌ、２．００当量）、５－クロロピリジン－２－カルボニトリル（６５１ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を油浴中、８０℃で２時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた溶液を３×２０ｍＬのエーテルで抽出し、有機層を合わせた。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１ｇ（６８％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３１５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：６－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩の合成
ジオキサン／ＨＣｌ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－（５－シアノピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。固体を濾過によって収集して、１７０ｍｇ（８３％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２１５．１２［Ｍ－Ｃｌ］＋
ステップ３：６－［３－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパン酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、４．００当量）、６－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（８６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（８５．４ｍｇ、５４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３２．２２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ４００ ＭＨｚ） δ： ８．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ），４．８５ （ｍ，１Ｈ） ４．７１ （ｄｒ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄｒ， １Ｈ）， ４．２７－４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ － ３．６９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４４ － ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１－２．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３－２．０１ （ｄｒ， １Ｈ）， １．９６ － １．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５ － １．６８ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例１０３：６－［２－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000177
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル８－（５－シアノピリジン－２－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートの合成
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、６－クロロピリジン－３－カルボニトリル（３４５ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び炭酸カリウム（３４５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８０℃で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を４５ｍＬの水で希釈し、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、６５０ｍｇ（粗）の表題化合物を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３４３．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：６－［２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－（５－シアノピリジン－２－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（６４０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、１ｇ（粗）の表題化合物を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２４３．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－［２－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－［２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（１０９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパン酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＤＩＰＥＡ（７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（９７ｍｇ、５８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５６０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ＭＨｚ） δ ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６－３．６９ （ｍ， １１Ｈ）， ３．５９－３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３－１．７８ （ｍ， ５Ｈ）， １．５５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例１０４：６－［８－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000178
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－シアノピリジン－２－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートの合成
ＮＭＰ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（３４５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、２．００当量）及び６－ブロモピリジン－３－カルボニトリル（４６５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を油浴中、８０℃で２時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を２００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、１×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２２０ｍｇ（５１％）の表題化合物を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３４３．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－［２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＣＭ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（５－シアノピリジン－２－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（１．５ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、１５５ｍｇ（５７．５％）の表題化合物を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２４３．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－［８－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシプロパン酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び６－［２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で４０分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、１×５０ｍＬのブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（４５．６ｍｇ、４５．６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５６０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ ＭＨｚ） δ ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２－３．３６ （ｍ， １４Ｈ）， ２．６１（ｄ， Ｊ ＝ ４．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５－２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－１．９７ （ｍ，３Ｈ）， １．７６－１．５７ （ｍ，６Ｈ）。
実施例１０５：６－［２－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000179
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル７－（５－シアノピリジン－２－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの合成
ＮＭＰ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、６－クロロピリジン－３－カルボニトリル（４９５ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＫ２ＣＯ３（３７５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８０℃で２時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を２００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、１×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、３３６ｍｇ（７７％）の表題化合物を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３２９．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－［２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＣＭ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（５－シアノピリジン－２－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（３１６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（１．５ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を濃縮して、１９８ｍｇ（９０．１４％）の表題化合物を薄茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２２９．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－［２－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシプロパン酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び６－［２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（５８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で４０分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を２０ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、３×２０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、１×２０ｍｌのブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（７３．５ｍｇ、５３．０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５４６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ ＭＨｚ） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２（ｓ， ２Ｈ）， ３．８０－３．６１ （ｍ， １０Ｈ）， ３．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．６５ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例１０６：（Ｓ）－６－（４－（３－（（１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）プロパノイル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）ニコチノニトリル
Figure 2022017221000180
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－シアノピリジン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートの合成
ＮＭＰ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、６－クロロピリジン－３－カルボニトリル（１．１７４ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、１．０５当量）、炭酸カリウム（３．３５３ｇ、２４．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を８０℃で１．５時間撹拌した。結果として得られた溶液を３０ｍｌのＨ２Ｏで反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２ｇ（８８％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３０３．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：６－（１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリルの合成。
塩化水素／ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－シアノピリジン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、２２５ｍｇ（３４％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２０３．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：（Ｓ）－６－（４－（３－（（１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）プロパノイル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）ニコチノニトリルの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパン酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、６－（１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル（７２．７２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＰＥＡ（１１６．１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（１３９ｍｇ、９０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ：８．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ，５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．６３ （ｍ， ９Ｈ）， ３．６２－ ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５－ ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｓ， １Ｈ），１．９４ － １．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９ －１．６８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１０７：６－［［１－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）アゼチジン－３－イル］アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000181
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［（５－シアノピリジン－２－イル）アミノ］アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－アミノアゼチジン－１－カルボキシレート（１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び５－クロロピリジン－２－カルボニトリル（８０１ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、３００ｍｇ（１９％）の表題化合物を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２７５．３２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：６－［（アゼチジン－３－イル）アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩の合成
塩化水素／ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［（５－シアノピリジン－２－イル）アミノ］アゼチジン－１－カルボキシレート（２６４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。固体を濾過によって収集して、１７０ｍｇ（粗）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：１７５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：６－［［１－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）アゼチジン－３－イル］アミノ］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパン酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、４．００当量）、及び６－［（アゼチジン－３－イル）アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（７４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。粗生成物をフラッシュ分取によって精製することにより、表題化合物（９４．７ｍｇ、６５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）δ： ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．５， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．８， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ － ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．６８ （ｍ，２Ｈ）。
実施例１０８：６－［６－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000182
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（５－シアノピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（１．０５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、３．００当量）、６－クロロピリジン－３－カルボニトリル（３８３．３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を５０ｍｌの水で反応停止処理した。次いで、溶液を（３×５０ｍＬ）ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、３６０ｍｇ（４８％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３０１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：６－［２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（５－シアノピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、１８０ｍｇ（粗）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２０１．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：６－［６－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６－［２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＰＥＡ（１１５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、３．００当量）、３－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシプロパン酸（７２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（４２．７ｍｇ、１７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５１８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．２１ （ｍ， ６Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ － ３．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９ － ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ － ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．７７－１．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１０９：６－［２－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000183
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（５－シアノピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの合成
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、６－クロロピリジン－３－カルボニトリル（３９０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＫ２ＣＯ３（３９０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８０℃で４時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を２００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、１×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４０／６０）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、３８０ｍｇ（８６％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３１５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－［２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（５－シアノピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（３６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（４ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、７３０ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２１５．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－［２－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパン酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（１１６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び６－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イルピリジン－３－カルボニトリル（９６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、２×３０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（２２．６ｍｇ、１４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １２．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２－３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８－３．４９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３８－３．３６（ｍ，１Ｈ）， ３．２４－３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７－２．０７ （ｍ， ５Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１１０：６－［４－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）－オクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000184
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－シアノピリジン－２－イル）－オクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１－カルボキシレートの合成
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルオクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、６－クロロピリジン－３－カルボニトリル（２６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＫ２ＣＯ３（２６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８０℃で２時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を２００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、１×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：３）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２８４ｍｇ（９６％）の表題化合物を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３１５．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－［オクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－シアノピリジン－２－イル）－オクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１－カルボキシレート（２３８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、１５０ｍｇの表題化合物を黄色の粗油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２１５．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－［４－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）－オクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシプロパン酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び６－［オクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で４０分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を２０ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、３×２０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、１×２０ｍｌのブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（４６．７ｍｇ、１９．０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ ＭＨｚ） δ ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０－４．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７８ －３．３６ （ｍ， １０Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０－１．９７ （ｍ， ６Ｈ）， １．８２－１．６９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１１１：６－［７－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000185
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル７－（５－シアノピリジン－２－イル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６－クロロピリジン－３－カルボニトリル（６１０ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（１．２ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、３．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を３０ｍｌの水で反応停止処理した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）を用いたシリカゲルカラムに適用して、１．２ｇ（８３．１％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３２９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：６－［２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
塩化水素／ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（５－シアノピリジン－２－イル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１１８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２０分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、１００ｍｇ（粗）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２２９．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：６－［７－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパン酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＤＩＥＡ（７７．４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２．００当量）、６－［２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（８２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（７５．１ｍｇ、４６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５４６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ － ４．４５（ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ － ３．６１（ｍ， ６Ｈ）， ３．５７ － ３．４９（ｍ， ４Ｈ）， ３．４８ － ３．３９（ｍ， ３Ｈ）， ２．５３ － ２．５０（ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － １．９２（ｍ， ５Ｈ）， １．８３ － １．５３（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１１２：６－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（３－（（（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）プロパノイル）－２，５－ジアザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ニコチノニトリル、及び６－（（１Ｒ，４Ｒ）－５－（３－（（（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）プロパノイル）－２，５－ジアザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ニコチノニトリル
Figure 2022017221000186
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－シアノピリジン－２－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、６－クロロピリジン－３－カルボニトリル（４６０ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、炭酸カリウム（１．２５４ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を８０℃で１．５時間撹拌した。結果として得られた溶液を４０ｍｌの水で反応停止処理した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、７７０ｍｇ（８５％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３０１．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：６－［２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
塩化水素／ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（５－シアノピリジン－２－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（７４０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で０．５時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、４８０ｍｇ（粗）の表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２０１．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：６－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（３－（（（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）プロパノイル）－２，５－ジアザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ニコチノニトリル、及び６－（（１Ｒ，４Ｒ）－５－（３－（（（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）プロパノイル）－２，５－ジアザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ニコチノニトリルの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパン酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、６－［２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（７２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（１１６．１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を室温で１．５時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより（立体化学の恣意的な帰属後）、それぞれ下記の表題化合物を白色の固体として得た。異性体Ａ（１１．４ｍｇ、２０％）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５１８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ： ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０７ － ４．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ － ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．３０ （ｍ， ９Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．０６ （ｍ， ４Ｈ），１．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。ｔＲ＝５．１９９分（ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ，０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（２０ｍＭＮＨ３）：ＥｔＯＨ＝６０：４０、１．０ｍＬ／分）。異性体Ｂ（１９ｍｇ、２０％）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５１８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝６．８５８分（（ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（２０ｍＭＮＨ３）：ＥｔＯＨ＝６０：４０、１．０ｍＬ／分）
実施例１１３：（Ｓ）－６－［５－（３－［［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）－オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000187
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－シアノピリジン－２－イル）－オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、６－クロロピリジン－３－カルボニトリル（６５０ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（１．３ｇ、９．４１ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）の溶液。結果として得られた溶液を８０℃で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、１．１ｇ（７４％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３１５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：６－［オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－イル］ピリジン－３－カルボニトリル塩化水素の合成
ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－シアノピリジン－２－イル）－オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（８６０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン／ＨＣｌ（１０ｍＬ）の溶液。結果として得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、５００ｍｇ（８５％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２１５．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：（Ｓ）－６－［５－（３－［［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）－オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
（Ｓ）－３－［［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパン酸（１７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、６－［オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－イル］ピリジン－３－カルボニトリル塩化水素（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（１ｍＬ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）の溶液。結果として得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（４９．３ｍｇ、１８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５１０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ： １２．３５（ｓ， １ Ｈ）， ８．４７（ｓ， １ Ｈ）， ８．００（ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８２（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５４（ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４９－４．５１（ｍ， １ Ｈ）， ４．０１－３．４６（ｍ， １２ Ｈ）， ３．２６－３．２０（ｍ， ２ Ｈ）， ３．１１－２．９０（ｍ， ２ Ｈ）， ２．４６－２．３８（ｍ， ２ Ｈ）， ２．１０－２．０３（ｍ， １ Ｈ）， １．９２－１．８８（ｍ， １ Ｈ）， １．６５－１．７８（ｍ， ２ Ｈ）。ｔＲ＝２．６４８分（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ、水（ＮＨ４ＨＣＯ３）：ＣＨ３ＣＮ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）
実施例１１４：Ｎ－［１－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパンアミド
Figure 2022017221000188
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］カルバメートの合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６－クロロピリジン－３－カルボニトリル（６９０ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（１．３８ｇ、９．９８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ピペリジン－４－イル）カルバメート（１ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を３０ｍｌの水で反応停止処理した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：３）を用いたシリカゲルカラムに適用して、１．５ｇ（９９％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３０３．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：６－（３－アミノピペリジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリルの合成
塩化水素／ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメート（１１８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、７９ｍｇ（粗）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２０３．１３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：Ｎ－［１－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパンアミドの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシプロパン酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１４７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＤＩＥＡ（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、４．００当量）、６－（３－アミノピペリジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル（７９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．３０当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（７２．２ｍｇ、４７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ － ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ － ４．４８（ｍ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４６ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ － ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ － ３．０２（ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ － ２．１０（ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ － １．８５（ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ），１．６２ － １．５６（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１１５：Ｎ－［１－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパンアミド
Figure 2022017221000189
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］カルバメートの合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６－クロロピリジン－３－カルボニトリル（１ｇ、７．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（２ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ、２．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ピペリジン－４－イル）カルバメート（１．４５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を８０℃で１．５時間撹拌した。結果として得られた溶液を３０ｍｌの水で反応停止処理した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：３）を用いたシリカゲルカラムに適用して、１．７ｇ（７８％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３０３．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：６－（４－アミノピペリジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリルの合成
塩化水素／ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］カルバメート（１１８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、７９ｍｇ（粗）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２０３．１３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：Ｎ－［１－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパンアミドの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－（４－アミノピペリジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル（７９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＤＩＥＡ（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、２．００当量）、３－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシプロパン酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．３０当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（７４．２ｍｇ、３７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ － ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ － ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ － ３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４７ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ － １．３０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１１６：６－［［１－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）ピペリジン－４－イル］アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000190
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（５－シアノピリジン－２－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６－クロロピリジン－３－カルボニトリル（７６０ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（１．５２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、２．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を８０℃で１．５時間撹拌した。結果として得られた溶液を５０ｍｌの水で反応停止処理した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：３）を用いたシリカゲルカラムに適用して、４６０ｍｇ（２８％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３０３．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：６－［（ピペリジン－４－イル）アミノ］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
塩化水素／ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（５－シアノピリジン－２－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（１１８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、７９ｍｇ（粗）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２０３．１３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：６－［［１－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）ピペリジン－４－イル］アミノ］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－［（ピペリジン－４－イル）アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル（７９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＨＡＴＵ（１４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＤＩＥＡ（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、２．００当量）、３－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシプロパン酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（４３．９ｍｇ、２８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ － ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９ － ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｑ， Ｊ ＝ １２．１， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ － ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１１７：Ｎ－［１－（５－シアノピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパンアミド
Figure 2022017221000191
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（５－シアノピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］カルバメートの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ピロリジン－３－イル）カルバメート（１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ、２．００当量）、６－クロロピリジン－３－カルボニトリル（７４２ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を４０ｍｌの水で反応停止処理した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１．３７ｇ（８８％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２８９．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：６－（３－アミノピロリジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（５－シアノピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］メチル］カルバメート（１１２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で４０分間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して、７３ｍｇ（粗）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：１８９．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：Ｎ－［１－（５－シアノピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパンアミドの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシプロパン酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＤＩＥＡ（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、４．００当量）、６－（３－アミノピロリジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル（７３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．３０当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（５９．６ｍｇ、４０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５０６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２（ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．５９ （ｍ，７Ｈ）， ３．６ － ３．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．２７ － ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１１８：６－［４－（３，３－ジメチル－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000192
 ステップ１：６－［４－（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
トルエン（５ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ４（１．５６ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４－ジメチルオキソラン－２－オン（２．０５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＡｌ（ＣＨ３）３（１２ｍＬ、２．００当量）の溶液を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。結果として得られた混合物を２×１５ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／メタノール（１／１）を用いたシリカゲルカラムに適用して、１．１７ｇ（６５％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３０３．３７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（［４－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２，２－ジメチル－４－オキソブトキシ］メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６－［４－（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（９７０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、水素化ナトリウム（１４０ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（８９６ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を５０℃で３日間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。結果として得られた溶液を３×１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４／６）を用いたシリカゲルカラムに適用して、１２５ｍｇ（８％）の表題化合物を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４８６．６２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：６－［４－（３，３－ジメチル－４－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（［４－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２，２－ジメチル－４－オキソブトキシ］メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、及び塩化水素／ジオキサン（５ｍＬ）の溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、９９ｍｇ（１００％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３８６．５０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：６－［４－（３，３－ジメチル－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の６－［４－（３，３－ジメチル－４－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＥＡ（７８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を６０℃で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／１９）を用いたシリカゲルカラムに適用して、１１８ｍｇ（６８％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６７８．８３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：６－［４－（３，３－ジメチル－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＴＦＡ／ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の６－［４－（３，３－ジメチル－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（１１８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで８～９に調整した。結果として得られた混合物を２×１００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物６０．３ｍｇ（６３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５４８．５７［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ： ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９－７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１－４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５－３．６２ （ｍ， １０Ｈ）， ３．４３ － ３．３３ （ｍ，３Ｈ），３．２３－３．２１（ｍ，１Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２９ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例１１９：６－［４－（４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタ－２－イノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000193
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水素化ナトリウム（２ｇ、８３．３３ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で１５分間かけて、複数回に分けて添加した。これに、３－ブロモプロプ－１－イン（８．８ｇ、７３．９７ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で撹拌しながら液滴添加した。結果として得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を５０ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、５．３ｇ（８９％）の表題化合物を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２４０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：２－［（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル］ピロリジンの合成
塩化水素／ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、２ｇ（粗）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：１４０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：５－［（２Ｓ）－２－［（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
エタノール（４０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル］ピロリジン塩酸塩（２ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（３．４ｇ、３３．６０ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（４．４８ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を油浴中、６０℃で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（５：９５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、３ｇ（６１％）の表題化合物を赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４３２．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタ－２－チン酸の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－［（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．２４ｍＬ、１．２０当量）を－７０℃で撹拌しながら液滴添加した。混合物を摂氏－７０度で２０分間撹拌した。これに、ＣＯ２（２ｇ、１０．００当量）を－７０℃で複数回に分けて添加した。結果として得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。溶液のｐＨ値を塩化水素（２Ｍ）で６に調整した。結果として得られた溶液を３×１００ｍＬのＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をＡＣＮ／水で溶出するＣ１８逆相カラムによって精製して、１．４ｇ（６４％）の表題化合物を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４７６．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：６－［４－（４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタ－２－イノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ４（６００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタ－２－チン酸（３４０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（４８８ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＨＡＴＵ（７２０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。粗生成物をＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８逆相カラムによって精製して、７５０ｍｇ（４３％）の表題化合物を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６４６．２７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：６－［４－（４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタ－２－イノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６－［４－（４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタ－２－イノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶液のｐＨ値をエタノールアミンで８に調整した。結果として得られた溶液を３×１００ｍＬのＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣をＡＣＮ／水で溶出するＣ１８逆相カラムによって精製することにより、表題化合物（７３．１ｍｇ、４６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５１６．１９［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ： １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ － ３．６５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７０－３．４８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３１ － ３．２３（ｍ，１Ｈ）， ２．１８ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．６４ （ｍ，２Ｈ）。
実施例１２０：６－［４－［３－（３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000194
 ステップ１：５－［３－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］アゼチジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で添加し、次いで、結果として得られた溶液を５分間撹拌し、次いで、［（ブロモエトキシ）メチル］ベンゼン（３３１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下し、次いで、結果として得られた溶液を０℃でさらに３時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を５０ｍＬのＨ２Ｏで反応停止処理し、３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、１×５０ｍＬのブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３：７）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２９５ｍｇ（７２％）の表題化合物を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５００．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－［３－（２－ヒドロキシエトキシ）アゼチジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
水素の雰囲気下で、メタノール（２０ｍＬ）中の５－［３－［２－（ベンジルオキシ）エチル］アゼチジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリジン－３－オン（２６５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びパラジウム炭素（１３．５ｍｇ、０．０５当量）の溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、２２１ｍｇ（９８％）の表題化合物を白色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４１０．１７Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシ）エトキシ］プロパノエートの合成
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の５－［３－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロブチル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水素化ナトリウム（２１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、結果として得られた溶液を室温で２０分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチルプロプ－２－エノエート（１１２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下し、次いで、結果として得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を１５ｍＬの水で反応停止処理し、１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、１×１５ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、８０ｍｇ（２３％）の表題化合物を薄茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３－（２－（１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アゼチジン－３－イルオキシ）エトキシ）プロパン酸の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシ）エトキシ］プロパノエート（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を室温で４０分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、５０ｍｇ（２８％）の表題化合物を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３５２．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６－（４－［３－［２－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－３－イル］オキシ）エトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３－［２－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－３－イル］オキシ）エトキシ］プロパン酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（３５．４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＨＡＴＵ（５２．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ４（３０．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を室温で４０分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を２０ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、３×２０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、１×２０ｍｌのブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（３７．０ｍｇ、５０．４８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２２．０５［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ ＭＨｚ） δ ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ －４．４０ （ｍ， ３Ｈ），４．２１－４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０－３．７３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）
実施例１２１：６－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）メトキシ）シクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル、及び６－（４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）メトキシ）シクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル
Figure 2022017221000195
 ステップ１：（ピロリジン－３－イル）メタノール塩酸塩の合成
塩化水素／ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．１０ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して、１．３ｇ（粗）の表題化合物を白色の粗固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：１０２．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：５－［３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成。
エタノール（２０ｍＬ）中の（ピロリジン－３－イル）メタノール塩酸塩（９００ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（１．６４ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（２ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を８０℃で４時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１．１ｇ（４３％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３９４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－３－イル］メチル４－メチルベンゼン－１－スルホネートの合成。
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５－［３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（７８０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（５７０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（６０６ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ、３．００当量）、４－ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、０．２０当量）の溶液を室温で８時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、５００ｍｇ（４６％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５４８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：メチル３－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－３－イル］メトキシ）シクロブタン－１－カルボキシレートの合成。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－３－イル］メチル４－メチルベンゼン－１－スルホネート（１．０９ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチル３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボキシレート（３９０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）、水素化ナトリウム（１６０ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８０℃で６時間撹拌した。結果として得られた溶液を６０ｍｌのＨ２Ｏで反応停止処理し、次いで、溶液をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２００ｍｇ（２０％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５０６．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：３－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－３－イル］メトキシ）シクロブタン－１－カルボン酸の合成。
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のメチル３－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－３－イル］メトキシ）シクロブタン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（４８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、５．００当量）、水（１ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶液のｐＨ値を塩化水素で５に調整した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１３０ｍｇ（６７％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９２．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：６－（４－［３－［（２Ｒ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－２－フェニルエトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－（４－［３－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－２－フェニルエトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリルの合成。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－３－イル］メトキシ）シクロブタン－１－カルボン酸（１１７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＤＩＥＡ（６１．５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（５ｍＬ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１００ｍｇ（６３％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６６２．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：６－（４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）メトキシ）シクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル、及び６－（４－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）メトキシ）シクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリルの合成。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６－［４－［３－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－３－イル］メトキシ）シクロブタンカルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより（立体化学の恣意的な帰属後）、それぞれ下記の表題化合物を得た。白色の固体としての異性体Ａ（１２．９ｍｇ、１６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ － ３．６９ （ｍ， ９Ｈ）， ３．６８ － ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ － ３．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０９ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｑ， Ｊ ＝ ８．４， ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２３ － ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）。白色の固体としての異性体Ｂ（４．１ｍｇ、５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．６７ （ｍ， ９Ｈ）， ３．６６ －３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ － ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ －３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２６ － ２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１２２：６－［４－（３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000196
 ステップ１：１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５ｇ、２０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、水素化ナトリウム（１．６３ｇ、４０．７５ｍｍｏｌ、２．００当量）、ヨードメタン（５．７ｇ、４０．１６ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を室温で１２時間撹拌した。反応物を５０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×７０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。次いで、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３／７）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２．４８ｍｇ（４７％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２４６．１３［Ｍ＋Ｈ］
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシピロリジン－１－カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－メトキシピロリジン－２－カルボン酸（１．１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｂ２Ｈ６／ＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液を室温で４８時間撹拌した。結果として得られた溶液を２０ｍＬの水で希釈し、３×３０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、１．１ｇ（粗）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２３２．１５［Ｍ＋Ｈ］
ステップ３：［（２Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシピロリジン－２－イル］メタノール塩酸塩の合成
塩化水素／ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシピロリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、８１８ｍｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：１３２．０９［Ｍ＋Ｈ］
ステップ４：５－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の［（２Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシピロリジン－２－イル］メタノール塩酸塩（８１８ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（８０５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、０．５０当量）、ＴＥＡ（９５９ｍｇ、９．４８ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、４６０ｍｇ（１８％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４２４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：メチル３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノエートの合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（４４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、水素化ナトリウム（４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチルプロプ－２－エノエート（８９５ｍｇ、１０．４０ｍｍｏｌ、１０．００当量）の溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応物を水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４／６）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、８０ｍｇ（１５％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５１０．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパン酸の合成
メタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のメチル３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノエート（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。溶液のｐＨ値を塩化水素（１Ｍ）で６に調整し、固体を濾過によって収集して、７０ｍｇ（９０％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７：６－［４－（３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパン酸（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（８０．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（５４．７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（３１．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、４５ｍｇ（４８％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６６６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ８：６－［４－（３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成。
ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＴＦＡ（０．３ｍＬ）中の６－［４－（３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（１５．６ｍｇ、４８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３６．５２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０－３．６３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６１ － ３．５１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５１ － ３．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４７ － ３．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．４， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例１２３：６－［４－［（３Ｒ）－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－［（３Ｓ）－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000197
 ステップ１：メチル３－（メタンスルホニルオキシ）ブタノエートの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル３－ヒドロキシブタノエート（９８０ｍｇ、８．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（１．６８ｇ、１６．６０ｍｍｏｌ、２．００当量）、メタンスルホニルメタンスルホネート（２．１７ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を３×３０ｍＬのＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、次いで、結果として得られた混合物を３×２０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。反応混合物を真空下で濃縮して、１．５１ｇ（９３％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：１９７．０４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：３－［［（２Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタン酸の合成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル３－（メタンスルホニルオキシ）ブタノエート（１．５１ｇ、７．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、水素化ナトリウム（６１６ｍｇ、１５．４０ｍｍｏｌ、２．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．５４ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１２時間撹拌した。反応物を２０ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を４×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、水層を合わせた。水層のｐＨ値を塩化水素（１Ｍ）で６に調整した。結果として得られた溶液を５×２０ｍＬのＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、２２０ｍｇ（９％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２８８．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：メチル３－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタノエート塩酸塩の合成
塩化水素／ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタン酸（２２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、２００ｍｇ（粗）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：１８８．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタン酸の合成
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタン酸塩酸塩（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．５０当量）、ＴＥＡ（１８１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭ／メタノール（９／１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１９０ｍｇ（４４％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４８０．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタン酸の合成
ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＴＦＡ（０．３ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタン酸の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、４５ｍｇ（８８％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３５０．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：６－［４－［（３Ｒ）－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－［（３Ｓ）－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタン酸（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（７３．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（２８．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた溶液をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより（立体化学の恣意的な帰属後）、それぞれ下記の表題化合物を得た。白色の固体としての異性体Ａ（１４．４ｍｇ、２２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２０．５２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９－３．５１ （ｍ， １０Ｈ）， ３．５９－３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．８７（ｓ， １Ｈ）， １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。白色の固体としての異性体Ｂ（９ｍｇ、１３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２０．５５［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９－３．５１ （ｍ， １０Ｈ）， ３．５９－３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．８７（ｓ， １Ｈ）， １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１２４：６－（４－［２－［２－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］メトキシ）エトキシ］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000198
 ステップ１：６－［４－（２－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ］アセチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エタン－１－オール（１１１１ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（３０２．４ｍｇ、１２．６０ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で複数回に分けて添加した。結果として得られた溶液を０℃で１５分間撹拌した。次いで、６－［４－（２－クロロアセチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（２００１ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。結果として得られた溶液を室温でさらに４時間撹拌した。次いで、反応物を１０ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた溶液を３×３０ｍＬのＮａＣｌ（水溶液）で洗浄し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（９５／５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、７５１ｍｇ（２９．５％）の表題化合物を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４０５．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：６－［４－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－［４－（２－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ］アセチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（６５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＢＡＦ（５０４．１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を１０ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×３０ｍｌのＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／メタノール（９５／５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２２２ｍｇ（４７．６％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２９１．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：６－（４－［２－［２－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］メトキシ）エトキシ］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－［４－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（１００．６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＮａＨ（１３．９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。結果として得られた溶液を０℃で１５分間撹拌した。次いで、［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］メチルメタンスルホネート（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。結果として得られた溶液を室温でさらに２時間撹拌した。次いで、反応物を１０ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／メタノール（９９／１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、３３ｍｇ（１６％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：７１４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：６－（４－［２－［２－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］メトキシ）エトキシ］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）中の６－（４－［２－［２－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］メトキシ）エトキシ］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル（３３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（５．１ｍｇ、１８．９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５８４．２２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ：１２．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ８Ｈ）， ３．４９ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例１２５：６－［４－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000199
 ステップ１：４－ニトロフェニル４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ４（１ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（１．３８ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ、２．０１当量）、４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（１．０７ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（７０／３０）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１．７ｇ（９０％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３５４．３３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：６－［４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ブタン－１－オール（２０ｍＬ）中の４－ニトロフェニル４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（１．２５ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、２．０１当量）、アゼチジン－３－オール塩酸塩（１．０５ｇ、９．５８ｍｍｏｌ、１．９９当量）の溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を３０ｍＬのＤＣＭ中に溶解させた。有機層を２０ｍｌの飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／メタノール（５／９５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、６００ｍｇ（４３％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２８８．３２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［（［１－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル］アゼチジン－３－イル］オキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６－［４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（６００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＨ（２５０ｍｇ、１０．４２ｍｍｏｌ、４．９９当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（５８３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を８０℃で３日間撹拌した。次いで、反応物を３０ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（９０／１０）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２５０ｍｇ（２５％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４７１．５６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：６－［４－（３－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［（［１－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル］アゼチジン－３－イル］オキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、１３０ｍｇ（粗）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３７１．４５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：６－［４－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の６－［４－（３－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（９８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、２．９９当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（１２７．３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を７０℃で１６時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムに適用して、１２０ｍｇ（５６％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６６３．７８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：６－［４－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の６－［４－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＦＡ（０．８ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（３５．０ｍｇ、３６．３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３２．５２［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ － ３．４４ （ｍ， １０Ｈ）， ３．３２ － ３．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｓ， １Ｈ）， １．６７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１２６：４－（５－シアノピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］エチル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2022017221000200
 ステップ１：５－［（２Ｓ）－２－［（２－ヒドロキシエトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
エタン－１，２－ジオール（２０ｍＬ）中の［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メチルメタンスルホネート（９００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．８６８ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を８０℃で６時間撹拌した。反応物を１５０ｍｌの水の添加によって反応停止処理し、３００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１）を用いたシリカゲルカラムに適用して、４００ｍｇ（４８％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４３８．５３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：５－［（２Ｓ）－２－［（２－アジドエトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
トルエン（５ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－［（２－ヒドロキシエトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（４００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＢＵ（２７８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＤＰＰＡ（５０２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８０℃で５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ ３００ｍＬを結果として得られた溶液に添加した後、結果として得られた混合物を２×１００ｍＬの炭酸ナトリウムで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３／７）を用いたシリカゲルカラムに適用して、３２０ｍｇ（７６％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４６３．５４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：５－［（２Ｓ）－２－［（２－アミノエトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
メタノール（２０ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－［（２－アジドエトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（３２０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びパラジウム炭素（８０ｍｇ）の溶液を水素の雰囲気下、６０℃で５時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、２６０ｍｇ（８６％）の表題化合物を緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４３７．５４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：４－ニトロフェニル４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ４（１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（１．３６ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ、３．５０当量）、及び４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（７７３ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。次いで、５ｍＬのＥＡを添加した。固体を濾過によって収集して、１ｇ（７４％）の表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３５４．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：４－（５－シアノピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］エチル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－［（２－アミノエトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（２３７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び４－ニトロフェニル４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３６４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．８０当量）の溶液を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ ３×１５０ｍＬで抽出し、次いで、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムに適用して、３２２ｍｇ（８６％）の表題化合物を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６５１．７７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：４－（５－シアノピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］エチル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－（５－シアノピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］エチル）ピペラジン－１－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＦＡ／ＤＣＭ（１２ｍＬ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＮＨ３／ＣＨ３ＯＨで８に調整した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物８８．２ｍｇ（３７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４３－８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９－７．７５ （ｍ，１Ｈ）， ７．２１ － ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２－４．５９（ｄ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６－３．６４ （ｍ，２Ｈ）， ３．６０ － ３．４２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４３ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６－２．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１－１．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１２７：４－（５－シアノピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］エチル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2022017221000201
 ステップ１：４－ブロモ－５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
エタノール（２００ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ８（５．６ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（２．９５ｇ、２９．１５ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メタノール（１．４７ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ ３×５０ｍＬで抽出した。次いで、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、５ｇ（８５％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４０５．３７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－３－オキソ－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボニトリルの合成
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＣｕＣＮ（１．３ｇ、３．００当量）の溶液を１２０℃で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を３×３０ｍＬのエーテルで抽出し、有機層を合わせた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／０）を用いたシリカゲルカラムに適用して、６８０ｍｇ（３９％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３５１．４９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：３－［［２－（５－シアノ－６－オキソ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メトキシ］プロパノエートの合成
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の５－［１－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－３－オキソ－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボニトリル（３６０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びｔｅｒｔ－ブチルプロプ－２－エノエート（６５９ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を４０℃で２日間撹拌した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／２）を用いたシリカゲルカラムに適用して、１３０ｍｇ（２７％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４７９．６６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：３－［［（２Ｓ）－１－（５－シアノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパン酸の合成
塩化水素／ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［［（２Ｓ）－１－（５－シアノ－６－オキソ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノエート（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。粗生成物をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（１／１）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、７０ｍｇ（８８％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２９３．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：５－［（２Ｓ）－２－（［３－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］メチル）ピロリジン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ）－１－（５－シアノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパン酸（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（１０８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、４．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ４（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。粗生成物をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物１８．７ｍｇ（２０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４６３．１９［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ４００ ＭＨｚ） δ： ８．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｒ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄｒ， １Ｈ）， ３．７８－３．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ４．９ Ｈｚ， １３Ｈ）， ２．６７－２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ － １．９５ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例１２８：６－［４－［（３Ｒ）－メチル－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－［（３Ｓ）－メチル－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタノイル］－ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000202
 ステップ１：メチル（２Ｅ）－４－ブロモ－３－メチルブタ－２－エノエートの合成
ＣＣｌ４（２００ｍＬ）中のメチル３－メチルブタ－２－エノエート（５ｇ、４３．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＢＳ（８．５ｇ、４７．７６ｍｍｏｌ、１．０９当量）、及びＢＰＯ（１．１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、０．１０当量）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより６ｇ（７１％）の表題化合物を油として得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ）：１９０。
ステップ２：（２Ｅ）－３－メチル－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタ－２－エノエートの合成
ジオキサン（３０ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１．６ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチル（２Ｅ）－４－ブロモ－３－メチルブタ－２－エノエート（８７０ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ、１．１１当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（５７４ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．７ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、２．０４当量）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３ ．ＣＨＣｌ３（８７０ｍｇ）の溶液を窒素の不活性雰囲気下、１００℃で２０時間撹拌した。結果として得られた溶液を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。結果として得られた混合物を２×５０ｍＬの水及び１×５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより１．３ｇ（粗）の表題化合物を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５０６．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：３－メチル－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタノエートの合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びメタノール（３０ｍＬ）中のメチル（２Ｅ）－３－メチル－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタ－２－エノエート（１．３ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びパラジウム炭素（２００ｍｇ）の溶液を水素の不活性雰囲気下、室温で２時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより１ｇ（粗）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５０８．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３－メチル－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタン酸の合成
ＴＨＦ（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のメチル３－メチル－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタノエート（３３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、３．６７当量）を添加した。結果として得られた溶液を室温で５時間撹拌した。溶液のｐＨ値を塩化水素（１ＭＭ）で１に調整した。結果として得られた溶液を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。結果として得られた混合物を２×５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより３００ｍｇ（粗）の表題化合物を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：３－メチル－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタン酸の合成
塩化水素／ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－メチル－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタン酸（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより２００ｍｇ（粗）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３６４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：６－［４－［（３Ｒ）－メチル－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－［（３Ｓ）－メチル－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－メチル－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタン酸（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｉｎｔ－Ａ４（１２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．２１当量）、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（２８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．３４当量）を添加した。結果として得られた溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより（立体化学の恣意的な帰属後）、それぞれ下記の表題化合物を得た。白色の固体としての異性体Ａ（４７．７ｍｇ、７３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３４．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ － ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．６２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５９ － ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ － ３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５ （ｑ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。Ｒｔ＝４．９１９分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝９０：１０、１．０ｍｌ／分）。白色の固体としての異性体Ｂ（４１．３ｍｇ、６４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．９， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．６５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６４ － ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ （ｑ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。Ｒｔ＝６．４７２分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝９０：１０、１．０ｍｌ／分）。
実施例１２９：６－［４－［（３Ｒ）－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピロリジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－［（３Ｓ）－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピロリジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000203
 ステップ１：４－ニトロフェニル４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ４（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（６７６ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液、次いで、４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（４５０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、次いで、結果として得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を１０ｍＬの水で希釈し、２×１０ｍＬのＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、１×１０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムに適用して、５２０ｍｇ（６６％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３５４．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－［４－（３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のピロリジン－３－オール塩酸塩（１７５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ニトロフェニル４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び炭酸カリウム（３９０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８０℃で２時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を１５ｍＬの水で希釈し、３×１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、１×１５ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムに適用して、２８０ｍｇ（６６％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３０２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［（［１－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル］ピロリジン－３－イル］オキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の６－［４－（３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、次いで、水素化ナトリウム（１５９ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加し、次いで、結果として得られた溶液を室温で１５分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（５５６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、結果として得られた溶液を油浴中、８０℃で１２時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を１５ｍＬの水の添加によって反応停止処理し、３×１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、１×１５ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムに適用して、８５ｍｇ（１３％）の表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４８５．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：６－［４－（３－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピロリジン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［（［１－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル］ピロリジン－３－イル］オキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（０．２ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、５６ｍｇの表題化合物を黄色の粗油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３８５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６－［４－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピロリジン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
エタノール（５ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ６（４７．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、６－［４－（３－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピロリジン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＥＡ（５１．７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を６０℃で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をＤＣＭ／メタノール（１５：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、８９ｍｇ（９１％）の表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６７７．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：６－［４－［（３Ｒ）－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピロリジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－［（３Ｓ）－３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピロリジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６－［４－（３－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピロリジン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（８５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより（立体化学の恣意的な帰属後）、それぞれ下記の表題化合物を得た。白色の固体としての異性体Ａ（１４．１ｍｇ、２０．５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５４７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ（メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ）： δ ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７－ ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８０－３．６５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５７－３．３５ （ｍ， ７Ｈ）， ３．３３－３．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３－１．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１－１．５６ （ｍ， ２Ｈ）；ｔＲ＝３．５８０分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－３、０．４６×１００ｍｍ；３ｕｍ、ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、４．０ｍＬ／分）。白色の固体としての異性体Ｂ（９．７ｍｇ、１４．１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５４７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ（メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） ：δ ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５－４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８１－３．６６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７－ ３．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３１－３．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．８， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３－１．５５ （ｍ， ３Ｈ）。ｔＲ＝２．８２１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、０．４６×５５ｃｍ；５ｕｍ、ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、４．０ｍＬ／分）。
実施例１３０：６－［４－［３－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピペリジン－２－イル］メトキシ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル。
Figure 2022017221000204
 ステップ１：４－ブロモ－５－［２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成。
ＩＰＡ（３０ｍＬ）中の（ピペリジン－２－イル）メタノール（２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（９ｇ、６９．６ｍｍｏｌ、４．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ８（６．６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を１００℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、４．１７ｇ（５８％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４１８．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：メチル３－［［１－（５－ブロモ－６－オキソ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピペリジン－２－イル］メトキシ］プロパノエートの合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４－ブロモ－５－［２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（８３０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３００ｍｇ、４ｍｍｏｌ、２．００当量）、メチルプロプ－２－エノエート（７２０ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ、４．００当量）の溶液を室温で１６時間撹拌した。結果として得られた溶液を６０ｍｌのＨ２Ｏで反応停止処理し、次いで、溶液をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２０：８０）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、８００ｍｇ（９５％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５０４．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：メチル３－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピペリジン－２－イル］メトキシ）プロパノエートの合成。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル３－［［１－（５－ブロモ－６－オキソ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピペリジン－２－イル］メトキシ］プロパノエート（７５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣｕＩ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、エチル２，２－ジフルオロ－２－スルホアセテート（１．５ｇ、７．２８ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を８０℃で５時間撹拌した。結果として得られた溶液を３０ｍｌのＨ２Ｏで反応停止処理し、次いで、溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３０：７０）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、７５０ｍｇ（８０％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピペリジン－２－イル］メトキシ）プロパン酸の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル３－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピペリジン－２－イル］メトキシ）プロパノエート（７５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、水（２ｍＬ）、ＬｉＯＨ（１８０ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、５００ｍｇ（６６％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４８０．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：６－［４－［３－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピペリジン－２－イル］メトキシ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピペリジン－２－イル］メトキシ）プロパン酸（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（５２０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＤＩＥＡ（２７０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を２０ｍｌのＨ２Ｏで反応停止処理し、次いで、溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、５５０ｍｇ（８１％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６５０．３１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：６－［４－［３－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピペリジン－２－イル］メトキシ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６－［４－［３－（［１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピペリジン－２－イル］メトキシ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（５５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（５７．０ｍｇ、１３．１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ ＭＨｚ） δ： １２．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．４２ （ｍ， １２Ｈ）， ３．２４ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ － １．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１ － １．５２ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例１３１：６－（４－（３－（（１－（５－ブロモ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル。
Figure 2022017221000205
 ステップ１：３－（（１－（５－ブロモ－６－オキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）プロパン酸。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル３－（（１－（５－ブロモ－６－オキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）プロパノエート（５０３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、水（２ｍＬ）、ＬｉＯＨ（１２０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、３９５ｍｇ（８１％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９０．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（４－（３－（（１－（５－ブロモ－６－オキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－（（１－（５－ブロモ－６－オキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）プロパン酸（３９５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（３６５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（２３０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（１５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を２０ｍｌのＨ２Ｏで反応停止処理し、次いで、溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、４１７ｍｇ（７９％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６６０．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－（４－（３－（（１－（５－ブロモ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６－（４－（３－（（１－（５－ブロモ－６－オキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル（４１７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（３２．５ｍｇ、３０．１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ ＭＨｚ） δ： １２．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ －３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６５ －３．４０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．２６ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ － １．５２ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例１３２：Ｎ－［３－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロピル］－２－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］アセトアミド
Figure 2022017221000206
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロピル］カルバメートの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ４（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（８６３ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＨＡＴＵ（１．２７ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、３－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸（４２２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた溶液をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、６２０ｍｇ（７８％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３６０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：６－［４－（３－アミノプロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩の合成
塩化水素／ジオキサン（５ｍＬ、１．００当量）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロピル］カルバメート（６１０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、２６０ｍｇ（５２％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２６０．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：２－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］酢酸塩酸塩の合成
塩化水素／ジオキサン（５ｍＬ）中の２－［（２Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピロリジン－２－イル］酢酸（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、１６０ｍｇ（粗）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：１３０．０８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：２－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］酢酸の合成
エタノール（５ｍＬ）中の２－（ピロリジン－２－イル）酢酸塩酸塩（１６０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（３１９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（１９５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭ／メタノール（９／１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、３２０ｍｇ（７９％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４２２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：２－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］酢酸の合成
塩化水素／ジオキサン（５ｍＬ）中の２－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］酢酸（３１０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、８０ｍｇ（３７％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２９２．０８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：Ｎ－［３－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロピル］－２－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］アセトアミドの合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］酢酸（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＨＯＢＴ（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（５９．４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、６－［４－（３－アミノプロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（１２２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を室温で１２時間撹拌した。結果として得られた溶液をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物であるアミド（３０．２ｍｇ、２８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３３．５２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２－３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８ － ３．４９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２７ －３．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５１ － ２．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｓ， １Ｈ）， １．７９ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１３３：６－［４－（３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000207
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
窒素下で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－カルボン酸（１．５ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＢＨ３ＴＨＦ（７ｍＬ、４．００当量、１Ｍ）の溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、反応物を次いで、２０ｍＬの水の添加によって反応停止処理し、４×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、１×２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１．３５ｇの表題化合物を黄色の粗油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２７０．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：［（２Ｓ，４Ｓ）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－イル］メタノール塩酸塩の合成
塩化水素／ジオキサン（１５ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．３５ｇ、５．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１．５時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、１．２ｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：１７０．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
エタノール（１５ｍＬ）中の［（２Ｓ，４Ｓ）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－イル］メタノール塩酸塩（１．１ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（１．０８ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ６（１．７６ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を６０℃で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１；３）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１．３ｇ（５３％）の表題化合物を薄茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４６２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：メチル３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノエートの合成
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の５－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（６００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２７ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びメチルプロプ－２－エノエート（５５９ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、３７４ｍｇ（５３％）表題化合物を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５４８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：メチル３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノエートの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノエート（３７４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、２５０ｍｇの表題化合物を薄黄色の粗油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４１８．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパン酸の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のメチル３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノエート（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ（７６ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を３ｍＬの水で希釈し、２×５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、水層を合わせ、水層のｐＨ値を塩化水素（１Ｍ）で４に調整し、次いで、結果として得られた水溶液を２×５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１８０ｍｇの表題化合物を薄黄色の粗油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４０４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：６－［４－（３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ，４Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパン酸（１７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（１６３．４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＨＡＴＵ（１６０．３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ４（８７．３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を室温で４０分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を３×５０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、３×５０ｍｌのブラインで洗浄し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（２５．１ｍｇ、１０．３８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５７４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ： （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．０， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９－３．６１ （ｍ， １２Ｈ）， ３．５３－３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３－２．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．２， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例１３４：（Ｓ）－３－（４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メチル）プロパンアミド
Figure 2022017221000208
 ステップ１：エチル３－（４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパノエートの合成
エタノール（１０ｍＬ）中のエチルプロプ－２－エノエート（６００ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（９４０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を８０℃で５．５時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、１．２９ｇ（粗）の表題化合物を白色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２８９．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：３－（４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン酸の合成
メタノール（１５ｍＬ）中のエチル３－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］プロパノエート（１．５６ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（６４８ｍｇ、２７．０６ｍｍｏｌ、５．００当量）、水（３ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。溶液のｐＨ値を塩化水素で５に調整した。残渣をＤＣＭ／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、６８７ｍｇ（４９％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２６１．１３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：５－［（２Ｓ）－２－（アジドメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
トルエン（１５ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＰＰＡ（１．４ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＢＵ（７７２．６ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を１００℃で６時間撹拌した。真空下で濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１ｇ（９４％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４１９．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：５－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
メタノール（１５ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－（アジドメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラジウム炭素（２００ｍｇ）の溶液をＨ２雰囲気下、室温で０．５時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、８６４ｍｇ（粗）の表題化合物を黒色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３９３．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：（Ｓ）－３－（４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メチル）プロパンアミドの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］プロパン酸（２２０．２２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．１０当量）、５－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（４４１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（２９８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、２２４ｍｇ（４６％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６３５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：（Ｓ）－３－（４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メチル）プロパンアミドの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メチル］プロパンアミド（２０２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（１０５ｍｇ、６５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５０５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ：８．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｓ， １Ｈ）， １．８９ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１３５：６－［４－［３－（［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メチル］アミノ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000209
 ステップ１：６－［４－［３－（［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メチル］アミノ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ｉ－プロパノール（１０ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（４７０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（１４．４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、６－［４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（２５７．５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、０．９５当量）の溶液を１００℃で２０時間撹拌した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、４１０ｍｇ（５４％）の表題化合物を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６３５．３１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：６－［４－［３－（［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メチル］アミノ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の６－［４－［３－（［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メチル］アミノ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（４００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（３ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（４６ｍｇ、１４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５０５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５６ － ３．５０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９ －２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， １Ｈ）， １．９０ （ｓ， １Ｈ）， １．６７－１．６０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１３６：（Ｓ）－６－（４－（３－（メチル（（１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル。
Figure 2022017221000210
 ステップ１：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピルアミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
ｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍｌ）中の６－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（２６．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４５４．５ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を１００℃で１５時間撹拌した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、７００ｍｇ（７６．７％）の表題化合物を白色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４４３．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（３－（４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成。
メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピルアミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５１１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、（ＨＣＨＯ）ｎ（３１２ｍｇ、３．００当量）、酢酸（０．５ｍＬ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（２１８．６ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を室温で２０時間撹拌した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４０：６０）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、５００ｍｇ（９５％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４５７．２９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：（Ｓ）－６－（４－（３－（メチル（ピロリジン－２－イルメチル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリルの合成。
塩化水素－ジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（３－（４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、４００ｍｇ（粗）の表題化合物を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３５７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：（Ｓ）－６－（４－（３－（メチル（（１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリルの合成。
エタノール（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（４－（３－（メチル（ピロリジン－２－イルメチル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（３３９．４ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（４７９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．３０当量）の溶液を７０℃で３時間撹拌した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（８０：２０）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、９８０ｍｇ（粗）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６４９．３３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：（Ｓ）－６－（４－（３－（メチル（（１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリルの合成
塩化水素／ジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（４－（３－（メチル（（１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル（９００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（３８ｍｇ、５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５１９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １０．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１５ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．６７（ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１３７：６－［４－（３－［［（７Ｓ）－６－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－イル］メトキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－（３－［［（７Ｒ）－６－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－イル］メトキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000211
 ステップ１：メチル２－［［（２－クロロピリジン－３－イル）メチル］アミノ］アセテートの合成
メタノール（２００ｍＬ）中のメチル２－アミノアセテート塩酸塩（３９．８９ｇ、３１７．７１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、２－クロロピリジン－３－カルバルデヒド（３０ｇ、２１１．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＥＡ（４２．９ｇ、４２３．９５ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を室温で１２時間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ４（１６．１７ｇ、４２７．４４ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、次いで、結果として得られた溶液を室温でさらに４０分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を２５０ｍＬの水の添加によって反応停止処理し、２×３００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、１×３００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３：２）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２６．１ｇ（５７％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２１５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：メチル２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］［（２－クロロピリジン－３－イル）メチル］アミノ］アセテートの合成
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のメチル２－［［（２－クロロピリジン－３－イル）メチル］アミノ］アセテート（２６．６ｇ、１２３．９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（３７．６ｇ、３７１．６ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を室温で１０分間撹拌し、次いで、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４０．６ｇ、１８６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、次いで、結果として得られた溶液を室温でさらに１．５時間撹拌し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：６）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２６．８ｇ（６９％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３１５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－ｔｅｒｔ－ブチル７－メチル５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６，７－ジカルボキシレートの合成
窒素下で、ＤＭＦ（７５ｍＬ）中のメチル２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］［（２－クロロピリジン－３－イル）メチル］アミノ］アセテート（４ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．４７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ３ＰＯ４（８．１ｇ、３．００当量）、及びＰｈＯＨ（３５８ｍｇ、０．３０当量）の溶液を９０℃で２．５時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を１００ｍＬのＥＡで希釈し、３×８０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、６２０ｍｇ（１８％）の表題化合物を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２７９．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル７－（ヒドロキシメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の６－ｔｅｒｔ－ブチル７－メチル５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６，７－ジカルボキシレート（１．４６ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬＡＨ（５９７ｍｇ、１７．６ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を室温で０．５時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を２ｍＬの水及び２ｍＬの２０％ＮａＯＨ水溶液の添加によって反応停止処理し、次いで、混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（７：３）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２１０ｍｇ（１６％）の表題化合物をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２５１．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－イル］メタノール塩酸塩の合成
塩化水素／ジオキサン（１０ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（ヒドロキシメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、１５６ｍｇ（粗）の表題化合物を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：１５１．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：５－［７－（ヒドロキシメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
エタノール（２５ｍＬ）中の［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－イル］メタノール塩酸塩（５００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（１．０８ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＥＡ（１ｇ、９．８８ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を６０℃で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（８：２）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、４６４ｍｇ（３１％）の表題化合物を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４４３．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：メチル３－（［６－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－イル］メトキシ）プロパノエートの合成
ＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中の５－［７－（ヒドロキシメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５９５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びメチルプロプ－２－エノエート（１５７ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、３×１５ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（６７：３３）を用いたシリカゲルカラムに適用して、１１４ｍｇ（３５％）の表題化合物を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：３－（［６－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－イル］メトキシ）プロパン酸の合成
メタノール（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のメチル３－（［６－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－イル］メトキシ）プロパノエート（５４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２１４ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、溶液のｐＨ値を塩化水素（１２Ｍ）で５に調整し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、４２０ｍｇの表題化合物を茶色の粗固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５１５．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：３－（［６－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－イル］メトキシ）プロパン酸の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－（［６－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－イル］メトキシ）プロパン酸（４６０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（５ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、３４４ｍｇの表題化合物を茶色の粗油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３８５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１０：６－［４－（３－［［（７Ｓ）－６－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－イル］メトキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－（３－［［（７Ｒ）－６－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－イル］メトキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中に入れた３－（［６－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－イル］メトキシ）プロパン酸（３４４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（３３９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（５７６ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、５．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ４（２３２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物を得た。絶対立体化学は、（Ｓ）－絶対立体化学が確認され、強力な方のエナンチオマーであることが観察された、実施例１８異性体Ｂの得られたタンパク質のＸ線結晶構造に基づいて帰属を行った。
白色の固体としての異性体Ａ（３９．８ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５５５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２－７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ３．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７－３．５４ （ｍ， １１Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ５．４Ｈｚ， ２Ｈ）。ｔＲ＝４．８３８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）。白色の固体としての異性体Ｂ（３８．１ｍｇ、２９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５５５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝５．９３０分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）。
実施例１３８：３－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メチル］プロパンアミド
Figure 2022017221000212
 ステップ１：５－［（２Ｓ）－２－［（メチルアミノ）メチル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
メタノール（２０ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（５７０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化カリウム（１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＣＨ２Ｏ（４７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＮａＢＨ４（１００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を油浴中、５０℃で４時間撹拌した。結果として得られた溶液を２×２００ｍＬのＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／メタノール（９６：４）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、３８０ｍｇ（６４％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４０７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：３－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メチル］プロパンアミドの合成。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］プロパン酸（２４８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（３６８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＨＡＴＵ（３６５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．０２当量）、５－［（２Ｓ）－２－［（メチルアミノ）メチル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（３８６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（１５：８５）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、３００ｍｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６４９．３２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：３－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メチル］プロパンアミドの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メチル］プロパンアミド（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１２ｍＬ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで８に調整した。粗生成物（１５０ｍｇ）をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（９７．９ｍｇ、４１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５１９．２４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ４００ ＭＨｚ） δ： ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５－７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７－６．８５ （ｍ， １Ｈ），４．６３－４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４－３．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４０－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１－３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４－２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ － ２．５３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３２－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６－２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）
実施例１３９：６－［４－（３－［［（２Ｓ）－４－（メトキシメチル）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000213
 ステップ１：１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ）－４－メチリデンピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５ｇ、２０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＢＨ３ＳＭｅ２（３．４７ｇ、２．２０当量）、水酸化ナトリウム（１．０５ｇ、２６．２５ｍｍｏｌ、１．２５当量）、水（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ２（２．１４ｇ、３．００当量）の溶液を室温で５時間撹拌した。結果として得られた溶液をＨ２Ｏで反応停止処理した。結果として得られた溶液を５×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２．５ｇ（４７％）の表題化合物を赤色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２６０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：（２Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－カルボン酸の合成
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１．５ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、水素化ナトリウム（４６１．６ｇ、１９．２３ｍｏｌ、２．００当量）、ＭｅＩ（４．１ｇ、５．００当量）の溶液を室温で３時間撹拌した。結果として得られた溶液をＨ２Ｏで反応停止処理し、結果として得られた溶液を５×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。残渣をＤＣＭ／メタノール（１５：８５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１．１ｇ（７３％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２６０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
ジボラン（１．３７ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－カルボン酸（１５ｍＬ）の溶液を室温で３時間撹拌した。結果として得られた溶液をＨ２Ｏで反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、１．３ｇ（３３％）の表題化合物を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２４６．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：［（２Ｓ）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－イル］メタノールの合成
塩化水素－１，４ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、１ｇ（粗）の表題化合物を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：１４６．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
エタノール（１５ｍＬ）中の［（２Ｓ）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－イル］メタノール（７６０ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（１．６９ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（１．７２ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。結果として得られた溶液をＨ２Ｏで反応停止処理した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、３７５ｍｇ（１６％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４３８．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル３－［［（２Ｓ）－４－（メトキシメチル）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノエートの合成
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（３１２．５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチルプロプ－２－エノエート（４１０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を４０℃で２０時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１５２ｍｇ（４２％）の表題化合物を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５６６．２９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７：３－［［（２Ｓ）－４－（メトキシメチル）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパン酸（ｐｒｏｐａｎｏｉｃ）の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［［（２Ｓ）－４－（メトキシメチル）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノエート（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭ／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、９０ｍｇ（９６％）の表題化合物を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３８０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ８：６－［４－（３－［［（２Ｓ）－４－（メトキシメチル）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－［［（２Ｓ）－４－（メトキシメチル）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］プロパン酸（７８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣ／ＨＣｌ（９９ｍｇ、２．５０当量）、４－ジメチルアミノピリジン（５０．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（４６．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（６．１ｍｇ、５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５５０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．６０ （ｍ， １１Ｈ）， ３．５４ － ３．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｓ， １Ｈ）， ３．２５ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４－２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ － １．３９ （ｍ， ３Ｈ）
実施例１４０：６－（４－［３－［（１Ｒ）－１－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］エトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－（４－［３－［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］エトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル。
Figure 2022017221000214
 ステップ１：（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－カルボン酸の合成
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ６（３．２８ｇ、９．９８ｍｍｏｌ、１当量）、（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボン酸（１．１５ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（２．０２ｇ、１９．９６ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を６０℃で３時間撹拌した。結果として得られた溶液を室温まで冷却した後、固体を濾去した。結果として得られた混合物を濃縮した。これにより３．９１ｇ（９６．１９％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４０８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：（２Ｓ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－カルボキサミドの合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－カルボン酸（３．９１ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、１当量）、ＳＯＣｌ２（１．４ｍＬ、１１．７０ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、結果として得られた溶液を濃縮し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させ、次いで、メトキシ（メチル）アミン塩酸塩（１．９ｇ、１９．１９ｍｍｏｌ、２当量）及びＴＥＡ（２．９ｇ、２８．７９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。結果として得られた溶液を撹拌しながら室温でさらに１時間反応させた。結果として得られた混合物を２×１０のＨ２Ｏで洗浄した。次いで、有機を合わせ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／２）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより２．０２ｇ（４６．７％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４５１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：５－［（２Ｓ）－２－アセチルピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
窒素の不活性雰囲気と共に維持したＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（２Ｓ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（２．０２ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液。これに続いて、ＴＨＦ（ｍＬ）中のブロモ（メチル）マグネシウム（４．５ｍＬ、３７．６０ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を添加した。結果として得られた溶液を室温で４時間撹拌した。次いで、反応物を５０ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×５０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／２）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより１．４３４ｇ（７８．８８％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４０６．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：５－［（２Ｓ）－２－（１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－アセチルピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１．４３４ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１当量）、ＣａＣｌ２（７８４ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＮａＢＨ４（２６８ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２／３）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより１．０２ｇ（７０．８％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４０８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル３－［１－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］エトキシ］プロパノエートの合成
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－（１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（６００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチルプロプ－２－エノエート（９４１．７ｍｇ、７．３５ｍｍｏｌ、４．９９当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４７９．７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を８０℃で５時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／４）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより１９０ｍｇ（２４．１％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３６．２７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：３－［１－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］エトキシ］プロパン酸の合成。
ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［１－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］エトキシ］プロパノエート（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液。結果として得られた溶液を室温で３時間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮した。結果として得られた溶液を５ｍＬのＭｅＯＨ中ＮＨ３（ｇ）に溶解させ、撹拌しながら室温でさらに１時間反応させた。結果として得られた混合物を再び濃縮した。これにより１１７ｍｇ（９９．７％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３５０．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７：６－（４－［３－［（１Ｒ）－１－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］エトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－（４－［３－［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］エトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリルの合成。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に入れた３－［１－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］エトキシ］プロパン酸（１１７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（６６．２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ＨＡＴＵ（１２７．４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（１２９．９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を１０ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×１０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／２）を用いたシリカゲルカラムに適用した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより（立体化学の恣意的な帰属後）、それぞれ下記の表題化合物を得た。白色の固体としての異性体Ａ（１５．３ｍｇ、８．７９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ ８．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．１， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８～３．６３ （ｍ， ７Ｈ）， ３．６７ － ３．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ５．１， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ － １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。ｔＲ＝３．１１７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）。白色の固体としての異性体Ｂ（４．６ｍｇ、２．６４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．６０ （ｍ， １２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．０， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．３， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。ｔＲ＝３．７７０分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）。
実施例１４１：６－（４－［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、６－（４－［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、６－（４－［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－（４－［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000215
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（１－ヒドロキシペント－４－エン－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
窒素の不活性雰囲気と共に維持しながら、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、５０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、次いで、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のブロモ（ブタ－３－エン－１－イル）マグネシウム（１Ｍ、１．２０当量）を、結果として得られた溶液に－１０℃で添加し、次いで、結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムに適用して、７ｇ（５５％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２５６．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［（４Ｅ）－１－ヒドロキシ－６－オキソヘキサ－４－エン－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（１－ヒドロキシペント－４－エン－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５．１ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、第２世代グラブス触媒（０．８５ｇ、０．０５当量）、（２Ｅ）－ブタ－２－エナール（７ｇ、９９．８７ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を油浴中、５０℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムに適用した。これにより２．８５ｇ（５０％）の表題化合物を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２８４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［５－（２－オキソエチル）オキソラン－２－イル］ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［（４Ｅ）－１－ヒドロキシ－６－オキソヘキサ－４－エン－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（２．８３ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、水素化ナトリウム（４０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、０．１０当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、２．８３ｇ（粗）の表題化合物を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２８４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：２－［５－［（２Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピロリジン－２－イル］オキソラン－２－イル］酢酸の合成
メタノール（２０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［５－（２－オキソエチル）オキソラン－２－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（２．８３ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡｇＮＯ３（７．２ｇ、４．００当量）、水酸化ナトリウム（１．６ｇ、４０．００ｍｍｏｌ、４．００当量）の溶液を室温で２日間撹拌した。固体を濾去した。溶液のｐＨ値を塩化水素水溶液（２Ｍ）で４に調整した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。結果として得られた混合物を１００ｍＬ×３のＤＣＭで抽出し、有機層を合わせた。これにより０．７５ｇ（２５％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３００．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（５－［２－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［５－［（２Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピロリジン－２－イル］オキソラン－２－イル］酢酸（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（６４５ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＨＡＴＵ（２６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（４５０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を１００ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムに適用して、２００ｍｇ（４３％）の表題化合物を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４７０．２７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：６－［４－（２－［５－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］オキソラン－２－イル］アセチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩の合成
塩化水素／ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（５－［２－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、０．９ｇ（９５％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３７０．２２［Ｍ－Ｃｌ］＋
ステップ７：６－［４－（２－［５－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］オキソラン－２－イル］アセチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
エタノール（２０ｍＬ）中の６－［４－（２－［５－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］オキソラン－２－イル］アセチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（９００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（６７０ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（８８０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を油浴中、８０℃で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムに適用して、６５０ｍｇ（４４％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６６２．３０［Ｍ＋Ｈ］
ステップ８：６－（４－［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、６－（４－［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、６－（４－［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－（４－［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）中の６－［４－（２－［５－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］オキソラン－２－イル］アセチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（６５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物を得た。異性体Ｂの絶対立体化学は、強力な方のエナンチオマーの絶対立体化学が確認された、実施例１４１異性体Ｂの得られたタンパク質のＸ線結晶構造に基づいて帰属を行った。残りのジアステレオ異性体Ａ、Ｃ、及びＤの絶対立体化学は、恣意的に帰属を行った。
白色の固体としての異性体Ａ（２９．２ｍｇ、１９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ － ３．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２３ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．４０ （ｍ， ４Ｈ）。ｔＲ＝６．９２分、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０、１．０ｍＬ／分）
白色の固体としての異性体Ｂ（２６．９ｍｇ、１８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｐ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ６．０ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ７Ｈ）， ３．２５ － ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．４， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１ － １．４７ （ｍ， ４Ｈ）。ｔＲ＝３．９５分、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０、１．０ｍＬ／分）。白色の固体としての異性体Ｃ（０．６ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ，５Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６４ － １．５０ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝８．２３分、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０、１．０ｍＬ／分）。白色の固体としての異性体Ｄ（１．６ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ －３．４６ （ｍ， ９Ｈ）， ３．２４ （ｓ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ － １．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．６３－１．４４ （ｍ， ４Ｈ）。ｔＲ＝４．２７分、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０、１．０ｍＬ／分）
実施例１４２：５－［（４ａＲ，７ａＲ）－１－アセチル－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000216
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（４ａＲ，７ａＲ）－６－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレートの合成
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４ａＲ，７ａＲ）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４３９．６ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＩｎｔ－Ａ６（１０８６．３ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を６０℃で２時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を５０ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、３×５０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１×５０ｍｌのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。真空下で、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１６／８４）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、（８５．９６％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５１８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－［（４ａＲ，７ａＲ）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４ａＲ，７ａＲ）－６－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、２００ｍｇの表題化合物を白色の粗固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２８９．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５－［（４ａＲ，７ａＲ）－１－アセチル－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５－［（４ａＲ，７ａＲ）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１当量）、Ａｃ２Ｏ（１３４．６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＴＥＡ（２００．１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を３０ｍＬのＤＣＭで希釈し、３×３０ｍｌのＨ２Ｏで洗浄し、有機層を合わせ、１×３０ｍｌのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（８６．４ｍｇ、３９．６９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３３１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ ＭＨｚ，） δ ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４－４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３－３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８－２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８ －１．３５ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例１４３：５－［（４ａＳ，７ａＳ）－１－アセチル－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000217
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（４ａＳ，７ａＳ）－６－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレートの合成
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４ａＳ，７ａＳ）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（７２６．４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＥＡ（６７０．７ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を６０℃で２時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、６７８ｍｇ（５９．１７％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５１９．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－［（４ａＳ，７ａＳ）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＨＣｌ／ジオキサン（９ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４ａＳ，７ａＳ）－６－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、１９０ｍｇ（６３．３３％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２８９．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５－［（４ａＳ，７ａＳ）－１－アセチル－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）中の５－［（４ａＳ，７ａＳ）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（７２９ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１当量）、Ａｃ２Ｏ（５１６．３ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＴＥＡ（７６７．７ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を室温で１．５時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（４１．９ｍｇ、５．０２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３３１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ ＭＨｚ） δ ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４－４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ －３．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３２－２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６ －１．２７ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例１４４：６－［４－［２－（［２－［（１Ｒ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］エチル］アミノ）アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－［２－（［２－［（１Ｓ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］エチル］アミノ）アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000218
 ステップ１：５－［１－（２－アミノエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の５－［１－（２－アジドエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（３７０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１当量）、ＰＰｈ３（２４２．３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を６０℃で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／メタノール（９４／６）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２１７ｍｇ（６２．００％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４５５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：６－［４－（２－クロロアセチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ４（１１００ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（１４８６．２ｍｇ、１４．６９ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（６６３．５ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。結果として得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（５６／４４）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、７５２ｍｇ（５８．０３％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２６５．０８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：６－（４－［２－［（２－［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］エチル）アミノ］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の５－［１－（２－アミノエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（８９．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、２当量）、６－［４－（２－クロロアセチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（１１６．５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を８０℃で２５時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／メタノール（９７／３）で溶出するシリカゲルカラムに適用した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、９６ｍｇ（３１．９５％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６８３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：６－［４－［２－（［２－［（１Ｓ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］エチル］アミノ）アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－［２－（［２－［（１Ｒ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］エチル］アミノ）アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（０．０５ｍＬ）中の６－（４－［２－［（２－［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］エチル）アミノ］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×３０ｍｌのＤＣＭで抽出し、有機層を合わせた。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより（立体化学の恣意的な帰属後）、それぞれ下記の表題化合物を得た。白色の固体としての異性体Ａ（１０．２ｍｇ、１５．７６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５５３．２２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．６２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。ｔＲ＝３．５６５分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３、２×２５ｃｍ、５ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＴＥＡ）：ＭｅＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）。白色の固体としての異性体Ｂ（１０．０ｍｇ、１５．４５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５５３．２２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝４．７５３分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３、２×２５ｃｍ、５ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＴＥＡ）：ＭｅＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）
実施例１４５：６－［４－［（３Ｒ）－３－アミノ－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル；ギ酸、及び６－［４－［（３Ｓ）－３－アミノ－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル；ギ酸
Figure 2022017221000219
 ステップ１：メチル（２Ｅ）－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタ－２－エノエートの合成
Ｎ２（ｇ）雰囲気下で、トルエン（５ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２．０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ［（アリル）Ｃｌ］２（９３．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（２３９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、１．３０当量）、メチル（２Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノエート（４．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を油浴中、８０℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２７：７３）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、８００ｍｇ（３２％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９２．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：メチル３－（ベンジルアミノ）－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタノエートの合成
ｎ－ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中のメチル（２Ｅ）－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタ－２－エノエート（６５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－フェニルメタンアミン（７００ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を油浴中、１００℃で３時間撹拌した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（６１：３９）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、６３０ｍｇ（８０％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５９９．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：メチル３－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタノエートの合成
Ｈ２下で、メタノール（３０ｍＬ）中のメチル３－（ベンジルアミノ）－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタノエート（６００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラジウム炭素（２００ｍｇ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（７００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。固体を濾去した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３０：７０）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２００ｍｇ（３３％）の表題化合物を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６０９．２９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：３－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタン酸の合成
メタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のメチル３－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタノエート（１９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を２５℃で６時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、１８０ｍｇ（９７％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５９５．２７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－４－オキソ－１－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタン－２－イル］カルバメートの合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタン酸（１８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１１５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（９８：２）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２００ｍｇ（８６％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：７６６．３７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：６－［４－［（３Ｒ）－３－アミノ－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル；ギ酸、及び６－［４－［（３Ｓ）－３－アミノ－４－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル；ギ酸の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－４－オキソ－１－［［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］ブタン－２－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１２ｍＬ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。次いで、そのｐＨをＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで８に調整した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィー、及びキラル分取ＨＰＬＣによって精製することにより（立体化学の恣意的な帰属後）、それぞれ下記の表題化合物を得た。白色の固体としての異性体Ａ（１０．５ｍｇ、１６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３５．３５［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ： ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１（ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｒ， １Ｈ）， ３．８１－３．７４ （ｍ， １０Ｈ）， ３．６９ － ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ － ３．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８－２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８－２．５５ （ ｍ， １Ｈ）， ２．３０－２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－２．０２（ｍ， １Ｈ）， １．８４－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）。ｔＲ＝４．０８８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）。白色の固体としての異性体Ｂ（２０．９ｍｇ、３２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （メタノール－ｄ４，３００ ＭＨｚ） δ８．５３（ｓ， １Ｈ），８．４６（ｄ， Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２－７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３－６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｒ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．６０ （ｍ， １１Ｈ）， ３．５８－３．４０（ｍ， ３Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，１Ｈ）， ２．８５－２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９－２．６１ （ｍ， １Ｈ），２．３０－２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．８４－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）。ｔＲ＝６．１２４分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）
実施例１４６：６－［４－［３－（［［（１Ｓ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メチル］アミノ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－［３－（［［（１Ｒ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メチル］アミノ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000220
 ステップ１：５－［１－（アジドメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
トルエン（１５ｍＬ）中の５－［１－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（９００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＢＵ（０．８ｍＬ）及びＤＰＰＡ（１ｍＬ）を添加した。結果として得られた溶液を８０℃で１０時間撹拌した。結果として得られた溶液を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。結果として得られた混合物を１×５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ及び１×５０ｍＬのＮａＨＣＯ３で洗浄した。結果として得られた混合物を１×５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより７００ｍｇ（粗）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４６７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－［１－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の５－［１－（アジドメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（７００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びパラジウム炭素（１００ｍｇ）の溶液を水素下、室温で３時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより５００ｍｇ（粗）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４４１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－［（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メチル）アミノ］プロパノエートの合成
エタノール（１０ｍＬ）中の５－［１－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチルプロプ－２－エノエート（０．５ｍＬ）の溶液を１００℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより２００ｍｇ（３１％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５６９．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３－［（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メチル）アミノ］プロパン酸の合成
塩化水素／ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メチル）アミノ］プロパノエート（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより９０ｍｇ（粗）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３８３．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：３－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メチル）アミノ］プロパン酸の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の３－［（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メチル）アミノ］プロパン酸（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム（５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２．５３当量）及びＢｏｃ２Ｏ（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．９７当量）を添加した。結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶液のｐＨ値を塩化水素（１Ｍ）で２に調整した。結果として得られた溶液を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。結果として得られた混合物を１×２０ｍＬの水及び１×２０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより１００ｍｇ（粗）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４８３．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロピル］－Ｎ－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メチル）カルバメートの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メチル）アミノ］プロパン酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｉｎｔ－Ａ４（３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（７９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。結果として得られた溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。これにより７０ｍｇ（５２％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６５３．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：６－［４－［３－（［［（１Ｓ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メチル］アミノ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－［３－（［［（１Ｒ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メチル］アミノ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロピル］－Ｎ－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］メチル）カルバメート（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。結果として得られた溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより（立体化学の恣意的な帰属後）、それぞれ下記の表題化合物を得た。白色の固体としての異性体Ａ（３．１ｍｇ、２５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５５３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ （メタノール－ｄ４，４００ ＭＨｚ） δ ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ － ３．５７ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。Ｒｔ＝２．７７８分（ＣＨＩＲＥＬＰＡＫ ＩＦ－３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）。白色の固体としての異性体Ｂ（４．１ｍｇ、３３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５５３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｒｔ＝３．６９８分（ＣＨＩＲＥＬＰＡＫ ＩＦ－３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）。
実施例１４７：５－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、５－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、５－［（２Ｓ）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び５－［（２Ｓ）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000221
 ステップ１：５－［（２Ｓ）－２－（５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－［５－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］オキソラン－２－イル］酢酸（４００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ３（１６１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（３７０．７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（２１１．４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、２．０１当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、４５０ｍｇ（８２．２７％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６７２．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：５－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、５－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、５－［（２Ｓ）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び５－［（２Ｓ）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－（５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（４５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を室温で４時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより（立体化学の恣意的な帰属後）、それぞれ下記の表題化合物を得た。白色の固体としての異性体Ａ（１４．４ｍｇ、３．９７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５４２．９５［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１３ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ － ３．３５ （ｍ， ９Ｈ）， ３．２８ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２ － １．３７ （ｍ， ４Ｈ）。ｔＲ＝３．４６７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝８０：２０、１．０ｍＬ／分）。白色の固体としての異性体Ｂ（７１．１ｍｇ、１９．６０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５４２．９５［Ｍ＋Ｈ］＋， １ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ － ３．４０ （ｍ， ７Ｈ）、３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ），２．２２ － １．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．４４ （ｍ， ４Ｈ）。ｔＲ＝４．８４７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝８０：２０、１．０ｍＬ／分）。白色の固体としての異性体Ｃ（６．８ｍｇ、１．８７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５４２．９５［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６２ － ３．４１ （ｍ， ７Ｈ），３．２４ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ － １．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３ － １．８０ （ｍ， １Ｈ），１．７１ － １．４７ （ｍ， ４Ｈ）。ｔＲ＝５．７８３分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝８０：２０、１．０ｍＬ／分）。白色の固体としての異性体Ｄ（２３．５ｍｇ、６．４８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５４２．９５［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．６６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６１ － ３．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２６ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．５０ （ｍ， ４Ｈ）。ｔＲ＝６．８５４分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝８０：２０、１．０ｍＬ／分）
実施例１４８：５－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－［２－［４－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、５－［（２Ｓ）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－［４－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、５－［（２Ｓ）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－［２－［４－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び５－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－［２－［４－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000222
 ステップ１：２－［５－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］オキソラン－２－イル］酢酸の合成
メタノール（２０ｍＬ）中の２－［５－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］オキソラン－２－イル］酢酸（９８０ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（９００ｍｇ、８．８９ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ６（６００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を６０℃で３時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１．０ｇ（４１％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９２．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：５－［（２Ｓ）－２－（５－［２－［４－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２－［５－［（２Ｓ）－１－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］ピロリジン－２－イル］オキソラン－２－イル］酢酸（４００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（３１０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（４２１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、４．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ５（２１９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、３×８ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、４５０ｍｇ（８２％）の表題化合物を薄茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６７１．２７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：５－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－［２－［４－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び５－［（２Ｓ）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－［４－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び５－［（２Ｓ）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－［２－［４－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び５－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－［２－［４－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－（５－［２－［４－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（４５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を室温で１．５時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより（立体化学の恣意的な帰属後）、それぞれ下記の表題化合物を得た。白色の固体としての異性体Ａ（７．７ｍｇ、２．１０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５４１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ４００ ＭＨｚ） δ ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝１０．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４－４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１－３．５２ （ｍ， ９Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６－２．１３（ｍ， ３Ｈ）， ２．０５－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８２－１．６４ （ｍ， ４Ｈ）。ｔＲ＝４．７８６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．３％ＩＰアミン）：ＥｔＯＨ＝８０：２０、１．０ｍＬ／分）。白色の固体としての異性体Ｂ（４．８ｍｇ、１．３２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５４１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ４００ ＭＨｚ） δ ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４－４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１－３．３６ （ｍ， １０Ｈ）， ２．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７－２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．００－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．６３ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９－１．４６ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝５．５８８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０、１．０ｍＬ／分）。白色の固体としての異性体Ｃ（６７．１ｍｇ、１８．５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５４１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ４００ ＭＨｚ） δ ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６（ｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４－４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００－３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１－３．３５（ｍ， １０Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５－２．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９８－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．８２－１．５８ （ｍ， ４Ｈ）。ｔＲ＝２．１８２分（Ｒｅｐａｉｒｅｄ ＩＡ－３、０．４６×１０ｃｍ；５ｕｍ、（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（１０ｍｍｏｌのＮＨ３）：ＭｅＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）。白色の固体としての異性体Ｄ（２５．１ｍｇ、６．９０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５４１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ４００ ＭＨｚ） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４，１Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８， １Ｈ）， ４．５１－４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６－４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．３２ （ｍ， １１Ｈ）， ２．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８－１．９４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２－１．５９ （ｍ， ４Ｈ）。ｔＲ＝２．７５５分（Ｒｅｐａｉｒｅｄ ＩＡ－３、０．４６×１０ｃｍ；５ｕｍ、（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（１０ｍｍｏｌのＮＨ３）：ＭｅＯＨＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）。
実施例１４９：５－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、５－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、５－［（２Ｓ）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び５－［（２Ｓ）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000223
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－［５－［（２Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピロリジン－２－イル］オキソラン－２－イル］酢酸（１．１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＥＩＡ（１．４２ｇ、３．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ２（１．１２ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＡＴＵ（１．５４ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１．０８ｇ（５７％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５１４．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：２－［５－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］オキソラン－２－イル］－１－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エタン－１－オン塩酸塩の合成
ジオキサン／ＨＣｌ（５０ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０８ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、９００ｍｇ（９５％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４１４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：５－［（２Ｓ）－２－［５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２－［５－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］オキソラン－２－イル］－１－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エタン－１－オン塩酸塩（８７０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（６３７ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（９２０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。濃縮後、残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３／２）を用いたシリカゲルカラムに適用して、１．２３ｇ（９０％）表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：７０６．２９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：５－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、５－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、５－［（２Ｓ）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び５－［（２Ｓ）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５－［（２Ｓ）－２－［５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（４ｍＬ）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。溶液のｐＨ値をエタノールアミンで８に調整した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣をキラル分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより（立体化学の恣意的な帰属後）、それぞれ下記の表題化合物を得た。白色の固体としての異性体Ａ（３８１．１ｍｇ、４６．７０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５７６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ： １０．８０（ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｐ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７２ － ３．４３ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２２ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ － １．６２ （ｍ， ４Ｈ）。ｔＲ＝４．３４７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０、１．０ｍＬ／分。白色の固体としての異性体Ｂ（９．５ｍｇ、１．１６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５７６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ： １２．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ３１．６ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．２３ （ｓ， １Ｈ）， ２．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８９ （ｓ， １Ｈ）， １．６３ － １．５４ （ｍ， ４Ｈ）。ｔＲ＝３．３４３分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０、１．０ｍＬ／分。白色の固体としての異性体Ｃ（７５．２ｍｇ、９．２１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５７６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １２．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｐ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．１， ５．７ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ － ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．２， １０．５， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３ － １．５４ （ｍ， ４Ｈ）。１．６０ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ３４．２， １３．３， ６．５ Ｈｚ， ４Ｈ）。ｔＲ＝８．６９７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０、１．０ｍＬ／分。白色の固体としての異性体Ｄ（１１．２ｍｇ、１．３７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５７６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ： １２．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０ － ３．３９ （ｍ， ７Ｈ）， ３．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ － １．６２ （ｍ， ４Ｈ）。ｔＲ＝５．１９５分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０、１．０ｍＬ／分。
実施例１５０：５－［５－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000224
 ステップ１：５－（５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
エタノール（４０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ６（２．８ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－オールヒドロブロミド（４．２７ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＥＡ（１０ｍＬ）の溶液を６０℃で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を２×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、４．５ｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２８．２３。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
５－（５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（４．５ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヨードピペリジン－１－カルボキシレート（２０ｇ、６４．２８ｍｍｏｌ、８．００当量）、炭酸カリウム（１５ｇ、１０８．５３ｍｍｏｌ、１０．００当量）、及びＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液を８０℃で２日間撹拌した。結果として得られた溶液を２×２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムに適用して、表題化合物（２ｇ、３１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６１１．１５。
ステップ３：５－［５－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を４５℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８１．２８。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ － ６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．６１ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ － ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）。
本明細書に記載される方法によって調製される、本発明のさらなる実施例の化合物が表Ｅ１に提供される。
Figure 2022017221000225
Figure 2022017221000226
Figure 2022017221000227
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 ＃絶対立体化学は恣意的に帰属。
＊絶対立体化学は、（Ｓ）－絶対立体化学が確認され、強力な方のエナンチオマーであることが観察された、実施例１８異性体Ｂの得られたタンパク質のＸ線結晶構造に基づいて帰属を行った。
実施例４９９：６－［４－［２－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000314
 ステップ１：５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ６（１０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（９．２ｇ、９０．９ｍｍｏｌ、２．９８９当量）、２－アミノエタン－１－オール（２．１ｇ、３４．３８ｍｍｏｌ、１．１３０当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（６０／４０）で溶出するシリカゲルカラムによって精製して、８．７ｇ（８１％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５４．１４。
ステップ２：エチル２－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）アセテート
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（３ｇ、８．４９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（８．３ｇ、２５．４７ｍｍｏｌ、３．００当量）、２－ブロモ酢酸エチル（４．２ｇ、２５．１５ｍｍｏｌ、２．９６当量）の溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応物を２０ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２０／８０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１ｇ（２７％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４０．１８。
ステップ３：２－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）酢酸
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル２－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）アセテート（１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２８６ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。溶液のｐＨをＨＣｌ（３５％）で６に調整し、固体を濾過によって収集して、１６０ｍｇの表題化合物（１７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１２．１４。
ステップ４：２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エチル４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）酢酸（１６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（１００．８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．９４当量）、ＥＤＣＩ（１１１．７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．４５当量）、ＨＯＢＴ（７８．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．４４当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（９５．４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２６当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、７０ｍｇ（３０．６％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５８２．２４。
ステップ５：６－［４－［２－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エチル４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４５２．４０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．５４ （ｍ， １０Ｈ）， ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例５００：６－［４－［３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000315
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ１２（１０００ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（１３１３．４ｍｇ、１０．１６ｍｍｏｌ、３当量）、ＥＤＣＩ（９７４．０ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢＴ（６８６．６ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（８３７．２ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物を白色の固体（６４．７ｍｇ、４．１％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６６．１７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ：１２．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ － ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ８Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例５０１：６－［４－［３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エトキシ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000316
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ１１（６７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（８７．７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＥＤＣＩ（６５．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢＴ（４５．８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（５５．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を室温で３時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物を白色の固体（１６．５ｍｇ、１５．６％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６７．１６。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １３．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ － ３．５１ （ｍ， １２Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例５０２：６－（４－［３－［（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エチル）アミノ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000317
 ステップ１：６－（４－［３－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Ｉｎｔ－Ａ２５（４００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１当量）及び２－アミノエタン－１－オール（５ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を１０ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、２７０ｍｇ（５３．９％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０４．１７。
ステップ２：５－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロピル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）カルバメート
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の６－（４－［３－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル（２７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（２６９．１ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、２．９９当量）、及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（２３３．１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、反応物を２０ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３５０ｍｇ（９７％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０４．２２。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロピル］－Ｎ－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エチル）カルバメート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロピル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（４０４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（９７５ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、２．９９当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（３６０．８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を室温で３日間撹拌した。次いで、反応物を２０ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５５０ｍｇ（７９％）の表題化合物を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６９６．３１。
ステップ４：６－（４－［３－［（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エチル）アミノ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロピル］－Ｎ－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エチル）カルバメート（５００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ、９．３７当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、続いて分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（３９．３ｍｇ、１２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６６．４３；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．４８ （ｓ，１Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ － ３．６０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例５０３：５－［（２－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］エチル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000318
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ１２（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ３（２０１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０９当量）、ＨＡＴＵ（２８３．４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（２６２．７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、続いて分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（８２．４ｍｇ、２６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７６．１３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２２．７， ５．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ４．４ Ｈｚ， ８Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
表Ｅ２における以下の実施例は、実施例５０３に関して記載される方法に従って、適切な中間体から同様に調製した。
Figure 2022017221000319
Figure 2022017221000320
実施例５０７：６－［４－（３－［２－［（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ］エトキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000321
 Ｉｎｔ－Ａ１０（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１４８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＨＡＴＵ（１４７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０１当量）、及びＩｎｔ－Ａ４（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９２：８、ｖ：ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶液を真空下で濃縮し、固体を濾過によって収集して、表題化合物（８４．５ｍｇ、５１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３２．１５。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４－６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９－３．６６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５５ － ３．５０ （ｍ， ８Ｈ）， ２．６１－２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
表Ｅ３における以下の実施例は、実施例５０７に関して記載される方法に従って、Ｉｎｔ－Ａ１０、ならびにそれぞれ適切な中間体であるＩｎｔ－Ａ２及びＩｎｔ－Ａ１８から同様に調製した。
Figure 2022017221000322
実施例５１０：６－［４－［３－（２－［メチル［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000323
 ステップ１：５－［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ６（２．０ｇ、６．０８ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（１．２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、２当量）、２－（メチルアミノ）エタン－１－オール（４５６．９ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（５０／５０、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１６００ｍｇ（７２％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６８．１５。
ステップ２：メチル３－（２－［メチル［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）プロパノエート
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の５－［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１．６ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチルプロプ－２－エノエート（７５０ｍｇ、８．７１ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．８ｇ、８．５９ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を室温で１４時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、６００ｍｇ（３０％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４５４．１９。
ステップ３：メチル３－（２－［メチル［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）プロパノエート
ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）中のメチル３－（２－［メチル［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）プロパノエート（６６０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を５ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×３０ｍＬのＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、４８９ｍｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２４．１１。
ステップ４：３－（２－［メチル［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）プロパン酸
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のメチル３－（２－［メチル［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）プロパノエート（４８９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３１７．４ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を室温で３時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（２Ｍ）で７に調整した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、４６９ｍｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３１０．０９。
ステップ５：６－［４－［３－（２－［メチル［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－（２－［メチル［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）プロパン酸（４６９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（３４０．８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＢＴ（３０７．４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣＩ（４３６．１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＰＥＡ（５８８．０ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を３０℃で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（８０．６ｍｇ、１１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８０．１９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ６） δ １２．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２９．４， ２０．２， １４．０ Ｈｚ， １４Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例５１１：６－［４－（６－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ヘキサノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000324
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－６－オキソヘキシル］カルバメート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］ヘキサン酸（１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１．６ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（２．２ｇ、１７．０２ｍｍｏｌ、４．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（８１４ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を３×３０ｍＬのジエチルエーテルで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、１．５ｇ（８６％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０２．２４。
ステップ２：６－［４－（６－アミノヘキサノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－６－オキソヘキシル］カルバメート（１．５ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、１ｇ（８９％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０２．１９。
ステップ３：６－［４－（６－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ヘキサノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の６－［４－（６－アミノヘキサノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（３３５ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ６（５４４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２５２ｍｇ（２６％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５９４．２８。
ステップ４：６－［４－（６－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ヘキサノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の６－［４－（６－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ヘキサノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（２５２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（３ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（９４．４ｍｇ、４８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６４．１９。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ － １．５９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ （ｑｄ， Ｊ ＝ ９．９， ９．１， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例５１２：６－［４－（６－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］ヘキサノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000325
 ステップ１：６－［４－（６－ヒドロキシヘキサノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－ヒドロキシヘキサン酸（５００ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１．４３ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（１．４６ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ４（１．０６ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、１×２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（７／３、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムによって精製して、１．０６ｇ（９３％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０３．１７。
ステップ２：６－［４－（６－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］ヘキサノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の６－［４－（６－ヒドロキシヘキサノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（６００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２９ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ６（６５１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を４０℃で１５時間撹拌した。結果として得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、１×２０ｍＬのブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（７／３、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２４０ｍｇ（２０％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５９５．２６。
ステップ３：６－［４－（６－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］ヘキサノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６－［４－（６－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］ヘキサノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（３７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６８．５ｍｇ、２４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６５．００。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３－３．６８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．７， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例５１３異性体Ａ：（Ｓ）－６－（４－（３－（２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イルアミノ）プロポキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル、及び
実施例５１３異性体Ｂ：（Ｒ）－６－（４－（３－（２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イルアミノ）プロポキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル
Figure 2022017221000326
 ステップ１：メチル３－（２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］プロポキシ）プロパノエート
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメート（３．１５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎａ（１００ｍｇ）、及びメチルプロプ－２－エノエート（１．７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／石油エーテル（１：１０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．５ｇ（３２％）の表題化合物を白色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６２．１６。
ステップ２：メチル３－（２－アミノプロポキシ）プロパノエート塩酸塩
ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中のメチル３－（２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］プロポキシ）プロパノエート（１．３８ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、１ｇ（９５％）の表題化合物を白色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１６２．１５
ステップ３：メチル３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ）プロパノエート
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル３－（２－アミノプロポキシ）プロパノエート塩酸塩（１ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（２ｍＬ）、及びＩｎｔ－Ａ６（１．６４ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１ｇ（４４％）の表題化合物を白色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４５４．１９。
ステップ４：３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ）プロパン酸
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のエチル３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ）プロパノエート（４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、水（５ｍＬ）、及びＬｉＯＨ（１０３ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、４６０ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４０．１８。
ステップ５：６－［４－［３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ）プロパン酸（４６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（５２０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＤＩＰＥＡ（２７１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ４（１９７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、３５０ｍｇ（５５％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６１０．２８。
ステップ６：（Ｓ）－６－（４－（３－（２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イルアミノ）プロポキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル、及び（Ｒ）－６－（４－（３－（２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イルアミノ）プロポキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６－［４－［３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（３５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を室温で０．５時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、３μｍ、０．４６×１０ｃｍカラム、１ｍＬ／分の流量で、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０の勾配で溶出）によってさらに精製して、表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、強力な方のエナンチオマーの（Ｓ）－絶対立体化学が確認された、実施例５１３Ａの得られたタンパク質のＸ線結晶構造に基づいて帰属を行った。
実施例５１３異性体Ａ：１０．９ｍｇ、８％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８０．１５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７８ － ３．６０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５６ － ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。ｔＲ＝２．４９２分。
実施例５１３異性体Ｂ：９．３ｍｇ、７％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８０．１５。ｔＲ＝３．３４９分。
実施例５１４異性体Ａ：６－（４－［３－［（２Ｒ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－２－フェニルエトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例５１４異性体Ｂ：６－（４－［３－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－２－フェニルエトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000327
 ステップ１：メチル３－（２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－２－フェニルエトキシ）プロパノエート
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）カルバメート（１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチルプロプ－２－エノエート（１．８ｇ、２０．９１ｍｍｏｌ、５．００当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．７ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を１５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１．３ｇ（９５％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２４．７。
ステップ２：３－（２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－２－フェニルエトキシ）プロパン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のメチル３－（２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－２－フェニルエトキシ）プロパノエート（３２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ（８４ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、３００ｍｇ（９７％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３１０．１６。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［３－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］－１－フェニルエチル）カルバメート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－（２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－２－フェニルエトキシ）プロパン酸（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（３６６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（１８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＤＩＰＥＡ（２４９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を６０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、３×２０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、５６０ｍｇの表題化合物を黄色の粗油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８０．２５。
ステップ４：６－［４－［３－（２－アミノ－２－フェニルエトキシ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［３－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］－１－フェニルエチル）カルバメート（５６０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、３８０ｍｇ（８６％）の表題化合物を黄色の粗油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８０．２０。
ステップ５：６－［４－［３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－２－フェニルエトキシ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の６－［４－［３－（２－アミノ－２－フェニルエトキシ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（３８０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（３２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１２０ｍｇ（１８％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６７２．２９。
ステップ６：６－（４－［３－［（２Ｒ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－２－フェニルエトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－（４－［３－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－２－フェニルエトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の６－［４－［３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－２－フェニルエトキシ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、３μｍ、０．４６×１５ｃｍカラム、１ｍＬ／分の流量で、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０の勾配で溶出）によってさらに精製して、それぞれ表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、実施例５１３Ａに類似して、強力な方のエナンチオマーのＰＡＲＰ７効力に基づいて、かつ実施例５１３ＡのＸ線に類似して帰属を行った。
実施例５１４異性体Ａ、１０．７ｍｇ、３５％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４２．２５。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５－７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ － ５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．７２ （ｍ， １２Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。ｔＲ＝２．９８２分。
実施例５１４異性体Ｂ、１０．０ｍｇ、３６％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４２．２５。ｔＲ＝３．８５０分。
実施例５１５異性体Ａ：６－（４－［３－［（２Ｒ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－２－フェニルエトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例５１５異性体Ｂ：６－（４－［３－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－２－フェニルエトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000328
 ステップ１：メチル３－（２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－３－フェニルプロポキシ）プロパノエート
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－ヒドロキシ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメート（２．５１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＨ（６００ｍｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及び３－ブロモプロパン酸メチル（１．８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１．２ｇ（３６％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３８．２０。
ステップ２：３－（２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－３－フェニルプロポキシ）プロパン酸
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル３－（２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－３－フェニルプロポキシ）プロパノエート（１．２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（４２０ｍｇ、１７．５４ｍｍｏｌ、５．００当量）、水（２ｍＬ）の溶液を室温で１２時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（３６％）で５に調整した。結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１ｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２４．２０。
ステップ３：３－（２－アミノ－３－フェニルプロポキシ）プロパン酸塩酸塩
ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－（２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－３－フェニルプロポキシ）プロパン酸（１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、８００ｍｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２４．２０。
ステップ４：３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－３－フェニルプロポキシ）プロパン酸
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３－（２－アミノ－３－フェニルプロポキシ）プロパン酸塩酸塩（８００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（２ｍＬ）、及びＩｎｔ－Ａ６（１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を６０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１ｇ（６３％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１６．２０。
ステップ５：６－［４－［３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－３－フェニルプロポキシ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－３－フェニルプロポキシ）プロパン酸（１．２９ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１．４３ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ）、及びＩｎｔ－Ａ４（４７０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、４３０ｍｇ（２５％）の表題化合物を白色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６８６．３１。
ステップ６：６－（４－［３－［（２Ｒ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－２－フェニルエトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－（４－［３－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－２－フェニルエトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の６－［４－［３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－２－フェニルエトキシ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（１８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、３μｍ、０．４６×１０ｃｍカラム、１ｍＬ／分の流量で、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０の勾配で溶出）によってさらに精製して、表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、実施例５１３Ａに類似して、強力な方のエナンチオマーのＰＡＲＰ７効力に基づいて、かつ実施例５１３ＡのＸ線に類似して帰属を行った。
実施例５１５異性体Ａ：１０．０ｍｇ、６％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５５６．１０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ－ｄ４） δ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７７ － ３．５７ （ｍ， ８Ｈ）， ３．０２ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ － ２．８３ （ｍ，１Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）。ｔＲ＝２．２２７分。
実施例５１５異性体Ｂ：１６．６ｍｇ、９％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５５６．１０。ｔＲ＝４．９７３分。
実施例５１６：６－（４－［３－［メチル（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エチル）アミノ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000329
 ステップ１：６－（４－［３－［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ２５（２．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（メチルアミノ）エタン－１－オール（１．４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、１．９６当量）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．４ｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３１８．１９。
ステップ２：６－（４－［３－［メチル（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エチル）アミノ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６－（４－［３－［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル（１．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．８６ｇ、８．８ｍｍｏｌ、１．９９当量）、及びＩｎｔ－Ａ６（１．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を室温で２日間撹拌した。次いで、反応物を２０ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４／１）で希釈するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６４０ｍｇ（２４％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６１０．２７。
ステップ３：６－（４－［３－［メチル（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エチル）アミノ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６－（４－［３－［メチル（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エチル）アミノ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル（２５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、続いて分取ＴＬＣによってさらに精製して、表題化合物（１１．０ｍｇ、５．６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８０．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ － ３．５２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．７８ － ２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５１ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例５１７：６－（４－（２－（３－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イルオキシ）プロポキシ）アセチル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル
Figure 2022017221000330
 ステップ１：６－［４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２－ブロモアセチルブロミド（１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（９４５ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＥＡ（１．２７５ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ、２．５０当量）の溶液を室温で０．５時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、１．５ｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０９．０３。
ステップ２：６－［４－［２－（３－ヒドロキシプロポキシ）アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のプロパン－１，３－ジオール（１０８．５７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、２．００当量）、６－［４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（２２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（６９２．３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を室温で３時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、８１ｍｇ（３７％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０５．１５。
ステップ３：６－［４－［２－（３－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ）アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－［４－［２－（３－ヒドロキシプロポキシ）アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（９８．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２４３．８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を８０℃で２．５時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって適用して、４０ｍｇ（２７％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５９７．２４。
ステップ４：６－（４－（２－（３－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イルオキシ）プロポキシ）アセチル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６－［４－［２－（３－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ）アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（８．４ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６７．０５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．７８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．７０ － ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例５１８異性体Ａ：（Ｒ）－６－（４－（３－（３－メトキシ－２－（（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ）プロポキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル、及び
実施例５１８異性体Ｂ：（Ｓ）－６－（４－（３－（３－メトキシ－２－（（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ）プロポキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル
Figure 2022017221000331
 ステップ１：３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロパン酸
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ６（３ｇ、９．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－アミノ－３－メトキシプロパン－１－オール（１．２ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＥＡ（６ｍＬ）の溶液を５０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２．８ｇ（７５％）の表題化合物を赤色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１２．２５。
ステップ２：５－［（１－ヒドロキシ－３－メトキシプロパン－２－イル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Ｂ２Ｈ６ ．ＴＨＦ（３５ｍＬ、５．００当量）中の３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロパン酸（３ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を５０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を２０ｍＬのＭｅＯＨの添加によって反応停止処理した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３／２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、８００ｍｇ（２８％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．３５。
ステップ３：メチル３－（３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ）プロパノエート
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の５－［（１－ヒドロキシ－３－メトキシプロパン－２－イル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（６００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチルプロプ－２－エノエート（６００ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ、５．０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（９００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を３５℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１５０ｍｇ（２１％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８４．１５。
ステップ４：メチル３－（３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ）プロパノエート
ジオキサン／ＨＣｌ（４Ｍ、４ｍＬ）中のメチル３－（３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で４時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、１２０ｍｇの表題化合物を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５４．２０。
ステップ５：３－（３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ）プロパン酸
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のメチル３－（３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ）プロパノエート（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＬｉＯＨ（１００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１０．０当量）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、５０ｍｇ（４３％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４０．２０。
ステップ６：（Ｒ）－６－（４－（３－（３－メトキシ－２－（（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ）プロポキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル、及び（Ｓ）－６－（４－（３－（３－メトキシ－２－（（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ）プロポキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－（３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ）プロパン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。エナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、５μｍ、０．４６×１５ｃｍカラム、１ｍＬ／分の流量で、ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０の勾配で溶出）によって分離して、表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、実施例５１３Ａに類似して、強力な方のエナンチオマーのＰＡＲＰ７効力に基づいて、かつ実施例５１３ＡのＸ線に類似して帰属を行った。
実施例５１８異性体Ａ：３．５ｍｇ、２３％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１０．１５。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９０ － ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８０， ２．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２３ － ６．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８０， ４．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ３．６９ － ３．５３ （ｍ， １４ Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６０ － ２．５７ （ｍ， ２ Ｈ）。ｔＲ＝１．０８０分。
実施例５１８異性体Ｂ：４．３ｍｇ、２９％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１０．１５、ｔＲ＝１．０７３分。
実施例５１９：６－［４－［３－（２－メチル－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000332
 ステップ１：３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロパン酸
ＨＣｌ／ジオキサン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）カルバメート（３．７８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。固体を濾過によって収集して、表題化合物（２．２ｇ、６８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ－Ｃｌ］＋９０．０８。
ステップ２：５－［（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ６（１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－アミノ－２－メチルプロパン－１－オール二塩酸塩（１．４ｇ、８．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＴＥＡ（９２４ｍｇ、９．１３ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を６０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３：７）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、７００ｍｇ（６０％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８２．１７。
ステップ３：メチル３－（２－メチル－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ）プロパノエート
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の５－［（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（５３７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチルプロプ－２－エノエート（１．２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、１０．０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（９１７ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２４：７６）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３２０ｍｇ（４９％）の表題化合物を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６８．２１。
ステップ４：メチル３－（２－メチル－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ）プロパノエート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル３－（２－メチル－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ）プロパノエート（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ／ＤＣＭ（１２ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、２００ｍｇ（９２％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３８．１２。
ステップ５：３－（２－メチル－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ）プロパン酸
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中のメチル３－（２－メチル－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ）プロパノエート（２２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。溶液のｐＨをＨＣｌで６に調整し、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、２００ｍｇ（９５％）の表題化合物を黄色の油として得、それを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２４．１１。
ステップ６：６－［４－［３－（２－メチル－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－（２－メチル－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ）プロパン酸（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（２３９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＨＡＴＵ（２３７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０１当量）、及びＩｎｔ－Ａ４（１１６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１５分間撹拌し、続いて３滴のエタノールアミンを添加した。残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１４３．４ｍｇ（４７％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９４．２５。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ － ６．８５（ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例５２０：４－クロロ－５－［２－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）エトキシ］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000333
 ステップ１：４－クロロ－５－［２－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）エトキシ］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ９（１３２．０５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（２２９．９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＰＥＡ（１９５．０５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ２（１４０．４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７７．０５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ４） δ ８．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ － ３．７６ （ｍ， ８Ｈ）， ３．８２ － ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。
表Ｅ４における以下の実施例は、実施例５２０に関して記載される方法に従って、Ｉｎｔ－Ａ９及び適切な中間体から同様に調製した。
Figure 2022017221000334
Figure 2022017221000335
 ＊実施例５２２及び５２３は、実施例５２０の手順と同様の手順に従って、但し、カップリング試薬としてＨＯＢＴ（１．５当量）及びＥＤＣＩ（１．５当量）を使用して行った。
実施例５２４：６－（４－［２－［（３－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロピル）アミノ］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000336
 ステップ１：６－（４－［２－［（３－ヒドロキシプロピル）アミノ］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の６－［４－（２－クロロアセチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（１．５ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（１．１４ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ、１．９９当量）、及び３－アミノプロパン－１－オール（０．４２４ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．７ｇ（９９％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０４．１７。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバメート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６－（４－［２－［（３－ヒドロキシプロピル）アミノ］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル（１．７ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（１．１ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ、１．９４当量）、及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．５ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、１．２３当量）の溶液を室温で１６時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８／２）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、８００ｍｇ（３５％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．２２。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］－Ｎ－（３－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロピル）カルバメート
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバメート（８００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、２．０１当量）、及びＩｎｔ－Ａ６（９７７ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を室温で１６時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（７／３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２８０ｍｇ（２０％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６９６．３１。
ステップ４：６－（４－［２－［（３－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロピル）アミノ］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］－Ｎ－（３－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロピル）カルバメート（２８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）、及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、続いて分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物を白色の固体（３１．７ｍｇ、１７％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６６．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例５２５：６－［４－［４－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エトキシ）ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000337
 ステップ１：５－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＡＣＮ（５０ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ、０．０８当量）中のＩｎｔ－Ａ６（５ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（３．０７ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びエタン－１，２－ジオール（９４５ｍｇ、１５．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を４０℃で５時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、６００ｍｇ（１１％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５５．１５。
ステップ２：メチル（２Ｅ）－４－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エトキシ）ブタ－２－エノエート
トルエン（１２ｍＬ）中の５－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（５１０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１当量）、メチル（２Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノエート（１２８８．０ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（１０１．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（９３７．７ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＰｄ２（アリル）２Ｃｌ２（２６．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０５当量）の溶液を８０℃で４時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２００ｍｇ（３１％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４５３．００。
ステップ３：メチル４－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エトキシ）ブタノエート
水素ガスの雰囲気下でのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｅ）－４－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エトキシ）ブタ－２－エノエート（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．４３当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、１６０ｍｇ（８０％）の表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４５５．１５。
ステップ４：メチル４－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エトキシ）ブタノエート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル４－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エトキシ）ブタノエート（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の溶液を室温で４０分間撹拌し、次いで、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、１７０ｍｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２５．０５。
ステップ５：４－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エトキシ）ブタン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル４－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エトキシ）ブタノエート（１７８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（６９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。結果として得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ）を添加して、ｐＨを４に調整し、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、１１４．０ｍｇ（６７％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３１１．００。
ステップ６：６－［４－［４－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エトキシ）ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エトキシ）ブタン酸（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＢＴ（４５．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（６４．９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＤＩＰＥＡ（５８．３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液、ならびにＩｎｔ－Ａ４（５１．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、室温で２０分間撹拌した。結果として得られた溶液を６０℃でさらに３時間撹拌した。次いで、反応物を１０ｍＬの水の添加によって希釈し、２×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、１×１０ｍＬのブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、３３．２ｍｇ（３１％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８１．０５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ－ｄ４） δ ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ － ３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７７ － ３．６０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝８．１， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例５２６：６－［４－［３－（２－［メチル［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）プロピル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000338
 ステップ１：６－［４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の３－（ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オール（１ｇ、６．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（１．７９ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び６－クロロピリジン－３－カルボニトリル（９５８ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を３×３０ｍＬのＤＣで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１．４３ｇ（８４％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４７．２０。
ステップ２：３－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］プロピルメタンスルホネート
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の６－［４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（１．１ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（９０４ｍｇ、８．９３ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びメタンスルホニルメタンスルホネート（１．１７ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を室温で３時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／メタノール（９３：７）を用いたシリカゲルカラムに適用して、１．０２ｇ（７０％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２４．２５。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［３－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］プロポキシ］エチル）－Ｎ－メチルカルバメート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルカルバメート（２．１８ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、水素化ナトリウム（２５０ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で複数回に分けて添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、３－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］プロピルメタンスルホネート（１．０２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。結果として得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を１５ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（７：３）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１．６ｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．２５。
ステップ４：６－（４－［３－［２－（メチルアミノ）エトキシ］プロピル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩
ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［３－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］プロポキシ］エチル）－Ｎ－メチルカルバメート（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、５００ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０４．２５。
ステップ５：６－［４－［３－（２－［メチル［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）プロピル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の６－（４－［３－［２－（メチルアミノ）エトキシ］プロピル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（２３８．２ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、２当量）、及びＩｎｔ－Ａ６（３８７．０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で５時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９３／７）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５００ｍｇ（７１％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５９６．２９。
ステップ６：６－［４－［３－（２－［メチル［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）プロピル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中の６－［４－［３－（２－［メチル［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）プロピル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（４９０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を１０ｍＬの水の添加によって反応停止処理し、結果として得られた溶液を３×３０ｍＬのＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物を白色の固体（７１．７ｍｇ、１９％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６６．２１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例５２７異性体Ａ：６－（４－［３－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－２－（ピリジン－４－イル）エトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例５２７異性体Ｂ：６－（４－［３－［（２Ｒ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－２－（ピリジン－４－イル）エトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000339
 ステップ１：５－［［２－ヒドロキシ－１－（ピリジン－４－イル）エチル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＥｔＯＨ（２１ｍＬ）中の２－アミノ－２－（ピリジン－４－イル）エタン－１－オール（１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（２．９３ｇ、２８．９６ｍｍｏｌ、４．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（２．８５ｇ、８．６７ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を６０℃で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１ｇ（３２％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．１７。
ステップ２：メチル３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－２－（ピリジン－４－イル）エトキシ）プロパノエート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５－［［２－ヒドロキシ－１－（ピリジン－４－イル）エチル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（７３０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチルプロプ－２－エノエート（１．４６ｇ、１６．９６ｍｍｏｌ、１０．００当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を室温で６時間撹拌した。結果として得られた溶液を５０ｍＬの水によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、次いで、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４００ｍｇ（４６％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１７．２１。
ステップ３：メチル３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－２－（ピリジン－４－イル）エトキシ）プロパノエート
ＤＣＭ／ＴＦＡ（１８ｍＬ）中のメチル３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－２－（ピリジン－４－イル）エトキシ）プロパノエート（３７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で０．５時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、２７８ｍｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８７．１３。
ステップ４：メチル３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－２－（ピリジン－４－イル）エトキシ）プロパン酸
ＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）中のメチル３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－２－（ピリジン－４－イル）エトキシ）プロパノエート（２７８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（５２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び水（４．５ｍＬ）の溶液を室温で６時間撹拌した。溶液のｐＨをＨＣｌで５に調整した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、２６０ｍｇの表題化合物を黄色の粗油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７３．１１。
ステップ５：６－（４－［３－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－２－（ピリジン－４－イル）エトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－（４－［３－［（２Ｒ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－２－（ピリジン－４－イル）エトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－２－（ピリジン－４－イル）エトキシ）プロパン酸（２６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（３１９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ４（１３０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、続いて分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。エナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐａｉｒｅｄ Ｃｈｉｒａｌ ＩＡ、５μｍ、０．４６×１０ｃｍカラム、１ｍＬ／分の流量で、ＭｔＢＥ（１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０の勾配で溶出）によって分離して、表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、実施例５１３Ａに類似して、強力な方のエナンチオマーのＰＡＲＰ７効力に基づいて、かつ実施例５１３ＡのＸ線に類似して帰属を行った。
実施例５２７異性体Ａ：３１．２ｍｇ、８％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４３．２１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．５ Ｈｚ ，１Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ３．７３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７１ － ３．６４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７７ － ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）。ｔＲ＝２．１５６分。
実施例５２７異性体Ｂ：２７．３ｍｇ、８％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４３．２１。ｔＲ＝６．３９６分。
実施例５２８異性体Ａ：（Ｓ）－６－（４－（３－（３－メトキシ－２－（（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ）プロポキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル、及び
実施例５２８異性体Ｂ：（Ｒ）－６－（４－（３－（３－メトキシ－２－（（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ）プロポキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル
Figure 2022017221000340
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ）ブタノエート
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（３．２ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、２．００当量）、（Ｚ）－ｔｅｒｔ－ブチルブタ－２－エノエート（２８ｇ、１９６．９ｍｍｏｌ、１０．００当量）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４２０ｍｇ（７％）の表題化合物を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０４．３９。
ステップ２：３－（２－アミノエトキシ）ブタン酸
ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ）ブタノエート（４２０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、２００ｍｇ（９８％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１４８．１８。
ステップ３：３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）ブタン酸
ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ６（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（３６９ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）、及び３－（２－アミノエトキシ）ブタン酸（１８０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を６０℃で４０分間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、５００ｍｇ（９４％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４０．１８。
ステップ４：６－［４－［３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）ブタン酸（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（４３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．０１当量）、ＤＩＰＥＡ（２９４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で３０分間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、３００ｍｇ（４３％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６１０．２０。
ステップ５：（Ｓ）－６－［４－［３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び（Ｒ）－６－［４－［３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６－［４－［３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ）ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、及びＴＦＡ／ＤＣＭ（１２ｍＬ）の溶液を２５℃で３０分間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、５μｍ、２×２５ｃｍカラム、１ｍＬ／分の流量で、ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０の勾配で溶出）によってさらに精製して（立体異性体の恣意的な帰属後）、表題化合物を白色の固体として得た。実施例５２８異性体Ａ：６１．７ｍｇ、３２％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８０．１５。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８９ － ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．９４ － ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８３ － ６．８２ （ｓ， １ Ｈ）， ３．９２ － ３．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６９ － ３．５１ （ｍ， １２ Ｈ）， ２．６７ － ２．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， ７．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．３９ － ２．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３ Ｈ）。ｔＲ＝１．０３。
実施例５２８異性体Ｂ：５７．９ｍｇ、３０％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８０．１５。ｔＲ＝１．０４分。
実施例５２９：６－［４－［３－（３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000341
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシレート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３，４－ジカルボキシレート（５ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣａＣｌ２（４．２８ｇ、２．００当量）の溶液、続いてＮａＢＨ４（１．４６ｇ、３８．５９ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、室温で４時間撹拌した。結果として得られた溶液を室温でさらに３０分間撹拌した。反応物を２０ｍＬの水の添加によって反応停止処理し、３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４．３ｇ（９６％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３２．１５。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３－メトキシ－３－オキソプロポキシ）メチル］－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシレート
ＡＣＮ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシレート（１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２．８１ｇ、８．６２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、メチルプロプ－２－エノエート（１．８８ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ、５．００当量）を液滴添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、結果として得られた溶液を室温でさらに３時間撹拌した。固体を濾過し、残渣を減圧下で濃縮して、１．１ｇ（８０％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３１８．１８。
ステップ３：メチル３－（（２，２－ジメチルオキサゾリジン－４－イル）メトキシ）プロパノエート
ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（３－メトキシ－３－オキソプロポキシ）メチル］－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシレート（１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で４０分間撹拌し、次いで、残渣を減圧下で濃縮して、９２０ｍｇの表題化合物を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２１８．１８。
ステップ４：メチル３－（３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ）プロパノエート
ＩＰＡ（１０ｍＬ）中のメチル３－［（２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－４－イル）メトキシ］プロパノエート（１．２９ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（１．０１ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ６（８６０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を６０℃で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５７０ｍｇ（２０％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７０．１０。
ステップ５：メチル３－（３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ）プロパノエート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル３－（３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ）プロパノエート（５５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を室温で４０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、５００ｍｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４０．００。
ステップ６：３－（３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ）プロパン酸
水（３ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル３－（３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ）プロパノエート（５５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０３ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、５ｍＬの水で希釈し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、水層を合わせた。水層をｐＨ４に調整し、減圧下で濃縮して、３００ｍｇ（５７％、いくらかの塩化リチウムを含有）の（粗）表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２６．０９。
ステップ７：６－［４－［３－（３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－（３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ）プロパン酸（１０５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＢＴ（６５．４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣＩ（９２．８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（８３．４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＩｎｔ－Ａ４（７２．９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を室温で３時間撹拌し、続いて１×２０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、１×２０ｍＬのブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１１．３ｍｇ（７％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９６．１０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３２ － １２．８９ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５５ － ３．５０ （ｍ， ８Ｈ）， ２．６４ － ２．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例５３０異性体Ａ：６－（４－［３－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例５３０異性体Ｂ：６－（４－［３－［（２Ｒ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例５３０異性体Ｃ：６－［４－（３－［［（２Ｓ）－１－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロパン－２－イル］オキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例５３０異性体Ｄ：６－［４－（３－［［（２Ｒ）－１－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロパン－２－イル］オキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000342
 ステップ１：６－［４－［３－（２－ヒドロキシプロポキシ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－（４－（３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イルオキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリルの混合物
ＡＣＮ（２５ｍＬ）中のプロパン－１，２－ジオール（１．９ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、５．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ２５（１．２１ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を６０℃で５時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１．２５ｇ（７６％）の表題化合物の混合物を白色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３１９．１８。
ステップ２：６－［４－［３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－（４－（３－（１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イルオキシ）プロパン－２－イルオキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリルの混合物
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６－［４－［３－（２－ヒドロキシプロポキシ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－（４－（３－（１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イルオキシ）プロパン－２－イルオキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリルの混合物（１．２５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ならびにＩｎｔ－Ａ６（１．５５ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を８０℃で６時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を水（３０ｍＬ）によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．２ｇ（５０％）の表題化合物の混合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６１１．２６。
ステップ３：６－（４－［３－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、６－（４－［３－［（２Ｒ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、６－［４－（３－［［（２Ｓ）－１－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロパン－２－イル］オキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－（３－［［（２Ｒ）－１－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロパン－２－イル］オキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＴＦＡ／ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の６－［４－［３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－（４－（３－（１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イルオキシ）プロパン－２－イルオキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル混合物（２６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、異性体Ａ及びＢ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ－３、３μｍ、０．４６×５ｃｍカラム、１ｍＬ／分の流量で、ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＤＣＭ＝５０：５０の勾配で溶出）、ならびに異性体Ｃ及びＤ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、３μｍ、０．４６×５ｃｍカラム、１ｍＬ／分の流量で、ヘキサン：ＤＣＭ（３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で溶出）を分離して、表題化合物を白色の固体として得た。２つのエナンチオマー異性体Ａ及びＢの絶対立体化学は、実施例５１３Ａに類似して、強力な方のエナンチオマーのＰＡＲＰ７効力に基づいて、かつ実施例５１３ＡのＸ線に類似して帰属を行った。異性体Ｃ及びＤの立体化学は、恣意的に帰属を行った。メチル基の位置は、１Ｈ－ＮＭＲによって確認した。
実施例５３０異性体Ａ：５４．３ｍｇ、２１％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８１．１５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．５４ （ｍ， １２Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。ｔＲ＝１．４５３分。
実施例５３０異性体Ｂ：５９．７ｍｇ、２３％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８１．１０、ｔＲ＝２．９８８分。
実施例５３０異性体Ｃ：１８．２ｍｇ、７％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８１．１０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ － ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ － ３．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７５ － ３．６５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ｔＲ＝２．３３１分。
実施例５３０異性体Ｄ：３８．２ｍｇ、１５％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８１．１５。ｔＲ＝２．８１０分。
実施例５３１：６－［４－（３－［［（３Ｒ，４Ｓ）－４－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］オキソラン－３－イル］オキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000343
 ステップ１：６－（４－（３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）－テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（１ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、２当量）、６－［４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（２．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を６０℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１００ｍｇ（３％）の表題化合物を白色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４７．１６。
ステップ２：６－（４－（３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イルオキシ）－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の６－（４－（３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（４７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を室温で１日撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５０ｍｇ（２８％）の表題化合物を白色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６３９．２５。
ステップ３：６－［４－（３－［［（３Ｒ，４Ｓ）－４－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］オキソラン－３－イル］オキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６－（４－（３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イルオキシ）－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル（５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ、４３．０当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（１６．６ｍｇ、４３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０９．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ － ３．５２ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５０ － ３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例５３２異性体Ａ：６－（４－［３－［（２Ｓ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例５３２異性体Ｂ：６－（４－［３－［（２Ｒ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000344
 ステップ１：６－［４－［３－（２－ヒドロキシ－３－メトキシプロポキシ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ２５（１．３ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．４９ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び３－メトキシプロパン－１，２－ジオール（２．２８ｇ、２１．４８ｍｍｏｌ、４．００当量）の溶液を７０℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を、クロロホルム／ＭｅＯＨ（１：１０）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．４１ｇ（７５％）の表題化合物を白色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４９．００。
ステップ２：６－［４－［３－（３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の６－［４－［３－（２－ヒドロキシ－３－メトキシプロポキシ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（１．２９ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＩｎｔ－Ａ６（１．４６ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を８０℃で８時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラムに適用して、１．５８ｇ（６７％）の表題化合物を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６４１．００。
ステップ６：６－（４－［３－［（２Ｓ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－（４－［３－［（２Ｒ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の６－［４－［３－（３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ）プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（１．５６ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＦＡ（６ｍＬ）の溶液を室温で４０分間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３、３μｍ、０．４６×１０ｃｍカラム、１ｍＬ／分の流量で、ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０で溶出）によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、実施例５１３Ａに類似して、強力な方のエナンチオマーのＰＡＲＰ７効力に基づいて、かつ実施例５１３ＡのＸ線に類似して帰属を行った。
実施例５３２異性体Ａ：２１．７ｍｇ、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１１．０５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ４） δ １１．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．７１ （ｍ， ７Ｈ）， ３．７１ － ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ － ３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）。ｔＲ＝１．９３５分
実施例５３２異性体Ｂ：４０．５ｍｇ、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５１１．０５。ｔＲ＝２．３５９分。
実施例５３３：５－（２－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］エトキシ）－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000345
 ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ１１（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（６５．５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、３当量）、ＨＯＢＴ（３４．２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣＩ（４８．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＩｎｔ－Ａ３（４３．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を室温で４時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物を白色の固体（２１ｍｇ、２６％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４７７．１２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．６９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。
表Ｅ５における以下の実施例は、実施例５３３に関して記載される方法に従って同様に調製した。
Figure 2022017221000346
Figure 2022017221000347
実施例５３７異性体Ａ：６－［４－（３－［［（１Ｓ，２Ｓ）－１－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル］オキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例５３７異性体Ｂ：６－［４－（３－［［（１Ｒ，２Ｒ）－１－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル］オキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000348
 ステップ１：５－［（２－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
エタノール（１２ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ６（２．００当量）、１－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－オール（２２６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＥＡ（３０８ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を６０℃で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３５：６５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、３５６ｍｇ（５３％）の表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：メチル３－［（１－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）オキシ］プロパノエート
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の５－［（２－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（３４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７５２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びメチルプロプ－２－エノエート（２００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を室温で３日間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を８０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、３×５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３５：６５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１５２ｍｇ（３７％）の表題化合物を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５２８．２１。
ステップ３：メチル３－［（１－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）オキシ］プロパノエートＴＦＡ塩
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のメチル３－［（１－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）オキシ］プロパノエート（１４７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、１１５ｍｇ（８３％）の表題化合物を薄茶色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．１２。
ステップ４：３－［（１－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）オキシ］プロパン酸
ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のメチル３－［（１－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）オキシ］プロパノエートＴＦＡ塩（１１５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２２ｍｇ、１０．００当量）の溶液を３０℃で１時間撹拌し、次いで、溶液のｐＨ値をＨＣｌ（３６．５％）で４に調整し、次いで、結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、１１０ｍｇ（９９％、粗生成物、ＬｉＣｌと混合）の表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３８４．１１。
ステップ５：６－［４－（３－［［（１Ｓ，２Ｓ）－１－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル］オキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－（３－［［（１Ｒ，２Ｒ）－１－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル］オキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の３－［（１－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）オキシ］プロパン酸（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．８０当量）、ＤＩＰＥＡ（７４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ４（５３．７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬ Ｒｅｐａｉｒｅｄ ＩＣ、５μｍ、０．４６×１０ｃｍカラム、１ｍＬ／分の流量で、ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０で溶出）によってさらに精製することにより、表題化合物を得た。絶対立体化学は、実施例５１３Ａに類似して、強力な方のエナンチオマーのＰＡＲＰ７効力に基づいて、かつ実施例５１３ＡのＸ線に類似して帰属を行った。
実施例５３７異性体Ａ：５．９ｍｇ、１９％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５５４．１５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５３ － ３．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２９ － ３．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８１ － ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ － ２．４９ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝２．５８３分。
実施例５３７異性体Ｂ：４．９ｍｇ、１６％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５５４．１５。ｔＲ＝３．４６８分。
実施例５３８異性体Ａ：６－［４－［（３Ｒ）－３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エトキシ）ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例５３８異性体Ｂ：６－［４－［（３Ｓ）－３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エトキシ）ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000349
 ステップ１：６－［４－［（２Ｅ）－ブタ－２－エノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２Ｅ）－ブタ－２－エノイル（２Ｅ）－ブタ－２－エノエート（１．０５ｇ、６．８１ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＴＥＡ（１．５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ４（１ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．２８ｇ（９４％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２５７．００。
ステップ２：６－［４－［３－（２－ヒドロキシエトキシ）ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の６－［４－［（２Ｅ）－ブタ－２－エノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（１．３ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２ｇ、９．８２ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びエタン－１，２－ジオール（１．５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を７５℃で２日間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をクロロホルム／ＭｅＯＨ（１：１０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．０１ｇ（６４％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３１９。
ステップ３：６－［４－［３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エトキシ）ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６－［４－［３－（２－ヒドロキシエトキシ）ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（８１８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＩｎｔ－Ａ６（２．５ｇ、７．６０ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を８０℃で５時間撹拌した。結果として得られた溶液を５０ｍＬの水によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２８０ｍｇ（１８％）の表題化合物を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋６１１。
ステップ４：６－［４－［（３Ｒ）－３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エトキシ）ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－［（３Ｓ）－３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エトキシ）ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の６－［４－［３－（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］エトキシ）ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（３ｍＬ）の溶液を室温で０．５時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＧ－３、３μｍ、０．４６×５ｃｍカラム、１ｍＬ／分の流量で、ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＤＣＭ＝３：１で溶出）によってさらに精製することにより（立体化学の恣意的な帰属後）、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例５３８異性体Ａ：１４．０ｍｇ、６％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４８１．３０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１， １Ｈ）， ４．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ － ３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．５６ （ｍ， ９Ｈ）， ２．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．１， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３１ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）。ｔＲ＝２．０２７分。
実施例５３８異性体Ｂ：２４．５ｍｇ、５％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４８１．２５、ｔＲ＝２．８４８分。
実施例５３９異性体Ａ：（Ｓ）－５－（１－（３－（４－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロパン－２－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び
実施例５３９異性体Ｂ：（Ｓ）－５－（２－（３－（４－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び
実施例５３９異性体Ｃ：（Ｒ）－５－（２－（３－（４－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び
実施例５３９異性体Ｄ：（Ｒ）－５－（１－（３－（４－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロパン－２－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022017221000350
 ステップ１：１－［４－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－（２－ヒドロキシプロポキシ）プロパン－１－オン、及び１－（４－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イルオキシ）プロパン－１－オン
ＡＣＮ（４０ｍＬ）中のプロパン－１，２－ジオール（１．９ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、５．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．３２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ２２（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を７５℃で６時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、８００ｍｇ（４８％）の表題化合物の混合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３２８．１４。
ステップ２：５－［（１－［３－［４－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］プロパン－２－イル）オキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び５－（２－（３－（４－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－（２－ヒドロキシプロポキシ）プロパン－１－オン、及び１－（４－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イルオキシ）プロパン－１－オン混合物（８００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３８ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、３当量）、ならびにＩｎｔ－Ａ６（２．３８ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を８０℃で６時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１ｇ（６６％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋６２０．２３。
ステップ３：（Ｓ）－５－（１－（３－（４－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロパン－２－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び（Ｓ）－５－（２－（３－（４－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び（Ｒ）－５－（２－（３－（４－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び（Ｒ）－５－（１－（３－（４－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロパン－２－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５－［（１－［３－［４－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］プロパン－２－イル）オキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び５－（２－［３－［４－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］プロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン混合物（７５０．０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ならびにＴＦＡ（４ｍＬ）の混合物の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３、３μｍ、０．４６×１０ｃｍカラム、１ｍＬ／分の流量で、ＭｔＢＥ（３％ｉＰｒＮＨ２）：ＭｅＯＨ＝８０：２０で溶出）によってさらに精製して、異性体Ａ及びＤを得、また、分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、３μｍ、０．４６×１０ｃｍカラム、１．０ｍＬ／分の流量で、ＭｔＢＥ（３％ｉＰｒＮＨ２）：ＭｅＯＨ＝８０：２０で溶出）によってさらに精製して、異性体Ｂ及びＣを得た。実施例５３９異性体Ａ及びＤの絶対立体化学は、実施例５１３Ａに類似して、強力な方のエナンチオマーのＰＡＲＰ７効力に基づいて、かつ実施例５１３ＡのＸ線に類似して帰属を行った。異性体Ｂ及びＣのエナンチオマーの絶対立体化学は、恣意的に帰属を行った。
実施例５３９異性体Ａ：５７．４ｍｇ、２９％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４９０．２０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３－ ５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ － ３．５４ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５１ － ３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。ｔＲ＝２．０６４分
実施例５３９異性体Ｂ：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４９０．２０、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ － ３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７８ － ３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５６ － ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ｔＲ＝２．４８５分。
実施例５３９異性体Ｃ：２８．２ｍｇ、１４％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４９０．２０、ｔＲ＝３．１２６分。
実施例５３９異性体Ｄ：２６．７ｍｇ、１４％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４９０．２０、ｔＲ＝３．９１９分。
実施例５４０：６－（４－［３－［（１－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）オキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000351
 ステップ１：６－（４－［３－［（１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）オキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１，２－ジオール（９００ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ２５（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（４０００ｍｇ、１２．２８ｍｍｏｌ、６．００当量）の溶液を３５℃で１時間撹拌し、次いで、固体を濾過し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、６２０ｍｇ（７７％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３９３．１９。
ステップ２：６－（４－［３－［（１－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）オキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＡＣＮ（２ｍＬ）中の６－（４－［３－［（１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）オキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４９．１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、２当量）、及びＩｎｔ－Ａ６（１８８．５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を６０℃で１時間撹拌し、次いで、固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１８０ｍｇ（６９％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋６８５．２７。
ステップ３：６－（４－［３－［（１－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）オキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－（４－［３－［（１－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）オキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）の溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（３．７ｍｇ、６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５５５．１５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３ （ｑ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ － ３．５９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例５４１：６－（４－［３－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］シクロブトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000352
 ステップ１：５－［［（２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロブチル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ６（１．３ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１当量）、（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロブタン－１－オール塩酸塩（０．５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１．０２当量）、ＴＥＡ（０．８ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を６０℃で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／４）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、９００ｍｇ（６０％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３８０．１５。
ステップ２：メチル３－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］シクロブトキシ］プロパノエート
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の５－［［（２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロブチル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（９００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５００ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ、１．９４当量）、メチルプロプ－２－エノエート（４１２ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ、２．０２当量）の溶液を室温で６時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／４）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、７５０ｍｇ（６８％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４６６．１９。
ステップ３：メチル３－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］シクロブトキシ］プロパノエート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル３－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］シクロブトキシ］プロパノエート（７５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、７７０ｍｇ（粗）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３３６．１１。
ステップ４：３－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］シクロブトキシ］プロパン酸の合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル３－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］シクロブトキシ］プロパノエート（７７０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２９０ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ、３．０１当量）の溶液を室温で３時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）で４に調整した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、３４０ｍｇ（４６％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３２２．０９。
ステップ５：６－（４－［３－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］シクロブトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］シクロブトキシ］プロパン酸（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（３８９．５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（１９３．７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＤＩＰＥＡ（２４２．３ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、２．０１当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（１５４．５ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４９２．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ － ６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．５５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｍ， １Ｈ）。
実施例５４２：６－（４－［３－［３－（ジメチルアミノ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000353
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［３－（ジメチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ］プロパノエート
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の３－（ジメチルアミノ）プロパン－１，２－ジオール（２．３８ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチルプロプ－２－エノエート（２．６ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（９．８ｇ、３０．０８ｍｍｏｌ、１．５１当量）の溶液を室温で３時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた混合物を濃縮して、４００ｍｇ（８％）の表題化合物を油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２４８．１８。
ステップ２：３－［３－（ジメチルアミノ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］プロパノエート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［３－（ジメチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ］プロパノエート（４００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（５３１．７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７９０．４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を１００℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を２０ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×１０ｍＬのＥｔＯＡで抽出し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２／３）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１１６ｍｇ（１３％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５４０．３０。
ステップ３：３－［３－（ジメチルアミノ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］プロパン酸
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［３－（ジメチルアミノ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］プロパノエート（１１６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）、２，２，２－トリフルオロアセトアルデヒド（１ｍＬ）の溶液を室温で４時間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮して、７２ｍｇ（９５％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３５４．０５。
ステップ４：６－（４－［３－［３－（ジメチルアミノ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－［３－（ジメチルアミノ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］プロパン酸（７２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（３８．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（７７．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（７９．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を１０ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×５ｍＬのＥｔＯＡで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（６／１）を用いたシリカゲルカラムに適用し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５２４．１０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．５８ （ｍ， １２Ｈ）， ２．７９ － ２．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例５４３異性体Ａ：（Ｓ）－５－（１－（３－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロパン－２－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び
実施例５４３異性体Ｂ：（Ｓ）－５－（２－（３－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び
実施例５４３異性体Ｃ：（Ｒ）－５－（２－（３－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び
実施例５４３異性体Ｄ：（Ｒ）－５－（１－（３－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロパン－２－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022017221000354
 ステップ２：１－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－（２－ヒドロキシプロポキシ）プロパン－１－オン、及び１－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イルオキシ）プロパン－１－オン
ＡＣＮ（４０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ２３（１．５ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．９ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ、２当量）、及びプロパン－１，２－ジオール（２．３ｇ、３０．２１ｍｍｏｌ、５．０９当量）の溶液を７５℃で４時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１．４ｇ（７２％）の表題化合物の混合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３２９．１２。
ステップ３：５－［（１－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］プロパン－２－イル）オキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び５－（２－（３－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－（２－ヒドロキシプロポキシ）プロパン－１－オン、及び１－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イルオキシ）プロパン－１－オンの混合物（１．４ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．２ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ、３当量）、ならびにＩｎｔ－Ａ６（４．２ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を８０℃で４時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を５０ｍＬの水によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１．０７ｇ（４０％）の表題化合物の混合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋６２１．２２。
ステップ４：（Ｓ）－５－（１－（３－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロパン－２－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、（Ｓ）－５－（２－（３－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、（Ｒ）－５－（２－（３－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び（Ｒ）－５－（１－（３－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロパン－２－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの混合物
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５－（２－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］プロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び５－［（１－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］プロパン－２－イル）オキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの混合物（１ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（４ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３、３μｍ、０．４６×１０ｃｍカラム、１ｍＬ／分の流量で、ＭｔＢＥ（０．０１ＭのＮＨ３）：ＭｅＯＨ＝８０：２０で溶出）によってさらに精製して、表題化合物を白色の固体として得た。異性体Ａ及び異性体Ｄの立体化学は、実施例５１３Ａに類似して、強力な方のエナンチオマーのＰＡＲＰ７効力に基づいて、かつ実施例５１３ＡのＸ線に類似して帰属を行った。
異性体Ｂ及びＣの絶対立体化学は、恣意的に帰属を行った（メチル基の位置は、１Ｈ－ＮＭＲによって確認した）。
実施例５４３異性体Ａ：１０２．８ｍｇ、２６％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４９１．１。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．５３ （ｍ， １２Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）、ｔＲ＝２．２８３分。
実施例５４３異性体Ｂ：９５．９ｍｇ、２４％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４９１．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ － ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ － ３．７４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９３ － ３．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ｔＲ＝２．８９０分。
実施例５４３異性体Ｃ：８７．６ｍｇ、２１％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４９１．１、ｔＲ＝３．５８４分。
実施例５４３異性体Ｄ：９１．８ｍｇ、２３％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４９１．１、ｔＲ＝６．３１３分。
実施例５４４異性体Ａ：（Ｓ）－５－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び
実施例５４４異性体Ｂ：（Ｒ）－５－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び
実施例５４４異性体Ｃ：（Ｓ）－５－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び
実施例５４４異性体Ｄ：（Ｒ）－５－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022017221000355
 ステップ１：３－（２－ヒドロキシプロポキシ）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン、及び３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イルオキシ）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オンの混合物
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ２１（１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、プロパン－１，２－ジオール（１．３３ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ、５．００当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．３ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を７５℃で８時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、９３０ｍｇ（７３％）の表題化合物の混合物の混合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３６３．１７。
ステップ２：５－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び５－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの混合物
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３－（２－ヒドロキシプロポキシ）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン、及び３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イルオキシ）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン混合物（１．３ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（１．４ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ならびにＣｓ２ＣＯ３（３．５ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物の溶液を８０℃で６時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を水（５０ｍＬ）によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１．６ｇ（６８％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋６５５．２５。
ステップ３：（Ｓ）－５－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、（Ｒ）－５－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、（Ｓ）－５－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び（Ｒ）－５－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び５－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン混合物（１．５４ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１当量）、ならびにＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を室温で０．５時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－１、３μｍ、４．６×１００ｍｍカラム、４ｍＬ／分の流量で、ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）で溶出）によってさらに精製した。異性体Ａ及びＢの絶対立体化学は、実施例５１３Ａに類似して、強力な方のエナンチオマーのＰＡＲＰ７効力に基づいて、かつ実施例５１３ＡのＸ線に類似して帰属を行った。異性体Ｃ及び異性体Ｄの絶対立体化学は、恣意的に帰属を行った（メチル基の位置は、１Ｈ－ＮＭＲによって確認した）。異性体Ａ～Ｄを白色の固体として単離した。
実施例５４４異性体Ａ：１０２．５ｍｇ、８％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５２５．２５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．０９ （ｍ ，１Ｈ）， ３．９９ － ３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８１ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．５６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７１ － ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ ，２Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。ｔＲ＝１．３６９分。
実施例５４４異性体Ｂ：５６．３ｍｇ、５％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５２５．２０、ｔＲ＝１．６３６分。
実施例５４４異性体Ｃ：３９ｍｇ、３％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５２５．２５、１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ － ３．７５ （ｍ， ７Ｈ）， ３．７０－３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ｔＲ＝２．８３５分。
実施例５４４異性体Ｄ：２７．２ｍｇ、２％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５２５．２５、ｔＲ＝２．０３９分。
実施例５４５異性体Ａ：５－［［（２Ｓ，５Ｓ）－５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］メトキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び
実施例５４５異性体Ｂ：５－［［（２Ｓ，５Ｒ）－５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］メトキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び
実施例５４５異性体Ｃ：５－［［（２Ｒ，５Ｒ）－５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］メトキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び
実施例５４５異性体Ｄ：５－［［（２Ｒ，５Ｓ）－５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］メトキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000356
 ステップ１：５－［［５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］メトキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ１７（７００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（１８４９．２ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．８ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（９９／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、７８８ｍｇ（６３％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋６６６．１０。
ステップ２：５－［［（２Ｓ，５Ｓ）－５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］メトキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、５－［［（２Ｓ，５Ｒ）－５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］メトキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、５－［［（２Ｒ，５Ｒ）－５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］メトキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び５－［［（２Ｒ，５Ｓ）－５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］メトキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液５－［［５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］メトキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（８８８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で３時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３、３μｍ、０．４６×５ｃｍカラム、１ｍＬ／分の流量で、ヘキサン：ＤＣＭ（５：１）／（０．１％ＴＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８５：１５で溶出）によってさらに精製することにより（立体化学の恣意的な帰属後）、表題化合物を得た。
実施例５４５異性体Ａ：１８．４ｍｇ、３％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５３６．３０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， １３．２， ８．４ Ｈｚ， ８Ｈ）， ２．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝２．５７１分。
実施例５４５異性体Ｂ：１７．２ｍｇ、２％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５３６．３０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８６ － ３．６６ （ｍ， ８Ｈ）， ３．７１ － ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）、ｔＲ＝３．１９７分。
実施例５４５異性体Ｃ：１６．７ｍｇ、２％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５３６．３０、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．８， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， １３．２， ８．４ Ｈｚ， ８Ｈ）， ２．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）。１．８３ － １．６４ （ｍ， １Ｈ ）、ｔＲ＝５．３０５分。
実施例５４５異性体Ｄ：１８．４ｍｇ、３％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５３６．３０、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８６ － ３．６３ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）、ｔＲ＝６．５４８分。
実施例５４６異性体Ａ：５－（［［（２Ｓ，５Ｓ）－５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］メチル］アミノ）－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び
実施例５４６異性体Ｂ：５－（［［（２Ｒ，５Ｒ）－５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］メチル］アミノ）－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び
実施例５４６異性体Ｃ：５－（［［（２Ｓ，５Ｒ）－５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］メチル］アミノ）－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び
実施例５４６異性体Ｄ：５－（［［（２Ｒ，５Ｓ）－５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］メチル］アミノ）－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000357
 ステップ１：２－［５－（アジドメチル）オキソラン－２－イル］－１－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エタン－１－オン。
Ｉｎｔ－Ａ１７（１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＰＰＡ（３．７ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ、５．０２当量）、及びＤＢＵ（１．２ｇ、８．０３ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を８０℃で２日間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２／３）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５００ｍｇ（４７％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．１７。
ステップ２：２－［５－（アミノメチル）オキソラン－２－イル］－１－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エタン－１－オン
ＭｅＯＨ中の２－［５－（アジドメチル）オキソラン－２－イル］－１－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エタン－１－オン（５５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．６８当量）の溶液をＨ２（ｇ）雰囲気下、室温で２時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、３６０ｍｇ（７０％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３７３．１９。
ステップ３：５－（［［５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］メチル］アミノ）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ６（３１７．８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－［５－（アミノメチル）オキソラン－２－イル］－１－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エタン－１－オン（３６０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（１９５．６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を５０℃で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）を用いたシリカゲルカラムに適用して、５２０ｍｇ（８１％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋６６５．２６。
ステップ４：５－（［［（２Ｓ，５Ｓ）－５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］メチル］アミノ）－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、５－（［［（２Ｒ，５Ｒ）－５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］メチル］アミノ）－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、５－（［［（２Ｓ，５Ｒ）－５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］メチル］アミノ）－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び５－（［［（２Ｒ，５Ｓ）－５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］メチル］アミノ）－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の５－（［［５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］メチル］アミノ）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（５２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１当量）、及び２，２，２－トリフルオロアセトアルデヒド（２ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０３当量）の溶液を室温で５時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３、３μｍ、０．４６×１０ｃｍカラム、１ｍＬ／分の流量で、（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝５：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で溶出）によってさらに精製することにより（立体化学の恣意的な帰属後）、表題化合物を得た。
実施例５４６異性体Ａ：１６．４ｍｇ、４％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５３５．１０、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ － ３．３５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．１， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝２．２９４分。
実施例５４６異性体Ｂ：２７．２ｍｇ、７％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５３５．１０、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．４５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．１， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ － ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８－１．６０ （ｍ， ２Ｈ）。ｔＲ＝２．７９３分。
実施例５４６異性体Ｃ：４０．６ｍｇ、１０％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５３５．１０、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ － ３．４０ （ｍ， １０Ｈ）， ２．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）。ｔＲ＝３．２０８分。
実施例５４６異性体Ｄ：１１．１ｍｇ、３％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５３５．１０、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．３６ （ｍ， １０Ｈ）， ２．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ （ｓ， １Ｈ）， １．５９ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝４．０８８分
実施例５４７：４－ブロモ－５－（２－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］エトキシ）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000358
 ステップ１：４－ブロモ－５－（２－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］エトキシ）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＤＭＦ（７ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ、０．２０当量）中のＩｎｔ－Ａ１４（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＢＴ（９９．０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣＩ（１４０．５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（１８９．４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、３当量）、及びＩｎｔ－Ａ３（９７．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物を白色の固体（１３．３ｍｇ、６％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４８９．１０［Ｍ＋Ｈ］、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ － ３．６６ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６０ － ３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。
表Ｅ６における以下の実施例は、実施例５４７に関して記載される方法に従って、Ｉｎｔ－Ａ１４及び適切な中間体であるＩｎｔ－Ａ２から同様に調製した。
Figure 2022017221000359
実施例５４９：５－（２－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］エトキシ）－４－メチル－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000360
 ステップ１：５－（２－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］エトキシ）－４－メチル－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ１５（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ３（３７０．０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（４８０．２ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、３当量）、及びＨＡＴＵ（５１８．０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（７６．３ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４２３．１５、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ － ３．６３ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）。
表Ｅ７における以下の実施例は、実施例５４９に関して記載される方法に従って、Ｉｎｔ－Ａ１５及び適切な中間体から同様に調製した。
Figure 2022017221000361
実施例５５２：５－（２－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］エトキシ）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボニトリル
Figure 2022017221000362
 ステップ１：５－（２－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］エトキシ）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボニトリル
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ１６（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣＩ（１２４．８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＯＢＴ（８８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びＩｎｔ－Ａ３（１３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を室温で１．５時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、（３４．８ｍｇ、１４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４３３．８５、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ － ４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ － ３．６４ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
表Ｅ８における以下の実施例は、実施例５５２に関して記載される方法に従って、Ｉｎｔ－Ａ１６及び適切な中間体であるＩｎｔ－Ａ２から同様に調製した。
Figure 2022017221000363
実施例５５４：５－（２－［３－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］エトキシ）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボニトリル
Figure 2022017221000364
 ステップ１：５－（２－［３－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］エトキシ）－３－オキソ－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボニトリル
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ１９（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｕＣＮ（４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２．０９当量）の溶液を１２０℃で１日撹拌した。次いで、反応物を２０ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、５０ｍｇ（４２％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５５４．２５。
ステップ２：５－（２－［３－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］エトキシ）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボニトリル
ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）中の５－（２－［３－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］エトキシ）－３－オキソ－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、続いて分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（３．４ｍｇ、９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４２４．３、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ），４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ － ３．６８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例５５５：６－［４－（３－［２－［（５－ブロモ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ］エトキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000365
 ＤＣＭ（７ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ１９（１７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（０．７ｍＬ）の溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（３８．５ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４７７．３１、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７ － ３．５７ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３５－３．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例５５６：５－［［（２Ｒ）－１－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］プロパン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000366
 ステップ１：５－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ６（１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２Ｒ）－２－アミノプロパン－１－オール（２２９ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＥＡ（６１６ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を６０℃で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．０３ｇ（９２％）の表題化合物を薄茶色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３６８．１５。
ステップ２：メチル３－［（２Ｒ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロパノエート
ＡＣＮ（２５ｍＬ）中の５－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチルプロプ－２－エノエート（１．１７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、５．００当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．６５ｇ、８．１３ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を室温で３時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３：７）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６０４ｍｇ（４９％）の表題化合物を薄茶色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４５４．５３。
ステップ３：メチル３－［（２Ｒ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロパノエート
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のメチル３－［（２Ｒ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロパノエート（６００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（１．５ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ、７Ｍ）中のＮＨ３（ｇ）中に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、４００ｍｇ（９４％）の表題化合物を薄茶色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３２４．１１。
ステップ４：３－［（２Ｒ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イルアミノプロポキシプロパン酸
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のメチル３－［（２Ｒ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロパノエート（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１当量）及びＬｉＯＨ（１４８．２ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を室温で４時間撹拌し、次いで、溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１Ｍ）で４に調整した。固体を濾過によって収集して、１１５ｍｇ（３０％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３１０．１０。
ステップ５：５－［［（２Ｒ）－１－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］プロパン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３－［（２Ｒ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロパン酸（１１５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ３（７３．９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１４１．４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＤＩＰＥＡ（９６．１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を室温で４０分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、１×２０ｍＬのブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４９０．０５、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ －３．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５３ － ３．４８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５５７：５－［［（２Ｒ）－１－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］－３－メトキシプロパン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000367
 ステップ１：（２Ｒ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロパン酸
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－アミノ－３－メトキシプロパン酸塩酸塩（３１０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（５００ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ６（８００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を６０℃で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、１．２ｇの（粗）表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４１２．１５。
ステップ２：５－［［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－メトキシプロパン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｍ、２０ｍＬ）中の（２Ｒ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロパン酸（１．２ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を１００ｍＬの水の添加によって反応停止処理し、３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。次いで、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、８４０ｍｇ（７２％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．１７。
ステップ３：メチル３－［（２Ｒ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ）プロポキシ）プロパノエート
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の５－［［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－メトキシプロパン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（８００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９６７．４ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ、３当量）、及びメチルプロプ－２－エノエート（１７３２．８ｍｇ、２０．１３ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、固体を濾過した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４２０ｍｇ（４３％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４８４．２０。
ステップ４：メチル３－［（２Ｒ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロパノエート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル３－［（２Ｒ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロパノエート（４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、５００ｍｇの表題化合物を黄色の粗油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３５４．１２。
ステップ５：メチル３－［（２Ｒ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロパノエート
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル３－［（２Ｒ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロパノエート（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）及びＬｉＯＨ（６７．８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液のｐＨをＴＦＡで５に調整し、真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、２３０ｍｇ（４８％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３４０．１１。
ステップ６：５－［［（２Ｒ）－１－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］－３－メトキシプロパン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［（２Ｒ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロパン酸（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（１５２．４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＡＴＵ（２２４．１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）、及びＩｎｔ－Ａ３（１１７．１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（８４．２ｍｇ、２７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５２０．１０、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．５１ （ｍ， １４Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例５５８：５－［［（２Ｓ）－１－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］－３－メトキシプロパン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000368
 ステップ１：（２Ｒ）－２－アミノ－３－メトキシプロパン－１－オール
ＢＨ３ ．ＴＨＦ（２０ｍＬ、１Ｍ）中の（２Ｓ）－２－アミノ－３－メトキシプロパン酸（２ｇ、１６．７９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１時間撹拌し、その後、反応物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で反応停止処理した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、２．２ｇの表題化合物を無色の粗油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋１０６．０８。
ステップ２：５－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシ－３－メトキシプロパン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－アミノ－３－メトキシプロパン－１－オール（５００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（９６２．５ｍｇ、９．５１ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＩｎｔ－Ａ６（１５６０ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を６０℃で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、８５０ｍｇ（４５％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．１７。
ステップ３：メチル３－［（２Ｓ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロパノエート
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の５－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシ－３－メトキシプロパン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（８００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９６７．４ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ、３当量）、及びメチルプロプ－２－エノエート（１７３２．８ｍｇ、２０．１３ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムに適用して、６２０ｍｇ（６４％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４８４．２０。
ステップ４：メチル３－［（２Ｓ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロパノエート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル３－［（２Ｓ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロパノエート（６００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、６５０ｍｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３５４．１２。
ステップ５：３－［（２Ｓ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロパン酸
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル３－［（２Ｓ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロパノエート（６００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１当量）及びＬｉＯＨ（４０６．７ｍｇ、１６．９８ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、２６０ｍｇ（４５％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３４０．１１。
ステップ６：５－［［（２Ｓ）－１－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］－３－メトキシプロパン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［（２Ｓ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロパン酸（２５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（２８０．２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（１９０．５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＩｎｔ－Ａ３（１４６．４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（１２１ｍｇ、３２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５２０．０５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４－３．５５ （ｍ， １４Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例５５９：５－［［（２Ｓ）－１－メトキシ－３－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）プロパン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000369
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［（２Ｓ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロパン酸（実施例５５８、ステップ５；１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１１２．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｉｎｔ－Ａ２（６８．４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＩＰＥＡ（７６．２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を、減圧下で濃縮した後、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（５６．７ｍｇ、３５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５５４．３０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．６０ （ｍ， １２Ｈ）， ３．５９ － ３．５２ （ｍ， ２Ｈ） ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例５６０異性体Ａ：５－［（２Ｓ）－２－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］－３－メトキシプロポキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び
実施例５６０異性体Ｂ：５－［（２Ｒ）－２－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］－３－メトキシプロポキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び
実施例５６０異性体Ｃ：５－［［（２Ｓ）－１－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］－３－メトキシプロパン－２－イル］オキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び
実施例異性体Ｄ：５－［［（２Ｒ）－１－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］－３－メトキシプロパン－２－イル］オキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000370
 ステップ１：１－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－（２－ヒドロキシ－３－メトキシプロポキシ）プロパン－１－オン、及び１－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（（１－ヒドロキシ－３－メトキシプロパン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オンの混合物
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ２３（１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１当量）、３－メトキシプロパン－１，２－ジオール（５．０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１２当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．６ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を７０℃で１５時間撹拌し、次いで、固体を濾過し、結果として得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、８００ｍｇ（５６％）の表題化合物の混合物を白色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５９．１４。
ステップ２：５－（（１－（３－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）－３－メトキシプロパン－２－イル）オキシ）－４－（トリフルオロメチル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び５－（２－（３－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）－３－メトキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（６Ｈ）－オンの混合物
ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の１－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－（２－ヒドロキシ－３－メトキシプロポキシ）プロパン－１－オン、及び１－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（（１－ヒドロキシ－３－メトキシプロパン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オンの混合物（０．７２ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ならびにＩｎｔ－Ａ６（２．４ｇ、７．３０ｍｍｏｌ、３．６４当量）を８０℃で４時間撹拌し、次いで、固体を濾去し、結果として得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムに適用して、４２０ｍｇ（３２％）の表題化合物の混合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６５１．１５。
ステップ３：異性体Ａ：５－［（２Ｓ）－２－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］－３－メトキシプロポキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び
異性体Ｂ：５－［（２Ｒ）－２－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］－３－メトキシプロポキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び
異性体Ｃ：５－［［（２Ｓ）－１－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］－３－メトキシプロパン－２－イル］オキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び
異性体Ｄ：５－［［（２Ｒ）－１－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］－３－メトキシプロパン－２－イル］オキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５－（（１－（３－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）－３－メトキシプロパン－２－イル）オキシ）－４－（トリフルオロメチル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び５－（２－（３－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）－３－メトキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（６Ｈ）－オンの混合物（４００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）、ならびにＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。実施例５６０異性体Ａ及び実施例５６０異性体Ｂの絶対立体化学は、強力な方のエナンチオマーの（Ｓ）－絶対立体化学が確認された、実施例５１３Ａの得られたタンパク質のＸ線結晶構造に基づいて帰属を行った。実施例５６０異性体Ｃ及びＤの立体化学は、恣意的に帰属を行った（メチル基の位置は、１Ｈ－ＮＭＲによって確認した）。
実施例５６０異性体Ａ及びＢ：キラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３、３μｍ、０．４６×１０ｃｍカラム、１ｍＬ／分の流量で、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝９０：１０の勾配で溶出）により、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例５６０異性体Ａ：
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２１．０５、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ － ３．５０ （ｍ， １４Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。ｔＲ＝３．６８２分。
実施例５６０異性体Ｂ：
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２１．０５、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ － ３．４９ （ｍ， １４Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。ｔＲ＝８．７３５分。
実施例５６０異性体Ｃ及びＤ：キラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、３μｍ、０．４６×１０ｃｍカラム、１ｍＬ／分の流量で、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０の勾配で溶出）により、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例５６０異性体Ｃ：
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２１．０５、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．６５ （ｍ， １１Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。ｔＲ＝２．６５３分。
実施例５６０異性体Ｄ：
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２１．０５、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．６３ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５３ －３．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）． ｔＲ＝３．４７１分。
実施例５６１：５－［［（２Ｓ）－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）プロパン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000371
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ１３（１５０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１８４ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、２ｍｍｏｌ、４当量）、及びＩｎｔ－Ａ２（１４８ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。結果として得られた混合物にエタノールアミン（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５０．７ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２４．２０、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝８．５，４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ － ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６３ － ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ － ３．４５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５６１はまた、下記に概説される手順にも従って調製した。
ステップ１：１－（４－（５－トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン
ＤＣＭ（２．５Ｌ）中のＩｎｔ－Ａ２（３００ｇ、１．１ｍｏｌ、１当量）、プロプ－２－エノイルプロプ－２－エノエート（１５６ｇ、１．２４ｍｏｌ、１．１当量）、及びＴＥＡ（３７５ｇ、３．７１ｍｏｌ、３．３当量）の溶液を－４０℃で３０分間撹拌した。反応が完了した後、２ＬのＤＣＭを結果として得られた溶液に添加し、結果として得られた溶液を２×１Ｌの水で抽出した。有機層を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／４）で溶出するシリカゲルカラムに適用した。収集された画分を合わせ、濃縮して、２００ｇ（６２．６％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８７．２３。
ステップ２：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イルカルバメート
ＣＨ３ＣＮ（１．４Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］カルバメート（２４４ｇ、１．３９ｍｏｌ、２当量）、１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン（２００ｇ、６９９ｍｍｏｌ、１当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７３ｇ、８３８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を２５℃で２４時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／３）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２５７ｇ（８０％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６２．２７。
ステップ３：（Ｓ）－３－（２－アミノプロポキシ）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン
１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン（２５７ｇ、５５７ｍｍｏｌ、１当量）及びジオキサン／ＨＣｌ（４ｍｏｌ／Ｌ、１Ｌ）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物のｐＨ値をＮａＯＨ（水溶液）の添加によって７に調整した。減圧下で濃縮した後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１６７ｇ（８３．０％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６２．３４。
ステップ４：（Ｓ）－２－（４－メトキシベンジル）－５－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イルアミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＣＨ３ＣＮ（１．２Ｌ）中の（Ｓ）－３－（２－アミノプロポキシ）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン（１６７ｇ、４６２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ２０（１６１ｇ、５０５ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びＴＥＡ（２１０ｇ、２．０８ｍｏｌ、４．５当量）の溶液を２５℃で６時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１）を用いたシリカゲルカラムに適用して、２３０ｇ（７７．３％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６４４．４１。
ステップ５：５－［［（２Ｓ）－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）プロパン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＴＦＡ（１．０Ｌ）中の（Ｓ）－２－（４－メトキシベンジル）－５－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イルアミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２３０ｇ、３５８ｍｍｏｌ、１当量）及びＴｆＯＨ（１１５ｍＬ）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を４．０Ｌの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を２×１ＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層のｐＨ値をＫ２ＣＯ３水溶液によって８に調整した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４／１）を用いたシリカゲルカラムに適用した。画分を合わせ、濃縮し、続いてＥｔＯＡｃでさらに洗浄して、１１４ｇ（６１．２％）の表題化合物を白色の結晶質固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．４５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７３ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２９ － ６．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１２ － ４．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８１ － ３．８５ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７３ － ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ － ３．６９ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）。
結晶質５－［［（２Ｓ）－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）プロパン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（形態Ａ）の特性評価。
ステップ５からの固体生成物は、ＸＲＰＤ分析により結晶質固体と確認された。結晶質５－［［（２Ｓ）－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）プロパン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（「化合物５６１形態Ａ」または「形態Ａ」）のＸＲＰＤパターンが図８に示され、ピークデータが表Ｘ１で下記に提供される。
表Ｘ１．形態ＡのＸＲＰＤピークデータ
Figure 2022017221000372
Figure 2022017221000373
形態Ａは、約１７４℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。形態Ａは、１５０℃に加熱したとき約０．５％の重量減少を示す。図９は、化合物５６１形態ＡのＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムを示す。図１０は、化合物５６１形態ＡのＤＶＳ等温線を示す。データは、形態Ａが無水結晶形態であり得ることを示唆する。
表Ｅ９における以下の実施例は、実施例５６１に関して記載される方法に従って同様に調製した。
Figure 2022017221000374
Figure 2022017221000375
実施例５６５異性体Ａ：５－［［（２Ｓ，５Ｓ）－５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル］メトキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び
実施例５６５異性体Ｂ：５－［［（２Ｒ，５Ｒ）－５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル］メトキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び
実施例５６５異性体Ｃ：５－［［（２Ｓ，５Ｒ）－５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル］メトキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び
実施例５６５異性体Ｄ：５－［［（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル］メトキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000376
 ステップ１：２－［５－［（ベンジルオキシ）メチル］オキソラン－２－イル］－１－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］エタン－１－オン
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２－［５－［（ベンジルオキシ）メチル］オキソラン－２－イル］酢酸（２ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（３９４９．７ｍｇ、１０．３９ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＤＩＰＥＡ（４１３０．９ｍｇ、３１．９６ｍｍｏｌ、４当量）、及びＩｎｔ－Ａ３（１５８７．３ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１．５時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、２．６ｇ（７６％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．１８。
ステップ２：１－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－［５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］エタン－１－オン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－［５－［（ベンジルオキシ）メチル］オキソラン－２－イル］－１－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］エタン－１－オン（２．１７ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＭＳＩ（５ｇ、２５ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を４０℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１．６ｇ（９４％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４１．１４。
ステップ３：メチル５－［（５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル）メトキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－［５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］エタン－１－オン（８００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２９４．４ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ、３当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（１５４３．６ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８０℃で３時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を水（５０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラムに適用して、６００ｍｇ（４０％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６３３．２２。
ステップ４：５－［［（２Ｓ，５Ｓ）－５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル］メトキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、５－［［（２Ｒ，５Ｒ）－５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル］メトキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、５－［［（２Ｓ，５Ｒ）－５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル］メトキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び５－［［（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル］メトキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５－［（５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル）メトキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（６００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（４ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３、３μｍ、０．４６×５ｃｍカラム、１ｍＬ／分の流量で、ＭｔＢＥ（１０ｍＭのＮＨ３）：ＩＰＡ＝８５：１５の勾配で溶出）によってさらに精製することにより（絶対立体化学の恣意的な帰属後）、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例５６５異性体Ａ：４６．５ｍｇ、１０％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０３．２０、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０ － ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５６ － ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝１．７２５分。
実施例５６５異性体Ｂ：４６．３ｍｇ、１０％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０３．２０、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９０ － ３．５６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝２．３９６分。
実施例５６５異性体Ｃ：３４．５ｍｇ、７％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０３．２０、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９０ － ３．５４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝３．１８９分。
実施例５６５異性体Ｄ：３５．２ｍｇ、７％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０３．２０、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０ － ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５６ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝３．８０５分。
実施例５６６異性体Ａ：４－クロロ－５－［［（２Ｓ，５Ｓ）－５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル］メトキシ］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び
実施例５６６異性体Ｂ：４－クロロ－５－［［（２Ｒ，５Ｒ）－５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル］メトキシ］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
実施例５６６異性体Ｃ：４－クロロ－５－［［（２Ｓ，５Ｒ）－５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル］メトキシ］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び
実施例５６６異性体Ｄ：４－クロロ－５－［［（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル］メトキシ］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000377
 ステップ１：４－クロロ－５－［（５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル）メトキシ］－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の１－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－［５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］エタン－１－オン（８４０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＨ（１１８．３ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ、２当量）、及びＩｎｔ－Ａ７（２１８３．０ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、８５０ｍｇ（５８％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５９９．２０。
ステップ２：４－クロロ－５－［［（２Ｓ，５Ｓ）－５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル］メトキシ］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、４－クロロ－５－［［（２Ｓ，５Ｒ）－５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル］メトキシ］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、４－クロロ－５－［［（２Ｒ，５Ｒ）－５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル］メトキシ］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び４－クロロ－５－［［（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル］メトキシ］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－クロロ－５－［（５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル）メトキシ］－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（８００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（４ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３、３μｍ、０．４６×１５ｃｍカラム、１ｍＬ／分の流量で、ＭｔＢＥ（０．３％イソプロピルアミン）：ＩＰＡ＝７５：２５の勾配で溶出）によってさらに精製することにより（絶対立体化学の恣意的な帰属後）、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例５６６異性体Ａ：４９．１ｍｇ、８％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６９．１０、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６ － ３．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５８ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）；ｔＲ ＝ ２．１８４分。
実施例５６６異性体Ｂ：６６．９ｍｇ、１１％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６９．１５、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９４ － ３．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５８ － ３．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝３．４５８分
実施例５６６異性体Ｃ：４７．７ｍｇ、８％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６９．１０、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６ － ３．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５８ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝４．３２５分
実施例５６６異性体Ｄ：３７．０ｍｇ、６％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６９．１０、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９４ － ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．５２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝５．６９５分。
実施例５６７異性体Ａ：５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（２－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び
実施例５６７異性体Ｂ：５－（（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（２－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、
実施例５６７異性体Ｃ：５－（（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（２－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び
実施例５６７異性体Ｄ：５－（（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022017221000378
 ステップ１：（５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル）メチルメタンスルホネート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－［５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］エタン－１－オン（１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（８９０．７ｍｇ、８．８０ｍｍｏｌ、３当量）、及びメタンスルホニルメタンスルホネート（７６６．７ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。結果として得られた溶液に、２０ｍＬのＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、結果として得られた溶液を３×２０ｍＬのＤＣＭで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた溶液を２０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で洗浄し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１．１ｇ（９０％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１９．１１。
ステップ２：２－［５－（アジドメチル）オキソラン－２－イル］－１－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］エタン－１－オン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル）メチルメタンスルホネート（１．１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１当量）、及びＮａＮ３（０．２ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を９０℃で４時間撹拌した。結果として得られた溶液を３０ｍＬの水で希釈し、３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、結果として得られた溶液を３×２０ｍＬの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、６００ｍｇ（６２％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．１４。
ステップ３：２－［５－（アミノメチル）オキソラン－２－イル］－１－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］エタン－１－オン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の２－［５－（アジドメチル）オキソラン－２－イル］－１－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］エタン－１－オン（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１当量）及びトリフェニルホスフィン（５３７．７ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を６０℃で５時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、４５０ｍｇ（９７％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４０．１５。
ステップ４：５－［［（５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル）メチル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２－［５－（アミノメチル）オキソラン－２－イル］－１－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］エタン－１－オン（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（３４８．３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＴＥＡ（２６８．０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、４８０ｍｇ（８６％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６３２．２３。
ステップ５：５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（２－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、５－（（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（２－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、５－（（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（２－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び５－（（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５－［［（５－［２－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル）メチル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（４７０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより（立体化学の恣意的な帰属後）、表題化合物を白色の固体として得た。
１ｍＬ／分の流量で、（ヘキサン／ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝９５：５の勾配で溶出するＲｅｐａｉｒｅｄ ＩＡ、５μｍ、０．４６×１０ｃｍカラム）による異性体Ａ及びＤのキラル分取ＨＰＬＣ精製。１ｍＬ／分の流量で、（ヘキサン／ＤＣＭ＝１：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝５０：５０の勾配で溶出するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、３μｍ、０．４６×１０ｃｍカラム）による異性体Ｂ及びＣのキラル分取ＨＰＬＣ精製。
実施例５６７異性体Ａ：４１．６ｍｇ、１１％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０２．１５、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１ － ３．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｓ， １Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）。ｔＲ＝４．３６４分
実施例５６７異性体Ｂ：（４２．３ｍｇ、１１．３４％）、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０２．１５、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７１ （ｍ， １０Ｈ）， ２．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｄ， １Ｈ）， ２．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６ （ｓ， ２Ｈ）。ｔＲ＝１．３３３分。
実施例５６７異性体Ｃ：４２．２ｍｇ、１１％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０２．１５、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ － ６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．３８ （ｍ， １０Ｈ）， ２．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）。ｔＲ＝１．７１９分。
実施例５６７異性体Ｄ：３１．８ｍｇ、９％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０２．１５、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１ － ３．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝６．６７８分。
実施例５６８異性体Ａ～Ｄ
実施例５６７に関して記載されるのと同じ反応順序を用いて、但し、２－（５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンで開始して、表題化合物を調製した。
Figure 2022017221000379
 ＃実施例５６８の異性体の絶対立体化学は、キラルＨＰＬＣによる各ジアステレオ異性体の単離後、恣意的に帰属を行った。
実施例５６９：６－（４－［３－［（２Ｒ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］ブタノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000380
 ステップ１：６－（４－［３－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ］ブタノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の６－［４－［（２Ｅ）－ブタ－２－エノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（２．５ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．４９ｇ、１９．９２ｍｍｏｌ、２．００当量）、（２Ｒ）－プロパン－１，２－ジオール（３．７ｇ、４８．６２ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を７５℃で２４時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１．３ｇ（４０％）の表題化合物を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３３．００。
ステップ２：６－（４－［３－［（２Ｒ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］ブタノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＣＡＮ（１５ｍＬ）中の６－（４－［３－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ］ブタノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル（３５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、３当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（６８６．１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を７０℃で６時間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラムに適用して、７０ｍｇ（１１％）の表題化合物を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６２５．００。
ステップ６：６－（４－［３－［（２Ｒ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］ブタノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６－（４－［３－［（２Ｒ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］ブタノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（２ｍｌ）の溶液を室温で０．５時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（１８．６ｍｇ、１２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９５．１０、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ － ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．４７ （ｍ， １０Ｈ）， ２．８３ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３３ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例５７０異性体Ａ：（Ｓ）－５－（１－メトキシ－３－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
実施例５７０異性体Ｂ：（Ｒ）－５－（１－メトキシ－３－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022017221000381
 ステップ１：３－（２－ヒドロキシ－３－メトキシプロポキシ）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ２１（１．４ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－メトキシプロパン－１，２－ジオール（２．６ｇ、２４．５０ｍｍｏｌ、５．００当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（３．１８ｇ、９．７６ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８０℃で５時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１．４５ｇ（７６％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９３．１７。
ステップ２：５－（１－メトキシ－３－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の３－（２－ヒドロキシ－３－メトキシプロポキシ）－１－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オン（１．３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、２．０４当量）、及びＩｎｔ－Ａ６（６．５ｇ、１９．７８ｍｍｏｌ、５．９７当量）の溶液を８０℃で１．３時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１．３ｇ（５７％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６８５．２５。
ステップ３：（Ｓ）－５－（１－メトキシ－３－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び（Ｒ）－５－（１－メトキシ－３－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５－［［１－メトキシ－３－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）プロパン－２－イル］オキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１．３ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（４ｍＬ、４９．３７ｍｍｏｌ、２６．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３、３μｍ、０．４６×５ｃｍカラム、１ｍＬ／分の流量で、ＭｔＢＥ（１０ｍＭのＮＨ３）：ＥｔＯＨ＝９０：１０の勾配で溶出）によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、強力な方のエナンチオマーの（Ｓ）－絶対立体化学が確認された、実施例５１３Ａの得られたタンパク質のＸ線結晶構造に基づいて帰属を行った。
実施例５７０異性体Ａ：ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５５５．３０、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．１１ （ｍ，１Ｈ）， ３．９６ － ３．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９０ － ３．６１ （ｍ， １０Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。ｔＲ＝１．４３９分。
実施例５７０異性体Ｂ：ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５５５．３０。
実施例５７１異性体Ａ：６－［４－［（３Ｒ）－３－［（２Ｒ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例５７１異性体Ｂ：６－［４－［（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例５７１異性体Ｃ：６－［４－［（３Ｒ）－３－［（２Ｒ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例５７１異性体Ｄ：６－［４－［（３Ｒ）－３－［（２Ｓ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000382
 ステップ１：６－［４－［３－（２－ヒドロキシ－３－メトキシプロポキシ）ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の６－［４－［（２Ｅ）－ブタ－２－エノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（１．５ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－メトキシプロパン－１，２－ジオール（３．１ｇ、２９．２１ｍｍｏｌ、５．００当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（３．８ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を７０℃で２日間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、６６８ｍｇ（３１％）の表題化合物を薄茶色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６３．２０。
ステップ２：６－［４－［３－（３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ）ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＡＣＮ（２５ｍＬ）中の６－［４－［３－（２－ヒドロキシ－３－メトキシプロポキシ）ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（６３０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（３．４ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ、６．００当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．６９ｇ、５．１９ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（８５：１５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１７０ｍｇ（１５％）の表題化合物を薄茶色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６５５．２８。
ステップ３：６－［４－［（３Ｒ）－３－［（２Ｒ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－［（３Ｒ）－３－［（２Ｓ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－［（３Ｓ）－３－［（２Ｒ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－［（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６－［４－［３－（３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ）ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（１．２５ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をＮＨ３（ガス）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ、７Ｍ）中に溶解させ、室温で３０分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐａｉｒｅｄ ＩＡ、５μｍ、０．４６×１０ｃｍカラム、１ｍＬ／分の流量で、ＭｔＢＥ（１０ｍｍｏｌのＮＨ３）：ＭｅＯＨ＝９０：１０の勾配で溶出）によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、表題化合物に関して恣意的に帰属を行った。
実施例５７１異性体Ａ：２．１ｍｇ、４％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２５．３０、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．５５ （ｍ， １２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ＝１５．３， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， ４．２Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。ｔＲ＝４．６５３分
実施例５７１異性体Ｂ：１．６ｍｇ、３％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２５．３０、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ －５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．５５ （ｍ， １２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。ｔＲ＝５．４８１分
実施例５７１異性体Ｃ：６．０ｍｇ、１２％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２５．３０、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４－５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．６０ （ｍ， １２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。ｔＲ＝７．６０４分
実施例５７１異性体Ｄ：５．３ｍｇ、１１％）、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２５．３０、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ － ５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．５６ （ｍ， １２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。ｔＲ＝９．９５３分
実施例５７２異性体Ａ：６－［４－（３－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］シクロペンチル］オキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例５７２異性体Ｂ：６－［４－（３－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］シクロペンチル］オキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000383
 ステップ１：５－［（２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ６（２．４ｇ）、シクロペンタン－１，２－ジオール（１．５ｇ、１当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．４ｇ）の溶液を２５℃で６時間撹拌した。固体を濾過し、溶液を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／３）を用いたシリカゲルカラムに適用して、５００ｍｇ（９％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９５．１８。
ステップ２：メチル３－［（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］シクロペンチル）オキシ］プロパノエート
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の５－［（２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１当量）、メチルプロプ－２－エノエート（２．５ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、０．７３当量）の溶液を２５℃で６時間撹拌した。溶液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／２）を用いたシリカゲルカラムに適用して、２００ｍｇ（３３％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８１．２７。
ステップ３：メチル３－［（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］シクロペンチル）オキシ］プロパノエート
ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中のメチル３－［（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］シクロペンチル）オキシ］プロパノエート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮して、１５０ｍｇの表題化合物を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５１．３７。
ステップ４：３－［（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］シクロペンチル）オキシ］プロパン酸
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のメチル３－［（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］シクロペンチル）オキシ］プロパノエート（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、３．３４当量）の溶液を２５℃で４時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１００ｍｇ（６９％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３７．３５。
ステップ５：６－［４－（３－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］シクロペンチル］オキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－（３－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］シクロペンチル］オキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル。
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３－［（２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］シクロペンチル）オキシ］プロパン酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０７当量）、ＨＡＴＵ（１１５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０２当量）、及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、５μｍ、２×２５ｃｍカラム、１ｍＬ／分の流量で、ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０の勾配で溶出）によってさらに精製することにより（立体化学の恣意的な帰属後）、表題化合物を白色の固体として得た。実施例５７２異性体Ａ：４６．７ｍｇ、２９％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０７．３５、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．３３（ｓ， １ Ｈ）， ８．５０（ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９０ － ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， １２．０ Ｈｚ １ Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１４ － ５．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９８ － ３．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９０ － ３．４８（ｍ， １０ Ｈ）， ２．６６ －２．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１６ － ２．０８ （ｍ， １ Ｈ）， １．９８ － １．９２ （ｍ， １ Ｈ）， １．７２ － １．５５ （ｍ， ４Ｈ）。ｔＲ＝２．９８２分。
実施例５７２異性体Ｂ：４１．９ｍｇ、２６％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０７．３５、ｔＲ＝３．０５４分。
実施例５７３異性体Ａ：６－［４－（３－［［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロパン－２－イル］オキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例５７３異性体Ｂ：６－（４－［３－［（２Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例５７３異性体Ｃ：６－（４－［３－［（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例５７３異性体Ｄ：６－［４－（３－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシ－３－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロパン－２－イル］オキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000384
 ステップ１：６－（４－［３－［３－（ベンジルオキシ）－２－ヒドロキシプロポキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－（４－（３－（（１－（ベンジルオキシ）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリルの混合物
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の６－［４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、１当量）、３－（ベンジルオキシ）プロパン－１，２－ジオール（１．５ｇ、８．２３ｍｍｏｌ、１．９９当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（４．０ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ、２．９７当量）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、６８７ｍｇ（３９％）の表題化合物の混合物を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２５．２１。
ステップ２：６－（４－［３－［３－（ベンジルオキシ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－（４－（３－（（１－（ベンジルオキシ）－３－（（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－３，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ）プロパン－２－イル）オキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリルの混合物
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ６（４８２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１当量）、６８４．５ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ならびに６－（４－［３－［３－（ベンジルオキシ）－２－ヒドロキシプロポキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－（４－（３－（（１－（ベンジルオキシ）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリルの混合物、ならびにＣｓ２ＣＯ３（９５５．３ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を６０℃で１時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：７）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、４３４ｍｇ（４１％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋７１７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：６－［４－（３－［［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロパン－２－イル］オキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、６－（４－［３－［（２Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、６－（４－［３－［（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－（３－［［（２Ｒ）－１－ヒドロキシ－３－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロパン－２－イル］オキシ］プロパノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの混合物。
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の６－（４－［３－［３－（ベンジルオキシ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－（４－（３－（（１－（ベンジルオキシ）－３－（（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－３，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ）プロパン－２－イル）オキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリルの混合物（４３４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＣｌ３（７０．８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で液滴添加し、結果として得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－３、３μｍ、０．４６×５０ｃｍカラム、１ｍＬ／分の流量で、ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）の勾配で溶出）によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。異性体Ａ及びＢの絶対立体化学は、実施例５１３Ａに類似して、強力な方のエナンチオマーのＰＡＲＰ７効力に基づいて、かつ実施例５１３ＡのＸ線に類似して帰属を行った。実施例５７３異性体Ｃ及びＤの立体化学は、恣意的に帰属を行った（メチル基の位置は、１Ｈ－ＮＭＲによって確認した）。
実施例５７３異性体Ａ：５．１ｍｇ、２％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９７．１０、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１３．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３９ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．６５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５７ － ３．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。ｔＲ＝２．０６分。
実施例５７３異性体Ｂ：２０．２ｍｇ、７％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９７．１０、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ － ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ － ３．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５９ － ３．４７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）、ｔＲ＝１．１９分。
実施例５７３異性体Ｃ：２８．０ｍｇ、９％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９７．２５、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２４ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ － ４．８１ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ － ３．７１ （ｍ， ７Ｈ）， ３．６９ － ３．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４９ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．９， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。ｔＲ＝２．１１分。
実施例５７３異性体Ｄ：３８．８ｍｇ、１３％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９７．２５、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．９， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ － ３．６３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５７ － ３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。ｔＲ＝２．１４分。
実施例５７４異性体Ａ：５－（（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び
実施例５７４異性体Ｂ：５－（（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び
実施例５７４異性体Ｃ：５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び
実施例５７４異性体Ｄ：５－（（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022017221000385
 ステップ１：２－［５－［（ベンジルオキシ）メチル］オキソラン－２－イル］－１－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エタン－１－オン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－［５－［（ベンジルオキシ）メチル］オキソラン－２－イル］酢酸（２ｇ、７．１９ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（３．３４４ｇ、８．８ｍｍｏｌ、１．２２当量）、ＤＩＰＥＡ（５．３ｍＬ、３２ｍｍｏｌ、４．４６当量）、及びＩｎｔ－Ａ２（２．３９ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応物を１５０ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた混合物を２×１５０ｍＬのＤＣＭ及び２×１５ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（９／１１）を用いたシリカゲルカラム（８０ｇ）に適用して、２．４５ｇ（６２．３４％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４６５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：２－［５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－１－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エタン－１－オン
ＣＨ３ＯＨ（４０ｍＬ）中の２－［５－［（ベンジルオキシ）メチル］オキソラン－２－イル］－１－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エタン－１－オン（２．４３ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量、８５％）、Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）の溶液をＨ２（ｇ）雰囲気下、５０℃で２日間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を濃縮して、１．７３ｇ（６４％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３７５．３６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：５－［［５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］メトキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の２－［５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－１－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エタン－１－オン（８００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（３．４４４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、５当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．０８６ｇ、６．３ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を６０℃で５時間撹拌した。固体を濾過し、１５ｍＬ×２のＥｔＯＡｃで洗浄し、有機層を合わせ、濃縮した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮ（１／１）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、０．８８ｇ（６９．４９％）の５－［［５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］メトキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６６７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：５－（（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、５－（（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び５－（（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン。
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の５－［［５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］メトキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（０．８６ｇ、１．２９１ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、このジアステレオマー混合物をキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（１０ｍＭＮＨ３）：ＥｔＯＨ＝８０：２０、１．０ｍＬ／分）によって精製することにより（立体化学の恣意的な帰属後）、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例５７４異性体Ａ：１７．３ｍｇ、１０％、ＬＣＭＳ：５３７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ － ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６５ － ３．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝１．５６分。
実施例５７４異性体Ｂ：１９．１ｍｇ、１１％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ － ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ － ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６５ － ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．１， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝２．０６分。
実施例５７４異性体Ｃ：１５．６ｍｇ、９％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ － ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ － ３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８１ － ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．１， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．５４ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝３．７９分。
実施例５７４異性体Ｄ：１９．１ｍｇ、１１％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ － ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６ － ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝４．４１分。
実施例５７５異性体Ａ：４－クロロ－５－（（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び
実施例５７５異性体Ｂ：４－クロロ－５－（（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び
実施例５７５異性体Ｃ：４－クロロ－５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び
実施例５７５異性体Ｄ：４－クロロ－５－（（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022017221000386
 ステップ１：４－クロロ－５－（（５－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の２－［５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－１－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エタン－１－オン（９００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＨ（１１５．４ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、２当量）、Ｉｎｔ－Ａ７（２．１ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、２．９６当量）の溶液を６０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンエーテル（２：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、９２０ｍｇ（６０．４４％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６３３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：４－クロロ－５－（（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、４－クロロ－５－（（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、４－クロロ－５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び４－クロロ－５－（（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－クロロ－５－［［５－（２－オキソ－２－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）オキソラン－２－イル］メトキシ］－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（５７０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＦＡ（４ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍＬ／分）によってさらに精製することにより（立体化学の恣意的な帰属後）、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例５７５異性体Ａ：１４．８ｍｇ、３．２７％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５０３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ： ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０９ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ － ３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１ － ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝２．１９９分。
実施例５７５異性体Ｂ：１１．４ｍｇ、２．５２％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５０３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ： ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１９ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ），， ３．９６ － ３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝４．２４３分。
実施例５７５異性体Ｃ：３１．９ｍｇ、７．０５％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５０３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ： ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５８ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０９ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ － ３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１ － ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝５．６５２分。
実施例５７５異性体Ｄ：１３．５ｍｇ、２．９８％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５０３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ： ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１９ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ），， ３．９６ － ３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝８．３２７分。
実施例５７６異性体Ａ：６－［４－［（３Ｒ）－３－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例５７６異性体Ｂ：６－［４－［（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000387
 ステップ１：（Ｅ）－６－［４－［ブタ－２－エノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２Ｅ）－ブタ－２－エノイル（Ｅ）－ブタ－２－エノエート（１．０５ｇ、６．８１ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＴＥＡ（１．５１５ｇ）、Ｉｎｔ－Ａ４（１ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１）を用いたシリカゲルカラムに適用して、１．２８ｇ（９４％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２５７．３３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：（Ｓ）－６－（４－［３－［２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
（Ｓ）－プロパン－１，２－ジオール（１０ｍＬ）中の（Ｅ）－６－［４－［ブタ－２－エノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（３ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．６ｇ）の溶液を８０℃で３日間撹拌した。固体を濾去した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、８００ｍｇ（２０．５６％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３３３．２７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：（Ｓ）－６－（４－［３－［２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］ブタノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＡＣＮ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（４－［３－［２－ヒドロキシプロポキシ］ブタノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル（８００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（８ｇ、２４．３３ｍｍｏｌ、１０．１１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、２．０４当量）の溶液を７０℃で５時間撹拌した。固体を濾去した。溶液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムに適用して、３００ｍｇ（１９．９５％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６２５．３４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：６－［４－［（３Ｒ）－３－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－［４－［（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］ブタノイル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＴＦＡ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（４－［３－［２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］ブタノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍＬ／分）によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例５７６異性体Ａ：１３．８ｍｇ、５．８１％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １３．１９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９０ － ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， １２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１１－５．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８９ － ３．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６９ － ３．４８ （ｍ， １０ Ｈ）， ２．６６ － ２．６４（ｍ， １ Ｈ）， ２．３５ － ２．２８（ｍ， １ Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．１２（ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）。ｔＲ＝１．４８６分。
実施例５７６異性体Ｂ：１２．３ｍｇ、５．１８％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．４７９分。
実施例５７７異性体Ａ：４－クロロ－５－［［（２Ｓ）－１－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］プロパン－２－イル］オキシ］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び
実施例５７７異性体Ｂ：４－クロロ－５－［（２Ｓ）－２－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］プロポキシ］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000388
 ステップ１：（Ｓ）－１－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（２－ヒドロキシプロポキシ）プロパン－１－オン、及び（Ｓ）－１－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イルオキシ）プロパン－１－オン
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の１－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］プロプ－２－エン－１－オン（１．２ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、１当量）、（２Ｓ）－プロパン－１，２－ジオール（１８０６．８ｍｇ、２３．７４ｍｍｏｌ、５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３０９４．５ｍｇ、９．５０ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を７５℃で２日間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、６５０ｍｇ（４１．６３％）の表題化合物の混合物を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３２９．００［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：（Ｓ）－４－クロロ－５－（１－（３－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロパン－２－イルオキシ）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び（Ｓ）－４－クロロ－５－（２－（３－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロポキシ）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの混合物
ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（２－ヒドロキシプロポキシ）プロパン－１－オン及び（Ｓ）－１－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イルオキシ）プロパン－１－オン混合物（６３０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ７（１．７ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、３．０１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を８０℃で２日間撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、４８０ｍｇ（４２．６４％）の表題化合物を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５８８．００［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：４－クロロ－５－［［（２Ｓ）－１－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］プロパン－２－イル］オキシ］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び４－クロロ－５－［（２Ｓ）－２－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］プロポキシ］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オンの混合物
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）－４－クロロ－５－（１－（３－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロパン－２－イルオキシ）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び（Ｓ）－４－クロロ－５－（２－（３－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロポキシ）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン混合物（４７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を室温で０．５時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例５７７異性体Ａ：５４．２ｍｇ、１４．８２％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４５７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．５， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７４ － ３．５３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例５７７異性体Ｂ：３０．１ｍｇ、８．２３％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４５７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ － ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ － ３．７４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．３， ３．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７６．８， ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５７８異性体Ａ：（Ｓ）－４－クロロ－５－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イルオキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び
実施例５７８異性体Ｂ：（Ｓ）－４－クロロ－５－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロポキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022017221000389
 ステップ１：（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシプロポキシ）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン、及び（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イルオキシ）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の１－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロプ－２－エン－１－オン（１．２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．７ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、１．９８当量）、（２Ｓ）－プロパン－１，２－ジオール（１．６ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ、５．０２当量）の溶液を７５℃で９時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１．１ｇ（７１．４２％）の表題化合物の混合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３６３．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：（Ｓ）－４－クロロ－５－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イルオキシ）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び（Ｓ）－４－クロロ－５－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロポキシ）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの混合物
ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシプロポキシ）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン、及び（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イルオキシ）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オンの混合物（７００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２５５．７ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、２当量）、Ｉｎｔ－Ａ７（１７１１．０ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を８０℃で２８時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、６７０ｍｇ（５５．８４％）の表題化合物の混合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６２１．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：（Ｓ）－４－クロロ－５－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イルオキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び（Ｓ）－４－クロロ－５－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロポキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの混合物
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）プロパン－２－イル］オキシ］－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び（Ｓ）－４－クロロ－５－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロポキシ）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン混合物（４８０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３、０．４６×１０ｃｍ；５ｕｍ、ＭｔＢＥ（１０ｍＭＮＨ３）：ＥｔＯＨ＝８０：２０、１．０ｍＬ／分）によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例５７８異性体Ａ：８４．６ｍｇ、２２．３０％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ： ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８－５．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８９ － ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ － ３．６２ （ｍ， ６）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。ｔＲ＝２．１２５分。
実施例５７８異性体Ｂ：５１．５ｍｇ、１３．５８％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ： ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ － ３．８０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．７０ － ３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ｔＲ＝３．７７５分。
実施例５７９：２－（４－［３－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 2022017221000390
 ステップ１：２－［４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボニトリル
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ１（６．４ｇ、３３．８２ｍｍｏｌ、１当量）、プロプ－２－エノイルプロプ－２－エノエート（５．１ｇ、４０．４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＴＥＡ（６．８ｇ、６７．２０ｍｍｏｌ、１．９９当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（７：３）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、３．６ｇ（４３．７５％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２４４．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－（４－［３－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の２－［４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボニトリル（１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１当量）、（２Ｓ）－プロパン－１，２－ジオール（０．３ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、０．９６当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．７ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、２．０２当量）の溶液を油浴中、８０℃で１時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３：２）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、５９４ｍｇ（４５．２５％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３２０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｓ）－２－（４－（３－（２－（（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ）プロポキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のメチル２－（４－［３－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル（６７４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（１．４ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液。結果として得られた溶液を油浴中、６０℃で１時間撹拌し、次いで、固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１４４ｍｇ（１１．１５％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６１２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２－（４－［３－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（４－［３－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］プロポキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル（１４４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（２７．９ｍｇ、２４．６２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４８２．０５［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ８．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ５．１８－５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８７ － ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．５６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５８０異性体Ａ：６－（４－［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－（［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］メチル）オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例５８０異性体Ｂ：６－（４－［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－（［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］メチル）オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例５８０異性体Ｃ：６－（４－［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－（［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］メチル）オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例５８０異性体Ｄ：６－（４－［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－（［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］メチル）オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000391
 ステップ１：１－（ベンジルオキシ）ヘキサ－５－エン－２－オール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のブロモ（プロプ－２－エン－１－イル）マグネシウム（２７．４ｍＬ、１．５０当量）の溶液に、２－［（ベンジルオキシ）メチル］オキシラン（３ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素下、－４０℃で液滴添加し、次いで、結果として得られた溶液を－４０℃で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を１００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液によって反応停止処理し、３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、１×１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２．１６ｇ（５７％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２０７．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：メチル（２Ｚ）－７－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシヘプト－２－エノエート
窒素下で、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の１－（ベンジルオキシ）ヘキサ－５－エン－２－オール（２ｇ、９．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチルプロプ－２－エノエート（４．１７ｇ、４８．４４ｍｍｏｌ、５．００当量）、及び第２世代グラブス触媒（８２ｍｇ、０．０１当量）の溶液を４０℃で４時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１．４ｇ（５５％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２６５．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：メチル２－［５－［（ベンジルオキシ）メチル］オキソラン－２－イル］アセテート
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のメチル（２Ｚ）－７－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシヘプト－２－エノエート（４６ｇ、１当量）及びＮａＨ（０．７ｇ、０．１当量）の溶液を２５℃で１２時間撹拌した。結果として得られた溶液を２００ｍＬの水で反応停止処理し、３×２００ｍＬのＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、１×１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、４６ｇの表題化合物を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２６５．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：２－［５－［（ベンジルオキシ）メチル］オキソラン－２－イル］酢酸
ＴＨＦ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中のメチル２－［５－［（ベンジルオキシ）メチル］オキソラン－２－イル］アセテート（４６ｇ、１７４．０３ｍｍｏｌ、１当量）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４．６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を１×２００ｍｌのＤＣＭで洗浄し、水層を合わせ、水層のｐＨ値をＨＣｌ（１Ｍ）で４に調整した。結果として得られた溶液を１×２００ｍＬのＥｔＯＨで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、４０ｇ（９１．８３％）の表題化合物を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２５１．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６－［４－（２－［５－［（ベンジルオキシ）メチル］オキソラン－２－イル］アセチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［５－［（ベンジルオキシ）メチル］オキソラン－２－イル］酢酸（１ｇ、４．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（７５２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１．５２ｇ、４．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＤＩＰＥＡ（１．５５ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、３×４０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（６：４）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１．２８ｇ（７６％）の表題化合物を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４２１．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：６－（４－［２－［５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の６－［４－（２－［５－［（ベンジルオキシ）メチル］オキソラン－２－イル］アセチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（１．２８ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＢＣｌ３／ＤＣＭ（９．１ｍＬ、１Ｍ）を液滴添加し、次いで、結果として得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した。溶液を１０ｍＬのＭｅＯＨによって反応停止処理し、真空下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、６００ｍｇ（６０％）の表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３３１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：６－（４－［２－［５－（［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］メチル）オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＡＣＮ（８ｍＬ）中の６－（４－［２－［５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル（１６０ｍｇ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（４８０ｍｇ、３．００当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（４８０ｍｇ、３．００当量）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２×２０ｍｌのＨ２Ｏ及び２０ｍｌのブラインで洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムに適用して、１２０ｍｇの表題化合物を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６２３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ８：６－（４－［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－（［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］メチル）オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－（４－［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－（［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］メチル）オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－（４－［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－（［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］メチル）オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－（４－［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－（［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］メチル）オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６－（４－［２－［５－（［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］メチル）オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル（７３０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（１．２５ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＮＨ３（ガス）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ、７Ｍ）中に溶解させ、室温で２０分間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＡＰＫ ＩＤ－３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．２％ＩＰアミン）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）によってさらに精製することにより（立体化学の恣意的な帰属後）、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例５８０異性体Ａ：６９ｍｇ、１６．４３％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９－４．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０－３．６２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８１－１．６６ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝２．５２６分。
実施例５８０異性体Ｂ：４５．４ｍｇ、１０．８１％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８－４．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８１－３．６２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０－２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４－１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．８１－１．６９ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝４．０４３分。
実施例５８０異性体Ｃ：４９ｍｇ、１１．６７％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３－４．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０－３．６２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．７７－１．７３ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝３．１６８分。
実施例５８０異性体Ｄ：５５．５ｍｇ、１３．２１％、（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝９．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８－４．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５－３．６２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４－２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．７８－１．６９ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝４．９３０分。
実施例５８１異性体Ａ：６－（４－［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－（［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］メチル）オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例５８１異性体Ｂ：６－（４－［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－（［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］メチル）オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例５８１異性体Ｃ：６－（４－［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－（［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］メチル）オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例５８１異性体Ｄ：６－（４－［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－（［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］メチル）オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000392
 ステップ１：（５－［２－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル）メチルメタンスルホネート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６－（４－［２－［５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル（１．５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（０．９ｇ、８．８９ｍｍｏｌ、１．９６当量）、Ｍｓ２Ｏ（０．９５ｇ）の溶液を室温で５時間撹拌した。結果として得られた溶液を２０ｍＬの水で希釈し、３×２０ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２．３ｇ（粗）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４０９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：６－（４－［２－［５－（アジドメチル）オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（５－［２－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル）メチルメタンスルホネート（１．８５ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＮ３（４４２ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を９０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を２０ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１．８ｇ（粗）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３５６．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：６－（４－［２－［５－（アミノメチル）オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の６－（４－［２－［５－（アジドメチル）オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル（１．６ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルホスフィン（１．４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１．１９当量）の溶液を８０℃で３時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１．１ｇ（７４．１８％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３３０．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：６－（４－［２－［５－（［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］メチル）オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の６－（４－［２－［５－（アミノメチル）オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（２４２．４ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．９７当量）、及びＩｎｔ－Ａ６（４３４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．０９当量）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、８００ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６２２．２７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：６－（４－［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－（［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］メチル）オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、６－（４－［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－（［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］メチル）オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、６－（４－［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－（［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］メチル）オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－（４－［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－（［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］メチル）オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６－（４－［２－［５－（［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］メチル）オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル（８００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐａｉｒｅｄ ＩＣ、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ、（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝１：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍＬ／分）によってさらに精製することにより（立体化学の恣意的な帰属後）、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例５８１異性体Ａ：２７．４ｍｇ、４．３３％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９１．４７［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ － ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．３２ （ｍ， １０Ｈ）， ２．８７－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１－ ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）。ｔＲ＝３．３６４分。
実施例５８１異性体Ｂ：２４．７ｍｇ、３．９１％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９１．４７［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．３６ （ｍ， １０Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， １Ｈ）。ｔＲ＝４．１７７分。
実施例５８１異性体Ｃ：３３．６ｍｇ、５．３１％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９１．４７［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．３４ （ｍ， １０Ｈ）， ２．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ （ｓ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， １Ｈ）。ｔＲ＝７．４７７分。
実施例５８１異性体Ｄ：３９．６ｍｇ、６．２６％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９１．４７［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ －３．３４ （ｍ， １０Ｈ）， ２．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．１， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ －２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５－１．５４ （ｍ， ２Ｈ）。ｔＲ＝１０．９７０分。
実施例５８２異性体Ａ：６－（４－［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－［［（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ］メチル］オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例５８２異性体Ｂ：６－（４－［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－［［（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ］メチル］オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例５８２異性体Ｃ：６－（４－［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－［［（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ］メチル］オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例５８２異性体Ｄ：６－（４－［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－［［（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ］メチル］オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000393
 ステップ１：６－［４－［２－（５－［［（５－クロロ－６－オキソ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ］メチル］オキソラン－２－イル）アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ７（１．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ、３当量）、６－（４－［２－［５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＨ（１２１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、２当量、６０％）の溶液を４０℃で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、４２０ｍｇ（４７．１０％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５８９．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：６－（４－［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－［［（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ］メチル］オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、６－（４－［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－［［（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ］メチル］オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、６－（４－［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－［［（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ］メチル］オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－（４－［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－［［（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ］メチル］オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６－［４－［２－（５－［［（５－クロロ－６－オキソ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ］メチル］オキソラン－２－イル）アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（４１０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１当量）、及びＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を室温で０．５時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラルＨＰＬＣによってさらに精製することにより（立体化学の恣意的な帰属後）、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例５８２異性体Ａ：１２．６ｍｇ、３．９５％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４５９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６ － ３．５９ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝３．８９４分。
実施例５８２異性体Ｂ：３．０ｍｇ、４．０７％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４５９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６ － ３．５９ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝４．６１３分。
実施例５８２異性体Ｃ：２４．４ｍｇ、７．６４％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４５９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９４ － ３．５５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１－１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝８．１５８分。
実施例５８２異性体Ｄ：１８．５ｍｇ、５．７９％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４５９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９４ － ３．５５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）。ｔＲ＝５．２５３分。
実施例５８３異性体Ａ：６－（４－［２－［（２Ｓ，６Ｓ）－６－（［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］メチル）オキサン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例５８３異性体Ｂ：６－（４－［２－［（２Ｒ，６Ｒ）－６－（［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］メチル）オキサン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000394
 ステップ１：１－（ベンジルオキシ）ヘプト－６－エン－２－オール
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＣｕＩ（２３４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、０．１０当量）の溶液に、ブロモ（ブタ－３－エン－１－イル）マグネシウム（１８．３ｍＬ、１１４．６８ｍｍｏｌ、１．５当量）を－４０℃で添加し、結果として得られた溶液を－４０℃で１０分間撹拌した。２－［（ベンジルオキシ）メチル］オキシラン（２ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ、１当量）を滴下し、次いで、結果として得られた溶液をこの温度でさらに１．５時間撹拌した。反応物を５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌの添加によって反応停止処理し、３×５０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、１×５０ｍｌのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１．１７ｇ（４３．６０％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２２１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：メチル（２Ｚ）－８－（ベンジルオキシ）－７－ヒドロキシオクト－２－エノエート
ＤＣＭ（３２ｍＬ）中の１－（ベンジルオキシ）ヘプト－６－エン－２－オール（１．６ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、１当量）、メチルプロプ－２－エノエート（３．１２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及び第２世代グラブス触媒（６１．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０１当量）の溶液を油浴中、５０℃で１２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１．５７ｇ（７７．６７％）の表題化合物を薄茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２７９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：メチル２－［６－［（ベンジルオキシ）メチル］オキサン－２－イル］アセテート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｚ）－８－（ベンジルオキシ）－７－ヒドロキシオクト－２－エノエート（１．４ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（２４１ｍｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、２．００当量）を複数回に分けて添加した。結果として得られた溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応物を２０ｍＬの水の添加によって反応停止処理し、３×３０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、２０ｍｌのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、５６０ｍｇ（４０．０％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２７９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：２－［６－［（ベンジルオキシ）メチル］オキサン－２－イル］酢酸
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル２－［６－［（ベンジルオキシ）メチル］オキサン－２－イル］アセテート（５１０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＨ（２２０ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を室温で４時間撹拌した。１ＭのＨＣｌを添加して、ｐＨを４に調整し、溶液を３×５ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより４１０ｍｇ（８４．６６％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２６５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：６－［４－（２－［６－［（ベンジルオキシ）メチル］オキサン－２－イル］アセチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－［６－［（ベンジルオキシ）メチル］オキサン－２－イル］酢酸（４００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（５７５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（５８７ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ４の溶液を室温で４０分間撹拌した。次いで、結果として得られた溶液を１５ｍＬの水で希釈し、３×１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、１×１５ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、４９０ｍｇ（７１．５３％）の表題化合物を薄茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４３５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：６－（４－［２－［６－（ヒドロキシメチル）オキサン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
０℃のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の６－［４－（２－［６－［（ベンジルオキシ）メチル］オキサン－２－イル］アセチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（２．１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＣｌ３（７．２ｍＬ、１．５当量）を液滴添加した。結果として得られた溶液を水／氷浴中、０℃で２時間撹拌した。反応物を１００ｍＬのＭｅＯＨの添加によって反応停止処理し、溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１Ｍ）で４に調整し、真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、６８０ｍｇ（４０．８５％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３４５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７：６－（４－［２－［６－（［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］メチル）オキサン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の６－（４－［２－［６－（ヒドロキシメチル）オキサン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル（６８０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９３ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びＩｎｔ－Ａ６（１．９４ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を油浴中、７０℃で３時間撹拌した。固体を濾去し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、８６０ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、７２０ｍｇ（５７．２７％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６３７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ８：６－（４－［２－［（２Ｓ，６Ｓ）－６－（［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］メチル）オキサン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－（４－［２－［（２Ｒ，６Ｒ）－６－（［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］メチル）オキサン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の６－（４－［２－［６－（［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］メチル）オキサン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル（７２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（６ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮し、粗生成物をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－３、４．６×５０ｍｍ、３ｕｍ；ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、２．０ｍｌ／分）によってさらに精製することにより（立体化学の恣意的な帰属後）、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例５８３異性体Ａ：８０．３ｍｇ、４３．８％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５０７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ： ８．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．７５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６５－３．５７ （ｍ，４Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ － １．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ － １．２８ （ｍ， ２Ｈ）。ｔＲ＝２．０２７分。
実施例５８３異性体Ｂ：７８．１ｍｇ、４２．６％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５０７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ ８．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６５ －３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝１４．５， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝１３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ － １．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ － １．２８ （ｍ， ２Ｈ）。ｔＲ＝２．４０８分。
実施例５８４：５－［［（２Ｓ）－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）プロパン－２－イル］オキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000395
 ステップ１：１－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロプ－２－エン－１－オン
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ１８（１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、１当量）、プロプ－２－エノイルプロプ－２－エノエート（６００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びＴＥＡ（１．３ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ、２．９７当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、７５０ｍｇ（６０．７９％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２８６．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：３－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ］－１－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オン
ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の１－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロプ－２－エン－１－オン（７５０ｍｇ、１．０当量）、（２Ｓ）－プロパン－１，２－ジオール（６００ｍｇ、３．０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．５ｇ、３．０当量）の溶液を８０℃で１８時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：９８）で溶出するシリカゲルカラムに適用し、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによってさらに精製して、２７６ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３６２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：５－［［（２Ｓ）－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）プロパン－２－イル］オキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＡＣＮ（８ｍＬ）中の３－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ］－１－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オン（２２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（１．２ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、５．８６当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（５０６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２．４９当量）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（８８：１２）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、７０ｍｇ（１７．２０％）の表題化合物を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６５４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：５－［［（２Ｓ）－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）プロパン－２－イル］オキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５－［［（２Ｓ）－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）プロパン－２－イル］オキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（１１．８ｍｇ、１１．７９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ ８．３８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．１， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８－５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７－３．５８ （ｍ， １２Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５８５：５－［［（２Ｓ）－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）ブタン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000396
 ステップ１：５－［［（２Ｓ）－１－ヒドロキシブタン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－アミノブタン－１－オール（５３４ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（１２１２．４ｍｇ、１１．９８ｍｍｏｌ、２当量）、及びＩｎｔ－Ａ６（１９６９．７ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を６０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４／６）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１．１ｇ（４８．１３％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３８２．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：メチル３－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパノエート
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の５－［［（２Ｓ）－１－ヒドロキシブタン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１．０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５６２．３ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ、３当量）、及びメチルプロプ－２－エノエート（２２５６．８ｍｇ、２６．２１ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を室温で６時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、４５０ｍｇ（３６．７１％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４６８．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：メチル３－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパノエート
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のメチル３－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパノエート（４５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（０．６ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、３４０ｍｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３３８．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパン酸
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル３－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパノエート（３４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）及びＬｉＯＨ（２４１．４ｍｇ、１０．０８ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、２２０ｍｇ（６７．５１％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３２４．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：５－［［（２Ｓ）－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）ブタン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパン酸（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（２３５．２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（１５９．９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２当量）、及びＩｎｔ－Ａ２（１４３．７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１時間撹拌し、結果として得られた溶液をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（４３．２ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ： ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１－３．９１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８６ － ３．５２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ － １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
表Ｅ１０における以下の実施例は、実施例５８５に関して記載されるように、３－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパン酸及び適切な中間体から同様に調製した。
Figure 2022017221000397
Figure 2022017221000398
実施例５８９：６－（４－［３－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］ブトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000399
 ステップ１：６－（４－［３－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシブトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）－ブタン－１，２－ジオール（１０８０ｍｇ、３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６００ｍｇ、２当量）、及び６－［４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（９６８ｍｇ、１当量）の溶液を６０℃で６時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、４００ｍｇ（３０．１２％）の表題化合物を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３３３．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：６－（４－［３－［（２Ｓ）－２－（［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ）ブトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＡＣＮ（１０ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、０．２０当量）中の６－（４－［３－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシブトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル（４００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７８４．２ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、２当量）、及びＩｎｔ－Ａ２０（５７５．２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を８０℃で６時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムに適用して、３２０ｍｇ（４３．２７％）の表題化合物を赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６２５．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－（４－［３－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］ブトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＴＦＡ（５ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０９当量）中の６－（４－［３－［（２Ｓ）－２－（［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ）ブトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）及びＨ２ＳＯ４（９５．７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を室温で６時間撹拌した。結果として得られた溶液を氷／水（５ｍＬ）によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）によって抽出し、有機層を真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（５８．１ｍｇ、２４．０７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３－４．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９－３．５９ （ｍ， １２Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．８， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５９０：２－（４－（３－（２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イルオキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 2022017221000400
 ステップ１：２－（４－（３－（２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イルオキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ１１（３１０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢｔ（２１２．０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣＩ（３００．７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｉｎｔ－Ａ１（１９７．９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で４．５時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、２２．４ｍｇ（４．５８％）の表題化合物（２２．４ｍｇ、４．５８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４６８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ： ８．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ － ３．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８６ － ３．８２ （ｍ，４Ｈ）， ３．７０ － ３．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例５９１異性体Ａ：５－［［（２Ｓ）－１－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］ブタン－２－イル］オキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び
実施例５９１異性体Ｂ：５－［（２Ｓ）－２－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］ブトキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000401
 ステップ１：１－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシブトキシ］プロパン－１－オン、及び（Ｓ）－１－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（１－ヒドロキシブタン－２－イルオキシ）プロパン－１－オン
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）－ブタン－１，２－ジオール（１４２６．５ｍｇ、１５．８３ｍｍｏｌ、４当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５７８．７ｍｇ、７．９１ｍｍｏｌ、２．００当量）、１－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］プロプ－２－エン－１－オン（１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を７５℃で５時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、８２０ｍｇ（６０．４４％）の表題化合物の混合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３４３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：５－［［（２Ｓ）－１－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］ブタン－２－イル］オキシ］－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び（Ｓ）－５－（２－（３－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）ブトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物１－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシブトキシ］プロパン－１－オン、及び（Ｓ）－１－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（１－ヒドロキシブタン－２－イルオキシ）プロパン－１－オン（２９０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５５１．２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２当量）、ならびにＩｎｔ－Ａ２０（８０８．７ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を８０℃で６時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、４００ｍｇ（７５．６５％）の表題化合物の混合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６２５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：５－［［（２Ｓ）－１－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］ブタン－２－イル］オキシ］－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び５－［（２Ｓ）－２－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］ブトキシ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の５－［［（２Ｓ）－１－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］ブタン－２－イル］オキシ］－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、及び（Ｓ）－５－（２－（３－（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）ブトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン混合物（３３６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）、ならびにＨ２ＳＯ４（５２５．０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例５９１異性体Ａ：３４．７ｍｇ、３２．１０％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５０５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９６ － ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．６６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．６４ － ３．５３（ｍ， ５Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）、及び実施例５９１異性体Ｂ：２４．４ｍｇ、２２．５７％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５０５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ － ３．７６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６８ － ３．５４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５９２：２－（４－［３－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］ブトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 2022017221000402
 ステップ１：２－（４－［３－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシブトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル
ＡＣＮ（１６ｍＬ）中の２－［４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボニトリル（１．５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、１当量）、（２Ｓ）－ブタン－１，２－ジオール（２．８ｇ、３１．０７ｍｍｏｌ、５．０４当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（４．０ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ、１．９９当量）の溶液を油浴中、８０℃で１時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３：２）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１．２５ｇ（６０．８１％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３３４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－（４－［３－［（２Ｓ）－２－（［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ）ブトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル
ＡＣＮ（１７．５ｍＬ）中の２－（４－［３－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシブトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル（６８４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ２０（９８０．７ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１３３６．９ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を油浴中、８０℃で６時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１．０４ｇ（８２．３４％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６１６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－（４－［３－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ］ブトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル
ＴＦＡ（１６ｍＬ）中の２－（４－［３－［（２Ｓ）－２－（［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ）ブトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル（１．０４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１当量）及びＨ２ＳＯ４（１．７ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（２５．２ｍｇ、３．０１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ－ｄ４， ３００ ＭＨｚ，） δ ８．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８４ － ３．６８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５９３：５－［［（２Ｓ）－１－［３－［４－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］－３－メトキシプロパン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000403
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－［（２Ｓ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロパン酸（１８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（２４２．１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（２０５．７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、３当量）、及びＩｎｔ－Ａ５（１２５．８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（２８．２ｍｇ、１０．２４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５１９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ － ３．６１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．．６１ － ３．５１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例５９４：５－［［（２Ｓ）－１－メトキシ－３－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）プロパン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000404
 ５－［［（２Ｓ）－１－メトキシ－３－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）プロパン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－［（２Ｓ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロパン酸（１８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（２４２．１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（２０５．７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、３当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（１４７．２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物を白色の固体（４５．５ｍｇ、１５．５２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５５３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．５８ （ｍ， １２Ｈ）， ３．５６ － ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例５９５：６－（４－［３－［（２Ｓ）－３－メチル－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000405
 ステップ１：５－［［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ６（１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（６１３．８ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ、１．９９当量）、及び（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタン－１－オール（３４７．７ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１．１１当量）の溶液を室温で１５．５時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／４）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、６００ｍｇ（４９．８８％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３９６．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：メチル３－［（２Ｓ）－３－メチル－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパノエート
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の５－［［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１．２ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９７ｇ、２ｍｍｏｌ）、及びメチルプロプ－２－エノエート（３９５．４ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、１．５１当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３／１７）を用いたシリカゲルカラムに適用して、４７０ｍｇ（３２．１７％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４８２．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：メチル３－［（２Ｓ）－３－メチル－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパノエート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル３－［（２Ｓ）－３－メチル－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパノエート（４７０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ，１当量）、ＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、４００ｍｇの表題化合物を黄色の粗油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３５２．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：３－［（２Ｓ）－３－メチル－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパン酸
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル３－［（２Ｓ）－３－メチル－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパノエート（４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）、及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４３ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、２．９９当量）の溶液を室温で６時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１Ｍ）で４に調整した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１３０ｍｇ（３３．８５％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３３８．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：６－（４－［３－［（２Ｓ）－３－メチル－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３－［（２Ｓ）－３－メチル－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパン酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１２３．９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＤＩＰＥＡ（７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２．０１当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１１当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（１０６．５ｍｇ、７０．７８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８ （ｍ，１Ｈ）， ３．８４ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．５２ （ｍ， １２Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例５９６：６－（４－［３－［（２Ｒ，３Ｒ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000406
 ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ）－２－アミノ－３－メトキシブタン－１－オール
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－メトキシブタン酸（１ｇ、７．５１ｍｍｏｌ、１当量）、ジボラン水素（１５．０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ、２当量）の溶液を室温で１２時間撹拌した。反応物を１５ｍＬのメタノールの添加によって反応停止処理した。結果として得られた混合物を１５ｍＬの水で希釈し、２×３０ｍｌのＤＣＭで洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。結果として得られた混合物を濃縮して、２．２ｇ（粗）の表題化合物を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：１２０．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：５－［［（２Ｒ，３Ｒ）－１－ヒドロキシ－３－メトキシブタン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ、１．００当量）中の（２Ｒ，３Ｒ）－２－アミノ－３－メトキシブタン－１－オール（２．１８ｇ、１８．２９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（２．４６ｇ、７．４８ｍｍｏｌ、０．４１当量）、及びＴＥＡ（３．７ｇ、３６．５６ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３／７）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１．６３ｇ（２１．６％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４１２．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：メチル３－［（２Ｒ，３Ｒ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパノエート
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の５－［［（２Ｒ，３Ｒ）－１－ヒドロキシ－３－メトキシブタン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１．６２ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びメチルプロプ－２－エノエート（１．７ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３／７）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、８７０ｍｇ（４４．４％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９８．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：メチル３－［（２Ｒ，３Ｒ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパノエート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中のメチル３－［（２Ｒ，３Ｒ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパノエート（８５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶液のｐＨ値をエタノールアミンで８に調整した。結果として得られた溶液を２０ｍＬの水で希釈し、４×２０ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、６４０ｍｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３６８．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：３－［（２Ｒ，３Ｒ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパン酸
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ、２７７．５４ｍｍｏｌ、１６４．４３当量）中のメチル３－［（２Ｒ，３Ｒ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパノエート（６２０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１当量）、及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３５４．２ｍｇ、８．４４ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１Ｍ）で５に調整した。結果として得られた溶液を５×２５ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、５００ｍｇ（８４％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３５４．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：６－（４－［３－［（２Ｒ，３Ｒ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３－［（２Ｒ，３Ｒ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパン酸（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（２１９．５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（１２７．２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＨＡＴＵ（３２２．９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた溶液をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（５８．４ｍｇ、１９．７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５２４．５１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ： ８．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．５４ （ｍ， １３Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５９７：６－（４－［３－［（２Ｓ）－２－［（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ］プロポキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000407
 ステップ１：４－クロロ－５－［［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ７（３ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（３．１ｇ、３０．４８ｍｍｏｌ、３当量）、及び（２Ｓ）－２－アミノプロパン－１－オール（２．３ｇ、３０．４８ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２ｇ（５８．９５％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３３４．１３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：（Ｓ）－エチル３－（２－（５－クロロ－６－オキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イルアミノ）プロポキシ）プロパノエート
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の４－クロロ－５－［［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．９ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ、２当量）、及びエチルプロプ－２－エノエート（６．０ｇ、５９．９０ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、２．３ｇ（８８．４７％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４３４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：（Ｓ）－エチル３－（２－（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イルアミノ）プロポキシ）プロパノエート
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）－エチル３－（２－（５－クロロ－６－オキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イルアミノ）プロポキシ）プロパノエート（５．３ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ、１当量）、及びＴＦＡ（６ｍＬ、８０．７８ｍｍｏｌ、６．６１当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、３．３４ｇ（粗）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３０４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：３－［（２Ｓ）－２－［（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ］プロポキシ］プロパン酸
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）－エチル３－（２－（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イルアミノ）プロポキシ）プロパノエート（５．２ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ、１当量）、ＬｉＯＨ（３．６ｇ、８５．６０ｍｍｏｌ、５当量）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液を室温で４時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１Ｍ）で５に調整した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、２．１４ｇ（４５．３４％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２７６．０７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：６－（４－［３－［（２Ｓ）－２－［（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ］プロポキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－［（２Ｓ）－２－［（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ］プロポキシ］プロパン酸（２０９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（２８５ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、３当量）、ＨＡＴＵ（２７５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（１３５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。２－アミノエタン－１－オール（０．２ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（１２１．１ｍｇ、３５．４５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４４６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ ＭＨｚ） δ： ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５６ － ３．５４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ７．１， ４．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４７ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ － ２．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５９８：４－クロロ－５－［［（２Ｓ）－１－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］プロパン－２－イル］アミノ］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000408
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３－［（２Ｓ）－２－［（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ］プロポキシ］プロパン酸（１９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（４９１ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ、５当量）、ＨＡＴＵ（２７５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ３（１９９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）を室温で０．５時間撹拌した。残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（１７１．８ｍｇ、５２．３２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４５６．０５［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ ＭＨｚ） δ： １２．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ６．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ － ４．００ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．３， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ － ３．６１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５３ － ３．４５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５９ － ２．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５９９：（Ｓ）－４－クロロ－５－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022017221000409
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－［（２Ｓ）－２－［（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ］プロポキシ］プロパン酸（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（４１３．８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＥＡ（２８１．３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、３当量）、Ｉｎｔ－Ａ２（２０２．１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（１７４．６ｍｇ、４９．１３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （メタノール－ｄ４， ３００ ＭＨｚ） δ： ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５ － ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ － ３．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６００：６－（４－［３－［（２Ｓ）－２－［（５－ブロモ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ］プロポキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000410
 ステップ１：４－ブロモ－５－［［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ８（６ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ、１当量）、（２Ｓ）－２－アミノプロパン－１－オール（３５１９．５ｍｇ、４６．８６ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＴＥＡ（４７４１．５ｍｇ、４６．８６ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を８０℃で４時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、４．２ｇ（７１．０７％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３７８．０８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－［（２Ｓ）－２－［（５－ブロモ－６－オキソ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ］プロポキシ］プロパノエート
ＡＣＮ（８０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－［［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（４．１ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７０６１．７ｍｇ、２１．６７ｍｍｏｌ、２当量）、及びｔｅｒｔ－ブチルプロプ－２－エノエート（１３８８９．６ｍｇ、１０８．３７ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を４０℃で１．５時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、４．２ｇ（７６．４％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５０６．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：３－［（２Ｓ）－２－［（５－ブロモ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ］プロポキシ］プロパン酸
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［（２Ｓ）－２－［（５－ブロモ－６－オキソ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ］プロポキシ］プロパノエート（２．７ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（６ｍＬ）の溶液を室温で４時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、２ｇの表題化合物を黄色の粗固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３２０．０２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：６－（４－［３－［（２Ｓ）－２－［（５－ブロモ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ］プロポキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３－［（２Ｓ）－２－［（５－ブロモ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ］プロポキシ］プロパン酸（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＢＴ（１２６．６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣＩ（１７９．６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（２４２．２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びＩｎｔ－Ａ４（１１７．６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた溶液をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（３６．１ｍｇ、１１．７８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ＭＨｚ） δ １２．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０－４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３－３．４４ （ｍ， １２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６０１：４－ブロモ－５－［［（２Ｓ）－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）プロパン－２－イル］アミノ］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000411
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３－［（２Ｓ）－２－［（５－ブロモ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ］プロポキシ］プロパン酸（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＢＴ（１２６．６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣＩ（１７９．６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（２４２．２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びＩｎｔ－Ａ２（１４４．４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた溶液をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（１４．９ｍｇ、４．４６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ＭＨｚ） δ １２．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ５．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．４７ （ｍ， １２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６０２：４－ブロモ－５－［［（２Ｓ）－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）プロパン－２－イル］アミノ］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000412
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３－［（２Ｓ）－２－［（５－ブロモ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ］プロポキシ］プロパン酸（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＢ￥Ｔ（１２６．６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣＩ（１７９．６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（２４２．２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びＩｎｔ－Ａ３（１２４．１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた溶液をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（１５．３ｍｇ、４．８９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５００．０５［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ＭＨｚ） δ １２．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ５．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０－４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ － ３．４７ （ｍ， １２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６０３：５－［［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）プロパン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000413
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシレート
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の３－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３，４－ジカルボキシレート（１０ｇ、３８．５６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＢＨ４（２．９２ｇ、７７．１３０ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、及びＣａＣｌ２（１２．８４ｇ、１１５．６９５ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を３０ｍＬの水の添加によって反応停止処理し、３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、９．３８ｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２３２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－［（３－メトキシ－３－オキソプロポキシ）メチル］－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシレート
ＡＣＮ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシレート（９．３８ｇ、４３．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８．１ｇ、８６．２４ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びメチルプロプ－２－エノエート（１８．６ｇ、２１６．０５ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を室温で３時間撹拌した。固体を濾去し、残渣を真空下で濃縮して、９．９２ｇの表題化合物を黄色の粗油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３１８．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：メチル３－［［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－４－イル］メトキシ］プロパノエート
ＨＣｌ／ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－［（３－メトキシ－３－オキソプロポキシ）メチル］－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシレート（９．９２ｇ、３１．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮して、９．６ｇの表題化合物を黄色の粗油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２１８．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：メチル３－［（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロパノエート
ＩＰＡ（８０ｍＬ）中のメチル３－［［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－４－イル］メトキシ］プロパノエート（９．６ｇ、４４．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（１１４２１．４ｍｇ、８８．３７ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（１４５２７．８ｍｇ、４４．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を６０℃で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：３）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、５．５ｇ（２６．５１％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４７０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：メチル３－［（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロパノエート
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のメチル３－［（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロパノエート（５．５ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＦＡ（５ｍＬ）の溶液を室温で４０分間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮して、５７０ｍｇ（１４．３４％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３４０．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：メチル３－［（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロパン酸
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル３－［（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロパノエート（５７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（１２０．７０ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）の溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を５ｍＬの水で希釈し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。水層を合わせ、ｐＨをＨＣｌ（１Ｍ）で４に調整し、真空下で濃縮して、３８０ｍｇ（６９．５４％）の表題化合物を黄色の油として得たＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３２６．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：５－［［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）プロパン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－（３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ）プロパン酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＥＤＣｌ（８９．８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＯＢｔ（６２．８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＩｎｔ－Ａ２（６９．４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（２８．１ｍｇ、１６．９４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５４０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９－３．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．６２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例６０４：５－［［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）プロパン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000414
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－（３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ）プロパン酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＥＤＣｌ（８９．８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＯＢｔ（６２．８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＩｎｔ－Ａ１８（６９．４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（２７．９ｍｇ、１６．８５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ － ３．６３ （ｍ， １２Ｈ）， ２．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例６０５：（Ｓ）－６－［４－［３－［２－シクロプロピル－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ニコチノニトリル
Figure 2022017221000415
 ステップ１：５－［［（１Ｓ）－１－シクロプロピル－２－ヒドロキシエチル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロプロピルエタン－１－オール塩酸塩（１ｇ、７．２７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（２．４５ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、１．０３当量）、及びＴＥＡ（１．７ｍＬ）の溶液を６０℃で一晩撹拌した。結果として得られた溶液を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ及び５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）を用いたシリカゲルカラムに適用して、２．２ｇ（７６．９４％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３９４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：エチル３－［（２Ｓ）－２－シクロプロピル－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）－エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ］プロパノエート
ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の５－［［（１Ｓ）－１－シクロプロピル－２－ヒドロキシエチル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２．１ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１当量）、エチルプロプ－２－エノエート（０．８ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、１．１５当量）の溶液を３５℃で一晩撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより５８０ｍｇ（粗）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：エチル３－［（２Ｓ）－２－シクロプロピル－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ］プロパノエート
ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）中のエチル３－［（２Ｓ）－２－シクロプロピル－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ］プロパノエート（５５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３００ｍｇ（７４．１０％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３６４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３－［（２Ｓ）－２－シクロプロピル－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ］プロパン酸
ＴＨＦ（９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のエチル３－［（２Ｓ）－２－シクロプロピル－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ］プロパノエート（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、４．２１当量）を添加した。結果として得られた溶液を室温で５時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１Ｍ）で１に調整した。結果として得られた混合物を濃縮して、２６０ｍｇ（粗）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３３６．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（Ｓ）－６－［４－［３－［２シクロプロピル－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ニコチノニトリル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－［（２Ｓ）－２－シクロプロピル－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ］プロパン酸（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液、及びＩｎｔ－Ａ４（８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０９当量）に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）及びＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。結果として得られた溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（７５．９ｍｇ、３９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５０６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ － ６．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ － ３．４９ （ｍ， １３Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１２ － １．００ （ｍ， １Ｈ）， ０．５３ － ０．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３７ － ０．２７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例６０６：（Ｓ）－５－［（１－シクロプロピル－２－［３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ プロポキシ］－エチル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022017221000416
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－［（２Ｓ）－２－シクロプロピル－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］エトキシ］プロパン酸（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液、及びＩｎｔ－Ａ２（８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０９当量）に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）及びＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。結果として得られた溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（７９．３ｍｇ、３７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５５０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ － ６．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．４４ （ｍ， １３Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１５ － １．０１ （ｍ， １Ｈ）， ０．５５ － ０．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３８ － ０．２５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例６０７：５－［［（２Ｒ，３Ｒ）－３－メトキシ－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）ブタン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000417
 ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ）－２－アミノ－３－メトキシブタン－１－オール
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－メトキシブタン酸（１ｇ、７．５１ｍｍｏｌ、１当量）、ジボラン（１５．０ｍＬ、１Ｍ、２当量）の溶液を室温で１２時間撹拌した。反応物を５ｍＬのメタノールの添加によって反応停止処理した。結果として得られた混合物を濃縮し、１５ｍＬの水で希釈し、２×３０ｍｌのＤＣＭで洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。結果として得られた混合物を濃縮して、２．２ｇ（粗）の表題化合物を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：１２０．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：５－［［（２Ｒ，３Ｒ）－１－ヒドロキシ－３－メトキシブタン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
エタノール（１０ｍＬ、１．００当量）中の（２Ｒ，３Ｒ）－２－アミノ－３－メトキシブタン－１－オール（２．１８ｇ、１８．２９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（２．４６ｇ、７．４８ｍｍｏｌ、０．４１当量）、及びＴＥＡ（３．７ｇ、３６．５６ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３／７）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１．６３ｇ（２１．６％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４１２．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：メチル３－［（２Ｒ，３Ｒ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパノエート
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の５－［［（２Ｒ，３Ｒ）－１－ヒドロキシ－３－メトキシブタン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１．６２ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、２．００当量）、メチルプロプ－２－エノエート（１．７ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３／７）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、８７０ｍｇ（４４．４％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９８．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：メチル３－［（２Ｒ，３Ｒ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパノエート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中のメチル３－［（２Ｒ，３Ｒ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパノエート（８５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶液のｐＨ値をエタノールアミンで８に調整した。結果として得られた溶液を２０ｍＬの水で希釈し、４×２０ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、６４０ｍｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３６８．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：３－［（２Ｒ，３Ｒ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパン酸
メタノール（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ、２７７．５４ｍｍｏｌ、１６４．４３当量）中のメチル３－［（２Ｒ，３Ｒ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパノエート（６２０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３５４．２ｍｇ、８．４４ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１Ｍ）で５に調整した。結果として得られた溶液を５×２５ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、５００ｍｇ（８４％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：３５４．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：５－［［（２Ｒ，３Ｒ）－３－メトキシ－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）ブタン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－［（２Ｒ，３Ｒ）－３－メトキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（１０９．７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、３当量）、Ｉｎｔ－Ａ２（７６．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１６１．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた溶液をＨ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（４４．５ｍｇ、２７．７０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５６８．４７［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １９．５， ５．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．７０ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．３， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １２．８， ６．３， ３．６ Ｈｚ， ７Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６０８：４－ブロモ－５－［［（２Ｓ）－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）プロパン－２－イル］オキシ］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000418
 ステップ１：１－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロプ－２－エン－１－オン
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ２（５ｇ）、プロプ－２－エノイルプロプ－２－エノエート（３ｇ）、及びＴＥＡ（６．７ｇ）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を減圧下で濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３８：６２）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、４．２ｇの表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８７．１０。
ステップ２：３－［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）プロポキシ］－１－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オン
ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の１－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロプ－２－エン－１－オン（Ｉｎｔ－Ａ２１；１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．４ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ、２．９９当量）、及び（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）プロパン－１－オール（１．７４ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で３６時間撹拌した。固体を濾過し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、４８０ｍｇ（３０％）の表題化合物を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４５３．２０。
ステップ３：３－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ］－１－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）プロポキシ］－１－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オン（４６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃で１０分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ中のＢＣｌ３（３ｍＬ、３．０当量）を添加し、結果として得られた溶液を０℃でさらに３時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、以下の条件を用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣ（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）によって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、２５分以内でＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５：９５からＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝４７：５３に増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。表題化合物を減圧下での濃縮によって得て、１９０ｍｇ（５２％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６３．１６。
ステップ４：４－ブロモ－５－［［（２Ｓ）－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）プロパン－２－イル］オキシ］－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
３－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ］－１－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オン（１７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）、ＡＣＮ（８ｍＬ、１５２．２０ｍｍｏｌ、３２４．４１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ８（５３８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、２．９９当量）の溶液を８０℃で１０時間撹拌した。固体を濾過し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：３）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１５０ｍｇ（４８％）の表題化合物を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋、６６７．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：４－ブロモ－５－［［（２Ｓ）－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）プロパン－２－イル］オキシ］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
４－ブロモ－５－［［（２Ｓ）－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）プロパン－２－イル］オキシ］－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（３ｍＬ）、及びＴＦＡ（０．６ｍＬ、８．０８ｍｍｏｌ、４４．８０当量）の溶液を室温で１．５時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、フラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した。粗生成物をキラル分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（１０．８ｍｇ、１１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５３５．１０、５３７．１０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．６， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｑ， Ｊ ＝ ５．６， ５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）、３．８３ － ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ － ３．５７ （ｍ， ７Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６０９：４－ブロモ－５－［［（２Ｓ）－１－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］プロパン－２－イル］オキシ］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000419
 ステップ１：３－［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）プロポキシ］－１－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オン
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の１－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ブタ－３－エン－１－オン（１ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１当量）、（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）プロパン－１－オール（１．２ｇ、７．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．４ｇ、７．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた混合物を濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：３）を用いたシリカゲルカラムに適用して、８９４ｍｇ（５７％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１９．２０。
ステップ２：１－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ］プロパン－１－オン
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）プロポキシ］－１－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オン（８７４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＣｌ３（１０ｍＬ）を０℃で添加した。結果として得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１．０４ｇ（５３％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２９．１５。
ステップ３：４－ブロモ－５－［［（２Ｓ）－１－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］プロパン－２－イル］オキシ］－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の１－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ］プロパン－１－オン（４０６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ８（９４８．７ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（８０４．６ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を６０℃で８時間撹拌した。結果として得られた固体を濾過し、結果として得られた混合物を濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラムに適用して、２６０ｍｇ（３３％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６３１．１４、６３３．１４。
ステップ４：４－ブロモ－５－［［（２Ｓ）－１－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］プロパン－２－イル］オキシ］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
４－ブロモ－５－［［（２Ｓ）－１－［３－［４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロポキシ］プロパン－２－イル］オキシ］－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１０Ｌ）、及びＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（３９．９ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５００．９５、５０２．９５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ－ｄ４） δ ８．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．６， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．５７ （ｍ， １２Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６１０：５－［［（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）ブタン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000420
 ステップ１：（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブタン酸
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸（１１９０ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（２０２１．８ｍｇ、１９．９８ｍｍｏｌ、２当量）、及びＩｎｔ－Ａ６（３２８４．６ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、粗材料をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、９００ｍｇ（２２％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１１．４５。
ステップ２：５－［［（２Ｒ，３Ｒ）－１，３－ジヒドロキシブタン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＢＨ３－ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブタン酸（９００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を１００ｍＬの水／氷の添加によって反応停止処理し、結果として得られた溶液を３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、次いで、結果として得られた溶液をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、７７６ｍｇ（８９％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９７．４７。
ステップ３：メチル３－［（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパノエート
５－［［（２Ｒ，３Ｒ）－１，３－ジヒドロキシブタン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（７７６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２７２．２ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、２．０当量）、メチルプロプ－２－エノエート（３３６．２ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＡＣＮ（１０ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。結果として得られた溶液をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、４５０ｍｇ（４８％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８３．５５。
ステップ４：メチル３－［（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパノエート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル３－［（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパノエート（４５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、６５０ｍｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５３．２９。
ステップ５：３－［（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパン酸
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル３－［（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパノエート（６５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１当量）、ＬｉＯＨ（２２０．３ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１Ｍ）で２に調整し、次いで、結果として得られた溶液をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１２０ｍｇ（１９％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３９．２７。
ステップ６：５－［［（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）ブタン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパン酸（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１３４．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｉｎｔ－Ａ２（８２．１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＩＰＥＡ（９１．４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（５６．７ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５５４．２５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．８０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８５ － ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．５５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６１１：５－［［（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）ブタン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Figure 2022017221000421
 ステップ１：（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブタン酸
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸（２．３８ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（４．０ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、２当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（６．６ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、粗残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、２．１ｇ（２６％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１１．４５。
ステップ２：５－［［（２Ｒ，３Ｓ）－１，３－ジヒドロキシブタン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＢＨ３－ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブタン酸（２ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を１００ｍＬの水／氷の添加によって反応停止処理し、結果として得られた溶液を３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、次いで、結果として得られた溶液をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１．５ｇ（７８％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９７．４７。
ステップ３：メチル３－［（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパノエート
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の５－［［（２Ｒ，３Ｓ）－１，３－ジヒドロキシブタン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１５００ｍｇ、３．７７４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４５９．２０ｍｇ、７．５４８ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びメチルプロプ－２－エノエート（４８７．３４ｍｇ、５．６６１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、粗生成物を得、それをＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、７２０ｍｇ（３９％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８３．５５。
ステップ４：メチル３－［（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパノエート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル３－［（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパノエート（７２０ｍｇ、１．４８９ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、１ｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５３．２９。
ステップ５：３－［（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパン酸
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル３－［（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパノエート（１０００ｍｇ、２．８３０ｍｍｏｌ、１当量）、及びＬｉＯＨ（３３８．９２ｍｇ、１４．１５２ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１Ｍ）で２に調整し、次いで、粗生成物をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１９０ｍｇ（２０％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３９．２７。
ステップ６：５－［［（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）ブタン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］ブトキシ］プロパン酸（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１３４．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｉｎｔ－Ａ２（８２．１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＩＰＥＡ（９１．４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、粗生成物をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物（３２ｍｇ、１６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５５４．２５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．９１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．９７ － ３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７９ － ３．５９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ），１．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６１２異性体Ａ：６－（４－［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－［（１Ｒ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例６１２異性体Ｂ：６－（４－［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－［（１Ｓ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例６１２異性体Ｃ：６－（４－［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－［（１Ｓ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び
実施例６１２異性体Ｄ：６－（４－［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－［（１Ｒ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022017221000422
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル１－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボキシレート
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－カルボン酸（３．６ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ、１当量）及びＢ２Ｈ６／ＴＨＦ（２７ｍＬ）の溶液を室温で１２時間撹拌した。結果として得られた溶液を３０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によって反応停止処理し、３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。反応混合物を真空下で濃縮して、３．９ｇの表題化合物を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５０．１４。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル１－ホルミル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボキシレート
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボキシレート（３．９ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ、１当量）及びデス・マーチン（１０．１ｇ、２３．８１ｍｍｏｌ、１．５２当量）の溶液を室温で１２時間撹拌した。反応物を４０ｍＬのＮａ２ＳＯ３／Ｈ２Ｏの添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×５０ｍＬのＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、２×５０ｍＬのＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／９）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、８３０ｍｇ（２１％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４８．１２。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル１－（１－ヒドロキシペント－４－エン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボキシレート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－ホルミル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボキシレート（８３０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１当量）、ブロモ（ブタ－３－エン－１－イル）マグネシウム（５．０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ、１．４９当量）の溶液を窒素の雰囲気下、室温で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を２０ｍＬの水の添加によって反応停止処理し、３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、９４５ｍｇ（９３％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０４．１８。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル１－［（４Ｚ）－１－ヒドロキシ－６－メトキシ－６－オキソヘキサ－４－エン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボキシレート
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－（１－ヒドロキシペント－４－エン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボキシレート（９４５ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１当量）、メチルプロプ－２－エノエート（１３４０．７ｍｇ、１５．５７ｍｍｏｌ、５．００当量）、及び第２世代グラブス触媒（２６．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０１当量）の溶液を窒素雰囲気下、４５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／９）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、９３０ｍｇ（８３％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６２．１９。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル１－［５－（２－メトキシ－２－オキソエチル）オキソラン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボキシレート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－［（４Ｚ）－１－ヒドロキシ－６－メトキシ－６－オキソヘキサ－４－エン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボキシレート（９３０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１当量）及び水素化ナトリウム（１８５．２ｍｇ、７．７２ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応物を水の添加によって反応停止処理し、結果として得られた溶液を４×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１５／８５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、６３０ｍｇ（６８％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６２．１９。
ステップ６：２－（５－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］オキソラン－２－イル）酢酸
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－［５－（２－メトキシ－２－オキソエチル）オキソラン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボキシレート（６１０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１当量）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３５４．１ｍｇ、８．４４ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮し、溶液のｐＨをＨＣｌ（１Ｍ）で６に調整し、５×３０ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、５２０ｍｇ（８９％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４８．１７。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－［２－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（５－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］オキソラン－２－イル）酢酸（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（５５８．０ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ４（３２３．４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（８２０．９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、６７０ｍｇ（９０％）の表題化合物を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１８．２７。
ステップ８：６－（４－［２－［５－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩
ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－（５－［２－［４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］オキソラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボキシレート（６２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、５２０ｍｇ（９６％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．２２。
ステップ９：６－［４－［２－（５－［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］オキソラン－２－イル）アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の６－（４－［２－［５－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（５２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（３７６．６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）、及びＴＥＡ（２３１．８ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（６／４）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、７３０ｍｇ（９０％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋７１０．３０。
ステップ１０：６－（４－［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－［（１Ｒ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、６－（４－［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－［（１Ｓ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、６－（４－［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－［（１Ｓ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、及び６－（４－［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－［（１Ｒ）－２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］オキソラン－２－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６－［４－［２－（５－［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル］オキソラン－２－イル）アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（７１０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１．５時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、３μｍ、０．４６×１５ｃｍカラム、１ｍＬ／分の流量で、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０の勾配で溶出）によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得、その立体化学は恣意的に帰属を行った。
実施例６１２異性体Ａ：ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５８０．５７、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ － ５．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ － ５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｐ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６３ － ３．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．８， ７．０， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｄｑ， Ｊ ＝ １５．５， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝４．８２１分
実施例６１２異性体Ｂ：ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５８０．５７［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ － ３．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７２ － ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｓ， １Ｈ）， １．７６ （ｐ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝６．３３４分。
（（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ、３．５μｍ、０．４６×１５ｃｍカラム、１ｍＬ／分の流量で、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝９０：１０の勾配で溶出）によるキラル分取ＨＰＬＣ精製により、立体化学の恣意的な帰属としての異性体Ｃ及び異性体Ｄを得た。
実施例６１２異性体Ｃ：ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５８０．５７、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｐ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．６， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｄｑ， Ｊ ＝ １５．７， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝２．８２６分。
実施例６１２異性体Ｄ：ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５８０．５７、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｐ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．６， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｄｑ， Ｊ ＝ １５．７， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）。ｔＲ＝３．６４０分。
実施例６１３：（Ｓ）－５－（（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022017221000423
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＮＭＰ（１５ｍＬ）中の２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピラジン（１．５ｇ、８．２２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．２７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、２当量）、及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．５３ｇ、８．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を８０℃で１時間撹拌し、続いて５０ｍＬの水を添加した。結果として得られた固体を濾過によって収集して、２．５ｇ（９１．５％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３２。
ステップ２：２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、７．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。固体を濾過によって収集して、１ｇ（５７．３％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３２。
ステップ３：（Ｓ）－５－（（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ１３（１５１．４ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、１．４当量）、ＤＩＰＥＡ（１８０．８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、４当量）、ＨＡＴＵ（１７２．９ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、１．３当量）、及び２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン（８１．２ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、５μｍ、３０×２５０ｃｍカラム、ＡＣＮ中の水１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配で溶出）によって精製して、７３．９ｍｇ（４０．４％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２４．２４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．７６ （ｍ， １０Ｈ）， ３．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６１４異性体Ａ：５－（（（Ｓ）－２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）エチル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び
実施例６１４異性体Ｂ：５－（（（Ｒ）－２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）エチル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び
実施例６１４異性体Ｃ：５－（（（Ｓ）－２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）エチル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び
実施例６１４異性体Ｄ：５－（（（Ｒ）－２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）エチル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022017221000424
 ステップ１：５－（（２－ヒドロキシ－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）エチル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２－アミノ－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）エタン－１－オール（２ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（５．０ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＴＥＡ（３．１ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を６０℃で１時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２．５ｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２４．１８。
ステップ２：メチル３－（２－（（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ）－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）エトキシ）プロパノエート
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の５－（（２－ヒドロキシ－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）エチル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１．３ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びアクリル酸メチル（０．５ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を室温で３時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた濾液を減圧下で濃縮した。結果として得られた粗残渣を水／ＣＨ３ＣＮで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、１２８ｍｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１０．２２。
ステップ３：３－（２－（（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ）－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）エトキシ）プロパン酸
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル３－（２－（（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ）－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）エトキシ）プロパノエート（１２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮して、メチル３－（２－（（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ）－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）エトキシ）プロパノエート（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）を得、それにＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２１．５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び水（０．４ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮し、溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１ｍｏｌ／ｍＬ）で５に調整した。粗生成物を水／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、４０ｍｇの表題化合物を油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．１２。
ステップ４：５－（（（Ｓ）－２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）エチル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び
５－（（（Ｒ）－２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）エチル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び
５－（（（Ｓ）－２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）エチル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び
５－（（（Ｒ）－２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）エチル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－（２－（（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ）－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）エトキシ）プロパン酸（４０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（２８．３ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＡＴＵ（４１．６３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＩｎｔ－Ａ２（３０．５１ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を室温で４０分間撹拌した。結果として得られた溶液を５ｍＬの水で希釈し、３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。減圧下で濃縮した後、粗生成物を水／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。次いで、ラセミ化合物をキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、５μｍ、２×２５ｃｍカラム、２０ｍＬ／分の流量で、１０ｍＭのＮＨ３／ＥｔＯＨ中のヘキサン：ＤＣＭ（３：１）の移動相の勾配で溶出）によって分離した。これら４つのエナンチオマーの立体化学は、恣意的に帰属を行った。
実施例６１４異性体Ａ～Ｃ：ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５８０．１０
実施例６１４異性体Ｄ：５－（（（Ｒ）－２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）エチル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５８０．１０、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．６５ － ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．８６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８８ － ３．５４ （ｍ， １１Ｈ）， ２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）。
実施例６１５：（Ｓ）－５－（（１－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）アミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022017221000425
 ステップ１：（Ｓ）－３－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－アミノプロパン－２－オール（１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１当量）、及びＩｎｔ－Ａ２１（３．８１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を６０℃で４時間撹拌した。結果として得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、３．２ｇ（６９．２％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６２．１７。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－ヒドロキシプロピル）（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）カルバメート
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン（３．２ｇ、８．８５５ｍｍｏｌ、１当量）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．９３ｇ、８．８６ｍｍｏｌ、１当量）、及びＴＥＡ（１．７９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、４．１ｇの表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６２．２２。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ）プロピル）（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）カルバメート
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－ヒドロキシプロピル）（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）カルバメート（４ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ２０（２．７６ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びｔｅｒｔ－ＢｕＯＮａ（１．２５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を０℃で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を２００ｍＬの水で希釈し、３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、４ｇ（６２．１％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋７４４．２９。
ステップ４：（Ｓ）－５－（（１－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）アミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＴＦＡ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ）プロピル）（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）カルバメート（５００ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ、１当量）及びＨ２ＳＯ４（１ｍＬ）の溶液を０℃で２時間撹拌し、結果として得られた溶液を２０ｍＬの氷水で反応停止処理し、３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、３３．７ｍｇ（９．５８％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２４．２０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１－３．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ５．８， ３．２， ２．７ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１－３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６１６：（Ｓ）－５－（（１－（メチル（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）アミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022017221000426
 ステップ１：（Ｓ）－２－（４－メトキシベンジル）－５－（（１－（メチル（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）アミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（４－メトキシベンジル）－５－（（１－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）アミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５００ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ、１当量）、ポリオキシメチレン（９３．２３ｍｇ、３．１０８ｍｍｏｌ、４当量）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９６．３３ｍｇ、１．５５４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を６０℃で２時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ／ＭｅＯＨで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、３５０ｍｇ（６８．５％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６５８．２５。
ステップ２：（Ｓ）－５－（（１－（メチル（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）アミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＴＦＡ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（４－メトキシベンジル）－５－（（１－（メチル（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）アミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３００ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、１当量）及びＨ２ＳＯ４（１ｍＬ）の溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、（６８．９ｍｇ、２８．１％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５３８．２５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １９．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６７－ ２．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６１７異性体Ａ：５－（（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－アミノ－４－オキソ－４－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び
実施例６１７異性体Ｂ：５－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－４－オキソ－４－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022017221000427
 ステップ１：（Ｓ）－５－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ６（８ｇ、２４ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（２．４６３ｇ、２４ｍｍｏｌ、１当量）、及び（Ｓ）－２－アミノプロパン－１－オール（１．８２９ｇ、２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を６０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、５．３９ｇ（５８．５％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６７．４４。
ステップ２：エチル（Ｓ，Ｅ）－４－（２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イルアミノ）プロポキシ）ブタ－２－エノエート
トルエン（３０ｍＬ）中の（Ｓ）－５－（１－ヒドロキシプロパン－２－イルアミノ）－４－（トリフルオロメチル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１．７ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ２（アリル）２Ｃｌ２（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ジイソプロピル（２’，４’，６’－トリイソプロピル－３－メトキシ－６－メチルビフェニル－２－イル）ホスフィン（２１７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．５ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ、２．９９当量）、及びエチル（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノエート（２．７ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ、３．０２当量）の溶液を８０℃で１５時間撹拌し、窒素の不活性雰囲気と共に維持した。固体を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３０：７０）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、１．１３ｇ（５０．９％）の表題化合物を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６８．１７。
ステップ３：エチル３－（ベンジルアミノ）－４－（（Ｓ）－２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イルアミノ）プロポキシ）ブタノエート
ブタン－１－オール（３０ｍＬ）中のエチル（Ｓ，Ｅ）－４－（２－（（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ）プロポキシ）ブタ－２－エノエート（１．１１ｇ、２．３１５ｍｍｏｌ、１当量）、及びフェニルメタンアミン（１．２４ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を１００℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（６１：３９）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、７２５ｍｇ（５３．４％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５８７．３０。
ステップ４：エチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（Ｓ）－２－（（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ）プロポキシ）ブタノエート
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のエチル３－（ベンジルアミノ）－４－（（Ｓ）－２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イルアミノ）プロポキシ）ブタノエート（５９４ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ／Ｃ（７６．１３ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｈ２（ガス）、及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（６６２．８６ｍｇ、３．０３７ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を室温で２０時間撹拌した。固体を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３０：７０）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、５９４ｍｇ（９８．３％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５９７．３１。
ステップ５：３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（Ｓ）－２－（（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ）プロポキシ）ブタン酸
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のエチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（Ｓ）－２－（（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ）プロポキシ）ブタノエート（５５０ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ、１当量）、ＬｉＯＨ（４４．１５ｍｇ、１．８４３ｍｍｏｌ、２当量）、及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）の溶液を室温で６時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）で７に調整した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１７０ｍｇ（３２．４％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５６９．２７。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－（（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ）プロポキシ）－４－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブタン－２－イル）カルバメート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－４－［（２Ｓ）－２－［［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］アミノ］プロポキシ］ブタン酸（１５０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ１８（７３．５ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（１２０．４ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＤＩＰＥＡ（１０２．３ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１５８ｍｇ（７６．５％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋７８３．３６。
ステップ７：５－（（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－アミノ－４－オキソ－４－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び５－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－４－オキソ－４－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－（（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ）プロポキシ）－４－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブタン－２－イル）カルバメート（１４８ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、１当量）、及びＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３、３μｍ、０．４６×５ｃｍカラム、１ｍＬ／分の流量で、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０の勾配で溶出）によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得、その立体化学は恣意的に帰属を行った。
実施例６１７異性体Ａ：（６．４ｍｇ、６．１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５５３．２２、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７５ － ３．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５７ － ３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。ｔＲ＝１．２４５分。
実施例６１７異性体Ｂ：（７．０ｍｇ、６．７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５５３．２２、ｔＲ＝１．６３９分。
実施例６１８：（Ｓ）－５－（（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）チオ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022017221000428
 ステップ１：（Ｒ）－３－（２－（ベンジルオキシ）プロポキシ）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン
１－メトキシ－２－（２－メトキシエトキシ）エタン（２．５ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）プロパン－１－オール（１．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ、２当量）、Ｉｎｔ－Ａ２１（１．４３ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）、及びＮａＨ（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液を室温で２４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で反応停止処理し、結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４５：６５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２．１ｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４５３．２２。
ステップ２：（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシプロポキシ）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン
ＤＣＭ中のＢＣｌ３の溶液（１Ｍ、８．２ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ、１５７．３００ｍｍｏｌ、５７．８７当量）中の（Ｒ）－３－（２－（ベンジルオキシ）プロポキシ）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン（１．２３ｇ、２．７１８ｍｍｏｌ、１当量）を－１０℃で３時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で反応停止処理した。減圧下で濃縮した後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、３７０ｍｇ（３７．６％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６３．１８。
ステップ３：（Ｓ）－２－（４－メトキシベンジル）－５－（（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）チオ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＴＨＦ（１ｍＬ）及びトルエン（５ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシプロポキシ）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン（２２５ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ２９（２９４ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ジベンジル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（１．０７ｇ、４．６４７ｍｍｏｌ、２０％）、及びトリフェニルホスフィン（２４４ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を室温で１２時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、３００ｍｇ（７３．１％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６１．２２。
ステップ４：（Ｓ）－５－（（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）チオ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（４－メトキシベンジル）－５－（（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）チオ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５３０ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ、１当量）、及びＴｆＯＨ（１ｍＬ）の溶液を０℃で１時間撹拌した。結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、続いて水／ＭｅＣＮを用いた分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラム）によってさらに精製して、表題化合物（２４．７ｍｇ、５．７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４１．１６、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８８ － ３．６２ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５７ － ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６１９異性体Ａ：５－（（（Ｓ）－１－（３－（（Ｓ）－２－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロパン－２－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び
実施例６１９異性体Ｂ：５－（（（Ｓ）－１－（３－（（Ｒ）－２－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロパン－２－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び
Figure 2022017221000429
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＮＭＰ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、１当量）、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．３７ｇ、７．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＫ２ＣＯ３（２．０７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、続いて水を添加した。結果として得られた固体を沈殿させ、濾過によって収集し、次いで水で洗浄し、真空下で乾燥させて、２．５ｇの表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４７。
ステップ２：２－（３－メチルピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．３４ｇ、１当量）及びＨＣｌの溶液を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、６８７ｍｇ（３１．８％）の表題化合物をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４７。
ステップ３：５－（（（Ｓ）－１－（３－（（Ｓ）－２－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロパン－２－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び５－（（（Ｓ）－１－（３－（（Ｒ）－２－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロパン－２－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＤＭＦ中のＩｎｔ－Ａ１３（２００．４ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ、１当量）、２－（３－メチルピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（２８０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＰＥＡ（２５０ｍｇ、１．９４４ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＨＡＴＵ（２９５ｍｇ、１．００１ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、続いてキラルクロマトグラフィーで精製することにより（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３、５μｍ、２×２５ｃｍカラム、２０ｍＬ／分の流量で、ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ勾配の勾配で溶出）、表題化合物を白色の固体として得、その立体化学は恣意的に帰属を行った。
実施例６１９異性体Ａ：２９．４ｍｇ、８．４％；ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５３８．２９、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．２７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８ － ４．５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４ － ４．１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９ － ３．８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ － ３．６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．３６ － ３．００ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．９ － ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８ － ２．６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２ （ｓ， ３Ｈ）， １．１ － ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６１９異性体Ｂ：２６．７ｍｇ、７．７％；ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５３８．２９、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．２７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ － ４．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５０ － ４．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９ － ３．８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ － ３．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ － ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．６０ （ｍ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．１ － ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６２０：（Ｓ）－４－（トリフルオロメチル）－５－（（１－（２－（（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）スルホニル）エトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022017221000430
 ステップ１：（Ｓ）－５－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－２－（４－メトキシベンジル）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ２０（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｓ）－２－アミノプロパン－１－オール（７７．８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びＴＥＡ（２８６ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。結果として得られた溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、３５０ｍｇの表題化合物を無色の粗油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５８．１３。
ステップ２：（Ｓ）－２－（４－メトキシベンジル）－４－（トリフルオロメチル）－５－（（１－（２－（（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）スルホニル）エトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－５－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－２－（４－メトキシベンジル）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ２６（１８０．４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（３５９．３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．９７当量）の溶液を室温で１６時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、それを、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラム上で溶出して、１２０ｍｇ（３１．６％）の表題化合物を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６８０．２０。
ステップ３：（Ｓ）－４－（トリフルオロメチル）－５－（（１－（２－（（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）スルホニル）エトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＴＦＡ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（４－メトキシベンジル）－４－（トリフルオロメチル）－５－（（１－（２－（（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）スルホニル）エトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１１０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、１当量）及びＴｆＯＨ（０．４ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１９．１ｍｇ（２１．１％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５６０．１４。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６２１異性体Ａ：（Ｓ）－５－（（１－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）チオ）プロパン－２－イル）オキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び実施例６２１異性体Ｂ：（Ｒ）－５－（（１－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）チオ）プロパン－２－イル）オキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022017221000431
 ステップ１：メチル３－（（２－オキソプロピル）チオ）プロパノエート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－メルカプトプロパノエート（２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、１当量）、１－ブロモプロパン－２－オン（２．２８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＥＡ（２．５３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応物を５０ｍＬの水の添加によって反応停止処理し、結果として得られた溶液を３×５０ｍＬのＤＣＭで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物２．９ｇ（９８．９％）を無色の油として得た。
ステップ２：メチル３－（（２－ヒドロキシプロピル）チオ）プロパノエート
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のメチル３－（（２－オキソプロピル）チオ）プロパノエート（２．９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＢＨ４（９３４ｍｇ、２４．７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応物を５０ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（２．６７ｇ、９１．０％）を無色の油として得た。
ステップ３：メチル３－（（２－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ）プロピル）チオ）プロパノエート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ２０（８０４．５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、０．９当量）、メチル３－（（２－ヒドロキシプロピル）チオ）プロパノエート（５００ｍｇ、２．８０５ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びナトリウム金属（１６８．３ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を室温で６時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬのＨＣｌ（１Ｍ）に注ぎ、結果として得られた溶液を３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラムに適用して、８５０ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６１．３１。
ステップ４：３－（（２－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ）プロピル）チオ）プロパン酸
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のメチル３－（（２－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）オキシ）プロピル）チオ）プロパノエート（８５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１当量）、水酸化リチウム（３０９ｍｇ、７．３６ｍｍｏｌ、３．９９当量）、及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。水層のｐＨ値をＨＣｌで５に調整し、続いて３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１５０ｍｇ（１８．２％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４７．１１。
ステップ５：２－（４－メトキシベンジル）－５－（（１－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）チオ）プロパン－２－イル）オキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－［［２－（［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］オキシ）プロピル］スルファニル］プロパン酸（２００ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｉｎｔ－Ａ２（１１４．４ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（２０２．５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、３．５当量）、及びＨＡＴＵ（２０４．５ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を３０ｍＬの水の添加によって反応停止処理し、結果として得られた溶液を３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：１）を用いたシリカゲルカラム上で溶出して、２３０ｍｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６１．２０。
ステップ６：（Ｓ）－５－（（１－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）チオ）プロパン－２－イル）オキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、及び（Ｒ）－５－（（１－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）チオ）プロパン－２－イル）オキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＴＦＡ（３ｍＬ）中の２－（４－メトキシベンジル）－５－（（１－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）チオ）プロパン－２－イル）オキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２１０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＴｆＯＨ（３８１．６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、８．００当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。次いで、反応混合物を２０ｍＬのＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）の添加によって反応停止処理した。減圧下で濃縮した後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで、キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、５μｍ、２×２５ｃｍカラム、２０ｍＬ／分の流量で、ヘキサン（０．１％ギ酸）：ＥｔＯＨ勾配の勾配で溶出）によって分離することにより、表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、強力な方のエナンチオマーの（Ｓ）－絶対立体化学が確認された、実施例５１３Ａの得られたタンパク質のＸ線結晶構造に基づいて帰属を行った。
実施例６２１異性体Ａ：８．６ｍｇ、１０．０％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４１．１４、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ５．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ４．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９５ － ２．６２ （ｍ， ６Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６２１異性体Ｂ：８．９ｍｇ、１０．４％、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４１．１４、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， ５．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ３．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０４ － ２．６０ （ｍ， ６Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６２２：（Ｓ）－５－（（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022017221000432
 ステップ１：（Ｓ）－２－（４－メトキシベンジル）－５－（（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（２－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ）プロポキシ）プロパン酸（２００ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ａ２７（１４０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ、１．２７当量）、ＤＩＰＥＡ（１８１ｍｇ、１．４００ｍｍｏｌ、３．０１当量）、及びＨＡＴＵ（２６６ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、２５６ｍｇ（８４．７％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６４８．２０。
ステップ２：（Ｓ）－５－（（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＴＦＡ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（４－メトキシベンジル）－５－（（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２４０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、１当量）、及びＴｆＯＨ（０．３ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を水の添加によって反応停止処理し、溶液のｐＨ値をＮａＨＣＯ３（水溶液）で８に調整した。結果として得られた溶液を３×３０ｍＬのＤＣＭで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（４８．５ｍｇ、２４．８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２９．１４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２，３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ － ３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５６ － ３．４５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６２３：（Ｓ）－５－（（１－（３－（４－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロパン－２－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022017221000433
 ステップ１：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）マロンアルデヒド
トルエン（７０ｍＬ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブチル）マロノニトリル（３．６６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１当量）及び水素化ジイソブチルアルミニウム（６０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ、１．５Ｍ）の溶液を－６０℃で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を室温でさらに３時間撹拌した。次いで、反応物を１ＭのＨＣｌの添加によって反応停止処理し、溶液のｐＨ値をＨＣｌで５に調整した。結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、２ｇ（５２．１％）の表題化合物を白色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１２９．１０。
ステップ２：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の尿素（１，１２４．５ｍｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＨＣｌ（４ｍＬ、４７ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を室温で１０分間撹拌し、続いて２－（ｔｅｒｔ－ブチル）マロンアルデヒド（２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を７５℃で１６時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、３．５ｇの表題化合物を白色の粗固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１５３．１１。
ステップ３：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－クロロピリミジン
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３．５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、１当量）及び三塩化ホスホリル（４０ｍＬ）の溶液を１６０℃で５時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、水の添加によって反応停止処理し、溶液のｐＨ値をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）で８に調整した。結果として得られた溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、２ｇ（５１．０％）の表題化合物を濃茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１７１．０８。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＮＭＰ（３０ｍＬ）中の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－クロロピリミジン（２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（４３６６．０ｍｇ、２３．４ｍｍｏｌ、２当量）、及びＫ２ＣＯ３（４０４９．６ｍｇ、２９．３ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液を８０℃で３時間撹拌した。結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラムに適用して、１．１ｇ（２９．３％）の表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２１．２４。
ステップ５：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１０ｍＬの水中に溶解させた。溶液のｐＨ値をＮａＯＨ水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）で７に調整した。減圧下で濃縮した後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、１７０ｍｇ（２２．５％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２２１．１９。
ステップ６：（Ｓ）－５－（（１－（３－（４－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロパン－２－イル）アミノ）－２－（４－メトキシベンジル）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン（８０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｓ）－３－（２－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ）プロポキシ）プロパン酸（１８７．１０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（１６５．６８ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＤＩＰＥＡ（１４０．７９ｍｇ、１．０８９ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、２１０ｍｇ（９１．６％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６３２．３３。
ステップ７：（Ｓ）－５－（（１－（３－（４－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロパン－２－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－５－（（１－（３－（４－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロパン－２－イル）アミノ）－２－（４－メトキシベンジル）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１当量）及びＴｆＯＨ（１ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、５μｍ、２０×２５０ｍｍカラム、６０ｍＬ／分の流量で、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）／ＡＣＮの勾配で溶出）によってさらに精製して、表題化合物を白色の固体（７３．５ｍｇ、４５．４％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１２．２７、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．６４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４９ － ３．４７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６０ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ９Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６２４：（Ｓ）－５－（（１－メトキシ－３－（２－（（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）スルホニル）エトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022017221000434
 ステップ１：（Ｒ）－５－（（１－ヒドロキシ－３－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－アミノ－３－メトキシプロパン－１－オール塩酸塩（３００．０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ６（６９６．６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＥＡ（６４３．２ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を６０℃で１時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、４６０ｍｇ（５４．６％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．１８。
ステップ２：（Ｓ）－５－（（１－メトキシ－３－（２－（（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）スルホニル）エトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＣＨ３ＣＮ（１０．００ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（２８８．６ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ、０．８０当量）、（Ｒ）－５－（（１－ヒドロキシ－３－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（４４０．０ｍｇ、１．１０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＩｎｔ－Ａ２６（３５６．８ｍｇ、１．１０７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で５時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得、それをＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、４５０ｍｇ（５６．５％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋７２０．２６。
ステップ３：（Ｓ）－５－（（１－メトキシ－３－（２－（（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）スルホニル）エトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の（Ｓ）－５－（（１－メトキシ－３－（２－（（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）スルホニル）エトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（４３０．０ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（２．０ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、溶液のｐＨ値をＮａＯＨ水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）で７に調整した。減圧下で濃縮した後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、分取ＨＰＬＣ（Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ－Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍカラム、２５ｍＬ／分の流量で、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）／ＡＣＮの勾配で溶出）によってさらに精製して、表題化合物（１９３．８ｍｇ、５５．０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５９０．１７、１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３－３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０－３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７， ２Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝６．３， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ － ３．３４ （ｍ， ５Ｈ）。３．２７ － ３．２６ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例６２５：（Ｓ）－４－（トリフルオロメチル）－５－（（１－（２－（（４－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）スルホニル）エトキシ）プロパン－２－イル）オキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022017221000435
 ステップ１：（Ｓ）－２－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）プロポキシ）エチル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）チアゾール
ＣＨ３ＣＮ（１０．０ｍＬ）中のＩｎｔ Ａ－２８（１．１０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）プロパン－１－オール（０．５６ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．１９ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を減圧下で濃縮し、結果として得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２７／７３）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．５ｇ（８５．０％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４９４．１３。
ステップ２：（Ｓ）－１－（２－（（４－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）スルホニル）エトキシ）プロパン－２－オール
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）プロポキシ）エチル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）チアゾール（３００．０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＢＣｌ３（０．５０ｍＬ、１Ｍ、１．００当量）の溶液を水／氷浴中、０℃で１時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＮａＯＨ／Ｈ２Ｏで７に調整し、次いで、結果として得られた溶液を３×２０ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、２００ｍｇ（９７．９％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．０８。
ステップ３：（Ｓ）－２－（４－メトキシベンジル）－４－（トリフルオロメチル）－５－（（１－（２－（（４－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）スルホニル）エトキシ）プロパン－２－イル）オキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２－（（４－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）スルホニル）エトキシ）プロパン－２－オール（１４０．０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ２０（１１０．６ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びｔ－ＢｕＯＮａ（６．６７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、０．２０当量）の溶液を水／氷浴中、０℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を水の添加によって反応停止処理し、結果として得られた溶液を３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。減圧下で濃縮した後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、８０ｍｇ（３１．３％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋６８６．１５。
ステップ４：（Ｓ）－４－（トリフルオロメチル）－５－（（１－（２－（（４－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）スルホニル）エトキシ）プロパン－２－イル）オキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＴｆＯＨ（５．０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（４－メトキシベンジル）－４－（トリフルオロメチル）－５－（（１－（２－（（４－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）スルホニル）エトキシ）プロパン－２－イル）オキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（７５．０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＨ２ＳＯ４（０．７５ｍＬ）の溶液を水／氷浴中、０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を水の添加によって反応停止処理し、溶液のｐＨ値をＮａＯＨ／Ｈ２Ｏで８に調整した。結果として得られた溶液を３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、２７．２ｍｇ（４１．８％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５６６．００。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｑ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ － ３．５７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ４．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３２ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６２６：５－（（（２Ｓ）－１－（２－ヒドロキシ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022017221000436
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（オキシラン－２－イルメトキシ）プロパン－２－イル）カルバメート
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の２－（クロロメチル）オキシラン（０．５２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメート（１ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＮａＨ（２７４ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を水／氷浴中、０℃で１時間撹拌した。反応物を水の添加によって反応停止処理し、結果として得られた溶液を３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、９００ｍｇ（７０％）の表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２３２．２５。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（２－ヒドロキシ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）カルバメート
ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（オキシラン－２－イルメトキシ）プロパン－２－イル）カルバメート（８６０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ａ３（８６０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＤＩＰＥＡ（１．９９ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を油浴中、６０℃で１時間撹拌した。結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（５０：５０）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、３００ｍｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３６４．２４。
ステップ３：１－（（Ｓ）－２－アミノプロポキシ）－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－オール
１，４－ジオキサン（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（２－ヒドロキシ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）カルバメート（３００．０ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＣｌ（ガス）の溶液を室温で３０分間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、２００ｍｇ（９０％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３６４．１９。
ステップ４：５－（（（２Ｓ）－１－（２－ヒドロキシ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）アミノ）－２－（４－メトキシベンジル）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
１－（（Ｓ）－２－アミノプロポキシ）－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－オール（２５６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｉｎｔ－Ａ２０（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（９５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２当量）、及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）の溶液を４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（９５／５）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、２００ｍｇ（６５．８％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋６４６．２５。
ステップ５：５－（（（２Ｓ）－１－（２－ヒドロキシ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＴｆＯＨ（５．００ｍＬ）中の５－（（（２Ｓ）－１－（２－ヒドロキシ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）アミノ）－２－（４－メトキシベンジル）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１９０．０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨ２ＳＯ４（０．５０ｍＬ）の溶液を－１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水の添加によって反応停止処理し、３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。減圧下で濃縮した後、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２９．３ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５２６．２５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５－３．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
本明細書に記載される方法によって調製される、本発明のさらなる実施例の化合物が表Ｅ１１に提供される。
Figure 2022017221000437
Figure 2022017221000438
Figure 2022017221000439
Figure 2022017221000440
Figure 2022017221000441
Figure 2022017221000442
Figure 2022017221000443
Figure 2022017221000444
Figure 2022017221000445
Figure 2022017221000446
Figure 2022017221000447
Figure 2022017221000448
Figure 2022017221000449
Figure 2022017221000450
Figure 2022017221000451
Figure 2022017221000452
Figure 2022017221000453
Figure 2022017221000454
Figure 2022017221000455
Figure 2022017221000456
Figure 2022017221000457
Figure 2022017221000458
Figure 2022017221000459
Figure 2022017221000460
Figure 2022017221000461
Figure 2022017221000462
Figure 2022017221000463
 ＃絶対立体化学は恣意的に帰属。
＊絶対立体化学は、（Ｓ）－絶対立体化学が確認され、強力な方のエナンチオマーであることが観察された、実施例１８異性体Ｂの得られたタンパク質のＸ線結晶構造に基づいて帰属を行った。
実施例Ａ．ＰＡＲＰ７の阻害に関する酵素アッセイ
ＴＩＰＡＲＰ活性部位に結合するビオチン化プローブであるプローブＡの置き換えを、時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）アッセイを用いて測定した。各試験化合物の２０ｎＬの用量応答曲線を、Ｍｏｓｑｕｉｔｏ（ＴＴＰ Ｌａｂｔｅｃｈ）を用いて黒色の３８４ウェルポリスチレン製ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）にスポットした。アッセイ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝８）、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．１％ウシ血清アルブミン、２ｍＭのＤＴＴ、及び０．００２％Ｔｗｅｅｎ２０）中、６μＬのＴＩＰＡＲＰ及びプローブＡを添加し、試験化合物と共に２５℃で３０分間インキュベートし、次いで、２μＬのＵＬｉｇｈｔ－抗６×Ｈｉｓ及びＬＡＮＣＥ Ｅｕ－Ｗ１０２４標識ストレプトアビジン（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を添加することによって、反応を８μＬ体積で行った。ＴＩＰＡＲＰ及びプローブＡの最終濃度は、それぞれ６ｎＭ及び２ｎＭであった。ＵＬｉｇｈｔ－抗６×Ｈｉｓ及びＬＡＮＣＥ Ｅｕ－Ｗ１０２４標識ストレプトアビジンの最終濃度は、それぞれ４ｎＭ及び０．２５ｎＭであった。反応物を２５℃でさらに３０分間インキュベートし、次いで、３２０ｎｍの励起ならびに９０μｓの遅延での６１５ｎｍ及び６６５ｎＭの発光を用いて、ＬＡＮＣＥ／ＤＥＬＦＩＡトップミラー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を装着したＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った。各ウェルについて６６５／６１５ｎｍの発光の比を算出して、各ウェルにおけるＴＩＰＡＲＰとプローブＡとの複合体の量を決定した。０．２５％ＤＭＳＯビヒクルの陰性対照または１００μＭの実施例１９０の陽性対照を含有する対照ウェルを使用して、下記に記載されるように阻害％を算出した。
Figure 2022017221000464
 式中、ＴＲＦ化合物は、化合物で処理したウェルからのＴＲ－ＦＲＥＴ比であり、ＴＲＦ最小は、実施例１９０で処理した陽性対照ウェルからのＴＲ－ＦＲＥＴ比であり、ＴＲＦ最大は、ＤＭＳＯで処理した陰性対照ウェルからのＴＲ－ＦＲＥＴ比である。
阻害％値を化合物濃度の関数としてプロットし、以下の４パラメータ当てはめを適用して、ＩＣ５０値を導出した。
Figure 2022017221000465
 式中、最高及び最低は通常、浮動させられるが、３パラメータ当てはめにおいてそれぞれ１００または０で固定してもよい。ヒル係数は通常、浮動させられるが、これもまた３パラメータ当てはめにおいて１で固定してもよい。Ｙは阻害％であり、Ｘは化合物濃度である。
プローブＡの合成
Figure 2022017221000466
 ステップ１：５－（５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
エタノール（４０ｍＬ）中の５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２．８ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－オールヒドロブロミド（４．２７ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＥＡ（１０ｍＬ）の溶液を６０℃で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、４．５ｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２８．２３。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
５－（５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（４．５ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヨードピペリジン－１－カルボキシレート（２０ｇ、６４．２８ｍｍｏｌ、８．００当量）、炭酸カリウム（１５ｇ、１０８．５３ｍｍｏｌ、１０．００当量）、及びＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液を８０℃で２日間撹拌した。結果として得られた溶液を２×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムに適用して、表題化合物（２ｇ、３１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６１１．１５。
ステップ３：５－［５－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
ｔｅｒｔ－ブチル４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン／ＨＣｌ（５ｍＬ）、及びジオキサン（４５ｍＬ）の溶液を２５℃で６時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、１ｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１１．２８。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ）ピペリジン－１－イル］アセテート
５－［５－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロアセテート（４５０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５４０ｍｇ、４４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６２５．２０。
ステップ５：２－［４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ）ピペリジン－１－イル］塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ）ピペリジン－１－イル］アセテート（５４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びジオキサン／ＨＣｌ（８ｍＬ）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、２００ｍｇ（５３％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３９．３１。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－［５－［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾリジン－４－イル］ペンタンアミド］ヘキシル）カルバメート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５－［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾリジン－４－イル］ペンタン酸（試薬は、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｄｒａｇｏｎ Ｒｕｉ Ｔｒａｄｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙから購入した、９７６ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（１．５５ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＨＡＴＵ（１．８２ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－アミノヘキシル）カルバメート（８６４ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、反応物を５０ｍＬの水の添加によって反応停止処理した。固体を濾過によって収集して、１．５ｇ（８５％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．２６。
ステップ７：５－［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾリジン－４－イル］－Ｎ－（６－アミノヘキシル）ペンタンアミド塩酸塩
塩化水素／ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－［５－［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾリジン－４－イル］ペンタンアミド］ヘキシル）カルバメート（８００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、６００ｍｇ（８８％）の表題化合物を灰色の粗油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４３．２１。
ステップ８：５－［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾリジン－４－イル］－Ｎ－（６－［２－［４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ）ピペリジン－１－イル］アセトアミド］ヘキシル）ペンタンアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－［４－（［２－［６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ）ピペリジン－１－イル］塩酸塩（１７５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、５－［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾリジン－４－イル］－Ｎ－（６－アミノヘキシル）ペンタンアミド塩酸塩（２２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を２５℃で４時間撹拌した。粗生成物をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体（１１８．３ｍｇ、３９％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋７６３．３５。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ： １２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ － ６．３９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ － ２．９６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ９．４， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ － １．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ － １．５４ （ｍ， ３Ｈ）， １．５７ － １．２０ （ｍ， １３Ｈ）。
実施例の化合物のＩＣ５０データが、表Ａ－１で下記に提供される（「＋」は、＜０．１μＭであり、「＋＋」は、≧０．１μＭ＜１μＭであり、「＋＋＋」は、≧１μＭ）である。
表Ａ－１．実施例の化合物のＩＣ５０データ
Figure 2022017221000467
Figure 2022017221000468
Figure 2022017221000469
Figure 2022017221000470

Figure 2022017221000471
Figure 2022017221000472
Figure 2022017221000473
Figure 2022017221000474
Figure 2022017221000475
Figure 2022017221000476
Figure 2022017221000477
Figure 2022017221000478
Figure 2022017221000479
Figure 2022017221000480
Figure 2022017221000481
Figure 2022017221000482
Figure 2022017221000483
Figure 2022017221000484
Figure 2022017221000485
Figure 2022017221000486
Figure 2022017221000487
Figure 2022017221000488
Figure 2022017221000489
Figure 2022017221000490
実施例Ｂ：種々のがん種におけるＰＡＲＰ７増幅
図１Ａ及び図１Ｂは、がんにおいてＰＡＲＰ７増幅が生じ、その頻度が肺、食道、卵巣、子宮頸、及び頭頸部（上部気道消化器）で最も高いことを例示する。図１Ａは、ＴＣＧＡによる原発腫瘍試料にわたるＰＡＲＰ７増幅を示す。ここでの結果は、全体的または部分的に、ＴＣＧＡ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｔｃｇａ）によって生成された一般公開データに基づく。Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓプログラムは、３３のがん種に及ぶ１１，０００個超の原発がん試料及びマッチさせた正常試料からがん試料を収集し、特性評価し、分析した。ＰＡＲＰ７遺伝子は、扁平上皮組織学のがんにおいて高頻度で増幅する領域の第３番染色体（３ｑ２５）上に位置する（Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．２０１３，Ｃｅｒａｍｉ ｅｔ ａｌ．２０１２）。また、Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｘ ｃａｎｃｅｒ ｇｅｎｏｍｉｃｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｃＢｉｏＰｏｒｔａｌ．Ｓｃｉ．Ｓｉｇｎａｌ．６，ｐｌ１（２０１３）、及びＣｅｒａｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｃＢｉｏ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｐｏｒｔａｌ：Ａｎ Ｏｐｅｎ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ｆｏｒ Ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ Ｍｕｌｔｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｄａｔａ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ ２，４０１－４（２０１２）も参照されたい。
図１Ｂは、ＰＡＲＰ７コピー数増幅が、ＴＣＧＡによる肺扁平上皮腫瘍試料におけるＰＡＲＰ７ ｍＲＮＡ発現レベルの増加したレベルに対応することを示す。患者の試料には、二倍体の試料が１９８個、増幅増加＞１が２３４個、増幅増加＞２が９２個含まれた。
実施例Ｃ：ＰＡＲＰ７阻害剤での処理によるがん細胞成長の阻害
図２は、ＮＣＩ－Ｈ１３７３肺癌細胞の成長の用量依存的減少を例示する。表Ａ－２及び表Ａ－３（下記）は、化合物１８Ｂ及び化合物５６１による、がん細胞株のパネルにおいて５０％成長阻害（ＧＩ５０）を引き起こす濃度を表す。細胞を、ウシ胎仔血清含有培地中、事前に指定された密度で３８４ウェルプレートにプレートした。２４時間後、細胞を化合物またはビヒクル（ＤＭＳＯ）で処理し、ゼロ日目のプレートを分析のために収集した。試験化合物プレートを７２時間（表Ａ－２）または１４４時間（表Ａ－３）連続的にインキュベートし、細胞成長を、発光細胞生存率アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて評定した。ＧＩ５０は、ゼロ時間（処理時）での細胞数に対して補正し、データをビヒクル処理細胞に対する成長パーセントとしてプロットすることによって決定した。
実施例の化合物のＧＩ５０データが、表Ａ－２で下記に提供される（「＋」は、＜０．１μＭであり、「＋＋」は、≧０．１μＭかつ＜１μＭであり、「＋＋＋」は、≧１μＭ）である。
表Ａ－２：異なるがん細胞株における成長阻害
Figure 2022017221000491
Figure 2022017221000492

ＮＴ：試験せず。
表Ａ－３：化合物５６１による異なるがん細胞株における成長阻害。
Figure 2022017221000493
Figure 2022017221000494
実施例Ｄ：ＰＡＲＰ７阻害剤での処理によるインターフェロンベータレベルの誘導
図３は、ＳＴＩＮＧアゴニストであるＤＭＸＡＡの存在下での、ＣＴ２６マウス結腸癌細胞及びＲＡＷ２６４．７マウスマクロファージにおけるＰＡＲＰ７阻害剤によるインターフェロンベータ（ＩＦＮ－β）レベルの誘導を例示する。ＣＴ２６細胞を９６ウェルプレートにプレートし、一晩接着させた。細胞をＰＡＲＰ７阻害剤の用量漸増及び５０μｇ／ｍＬのＤＭＸＡＡにより２４時間共処理し、上清を採取し、キットの指示に従ってＥＬＩＳＡ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、ｌｕｅｘ－ｍｉｆｎｂ）により直ちにプロセスした。アッセイの検出限界は標準曲線の最低濃度の２倍により定義した（ＬＯＤ＝１６ｐｇ／ｍＬ）。ＩＦＮ－β濃度は標準曲線から補間し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいて４パラメータ（可変傾斜）当てはめを用いて非線形回帰分析を行った。
実施例Ｅ：ＰＡＲＰ７阻害剤での処理によるＳＴＡＴ１リン酸化の誘導
図４は、ＣＴ２６マウス結腸癌細胞及びＲＡＷ２６４．７マウスマクロファージにおけるＰＡＲＰ７阻害剤によるＳＴＡＴ１リン酸化の誘導を例示する。ＣＴ２６細胞を６ウェルディッシュにプレートし、一晩接着させた。細胞をＰＡＲＰ７阻害剤（最高用量５μＭ、１：３段階希釈）またはインターフェロンベータ（１０ｎｇ／ｍＬ）で２４時間処理してから、ＨＡＬＴプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤（Ｔｈｅｒｍｏ、７８４４４）を含むＲＩＰＡ溶解緩衝液（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、２０－１８８）中で氷上に剥離することによって採取した。１：１０００希釈した一次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、９１６７、９１７２、及び５１７４）を用いて、溶解物（３０μｇ）をウェスタン免疫ブロット法に供した。ＴＢＳＴで洗浄した後、ブロットを、ブロッキング緩衝液中で１：１５，０００に希釈した二次抗体（Ｌｉｃｏｒ、９２６－３２２１１）と共にインキュベートし、その後、Ｌｉｃｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘイメージャを用いて走査した。
実施例Ｆ：ＰＡＲＰ７阻害剤の存在下でのＣＴ２６細胞の増殖
図５は、ＰＡＲＰ７阻害剤がインビトロでＣＴ２６細胞における増殖を阻害しないことを例示する。ＣＴ２６細胞を３８４ウェルプレートにプレートし、化合物１８Ｂで処理する前に数時間接着させた。細胞を化合物と共に４日間インキュベートしてから、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）でプロセスした。発光をＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎで測定し、ビヒクル（ＤＭＳＯ）平均を０％阻害として用いて阻害パーセントを算出した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいて４パラメータ（可変傾斜）当てはめを用いて非線形回帰分析を行った。
実施例Ｇ：ＰＡＲＰ７阻害剤での処置による腫瘍成長の阻害
図６Ａは、ＰＡＲＰ７阻害剤がマウス同系モデルＣＴ２６において腫瘍成長を有意に低減することを例示する。図６Ｂは、ＰＡＲＰ７阻害剤がマウス同系モデル４Ｔ１において腫瘍成長を有意に低減することを例示する。ＣＴ２６研究では、腫瘍を発達させるためにＢＡＬＢ／ｃマウスの右脇腹にＣＴ２６細胞を皮下接種した。腫瘍接種から４日後、４０～５５ｍｍ３の範囲の腫瘍サイズ（平均腫瘍サイズ４７ｍｍ３）を有する３６匹のマウスを選択し、層別無作為化法を用いて、それらの腫瘍体積に基づいて各群１２匹のマウスとして３つの群に割り付けた。無作為化の翌日から処置を開始し（無作為化日を０日目と定義した）、それぞれ、ビヒクル（０．５％メチルセルロース＋０．２％Ｔｗｅｅｎ ８０）、化合物９８（５００ｍｇ／ｋｇ、ＳＣ、ＱＤ×２１日間）、化合物９３Ａ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＳＣ、ＢＩＤ×２１日間）で処置した。処置の間、腫瘍サイズを週３回測定した。研究全体は２１日目に終結した。
４Ｔ１研究では、腫瘍を発達させるために雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスの乳腺脂肪体に４Ｔ１－ｌｕｃ２－１Ａ４細胞を同所性に接種した。腫瘍接種から８日後、６３～８８ｍｍ３の範囲の腫瘍サイズ（平均腫瘍サイズ６７ｍｍ３）を有する４５匹のマウスを選択し、層別無作為化法を用いて、それらの腫瘍体積に基づいて各群１５匹のマウスとして３つの群に割り付けた。無作為化の翌日から処置を開始し（無作為化日をＤ０と定義した）、それぞれ、ビヒクル（０．５％メチルセルロース＋０．２％Ｔｗｅｅｎ ８０）、化合物９８（５００ｍｇ／ｋｇ、ＳＣ、ＱＤ×２１日間）、化合物９３Ａ（１００ｍｇ／ｋｇ、ＳＣ、ＢＩＤ×２１日間）で処置した。処置の間、腫瘍サイズを週３回測定した。研究全体はＤ２０に終結した。
両研究についての平均腫瘍体積及びＳＥＭがプロットされる。各処置群をビヒクル対照と比較した、対応のない両側ｔ検定を用いて算出した統計学的有意性が、アスタリスクにより示される。動物死亡が２０％未満の群に対して統計を行った（ＣＴ２６ではＤ２１、４Ｔ１ではＤ１７）。
実施例Ｈ：ＰＡＲＰ７阻害剤での経口投薬による腫瘍成長の阻害
腫瘍成長に対する化合物５６１の効果をヒトＮＣＩ－Ｈ１３７３肺癌異種移植片及びマウスＣＴ２６結腸癌同系モデルにおいて研究した。
ＮＣＩ－Ｈ１３７３研究では、腫瘍を発達させるためにＳＣＩＤマウスの右脇腹にＮＣＩ－Ｈ１３７３細胞を皮下接種した。５日間の腫瘍成長後、８９～１４８ｍｍ３の腫瘍を有するマウスを、平均腫瘍体積１２１ｍｍ３で処置群に無作為化した。無作為化の翌日から処置を開始し（無作為化日を０日目と定義した）、強制経口投与によって、ビヒクル（５０％Ｌａｂｒａｓｏｌ）または化合物５６１（６２．５、１２５、２５０、及び５００ｍｇ／ｋｇ）で１日１回２８日間処置した。腫瘍体積を手動カリパスによって２～３日毎に決定した。平均腫瘍体積及びＳＥＭがプロットされる。ＱＤ：１日１回；ＰＯ：経口投与で。処置群をビヒクル対照と比較した、統計学的有意性は、二元配置分散分析、続いてＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ事後検定を用いて算出される（＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１）。図７Ａは、ＰＡＲＰ７阻害剤である化合物５６１の１日１回投与が、ヒトＮＣＩ－Ｈ１３７３肺癌異種移植片において腫瘍成長を有意に低減することを例示する。マウスＮＣＩ－Ｈ１３７３ヒト肺癌細胞モデルにおいて、１日１回２８日間投与された６２．５～５００ｍｇ／ｋｇの用量での化合物５６１は、全ての用量レベルで完全な腫瘍退縮を引き起こした。
ＣＴ２６研究では、腫瘍を発達させるためにＢＡＬＢ／ｃマウスの右脇腹にＣＴ２６細胞を皮下接種した。５日間の細胞接種後、３６～７９ｍｍ３の腫瘍を有するマウスを、平均腫瘍体積５４ｍｍ３で処置群に無作為化した。無作為化の翌日から処置を開始し（無作為化日を０日目と定義した）、強制経口投与または皮下注射によって、ビヒクル（２５または５０％Ｌａｂｒａｓｏｌ）または化合物５６１により１２５～５００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量でＢＩＤ（１日２回、１２時間毎）、または５００ｍｇ／ｋｇでＱＤ（１日１回）、２１日間処置した。腫瘍体積を手動カリパスによって２～３日毎に決定した。平均腫瘍体積及びＳＥＭがプロットされる。ＢＩＤ：１日２回；ＰＯ：経口投与で；ＱＤ：１日１回；ＳＣ：皮下投与で。ＱＤ群におけるビヒクル及び化合物５６１、５００ｍｇ／ｋｇの最初の２回の用量は、皮下注射によって送達した。ビヒクル群において１０匹のマウスのうち少なくとも８匹が残っていたとき（１６日目）、腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）に関する統計分析を行った。処置群をビヒクル対照と比較した、統計学的有意性は、二元配置分散分析、続いてＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ事後検定を用いて算出される（＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１）。図７Ｂは、ＰＡＲＰ７阻害剤である化合物５６１の１日１回または２回投与が、マウスＣＴ２６結腸癌同系モデルにおいて腫瘍成長を有意に低減することを例示する。
上述の説明から、本明細書に記載されるものに加えて、本発明の種々の修正形態が当業者に明らかとなろう。かかる修正形態もまた、添付の特許請求の範囲内に該当することが意図される。本願に引用される全ての特許、特許出願、及び刊行物を含めた各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に援用される。

Claims (443)

  1. 式Ｉの化合物、
    Figure 2022017221000495
     またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
    Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、エチル、シクロプロピル、ＳＣＨ３、またはイソプロピルであり、
    Ａが、（Ａ－１）、（Ａ－２）、及び（Ａ－３）から選択される式を有する基であり、
    Figure 2022017221000496
     Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３が、各々独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＹ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＹ、またはＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹから選択され、ここで、各ＲＹが独立して、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、
    Ｌが、Ｃ１－３アルキレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＹ、またはＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹであり、
    Ｚが、Ｈ、ＣｙＺ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり、Ｚの前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及びＣ１－６ハロアルキルが、各々任意選択で、ＣｙＺ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で置換され、
    ＣｙＺが、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基と置換され、前記アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
    環Ｄが、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、または３つの基で任意選択で置換される、単環式または多環式４～１０員ヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが、各々任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、または３つの基で置換され、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で置換されるか、
    あるいはＲ１及びＲ３が、それらが結合した前記炭素原子と一緒に、Ｃ５－１０シクロアルキル環または５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されるか、
    あるいはＲ３及びＲ５が、それらが結合した前記炭素原子と一緒に、Ｃ５－１０シクロアルキル環または５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されるか、
    あるいはＲ７及びＲ９が、それらが結合した前記炭素原子と一緒に、Ｃ５－１０シクロアルキル環または５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されるか、
    あるいはＲ９及びＲ１１が、それらが結合した前記炭素原子と一緒に、Ｃ５－１０シクロアルキル環または５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されるか、
    あるいはＲ５及びＲ７が、それらが結合した前記炭素原子と一緒に、かつＹ２と一緒に、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、
    あるいはＲ１及びＲ３が一緒に、それらが結合した前記炭素原子の間に二重結合を形成するか、
    あるいはＲ３及びＲ５が一緒に、それらが結合した前記炭素原子の間に二重結合を形成するか、
    あるいはＲ７及びＲ９が一緒に、それらが結合した前記炭素原子の間に二重結合を形成するか、
    あるいはＲ９及びＲ１１が一緒に、それらが結合した前記炭素原子の間に二重結合を形成するか、
    あるいはＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が一緒に、それらが結合した前記炭素原子の間に三重結合を形成し、
    Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から選択され、前記Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で置換され、
    環Ｅが、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選択される単環または多環であり、
    Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３が各々、式（Ｂ－１）の基であり、
    Figure 2022017221000497
     Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６が、各々独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＹ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＹ、またはＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹから選択され、
    Ｇ１が、－Ｃ（ＲＧ）（ＲＨ）－であるか、または式（Ｃ－１）、（Ｃ－２）、もしくは（Ｃ－３）の基であり、
    Figure 2022017221000498
     Ｇ２が、－Ｃ（ＲＩ）（ＲＪ）－であるか、または式（Ｃ－１）、（Ｃ－２）、もしくは（Ｃ－３）の基であり、
    ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪ、ＲＫ、ＲＬ、ＲＭ、及びＲＮが、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択され、前記ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪ、ＲＫ、ＲＬ、ＲＭ、及びＲＮの前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で置換されるか、
    あるいはＲＧ及びＲＩが、それらが結合した前記炭素原子と一緒に、かつＹ５と一緒に、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、
    あるいはＲＣ及びＲＥが一緒に、それらが結合した前記炭素原子の間に二重結合を形成するか、
    あるいはＲＥ及びＲＧが一緒に、それらが結合した前記炭素原子の間に二重結合を形成するか、
    あるいはＲＩ及びＲＫが一緒に、それらが結合した前記炭素原子の間に二重結合を形成するか、
    あるいはＲＫ及びＲＭが一緒に、それらが結合した前記炭素原子の間に二重結合を形成するか、
    あるいはＲＫ、ＲＬ、ＲＭ、及びＲＮが一緒に、それらが結合した前記炭素原子の間に三重結合を形成し、
    Ｄ１及びＤ２が、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、
    Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、及びＤ９が、各々独立して、Ｎ及びＣＲＸから選択され、ここで、各ＲＸが独立して、Ｈ、ハロ、及びＣ１－４アルキルから選択され、
    Ｄ１０が、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２であり、
    環Ｆが、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選択される単環または多環であり、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基と置換され、前記アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
    各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、Ｒｄ５、Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、及びＲｄ６が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから選択され、前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、Ｒｄ５、Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、及びＲｄ６の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されるか、
    あるいはＲｃ及びＲｄが、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
    あるいはＲｃ１及びＲｄ２が、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
    あるいはＲｃ２及びＲｄ２が、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
    あるいはＲｃ３及びＲｄ３が、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
    あるいはＲｃ４及びＲｄ４が、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
    あるいはＲｃ５及びＲｄ５が、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
    あるいはＲｃ６及びＲｄ６が、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    Ｒａ７、Ｒｂ７、Ｒｃ７、及びＲｄ７が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
    各Ｒｅ、Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４、Ｒｅ５、Ｒｅ６、及びＲｅ７が独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、及びＣＮから選択され、
    ａが、０または１であり、
    ｂが、０、１、２、または３であり、
    ｃが、０、１、または２であり、
    ｄが、０、１、または２であり、
    ｍが、０または１であり、
    ｎが、０または１であり、
    ｐが、０または１であり、
    ｑが、０または１であり、
    ｒが、０または１であり、
    ｓ１が、０、１、または２であり、
    ｓ２が、０、１、２、または３であり、
    ｔ１が、０または１であり、
    ｔ２が、０または１であり、
    ｔ３が、０または１であり、
    ｕが、０、１、２、または３であり、
    ｖが、０または１であり、
    ｗが、０または１であり、
    いずれの前述のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基も、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４個の環形成ヘテロ原子を含み、
    いずれの前述のヘテロシクロアルキル基の１つまたは複数の環形成ＣまたはＮ原子も任意選択で、オキソ（＝Ｏ）基と置換される、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  2. Ａが、前記式Ａ－１を有する前記基である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  3. Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、エチル、シクロプロピル、ＳＣＨ３、またはイソプロピルであり、
    Ａが、式（Ａ－１）を有する基であり、
    Figure 2022017221000499
     Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３が、各々独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＹ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＹ、またはＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹから選択され、ここで、各ＲＹが独立して、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、
    Ｌが、Ｃ１－３アルキレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＹ、またはＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹであり、
    Ｚが、Ｈ、ＣｙＺ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり、Ｚの前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及びＣ１－６ハロアルキルが、各々任意選択で、ＣｙＺ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で置換され、
    ＣｙＺが、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基と置換され、前記アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
    環Ｄが、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、または３つの基で任意選択で置換される、単環式または多環式４～１０員ヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが、各々任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、または３つの基で置換され、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で置換されるか、
    あるいはＲ１及びＲ３が、それらが結合した前記炭素原子と一緒に、Ｃ５－１０シクロアルキル環または５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されるか、
    あるいはＲ３及びＲ５が、それらが結合した前記炭素原子と一緒に、Ｃ５－１０シクロアルキル環または５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されるか、
    あるいはＲ７及びＲ９が、それらが結合した前記炭素原子と一緒に、Ｃ５－１０シクロアルキル環または５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されるか、
    あるいはＲ９及びＲ１１が、それらが結合した前記炭素原子と一緒に、Ｃ５－１０シクロアルキル環または５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されるか、
    あるいはＲ５及びＲ７が、それらが結合した前記炭素原子と一緒に、かつＹ２と一緒に、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、
    あるいはＲ１及びＲ３が一緒に、それらが結合した前記炭素原子の間に二重結合を形成するか、
    あるいはＲ３及びＲ５が一緒に、それらが結合した前記炭素原子の間に二重結合を形成するか、
    あるいはＲ７及びＲ９が一緒に、それらが結合した前記炭素原子の間に二重結合を形成するか、
    あるいはＲ９及びＲ１１が一緒に、それらが結合した前記炭素原子の間に二重結合を形成するか、
    あるいはＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が一緒に、それらが結合した前記炭素原子の間に三重結合を形成し、
    各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから選択され、前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されるか、
    あるいはＲｃ及びＲｄが、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
    あるいはＲｃ１及びＲｄ２が、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
    あるいはＲｃ２及びＲｄ２が、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
    あるいはＲｃ３及びＲｄ３が、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
    Ｒａ７、Ｒｂ７、Ｒｃ７、及びＲｄ７が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
    各Ｒｅ、Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、及びＲｅ７が独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、及びＣＮから選択され、
    ａが、０または１であり、
    ｍが、０または１であり、
    ｎが、０または１であり、
    ｐが、０または１であり、
    ｑが、０または１であり、
    ｒが、０または１であり、
    いずれの前述のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基も、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４個の環形成ヘテロ原子を含み、
    いずれの前述のヘテロシクロアルキル基の１つまたは複数の環形成ＣまたはＮ原子も任意選択で、オキソ（＝Ｏ）基と置換される、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  4. Ａが、式（Ａ－１ａ）を有する基である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
    Figure 2022017221000500
  5. Ａが、式（Ａ－１ｂ）を有する基である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
    Figure 2022017221000501
  6. Ａが、式（Ａ－１ｃ）を有する基であり、
    Figure 2022017221000502
     式中、Ｚ１及びＺ２が、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、Ｒが、ＣＮ、Ｃｌ、またはＣＦ３である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  7. Ａが、式（Ａ－１ｄ）を有する基であり、
    Figure 2022017221000503
     式中、Ｚ１及びＺ２が、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、Ｒが、ＣＮ、Ｃｌ、またはＣＦ３である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  8. Ｌが、ＮＲＹまたはＯである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  9. Ｘが、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＮ、Ｃｌ、またはＢｒである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  10. Ｙ１が、ＮＲＹまたはＯである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  11. Ｙ１が、ＮＲＹ、Ｏ、またはＳである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  12. Ｙ１が、ＮＲＹである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  13. Ｙ１が、Ｏである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  14. Ｙ２が、ＮＲＹまたはＯである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  15. Ｙ２が、ＮＲＹ、Ｏ、またはＳである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  16. Ｙ２が、Ｏである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  17. Ｙ３が、Ｃ（＝Ｏ）である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  18. Ｙ３が、Ｃ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  19. ＲＹが、ＨまたはＣ１－４アルキルである、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  20. ＲＹが、メチルである、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  21. ＲＹが、Ｈである、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  22. Ｚが、Ｈ、ＣｙＺ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、及びＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂであり、Ｚの前記Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルが、各々任意選択で、ＣｙＺ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、及びＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で置換される、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  23. Ｚが、ＣｙＺである、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  24. ＣｙＺが、５～１０員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基と置換され、前記アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換される、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  25. ＣｙＺが、ＣＮ、ＣＦ３、またはＣｌと任意選択で置換される、５～１０員ヘテロアリールである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  26. ＣｙＺが、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、またはＮＲｃ１Ｒｄ１と任意選択で置換される、５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－６アルキルが任意選択で、ＣＮまたはＮＲｃ１Ｒｄ１で置換される、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  27. ＣｙＺが、ピリジニルまたはピリミジニルであり、各々が任意選択で、ＣＮ、ＣＦ３、またはＣｌと置換される、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  28. 環Ｄが、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２から独立して選択される１、２、または３つの基で任意選択で置換される、単環式または多環式４～１０員ヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｃ１－６アルキルが任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、及びＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２から独立して選択される１、２、または３つの基で置換される、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  29. 環Ｄが、単環式４～１０員ヘテロシクロアルキル基である、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  30. 環Ｄが、ピペラジニルである、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  31. 環Ｄが、ピペラジニル、ジヒドロピリダジニル、ジアゼパニル、ピロリジニル、またはヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イルである、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  32. Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ＯＲａ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ３またはＮＲｃ３Ｒｄ３で置換される、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  33. Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ＯＲａ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、または４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、または４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ３またはＮＲｃ３Ｒｄ３で置換される、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  34. Ｒ１が、Ｃ１－６アルキルである、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  35. Ｒ１が、ＯＲａ３で任意選択で置換されるＣ１－６アルキルである、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  36. Ｒ１が、Ｈである、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  37. Ｒ１が、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  38. Ｒ１が、メトキシメチルまたはヒドロキシメチルである、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  39. Ｒ１が、フェニル、フェニルメチル、またはピリジニルである、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  40. Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ＯＲａ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ３またはＮＲｃ３Ｒｄ３で置換される、請求項１～３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  41. Ｒ２が、ＯＲａ３である、請求項１～３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  42. Ｒ２が、Ｈである、請求項１～３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  43. Ｒ３が、Ｈ、ハロ、ＯＲａ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ３またはＮＲｃ３Ｒｄ３で置換される、請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  44. Ｒ３が、Ｈである、請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  45. Ｒ３が、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  46. Ｒ３が、メトキシメチルまたはヒドロキシメチルである、請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  47. Ｒ３が、フェニル、フェニルメチル、またはピリジニルである、請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  48. Ｒ４が、Ｈ、ハロ、ＯＲａ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ３またはＮＲｃ３Ｒｄ３で置換される、請求項１～４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  49. Ｒ４が、Ｈである、請求項１～４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  50. Ｒ５が、Ｈ、ハロ、ＯＲａ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ３またはＮＲｃ３Ｒｄ３で置換される、請求項１～４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  51. Ｒ５が、Ｈである、請求項１～４９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  52. Ｒ５が、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項１～４９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  53. Ｒ５が、メトキシメチルまたはヒドロキシメチルである、請求項１～４９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  54. Ｒ５が、フェニル、フェニルメチル、またはピリジニルである、請求項１～４９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  55. Ｒ６が、Ｈ、ハロ、ＯＲａ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ３またはＮＲｃ３Ｒｄ３で置換される、請求項１～５４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  56. Ｒ６が、Ｈである、請求項１～５４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  57. Ｒ７が、Ｈ、ハロ、ＯＲａ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ３またはＮＲｃ３Ｒｄ３で置換される、請求項１～５６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  58. Ｒ７が、Ｃ１－６アルキルである、請求項１～５６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  59. Ｒ７が、メチルである、請求項１～５６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  60. Ｒ８が、Ｈ、ハロ、ＯＲａ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ３またはＮＲｃ３Ｒｄ３で置換される、請求項１～５９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  61. Ｒ８が、Ｈである、請求項１～５９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  62. Ｒ９が、Ｈ、ハロ、ＯＲａ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ３またはＮＲｃ３Ｒｄ３で置換される、請求項１～６１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  63. Ｒ９が、Ｈである、請求項１～６１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  64. Ｒ１０が、Ｈ、ハロ、ＯＲａ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ３またはＮＲｃ３Ｒｄ３で置換される、請求項１～６１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  65. Ｒ１０が、Ｈである、請求項１～６１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  66. Ｒ１１が、Ｈ、ハロ、ＯＲａ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ３またはＮＲｃ３Ｒｄ３で置換される、請求項１～６５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  67. Ｒ１１が、Ｈである、請求項１～６５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  68. Ｒ１２が、Ｈ、ハロ、ＯＲａ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ３またはＮＲｃ３Ｒｄ３で置換される、請求項１～６７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  69. Ｒ１２が、Ｈである、請求項１～６７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  70. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が各々、Ｈである、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  71. Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が各々、Ｈである、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  72. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が各々、Ｈである、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  73. Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が各々、Ｈである、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  74. Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が各々、Ｈである、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  75. Ｒ３及びＲ５が、それらが結合した前記炭素原子と一緒に、Ｃ５－１０シクロアルキル環または５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換される、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  76. Ｒ３及びＲ５が、それらが結合した前記炭素原子と一緒に、Ｃ５－１０シクロアルキル環または５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  77. Ｒ３及びＲ５が、それらが結合した前記炭素原子と一緒に、テトラヒドロフラニル環を形成する、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  78. Ｒ３及びＲ５が、それらが結合した前記炭素原子と一緒に、シクロブチルまたはシクロペンチル環を形成する、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  79. Ｒ５及びＲ７が、それらが結合した前記炭素原子と一緒に、かつＹ２と一緒に、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  80. Ｒ５及びＲ７が、それらが結合した前記炭素原子と一緒に、かつＹ２と一緒に、５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  81. Ｒ５及びＲ７が、それらが結合した前記炭素原子と一緒に、かつＹ２と一緒に、テトラヒドロフラニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成する、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  82. Ｒ５及びＲ７が、それらが結合した前記炭素原子と一緒に、かつＹ２と一緒に、テトラヒドロフラニル環、テトラヒドロピラニル環、またはピロリジニル環を形成する、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  83. Ｒａ３が、Ｃ１－６アルキルまたはＨである、請求項１～８２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  84. Ｒａ３が、メチルである、請求項１～８２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  85. Ｒａ３が、Ｈである、請求項１～８２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  86. Ｒｃ３及びＲｄ３が、各々独立して、Ｃ１－６アルキル及びＨから選択される、請求項１～８５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  87. Ｒｃ３が、Ｃ１－６アルキルまたはＨである、請求項１～８５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  88. Ｒｄ３が、Ｃ１－６アルキルまたはＨである、請求項１～８５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  89. Ｒｃ３及びＲｄ３が各々、メチルである、請求項１～８５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  90. Ｒｃ３及びＲｄ３が各々、Ｈである、請求項１～８５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  91. ｍが１である、請求項１～９０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  92. ｎが０である、請求項１～９１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  93. ｎが１である、請求項１～９１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  94. ｐが０である、請求項１～９３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  95. ｐが１である、請求項１～９３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  96. ｑが０である、請求項１～９５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  97. ｑが１である、請求項１～９５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  98. ｒが０である、請求項１～９７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  99. ａが０である、請求項１～９８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  100. 式ＩＩａを有する、請求項１～９９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
    Figure 2022017221000504
  101. 式ＩＩｂを有する、請求項１～９９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
    Figure 2022017221000505
  102. 式ＩＩｃを有し、
    Figure 2022017221000506
     式中、Ｚ１及びＺ２が、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、Ｒが、ＣＮ、Ｃｌ、またはＣＦ３である、請求項１～９９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  103. 式ＩＩｄを有し、
    Figure 2022017221000507
     式中、Ｚ１及びＺ２が、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、Ｒが、ＣＮ、Ｃｌ、またはＣＦ３である、請求項１～９９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  104. Ａが、前記式Ａ－２を有する前記基である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  105. Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、シクロプロピル、ＳＣＨ３、またはイソプロピルであり、
    Ａが、式（Ａ－２）を有する基であり、
    Figure 2022017221000508
     Ｌが、Ｃ１－３アルキレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＹ、またはＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹであり、
    Ｚが、Ｈ、ＣｙＺ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり、Ｚの前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及びＣ１－６ハロアルキルが、各々任意選択で、ＣｙＺ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で置換され、
    ＣｙＺが、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基と置換され、前記アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
    Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から選択され、前記Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で置換され、
    Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３が各々、式（Ｂ－１）の基であり、
    Figure 2022017221000509
     Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６が、各々独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＹ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＹ、またはＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹから選択され、
    Ｇ１が、－Ｃ（ＲＧ）（ＲＨ）－であるか、または式（Ｃ－１）、（Ｃ－２）、もしくは（Ｃ－３）の基であり、
    Figure 2022017221000510
     Ｇ２が、－Ｃ（ＲＩ）（ＲＪ）－であるか、または式（Ｃ－１）、（Ｃ－２）、もしくは（Ｃ－３）の基であり、
    ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪ、ＲＫ、ＲＬ、ＲＭ、及びＲＮが、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択され、前記ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪ、ＲＫ、ＲＬ、ＲＭ、及びＲＮの前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で置換されるか、
    あるいはＲＧ及びＲＩが、それらが結合した前記炭素原子と一緒に、かつＹ５と一緒に、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、
    あるいはＲＣ及びＲＥが一緒に、それらが結合した前記炭素原子の間に二重結合を形成するか、
    あるいはＲＥ及びＲＧが一緒に、それらが結合した前記炭素原子の間に二重結合を形成するか、
    あるいはＲＩ及びＲＫが一緒に、それらが結合した前記炭素原子の間に二重結合を形成するか、
    あるいはＲＫ及びＲＭが一緒に、それらが結合した前記炭素原子の間に二重結合を形成するか、
    あるいはＲＫ、ＲＬ、ＲＭ、及びＲＮが一緒に、それらが結合した前記炭素原子の間に三重結合を形成し、
    Ｄ１及びＤ２が、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、
    Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、及びＤ９が、各々独立して、Ｎ及びＣＲＸから選択され、ここで、各ＲＸが独立して、Ｈ、ハロ、及びＣ１－４アルキルから選択され、
    Ｄ１０が、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２であり、
    環Ｆが、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選択される単環または多環であり、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基と置換され、前記アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
    各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、Ｒｄ５、Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、及びＲｄ６が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから選択され、前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、Ｒｄ５、Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、及びＲｄ６の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されるか、
    あるいはＲｃ及びＲｄが、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
    あるいはＲｃ３及びＲｄ３が、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
    あるいはＲｃ４及びＲｄ４が、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
    あるいはＲｃ５及びＲｄ５が、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
    あるいはＲｃ６及びＲｄ６が、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    Ｒａ７、Ｒｂ７、Ｒｃ７、及びＲｄ７が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
    各Ｒｅ、Ｒｅ１、Ｒｅ３、Ｒｅ４、Ｒｅ５、Ｒｅ６、及びＲｅ７が独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、及びＣＮから選択され、
    ａが、０または１であり、
    ｂが、０、１、２、または３であり、
    ｃが、０、１、または２であり、
    ｄが、０、１、または２であり、
    ｍが、０または１であり、
    ｎが、０または１であり、
    ｐが、０または１であり、
    ｑが、０または１であり、
    ｒが、０または１であり、
    ｓ１が、０、１、または２であり、
    ｓ２が、０、１、２、または３であり、
    ｖが、０または１であり、
    ｗが、０または１であり、
    いずれの前述のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基も、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４個の環形成ヘテロ原子を含み、
    いずれの前述のヘテロシクロアルキル基の１つまたは複数の環形成ＣまたはＮ原子も任意選択で、オキソ（＝Ｏ）基と置換される、請求項１もしくは１０４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  106. Ｑ１が、式（Ｂ－１ａ）の基である、請求項１、１０４、及び１０５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
    Figure 2022017221000511
  107. Ｑ１が、式（Ｂ－１ｂ）の基である、求項１、１０４、及び１０５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
    Figure 2022017221000512
  108. Ｑ１が、式（Ｂ－１ｃ）の基であり、
    Figure 2022017221000513
     式中、Ｚ１及びＺ２が、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、Ｒが、ＣＮ、Ｃｌ、またはＣＦ３である、請求項１、１０４、及び１０５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  109. Ｘが、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＮ、Ｃｌ、またはＢｒである、請求項１及び１０４～１０８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  110. 環Ｆが、Ｃ１－６アルキルで任意選択で置換される４～１０員ヘテロシクロアルキルまたはＣ３－７シクロアルキルであり、前記Ｃ１－６アルキルが任意選択で、ＯＲａ６で置換される、請求項１及び１０４～１０８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  111. 環Ｆが、４～１０員ヘテロシクロアルキルまたはＣ３－７シクロアルキルであり、各々が任意選択で、メチルで置換される、請求項１及び１０４～１０９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  112. 環Ｆが、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、１，４－ジアゼパニル、アゼチジニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル、オクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロリル、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、または２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニルである、請求項１及び１０４～１０９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  113. 環Ｆが、ピペラジニルである、請求項１及び１０４～１０９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  114. 環Ｆが、シクロヘキシルである、請求項１及び１０４～１０９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  115. 環Ｆが、オキソ（＝Ｏ）基と任意選択で置換される４～１０員ヘテロシクロアルキルである、請求項１及び１０４～１０９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  116. Ｚが、ＣｙＺ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｒｂであり、前記Ｃ１－６アルキルが任意選択で、ハロと置換される、請求項１及び１０４～１１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  117. Ｚが、ＣＦ３である、請求項１及び１０４～１１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  118. ＣｙＺが、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、またはＣＦ３と任意選択で置換される、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６－１０アリールから選択され、前記Ｃ１－６アルキルが任意選択で、ＣＮで置換される、請求項１及び１０４～１１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  119. ＣｙＺが、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、Ｃｌ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、またはＣＦ３と任意選択で置換される、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである、請求項１及び１０４～１１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  120. ＣｙＺが、メチル、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＳ（Ｏ）２ＣＨ３と任意選択で置換される、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである、請求項１及び１０４～１１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  121. ＣｙＺが、シアノメチルまたはＣＮで任意選択で置換されるフェニルである、請求項１及び１０４～１１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  122. Ｒｂが、Ｃ１－６アルキルである、請求項１及び１０４～１２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  123. Ｒｂが、メチルである、請求項１及び１０４～１２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  124. Ｙ４が、ＯまたはＮＲＹである、請求項１及び１０４～１２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  125. Ｙ４が、Ｏである、請求項１及び１０４～１２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  126. Ｙ４が、ＮＲＹである、請求項１及び１０４～１２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  127. Ｙ５が、Ｏ、ＮＲＹ、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲＹである、請求項１及び１０４～１２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  128. Ｙ６が、Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）ＮＲＹである、請求項１及び１０４～１２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  129. ＲＹが、ＨまたはＣ１－４アルキルである、請求項１及び１０４～１２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  130. ＲＹが、Ｈである、請求項１及び１０４～１２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  131. ＲＹが、メチルである、請求項１及び１０４～１２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  132. Ｌが、ＯまたはＮＲＹである、請求項１及び１０４～１３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  133. Ｇ１が、－Ｃ（ＲＧ）（ＲＨ）－である、請求項１及び１０４～１３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  134. Ｇ２が、Ｃ－１である、請求項１及び１０４～１３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  135. Ｄ１及びＤ２が各々、ＣＨであり、Ｄ１０が、ＣＨ２である、請求項１及び１０４～１３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  136. Ｄ１が、ＣＨであり、Ｄ２が、Ｎであり、Ｄ１０が、ＣＨ２である、請求項１及び１０４～１３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  137. Ｄ３が、ＣＨであり、Ｄ４が、Ｎであり、Ｄ５が、ＣＨである、請求項１及び１０４～１３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  138. Ｄ１０が、ＣＨ２である、請求項１及び１０４～１３７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  139. ｂが０であり、ｃが１であり、ｄが１である、請求項１及び１０４～１３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  140. ｂが０であり、ｃが２であり、ｄが０である、請求項１及び１０４～０１３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  141. ｂが０であり、ｃが０であり、ｄが０である、請求項１及び１０４～１３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  142. ｂが０であり、ｃが１であり、ｄが０である、請求項１及び１０４～１３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  143. Ｇ２が、Ｃ－２である、請求項１及び１０４～１４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  144. Ｄ３、Ｄ４、及びＤ５が各々、ＣＲＸであり、ここで、各ＲＸが独立して、Ｈ、ハロ、及びＣ１－４アルキルから選択される、請求項１及び１０４～１４３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  145. Ｇ２が、Ｃ－３である、請求項１及び１０４～１４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  146. Ｄ６、Ｄ７、及びＤ９が、ＣＲＸであり、Ｄ８が、Ｎである、請求項１及び１０４～１４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  147. Ｄ６及びＤ７が各々、Ｎであり、Ｄ８及びＤ９が各々、ＣＲＸである、請求項１及び１０４～１４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  148. Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、及びＤ９が各々、ＣＲＸである、請求項１及び１０４～１４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  149. Ｄ６、Ｄ８、及びＤ９が各々、ＣＲＸであり、Ｄ７が、Ｎである、請求項１及び１０４～１４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  150. Ｄ６、Ｄ７、及びＤ８が各々、ＣＲＸであり、Ｄ９が、Ｎである、請求項１及び１０４～１４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  151. Ｄ６及びＤ８が各々、Ｎであり、Ｄ７及びＤ９が各々、ＣＲＸである、請求項１及び１０４～１４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  152. 各ＲＸが、Ｈまたはハロである、請求項１及び１０４～１５１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  153. ＲＸが、ＨまたはＦである、請求項１及び１０４～１５１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  154. ＲＸが、Ｈである、請求項１及び１０４～１５１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  155. Ｇ２が、－Ｃ（ＲＩ）（ＲＪ）－である、請求項１及び１０４～１５４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  156. Ｒ１３が、Ｃ１－６アルキル、ＯＲａ４、ＣＮ、またはＮＲｃ４Ｒｄ４であり、前記Ｃ１－６アルキルが任意選択で、ハロ及びＯＲａ４及びＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換される、請求項１及び１０４～１５５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  157. Ｒ１３が、メチルである、請求項１及び１０４～１５５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  158. Ｒ１３が、ＣＮである、請求項１及び１０４～１５５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  159. Ｒ１３が、ＣＦ３である、請求項１及び１０４～１５５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  160. Ｒ１３が、アミノである、請求項１及び１０４～１５５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  161. Ｒ１３が、アミノメチルである、請求項１及び１０４～１５５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  162. ＲＡが、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される、請求項１及び１０４～１６１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  163. ＲＡが、Ｃ１－６アルキルまたはＨである、請求項１及び１０４～１６１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  164. ＲＡが、メチルである、請求項１及び１０４～１６１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  165. ＲＡが、Ｈである、請求項１及び１０４～１６１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  166. ＲＢが、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される、請求項１及び１０４～１６５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  167. ＲＢが、Ｃ１－６アルキルまたはＨである、請求項１及び１０４～１６５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  168. ＲＢが、メチルである、請求項１及び１０４～１６５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  169. ＲＢが、Ｈである、請求項１及び１０４～１６５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  170. ＲＣが、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される、請求項１及び１０４～１６９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  171. ＲＣが、Ｃ１－６アルキルまたはＨである、請求項１及び１０４～１６９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  172. ＲＣが、メチルである、請求項１及び１０４～１６９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  173. ＲＣが、Ｈである、請求項１及び１０４～１６９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  174. ＲＤが、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される、請求項１及び１０４～１７３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  175. ＲＤが、Ｃ１－６アルキルまたはＨである、請求項１及び１０４～１７３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  176. ＲＤが、メチルである、請求項１及び１０４～１７３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  177. ＲＤが、Ｈである、請求項１及び１０４～１７３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  178. ＲＥが、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される、請求項１及び１０４～１７７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  179. ＲＥが、Ｃ１－６アルキルまたはＨである、請求項１及び１０４～１７７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  180. ＲＥが、メチルである、請求項１及び１０４～１７７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  181. ＲＥが、Ｈである、請求項１及び１０４～１７７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  182. ＲＦが、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される、請求項１及び１０４～１８１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  183. ＲＦが、Ｃ１－６アルキルまたはＨである、請求項１及び１０４～１８１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  184. ＲＦが、メチルである、請求項１及び１０４～１８１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  185. ＲＦが、Ｈである、請求項１及び１０４～１８１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  186. ＲＧが、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される、請求項１及び１０４～１８５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  187. ＲＧが、Ｃ１－６アルキルまたはＨである、請求項１及び１０４～１８５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  188. ＲＧが、メチルである、請求項１及び１０４～１８５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  189. ＲＧが、Ｈである、請求項１及び１０４～１８５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  190. ＲＨが、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される、請求項１及び１０４～１８９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  191. ＲＨが、Ｃ１－６アルキルまたはＨである、請求項１及び１０４～１８９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  192. ＲＨが、メチルである、請求項１及び１０４～１８９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  193. ＲＨが、Ｈである、請求項１及び１０４～１８９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  194. ＲＩが、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される、請求項１及び１０４～１９３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  195. ＲＩが、Ｃ１－６アルキルまたはＨである、請求項１及び１０４～１９３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  196. ＲＩが、メチルである、請求項１及び１０４～１９３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  197. ＲＩが、Ｈである、請求項１及び１０４～１９３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  198. ＲＪが、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される、請求項１及び１０４～１９７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  199. ＲＪが、Ｃ１－６アルキルまたはＨである、請求項１及び１０４～１９７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  200. ＲＪが、メチルである、請求項１及び１０４～１９７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  201. ＲＪが、Ｈである、請求項１及び１０４～１９７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  202. ＲＫが、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される、請求項１及び１０４～２０１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  203. ＲＫが、Ｃ１－６アルキルまたはＨである、請求項１及び１０４～２０１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  204. ＲＫが、メチルである、請求項１及び１０４～２０１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  205. ＲＫが、Ｈである、請求項１及び１０４～２０１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  206. ＲＬが、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される、請求項１及び１０４～２０５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  207. ＲＬが、Ｃ１－６アルキルまたはＨである、請求項１及び１０４～２０５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  208. ＲＬが、メチルである、請求項１及び１０４～２０５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  209. ＲＬが、Ｈである、請求項１及び１０４～２０５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  210. ＲＭが、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される、請求項１０４～２０９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  211. ＲＭが、Ｃ１－６アルキルまたはＨである、請求項１及び１０４～２０９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  212. ＲＭが、メチルである、請求項１及び１０４～２０９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  213. ＲＭが、Ｈである、請求項１及び１０４～２０９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  214. ＲＮが、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される、請求項１及び１０４～２１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  215. ＲＮが、Ｃ１－６アルキルまたはＨである、請求項１及び１０４～２１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  216. ＲＮが、メチルである、請求項１及び１０４～２１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  217. ＲＮが、Ｈである、請求項１及び１０４～２１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  218. ＲＩ及びＲＫが一緒に、それらが結合した前記炭素原子の間に二重結合を形成する、請求項１及び１０４～２１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  219. ＲＫ及びＲＭが一緒に、それらが結合した前記炭素原子の間に二重結合を形成する、請求項１及び１０４～２１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  220. ＲＫ、ＲＬ、ＲＭ、及びＲＮが一緒に、それらが結合した前記炭素原子の間に三重結合を形成する、請求項１及び１０４～２１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  221. ＲＧ及びＲＩが、それらが結合した前記炭素原子と一緒に、かつＹ５と一緒に、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１及び１０４～２１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  222. ＲＧ及びＲＩが、それらが結合した前記炭素原子と一緒に、かつＹ５と一緒に、テトラヒドロフラニル環を形成する、請求項１及び１０４～２１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  223. Ｒａ６が、Ｈである、請求項１及び１０４～２２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  224. Ｒｂ１が、Ｃ１－６アルキルである、請求項１及び１０４～２２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  225. Ｒｂ１が、メチルである、請求項１及び１０４～２２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  226. Ｒａ４が、ＨまたはＣ１－６アルキルである、請求項１及び１０４～２２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  227. Ｒａ４が、メチルである、請求項１及び１０４～２２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  228. Ｒｃ４及びＲｄ４が各々、Ｈである、請求項１及び１０４～２２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  229. Ｒｃ５及びＲｄ５が各々、Ｈである、請求項１及び１０４～２２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  230. ＲＹが、Ｈである、請求項１及び１０４～２２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  231. ａが０である、請求項１及び１０４～２３０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  232. ａが１である、請求項１及び１０４～２３０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  233. ｓ１が０である、請求項１及び１０４～２３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  234. ｓ１が１である、請求項１及び１０４～２３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  235. ｓ１が２である、請求項１及び１０４～２３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  236. ｓ２が０である、請求項１及び１０４～２３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  237. ｓ２が１である、請求項１及び１０４～２３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  238. ｓ２が２である、請求項１及び１０４～２３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  239. ｖが０である、請求項１及び１０４～２３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  240. ｖが１である、請求項１及び１０４～２３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  241. ｗが０である、請求項１及び１０４～２４０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  242. ｗが１である、請求項１及び１０４～２４０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  243. ｍが０である、請求項１及び１０４～２４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  244. ｍが１である、請求項１及び１０４～２４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  245. ｎが０である、請求項１及び１０４～２４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  246. ｎが１である、請求項１及び１０４～２４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  247. ｐが０である、請求項１及び１０４～２４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  248. ｐが１である、請求項１及び１０４～２４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  249. ｑが０である、請求項１及び１０４～２４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  250. ｑが１である、請求項１及び１０４～２４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  251. ｒが０である、請求項１及び１０４～２５０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  252. ｒが１である、請求項１及び１０４～２５０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  253. 式ＩＩＩａを有する、請求項１及び１０４～２５２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
    Figure 2022017221000514
  254. 式ＩＩＩｂを有する、請求項１及び１０４～２５２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
    Figure 2022017221000515
  255. Ａが、前記式Ａ－３を有する前記基である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  256. Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、エチル、シクロプロピル、ＳＣＨ３、またはイソプロピルであり、
    Ａが、式（Ａ－３）を有する基であり、
    Figure 2022017221000516
     Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３が、各々独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＹ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＹ、またはＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹから選択され、ここで、各ＲＹが独立して、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、
    Ｌが、Ｃ１－３アルキレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＹ、またはＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹであり、
    Ｚが、Ｈ、ＣｙＺ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり、Ｚの前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及びＣ１－６ハロアルキルが、各々任意選択で、ＣｙＺ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で置換され、
    ＣｙＺが、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基と置換され、前記アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
    Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から選択され、前記Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で置換され、
    環Ｅが、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選択される単環または多環であり、
    Ｑ２及びＱ３が各々、式（Ｂ－１）の基であり、
    Figure 2022017221000517
     Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６が、各々独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＹ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＹ、またはＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹから選択され、
    Ｇ１が、－Ｃ（ＲＧ）（ＲＨ）－であるか、または式（Ｃ－１）、（Ｃ－２）、もしくは（Ｃ－３）の基であり、
    Figure 2022017221000518
     Ｇ２が、－Ｃ（ＲＩ）（ＲＪ）－であるか、または式（Ｃ－１）、（Ｃ－２）、もしくは（Ｃ－３）の基であり、
    ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪ、ＲＫ、ＲＬ、ＲＭ、及びＲＮが、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択され、前記ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪ、ＲＫ、ＲＬ、ＲＭ、及びＲＮの前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で置換されるか、
    あるいはＲＧ及びＲＩが、それらが結合した前記炭素原子と一緒に、かつＹ５と一緒に、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、５～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、
    あるいはＲＣ及びＲＥが一緒に、それらが結合した前記炭素原子の間に二重結合を形成するか、
    あるいはＲＥ及びＲＧが一緒に、それらが結合した前記炭素原子の間に二重結合を形成するか、
    あるいはＲＩ及びＲＫが一緒に、それらが結合した前記炭素原子の間に二重結合を形成するか、
    あるいはＲＫ及びＲＭが一緒に、それらが結合した前記炭素原子の間に二重結合を形成するか、
    あるいはＲＫ、ＲＬ、ＲＭ、及びＲＮが一緒に、それらが結合した前記炭素原子の間に三重結合を形成し、
    Ｄ１及びＤ２が、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、
    Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、及びＤ９が、各々独立して、Ｎ及びＣＲＸから選択され、ここで、各ＲＸが独立して、Ｈ、ハロ、及びＣ１－４アルキルから選択され、
    Ｄ１０が、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２であり、
    環Ｆが、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選択される単環または多環であり、各々が任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基と置換され、前記アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
    各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、Ｒｄ５、Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、及びＲｄ６が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから選択され、前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、Ｒｄ５、Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、及びＲｄ６の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されるか、
    あるいはＲｃ及びＲｄが、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
    あるいはＲｃ１及びＲｄ１が、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
    あるいはＲｃ３及びＲｄ３が、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
    あるいはＲｃ４及びＲｄ４が、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
    あるいはＲｃ５及びＲｄ５が、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
    あるいはＲｃ６及びＲｄ６が、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ３Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    Ｒａ７、Ｒｂ７、Ｒｃ７、及びＲｄ７が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
    各Ｒｅ、Ｒｅ１、Ｒｅ３、Ｒｅ４、Ｒｅ５、Ｒｅ６、及びＲｅ７が独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、及びＣＮから選択され、
    ａが、０または１であり、
    ｂが、０、１、２、または３であり、
    ｃが、０、１、または２であり、
    ｄが、０、１、または２であり、
    ｍが、０または１であり、
    ｎが、０または１であり、
    ｐが、０または１であり、
    ｑが、０または１であり、
    ｒが、０または１であり、
    ｔ１が、０または１であり、
    ｔ２が、０または１であり、
    ｔ３が、０または１であり、
    ｕが、０、１、２、または３であり、
    ｖが、０または１であり、
    ｗが、０または１であり、
    いずれの前述のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基も、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４個の環形成ヘテロ原子を含み、
    いずれの前述のヘテロシクロアルキル基の１つまたは複数の環形成ＣまたはＮ原子も任意選択で、オキソ（＝Ｏ）基と置換される、請求項１もしくは２５５に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  257. Ｑ２が、式Ｂ－２ａを有する化合物である、請求項１、２５５、及び２５６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
    Figure 2022017221000519
  258. Ｑ２が、式Ｂ－２ａを有する化合物であり、
    Figure 2022017221000520
     式中、Ｚ１及びＺ２が、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、Ｒが、ＣＮ、Ｃｌ、またはＣＦ３である、請求項１、２５５、及び２５６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  259. Ｑ３が、式Ｂ－３ａを有する化合物である、請求項１、２５５、及び２５６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
    Figure 2022017221000521
  260. Ｑ３が、式Ｂ－３ｂを有する化合物であり、
    Figure 2022017221000522
     式中、Ｚ１及びＺ２が、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、Ｒが、ＣＮ、Ｃｌ、またはＣＦ３である、請求項１、２５５、及び２５６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  261. Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、エチル、シクロプロピル、ＳＣＨ３、またはイソプロピルである、請求項１及び２５５～２６０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  262. 環Ｅが、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選択される単環または多環である、請求項１及び２５５～２６１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  263. 環Ｅが、Ｃ６－１０アリールから選択される単環または多環である、請求項１及び２５５～２６１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  264. 環Ｅが、５～１０員ヘテロアリールから選択される単環または多環である、請求項１及び２５５～２６１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  265. 環Ｅが、Ｃ３－７シクロアルキルから選択される単環または多環である、請求項１及び２５５～２６１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  266. 環Ｅが、４～１０員ヘテロシクロアルキルから選択される単環または多環である、請求項１及び２５５～２６１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  267. 環Ｅが、フェニルである、請求項１及び２５５～２６１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  268. 環Ｅが、ピリジニルである、請求項１及び２５５～２６１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  269. 環Ｅが、シクロヘキシルである、請求項１及び２５５～２６１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  270. 環Ｅが、ピリジン－４（１Ｈ）－オニル、４－ピリドニル、またはピペリジニルである、請求項１及び２５５～２６１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  271. 各Ｒ１４が独立して、Ｈ、ハロ、ＯＲａ４、及びＣ１－６アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキルが任意選択で、ＣＮ、ＯＲａ７、ＮＲｃ４Ｒｄ４、またはＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４で置換される、請求項１及び２５５～２７０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  272. 各Ｒ１４が独立して、ハロ、メチル、エチル、及びシアノメチルから選択され、各々が任意選択で、ＣＮ、ＯＲａ７、ＮＲｃ４Ｒｄ４、またはＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４で置換される、請求項１及び２５５～２７０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  273. 各Ｒ１５が独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＣ１－６アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキルが任意選択で、ＣＮ、ＯＲａ７、ＮＲｃ４Ｒｄ４、またはＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４で置換される、請求項１及び２５５～２７２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  274. Ｒ１５が、ＦまたはＣｌである、請求項１及び２５５～２７２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  275. 各Ｒ１５が独立して、ハロ及びＯＲａ４から選択される、請求項１及び２５５～２７２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  276. 各Ｒ１５が独立して、ハロ及びＮＲｃ４Ｒｄ４から選択される、請求項１及び２５５～２７２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  277. 各Ｒ１５が独立して、ハロ、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、及びＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４から選択される、請求項１及び２５５～２７２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  278. Ｒ１５が、ＣＮである、請求項１及び２５５～２７２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  279. Ｒ１５が、ハロである、請求項１及び２５５～２７２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  280. Ｒ１５が、Ｃ１－６アルキル、ＮＲｃ４Ｒｄ４、またはＣ（Ｏ）Ｒｂ４で任意選択で置換される４～１０員ヘテロシクロアルキルである、請求項１及び２５５～２７２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  281. Ｒ１５が、ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、またはＣ（Ｏ）Ｒｂ４で任意選択で置換される、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルである、請求項１及び２５５～２７２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  282. Ｒａ４が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから選択され、各々が任意選択で、Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、またはＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７で置換される、請求項１及び２５５～２８１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  283. Ｒａ４が、ＨまたはＣ１－６アルキルである、請求項１及び２５５～２８２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  284. Ｒａ４が、ピリジニルである、請求項１及び２５５～２８１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  285. Ｒａ４が、フェニルである、請求項１及び２５５～２８１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  286. Ｒａ４が、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピペラジニルエチル、ピロリジニルメチルである、請求項１及び２５５～２８１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  287. Ｒａ４が、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項１及び２５５～２８１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  288. Ｒａ４が、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピロリジニルであり、各々が任意選択で、オキソ（＝Ｏ）基、Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、またはＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７と置換される、請求項１及び２５５～２８１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  289. Ｒａ４が、ピリミジニルである、請求項１及び２５５～２８１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  290. Ｒｂ４が、Ｃ１－６アルキルである、請求項１及び２５５～２８９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  291. Ｒｂ４が、メチルである、請求項１及び２５５～２８９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  292. Ｒｃ４が、ＨまたはＣ１－６アルキルである、請求項１及び２５５～２９１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  293. Ｒｃ４が、メチルである、請求項１及び２５５～２９１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  294. Ｒｄ４が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ７から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択で置換される、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルである、請求項１及び２５５～２９３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  295. Ｒｄ４が、メチルである、請求項１及び２５５～２９３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  296. Ｒｄ４が、テトレヒドロフラニルメチル（ｔｅｔｒｅｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、またはピリジニルである、請求項１及び２５５～２９３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  297. Ｒａ７が、ＨまたはＣ１－６アルキルである、請求項１及び２５５～２９６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  298. Ｒａ７が、メチルである、請求項１及び２５５～２９６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  299. Ｒｂ７が、ＨまたはＣ１－６アルキルである、請求項１及び２５５～２９８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  300. Ｒｃ７が、ＨまたはＣ１－６アルキルである、請求項１及び２５５～２９９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  301. Ｒｄ７が、ＨまたはＣ１－６アルキルである、請求項１及び２５５～３００のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  302. Ｒｂ７が、Ｈまたはメチルである、請求項１及び２５５～３０１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  303. Ｒｃ７が、Ｈまたはメチルである、請求項１及び２５５～３０２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  304. Ｒｄ７が、Ｈまたはメチルである、請求項１及び２５５～３０３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  305. Ｙ４が、Ｏである、請求項１及び２５５～３０４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  306. Ｙ５が、Ｏ、ＮＲＹ、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲＹである、請求項１及び２５５～３０５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  307. Ｇ１が、－Ｃ（ＲＧ）（ＲＨ）－である、請求項１及び２５５～３０６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  308. Ｇ１が、Ｃ－２である、請求項１及び２５５～３０７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  309. Ｄ３、Ｄ４、及びＤ５が各々、ＣＲＸであり、ここで、各ＲＸが独立して、Ｈ、ハロ、及びＣ１－４アルキルから選択される、請求項１及び２５５～３０８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  310. ＲＸが、Ｈである、請求項１及び２５５～３０９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  311. Ｇ２が、－Ｃ（ＲＩ）（ＲＪ）－である、請求項１及び２５５～３１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  312. Ｇ２が、Ｃ－３である、請求項１及び２５５～３１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  313. Ｄ６、Ｄ７、及びＤ９が各々、ＣＲＸであり、Ｄ８が、Ｎである、請求項１及び２５５～３１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  314. Ｄ６及びＤ７が各々、Ｎであり、Ｄ８及びＤ９が各々、ＣＲＸである、請求項１及び２５５～３１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  315. Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、及びＤ９が各々、ＣＲＸである、請求項１及び２５５～３１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  316. Ｄ６、Ｄ８、及びＤ９が各々、ＣＲＸであり、Ｄ７が、Ｎである、請求項１及び２５５～３１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  317. Ｄ６、Ｄ７、及びＤ８が各々、ＣＲＸであり、Ｄ９が、Ｎである、請求項１及び２５５～３１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  318. Ｄ６及びＤ８が各々、Ｎであり、Ｄ７及びＤ９が各々、ＣＲＸである、請求項１及び２５５～３１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  319. Ｄ６及びＤ９が各々、Ｎであり、Ｄ７及びＤ８が各々、ＣＲＸである、請求項１及び２５５～３１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  320. Ｇ２が、Ｃ－１である、請求項１及び２５５～３１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  321. Ｄ１及びＤ２が各々、Ｎであり、Ｄ１０が、ＣＨ２である、請求項１及び２５５～３２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  322. ｂが０であり、ｃが１であり、ｄが１である、請求項１及び２５５～３２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  323. 環Ｆが、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ３－７シクロアルキルであり、各々が任意選択で、Ｃ１－６アルキルで置換され、前記Ｃ１－６アルキルが任意選択で、ＯＲａ６で置換される、請求項１及び２５５～３２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  324. 環Ｆが、４～１０員ヘテロシクロアルキルまたはＣ３－７シクロアルキルであり、各々が任意選択で、メチルで置換される、請求項１及び２５５～３２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  325. 環Ｆが、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、１，４－ジアゼパニル、アゼチジニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル、オクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロリル、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、または４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンである、請求項１及び２５５～３２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  326. 環Ｆが、ピペルジニル（ｐｉｐｅｒｚｉｎｙｌ）である、請求項１及び２５５～３２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  327. 環Ｆが、シクロヘキシルである、請求項１及び２５５～３２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  328. 環Ｆが、オキソ（＝Ｏ）基と任意選択で置換される４～１０員ヘテロシクロアルキルである、請求項１及び２５５～３２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  329. Ｚが、ＣｙＺ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｒｂであり、前記Ｃ１－６アルキルが任意選択で、ハロと置換される、請求項１及び２５５～３２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  330. Ｚが、ＣＦ３、ＣＨ３、またはＣＮである、請求項１及び２５５～３２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  331. Ｚが、Ｈである、請求項１及び２５５～３２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  332. Ｒｂが、ＣＮで任意選択で置換されるＣ１－６アルキルである、請求項１及び２５５～３３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  333. Ｒｂが、メチルである、請求項１及び２５５～３３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  334. ＣｙＺが、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６－１０アリールから選択され、各々が任意選択で、Ｃ１－６アルキル、ハロ、ＣＮ、またはＣＦ３と置換され、前記Ｃ１－６アルキルが任意選択で、ＣＮで置換される、請求項１及び２５５～３３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  335. ＣｙＺが、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、各々が任意選択で、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、またはＣＦ３と置換される、請求項１及び２５５～３３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  336. ＣｙＺが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルであり、各々が任意選択で、メチル、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、またはＳ（Ｏ）２ＣＨ３と置換される、請求項１及び２５５～３３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  337. ＣｙＺが、シアノメチルまたはＣＮで任意選択で置換されるフェニルである、請求項１及び２５５～３３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  338. Ｒｂ１が、Ｃ１－６アルキルである、請求項１及び２５５～３３７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  339. Ｒｂ１が、メチルである、請求項１及び２５５～３３７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  340. ＲＡが、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される、請求項１及び２５５～３３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  341. ＲＡが、Ｃ１－６アルキルまたはＨである、請求項１及び２５５～３３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  342. ＲＡが、メチルである、請求項１及び２５５～３３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  343. ＲＡが、Ｈである、請求項１及び２５５～３３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  344. ＲＢが、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される、請求項１及び２５５～３４３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  345. ＲＢが、Ｃ１－６アルキルまたはＨである、請求項１及び２５５～３４３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  346. ＲＢが、メチルである、請求項１及び２５５～３４３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  347. ＲＢが、Ｈである、請求項１及び２５５～３４３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  348. ＲＣが、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される、請求項１及び２５５～３４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  349. ＲＣが、Ｃ１－６アルキルまたはＨである、請求項１及び２５５～３４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  350. ＲＣが、メチルである、請求項１及び２５５～３４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  351. ＲＣが、Ｈである、請求項１及び２５５～３４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  352. ＲＤが、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される、請求項１及び２５５～３５１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  353. ＲＤが、Ｃ１－６アルキルまたはＨである、請求項１及び２５５～３５１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  354. ＲＤが、メチルである、請求項１及び２５５～３５１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  355. ＲＤが、Ｈである、請求項１及び２５５～３５１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  356. ＲＥが、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される、請求項１及び２５５～３５５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  357. ＲＥが、Ｃ１－６アルキルまたはＨである、請求項１及び２５５～３５５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  358. ＲＥが、メチルである、請求項１及び２５５～３５５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  359. ＲＥが、Ｈである、請求項１及び２５５～３５５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  360. ＲＦが、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される、請求項１及び２５５～３５９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  361. ＲＦが、Ｃ１－６アルキルまたはＨである、請求項１及び２５５～３５９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  362. ＲＦが、メチルである、請求項１及び２５５～３５９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  363. ＲＦが、Ｈである、請求項１及び２５５～３５９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  364. ＲＧが、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される、請求項１及び２５５～３６３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  365. ＲＧが、Ｃ１－６アルキルまたはＨである、請求項１及び２５５～３６３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  366. ＲＧが、メチルである、請求項１及び２５５～３６３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  367. ＲＧが、Ｈである、請求項１及び２５５～３６３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  368. ＲＨが、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される、請求項１及び２５５～３６７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  369. ＲＨが、Ｃ１－６アルキルまたはＨである、請求項１及び２５５～３６７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  370. ＲＨが、メチルである、請求項１及び２５５～３６７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  371. ＲＨが、Ｈである、請求項１及び２５５～３６７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  372. ＲＩが、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される、請求項１及び２５５～３７１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  373. ＲＩが、Ｃ１－６アルキルまたはＨである、請求項１及び２５５～３７１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  374. ＲＩが、メチルである、請求項１及び２５５～３７１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  375. ＲＩが、Ｈである、請求項１及び２５５～３７１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  376. ＲＪが、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される、請求項１及び２５５～３７５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  377. ＲＪが、Ｃ１－６アルキルまたはＨである、請求項１及び２５５～３７５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  378. ＲＪが、メチルである、請求項１及び２５５～３７５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  379. ＲＪが、Ｈである、請求項１及び２５５～３７５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  380. ＲＫが、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される、請求項１及び２５５～３７９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  381. ＲＫが、Ｃ１－６アルキルまたはＨである、請求項１及び２５５～３７９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  382. ＲＫが、メチルである、請求項１及び２５５～３７９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  383. ＲＫが、Ｈである、請求項１及び２５５～３７９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  384. ＲＬが、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される、請求項１及び２５５～３８３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  385. ＲＬが、Ｃ１－６アルキルまたはＨである、請求項１及び２５５～３８３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  386. ＲＬが、メチルである、請求項１及び２５５～３８３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  387. ＲＬが、Ｈである、請求項１及び２５５～３８３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  388. ＲＭが、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される、請求項１及び２５５～３８７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  389. ＲＭが、Ｃ１－６アルキルまたはＨである、請求項１及び２５５～３８７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  390. ＲＭが、メチルである、請求項１及び２５５～３８７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  391. ＲＭが、Ｈである、請求項１及び２５５～３８７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  392. ＲＮが、Ｈ、ハロ、ＯＲａ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルが任意選択で、ＯＲａ５またはＮＲｃ５Ｒｄ５で置換される、請求項１及び２５５～３９１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  393. ＲＮが、Ｃ１－６アルキルまたはＨである、請求項１及び２５５～３９１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  394. ＲＮが、メチルである、請求項１及び２５５～３９１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  395. ＲＮが、Ｈである、請求項１及び２５５～３９１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  396. ＲＫ及びＲＭが一緒に、それらが結合した前記炭素原子の間に二重結合を形成する、請求項１及び２５５～３９５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  397. ＲＩ及びＲＫが一緒に、それらが結合した前記炭素原子の間に二重結合を形成する、請求項１及び２５５～３９５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  398. 各ＲＸが、Ｈまたはハロである、請求項１及び２５５～３９７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  399. ＲＸが、Ｈである、請求項１及び２５５～３９７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  400. ＲＸが、Ｆである、請求項１及び２５５～３９７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  401. Ｙ６が、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲＹ、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲＹである、請求項１及び２５５～４００のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  402. ＲＹが、ＨまたはＣ１－４アルキルである、請求項１及び２５５～４０１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  403. ＲＹが、Ｈである、請求項１及び２５５～４０１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  404. ＲＹが、メチルである、請求項１及び２５５～４０１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  405. ｔ１が０である、請求項１及び２５５～４０１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  406. ｔ１が１である、請求項１及び２５５～４０５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  407. ｔ２が０である、請求項１及び２５５～４０６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  408. ｔ３が０である、請求項１及び２５５～４０７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  409. ｕが０である、請求項１及び２５５～４０８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  410. ｕが１である、請求項１及び２５５～４０８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  411. ｕが２である、請求項１及び２５５～４０８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  412. ａが０である、請求項１及び２５５～４１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  413. ｔ２が１である、請求項１及び２５５～４１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  414. ｔ３が１である、請求項１及び２５５～４１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  415. ｖが０である、請求項１及び２５５～４１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  416. ｖが１である、請求項１及び２５５～４１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  417. ｗが０である、請求項１及び２５５～４１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  418. ｗが１である、請求項１及び２５５～４１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  419. ｍが０である、請求項１及び２５５～４１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  420. ｍが１である、請求項１及び２５５～４１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  421. ｎが０である、請求項１及び２５５～４２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  422. ｎが１である、請求項１及び２５５～４２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  423. ｐが０である、請求項１及び２５５～４２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  424. ｐが１である、請求項１及び２５５～４２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  425. ｑが０である、請求項１及び２５５～４２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  426. ｑが１である、請求項１及び２５５～４２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  427. ｒが１である、請求項１及び２５５～４２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  428. 式ＩＶａを有する、請求項１及び２５５～４２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
    Figure 2022017221000523
  429. 式ＩＶｂを有する、請求項１及び２５５～４２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
    Figure 2022017221000524
  430. 式ＩＶｃを有する、請求項１及び２５５～４２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
    Figure 2022017221000525
  431. 式ＩＶｄを有する、請求項１及び２５５～４２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
    Figure 2022017221000526
  432. 式ＩＶｅを有する、請求項１及び２５５～４２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
    Figure 2022017221000527
  433. 前記化合物が、５－［［（２Ｓ）－１－（３－オキソ－３－［４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ）プロパン－２－イル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  434. 前記化合物が結晶質である、請求項４３３に記載の化合物。
  435. 前記化合物が、約５．８、約１０．８、約１１．９、及び約１７．２度（２シータ）から選択される少なくとも１つの特性ＸＲＰＤピークを有する、請求項４３３または４３４に記載の化合物。
  436. 前記化合物が、約５．８、約１０．８、約１１．９、約１３．３、約１３．５、約１５．５、及び約１７．２度（２シータ）から選択される少なくとも１つの特性ＸＲＰＤピークを有する、請求項４３３または４３４に記載の化合物。
  437. 前記化合物が、図８に実質的に示されるような特性ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項４３３または４３４に記載の化合物。
  438. 前記化合物が、約１７４℃の温度で吸熱ピークを有することを特徴とするＤＳＣサーモグラムを有する、請求項４３３～４３７のいずれか１項に記載の化合物。
  439. 前記化合物が、図９に実質的に図示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する、請求項４３３～４３７のいずれか１項に記載の化合物。
  440. 請求項１～４３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と、少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  441. ＰＡＲＰ７の活性の阻害方法であって、請求項１～４３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を前記ＰＡＲＰ７と接触させることを含む、前記方法。
  442. 治療を必要とする患者におけるがんの治療方法であって、前記患者に治療上有効量の請求項１～４３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
  443. 前記がんが、乳癌、中枢神経系の癌、子宮内膜癌、腎臓癌、大腸癌、肺癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、頭頸部癌（上部気道消化器癌）、尿路癌、または結腸癌である、請求項４４２に記載の方法。
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