CN115677664A - 作为parp7抑制剂的哒嗪酮类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种作为PARP7抑制剂的哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途，所述哒嗪酮类化合物具有结构I’：
Description
本发明要求享有于2021年7月23日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110838926.8，名称为“作为PARP7抑制剂的哒嗪酮类化合物”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本发明中。
技术领域
本发明属于医药领域，具体地，本发明涉及到一种作为PARP7抑制剂的哒嗪酮类化合物及制备方法和用途。
背景技术
多聚ADP核糖聚合酶(poly-ADP-ribose polymerase，PARP)是存在于多数真核细胞中的一个多功能蛋白质翻译后修饰酶。它通过识别结构损伤的DNA片段而被激活，被认为是DNA损伤的感受器。参与包括DNA修复、基因组稳定性等在内的一系列细胞过程。PARP蛋白家族由17个成员组成，它们都包含一个约230个氨基酸的共同催化结构域，而它们的催化活性属于3种不同类别，第1类是MonoPARP，大多数PARP家族成员催化单ADP-核糖单元在其底物上的转移；第2类为PolyPARP，包括PARP1、PARP2、TNKS、TNKS2催化聚ADP-核糖单元在受质上的转移；第3类为PARP13，是迄今为止唯一的不可在体外或体内展示催化活性的PARP。PolyPARPs可以依次将许多ADPR分子添加到蛋白质中，产生的ADPR链可以长达数百个单位。相反，MonoPARPs仅通过连接单个ADPR分子来修饰蛋白。因此，PolyPARPs和MonoPARPs代表了两类不同的治疗靶标，因为它们具有不同的ADP-核糖基化蛋白底物，在细胞信号传导和蛋白功能调节中发挥不同的作用。
PARP抑制剂是第一个按照合成致死的原理研发并且上市的药物，针对肿瘤细胞的DNA修复缺陷进行开发。DNA的断裂修复有单链断裂修复和双链断裂修复两种方式，正常的细胞两种修复路径都是完好的，而肿瘤细胞则常出现同源重组修复(HR)缺陷。PARP酶参与DNA的单链断裂修复和非同源重组末端链接，当使用PARP抑制剂来阻止PARP酶的修复作用时，由于肿瘤细胞本身的同源重组修复缺陷，会导致DNA错误不断积累，最终肿瘤细胞凋亡。目前全球已上市的PARP抑制剂有4个，分别是阿斯利康的奥拉帕利，Clovis的芦卡帕利，Tesaro的尼拉帕利和辉瑞的他拉唑帕利，其中奥拉帕利和尼拉帕利已经在国内上市。从目前的数据看，各种PARP抑制剂的效果并没有明显的区别，PFS和ORR提升明显，但对OS的提高较少。由于大部分肿瘤都或多或少存在HRD，因此PARP抑制剂还有更大的适应症拓展空间，前景广阔。
MonoPARP蛋白家族在与癌症、炎性疾病和神经退行性疾病发展相关的多种应激反应中起作用，其成员PARP7已被证明与多种癌症相关，包括肺鳞状细胞癌(SCCL)、非小细胞肺癌(NSCLC)等。正常细胞中不表达高水平的PARP7，但在细胞应激状态下，PARP7表达水平上升，例如在癌细胞和病毒感染细胞中。在这些细胞中，基因组的稳定性下降，PARP7通过负反馈调节1型干扰素应答，调节细胞活性。PARP7被证明在肿瘤中高度活跃，且对癌细胞生存起着关键作用。研究发现，许多癌细胞都依赖PARP7来实现内在的细胞存活，PARP7还可以使癌细胞不受人体免疫系统影响。抑制PARP7可有效抑制癌细胞的生长并恢复干扰素信号传导，有效释放癌症用于躲避免疫系统，抑制先天和适应性免疫机制的“刹车”。在几种癌症模型中，PARP7抑制剂表现出持久的肿瘤生长抑制作用、有效的抗增殖活性以及干扰素信号传导恢复作用。RBN-2397是Ribon公司开发的一种口服PARP7小分子抑制剂，正在开发用于治疗实体瘤。通过抑制肿瘤细胞中的PARP7，RBN-2397已被证明可以直接抑制细胞增殖，以及恢复可以激活先天和适应性抗肿瘤免疫反应的干扰素信号。RBN-2397单药治疗晚期实体瘤患者目前正处于1期临床试验阶段。
目前仍然需要开发更多有效的PARP7抑制剂以满足临床需要。
发明内容
本发明提供了一种作为PARP7抑制剂的哒嗪酮类化合物及制备方法和用途，所述哒嗪酮类化合物具有式I结构，可用于降低、抑制肿瘤细胞中的PARP7表达，进而预防、治疗与PARP7表达增加相关的疾病。
在本发明第一方面，提供了一种哒嗪酮类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，具有结构I’：
其中，环A为5-6元杂环烷基；所述环A任选地被一个或多个Ra取代；当取代基Ra为多个时，所述的Ra相同或不同；
X为CH或N；
环B为5-6元含N杂芳环；所述环B任选地被一个或多个Rb取代；当取代基Rb为多个时，所述的Rb相同或不同；
所述Ra、Rb各自独立地选自：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；
R1选自：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、环丙基；
V1、V2、V3各自独立地选自：O、S、-NH-、
所述的V1、V2、V3中的氢原子任选地被C1-C6烷基取代；
m为0、1或2；
Z1、Z2不存在或各自独立地选自：-CH2-、-CH2CH2-、-D-、-CH2-D-、-CH2-D-CH2-；
所述D为3-6元碳环；
所述Z1、Z2任选地被一个或多个Rz取代；当取代基Rz为多个时，所述的Rz相同或不同；
所述的Rz选自：2H、
＝O、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
R2选自：SF5、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；
环C不存在，基团
为
或
环C为5-8元杂环；所述环C任选地被一个或多个Rc取代；当取代基Rc为多个时，所述的Rc相同或不同；
所述Rc选自：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；
W为N、O或S。
在一优选实施方式中，所述哒嗪酮类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，具有结构I：
其中，环A为5-6元杂环烷烃；所述环A任选地被一个或多个Ra取代；当取代基Ra为多个时，所述的Ra相同或不同；
X为CH或N；
环B为5-6元含N杂芳环；所述环B任选地被一个或多个Rb取代；当取代基Rb为多个时，所述的Rb相同或不同；
所述Ra、Rb各自独立地选自：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；
R1选自：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、环丙基；
V1、V2、V3各自独立地选自：O、S、-NH-、
所述的V1、V2、V3中的氢原子任选地被C1-C6烷基取代；
m为0、1或2；
Z1、Z2不存在或各自独立地选自：-CH2-、-CH2CH2-、-D-、-CH2-D-、-CH2-D-CH2-；
所述D为3-6元碳环；
所述Z1、Z2任选地被一个或多个Rz取代；当取代基Rz为多个时，所述的Rz相同或不同；
所述的Rz选自：
卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
R2选自：SF5、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；
环C不存在，基团
为
或
环C为5-8元杂环；所述环C任选地被一个或多个Rc取代；当取代基Rc为多个时，所述的Rc相同或不同；
所述Rc选自：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；
W为N、O或S。
在一优选实施方式中，所述V1、V2各自独立地选自：O、S、-NH-；
V3选自：
所述V1、V2、V3中的氢原子任选地被C1-C6烷基取代；较佳地被甲基、乙基或丙基取代；
m为0、1或2。
在一优选实施方式中，V1为-NH-，V2为O。
在一优选实施方式中，
为
在一优选实施方式中，
为
在一优选实施方式中，当R2为CF3且环C不存在时，Z1、Z2至少被一个2H取代。
在一优选实施方式中，环B选自：嘧啶、吡啶、哒嗪、吡嗪、吡咯、吡唑、咪唑或三氮唑；较佳地，环B选自：嘧啶、吡啶、吡嗪。
在一优选实施方式中，环B任选地被Rb取代，取代基Rb的个数为1个、2个、3个或4个。
在一优选实施方式中，Rb选自：卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基。
在一优选实施方式中，R2为SF5，基团
为
在一优选实施方式中，环C为5-8元杂环；
所述环C任选地被一个或多个Rc取代；当取代基Rc为多个时，所述的Rc相同或不同；
所述Rc选自：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；
W为N、O或S；
R2为C1-C3卤代烷基；较佳地，R2为CF3。
在一优选实施方式中，环C为7元杂环。
在一优选实施方式中，环C为饱和或不饱和的1,4-氧氮杂
环；较佳地，环C为1,4-氧氮杂环庚烷环、1,4-氧氮杂环庚烯环或1,4-氧氮杂环庚二烯环；较佳地，环C为
在一优选实施方式中，环C任选地被RC取代，取代基RC的个数为1个、2个、3个或4个。
在一优选实施方式中，所述Rc选自：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基。
在一优选实施方式中，所述Rc选自：卤素、羟基、甲基或乙基。
在一优选实施方式中，W为N、O或S。
在一优选实施方式中，R2为C1-C3卤代烷基；较佳地，R2为CF3。
在一优选实施方式中，基团
为
R2为SF5；
Y1、Y2、Y3、Y4各自独立地选自CH、CRb或N；且Y1、Y2、Y3、Y4中至少含有1个N；优选地，Y1、Y2、Y3、Y4中含有1或2个N；
其中，Rb的定义如本发明第一方面中所述。
在一优选实施方式中，基团
为
Y2、Y3、Y4各自独立地选自CH、CRb或N；且Y2、Y3、Y4中至少含有1个N；较佳地，Y2、Y3、Y4中含有1或2个N；
其中，Rb的定义如本发明第一方面中所述。
在一优选实施方式中，基团
为
(如
)、
(如
)或
在一优选实施方式中，R2选自：SF5、卤素、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、卤代环丙基。
在一优选实施方式中，R2选自：SF5、卤素、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、卤代环丙基；其中，所述卤代是指被F或Cl取代；
较佳地，R2为SF5、F或-CF3。
在一优选实施方式中，R2选自：卤素、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、卤代环丙基；其中，所述卤代是指被F或Cl取代。
在一优选实施方式中，较佳地，R2为SF5、F或-CF3。
在一优选实施方式中，较佳地，R2为F或-CF3。
在一优选实施方式中，所述的哒嗪酮类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，具有结构Ia或Ib
其中，X为CH或N；
n为0、1或2；
r为0、1或2；
环C为5-8元杂环；
W为N、O或S；
Y1、Y2、Y3、Y4各自独立地选自CH、CRb或N；
且在Ia中，Y1、Y2、Y3、Y4中含有1或2个N；
且在Ib中，Y2、Y3、Y4中含有1或2个N；
R1、Z1、Z2、V3、Ra、Rb、Rc的定义如本发明第一方面中所述。
在一优选实施方式中，在Ia中的基团
选自：
在一优选实施方式中，在Ib中，Y3为N，Y2、Y4为CH；
环C为6-8元杂环，W为O；
或者，
在Ib中，Y3为N，Y2、Y4为CH；环C为8元杂环，W为N、O或S。
在一优选实施方式中，在Ib中的基团
具有结构
在一优选实施方式中，Z1、Z2不存在或各自独立地选自：-CH2-、-CH2CH2-、-D-、-CH2-D-、-CH2-D-CH2-；
所述D为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；较佳地，所述D为环丙烷或环丁烷；
所述Z1、Z2任选地被一个或多个Rz取代；当取代基Rz为多个时，所述的Rz相同或不同；
所述的Rz选自：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；较佳地，所述Rz为甲基或乙基。
在一优选实施方式中，Z1、Z2不存在或各自独立地选自：-CH2-、-CH2CH2-、-D-、-CH2-D-、-CH2-D-CH2-；
所述D为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；较佳地，所述D为环丙烷或环丁烷；
所述Z1、Z2任选地被一个或多个Rz取代；当取代基Rz为多个时，所述的Rz相同或不同；
所述的Rz选自：2H、＝O、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；较佳地，所述Rz为甲基或乙基。
在一优选实施方式中，Z1、Z2不存在或各自独立地选自：-CH2-、-CH2CH2-、-D-、-CH2-D-、-CH2-D-CH2-。
在一优选实施方式中，D为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；较佳地，所述D为环丙烷或环丁烷。
在一优选实施方式中，Z1、Z2任选地被Rz取代，取代基Rz为的个数为1个、2个、3个或4个。
在一优选实施方式中，Rz选自：2H、＝O、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基。
在一优选实施方式中，Rz为甲基或乙基。
在一优选实施方式中，V3选自：
所述V3中的氢原子任选地被C1-C6烷基取代；较佳地被C1-C3烷基取代；
m为0、1或2。
在一优选实施方式中，R1选自：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、环丙基；较佳地，所述卤素为F或Cl；较佳地，R1选自：C1-C3卤代烷基、F取代的C1-C3烷基。
在一优选实施方式中，Ra、Rb各自独立地为甲基、乙基或丙基；较佳地为Ra、Rb各自独立地为甲基；n为0或1。
在一优选实施方式中，所述的哒嗪酮类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，包括：
在一优选实施方式中，所述的哒嗪酮类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，包括：
在本发明第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：如本发明第一方面中任一所述的作为PARP7抑制剂的哒嗪酮类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体。
在本发明第三方面，提供了一种如第一方面所述的哒嗪酮类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，或如第二方面所述的药物组合物的用途，所述用途包括：
制备用于预防和/或治疗与PARP7表达增加相关的疾病的药物、药物组合物或制剂；
和/或，
制备用于降低/抑制PARP7表达、PARP7活性增加的药物、药物组合物或制剂。
在一优选实施方式中，所述疾病是细胞增殖性病症；较佳地，所述细胞增殖性病症为癌症。
本文中还提供了一种预防和/或治疗细胞增殖性疾病的方法，包括给予患者预防或治疗有效量的如第一方面所述的哒嗪酮类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药中的至少一种。
在一些实施方案中，所述患者哺乳动物，优选是人。
本文中还提供用于与细胞增殖性疾病的如第一方面所述的哒嗪酮类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药中的至少一种，或其药物组合物。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
术语和定义
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。如本文所用，
表示基团的连接位点。如本文所用，“R1”、“R1”和“R1”的含义相同，可相互替换。对于R2等其它其他符号，类似定义的含义相同。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
本申请说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被理解为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“0～5的整数”应当理解为记载了0、1、2、3、4和5的每一个整数。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键、具有例如1至6个碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基和己基。烷基可以是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代。烷基也可以是富含碳和/或氢的同位素(即氘或氚)的天然丰度烷基的同位素异构体。如本文所用，术语“烯基”表示无支链或支链的单价烃链，其含有一个或多个碳-碳双键。如本文所用，术语“炔基”是指无支链或支链的一价烃链，其含有一个或多个碳-碳三键。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C1-C6烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。术语“C1-C5烷基”应理解为表示具有1、2、3、4或5个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C1-C6烷氧基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基和氧原子组成，或者表示为C1-C6烷基-O-C1-C6烷基的定义如本说明书中所述，氧原子可以连接在C1-C6烷基的直链或直链的任何一个碳原子上。包括但不限于：甲氧基(CH3-O-)、乙氧基(C2H5-O-)、丙氧基(C3H7-O-)、丁氧基(C4H9-O-)。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“环烷基”或“碳环基”是指一种环状烷基。术语“m-n元环烷基”或者“Cm-Cn环烷基”应理解为表示具有m至n个原子的饱和、不饱和或部分饱和的碳环。例如，“3-10元环烷基”或者“C3-C10环烷基”是指含有3至10个碳原子的环状烷基，它可能包含1至3个环。所述环状烷基包括单环、二环、三环、螺环或桥环。未取代的环烷基的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基和金刚烷基，或者是双环烃基如十氢化萘环。环烷基可以被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，环烷基可以是与芳基或杂芳基稠合的环烷基。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂环烷基”或“杂环基”是指其中一个或多个(在一些实施方案中为1至3个)碳原子被杂原子取代的环烷基，所述杂原子例如但不限于N、O、S和P。术语“m-n元杂环烷基”应理解为表示具有m至n个原子的饱和、不饱和或部分饱和的环。例如，术语“5-6元杂环烷基”应理解为表示具有5或6个原子的饱和、不饱和或部分饱和的环。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤代”可与术语“卤素取代”互换使用。“卤代烷基”或“卤素取代的烷基”指包括具有特定数目的碳原子、被一或多个卤素取代的支链和直链的饱和脂族烃基。卤代烷基的实例包括，但不限于三氟甲基、三氯甲基。
本文提供的化合物，包括可用于制备本文提供的化合物的中间体，其含有反应性官能团(例如但不限于羧基，羟基和氨基部分)，还包括其保护的衍生物。“受保护的衍生物”是其中一个或多个反应性位点被一个或多个保护基团(也称为保护基团)封闭的那些化合物。合适的羧基部分保护基包括苄基，叔丁基等，以及同位素等。合适的氨基和酰氨基保护基包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基等。合适的羟基保护基包括苄基等。其他合适的保护基团是本领域普通技术人员所熟知的。
在本申请中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。
在本申请中，术语“盐”或“药学上可接受的盐”，包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。除了药学可接受的盐外，本发明还考虑其他盐。它们可以在化合物纯化中或在制备其它药学上课接受的盐中充当中间体或可用于本发明化合物的鉴别、表征或纯化。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀D和L或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或L表示化合物是左旋的。前缀为(+)或D的化合物是右旋的。
当将本发明式中与手性碳的键描写直成线时，应当理解为，手性碳的(R)和(S)两种构型和由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985,62:114-120。用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
在本申请中，术语“溶剂化物”指本发明化合物或其盐包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂，当溶剂为水时，则为水合物。
在本申请中，术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2H)，氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
在本申请中，术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
有益效果
本发明人经过广泛而深入地研究，意外地开发了一种哒嗪酮类化合物，所述哒嗪酮类化合物可以作为PARP7抑制剂，用于降低、抑制肿瘤细胞中的PARP7表达，进而预防、治疗与PARP7表达增加相关的疾病。实验结果表明，本发明所述的哒嗪酮类化合物对NCI-H1373细胞增殖有很好的抑制作用，在人肝微粒体中表现出较好的稳定性，表现出优良的药代动力学性质，成药性好。
具体实施方式
以下结合具体实施例，进一步说明本发明。需理解，以下的描述仅为本发明的最优选实施方式，而不应当被认为是对于本发明保护范围的限制。在充分理解本发明的基础上，下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件，本领域技术人员可以对本发明的技术方案作出非本质的改动，这样的改动应当被视为包括于本发明的保护范围之中的。
中间体A1
合成路线如下所示：
第一步：1,2-二(6-氟吡啶-3-基)二硫化物(A1-2)的合成
将5-溴-2-氟吡啶(A1-1)(50.0g,284mmol)溶于四氢呋喃(500mL)中，置换氮气，降温至-40℃，缓慢滴加异丙基氯化镁-氯化锂(1.30M,120.2mL)的四氢呋喃溶液，滴加完毕后缓慢升温至室温20℃搅拌2小时。再将反应液降至-40℃，将分散在甲苯(500mL)的硫粉(5.08g,158mmol)缓慢滴加到上述反应液。滴加结束后再将反应体系缓慢升至室温20℃搅拌1小时。反应结束后氮气保护下将反应液倒入铁氰化钾(46.8g,142mmol)和氢氧化钾(15.9g,284mmol)的混合水溶液(1000mL)中室温搅拌过夜。用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相，然后用饱和食盐水(1000mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)得到黄色固体1,2-二(6-氟吡啶-3-基)二硫化物(A1-2)(15g,收率39.14％)。
第二步：5-[氯(四氟)-λ6-硫烷基]-2-氟吡啶(A1-3)
在手套箱内操作，把干燥过的氟化钾(7.25g,125mmol)，三氯异氰脲酸(14.5g,62.4mmol)，1,2-二(6-氟吡啶-3-基)二硫化物(A1-2)(1.00g,3.90mmol)溶于干燥的乙腈(20.0mL)，再加入三氟乙酸(44.5mg,390μmol)，密闭后室温搅拌反应16小时。反应结束后氮气氛围取出反应上清液，氮气吹干乙腈，得到含A1-3的白色固体混合物，立即直接用于下一步。
第三步：2-氟-5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶(A1-4)
在手套箱内操作，在四氟闷罐中，把上一步的粗品5-[氯(四氟)-λ6-硫烷基]-2-氟吡啶(A1-3)(1.00g,4.17mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入氟化银(1.06g,8.35mmol)。加完料后密闭120℃反应48小时。反应完成后降至室温，滤掉固体，含有2-氟-5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶(A1-4)的反应液直接用于下一步。
第四步:4-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(A1-5)
把2-氟-5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶(A1-4)(0.9g,4.03mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(2.61g,20.2mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.35g,6.05mmol)，于闷罐中120℃搅拌反应2小时。反应结束后浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50/1～10/1)纯化得到4-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(A1-5)(0.35g,收率22.3％)。
第五步：目标化合物A1的制备
1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(A1)
将4-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(A1-5)(0.35g,899μmol)溶于乙酸乙酯，加入盐酸/乙酸乙酯溶液(4M,11.7mL)，室温搅拌2小时。反应结束后浓缩干燥得到粗品。粗品用乙酸乙酯(5.00mL)打浆得到1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(A1)(0.223g,收率70.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(br s,1H),9.52(br s,2H),8.58(d,1H),8.04(dd,1H),7.00(d,1H),3.94-3.86(m,4H),3.16(br s,4H)。
FNMR(400MHz,CDCl3_d):δ89.29(p,J＝151.6Hz),67.99(br d,J＝151.6Hz)。
LCMS:M/Z(ESI):290.1[M+H]+。
中间体A2
合成路线如下所示：
第一步：4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(A2-2)的合成
在25℃下，向1-(叔丁氧羰基)哌嗪(10g,53.7mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(9.80g,53.7mmol)(A2-1)的N-甲基吡咯烷酮(100mL)溶液中加入K2CO3(14.84g,107mmol)。反应混合物在80℃下搅拌1小时。反应结束后将反应液缓慢倒入500mL冰水混合物中。混合物用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。收集有机相用无水Na2SO4干燥，然后过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品用石油醚/甲基叔丁基醚(30mL,20/1(v/v))打浆得到白色固体4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(A2-2)(16g,收率90％)。
第二步：2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐(A2)的合成
在0℃下，向4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(A2-2)(5g,15.05mmol)中缓慢加入HCl/1,4-二氧六环溶液(4M)。反应混合物在25℃下搅拌3小时。将反应液浓缩得到粗品，粗品用石油醚/甲基叔丁基醚(15mL,20/1(v/v))打浆得到白色固体2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐(A2)(4g,收率99％)。
中间体A3
合成路线如下所示：
第一步：4,5-二溴-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(A3-2)的合成
在0℃氮气保护下，向4,5-二溴哒嗪-3(2H)-酮(A3-1)(50g,197mmol)的DMF(500ml)溶液中分批加入NaH(9.45g,236mmol,60％)。反应混合物在氮气保护0℃下搅拌0.5小时。然后在0℃氮气保护下，将(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(36.1g,217mmol)缓慢滴加到反应液中，反应混合物在0℃氮气保护下搅拌1小时。反应结束后缓慢将反应液倒入2.5L冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(500mL x 3)萃取，收集有机相，用1L饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品将反应液浓缩得到粗品4,5-二溴-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(A3-2)(80g)，不需纯化直接用于下一步反应。
第二步：4-溴-5-氯-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(A3-3)的合成
在25℃下，向上一步得到的粗品4,5-二溴-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(A3-2)(70g)的N-甲基吡咯烷酮(140mL)溶液中分批加入LiCl(7.73g,182mmol)，将反应混合物至于95℃搅拌5小时。反应结束后，将反应液缓慢倒入1L冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，收集有机相，用800mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-10:1)得到黄色油状物4-溴-5-氯-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(A3-3)(47g,粗品)。
第三步：5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(A3-4)的合成
在25℃氮气保护下(两批反应平行进行)，向4-溴-5-氯-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(A3-3)(25g,73.6mmol)的N-甲基吡咯烷酮(120mL)溶液中加入碘化亚铜(2.80g,14.72mmol)和2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(42.4g,221mmol)。反应混合物在80℃下搅拌3小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，将两批反应液合并，将合并后的反应液缓慢倒入1L冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(400mL×3)萃取，收集有机相，用600mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-10:1)得到黄色油状物5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(A3-4)(42.9g,粗品)。
第四步：(S)-5-((1-羟基丙烷基-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(A3-5)的合成
在25℃下，向5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(A3-4)(37.3g,113mmol)的乙醇(300mL)的溶液中加入三乙胺(15.81ml,113mmol)和(S)-2-氨基丙烷-1-醇(8.52g,113mmol)，反应混合物在60℃下搅拌1小时。反应结束后，将反应液浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-2:1)得到黄色油状物(S)-5-((1-羟基丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(A3-5)(23g,收率55.4％)。
第五步：(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸甲酯(A3-6)的合成
将(S)-5-((1-羟基丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(A3-5)(9g,24.49mmol)溶解在乙腈(100mL)中，加入丙烯酸甲酯(21.09g,245mmol)，碳酸铯(11.97g，36.7mmol)，室温反应12小时。将反应混合物旋干，用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(100mL×3)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1-2:1)得到浅黄色油状化合物(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸甲酯(A3-6)(4.7g，收率42.3％)。
第六步：(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸甲酯(A3-7)的合成
将(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸甲酯(A3-6)(4.7g,10.36mmol)溶解在二氯甲烷(25mL)中，加入三氟乙酸(5ml)，室温反应12小时。将反应混合物旋干得到浅黄色油状化合物(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸甲酯(A3-7)(3.35g,收率100％)。
第七步：(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(A3)的合成
将(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸甲酯(A3-7)(3.35g,10.36mmol)溶解在甲醇(30mL)和水(5mL)中，加入一水合氢氧化锂(2.17g，51.8mmol)，室温反应2小时。将反应混合物旋干，加入水(30mL)，用1M盐酸调pH至3，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到浅黄色油状化合物(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(A3)(3.2g,收率100％)。
中间体A4
(R)-3-甲基-1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐
中间体A4的合成方法参照中间体A1的合成方法，用(R)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，LC-MS,M/Z(ESI):304.1[M+H]+。
中间体A5
(S)-3-甲基-1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐
中间体A5的合成方法参照中间体A1的合成方法，用(S)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，LC-MS,M/Z(ESI):304.1[M+H]+。
中间体A6
(S)-2-甲基-1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(A6)的合成
中间体A6的合成方法参照中间体A1的合成方法，用(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，LC-MS,M/Z(ESI):304.1[M+H]+。
中间体A7
N-甲基-1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌啶-4-胺盐酸盐(A7)的合成
中间体A7的合成方法参照中间体A1的合成方法，用叔丁基甲基(哌啶-4-基)氨基甲酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，LC-MS,M/Z(ESI):318.2[M+H]+。
中间体A8
(R)-2-甲基-1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(A8)的合成
中间体A8的合成方法参照中间体A1的合成方法，用(R)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，LC-MS,M/Z(ESI):304.1[M+H]+。
中间体A9
合成路线如下所示：
第一步：(1R,3S)-3-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将(1S,3S)-3-羟基环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g,11.63mmol)和(S)-(1-溴丙基-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.77g,11.63mmol)溶解在四氢呋喃(30mL)中，冰浴下加入叔丁醇钾(2.6g,23.26mmol)，恢复至室温，反应过夜。冰浴下，将反应混合物加到水(200mL)中，然后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(20mL×3)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1-3:1)得到(1R,3S)-3-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.3g,收率60％)。
第二步：(1R,3S)-3-((S)-2-氨基丙基)环丁烷-1-甲酸
将(1R,3S)-3-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g,6.1mmol)溶于二氯甲烷(20mL)和三氟乙酸(4mL)，室温反应4小时。减压除去二氯甲烷和三氟乙酸得到粗品，直接用于下一步。
实施例1：化合物I-1的制备
合成路线如下所示：
在0℃氮气保护下，向(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸的二氯甲烷(A3)(0.157g,0.508mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中分别加入乙基[3-(二甲氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐(0.146g,0.762mmol),1-羟基苯并三唑(0.103g,0.762mmol)和三乙胺(0.154ml,1.523mmol)。反应液在0℃氮气保护下搅拌0.5小时，然后将1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(0.165g,0.508mmol)缓慢加入到反应液中。反应液在25℃下搅拌18小时。反应结束后，将反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，反应液用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，收集有机相用无水Na2SO4，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-1:1)得到77.1mg(S)-5-((1-(3-氧代-3-(4-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物I-1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.14(s,1H),8.52(d,1H),7.82-7.79(m,1H),7.65(s,1H),6.58(d,1H),5.85-5.79(m,1H),3.95-3.80(m,3H),3.75-3.74(m,4H),3.67-3.58(m,5H),3.51-3.47(m,1H),2.62(t,2H),1.30(d,3H)。
LC-MS,M/Z(ESI):581.3[M+H]+。
实施例2：化合物I-2的制备
合成路线如下所示：
在0℃氮气保护下，向(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(A3)(0.218g,0.706mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中分别加入乙基[3-(二甲氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐(170mg,0.883mmol),1-羟基苯并三唑(120mg,0.883mmol)和三乙胺(149mg,1.47mmol)。反应液在0℃氮气保护下搅拌0.5小时，然后将(S)-2-甲基-1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(A6)(0.2g,0.588mmol)缓慢加入到反应液中。反应液在25℃下搅拌18小时。反应结束后，将反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，反应液用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，收集有机相用无水Na2SO4，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-1:1)得到5-(((S)-1-(3-((S)-3-甲基-4-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物I-2)(65.3mg,收率15.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):595.2[M+H]+。
实施例3：化合物I-3的制备
合成路线如下所示：
第一步：(S)-2-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)乙酸乙酯(B3-1)的合成
在25℃下，向(S)-5-((1-羟基丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(A3-5)(10g,27.22mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)的溶液中加入碳酸铯(13.3g,40.82mmol)和2-溴乙酸乙酯(5.45g,32.66mmol)，反应液在25℃搅拌反应12小时。反应结束后将反应液缓慢倒入500mL冰水混合物中，水相用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，结合有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50/1～1/1)纯化得到(S)-2-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)乙酸乙酯(B3-1)(3.1g,收率25.2％)。
第二步:(S)-2-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)乙酸(B3-2)的合成
在25℃下，向(S)-2-(2-((6-羰基-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)乙酸乙酯(B3-1)(3.1g,6.84mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，加三氟乙酸(10mL)，室温搅拌2小时。反应结束后浓缩干燥得到粗品。在25℃粗品用甲醇(30mL)溶解，向反应液中加入6mL水，将反应液降温到0℃，然后将氢氧化钠(1.09g，27.34mmol)分批加入到反应液中，反应液在25℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液浓缩干，粗品用50mL水溶解，水相用乙酸乙酯(30mL×3)洗，收集水相，调pH到3，然后水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，收集有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到黄色油状物(S)-2-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)乙酸(B3-2)(1.2g，粗品)。
第三步：(S)-N-甲基-2-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)-N-(1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺的合成(I-3)
在0℃氮气保护下，向(S)-2-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)乙酸(B3-2)(0.5g,1.69mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中分别加入乙基[3-(二甲氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐(487mg,2.54mmol),1-羟基苯并三唑(343mg,2.54mmol)和三乙胺(428mg,4.23mmol)。反应液在0℃氮气保护下搅拌0.5小时，然后将N-甲基-1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌啶-4-胺盐酸盐(A7)(720mg,2.03mmol)缓慢加入到反应液中。反应液在25℃下搅拌18小时。反应结束后，将反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，反应液用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，收集有机相用无水Na2SO4，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-1:1)得到(S)-N-甲基-2-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)-N-(1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物I-3，100mg,收率10％)。
LC-MS,M/Z(ESI):595.2[M+H]+。
实施例4：化合物I-4的制备
合成路线如下所示：
第一步：2,3-二溴丙酸叔丁酯(B4-2)的合成
在0℃下，向丙烯酸叔丁酯(50g,390mmol)的二氯甲烷(500mL)的溶液中缓慢滴加液溴(62.3g,390mmol)，反应液在25℃搅拌反应18小时。反应结束后，反应液用500mL二氯甲烷稀释，有机相用饱和硫代硫酸钠水溶液(500mL×3)洗，结合有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品黄色油状物2,3-二溴丙酸叔丁酯(B4-2)，不用纯化直接用于下一步。
第二步:反式-2-硝基环丙烷-1-甲酸叔丁酯(B4-3)的合成
在25℃下，向硝基甲烷(26.1g,428mmol)和碳酸钾(161g,1167mmol)的二甲亚砜(1000mL)溶液中缓慢滴加上一步得到的粗品2,3-二溴丙酸叔丁酯(B4-2)，使反应温度保持在35℃，反应液在25℃搅拌30小时。反应结束后将反应液缓慢倒入5000mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(1L x 3)萃取。结合有机相，用2L食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化分离(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得到黄色油状物反式-2-硝基环丙烷-1-甲酸叔丁酯(B4-3)(23g,粗品)。
第三步:(反式-2-硝基环丙基)甲醇(B4-4)的合成
在0℃氮气保护下，向反式-2-硝基环丙烷-1-甲酸叔丁酯(B4-3)(8g,42.7mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中分批加入四氢锂铝(2.109g,55.6mmol)。反应液在25℃搅拌3小时。反应结束后将反应液将到0℃，缓慢向反应液里滴加2mL水，反应液在0℃下搅拌10分钟，然后向反应液中缓慢滴加2mL 15％氢氧化钠水溶液，反应液在0℃下搅拌10分钟，然后向反应液中加入3mL水，反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后向混合物中加入无水Na2SO4，混合物在25℃下搅拌30分钟，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-1:1)得到黄色油状物(反式-2-硝基环丙基)甲醇(B4-4)(3.5g，收率70％)。
第四步:(反式-2-氨基环丙基)甲醇(B4-5)的合成
将(反式-2-硝基环丙基)甲醇(B4-4)(3.5g,29.9mmol)溶解在50mL甲醇中，向反应液中加入Pd/C(350mg,10％)，反应液在25℃氢气(2bar)条件下搅拌3小时。反应结束后将反应液过滤，滤液浓缩得到黄色油状物(反式-2-氨基环丙基)甲醇(B4-5)(2.5g，收率96％)。
第五步:5-((反式-2-(羟基甲基)环丙基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(B4-6)的合成
在25℃下，向5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(A3-4)(8.49g,25.83mmol)的乙醇(90mL)的溶液中加入三乙胺(2.61g,25.83mmol)和(反式-2-氨基环丙基)甲醇(B4-5)(1.5g,17.22mmol)，反应混合物在60℃下搅拌3小时。反应结束后，将反应液浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-2:1)得到黄色油状物5-((反式-2-(羟基甲基)环丙基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(B4-6)(2.3g，收率23.5％)。
第六步:乙基-2-((反式-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)环丙基)甲氧基)醋酸盐(B4-7)的合成
在25℃下，向5-((反式-2-(羟基甲基)环丙基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(B4-6)(2.3g,6.06mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)的溶液中加入碳酸铯(2.37g,7.27mmol)和2-溴乙酸乙酯(1.52g,9.09mmol)，反应液在25℃搅拌反应12小时。反应结束后将反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，水相用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，结合有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50/1～1/1)纯化得到黄色油状物乙基-2-((反式-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)环丙基)甲氧基)醋酸盐(B4-7)(0.9g，收率32％)。
第七步:2-((反式-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)环丙基)甲氧基)乙酸(B4-8)的合成
在25℃下，向乙基-2-((反式-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)环丙基)甲氧基)醋酸盐(B4-7)(0.9g,1.93mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加三氟乙酸(2mL)，室温搅拌2小时。反应结束后浓缩干燥得到粗品。在25℃粗品用甲醇(10mL)溶解，向反应液中加入2mL水，将反应液降温到0℃，然后将氢氧化钠(386mg,9.67mmol)分批加入到反应液中，反应液在25℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液浓缩干，粗品用20mL水溶解，水相用乙酸乙酯(20mL x 3)洗，收集水相，调pH到3，然后水相用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，收集有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到黄色油状物2-((反式-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)环丙基)甲氧基)乙酸(B4-8)(0.4g，收率67％)。
第八步:5-(((1R,2R)-2-((2-氧代-2-(4-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环丙基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(目标化合物I-4)
在0℃氮气保护下，向2-((反式-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)环丙基)甲氧基)乙酸(B4-8)(0.4g,1.30mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中分别加入乙基[3-(二甲氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐(374mg,1.95mmol),1-羟基苯并三唑(264mg,1.95mmol)和三乙胺(329mg,3.25mmol)。反应液在0℃氮气保护下搅拌0.5小时，然后将1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(A1)(634mg,1.95mmol)缓慢加入到反应液中。反应液在25℃下搅拌18小时。反应结束后，将反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，反应液用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，收集有机相用无水Na2SO4，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-1:1)得到目标产物，进一步经SFC分离得到5-(((1R,2R)-2-((2-氧代-2-(4-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环丙基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物I-4，97.8mg，收率13％)。
LC-MS,M/Z(ESI):579.2[M+H]+。
实施例5：化合物I-5的制备
合成路线如下所示：
第一步：3-羟基-1-(1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(B5-2)的合成
把2-氟-5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶(A1-4)(5g,22.41mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(8.69g,67.22mmol)和3-羟基-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(B5-1)(7.42g,33.61mmol)，于闷罐中120℃搅拌反应2小时。反应结束后浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50/1～1/1)纯化得到黄色油状物叔丁基3-羟基-1-(1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(B5-2)(5.3g，收率61％)。
第二步:((2S)-1-((2-氧代-1-(1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(B5-4)的合成
在0℃氮气保护下，向3-羟基-1-(1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(B5-2)(5.0g,12.91mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中缓慢加入NaH(1.55g,38.72mmol,60％)。反应混合物在0℃下搅拌10分钟。(S)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物(B5-3)(4.59g,19.36mmol)缓慢加入到反应液中。反应液在室温下搅拌2小时，反应结束后将反应液缓慢倒入250mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。结合有机相，用300mL食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-2:1)得到黄色油状物((2S)-1-((2-氧代-1-(1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(B5-4)(2.7g，收率38.6％)。
第三步:3-((S)-2-氨基丙氧基)-1-(1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(B5-5)的合成
在25℃下，向((2S)-1-((2-氧代-1-(1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(B5-4)(2.7g,4.96mmol)中缓慢加入40mL4M HCl/1,4-二氧六环溶液。反应液在25℃搅拌3小时。反应结束后将反应液浓缩得到白色固体3-((S)-2-氨基丙氧基)-1-(1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(B5-5)(2.38g，收率100％)。第四步:5-(((2S)-1-((2-氧代-1-(1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(B5-6)的合成
在25℃下，向5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(A3-4)(1.03g,3.12mmol)的乙醇(15mL)的溶液中加入三乙胺(273mg,2.7mmol)和3-((S)-2-氨基丙氧基)-1-(1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(B5-5)(1.0g,2.08mmol)，反应混合物在60℃下搅拌3小时。反应结束后，将反应液浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-0:1)得到黄色油状物5-(((2S)-1-((2-氧代-1-(1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(B5-6)(0.53g，收率34.6％)。
第五步:5-(((S)-1-(((R)-2-氧代-1-(1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-5)的合成
在25℃下，向5-(((2S)-1-((2-氧代-1-(1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(B5-6)(0.53g,0.72mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中三氟乙酸(2mL)。反应液在25℃氮气保护下搅拌3小时，然后将反应液浓缩干。浓缩得到的粗品用乙腈(5mL)溶解，向反应液中加入氨水(5mL,25％)。反应液在25℃下搅拌1小时。反应结束后，将反应液浓缩干。乙酸乙酯萃取(10mL x3)，收集有机相用无水Na2SO4，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝100:1-0:1)得到消旋体，经SFC分离得到5-(((S)-1-(((R)-2-氧代-1-(1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物I-5，92.1mg，收率22％)。
LC-MS,M/Z(ESI):607.2[M+H]+。
实施例6：化合物I-6的制备
合成路线如下所示：
第一步：(1R,3S)-3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-三氟甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢吡嗪-4-基)氨基)丙氧基)环丁烷-1-甲酸(B6-1)
在25℃下，向5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(A3-4)(3.61g,11mmol)的乙醇(50mL)的溶液中加入三乙胺(4.49ml,33mmol)和(1R,3S)-3-((S)-2-氨基丙基)环丁烷-1-甲酸(A9)(2.09g,12.1mmol)，反应混合物在60℃下搅拌4小时。反应结束后，将反应液浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱分离纯化得到(1R,3S)-3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-三氟甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢吡嗪-4-基)氨基)丙氧基)环丁烷-1-甲酸(B6-1)(3.07g，收率60％)。
第二步：(1R,3S)-3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢吡嗪-4-基)氨基)丙氧基)环丁烷-1-甲酸(B6-2)
将(1R,3S)-3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-三氟甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢吡嗪-4-基)氨基)丙氧基)环丁烷-1-甲酸(B6-1)(3g,6.45mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，加入三氟乙酸(6ml)，室温反应12小时。将反应混合物旋干得到化合物(1R,3S)-3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢吡嗪-4-基)氨基)丙氧基)环丁烷-1-甲酸(B6-2)(2.16g,收率90％)。
第三步：5-(((S)-1-((1R,3R)-3-((S)-2-甲基-4-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)环丁氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-6)
将(1R,3S)-3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢吡嗪-4-基)氨基)丙氧基)环丁烷-1-甲酸(B6-2)(500mg,1.49mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(824mg,2.17mmol)和三乙胺(1.73ml，4.5mmol)，室温反应12小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(20mL×3)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1-1:1)得到5-(((S)-1-((1R,3R)-3-((S)-2-甲基-4-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)环丁氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物I-6,600mg,收率65％)。
LC-MS,M/Z(ESI):621.2[M+H]+。
实施例7：化合物I-7的制备
合成路线如下所示：
第一步：3-(2-羟乙基)-4-(3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(B7-2)的合成
将3-(2-羟乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(630mg,2.74mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，加入2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(620mg,2.74mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.43ml,8.21mmol)，室温反应2小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(20mL×3)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1-3:1)得到浅黄色固体化合物3-(2-羟乙基)-4-(3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(B7-2)(1.1g,收率96％)。
第二步：3-(三氟甲基)-6,7,7a,8,10,11-六氢-9H-吡嗪并[1,2-d]吡啶[3,2-b][1,4]氧氮杂
-9-甲酸叔丁酯(B7-3)的合成
将3-(2-羟乙基)-4-(3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(B7-2)(1.1g,2.62mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸钾(723mg,5.23mmol)，100℃反应12小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(20mL×3)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1-5:1)得到浅黄色固体化合物3-(三氟甲基)-6,7,7a,8,10,11-六氢-9H-吡嗪并[1,2-d]吡啶[3,2-b][1,4]氧杂氮
-9-甲酸叔丁酯(B7-3)(440mg,收率45％)。
第三步：3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
盐酸盐(B7-4)的合成
将3-(三氟甲基)-6,7,7a,8,10,11-六氢-9H-吡嗪并[1,2-d]吡啶[3,2-b][1,4]氧氮
-9-甲酸叔丁酯(440mg,1.18mmol)溶解在4M氯化氢的二氧六环溶液中(15mL)中，室温反应2小时。将反应混合物直接旋干得到浅黄色固体化合物3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
盐酸盐(350mg，收率96％)。
第四步：5-(((2S)-1-(3-氧代-3-(3-(三氟甲基)-6,7,7a,8,10,11-六氢-9H-吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮
-9-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-7)的合成
将(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(A3)(330mg,1.07mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
盐酸盐(331mg,1.07mmol)，乙基[3-(二甲氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐(245mg，1.28mmol)，1-羟基苯并三唑(173mg，1.28mmol)，三乙胺(0.45ml，3.20mmol)，室温反应12小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(20mL×3)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1-1:1)得到5-(((2S)-1-(3-氧代-3-(3-(三氟甲基)-6,7,7a,8,10,11-六氢-9H-吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮-9-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物I-7，150mg,收率24.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.22-10.23(m,1H),8.10-8.11(m,1H),7.64(d,1H),7.23(s,1H),5.82(s,1H),4.31-4.32(m,2H),4.04-4.05(m,1H),3.80-3.95(m,5H),3.75-3.76(m,1H),3.65-3.70(m,2H),3.50-3.54(m,2H),2.57-2.60(m,2H),2.14-2.15(m,1H),2.12-2.13(m,1H),1.27-1.31(m,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):565.2[M+H]+。
实施例8：化合物I-8的制备
化合物I-8的合成方法参照I-6的合成方法，得到5-(((S)-1-((1S,3R)-3-((R)-2-甲基-4-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)环丁氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物I-8)。LC-MS,M/Z(ESI):621.2[M+H]+。
实施例9：化合物I-9的制备
化合物I-9的合成方法参照I-2的合成方法，最终得到5-(((S)-1-(3-((R)-3-甲基-4-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物I-9)。LC-MS,M/Z(ESI):595.2[M+H]+。
实施例10：化合物I-10的制备
化合物I-10的合成方法参照I-4的合成方法，用中间体A1替代中间体A2，得到5-(((1R,2R)-2-((2-氧代-2-(4-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环丙基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物I-10)。LC-MS,M/Z(ESI):579.2[M+H]+。
实施例11：化合物I-11的制备
合成路线如下所示：
第一步：2,2-二溴环丙烷-1-甲酸甲酯(B11-2)的合成
在25℃下，向50％的氢氧化钠水溶液中加入丙烯酸甲酯(1g,11.62mmol)和苄基三乙基溴化铵(0.32g,1.16mmol)，随后缓慢滴加三溴甲烷(5.87g,23.23mmol)，反应液在25℃搅拌反应12小时。反应结束后将反应液静置分层，水相用二氯甲烷(20mL x 3)萃取，混合有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品2,2-二溴环丙烷-1-甲酸甲酯(B11-2)(3g)，直接用于下一步。
第二步：2-溴环丙烷-1-甲酸甲酯(B11-3)的合成
在25℃下，向2,2-二溴环丙烷-1-甲酸甲酯(B11-2)(3g,11.63mmol)的四氢呋喃(20mL)的溶液中加入三丁基氢化锡(3.39g,11.63mmol)，反应液在40℃搅拌反应12小时。反应结束后将反应液缓慢倒入50mL饱和氟化钾水溶液中搅拌30分钟，水相用乙酸乙酯(100mLx 3)萃取，混合有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝100/1～20/1)纯化得到2-溴环丙烷-1-甲酸甲酯(B11-3)(1.3g,收率61.9％)。
第三步：2-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)环丙烷-1-甲酸甲酯(B11-4)的合成
在25℃下，向(S)-5-((1-羟基丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(A3-5)(1g,2.72mmol)的四氢呋喃(10mL)的溶液中加入碳酸铯(1.33g,4.08mmol)和2-溴环丙烷-1-甲酸甲酯(B11-3)(0.97g,5.44mmol)，反应液在50℃搅拌反应12小时。反应结束后将反应液缓慢倒入200mL冰水混合物中，水相用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取，结合有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50/1～1/1)纯化得到2-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)环丙烷-1-甲酸甲酯(B11-4)(0.8g,收率61.5％)。
第四步:2-((S)-2-((6-氧-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)环丙烷-1-甲酸(B11-5)的合成
在25℃下，向2-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)环丙烷-1-甲酸甲酯(B11-4)(0.8g,1.72mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加三氟乙酸(5mL)，室温搅拌2小时。反应结束后浓缩干燥得到粗品。在25℃粗品用甲醇(10mL)溶解，向反应液中加入5mL水，将反应液降温到0℃，然后将氢氧化钠(0.55g,3.67mmol)分批加入到反应液中，反应液在25℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液浓缩干，粗品用50mL水溶解，水相用乙酸乙酯(30mL x 3)洗，收集水相，调pH到3，然后水相用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，收集有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到黄色油状物2-((S)-2-((6-氧-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)环丙烷-1-甲酸(B11-5)(0.4g,收率66.7％)。第五步：5-(((2S)-1-(2-(4-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)环丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成(B11-6)
在0℃氮气保护下，向2-((S)-2-((6-氧-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)环丙烷-1-甲酸(B11-5)(0.5g,1.56mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中分别加入乙基[3-(二甲氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐(487mg,2.54mmol),1-羟基苯并三唑(343mg,2.54mmol)和三乙胺(428mg,4.23mmol)。反应液在0℃氮气保护下搅拌0.5小时，然后将1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(A1)(871mg,2.68mmol)缓慢加入到反应液中，反应液在25℃下搅拌18小时。反应结束后，将反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，反应液用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，收集有机相用无水Na2SO4，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-1:1)得到5-(((2S)-1-(2-(4-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)环丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(B11-6)(100mg,收率10.8％)。
第六步：5-(((S)-1-((1R,2S)-2-(4-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)环丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成(I-11)
将化合物5-(((2S)-1-(2-(4-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)环丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(B11-6)(70mg)通过SFC拆分(柱：OD50×4.6mm I.D.,3μm，流动相：相A：CO2，和相B：MeOH(0.05％DEA)；梯度洗脱：MeOH(0.05％DEA)于CO2，从5％至40％；流速：3mL/min；检测器：PDA；柱温：35C；背压：100Bar)得到5-(((S)-1-((1R,2S)-2-(4-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)环丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物I-11，15mg,纯度97％)。
LC-MS,M/Z(ESI):593.2[M+H]+。
实施例12：化合物I-12的制备
合成路线如下所示：
第一步：(S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基4-甲基苯磺酸丙酯(B12-1)的合成
在25℃下，向(S)-5-((1-羟基丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(A3-5)(2g,5.44mmol)的二氯甲烷(20mL)的溶液中加入三乙胺(1.10g,10.89mmol)和对甲苯磺酰氯(1.56g,8.16mmol)，反应液在25℃搅拌反应12小时。反应结束后将反应液缓慢倒入500mL冰水混合物中，水相用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取，结合有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50/1-1/1)纯化得到(S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基4-甲基苯磺酸丙酯(B12-1)(2g,收率70.7％)。
第二步：2-(((S)-2-((6-氧-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯(B12-3)的合成
在25℃下，向(S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基4-甲基苯磺酸丙酯(B12-1)(2g,3.83mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的溶液中加入碳酸铯(2.49g,7.67mmol)和2-(羟甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯(B12-2)(1.11g,7.67mmol)，反应液在25℃搅拌反应12小时。反应结束后将反应液缓慢倒入500mL冰水混合物中，水相用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取，结合有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50/1～1/1)纯化得到2-(((S)-2-((6-氧-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯(B12-3)(1.5g,收率79％)。
第三步：2-(((S)-2-((6-氧-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸(B12-4)的合成
在25℃下，向2-(((S)-2-((6-氧-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯(B12-3)(1.5g,3.04mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加三氟乙酸(5mL)，室温搅拌2小时。反应结束后浓缩干燥得到粗品。在25℃粗品用甲醇(10mL)溶解，向反应液中加入5mL水，将反应液降温到0℃，然后将氢氧化钠(0.55g，13.67mmol)分批加入到反应液中，反应液在25℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液浓缩干，粗品用50mL水溶解，水相用乙酸乙酯(30mL x 3)洗，收集水相，调pH到3，然后水相用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，收集有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到黄色油状物2-(((S)-2-((6-氧-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸(B12-4)(0.6,收率60％)。
第四步:5-(((2S)-1-((2-(4-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)环丙基)甲氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(B12-5)的合成
在0℃氮气保护下，向2-(((S)-2-((6-氧-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸(B12-4)(0.5g,1.49mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中分别加入乙基[3-(二甲氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐(487mg,2.54mmol),1-羟基苯并三唑(343mg,2.54mmol)和三乙胺(428mg,4.23mmol)。反应液在0℃氮气保护下搅拌0.5小时，然后将1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(A1)(870mg,2.68mmol)缓慢加入到反应液中。反应液在25℃下搅拌18小时。反应结束后，将反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，反应液用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，收集有机相用无水Na2SO4，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-1:1)得到白色固体5-(((2S)-1-((2-(4-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)环丙基)甲氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(B12-5)(180mg,收率20％)。
第五步：5-(((S)-1-(((1S,2S)-2-(4-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)环丙基)甲氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成(I-12)
将化合物5-(((2S)-1-((2-(4-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)环丙基)甲氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(B12-5)(90mg)通过SFC拆分(柱：OD 50×4.6mm I.D.,3μm，流动相：相A：CO2，和相B：MeOH(0.05％DEA)；梯度洗脱：MeOH(0.05％DEA)，于CO2中，从5％至40％；流速：3mL/min；检测器：PDA；柱温：35C；背压：100Bar)得到5-(((S)-1-(((1S,2S)-2-(4-(5-(五氟-λ6-硫烷基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)环丙基)甲氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物I-12,20mg,纯度96％)。
LC-MS,M/Z(ESI):607.2[M+H]+。
实施例13：化合物I-13的制备
合成路线如下所示：
第一步：(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)膦酸二乙酯(B13-2)的合成
将2-(二乙氧基膦酰基)乙酸(1.00g,5.10mmol)和2-哌嗪-1-基-5-(三氟甲基)嘧啶(B13-1)(1.30g,4.84mmol)溶解在二氯甲烷(20.0mL)中，加苯并三唑四甲基四氟硼酸(1.64g,5.10mmol)和三乙胺(1.55g,15.3mmol)，-20℃反应1小时。将反应液中加入水(200mL)中，然后用二氯甲烷(300mL)萃取，用饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到棕色油状化合物(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)膦酸二乙酯(B13-2)(1.90g,产率90.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):411.1[M+H]+
第二步：1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮-3,3-d2(B13-3)
将(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)膦酸二乙酯(1.90g,4.63mmol)溶解在三氟乙酸(20.0mL)和水(10.0mL)中，加入氯化锂(294mg,6.95mmol)，氢氧化钾(779mg,13.9mmol)和氘代多聚甲醛(417mg,13.0mmol)，20℃反应1小时。将反应液加到水(50.0mL)中，然后用乙酸乙酯(50.0mL)萃取，用饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到化合物1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮-3,3-d2(B13-3)(710mg,产率50.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,2H)6.84(s,1H)3.87(s,4H)3.62-3.72(m,4H)
LC-MS,M/Z(ESI):289.2[M+H]+
第三步：(S)-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基-1,1-二氘代)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(B13-4)的合成
将N-Boc-L-丙氨醇(627.8mg,3.47mmol)溶于四氢呋喃(10.0mL)中，向其中加入叔丁醇钾(486.6mg,4.34mmol)，搅拌10min后向其中加入1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮-3,3-二氘代(500.0mg,1.73mmol)，室温下搅拌15h。反应结束后，加饱和氯化铵溶液(10.0mL)淬灭，用乙酸乙酯(10.0mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)纯化得到(S)-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基-1,1-二氘代)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(B13-4)(520mg,产率64.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):464.2[M+H]+。
第四步：(S)-3-(2-氨基丙氧基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮-3,3-二氘代(B13-5)的合成
将(S)-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基-1,1-二氘代)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(B13-4)溶于二氧六环(5.0mL)中，向其中加入氯化氢的二氧六环溶液(5.0mL,4.0mol/L)，室温下搅拌1h。反应完毕，直接减压浓缩得到产品为(S)-3-(2-氨基丙氧基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮-3,3-二氘代(B13-5)(350.5mg,产率89.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):364.2[M+H]+。
第五步：(S)-5-((1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基-1,1-二氘代)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(B13-6)的合成
将(S)-3-(2-氨基丙氧基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮-3,3-二氘代(B13-5)(200.0mg,0.55mmol)溶于乙腈(5.0mL)中，向其中加入三乙胺(83.5mg,0.83mmol)和5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(A3-4)(210.5mg,0.66mmol)，60℃反应16h。反应完毕后，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:3)纯化得到(S)-5-((1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基-1,1-二氘代)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(B13-6)(B13-6)(315.0mg,产率88.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):656.3[M+H]+。
第四步：(S)-5-((1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基-1,1-二氘代)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-13)的合成
将(S)-5-((1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基-1,1-d2)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(B13-6)(300mg,4.58mmol)溶于三氟乙酸(5.0mL)和三氟甲烷磺酸(0.5mL)的混合溶液中，室温下搅拌1h，反应完毕后，减压浓缩，向所得残留物中加入水(10.0mL)，用乙酸乙酯(10.0mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:5)纯化得到(S)-5-((1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基-1,1-二氘代)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-13)(80.0mg,产率49.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.12(s,1H),8.51(d,J＝0.6Hz,2H),7.66(s,1H),5.86-5.76(m,1H),3.98-3.86(m,5H),3.75-3.69(m,2H),3.65(dd,J＝9.6,3.9Hz,1H),3.58-3.54(m,2H),3.50(dd,J＝9.6,5.6Hz,1H),2.62(s,2H),1.30(d,J＝6.6Hz,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):526.2[M+H]+。
在本发明的测试例中，对照化合物I-0的制备参考专利WO2019212937A1，其结构式如下：
测试例1：化合物对NCI-H1373细胞抗增殖试验
按照下述实验方法测定对照化合物和本发明化合物对NCI-H1373细胞殖的影响。
NCI-H1373细胞培养于RPMI1640培养基中，加10％FBS和1％Penicillin-Streptomycin，置于37℃、5％CO2条件下培养。细胞常规培养至细胞饱和度为80％-90％，收取细胞。用相应的培养基重悬，配制成合适密度的细胞悬液。
将NCI-H1373细胞种于白色96孔板中，80μL细胞悬液每孔，其中包含2000个NCI-H1373细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。将待测化合物用排枪进5倍稀释至第9个浓度，即从2mM稀释至25.6nM，设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基，再按照对应位置，转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移20μL每孔到细胞板中。转移到细胞板中的化合物浓度范围是10μM到0.128nM。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养6天。另准备一块细胞板，在加药当天读取信号值作为最大值(下面方程式中Max值)参与数据分析。向此细胞板每孔加入25μL细胞活率化学发光检测试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。加入化合物的细胞板结束孵育后，向细胞板中加入每孔25μL的细胞活率化学发光检测试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中"log(inhibitor)vs.response--Variable slope"模式得出)。表1提供了本发明的化合物对NCI-H1373细胞增殖的抑制活性。
表1本发明的化合物对NCI-H1373细胞增殖的抑制活性
| 化合物 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| I-0 | 26.55 |
| I-1 | 8.85 |
| I-7 | 10.69 |
实验结果显示，本发明的示例性化合物对NCI-H1373细胞增殖有很好的抑制作用，本发明的示例性化合物对NCI-H1373细胞的抑制活性优于对照化合物。
测试例2：小鼠药代动力学
采用雄性CD-1小鼠3只，剂量为10mg/kg，给药途径为灌胃，溶媒为5％DMSO+10％Solutol+85％Saline，禁食过夜，采血时间点为给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、6、8、24小时。血液样品6800g在2-8℃离心6分钟，收集血浆，于-80℃保存。取各时间点血浆10μL加入200μL含100ng/mL内标的甲醇，涡旋混匀后2-8℃18000g离心7分钟。取200μL转移至96孔进样板中，进行LC-MS/MS定量分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析，结果列于表2。
表2小鼠灌胃给药的主要药代动力学参数(均值)
| 化合物 | C<sub>max</sub>(ng/mL) | AUC<sub>(0-t)</sub>(h·ng/mL) |
| I-0 | 374.38 | 271.47 |
| I-1 | 988.55 | 633.05 |
| I-13 | 720.64 | 394.32 |
实验结果表明，本发明化合物在小鼠体内表现出优良的药代动力学性质。
测试例3：大鼠药代动力学
采用雄性SD小鼠3只，剂量为10mg/kg，给药途径为灌胃，溶媒为5％DMSO+10％Solutol+85％Saline，禁食过夜，采血时间点为给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、6、8、24小时。血液样品6800g 2-8℃离心6分钟，收集血浆，于-80℃保存。取各时间点血浆20μL加入400μL含100ng/mL内标的甲醇，涡旋混匀后2-8℃18000g离心7分钟。取200μL转移至96孔进样板中，进行LC-MS/MS定量分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析。结果如表3所示。
表3大鼠灌胃给药的主要药代动力学参数(均值)
| 化合物 | C<sub>max</sub>(ng/mL) | AUC<sub>(0-t)</sub>(h·ng/mL) |
| I-0 | 156.54 | 371.27 |
| I-1 | 267.01 | 1056.55 |
| I-13 | 215.598 | 631.81 |
实验结果表明，本发明化合物在大鼠体内表现出优良的药代动力学性质。
测试例4：肝微粒体代谢稳定性
化合物的肝微粒体稳定性试验采用化合物与人和犬肝微粒体体外共孵育进行检测。首先将待测化合物在DMSO溶剂中配制成10mM的储备液，随后使用乙腈将化合物稀释至0.5mM。使用PBS稀释肝微粒体(Corning)成微粒体/缓冲液溶液，并使用该溶液稀释0.5mM的化合物成为工作溶液，工作溶液中化合物浓度为1.5μM，肝微粒体浓度为0.75mg/ml。取深孔板，每孔加入30μL工作溶液，然后加入15μL预热好的6mM NADPH溶液启动反应，37℃孵育。在孵育的0、5、15、30、45分钟时，加入135μL乙腈至相应的孔中终止反应。在最后45分钟时间点用乙腈终止反应后，深孔板涡旋振动10分钟(600rpm/min)，然后离心15分钟。离心后取上清，1:1加入纯化水后进行LC-MS/MS检测，获得每个时间点化合物峰面积与内标峰面积比值，将5、15、30、45分钟时化合物的峰面积比值与0分钟时的峰面积比值进行比较，计算每个时间点化合物的剩余百分比，使用Graphpad 5软件计算T1/2。
表4化合物的肝微粒体稳定性结果
实验结果显示，本化合物在人和犬肝微粒体中表现出较好的稳定性，代谢慢，成药性好。
以上对本发明技术方案的实施方式进行了示例性的说明。应当理解，本发明的保护范围不拘囿于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，本领域技术人员所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请权利要求书的保护范围之内。
Claims (21)
1.一种哒嗪酮类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，具有结构I’：
其中，环A为5-6元杂环烷基；所述环A任选地被一个或多个Ra取代；当取代基Ra为多个时，所述的Ra相同或不同；
X为CH或N；
环B为5-6元含N杂芳环；所述环B任选地被一个或多个Rb取代；当取代基Rb为多个时，所述的Rb相同或不同；
所述Ra、Rb各自独立地选自：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；
R1选自：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、环丙基；
V1、V2、V3各自独立地选自：O、S、-NH-、
所述的V1、V2、V3中的氢原子任选地被C1-C6烷基取代；
m为0、1或2；
Z1、Z2不存在或各自独立地选自：-CH2-、-CH2CH2-、-D-、-CH2-D-、-CH2-D-CH2-；
所述D为3-6元碳环；
所述Z1、Z2任选地被一个或多个Rz取代；当取代基Rz为多个时，所述的Rz相同或不同；
所述的Rz选自：2H、
＝O、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
R2选自：SF5、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；
环C不存在，基团
为
或
环C为5-8元杂环；所述环C任选地被一个或多个Rc取代；当取代基Rc为多个时，所述的Rc相同或不同；
所述Rc选自：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；
W为N、O或S；
较佳的，式I’所示化合物具有式I所示的结构：
其中，环A为5-6元杂环烷烃；所述环A任选地被一个或多个Ra取代；当取代基Ra为多个时，所述的Ra相同或不同；
X为CH或N；
环B为5-6元含N杂芳环；所述环B任选地被一个或多个Rb取代；当取代基Rb为多个时，所述的Rb相同或不同；
所述Ra、Rb各自独立地选自：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；
R1选自：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、环丙基；
V1、V2、V3各自独立地选自：O、S、-NH-、
所述的V1、V2、V3中的氢原子任选地被C1-C6烷基取代；
m为0、1或2；
Z1、Z2不存在或各自独立地选自：-CH2-、-CH2CH2-、-D-、-CH2-D-、-CH2-D-CH2-；
所述D为3-6元碳环；
所述Z1、Z2任选地被一个或多个Rz取代；当取代基Rz为多个时，所述的Rz相同或不同；
所述的Rz选自：
卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
R2选自：SF5、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；
环C不存在，基团
为
或
环C为5-8元杂环；所述环C任选地被一个或多个Rc取代；当取代基Rc为多个时，所述的Rc相同或不同；
所述Rc选自：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；
W为N、O或S。
2.如权利要求1所述的哒嗪酮类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，V1、V2各自独立地选自：O、S、-NH-；
V3选自：
所述V1、V2、V3中的氢原子任选地被C1-C6烷基取代；较佳地被甲基、乙基或丙基取代；
m为0、1或2；
较佳地，当R2为CF3且环C不存在时，Z1、Z2至少被一个2H取代；
较佳地，
为
较佳地，
为
3.如权利要求1所述的哒嗪酮类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
环B选自：嘧啶、吡啶、哒嗪、吡嗪、吡咯、吡唑、咪唑或三氮唑；较佳地，环B选自：嘧啶、吡啶、吡嗪；
较佳地，环B任选地被Rb取代，取代基Rb的个数为1个、2个、3个或4个；
较佳地，Rb选自：卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基。
4.如权利要求1所述的哒嗪酮类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，V1为-NH-，V2为O。
5.如权利要求1所述的哒嗪酮类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R2为SF5，基团
为
6.如权利要求1所述的哒嗪酮类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，环C为5-8元杂环；较佳地，环C为7元杂环；较佳地，环C为饱和或不饱和的1,4-氧氮杂
环；较佳地，环C为1,4-氧氮杂环庚烷环、1,4-氧氮杂环庚烯环或1,4-氧氮杂环庚二烯环；较佳地，环C为
和/或，环C任选地被一个或多个Rc取代；当取代基Rc为多个时，所述的Rc相同或不同；较佳地，环C任选地被RC取代，取代基Rc的个数为1个、2个、3个或4个。
和/或，Rc选自：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；较佳地，所述Rc选自：卤素、羟基、甲基或乙基；
和/或，W为N、O或S；
和/或，R2为C1-C3卤代烷基；较佳地，R2为CF3。
7.如权利要求1所述的哒嗪酮类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，基团
为
R2为SF5；
Y1、Y2、Y3、Y4各自独立地选自CH、CRb或N；且Y1、Y2、Y3、Y4中至少含有1个N；优选地，Y1、Y2、Y3、Y4中含有1或2个N；
其中，Rb的定义如权利要求1中所述。
8.如权利要求1所述的哒嗪酮类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，基团
为
Y2、Y3、Y4各自独立地选自CH、CRb或N；且Y2、Y3、Y4中至少含有1个N；较佳地，Y2、Y3、Y4中含有1或2个N；
其中，Rb的定义如权利要求1中所述；
和/或，基团
为
(如
)、
(如
)或
9.如权利要求1所述的哒嗪酮类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R2选自：SF5、卤素、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、卤代环丙基；
较佳地，R2选自：SF5、卤素、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、卤代环丙基；其中，所述卤代是指被F或Cl取代；
较佳地，R2为SF5、F或-CF3。
10.如权利要求1所述的哒嗪酮类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，具有结构Ia或Ib
其中，X为CH或N；
n为0、1或2；
r为0、1或2；
环C为5-8元杂环；
W为N、O或S；
Y1、Y2、Y3、Y4各自独立地选自CH、CRb或N；
且在Ia中，Y1、Y2、Y3、Y4中含有1或2个N；
且在Ib中，Y2、Y3、Y4中含有1或2个N；
R1、Z1、Z2、V3、Ra、Rb、Rc的定义如权利要求1中所述。
11.如权利要求10所述的哒嗪酮类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，在Ia中的基团
选自：
12.如权利要求10所述的哒嗪酮类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，在Ib中，Y3为N，Y2、Y4为CH；
环C为6-8元杂环，W为O；
或者，
在Ib中，Y3为N，Y2、Y4为CH；环C为8元杂环，W为N、O或S。
13.如权利要求10所述的哒嗪酮类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，在Ib中的基团
具有结构
14.如权利要求1或10所述的哒嗪酮类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，Z1、Z2不存在或各自独立地选自：-CH2-、-CH2CH2-、-D-、-CH2-D-、-CH2-D-CH2-；
和/或，D为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；较佳地，所述D为环丙烷或环丁烷；
和/或，Z1、Z2任选地被一个或多个Rz取代；当取代基Rz为多个时，所述的Rz相同或不同；
和/或，Rz选自：2H、＝O、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；较佳地，所述Rz为甲基或乙基。
15.如权利要求1或10所述的哒嗪酮类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，V3选自：
所述V3中的氢原子任选地被C1-C6烷基取代；较佳地被C1-C3烷基取代；
m为0、1或2。
16.如权利要求1或10所述的哒嗪酮类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R1选自：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、环丙基；较佳地，所述卤素为F或Cl；
较佳地，R1选自：C1-C3卤代烷基、F取代的C1-C3烷基。
17.如权利要求1或10所述的哒嗪酮类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，Ra、Rb各自独立地为甲基、乙基或丙基；较佳地为Ra、Rb各自独立地为甲基；
和/或，n为0或1。
18.如权利要求1或10所述的哒嗪酮类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，包括：
较佳的，所述的哒嗪酮类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，包括：
19.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：如权利要求1-18中任一所述的作为PARP7抑制剂的哒嗪酮类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体。
20.一种如权利要求1-18中任一所述的哒嗪酮类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，或如权利要求19所述的药物组合物的用途，所述用途包括：
制备用于预防和/或治疗与PARP7表达增加相关的疾病的药物、药物组合物或制剂；和/或，
制备用于降低/抑制PARP7表达、PARP7活性增加的药物、药物组合物或制剂。
21.如权利要求20所述的用途，其特征在于，所述疾病是细胞增殖性病症；较佳地，所述细胞增殖性病症为癌症。
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|---|---|---|---|
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