CN117342983B - 过乙酰化GalNAc-L96合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了过乙酰化GalNAc‑L96合成方法，以三（羟甲基）氨基甲烷为起始原料，实现过乙酰化GalNAc‑L96的制备，保护三羟甲基氨基甲烷的氨基，氧化银的条件避免了氨基与丙烯酸叔丁酯产生难以除去的杂质，后处理比较简单，可以进行放大生产，提高了收率，降低合成成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种过乙酰化GalNAc-L96合成方法（即3,3'-[[2-(CBZ-氨基)-2-[(2-羧基乙氧基)甲基]丙烷-1,3-二基]双(氧基)]二丙酸合成方法），属于有机物合成技术领域。
背景技术
过乙酰化GalNAc-L96作为非天然的氨基酸在药物化学研究领域发挥着巨大的潜力，在氨基酸研究应用领域有着举足轻重的作用。过乙酰化GalNAc-L96合成，目前常见的合成方案以三（羟甲基）氨基甲烷为起始原料，与丙烯酸叔丁酯加成得到3,3'-[[2-氨基-2-[[3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基]甲基]丙烷-1,3-二基]双(氧基)]二丙酸二叔丁酯；接下来用CBz保护好氨基，最后用三氟乙酸脱掉叔丁酯得到过乙酰化GalNAc-L96。这种方法的缺陷：（1）丙烯酸叔丁酯加成反应产生的杂质较多（主要是丙烯酸叔丁酯与氨基产生的杂质）；（2）后处理过程过于繁琐；（3）无法大规模生产；（4）收率比较低。
发明内容
本发明的目的是提供一种过乙酰化GalNAc-L96合成方法，该合成方法解决了反应后处理过于繁琐，杂质产生过多的问题，并且大大减少合成成本的问题。
为达到上述目的，本发明的技术方案是：
本发明的合成路线如下：
过乙酰化GalNAc-L96合成方法，其包括以下步骤：
（1）将碳酸氢钠和三(羟甲基)氨基甲烷加入由水构成的非均相溶剂中，保持搅拌状态，将氯甲酸苄酯滴加到体系中，混合物在室温下搅拌，然后过滤固体，让两相分离，水相萃取，合并有机相洗涤，溶剂浓缩后，粗品用异丙醚0度打浆，白色固体经过过滤，得到2-羟基-1,1-二(羟甲基)乙基]氨基甲酸苄酯，其中，碳酸氢钠、三(羟甲基)氨基甲烷、氯甲酸苄酯摩尔当量比1.5-2.5：1.0-2.0：1。
具体地，所述水构成的非均相溶剂为水和乙酸乙酯构成的溶剂。在本步骤中，水相用乙酸乙酯萃取。本步骤的合成路线如下：
（2）2-羟基-1,1-二(羟甲基)乙基]氨基甲酸苄酯和乙腈，3-溴丙酸叔丁酯（CAS:55666-43-8），氧化银混合后避光乙腈回流，在81-82℃充分反应；反应完成后，体系过滤，母液浓缩，萃取分层，有机相水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩除去溶剂；粗品通过柱层析得到产品，2-羟基-1,1-二(羟甲基)乙基]氨基甲酸苄酯、3-溴丙酸叔丁酯（CAS:55666-43-8）、氧化银摩尔当量比为1:3.5-6：3.5-6。本步骤的合成路线如下：
在本步骤中，采用二氯甲烷萃取。
（3）步骤（2）获得的产品溶解在溶剂中，将三氟乙酸缓慢加入到体系中，20-25℃搅拌，三氟乙酸与步骤（2）获得的产品质量比大于等于4；
后处理：T≤40℃，压力P≤-0.06Mpa浓缩至无馏分，控温T≤30℃加入无机强碱溶液，调节pH9-10,萃取，水相用强酸溶液，调节体系pH至2~3，萃取，合并有机相，浓缩得到产物。本步骤的合成路线如下：
在本步骤中，采用乙酸乙酯萃取作为优选，所述无机强碱溶液为氢氧化钠溶液，所述强酸溶液为盐酸溶液。
在本方法中，所述溶剂优选为乙酸乙酯、二氯甲烷或乙腈。
本发明以三（羟甲基）氨基甲烷为起始原料，通过上述所示路线，实现过乙酰化GalNAc-L96的制备，先保护三羟甲基氨基甲烷的氨基，氧化银的条件避免了氨基与丙烯酸叔丁酯产生难以除去的杂质，后处理比较简单，可以进行放大生产，提高了收率，降低合成成本。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
图1为实施例1获得产品的核磁图。
图2为实施例1获得产品的HPLC检测色谱图。
图3为实施例2获得产品的核磁图。
图4为实施例2获得产品的HPLC检测色谱图。
图5为实施例3获得产品的核磁图。
图6为实施例3获得产品的HPLC检测色谱图。
具体实施方式
实施例1
步骤1：将44.32克碳酸氢钠和63.91克三(羟甲基)氨基甲烷加入200 毫升水和400毫升乙酸乙酯中，保持搅拌状态，将60克氯甲酸苄酯滴加到体系，保持温度在20-25℃。混合物在室温下搅拌5小时，然后过滤固体，让两相分离。水相用400 毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用1200毫升水洗涤。溶剂浓缩后，粗品用600毫升异丙醚0度打浆。白色固体经过过滤，得到69.58克（2-羟基-1,1-二(羟甲基)乙基]氨基甲酸苄酯），77.50%收率。
步骤2：100克2-羟基-1,1-二(羟甲基)乙基]氨基甲酸苄酯和1000毫升乙腈，346.68克3-溴丙酸叔丁酯（CAS:55666-43-8），384.25克氧化银，后避光乙腈回流，在81-82℃反应24小时。反应完成后，体系过滤，母液浓缩，加入1000毫升二氯甲烷萃取分层，有机相用水洗两次，无水硫酸镁干燥，浓缩除去溶剂；粗品通过柱层析(正己烷/乙酸乙酯)得到172.38克产品，68.78%收率。
步骤3：将步骤2获得的产品150克溶解在600毫升二氯甲烷，将600毫升三氟乙酸缓慢加入到体系中20-25℃搅拌5小时；
后处理：T≤40℃，参考压力P≤-0.06Mpa浓缩至无馏分，控温T≤30℃加入4M氢氧化钠溶液，调节pH9-10,加入750毫升乙酸乙酯萃取两次（每次须保证pH9-10）,有机相检测后报废;水相用4M盐酸溶液，调节体系pH至2~3，加入1500毫升乙酸乙酯萃取两次（每次须保证pH2-3），合并有机相，浓缩得到88.43克淡黄色油状产物，收率80.00%，核磁表征结构正确（核磁添加了内标物马来酸），最终产品谱图如图1-2所示。
实施例2
步骤1：将59.09克碳酸氢钠和63.91克三(羟甲基)氨基甲烷加入200 毫升水和400毫升乙酸乙酯中，保持搅拌状态，将60克氯甲酸苄酯滴加到体系，保持温度在20-25℃。混合物在室温下搅拌5小时，然后过滤固体，让两相分离。水相用400毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用1200毫升水洗涤。溶剂浓缩后，粗品用600毫升异丙醚0度打浆。白色固体经过过滤，得到74.67克（2-羟基-1,1-二(羟甲基)乙基]氨基甲酸苄酯），83.17%收率。
步骤2：100克2-羟基-1,1-二(羟甲基)乙基]氨基甲酸苄酯和1000毫升乙腈，433.34克3-溴丙酸叔丁酯（CAS:55666-43-8），480.31克氧化银，后避光乙腈回流，在81-82℃反应24小时。反应完成后，体系过滤，母液浓缩，加入1000毫升二氯甲烷萃取分层，有机相用水洗两次，无水硫酸镁干燥，浓缩除去溶剂；粗品通过柱层析(正己烷/乙酸乙酯)得到180.34克产品，71.96%收率。
步骤3：将步骤2获得的产品150克溶解在600毫升二氯甲烷，将750毫升三氟乙酸缓慢加入到体系中20-25℃搅拌5小时；
后处理：T≤40℃，参考压力P≤-0.06Mpa浓缩至无馏分，控温T≤30℃加入4M氢氧化钠溶液，调节pH9-10,加入750毫升乙酸乙酯萃取两次（每次须保证pH9-10）,有机相检测后报废;水相用4M盐酸溶液，调节体系pH至2~3，加入1500毫升乙酸乙酯萃取两次（每次须保证pH2-3），合并有机相，浓缩得到91.75克淡黄色油状产物，收率83.00%，核磁表征结构正确（核磁添加了内标物马来酸），最终产品谱图如图3-4所示。
实施例3
步骤1：将73.86克碳酸氢钠和85.21克三(羟甲基)氨基甲烷加入200 毫升水和400毫升乙酸乙酯中，保持搅拌状态，将60克氯甲酸苄酯滴加到体系，保持温度在20-25℃。混合物在室温下搅拌5小时，然后过滤固体，让两相分离。水相用400毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用1200毫升水洗涤。溶剂浓缩后，粗品用600毫升异丙醚0度打浆。白色固体经过过滤，得到72.12克（2-羟基-1,1-二(羟甲基)乙基]氨基甲酸苄酯），80.33%收率。
步骤2：100克2-羟基-1,1-二(羟甲基)乙基]氨基甲酸苄酯和1000毫升乙腈，520.01克3-溴丙酸叔丁酯（CAS:55666-43-8），576.37克氧化银，后避光乙腈回流，在81-82℃反应24小时。反应完成后，体系过滤，母液浓缩，加入1000毫升二氯甲烷萃取分层，有机相用水洗两次，无水硫酸镁干燥，浓缩除去溶剂；粗品通过柱层析(正己烷/乙酸乙酯)得到169.73克产品，67.72%收率。
步骤3：将步骤2获得的产品150克溶解在600毫升二氯甲烷，将900毫升三氟乙酸缓慢加入到体系中20-25℃搅拌5小时；
后处理：T≤40℃，参考压力P≤-0.06Mpa浓缩至无馏分，控温T≤30℃加入4M氢氧化钠溶液，调节pH9-10,加入750毫升乙酸乙酯萃取两次（每次须保证pH9-10）,有机相检测后报废;水相用4M盐酸溶液，调节体系pH至2~3，加入1500毫升乙酸乙酯萃取两次（每次须保证pH2-3），合并有机相，浓缩得到87.32克淡黄色油状产物，收率79.00%，核磁表征结构正确（核磁添加了内标物马来酸），最终产品谱图如图5-6所示。
上述实施例不以任何方式限制本发明，凡是采用等同替换或等效变换的方式获得的技术方案均落在本发明的保护范围内。
Claims (8)
1.过乙酰化GalNAc-L96合成方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将碳酸氢钠和三(羟甲基)氨基甲烷加入由水构成的非均相溶剂中，保持搅拌状态，将氯甲酸苄酯滴加到反应体系，混合物在室温下充分反应，然后过滤固体，让两相分离，水相萃取，合并有机相洗涤，溶剂浓缩后，粗品用异丙醚0度打浆，白色固体经过过滤，得到2-羟基-1,1-二(羟甲基)乙基]氨基甲酸苄酯，其中，碳酸氢钠、三(羟甲基)氨基甲烷、氯甲酸苄酯摩尔当量比1.5-2.5：1.0-2.0：1；
（2）2-羟基-1,1-二(羟甲基)乙基]氨基甲酸苄酯和乙腈，3-溴丙酸叔丁酯，氧化银混合后避光乙腈回流，在81-82℃充分反应；反应完成后，体系过滤，母液浓缩，萃取分层，有机相水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩除去溶剂；粗品通过柱层析的得到产品，2-羟基-1,1-二(羟甲基)乙基]氨基甲酸苄酯、3-溴丙酸叔丁酯、氧化银摩尔当量比为1:3.5-6:3.5-6；
（3）步骤（2）获得的产品溶解在溶剂中，将三氟乙酸缓慢加入到体系中，20-25℃搅拌，三氟乙酸与步骤（2）获得的产品质量比大于等于4；
后处理：T≤40℃，压力P≤-0.06Mpa浓缩至无馏分，控温T≤30℃加入无机强碱溶液，调节pH9-10,萃取，水相用强酸溶液，调节体系pH至2~3，萃取，合并有机相，浓缩得到产物, 所述过乙酰化GalNAc-L96的化学名称为3,3'-[[2-(CBZ-氨基)-2-[(2-羧基乙氧基)甲基]丙烷-1,3-二基]双(氧基)]二丙酸。
2.根据权利要求1所述的过乙酰化GalNAc-L96合成方法，其特征在于：所述溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或乙腈。
3.根据权利要求1所述的过乙酰化GalNAc-L96合成方法，其特征在于：所述水构成的非均相溶剂为水和乙酸乙酯构成的溶剂。
4.根据权利要求1所述的过乙酰化GalNAc-L96合成方法，其特征在于：在所述步骤（1）中，水相用乙酸乙酯萃取。
5.根据权利要求1所述的过乙酰化GalNAc-L96合成方法，其特征在于：在所述步骤（2）中，采用二氯甲烷萃取。
6.根据权利要求1所述的过乙酰化GalNAc-L96合成方法，其特征在于：所述无机强碱溶液为氢氧化钠溶液。
7.根据权利要求1所述的过乙酰化GalNAc-L96合成方法，其特征在于：所述强酸溶液为盐酸溶液。
8.根据权利要求1所述的过乙酰化GalNAc-L96合成方法，其特征在于：在所述步骤（3）中，采用乙酸乙酯萃取。
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