CN107922394A - 作为金属‑β‑内酰胺酶抑制剂的3‑四唑基‑苯‑1,2‑二磺酰胺衍生物 - Google Patents

作为金属‑β‑内酰胺酶抑制剂的3‑四唑基‑苯‑1,2‑二磺酰胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I的金属‑β‑内酰胺酶抑制剂化合物及其药学上可接受的盐，其中Z、RA、X1、X2和R1如本文中定义。本发明也涉及组合物，其包含本发明的金属‑β‑内酰胺酶抑制剂化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，任选地与β‑内酰胺抗生素和/或β‑内酰胺酶抑制剂组合。本发明还涉及用于治疗细菌感染的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的本发明的化合物，其与治疗有效量的一种或多种β‑内酰胺抗生素组合，且任选地与一种或多种β‑内酰胺酶抑制剂化合物组合。本发明的化合物在本文所述的用于克服抗生素抗性的方法中是有用的。

Description

作为金属-β-内酰胺酶抑制剂的3-四唑基-苯-1,2-二磺酰胺 衍生物
发明领域
本发明涉及新颖的金属-β-内酰胺酶抑制剂和它们的用途。金属-β-内酰胺酶抑制剂的一种优选用途是用于降低细菌β-内酰胺抗生素抗性。
发明背景
细菌抗生素抗性已经成为现代健康护理的最严重威胁之一。由抗性细菌造成的感染经常导致较长的住院期、较高的死亡率和增加的治疗成本。参见，例如，Cohen, Science1992, 257:1051-1055。对新抗生素的需要将持续增加，因为细菌具有惊人的产生对新药剂的抗性的能力，从而使得它们快速地失效。参见，例如，Neu, Science 1992, 257: 1064-1073。抗生素抗性的传播已经被称作大范围流行。日益增长的公共卫生威胁的一个解决方案将需要一个跨学科的方案。参见，例如，Anderson, Nature America 1999, 5: 147-149。也参见Bush等人,Nature Reviews in Microbiology 2011, 9: 894-896; Levy和Marshall, Nature Medicine 2004, 10: S122-S129; Livermore, Clinical Infectious Diseases 2003, 36: S11-S23；和Roberts等人, Clinical Infectious Diseases 2009,49: 1175-1184。
本危机已经促使多种努力来阐明引起细菌抗性的机制。青霉素类和头孢菌素类的广泛使用已经导致β-内酰胺酶（催化众多目前使用的抗生素共有的β-内酰胺环的水解的细菌酶家族）的出现。参见，Coulton等人,Progress in Medicinal Chemistry 1994, 31:297-349。该家族的细菌β-内酰胺酶进一步分成四个亚家族：A、C和D家族，它们包含在活性部位处具有丝氨酸的β-内酰胺酶，其催化β-内酰胺抗生素的水解；和B家族，其包含是锌金属酶的β-内酰胺酶。由β-内酰胺酶介导的抗性是在细菌抗生素抗性产生的核心处的一个关键方面。参见，Dudley, Pharmacotherapy 1995, 15: 9S-14S。克拉维酸（其为带棒链霉菌（Streptomyces clavuligerus）的一种代谢物）和两种半合成抑制剂舒巴坦和他唑巴坦是目前可得到的半合成的或天然产物的β-内酰胺酶抑制剂。还已经描述了合成的β-内酰胺酶抑制剂。参见，美国专利号5,698,577、5,510,343、6,472,406; Hubschwerlen等人,J. Med. Chem. 1998, 41: 3961；和Livermore等人,J. Med. Chem. 1997, 40: 335-343。Poole(Cell. Mol. Life Sci. 2004, 61: 2200-2223)提供了细菌病原体对β-内酰胺抗生素的抗性的综述和用于克服抗性的方案。关于金属β-内酰胺酶的抑制剂的综述，参见Fast和Sutton, Biochimica et Biophysica Acta-Proteins and Proteomics 2013, 1834(8):1648-1659。
美国专利申请公开号US 2003/0199541公开了某些氮杂双环化合物（包括某些7-氧代-6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺）和它们作为抗细菌剂的用途。美国专利申请公开号US 2004/0157826公开了杂双环化合物（包括某些二氮杂环庚三烯羧酰胺和二氮杂环庚三烯羧酸酯衍生物）和它们作为抗细菌剂和β-内酰胺酶抑制剂的用途。国际专利申请公开号WO 2008/039420公开了7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺基氧基(sulfooxy)-2-甲酰胺和它们作为β-内酰胺酶抑制剂的用途。
Zheng等人(PLOS One 2013, 8(5), e62955)公开了取代的2,5-二-四唑基甲基-噻吩和它们作为β-内酰胺酶抑制剂的用途。中国专利申请公开号CN103130686 A公开了N, N’-二芳基-脲和它们作为金属β-内酰胺酶抑制剂的用途。中国专利申请公开号CN103191091 A公开了取代的芳基磺酰胺和它们作为金属β-内酰胺酶抑制剂的用途。
美国专利号4,786,311; 4,746,353; 4,838,925；欧洲专利申请公开号EP204513;EP244166；和中国专利申请公开号CN1095549A公开了取代的2-(1H-四唑-5-基)苯磺酰胺和它们作为除草剂的用途。
国际专利申请公开号WO 2015/112441公开了作为金属β-内酰胺酶抑制剂的取代的1H-和2H-四唑-5-基磺酰胺化合物。
发明概述
本发明涉及取代的1H-和2H-四唑-5-基磺酰胺化合物和有关的化合物，它们是金属-β-内酰胺酶抑制剂。所述化合物和它们的药学上可接受的盐是有用的，例如，与β-内酰胺抗生素和任选的丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂组合地用于治疗细菌感染，特别是抗生素抗性的细菌感染。更具体地，本发明包括式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
Z是四唑基，其中Z通过碳-碳键连接至具有X1和X2的6元核心环；
RA是-(CH2)n-AryA1、-(CH2)n-HetA1、-(CH2)n-C4-C6环烷基或-(CH2)n-C4-C6环烯基，其中所述-(CH2)n-C4-C6环烷基和-(CH2)n-C4-C6环烯基任选地被1、2或3个独立地选自-NH2、-OH、-F和-NRaC(O)C1-C6烷基的取代基取代，所述-NRaC(O)C1-C6烷基任选地被1或2个独立地选自-F、-CF3、-NRaRb和-ORa的取代基取代；
R1是
1)-NH2；
2) -NRa-C1-C6烷基，其任选地被1、2、3或4个独立地选自-F、-CF3、C1-C6烷基、-CH(NH2)C(O)NH2、-C(O)NRaRb、-C(O)OH、-(CH2)1-2NH2、-NRa(CH2)2-3NH2、-NRaRb、-N+RaRbCH3、-NHCH2CH2OCH3、-ORa和-O(CH2)2-3NH2的取代基取代；
3)-NRaC(O)C1-C6烷基，其任选地被1或2个独立地选自-F、-CF3、-C(O)NRaRb、-C(O)OH、-NRaRb、-N+RaRbCH3、-NHCH2CH2OCH3、-ORa和-O(CH2)2-3NH2的取代基取代；
4)-NRa(CH2)n-C3-C6环烷基，其中所述C3-C6环烷基任选地被-CH2OH或-NH2取代；
5)具有0、1或2个独立地选自N、O和S的另外杂原子环原子的氮连接的4-6元单环杂环烷基，或具有0、1、2或3个选自N、O和S的另外杂原子环原子的氮连接的6-10元二环杂环烷基，其中所述二环可以是桥连的、稠合的或螺环的，其中所述4-6元单环杂环烷基和所述6-10元二环杂环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：-F、-NRaRb、氧代、-(CH2)1-2OH、-CH2NH2、-SO2CH3和C1-C6烷基，且其中环硫原子任选地被1或2个氧代基取代；
6)-NRa-(C1-C3烷基)n-AryB1，其中所述C1-C3烷基任选地被-NH2取代；和
7)-NRa-(C1-C3烷基)n-HetB1；
AryA1是选自以下的芳族环系：
1)具有0、1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子环原子的5-6元单环，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：
a)卤素，
b)-C1-C6烷基，
c)-CN，
d)-CH2OH，
e)-C(O)NRaRb，
f)-C(O)NH(CH2)2-4NH2，其任选地被1或2个独立地选自-NRaRb和--(CH2)nORa的取代基取代，
g)-C(O)ORa，
h)-(CH2)pNHRa，其任选地被1或2个独立地选自-NRaRb或--ORa的取代基取代，
i)-(CH2)pNRaC(=NH)NH2，
j)-NRaC(O)C1-C6烷基，其任选地被1或2个独立地选自-NRaRb或--ORa的取代基取代，
k)-NRaSO2-C1-C6烷基，
l)-NRaSO2-环丙基，
m)-ORa，
n)氧代，
o)-SC1-C6烷基，其任选地被1或2个独立地选自-NRaRb或--ORa的取代基取代；
p)-SO2Ra，
q)-SO2NRaRb，
r)-SO2NH-环丙基，
s)-AryA2，
t)-(CH2)nNRaAryA2，
u)-C(O)NRaHetA2和
v)-HetA2，和
2)具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子环原子的8-10元二环，其中S原子任选地具有1或2个氧代取代基且N原子任选地处于N-氧化物的形式，且其中所述环任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：
a)卤素；
b)C1-C6烷基，其任选地被1-3个独立地选自-NRaRb、-F和-ORa的取代基取代；
c)-(CH2)nCF3；
d)-C(=NH)NH2；
e)-CN；
f)-C(O)CF3；
g)-C(O)NRaRb；
h)-C(O)NHCH2C(O)ORa；
i)-C(O)NH-C2-C4烷基-NH2，
j)-C(O)ORa；
k)-NRaRb；
l)-NHCH2SO3H；
m)-(CH2)nNHC(=NH)NH2；
n)-NHC(O)C1-C6烷基；
o)-NHC(O)NH2；
p)-NHC(O)ORa；
q)-NHSO2CH3；
r)-ORa；
s)氧代；
t)-SO2Ra，
u)-CH2-苯基-OCH3；和
v)-HetA2；
HetA1是二氢噻喃基或四氢吡喃基；
AryA2是具有1、2或3个独立地选自N、作为季盐的N和S的杂原子环原子、或4个N环原子的5-6元芳族单环，其任选地被-CH2OH、-COOH、-CONH2、-C(O)OC1-C6烷基和-(CH2)pNHRa取代，所述-(CH2)pNHRa任选地被1或2个独立地选自-NRaRb和--ORa的取代基取代；
HetA2是具有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子环原子的4-6元饱和单环，其中所述S任选地被2个氧代基团取代，且其中所述环任选地被1或2个独立地选自C1-C6烷基、-CN、-OH和氧代的取代基取代；
AryB1是选自以下的芳族环：
1)具有0、1、2或3个N环原子的5-6元单环芳族环，其任选地被1个选自-CF3、C1-C6烷基、-(CH2)nNH2和-OCH3的取代基取代；或
2)具有2个N环原子的9元二环；
HetB1是选自以下的饱和环：
1)具有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子环原子的4-6元饱和单环，其中N环原子任选地呈季胺的形式，其中所述S被2个氧代基团取代，且其中所述环任选地被1或2个独立地选自-F、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、-C(O)ORa、-(CH2)kNRaRb、-ORa和氧代的取代基取代；或者
2)具有1或2个独立地选自N和O的杂原子环原子的6-10元二环，其任选地被-OH或-NH2取代，其中所述二环是桥连的或稠合的；
Ra和Rb独立地是H或C1-C6烷基；
k是0、1、2、3或4；
每个n独立地是0或1；且
每个p独立地是0、1、2或3。
式I的化合物会抑制金属-β内酰胺酶且可以与β内酰胺抗生素(例如，亚胺培南、头孢他啶、ceftolozane和哌拉西林)的抗细菌作用协作对抗由于金属-β内酰胺酶的存在通常耐受β内酰胺抗生素的微生物。本发明的化合物对金属-β内酰胺酶是有效的，且它们与β-内酰胺抗生素（诸如亚胺培南、头孢他啶、ceftolozane或哌拉西林）的组合产品可以提供由产生金属-β内酰胺酶的微生物造成的细菌感染的有效治疗。因此，在某些实施方案中，本发明提供了适合针对产生金属-β内酰胺酶的细菌诸如假单胞菌属种（Pseudomonas spp.）和克雷伯氏菌属种（Klebsiella spp.）使用的组合物，其包含式I、IA或IB的化合物和β-内酰胺抗生素以及任选的一种或多种另外的β-内酰胺酶抑制剂。在某些实施方案中，所述另外的一种或多种β-内酰胺酶抑制剂是丝氨酸(A、C和D类)β-内酰胺酶抑制剂。本发明还包括包含式I、IA或IB的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的组合物。本发明还包括如下治疗细菌感染和抑制细菌生长的方法：将式I、IA或IB的化合物或其药学上可接受的盐施用给有此需要的患者，或施用包含式I、IA或IB的化合物或其盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
在后面的描述、实施例和所附权利要求中进一步描述或者由此会明白本发明的实施方案、子实施方案、方面和特征。
发明详述
如上面所指出的，本发明包括式I、IA和IB的化合物，其中所述化合物是金属-β-内酰胺酶抑制剂，其适合用于与β-内酰胺抗生素和任选的A、C和/或D类β-内酰胺酶抑制剂联合用于治疗细菌感染。
本发明部分地基于硫连接基在作为磺酰胺的核心环的6-位处的存在。硫在该位置的存在导致与所述连接基为碳时相比改善的酶效能，并且也提供了在难以穿透假单胞菌属细菌菌株时改善的活性。所述改善的假单胞菌活性可能是由于磺酰胺连接基引起的从细胞流出的减少。
在本文描述的本发明的化合物的不同实施方案的每一个中，每个变量（包括式I、IA和IB的那些及其不同实施方案）独立于其它变量进行选择，除非另外指出。
对于本文描述的本发明的化合物的不同实施方案的每一个，包括式I、IA和IB的那些及其不同实施方案和实施例的化合物，本发明包括所述化合物的所有形式，例如，所述化合物及其任何药学上可接受的盐的任何溶剂化物、水合物、立体异构体和互变异构体，除非另外指出。另外，在本文描述的实施例中，可以以盐形式描述本发明的化合物。在这样的情况下，应当理解，本发明的化合物包括这样的盐的游离酸或游离碱形式，和所述游离酸或游离碱形式的任何药学上可接受的盐。另外，在酸性基团（诸如四唑）和碱性基团（诸如胺）存在于相同化合物内的情况下，为了方便，可以在本文中将这些化合物描绘成游离酸和碱形式，但是应当理解，这些还可以可替换地以它们的两性离子形式（其中所述四唑带有负电荷，所述胺带有正电荷）描绘，它们也作为本发明的化合物被包括。
式(I)的化合物：
在一个方面，本发明包括式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中X1、X2、Z、RA和R1如本文中关于式(I)的化合物所定义(即如在发明概述中所定义)；其中所述化合物可以适合用于治疗细菌感染。
本发明的第一个实施方案(实施方案E1)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、Z、RA和R1如在发明概述中在式(I)中所定义。
第二个实施方案(实施方案E2)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1是CH，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第三个实施方案(实施方案E3)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1是N，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第四个实施方案(实施方案E4)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2是CH，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第五个实施方案(实施方案E5)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2是N，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第六个实施方案(实施方案E6)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA是-(CH2)n-AryA1，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第七个实施方案(实施方案E7)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA是-(CH2)n-HetA1，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第八个实施方案(实施方案E8)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA是-(CH2)n-C4-C6环烷基，其中所述-(CH2)n-C4-C6环烷基任选地被1、2或3个独立地选自-NH2、-OH、-F和-NRaC(O)C1-C6烷基的取代基取代，所述-NRaC(O)C1-C6烷基任选地被1或2个独立地选自-F、-CF3、-NRaRb和-ORa的取代基取代，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
在实施方案E8的一个子实施方案中，-(CH2)n-C4-C6环烷基是未被取代的。在实施方案E8的另一个子实施方案中，-(CH2)n-C4-C6环烷基被1个取代基取代。在实施方案E8的另一个子实施方案中，-(CH2)n-C4-C6环烷基被2个取代基取代。在实施方案E8的另一个子实施方案中，-(CH2)n-C4-C6环烷基被3个取代基取代。
在实施方案E8的另一个子实施方案中，-(CH2)n-C4-C6环烷基被NH2的至少一次出现取代。
在实施方案E8的另一个子实施方案中，-(CH2)n-C4-C6环烷基被-OH的至少一次出现取代。
在实施方案E8的另一个子实施方案中，-(CH2)n-C4-C6环烷基被-F的至少一次出现取代。
在实施方案E8的一个子实施方案中，-(CH2)n-C4-C6环烷基被-NRaC(O)C1-C6烷基的至少一次出现取代，所述-NRaC(O)C1-C6烷基任选地被1或2个独立地选自-F、-CF3、-NRaRb和-ORa的取代基取代。
第九个实施方案(实施方案E9)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA是-(CH2)n-C4-C6环烯基，其中-(CH2)n-C4-C6环烯基任选地被1、2或3个独立地选自-NH2、-OH、-F和-NRaC(O)C1-C6烷基的取代基取代，所述-NRaC(O)C1-C6烷基任选地被1或2个独立地选自-F、-CF3、-NRaRb和-ORa的取代基取代，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
在实施方案E9的一个子实施方案中，-(CH2)n-C4-C6环烯基是未被取代的。在实施方案E9的另一个子实施方案中，-(CH2)n-C4-C6环烯基被1个取代基取代。在实施方案E9的另一个子实施方案中，-(CH2)n-C4-C6环烯基被2个取代基取代。在实施方案E9的另一个子实施方案中，-(CH2)n-C4-C6环烯基被3个取代基取代。
在实施方案E9的另一个子实施方案中，-(CH2)n-C4-C6环烯基被NH2的至少一次出现取代。
在实施方案E9的另一个子实施方案中，-(CH2)n-C4-C6环烯基被-OH的至少一次出现取代。
在实施方案E9的另一个子实施方案中，-(CH2)n-C4-C6环烯基被-F的至少一次出现取代。
在实施方案E9的一个子实施方案中，-(CH2)n-C4-C6环烯基被-NRaC(O)C1-C6烷基的至少一次出现取代，所述-NRaC(O)C1-C6烷基任选地被1或2个独立地选自-F、-CF3、-NRaRb和-ORa的取代基取代。
第十个实施方案(实施方案E10)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA是AryA1，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第十一个实施方案(实施方案E11)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA是任选地被-NH2或NHC(O)(CH2)1-3NH2取代的C4-C6环烷基，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第十二个实施方案(实施方案E12)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA是任选地被-NH2或NHC(O)(CH2)1-3NH2取代的C4-C6环烯基，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第十三个实施方案(实施方案E13)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA是HetA1，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第十四个实施方案(实施方案E14)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA选自：
RD是F、-C1-C6烷基、-CONH-C2-C4烷基-NH2、-NHRa或-(CH2)xNHRa，每个x独立地是0、1或2，n是0或1，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第十五个实施方案(实施方案E15)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA是：
RD是F、-C1-C6烷基、-CONH-C2-C4烷基-NH2、-NHRa或-(CH2)xNHRa，每个x独立地是0、1或2，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第十六个实施方案(实施方案E16)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA是：
RD是F、-C1-C6烷基、-CONH-C2-C4烷基-NH2、-NHRa或-(CH2)xNHRa，每个x独立地是0、1或2，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第十七个实施方案(实施方案E17)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA是：
RD是-F、-C1-C6烷基、-CONH-C2-C4烷基-NH2、-NHRa或-(CH2)xNHRa，x是0、1或2，n是0或1，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第十八个实施方案(实施方案E18)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA是：
RD是F、-C1-C6烷基、-CONH-C2-C4烷基-NH2、-NHRa或-(CH2)xNHRa，x是0、1或2，n是0或1，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
在实施方案E17和E18的子实施方案中，n是0。
在实施方案E17和E18的其它子实施方案中，RD的至少一次出现是NH2。在实施方案E17和E18的其它子实施方案中，RD的至少一次出现是-(CH2)xNHRa。在实施方案E17和E18的其它子实施方案中，RD的至少一次出现是甲基。在实施方案E17和E18的其它子实施方案中，RD的至少一次出现是-CH2NH2。在实施方案E17和E18的其它子实施方案中，RD的至少一次出现是-F。在实施方案E17和E18的其它子实施方案中，RD的至少一次出现是-CONH-C2-C4烷基-NH2。在实施方案E17和E18的其它子实施方案中，RD的至少一次出现是-C1-C6烷基。
第十九个实施方案(实施方案E19)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA是：
RD是F、-C1-C6烷基、-CONH-C2-C4烷基-NH2、-NHRa或-(CH2)xNHRa，每个x独立地是0、1或2，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第二十个实施方案(实施方案E20)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA是：
RD是F、-C1-C6烷基、-CONH-C2-C4烷基-NH2、-NHRa或-(CH2)xNHRa，每个x独立地是0、1或2，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第二十一个实施方案(实施方案E21)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA是：
且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第二十二个实施方案(实施方案E22)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA是具有0、1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子环原子的5-6元芳族单环，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-C1-C6烷基、-CN、-CH2OH、-C(O)NRaRb、-C(O)NH(CH2)2-4NH2（其任选地被1或2个独立地选自-NRaRb和--(CH2)nORa的取代基取代）、-C(O)ORa、-(CH2)pNHRa（其任选地被1或2个独立地选自-NRaRb或--ORa的取代基取代）、-(CH2)pNRaC(=NH)NH2、-NRaC(O)C1-C6烷基（其任选地被1或2个独立地选自-NRaRb或--ORa的取代基取代）、-NRaSO2-C1-C6烷基、-NRaSO2-环丙基、-ORa、氧代、-SC1-C6烷基（其任选地被1或2个独立地选自-NRaRb或--ORa的取代基取代）；-SO2Ra、-SO2NRaRb、-SO2NH-环丙基、-AryA2、-(CH2)nNRaAryA2、-C(O)NRaHetA2和-HetA2，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第二十三个实施方案(实施方案E23)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA是具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子环原子的8-10元二环芳族环系，其中S原子任选地具有1或2个氧代取代基且N原子任选地处于N-氧化物的形式，且其中所述环任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素；C1-C6烷基，其任选地被1-3个独立地选自-NRaRb、-F和-ORa的取代基取代；-(CH2)nCF3；-C(=NH)NH2；-CN；C(O)CF3；-C(O)NRaRb；-C(O)NHCH2C(O)ORa；-C(O)NH-C2-C4烷基-NH2，-C(O)ORa；-NRaRb；-NHCH2SO3H；-(CH2)nNHC(=NH)NH2；-NHC(O)C1-C6烷基；-NHC(O)NH2；-NHC(O)ORa；-NHSO2CH3；-ORa；氧代；-SO2Ra，-CH2-苯基-OCH3；和-HetA2；且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第二十四个实施方案(实施方案E24)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA是二氢噻喃基，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第二十五个实施方案(实施方案E25)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA是四氢吡喃基，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第二十六个实施方案(实施方案E26)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA如在实施方案E6-E25中的任一个中所定义，R1是NH2，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第二十七个实施方案(实施方案E27)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA如在实施方案E6-E25中的任一个中所定义，R1是-NRa-C1-C6烷基，其任选地被1、2、3或4个独立地选自-F、-CF3、C1-C6烷基、-CH(NH2)C(O)NH2、-C(O)NRaRb、-C(O)OH、-(CH2)1-2NH2、-NRa(CH2)2-3NH2、-NRaRb、-N+RaRbCH3、-NHCH2CH2OCH3、-ORa和-O(CH2)2-3NH2的取代基取代，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第二十八个实施方案(实施方案E28)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA如在实施方案E6-E25中的任一个中所定义，R1是-NRaC(O)C1-C6烷基，其任选地被1或2个独立地选自-F、-CF3、-C(O)NRaRb、-C(O)OH、-NRaRb、-N+RaRbCH3、-NHCH2CH2OCH3、-ORa和-O(CH2)2-3NH2的取代基取代，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第二十九个实施方案(实施方案E29)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA如在实施方案E6-E25中的任一个中所定义，R1是-NRa(CH2)n-C3-C6环烷基，其中所述C3-C6环烷基任选地被-CH2OH或-NH2取代，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第三十个实施方案(实施方案E30)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA如在实施方案E6-E25中的任一个中所定义，R1是具有0、1或2个独立地选自N、O和S的另外杂原子环原子的氮连接的4-6元单环杂环烷基，或具有0、1、2或3个选自N、O和S的另外杂原子环原子的氮连接的6-10元二环杂环烷基，其中所述二环可以是桥连的、稠合的或螺环的，其中所述4-6元单环杂环烷基和所述6-10元二环杂环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：-F、-NRaRb、氧代、-(CH2)1-2OH、-CH2NH2、-SO2CH3和C1-C6烷基，且其中环硫原子任选地被1或2个氧代基取代，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第三十一个实施方案(实施方案E31)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA如在实施方案E6-E25中的任一个中所定义，R1是-NRa-(C1-C3烷基)n-AryB1，其中所述C1-C3烷基任选地被-NH2取代，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
在实施方案E31的一个子实施方案中，Ra是H且AryB1是具有0、1、2或3个N环原子的5-6元单环芳族环，其任选地被1个选自-CF3、C1-C6烷基、-(CH2)nNH2和-OCH3的取代基取代。
在实施方案E31的另一个子实施方案中，Ra是H且AryB1是具有2个N环原子的9元二环芳族环系。
第三十二个实施方案(实施方案E32)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA如在实施方案E6-E25中的任一个中所定义，R1是-NRa-(C1-C3烷基)n-HetB1，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
在实施方案E32的一个子实施方案中，Ra是H且HetB1是具有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子环原子的4-6元饱和单环，其中N环原子任选地呈季胺的形式，其中所述S被2个氧代基团取代，且其中所述环任选地被1或2个独立地选自-F、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、-C(O)ORa、-(CH2)kNRaRb、-ORa和氧代的取代基取代。
在实施方案E32的另一个子实施方案中，Ra是H且HetB1是具有1或2个独立地选自N和O的杂原子环原子的6-10元饱和二环，其任选地被-OH或-NH2取代，其中所述二环是桥连的或稠合的。
在实施方案E32的另一个子实施方案中，Ra是H且HetB1是：
，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第三十三个实施方案(实施方案E33)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA如在实施方案E6-E25中的任一个中所定义，R1是任选地被NH2取代的-NH-HetB1，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第三十四个实施方案(实施方案E34)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA如在实施方案E6-E25中的任一个中所定义，R1是任选地被-CH3、-OH或-NH2取代的NH-C1-C3烷基NH2，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第三十五个实施方案(实施方案E35)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA如在实施方案E6-E25中的任一个中所定义，R1是NH-HetB1，其中HetB1是具有1或2个独立地选自N和O的杂原子环原子的4-6元饱和单环，其任选地被-NH2取代，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第三十六个实施方案(实施方案E36)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA如在实施方案E6-E25中的任一个中所定义，R1是-NH(CH2)2NH2，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第三十七个实施方案(实施方案E37)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA如在实施方案E6-E25中的任一个中所定义，R1是-NHCH(CH2NH2)CH2NH2，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第三十八个实施方案(实施方案E38)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA如在实施方案E6-E25中的任一个中所定义，R1是-NHCH2CH(OH)CH2NH2，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第三十九个实施方案(实施方案E39)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA如在实施方案E6-E25中的任一个中所定义，R1是-NHCH2CH(NH2)CH2NH2，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第四十个实施方案(实施方案E40)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA如在实施方案E6-E25中的任一个中所定义，R1是-NHCH(CH2OH)CH2NH2，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第四十一个实施方案(实施方案E41)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA如在实施方案E6-E25中的任一个中所定义，R1是-NHCH(CH3)CH2NH2，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第四十二个实施方案(实施方案E42)是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1如在实施方案E2或E3中所定义，X2如在实施方案E4或E5中所定义，RA如在实施方案E6-E25中的任一个中所定义，R1是-NH2、任选地被-NH2取代的-NH-HetB1饱和二环、或任选地被-CH3、-OH或-NH2取代的-NH-C2-C3烷基NH2，且所有其它变量如在实施方案E1中所定义。
第四十三个实施方案(实施方案E43)是具有式IA的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
RA是AryA1、C4-C6环烷基或C4-C6环烯基，其中所述C4-C6环烷基和C4-C6环烯基任选地被-NH2或NHC(O)(CH2)1-3NH2取代；
AryA1是选自以下的芳族环系：
1)具有0、1或2个独立地选自N和S的杂原子环原子的5-6元单环，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：
a)F，
b)-C1-C6烷基，
c)-CN，
d)-CH2OH，
e)-C(O)NRaRb，
f)-C(O)NH(CH2)2-4NH2，
g)-C(O)ORa，
h)-(CH2)nNHRa，
i)-NHC(=NH)NH2；
j)-NHC(O)CH3；
k)-NRaSO2-C1-C6烷基，
l)-NHSO2-环丙基，
m)-ORa，
n)-SO2NRaRb，
o)-SC1-C6烷基，
p)-SO2NH-环丙基，
q)-AryA2，
r)-(CH2)nNRaAryA2，
s)-C(O)NRaHetA2和
t)-HetA2，和
2)具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子环原子的8-10元二环，其中S原子任选地被1或2个氧代基取代基取代且N原子任选地处于N-氧化物的形式，且其中所述环任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：F、C1-C6烷基、-CH2CF3、-CF2CH2NH2、-CF3、-C(=NH)NH2、-CH(NH2)CH3、-CN、-C(O)CF3、-C(O)NRaRb、-C(O)NHCH2C(O)ORa、-C(O)ORa、-(CH2)0-2NRaRb、-NHC(O)CH3、-NHC(O)NH2、-NHC(O)ORa、-NHCH2SO3H、-NHSO2CH3、-ORa、氧代、-CH2-苯基-OCH3和-HetA2；
其中所有其它变量在实施方案E1中定义。
第四十四个实施方案(实施方案E44)是具有式IB的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
AryA1是选自以下的芳族环系：
1)具有0或1个N环原子的5-6元单环，所述环被1或2个独立地选自F、-C1-C6烷基、-CONH-C2-4烷基-NH2或-NHRa的取代基取代；或
2)具有2个选自N和S的杂原子环原子的9元二环，其中所述环任选地被1或2个独立地选自F、C1-C6烷基和-(CH2)xNRaRb的取代基取代；
R1是
1)-NH2；
2)-NRa-C1-6烷基，其任选地被1或2个F取代基取代且任选地被1或2个独立地选自-CF3、-CH(NH2)C(O)NH2、-C(O)NRaRb、-C(O)OH、-NRa(CH2)2-3NH2、-NRaRb、-N+RaRbCH3、-NHCH2CH2OCH3、-ORa和-O(CH2)2-3NH2的取代基取代；
3)-NRa(CH2)n-C3-C6环烷基，其中所述C3-C6环烷基任选地被-CH2OH或-NH2取代；
4)-NRa-(C1-C3烷基)n-AryB1；和
5)-NRa-(C1-C3烷基)n-HetB1；
Ra和Rb是H或-CH3；x是0、1或2，且所有其它变量在实施方案E1中定义。
第四十五个实施方案(实施方案E45)是具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
AryA1是选自以下的芳族环系：
1)具有0或1个N环原子的5-6元单环，所述环被1或2个独立地选自F、-C1-C6烷基、-CONH-C2-4烷基-NH2或-NHRa的取代基取代；或
2)具有2个选自N和S的杂原子环原子的9元二环，其中所述环任选地被1或2个独立地选自F、C1-C6烷基和-(CH2)0-2NRaRb的取代基取代；
R1是
1)-NH2；
2)-NRa-C1-C6烷基，其任选地被1或2个F取代基取代且任选地被1或2个独立地选自-CF3、-CH(NH2)C(O)NH2、-C(O)NRaRb、-C(O)OH、-NRaRb、-N+RaRbCH3、-ORa和-O(CH2)1-2NH2的取代基取代；
3)-NRa(CH2)0-1-C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基任选地被-CH2OH或-NH2取代；
4)-NRa-C0-3烷基-AryB1；和
5)-NRa-C0-3烷基-HetB1；
HetB1是：
1)具有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子环原子的4-6元饱和单环，其中所述S被2个氧代基团取代，且其中所述环任选地被1或2个独立地选自F、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、-NRaRb、-OH、C1-6烷氧基、-C(O)ORa和氧代的取代基取代；或者
2)具有1或2个独立地选自N和O的杂原子环原子的6-8元二环，其任选地被-OH或-NH2取代，其中所述二环是桥连的或稠合的；
Ra和Rb是H或-CH3，且所有其它变量如在实施方案E1中所提供。
本发明的第四十六个实施方案(实施方案E46)是：(1)具有本文实施例中编号为1-500的化合物中的任一种的结构的化合物，(2)被描绘为盐的本文中编号为1-500的任一种化合物的游离酸或游离碱形式(当碱性胺基存在时)，(3)含有碱性胺基的化合物1-500中的任一种的两性离子形式，其中所述四唑带有负电荷且所述胺基带有正电荷，或(4)在(1)、(2)和/或(3)中描述的化合物的药学上可接受的盐。
本发明的第四十七个实施方案(实施方案E47)是具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
。
本发明的其它实施方案包括以下的：
(a)一种药物组合物，其包含有效量的如上定义的式I、IA或IB的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
(b)(a)的药物组合物，其还包含有效量的β-内酰胺抗生素，且任选地还包含有效量的为A类β-内酰胺酶抑制剂、C类β-内酰胺酶抑制剂和/或D类β-内酰胺酶抑制剂的化合物。
(c)(b)的药物组合物，其中所述β-内酰胺抗生素选自：亚胺培南、厄他培南、美罗培南、多立培南、比阿培南、帕尼培南、替卡西林、氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、替卡西林、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢曲松、头孢吡肟、ceftolozane和头孢他啶，且所述A、C和D类β-内酰胺酶抑制剂选自：relebactam、阿维巴坦、vaborbactam、他唑巴坦、舒巴坦、克拉维酸或CB-618。
(d)(b)的药物组合物，其中所述β-内酰胺抗生素是亚胺培南。
(e)(b)的药物组合物，其中所述β-内酰胺抗生素是头孢他啶。
(f)(b)的药物组合物，其中所述β-内酰胺抗生素是ceftolozane。
(g)(b)的药物组合物，其中所述β-内酰胺抗生素是哌拉西林。
(h)(a)的药物组合物，其还包含为A类β-内酰胺酶抑制剂、C类β-内酰胺酶抑制剂和/或D类β-内酰胺酶抑制剂的化合物。
(i)(b)-(h)中的任一项的药物组合物，其中所述β-内酰胺酶抑制剂化合物是relebactam。
(j)(b)-(h)中的任一项的药物组合物，其中所述β-内酰胺酶抑制剂化合物是他唑巴坦。
(k)(a)的药物组合物，其还包含有效量的β-内酰胺抗生素、肾脱氢肽酶(DHP)抑制剂和任选的A、C和D类β-内酰胺酶抑制剂。
(l)(k)的药物组合物，其中所述β-内酰胺抗生素是亚胺培南，所述DHP抑制剂是西司他丁或其药学上可接受的盐，且所述A、C和D类β-内酰胺酶抑制剂是relebactam。
(m)有效量的如上定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、β-内酰胺抗生素和任选的A、C和/或D类β-内酰胺酶抑制剂的组合产品。
(n)(j)的组合产品，其中所述β-内酰胺抗生素选自：亚胺培南、厄他培南、美罗培南、多立培南、比阿培南、帕尼培南、替卡西林、氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、替卡西林、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢曲松、头孢吡肟、ceftolozane和头孢他啶。
(o)(n)的组合产品，其中所述β-内酰胺抗生素是亚胺培南，其任选地与cilistatin组合，且所述A、C、D类β-内酰胺酶抑制剂是relebactam。
(p)(n)的组合产品，其中所述β-内酰胺抗生素是头孢他啶且所述A、C、D类β-内酰胺酶抑制剂是阿维巴坦。
(q)(n)的组合产品，其中所述β-内酰胺抗生素是ceftolozane且所述A、C、D类β-内酰胺酶抑制剂是阿维巴坦或relebactam。
(r)(n)的组合产品，其中所述β-内酰胺抗生素是哌拉西林。
(s)有效量的如上定义的式I、IA或IB的化合物或其药学上可接受的盐和A、C和/或D类β-内酰胺酶抑制剂的组合产品。
(t)有效量的如上定义的式I、IA或IB的化合物或其药学上可接受的盐、β-内酰胺抗生素、DHP抑制剂和任选的A、C和/或D类β-内酰胺酶抑制剂的组合产品。
(u)(t)的组合产品，其中所述β-内酰胺抗生素是亚胺培南，所述DHP抑制剂是西司他丁或其药学上可接受的盐，且所述A、C和D类β-内酰胺酶抑制剂是relebactam。
(v)一种用于治疗细菌感染的方法，所述方法包括给需要这种治疗的对象施用治疗有效量的如上定义的式I、IA或IB的化合物或其药学上可接受的盐，以及有效量的β-内酰胺抗生素，和任选地以及A、C和D类β-内酰胺酶抑制剂。
(w)一种用于治疗细菌感染的方法，所述方法包括给需要这种治疗的对象施用治疗有效量的如上定义的式I、IA或IB的化合物或其药学上可接受的盐，以及有效量的β-内酰胺抗生素和DHP抑制剂，和任选地以及A、C和D类β-内酰胺酶抑制剂。
(x)一种用于治疗细菌感染的方法，所述方法包括给需要这种治疗的对象施用治疗有效量的(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)或(l)的组合物。
(y)一种用于治疗细菌感染的方法，所述方法包括给需要这种治疗的对象施用治疗有效量的(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)、(s)、(t)或(u)的组合产品。
(z)如在(v)、(w)、(x)、(y)或(z)中所述的治疗细菌感染的方法，其中所述细菌感染是由于假单胞菌属种（Pseudomonas spp.）、克雷伯氏菌属种（Klebsiella spp.）、肠杆菌属种（Enterobacter spp.）、埃希氏菌属种（Escherichi spp.a）、摩根氏菌属种（Morganella spp.）、柠檬酸杆菌属种（Citrobacter spp.）、沙雷氏菌属种（Serratia spp.）或不动杆菌属种（Acintetobacter spp.）。
本发明还包括(i)用于用在药物中、(ii)用于用作药物或(iii)用于用在药物的制备(或生产)中的式I、IA或IB的化合物或其药学上可接受的盐，所述药物抑制β-内酰胺酶活性或治疗细菌感染。在这些应用中，本发明的化合物可以任选地与一种或多种β-内酰胺抗生素联合使用，且还可以与A、C和/或D类丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂和/或一种或多种DHP抑制剂联合使用。
本发明的另外实施方案包括在上面(a)-(z)中所述的药物组合物、组合产品和方法以及在上述段落中所述的应用，其中在其中使用的本发明的化合物是上述实施方案、子实施方案、类别或子类之一的化合物。所述化合物在这些实施方案中可以任选地以药学上可接受的盐的形式使用。另外，所述化合物可以任选地以前药的形式使用，所述前药在通过静脉内或口服施用定量施用以后释放活性母体化合物。
在上面提供的化合物和盐的实施方案中，应当理解，每个实施方案可以与一个或多个其它实施方案组合，以致于这样的组合提供稳定的化合物或盐且与实施方案的描述相一致。进一步应当理解，在上面作为(a)至(z)提供的组合物和方法的实施方案应当理解为包括所述化合物和/或盐的所有实施方案，包括由实施方案的组合产生的这样的实施方案。
本发明的另外实施方案包括在上述段落中所述的药物组合物、组合产品、方法和用途中的每一种，其中在本文中采用的本发明的化合物或其盐是基本上纯的。关于包含式I、IA或IB的化合物或其盐和药学上可接受的载体和任选的一种或多种赋形剂的药物组合物，应当理解，术语“基本上纯的”是指式I、IA或IB的化合物或其盐本身；即，所述组合物中的活性成分的纯度。
定义和缩写：
术语“β-内酰胺酶抑制剂”表示能够抑制来自β-内酰胺酶的酶活性的化合物。本文中使用的抑制β-内酰胺酶活性是指抑制A、B、C和/或D类β-内酰胺酶的活性。对于抗微生物应用，在50%抑制浓度的抑制优选地在或低于约100微克/mL、或在或低于约50微克/mL、或在或低于约25微克/mL实现。术语“A类”、“B类”、“C类”和“D类”β-内酰胺酶是本领域技术人员理解的，且描述于S. G. Waley, β-lactamase: mechanisms of action，见The Chemistry ofβ-Lactams, M. I. Page编; Chapman and Hall, London, (1992) 198-228。
术语“金属-β-内酰胺酶抑制剂”表示能够抑制金属-β-内酰胺酶活性的化合物。本文中使用的抑制金属-β-内酰胺酶活性是指抑制B类金属-β-内酰胺酶的活性。对于抗微生物应用，在50%抑制浓度的抑制优选地在或低于约100µg/mL、或在或低于约50µg/mL、或在或低于约25µg/mL实现。
术语“金属-β-内酰胺酶”表示能够灭活β-内酰胺抗生素的金属蛋白。所述β-内酰胺酶可以是催化β-内酰胺抗生素的β-内酰胺环的水解的酶。在本文中特别重要的是微生物金属-β-内酰胺酶。金属-β-内酰胺酶可以是，例如，锌金属-β-内酰胺酶。目标β-内酰胺酶包括在例如以下文献中公开的那些：S.G.Waley, β-lactamase: mechanisms of action, 见The Chemistry of β-Lactams, M.I.Page编; Chapman and Hall, London, (1992)198-228。在本文中特别重要的β-内酰胺酶包括大肠杆菌（Escherichia coli ）（诸如新德里金属-b-内酰胺酶（New Delhi Metallo-b-lactamase），NDM）、粘质沙雷氏菌（诸如IMP）、克雷伯氏菌属种（诸如Verona整合子编码的金属-β-内酰胺酶，VIM））和假单胞菌属种（诸如Verona整合子编码的金属-β-内酰胺酶，VIM））的金属-β-内酰胺酶。在本文中的另外目标金属-β-内酰胺酶包括SPM-、GIM-、SIM-、KHM-、AIM-、DIM-、SMB-、TMB-和FIM-型酶。
术语“抗生素”表示降低微生物的生存力或者抑制微生物的生长或增殖的化合物或组合物。短语“抑制生长或增殖”是指使传代时间（即，细菌细胞分裂或群体翻倍所需的时间）增加到至少约2倍。优选的抗生素是可以使传代时间增加到至少约10倍或更多(例如，至少约100倍或甚至无限，如在完全细胞死亡中）的那些。如在本公开内容中使用的，抗生素进一步意图包括抗微生物剂、抑菌剂或杀菌剂。适合用于关于本发明的用途的抗生素的例子包括青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类。
术语“β-内酰胺抗生素”表示含有β-内酰胺官能团的具有抗生素性质的化合物。关于本发明有用的β-内酰胺抗生素的非限制性例子包括青霉素类、头孢菌素类、青霉烯类、碳青霉烯类和单酰胺菌素类(monobactams)。
当修饰物质或组合物的量(例如，kg、L或当量)、或物理性质的值、或表征方法步骤(例如，实施方法步骤的温度）的参数值等时，术语“约”表示数字量的变化，其可以如下发生：例如，在物质或组合物的制备、表征和/或使用中涉及的典型测量、处理和取样操作；这些操作中的无意失误；用于制备或使用组合物或实施操作的成分的制备、来源或纯度的差异；等。在某些实施方案中，“约”可以是指适当单位的±0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0或5.0的变化。在某些实施方案中，“约”可以是指±1%、2%、3%、4%、5%、10%或20%的变化。
本发明的另一个实施方案是如最初定义的或如在前述实施方案、子实施方案、方面、类别或子类中的任一个中定义的式I、IA或IB的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或其盐是呈基本上纯的形式。本文中使用的“基本上纯的”是指，适当地至少约60重量%、典型地至少约70重量%、优选地至少约80重量%、更优选地至少约90重量%(例如，约90重量%至约99重量%)、甚至更优选地至少约95重量%(例如，约95重量%至约99重量%、或约98重量%至100重量%)和最优选地至少约99重量%(例如，100重量%)的含有式I、IA或IB的化合物或其盐的产物(例如，从反应混合物分离以得到所述化合物或盐的产物)由所述化合物或盐组成。使用标准分析方法诸如薄层色谱法、凝胶电泳、高效液相色谱法和/或质谱法，可以确定所述化合物和盐的纯度水平。如果采用超过一种分析方法且所述方法提供确定的纯度水平的实验上显著的差异，那么以提供最高纯度水平的方法为准。100%纯度的化合物或盐是如通过标准分析方法所确定的不含有可检测的杂质的化合物或盐。
关于具有一个或多个不对称中心且可以作为立体异构体的混合物存在的本发明的化合物，基本上纯的化合物可以是基本上纯的立体异构体的混合物或基本上纯的各非对映异构体或对映异构体，除非另外明确地说明。本发明包括式I、IA和IB的化合物的所有立体异构形式。除非指明具体的立体化学，本发明意图包括这些化合物所有这样的异构体形式。存在于式I、IA和IB的化合物中的不对称中心可以都彼此独立地具有(R)构型或(S)构型。当与手性碳的键在本发明的结构式中被描述为直线时，应当理解，所述式包括手性碳的(R)和(S)构型，且因此包括对映异构体及其混合物。类似地，当在没有手性碳的手性指定的情况下列举化合物名称时，应当理解，所述名称包括手性碳的(R)和(S)构型，且因此包括各对映异构体、非对映异构体及其混合物。具体立体异构体或其混合物的生产可以在得到这类立体异构体或混合物的实施例中鉴别，但是这决不限制所有立体异构体及其混合物被包括在本发明范围内。
本发明包括所有可能的对映异构体和非对映异构体以及两种或更多种立体异构体以所有比例的混合物，例如对映异构体和/或非对映异构体的混合物。因而，以下形式的对映异构体是本发明的主题：对映异构纯的形式（作为左旋和右旋对映体），外消旋体的形式，和两种对映异构体以所有比率的混合物的形式。在顺/反异构现象的情况下，本发明包括顺式形式和反式形式以及这些形式以所有比率的混合物。如果需要的话，通过用常规方法（例如色谱法或结晶）分离混合物，通过使用立体化学地均匀的合成起始原料，或通过立体选择性的合成，可以进行各个立体异构体的制备。任选地，可以在分离立体异构体之前进行衍生化。立体异构体的混合物的分离可以在式I、IA和IB的化合物的合成过程中在中间步骤实现，或它可以在最终的外消旋产物上进行。绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体的X-射线晶体学来确定，如果必要的话，所述结晶产物或结晶中间体用含有已知构型的手性中心的试剂衍生化。除非指示这样的外消旋体、对映异构体或非对映异构体的特定异构体、盐、溶剂化物(包括水合物)或溶剂化的盐，否则本发明包括这样的外消旋体、对映异构体、非对映异构体的所有这样的异构体、以及盐、溶剂化物(包括水合物)和溶剂化的盐及其混合物。
“烷基”是指饱和碳链，其可以是直链或支链或它们的组合，除非该碳链被另外定义。具有前缀“烷”的其它基团，诸如烷氧基和烷酰基，还可以是直链或支链或它们的组合，除非另外定义碳链。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。
“氨基烷基”是指可以为直链或支链或其组合的饱和碳链，其被一个可以是末端(-NH2)或内部(-NH-)的氨基基团取代。
“羟基烷基”是指可以为直链或支链或其组合的饱和碳链，其被一个羟基(-OH)基团取代。
“二氨基烷基”是指可以为直链或支链或其组合的饱和碳链，其被两个氨基(-NH2)基团取代。
“二羟基烷基”是指可以为直链或支链或其组合的饱和碳链，其被两个羟基(-OH)基团取代。
“羟氨基烷基”是指可以为直链或支链或其组合的饱和碳链，其被一个羟基(-OH)基团和一个氨基(-NH2)基团取代。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的碳链，并且其可以是直链或支链或它们的组合，除非另外定义。烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
“芳族环系”是指含有5-14个环原子的单环、二环或三环芳族环或环系，其中所述环中的至少一个是芳族的。该术语可以用于描述与芳基基团稠合的碳环。例如，5-7元环烷基可以通过两个相邻环原子与含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子环原子的5-6元杂芳基稠合。在其它实施例中，杂单环通过两个环原子与苯基或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基稠合。在含有一个或多个N原子的杂单环的情况下，所述N可以呈季胺的形式。在某些实施方案中，N环原子可以呈N-氧化物的形式。
“芳基”是指含有5-14个碳原子的单环、二环或三环碳环芳族环或环系，其中所述环中的至少一个是芳族的。芳基的例子包括苯基和萘基。在本发明的一个实施方案中，芳基是苯基。
“环烷基”是指具有指定数目的碳原子的饱和的单环、二环或桥连碳环。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、茚满基、1,2,3,4-四氢萘基等。在本发明的一个实施方案中，环烷基选自环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。
“环烯基”是指含有至少一个双键的非芳族单环或二环碳环。环烯基的例子包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。
“环杂烷基”或“杂环烷基”是指包含3至约11个环原子的饱和的或部分地不饱和的非芳族单环、双环(包括螺环)或桥连碳环或环系，其含有至少一个选自N、S和O的环杂原子，且剩余的环原子是碳原子。所述杂环烷基的氮或硫原子可以任选地被氧化成对应的N-氧化物、S-氧化物或S-二氧化物。杂环烷基可以通过环碳或环氮原子连接，除非另有说明。所述环杂烷基环可以在环碳和/或环氮（一个或多个）上被取代。在一个实施方案中，杂环烷基是单环的且具有约3至约7个环原子(“3-7元单环杂环烷基”基团)。在另一个实施方案中，杂环烷基是单环的，具有约4至约7个环原子(“4-7元单环杂环烷基”基团)。在其它实施方案中，所述杂环烷基是二环的且具有7-10个环原子、8-10个环原子、或9或10个环原子(“9或10元二环杂环烷基”基团)。在另一个实施方案中，杂环烷基是单环的并且具有5或6个环原子。在一个实施方案中，杂环烷基是单环的。在另一个实施方案中，杂环烷基是双环的。在环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。环杂烷基的例子包括四氢呋喃、哌嗪、哌啶、吗啉、氧杂环丁烷、四氢吡喃、吲哚啉基、异吲哚啉基、氮杂双环辛烷、六氢呋喃并[3,2-b]呋喃和2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃。在所述环或环系含有一个或多个N原子的情况下，所述N可以呈季胺的形式。
本文中使用的“氮连接的杂环烷基”表示通过与SO2连接基的硫-氮键连接至所述化合物的其余部分的含氮杂环烷基，其连接至含有X1和X2的6元核心环。例如，本发明的以下化合物含有氮连接的杂环烷基：
。
氮连接的杂环烷基可以是可含有0、1或2个独立地选自N、O和S的另外杂原子环原子的4-6元单环，或含有0、1、2或3个选自N、O和S的另外杂原子环原子的7-10元二环。二环氮连接的杂环烷基可以是桥连环、稠合环或螺环。氮连接的杂环烷基可以任选地被1-3个如本文中定义的取代基取代。
“杂芳基”是指含有5-14个碳原子且含有至少一个选自N、S (包括SO和SO2)和O的环杂原子的单环、二环或三环或环系，其中所述含有杂原子的环中的至少一个是芳族的。在其中所述环中的一个或多个是饱和的且含有一个或多个N原子的杂芳基环系的情况下，所述N可以呈季胺的形式。杂芳基的例子包括吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(包括S-氧化物和二氧化物)、苯并三唑基、呋喃并(2,3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、二苯并呋喃基等。二环杂芳基环的例子包括：
。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
“氧代”是指通过双键与另一个原子连接的氧原子，且可以表示为“=O”。
在任何胺存在于所述化合物中的情况下，所述N原子可以任选地呈具有一个或多个适当的另外取代的季胺的形式，如在本文中进一步描述的。
在任何环原子被指定为任选地被取代或呈指定形式（例如，被氧代基团取代的S，或呈N-氧化物形式的N）的情况下，这不排除当没有被氧代基团取代或没有呈N-氧化物形式时其它列出的任选取代基对任何环原子的取代。
当任何变量(例如，n、Ra、Rb等)在任何组分中或在式I、IA或IB中出现超过一次时，它在每次出现时的定义独立于它在每次其它出现时的定义。并且，取代基和/或变量的组合只有在该组合产生稳定化合物时才是允许的。
本文中使用的波浪线指示与所述化合物的其余部分的连接点。绘制在环系中的线，例如：，指示所述键可以连接至任何可取代的环原子。
在贯穿本公开内容使用的标准命名法下，最后描述命名的侧链的末端部分，其前面是朝向连接点的相邻官能团。
在选择本发明的化合物中，本领域普通技术人员会认识到，应当遵照众所周知的化学结构连接性和稳定性的原则选择各种取代基，即R1、RA等。
术语“取代”应当视为包括指定取代基的多个取代度。在公开或要求保护多个取代基基团的情况下，被取代的化合物可以独立地被一个或多个公开的或要求保护的取代基基团以单数或复数取代。独立地取代是指（两个或更多个）取代基可以相同或不同。
在式I、IA或IB的化合物中，所述原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或者所述原子中的一个或多个可以被人工地富集特定同位素，所述同位素具有相同原子数，但是其原子质量或质量数不同于在自然界中占优势地存在的原子质量或质量数。本发明意在包括式I、IA或IB的化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H或D)。氕是在自然界中存在的占优势的氢同位素。氘富集可以提供某些治疗优点，诸如增加体内半衰期或减少剂量需求，或者可以提供可用作生物样品的表征的标准品的化合物。通过本领域技术人员众所周知的常规技术，或者通过与在本文的方案和实施例中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体，无需过多实验可以制备在式I、IA或IB内的同位素富集的化合物。
除非在特定上下文中明确地做出相反说明，否则本文描述的各种环和环系变量或取代基中的任一个可以在任何环原子（即，任何碳原子或任何杂原子）处连接至所述化合物的其余部分，前提条件是，产生稳定的化合物。
除非明确地做出相反说明，否则本文举例的所有范围都是包含性的。例如，被描述为含有“1-4个杂原子”的杂芳族环是指所述环可以含有1、2、3或4个杂原子。还应该理解，本文引用的任何范围在其范围内包括在该范围内的所有子范围。因而，例如，被描述为含有“1-4个杂原子”的杂环，作为其方面，意图包括含有2-4个杂原子、3或4个杂原子、1-3个杂原子、2或3个杂原子、1或2个杂原子、1个杂原子、2个杂原子、3个杂原子和4个杂原子的杂环。类似地，C1-C6当与链（例如烷基链）一起使用时，是指所述链可以含有1、2、3、4、5或6个碳原子。它也包括其中所含的所有范围，包括C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C3-C6、C4-C6、C5-C6和所有其它可能的组合。
“稳定的”化合物是这样的化合物：其可以制备和分离，并且其结构和性能在一段时间内保持或可以被造成保持基本上不变，所述时间足以允许为了本文描述的目的使用所述化合物(例如，给对象治疗性施用)。本发明的化合物限于被式I、IA和IB包括的稳定的化合物。
术语“化合物”表示所述化合物，且在某些实施方案中，表示其任何水合物或溶剂化物，只要它们是稳定的。水合物是与水络合的化合物，且溶剂化物是与有机溶剂络合的化合物。
如上面指出的，本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式使用。本领域技术人员会认识到其中本发明的化合物可以形成盐的那些情况。术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐(包括内盐诸如两性离子)：其具有与母体化合物类似的有效性，且其不是生物学上或在其它方面不希望的(例如，对其接受者既无毒又不以其它方式有害)。因而，本发明的一个实施方案提供了本发明的化合物的药学上可接受的盐。本文中采用的术语“盐（一种或多种）”表示以下任一种：与无机和/或有机酸形成的酸性盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱性盐。可以如下形成本发明的化合物的盐：通过本领域普通技术人员已知的方法，例如，通过在介质（诸如盐在其中沉淀的介质）中或在水性介质中使本发明的化合物与一定量（诸如1当量）的酸或碱反应，随后低压冻干。
示例性的酸加成盐包括：乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐(“甲磺酸盐”)、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonates)(也被称作甲苯磺酸盐(tosylates))等。另外，通常认为适合于由碱性药学化合物形成药学可使用的盐的酸在下列文献中进行了讨论：例如，P. Stahl等人, Camille G. (编) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge等人,Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P.Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217；Anderson等人,The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York；和The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. 在它们的网站上)。这些公开内容通过对其引用并入本文。
示例性的碱性盐包括：铵盐，碱金属盐，例如钠、锂和钾盐，碱土金属盐，例如钙和镁盐，与有机碱(例如，有机胺)例如二环己基胺、叔丁胺、胆碱形成的盐，和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。可以用下列试剂将含有碱性氮的基团季铵化：例如，低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)，硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)，长链卤化物(例如，癸基、月桂基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)，芳烷基卤化物(例如，苄基溴和苯乙基溴)，等。
所有这样的酸盐和碱盐意图是在本发明范围内的药学上可接受的盐，并且就本发明的目的而言，所有的酸盐和碱盐被认为等效于相应化合物的游离形式。
另外，当本发明的化合物含有碱性基团（例如，但不限于脂族伯胺、仲胺、叔胺或环胺、芳族或杂芳基胺、吡啶或咪唑）和酸性基团（例如，但不限于四唑或羧酸）时，可以形成两性离子(“内盐”)且被包括在本文中使用的术语“盐（一种或多种）”内。应当理解，本发明的某些化合物可以以两性离子形式存在，从而具有在相同化合物内的阴离子和阳离子中心和净中性电荷。这样的两性离子被包括在本发明内。
式I、IA和IB的化合物可以作为快速互变的互变异构体存在，所述互变异构体具有不同的氢连接点，伴有一个或多个双键转移。本发明包括各种互变异构体以及它们的混合物。所述互变异构形式之间的比例将随条件而变化。如本领域普通技术人员众所周知的，可以以不同的方式绘制和命名这样的化合物。例如，在下面描绘的以下结构表现出可以绘制本发明的示例性化合物的不同方式：
应当理解，预见到式I、IA和IB的化合物的所有可能的互变异构形式以及它们的混合物是在本发明的范围内。还应当理解，尽管可以在说明书和所附权利要求书中描绘本发明的每个实施例化合物和实施方案的仅一种所述互变异构形式，但是这样的描绘包括对所述化合物的所有互变异构形式的提及，它们都被包括在本发明的范围内。
如上所述，本发明包括药物组合物，其包含本发明的式I、IA或IB的化合物、任选的一种或多种其它活性组分(例如，β-内酰胺抗生素)和药学上可接受的载体。载体的特征将取决于施用途径。“药学上可接受的”是指，所述药物组合物的成分必须彼此相容，不会干扰活性成分（一种或多种）的有效性，且对其接受者不是有害的(例如，有毒的)。因而，除了所述抑制剂以外，根据本发明的组合物还可以含有稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂和本领域众所周知的其它物质。
也如上所述，本发明包括一种用于治疗细菌感染的方法，所述方法包括给需要这种治疗的对象施用治疗有效量的式I、IA或IB的化合物或其药学上可接受的盐，以及β-内酰胺抗生素和任选的DHP抑制剂。本文中使用的术语“对象”(或可替换地，“患者”)表示动物，优选哺乳动物，且具体地表示人或非人动物，包括家畜动物和家养动物，包括、但不限于，牛、马、绵羊、猪、山羊、兔、猫、狗和需要治疗的其它哺乳动物。在选定的实施方案中，所述对象是人。在选定的实施方案中，所述对象已经是治疗、观察或实验的对象。关于式I、IA或IB的化合物的术语“施用”及其变体(例如，“施用”化合物)是指，将所述化合物或其药学上可接受的盐提供给需要治疗的个体。当与一种或多种其它活性剂(例如，碳青霉烯抗生素或DHP抑制剂或二者)一起联合提供化合物或其盐时，“施用”及其变体各自理解为包括同时或在不同的时间提供所述化合物或其盐和其它药剂。当同时施用组合产品的药剂时，它们可以在单一组合物中一起施用，或它们可以分别施用。应当理解，活性剂的“组合产品”可以是含有所有活性剂的单一组合物或各自含有一种或多种活性剂的多种组合物。在两种活性剂的情况下，组合产品可以是包含两种药剂的单一组合物或各自包含药剂之一的两种单独组合物；在三种活性剂的情况下，组合产品可以是包含所有三种药剂的单一组合物，各自包含药剂之一的三种单独组合物，或者其中一种组合物包含所述药剂中的两种且另一种组合物包含第三种药剂的两种组合物；以此类推。
适当地以有效量施用本发明的组合物和组合产品。当与β-内酰胺酶抑制剂(包括DHP抑制剂)一起使用时，术语“有效量”是指足以抑制β-内酰胺酶并由此在细胞、组织、系统、动物或人中引起寻求的应答的活性化合物的量(即，“抑制有效量”)。在一个实施方案中，所述有效量是用于减轻与β-内酰胺抗生素联合治疗的疾病或病症的症状(例如，与细菌感染和/或细菌抗药性有关的病症的愈合)的“治疗有效量”。在另一个实施方案中，所述有效量是用于预防被预防的疾病或病症的症状的“预防有效量”。当活性化合物(即，活性成分)作为盐施用时，对活性成分的量的提及是针对所述化合物的游离酸或游离碱形式。β-内酰胺抗生素的“有效量”是足以减轻被治疗的疾病或病症的症状(例如，与细菌感染和/或细菌抗药性有关的病症的愈合)的量。
本发明的组合物的施用适当地是胃肠外的、口服的、舌下的、透皮的、局部的、鼻内的、气管内的、眼内的或直肠内的，其中将所述组合物使用本领域众所周知的配制方法适当地配制用于通过选定的途径施用，所述配制方法包括例如在Remington- The Science andPractice of Pharmacy, 第21版, 2006中的第39、41、42、44和45章中描述的用于制备和施用制剂的方法。在一个实施方案中，在医院场合静脉内地施用本发明的化合物。在另一个实施方案中，施用是以片剂或胶囊等形式口服。当全身性地施用时，治疗组合物例如适当地以足以达到至少约1µg/mL，且在另外的实施方案中，达到至少约10µg/mL和至少约25µg/mL的抑制剂的血液水平的剂量施用。对于局限性施用，比此低得多的浓度可以是有效的，且可以耐受高得多的浓度。
通过用可接受的溶剂重构所述化合物的粉末形式，可以进行本发明的化合物的静脉内施用。合适的溶剂包括，例如，盐水溶液(例如，0.9%氯化钠注射液)和无菌水(例如，无菌注射用水、含有对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的抑菌注射用水、或含有0.9%苯甲醇的抑菌注射用水)。可以如下得到所述化合物的粉末形式：将所述化合物γ-辐照，或将所述化合物的溶液低压冻干，此后可以将所述粉末在室温或低于室温储存(例如，在密封的小瓶中)直到将它重构。在重构的静脉内溶液中的化合物的浓度可以是，例如，在约0.1 mg/mL至约20 mg/mL的范围内。
本发明还包括一种用于抑制细菌生长的方法，所述方法包括给细菌细胞培养物、或给被细菌感染的细胞培养物、组织或生物体施用抑制有效量的式I的化合物。本发明的另外实施方案包括刚才描述的细菌生长抑制方法，其中在其中使用的本发明的化合物是上述实施方案、子实施方案或类别之一的化合物。在这些实施方案中，所述化合物可以任选地以药学上可接受的盐的形式使用。所述方法可能包括将式I、IA或IB的化合物施用给体外实验细胞培养物以阻止β-内酰胺抗性细菌的生长。所述方法可以可替换地包括将式I、IA或IB的化合物施用给动物（包括人），以阻止体内β-内酰胺抗性细菌的生长。在这些情况下，式I、IA或IB的化合物通常与β-内酰胺抗生素共同施用。
本发明的化合物可以用于与β-内酰胺抗生素联合地治疗、预防或抑制细菌生长或由对β-内酰胺抗生素具有抗性的细菌引起的感染。更具体地，所述细菌可以是对β-内酰胺抗生素具有高度抗性的金属-β-内酰胺酶阳性菌株。术语“轻度抗性的”和“高度抗性的”是本领域普通技术人员充分理解的(参见，例如，Payne等人,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38:767-772 (1994); Hanaki等人,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 30:11.20-11.26 (1995))。为了本发明的目的，对亚胺培南具有高度抗性的细菌菌株是亚胺培南对其具有>16µg/mL的MIC的那些，且对亚胺培南具有轻度抗性的细菌菌株是亚胺培南对其具有>4µg/mL的MIC的那些。
除了在抗生素药剂的抗菌谱内包含的那些感染以外，本发明的化合物可以与抗生素药剂联合使用用于治疗由B类β-内酰胺酶产生菌株造成的感染。B类金属-β-内酰胺酶产生细菌的例子是铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）、恶臭假单胞菌（Pseudomonas putida）、阴沟肠杆菌（Enterobacter cloacae）、肺炎克雷伯氏菌（Klebsiella pneumoniae）、产酸克雷伯氏菌（Klebsiella oxytoca）、大肠杆菌（Escherichia coli）、粘质沙雷氏菌（Serratia marcescens）、产气肠杆菌（Enterobacter aerogenes）、阿氏肠杆菌（Enterobacter asburiae）、弗氏柠檬酸杆菌（Citrobacter freundii）、奇异变形菌（Proteus mirabilis）、摩氏摩根氏菌（Morganella morganii）、雷氏普罗威登斯菌（Providencia rettgeri）和鲍氏不动杆菌（Acinetobacter baumannii）。
通常有利的是，与碳青霉烯、青霉素、头孢菌素或其它β-内酰胺抗生素或其前药混合或结合使用式I、IA或IB的化合物。有利的是，因为所述化合物的B类β-内酰胺酶抑制特性，与一种或多种β-内酰胺抗生素联合使用式I、IA或IB的化合物。还有利的是，与一种或多种A、C和D类β-内酰胺酶抑制剂联合使用式I、IA或IB的化合物以进一步限制β-内酰胺敏感性。如已经指出的，式I、IA或IB的化合物和β-内酰胺抗生素可以单独施用(同时或在不同的时间)，或以含有两种活性成分的单一组合物的形式施用。
适合用于用在本发明中的碳青霉烯类、青霉素类、头孢菌素类和其它β-内酰胺抗生素类包括已知表现出对B类β-内酰胺酶的不稳定性或在其它方面对B类β-内酰胺酶敏感的那些。
当将式I、IA或IB的化合物与碳青霉烯抗生素组合时，还可以组合脱氢肽酶(DHP)抑制剂。许多碳青霉烯类对被称作DHP的肾酶的攻击敏感。该攻击或降解可能减小碳青霉烯抗细菌剂的效力。DHP的抑制剂和它们与碳青霉烯类一起的应用公开在，例如，美国专利号4,539,208; 4,616,038; 4,880,793；和5,071,843。一种优选的DHP抑制剂是7-(L-2-氨基-2-羧基乙基硫基)-2-(2,2-二甲基环丙烷甲酰胺)-2-庚烯酸或其药学上可接受的盐。
适合用于与本发明的化合物共同施用的碳青霉烯类包括亚胺培南, 厄他培南,美罗培南, 比阿培南, (4R, 5S, 6S)-3-[3S, 5S)-5-(3-羧基苯基-氨甲酰基)吡咯烷-3-基硫基]-6-(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸,(1S, 5R, 6S)-2-(4-(2-(((氨甲酰基甲基)-1,4-二氮鎓(diazonia)双环[2.2.2]辛-1-基)-乙基(1,8-萘并磺内酰胺)甲基)-6-[1(R)-羟基乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯(em)-3-甲酸根(carboxylate)氯化物, BMS181139 ([4R-[4α,5β,6β(R*)]]-4-[2-[(氨基亚氨基甲基)氨基]乙基]-3-[(2-氰基乙基)硫基]-6-(1-羟基乙基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸), BO2727 ([4R-3[3S*,5S*(R*)], 4α,5β,6β(R*)]]-6-(1-羟基乙基)-3-[[5-[1-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-3-吡咯烷基]硫基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸单盐酸盐), E1010 ((1R, 5S, 6S)-6-[1(R)-羟基甲基]-2-[2(S)-[1(R)-羟基-1-[吡咯烷-3(R)-基]甲基]吡咯烷-4(S)-基硫烷基]-1-甲基-1-碳-2-青霉烯-3-甲酸盐酸盐)和S4661 ((1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(氨磺酰基氨基甲基)吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯(em)-3-甲酸), (1S,5R,6S)-1-甲基-2-{7-[4-(氨基羰基甲基)-1,4-二氮鎓(diazonia)双环(2.2.2)辛烷-1基]-甲基-芴-9-酮-3-基}-6-(1R-羟基乙基)-碳青霉-2-烯(em)-3甲酸根氯化物。
适合用于与本发明的化合物共同施用的青霉素类包括苄青霉素、苯氧甲基青霉素、羧苄西林、阿度西林、丙匹西林、氨苄西林、阿莫西林、依匹西林、替卡西林、环己西林、吡苄西林、阿洛西林、美洛西林、磺苄西林、哌拉西林和其它已知的青霉素。所述青霉素可以以其前药形式使用；例如作为体内可水解的酯，例如氨苄西林、苄青霉素和阿莫西林的乙酰氧基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯、α-乙氧基碳酰氧基-乙基酯和酞基酯；作为含有6-α-氨基乙酰氨基侧链的青霉素(例如海他西林、美坦西林和阿莫西林的类似衍生物)的醛或酮加合物；和作为羧苄西林和替卡西林的酯，例如苯基和茚满基α-酯。
适合用于与本发明的化合物共同施用的头孢菌素类包括头孢曲秦、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢唑林、头孢氨苄、头孢乙腈、头孢匹林、头孢孟多酯钠、头孢拉定、4-羟基头孢氨苄、头孢来星、头孢哌酮、头孢磺啶、ceftolozane、头孢他啶、头孢呋辛、头孢美唑、头孢噻肟、头孢曲松、头孢吡肟和其它已知的头孢菌素类，它们都可以以其前药形式使用。
除了青霉素类和头孢菌素类以外可以与本发明的化合物共同施用的β-内酰胺抗生素类包括氨曲南、拉氧头孢(Moxalactam)和其它已知的β-内酰胺抗生素类诸如碳青霉烯类如亚胺培南、厄他培南、美罗培南或(4R, 5S, 6S)-3-[(3S,5S)-5-(3-羧基苯基氨甲酰基)吡咯烷-3-基硫基]-6-(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，它们都可以以其前药形式使用。
在一个实施方案中，与本发明的化合物共同施用的抗生素选自亚胺培南、厄他培南、美罗培南和(4R, 5S, 6S)-3-[(3S,5S)-5-(3-羧基苯基氨甲酰基)吡咯烷-3-基硫基]-6-(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
在另一个实施方案中，与本发明的化合物共同施用的抗生素选自由氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林和替卡西林组成的青霉素类。这样的青霉素类可以任选地以它们的药学上可接受的盐（例如它们的钠盐）的形式使用。氨苄西林或阿莫西林可以可替换地以用于用在可注射的或可输注的混悬液中的两性离子形式(通常作为氨苄西林三水合物或阿莫西林三水合物)的细颗粒形式使用。在该实施方案的一个方面，与本发明的化合物共同施用的青霉素是阿莫西林，任选地呈它的钠盐或三水合物的形式。
在另一个实施方案中，与本发明的化合物共同施用的抗生素选自由头孢噻肟、头孢曲松、头孢吡肟和头孢他啶组成的头孢菌素类集合，其任选地以它们的药学上可接受的盐（例如它们的钠盐）的形式使用。
在本发明的某些实施方案中，除了β-内酰胺抗生素以外，本发明的化合物与丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂(其可以抑制A、C、D类β内酰胺酶)联合。丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂包括、但不限于阿维巴坦、vaborbactam、relebactam、他唑巴坦和克拉维酸。
当与β-内酰胺抗生素和任选的β-内酰胺酶抑制剂一起共同施用时，本发明的化合物和所述抗生素的组合产品可以提供协同效应。术语“协同效应”和“协同作用”指示，当共同施用两种或更多种药物时产生的效应大于基于当分别施用所述化合物时产生的效应所预见到的效应。尽管不希望受理论约束，据信，本发明的化合物是这样的β-内酰胺酶抑制剂：其起作用以阻止β-内酰胺抗生素的降解，由此增强它们的效力和产生协同效应。
在本文中采用的缩写包括以下的：Ac = 乙酰基= CH3C(=O)；AcOH = 乙酸; ACN =MeCN = 乙腈; aq = 水性的; BH3 DMS = 硼烷二甲硫醚; BINAP = (2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)；BLI = β-内酰胺酶抑制剂; Bn = 苄基; BOC (或Boc)= 叔丁基氧基羰基; Boc酸酐= Boc2O= 二碳酸二叔丁酯；第3代BrettPhos前段催化剂=[(2-二-环己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II); BPBD = N,N′-{双(吡啶-2-基)亚苄基}丁烷-1,4-二胺; CBZ (或Cbz)= 苄氧羰基(可替换地，苄氧基羰基)；CH3CN = 乙腈；CELITE= 硅藻土; conc. = 浓缩的; DBU = 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯; DCM = 二氯甲烷; DEAD = 偶氮二甲酸二乙酯; DIAD =偶氮二甲酸二异丙酯; DIBAL-H = 二异丁基氢化铝; DIEA = N,N-二异丙基乙胺; DIPEA= 二异丙基乙胺(或Hunig氏碱)；DMA = 二甲基乙酰胺; DMAP = 4-二甲基氨基吡啶或N,N-二甲基氨基吡啶；DME = 1,2-二甲氧基乙烷; DMF = N,N-二甲基甲酰胺; DMSO = 二甲亚砜; DPPA = 叠氮磷酸二苯酯; EA = AcOEt = EtOAc =乙酸乙酯; EDC = 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺; Et = 乙基; EtOH = 乙醇; HATU =(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)；hex = 己烷; HOAt = 1-羟基-7-氮杂苯并三唑; HPLC = 高效液相色谱法; h或hr = 小时; i-Pr = 异丙醇; KOAc =乙酸钾; LCMS = LC-MS = 液相色谱法/质谱法; LDA = 二异丙基氨基锂; mCPBA = 间氯过氧苯甲酸; Me = 甲基; MeCN = 乙腈; MeOH = 甲醇; MIC = 最小抑制浓度; min =分钟; MPLC = 中压液相色谱法; Ms = 甲烷磺酰基;MsCl = 甲烷磺酰氯;n-BuLi =正丁基锂;NCS = N-氯琥珀酰亚胺; NIS = N-碘琥珀酰亚胺; NMP = N-甲基-2-吡咯烷酮; NMR =核磁共振; PCy3 Pd G2 =第2代PCy3前段催化剂= 氯[(三环己基膦)-2-(2′-氨基联苯)]钯(II)；Pd(dppf)Cl2 = [1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；PE =Pet.醚=石油醚;Ph = 苯基; PMB = 对甲氧基苄基；第2代PPh3前段催化剂=第2代PPh3前段催化剂= 氯(三苯基膦)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)；prep-HPLC = 制备型HPLC; RBF =圆底烧瓶;RPLC = 反相液相色谱法; RT =室温; SFC = 超临界流体色谱法; SM = 起始原料; TBAF= 四丁基氟化铵；第3代tBuXPhos前段催化剂= [(2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II); TEA = 三乙胺；TFA = 三氟乙酸; THF= 四氢呋喃; TLC = 薄层色谱法; TMS = 三甲基硅烷; TMSN3 = 叠氮基三甲基硅烷;XPhos-Pd-2G或XPHOS Pd G2前段催化剂或第2代Xphos前段催化剂= 氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II), X-Phos氨基联苯氯化钯前段催化剂。
使用容易得到的起始原料、试剂和常规合成操作，可以根据下述反应方案和实施例或其改进容易地制备本发明的化合物。在这些反应中，也可能利用已知的变体。本领域普通技术人员考虑到下述反应方案和实施例会容易地明白用于制备本发明的化合物的其它方法。
可以根据一般方案I制备本发明的磺酰胺化合物ID。根据所述方案，可以在有碱(诸如碳酸铯)存在下使溴化物中间体1a和1b选择性地在溴位置处与2(三甲基甲硅烷基)乙硫醇反应以得到硫醚2a和2b。氧化，例如通过使用间氯过氧苯甲酸，产生砜3a和3b。用四丁基氟化铵(TBAF)处理，产生对应的亚磺酸4a和4b。所述亚磺酸可以以多种方式转化成对应的磺酰氯，例如通过用N-氯琥珀酰亚胺处理。在有碱诸如三乙胺存在下用胺处理得到的磺酰氯5a和5b，得到磺酰胺6a和6b。可替换地，通过在有胺反应物存在下与N-氯琥珀酰亚胺反应，可以将亚磺酸4a和4b以一锅的方式直接转化成磺酰胺6a和6b。例如使用钯催化剂，与烷基、芳基、杂芳基或乙烯基硼酸、硼酸酯、有机锡烷、有机铜或有机锌试剂的金属介导的偶联得到中间体7a和7b。最终的PMB保护基除去可以在酸性条件下实现，诸如通过在碳阳离子清除剂（诸如茴香醚或三乙基硅烷）的任选存在下使用TFA，得到目标化合物ID。
可替换地，可以根据方案II制备磺酰胺化合物ID。根据所述方案，例如使用钯催化剂，对碘中间体3a和3b进行与烷基、芳基、杂芳基或乙烯基硼酸、硼酸酯、有机锡烷、有机铜或有机锌试剂的金属介导的偶联，以产生中间体8a和8b。当R’含有活性NH基团时，使用Boc酸酐和碱诸如4-二甲基氨基吡啶可以将这些任选地保护为叔丁氧基氨基甲酸酯，得到9a和9b。三甲基甲硅烷基乙烷砜向对应的磺酰氯的转化可以在两个步骤中完成(如在方案I中所述)以产生11a和11b。磺酰氯与胺的偶联然后可以在有碱(诸如三甲胺)存在下完成，得到12a和12b。最终的PMB保护基除去在酸性条件下完成，诸如通过在碳阳离子清除剂（诸如茴香醚或三乙基硅烷）的任选存在下使用TFA，得到目标化合物ID。再次，当中间体12a和12b含有酸不稳定的保护基(如叔丁氧基羰基)时，该保护基的并行除去发生在PMB基团的最终酸性除去中。这可以在一个步骤中完成，或如下以逐步方式完成：用TFA在室温处理以除去基团诸如叔丁氧基羰基，然后与TFA和茴香醚或茴香硫醚一起加热以除去PMB基团。
可以根据方案III制备中间体1a和1b。根据所述方案，通过用LDA处理，随后用干冰处理，可以将商购可得的芳基氟化物13转化成羧酸14。所述羧酸官能团可以以本领域已知的众多方式转化成对应的腈15。一个方案涉及向酰基氯的转化，例如使用草酰氯，随后用氢氧化铵处理以得到羧酰胺，并最后脱水，例如使用三氯-1,3,5-三嗪，以得到腈15。使用苄基硫醇和碱诸如氢化钠对氟化物的亲核芳族取代会提供硫醚16。使用几种方法之一，例如通过用叠氮基三甲基硅烷和二丁基氧化锡处理，可以将存在于16中的腈转化成四唑17。苄基硫醚向磺酰氯的转化可以以几种方式完成，例如，通过在乙酸中用N-氯琥珀酰亚胺处理。然后用氢氧化铵处理，得到磺酰胺18。通过在有碱（诸如碳酸钾）和NaI和四丁基氯化铵（作为催化剂）存在下用过量的对甲氧基苄基氯处理，可以将四唑和磺酰胺并行保护以得到位置异构体混合物1a和1b。通常1a和1b作为位置异构体的混合物使用，但是可以任选地将所述异构体分离并以相同的方式单独使用。在下面的实施例中，应当理解，位置异构体的混合物或各位置异构体可以互换使用(偶尔为简便起见仅显示一种异构体)。
参考实施例1
6-溴-3-碘-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯磺酰胺和6-溴-3-碘-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺
步骤A: 3-溴-2-氟-6-碘苯甲酸
在用氮气惰性气氛净化和维持的2000-mL 3-颈圆底烧瓶中放入(i-Pr)2NH (40.4 g,400.00 mmol, 1.20当量)在THF (400 mL)中的溶液。这之后在-20℃在搅拌下历时30分钟逐滴加入正丁基锂(146 mL, 1.10当量)。在-78℃在搅拌下向其中逐滴加入1-溴-2-氟-4-碘苯(100 g, 332.34 mmol, 1.00当量)在THF (600 mL)中的溶液。将得到的溶液在-78℃搅拌90分钟。然后将反应混合物倒入1.5 L干冰中。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物用2000 mL氢氧化钠水溶液(4 M)稀释，然后用2 x 800 mL乙醚洗涤。将水溶液用HCl (2M)调至pH 2，然后用3 x 800 mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用3 x 500 mL水洗涤，干燥，并在真空下浓缩以得到标题化合物。
步骤B: 3-溴-2-氟-6-碘苯甲酰氯
在3000-mL圆底烧瓶中放入3-溴-2-氟-6-碘苯甲酸(235 g, 681.35 mmol, 1.00当量)和亚硫酰氯(1175 mL)。将得到的溶液在80℃在油浴中搅拌2小时。将得到的混合物冷却并在真空下浓缩以得到标题化合物。
步骤C: 3-溴-2-氟-6-碘苯甲酰胺
在10000-mL 4-颈圆底烧瓶中放入NH4OH (840 g)在THF (2000 mL)中的溶液，随后在搅拌下在0℃逐滴加入3-溴-2-氟-6-碘苯甲酰氯(223 g, 614 mmol, 1.00当量)在THF(2460 mL)中的溶液。将得到的溶液在室温搅拌60分钟。将得到的混合物在真空下浓缩。将固体通过过滤收集以得到标题化合物。
步骤D: 3-溴-2-氟-6-碘苄腈
在10000-mL 4-颈圆底烧瓶中放入3-溴-2-氟-6-碘苯甲酰胺(223 g, 648 mmol, 1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(4460 mL)中的溶液、三氯-1,3,5-三嗪(840 g, 4.56 mol,7.00当量)。将得到的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入10 L碳酸氢钠水溶液中。将固体通过过滤收集以得到标题化合物。
步骤E: 2-(苄基硫烷基)-3-溴-6-碘苄腈
在用氮气惰性气氛净化和维持的5000-mL 4-颈圆底烧瓶中放入氢化钠(14.8 g, 617mmol, 1.20当量)在1,4-二噁烷(1000 mL)中的溶液。在搅拌下在0℃历时20分钟逐滴加入苯基甲硫醇(38.1 g, 306.76 mmol, 1.00当量)在1,4-二噁烷(100 mL)中的溶液。在搅拌下在0℃向其中逐滴加入3-溴-2-氟-6-碘苄腈(100 g, 306.84 mmol, 1.00当量)在1,4-二噁烷(400 mL)中的溶液。将得到的溶液在室温搅拌60分钟并在60℃搅拌另外60分钟。然后将反应物通过加入750 mL HCl (1 M)淬灭。将得到的溶液用3 L水稀释，然后用3x1 L乙酸乙酯萃取。将有机层合并，干燥并在真空下浓缩。将残余物应用到硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱以得到标题化合物。
步骤F: 5-[2-(苄基硫烷基)-3-溴-6-碘苯基]-1H-1,2,3,4-四唑
在3000-mL 4-颈圆底烧瓶中放入2-(苄基硫烷基)-3-溴-6-碘苄腈(54.0 g, 126mmol, 1.00当量)在甲苯(750 mL)中的溶液、TMSN3 (43.4 g, 3.00当量)和二丁基氧化锡(6.3 g, 0.20当量)。将得到的溶液在105℃在油浴中搅拌48小时。将反应混合物冷却至室温。将得到的溶液用3 L氢氧化钠水溶液稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将水层用HCl (2 M)调至pH 3，然后用2x1 L乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用2x1 L水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以得到标题化合物。
步骤G: 5-[2-(苄基硫烷基)-3-溴-6-碘苯基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-1, 2,3,4-四唑和5-[2-(苄基硫烷基)-3-溴-6-碘苯基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-1,2,3, 4-四唑
在用氮气惰性气氛净化和维持的3000-mL 3-颈圆底烧瓶中放入5-[2-(苄基硫烷基)-3-溴-6-碘苯基]-1H-1,2,3,4-四唑(84.4 g, 178 mmol, 1.00当量)在氯仿(700 mL)中的溶液、碳酸钾(49.0 g, 355 mmol, 2.00当量)在水(520 mL)中的溶液和四丁基氯化铵(10.2 g, 0.20当量)。这之后在搅拌下在15℃逐滴加入对甲氧基苄基氯(42.2 g, 1.50当量)。将得到的溶液在50℃在油浴中搅拌180 min。将反应混合物冷却至室温。将得到的溶液用200 mL水稀释，然后用2x200 mL DCM萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物应用到硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱，得到作为两种异构体的混合物的标题化合物。
步骤H: 6-溴-3-碘-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯-1-磺酰氯和6-溴- 3-碘-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1-磺酰氯
在用氮气惰性气氛净化和维持的2000-mL 4-颈圆底烧瓶中放入5-[2-(苄基硫烷基)-3-溴-6-碘苯基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-1,2,3,4-四唑和5-[2-(苄基硫烷基)-3-溴-6-碘苯基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-1,2,3,4-四唑(50.0 g, 84.3 mmol, 1.00当量, 60%)、DCM (750 mL)、AcOH (12.7 g, 211 mmol, 2.50当量)和水(3.8 g, 2.5当量)的混合物。然后在搅拌下在0℃逐滴加入SO2Cl2 (28.3 g, 2.50当量)。将得到的溶液在室温搅拌60分钟。将得到的混合物在真空下浓缩以得到标题化合物异构体混合物。
步骤I: 6-溴-3-碘-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯磺酰胺和6-溴-3- 碘-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺
在用氮气惰性气氛净化和维持的2000-mL 4-颈圆底烧瓶中放入6-溴-3-碘-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯-1-磺酰氯和6-溴-3-碘-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1-磺酰氯(异构体混合物, 50.0 g, 52.7 mmol, 1.00当量, 60%)在THF (300mL)中的溶液和NH4OH (200 mL)在THF (200 mL)中的溶液。将得到的溶液在室温搅拌60分钟。将得到的溶液用3x150 mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物在以下条件下用Flash-Prep-HPLC纯化：柱, C18硅胶；流动相, H2O: MeCN= 25在30 min内增加至H2O: MeCN = 55；检测器, UV 210 nm, 以得到标题化合物。H-NMR(DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 3.727-3.748 (3H, d), 5.001-5.068 (0.78H, m), 5.428-5.477 (0.75H, m), 5.941 (0.5H, m), 6.823-6.958 (2H, m), 7.148-7.363 (2H, m),7.732-7.864 (1.6H, m), 7.993-8.117 (3H, m)。
参考实施例2
6-溴-3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯磺酰胺和6-溴-3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺
步骤A: 3-溴-2-氟-6-碘苯甲酸
在用氮气惰性气氛净化和维持的5000-mL 4-颈圆底烧瓶中，放入双(丙烷-2-基)胺(121.2 g, 1.20 mol, 1.20当量)和THF (1000 mL)。这之后在搅拌下在-78℃历时20分钟逐滴加入正丁基锂(440 mL, 2.5 M在己烷类中，1.10 mol, 1.10当量)。60分钟以后，在搅拌下在-78℃历时30分钟逐滴加入1-溴-2-氟-4-碘苯(300 g, 997 mmol, 1.00当量)在THF(2000 mL)中的溶液。将得到的溶液在液氮浴中在-78℃搅拌2小时。通过LCMS监测反应进程。然后将反应物通过倒入5000 g干冰中进行淬灭。搅拌2小时以后，将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物溶解在3000 mL 4 M氢氧化钠水溶液中。将得到的溶液用2x1000 mL乙醚萃取。将水溶液的pH值用氯化氢水溶液(1 M)调节至2-3。将得到的溶液用4x1000 mL乙酸乙酯萃取，并将有机层合并和经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过从己烷类重结晶进行纯化以得到标题化合物。
步骤B: 3-溴-2-氟-6-碘苯甲酰氯
在用氮气惰性气氛净化和维持的5000-mL 3-颈圆底烧瓶中，放入3-溴-2-氟-6-碘苯甲酸(273 g, 791.5 mmol, 1.00当量)、THF (2730 mL)和N,N-二甲基甲酰胺(27.3 mL)。这之后在搅拌下在20℃历时20分钟逐滴加入草酰氯(110.9 g, 873.7 mmol, 1.10当量)。将得到的溶液在室温搅拌1小时。通过LCMS监测反应进程。将得到的混合物在真空下浓缩以得到标题化合物。
步骤C: 3-溴-2-氟-6-碘苯甲酰胺
在用氮气惰性气氛净化和维持的5000-mL 4-颈圆底烧瓶中，放入NH4OH (1200 g)。这之后在0℃在搅拌下历时30分钟逐滴加入3-溴-2-氟-6-碘苯甲酰氯(280 g, 771 mmol,1.00当量)在THF (2800 mL)中的溶液。将得到的溶液在室温搅拌1小时。通过LCMS监测反应进程。将得到的混合物在真空下浓缩。将固体通过过滤收集，并用H2O洗涤以得到标题化合物。
步骤D: 3-溴-2-氟-6-碘苄腈
在用氮气惰性气氛净化和维持的10000-mL 4-颈圆底烧瓶中，放入3-溴-2-氟-6-碘苯甲酰胺(270 g, 785.1 mmol, 1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(5400 mL)。这之后在0℃分份加入三氯-1,3,5-三嗪(1014 g, 5.50 mol, 7.00当量)。将得到的溶液在室温搅拌2小时。通过LCMS监测反应进程。然后将反应物通过加入15000 mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。将固体通过过滤收集以得到标题化合物。
步骤E: 2-(苄基硫烷基)-3-溴-6-碘苄腈
在用氮气惰性气氛净化和维持的5000-mL 4-颈圆底烧瓶中，放入氢化钠(34 g, 60%的在矿物油中的分散体, 850 mmol, 1.20当量)和1,4-二噁烷(700 mL)。这之后在10℃在搅拌下历时15分钟逐滴加入苯基甲硫醇(88.7 g, 714.2 mmol, 1.00当量)在1,4-二噁烷(950 mL)中的溶液。30分钟以后，在10℃在搅拌下向该反应混合物中逐滴加入3-溴-2-氟-6-碘苄腈(230 g, 705.7 mmol, 1.00当量)在1,4-二噁烷(1800 mL)中的溶液。将得到的溶液在室温搅拌2小时。然后将反应物通过倒入5000 mL水/冰中进行淬灭。将得到的溶液用5x1000 mL乙酸乙酯萃取，并将有机层合并。将有机层用2x1000 mL水和2x1000 mL饱和碳酸氢钠溶液和2x1000 mL盐水洗涤。将得到的混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过从乙醚重结晶进行纯化以得到标题化合物。
步骤F: 5-[2-(苄基硫烷基)-3-溴-6-碘苯基]-1H-1,2,3,4-四唑
在2000-mL 4-颈圆底烧瓶中，放入2-(苄基硫烷基)-3-溴-6-碘苄腈(66 g, 153.5mmol, 1.00当量)、甲苯(660 mL)、叠氮基三甲基硅烷(44.2 g, 383.6 mmol, 2.50当量)和二丁基氧化锡(7.7 g, 30.93 mmol, 0.20当量)。将得到的溶液在油浴中在105℃搅拌48小时。通过LCMS监测反应进程。将反应混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。将残余物通过用四氢呋喃:PE (100:1)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到标题化合物。
步骤G: 6-溴-3-碘-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯-1-磺酰氯
在用氮气惰性气氛净化和维持的2000-mL 4-颈圆底烧瓶中，放入5-[2-(苄基硫烷基)-3-溴-6-碘苯基]-1H-1,2,3,4-四唑(100 g, 211.4 mmol, 1.00当量)、乙酸(1000 mL)和水(100 mL)。这之后分份加入NCS (70.7 g, 529.5 mmol, 2.50当量)，使用冰/水浴吸收在加入NCS过程中发生的放热，并维持大约20-30℃的内部温度。将得到的溶液在室温搅拌2小时，根据需要使用冰/水浴维持加入NCS（它是放热的）以后的温度。通过LCMS监测反应进程。将得到的混合物在真空下浓缩，并然后用2000 mL EtOAc稀释。将得到的混合物用2x1000mL水和2x1000 mL盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以得到标题化合物。
步骤H: 6-溴-3-碘-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯-1-磺酰胺
在用氮气惰性气氛净化和维持的3000-mL 4-颈圆底烧瓶中，放入NH4OH (1180 mL)和THF (290 mL)。这之后在0℃搅拌下逐滴加入6-溴-3-碘-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯-1-磺酰氯(118 g, 262.5 mmol, 1.00当量)在THF (300 mL)中的溶液。将得到的溶液在冰/盐浴中在0-25℃搅拌2小时(缓慢地温热至室温)。通过LCMS监测反应进程。将得到的混合物在真空下浓缩，并用500 mL乙醚稀释。搅拌30分钟以后，将固体通过过滤收集以得到标题化合物。
步骤I: 6-溴-3-碘-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[1-[(4-甲氧基苯基)甲 基]-1H-1,2,3,4-四唑-5-基]苯-1-磺酰胺和6-溴-3-碘-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2- [2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-1,2,3,4-四唑-5-基]苯-1-磺酰胺
在用氮气惰性气氛净化和维持的3000-mL 4-颈圆底烧瓶中，放入6-溴-3-碘-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯-1-磺酰胺(105 g, 244.2 mmol, 1.00当量)、氯仿(1050 mL)、碳酸钾(168.9 g, 1.22 mol, 5.00当量)、水(525 mL)、NaI (11 g, 73.4 mmol, 0.30当量)、四丁基氯化铵(20.4 g, 73.4 mmol, 0.30当量)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(230 g, 1.47 mol,6.00当量)。将得到的溶液在油浴中在50℃搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。将反应混合物冷却至室温。将得到的溶液用2x1000 mL DCM萃取。将有机层合并和经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以得到标题化合物。1H-NMR: (300 MHz, CDCl3,ppm): δ 7.956-7.928 (m,0.5H), 7.852-7.824 (m, 1H), 7.656-7.612 (m, 1.5H), 7.323-7.282 (m, 1.5H),7.195-7.224 (m, 2H), 6.944-6.908 (m, 6H), 6.822-6.760 (m, 9H), 5.791 (m, 1H),5.570-5.521 (m, 1H), 5.149-5.100 (m, 1H), 4.769-4.718 (m, 2H), 4.232-4.221(m, 2H), 3.900-3.848 (m, 2H), 3.789-3.742 (m, 14H)。
在以下实验操作中，可以将参考实施例2的化合物用作4-甲氧基苄基四唑位置异构体的混合物。可替换地，可以将两种位置异构体分离，且各自可以以相同方式如下所述使用。在下面的某些参考实施例和实施例中，明确地使用两种位置异构体；但是，在其它情况下，为简便起见，仅显示一种位置异构体。应当理解，在这些情况下，通常使用位置异构体的混合物。
参考实施例3
3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺和3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺
步骤A: 3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-(2- (三甲基甲硅烷基)乙基硫基)苯磺酰胺和3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(1-(4-甲氧基苄 基)-1H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)硫基)苯磺酰胺
将商购可得的(例如，来自Sigma-Aldrich订货号364681)、已知的(Canadian Journal of Chemistry, 1994, 72(2), 325; Journal of Organic Chemistry, 2005, 70(14),5611)2-(三甲基甲硅烷基)乙硫醇(21.24 g, 158 mmol)加入NaH (7.59 g, 60%的在矿物油中的分散体, 190 mmol)在DMF (350 mL)中的混合物中。将得到的混合物在0℃搅拌30分钟。此后，分份加入6-溴-3-碘-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-1,2,3,4-四唑-5-基]苯-1-磺酰胺和6-溴-3-碘-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-1,2,3,4-四唑-5-基]苯-1-磺酰胺(50 g, 63.4 mmol)。将得到的混合物在氮气氛下在室温搅拌2小时。通过LCMS监测反应，并用水(500 mL)淬灭。将得到的混合物用EtOAc(2x300 mL)萃取。将有机层合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+H]+: 844。
步骤B: 3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6- (2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰基)苯磺酰胺和3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(1-(4-甲 氧基苄基)-1H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺
在0℃将m-CPBA (654 g, 379 mmol)加入3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基硫基)苯磺酰胺和3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)硫基)苯磺酰胺(160 g, 190 mmol)在DCM (2000 mL)中的溶液中。将得到的混合物在氮气氛下在室温搅拌过夜。通过LCMS监测反应。将得到的混合物用饱和Na2S2O3溶液(150 mL)淬灭，并用饱和Na2CO3溶液(1 L)和水(1 L)洗涤。将有机层收集并在真空下浓缩。将残余物通过用EtOAc/PE (1/2)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到标题化合物：LCMS (ESI)C36H42IN5O7S2Si [M+H]+的计算值: 876，实测876; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.62 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.69-7.68 (m,0.5H), 7.56-7.53 (m, 0.5H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.91-6.79 (m, 12H), 5.44-5.39(m, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.58-4.53 (m, 2H), 3.98-3.79 (m, 2H), 3.75-3.66(m, 9H), 2.50-2.48 (m, 2H), 1.19-1.03 (m, 1H), 0.83-0.82 (m, 1H), 0.01 (s,9H)。
参考实施例4
2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸和2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯亚磺酸
在0℃向3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺和3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺(2.0 g, 2.28mmol)在THF (23 mL)中的溶液中逐滴加入四丁基氟化铵(5.02 mL, 1.0 M的在THF中的溶液，5.02 mmol)。将反应混合物在N2下在室温搅拌30分钟。将得到的混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和KHSO4水溶液洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩以得到作为固体的粗产物。将粗制物质直接用于制备本发明的化合物：LCMS [M+H]+: 776。
参考实施例5
2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯磺酰氯和2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯磺酰氯
将2-(N, N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸(800 mg, 1.031 mmol)在THF (10 mL)中的溶液冷却至0℃。历时5分钟加入1-氯吡咯烷-2,5-二酮(275 mg, 2.063 mmol)在THF (2 mL)中的溶液。将混合物在相同温度搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩以得到粗产物：LCMS (ESI)[M+H]+: 810。
参考实施例6
(4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(氯磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-2-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯
步骤A: 3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2- (三甲基甲硅烷基)乙基)硫基)苯磺酰胺
将6-溴-3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(10 g, 12.65 mmol)、碳酸铯(8.24 g, 25.3 mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)乙硫醇(6.08ml, 38.0 mmol)在DMF (100 ml)中的混悬液在室温搅拌过夜。将混合物用乙醚稀释，并用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，并浓缩以得到粗制的3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)硫基)苯磺酰胺，将其直接用在下一步中。LCMS [M+1]: 844.63。
步骤B: 3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6- ((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺
将粗制的3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)硫基)苯磺酰胺(10.5 g, 12.5 mmol)溶解在DCM (100 ml)中，并冷却至0℃。分份加入m-CPBA (10.92 g, 63.3 mmol)。将混合物搅拌过夜。将沉淀物穿过CELITE垫滤出，并将滤液用DCM (100 ml)稀释，用1N NaOH和盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩。将残余物通过ISCO (120 g, 0-50%的EtOAc在己烷中的溶液，50%己烷)纯化。LCMS[M+1]: 876.49。
步骤C: 3-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基 苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺
将3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺(9 g, 10.28 mmol)、(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(3.99 g, 20.55 mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(1.187 g, 1.028 mmol)和碳酸钠(3.27 g,30.8 mmol)在二噁烷(75 ml)和水(25 ml)中的混悬液脱气并在80℃加热3小时。将混合物用AcOEt稀释，用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩。将粗制物质通过ISCO (220 g,0-50%然后50%的EtOAc在己烷中的溶液)纯化。LCMS: 898.74。
步骤D: (4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四 唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯基)苯并[d]噻唑-2-基)(叔丁氧基羰 基)氨基甲酸叔丁酯
向3-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺(7 g, 7.79 mmol)、二碳酸二叔丁酯(5.95 g, 27.3 mmol)和TEA (3.80 ml, 27.3 mmol)在DCM (80 ml)中的混合物中加入DMAP (0.952 g, 7.79 mmol)。将所述混合物在室温搅拌1小时，用乙醚稀释，用KHSO4饱和水溶液和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥并浓缩。将粗制物质通过ISCO (120 g,0-30%然后30%的EtOAc在己烷中的溶液)纯化。LCMS [M+1]: 1098.56。
步骤E: 2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-(N,N-双(叔丁氧基羰基)酰 氨基)苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸
将(4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯基)苯并[d]噻唑-2-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(6.9 g, 6.28 mmol)在THF (100 mL)中的溶液在N2下在室温与四丁基氟化铵(25.1 mL, 25.1 mmol)一起搅拌0.5小时。将混合物用AcOEt稀释，用KHSO4饱和水溶液洗涤，然后经MgSO4干燥，并浓缩。将粗制物质通过ISCO (0-50%然后50%的EtOH-EtOAc(1:3)在己烷中的溶液)纯化。LCMS [M+1]: 998.51。
步骤F: (4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(氯磺酰基)-2-(2-(4-甲氧 基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-2-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯
将醋酸钠(0.789 g, 9.62 mmol)、乙酸(0.551 ml, 9.62 mmol)和2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-(N,N-双(叔丁氧基羰基)酰氨基)苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸(3.2 g, 3.21 mmol)在THF (75 ml)中的混合物冷却至0℃。加入NCS固体(0.856 g, 6.41 mmol)。将混合物在相同温度搅拌30分钟，用Et2O稀释，用KHSO4和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，并浓缩。将粗制物质通过ISCO（0-30%EtOAc，然后30%的EtOAc在己烷中的溶液）纯化。LCMS [M+1]: 1032.67。分离的物质含有少量单-Boc化合物。LCMS [M+1]: 932.57。
参考实施例7
2-氨基-7-甲基苯并[d]噻唑-4-基硼酸
步骤A: N-((2-溴-5-甲基苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺
在环境温度将2-溴-5-甲基苯胺(10 g, 54 mmol)加入苯甲酸氰基硫代酸酐（benzoiccyanic thioanhydride)(8.8 g, 54 mmol)在丙酮(100 ml)中的溶液中，并在80℃搅拌1小时。将反应溶液冷却和过滤。将滤液用EA洗涤并干燥以得到作为固体的标题化合物。LCMS(ESI)[M+1]+ 349;1H NMR (DMSO-d6, 400 MHZ): δ 12.54 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73-7.65 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 3H), 7.20(dd, J = 8.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H)。
步骤B: 1-(2-溴-5-甲基苯基)硫脲
将N-((2-溴-5-甲基苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(5 g, 14 mmol)和NaOH (5.6 g,140 mmol)在水(100 ml)和MeOH (100 ml)中的溶液在80℃搅拌3小时。将反应混合物用水(80 mL)稀释，并用DCM (3 x 80 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 10 mL)和盐水(3 x10 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到作为固体的标题化合物。LCMS (ESI): [M+1]+ 245; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHZ): δ 9.20 (s, 1H), 7.94 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 1.2Hz, 1H), 2.26 (s, 3H)。
步骤C: 4-溴-7-甲基苯并[d]噻唑-2-胺
将Br2 (4.20 ml, 82 mmol)在氯仿(50 mL)中的溶液逐滴加入在冰浴中的1-(2-溴-5-甲基苯基)硫脲(3.1 g, 13 mmol)在氯仿(200 mL)中的搅拌溶液中，并然后在80℃搅拌4小时。将反应混合物在真空下浓缩，并用EA (3 x 30 ml)洗涤。将该混合物过滤并将滤饼干燥以得到作为固体的标题化合物。LCMS (ESI): [M+1]+ 243; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHZ):δ 7.81 (s, 2H), 7.34 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.30(s, 3H)。
步骤D: (2-氨基-7-甲基苯并[d]噻唑-4-基)硼酸
将4-溴-7-甲基苯并[d]噻唑-2-胺(2.0 g, 8.3 mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)(2.79 g, 12.3 mmol)、PCy3 Pd G2 (0.972 g, 1.645 mmol)和乙酸钾(2.422 g, 24.7 mmol)在1,4-二噁烷(40 ml)中的溶液在80℃搅拌16小时。将反应混合物在真空下浓缩，并将固体用EA (300 ml)溶解。将溶液用水(15%NaOH)洗涤，并将水相用2 M HCl调至pH 3，然后用EA (3 x 100 ml)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到作为固体的标题化合物。LCMS (ESI): [M+1]+ 209; 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHZ): δ 7.84 (s, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J =8.0 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H)。
参考实施例8
2-氨基苯并[d]噁唑-4-基硼酸
步骤A: 4-溴苯并[d]噁唑-2-胺
将2-氨基-3-溴苯酚(5 g, 26.6 mmol)和溴化氰(1.673 ml, 31.9 mmol)在DCM (25ml)和MeOH (50 ml)中的混合物在环境温度搅拌4小时。将得到的混合物用碳酸氢钠水溶液(500 mL)淬灭，用水(20 mL)稀释，并用DCM (3 x 20 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x10 mL)和盐水(3 x 10 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥和过滤。将滤液在减压下浓缩以得到作为固体的标题化合物。LCMS (ESI): [M+1]+ 213; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHZ): 7.70 (s,2H), 7.35 (s, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (s, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H)。
步骤B: 2-氨基苯并[d]噁唑-4-基硼酸
将4-溴苯并[d]噁唑-2-胺(1.00 g, 4.69 mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.686 g,0.939 mmol)、双(新戊基乙二醇)二硼(1.060 g, 4.69 mmol)和乙酸钾(0.921 g, 9.39mmol)在1,4-二噁烷(30 ml)中的溶液在氮气下在80℃搅拌24小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物用下述条件通过制备型HPLC纯化: 柱, Sunfire C18, 19 x 150mm；流动相:水(0.05%TFA)和乙腈(梯度时间: 7 min。B%: 10%-2 0%)；检测器, UV 220和254 nm。将收集的级分合并和在减压下浓缩以得到作为固体的标题化合物。LCMS (ESI): [M+1]+179。
参考实施例9
(2-氨基喹啉-8-基)硼酸
将8-溴喹啉-2-胺(500 mg, 2.241 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (328 mg, 0.448 mmol)、双(频哪醇合)二硼(1138 mg, 4.48 mmol)和乙酸钾(440 mg, 4.48 mmol)在1,4-二噁烷(20ml)中的溶液在氮气下在80℃搅拌2小时。将反应混合物过滤并将滤液在真空下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过柱C18纯化，用含有0.05%TFA的乙腈/水(15/85)洗脱。将收集的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的标题化合物。LCMS (ESI)[M+H]+: 189; 1H NMR(300 MHz, CD3OD): δ 8.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.20-8.10 (m, 1H), 7.94 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。
参考实施例10
2-氨基苯并[d]噻唑-7-基硼酸
将4-溴苯并[d]噻唑-2-胺(商购可得, 2000 mg, 8.73 mmol)和双(频哪醇合)二硼(6651 mg, 26.2 mmol)、乙酸钾(2570 mg, 26.2 mmol)和PCy3 Pd G2 (516 mg, 0.873mmol)在干燥二噁烷(80 ml)中的混合物脱气，并在80℃加热48小时。将混合物浓缩，并将残余物溶解在盐酸(2N, 100 mL)中。将水相用乙酸乙酯(60 mL)洗涤，并浓缩。将残余物溶解在甲醇(50 ml)中。将固体滤出并将滤液浓缩以得到固体，将其直接使用。LCMS (M+1):195.12。
以关于2-氨基苯并[d]噻唑-7-基硼酸(参考实施例10)描述的类似方式，从指示的芳基溴化物起始原料(SM)制备下表中的参考实施例11-12。
参考实施例13
(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸
将5,5,5',5'-四甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)(5.59 g, 24.7 mmol)、KOAc (4.86 g, 49.5 mmol)和商购可得的(例如，来自Sigma-Aldrich订货号ARK379288552)、已知的(PCT国际申请WO 2015177367)4-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(3.50g, 16.5 mmol)在1,4-二噁烷(82 mL)中的混合物用N2脱气，然后加入氯(三苯基膦)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)(945 mg, 1.65 mmol)。将得到的混合物在N2下在80℃加热过夜。冷却至室温以后，将反应混合物穿过CELITE过滤，并用MeOH冲洗。将滤液在真空下浓缩，并将残余物通过反相柱色谱法(ISCO RediSep Rf Gold 150 g HP C18柱)纯化，用0-100%MeCN/水(无酸添加剂)洗脱以得到标题化合物。LC/MS [M+1]+: 178.38。
参考实施例14
2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基硼酸
步骤A: 3-溴-N-甲基-2-硝基苯胺
将1-溴-3-氟-2-硝基苯(10 g, 45.6 mmol)在NH2CH3的THF溶液(2 M, 100 ml)中的溶液在80℃搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩以得到3-溴-N-甲基-2-硝基苯胺。LCMS(ESI)[M+1]+: 231, 1H NMR (CDCl3, 400 MHZ): 7.21-7.16 (m, 1H), 6.97 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H)。
步骤B: 3-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺
在室温将HCl (12 M)逐滴加入3-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(10.1 g, 44 mmol)和Zn粉(14 g, 0.2 mmol)在甲醇(200 ml)中的搅拌溶液中，并在环境温度搅拌2小时。将反应混合物过滤并将滤液在真空下浓缩以得到3-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺。LCMS (ESI)[M+1]+:201, 1H NMR (DMSO, 400 MHZ): 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 8.0 Hz,1H), 6.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.70 (s, 3H)。
步骤C: 4-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
将3-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺(3.2 g, 16 mmol)和BrCN (1.68 g, 16 mmol)在甲醇(100 ml)中的溶液在环境温度搅拌4小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液中并过滤。将滤饼干燥以得到4-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺。LCMS (ESI)[M+1]+: 226, 1H NMR(DMSO, 400 MHZ): 7.14-7.11 (m, 2H), 6.83-6.79 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.99 (s,2H), 3.49 (s, 3H)。
步骤D: 2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基硼酸
将4-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(3.5 g, 15.5 mmol)、双(频哪醇合)二硼(4.7g, 18.6 mmol)和乙酸钾(4.5 g, 46.5 mmol)在1,4-二噁烷(100 ml)中的混合物在氮气下在80℃搅拌4小时。将反应混合物在真空下浓缩以得到粗产物。将产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱, Sunfire C18, 19 x 150mm；流动相:水(0.05%TFA)和乙腈(梯度时间: 7min。B%: 10%-20%)；检测器, UV 220和254 nm。将收集的级分合并和在真空下浓缩以得到2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基硼酸。LCMS (ESI)[M+1]+: 192。
参考实施例15
(2-氨基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸。
向200 mL RBF中装入3-溴-5-氟苯-1,2-二胺(5 g, 24.39 mmol)在乙醇(100ml)中的溶液，随后加入溴化氰(5.17 g, 48.8 mmol)。将反应混合物在80℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，然后通过柱色谱法(ISCO，80g, 0-20%的MeOH在DCM中的溶液)纯化以得到4-溴-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(4.2g, 18.26 mmol)，LC-MS [M+H]+:230.08。将该中间体溶解在50 mL无水乙醇中，随后加入5,5,5',5'-四甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)(7.86 g, 34.8 mmol)、乙酸钾(3.41 g, 34.8 mmol)、PCy3 Pd G2(2.054 g, 3.48 mmol)和无水乙醇(50 ml)。将该混合物脱气20分钟，然后在80℃加热18小时。将反应混合物用1.0 M HCl酸化至~ pH 4，然后用EtOAc洗涤。将粗产物在C18柱上色谱分离以得到期望产物(2-氨基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸。LC/MS (M+H)+: 196.07。
参考实施例16A和16B
将外消旋的3-氨基-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯通过SFC (柱：AD-H 50x250 mm,紫外检测: 210 nm, 溶剂: 在CO2中的25%EtOH (含0.2%DIPA)，流速230 g CO2/min 120巴)分离成各对映异构体A和B。没有证实两种纯对映异构体的绝对立体化学。两种对映异构体可用于制备金属-β-内酰胺酶抑制剂。
参考实施例17A和17B
将商购可得的外消旋的6-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯通过SFC (柱：AD-H 50x250 mm, 紫外检测: 210 nm, 溶剂: 在CO2中的15%EtOH (含0.2%DIPA)，流速230g CO2/min 120巴)分离成各对映异构体A和B。没有证实两种纯对映异构体的绝对立体化学。两种对映异构体可用于制备金属-β-内酰胺酶抑制剂。
参考实施例18
2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸
步骤A: 3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基 苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺
将3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺(5.0 g, 5.71 mmol)、(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(2.02 g, 11.42 mmol)、Na2CO3 (1.82 g, 17.13 mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.699 g, 0.856 mmol)在二噁烷(60 mL)和水(15mL)中的混合物用N2脱气5分钟。将得到的混合物在90℃加热6小时。将反应混合物过滤，并用EtOAc (2×100 mL)萃取。将有机相干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物通过硅胶（220 g）上的柱色谱法纯化，用EtOAc/异己烷(在45 min中0-100%)洗脱，以得到固体。LC/MS [M+H]+:881。
步骤B: (4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四 唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基甲酸 叔丁酯
在室温向3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺(6.22 g, 7.06mmol)在DCM (60 mL)中的溶液中，加入BOC-酸酐(1.69 g, 7.77 mmol)、TEA (2.46 mL,17.65 mmol)和DMAP (0.86 g, 7.1 mmol)。将所述混合物在室温搅拌2小时，用乙醚稀释，用KHSO4水溶液和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶（220 g）上的柱色谱法纯化，用0-80%的EtOAc在己烷中的溶液洗脱，得到纯产物。LC/MS [M+H]: 981。
步骤C: 2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-1H- 苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸
在室温将TBAF (10.1 mL, 10.1 mmol)加入(4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4.5 g, 4. 6 mmol)在THF (50 mL)中的搅拌溶液中。将所述混合物在室温搅拌45分钟。将混合物用AcOEt稀释，用饱和KHSO4水溶液(3×60 mL)洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩以在浓缩后得到作为固体的粗产物。将粗制物质直接用于下一步。LC/MS [M+H]+: 881。
参考实施例19
2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸
步骤A: 3-(2-氨基吡啶-3-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四 唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺
在室温将3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺(参考实施例3; 2.69 g, 3.07 mmol)、N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(1.610 g, 6.14mmol)、Na2CO3 (0.977 g, 9.21 mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.376 g, 0.461 mmol)在二噁烷(12 mL)和水(3 mL)中加入100 mL圆瓶烧瓶中，并将混合物在80℃搅拌过夜。将该混合物过滤，用EtOAc洗涤，用水(50 mL)稀释，并用乙酸乙酯(2 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60 mL)洗涤，干燥(MgSO4)和过滤，并将溶剂在减压下蒸发。将残余物通过硅胶（40 g）上的柱色谱法纯化，用EtOAc/异己烷洗脱，以在浓缩以后得到作为泡沫的产物。LC/MS [M+H]+: 842。
步骤B: (3-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四 唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温将Boc-酸酐(0.31 mL, 1.33 mmol)和DMAP (0.148 g, 1.211 mmol)加入起始原料3-(2-氨基吡啶-3-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺(1.02g, 1.211 mmol)在DCM (10mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水(50 mL)稀释，并用DCM (2x 50 mL)萃取。将残余物通过硅胶（24 g）上的柱色谱法纯化，用EtOAc/异己烷洗脱，以在浓缩以后得到泡沫。LC/MS [M+H]+: 942。
步骤C: 2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡 啶-3-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸
在N2下在室温将(3-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.92 g, 0.97 mmol)在THF (9 mL)中的溶液与TBAF (2.153 mL, 2.153 mmol)一起搅拌30分钟。将混合物用AcOEt稀释，用饱和KHSO4水溶液(3×50 mL)洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩以得到作为固体的粗产物。将粗制物质直接用于下一步。
参考实施例20
步骤A: (S)-3-氨基-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丙酸甲酯
在0℃向(S)-3-氨基-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丙酸(6 g, 25.2 mmol)在MeOH (60mL)中的溶液中加入SOCl2 (9.19 mL, 126 mmol)。将所述混合物在室温搅拌2小时。将得到的混合物用水(300 mL)淬灭，并用EA (3 x 300 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到作为固体的粗产物(S)-3-氨基-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丙酸甲酯，将其不经进一步纯化地直接用于下一步：LC/MS [M+1]+:253。
步骤B: (S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯
在0℃向(S)-3-氨基-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丙酸甲酯(4.0 g, 13.85 mmol)在MeOH(50 mL)中的溶液中加入(Boc)2O (6.4 mL, 27.70 mmol)和TEA (7.7 mL, 55.40 mmol)。将所述混合物在室温搅拌12小时。将得到的混合物用水(200 mL)淬灭，然后用EA (3 x 200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2 x 200 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用70%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为油的(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯: LC/MS [M+1]+: 353。
步骤C: (S)-(3-羟基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯
在0℃向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(4.3 g,12.2 mmol)在THF (45 mL)中的溶液中加入LiBH4 (0.8 g, 36.6 mmol)。将所述混合物在室温搅拌1小时。将得到的混合物用饱和NH4Cl水溶液(200 mL)淬灭，并用EA(3 x 300 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用60%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为油的(S)-(3-羟基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯。LC/MS [M+1]+: 325。
步骤D: (S)-甲磺酸2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酯
在0℃向(S)-(3-羟基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯(4.0 g, 12.33 mmol)在DCM (40 mL)中的溶液中加入MsCl (1.9 mL, 24.66 mmol)、TEA (5.2 mL, 37.0 mmol)和DMAP (0.301 g, 2.47 mmol)。将混合物在50℃搅拌1小时。将得到的混合物用水(200mL)淬灭，然后用EA (3 x 300 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用60%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的(S)-甲磺酸2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酯：LCMS [M+1]+: 403。
步骤E: (S)-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔 丁基酯
在室温向(S)-甲磺酸2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酯(3.8g, 9.44 mmol)在DMF (60 mL)中的溶液中加入1,3-二氧代异吲哚啉-2-化钾(potassium1,3-dioxoisoindolin-2-ide)(3.5 g, 18.88 mmol)。将混合物在60℃搅拌3小时。将得到的混合物用水(200 mL)淬灭，然后用EA (3 x 200 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用60%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的(S)-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯：LCMS [M+1]+: 454。
步骤F: (R)-(3-氨基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯
在室温向(S)-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯(3.0 g, 6.62 mmol)在EtOH (50 mL)中的溶液中加入N2H4 .H2O (80%, 0.99 g, 19.85mmol)。将混合物在70℃搅拌2 h。将得到的混合物冷却至室温。将得到的混合物用水(200mL)淬灭，然后用EA (3 x 200 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 200 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用30%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的(R)-(3-氨基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯: LC/MS [M+1]+: 324。
参考实施例21
(R)-(1-氨基-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯盐酸盐
将HCl (4 mL, 1.25 M在二噁烷中，5.00 mmol)加入起始原料(R)-(3-羟基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯(1.0 g, 3.08 mmol)在DCM (10 mL)中的搅拌溶液中，并将该混合物在室温搅拌2小时。将混合物浓缩。将产物原样使用。LC/MS [M+H]+: 225。
参考实施例22
(R)-(2-氨基-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯
在RBF中在室温在N2下，向(R)-(3-羟基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯(1.05 g, 3.24 mmol)在MeOH (20 mL)中的溶液中加入Pd-C (10%wt/wt, 0.689 g, 0.65mmol)并在1 atm. (气囊压力)氢化过夜。将反应混合物穿过CELITE垫过滤，并用EtOAc (3×50 mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将粗产物原样使用。LC/MS [M+H] +: 191。
参考实施例23
(R)-(3-氨基-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向环氧化物(S)-(氧杂环丙烷-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.0 g, 11.55mmol)在乙醇(20 mL)中的溶液中加入氢氧化铵(20 mL, 114 mmol)。将反应混合物搅拌2小时，并在真空中浓缩。将残余物溶解在DCM (40 mL)中，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将粗产物在硅胶(40 g)上色谱分离，用0-10%的MeOH在DCM中的溶液洗脱，以得到期望产物。LC/MS [M+H]+: 191。
参考实施例24
(3-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)硼酸
在室温将乙酸钾(1.232 g, 12.55 mmol)和PCy3 Pd G2 (0.371 g, 0.627 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.124 g, 8.37 mmol)加入3-(3-溴苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(1.0 g, 4.18 mmol)在二甲基亚砜(15 mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物穿过CELITE垫过滤，用水(100 mL)稀释，并用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。将残余物通过硅胶（240 g C18）上的反相柱色谱法纯化，用0-100%的乙腈/水洗脱45分钟，以在浓缩以后得到作为固体的期望产物。LC/MS [M+H]+: 205。
参考实施例25
(3R,4S)-3-氨基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
步骤A: (3S,4S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃向(3S,4S)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1000 mg, 4.94 mmol)在二噁烷(12.4 mL)和水(12.4 mL)中的溶液中加入碳酸钠(629 mg, 5.93 mmol)和Cbz-Cl(0.847 mL, 5.93 mmol)。将反应物在室温搅拌2小时。加入EtOAc (20 mL)。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶(0-10%MeOH/DCM作为洗脱液)上的快速色谱法纯化以得到标题化合物。LC/MS [M+H]+: 337.38。
步骤B: (3S,4S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯
在0℃向(3S,4S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1200 mg,3.57 mmol)在DCM (17.8 mL)中的溶液中加入三乙胺(0.796 mL, 5.71 mmol)和MsCl(0.445 mL, 5.71 mmol)。将反应物在室温搅拌2小时。蒸发以后，将残余物通过硅胶(40 g金柱, 0-10%MeOH/DCM作为洗脱液)上的快速色谱法纯化以得到标题化合物。LC/MS [M+H]+: 415.38。
步骤C: (3R,4S)-3-叠氮基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温向(3S,4S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1470 mg, 3.55 mmol)在DMF (17.7 mL)中的溶液中加入叠氮化钠(922 mg, 14.19mmol)。将反应物在100℃搅拌4小时。加入EtOAc (20 mL)和水(20 mL)。将有机层分离，用水和盐水洗涤，干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到标题化合物。LC/MS [M+H]+: 362.44。
步骤D: (3R,4S)-3-氨基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温向(3R,4S)-3-叠氮基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1200mg, 3.32 mmol)在THF (15.1 mL)和水(1.51 mL)中的溶液中加入三苯基膦(1045 mg,3.98 mmol)。将反应物在60℃搅拌过夜。在减压下浓缩以后，将残余物通过硅胶(0-10%MeOH/DCM作为洗脱液)上的快速色谱法纯化以得到标题化合物。LC/MS [M+H]+: 336.36。
参考实施例26
(3S,4R)-3-氨基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
以与以上中间体(参考实施例25)类似的方式，使用(3R,4R)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC/MS [M+H]+: 336.42。
参考实施例27
(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)硼酸
将5,5,5',5'-四甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)(1027 mg, 4.54 mmol)、乙酸钾(446 mg, 4.54 mmol)和4-溴-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(300 mg, 1.515 mmol)在二噁烷(7.6 mL)中的混合物用氮气脱气，然后加入氯(三苯基膦)[2-(2'-氨基-1,1'联苯)]钯(II)(130 mg, 0.227 mmol)。将得到的混合物用氮气进一步脱气并在80℃加热过夜。冷却至室温以后，将反应混合物穿过CELITE过滤，并用EtOAc冲洗。将滤液浓缩，并将残余物通过反相C18柱色谱法纯化，用0-100%MeCN/水(无酸添加剂)洗脱，以得到标题化合物。LC/MS [M+H]+: 164.05。
参考实施例28
苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基硼酸
以与参考实施例27类似的方式使用4-氯苯并[c][1,2,5]噁二唑制备标题化合物。LC/MS [M+H]+: 165.20。
参考实施例29
(R)-(3-氨基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯
步骤A: (S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(异丁基碳酸) 酸酐
在0℃向(S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(20 g, 59mmol)在THF (200 mL)中的搅拌溶液中加入氯甲酸异丁酯(9.60 g, 71 mmol)和4-甲基吗啉(7.20 g, 71 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌6小时。将反应混合物过滤。将滤液在真空下浓缩以得到作为油的(S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(异丁基碳酸)酸酐。将粗产物不经进一步纯化直接用在下一步中。
步骤B: (S)-(3-羟基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯
在0℃向(S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(异丁基碳酸)酸酐(15 g, 34 mmol)在THF (100 mL)中的搅拌溶液中加入NaBH4 (5.0 g, 136 mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将得到的混合物用水(500 mL)淬灭，并然后用EA (3 x 800mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 500 mL)和盐水(3 x 500 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，并用5%的MeOH在DCM中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为油的(S)-(3-羟基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯：LCMS (ESI) C16H24N2O5 [M+1]+ 的计算值: 325，实测325。
步骤C: (S)-甲磺酸3-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酯
在0℃向(S)-(3-羟基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯(8.20 g, 25 mmol)在DCM (100 mL)中的搅拌溶液中加入TEA (10.4 mL, 75 mmol)和MsCl (2.38 mL, 30mmol)。将所述混合物在室温搅拌2小时。将得到的混合物用水(500 mL)淬灭，然后用EA (3x 800 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 500 mL)和盐水(3 x 500 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，并用5%的MeOH在DCM中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为油的(S)-甲磺酸3-(((苄氧基)羰基)氨基)-2((叔丁氧基羰基)氨基)丙酯：LCMS [M+1]+: 403。
步骤D: (S)-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔 丁基酯
向(S)-甲磺酸3-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酯(2.00 g,4.97 mmol)在DMF (20 mL)中的溶液中加入1,3-二氧代异吲哚啉-2-化钾(potassium 1,3-dioxoisoindolin-2-ide)(1.38 g, 7.45 mmol)。将混合物在60℃搅拌2小时。将得到的混合物用水(100 mL)淬灭，并用EA (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 100 mL)和盐水(3 x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到作为固体的(S)-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯: LC/MS[M+1]+: 454。
步骤E: (R)-(3-氨基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯
向(S)-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯(1.80 g, 3.97 mmol)在EtOH (2 mL)中的溶液中加入N2H4 .H2O (80%, 5 mL, 3.97 mmol)。将混合物在80℃搅拌1小时。将得到的混合物用水(50 mL)淬灭，并用EA (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 100 mL)和盐水(3 x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用10%MeOH和1%的含水NH3在DCM中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的(R)-(3-氨基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯: LC/MS [M+1]+: 323。
参考实施例30
(2-氨基丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯
步骤A: (2-羟基丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯
在室温向1,3-二氨基丙烷-2-醇(10.0 g, 11 mmol)和KOH (16.0 g, 28 mmol)在THF(50 mL)和水(50 mL)中的溶液中加入(Boc)2O (64 mL, 28 mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将得到的混合物用水(100 mL)稀释，用EA (2 x 300 mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用30%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为油的(2-羟基丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯: LC/MS [M+1]+: 291。
步骤B: 甲磺酸2,2,12,12-四甲基-4,10-二氧代-3,11-二氧杂-5,9-二氮杂十三 烷-7-基酯
在0℃向(2-羟基丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯(20.0 g, 68.9 mmol)在DCM(200 mL)中的溶液中逐滴加入MsCl (8.1 mL, 103 mmol)。在氮气下将所述混合物在室温搅拌5小时。将得到的混合物用EA (400 mL)稀释，然后用水(3 x 200 mL)和盐水(3 x 150mL)洗涤。将收集的有机层经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到作为油的甲磺酸2,2,12,12-四甲基-4,10-二氧代-3,11-二氧杂-5,9-二氮杂十三烷-7-基酯，将其不经进一步纯化直接用于下一步: LC/MS [M+1]+: 369。
步骤C: (2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯
在室温向甲磺酸2,2,12,12-四甲基-4,10-二氧代-3,11-二氧杂-5,9-二氮杂十三烷-7-基酯(20.0 g, 54.3 mmol)在DMF (200 mL)中的溶液中加入1,3-二氧代异吲哚啉-2-化钾(potassium 1,3-dioxoisoindolin-2-ide)(10.0 g, 54.3 mmol)。在氮气下将反应混合物在80℃搅拌16小时。将得到的混合物用水(300 mL)淬灭。将水层用EA (3 x 100 mL)萃取，然后将合并的有机层用盐水(3 x 150 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到作为固体的(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯，将其不经进一步纯化直接用于下一步: LC/MS [M+1]+: 420。
步骤D: (2-氨基丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯
在室温向(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯(14.0g, 33.4 mmol)在EtOH (100 mL)中的溶液中加入N2H4 .H2O (80%, 6.7 g, 167 mmol)。使反应物温热至80℃。在氮气下在80℃将反应混合物搅拌4小时。将得到的混合物冷却至室温。将该混合物过滤。将滤饼用EtOH (2 x 50 mL)洗涤。将滤液在真空下浓缩。将残余物用EA/PE (1: 2)重结晶以得到作为固体的(2-氨基丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯: LC/MS[M+1]+: 290。
参考实施例31
( R)-(3-氨基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸二叔丁酯
步骤A: (S)-(3-羟基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸二叔丁酯
在5℃在氮气下向(S)-2,3-双((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(商购可得或如在WO2006076706中所述制备，1.5 g, 4.71 mmol)在THF (15 mL)中的溶液中分份加入LiAlH4(0.27 g, 7.07 mmol)。在5℃在氮气下将混合物搅拌2小时。将得到的混合物用水(30 mL)淬灭，并用EA (3 x 30 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 30 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用30%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为液体的(S)-(3-羟基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸二叔丁酯: LC/MS/[M+1]+: 291。
步骤B: (S)-甲磺酸2,3-双((叔丁氧基羰基)氨基)丙酯
在0℃向(S)-(3-羟基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸二叔丁酯(0.8 g, 2.76 mmol)和TEA(0.84 g, 8.27 mmol)在DCM (8 mL)中的溶液中加入MsCl (0.47 g, 4.13 mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将得到的混合物用水(50 mL)淬灭，并用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到作为固体的(S)-甲磺酸2,3-双((叔丁氧基羰基)氨基)丙酯，将其不经进一步纯化地直接用于下一步：LC/MS [M+1 ]+: 369。
步骤C: (S)-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸二叔丁 酯
在室温向(S)-甲磺酸2,3-双((叔丁氧基羰基)氨基)丙酯(1.1 g, 2.99 mmol)在DMF(10 mL)中的溶液中加入1,3-二氧代异吲哚啉-2-化钾(potassium 1,3-dioxoisoindolin-2-ide)(0.83 g, 4.48 mmol)。然后将混合物在60℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温。将得到的混合物用水(50 mL)淬灭，并用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用水(3x 50 mL)和盐水(3 x 50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用30%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的期望产物: LC/MS [M+1]+: 420。
步骤D: (R)-(3-氨基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸二叔丁酯
在室温向(S)-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸二叔丁酯(0.5 g, 1.19 mmol)在EtOH (5 mL)中的溶液中加入N2H4 .H2O (80%, 0.12 g, 3.58mmol)。使反应物温热至80℃。将反应混合物在80℃在氮气下搅拌4小时。将得到的混合物冷却至室温。将该混合物过滤。将滤饼用EtOH (2 x 50 mL)洗涤。将滤液在真空下浓缩以得到作为固体的(R)-(3-氨基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸二叔丁酯，将其不经进一步纯化直接用于下一步: LC/MS [M+1]+: 290。
参考实施例32
(S)-(3-氨基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯
步骤A: (R)-甲磺酸2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酯
在0℃向(R)-(3-羟基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯(2 g, 6.17 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液中加入TEA (2.6 mL, 18.50 mmol)、MsCl (0.96 mL, 12.33 mmol)和DMAP (0.15 g, 1.23 mmol)。将所述混合物在室温搅拌1小时。将得到的混合物用水(100mL)淬灭，并用EA (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到作为油的粗产物，将其不经进一步纯化地直接用于下一步：LC/MS [M+1]+: 403。
步骤B: (R)-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔 丁基酯
在室温向(R)-甲磺酸2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酯(3.0g, 7.45 mmol)在DMF (50 mL)中的溶液中加入1,3-二氧代异吲哚啉-2-化钾(potassium1,3-dioxoisoindolin-2-ide)(2.76 g, 14.90 mmol)。将混合物在60℃搅拌12小时。将得到的混合物冷却至室温，用水(200 mL)稀释，并用EA (3 x 200 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，并用60%的EA在PE中的溶液洗脱以得到作为固体的期望化合物: LC/MS [M+1]+:454。
步骤C: (S)-(3-氨基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯
在室温向(R)-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯(3.0 g, 6.62 mmol)在EtOH (50 mL)中的溶液中加入N2H4 .H2O (80%, 0.99 g, 19.85mmol)。将混合物在70℃搅拌2小时。将得到的混合物冷却至室温。将得到的反应物用水(200mL)淬灭，并用EA (3 x 200 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 200 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用30%的EA在PE中的溶液洗脱以得到作为固体的(S)-(3-氨基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯：LC/MS [M+1]+: 324。
参考实施例33
(S)-2-(氨基甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯
步骤A: (R)-2-甲基哌嗪-1,2,4-三甲酸-1,4-二叔丁酯
在0℃向(R)-2-甲基哌嗪-1,2-二甲酸-1-叔丁酯(2.00 g, 8.19 mmol)和TEA (3.42mL, 24.57 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液中加入(Boc)2O (2.28 mL, 9.83 mmol)。将反应混合物在室温搅拌6小时。将得到的混合物用水(100 mL)稀释，然后用EA (3 x 70 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 150 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为油的期望产物: LC/MS [M+1]+: 345。
步骤B: (R)-2-(羟甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯
在0℃向(R)-2-甲基哌嗪-1,2,4-三甲酸-1,4-二叔丁酯(2.00 g, 5.81 mmol)在THF(30 mL)中的溶液中加入LiAlH4 (0.44 g, 11.61 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将得到的混合物用NaOH (1 M, 50 mL)淬灭，然后用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 70 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，并用40%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为油的期望产物: LC/MS [M+1]+: 317。
步骤C: (S)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯
在0℃向(R)-2-(羟甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯(1.00 g, 3.16 mmol)、三苯基膦(0.83 g, 3.16 mmol)和异吲哚啉-1,3-二酮(0.47 g, 3.16 mmol)在THF (20 mL)中的溶液中加入DIAD (0.62 mL, 3.16 mmol)。将反应混合物在氮气下在室温搅拌16 h。将得到的混合物用水(50 mL)淬灭，然后用EA (3 x 30 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 70mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用40%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的期望化合物: LC/MS [M+1]+: 446。
步骤D: (S)-2-(氨基甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯
在室温向(S)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯(1.30g, 2.92 mmol)在EtOH (30 mL)中的溶液中加入N2H4 .H2O (80%, 0.58 g, 14.59 mmol)。将反应混合物在50℃搅拌1小时。将得到的混合物过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物用EA(100 mL)稀释，用盐水(3 x 80 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到作为油的标题化合物，将其不经进一步纯化直接用在下一步中: LC/MS [M+1]+: 316。
参考实施例34
(R)-2-(氨基甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯
步骤A: (S)-2-甲基-哌嗪-1,2,4-三甲酸-1,4-二叔丁酯
在0℃向(S)-2-甲基-哌嗪-1,2-二甲酸-1-叔丁酯(2.0 g, 8.19 mmol)和TEA (2.28mL, 16.37 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液中加入(Boc)2O (2.85 mL, 12.28 mmol)。将反应混合物在室温搅拌6小时。将得到的混合物用水(100 mL)淬灭，并用EA (3 x 70 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 150 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为油的期望产物: LC/MS [M+1]+: 345。
步骤B: (S)-2-(羟甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯
在0℃向(S)-2-甲基-哌嗪-1,2,4-三甲酸-1,4-二叔丁酯(1.50 g, 4.36 mmol)在THF(20 mL)中的溶液中加入LiAlH4 (0.33 g, 8.71 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将得到的混合物用NaOH (1 M, 40 mL)淬灭，然后用EA (3 x 30 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 70 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用40%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为油的(S)-2-(羟甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯: LC/MS [M+1]+: 317。
步骤C: (R)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯
在0℃向(S)-2-(羟甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯(1.10 g, 3.48 mmol)、三苯基膦(1.82 g, 6.95 mmol)和异吲哚啉-1,3-二酮(1.02 g, 6.95 mmol)在THF (15 mL)中的溶液中加入DIAD (1.35 mL, 6.95 mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在室温搅拌16 h。将得到的混合物用水(50 mL)淬灭，并用EA (3 x 30 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 70 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用40%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为油的期望化合物: LC/MS/[M+1]+: 446。
步骤D: (R)-2-(氨基甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯
在室温向(R)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯(1.20g, 2.69 mmol)在EtOH (10 mL)中的溶液中加入N2H4 .H2O (0.26 g, 8.08 mmol)。将反应混合物在50℃搅拌1小时。将混合物冷却至室温。将得到的混合物过滤，并将滤液在真空下蒸发。将残余物用EA (100 mL)稀释，用盐水(3 x 80 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到作为油的期望产物，将其不经进一步纯化直接用在下一步中: LC/MS [M+1]+: 316。
参考实施例35
(S)-(3-氨基丁基)氨基甲酸苄酯2,2,2-三氟乙酸盐
步骤A: (S)-(4-羟基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸(5.0 g, 24.60 mmol)在THF (30 mL)中的溶液中逐滴加入BF3 .THF (49 mL, 49 mmol, 1 M)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将得到的混合物用水(50 mL)淬灭，然后用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 50mL)和盐水(3 x 50 mL)洗涤，经Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，并用25%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为油的期望产物: LC/MS [M+1]+: 190。
步骤B: (S)-甲磺酸3-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酯
在0℃向(S)-(4-羟基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.5 g, 13.21 mmol)和TEA (5.5 mL,39.60 mmol)在DCM (50 mL)中的溶液中逐滴加入MsCl (1.5 mL, 19.81 mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将得到的混合物用EA (100 mL)稀释，用盐水(3 x 30 mL)洗涤，经Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到作为油的期望产物，将其不经进一步纯化直接用在下一步中: LC/MS [M+1]+: 268。
步骤C: (S)-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向(S)-甲磺酸3-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酯(3.0 g, 11.22 mmol)在DMF (40mL)中的溶液中加入1,3-二氧代异吲哚啉-2-化钾(potassium 1,3-dioxoisoindolin-2-ide)(3.0 g, 16.83 mmol)。将反应混合物在50℃搅拌3小时。将得到的混合物用水(100mL)淬灭，然后用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 50 mL)洗涤，经Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，并用20%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的期望化合物:LC/MS [M+1]+: 319。
步骤D: (S)-(4-氨基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.7 g, 8.48mmol)在EtOH (50 mL)中的溶液中加入N2H4 .H2O (80%, 0.85 g, 16.96 mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2小时。将得到的混合物过滤。将滤液在真空下浓缩以得到作为油的(S)-(4-氨基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯，将其不经进一步纯化直接用在下一步中: LC/MS [M+1]+:189。
步骤E: (S)-丁烷-1,3-二基二氨基甲酸苄基叔丁基酯
在室温向(S)-(4-氨基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.4 g, 7.44 mmol)在DCM (15 mL)中的溶液中加入TEA (1.5 g, 14.87 mmol)和CbzCl (1.5 g, 8.55 mmol)。将反应混合物在室温搅拌0.5小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物用EA (100 mL)稀释，用盐水(3 x 30 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到作为油的期望产物，将其不经进一步纯化直接用在下一步中: LC/MS [M+1]+: 323。
步骤F: (S)-(3-氨基丁基)氨基甲酸苄酯2,2,2-三氟乙酸盐
将(S)-丁烷-1,3-二基二氨基甲酸苄基叔丁基酯(1 g, 3.1 mmol)在TFA (8 mL)中的溶液在室温搅拌1小时。将得到的混合物在真空下浓缩以得到作为油的(S)-(3-氨基丁基)氨基甲酸苄酯2,2,2-三氟乙酸盐，将其不经进一步纯化直接用在下一步中: LC/MS [M+1-TFA]+: 223。
参考实施例36
(S)-(3-氨基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸二叔丁酯
步骤A: (R)-甲磺酸2,3-双((叔丁氧基羰基)氨基)丙酯
在0℃将MsCl (0.59 g, 5.16)加入(3-羟基丙烷-1,2-二基)(R)-二氨基甲酸二叔丁酯(J. Med. Chem. 2010, 53(8), 3198-3213; 1.0 g, 3.44 mmol)和TEA (1.0 g, 10.34mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中。将反应混合物温热至室温并搅拌1 h。将得到的混合物用水(50 mL)淬灭，然后用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 50 mL)和盐水(3x 50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到期望化合物，将其不经进一步纯化地直接用于下一步：LC/MS [M+1 ]+: 369。
步骤B: (R)-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸二叔丁 酯
在室温向(R)-甲磺酸2,3-双((叔丁氧基羰基)氨基)丙酯(1.4 g, 0.38 mmol)在DMF(15 mL)中的溶液中加入1,3-二氧代异吲哚啉-2-化钾(potassium 1,3-dioxoisoindolin-2-ide)(1.41 g, 7.60 mmol)。然后将混合物在60℃搅拌16 h。将得到的混合物用水(50mL)淬灭，然后用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 50 mL)和盐水(3 x 50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用30%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的期望化合物: LC/MS [M+1]+: 420。
步骤C: (S)-(3-氨基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸二叔丁酯
向(R)-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸二叔丁酯(1.0 g,2.38 mmol)在EtOH (10 mL)中的溶液中加入N2H4 .H2O (80%, 0.36 g, 7.15 mmol)。将混合物在70℃搅拌1 h。将反应混合物过滤。将滤液在真空下浓缩成作为固体的期望化合物，将其不经进一步纯化用于制备本发明的化合物: LC/MS [M+1]+: 290。
参考实施例37
(R)-(2-氨基丁基)氨基甲酸苄酯盐酸盐
步骤A: (R)-(1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将TEA (13.7 mL, 98 mmol)和Boc2O (15.8 g, 72.2 mmol)加入(R)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(5.0 g, 36.1 mmol)在MeOH (100 mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌3小时。将得到的混合物用水(100 mL)淬灭，并用EA (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用HCl水溶液(1 M, 2 x 50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到作为固体的期望化合物，将其不经进一步纯化用于下一步：LC/MS [M+1]+: 203。
步骤B: (R)-(1-氨基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃将BH3 .DMS (9.39 g, 124 mmol)逐滴加入(R)-(1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5.0 g, 24.72 mmol)在THF (50 mL)中的搅拌溶液中。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在室温搅拌12小时。将得到的混合物用NaOH水溶液(1 M, 150 mL)淬灭，然后用EA (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2 x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到标题化合物，将其不经进一步纯化地直接用于下一步：LC/MS [M+1]+: 189。
步骤C: (R)-丁烷-1,2-二基二氨基甲酸苄基叔丁基酯
将氯甲酸苄酯(8.16 g, 47.8 mmol)和TEA (10 mL, 71.7 mmol)加入(R)-(1-氨基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4.50 g, 23.90 mmol)在DCM (50 mL)中的溶液中。将所述混合物在氮气下在室温搅拌1小时。将得到的混合物用水(200 mL)淬灭，然后用EA (3 x 200 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 100 mL)和盐水(3 x 200 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用20%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LC/MS [M+1]+: 323。
步骤D: (R)-(2-氨基丁基)氨基甲酸苄酯盐酸盐
将(R)-丁烷-1,2-二基二氨基甲酸苄基叔丁基酯(1.0 g, 3.10 mmol)在HCl (1M在二噁烷中)(10 mL)中的溶液在室温搅拌1小时。将得到的混合物在真空下浓缩以得到作为固体的粗制的(R)-(2-氨基丁基)氨基甲酸苄酯盐酸盐，将其不经进一步纯化地直接用于下一步：LC/MS [M+1-HCl]+: 223。
参考实施例38
(S)-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
步骤A: (S)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯
将(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.5 g, 20 mmol)和Na2CO3 (2.9 g, 27 mmol)加入(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(3 g, 13.5 mmol)在DMF (15 mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌10小时。然后将混合物倒入水(60 mL)中。将水相用EA (2 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到标题化合物，将其不经进一步纯化直接用于下一步: LC/MS [M+1]+: 364。
步骤B: (S)-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(4.8 g, 13mmol)在MeOH (15 mL)中的溶液中加入Pd(OH)2/C (20%Pd, 2 g)。将混合物用氢气脱气3次。然后将混合物在氢气下在室温搅拌16小时。将得到的混合物穿过CELITE过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用10%的MeOH在DCM中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LC/MS [M+1-100]+: 130。
参考实施例39
(R)-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
步骤A: (R)-(2-(3-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.48 g, 19.98 mmol)加入(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(2.2 g, 9.99 mmol)和K2CO3 (4.14 g, 30.0 mmol)在DMF (40 mL)中的混合物中。将反应混合物在氮气下在室温搅拌4小时。将反应混合物用水(100 mL)稀释，并用EA (3 x100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2 x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用10%的MeOH在DCM中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到期望化合物：LC/MS [M+1]+: 364。
步骤B: (R)-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将Pd(OH)2/C (20%Pd, 0.30 g, 2.14 mmol)加入(R)-(2-(3-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.96 g, 8.14 mmol)在MeOH (30 mL)中的溶液中。将反应混合物用氢气脱气3次并在氢气下(约1.5 atm.)在室温搅拌6小时。将得到的溶液过滤并将滤饼用MeOH (3 x 100 mL)洗涤。将滤液在真空下浓缩以得到作为油的期望化合物，将其不经进一步纯化直接用在下一步中: LC/MS [M+1]+: 230。
参考实施例40
(R)-(3-氨基丁基)氨基甲酸苄酯盐酸盐
步骤A: (R)-(4-羟基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃将BF3 .THF (84 mL, 84.0 mmol, 1 M)逐滴加入(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸(8.5 g, 41.8 mmol)在THF (10 mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1小时。将得到的混合物用水(50 mL)淬灭，然后用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x50 mL)和盐水(3 x 50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用30%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为油的期望化合物: LC/MS [M+1-56]+: 134。
步骤B: (R)-甲磺酸3-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基酯
在0℃将TEA (7.0 g, 69.7 mmol)和MsCl (2.7 mL, 34.9 mmol)加入(R)-(4-羟基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4.4 g, 23.3 mmol)在DCM (100 mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物用EA (300 mL)稀释，用盐水(3 x200 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用10%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的(R)-甲磺酸3-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酯：LCMS [M+1]+: 268。
步骤C: (R)-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将1,3-二氧代异吲哚啉-2-化钾(potassium 1,3-dioxoisoindolin-2-ide)(5.7 g,30.0 mmol)加入(R)-甲磺酸3-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基酯(5.5 g, 20.0 mmol)在DMF(20 mL)中的溶液中。将混合物在60℃搅拌2小时，用水(100 mL)稀释，然后用EA (3 x 200mL)萃取。将合并的有机级分用盐水(3 x 200 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到作为固体的期望化合物，将其不经进一步纯化地直接用于下一步：LC/MS[M+1]+: 319。
步骤D: (R)-(4-氨基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将N2H4 .H2O (1.44 g, 28.30 mmol)加入(R)-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4.5 g, 14.10 mmol)在EtOH (2 mL)中的溶液中。将混合物在80℃搅拌1小时，然后将其冷却至室温。将得到的混合物过滤，并将滤液在真空下浓缩以得到作为油的(R)-(4-氨基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯，将其不经进一步纯化地直接用于下一步：LCMS[M+1]+: 189。
步骤E: (R)-丁烷-1,3-二基二氨基甲酸苄基叔丁基酯
在0℃历时5分钟将TEA (4.4 mL, 31.90 mmol)和CbzCl (1.7 mL, 12.20 mmol)加入(R)-(4-氨基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.0 g, 10.60 mmol)在THF (10 mL)和水(10 mL)中的溶液中。将反应物在室温搅拌30分钟。将得到的混合物用水(100 mL)稀释，并用EA (3x 30 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 30 mL)、饱和NaHCO3水溶液(3 x 30 mL)和盐水(3 x 30 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到作为固体的(R)-丁烷-1,3-二基二氨基甲酸苄基叔丁基酯，将其不经进一步纯化直接用于下一步：LCMS [M+1]+: 323。
步骤F: (R)-(3-氨基丁基)氨基甲酸苄酯盐酸盐
向(R)-丁烷-1,3-二基二氨基甲酸苄基叔丁基酯(1.0 g, 3.10 mmol)在1,4-二噁烷(10 mL)中的溶液中加入浓HCl (1 mL, 12 M)。将混合物在室温搅拌1.5小时。将得到的混合物在真空下浓缩以得到作为油的(R)-(3-氨基丁基)氨基甲酸苄酯盐酸盐，将其不经进一步纯化用于制备最终化合物：LCMS [M+1-HCl]+: 223。
参考实施例41和42
(R)-和(S)-3-氨基-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-氨基-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.0 g, 9.29 mmol)（遵循在Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17, 1181-1184中描述的细节制备）通过手性制备型HPLC用下述条件分离：柱：Chiralpak AD-H, 2 x 25 cm；流动相A: CO2(70%)，流动相B: MeOH (2 mmol/L NH3/MeOH): 30%；流速: 40 mL/min；检测器: 210 nm；保留时间: RT1: 2.27 min; RT2: 3.30 min；温度: 25℃。较快洗脱的对映异构体41是在2.27 min作为油得到的(R)-3-氨基-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：LCMS (ESI)C10H21N3O2 [M+1]+ 的计算值: 216，实测216。较慢洗脱的对映异构体42是在3.30 min作为油得到的(S)-3-氨基-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：LCMS (ESI) C10H21N3O2 [M+1]+ 的计算值: 216，实测216。
参考实施例43
(S)-(3-氨基-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃将25%NH3 .H2O (20 mL)加入(R)-(氧杂环丙烷-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.50g, 8.70 mmol)在EtOH (5 mL)中的搅拌溶液中。将反应溶液在室温搅拌2小时，然后在真空下浓缩以得到作为固体的(S)-(3-氨基-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯，将其不经进一步纯化用于制备本发明的最终化合物：LCMS [M+1]+: 191。
参考实施例44
(3S,4R)-氨基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
步骤A: (3R,4R)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃将Cbz-Cl (10.12 g, 59.3 mmol)逐滴加入(3R,4R)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10.0 g, 49.40 mmol)和Na2CO3 (6.29 g, 59.30 mmol)在1,4-二噁烷(100mL)和水(100 mL)中的混合物中。将反应混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在室温搅拌1小时。将得到的溶液用EA (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用NaOH水溶液(1M, 2 x 100 mL)和盐水(2 x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用10%的MeOH在DCM中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到期望化合物：LCMS [M+23]+: 359。
步骤B: (3R,4R)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯
在0℃将MsCl (10.9 g, 95 mmol)逐滴加入(3R,4R)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(16.0 g, 47.6 mmol)和TEA (13.2 mL, 95 mmol)在DCM (200mL)中的溶液中。将反应混合物在氮气下在室温搅拌1 h。将得到的溶液用水(100 mL)淬灭，并用EA (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2 x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用32%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的(3R,4R)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：LCMS [M+23]+: 437。
步骤C: (3S,4R)-3-叠氮基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温将NaN3 (12.8 g, 198 mmol)加入(3R,4R)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(20.5 g, 49.5 mmol)在DMF (200 mL)中的溶液中。将反应混合物在氮气下在100℃搅拌3小时。将得到的溶液用水(200 mL)淬灭，并用EA (3 x100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2 x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到作为油的(3S,4R)-3-叠氮基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，将其不经进一步纯化直接用于下一步：LCMS [M+23]+: 384。
步骤D: (3S,4R)-3-氨基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温向(3S,4R)-3-叠氮基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(17.8g, 49.30 mmol)在THF (200 mL)和水(20 mL)中的溶液中加入三苯基膦(15.5 g, 59.10mmol)。将混合物在氮气下在60℃搅拌16小时。将得到的溶液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用5%的MeOH在DCM中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为油的标题化合物：LCMS [M+23]+: 358。
参考实施例45
(S)-(1-氨基-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温将Pd(OH)2/C (20%Pd, 0.46 g)加入(S)-(3-羟基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯(2.10 g, 6.47 mmol)在MeOH (20 mL)中的溶液中。将反应混合物用氢气脱气3次。将反应混合物在氢气下(1.5 atm)在室温搅拌12小时。将得到的混合物过滤。将滤饼用MeOH (3 x 20 mL)洗涤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，并用45%MeOH和5%的NH3 .H2O在DCM中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的2-氨基-3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4'-(N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯：LCMS [M+1]+: 191。
参考实施例46
S)-(2-氨基-3-羟丙基)氨基甲酸苄酯2,2,2-三氟乙酸盐
在0℃将TFA (3.3 mL)加入(S)-(3-羟基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯(1.20 g, 3.70 mmol)在DCM (10 mL)中的搅拌溶液中。将反应溶液在0℃搅拌2小时。将溶液在真空下浓缩以得到作为固体的(S)-(2-氨基-3-羟丙基)氨基甲酸苄酯2,2,2-三氟乙酸盐，将其不经进一步纯化直接用于制备本发明的最终化合物：LCMS [M+1-TFA]+: 225。
参考实施例47
(R)-(2-氨基丙基)氨基甲酸苄酯2,2,2-三氟乙酸盐
步骤A: (R)-(1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向(R)-2-氨基丙酰胺盐酸盐(100 g, 0.80 mmol)在MeOH (1000 mL)中的混悬液中加入TEA (244 g, 2.41 mol)和(Boc)2O (263 g, 1.20 mol)。将反应混合物在室温搅拌2 h。将得到的混合物用水(1 L)稀释，并用EA(3 x 1.5 L)萃取。将合并的有机层用盐水(3x 2 L)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到作为固体的期望产物：LCMS [M+1]+: 189。
步骤B: (R)-(1-氨基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃将BH3-DMS (128 mL, 1.28 mol, 10 M)加入(R)-(1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(120 g, 0.64 mol)在THF (200 mL)中的混悬液中。将反应混合物在45℃搅拌4小时。将得到的混合物用NaOH水溶液(1.0 M, 1.0 L)淬灭，并用EA (3 x 1 L)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 1.5 L)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到作为油的(R)-(1-氨基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，将其不经进一步纯化直接用于下一步：LCMS [M+1]+: 175。
步骤C: (R)-丙烷-1,2-二基二氨基甲酸苄基叔丁基酯
将TEA (7.20 mL, 51.70 mmol)和Cbz-Cl (5.87 g, 34.4 mmol)加入(R)-(1-氨基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3 g, 17.2 mmol)在DCM (40 mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌3小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用20%的EA在PE中的溶液纯化。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的(R)-丙烷-1,2-二基二氨基甲酸苄基叔丁基酯; LCMS [M+1]+: 309。
步骤D: (R)-(2-氨基丙基)氨基甲酸苄酯2,2,2-三氟乙酸盐
将(R)-丙烷-1,2-二基二氨基甲酸苄基叔丁基酯(1.10 g, 3.57 mmol)在TFA (15.0ml, 214 mmol)和DCM (15.0 ml)中的溶液在室温搅拌1小时。将得到的混合物在真空下浓缩以得到作为油的标题化合物，将其不经进一步纯化用于制备本发明的最终化合物：LCMS[M-TFA+1]+: 209。
参考实施例48
(R)-(2-氨基丁基)氨基甲酸苄酯盐酸盐
步骤A: (R)-(1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将(Boc)2O (15.8 g, 72.20 mmol)和TEA (13.7 mL, 98.00 mmol)加入(R)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(5.0 g, 36.10 mmol)在MeOH (50 mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌3 h。将得到的混合物用H2O (100 mL)淬灭，并用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用HCl(1 M, 2 x 50 mL)洗涤，经Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到作为固体的期望产物，将其不经进一步纯化直接用于下一步：LCMS [M+1]+: 203。
步骤B: (R)-(1-氨基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃将BH3 .Me2S (9.39 g, 124.0 mmol, 10 M)逐滴加入(R)-(1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5.0 g, 24.7 mmol)在THF (50 mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌12小时。将得到的反应混合物用NaOH水溶液(1 M, 150 mL)淬灭，然后用EA (3 x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2 x 50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到作为固体的(R)-(1-氨基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯，将其不经进一步纯化直接用于下一步：LCMS [M+1]+: 189。
步骤C: (R)-丁烷-1,2-二基二氨基甲酸苄基叔丁基酯
将CbzCl (8.16 g, 47.80 mmol)和TEA (7.26 g, 71.70 mmol)加入(R)-(1-氨基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4.5 g, 23.90 mmol)在DCM (50 mL)中的溶液中。将所述混合物在室温搅拌3 h。将得到的混合物用水(50 mL)淬灭，然后用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2 x 10 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用20%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的(R)-丁烷-1,2-二基二氨基甲酸苄基叔丁基酯：LCMS [M+1]+:323。
步骤D: (R)-(2-氨基丁基)氨基甲酸苄酯盐酸盐
将(R)-丁烷-1,2-二基二氨基甲酸苄基叔丁基酯(1.0 g, 3.10 mmol)在HCl (1 M在二噁烷中)(10 mL)中的溶液在室温搅拌2 h。将得到的混合物在真空下浓缩以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+1-HCl]+: 223。
参考实施例49
(S)-(2-氨基丁基)氨基甲酸苄酯盐酸盐
步骤A: (S)-(1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
如在参考实施例48步骤A中所述，使用(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(10 g, 65.50 mmol)制备标题化合物：LCMS [M+1]+: 203。
步骤B: (S)-(1-氨基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
如在参考实施例48步骤B中所述，使用(S)-(1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3 g, 14.83 mmol)制备标题化合物：LCMS [M+1]+: 189。
步骤C: (S)-丁烷-1,2-二基二氨基甲酸苄基叔丁基酯
如在参考实施例48步骤C中所述，使用(S)-(1-氨基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0 g,5.31 mmol)制备标题化合物：LCMS [M+1]+: 323。
步骤D: (S)-(2-氨基丁基)氨基甲酸苄酯盐酸盐
如在参考实施例48步骤D中所述，使用(S)-丁烷-1,2-二基二氨基甲酸苄基叔丁基酯(1g, 3.10 mmol)制备标题化合物：LCMS [M+1-HCl]+: 223。
参考实施例50
(3R, 4S)-3-氨基-4-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
步骤A: (3R, 4S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯
将TEA (1.02 g, 10.10 mmol)和(Boc)2O (1.76 g, 8.07 mmol)加入在冰浴中的(3S,4R)-3-氨基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(参考实施例44, 2.3 g,6.72 mmol)在1,4-二噁烷(15 mL)和水(15 mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用水(100 mL)稀释，并用Et2O (3 x 200 mL)萃取。将合并的有机层用饱和Na2CO3水溶液(2 x 100 mL)、盐水(2 x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到标题化合物，将其不经进一步纯化直接用于下一步：LCMS [M+1]+: 436。
步骤B: (3R, 4S)-3-氨基-4-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温将Pd(OH)2/C (20%Pd, 0.35 g, 0.50 mmol)加入(3R, 4S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.20 g, 4.95 mmol)在MeOH(20 mL)中的溶液中。将反应混合物用氢气脱气3次。将反应混合物在氢气下(1.5 atm)在室温搅拌16小时。将得到的混合物过滤。将滤液在真空下浓缩以得到作为固体的(3R,4S)-3-氨基-4-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，将其不经进一步纯化用于制备本发明的化合物：LCMS [M+1]+: 302。
参考实施例51
(2-氨甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸
步骤A: 4-溴-2-(三氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑
在室温将2,2,2-三氯乙酰亚氨酸苄酯(13.50 g, 53.50 mmol)加入3-溴苯-1,2-二胺(10.0 g, 53.50 mmol)在AcOH (50 mL)中的搅拌溶液中。将反应溶液在室温搅拌4小时。将得到的混合物倒入水(300 mL)中并将固体沉淀。将得到的混合物过滤。将滤饼用水(3 x 50mL)洗涤并在真空下干燥以得到作为固体的期望产物，将其不经进一步纯化直接用于下一步：LCMS [M+1]+: 315。
步骤B: 4-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-甲腈
在-78℃将4-溴-2-(三氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑(10.00 g, 31.80 mmol)加入液体NH3溶液(20 mL)中。将混合物在-78℃搅拌20 min。将反应混合物温热至室温。蒸发氨以后，将残余物溶解在EA (300 mL)中。将有机层用盐水(3 x 200 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用30%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的4-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-甲腈：LCMS [M+1]+: 222, 224。
步骤C: 4-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺
将30%H2O2 (0.3 mL, 2.25 mmol)和KOH (0.63 g, 11.26 mmol)加入4-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-甲腈(0.50 g, 2.25 mmol)在MeOH (10 mL)和水(5 mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃搅拌4小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用10%的MeOH在DCM中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的期望产物：LCMS [M+1]+: 240, 242。
步骤D: (2-氨甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸
将KOAc (1.23 g, 12.50 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (0.51 g, 0.63 mmol)和5,5,5',5'-四甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)(2.12 g, 9.37 mmol)加入4-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺(0.75 g, 3.12 mmol)在1,4-二噁烷(6 mL)中的溶液中。将混合物用氮气脱气3次并在氮气下在80℃搅拌16 h。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物通过RPLC用下述条件纯化：柱：C18；流动相: ACN/水(0.5%TFA)；流速: 60 mL/min；梯度: 在30 min内5%-30%的ACN在水中的溶液；保留时间: 20 min；检测器: UV 254 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的(2-氨甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸：LCMS[M+1]+: 206。
参考实施例52
(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
步骤A: 4-溴-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
在0℃将亚硝酸钠(1.7 g, 25.0 mmol)分成几份加入3-溴苯-1,2-二胺(2.3 g, 12.5mmol)在AcOH (10 mL)和水(4 mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌4 h。将得到的混合物用水(100 mL)淬灭，并用EA (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到作为固体的4-溴-1H-苯并[d][1,2,3]三唑，将其不经进一步纯化直接用于下一步：LCMS [M+1]+: 198, 200。
步骤B: (2-(4-溴-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃将Na2CO3 (2.6 g, 25 mmol)加入4-溴-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(2 g, 10mmol)和(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.4 g, 15 mmol)在DMF (15 mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌5小时。将得到的混合物用水(100 mL)稀释，并用EA (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 80 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用15%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的期望产物：LCMS [M+1]+: 341, 343。
步骤C: (2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-苯并[d] [1,2,3]三唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温将4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(4.47g, 17.58 mmol)、KOAc (0.86 g, 8.79 mmol)和Pd(dppf)Cl2加成化合物CH2Cl2 (0.48 g,0.59 mmol)加入(2-(4-溴-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.0 g,2.93 mmol)在1,4-二噁烷(10 mL)中的溶液中。将混合物用氮气脱气3次并在80℃搅拌16小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，并用20%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为油的(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：LCMS [M+1]+: 389。
参考实施例53
2-氨基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基硼酸
步骤A: 4-甲基苯并[c][1,2,5]噻二唑
将SOCl2 (18 mL, 246 mmol)非常缓慢地逐滴加入3-甲基苯-1,2-二胺(10.0 g, 82mmol)和TEA (45.6 mL, 327 mmol)在DCM (200 mL)中的溶液中。将反应混合物回流4小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物用水(700 mL)稀释，然后用DCM (3 x 200 mL)萃取。将合并的有机层用水(2 x 200 mL)、盐水(2 x 200 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，并用1%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为油的4-甲基苯并[c] [1,2,5]噻二唑：LCMS [M +1]+: 151。
步骤B: 4-溴-7-甲基苯并[c][1,2,5]噻二唑
将Br2 (7.6 mL, 146 mmol)加入4-甲基苯并[c][1,2,5]噻二唑(11 g, 73.2 mmol)在48%HBr水溶液(120 mL, 1.06 mol)中的溶液中。将反应混合物在80℃搅拌16小时。将得到的混合物用水(100 mL)稀释，然后用DCM (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用水(2 x200 mL)和盐水(2 x 200 mL)洗涤，经无水MgSO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到作为固体的期望产物，将其不经进一步纯化用于下一步：LCMS [M +1] +: 229, 231。
步骤C: 3-溴-6-甲基苯-1,2-二胺
在0℃将NaBH4 (1.3 g, 34.90 mmol)和氯化钴(II)六水合物(0.4 g, 1.75 mmol)加入4-溴-7-甲基苯并[c][1,2,5]噻二唑(4.0 g, 17.46 mmol)在MeOH (80 mL)中的溶液中。将反应混合物在70℃搅拌3小时。将得到的混合物冷却至室温，然后过滤以除去固体。将滤液在真空下浓缩。将残余物溶解在水(100 mL)中。将水相用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 50 mL)和盐水(3 x 50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用20%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为油的3-溴-6-甲基苯-1,2-二胺：LCMS [M +1]+:201, 203。
步骤D: 4-溴-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
在0℃将BrCN (1.05 g, 9.95 mmol)加入3-溴-6-甲基苯-1,2-二胺(2.00 g, 9.95mmol)在MeOH (20 mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌90 min。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(50 mL)中。将固体沉淀并过滤。将滤饼在真空下干燥以得到期望产物，将其不经进一步纯化用于下一步：LCMS [M+1]+: 226, 228。
步骤E: 2-氨基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基硼酸
在室温将5,5,5',5'-四甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)(4.50 g, 19.91mmol)、第2代PPh3前段催化剂(0.69 g, 1.19 mmol)和KOAc (2.3 g, 23.90 mmol)加入4-溴-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(1.80 g, 7.96 mmol)在1,4-二噁烷(18 mL)中的溶液中。将反应混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌16小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物通过RPLC用下述条件纯化：柱：C18；流动相: ACN/水(0.5%TFA)；流速: 60 mL/min；梯度: 在30 min内5%-30%的ACN在水中的溶液；保留时间: 20min；检测器: 254 nm。将含有期望产物的级分在真空下浓缩以得到作为固体的标题化合物酸：LCMS [M+1 192。
参考实施例54
(4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤A: (4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮(3 g, 10.79 mmol)在DMF (30 mL)中的溶液中加入N-甲脒基氨基甲酸叔丁酯(3.5 g, 21.59 mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将得到的混合物用水(60 mL)稀释，然后用EA (3 x 30 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 30 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用15%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的(4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯：LCMS [M+1]+: 338, 340。
步骤B: (4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪 唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向(4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.5 g, 4.44 mmol)在1,4-二噁烷(20 mL)中的溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.3 g, 8.87 mmol)、Pd(dppf)Cl2加成化合物CH2Cl2 (0.6 g, 0.68 mmol)和KOAc(1.3 g, 13.31 mmol)。将反应混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌16小时。将得到的混合物在真空下浓缩以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+1]+: 386。
参考实施例55
(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)硼酸
将KOAc (1.5 g, 15.20 mmol)、第2代XPhos前段催化剂(1.2 g, 1.52 mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.6 g, 10.15 mmol)加入6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.0 g, 5.08 mmol)在1,4-二噁烷(4 mL)中的溶液中。将反应混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌16小时。将得到的混合物用EA(30 mL)稀释，然后用NaOH水溶液(2N, 2 x 100 mL)萃取。将合并的水层在真空下浓缩。将残余物在MeOH/DCM (1/10, 100 mL)中搅拌20 min。将得到的混合物过滤，并将滤液在真空下浓缩以得到作为固体的标题化合物: [M+1]+: 163。
参考实施例56
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺
步骤A: N-((3-溴苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺
在70℃将3-溴苯胺(3.50 mL, 32.1 mmol)逐滴加入苯甲酰基异硫氰酸酯(5.81 g,35.7 mmol)在丙酮(50 mL)中的溶液中。将反应混合物在70℃搅拌1小时。将得到的溶液倒入冰水(100 mL)中，搅拌10分钟，并过滤。将滤饼用水(10 mL)洗涤并在真空下干燥以得到作为固体的期望产物，将其不经进一步纯化用在下一步中：LCMS [M+1]+: 335, 337。
步骤B: 1-(3-溴苯基)硫脲
在80℃将N-((3-溴苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(10.0 g, 29.8 mmol)加入NaOH(10.0 g, 250 mmol)在水(100 mL)中的溶液中。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌1小时。将得到的混合物倒入HCl冰水溶液(6M, 30 mL)中并搅拌10分钟。用25%NH3·H2O将pH值调至10。将固体沉淀并过滤。将滤饼用水(10 mL)洗涤并在真空下干燥。将粗制的固体通过硅胶柱色谱法纯化，用50%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的1-(3-溴苯基)硫脲：LCMS [M+1]+: 231, 233。
步骤C: 5-溴苯并[d]噻唑-2-胺
在0℃将溴(0.86 mL, 16.79 mmol)在AcOH (17.5 mL)中的溶液逐滴加入1-(3-溴苯基)硫脲(4.00 g, 17.31 mmol)在ACN (350 mL)中的溶液中。将反应混合物在氮气下在室温搅拌18小时。将得到的混合物过滤。将滤饼用EA (10 mL)洗涤并在真空下干燥以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Select CSH Prep C18 OBD柱19 x150 mm, 5 μm, 13 nm，相A: 含有0.05%TFA的水，相B: MeOH；流速: 20；注射体积: 200 μL；梯度: 30-100%的B；保留时间: 28 min (较快的峰)。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的5-溴苯并[d]噻唑-2-胺：LCMS [M+1]+: 229, 231。
步骤D: 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺
在室温将KOAc (5.27 g, 53.70 mmol)和第2代PCy3前段催化剂(2.11 g, 3.58 mmol)加入5-溴苯并[d]噻唑-2-胺(4.10 g, 17.90 mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(9.09 g, 35.80 mmol)在1,4-二噁烷(100 mL)中的溶液中。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌4小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+1]+: 277。
参考实施例57
2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-苯并[d][1,2,3]三唑
步骤A: 4-溴-2-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三唑
在室温经2 min将碘甲烷(2.87 g, 20.20 mmol)加入4-溴-2H-苯并[d][1,2,3]三唑(4.0 g, 20.20 mmol)和碳酸钾(5.58 g, 40.40 mmol)在DMF (40 mL)中的混合物中。将反应混合物在氮气下在室温搅拌16 h，然后在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用7%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的4-溴-2-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三唑：LCMS [M+1]+: 212, 214。
步骤B: 2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-苯并 [d][1,2,3]三唑
在室温将4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.72g, 6.79 mmol)、KOAc (1.67 g, 16.98 mmol)和Pd(dppf)Cl2加成化合物CH2Cl2 (0.46 g,0.57 mmol)加入4-溴-2-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三唑(1.20 g, 5.66 mmol)在1,4-二噁烷(16 mL)中的溶液中。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌16小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用10%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为油的标题化合物：LCMS[M+1]+: 260。
参考实施例58
3-氧代环己-1-烯基硼酸
步骤A: 三氟甲磺酸-3-氧代环己-1-烯基-酯
在氮气下在-78℃经10分钟将TEA (9.03 g, 89.4mmol)和Tf2O (15.1 g, 53.6 mmol)加入环己烷-1,3-二酮(5.00 g, 44.6 mmol)在DCM (50 mL)中的溶液中。将反应混合物在-78℃搅拌1小时。将得到的混合物用饱和NaHCO3水溶液(50 mL)淬灭，并用DCM (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化并用10%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为油的三氟甲磺酸-3-氧代环己-1-烯基-酯：LCMS [M+1]+: 245。
步骤B: 3-氧代环己-1-烯基硼酸
在室温将4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(15.2g, 60 mmol)、KOAc (8.80 g, 90 mmol)、Pd(dppf)Cl2加成化合物CH2Cl2 (2.50 g, 3.0mmol)加入三氟甲磺酸-3-氧代环己-1-烯基-酯(7.30 g, 30 mmol)在1,4-二噁烷(100 mL)中的溶液中。将反应混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌2小时。将得到的混合物用EA (100 mL)稀释，并用NaOH水溶液(2 M, 3 x 50 mL)萃取。将合并的水层在真空下浓缩。将残余物通过RPLC用下述条件纯化：柱：C18；流动相: ACN/水(1‰TFA)；流速:60 mL/min；梯度: 10%-40%的ACN在水中的溶液30 min；保留时间: 23 min；检测器: 254nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为油的3-氧代环己-1-烯基硼酸：LCMS [M+1]+: 141。
参考实施例59
2-((2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基)噻唑-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤A: 2-((2-((3-溴苯基)氨基)噻唑-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
在室温将1,3-二溴丙烷-2-酮(2.2 g, 10 mmol)加入1-(3-溴苯基)硫脲(2.3 g, 10mmol)在NMP (20 mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在50℃搅拌2小时。将得到的混合物冷却至室温。在室温将异吲哚啉-1,3-二酮(2.2 g, 14.9 mmol)和K2CO3 (2.8 g, 19.9 mmol)加入反应溶液中。将反应混合物在室温搅拌3天。将得到的混合物用水(100 mL)稀释，并用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 100 mL)和盐水(3 x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用70%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的2-((2-((3-溴苯基)氨基)噻唑-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮：LCMS [M+1]+: 414, 416。
步骤B: 2-((2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨 基)噻唑-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
在室温将4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.5 g,9.66 mmol)、KOAc (1.4 g, 14.5 mmol)和第2代PPh3前段催化剂(0.57 g, 0.97 mmol)加入2-((2-((3-溴苯基)氨基)噻唑-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.0 g, 4.83 mmol)在1,4-二噁烷(15 mL)中的搅拌溶液中。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌16小时。将得到的混合物用水(100 mL)稀释，并用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 50 mL)和盐水(3 x 50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用50%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的((2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基)噻唑-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮：LCMS [M+1]+: 462。
参考实施例60
咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基硼酸
步骤A: 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺
在室温将Pd2(dba)3 (2.10 g, 2.30 mmol)、3-溴吡啶-2-胺(2.00 g, 11.56 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(5.87 g, 23.12mmol)和KOAc (3.40 g, 34.7 mmol)加入三环己基膦(1.10 g, 4.10 mmol)在1,4-二噁烷(15 mL)中的溶液中。将混合物用氮气脱气3次并在95℃搅拌16 h。将得到的混合物过滤。将滤液在真空下浓缩以得到标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步：LCMS [M+1]+:139。
步骤B: 咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基硼酸
在室温将2-氯乙醛(13.7 g, 68.20 mmol)加入3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1.00 g, 4.54 mmol)在EtOH (15 mL)中的溶液中。将反应混合物在70℃搅拌16小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物用EA (100 mL)稀释，并用HCl水溶液(1 N, 3 x 30 mL)萃取。将合并的水层在真空下浓缩以得到作为固体的标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步：LCMS [M+1]+: 163。
参考实施例61
((4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
步骤A: (2-((2-氨基-3-溴苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温将2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸(94 g, 535 mmol)、HATU (610 g, 1.6 mol)和TEA (223 mL, 1.6 mol)加入3-溴苯-1,2-二胺(100 g, 535 mmol)在THF (1 L)中的溶液中。将反应混合物用氮气脱气3次并在室温搅拌过夜。将得到的混合物用水(500 mL)稀释，并用EA (3 x 600 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 500 mL)和盐水(3 x 500 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用60%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的(2-((2-氨基-3-溴苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯，将其不经进一步纯化直接用于下一步：LCMS [M+1]+: 344, 346。
步骤B: ((4-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-((2-氨基-3-溴苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(180 g, 523 mmol)在AcOH (250 mL)中的溶液在60℃搅拌0.5 h。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物从EA/PE (50: 1, 200 mL)中结晶。将固体通过过滤进行收集并在真空下干燥以得到作为固体的((4-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯：LCMS [M+1]+: 326, 328。
步骤C: ((4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向((4-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(70.0 g, 215 mmol)在1,4-二噁烷(350 mL)中的溶液中加入氯(三苯基膦)[2-(2’-氨基-1,1-联苯)]钯(II)(24.6 g, 42.9 mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)(72.7 g,322 mmol)和KOAc (63.2 g, 644 mmol)。将反应混合物用氮气脱气3次并在80℃搅拌16 h。将得到的混合物用水(500 mL)稀释，并用EA (3 x 400 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x800 mL)和盐水(3 x 500 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用60%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到((4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯：LCMS [M+1]+: 360。
参考实施例62
(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
步骤A: (2-((3-溴-2-硝基苯基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.3 g, 21 mmol)和Na2CO3 (2.9 g, 27 mmol)加入1-溴-3-氟-2-硝基苯(3.0 g, 14 mmol)在DMF (15 mL)中的溶液中。将所述混合物在室温搅拌5小时。将得到的混合物用水(200 mL)稀释，然后用EA (3 x 150 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 150 mL)、盐水(3 x 150 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到作为油的(2-((3-溴-2-硝基苯基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，将其不经进一步纯化用于下一步：LCMS [M+1]+: 360, 362 (1: 1)。
步骤B: (2-((2-氨基-3-溴苯基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将Zn粉(5.9 g, 84.0 mmol)分成几份缓慢地加入(2-((3-溴-2-硝基苯基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.5 g, 14.0 mmol)在浓HCl和MeOH (1: 4, 30 mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃搅拌2小时。将得到的混合物过滤。将滤液在真空下浓缩以得到作为油的粗制的N1-(2-氨基乙基)-3-溴苯-1,2-二胺，将其不经进一步纯化直接用于下一步。在0℃向粗制的N1-(2-氨基乙基)-3-溴苯-1,2-二胺在DCM (50 mL)中的溶液中加入(Boc)2O (4.5 g,21 mmol)和TEA (2.8 g, 28 mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将得到的混合物用水(100 mL)稀释，然后用DCM (3 x 250 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 250 mL)和盐水(3 x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到作为固体的(2-((2-氨基-3-溴苯基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，将其不经进一步纯化用于下一步：LCMS[M+1-100]+: 230, 232。
步骤C: (2-(4-溴-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃将NaNO2 (1.9 g, 28.0 mmol)加入(2-((2-氨基-3-溴苯基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.0 g, 14.0 mmol)在AcOH和H2O (1: 3, 15 mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1小时。将得到的混合物用水(100 mL)稀释，然后用EA (3 x 200 mL)萃取。将合并的有机级分用盐水(2 x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用10%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的(2-(4-溴-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：LCMS [M+1]+: 341, 343。
步骤D: (2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d] [1,2,3]三唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(4.5 g, 17.70mmol)、Pd(dppf)Cl2加成化合物CH2Cl2 (0.5 g, 0.60 mmol)和KOAc (0.8 g, 8.70 mmol)加入(2-(4-溴-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.0 g, 2.90 mmol)在1,4-二噁烷(15 mL)中的溶液中。将混合物用氮气脱气3次并在80℃搅拌16小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用30%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为油的(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：LCMS [M+1]+: 389。
参考实施例63
(2-((2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基)乙基)氨基甲酸酯
步骤A: (2-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温将Cs2CO3 (22.2 g, 68.2 mmol)和(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(8.74 g,54.5 mmol)加入4-溴-2-氟-1-硝基苯(10 g, 45.5 mmol)在NMP (35 mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在氮气下在100℃搅拌16小时。将得到的混合物用水(200 mL)稀释，然后用EA(3 x 200 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 200 mL)和盐水(3 x 200 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用30%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的(2-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：LCMS [M+1]+: 360, 362。
步骤B: (2-((2-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯 基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温将Pd(dppf)Cl2 (1.22 g, 1.67 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(4.23 g, 16.70 mmol)和KOAc (2.45 g, 25.00 mmol)加入(2-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.0 g, 8.33 mmol)在1,4-二噁烷(30 mL)中的搅拌溶液中。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌16h。将得到的混合物用水(100 mL)稀释，并用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用水(3x 100 mL)和盐水(3 x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用30%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为油的(2-((2-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：LCMS [M+1]+: 408。
步骤C: (2-((2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯 基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下在室温将Pd/C (10%wt, 0.3 g, 0.28 mmol)加入(2-((2-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(3 g, 7.37mmol)在MeOH (30 mL)中的溶液中。将混合物用氢气脱气3次。将反应混合物在氢气下(1.5atm)在室温搅拌16小时。将固体通过过滤除去。将滤液在真空下浓缩以得到作为油的标题化合物，将其不经进一步纯化用于制备本发明的化合物：LCMS [M+1]+: 378。
参考实施例64
(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)硼酸
在室温将4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(4.43g, 17.46 mmol)、KOAc (2.84 g, 28.90 mmol)和第2代PCy3前段催化剂(1.03 g, 1.75mmol)加入商购可得的4-溴苯并[d]噻唑-2-胺(2.0 g, 8.8 mmol)在1,4-二噁烷(20 mL)中的溶液中。将反应混合物用氮气脱气3次并在氮气下在90℃搅拌24 h。将得到的混合物用水(100 mL)稀释，并用EA (3 x 150 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 300 mL)和盐水(3 x300 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过RPLC用下述条件纯化：柱：C18柱色谱法；流速: 60 mL/min；梯度: 在20 min中25%-30%的ACN在含有0.5%TFA的水中的溶液；检测器: 254 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)硼酸：LCMS [M+1]+: 195。
参考实施例65
((5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
步骤A: (叔丁氧基羰基)甘氨酸2-(3-溴苯基)-2-氧代乙酯
在室温向2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸(1.26 g, 7.20 mmol)在EtOH (20 mL)中的溶液中加入Cs2CO3 (1.17 g, 3.60 mmol)。将反应混合物在室温搅拌。将得到的溶液在真空下浓缩以得到铯盐。向2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮(1.98 g, 7.20 mmol)在DMF (20 mL)中的溶液中加入所述铯盐。将反应混合物在室温搅拌2小时。将得到的混合物用水(100 mL)稀释，并用EA (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 100 mL)和盐水(3 x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用26%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 372, 374。
步骤B: ((4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向(叔丁氧基羰基)甘氨酸2-(3-溴苯基)-2-氧代乙酯(2 g, 5.37 mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中加入乙酸铵(4.14 g, 53.70 mmol)。将反应混合物在110℃搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至室温，并然后用EA (50 mL)稀释。将得到的溶液用NaHCO3水溶液(5%W/V)(3 x 30 mL)和盐水(3 x 30 mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用40%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 352, 354。
步骤C: ((5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪 唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向((4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1 g, 2.84 mmol)在1,4-二噁烷(30 mL)中的溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.44 g, 5.68 mmol)、第2代PCy3前段催化剂(0.50 g, 0.85 mmol)和KOAc(0.84 g, 8.52 mmol)。将反应混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌16小时。将得到的混合物用水(100 mL)稀释，并用EA (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 100 mL)和盐水(3 x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用40%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的((5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯：LCMS [M+1]+: 400。
参考实施例66
(2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸
步骤A: 7-溴-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
向商购可得的7-溴-2-氯-1H-苯并[d]咪唑(0.50 g, 2.16 mmol)在THF (10 mL)中的溶液中加入甲胺(2 M的在THF中的溶液，5.40 mL, 10.80 mmol)。将反应溶液在80℃搅拌24小时。将得到的溶液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用2%的MeOH在EA中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的7-溴-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺：LCMS [M+H]+: 226, 228。
步骤B: (2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸
向7-溴-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(0.30 g, 1.33 mmol)在二噁烷(4 mL)中的溶液中加入第2代PPh3前段催化剂(76 mg, 0.13 mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷) (0.45 g, 1.99 mmol)和KOAc (0.39 g, 3.98 mmol)。将反应混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌16小时。将得到的混合物过滤。将滤液通过RPLC用下述条件纯化：柱：C18；流动相:水(0.5%TFA)/ACN；梯度: 5%-30%的ACN在水中的溶液25 min；保留时间: 18 min；流速: 60 mL/min；检测器: 254 nm和220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的(2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸：LCMS [M+1]+:192。
参考实施例67
(2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯和(2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下在0℃向2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸和2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯亚磺酸(3 g, 3.87 mmol)在THF (38.7 ml)中的溶液中依次加入(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.239 g, 7.74 mmol)、三乙胺(1.078 ml, 7.74 mmol)和NCS(1.033 g, 7.74 mmol)。将混合物在相同温度搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，用NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，蒸发，并将粗产物通过硅胶柱纯化，用0-100%EtOAc/己烷洗脱以得到标题化合物。LC/MS [M+H]+: 934.53。
参考实施例68
(R)-3-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(R)-3-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在环境温度向2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1-磺酰氯和2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯-1-磺酰氯的混合物(0.46 g, 0.48 mmol)在THF (10 mL)中的溶液中加入(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(90 mg, 0.48 mmol)。将反应物在25℃保持30分钟。将混合物在真空下浓缩。将残余物用EA (3 x 20 mL)稀释，用盐水(3 x 20 mL)洗涤，干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1: 50至1: 1)应用到硅胶柱色谱法以得到标题化合物：LCMS [M+1]+ 960; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 6.83-6.69 (m,10H), 5.95 (brs, 1H), 5.55-5.50 (m, 0.5H), 5.24-5.19 (m, 0.5H), 4.58-4.53 (m,1H), 4.05-3.81 (m, 5H), 3.85 (s, 9H), 3.48-3.35 (m, 4H), 2.02-1.82 (m, 2H),1.44 (s, 9H)。
参考实施例69
(R)-(2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯和(R)-(2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下在0℃向2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸和2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯亚磺酸(1.0 g, 1.289 mmol)在DCM (20 ml)中的溶液中依次加入(R)-(2-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.337 g, 1.934 mmol)、三乙胺(0.261 g, 2.58mmol)和NCS (0.344 g, 2.58 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物用10ml饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相经MgSO4干燥，浓缩，并将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-10%的MeOH在DCM中的溶液洗脱，以得到标题化合物。LC/MS [M+H]+: 948.48。
参考实施例70
(3S,4R)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(3S,4R)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
以与参考实施例67类似的方式，使用(3R,4S)-3-氨基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC/MS [M+H]+: 1109.80。
参考实施例71
(3R,4S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(3R,4S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
以与参考实施例67类似的方式，使用(3S,4R)-3-氨基-4-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC/MS [M+H]+: 1109.8。
以与关于参考实施例67描述的方式类似的方式，使用2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸(作为两种四唑-PMB位置异构体的混合物)和对应的胺（它们如本文中所述制备，或它们可从商业来源得到）类似地制备下表中的参考实施例68 (替代制备)和72-84。尽管为简洁起见显示了PMB-保护的四唑的单一位置异构体，但是应当理解，这里制备的中间体实际上是两种可能的位置异构的PMB取代的四唑的混合物。
参考实施例86
(S)-(2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯和(S)-(2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
以与参考实施例69相同的方式，使用(S)-(2-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC/MS [M+H]+: 948.45。
参考实施例87
(S)-(2-氨基-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(3-羟基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯(1.5 g, 4.62 mmol)在20ml乙醇中的溶液中加入Pd/C (0.325 g, 0.231 mmol)。将混合物在45 psi的H2下搅拌4小时。将挥发物在真空中除去并将残余物溶解在10 mL EtOAc中，然后再次浓缩以得到作为粉末的期望产物。LC/MS [M+H]+: 191.22。
参考实施例88
(S)-(2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯和(S)-(2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯
以与参考实施例69相同的方式，使用(S)-(2-氨基-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC/MS [M+H]+: 964.58。
参考实施例89
(2S,4R)-4-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(2S,4R)-4-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
以与参考实施例69相同的方式，使用商购可得的(2S,4R)-4-氨基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC/MS [M+H]+: 990.31。
参考实施例90
2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸
步骤A. (5-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑- 5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温将(6-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)硼酸(0.707 g, 2.97 mmol)和碳酸钠(0.726 g, 6.85 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (0.373 g, 0.457 mmol)加入起始原料3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺(2.0 g, 2.283 mmol)在二噁烷(16 mL)和水(4 ml)中的搅拌溶液中，并将混合物脱气5分钟，并然后在90℃搅拌过夜。将混合物用水(50 mL)稀释，用EtOAc (2 x50 mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶（120 g）上的柱色谱法纯化，用在30分钟中的0-40%EtOAc/异己烷洗脱，以得到作为泡沫的产物。LC/MS [M+H]+: 942。
步骤B. 2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)吡 啶-3-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸
将(5-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.76 g, 1.87mmol)在THF (16 mL)中的溶液与TBAF (4.11 mL, 4.11 mmol)一起在N2下在室温搅拌30分钟。将混合物用EtOAc稀释，用KHSO4水溶液(3×)洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩以得到产物。LC/MS [M+H]+: 842。
参考实施例91
3'-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-亚磺酸
步骤A. (3-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)硼酸
在室温将乙酸钾(1.232 g, 12.55 mmol)和PCy3 Pd G2 (0.371 g, 0.627 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.124 g, 8.37 mmol)加入起始原料3-(3-溴苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(1.0 g, 4.18 mmol)在二甲亚砜(15mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物穿过CELITE垫过滤，用水(100 mL)稀释，并用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。将残余物通过硅胶（240 g C18）上的反相LC柱色谱法纯化，用在45分钟内0-100%的乙腈/水洗脱以得到期望产物。LC/MS [M+H]+: 205。
步骤B. 3'-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲 氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰 胺
将3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺(1.0 g, 1.142 mmol)、(3-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)硼酸(0.419 g, 2.055 mmol)、Na2CO3 (0.363 g, 3.43 mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.140 g, 0.171 mmol)在二噁烷(10 mL)和水(2 mL)中的混合物用N2脱气5分钟。将得到的混合物在95℃搅拌16小时。将该反应物过滤，并用EtOAc (2×100 mL)萃取，将有机相干燥(MgSO4)，并浓缩。将残余物通过硅胶（40g）上的柱色谱法纯化，用EtOAc/异己烷（B = 0-100%，在45 min中）洗脱，以得到标题化合物。LC/MS [M+H]+: 909。
步骤C. 3'-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰 基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-亚磺酸
在0℃将TBAF (2.0 mL, 2.0 mmol)加入起始原料3'-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基)- N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺(855 mg, 0.941 mmol)在THF中的搅拌溶液中，并将混合物在0℃搅拌45分钟。将混合物用KHSO4 (饱和，3×40 mL)稀释，并用EtOAc (3 x 40mL)萃取。将有机相浓缩以得到标题化合物。LC/MS [M+H]+: 809。
参考实施例92
(3-氨基丙烷-1,2-二基)(S)-二氨基甲酸苄基叔丁基酯
以与(R)-(3-氨基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯(参考实施例20)类似的方式，使用(R)-(3-羟基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯制备该中间体。LC/MS [M+H]+: 324.42。
参考实施例93
(3-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙烷-1,2-二基)(R)-二氨基甲酸苄基叔丁基酯和(3-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙烷-1,2-二基)(R)-二氨基甲酸苄基叔丁基酯
以与参考实施例69类似的方式，使用(3-氨基丙烷-1,2-二基)(S)-二氨基甲酸苄基叔丁基酯制备标题化合物。LC/MS [M+H]+: 1097.98。
参考实施例94
(3S,4R)-3-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(3S,4R)-3-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
以与参考实施例69类似的方式，使用商购可得的(3S,4R)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC/MS [M+H]+: 976.30。
参考实施例95
(3R,4S)-3-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(3R,4S)-3-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
以与参考实施例69类似的方式，使用商购可得的(3S,4R)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC/MS [M+H]+: 976.44。
参考实施例96
(3-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯和(3-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
以与参考实施例69类似的方式，使用(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC/MS [M+H]+: 948.45。
参考实施例97
(R)-(1-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯和(R)-(1-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
以与参考实施例69类似的方式，使用(R)-(1-氨基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC/MS [M+H]+: 948.49。
参考实施例98
(S)-(1-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯和(S)-(1-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
以与参考实施例69类似的方式，使用(S)-(1-氨基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC/MS [M+H]+: 948.37。
参考实施例99
(3R,4R)-3-(((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)亚磺酰基)氨基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(3R,4R)-3-(((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)亚磺酰基)氨基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
以与参考实施例69类似的方式，使用商购可得的((3R,4R)-4-氨基-1-苄基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC/MS [M+H]+: 1065.77。
参考实施例100
(2S,4R)-4-氨基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
步骤A: (2S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃向(2S,4R)-4-氨基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g, 9.25 mmol)在二噁烷(20 ml)和水(20 ml)中的溶液中加入碳酸钠(1.176 g, 11.10 mmol)和Cbz-Cl(1.584 ml, 11.10 mmol)。将反应物在室温搅拌2小时。加入EtOAc (20 mL)。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用0-100%EtOAc/己烷类洗脱，以得到标题化合物。LC-MS: [M+H-56]+: 295.28。
步骤B: (2S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲 基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃向(2S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.67g, 7.62 mmol)、PPh3 (2.60 g, 9.91 mmol)和异吲哚啉-1,3-二酮(1.345 g, 9.14 mmol)在THF (40 ml)中的溶液中逐滴加入DEAD (2.062 ml, 9.91 mmol)。反应在30 min内结束。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物在硅胶上色谱分离，用0-60%的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱，以得到期望产物(2S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。LC-MS: [M+H]+: 480.29。
步骤C: (2S,4R)-4-氨基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸 叔丁酯
向(2S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.0 g, 6.26 mmol)在20 ml乙醇中的溶液中加入Pd/C (0.44g, 0.313mmol)，将混合物在45psi的H2下搅拌8小时。通过穿过CELITE垫过滤，除去催化剂。将滤液浓缩，并在硅胶上色谱分离，用0-20%的MeOH在DCM中的溶液洗脱，以得到期望产物。LC-MS [M+H]+: 346.41。
参考实施例101
(2S,4R)-4-(((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)亚磺酰基)氨基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(2S,4R)-4-(((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)亚磺酰基)氨基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
以与参考实施例69类似的方式，使用(2S,4R)-4-氨基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备该中间体。LC/MS [M+H]+: 1120.07。
参考实施例102
(3-(2-氨基-1H-咪唑-4-基)苯基)硼酸
步骤A: N-(4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)乙酰胺
将2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮(3000 mg, 10.79 mmol)与N-甲脒基乙酰胺(3274 mg,32.4 mmol)一起在DMF (8995µl)中在室温搅拌48 h。将反应混合物用EtOAc稀释，并用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤。将有机层分离并浓缩，并将得到的残余物通过柱色谱法(用0-100%EtOAc/己烷洗脱)纯化以得到标题化合物。LC/MS [M+H]+: 280.1, 282.1。
步骤B: 4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-胺
将N-(4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)乙酰胺(1.2 g, 4.28 mmol)溶解在MeOH (8 mL)中，并加入HCl在二噁烷中的溶液(4 N, 8 mL)和水(8 mL)。将混合物在密封的瓶子中在100℃加热1小时。LC-MS表明酰基基团被除去。将反应物冷却并浓缩以除去溶剂。将得到的残余物溶解在MeOH中，并通过柱色谱法(用100%己烷至100%EtOAc/EtOH (3/1)至己烷洗脱)纯化以得到标题化合物。LC/MS [M+H]+: 238.1, 240.1。
步骤C: (3-(2-氨基-1H-咪唑-4-基)苯基)硼酸
将4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-胺(561 mg, 2.356 mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)(1331 mg, 5.89 mmol)、Ph3PPdG2 (202 mg, 0.353 mmol)和乙酸钾(925 mg, 9.43 mmol)放在小瓶中，加入二噁烷(3927µl)。将反应物脱气20 min，然后在90℃加热1 h。然后将反应物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩并将残余物用反相C18柱纯化，用0-60%CH3CN/水洗脱。将正确的级分合并和冻干。LC/MS [M+H]+: 204.2。
参考实施例103
(3-(2-氨基-5-(乙氧基羰基)噻唑-4-基)苯基)硼酸
步骤A: 2-溴-3-(3-溴苯基)-3-氧代丙酸乙酯
将3-(3-溴苯基)-3-氧代丙酸乙酯(3.72 g, 13.72 mmol)溶解在DCM (35.4 ml)中，并加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(2.93 g, 16.47 mmol)。将反应混合物在N2下在室温搅拌6小时。将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层分离，浓缩，并通过柱色谱法(用0-20%EtOAc/己烷洗脱)纯化以得到标题化合物。LC/MS [M+H]+: 351.2。
步骤B: 2-氨基-4-(3-溴苯基)噻唑-5-甲酸乙酯
将2-溴-3-(3-溴苯基)-3-氧代丙酸乙酯(3.26 g, 9.31 mmol)和硫脲(0.723 g, 9.50mmol)在乙醇(74.5 ml)中在75℃加热1 h。LC-MS表明期望产物的形成。将反应混合物浓缩并在DCM和水之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，并浓缩以得到标题化合物。LC/MS [M+H]+: 327.2, 329.2。
步骤C: (3-(2-氨基-5-(乙氧基羰基)噻唑-4-基)苯基)硼酸
将2-氨基-4-(3-溴苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(250 mg, 0.764 mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)(431 mg, 1.910 mmol)、Ph3PPdG2 (65.6 mg,0.115 mmol)和乙酸钾(300 mg, 3.06 mmol)放在反应小瓶中。加入二噁烷(5458µl)。将反应混合物脱气并在90°加热1小时45分钟。将反应混合物冷却至室温，并将产物作为粗制物用于下一步。LC/MS [M+H]+: 293.2。
参考实施例104
(3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-4-基)苯基)硼酸
步骤A: 4-(3-溴苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-5-甲酸乙酯
将2-氨基-4-(3-溴苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(步骤B, 中间体103)(2 g, 6.11 mmol)悬浮于THF (30.6 ml)中。加入DMAP (0.075 g, 0.611 mmol)，随后加入BOC-酸酐(3.12 ml,13.45 mmol)。将所述混合物在N2下在室温搅拌1 h。LC-MS表明反应结束。将反应物在EtOAc和水之间分配。将有机层分离并浓缩，并将残余物通过柱色谱法(100%己烷至25%EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物。LC/MS [M+H]+: 427.3, 429.3。
步骤B: (4-(3-溴苯基)-5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将4-(3-溴苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-5-甲酸乙酯(1.17 g, 2.74 mmol)悬浮于DCM (21.06 ml)中并冷却至-78℃。在N2下逐滴加入DIBAL-H (8.21 ml, 8.21 mmol)(1.0 M在甲苯中)。将混合物温热至室温保持12小时。LC-MS表明约1/3的起始原料剩余。将反应物冷却至-78℃，加入另外1.5当量的DIBAL (4 mL, 1.0M在甲苯中)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，并然后除去冷浴，并将反应混合物温热至室温。将反应物用EtOAc和MeOH淬灭。将得到的混合物与CELITE一起搅拌并过滤。将滤饼用MeOH洗涤。将滤液浓缩并将残余物通过柱色谱法(100%己烷至40%EtOAc/己烷)纯化以得到产物。LC/MS [M+H]+: 385.3,387.3。
步骤C: (5-(叠氮基甲基)-4-(3-溴苯基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将(4-(3-溴苯基)-5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(450 mg, 1.168 mmol)在DCM (1.17E+04µl)中的溶液用DIEA (306µl, 1.752 mmol)处理并冷却至-78℃。在N2下加入Ms-Cl (109µl, 1.402 mmol)。在-78℃搅拌5分钟以后，将反应混合物温热至室温并在室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩并再溶解在DMF (4 mL)中。加入叠氮化钠(228 mg, 3.50mmol)。将混合物在80℃加热20分钟，并继续在室温搅拌12小时。LC-MS表明，大多数起始原料被转化成产物。将反应物在EtOAc和水之间分配。将有机层分离并浓缩。将得到的残余物通过柱色谱法(100%己烷至45%然后至80%EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物。LC/MS [M+H]+: 410.2, 412.2。
步骤D: ((4-(3-溴苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔 丁酯
将(5-(叠氮基甲基)-4-(3-溴苯基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(195 mg, 0.475mmol)溶解在THF (1584µl)中。加入三苯基膦(249 mg, 0.951 mmol)和水(1 ml)。将混合物在N2下在60℃搅拌12小时。LC-MS表明期望的质量。加入BOC-酸酐(221µl, 0.951 mmol)和1mL饱和NaHCO3水溶液。将反应物在N2下在室温搅拌1小时。LC-MS表明期望产物的形成。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层分离并浓缩，并将得到的残余物通过柱色谱法(100%己烷至100%EtOAc/EtOH (3/1))纯化以得到标题化合物。LC/MS [M+H]+: 484.4,486.4。
步骤E: (3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-4- 基)苯基)硼酸。
将((4-(3-溴苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(148 mg, 0.306 mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)(173 mg,0.764 mmol)、Ph3PPdG2 (26.2 mg, 0.046 mmol)和乙酸钾(120 mg, 1.222 mmol)放在反应小瓶中。加入二噁烷(2182µl)。将反应物脱气并在90°加热45分钟。将反应混合物冷却至室温，并直接用在下一反应中。LC/MS [M+H]+: 450.5。
参考实施例105
(3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)甲基)噻唑-4-基)苯基)硼酸
步骤A: (4-(3-溴苯基)-5-(((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)甲基)噻唑-2-基) 氨基甲酸叔丁酯
将(4-(3-溴苯基)-5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤B参考实施例104)(320 mg, 0.831 mmol)在DCM (8306µl)中的溶液冷却至-78℃并用三乙胺(109 mg, 1.080mmol)处理，并在N2下加入Ms-Cl (78µl, 0.997 mmol)。在-78℃搅拌20分钟以后，将反应混合物温热至室温。然后加入(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(266 mg, 1.661 mmol)。将反应物在室温搅拌15 min以后，LC-MS表明期望的质量，且大部分产物是反应中间体。加入过量的(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯。将反应混合物在N2下在室温搅拌40 min。将反应混合物浓缩，并将残余物通过柱色谱法(100%己烷至50%EtOAc/己烷)纯化2次以得到标题化合物。LC/MS [M+H]+: 527.4, 529.4。
步骤B: (3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨 基)甲基)噻唑-4-基)苯基)硼酸
将(4-(3-溴苯基)-5-(((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)甲基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(135 mg, 0.256 mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)(145 mg, 0.640 mmol)、Ph3PPdG2 (21.97 mg, 0.038 mmol)和乙酸钾(100 mg, 1.024mmol)放在反应小瓶中。加入二噁烷(1828µl)。将反应混合物脱气并在90°加热45分钟。将反应混合物冷却至室温，并直接用在下一反应中。LC/MS [M+H]+: 493.5。
参考实施例106
4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯基)-2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯和4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯基)-2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
步骤A: 3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(1-(4-甲氧基 苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺和3-(2-氨基-1H- 苯并[d]咪唑-4-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6- ((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺
将3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺和3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺(2.0 g, 2.283mmol)、(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(0.808 g, 4.57 mmol)、PdCl2(dppf)(0.251g, 0.343 mmol)和碳酸钠(0.726 g, 6.85 mmol)在二噁烷(30 mL)和水(6 ml)中的混悬液脱气并在100℃加热2小时。将混合物用20 ml EtOAc稀释，然后穿过CELITE垫过滤。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩。将粗制物质通过硅胶柱色谱法纯化，用0-20%的甲醇在DCM中的溶液洗脱，以得到期望产物。LC/MS [M+H]+: 881.53。
步骤B: 4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四 唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯基)-2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-1H- 苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯和4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基 苄基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯基)-2-(双(叔丁氧基羰 基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
在0℃向3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺和3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺(1.4 g, 1.589 mmol)在DCM (20 ml)中的溶液中加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.582 g, 4.77 mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.040 g,4.77 mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。NMR表明转化成期望产物。将挥发物除去，并将残余物在硅胶上色谱分离，用0-100%的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱，以得到期望产物。[M+H]+: 1181.87。
参考实施例107
2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基)噻唑-4-甲酸酯
步骤A: 2-((3-溴苯基)氨基)噻唑-4-甲酸甲酯
在室温向3-溴-2-氧代丙酸甲酯(3.96 g, 21.89 mmol)在MeOH (200 mL)中的溶液中加入1-(3-溴苯基)硫脲(4.6 g, 19.90 mmol)。将反应溶液在70℃搅拌3小时。将反应混合物在真空下浓缩，并将残余物溶解在EA (200 mL)中。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(3 x200 mL)、盐水(3 x 200 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+H]+: 313, 315。
步骤B: 2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基)噻 唑-4-甲酸甲酯
在室温向2-((3-溴苯基)氨基)噻唑-4-甲酸甲酯(2 g, 6.38 mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(3.24 g, 12.8 mmol)、乙酸钾(1.88 g, 19.2 mmol)和第2代PCy3前段催化剂(0.75 g,1.278 mmol)。将混合物用氮气脱气3次并在氮气下在80℃搅拌16小时。将得到的混合物用水(50 mL)稀释，并用EA (3 x 30 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 50 mL)和盐水(3 x50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用75%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+H]+: 361。
参考实施例108
(2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基)噻唑-4-基)甲醇
步骤A: 2-((3-溴苯基)氨基)噻唑-4-甲酸
在室温向2-((3-溴苯基)氨基)噻唑-4-甲酸甲酯(4.5 g, 14.37 mmol)在MeOH (50mL)和THF (50 mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(2 N, 28.7 mL)。将反应混合物在室温搅拌16小时。在真空下蒸发有机溶剂。将剩余的水相用1N HCl调至pH 5并将固体沉淀。将固体过滤。将滤饼用水(2 x 10 mL)洗涤，在烘箱中干燥以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 299,301 (1: 1)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.80 (s, 1H), 10.64 (brs, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H),7.16-7.11 (m, 1H)。
步骤B: (2-((3-溴苯基)氨基)噻唑-4-基)甲醇
将2-((3-溴苯基)氨基)噻唑-4-甲酸(1.2 g, 4.01 mmol)在THF (10 mL)中的搅拌溶液用氮气脱气3次。然后在0℃将BH3.THF (20.06 mL, 1 M在THF中)逐滴加入反应混合物中。将得到的混合物温热至室温并在氮气下搅拌16小时。将得到的混合物用冰水(100 mL)淬灭。将NaOH水溶液(8 mL, 1N)加入混合物中并搅拌2 h。将得到的混合物用EA (3 x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 285, 287 (1: 1)。
步骤C: (2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基) 噻唑-4-基)甲醇
在室温向(2-((3-溴苯基)氨基)噻唑-4-基)甲醇(0.9 g, 3.16 mmol)在1,4-二噁烷(9mL)中的溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.6 g, 6.31 mmol)、乙酸钾(0.93 g, 9.47 mmol)和第2代PPh3前段催化剂(0.34 mg,0.63 mmol)。将得到的混合物用氮气脱气3次并在80℃搅拌16小时。将得到的混合物用水(50 mL)稀释，并用EA (3 x 30 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 50 mL)和盐水(3 x 50mL)洗涤，经Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用75%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 333。
参考实施例109
N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-胺
步骤A: 2,2-二乙氧基-N-(亚氨基亚甲基)乙胺
在0℃向2,2-二乙氧基乙胺(2.5 g, 18.8 mmol)在Et2O (20 mL)和己烷(20 mL)中的搅拌溶液中加入溴化氰(2.0 g, 18.8 mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将得到的混合物过滤，并将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用5%的MeOH在DCM中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 159; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.59 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.77-3.70 (m,2H), 3.66-3.53 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。
步骤B: 1-(3-溴苯基)-3-(2,2-二乙氧基乙基)胍
在室温向3-溴苯胺(1 g, 5.81 mmol)在EtOH (16 mL)中的溶液中加入2,2-二乙氧基- N-(亚氨基亚甲基)乙胺(1.8 g, 11.63 mmol)在Et2O (1.6 mL)和甲磺酸(1.1 g, 11.63mmol)中的溶液。将反应混合物在90℃搅拌16 h。将得到的混合物在真空下浓缩以得到标题化合物。将粗产物不经进一步纯化用于下一步：LCMS [M+1]+: 330, 332。
步骤C: N-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-胺
将1-(3-溴苯基)-3-(2,2-二乙氧基乙基)胍(0.8 g, 2.42 mmol)溶解在浓HCl (2 mL,12.00 mmol)中。将反应溶液在室温搅拌2小时。然后加入NaOH水溶液(25%)直到形成沉淀物(pH = 14)。将混合物搅拌30分钟。将得到的混合物倒入NaOH水溶液(30 mL, 0.5 M)中，用DCM (3 x 20 mL)萃取，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge Prep C18 OBD柱；流动相A:水(10 mmoL/L NH4HCO3)，流动相B: ACN；流速: 80 mL/min；梯度: 在30 min内0%B至30%B；检测器: UC 254和220nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 238,240。
步骤D: N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪 唑-2-胺
向N-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-胺(0.6 g, 2.52 mmol)在1,4-二噁烷(12 mL)中的溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.3 g, 5.04mmol)、PCy3钯(II)联苯-2-胺氯化物(0.3 g, 0.50 mmol)和乙酸钾(0.05 g, 0.50 mmol)。将反应混合物用氮气脱气3次并在氮气下在80℃搅拌16小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 286。
参考实施例110
2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸
以关于2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸(参考实施例90)描述的类似方式，从3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺和((4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(参考实施例61)开始，制备标题化合物。LCMS [M+1]+: 895。
实施例1
4-(2-氨基-3H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: 5-碘-N 1 ,N 1 -双(4-甲氧基苄基)-6-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1, 2-二磺酰胺和5-碘-N 1,N 1-双(4-甲氧基苄基)-6-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯-1, 2-二磺酰胺
在环境温度向2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯磺酰氯和2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯磺酰氯(合成如上所述，400 mg, 0.741 mmol)在THF (10 mL)中的溶液中加入氢氧化铵(78 mg, 2.222 mmol)。将反应物在室温保持30分钟。将混合物在减压下浓缩。然后将残余物用DCM/甲醇(10:1)应用到硅胶柱上以得到作为在对甲氧基苄基四唑上的位置异构体的混合物的产物：LCMS [M +hr-15]+: 791。
步骤B: 5-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1 ,N 1 -双(4-甲氧基苄基)-6-(2-(4- 甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺和5-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1, N 1-双(4-甲氧基苄基)-6-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
在环境温度向5-碘-N 1 ,N 1 -双(4-甲氧基苄基)-6-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺和5-碘-N 1,N 1-双(4-甲氧基苄基)-6-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺(200 mg, 0.253 mmol)在1,4-二噁烷(2 mL)/水(0.2 mL)(5:1)中的溶液中加入(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(90 mg, 0.506 mmol)、碳酸钠(80 mg, 0.759mmol)和第2代Xphos前段催化剂(39.8 mg, 0.051 mmol)。将烧瓶用氮气脱气3次。然后将混合物在氮气氛下在80℃搅拌16小时。将固体滤出并将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层合并和在减压下浓缩。然后将残余物用DCM/甲醇(10:1)应用到硅胶柱上以得到作为PMB保护的四唑位置异构体的混合物的产物：LCMS [M+H]+: 796。
步骤C: 4-(2-氨基-3H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
在环境温度将5-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1,N1-双(4-甲氧基苄基)-6-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺(100 mg, 0.126 mmol)溶解在三氟乙酸(3 ml)中。将反应物在80℃保持1小时。将得到的混合物在减压下浓缩以得到粗产物。然后将粗产物用条件(柱：X Bridge RP C18, 19*150 mm, 5 μ Μ；流动相A:水/10 mM NH4HCO3，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在10 min内10-35%B; 254 nm；保留时间: 5.89min)应用到制备型HPLC上以得到终产物：LCMS [M+H]+: 436; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.33 (m, 4H),7.11-6.94 (m, 2H), 6.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H)。
以关于实施例1描述的类似方式，从5-碘-N 1 ,N 1 -双(4-甲氧基苄基)-6-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺(步骤A，或对应的N-甲基磺酰胺、4-碘-N 2,N 2-双(4-甲氧基苄基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-N 1 -甲基苯-1,2-二磺酰胺，以类似方式制备)开始，并与如本文中所述制备或商购可得的硼酸或硼酸酯偶联，制备下表中的实施例2-7。
实施例8
4-(3,4-二氨磺酰基-2-(2H-四唑-5-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸
步骤A: 2',3'-二氨基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5- 基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺
向50 mL RBF中放入在1,4-二噁烷(6 ml)和水(1.500 ml)中的3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯-1,2-二胺(0.802 g, 3.43 mmol)、3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺(合成如上所述，2.0 g, 2.3 mmol)、Pd(PPh3)4 (0.528 g, 0.457 mmol)和碳酸钠(0.726 g, 6.85 mmol)。将反应混合物用氮气脱气3次并在80℃搅拌16小时。将得到的混合物用乙酸乙酯(300 mL)萃取，并用水(250 mL)洗涤。然后将有机层在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1/1)应用到硅胶柱上以得到标题化合物：LCMS [M+H]+: 856; 1H NMR(300 MHz, d-DMSO): δ 8.57-8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92-7.89 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.06-6.73 (m, 13H), 6.52-6.39 (m, 1H), 6.23-6.10 (m, 1H),4.79-4.45 (m,2H), 4.30-4.11(m, 2H), 4.08-3.88 (m, 4H), 3.724 (s, 12H), 1.09-0.80 (m, 2H),0.029 (s, 9H)。
步骤B: N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-3-(2- (三氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺
向RBF中放入在乙酸(6 ml)中的2',3'-二氨基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺(1.1 g, 1.285 mmol)和2,2,2-三氯乙酰亚氨酸苄酯(0.324 g, 1.285 mmol)。然后将混合物在室温搅拌6小时。然后将混合物在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+H]+: 982,984,985(3: 4: 2)。
步骤C: 4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四 唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯
向50 mL RBF中放入在甲醇(0.5 ml)中的N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-3-(2-(三氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺(500 mg, 0.508 mmol)和碳酸钠(162 mg, 1.525 mmol)。将混合物在80℃搅拌过夜，然后在真空下除去溶剂。将残余物用乙酸乙酯(200 mL)萃取，并用氯化氢(1 mol)在水(5*100 mL)中的溶液洗涤。将有机层在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(2/1)应用到硅胶柱上以得到标题化合物：LCMS [M+H]+: 924; 1H NMR (300 MHz, d-DMSO): δ 8.70-8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14-8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74-7.40 (m, 3H), 7.10-6.79 (m, 12H), 5.66 (s, 1H), 5.07-4.51 (m, 2H), 4.09-3.87(m, 7H), 3.73 (s, 9H), 3.21-2.90 (m, 2H), 1.09-0.81 (m, 2H), 0.03 (s, 9H)。
步骤D: 2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑- 5-基)-4-(2-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)苯亚磺酸
向4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯(300 mg,0.325 mmol)在THF (2 ml)中的溶液中加入四丁基氟化铵(1.623 ml, 1.623 mmol)。将所述混合物在室温搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(50 mL)萃取，并用水(50 mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥2小时并在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+H]+: 824。
步骤E: 4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四 唑-5-基)-4-氨磺酰基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯
向50 mL RBF中放入在THF (2 ml)中的2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4-(2-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)苯亚磺酸(300 mg, 0.364 mmol)和1-氯吡咯烷-2,5-二酮(72.9 mg, 0.546 mmol)。将所述混合物在室温搅拌2小时，并加入氨(0.350 ml, 0.699 mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2小时，用乙酸乙酯(50 mL)萃取，并用水(50 mL)洗涤。将有机层在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1/1)应用到硅胶柱上以得到标题化合物：LCMS [M+H]+: 479; 1H NMR (300MHz, d-DMSO): δ 8.70-8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12-8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.74-7.40 (m, 3H), 7.10-6.65 (m, 12H), 5.66 (s, 2H), 4.12-3.98 (m, 2H), 3.97-3.80 (m, 5H), 3.80-3.59 (m, 9H)。
步骤F: 4-(3,4-二氨磺酰基-2-(2H-四唑-5-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸 甲酯
向50 mL RBF中放入4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4-氨磺酰基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯(90 mg, 0.107 mmol)和三氟乙酸(2 ml)。将混合物在60℃搅拌2小时，然后在真空下浓缩。将残余物用碳酸钠(50mg)调节pH。然后将它通过二氧化硅上的快速色谱法用甲醇/DCM (甲醇的百分比:在25 min内5-60%)纯化以得到标题化合物：LCMS [M+H]+: 465。
步骤G: 4-(3,4-二氨磺酰基-2-(2H-四唑-5-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸
向4-(3,4-二氨磺酰基-2-(2H-四唑-5-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯(40mg, 0.084 mmol)在甲醇(1 ml)中的溶液中加入氢氧化钠(13.38 mg, 0.334 mmol)在水(0.500 ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌1小时并在真空下浓缩。将残余物用氯化氢(3mol在甲醇中, 0.15 mL)调节pH。将混合物溶解在N,N-二甲基甲酰胺中并通过Pre-HPLC(条件：柱: XSelect CSH Prep C18 OBD柱,5 μ Μ, 19*150mm；流动相A:含有10mmolNH4HCO3的水，流动相B: MeCN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内8%B至35%B; 254/220 nm)纯化以得到标题化合物。LCMS [M+H]+: 346; 1H NMR (300 MHz, d-DMSO): δ8.59-8.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07-8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H),7.51-7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.20-7.15 (t, J = 8.1 Hz, 1H),6.75-6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H)。
实施例9
N 1-(2-氨基乙基)-4-(1H-吲唑-7-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: 2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四 唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯
在搅拌下在室温向2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯磺酰氯和2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯磺酰氯(合成如上所述，1.4 g, 1.73 mmol)在THF (20 ml)中的溶液中加入(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.554 g, 3.46 mmol)和三乙胺(0.525 g,5.18 mmol)。将得到的溶液温热至室温并搅拌1小时。将反应混合物冷却至环境温度，用水(20 mL)稀释，并用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到作为油的产物。将残余物通过硅胶柱色谱法（20 g）纯化，用EtOAc/石油醚(2/1)洗脱以得到标题化合物(作为受保护的四唑位置异构体的混合物)：LCMS [M+H]+: 934。
步骤B: 2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(1H-吲唑-7-基)-3-(2-(4- 甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯
在搅拌下在室温向(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(200 mg, 0.214 mmol)在二噁烷(4 ml)和水(1 ml)中的溶液中加入Na2CO3 (91 mg, 0.857 mmol)(1H-吲唑-7-基)硼酸(69.4 mg, 0.428 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (49.5 mg, 0.043 mmol)。将反应混合物用氮气脱气3次。将得到的混合物温热至80℃并搅拌3小时。将反应混合物冷却至环境温度，用水(5mL)稀释，并用乙酸乙酯(2 x 10 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到油。将残余物通过硅胶柱色谱法（12 g）纯化，用EtOAc/石油醚(2/1)洗脱以得到作为PMB四唑位置异构体的混合物的标题化合物：LCMS [M+H]+: 924。
步骤C: N 1-(2-氨基乙基)-4-(1H-吲唑-7-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰 胺
在搅拌下在室温向(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(1H-吲唑-7-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(120 mg, 0.130mmol)在DCM (3 ml)中的溶液中加入TFA (0.100 ml, 1.299 mmol)。将得到的溶液温热至室温并搅拌1小时。将残余物浓缩以得到作为油的N 1-(2-氨基乙基)-4-(1H-吲唑-7-基)-N 2 -(4-甲氧基苄基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺。将N 1-(2-氨基乙基)-4-(1H-吲唑-7-基)-N 2 -(4-甲氧基苄基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺(80 mg, 0.114 mmol)在TFA (0.876 ml, 11.37 mmol)中的溶液在室温搅拌。将得到的溶液温热至80℃并搅拌2小时。将产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：XBridge C18 OBD Prep柱, 100Å, 5µm, 19 mm X 250 mm；流动相A: 含有10 mmol NH4HCO3的水，流动相B: MeCN；流速: 15 mL/min；梯度: 在8 min内10%B至35%B; 254/220 nm。将收集的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+H]+: 464; 1H NMR (300 MHz,DMSO): δ 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.91-7.89 (m,6H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.16-3.14 (m, 2H),3.05-3.01 (m, 2H)。
以关于实施例9描述的类似方式，从2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯和如本文中所述制备或可从商业来源得到的硼酸或硼酸酯开始，制备下表中的实施例10-12。
实施例13
4-(4-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)-3-氨磺酰基-2-(2H-四唑-5-基)苯基)苯并[d]噁唑-2-甲酸
步骤A: 4-溴苯并[d]噁唑-2-甲酸乙酯
在室温将2-氨基-3-溴苯酚(1.0 g, 5.3 mmol)加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(1.1 g,8.0 mmol)在1,4-二噁烷(12.0 ml)中的溶液中。将反应溶液在微波下在150℃搅拌1小时，冷却，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脱。将合并的有机级分在减压下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 270/272。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.64 (dd, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 4.60-4.55 (m,2H), 1.51-1.37 (m, 3H)。
步骤B: (2-(乙氧基羰基)苯并[d]噁唑-4-基)硼酸
在Ar条件下在室温将乙酸钾(0.36 g, 3.7 mmol)加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.9 g, 7.4 mmol)、4-溴苯并[d]噁唑-2-甲酸乙酯(1.0 g, 3.7 mmol)和PdCl2(dppf)(0.54 g, 0.74 mmol)在1,4-二噁烷(15.0 ml)中的搅拌混合物中。将反应混合物在80℃搅拌1小时，通过LCMS监测以发现产物。将反应混合物用水(25.0 mL)淬灭，并用EA (3 x 30 mL)萃取。将产物通过Prep-MPLC用下述条件纯化：柱,C-18, 120g，流动相:水(0.05%TFA)和乙腈；检测器, UV 210和254 nm。将合并的有机级分在减压下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 236。1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ) δ 8.27(brs,2 H),7.95 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J =7.6 Hz, 1H), 4.49-4.41 (m, 2H), 1.41-1.35 (m, 1H)。
步骤C: 4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(N-(2-((叔丁氧基羰基)氨 基)乙基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)苯并[d]噁唑-2-甲酸乙 酯
在Ar条件下在室温将Na2CO3 (68 mg, 0.64 mmol)加入(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(200 mg, 0.21 mmol)、(2-(乙氧基羰基)苯并[d]噁唑-4-基)硼酸(100 mg, 0.42mmol)和Pd(PPh3)4 (5 mg, 0.004 mmol)在二噁烷(10.0 ml)中的搅拌混合物中。将反应混合物在80℃搅拌13小时。将反应混合物用水(20 mL)淬灭，并用EA (3 x 20 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2 x 20 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用PE/EA (3/1)洗脱。将合并的有机级分在减压下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 997; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (dd, J = 8.0 Hz,1H), 7.89 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.53-7.34 (m, 5H), 7.05-6.91 (m, 4H), 6.81 (dd, J = 8.8 Hz, 3H), 6.70 (dd, J = 8.8 Hz, 2H), 6.67-6.46(m, 1H), 5.43-5.40 (m,1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 2H), 4.30-4.20(m, 2H), 4.15-4.10 (m, 2 H), 3.78 (brs,9H), 3.40-3.10 (m, 3 H), 1.47 (brs,9H), 1.38-1.24 (m, 3 H)。
步骤D: 4-(4-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)-3-氨磺酰基-2-(2H-四唑-5-基)苯基) 苯并[d]噁唑-2-甲酸乙酯
在0℃将TFA (2.0 ml)逐滴加入4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)苯并[d]噁唑-2-甲酸乙酯(160 mg, 0.16 mmol)在CH2Cl2 (2.0 ml)中的搅拌溶液中。将反应溶液在室温搅拌1小时，然后浓缩以得到200mg作为油的(粗制物) 4-(4-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-3-(N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)苯基)苯并[d]噁唑-2-甲酸乙酯。在0℃将TFA (1.5 ml)加入4-(4-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-3-(N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)苯基)苯并[d]噁唑-2-甲酸乙酯(160 mg, 粗制物)的搅拌溶液中。将反应溶液在80℃搅拌2小时，然后浓缩以得到标题化合物：LCMS [M +]+: 537。
步骤E: 4-(4-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)-3-氨磺酰基-2-(2H-四唑-5-基)苯基) 苯并[d]噁唑-2-甲酸。
在0℃将NaOH (54 mg, 1.3 mmol)加入4-(4-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)-3-氨磺酰基-2-(2H-四唑-5-基)苯基)苯并[d]噁唑-2-甲酸乙酯(120 mg, 0.224 mmol)在MeOH(1.5 ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温搅拌3小时，用HCl (~1M水溶液)调至pH =6.0。将产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱, XBridge C18, 19*150 mm；流动相:水(0.05%NH4HCO3)和乙腈(用34%乙腈保持8 min，100%保持2 min，在2 min中降低至34%)；检测器, UV 220和254 nm。将收集的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 509; 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6) δ 8.28-8.20 (m, 1H), 7.93 (dd, J= 8.4 Hz,1H), 7.51 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 6.52 (dd, J= 7.2 Hz,1H),3.25-3.21 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H)。
实施例14-84
用于平行制备磺酰胺实施例14-84的一般操作：
向各自含有所需的商购可得的或已知的胺(0.13 mmol)的一组小瓶中加入磺酰氯溶液(45 mg, 0.044 mmol)，随后加入Et3N (0.018 mL, 0.13 mmol)。将小瓶盖帽并将混合物在室温搅拌5小时。然后向反应混合物中加入TFA (0.5 mL)，并将混合物在室温搅拌1.5小时。该时间以后，将甲苯(1 mL)加入每个小瓶中，并将混合物在真空中浓缩。然后向每个小瓶中加入TFA (1.0 mL)和茴香醚(0.019 mL, 0.17 mmol)。将小瓶盖帽，并将反应混合物在搅拌下加热至80℃保持45分钟。该时间以后，将反应混合物在真空中浓缩。然后将粗制的残余物溶解在DMSO (1.0 mL)中并过滤。将粗产物通过质量触发的制备型HPLC [Waters SunfireC18柱，5 μm，19x100 mm，使用从最初8-10%至最终21-36%的MeCN (0.1%TFA)在水(0.1%TFA)中的溶液的梯度范围，25 mL/min，8-12 min运行时间]纯化以得到实施例14-84。
实施例85-127
用于平行制备磺酰胺实施例85-127的一般操作:
向各自含有所需胺(商购可得，已知，或如本文中所述制备，0.13 mmol)的一组小瓶中加入磺酰氯的溶液(45 mg, 0.044 mmol)，随后加入Et3N (0.018 mL, 0.13 mmol)。将小瓶盖帽，并将混合物在室温搅拌5小时。然后向反应混合物中加入TFA (0.5 mL)，并将混合物在室温搅拌1.5小时。该时间以后，将甲苯(1 mL)加入每个小瓶中，并将混合物在真空中浓缩。然后向每个小瓶中加入TFA (1.0 mL)和茴香醚(0.019 mL, 0.17 mmol)。将小瓶盖帽，并将反应混合物在搅拌下加热至80℃保持45分钟。该时间以后，将反应混合物在真空中浓缩。然后将粗制的残余物溶解在DMSO (1.0 mL)中并过滤。将粗产物通过质量触发的制备型HPLC [Waters Sunfire C18柱, 5 μm, 19x100 mm，使用从最初8%至最终30%的MeCN (0.1%TFA)在水(0.1%TFA)中的溶液的梯度范围，25 mL/min，8 min运行时间]纯化。将分离的产物各自溶解在MeOH (1 mL)中并加载到离子交换柱[Agilent Bond Elut SCX (2克)]上。将TFA用MeOH (20 mL)从柱洗脱。然后将产物使用NH3在MeOH中的溶液(7N, 20 mL)洗脱。然后将该级分在真空中浓缩。将残余物溶解在1:1 MeCN:蒸馏水(2 mL)中。然后将这些级分冷冻和冻干过夜以得到实施例85-127。
实施例128
(2R,4R)-4-((4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-2-氨磺酰基-3-(1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)吡咯烷-2-甲酸甲酯
将(4R)-4-({[4-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-4-基)-2-氨磺酰基-3-(1H-四唑-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-D-脯氨酸(TFA盐)溶解在MeOH (1 mL)中并加载到离子交换柱[AgilentBond Elut SCX (2克)]上。将TFA用MeOH (20 mL)从柱洗脱。然后将产物使用NH3在MeOH中的溶液(7N, 20 mL)洗脱。然后将该级分在真空中浓缩。将残余物溶解在1:1 MeCN:蒸馏水(2 mL)中。然后将这些级分冷冻和冻干过夜。将粗产物通过质量触发的HPLC [WatersSunfire C18柱, 5 μm, 19x100 mm，使用从最初10%至最终40%的MeCN (0.1%TFA)在水(0.1%TFA)中的溶液的梯度范围，25 mL/min，12 min运行时间]纯化以得到标题化合物。LC/MS m/e [M+H]+ 579.9。
实施例129-141
用于平行制备实施例129-141的一般操作：向各自含有所需硼酸/酯(商购可得，已知或如本文中所述制备, 0.31 mmol)的一组小瓶中加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (8.5 mg, 0.010mmol)。在氮气氛下将小瓶盖帽并转移进手套箱中。然后向每个小瓶中加入所述碘化物(100mg, 0.104 mmol)在二噁烷(1 mL)中的溶液。然后向每个小瓶中加入Na2CO3溶液(1M, 0.156mL, 0.313 mmol)。将小瓶盖帽并放入在80℃预热的加热块中。将反应混合物在该温度搅拌过夜。将混合物从手套箱取出并将其冷却至室温。向每个小瓶中加入水(2 mL)，随后加入DCM (2 mL)。将混合物转移至一组玻璃料筒式过滤器，并将有机层排入一组小瓶中。
向每份混合物中加入另外的DCM (1 mL)。将有机层再次排入小瓶中以合并所述萃取物。然后将反应混合物在真空中浓缩。将反应混合物溶解在DMSO (1.0 mL)中并过滤。将粗制的中间体通过质量触发的制备型HPLC [Waters XBridge C18柱, 5 μm, 19 x100 mm,从最初50-55%至80-90%的MeCN(0.1%NH4OH)在水(0.1%NH4OH)中的溶液的梯度范围，25 mL/min, 8 min运行时间]纯化以得到必需的中间体。向含有所述中间体的一组小瓶中加入TFA(1.0 mL)，并将混合物在室温搅拌1小时。该时间以后，将混合物在真空中浓缩。然后向每个小瓶中加入TFA (1.0 mL)和茴香醚(0.055 mL, 0.50 mmol)。将小瓶盖帽，并将反应混合物在搅拌下加热至80℃保持1小时。该时间以后，将反应混合物在真空中浓缩。然后将粗制的残余物溶解在DMSO (1.0 mL)中并过滤。将粗产物通过质量触发的制备型HPLC [WatersSunfire C18柱, 5 μm, 19x100 mm，使用从最初5-8%至最终15-35%的MeCN (0.1%TFA)在水(0.1%TFA)中的溶液的梯度范围，25 mL/min, 8 min运行时间]纯化以得到实施例129-141。
实施例142
3-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-(哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺
步骤A: 4-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-(N,N-双(叔丁氧基羰基)酰 氨基)苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-甲 酸苄酯
将哌嗪-1-甲酸苄酯(1.14 mL, 5.81 mmol))和(4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(氯磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-2-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(1.5 g, 1.45 mmol)在DCM (25 mL)中的溶液在室温搅拌1小时。将混合物用EtOAc (50 mL)稀释，用饱和KHSO4水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。LCMS [M+1]: 1216.71。
步骤B: 3-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-(哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2H-四唑-5- 基)苯磺酰胺
将粗制的4-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-(N,N-双(叔丁氧基羰基)酰氨基)苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯溶解在DCM (10 ml)中，与TFA (3 ml)和几滴茴香醚一起在室温搅拌2小时。将混合物浓缩，并将残余物在2 ml TFA中在80℃加热40分钟。将TFA除去，并将粗制物质通过RP-HPLC (7-42%的ACN在含有0.1%TFA的水中的溶液)纯化。LCMS [M+1]: 522.28。
根据上面关于实施例142描述的代表性操作，从(4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(氯磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-2-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯和对应的胺制备下述实施例143-154。可以任选地将所述胺保护为它们的叔丁氧基羰基氨基甲酸酯（将它们类似地在最终的去保护条件下用TFA除去）。当羧酸酯存在且被保护为叔丁基酯时，这同样如此。
实施例155
4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: 5-碘-N 1,N 1-双(4-甲氧基苄基)-6-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1, 2-二磺酰胺
在N2下，将TBAF (9.13 ml, 9.13 mmol)加入3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺(2.0 g,2.283 mmol)在THF (40 ml)中的溶液中。在N2下将混合物在室温搅拌1小时。加入醋酸钠(1.873 g, 22.83 mmol)在水(10 ml)中的溶液，随后加入固体(氨基氧基)磺酸(2.58 g,22.83 mmol)。将得到的混合物在N2下在室温搅拌3天。30%的起始原料没有被消耗。将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗制物质通过ISCO (0-100%的EtOAc在己烷中的溶液)纯化以得到5-碘-N1,N1-双(4-甲氧基苄基)-6-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺。LCMS [M+1]: 791.57。
步骤B: 5-(6-氨基吡啶-3-基)-N 1,N 1-双(4-甲氧基苄基)-6-(2-(4-甲氧基苄基)- 2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
将5-碘-N 1,N 1-双(4-甲氧基苄基)-6-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺(0.1 g, 0.126 mmol)、(6-氨基吡啶-3-基)硼酸(0.035 g, 0.253 mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.015 g, 0.013 mmol)和碳酸钠(0.040 g, 0.379 mmol)在二噁烷(2 mL)和水(0.6 mL)中的混悬液在N2下在80℃加热17小时。将该混合物穿过CELITE垫过滤。将滤液浓缩，并将残余物溶解在EtOAc (30 mL)中，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗制物质直接用于接下来的去保护。LCMS [M+1]: 757.80。
步骤C: 4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
将5-(6-氨基吡啶-3-基)-N 1,N 1-双(4-甲氧基苄基)-6-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺(0.08 g, 0.106 mmol)在2 mL TFA中在80℃加热40分钟。将TFA在真空中蒸发，并将粗制物质通过反相HPLC (2-30%的乙腈在含有0.05%TFA的水中的溶液)纯化。LCMS [M+1]: 397.23。
实施例156
3-(2-(甲基磺酰氨基)苯并[d]噻唑-4-基)-6-(哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺
将4-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-(N,N-双(叔丁氧基羰基)酰氨基)苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯(0.185 g, 0.116)溶解在DCM (30 mL)中，并与3 mL TFA和几滴茴香醚一起在室温搅拌2小时。将混合物浓缩。在0℃向上面得到的残余物和甲磺酰氯(0.018 ml, 0.232 mmol)在DMF (10 mL)中的混合物中加入氢化钠(4.64 mg, 0.116 mmol)。将所述混合物在室温搅拌1小时，用水淬灭，并用乙醚稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。将粗制物质在5 mL TFA中在80℃加热40分钟。将TFA在真空下蒸发，并将残余物用反相HPLC (10-75%的水在含有0.1%TFA的AcCN中的溶液)纯化。LCMS [M+1]: 600.28。
实施例157
3-(2-氨基-3H-苯并[d]咪唑-4-基)-6-(哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺
步骤A: 4-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H- 四唑-5-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在环境温度向2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1-磺酰氯(1.8 g, 2.222 mmol)在THF (34 ml)中的溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.828 g, 4.44 mmol)和Et3N (0.619 ml, 4.44 mmol)。将反应物在室温保持30分钟。将混合物在真空下浓缩。将残余物用EA (300 mL)稀释，用盐水(3 x 100 mL)洗涤，干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:1)应用到硅胶柱色谱法上以得到标题化合物：LCMS [M+H]+: 960;1H NMR (400 MHz, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6):8.15-8.13 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.03-6.95 (m, 6H), 6.89-6.82 (m, 2H),6.81-4.71 (m, 4H), 4.54-4.45 (m, 2H), 4.15-4.09 (m, 4H), 3.88-3.77 (m, 9H),3.61-3.45 (m, 8H), 1.46-1.45 (m, 9H)。
步骤B: 4-((4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺 酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在环境温度向4-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200 mg, 0.208 mmol)在二噁烷(1.2 ml)/水(0.300 ml)(4:1)中的溶液中加入(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)硼酸(11.06 mg, 0.063 mmol)、Na2CO3 (66.3 mg, 0.625 mmol)和Pd(Ph3P)4 (72.2 mg, 0.063mmol)。将烧瓶用氮气脱气3次。然后将混合物在氮气氛下在80℃搅拌16小时。将反应混合物用水(5 mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3 x 15 mL)萃取。将合并的有机层用水(1 x 15 mL)和盐水(1 x 15 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物用CH2Cl2/MeOH (1:10)应用到硅胶柱色谱法上以得到标题化合物：LCMS [M+H]+: 965。
步骤C: 3-(2-氨基-3H-苯并[d]咪唑-4-基)-6-(哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2H-四唑- 5-基)苯磺酰胺
在0℃在10 mL两颈RBF中放入4-((4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200 mg, 0.207 mmol)在DCM (3 ml)和TFA (1 ml)中的溶液，并将混合物在室温搅拌1小时。将反应溶液过滤，并将溶剂在减压下蒸发。将残余物加入搅拌的、冷却的TFA (4ml)中。将混合物在80℃搅拌1小时。将混合物在减压下蒸发。将产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge RP18, 19 x 150 mm, 5 μm；流动相A:水(0.05%NH4HCO3)，流动相B:MeCN；流速: 20 mL/min；梯度: 在10 min内57%B至92%B；检测: UV 254 nm。将收集的级分在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M-H]+: 503; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.09(d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.58 (brs, 2H), 6.94-6.91 (m, 1H),6.576.53 (m, 1H), 6.47 (brs, 2H), 6.12-6.11 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 4H), 3.16-3.13 (m, 4H)。
以关于3-(2-氨基-3H-苯并[d]咪唑-4-基)-6-(哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(实施例157)描述的类似方式，从4-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例157、步骤A)和如本文中所述制备或商购可得的适当硼酸或硼酸酯开始制备下表中的实施例。
实施例161
4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1 -((R)-吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-3-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)- 2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(R)-3-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄 基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯
在氮气下在0℃向2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸和2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯亚磺酸位置异构体(参考实施例4, 0.45 g, 0.58 mmol)在THF (30mL)中的溶液中加入NCS (0.16 g, 1.2 mmol)在THF (10 mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时。在室温向得到的混合物中加入(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(90 mg,0.48 mmol)和TEA (0.16 mL, 1.2 mmol)。将反应混合物在室温搅拌0.5小时。将得到的混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EtOAc/PE (1/1)洗脱。将含有期望产物的级分合并和在减压下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 960。
步骤B: (R)-3-((4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基) 氨磺酰基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 和(R)-3-((4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3- (2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温向(R)-3-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(R)-3-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯位置异构体(0.20 g, 0.21 mmol)在1,4-二噁烷(3 mL)和水(0.5 mL)中的溶液中加入(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(92 mg, 0.52 mmol)、Na2CO3 (66 mg, 0.63mmol)和Pd(PPh3)4 (48 mg, 0.04 mmol)。将混合物用氩气脱气3次。将反应混合物在氩气下在80℃搅拌3小时。将得到的混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM (1/10)洗脱。将含有期望产物的级分合并，并在减压下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 965。
步骤C: 4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1 -((R)-吡咯烷-3-基)-3-(2H-四 唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
将(R)-3-((4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(R)-3-((4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯位置异构体(100 mg,0.10 mmol)在TFA (2 mL)中的溶液在室温搅拌0.5小时。将得到的溶液在减压下浓缩。将残余物与茴香醚(3 x 10 mL)一起在减压下共蒸发。将残余物溶解在TFA (2 mL)中，并将反应混合物在80℃搅拌1小时。将得到的溶液冷却至室温并倒入水(50 mL)中。将水相用EtOAc(2 x 30 mL)洗涤。将水相在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：XSelect CSH Prep C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm；流动相A: 含有10 mmol NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内5%B至33%B；检测器: UV 254/220 nm。将含有期望产物的级分合并，并在减压下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 505; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H),6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.18 (brs, 2H), 6.07 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.29-3.04 (m, 4H), 2.15-2.04 (m, 1H),1.94-1.85 (m, 1H)。
以关于(R)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺(实施例161)描述的类似方式，从(R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(步骤A，或对映异构的对应吡咯烷，以相同方式制备)和如本文中所述制备或商购可得的适当硼酸或硼酸酯开始制备下表中的实施例。
实施例165
4-(4-氨基环己基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (3’-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2’-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5- 基)-4’-氨磺酰基-2,3,4,5-四氢-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温将(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(82 mg, 0.25 mmol)和碳酸钠(26.8 mg, 0.253 mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(17.5 mg, 0.015 mmol)加入起始原料5-碘-N 1 ,N 1 -双(4-甲氧基苄基)-6-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺和5-碘-N 1,N 1-双(4-甲氧基苄基)-6-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺位置异构体(实施例1，步骤A; 100 mg, 0.126mmol)在二噁烷中的搅拌溶液中，并将混合物用N2脱气10分钟，然后在80℃搅拌过夜。将反应物冷却至室温以后，将反应混合物穿过CELITE过滤。将液体在减压下浓缩。将残余物通过硅胶(12 g)上的柱色谱法纯化并用EtOEt/己烷洗脱以得到期望产物。
步骤B: (4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四 唑-5-基)-4-氨磺酰基苯基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在室温将氧化铂(IV) (46.5 mg, 0.205 mmol)加入起始原料(3’-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2’-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)-4’-氨磺酰基-2,3,4,5-四氢-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酸叔丁酯(176 mg, 0.205 mmol)在EtOAc(2 ml)和MeOH (0.5ml)中的搅拌溶液中。将溶液通过减压脱气，然后在室温氢化(使用小气囊) 2小时。将反应混合物穿过CELITE过滤，并用MeOH洗涤，浓缩，并将残余物通过硅胶（12 g）上的柱色谱法纯化，用EtOAc/异己烷洗脱，以得到作为固体。
步骤C: 4-(4-氨基环己基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺 酰胺
在室温将TFA (1.5 ml, 19.47 mmol)和茴香醚(1 ml, 9.15 mmol)加入起始原料(4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)-4-氨磺酰基苯基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(160 mg, 0.186 mmol)在DCM中的搅拌溶液中，并将混合物在室温搅拌2小时。将混合物浓缩。将残余物再溶解在EtOAc (3 ml)和甲苯(5 ml)中。将混合物再次浓缩，并将该操作重复另外2次。将残余物置于高真空中3小时并原样用于下一步。
步骤D: 4-(4-氨基环己基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
在室温将TFA (2 mL, 26.0 mmol)和茴香醚(1 mL, 9.15 mmol)加入起始原料4-(4-氨基环己基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺中，并将混合物在80℃搅拌2小时。将混合物浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC (C-18)纯化，用乙腈/水+0.1%TFA洗脱，以得到标题化合物。LCMS: 402.35 [M+H]+。
实施例166和167
(S)-5-(6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(N-(1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓-3-基)氨磺酰基)-2-氨磺酰基苯基)四唑-2-化物和(S)-5-(6-(2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(N-(1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓-3-基)氨磺酰基)-2-氨磺酰基苯基)四唑-2-化物
步骤A: (S)-3-((4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四 唑-5-基)-2-(N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)苯基)磺酰氨基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓2,2, 2-三氟乙酸盐和(S)-3-((4-(2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄 基)-2H-四唑-5-基)-2-(N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)苯基)磺酰氨基)-1,1-二甲基吡咯 烷-1-鎓
将TFA (23.5 g, 206 mmol)加入(S)-3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(来自实施例162、步骤B的合成，根据用于制备实施例161的操作; 1.99g, 2.06 mmol)在DCM (10.3 mL)和茴香醚(1.13 g, 10.29 mmol)中的混合物中并在冰浴中冷却，同时用氮气流在溶液中鼓泡。当加入结束时，将混合物搅拌1小时。将挥发物在减压下除去。向得到的粗制物质(0.4 g, 0.27 mmol)在THF (1 mL)中的溶液中加入CH3I (114mg, 0.8 mmol)，随后加入Cs2CO3 (175 mg, 0.54 mmol)，并在50℃搅拌30分钟。冷却后，将反应混合物过滤并将得到的滤液在减压下除去溶剂以得到产物的混合物。LC/MS [M+H]+:773.55和787.57。
步骤B: (S)-5-(6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(N-(1,1-二甲基吡咯烷- 1-鎓-3-基)氨磺酰基)-2-氨磺酰基苯基)四唑-2-化物和(S)-5-(6-(2-氨基-1-甲基-1H-苯 并[d]咪唑-4-基)-3-(N-(1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓-3-基)氨磺酰基)-2-氨磺酰基苯基)四 唑-2-化物
将在步骤A (上面)中得到的产物在80℃用TFA处理，并将粗制的反应产物使用乙腈(含有0.1%TFA)在水(含有0.1%TFA)中的溶液梯度通过反相HPLC纯化以得到标题化合物。LC/MS[M+H]+: 533.4和547.36。
实施例168
4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1 -((3S,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: 3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基 苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)-苯磺酰胺
将3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺(2.0 g, 2.283 mmol)、(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(0.808 g, 4.57 mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)(0.251 g,0.343 mmol)和碳酸钠(0.726 g, 6.85 mmol)在二噁烷(30 mL)和水(6 ml)中的混悬液脱气并在120℃加热2小时。将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶(ISCO，80 g柱, 0-20%的MeOH在DCM中的溶液)色谱分离以得到期望产物。LC/MS (M+H)+: 881.53。
步骤B: 4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四 唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-1H-苯 并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯.
在0℃向Suzuki偶联产物3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)-苯磺酰胺(1.4 g, 1.59 mmol)在DCM (20.00 mL)中的溶液中加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.582 g,4.77 mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.04 g, 4.77 mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。将挥发物在真空中除去并将残余物在硅胶(ISCO 80 g, 0-100%的EtOAc在己烷类中的溶液)上色谱分离以得到标题化合物。LC/MS (M+H)+: 1181.87。
步骤C: 4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(N-((3S,4R)-1-(叔丁氧基 羰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)-2- ((叔丁氧基羰基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
在N2下在0℃向三-Boc中间体4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(0.2 g, 0.169 mmol)在THF (10 mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(1.0 M的在THF中的溶液，0.372 ml, 0.372 mmol)。搅拌1小时以后，将反应混合物用20 mL EtOAc稀释，依次用5 mL饱和KHSO4水溶液、5 mL盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶解在20 mL DCM中，冷却至0℃，然后向反应混合物中加入(3S,4R)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.034 g, 0.169 mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.021 g, 0.169 mmol)和1-氯吡咯烷-2,5-二酮(0.045 g, 0.339 mmol)。将反应混合物搅拌2小时。在真空中除去挥发物以后，将残余物在硅胶(ISCO，40g, 0-20%的EtOAc在己烷类中的溶液)上色谱分离以得到期望产物。LC/MS (M+H)+: 1281.50。
步骤D: 4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1 -((3S,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基)- 3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
将4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(N-((3S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(400 mg, 3.70 mmol)在DCM (200µl)中的溶液在真空中浓缩。在0℃将残余物溶解在茴香醚(400 mg, 3.7 mmol)和TFA (1000 mg, 8.77mmol)中。在室温搅拌0.5小时以后，将挥发物在真空中除去。将残余物溶解在2 mL TFA中并在80℃搅拌1.0小时。除去挥发物以后，将残余物溶解在4 mL DMSO中并直接通过反相HPLC(3-60%的乙腈在水中的溶液)纯化以得到产物。LC/MS (M+2H)2+: 261.28。
根据上面关于实施例168描述的一般操作，使用商购可得的、已知的或如本文中所述制备的吡咯烷衍生物制备下述实施例169-177。应当指出，所有胺基团通常用叔丁氧基羰基保护，所述叔丁氧基羰基在最终的PMB去保护步骤下用TFA和茴香醚并行地除去。可替换地，可以将Boc保护的胺通过用TFA在室温处理而去保护，随后用如本文中所述的加热进行PMB基团的去保护。
实施例178
(R)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1 -(哌啶-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)- 2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下在0℃向3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺(1.0 g, 1.142 mmol)在THF (10 ml)中的溶液中加入四丁基氟化铵(1.0 M的在THF中的溶液，2.51 ml, 2.51 mmol)。搅拌1小时以后，将反应混合物用20 mL EtOAc稀释，依次用5 mL饱和KHSO4水溶液、5 mL盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶解在20 mL DCM中并冷却至0℃。向反应混合物中加入(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.343 g, 1.713 mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.209 g, 1.713mmol)，随后加入1-氯吡咯烷-2,5-二酮(0.305 g, 2.283 mmol)。将反应混合物搅拌2小时。在真空中除去挥发物以后，将残余物在硅胶(ISCO，40 g, 0-20%的EtOAc在己烷类中的溶液)上色谱分离以得到期望产物。LC/MS (M+H)+: 974.53。
步骤B: (R)-3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基) 氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(935 mg, 0.960 mmol)、(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(340 mg, 1.920 mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯Pd(II)(0.157 g, 0.192 mmol)和碳酸钠(0.305 g, 2.88 mmol)在二噁烷(10.00 mL)和水(2 ml)中的混悬液脱气并在120℃加热2小时。将反应混合物用EtOAc稀释，然后用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩。将粗制物通过硅胶(ISCO，40 g柱, 0-20%的MeOH在DCM中的溶液)色谱分离以得到期望产物。LC/MS (M+H)+: 979.73。
步骤C: (R)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(哌啶-3-基)-3-(2H-四唑- 5-基)苯-1,2-二磺酰胺
将(R)-3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(520mg, 0.531mmol)在DCM (200µl)中的溶液在真空中浓缩。在0℃将残余物溶解在茴香醚(400 mg, 3.7mmol)和TFA (1000 mg, 8.77 mmol)中。在室温搅拌0.5小时以后，将挥发物在真空中除去。将残余物溶解在2 mL TFA中并在80℃搅拌1.0小时。除去挥发物以后，将残余物溶解在4 mLDMSO中并直接通过反相HPLC(3-60%的乙腈在水中的溶液)纯化以得到产物。LC/MS (M+2H)2+: 260.20。
根据上面关于实施例178描述的一般操作，使用商购可得的、已知的或如本文中所述制备的胺，制备下述实施例179-181。将(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸或(2-氨基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸用于Suzuki偶联反应。应当指出，所有胺基团通常用叔丁氧基羰基保护，所述叔丁氧基羰基在最终的PMB去保护步骤下用TFA和茴香醚并行地除去。可替换地，可以将Boc保护的胺通过用TFA在室温处理而去保护，随后用如本文中所述的加热进行PMB基团的去保护。
实施例182
4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(3-氨基丙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H- 四唑-5-基)-苯基磺酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1-磺酰氯(1.50 g, 1.48 mmol)在THF (10 mL)中的溶液中加入3-氨基丙基氨基甲酸叔丁酯(0.52 g, 2.96 mmol)。将得到的溶液在25℃搅拌30分钟并然后在真空下浓缩。将残余物用水(50 mL)稀释，并用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 100 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:50至1:1)应用到硅胶柱色谱法上以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+1]+ 948;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.57-8.52 (m, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 7.35-7.21(m, 2H), 6.99-6.81 (m, 10H), 5.99 (brs, 1H), 5.45-5.09 (m, 1H), 4.95-4.52 (m,2H), 4.29-4.12 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 2H), 3.83-3.79 (m, 9H), 2.95-2.91 (m,4H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.34 (s, 9H)。
步骤B: (3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺 酰基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯.
将(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.30 g, 0.32 mmol)、(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(0.14 g, 0.79 mmol)、Na2CO3 (0.10 g, 0.95 mmol)和Pd(PPh3)4 (73 mg,0.06 mmol)在1,4-二噁烷(3 mL)和水(0.5 mL)中的溶液在氩气下在80℃搅拌3小时。将得到的混合物用水(50 mL)稀释，并用乙酸乙酯(3 x 70 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x 70 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用甲醇/DCM (1/10)洗脱。将合并的有机级分在减压下浓缩以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+1]+ 953; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.82 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09-6.80 (m, 12H), 6.77-6.75 (m, 2H),6.45-6.42 (m, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.76 (brs, 1H), 5.70 (brs, 1H), 4.70-4.52(m, 2H), 4.10-4.08 (m, 4H), 3.73 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.02-2.98 (m, 4H),1.63-1.61 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。
步骤C: 4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(3-氨基丙基)-N2,N2-双(4-甲氧 基苄基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
将(3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)-氨磺酰基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.16 g, 0.17mmol)在TFA (2 mL)中的混合物在25℃搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+1]+ 733。
步骤D: 4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(3-氨基丙基)-3-(1H-四唑-5- 基)苯-1,2-二磺酰胺
将4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(3-氨基丙基)-N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺(0.10 g, 0.09 mmol)在TFA (2mL)中的混合物在80℃搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物通过制备型HPLC纯化。柱, XBridge C18, 19 x 150 mm；流动相: 乙腈在水中的溶液(0.05%NH4HCO3), 在8min内5%-40%；检测器, UV 254 nm。RT: 5.5 min。将收集的级分合并和在减压下浓缩以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+1]+ 493; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.16-3.12 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.5Hz, 2H), 1.88-1.83 (m, 2H)。
实施例183
4-(2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1 -(3-氨基丙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (3-(4-(2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基) 氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
将(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(100 mg, 0.106 mmol)、(2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(60.5 mg, 0.317 mmol)、Pd(PPh3)4 (24.38 mg, 0.021 mmol)和Na2CO3 (22.36 mg, 0.211 mmol)在1,4-二噁烷(1 mL)和水(0.3 mL)中的溶液在氩气下在80℃搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩以得到粗产物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用甲醇/DCM (10/90)洗脱。将合并的有机级分在减压下浓缩以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+1]+: 967; 1H NMR (CDCl3, 400 MHZ):
步骤B: 4-(2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(3-氨基丙基)-N2-(4-甲氧基 苄基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺。
将(3-(4-(2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(70mg, 0.072 mmol)和TFA (1 mL, 12.98 mmol)在DCM (5 mL)中的溶液在环境温度搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩以得到作为油的标题化合物：LCMS [M+1]+: 967；
步骤C: 4-(2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(3-氨基丙基)-3-(2H-四唑- 5-基)苯-1,2-二磺酰胺。
将4-(2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(3-氨基丙基)-N2-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺(40 mg, 0.054 mmol)在TFA (5 mL, 64.9 mmol)中的溶液在80℃搅拌1小时。将反应混合物在真空下浓缩以得到粗产物。将产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：XBridge Prep C18 OBD柱19 x 150mm 5μ Μ13nm；流动相A：含有10mmol NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8min内3%B至30%B; 254/220 nm。将收集的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+1]+: 507; 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H),8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70-7.20 (m, 3H), 6.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.50(t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.43 (brs, 2H), 6.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H),3.12 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H)。
实施例184
4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((S)-2-氨基丙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (S)-(1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在250 mL RBF中，将二碳酸二叔丁酯(13.14 g, 60.2 mmol)逐滴加入三乙胺(12.18g, 120 mmol)、(S)-2-氨基丙酰胺盐酸盐(5.00 g, 40.1 mmol)在DCM (150 ml)中的搅拌混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水(100 mL)稀释，并用DCM (3 x100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x50 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用乙酸乙酯/石油醚(1/20)洗脱以得到作为固体的标题化合物。LCMS [M+H]+: 189。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6):7.20 (brs,1H), 6.90 (brs, 1H), 6.70 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
步骤B: (S)-(1-氨基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在250 RBF中，在室温将硼烷(6 ml, 60.0 mmol)逐滴加入(S)-(1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6.50 g, 34.5 mmol)在THF (100 ml)中的搅拌混合物中。将反应混合物在70℃搅拌4小时以后，将它冷却至室温，用水/冰(100 mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3 x100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 40 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脱以得到作为油的标题化合物。LCMS [M+H]+: 175。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 4.97 (s, 1H),3.46 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.28 (s, 6H)。LCMS [M+H]+: 189。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6):7.22 (brs, 1H), 6.93 (brs, 1H), 6.58 (d, J =1.2 Hz, 1H，3.88-3.81 (m, 1H), 2.48 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.16(d, J = 5.7 Hz, 3H)。
步骤C: (S)-(1-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄 基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯。
在50 mL RBF中，在室温将1-氯吡咯烷-2,5-二酮(0.15 g, 1.160 mmol)加入2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸和2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯亚磺酸位置异构体(参考实施例4; 0.45 g, 0.580 mmol)在THF (20 ml)中的搅拌混合物中。将反应混合物在室温搅拌1小时以后，在室温加入(S)-(1-氨基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.15 g, 0.870 mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜，并然后用水(50 mL)稀释，并用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 20 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱以得到作为固体的标题化合物。LCMS [M+H]+: 948。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.23-8.12 (m, 6H), 7.33-7.26 (m, 4H), 6.96-6.86 (m, 4H), 5.80 (s, 2H), 4.10-3。70(m, 4H), 3.79 (s, 9H), 3.70-3.68 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.16 (d, J = 3.0Hz,3H)。
步骤D: (S)-(1-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基) 氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔 丁酯
在50三颈RBF中，在室温将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(46.20 mg,0.063 mmol)加入碳酸钠(0.10 g, 0.947 mmol)、(S)-1-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.30 g, 0.316 mmol)、(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(0.112 g, 0.632mmol)在二噁烷/水((1:1)4/1)(12 ml)中的搅拌混合物中。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌2小时。将固体滤出。将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱以得到作为固体的标题化合物。LCMS [M+H]+: 953 1H NMR (300 MHz, MeOD):δ 8.32-(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 4H),7.29-7.22 (m, 6H), 6.87-6.64 (m, 4H), 5.75-5.12 (m, 2H), 4.73-4.68 (m, 2H),4.21-4.13 (m, 2H), 3.94-3.73 (m, 1H), 3.76 (s, 9 H), 3.73 (s, 2H), 1.43 (s,9H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
步骤E: 4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((S)-2-氨基丙基)-3-(2H-四唑- 5-基)苯-1,2-二磺酰胺。
在50 mL RBF中，在室温将2,2,2-三氟乙酸(2 ml)加入(S)-(1-(4-(2-氨基-1H-苯 并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑- 5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(80.00 mg, 0.083 mmol)在DCM (1 ml)中的搅拌混合物中。将反应混合物在80℃搅拌1小时，并然后在真空下浓缩以得到残余物(粗制物)，将其用下述条件通过制备型HPLC纯化: 柱, XBridge C18, 19 x 150mm；流动相：相A：含有10mmol NH4HCO3的水，相B: MeCN保持11 min，在11 min中保持80%至85%)；检测器,UV 220和254 nm。将收集的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物。LCMS [M+H]+:493。1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74-6.69 (m, 1H), 6.41 (d, J = 7.8Hz, 1H),3.44-3.28 (m, 2H), 3.09-3.03 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.6Hz, 3H)。
实施例185
4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((R)-2-氨基丙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-(1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在250 mL RBF中，将二碳酸二叔丁酯(35.0 g, 161 mmol)逐滴加入三乙胺(16.25 g,161 mmol)、(S)-2-氨基丙酰胺盐酸盐在MeOH (150 ml)中的搅拌混合物中。将得到的混合物在室温搅拌过夜以后，将它用水(100 mL)稀释，并用DCM (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 50 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1/20)洗脱以得到作为固体的标题化合物。LCMS [M+H]+: 189。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): 7.21 (brs, 1H), 6.89 (brs, 1H),6.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 1.39 (s, 9 H), 1.18 (d, J = 7.2Hz, 3H)。
步骤B: (R)-(1-氨基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在500 mL RBF中，在室温将硼烷(20ml, 200 mmol)逐滴加入(R)-(1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(15.00 g, 80 mmol)在THF (150 ml)中的搅拌混合物中。将得到的混合物在70℃搅拌4小时以后，将它冷却至室温，用氢氧化钠(1N)淬灭，并用乙酸乙酯(3x 100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 40 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱以得到作为油的标题化合物。LCMS [M+H]+: 175。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): 3.88-3.79 (m,2H), 2.66-2.62 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.16 (d, J = 5.7 Hz, 3H)。
步骤C: (R)-(1-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄 基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在50 mL RBF中，在室温将1-氯吡咯烷-2,5-二酮(172 mg, 1.289 mmol)加入2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸(500mg, 0.645 mmol)在THF (20 ml)中的搅拌混合物中。将反应混合物在室温搅拌1小时。在室温将(R)-1-氨基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.17 g, 1.289 mmol)加入反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水(50 mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1 x 60 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱以得到作为固体的标题化合物。LCMS [M+H]+: 948。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.42-8.24 (m, 4H),7.33-7.26 (m, 4H), 6.96-6.86 (m, 6H), 5.80 (s, 2H), 4.10-3。70 (m, 4H), 3.79(s, 9H), 3.70-3.68 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.16 (d, J = 3.0Hz, 3H)。
步骤D: (R)-(1-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基) 氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔 丁酯
在50 mL三颈RBF中，在室温将四(三苯基膦)钯(0)(36.60 mg, 0.032 mmol)加入碳酸钠(0.10 g, 0.950 mmol)、(R)-(1-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.40 g, 0.422mmol)、(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(0.11 g, 0.633 mmol)在二噁烷/水(4/1)(4ml)中的搅拌混合物中。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌2小时。将固体滤出。将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用甲醇/DCM (1/10)洗脱以得到作为固体的标题化合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz,1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 4H), 6.82-6.75 (m,6H), 5.75-5.12 (m, 1H), 4.73-4.68 (m, 2H), 4.21-4.13 (m, 2H), 3.94-3.89 (m,1H), 3.76 (s, 9 H), 3.73 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.26 (s, 6H)。
步骤E: (R)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(2-氨基丙基)-3-(2H-四唑- 5-基)苯-1,2-二磺酰胺。
在50 mL RBF中，在室温将2,2,2-三氟乙酸(5 ml, 0.168 mmol)加入(R)-(1-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.16 g, 0.168 mmol)在DCM (3 ml)中的搅拌混合物中。将反应混合物在室温搅拌1小时以后，将它在真空下浓缩以得到残余物。然后将3 mL CF3COOH加入残余物中并将得到的溶液在80℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。将残余物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：Atlantis Prep T3 OBD柱19×150mm 5 μΜ 10nm；流动相A: 含有50mmolNH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在10 min内5%B至28%B; 254 nm。将收集的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的标题化合物。LCMS [M+H]+: 493。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91-7.10 (brs, 4H),6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.50-6.45 (m, 1H), 6.11-6.00 (m, 3H), 3.36-3.32 (m,12H), 3.09-3.03 (m, 2H), 1.17(d, J = 5.4Hz, 3H)。
实施例186
4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1 -((S)-1-氨基丙烷-2-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: 丙烷-1,2-二基(S)-二氨基甲酸苄基叔丁基酯
在100 mL RBF中，在室温将氯甲酸苄酯(2.94 g, 17.22 mmol)逐滴加入三乙胺(1.16g, 11.48 mmol)和(S)-(1-氨基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.00 g, 5.74 mmol)在DCM(20 ml)中的搅拌混合物中。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用水(50 mL)稀释，并用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2 x 25 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脱以得到作为固体的标题化合物。LCMS [M+H]+: 309。1H NMR (300 MHz,CDCl3): 7.29-7.21 (m, 5H), 5.03 (s, 2H), 4.63-4.55 (m, 1H), 3.69-3.51 (m,1H), 3.25-3.18 (m, 1H), 1.35 (s, 8H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz 3 H)。
步骤B: (S)-(2-氨基丙基)氨基甲酸苄酯2,2,2-三氟乙酸盐。
在50 mL RBF中，在室温将2,2,2-三氟乙酸(2 ml, 1.621 mmol)加入丙烷-1,2-二基(S)-二氨基甲酸苄基叔丁基酯(0.50 g, 1.621 mmol)在DCM (1 ml)中的搅拌混合物中。将反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物在真空下浓缩以得到标题化合物。LCMS [M+H]+:209。
步骤C: (S)-(2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基 苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙基)氨基甲酸苄酯。
在50 mL RBF中，在室温将1-氯吡咯烷-2,5-二酮(0.15 g, 1.160 mmol)加入2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸(0.45 g, 0.580 mmol)在THF (20 ml)中的搅拌混合物中。将反应混合物在室温搅拌1小时。在室温将三乙胺(2 ml)、(S)-(2-氨基丙基)氨基甲酸苄酯2,2,2-三氟乙酸盐(0.15 g,0.870 mmol)加入反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌2小时，并然后将它用水(50 mL)稀释，并用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2 x 30 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱以得到作为固体的标题化合物。LCMS [M+H]+: 982; 1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ 8.40-7.91 (m, 7H), 7.34-7.28 (m, 6H), 6.98-6.71 (m, 6H), 5.91 (s,2H), 5.19-5.12 (m, 2H), 4.21-4.13 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.77 (s, 9 H),3.68-3.51 (m, 2H), 3.31-3.28 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
步骤D: (S)-2-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基) 氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙基氨基甲酸苄酯。
在50三颈RBF中，在室温将四(三苯基膦)钯(0)(0.259 g, 0.224 mmol)加入碳酸钠(23.75 mg, 0.224 mmol)、(S)-(2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙基)氨基甲酸苄酯(0.22 g, 0.224mmol)、(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(39.70 mg, 0.224 mmol)在二噁烷/水(4/1)(12 ml)中的搅拌混合物中。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌2小时。将固体滤出。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用甲醇/DCM (1/20)洗脱以得到作为固体的标题化合物。LCMS [M+H]+: 987; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.26 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 5H), 6.94-6.90 (m, 5H), 6.82-6.75 (m, 6H), 5.75-5.12 (m, 2H), 5.56-5.41 (m, 2H), 5.21-4.40 (m, 2H), 4.21-4.13 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.76 (s, 9 H), 3.73 (s,2H), 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
步骤E: (S)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N-(1-氨基丙烷-2-基)-3-(2H- 四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺。
在50 mL RBF中，在室温将在碳上的氢氧化钯(49.80 mg, 0.071 mmol)加入(S)-2-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙基氨基甲酸苄酯(0.14 g, 0.14 mmol)在MeOH(3 ml)中的搅拌混合物中。将反应混合物在氢气下(2 atm)在室温搅拌过夜。将固体滤出并将滤液在真空下浓缩以得到残余物。将2,2,2-三氟乙酸(2 ml, 0.094 mmol)加入残余物中并将得到的混合物在80℃搅拌。搅拌1小时以后，将反应混合物在真空下浓缩。将残余物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱, 5 μ Μ, 19 x 150mm；流动相A: 含有10 mmol NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在15 min内0%B至15%B; 254/220 nm。将收集的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的标题化合物。LCMS [M+H]+: 493。1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76-6.70 (m, 1H), 6.43-6.40(m, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 2.86-2.78 (m, 2H), 1.11 (d, J =6.9Hz, 3H)。
实施例187
4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1 -((R)-1-氨基丙烷-2-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-丙烷-1,2-二基二氨基甲酸苄基叔丁基酯
在100 mL RBF中，在室温将氯甲酸苄酯(5.87 g, 34.4 mmol)逐滴加入三乙胺(5.23g, 51.7 mmol)、(R)-1-氨基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(4.00 g, 22.00 mmol)在DCM (20ml)中的搅拌混合物中。将反应混合物在室温搅拌2小时，并然后用水(50 mL)稀释，并用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2 x 25 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脱以得到作为固体的标题化合物。LCMS [M+H]+: 309。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6):7.41-715 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 4.63-4.55 (m, 1H), 3.69-3.51 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 1H), 1.35 (s, 8H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz 3 H)。
步骤B: (R)-(2-氨基丙基)氨基甲酸苄酯2,2,2-三氟乙酸盐
在50 mL RBF中，在室温将2,2,2-三氟乙酸(2 ml)加入(R)-丙烷-1,2-二基二氨基甲酸苄基叔丁基酯(1.2 g,3.8 mmol)在DCM (1 ml)中的搅拌混合物中。将反应混合物在室温搅拌1小时，并然后将它在真空下浓缩成作为油的标题化合物。LCMS [M+H]+: 209。
步骤C: (R)-(2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基 苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙基)氨基甲酸苄酯
在50 mL RBF中，在室温将1-氯吡咯烷-2,5-二酮(0.15 g, 1.160 mmol)加入2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸(0.45g, 0.580 mmol)在THF (20 ml)中的搅拌混合物中。将反应混合物在室温搅拌1小时。在室温将三乙胺(2 mL)、(R)-(2-氨基丙基)氨基甲酸苄酯2,2,2-三氟乙酸盐(0.15 g, 0.870mmol)加入反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜，用水(50 mL)稀释，并用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 20 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱以得到作为固体的标题化合物。LCMS [M+H]+: 982; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.23 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 7.48-7.42 (m, 4H), 7.32-7.26 (m,1H), 6.95-6.85 (m, 4H), 6.76-6.74 (m, 4H), 5.81 (s, 2H), 5.21-5.12 (m, 2H),4.21-4.13 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.68-3.51 (m, 2H), 3.76 (s, 9 H), 0.95(d, J = 6.6 Hz, 3H)。
步骤D: (R)-(2-((4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄 基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙基)氨基甲酸苄酯
在50 mL三颈RBF中，在室温将四(三苯基膦)钯(0)(0.25 g, 0.224 mmol)加入碳酸钠(23.75 mg, 0.224 mmol)、(R)-(2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2- (4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙基)氨基甲酸苄酯(0.22 g, 0.224mmol)、(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(39.70 mg, 0.224 mmol)在12 ml二噁烷/水(4/1)中的搅拌混合物中。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌2小时以后，将固体滤出。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用甲醇/DCM (1/20)洗脱以得到作为固体的标题化合物。LCMS [M+H]+: 987。
步骤E: (R)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N-(1-氨基丙烷-2-基)-3-(2H- 四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
在50 mL RBF中，在室温将浓HCl (10 mL)加入(R)-(2-((4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙基)氨基甲酸苄酯(0.16 g, 0.162 mmol)在20 ml MeOH中的搅拌混合物中。将反应混合物在80℃搅拌过夜并然后在真空下浓缩以得到残余物。将残余物用下述条件通过制备型HPLC纯化: 柱, 柱: XBridge Shield RP18 OBD柱, 5 μ Μ,19 x 150 mm；流动相A: 含有10mmol的NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在15 min内0%B至15%B; 254/220 nm。将收集的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的标题化合物。LCMS [M+H]+: 493。1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76-6.70 (m, 1H), 6.50-6.42 (m,1H), 3.77-3.71 (m, 2H), 2.99-2.83 (m, 2H), 1.19 (d, J = 9.0Hz, 3H)。
实施例188
(2R)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-氨磺酰基-3-(2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙酰胺
步骤A: (R)-(1-氨基-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧 基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯。
将(R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(以与在实施例189、步骤A中描述的方式类似的方式从2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1-磺酰氯和(R)-3-氨基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸开始制备;300 mg, 0.307 mmol)、氨盐酸盐(65.6 mg, 1.227 mmol)、HATU (175 mg, 0.460 mmol)和DIEA (0.107 ml, 0.614 mmol)在DMF (10 ml)中的溶液在环境温度搅拌3小时。将反应混合物用水(30 mL)淬灭，用水(70 mL)稀释，并用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 10 mL)和盐水(3 x 10 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+1]+: 977。
步骤B: (R)-(1-氨基-3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧 基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-1-氧代丙烷-2- 基)氨基甲酸叔丁酯
将(R)-(1-氨基-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(300 mg, 粗制物)、(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(36.2 mg, 0.205 mmol)、Pd(Ph3P)4 (237 mg,0.205 mmol)和Na2CO3 (21.7 mg, 0.21 mmol)在1,4-二噁烷(3 ml)和水(0.6 ml)中的溶液在80℃搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩以得到粗产物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用甲醇/DCM (10/90)洗脱。将合并的有机级分在减压下浓缩以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+1]+: 982。
步骤C: (S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-氨磺酰基-3-(2H- 四唑-5-基)-苯基磺酰氨基)-丙酰胺。
将(R)-(1-氨基-3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200 mg, 粗制物)和TFA (2 ml, 26.0 mmol)在DMC (10 ml)中的溶液在环境温度搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩以得到150 mg作为油的粗制物(R)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-2-(N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)苯基磺酰氨基)丙酰胺：LCMS [M+1]+: 762。将该油加入20 mlTFA中并将得到的溶液在80℃搅拌1小时。将反应混合物在真空下浓缩。将残余物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X-Bridge BEH130 Prep C18 OBD柱19×150mm 5 μΜ 13nm；流动相A: 含有10 mmol的NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内3%B至25%B; 254 nm。将收集的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的标题化合物。LCMS[M+1]+: 522。1H NMR (DMSO-d 6/D2O, 400 MHZ): 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59-6.55 (m, 1H), 6.13 (d, J =7.6 Hz, 1H), 3.64-3.53 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 1H)。
实施例189
(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-氨磺酰基-3-(2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙酰胺
步骤A: (S)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)- 2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸
在环境温度将2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1-磺酰氯(1.5 g, 1.85 mmol)、(S)-3-氨基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(1.14 g, 5.56 mmol)和TEA (0.77 ml, 5.56 mmol)在THF (15 ml)中的溶液搅拌30分钟。将反应混合物用水(40 mL)淬灭，用水(30 mL)稀释，并用DCM (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用水(2 x 30 mL)和盐水(2 x 30 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩并将残余物通过硅胶色谱法纯化和用甲醇/DCM (1/10)洗脱。将合并的有机级分在减压下浓缩以得到作为固体的标题化合物。LCMS [M+H]+: 978; 1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 8.27-8.16 (m, 2H), 6.94-6.65 (m, 12H), 5.85-5.65 (m, 2H), 5.60-5.48(m, 1H), 4.5-3.5 (m, 15H), 1.44 (s, 9H)。
步骤B: (S)-(1-氨基-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4- 甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将(S)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(300 mg, 0.31 mmol)、氨盐酸盐(65.6 mg, 1.23 mmol)、HATU (175 mg, 0.46 mmol)和DIEA (0.11 ml, 0.61 mmol)在DMF(10 ml)中的溶液在环境温度搅拌3小时。将反应混合物用水(30 mL)淬灭，用水(70 mL)稀释，并用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用水(2 x 30 mL)和盐水(2 x 30 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到作为固体的标题化合物。LCMS[M+H]+: 977; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32-8.15 (m, 2H), 7.00-6.74 (m, 12H),5.85-5.75 (m, 2H), 5.60-5.50 (m, 1H), 4.5-3.5 (m, 15H), 1.48 (s, 9H)。
步骤C: (S)-(1-氨基-3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧 基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-1-氧代丙烷-2- 基)氨基甲酸叔丁酯
将(S)-(1-氨基-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200 mg, 0.21mmol)、(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(36.2 mg, 0.205 mmol)、Pd(Ph3P)4 (237 mg,0.205 mmol)和Na2CO3 (21.70 mg, 0.205 mmol)在1,4-二噁烷(3 ml)和水(0.6 ml)中的溶液在80℃搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用甲醇/DCM (10/90)洗脱。将合并的有机级分在减压下浓缩以得到作为固体的标题化合物。LCMS [M+H]+: 982。
步骤D: (S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-氨磺酰基-3-(2H- 四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙酰胺
将(S)-(1-氨基-3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(160 mg, 0.163 mmol)和TFA (2 ml, 26.0 mmol)在DCM (10 ml)中的溶液在环境温度搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩以得到作为油的标题化合物。LCMS [M+H]+:762。
将(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-2-(N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)苯基磺酰氨基)丙酰胺(120 mg, 0.158mmol)在TFA (20 ml, 260 mmol)中的溶液在80℃搅拌1小时。将反应混合物在真空下浓缩以得到粗产物。将产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：XBridge BEH130 Prep C18OBD柱19 x 150 mm 5 μΜ 13nm；流动相A:含有10mmol NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速:20 mL/min；梯度: 在8 min内3%B至25%B; 254 nm。将收集的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的标题化合物。LCMS [M+H]+: 977; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.97(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.50 (brs, 1H), 6.14 (d, J =8.0 Hz, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H)。
实施例190
4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((R)-2-氨基-3-羟丙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-(1-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)- 2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃将TEA (248 mg, 在0.2 ml THF中)逐滴加入(R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(800 mg, 0.82 mmol)和氯甲酸异丁酯(223 mg, 1.64 mmol)在6.0 ml THF中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后在0℃加入NaBH4 (93 mg, 2.45mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2小时以后，将它在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用DCM/MeOH (20/1)洗脱。将合并的有机级分在减压下浓缩以得到作为泡沫的标题化合物：LCMS [M+1]+: 964。
步骤B: (R)-(1-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基) 氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基 甲酸叔丁酯
在Ar条件下在室温将Pd(Ph3P)4 (27.0 mg, 0.023 mmol)加入(R)-(1-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(210 mg, 粗制物)和(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(83 mg, 0.47 mmol)和Na2CO3 (74.2 mg, 0.70 mmol)在1,4-二噁烷(3.0 ml)/水(0.6 ml)中的搅拌混合物中。将得到的混合物脱气2次以后，将它在80℃加热12小时。将得到的混合物冷却至室温，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过Prep-TLC (DCM/MeOH = 20/1)纯化以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+1]+: 969。
步骤C: (R)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(2-氨基-3-羟丙基)-N2-(4- 甲氧基苄基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺。
在0℃将TFA (1.0 ml)逐滴加入(R)-(1-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(150 mg, 粗制物)在1.0 ml DCM中的搅拌溶液中。将反应溶液在室温搅拌2小时并然后在减压下浓缩以得到110 mg作为泡沫的粗制物(R)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(2-氨基-3-羟丙基)-N2-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺：LCMS [M+1]+: 749。在室温将2.0 ml TFA加入该泡沫中。将得到的溶液在80℃搅拌2小时并然后在减压下浓缩。将粗制物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱, XBridge C18, 19 x 150 mm；流动相:水(0.05%NH4HCO3)和乙腈(用30%乙腈保持8 min，100%保持2 min，在2 min内降低至30%)；检测器, UV 220和254 nm。将收集的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+1]+: 509。1HNMR (MDOD, 400 MHZ): 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.21(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.00-5.90 (m, 1H), 5.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.78-2.75(m, 2H), 2.49-2.40 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H)。
实施例191
4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1-((S)-2-氨基-3-羟丙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (S)-(3-羟基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯
在0℃将TEA (4.1 ml)逐滴加入(S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(5.0 g, 14.9 mmol)和氯甲酸异丁酯(2.42 g, 17.7 mmol)在THF (50.0 ml)中的搅拌溶液中。将得到的溶液在室温搅拌1小时，然后冷却至0℃并加入NaBH4 (1.12 g, 29.6mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2小时以后，将它用冰/水(100 ml)淬灭，用水(50 mL)稀释，并用EA(3 x 80 ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2 x 50 ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用DCM/MeOH (15/1)洗脱。将合并的有机级分在减压下浓缩以得到作为泡沫的标题化合物：LCMS [M+1]+: 325。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ7.67 (m, 5H), 5.53-5.33 (m, 2H), 4.07 (brs, 1H), 4.04-3.78(m, 5H), 3.79-3.53 (m, 1H), 1.76 (brs, 9H), 1.38-1.16 (m, 1H)。
步骤B: (S)-(1-氨基-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在环境温度向Pd(OH)2/C(0.46 g)在20 ml MeOH中的搅拌混合物中加入(S)-(3-羟基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯(2.1g, 6.47 mmol)。将得到的混合物用氮气脱气3次并在氢气下(1.5 atm)在环境温度搅拌12小时。将该混合物过滤。将滤饼用甲醇(3 x20 ml)洗涤。将合并的有机层在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用DCM/甲醇(4/3)洗脱。将合并的有机级分在减压下浓缩以得到作为泡沫的标题化合物：LCMS [M+1]+:191。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.76-5.23 (m, 3H), 4.02-3.79 (m, 2H), 3.80-3.63(m, 1H), 3.39-3.17 (m, 1H), 1.44 (brs, 9H)。
步骤C: (S)-(1-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄 基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃将1-氯吡咯烷-2,5-二酮(207 mg, 1.55 mmol)分批加入2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸(600 mg, 0.77mmol)在THF (5.0 ml)中的搅拌溶液中。将得到的溶液在室温搅拌2小时以后，加入(S)-(1-氨基-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(294 mg, 1.55 mmol)，并随后在0℃逐滴加入三乙胺(235 mg, 2.32 mmol)。将得到的混合物在室温搅拌1小时并然后在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用甲醇/DCM (1/50)洗脱。将合并的有机级分在减压下浓缩以得到作为泡沫的标题化合物：LCMS [M+1]+: 963。
步骤D: (S)-(1-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基) 氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基 甲酸叔丁酯
在Ar条件下在室温将Pd(PPh3)4 (73.1 mg, 0.06 mmol)加入(S)-(1-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(610 mg, 0.633 mmol)和(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(224 mg, 1.27 mmol)和Na2CO3 (201 mg, 1.90 mmol)在1,4-二噁烷(5.0 ml)/水(1.0ml)中的搅拌混合物中。将得到的混合物在80℃加热12小时，然后冷却至室温，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过Prep-TLC(DCM/MeOH = 20/1)纯化以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+1]+: 969。
步骤E: (S)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1 -(2-氨基-3-羟丙基)-3-(2H- 四唑-5-基)-苯-1,2-二磺酰胺。
在0℃将TFA (2.0 ml)逐滴加入(S)-(1-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(300 mg, 粗制物)在DCM (2.0 ml)中的搅拌溶液中。将反应溶液在室温搅拌2小时，然后浓缩以得到作为泡沫的粗制物(S)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1 -(2-氨基-3-羟丙基)-N 2 -(4-甲氧基苄基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺：LCMS [M+1]+: 749。
将TFA (2.0 ml)加入该泡沫并将得到的混合物在80℃加热2小时。将得到的混合物冷却至室温以后，将它在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过制备型HPLC纯化: 柱,XBridge C18, 19 x 150mm；流动相:水(0.05%NH4HCO3)和乙腈(用34%乙腈保持8 min，100%保持2 min，在2 min中降低至34%)；检测器, UV 220和254 nm。将收集的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+1]+: 509。1H NMR (CD3OD, 400 MHZ): δ8.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H),6.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.63(m, 1H), 3.30-3.20 (m, 3H)。
实施例192
4-(3,4-二氨磺酰基-2-(2H-四唑-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-2-甲脒
步骤A: 5-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-N1,N1-双(4-甲氧基苄基)-6-(2-(4-甲氧基苄 基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
在用氩气惰性气氛净化和维持的50-mL圆底烧瓶中，放入5-碘-N1,N1-双(4-甲氧基苄基)-6-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺(1g, 1.01 mmol)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (0.16 g, 0.20 mmol)和(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(0.393 g, 2.024mmol)在二噁烷(10 mL)中的溶液。这之后在环境温度加入碳酸钠(0.32 g, 3.04 mmol)在水(1.5 mL)中的溶液。将得到的混合物在氩气下在80℃搅拌16小时以后，将它冷却至20℃并然后用水(50 mL)淬灭，用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥和过滤。将滤液在减压下蒸发并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用EA/DCM (2/3)洗脱以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+H]+: 813.0; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61(s, 2H), 7.53-7.51 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 5H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz,5H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.64 (br, 1H), 6.48 (br, 1H), 5.67 (s, 2H),4.04-3.96 (m, 4H), 3.73 (s, 6H), 3.69 (s, 3H)。
步骤B: 5-(2-溴苯并[d]噻唑-4-基)-N1,N1-双(4-甲氧基苄基)-6-(2-(4-甲氧基 苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
在用氩气惰性气氛净化和维持的25-mL圆底烧瓶中，放入亚硝酸叔丁酯(81 mg, 0.79mmol)和溴化铜(II) (0.13 g, 0.59 mmol)在乙腈(2 ml)中的溶液。这之后在0℃加入5-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-N1,N1-双(4-甲氧基苄基)-6-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺(0.40 g, 0.49 mmol)在乙腈(5 mL)中的溶液。将得到的混合物在氩气下在0℃搅拌16小时，然后将反应物用水(30 mL)淬灭，并用EA (3 x 30 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 70 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥和过滤。将滤液在减压下蒸发并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用EA/PE (2/3)洗脱以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+H]+: 878; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 7H), 6.82 (d, J = 8.8Hz, 5H), 6.71 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.99 (s, 2H), 5.47-05.45 (m, 2H), 4.31-4.05 (m, 4H), 3.77 (s, 6H), 3.75 (s, 3H)。
步骤C: 5-(2-氰基苯并[d]噻唑-4-基)-N1,N1-双(4-甲氧基苄基)-6-(2-(4-甲氧 基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
在用氩气惰性气氛净化和维持的25-mL圆底烧瓶中，放入5-(2-溴苯并[d]噻唑-4-基)- N1,N1-双(4-甲氧基苄基)-6-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺(0.40g, 0.39 mmol)和氰化亚铜(I)(0.10 g, 1.16 mmol)在DMSO (4 mL)中的溶液。将得到的混合物在氩气下在100℃搅拌6小时。将反应物用水(30 mL)淬灭，用EA (3 x 30 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 70 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥和过滤。将滤液在减压下蒸发并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用EA/PE (2/3)洗脱以得到作为固体的标题化合物：LCMS[M+H]+: 823.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15-6.95 (m, 8H), 6.82-6.68 (m,5H), 6.57-6.55 (m, 1H), 5.99-5.94 (m, 2H), 5.41 (brs, 2H), 4.31-4.05 (m, 4H),3.77 (s, 6H), 3.74 (s, 3H)。
步骤D: 4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四 唑-5-基)-4-氨磺酰基苯基)苯并[d]噻唑-2-甲脒
在用氩气惰性气氛净化和维持的25-mL圆底烧瓶中，放入5-(2-氰基苯并[d]噻唑-4-基)-N1,N1-双(4-甲氧基苄基)-6-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺(0.15 g, 0.18 mmol)在MeOH (3 mL)和THF (0.5 mL)中的溶液。这之后在环境温度加入甲醇钠(0.02 mL, 0.02 mmol)。将得到的混合物在氩气下在20℃搅拌0.5小时，然后随后在环境温度加入NH4Cl (0.98 g, 1.82 mmol)。将得到的混合物在氩气下在40℃搅拌16小时。将反应物用水(50 mL)淬灭，并用EA (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥和过滤。将滤液在减压下蒸发并将残余物通过Prep-TLC纯化，用EA/PE (5/1)洗脱以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+1]+: 840; 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.05-6.88 (m, 9H), 6.79-6.76 (m, 5H), 6.70-6.67 (m, 2H), 6.52 (brs,1H), 5.39 (brs, 2H), 4.85-4.61 (m, 1H), 4.25-4.23 (m, 3H), 3.77 (s, 6H), 3.74(s, 3H), 3.73-3.65 (m, 2H)。
步骤E: 4-(3,4-二氨磺酰基-2-(2H-四唑-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-2-甲脒
在25-mL圆底烧瓶中，放入4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4-氨磺酰基苯基)苯并[d]噻唑-2-甲脒(0.80 g, 0.10 mmol)在TFA(3 mL)中的溶液。将得到的混合物在80℃搅拌1小时。将溶剂蒸发并将残余物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：柱: XBridge BEH130 Prep C18 OBD柱19×150 mm 5 μΜ 13nm；流动相A: 含有10 mmol的NH4HCO3的水，流动相B: MeCN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内5%B至15%B; RT: 5.0 Min; 254/220 nm。将收集的级分合并和在减压下浓缩以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+1]+: 480.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.47 (br, 3H),8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.72 (br, 2H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (br, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz,1H)。
实施例193
4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((R)-吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-3-((4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)- 3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在搅拌下在室温向(R)-3-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300 mg, 0.349 mmol)在二噁烷(6 ml)和水(2 ml)中的溶液中加入Na2CO3 (148 mg, 1.396 mmol)(1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(141 mg, 0.872 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (51.0 mg, 0.070 mmol)。将得到的混合物温热至80℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至环境温度以后，将它用水(15 mL)稀释，并用乙酸乙酯(3 x 15 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 30 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（20 g）纯化，用EtOAc/石油醚(1/2)洗脱，以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+H]+: 950。
步骤B: (R)-4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1 -(吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基) 苯-1,2-二磺酰胺
在搅拌下在室温向(R)-3-((4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在DCM (5 ml)中的溶液中加入TFA (1 ml)。将得到的混合物温热至室温并搅拌1小时，然后在真空下浓缩以得到油。在搅拌下在室温向所述油加入TFA (5 ml)。将得到的溶液温热至80℃并搅拌1小时。将溶液在真空下浓缩，并将残余物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：XBridge C18 OBD Prep柱, 100Å, 5µm, 19 mm x 250 mm；流动相A: 含有10 mmol的NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内5%B至30%B; 254 nm。将收集的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+H]+: 490; 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 9.76 (s, 1H), 8.58-5.55 (m, 1H), 8.12-8.09 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.41-3.14(m, 4H), 2.21-1.94 (m, 2H)。
实施例194
(R)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-N 1-(吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-3-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2- (4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
在环境温度向(R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(250 mg, 0.260 mmol)在二噁烷(2.7 ml)/水(0.3 ml)中的溶液中加入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(143 mg, 0.651 mmol)、Na2CO3 (83 mg, 0.781 mmol)和PdCl2(dppf)(57.2 mg, 0.078 mmol)。将烧瓶用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气氛下用微波辐射在130℃照射0.5小时。将反应混合物用水(20 mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3 x 15 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 15 mL)和盐水(3 x 15 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用CH2Cl2/MeOH (1:10)纯化以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+H]+: 926；
步骤B: (R)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-N 1-(吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二 磺酰胺。
在搅拌下在0℃向(R)-3-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(140mg, 0.151 mmol)在DCM (3 ml)中的溶液中加入TFA (1.00 ml)。将得到的溶液温热至室温并搅拌1小时。将反应溶液过滤，并将溶剂在减压下蒸发。向残余物中加入TFA (4 mL)并将混合物在80℃搅拌1小时。将混合物在减压下蒸发。将产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Select CSH Prep C18 OBD柱, 5 μΜ , 19*150mm；流动相A：含有10mmol NH4HCO3的水，流动相B: MeCN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内5%B至35%B; 254/220 nm。将收集的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M-H]+: 464。1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.74-7.71 (m,1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91-6.81 (m, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H),3.45-3.40(m, 2H), 3.33-3.30 (m, 2H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H)。
实施例195
(S)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-N 1-(吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (S)-3-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2- (4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
在环境温度向(S)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(参考实施例72, 2 g,2.084 mmol)在二噁烷(9 ml)/水(3 ml)中的溶液中加入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.917 g, 4.17 mmol)、Na2CO3 (0.663 g, 6.25 mmol)和PdCl2(dppf)(0.305 g, 0.417 mmol)。将烧瓶抽真空并用氮气回填3次。将反应混合物在氮气氛下在80℃搅拌16小时。将反应混合物用水(50 mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 100 mL)和盐水(3 x 100 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物用CH2Cl2/MeOH (1:10)应用到硅胶柱色谱法上以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+H]+: 926。
步骤B: (S)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1, 2-二磺酰胺。
在搅拌下在0℃向(S)-3-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(N, N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg, 0.162 mmol)在DCM (3 ml)中的溶液中加入TFA (1.00 ml)。将得到的溶液温热至室温并搅拌1小时。将反应溶液过滤，并将溶剂在减压下蒸发。向残余物中加入TFA (4 ml)并将混合物在80℃搅拌1小时。将混合物在减压下蒸发。将产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge BEH130 Prep C18 OBD柱19×150mm 5 μΜ 13nm；流动相A：含有10mmolNH4HCO3的水，流动相B: MeCN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内3%B至20%B ; 254 nm。将收集的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M-H]+: 464。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76-7.74 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.53 (s, 1H), 6.68-6.67 (m, 1H), 6.15-6.13 (m, 1H), 5.99-5.96 (brs, 2H),4.08-4.02 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 1H),1.89-1.80 (m, 1H)。
实施例196
N 1-(2-氨基乙基)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: 2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲 氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯。
在环境温度向(S)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(250 mg, 0.260 mmol)在二噁烷(2.7ml)/水(0.300 ml)中的溶液中加入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(115 mg, 0.521 mmol)、Na2CO3 (83 mg, 0.781 mmol)和PdCl2(dppf)(38.1 mg, 0.052 mmol)。将烧瓶抽真空并用氮气回填3次。将反应混合物在氮气氛下在80℃用微波辐射照射3小时。将反应混合物用水(50 mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3 x 15 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 15 mL)和盐水(3 x 15 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物用MeOH/CH2Cl2 (1:10)应用到硅胶柱色谱法上以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+H]+: 900。
步骤B: N 1-(2-氨基乙基)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二 磺酰胺
在搅拌下在0℃向(2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(N, N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(150 mg,0.167 mmol)在DCM (3 ml)中的溶液中加入TFA (1.00 ml)。将得到的溶液温热至室温并搅拌1小时。将反应溶液过滤，并将溶剂在减压下蒸发。向残余物中加入TFA (4 ml)并将混合物在80℃搅拌1小时。将混合物在减压下蒸发。将产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge C18 OBD Prep柱, 100Å, 5µm, 19 mm x 250 mm；流动相A：含有10mmol NH4HCO3的水，流动相B: MeCN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内3%B至20%B ; 254 nm。将收集的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+H]+: 440。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 6.71-6.68 (m, 1H), 6.15-6.13 (m, 1H), 5.99 (brs, 1H), 3.20-3.17(m, 2H), 3.94-3.93 (m, 2H)。
实施例197
4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1-((S)-吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: 1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸。
将4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(5.16 g,20.30 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (1.485 g, 2.030 mmol)和乙酸钾(2.99 g, 30.5 mmol)加入4-溴-1H-苯并[d]咪唑(2 g, 10.15 mmol)在二噁烷(10 ml)中的搅拌混合物中，并将混合物用N2脱气3次。将反应混合物在80℃搅拌过夜。将得到的混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50 mL)稀释，用盐水(3 x 30 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将溶剂在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱法上的柱色谱法纯化，用MeOH/AcOH洗脱以得到作为油的标题化合物：LCMS [M+H]+: 163; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.26 (s, 1H), 8.07-8.04 (m,1H),7.91-7.89 (m,1H), 7.53-7.49 (m,1H)。
步骤B: (S)-3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰 基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
将(S)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300 mg, 0.313 mmol)、Pd(dppf)Cl2(45.7 mg, 0.063 mmol)和Na2CO3 (99 mg, 0.938 mmol)加入(1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(152 mg, 0.938 mmol)在二噁烷(10 ml)和水(2.5 ml)中的搅拌混合物中。将反应混合物用N2脱气3次，并在80℃搅拌16小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯(30 mL)稀释，用盐水(3 x20 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱法上的柱色谱法纯化，用EA/PE (30-90%)洗脱以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+H]+:950。
步骤C: (S)-4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基) 苯-1,2-二磺酰胺。
在0℃将(S)-3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(220 mg,0.232 mmol)加入DCM (3 ml)和TFA (1 ml)中，并将溶液在室温搅拌1小时。将反应溶液在减压下蒸发。向残余物中加入TFA (4 ml)并将混合物在80℃搅拌1小时。将反应溶液在减压下蒸发。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：XBridge C18 OBD Prep柱, 100Å,5µm, 19 mm x 250 mm；流动相A: 含有10 mmol NH4HCO3的水，流动相B: MeCN；流速: 20mL/min；梯度: 在8 min内5%B至30%B; 254 nm。将收集的级分在真空下浓缩以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+H]+: 490; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.71 (s, 1H),8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.38-3.26 (m, 2H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H)。
实施例198
N 1-(3-氨基丙基)-4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: 3-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)- 2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺。
将3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺(1 g, 1.142 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (0.167 g,0.228 mmol)和Na2CO3 (0.363 g, 3.43 mmol)加入(1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(0.555 g,3.43 mmol)在二噁烷(10 ml)和水(2.5 ml)中的搅拌混合物中。将混合物抽真空并用N2回填3次，并在80℃搅拌6小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯(30 mL)稀释，用盐水(3 x 20 mL)洗涤，干燥(Na2SO4), 过滤并将溶剂在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用EA/PE(30-90%)洗脱以得到作为固体的标题化合物。LCMS [M+H]+: 866。
步骤B: 4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2- (4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸。
在0℃将TBAF (1M在THF中)(3.00 ml, 3.00 mmol)加入3-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺(650 mg, 0.750 mmol)在THF (10 ml)中的搅拌混合物中。将得到的混合物在0℃搅拌1小时以后，将它用乙酸乙酯(30 mL)稀释，用饱和KHSO4水溶液(5x 30 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液在减压下蒸发以得到标题化合物，将其不经进一步纯化直接用于下一步：LCMS [M+H]+: 766。
步骤C: (3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)- 3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。
在0℃将(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(150 mg, 0.862 mmol)和Et3N (0.160ml, 1.149 mmol)加入4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸(220 mg, 0.287 mmol)在THF (20 ml)中的搅拌混合物中。将得到的混合物在0℃搅拌5分钟，并然后加入NCS (77 mg, 0.575mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌16小时以后，将它用乙酸乙酯(40 mL)稀释，用盐水(3 x30 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在减压下蒸发并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用EA/PE (0-80%)洗脱以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+H]+: 938。
步骤D: N1-(3-氨基丙基)-4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1, 2-二磺酰胺
在0℃将3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙基氨基甲酸叔丁酯(220 mg, 0.235mmol)加入DCM (3 ml)和TFA (1 ml)中，并将溶液在室温搅拌1小时。将反应溶液在减压下蒸发。向残余物中加入TFA (4 ml)并将混合物在80℃搅拌1小时。将反应溶液在减压下蒸发。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：XBridge C18 OBD Prep柱, 100Å, 5µm,19 mm x 250 mm；流动相A：含有10mmol NH4HCO3的水，流动相B: MeCN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内5%B至30%B; 254 nm。将收集的级分在真空下浓缩以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+H]+: 478; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.75 (s, 1H), 8.51 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H),6.95-6.93 (m, 1H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.79-2.85 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H)。
实施例199
N 1-(2-氨基乙基)-4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2- (4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。
在搅拌下在室温向(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(300 mg, 0.321 mmol)在二噁烷(6 ml)和水(2 ml)中的溶液中加入Na2CO3 (1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸和Pd(dppf)Cl2。将得到的混合物温热至80℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至环境温度，用水(10 mL)稀释，并用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 20 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法（20 g）纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+H]+: 924。
步骤B: N 1 -(2-氨基乙基)-4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1, 2-二磺酰胺。
在搅拌下在室温向(2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯在DCM (2 ml)中的溶液中加入TFA (0.5 ml)。将得到的溶液在室温搅拌1小时以后，将它在真空下浓缩以得到油。在搅拌下在室温向所述油加入TFA (2 ml)。将得到的溶液温热至80℃并搅拌1小时。将得到的溶液在真空下浓缩以得到残余物。将残余物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：XBridge BEH130 Prep C18 OBD柱19×150 mm 5 μΜ 13nm；流动相A: 含有10 mmol NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内3%B至25%B; 254nm。将收集的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+H]+: 464;1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.43 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10-8.08(m, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.24 (m,1H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 1H)。
实施例200
N 1-((1r,3r)-3-氨基环丁基)-4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: ((1r,3r)-3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰 基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯。
将((1R,3R)-3-氨基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(107 mg, 0.575 mmol)和Et3N(0.160 ml, 1.149 mmol)加入4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸(0.19 mmol)在THF (10 ml)中的搅拌的、冷却的0℃混合物中，并将混合物在0℃搅拌5分钟。向得到的反应混合物中加入NCS(77 mg, 0.575 mmol)，并将混合物在0℃搅拌16小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯(30 mL)稀释，用盐水(3 x 30 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将溶剂在减压下蒸发。将残余物通过硅胶Isolute Flash Si（10 g预包装）上的柱色谱法纯化，用EA/PE (0-80%)洗脱以得到作为固体的标题化合物。LCMS [M+H]+: 950。
步骤B: N 1-((1r,3r)-3-氨基环丁基)-4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑- 5-基)苯-1,2-二磺酰胺。
在0℃将((1R,3R)-3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(230 mg, 0.242 mmol)加入DCM (3 ml)和TFA (1 ml)中并将溶液在室温搅拌1小时。将反应溶液在减压下蒸发。向残余物中加入TFA (4 ml)并将混合物在80℃搅拌1小时。将反应溶液在减压下蒸发。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：XBridge BEH130 PrepC18 OBD柱19×150 mm 5 μΜ 13nm；流动相A: 含有10 mmol NH4HCO3的水，流动相B: MeCN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内3%B至23%B ; 254 nm。将收集的级分在真空下浓缩以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+H]+: 490; 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.43 (s,1H), 8.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 2.59-2.47 (m, 4H)。
实施例201
(S)-N 1 -(1-氨基-3-羟基丙烷-2-基)-4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (S)-(2-氨基-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-2-氨基-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(888 mg, 4.35 mmol)在THF (1.67E+04µl)中的溶液中加入BH3 .THF溶液(13 mL, 13.04 mmol)。将得到的混合物在70℃搅拌1小时，并然后冷却至室温。通过逐滴加入MeOH淬灭反应，并将混合物与CELITE一起搅拌并然后过滤。将滤液浓缩至干燥。将残余物再溶解在MeOH中，穿过Agilent scx离子交换柱。将该柱用氨MeOH溶液洗涤。将洗脱液浓缩以得到油，将其从CH3CN/水冻干以得到(S)-(2-氨基-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤B: (S)-(2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基 苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯和(S)-(2-((2-(N,N-双 (4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)- 3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯
将2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯亚磺酸和2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸(4.25 g, 5.48 mmol)溶解在THF (54.8 ml)中并冷却至0℃。将NCS (1.464g, 10.96 mmol)作为固体加入。将混合物在0℃保持1小时。将反应混合物直接用于下一步。向18 mL上述反应混合物中加入(S)-(2-氨基-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(381 mg, 2.002mmol)和DIEA (699µl, 4.00 mmol)。将混合物在N2下在室温搅拌12小时。将反应混合物浓缩并再溶解在MeOH中，并通过柱色谱法(0-70%EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物。LC-MS[M+H]+: 964.5。
步骤C: (S)-(2-((4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨 磺酰基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁 酯和(S)-(2-((4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3- (2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(127 mg, 0.656 mmol)、((S)-2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯和(S)-(2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(527 mg, 0.547mmol)、碳酸钠(116 mg, 1.094 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (40.0 mg, 0.055 mmol)放在反应小瓶中。加入二噁烷(4101µl)和水(1367µl)。将反应混合物脱气并在80℃加热12小时。将反应混合物通过硅胶柱色谱法(0-15%meOH/EtOAc)纯化以得到标题化合物。LC-MS [M+H]+:986.7。
步骤D: (S)-N1-(1-氨基-3-羟基丙烷-2-基)-4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-3- (1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
以与4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1 -((R)-吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺(实施例161、步骤C)的合成类似的方式，从(S)-(2-((4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯和(S)-(2-((4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯制备(S)-N1-(1-氨基-3-羟基丙烷-2-基)-4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺。LC-MS [M+H]+: 526.4。
实施例202
(R)-N 1-(1-氨基-3-羟基丙烷-2-基)-4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
以与(S)-N 1 -(1-氨基-3-羟基丙烷-2-基)-4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺(实施例201)类似的方式，使用(R)-2-氨基-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸制备(R)-N 1 -(1-氨基-3-羟基丙烷-2-基)-4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺。LC-MS [M+H]+: 526.4。
实施例203
4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-N 1-(2-(2-氨基乙氧基)乙基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
以与实施例85-127类似的方式，通过使用(2-(2-氨基乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC-MS [M+H]+: 540。
实施例204
2-氨基-N-(2-氨基乙基)-4'-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)-5'-氨磺酰基-6'-(2H-四唑-5-基)联苯-3-甲酰胺
步骤A: 2-氨基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
在搅拌下在室温向2-氨基-3-溴苯甲酸甲酯(15 g, 65.2 mmol)在二噁烷(150 ml)中的溶液中加入第2代PCy3催化剂(11.55 g, 19.56 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(33.1 g, 130 mmol)和乙酸钾(19.20 g, 196 mmol)。将混合物抽真空并用氮气回填3次，并在80℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至环境温度，用水(200 mL)稀释，并用乙酸乙酯(3 x 200 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 500mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法（120 g）纯化，用EtOAc/石油醚(1/20)洗脱以得到作为油的标题化合物: 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.58-6.53(m, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.34 (s, 12H)。
步骤B: 2-氨基-5’-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4’-(N-(2-(叔丁氧基羰 基氨基)乙基)氨磺酰基)-6’-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)联苯-3-甲酸甲酯
在搅拌下在室温向(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(850 mg, 0.910 mmol)在二噁烷(20 ml)和水(7 ml)中的溶液中加入Pd(PPh3)4 (210 mg, 0.182 mmol)、2-氨基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(757 mg, 2.73 mmol)和Na2CO3(289 mg, 2.73 mmol)。将得到的混合物温热至80℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至环境温度，用水(50 mL)稀释，并用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+H]+: 957。
步骤C: 2-氨基-5'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4'-(N-(2-(叔丁氧基羰 基氨基)乙基)氨磺酰基)-6'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)联苯-3-甲酸
在搅拌下在室温向2-氨基-3’-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4’-(N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨磺酰基)-2’-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸甲酯(600 mg, 0.627 mmol)在THF (3.00 ml)和MeOH (3 ml)中的溶液中加入氢氧化钠。将得到的溶液温热至室温并搅拌过夜。用盐酸(20%)将反应溶液的pH值调至4。将该混合物过滤并将滤液用水洗涤以得到作为固体的粗制标题化合物，将其不经进一步纯化用在下一反应中。LCMS [M+H]+: 943。
步骤D: N-[2-({[(4-{2-氨基-3-[(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)氨甲酰基] 苯基}-2-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂 双环[6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-{3}-氧烷(oxidane)]亚磺酰 基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
在搅拌下在0℃向2-氨基-3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4'-(N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(500 mg, 0.530 mmol)、HATU (302 mg, 0.795 mmol)和(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(340 mg, 2.121 mmol)在DMF (2 ml)中的溶液中加入DIEA (0.139 ml, 0.795 mmol)。将得到的溶液用氮气脱气3次，并然后温热至0℃和搅拌4小时。将反应溶液冷却至环境温度，用水(5 mL)稀释，并用乙酸乙酯(3 x 10 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 20 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EtOAc/异己烷(1/1)洗脱以得到标题化合物：LCMS [M+H]+: 1085。
步骤E: 2-氨基-N-(2-氨基乙基)-4'-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)-3'-氨磺酰基- 2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
在搅拌下在室温向N-[2-({[(4-{2-氨基-3-[(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)氨甲酰基]苯基}-2-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-戊烷-3-基]苯基)-{3}-氧烷(oxidane)]亚磺酰基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(300 mg, 0.276 mmol)在DCM (5 ml)中的溶液中加入TFA (1 ml)。将得到的混合物温热至室温并搅拌1小时。将溶液在真空下浓缩。在搅拌下在室温向残余物中加入TFA (5 ml)。将得到的溶液温热至80℃并搅拌1小时。将溶液在真空下浓缩以得到残余物。将产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：XBridge Prep C18 OBD柱19 x 250 mm 10 μΜ ；流动相A: 含有10 mmol NH4HCO3的水，流动相B: MeCN；流速: 25mL/min；梯度: 在8 min内5%B至30%B; 254/220 nm。将收集的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物。LCMS [M+H]+: 525; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.64 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.4Hz, 1H), 6.39-6.97 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 2H), 3.68-3.66 (m, 2H), 3.21-3.18(m, 2H)。
实施例205
3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-6-(((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)磺酰基)-2-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺
步骤A: (4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(((3R,4R)-3-((叔丁氧基羰基) 氨基)-4-氟哌啶-1-基)磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将三乙胺(0.15 mL, 1.02 mmol)、((3R,4R)-4-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(149mg, 0.681 mmol)和1-氯吡咯烷-2,5-二酮(91 mg, 0.681 mmol)加入2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸(300 mg, 0.341 mmol)在DCM (3 mL)中的搅拌的、冷却的0℃溶液中，并将混合物在0℃搅拌30分钟。将混合物用水(30 mL)稀释，并用DCM (2 x 30mL)萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂在减压下蒸发。LC/MS[M+H]+: 1097。
步骤B: 3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-6-(((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1- 基)磺酰基)-2-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺
在室温向(4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(((3R,4R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氟哌啶-1-基)磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(222 mg, 0.202 mmol)在CH2Cl2 (2 mL)中的溶液中加入茴香醚(0.2 mL, 1.83 mmol)和TFA (2 mL, 28.3 mmol)。将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物浓缩。将残余物再溶解在甲苯和MeOH中，并再次浓缩。将残余物置于高真空下4小时并在室温再溶解在茴香醚(0.2 mL)和TFA (2 mL)中和在80℃搅拌2小时。将反应混合物浓缩。将残余物通过制备型RP-HPLC (C-18)纯化，用乙腈/水+0.1%NH4OH洗脱，以在低压冻干过夜以后得到作为固体的标题化合物。LC/MS [M+H]+: 537。
实施例206
4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(吗啉-3-基甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
以与关于3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-6-(((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)磺酰基)-2-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺所述类似的方式，从2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸和商购可得的3-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯开始，制备标题化合物。LC/MS [M+H]+: 535。
实施例207
4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
以与关于3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-6-(((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)磺酰基)-2-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺所述类似的方式，从2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸和商购可得的2-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯开始，制备标题化合物。LC/MS [M+H]+: 505。
实施例208
(S)-3-氨基-N-((4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-氨磺酰基-3-(2H-四唑-5-基)苯基)磺酰基)丁酰胺
步骤A: (4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑- 5-基)-4-氨磺酰基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃将三乙胺(0.351 g, 3.47 mmol)和氨(0.496 mL, 3.47 mmol)加入起始原料2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸(1.02 g, 1.158 mmol)在DCM (10mL)中的搅拌溶液中，并加入1-氯吡咯烷-2,5-二酮(0.340 g, 2.55 mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时。将混合物用水(30 mL)稀释，并用DCM (2 x 25 mL)萃取。将残余物通过硅胶（24g）上的柱色谱法纯化，用在30 min内0-40%的庚烷/乙醇洗脱以在浓缩以后得到作为固体的期望产物。LC/MS [M+H]+: 896。
步骤B: (S)-(4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(N-(3-((叔丁氧基羰 基)氨基)丁酰基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温将N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(141 mg,0.738 mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(30.1 mg, 0.246 mmol)加入(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸(50 mg, 0.246 mmol)在二甲基甲酰胺(2 mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在60℃搅拌1小时。将混合物冷却至室温。将(4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4-氨磺酰基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(110 mg, 0.123 mmol)加入反应物中并搅拌15分钟，然后加入DBU在干燥THF中的溶液。将反应物搅拌过夜。将混合物用水(30 mL)稀释，并将混合物用乙酸乙酯(2 x 30 mL)萃取。将残余物通过硅胶（12 g）上的柱色谱法纯化，用在30 min内0-100%的EtOAc/异己烷洗脱，以在浓缩以后得到作为固体的期望产物。LC/MS [M+H]+: 1081。
步骤C: (S)-3-氨基-N-((4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-氨磺酰基-3- (2H-四唑-5-基)苯基)磺酰基)丁酰胺
在室温向(S)-(4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(N-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酰基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(112 mg, 0.104 mmol)在CH2Cl2 (2 mL)中的溶液中加入茴香醚(0.2mL, 1.83 mmol)和TFA (2 mL, 26 mmol)。将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物浓缩。将残余物再溶解在甲苯和MeOH中，并再次浓缩。将残余物置于高真空下4小时并在室温再溶解在茴香醚(0.2 mL)和TFA (2 mL)中并在80℃搅拌2小时。将残余物通过制备型RP-HPLC (C-18)纯化，用乙腈/水+0.1%NH4OH洗脱以在低压冻干过夜以后得到作为固体的标题化合物。LC/MS [M+H]+: 521。
实施例209
(R)-4-(2-氨基吡啶-3-基)-N 1 -(吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-3-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基) 吡啶-3-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃将TEA (0.100 mL, 0.720 mmol)和(R)-(+)-1-boc-3-氨基吡咯烷(0.122 mL,0.720 mmol)加入2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸(202 mg, 0.240 mmol)在DCM(2 mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在0℃搅拌30分钟。将混合物用水(40 mL)稀释，用乙酸乙酯(2 x 50 mL)萃取。将残余物通过硅胶（12 g）上的柱色谱法纯化，用庚烷/乙醇洗脱以在浓缩以后得到作为泡沫的期望产物。LC/MS [M+H]+: 1026。
步骤B: (R)-4-(2-氨基吡啶-3-基)-N1-(吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1, 2-二磺酰胺
在室温向(R)-3-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(220 mg, 0.214 mmol)在CH2Cl2 (2 mL)中的溶液中加入茴香醚(0.2 mL, 1.83 mmol)和TFA (2 mL, 28.3 mmol)。将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物浓缩。将残余物再溶解在甲苯和MeOH中，并再次浓缩。将残余物在室温再溶解在茴香醚(0.2 mL)和TFA (2 mL)中并在80℃搅拌2小时。将反应混合物浓缩。将残余物通过制备型RP-HPLC (C-18)纯化，用乙腈/水+0.1%NH4OH洗脱以在低压冻干过夜以后得到作为固体的标题化合物。LC/MS [M+H]+:466。
以与关于(R)-4-(2-氨基吡啶-3-基)-N1 -(吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺(实施例209)所述类似的方式，使用如上所述制备的2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸和指示的右手侧被保护的胺（它们如本文中所述制备，或它们可从商业来源得到），制备下表中的实施例210-216。
实施例217
N1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (5-(4-(N-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨磺酰基)-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨 磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃将三乙胺(0.15 ml, 1.09 mmol)、2-(1H-咪唑-4-基)乙胺(81 mg, 0.732 mmol)和DMAP (44.7 mg, 0.366 mmol)加入起始原料2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸(308 mg, 0.366 mmol)在CH2Cl2中的搅拌溶液中。然后加入1-氯吡咯烷-2,5-二酮(107 mg,0.805 mmol)，并将混合物在0℃搅拌45分钟。将混合物用水(40 mL)稀释，用EtOAc (2 x 30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶（12g）上的柱色谱法纯化，用在40分钟内0-60%的庚烷/乙醇洗脱以得到标题化合物。LC/MS[M+H]+: 951。
步骤B: N1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-N2-(4-甲氧基苄 基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
在室温将1,4-二甲氧基苯(129 mg, 0.936 mmol)和TFA (2 mL, 26.0 mmol)加入(5-(4-(N-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨磺酰基)-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(89 mg, 0.094 mmol)在CH2Cl2 (2 mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在室温搅拌2小时。将混合物浓缩。将残余物原样用于下一步。LC/MS [M+H]+: 731。
步骤C: N1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基) 苯-1,2-二磺酰胺
在室温将1,4-二甲氧基苯(111 mg, 0.804 mmol)和TFA (3 mL, 38.9 mmol)加入N1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-N2-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺(68.4 mg, 0.094 mmol)的搅拌溶液中，并将混合物在70℃搅拌2小时。将混合物浓缩。将残余物通过制备型RP-HPLC (C-18)纯化，用乙腈/水+0.05%NH3洗脱以得到标题化合物。LC/MS [M+H]+: 491。
实施例218
N1-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
以与关于N1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺所述类似的方式，从2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸制备标题化合物。对应的右手侧胺2-(1H-咪唑-2-基)乙烷-1-胺可从商业来源得到。LC/MS [M+H]+: 491。
实施例219
(R)-4-(5-氨基吡啶-3-基)-N1-(吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A. (R)-3-((4-(5-氨基吡啶-3-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2- (4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(588 mg, 0.613 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-胺(337 mg, 1.531 mmol)、Na2CO3 (195 mg,1.838 mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(100 mg,0.123 mmol)在二噁烷(3 mL)和水(0.7 mL)中的混合物用N2脱气10分钟。将得到的混合物在95℃加热16小时。将该反应物过滤，并用EtOAc (2×50 mL)萃取，将有机相干燥(MgSO4)，并浓缩。将残余物通过硅胶（12 g）上的柱色谱法纯化，用在25分钟内0-50%的庚烷/乙醇洗脱以得到作为固体的标题化合物。LC/MS [M+H]+: 926。
步骤B. (R)-4-(5-氨基吡啶-3-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-N1- (吡咯烷-3-基)苯-1,2-二磺酰胺
在室温将茴香醚(0.3 mL, 2.75 mmol)和TFA (3 mL, 38.9 mmol)加入(R)-3-(4-(5-氨基吡啶-3-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(377 mg, 0.407 mmol)在CH2Cl2 (3 mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在室温搅拌90分钟。将混合物浓缩并原样使用。LC/MS [M+H]+: 585。
步骤C. (R)-4-(5-氨基吡啶-3-基)-N1-(吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1, 2-二磺酰胺
在室温将茴香醚(0.3 mL, 2.75 mmol)和TFA (4 mL, 0.406 mmol)加入(R)-4-(5-氨基吡啶-3-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-N1-(吡咯烷-3-基)苯-1,2-二磺酰胺(238 mg, 0.406 mmol)在TFA中的搅拌溶液中，并将混合物在80℃搅拌90分钟。将混合物浓缩。将残余物通过制备型RP-HPLC (C-18)纯化，用0-30%的乙腈/水+0.05%NH3洗脱，以在低压冻干过夜以后得到作为固体的标题化合物。LC/MS [M+H]+: 466。
实施例220
(R)-4-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N1-(吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
以与关于(R)-4-(5-氨基吡啶-3-基)-N1-(吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺所述类似的方式，从(R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。对应的左手侧硼酸(2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)硼酸可从商业来源得到。LC/MS [M+H]+: 535。
实施例221
(R)-N1-(1-氨基丙烷-2-基)-4-(5-氨基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A. (R)-(2-((4-(5-氨基吡啶-3-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3- (2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温将(R)-(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(参考实施例69, 315 mg, 0.332mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-胺(146 mg, 0.665mmol)、Na2CO3 (106 mg, 0.997 mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(54.3 mg, 0.066 mmol)加入100 mL RBF内的二噁烷(2 mL)和水(0.5 mL)中，并将混合物在90℃搅拌过夜。将该混合物过滤，用EtOAc洗涤，用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。将合并的有机级分用盐水(60 mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂在减压下蒸发。将残余物通过硅胶（12g）上的柱色谱法纯化，用在30分钟内0-50%的庚烷/乙醇洗脱以在浓缩以后得到产物。LC/MS [M+H]+: 914。
步骤B. (R)-N1-(1-氨基丙烷-2-基)-4-(5-氨基吡啶-3-基)-N2-(4-甲氧基苄 基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
在室温将茴香醚(0.2 mL, 1.831 mmol)和TFA (2 mL, 26.0 mmol)加入起始原料(R)-(2-(4-(5-氨基吡啶-3-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(240 mg, 0.263 mmol)在CH2Cl2 (2mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物浓缩并原样用于下一步。LC/MS [M+H]+: 694。
步骤C. (R)-N1-(1-氨基丙烷-2-基)-4-(5-氨基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基) 苯-1,2-二磺酰胺
在室温将茴香醚(0.2 mL, 1.831 mmol)和TFA (2 mL, 26.0 mmol)加入(R)-N1-(1-氨基丙烷-2-基)-4-(5-氨基吡啶-3-基)-N2-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺(182 mg, 0.263 mmol)在CH2Cl2中的搅拌溶液中，并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物浓缩。将残余物通过制备型RP-HPLC (C-18)纯化，用在10分钟内0-30%的乙腈/水+0.05%NH3洗脱以得到作为固体的产物。LC/MS [M+H]+: 454。
实施例222
(S)-N1-(3-氨基-2-羟丙基)-4-(3-氨基吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A. (S)-(3-((4-(3-氨基吡啶-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3- (2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温将2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)肼甲酸叔丁酯(250 mg, 0.747 mmol)和碳酸钠(119 mg, 1.120 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (61.0 mg,0.075 mmol)加入(S)-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(参考实施例75, 360 mg,0.373 mmol)在二噁烷(2 mL)和水(0.5 mL)中的搅拌溶液中，并将混合物脱气10分钟，并然后在90℃搅拌过夜。将混合物用水(50 mL)稀释，并用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶（12 g）上的柱色谱法纯化，用在30 min内0-90%的庚烷/乙醇洗脱以得到标题化合物。LC/MS [M+H]+: 930。
步骤B. (S)-N1-(3-氨基-2-羟丙基)-4-(3-氨基吡啶-4-基)-N2-(4-甲氧基苄 基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
在室温将1,4-二甲氧基苯(322 mg, 2.330 mmol)和TFA (2 mL, 26.0 mmol)加入(S)- (3-((4-(3-氨基吡啶-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄 基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(240 mg, 0.233 mmol)在CH2Cl2 (2 mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在室温搅拌90分钟。将混合物在减压下浓缩。将残余物原样用在下一步中。LC/MS [M+H]+: 710。
步骤C. (S)-N1-(3-氨基-2-羟丙基)-4-(3-氨基吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基) 苯-1,2-二磺酰胺
在室温将1,4-二甲氧基苯(321 mg, 2.323 mmol)和TFA (2 mL, 26.0 mmol)加入(S)-N1-(3-氨基-2-羟丙基)-4-(3-氨基吡啶-4-基)-N2-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺(165 mg, 0.232 mmol)的搅拌溶液中，并将混合物在90℃搅拌90 min。将混合物浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC (C-18)纯化，用在10分钟内0-30%的乙腈/水+0.05%NH3洗脱以得到标题化合物。LC/MS [M+H]+: 470。
实施例223
(S)-4-(4-氨基吡啶-3-基)-N1-(2,3-二氨基丙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A. (3-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)吡 啶-3-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙烷-1,2-二基)(S)-二 氨基甲酸苄基叔丁基酯
在室温向(4-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)硼酸(130 mg, 0.547 mmol)和(S)-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯(300 mg, 0.273 mmol)、Na2CO3 (87mg, 0.820 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (44.7 mg, 0.055 mmol)中加入二噁烷(2.4 mL)和水(0.6 mL)，并将混合物脱气10分钟，且在90℃搅拌过夜。将混合物用水(50 mL)稀释，用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶（12g）上的柱色谱法纯化，用在30 min内0-30%的庚烷/乙醇洗脱以得到标题化合物。LC/MS [M+H]+: 1163。
步骤B. (S)-4-(4-氨基吡啶-3-基)-N1-(2,3-二氨基丙基)-N2,N2-双(4-甲氧基 苄基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
在室温将1,4-二甲氧基苯(166 mg, 1.203 mmol)和TFA (2 mL, 26.0 mmol)加入(3-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙烷-1,2-二基)(S)-二氨基甲酸苄基叔丁基酯(140 mg, 0.120 mmol)在CH2Cl2 (2 mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在室温搅拌90分钟。将混合物浓缩并原样使用。LC/MS [M+H]+: 829。
步骤C. (S)-4-(4-氨基吡啶-3-基)-N1-(2,3-二氨基丙基)-3-(2H-四唑-5-基) 苯-1,2-二磺酰胺
在室温将1,4-二甲氧基苯(167 mg, 1.206 mmol)和TFA (2.5 mL, 32.4 mmol)加入起始原料(S)-4-(4-氨基吡啶-3-基)-N1-(2,3-二氨基丙基)-N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺(100 mg, 0.121 mmol)的搅拌溶液中，并将混合物在80℃搅拌过夜。将混合物浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC (C-18)纯化，用在11分钟内0-25%的乙腈/水+0.05%NH3洗脱，以得到标题化合物。LC/MS [M+H]+:469。
实施例224
N4-(2-氨基乙基)-2-(2H-四唑-5-基)-3'-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-[1,1'-联苯]-3,4-二磺酰胺
步骤A: (3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)硼酸
在室温将乙酸钾(1.314 g, 13.39 mmol)和PCy3 Pd G2 (0.395 g, 0.669 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.267 g, 8.93 mmol)加入3-(3-溴苯基)-1H-1,2,4-三唑(1.0 g, 4.46 mmol)在二噁烷(10 mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在90℃搅拌过夜。将该混合物穿过CELITE垫过滤，用水(100 mL)稀释，并用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。将残余物通过硅胶（86 g C18）上的反相柱色谱法纯化，用在45分钟内0-50%的乙腈/水洗脱以在浓缩以后得到作为固体的产物。LC/MS [M+H]+: 190。
步骤B: N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-3'-(1H- 1,2,4-三唑-3-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺
将3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺(2.0 g, 2.283 mmol)、(3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)硼酸(0.777 g, 4.11 mmol)、Na2CO3 (0.726 g, 6.85 mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(0.280 g, 0.343 mmol)在二噁烷(20 mL)和水(5 mL)中的混合物用N2脱气5分钟。将得到的混合物在95℃加热16小时。将反应混合物过滤，并用EtOAc (2×100 mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，并浓缩。将残余物通过硅胶（120g）上的柱色谱法纯化，用在45分钟内0-100%的EtOAc/异己烷洗脱，以得到作为固体的标题化合物。LC/MS [M+H]+: 893。
步骤C: 3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑- 5-基)-3'-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-亚磺酸
在室温将TBAF (0.719 mL, 0.719 mmol)加入起始原料N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-3'-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺(292 mg, 0.327 mmol)在THF (4 mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在室温搅拌45 min。将混合物用AcOEt (30 mL)稀释，用KHSO4水溶液(2×30mL)洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。LC/MS [M+H]+: 793。
步骤D: (2-((3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H- 四唑-5-基)-3’-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-[1,1’-联苯])-4-磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁 酯
在0℃将(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(100 mg, 0.626 mmol)和TEA (0.131 mL,0.938 mmol)和NCS (92 mg, 0.688 mmol)加入3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-3'-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-亚磺酸(248 mg, 0.313 mmol)在DCM (2 mL)中的搅拌溶液中。将混合物在0℃搅拌45分钟，用水(50 mL)稀释，并用乙酸乙酯(2 x 50 mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物通过硅胶（12 g）上的柱色谱法纯化，用在45分钟内0-60%的庚烷/乙醇洗脱，以得到作为固体的标题产物。LC/MS [M+H]+: 951。
步骤E: N4-(2-氨基乙基)-N3-(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑- 5-基)-3'-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-[1,1'-联苯]-3,4-二磺酰胺
在室温将茴香醚(0.276 mL, 2.52 mmol)和TFA (2 mL, 26.0 mmol)加入(2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-3’-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-[1,1’-联苯]-4-基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(240 mg, 0.252 mmol)在DCM (2 mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物浓缩。LC/MS [M+H]+: 731。
步骤F: N4-(2-氨基乙基)-2-(2H-四唑-5-基)-3'-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-[1, 1'-联苯]-3,4-二磺酰胺
在室温将茴香醚(0.3 mL, 2.75 mmol)和TFA (3 mL, 38.9 mmol)加入N4-(2-氨基乙基)-N3-(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-3'-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-[1,1'-联苯]-3,4-二磺酰胺(184 mg, 0.252 mmol)中，并将混合物在80℃搅拌90min。将反应混合物浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC (C-18)柱纯化，用3-40%的乙腈/水+0.05%NH3洗脱，以在低压冻干过夜以后得到作为固体的标题化合物。LC/MS [M+H]+: 491。
以与关于N4-(2-氨基乙基)-2-(2H-四唑-5-基)-3'-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-[1,1'-联苯]-3,4-二磺酰胺所述类似的方式，从如本文中所述制备的3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-3'-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-亚磺酸(实施例224、步骤C)或3'-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-亚磺酸开始，制备下表中的实施例225-231。指示的右手侧被保护的胺如本文中所述制备，或可从商业来源得到。
实施例232
(R)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1 -(1-甲基吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-4-碘-N 2 ,N 2-双(4-甲氧基苄基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)- N 1 -(1-甲基吡咯烷-3-基)苯-1,2-二磺酰胺和(R)-4-碘-N 2 ,N 2-双(4-甲氧基苄基)-3-(1- (4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)-N 1 -(1-甲基吡咯烷-3-基)苯-1,2-二磺酰胺
在氮气下在0℃向2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸和2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯亚磺酸(3 g, 3.87 mmol)在THF (38.7 mL)中的溶液中依次加入(R)-1-甲基吡咯烷-3-胺(可商购得自Synnovator)(0.775 g, 7.74 mmol)、三乙胺(1.078mL, 7.74 mmol)和NCS (1.033 g, 7.74 mmol)。将混合物在相同温度搅拌30分钟，并通过LCMS监测。将反应混合物用EtOAc稀释，并用NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，蒸发，并将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-20%MeOH/DCM洗脱以得到标题化合物。LC/MS[M+H]+: 874.50。
步骤B: (R)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 2 ,N 2-双(4-甲氧基苄基)-3-(2- (4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-N 1-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯-1,2-二磺酰胺和(R)-4-(2- 氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 2 ,N 2-双(4-甲氧基苄基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑- 5-基)-N 1-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯-1,2-二磺酰胺
给烧瓶装入(R)-4-碘-N 2,N 2-双(4-甲氧基苄基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-N 1 -(1-甲基吡咯烷-3-基)苯-1,2-二磺酰胺和(R)-4-碘-N 2,N 2-双(4-甲氧基苄基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)-N 1 -(1-甲基吡咯烷-3-基)苯-1,2-二磺酰胺(2.2 g,2.52 mmol)、(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(0.891 g, 5.04 mmol)、Na2CO3 (0.801g, 7.55 mmol)和PdCl2(dppf)(0.184 g, 0.252 mmol)。将该小瓶密封，脱气，并用二噁烷(21 mL)和水(4.2 mL)填充。将得到的混合物在80℃加热过夜。将反应混合物在CELITE上过滤以除去钯。将滤液浓缩，并通过硅胶柱色谱法使用(0-10)%MeOH/DCM作为流动相纯化以得到标题化合物。LC/MS [M+H]+: 879.58。
步骤C: R)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-3- (2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
在室温向(R)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 2,N 2-双(4-甲氧基苄基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-N 1 -(1-甲基吡咯烷-3-基)苯-1,2-二磺酰胺和(R)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 2,N 2-双(4-甲氧基苄基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)-N 1 -(1-甲基吡咯烷-3-基)苯-1,2-二磺酰胺(250 mg, 0.284 mmol)在DCM (2.84mL)中的溶液中加入TFA (2.19 mL, 28.4 mmol)。将得到的混合物在80℃搅拌1.0小时。除去挥发物以后，将残余物通过反相HPLC (3-40%MeCN/水作为洗脱液, 0.1%TFA作为添加剂)纯化以得到TFA盐。将所述TFA盐用HCl在MeOH中的溶液处理以得到作为HCl盐的标题化合物。LC/MS [M+H]+: 519.47。
实施例233
(R)-3-((4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-氨磺酰基-3-(2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓氯化物
步骤A: (R)-3-((4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺 酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓和 (R)-3-((4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(1- (4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓氯化物
向(R)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 2,N 2-双(4-甲氧基苄基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-N 1 -(1-甲基吡咯烷-3-基)苯-1,2-二磺酰胺和(R)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 2,N 2-双(4-甲氧基苄基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)- N 1 -(1-甲基吡咯烷-3-基)苯-1,2-二磺酰胺(实施例232、步骤B; 250 mg, 0.284 mmol)在丙酮(2.84 mL)中的溶液中加入K2CO3 (118 mg, 0.853 mmol)和MeI (0.021 mL, 0.341mmol)。将得到的混合物在室温搅拌90分钟。过滤并浓缩以后，将残余物在RP-HPLC上使用10-100%乙腈/水(0.05%TFA作为调节剂)纯化以得到标题化合物。LC/MS [M]+: 893.75。
步骤B: (R)-3-((4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-氨磺酰基-3-(2H-四唑- 5-基)苯基)磺酰氨基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓
如下得到标题化合物：以与实施例232、步骤C类似的方式，从(R)-3-((4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓三氟乙酸盐和(R)-3-((4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓三氟乙酸盐开始，但是将最终的化合物用过量的HCl在MeOH中的溶液(1.25 M)处理，并然后浓缩。LC/MS [M]+: 533.24。
实施例234
(R)-4-(2-氨基-6-碘-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1 -(吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
在0℃向(R)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1 -(吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺(200 mg, 0.396 mmol)在三氟甲磺酸(1.76 mL, 19.82 mmol)中的溶液中加入NIS (134 mg, 0.595 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。使用离子交换柱除去三氟甲磺酸，得到粗制物质，然后进行HPLC纯化。除去挥发物以后，将残余物通过反相HPLC (3-50%MeCN/水作为洗脱液, 0.1%NH4OH作为添加剂)纯化以得到标题化合物。LC/MS[M+H]+: 631.16。
实施例235
(R)-4-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)-N 1 -(吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-3-((4-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺 酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和 (R)-3-((4-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(1- (4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
给烧瓶装入(R)-3-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(R)-3-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.4 g, 0.417 mmol)、(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)硼酸(0.122 g,0.750 mmol)、Na2CO3 (0.133 g, 1.250 mmol)和PdCl2(dppf)(0.030 g, 0.042 mmol)。将该小瓶密封，脱气，并用二噁烷(3.47 mL)和水(0.695 mL)填充。将得到的混合物在80℃加热过夜。将反应混合物在CELITE上过滤以除去钯。将滤液浓缩，并通过硅胶柱色谱法使用(0-10)%MeOH/DCM作为流动相纯化以得到标题化合物。LC/MS [M+H]+: 951.70。
步骤B: (R)-4-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)-N 1-(吡咯烷-3-基)-3-(2H-四 唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
在0℃向(R)-3-((4-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(R)-3-((4-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(280 mg, 0.294mmol)在DCM (2.9 mL)中的溶液中加入茴香醚(0.32 mL, 2.94 mmol)和TFA (2.27 mL,29.4 mmol)。将反应物在0℃处理30分钟。除去挥发物以后，将残余物用SCX离子交换柱处理(加载样品并用MeOH冲洗，用7 M的NH3在MeOH中的溶液将产物冲洗出)以得到游离胺。将残余物溶解在TFA (2.27 mL, 29.4 mmol)中。将得到的混合物在80℃搅拌1.0小时。除去挥发物以后，将残余物通过反相HPLC (3-40%ACN/水作为洗脱液, 0.1%TFA作为添加剂)纯化以得到TFA盐。将所述TFA盐用HCl在MeOH中的溶液处理2次以得到作为HCl盐的标题化合物。LC/MS [M+H]+: 491.31。
以与关于实施例235描述的方式类似的方式，从对应的硼酸或硼酸酯(商购可得或如本文中所述制备)和指示的芳基碘化物（其如本文中所述制备）开始，制备下表中的下述实施例236-243。在用于对-甲氧基苄基保护基的最终去保护条件下将所述胺上的保护基同时除去。
实施例244
(S)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)-N1-甲基-N1-(吡咯烷-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (3S)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)- 1H-四唑-5-基)-N-甲基苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃向2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯亚磺酸(6.0 g, 7.74 mmol)在THF (30 mL)中的溶液中加入NCS (2.0 g, 15.47mmol)。将所述混合物在氮气下在室温搅拌1小时。在氮气下在室温向反应混合物中加入(S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0 g, 4.94 mmol)和TEA (0.25 g, 2.50mmol)。将所述混合物在氮气下在室温搅拌30分钟。将得到的混合物过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用38%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 974。
步骤B: (3S)-3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基) 氨磺酰基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)-N-甲基苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸 叔丁酯
在氮气下在室温向(3S)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)-N-甲基苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.50 g, 0.51mmol)在1,4-二噁烷(3 mL)和水(0.50 mL)中的搅拌溶液中加入(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)硼酸(0.27 g, 1.54 mmol)、第2代XPhos前段催化剂(81 mg, 0.10 mmol)和Na2CO3(0.16 g, 1.54 mmol)。将搅拌混合物在室温用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌16小时。冷却至室温以后，将得到的混合物用EA (50 mL)稀释，并用水(3 x 80 mL)洗涤。将分离的有机层用盐水(3 x 80 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用4%的MeOH在DCM中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 979。
步骤C: (S)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)-N1-甲基-N1-(吡咯烷-3-基)-3- (1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
将(3S)-3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)-N-甲基苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.23 g, 0.24 mmol)在TFA (5 mL)中的溶液在室温搅拌1小时。将得到的溶液在真空下浓缩。将残余物与茴香醚(3 x 3 mL)一起共蒸发并不经进一步纯化用于下一步。将粗产物溶解在TFA (4 mL)中并在80℃搅拌1小时。将得到的溶液在真空下浓缩。将残余物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：XBridge C18, 19 x 150 mm；流动相: 在8 min内5%-35%的ACN在水(10 mmol/L NH4HCO3)中的溶液；检测器: UV 254 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 519; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6+D2O): δ8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H),6.53-6.49 (m, 1H), 6.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.69-4.64 (m, 1H), 3.30-3.17 (m,2H), 3.09-3.05 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 2H)。
实施例245
3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-氨磺酰基-3-(2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-1,1-二甲基氮杂环丁烷-1-鎓碳酸氢盐
步骤A: 4-碘-N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-N1- (1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯-1,2-二磺酰胺
在氮气下在0℃向1-甲基氮杂环丁烷-3-胺(0.32 g, 3.69 mmol)在THF (10 mL)中的搅拌溶液中加入2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸(1.3 g, 1.68 mmol)和TEA (0.70 mL, 5.03 mmol)。将溶液在0℃搅拌15分钟，然后在0℃加入NCS (0.45 g, 3.36 mmol)。将混合物在氮气下在0℃搅拌1.5小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物用EA (100 mL)稀释，并用盐水(3 x 100 mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 860。
步骤B: 4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-3-(2-(4- 甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-N1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯-1,2-二磺酰胺
在室温向4-碘-N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-N1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯-1,2-二磺酰胺(1.1 g, 1.28 mmol)在1,4-二噁烷(7 mL)和水(3 mL)中的溶液中加入(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(0.34 g, 1.92 mmol)、Na2CO3 (0.41 g, 3.84 mmol)和Pd(PPh3)4 (0.15 g, 0.13 mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌16小时。将得到的混合物用水(100 mL)稀释，并用EA(3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 100 mL)和盐水(3 x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用10%的MeOH在DCM中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS[M+1]+: 865。
步骤C: 4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(1- 甲基氮杂环丁烷-3-基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)-2-(双(叔 丁氧基羰基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
向4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-N1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯-1,2-二磺酰胺(0.67 g, 0.78mmol)、TEA (0.34 mL, 2.30 mmol)和DMAP (19 mg, 0.16 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中加入Boc2O (0.85 g, 3.87 mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将得到的混合物倒入水(50 mL)中。将水相用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 50 mL)和盐水(3 x 50 mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步：LCMS [M+1]+: 1265。
步骤D: 3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-(双(叔丁氧基羰基)氨 基)-1-(叔丁氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N-(叔丁氧基羰基)-3-(2-(4-甲氧基苄 基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-1,1-二甲基氮杂环丁烷-1-鎓
向4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)-2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(0.90 g, 0.71 mmol)在DMF (10 mL)中的溶液中加入碘甲烷(0.15 g, 1.07 mmol)和Cs2CO3 (0.70 g, 2.10 mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将得到的混合物倒入水(50 mL)中。将水相用EA (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 100 mL)和盐水(3 x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到标题化合物，将其不经进一步纯化直接用于下一步：LCMS [M]+: 1279。
步骤E: 3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-氨磺酰基-3-(2H-四唑-5-基) 苯基磺酰氨基)-1,1-二甲基氮杂环丁烷-1-鎓碳酸氢盐
如关于实施例244、步骤C所述，使用3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N-(叔丁氧基羰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-1,1-二甲基氮杂环丁烷-1-鎓(0.7 g, 0.55 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge Shield RP18 OBD柱, 5µm, 19 x 150 mm；流动相A: 含有10 mmol/LNH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内5%B至30%B；检测器: 254和220 nm；保留时间: 6.12 min。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M-HCO3 -]+: 519; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.76 (s, 1H), 8.27-8.18 (m, 1H), 8.16-8.02 (m, 1H), 7.89 (brs, 3H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.44-6.42(m, 1H), 6.21 (brs, 2H), 6.04-5.84 (m, 1H), 4.75-4.62 (m,1H), 4.44-4.39 (m,4H), 3.17 (s, 3H), 3.16 (s, 3H)。
实施例246
(R)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(1-(2-氨基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-4-碘-N2-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-N1- (吡咯烷-3-基)苯-1,2-二磺酰胺
在0℃向(R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.0 g, 4.17 mmol)在DCM (40 mL)中的搅拌溶液中加入TFA (8 mL)。将溶液温热至室温并搅拌0.5小时。将反应溶液的pH值用7%NaHCO3水溶液调至8，并用DCM (2 x 200 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 400 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用10%的MeOH在DCM中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 740。
步骤B: (R)-(2-(3-(4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-2-(N-(4-甲氧 基苄基)氨磺酰基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向(R)-4-碘-N2-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-N1-(吡咯烷-3-基)苯-1,2-二磺酰胺(1.70 g, 2.30 mmol)和(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.73 g, 4.60 mmol)在MeOH (20 mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3 (1.95 g, 9.19mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将所述混合物在氮气下在室温搅拌1小时。将得到的混合物用饱和NH4Cl水溶液(50 mL)淬灭，并用EA (3 x 40 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用60%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 883。
步骤C: (R)-(2-(3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)- 2H-四唑-5-基)-2-(N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-基)乙基)氨基 甲酸叔丁酯
在室温向(R)-(2-(3-(4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-2-(N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.40 g, 0.45 mmol)在1,4-二噁烷(5 mL)和水(1 mL)中的溶液中加入(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(0.20 g, 1.13 mmol)、Na2CO3 (0.14 g, 1.36 mmol)和Pd(dppf)Cl2加成化合物CH2Cl2 (74mg, 0.09 mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌16小时。将得到的混合物用水(50 mL)稀释，并用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用10%的MeOH在DCM中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 888。
步骤D: (R)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(1-(2-氨基乙基)吡咯烷-3- 基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用(R)-(2-(3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-2-(N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.10 g, 0.11 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Select CSH Prep C18 OBD柱, 5µm, 19 x150 mm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度:在8 min内5%B至25%B ; 254和220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 548; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.23 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (brs, 3H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.40 (brs, 2H), 6.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.98-3.94 (m,1H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 4H), 2.38-2.32 (m,1H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.72-1.66 (m, 1H)。
实施例247
4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N-1-(1-氨基-3-羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯
在0℃向2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇(25.0 g, 206 mmol)在EA (200 mL)和水(100 mL)中的剧烈搅拌混合物中加入NaHCO3 (52.0 g, 619 mmol)和Cbz-Cl (59 mL, 413mmol)。将反应混合物在氮气下在室温搅拌4小时。将得到的混合物用EA (300 mL)稀释，用水(3 x 150 mL)和盐水(3 x 150 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步：LCMS [M+1]+: 256。
步骤B: (5-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)氨基甲酸苄酯
在0℃向(1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(35.0 g, 137 mmol)在DMF (100 mL)中的溶液中加入4-甲基苯磺酸(4.7 g, 27.41 mmol)和2,2-二甲氧基丙烷(28.6 g, 274 mmol)。将反应混合物在氮气下在室温搅拌16小时。将得到的混合物用EA(500 mL)稀释，用水(3 x 250 mL)和盐水(3 x 300 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用15%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 296。
步骤C: 甲磺酸(5-(((苄氧基)羰基)氨基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲酯
在0℃向(5-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)氨基甲酸苄酯(14.0 g, 47.4mmol)在DCM (200 mL)中的溶液中加入TEA (20 mL, 142 mmol)和MsCl (7.4 mL, 95mmol)。将反应混合物在氮气下在室温搅拌4小时。将得到的混合物用水(3 x 300 mL)和盐水(3 x 300 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步：LCMS [M+1]+: 374。
步骤D: (5-(氨基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)氨基甲酸苄酯
向甲磺酸(5-(((苄氧基)羰基)氨基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲酯(13.0 g,34.80 mmol)在DMF (170 mL)中的溶液中加入1,3-二氧代异吲哚啉-2-化钾(potassium 1,3-dioxoisoindolin-2-ide)(12.9 g, 69.60 mmol)。将反应混合物在氮气下在65℃搅拌16小时。将得到的混合物用EA (400 mL)稀释。将分离的有机层用水(3 x 300 mL)和盐水(3 x300 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物溶解在水合肼的溶液(80%, 100 mL)和EtOH (100 mL)中。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌3小时。将得到的混合物用EA (500 mL)稀释，然后用水(3 x 300 mL)和盐水(3 x 300 mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩成标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步：[M+1]+: 295。
步骤E: N-[5-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基] 氨基甲酸苄酯
在0℃向(5-(氨基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)氨基甲酸苄酯(10.0 g, 34.0mmol)在DCM (150 mL)中的溶液中加入TEA (4.8 mL, 34.0 mmol)和Boc2O (7.4 g, 34.0mmol)。将反应混合物在氮气下在室温搅拌16小时。将得到的混合物用DCM (300 mL)稀释，然后用水(3 x 250 mL)和盐水(3 x 250 mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用20%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 395。
步骤F: ((5-氨基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[5-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基]氨基甲酸苄酯(2.6 g, 6.59 mmol)在MeOH (20 mL)中的溶液中加入Pd(OH)2/C (20%wt, 0.93 g,1.32 mmol)。将反应混合物在氢气下在室温搅拌72小时。将得到的混合物过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用33%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1 261。
步骤G: ((5-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄 基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃历时10 min向2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸(1.73 g, 2.23 mmol)在THF (15 mL)中的溶液中加入((5-氨基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.2 g, 4.46 mmol)和TEA (0.9mL, 6.69 mmol)。将混合物用氮气脱气3次。然后加入NCS (0.60 g, 4.46 mmol)并将混合物在氮气下在0℃搅拌1.5小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物用EA (300 mL)稀释。将有机层用盐水(3 x 200 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用25%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1034。
步骤H: ((5-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨 磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷- 5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
如关于实施例246、步骤C所述，使用((5-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.24 g, 1.20 mmol)和(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(0.53g, 3.00 mmol)制备标题化合物以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1039。
步骤I: 4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N-1-(1-氨基-3-羟基-2-(羟甲基)丙 烷-2-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用((5-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.50 g, 0.48 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：XBridge C18OBD Prep柱, 100Å, 5µm, 19 mm x 250 mm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速:20 mL/min；梯度: 在9 min内3%B至25%B；检测器: 254和210 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 539; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6):δ 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (brs, 2H), 6.92(dd, J = 7.7 Hz, 1.1 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.07(d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.37 (brs, 2H), 3.57-3.39 (m, 4H), 3.19 (s, 2H)。
实施例248
(3R)-3-{[4-(2-氨基-1H-1,3-苯并二唑-4-基)-2-氨磺酰基-3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯]磺酰氨基}-1-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷-1-鎓；过氧化甲酸盐(methaneperoxoate)
步骤A: (R)-(2-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄 基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下在室温向2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯亚磺酸(2.50 g, 3.22 mmol)在THF (40 mL)中的溶液中加入NCS(0.86 g, 6.45 mmol)。将该溶液在室温搅拌1小时。在0℃向得到的溶液中加入(R)-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.48 g, 6.45 mmol)和TEA (1.35 mL, 9.67mmol)。将得到的混合物在氮气下在室温搅拌1小时。将得到的溶液用EA (100 mL)稀释，然后用饱和Na2SO3 (2 x 50 mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用70%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1003。
步骤B: (3R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄 基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1-甲基吡咯烷-1- 鎓碘化物
向(R)-(2-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.20 g, 1.20 mmol)在丙酮(10 mL)中的溶液中加入碘甲烷(0.68 g, 4.79 mmol)。将反应混合物在氮气下在室温搅拌3小时。将得到的溶液在真空下浓缩以得到标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步。LCMS [M-I+H]+: 1017。
步骤C: (3R)-3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基) 氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-1-(2-((叔丁氧基羰基) 氨基)乙基)-1-甲基吡咯烷-1-鎓碘化物
在室温向(3R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1-甲基吡咯烷-1-鎓碘化物(1.60 g, 1.40 mmol)在1,4-二噁烷(20 mL)和水(5 mL)中的溶液中加入(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(0.62 g, 3.49 mmol)、Pd(PPh3)4 (0.32 g, 0.28mmol)和Na2CO3 (0.44 g, 4.19 mmol)。将反应混合物用氮气脱气3次并在氮气下在80℃搅拌4小时。将得到的混合物用水(50 mL)稀释。将水相用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2 x 50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步：LCMS [M-I+H]+: 1022。
步骤D: (3R)-3-{[4-(2-氨基-1H-1,3-苯并二唑-4-基)-2-氨磺酰基-3-(2H-1,2, 3,4-四唑-5-基)苯]磺酰氨基}-1-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷-1-鎓；过氧化甲酸盐
如关于实施例244、步骤C所述，使用(3R)-3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1-甲基吡咯烷-1-鎓碘化物(1.40 g, 1.22 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X BridgeC18 OBD Prep柱100Å, 10µm, 19 mm x 250 mm；流动相A: 含有10 mmol NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内5%B至25%B；检测器: 254和220 nm；保留时间: 6.72 min。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M-HCO3 -]+: 562; 1H NMR (400 MHz, DCl): δ 6.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.08-5.96 (m,1H), 5.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.10-5.04 (m, 1H), 4.81 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H),4.65 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 2.53 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.13-1.97 (m, 1H),1.97-1.61 (m, 5H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.32-1.29 (m, 1H), 1.19-1.17 (m, 2H),0.72-0.65 (m, 1H), 0.50-0.27 (m, 1H)。
实施例249
(3S)-3-{[4-(2-氨基-1H-1,3-苯并二唑-4-基)-2-氨磺酰基-3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯]磺酰氨基}-1-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷-1-鎓过氧化甲酸盐
步骤A: (S)-(2-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄 基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下在室温向2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯亚磺酸(2.00 g, 2.58 mmol)在THF (40 mL)中的溶液中加入NCS(0.69 g, 5.16 mmol)。将该溶液在室温搅拌1小时。在0℃向得到的溶液中加入(S)-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.18 g, 5.16 mmol)和TEA (1.10 mL, 7.74mmol)。将混合物在氮气下在室温搅拌1小时。将得到的混合物用EA (100 mL)稀释，然后用饱和Na2SO3 (2 x 50 mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用70%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1003。
步骤B: (3S)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄 基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1-甲基吡咯烷-1- 鎓碘化物
向(S)-(2-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.20 g, 1.20 mmol)在丙酮(10 mL)中的溶液中加入碘甲烷(0.68 g, 4.79 mmol)。将反应混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在室温搅拌3小时。将得到的溶液在真空下浓缩以得到标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步：LCMS [M-I+H]+: 1017。
步骤C: (3S)-3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基) 氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-1-(2-((叔丁氧基羰基) 氨基)乙基)-1-甲基吡咯烷-1-鎓碘化物
在室温向(3S)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1-甲基吡咯烷-1-鎓碘化物(1.50 g, 1.31 mmol)在1,4-二噁烷(20 mL)和水(5 mL)中的溶液中加入(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(0.58 g, 3.28 mmol)、Pd(PPh3)4 (0.30 g, 0.26 mmol)和Na2CO3 (0.42 g, 3.93 mmol)。将反应混合物用氮气脱气3次并在氮气下在80℃搅拌4小时。将得到的混合物用水(50 mL)稀释。将水相用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步：LCMS [M]+: 1022。
步骤D: (3S)-3-{[4-(2-氨基-1H-1,3-苯并二唑-4-基)-2-氨磺酰基-3-(2H-1,2, 3,4-四唑-5-基)苯]磺酰氨基}-1-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷-1-鎓过氧化甲酸盐
如关于实施例244、步骤C所述，使用(3S)-3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1-甲基吡咯烷-1-鎓碘化物(1.00 g, 0.87 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X BridgeC18 OBD Prep柱100Å, 10µm, 19 mm x 250 mm；流动相A:水(10 mmol/L NH4HCO3)，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在2 min内5%B至5%B；检测器: 254和220 nm；保留时间:6.72 min。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M-HCO3 -]+: 562; 1H NMR (400 MHz, DCl): δ 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 8.2Hz, 1H), 5.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.13-5.04 (m, 1H), 4.83 (d, J = 8.0 Hz,0.5H), 4.66 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 2.55-2.53 (m, 1H), 2.12-1.97 (m, 1H),1.97-1.61 (m, 5H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.32-1.29 (m, 1H), 1.19-1.15 (m, 2H),0.72-0.65 (m, 1H), 0.50-0.27 (m, 1H)。
实施例250
(S)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((3-氨基吡咯烷-3-基)甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: 3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基 苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺
如关于实施例246、步骤C所述，使用3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺(2.0 g, 2.28mmol)和(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(1.62 g, 9.13 mmol)制备标题化合物以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 881。
步骤B: 4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰 基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸
在0℃向3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺(1.30 g, 1.48mmol)在THF (13 mL)中的搅拌溶液中加入TBAF (1.54 g, 5.90 mmol)。将反应溶液在室温搅拌1小时。将得到的溶液用EA (100 mL)稀释，然后用饱和KHSO4水溶液(5 x 100 mL)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 781。
步骤C: (S)-3-氨基-3-((4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧 基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)甲基)吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯
在冰浴中向4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸(0.50 g, 0.64 mmol)在THF (5 mL)中的搅拌溶液中加入(R)-3-氨基-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.28 g, 1.28mmol)和TEA (0.27 mL, 1.92 mmol)。将得到的溶液在氮气下脱气3次和搅拌15分钟。将NCS(0.17 g, 1.28 mmol)缓慢地加入反应溶液中。将混合物在氮气下在15℃搅拌2小时。将得到的混合物用水(100 mL)稀释，然后用EA (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用10%的MeOH在DCM中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 994。
步骤D: (S)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((3-氨基吡咯烷-3-基)甲 基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用(S)-3-氨基-3-((4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.40 g, 0.40 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge C18 OBD Prep柱100Å, 10µm, 19mm x 250 mm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在7 min内5%B至30%B；检测器: 254和220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 534; 1H NMR (400 MHz, CD3OD+DCl): δ 8.72 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J =7.2 Hz, 0.8 Hz, 1H),7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.73-3.70 (m,1H), 3.63-3.60 (m, 4H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H)。
实施例251
( R)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((3-氨基吡咯烷-3-基)甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-3-氨基-3-((4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄 基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸 叔丁酯
如关于实施例250、步骤C所述，使用(S)-3-氨基-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.21 g, 0.96 mmol)制备标题化合物以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+1] 994。
步骤B: (R)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((3-氨基吡咯烷-3-基)甲 基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用(R)-3-氨基-3-((4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge C18 OBD Prep柱100Å, 10µm, 19 mm x 250 mm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在7 min内5%B至30%B；检测器: 254和220 nm；保留时间: 5.81 min。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 534; 1H NMR (400 MHz, CD3OD+DCl): δ 8.72(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.2 Hz, 1.2 Hz,1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (m 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.73-3.70 (m,1H), 3.63-3.60 (m, 4H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H)。
以与关于实施例244描述的方式类似的方式，从2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯亚磺酸和对应的硼酸或硼酸酯和受保护的胺(通常Boc保护)（它们如本文中所述制备，或它们可从商业来源得到）开始制备下表中的实施例252-268。
实施例269
2-氨基-N-(4'-(N-((R)-吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-3'-氨磺酰基-2'-(2H-四唑-5-基)-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
步骤A: (R)-3-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四 唑-5-基)-5’-氧代-2’,3’,4’,5’-四氢-[1,1’-联苯]-4-基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁 酯
在室温向(R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.0 g, 5.21 mmol)在1,4-二噁烷(12 mL)和水(3 mL)中的溶液中加入Na2CO3 (2.76 g, 26.00 mmol)、3-氧代环己-1-烯基硼酸(4.63 g, 33.07 mmol)和Pd(PPh3)4 (1.20 g, 1.00 mmol)。将混合物用氮气脱气3次并在氮气下在80℃搅拌6小时。将得到的混合物用水(150 mL)稀释，并用EA (3 x 200 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 500 mL)和盐水(3 x 500 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用70%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 928。
步骤B: (3R)-3-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-5’-羟基-2-(2-(4-甲氧 基苄基)-2H-四唑-5-基)-2’,3’,4’,5’-四氢-[1,1’-联苯]-4-基-磺酰氨基)吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯
在0℃向(R)-3-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-5’-氧代-2’,3’,4’,5’-四氢-[1,1’-联苯]-4-基-磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.80 g, 4.09 mmol)在MeOH (20 mL)中的溶液中加入NaBH4 (0.93 g, 24.60 mmol)。将反应混合物在氮气下在室温搅拌16小时。将得到的混合物用水(150 mL)淬灭，然后用EA(3 x 150 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 300 mL)和盐水(3 x 300 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 930。
步骤C: (3R)-3-(5’-叠氮基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲 氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-2’,3’,4’,5’-四氢-[1,1’-联苯]-4-基-磺酰氨基)吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯
向(3R)-3-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-5’-羟基-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-2’,3’,4’,5’-四氢-[1,1’-联苯]-4-基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.60 g, 2.80 mmol)在甲苯(15 mL)中的溶液中加入DBU (3.80 g, 25.20 mmol)和DPPA(4.60 g, 16.77 mmol)。将反应混合物在氮气下在室温搅拌2小时。将得到的混合物用水(100 mL)淬灭，然后用EA (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 200 mL)和盐水(3x 200 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用20%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：[M+1]+: 955。
步骤D: (3R)-3-(5’-氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧 基苄基)-2H-四唑-5-基)-2’,3’,4’,5’-四氢-[1,1’-联苯]-4-基-磺酰氨基)吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯
在室温向(3R)-3-(5’-叠氮基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-2’,3’,4’,5’-四氢-[1,1’-联苯]-4-基-磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.0 g, 2.09 mmol)在THF (9 mL)和水(3 mL)中的溶液中加入三苯基膦(0.72 g,2.7 mmol)和氢氧化钾(0.18 g, 3.1 mmol)。将混合物在室温搅拌4小时。将得到的混合物用水(100 mL)稀释，然后用EA (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 200 mL)和盐水(3 x 200 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用20%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 929。
步骤E: (3R)-3-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-5’-(2-((叔丁氧基羰基) 氨基)乙酰氨基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-2’,3’,4’,5’-四氢-[1,1’-联 苯]-4-基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温向(3R)-3-(5’-氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-2’,3’,4’,5’-四氢-[1,1’-联苯]-4-基-磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.50 g, 1.61 mmol)在THF (15 mL)中的溶液中加入TEA (0.70 mL, 4.84 mmol)、2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸(0.28 g, 1.61 mmol)和HATU (1.80 g, 4.80 mmol)。将反应混合物用氮气脱气3次并在室温搅拌16小时。将得到的混合物用水(100 mL)稀释，然后用EA(3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 200 mL)和盐水(3 x 200 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用60%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1086。
步骤F: 2-氨基-N-(4'-(N-((R)-吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-3'-氨磺酰基-2'-(2H- 四唑-5-基)-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用(3R)-3-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-5’-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰氨基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-2’,3’,4’,5’-四氢-[1,1’-联苯]-4-基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.40 g, 1.30 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：C18 OBD柱,130Å, 5µm, 30 mm x 50 mm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速:50 mL/min；梯度: 在5 min内5%B至17%B；检测器: 254和220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 526; 1H NMR (400 MHz, CD3OD+DCl): δ 8.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.36-5.35 (m,1H), 4.27-4.16 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.40-3.38 (m, 4H), 2.22-2.20 (m, 1H),2.05-1.92 (m, 3H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.57-1.56 (m, 1H), 1.49-1.39 (m, 1H)。
实施例270
2-氨基-N-((3R)-3-(4-(N-((R)-吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-3-氨磺酰基-2-(2H-四唑-5-基)苯基)环己基)乙酰胺
步骤A: 2-氨基-N-((3R)-3-(4-(N-((R)-吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-3-氨磺酰基-2- (2H-四唑-5-基)苯基)环己基)乙酰胺
向2-氨基-N-(4'-(N-((R)-吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-3'-氨磺酰基-2'-(2H-四唑-5-基)-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺(0.30 g, 0.57 mmol))在MeOH (15 mL)中的混悬液中加入PtO2 (38.9 mg, 0.17 mmol)和浓HCl (2.50 mL)。将混合物在氢气下(20atm)在45℃搅拌16小时。将得到的混合物过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge BEH130 Prep C18 OBD柱19 x 150 mm, 5µm, 13 nm；流动相A:水(10 mmol/L NH4HCO3)，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在10 min内0%B至4%B，在6 min内4%B至15%；检测器: 254和220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 528; 1H NMR (400 MHz, CD3OD+DCl): δ 8.53(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 3.69-3.59(m, 2H), 3.59-3.31 (m, 5H), 2.29-2.12 (m, 1H), 2.10-1.60 (m, 6H), 1.60-1.38(m, 2H), 1.38-1.10 (m, 2H)。
实施例271
(R)-4-(4-(N-(吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-3-氨磺酰基-2-(2H-四唑-5-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺
步骤A: (R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-氨甲酰基-1H-苯并[d]咪 唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
如关于实施例246、步骤C所述，使用(R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.50 g,0.52 mmol)和(2-氨甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(0.21 g, 1.04 mmol)制备标题化合物以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 993。
步骤B: (R)-4-(4-(N-(吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-3-氨磺酰基-2-(2H-四唑-5-基) 苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用(R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-氨甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.24 g, 0.24 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge Prep C18 OBD柱19 x 150 mm, 5µm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内5%B至22%B；检测器: 254和220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 533; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.99 (brs, 3H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 6.97 (t, J = 8.0 Hz,1H), 6.44-6.42 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.33-3.29 (m, 2H), 3.19-3.12 (m,2H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H)。
实施例272
4-(2-((S)-1-氨基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((R)-吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-3-(2’,3’-二氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧 基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-4-基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温向(R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.80 g, 1.88 mmol)在1,4-二噁烷(12 mL)和水(3 mL)中的溶液中加入3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯-1,2-二胺(1.76 g, 7.50 mmol)、Na2CO3 (0.56 g, 5.63 mmol)和Pd(PPh3)4 (0.43 g,0.36 mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下用微波辐射在100℃照射0.5小时。将得到的混合物用水(200 mL)稀释，然后用EA (3 x 200 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 200 mL)和盐水(3 x 200 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 940。
步骤B: (R)-3-(2’-氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3’-((S)-2-((叔 丁氧基羰基)氨基)丙酰氨基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-4-基- 磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(R)-3-(2’,3’-二氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-4-基-磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.55 g, 0.59mmol)在THF (5 mL)中的搅拌溶液中加入(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(0.13 g,0.70 mmol)、TEA (0.18 g, 1.76 mmol)和HATU (0.45 g, 1.17 mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在室温搅拌5小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物用EA (50 mL)溶解，用盐水(3 x 50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用80%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1111。
步骤C: (R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-((S)-1-((叔丁氧基 羰基)氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺 酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(R)-3-(2’-氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3’-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰氨基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-4-基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.45 g, 0.41 mmol)在AcOH (5 mL)中的溶液在60℃搅拌30分钟。将得到的混合物在真空下浓缩以得到标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步：LCMS[M+1]+: 1093。
步骤D: 4-(2-((S)-1-氨基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1-((R)-吡咯烷-3- 基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用(R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.35 g, 0.32 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Select CSH Prep C18OBD柱, 5 μm, 19 x 150 mm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速:20 mL/min；梯度: 在8 min内10%B至25%B；检测器: 254和220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M-1]-: 531; 1H NMR (400 MHz, CD3OD+DCl): δ 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83-7.81 (m,1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 5.18-5.15 (m, 1H), 4.34-4.31 (m,1H), 3.59-3.40 (m, 4H), 2.37-2.34 (m, 1H), 1.97-1.95 (m, 4H)。
实施例273
4-(2-((R)-1-氨基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((R)-吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-3-(2’-氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3’-((R)-2-((叔丁氧 基羰基)氨基)丙酰氨基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-4-基磺酰 氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(R)-3-(2’,3’-二氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-4-基-磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.55 g, 0.59mmol)在THF (5 mL)中的搅拌溶液中加入(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(0.11 g,0.59 mmol)、TEA (0.18 g, 1.76 mmol)和HATU (0.45 g, 1.17 mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在室温搅拌5小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物溶解在EA (50 mL)中，然后用盐水(3 x 50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用80%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1111。
步骤B: (R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-((R)-1-((叔丁氧基 羰基)氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺 酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(R)-3-(2’-氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3’-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰氨基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-4-基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.48 g, 0.43 mmol)在AcOH (5 mL)中的溶液在60℃搅拌30分钟。将得到的混合物在真空下浓缩以得到标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步：LCMS[M+1]+: 1093。
步骤C: 4-(2-((R)-1-氨基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((R)-吡咯烷-3- 基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用(R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-((R)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.38 g, 0.35 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Select CSH Prep C18OBD柱, 5 μm, 19 x 150 mm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速:20 mL/min；梯度: 在8 min内10%B至25%B；检测器: 254和220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 533; 1H NMR (400 MHz, CD3OD+DCl): δ 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83-7.81 (m,1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 5.18-5.15 (m, 1H), 4.34-4.31 (m,1H), 3.59-3.40 (m, 4H), 2.37-2.34 (m, 1H), 1.97-1.95 (m, 4H)。
实施例274
(R)-4-(2-(氨基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N1-(吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-3-(3’,4’-二氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧 基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-4-基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
如关于实施例246、步骤C所述，使用(R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.50 g,1.56 mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯-1,2-二胺(0.55 g,2.34 mmol)、Na2CO3 (0.50 g, 4.69 mmol)制备标题化合物：LCMS [M+1]+: 940。
步骤B: (R)-3-(3’-氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4’-(2-((叔丁氧 基羰基)氨基)乙酰氨基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-4-基磺酰 氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温向2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸(0.22 g, 1.23 mmol)在DMF (15 mL)中的溶液中加入(R)-3-(3’,4’-二氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-4-基-磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.49 mL, 1.17mmol)、HATU (0.53 g, 1.40 mmol)和DIEA (0.23 g, 1.76 mmol)。将反应混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在室温搅拌2小时。将得到的混合物用水(100 mL)稀释，然后用EA (3 x 80 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用70%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1097。
步骤C: (R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-(((叔丁氧基羰基) 氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨 基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(R)-3-(3’-氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4’-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰氨基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-4-基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.55 g, 0.50 mmol)在AcOH (10 mL)中的溶液在55℃搅拌2小时。将得到的溶液用水(50 mL)稀释，然后用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用70%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1079。
步骤D: (R)-4-(2-(氨基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N1-(吡咯烷-3-基)-3- (2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
向(R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.38 g, 0.35 mmol)在DCM (6 mL)中的溶液中加入TFA (3 mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物与茴香醚(3 x 5 mL)一起在真空下共蒸发。将粗产物溶解在TFA (10 mL)中。将溶液在80℃搅拌1小时。将得到的混合物在真空下浓缩至干燥，然后溶解在EA (30 mL)中，用HCl水溶液(1.0 M, 3 x 30 mL)萃取。将合并的水层在真空下浓缩至干燥。将残余物用下述条件通过制备型HPLC纯化。柱: X Bridge Prep OBD C18柱30x 150 mm, 5 μm；流动相A:水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3 .H2O)，流动相B: ACN；流速: 30mL/min；梯度: 在6 min内5%B至25%B；检测器: 254和220 nm。将级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 519; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6+DCl): δ 8.50 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63-7.52(m, 1H), 7.11 (dd, J = 8.5 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.08-4.06 (m, 1H),3.36-3.18 (m, 2H), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.14-1.96 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 1H)。
实施例275
(R)-4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-N 1 -(吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-3-(4-(2-氨基苯并[d]噻唑-5-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰 基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
如关于实施例246、步骤C所述，使用(R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.10 g,4.27 mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺(2.36 g, 8.54 mmol)制备标题化合物：LCMS [M+1]+: 982。
步骤B: (R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-溴苯并[d]噻唑-5- 基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(R)-3-(4-(2-氨基苯并[d]噻唑-5-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.3 g, 3.36mmol)在ACN (40 mL)中的溶液中加入CuBr2 (0.90 g, 4.03 mmol)。然后在0℃逐滴加入亚硝酸叔丁酯(0.55 g, 5.38 mmol)。将反应混合物在氮气下在室温搅拌2小时。将得到的混合物用水(100 mL)淬灭，然后用EA (3 x 80 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2 x 50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用40%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1045, 1047 (1: 1)。
步骤C: (R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-氰基苯并[d]噻唑- 5-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温向(R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-溴苯并[d]噻唑-5-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.50 g,1.43 mmol)在DMF (20 mL)中的溶液中加入t-BuXPhos联苯-2-胺甲磺酸钯(II) (0.46 g,0.57 mmol)和Zn(CN)2 (0.51 g, 4.30 mmol)。将反应混合物用氮气脱气3次并在氮气下在55℃搅拌16小时。将得到的混合物用饱和Na2CO3 (100 mL)稀释，然后用EA (3 x 80 mL)萃取。将合并的有机层用饱和FeSO4水溶液(3 x 50 mL)和盐水(2 x 50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用40%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 992。
步骤D: (R)-3-(4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄 基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁 酯
在室温向(R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-氰基苯并[d]噻唑-5-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.85 g,0.86 mmol)在MeOH (10 mL)和EA (5 mL)中的溶液中加入Pd(OH)2/C (20%Pd, 0.12 g,0.86 mmol)。然后加入4滴浓HCl。将反应混合物用氢气脱气3次并在氢气下(30 atm)在25℃搅拌16小时。将得到的溶液过滤。将滤饼用MeOH (3 x 30 mL)洗涤。将合并的有机层在真空下浓缩以得到标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步：LCMS [M+1]+: 996。
步骤E: (R)-4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-N1-(吡咯烷-3-基)-3-(2H-四 唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例274步骤D所述，使用(R)-3-(4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.70 g, 0.70 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化。柱: XBridge Prep Amide OBD柱19 x 150 mm, 5 μm 13 nm；流动相A: 含有10 mmol NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内90%B至65%B；检测器: 254和220 nm；保留时间: 6.43 min。将级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 536; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.27 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 8.3 Hz, 1.7Hz, 1H), 6.70 (brs, 3H), 4.13 (s, 2H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H),3.14-2.97 (m, 2H), 2.10-2.01 (m,1H), 1.89-1.81 (m, 1H)。
实施例276
(R)-4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-N1-(吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-3-(4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰 基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温向(R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.0 g, 3.13 mmol)在1,4-二噁烷(30 mL)和水(6 mL)中的溶液中加入(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(1.52 g, 7.81mmol)、Na2CO3 (0.99 g, 9.38 mmol)和Pd(PPh3)4 (0.72 g, 0.63 mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌16 h。将得到的混合物用水(70 mL)淬灭，然后用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 982。
步骤B: (R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-溴苯并[d]噻唑-4- 基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃向(R)-3-(4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰胺)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.30 g,2.34 mmol)在ACN (20 mL)中的溶液中逐滴加入溴化铜(II)(0.63 g, 2.81 mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.39 g, 3.75 mmol)。将反应混合物在氮气下在室温搅拌2 h。将得到的混合物用水(50 mL)淬灭，然后用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用40%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体标题化合物的(R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-溴苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：LCMS [M+1]+:1045, 1047。
步骤C: 3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-氰基苯并[d]噻唑-4- 基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温向(R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-溴苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.80 g,1.72 mmol)在DMSO (8 mL)中的溶液中加入氰基铜(0.46 g, 5.16 mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在100℃搅拌4小时。将得到的混合物用饱和Na2CO3水溶液(100 mL)淬灭，然后用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS[M+1]+: 992。
步骤D: (R)-3-(4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄 基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁 酯
在室温向3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-氰基苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.70 g, 0.71mmol)在EA (5 mL)和浓HCl (2滴)中的溶液中加入Pd(OH)2/C (20%wt, 0.14 g, 0.20mmol)。将混合物用氢气脱气3次。将反应混合物在氢气下(20 atm)在25℃搅拌16小时。将得到的混合物过滤，并将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用80%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 996。
步骤E: (R)-4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-N1-(吡咯烷-3-基)-3-(2H-四 唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用(R)-3-(4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.30 g, 0.30 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化: X Bridge Prep C18 OBD柱, 19 x 150 mm, 5µm；流动相A:含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内5%B至25%B；检测器: 254和220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 536; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O): δ 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H),4.15-4.12 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.35-3.24 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 2H), 2.20-2.06 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 1H)。
实施例277
(R)-4-(6-氨基吡啶-2-基)-N1-(吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(6-溴吡啶-2-基)-3-(2-(4- 甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
如关于实施例246、步骤C所述，使用(R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.50 g,0.52 mmol)和(6-溴吡啶-2-基)硼酸(0.21 g, 1.04 mmol)制备标题化合物：LCMS [M+1]+:989, 991 (1: 1)。
步骤B: (R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(6-((叔丁氧基羰基)氨 基)吡啶-2-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁 酯
在室温向(R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(6-溴吡啶-2-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.30 g, 0.30mmol)在1,4-二噁烷(3 mL)中的溶液中加入氨基甲酸叔丁酯(0.07 g, 0.61 mmol)、Brettphos Pd G 3 (0.06 g, 0.06 mmol)和K3PO4 (0.19 g, 0.91 mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌4小时。将得到的混合物用水(50 mL)淬灭，并用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 50 mL)和盐水(3 x 50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的(R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：LCMS [M+1]+:1026。
步骤C: (R)-4-(6-氨基吡啶-2-基)-N1-(吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1, 2-二磺酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用(R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.18 g, 0.18 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化: X Bridge Prep C18 OBD柱, 5µm, 19 x 150 mm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内0%B至5%B；检测器: 254和220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 466; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (brs, 3H), 6.99 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.27 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.93 (brs, 2H), 5.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.19-4.13 (m, 1H),3.27-3.16 (m, 2H), 3.09-3.00 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H)。
以与关于实施例277描述的方式类似的方式，从(R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和对应的硼酸或硼酸酯（它们如本文中所述制备，或它们可从商业来源得到）开始制备下表中的实施例278-291。在所述硼酸或硼酸酯中间体具有Boc-保护的胺的情况下，将所述Boc基团在如关于实施例244、步骤C所述的PMB基团的最终TFA去保护过程中除去。
实施例292
(S)-4-(4-(N-(吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-3-氨磺酰基-2-(2H-四唑-5-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺
步骤A: (S)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-氨甲酰基-1H-苯并[d]咪 唑-7-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温向(S)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.60 g, 0.63 mmol)在1,4-二噁烷(5 mL)和水(1 mL)中的溶液中加入(2-氨甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(0.26 g,1.25 mmol)、Na2CO3 (0.23 g, 2.19 mmol)和Pd(PPh3)4 (0.14 g, 0.13 mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌16小时。将得到的混合物用水(50 mL)稀释，然后用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 50 mL)和盐水(3 x 50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用3%的MeOH在EA中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 993。
步骤B: (S)-4-(4-(N-(吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-3-氨磺酰基-2-(2H-四唑-5-基) 苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用(S)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-氨甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.20 g, 0.20 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge Prep C18 OBD柱19 x 150 mm, 5µm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内5%B至25%B；检测器: 254和220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS[M+1]+: 533; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H),8.03 (brs, 3H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 3.32-3.20 (m,2H), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H)。
以与关于实施例292描述的方式类似的方式，从(S)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和对应的硼酸或硼酸酯（它们如本文中所述制备，或它们可从商业来源得到）开始制备下表中的实施例293-295。
实施例296
(S)-N 1 -(2-氨基-3-羟丙基)-4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (S)-(1-(4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)- 3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
如关于实施例246、步骤C所述，使用(S)-(1-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.1 g, 1.14 mmol)和(1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(0.37 g, 2.30 mmol)制备标题化合物以得到标题化合物：LCMS (ESI)[M+1]+: 954。
步骤B: (S)-N1-(2-氨基-3-羟丙基)-4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5- 基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用(S)-(1-(4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.64 g, 0.67 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物溶解在TFA (4 mL)中。将溶液在80℃搅拌1小时。将得到的溶液在真空下浓缩。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge C18, 19 x 150 mm, 5µm；流动相A:水(0.05%NH4HCO3)，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在10 min内30%B至70%B；检测器:254和220 nm；保留时间: 8.25 min。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 494; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.25 (d, J = 11.2 Hz,1H), 8.17 (s, 1H), 8.00 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.77 (brs, 3H), 7.28 (d, J =10.0 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.38 (s,1H), 3.64-3.53 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 3H)。
实施例297
(S)-N 1 -(2-氨基-3-羟丙基)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (S)-(1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2- (4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向(S)-(1-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.80 g, 0.83mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.46 g, 2.08mmol)和Pd(PPh3)4 (0.20 g, 0.17 mmol)在1,4-二噁烷(10 mL)中的混合物中加入Na2CO3(0.27 g, 2.49 mmol)在水(2.5 mL)中的溶液。将混合物用氮气脱气3次并在80℃搅拌12小时。将得到的混合物冷却至室温，用水(150 mL)稀释，然后用EA (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用10%的MeOH在EA中的溶液洗脱以得到标题化合物：LCMS [M+1]+:930。
步骤B: (S)-N1-(2-氨基-3-羟丙基)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基) 苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用(S)-(1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.61 g, 0.66 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge C18 OBD Prep柱100Å, 10µm, 19 mm x 250mm；流动相A:水(10 mmol/L NH4HCO3)，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在10 min内2%B至20%B；检测器: 254和220 nm；保留时间: 8.3 min。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 470; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.18(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (brs, 3H),6.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.99 (brs, 2H), 5.29(brs, 1H), 3.59-3.46 (m, 2H), 3.21-3.01 (m, 3H)。
实施例298
(R)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(3-氨基-2-羟丙基)-3-(2H-四唑-5-基)-苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-(3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺 酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁 酯
在室温向(R)-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.0 g, 1.00 mmol)在1,4-二噁烷(5 mL)和水(1 mL)中的搅拌溶液中加入(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(0.37 g, 2.10 mmol)、Na2CO3 (0.33 g, 3.10 mmol)和Pd(PPh3)4 (0.12 g, 0.10 mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌12小时。将得到的混合物用水(50 mL)稀释，然后用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 50 mL)和盐水(3 x50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用5%的MeOH在DCM中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 969。
步骤B: (R)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(3-氨基-2-羟丙基)-3-(2H- 四唑-5-基)-苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用(R)-(3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.55 g, 0.57 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge Prep C18 OBD柱19 x 250 mm 10µm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 25 mL/min；梯度: 在8 min内5%B至35%B；检测器: 254和220 nm；保留时间: 6.8 min。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 509; 1H NMR (400 MHz, CD3OD+DCl): δ8.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.11-7.97 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0 Hz, 1.0 Hz,1H), 7.28-7.12 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.16-3.92 (m, 1H), 3.31-3.16 (m, 3H), 2.98-2.80 (m, 1H)。
实施例299
(R)-N1-(3-氨基-2-羟丙基)-4-(2-(氨基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: N-{[4-(3-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-{[(2R)-3-{[(叔丁氧基) 羰基]氨基}-2-羟丙基]氨磺酰基}-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1] 十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}氨基甲酸叔 丁酯
如关于实施例246、步骤C所述，使用(R)-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.70 g, 0.73 mmol)和((4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.53 g, 1.48 mmol)制备标题化合物：LCMS [M+1]+:1083。
步骤B: (R)-N1-(3-氨基-2-羟丙基)-4-(2-(氨基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)- 3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用N-{[4-(3-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-{[(2R)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-羟丙基]氨磺酰基}-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(0.60 g, 0.55 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge C18, 19 x 150 mm；流动相: 在7 min内5%-30%的ACN在水(10 mmol/L NH4HCO3)中的溶液；检测器: UV 254 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 523; 1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6+D2O): δ 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.97 (s,2H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.17-3.12 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.96-2.93 (m,1H), 2.76-2.71 (m, 1H)。
实施例300
(R)-N1-(3-氨基-2-羟丙基)-4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-(3-(4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰 基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯
如关于实施例246、步骤C所述，使用(R)-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g, 2.08 mmol)和(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(1.01 g, 5.19 mmol)制备标题化合物：LCMS [M+1]+: 986。
步骤B: (R)-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-溴苯并[d]噻唑-4- 基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯
如关于实施例275、步骤B所述，使用(R)-(3-(4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.37 g, 1.39 mmol)制备标题化合物以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1049, 1051 (1: 1)。
步骤C: (R)-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-氰基苯并[d]噻唑- 4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯
如关于实施例275、步骤C所述，使用(R)-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-溴苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.86 g, 0.82 mmol)制备标题化合物：LCMS [M+1]+: 996。
步骤D: (R)-(3-(4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄 基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸 叔丁酯
在室温向(R)-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-氰基苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.60 g, 0.60 mmol)在EA (4 mL)和MeOH (8 mL)中的溶液中加入Pd(OH)2/C (20%Pd,0.40 g, 0.60 mmol)。然后加入4滴浓HCl。将反应混合物用氢气脱气3次并在氢气下(约30atm)在25℃搅拌16小时。将得到的混合物过滤并将滤饼用MeOH (3 x 20 mL)洗涤。将合并的有机层在真空下浓缩以得到标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步：LCMS [M+1]+: 1000。
步骤E: (R)-N1-(3-氨基-2-羟丙基)-4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-3- (2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例274、步骤D所述，使用(R)-(3-(4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.55 g, 0.55 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化。柱: X Bridge Prep C18 OBD柱, 30 x 100 mm, 5μm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 25 mL/min；梯度:在10min内5%B至25%B；检测器: 254 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 540; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.19 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.93-7.74 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 7.6 Hz, 1.2Hz, 1H), 6.31 (brs, 3H), 4.04 (s, 2H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.17-3.13 (m, 1H),3.06-3.01 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 1H)。
以与关于实施例298描述的方式类似的方式，从(R)-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯和对应的硼酸或硼酸酯（它们如本文中所述制备，或它们可从商业来源得到）开始制备下表中的实施例301-303。
实施例304
(S)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(3-氨基-2-羟丙基)-3-(2H-四唑-5-基)-苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (S)-(3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺 酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯
如关于实施例298、步骤A所述，使用(S)-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.00 g, 1.00 mmol)制备标题化合物：LCMS [M+1]+: 969。
步骤B: (S)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(3-氨基-2-羟丙基)-3-(2H- 四唑-5-基)-苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用(S)-(3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge Prep C18 OBD柱19 x 250 mm 10µm；流动相A: 含有10mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 25 mL/min；梯度: 在8 min内5%B至35%B；检测器: 254和220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS[M+1]+: 509; 1H NMR (400 MHz, CD3OD+DCl): δ 8.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11-7.97 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.28-7.12 (m, 1H), 6.89 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.16-3.92 (m, 1H), 3.31-3.16 (m, 3H), 2.98-2.82 (m, 1H)。
实施例305
(S)-N1-(3-氨基-2-羟丙基)-4-(2-(氨基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: N-{[4-(3-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-{[(2S)-3-{[(叔丁氧基) 羰基]氨基}-2-羟丙基]氨磺酰基}-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1] 十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}氨基甲酸叔 丁酯
如关于实施例246、步骤C所述，使用(S)-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.56 g, 0.58 mmol)和((4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.52 g, 1.45 mmol)制备标题化合物：LCMS [M+1]+:1083。
步骤B: (S)-N1-(3-氨基-2-羟丙基)-4-(2-(氨基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)- 3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用N-{[4-(3-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-{[(2S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-羟丙基]氨磺酰基}-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(0.5 g, 0.46 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge C18, 19 x 150 mm；流动相: ACN在水(10 mmol/L NH4HCO3)中的溶液, 在7 min内5%-30%；检测器: UV 254 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 523; 1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 + D2O): δ 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.91 (s,2H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.92-2.89 (m,1H), 2.73-2.68 (m, 1H)。
实施例306
(S)-N1-(3-氨基-2-羟丙基)-4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (S)-(3-(4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰 基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯
如关于实施例246、步骤C所述，使用(S)-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.00 g, 2.08 mmol)和(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(1.01 g, 5.19 mmol)制备标题化合物：LCMS [M+1]+: 986。
步骤B: (S)-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-溴苯并[d]噻唑-4- 基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯
如关于实施例275、步骤B所述，使用(S)-3-(4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.50 g, 1.52 mmol)制备标题化合物以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1049, 1051 (1: 1)。
步骤C: (S)-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-氰基苯并[d]噻唑- 4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯
如关于实施例275、步骤C所述，使用(S)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-溴苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.98 g, 0.93 mmol)制备标题化合物以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 996。
步骤D: (S)-(3-(4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄 基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸 叔丁酯
在室温向(S)-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-氰基苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.60 g, 0.60 mmol)在EA (4 mL)和MeOH (8 mL)中的溶液中加入Pd(OH)2/C (20%Pd,0.40 g, 0.60 mmol)。然后加入4滴浓HCl。将反应混合物用氢气脱气3次并在氢气下(约30atm.)在25℃搅拌16小时。将得到的混合物过滤并将滤饼用MeOH (3 x 20 mL)洗涤。将合并的有机层在真空下浓缩以得到作为固体的(S)-(3-(4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯，将其不经进一步纯化用于下一步：LCMS [M+1]+: 1000。
步骤E: (S)-N1-(3-氨基-2-羟丙基)-4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-3- (2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例274、步骤D所述，使用(S)-(3-(4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.58 g, 0.57 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化。柱: X Bridge C18 OBD Prep柱100Å, 10µm, 19 mmx 250 mm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度:在10 min内3%B至30%B；检测器: 254 nm。将级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 540; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94-7.78 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 7.4 Hz, 1.2 Hz, 1H),6.51-5.45 (brs, 5H), 4.04 (s, 2H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H),3.08-3.02 (m, 1H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.75-2.71 (m, 1H)。
以与关于实施例299描述的方式类似的方式，从(S)-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯和对应的硼酸或硼酸酯（它们如本文中所述制备，或它们可从商业来源得到）开始制备下表中的实施例307-309。
实施例310
(S)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(哌嗪-2-基甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (S)-2-((4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺 酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔 丁酯
如关于实施例246、步骤C所述，使用(S)-2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯(1.00 g, 0.92 mmol)和(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(0.41 g, 2.30 mmol)制备标题化合物：LCMS [M+1]+: 1094。
步骤B: (S)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(哌嗪-2-基甲基)-3-(2H-四 唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用(S)-2-((4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯(0.70 g, 0.64 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge Prep C18 OBD柱19 x 250 mm 10µm；流动相A:含有5 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在7 min内5%B至25%B；检测器: 254和220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 534; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.17 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (brs, 3H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.48(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.15 (brs, 2H), 6.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.23-3.16 (m,1H), 3.06-2.89 (m, 5H), 2.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.69-2.53 (m, 1H)。
实施例311
(S)-4-(2-(氨基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N-(哌嗪-2-基甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (2S)-2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-(((叔丁氧基羰基)氨 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基) 甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯
如关于实施例246、步骤C所述，使用(2S)-2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯(0.50 g, 0.46 mmol)和((4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.66 g, 1.84 mmol)制备标题化合物：LCMS [M+1]+: 1208。
步骤B: (S)-4-(2-(氨基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(哌嗪-2-基甲基)-3- (2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用(2S)-2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯(0.3 g, 0.25 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge Prep C18OBD柱19 x 250 mm, 10µm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速:20 mL/min；梯度: 在7 min内3%B至25%B；检测器: 254和220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 548; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6):δ 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz,1H), 6.80 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.22-2.80 (m, 5H), 2.71-2.67 (m, 2H)；2.55-2.51 (m, 2H)。
以与关于实施例310描述的方式类似的方式，从(S)-2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯和对应的硼酸或硼酸酯（它们如本文中所述制备，或它们可从商业来源得到）开始制备下表中的实施例312-313。
实施例314
(R)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(哌嗪-2-基甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-2-((4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺 酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔 丁酯
如关于实施例246、步骤C所述，使用(R)-2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯(1.00 g, 0.92 mmol)和(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(0.33 g, 1.84 mmol)制备标题化合物：LCMS [M+1]+: 1094。
步骤B: (R)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(哌嗪-2-基甲基)-3-(2H-四 唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用(R)-2-((4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯(0.60 g, 0.55 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge Prep C18 OBD柱19 x 250 mm, 10µm；流动相A:含有5 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在7 min内5%B至25%B；检测器: 254和220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 534; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.17 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (brs, 3H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.15 (brs, 2H), 6.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.19-3.09 (m,1H), 3.06-3.03 (m, 3H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.76-2.72 (m, 2H), 2.58-2.54 (m,1H)。
以与关于实施例314描述的方式类似的方式，从(R)-2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯和对应的硼酸或硼酸酯（它们如本文中所述制备，或它们可从商业来源得到）开始制备下表中的实施例315-316。
实施例317
(R)-N1-(1-氨基丙烷-2-基)-4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-(2-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2- (4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙基)氨基甲酸苄酯
如关于实施例246、步骤C所述，使用(R)-2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙基)氨基甲酸苄酯(0.70 g,0.71 mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.39 g,1.78 mmol)制备标题化合物：LCMS [M+1]+: 948。
步骤B: (R)-N1-(1-氨基丙烷-2-基)-4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基) 苯-1,2-二磺酰胺
将(R)-(2-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙基)氨基甲酸苄酯(0.40 g, 0.42 mmol)在TFA(5 mL)中的溶液在80℃搅拌3小时。将得到的溶液在真空下浓缩。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge Prep C18, 19 mm x 250 mm, 10µm；流动相A: 含有10mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在6 min内5%B至20%B；检测器: 254和220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS[M+1]+: 454; 1 H NMR (400 MHz, CD3OD+DCl): δ 8.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.54 (dd, J =6.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H),1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
实施例318
(R)-N1-(1-氨基丙烷-2-基)-4-(6-氨基吡啶-2-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(6-溴吡啶-2-基)-3-(2- (4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙基)氨基甲酸苄酯
如关于实施例246、步骤C所述，使用(R)-(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙基)氨基甲酸苄酯(0.65 g,0.66 mmol)和(6-溴吡啶-2-基)硼酸(0.13 g, 0.66 mmol)制备标题化合物：LCMS [M+1]+:1011, 1013。
步骤B: (R)-(2-(4-(6-氨基吡啶-2-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)- 3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙基)氨基甲酸苄酯
在室温向(R)-(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(6-溴吡啶-2-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙基)氨基甲酸苄酯(0.20 g, 0.15 mmol)在1,4-二噁烷(2 mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酰胺(0.08 g, 0.74 mmol)、碘化亚铜(I)(14.11 mg, 0.07 mmol)、Cs2CO3 (0.15 g, 0.45 mmol)和N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(13.07 mg, 0.15 mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌4小时。将得到的混合物用水(50 mL)淬灭，然后用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 50 mL)和盐水(3 x 50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用10%的MeOH在DCM中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 948。
步骤C: (R)-N1-(1-氨基丙烷-2-基)-4-(6-氨基吡啶-2-基)-3-(2H-四唑-5-基) 苯-1,2-二磺酰胺
将(R)-(2-(4-(6-氨基吡啶-2-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙基)氨基甲酸苄酯(0.12 g, 0.13 mmol)在TFA(3 mL)中的溶液在80℃搅拌2小时。将得到的溶液在真空下浓缩。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge Prep C18 OBD柱19 x 250 mm, 10µm；流动相A: 含有10mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在7 min内5%B至25%B；检测器: 254和220 nm；保留时间: 5.51 min。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 454; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.26 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (brs, 3H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H),6.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.88 (brs, 2H), 5.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.61-3.51(m, 1H), 2.85-2.83 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
实施例319
N 1-((3R,4S)-4-氨基吡咯烷-3-基)-4-(2-氨基喹啉-8-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (3R,4S)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)- 2H-四唑-5-基)-4-(2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-8-基)苯基磺酰氨基)-4-((叔丁氧基羰 基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
如关于实施例246、步骤C所述，使用(3R,4S)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.45 g, 0.42 mmol)和(2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-8-基)硼酸(0.15 g, 0.50 mmol)制备标题化合物以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1211。
步骤B: N 1-((3R,4S)-4-氨基吡咯烷-3-基)-4-(2-氨基喹啉-8-基)-3-(2H-四唑- 5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用(3R,4S)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4-(2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-8-基)苯基磺酰氨基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.29 g, 0.24 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge C18OBD, 100Å, 5µm, 19 mm x 250 mm；流动相A:水(10 mmol/L NH4HCO3)，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在7 min内7%B至30%B；检测器: 254和220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 531; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.84-6.79 (m, 1H), 6.75-6.72 (m, 2H), 6.32(brs, 2 H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.52-3.23 (m, 4H), 2.90-2.83 (m, 1H)。
实施例320
N1-((3R,4S)-4-氨基吡咯烷-3-基)-4-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (3R,4S)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)- 2H-四唑-5-基)-4-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)苯基磺酰氨基)-4-((叔丁氧基羰基)氨 基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
如关于实施例246、步骤C所述，使用(3R,4S)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.80 g, 0.74 mmol)和(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)硼酸(0.27 g, 1.64 mmol)制备标题化合物以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1065。
步骤B: N1-((3R,4S)-4-氨基吡咯烷-3-基)-4-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)- 3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例274、步骤D所述，使用(3R,4S)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)苯基磺酰氨基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.49 g, 0.46 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件纯化：柱：Sunfire Prep C18 OBD柱, 10µm, 19 x250 mm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度:在9 min内6%B至22%B；检测器: 254和220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 505; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.42 (s, 1H),8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96-7.76 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.45-6.41 (m, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.54-3.37 (m, 1H),3.23-3.07 (m, 3H), 2.79-2.74 (m, 1H)。
实施例321
N 1-((3R,4S)-4-氨基吡咯烷-3-基)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (3R,4S)-3-(4-(2-氨基噻唑-5-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3- (2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯
如关于实施例246、步骤C所述，使用(3R,4S)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.80 g, 0.74 mmol)和(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.36 g, 1.12 mmol)制备标题化合物以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1147。
步骤B: N1-((3R,4S)-4-氨基吡咯烷-3-基)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-3-(2H-四唑- 5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例274、步骤D所述，使用(3R,4S)-3-(4-(2-氨基噻唑-5-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.56 g, 0.54 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件纯化：柱：X Bridge Prep Amide OBD柱19 x 150 mm, 5µm 13 nm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在10 min内90%B至60%B；检测器: 254 nm。将级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 487; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + DCl): δ 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H),3.22-3.09 (m, 3H), 2.80-2.76 (m, 1H)。
实施例322
4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((3S,4R)-4-氨基吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (3S,4R)-3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N, N-双(4-甲氧基苄基) 氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-4-(((苄氧基)羰基)氨 基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(3R,4S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(9.50 g,8.60 mmol)在1,4-二噁烷(100 mL)和水(25 mL)中的溶液中加入(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(3.79 g, 21.4 mmol)、Na2CO3 (2.72 g, 25.7 mmol)和Pd(PPh3)4 (1.98 g,1.70 mmol)。将反应混合物用氮气脱气3次并在氮气下在80℃搅拌4小时。将得到的混合物用水(100 mL)稀释，并用EA (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用80%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1114。
步骤B: 4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((3S,4R)-4-氨基吡咯烷-3-基)- 3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例274、步骤D所述，使用(3S,4R)-3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.80 g, 5.20 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：Atlantis Prep C18柱，流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水；流动相B: ACN；流速: 100 mL/min；梯度: 在5 min内5%B至5%B，在15 min内5%B至20%B；检测器: 254 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 520; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.20 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.7 Hz, 1.1 Hz, 1H),6.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.13 (brs, 2H), 6.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.79 (q,J = 5.9 Hz, 1H), 3.52 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.30-3.21 (m, 3H), 2.94-2.82 (m,1H)。
实施例323
4-(2-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((3S,4R)-4-氨基吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (3R,4S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(2’,3’-二氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基 苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-4-基磺酰氨基)吡 咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温向(3R,4S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.0 g, 1.80 mmol)在1,4-二噁烷(12 mL)和水(3 mL)中的溶液中加入3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯-1,2-二胺(1.67 g, 7.21 mmol)、Na2CO3 (0.57 g,5.41 mmol)和Pd(PPh3)4 (0.42 g, 0.36 mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下用微波辐射在100℃照射0.5小时。将得到的混合物用水(100 mL)稀释，然后用EA (3x 100 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 100 mL)和盐水(3 x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS ([M+1]+: 1089。
步骤B: (3S,4R)-3-(2'-氨基-3'-((R)-3-(苄氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙 酰氨基)-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)- [1,1'-联苯]-4-基磺酰氨基)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃向(3R,4S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(2’,3’-二氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-4-基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.75 g, 0.69 mmol)在THF (7 mL)中的搅拌溶液中加入(R)-3-(苄氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(0.22 g, 0.76 mmol)、HATU (0.52 g, 1.38 mmol)、TEA (0.29 mL, 2.07 mmol)。将反应混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在50℃搅拌3小时。将得到的混合物用水(100 mL)稀释，并用EA (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 100 mL)和盐水(3 x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS[M+1]+: 1366。
步骤C: (3S,4R)-3-(4-(2-((S)-2-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)- 1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H- 四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(3S,4R)-3-(2'-氨基-3'-((R)-3-(苄氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰氨基)-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基磺酰氨基)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.70 g, 0.51mmol)在AcOH (8 mL)中的溶液在60℃搅拌30分钟。将得到的混合物在真空下浓缩以得到作为固体的(3S,4R)-3-(4-(2-((S)-2-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，将其不经进一步纯化用于下一步：LCMS [M+1]+: 1348。
步骤D: (3R,4S)-3-氨基-4-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-((S)- 1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)- 2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温向(3S,4R)-3-(4-(2-((S)-2-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.55 g, 0.48mmol)在MeOH (7 mL)中的溶液中加入Pd(OH)2/C (20%Pd, 0.8 g, 1.05 mmol)。将混合物用氢气脱气3次。将混合物在氢气下在室温搅拌3天。将得到的混合物过滤。将滤液在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1124。
步骤E: 4-(2-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((3S,4R)- 4-氨基吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用(3R,4S)-3-氨基-4-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.30 g, 0.27mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱19 x 250 mm, 10µm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在16 min内1%B至23%B；检测器: 254和220 nm；保留时间: 14.0 min。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的4-(2-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((3S,4R)-4-氨基吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺：LCMS [M+1]+: 564; 1H NMR (400 MHz, CD3OD+DCl):δ 8.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz,1H), 7.50 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.22 (m, 3H), 3.89 (m, 1H),3.80 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.35 (m, 2H)。
以与关于实施例323描述的方式类似的方式，从(3R,4S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和对应的硼酸或硼酸酯（它们如本文中所述制备，或它们可从商业来源得到）开始制备下表中的实施例324-328。
实施例329
4-(2-氨基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(2-氨基乙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (2-(4-(2-氨基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基) 氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.9 g, 0.96 mmol)在1,4-二噁烷(6 mL)和水(2 mL)中的溶液中加入(2-氨基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(0.33 g, 1.73mmol)、Pd(PPh3)4 (0.17 g, 0.15 mmol)、Na2CO3 (0.31 g, 2.89 mmol)。将反应混合物用氮气脱气3次。将反应混合物用微波辐射在100℃照射50分钟。将得到的混合物用水(30 mL)稀释，然后用EA (3 x 30 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 30 mL)和盐水(3 x 30 mL)洗涤，经Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用10%的MeOH在DCM中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的(2-(4-(2-氨基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯: [M+1]+:953。
步骤B: 4-(2-氨基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(2-氨基乙基)-3-(2H-四 唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用(2-(4-(2-氨基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.50 g, 0.53 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge Prep C18 OBD柱19 x 250 mm 10µm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 25 mL/min；梯度: 在8 min内5%B至25%B；检测器: 254和220 nm: 将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 493; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 + D2O): δ 8.17 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.8Hz, 1H), 3.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H)。
实施例330
(S)-4-(2-(1-氨基-2-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(2-氨基乙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-(1-((2-氨基-3’-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2’-(2-(4-甲氧基 苄基)-2H-四唑-5-基)-4’-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨 基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向2',3'-二氨基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺(2.0 g, 2.34 mmol)在DCM(20 mL)中的搅拌溶液中加入(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基丙酸(0.53 g, 2.57mmol)、HATU (1.78 g, 4.67 mmol)、TEA (0.98 mL, 7.01 mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将混合物在氮气下在室温搅拌5小时。将得到的混合物用水(200 mL)稀释，然后用DCM(3 x 200 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 200 mL)和盐水(3 x 200 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1043。
步骤B: (S)-(1-(4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄 基)2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(R)-(1-((2-氨基-3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4'-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.0 g, 1.92 mmol)在AcOH中的溶液在60℃搅拌30min。将得到的混合物在真空下浓缩以得到标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步：LCMS [M+1]+: 1025。
步骤C: 2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨 基)-2-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺 酸
在0℃向(S)-(1-(4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.50 g, 1.50mmol)在THF (10 mL)中的搅拌溶液中加入TBAF(1.90 g, 6 mmol)。将所述混合物在室温搅拌2小时。将混合物用EA (100 mL)稀释，用饱和KHSO4水溶液(5 x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步：LCMS [M+1]+: 925。
步骤D: N-[(1S)-1-[4-(3-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-[(2-{[(叔丁 氧基)羰基]氨基}乙基)氨磺酰基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1] 十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-2-羟基乙基]氨 基甲酸叔丁酯
在0℃历时10分钟向2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸(0.50 g, 0.54 mmol)的搅拌溶液中加入(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.17 g,1.10 mmol)、TEA (0.22 mL, 1.60 mmol)。将混合物用氮气脱气3次。然后将NCS (0.15 g,1.10 mmol)加入混合物中。将混合物在氮气下在0℃搅拌1.5小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物用EA (50 mL)溶解，用盐水(3 x 50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用75%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1083。
步骤E: (S)-4-(2-(1-氨基-2-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(2-氨基乙 基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用N-[(1S)-1-[4-(3-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-[(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)氨磺酰基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-2-羟基乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.50 g, 0.46 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge Prep C18 OBD柱, 5µm, 19 x250 mm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 25 mL/min；梯度:在10 min内5%B至25%B；检测器: 254和220 nm；。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 523; 1H NMR (400 MHz, CD3OD+DCl): δ 8.69-8.67(m, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.33-7.14(m, 1H), 4.90-4.81 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 2H), 3.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20(t, J = 6.0 Hz, 2H)。
实施例331
(R)-4-(2-(1-氨基-2-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(2-氨基乙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: N-[(1S)-1-{[2-氨基-3-(3-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-[(2- {[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)氨磺酰基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环 [6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)苯基]氨甲酰基}-2-(苄氧基)乙基] 氨基甲酸叔丁酯
如关于实施例274、步骤D所述，使用(2-(2',3'-二氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯和(S)-3-(苄氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸制备标题化合物，以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+1]+: 1191。
步骤B: N-[(1R)-2-(苄氧基)-1-[4-(3-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4- [(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)氨磺酰基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂 双环[6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]乙 基]氨基甲酸叔丁酯
如关于实施例323、步骤C所述，使用N-[(1S)-1-{[2-氨基-3-(3-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-[(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)氨磺酰基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)苯基]氨甲酰基}-2-(苄氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1173。
步骤C: N-[(1R)-1-[4-(3-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-[(2-{[(叔丁 氧基)羰基]氨基}乙基)氨磺酰基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1] 十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-2-羟乙基]氨基 甲酸叔丁酯
如关于实施例323、步骤D所述，使用N-[(1R)-2-(苄氧基)-1-[4-(3-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-[(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)氨磺酰基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1083。
步骤D: (R)-4-(2-(1-氨基-2-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(2-氨基乙 基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用N-[(1R)-1-[4-(3-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-[(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)氨磺酰基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-2-羟基乙基]氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物以得到标题化合物：LCMS [M+1]+:523; 1H NMR (400 MHz, CD3OD+DCl): δ 8.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.6Hz, 1H), 4.90-4.81 (m, 1H), 4.21-4.18 (m, 2H), 3.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.19(t, J = 5.6 Hz, 2H)。
实施例332
(R)-2-氨基-N-(2-氨基-3-羟丙基)-4'-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)-3'-氨磺酰基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
步骤A: 2-氨基-3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4'-(N-(2-((叔丁氧基羰基) 氨基)乙基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯
在室温向(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.85 g, 0.91mmol)在1,4-二噁烷(6mL)和水(1.5 mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4 (0.21 g, 0.18 mmol)、2-氨基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.76 g, 2.73 mmol，按照在Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22: 3327-3331中描述的细节制备)和Na2CO3 (0.29 g, 2.73 mmol)。将反应混合物用氮气脱气3次。将得到的混合物温热至80℃并在氮气下搅拌16小时。将得到的混合物用水(50 mL)稀释，然后用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 50 mL)和盐水(3 x 50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的2-氨基-3’-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4’-(N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨磺酰基)-2’-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸甲酯：LCMS [M+1]+: 957。
步骤B: 2-氨基-3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4'-(N-(2-((叔丁氧基羰 基)氨基)乙基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸
在室温向2-氨基-3’-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4’-(N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨磺酰基)-2’-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸甲酯(0.6 g, 0.63 mmol)在THF (3 mL)和MeOH (3 mL)中的搅拌溶液中加入NaOH (0.40 g, 10mmol)。将反应溶液搅拌16小时。将溶液的pH值用HCl (20%)调至4。将该混合物过滤。将滤液用水洗涤以得到作为固体的2-氨基-3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4'-(N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸：LCMS [M+1]+: 943。
步骤C: N-[(2R)-1-{[2-氨基-3-(3-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4- [(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)氨磺酰基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂 双环[6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)苯基]甲酰氨基}-3-羟基丙烷- 2-基]氨基甲酸苄酯
在0℃搅拌下向2-氨基-3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4'-(N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(0.48 g, 0.51 mmol)在DMF (5 mL)中的溶液中加入(R)-(1-氨基-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(0.23 g, 1.02 mmol)、HATU (0.39 g, 1.02 mmol)和DIEA (0.13 g, 1.02mmol)。将反应混合物用氮气脱气3次。将得到的混合物温热至室温并在室温搅拌3小时。将得到的混合物用水(50 mL)稀释，然后用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x50 mL)和盐水(3 x 50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用67%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1149。
步骤D: (R)-2-氨基-N-(2-氨基-3-羟丙基)-4'-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)-3'- 氨磺酰基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用N-[(2R)-1-{[2-氨基-3-(3-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-[(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)氨磺酰基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)苯基]甲酰氨基}-3-羟基丙烷-2-基]氨基甲酸苄酯(0.29 g, 0.25 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge C18 OBD Prep柱100Å, 10µm,19 x 250 mm; 0℃流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内3%B至3%B；检测器: 254和220 nm；保留时间: 5.6 min。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 555; 1H NMR (400MHz, CD3OD+DCl): δ 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73(dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 11.6 Hz, 4.0Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.6 Hz, 6.0 Hz，1H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.50-3.48 (m,1H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H)。
实施例333
(S)-2-氨基-N-(2-氨基-3-羟丙基)-4'-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)-3'-氨磺酰基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
步骤A: N-[(2S)-1-{[2-氨基-3-(3-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-[(2- {[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)氨磺酰基]-2-{2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-1,2,3,4-四 唑-5-基}苯基)苯基]甲酰氨基}-3-羟基丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯
如关于实施例332、步骤C所述，使用(S)-(1-氨基-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1115。
步骤B: (S)-2-氨基-N-(2-氨基-3-羟丙基)-4'-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)-3'- 氨磺酰基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用N-[(2S)-1-{[2-氨基-3-(3-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-[(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)氨磺酰基]-2-{2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-1,2,3,4-四唑-5-基}苯基)苯基]甲酰氨基}-3-羟基丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 555; 1H NMR (400 MHz, CD3OD+DCl): δ 8.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84-7.82 (m,1H), 7.14-7.13 (m, 2H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.74-3.66 (m, 3H), 3.53-3.40 (m,3H), 3.19-3.18 (m, 2H)。
实施例334
N-(2-氨基乙基)-4'-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)-3'-氨磺酰基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
步骤A: 3’-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4’-(N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙 基)氨磺酰基)-2’-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸甲酯
在室温向(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.6 g, 0.64 mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(7 mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4 (0.15 g, 0.13 mmol)、(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(0.35 g, 1.93 mmol，按照在Organic Letters, 2006, 8: 305-307中描述的细节制备)和Na2CO3 (0.20 g, 1.93 mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌16小时。将得到的混合物用水(200 mL)稀释，然后用EA (3 x 200 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 200 mL)和盐水(3 x 200 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 942。
步骤B: 3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4'-(N-(2-((叔丁氧基羰基)氨 基)乙基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸
在室温向3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4'-(N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(0.5 g,0.53 mmol)在THF (5 mL)和MeOH (5 mL)中的搅拌溶液中加入LiOH水溶液(1 M)(5 mL,5.00 mmol)。将溶液在室温搅拌16小时。将反应溶液的pH值用HCl水溶液(20%)调至4。将得到的混合物过滤。将滤饼用水洗涤并在烘箱中干燥以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 928。
步骤C: N-[2-({[(2-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-{3-[(2-{[(叔丁氧 基)羰基]氨基}乙基)氨甲酰基]苯基}-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环 [6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-l{3}-氧烷(oxidane)]亚磺酰基} 氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃向3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4'-(N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(0.2 g,0.22 mmol)、HATU (0.12 g, 0.32 mmol)和(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.14 g, 0.86mmol)在DMF (2 mL)中的搅拌溶液中加入DIEA (0.06 mL, 0.32 mmol)。将反应混合物用氮气脱气3次。将溶液在氮气下在0℃搅拌4小时。将得到的溶液用水(50 mL)稀释，并用EA (3x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用45%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1070。
步骤D: N-(2-氨基乙基)-4'-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)-3'-氨磺酰基-2'-(2H- 四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用N-[2-({[(2-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-{3-[(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)氨甲酰基]苯基}-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-l{3}-氧烷(oxidane)]亚磺酰基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.2 g, 0.20 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge C18 OBD Prep柱,100Å, 5µm, 19 mm x 250 mm；流动相A:水(0.05%TFA)，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内5%B至30%B；检测器: 254 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的N-(2-氨基乙基)-4'-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)-3'-氨磺酰基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺：LCMS [M+1]+: 510; 1H NMR (400 MHz, CD3OD+DCl): δ 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84-7.82 (m,1H), 7.69-7.68 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 3.67-3.64 (m,2H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 4H)。
实施例335
(R)-N1-(2-氨基乙基)-4-(2-(1,2-二氨基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (2-(2’,3’-二氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄 基)-2H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-4-基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯-1,2-二胺(2.51 g,10.71 mmol，如在WO2006/005915中所述制备或可商购得到)在1,4-二噁烷(25 mL)和水(12mL)中的溶液中加入Na2CO3 (1.70 g, 16.06 mmol)、(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.00 g, 5.35 mmol)和Pd(PPh3)4 (0.62 g, 0.54 mmol)。将反应混合物用氮气脱气3次并在氮气下在80℃搅拌16小时。将得到的混合物用水(200 mL)稀释，并用EA (3 x 250 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 500 mL)和盐水(3 x 500 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用65%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 914。
步骤B: N-{2-[(4-{2-氨基-3-[(2R)-2,3-双({[(叔丁氧基)羰基]氨基})丙酰氨 基]苯基}-2-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮 杂双环[6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯)磺酰氨基]乙基}氨基甲酸叔丁 酯
在0℃向(2-(2’,3’-二氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-4-基-磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.10 g, 1.20mmol)在THF (15 mL)中的溶液中加入(R)-2,3-双((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(0.55 g,1.8 mmol)、TEA (0.5 mL, 3.60 mmol)和HATU (1.60 g, 4.21 mmol)保持10分钟。将混合物用氮气脱气3次并在氮气下在0℃搅拌1.5小时。将得到的混合物过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物用EA (100 mL)稀释，并用水(3 x 40 mL)和盐水(40 mL)洗涤。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1200。
步骤C: N-[(2R)-2-[4-(3-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-[(2-{[(叔丁 氧基)羰基]氨基}乙基)氨磺酰基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1] 十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-2-{[(叔丁氧基) 羰基]氨基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
将N-{2-[(4-{2-氨基-3-[(2R)-2,3-双({[(叔丁氧基)羰基]氨基})丙酰氨基]苯基}-2-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯)磺酰氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(1.10 g, 0.92 mmol)在AcOH (10 mL)中的溶液在60℃搅拌0.5小时。在真空下除去溶剂以得到标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步：LCMS [M+1]+: 1182。
步骤D: (R)-N1-(2-氨基乙基)-4-(2-(1,2-二氨基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4- 基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
将N-[(2R)-2-[4-(3-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-[(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)氨磺酰基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.00 g, 0.85 mmol)在TFA (10 mL)中的溶液在室温搅拌1小时。将得到的溶液在真空下浓缩。将残余物与茴香醚(3 x 8 mL)一起在真空下共蒸发，并不经进一步纯化用于下一步。将粗产物加入TFA (10 mL)中。将溶液在80℃搅拌1小时。将得到的溶液在真空下浓缩并不经进一步纯化用于下一步。将粗产物溶解在THF (10 mL)和水(10mL)中。向混合物中加入NaOH (0.40 g, 10 mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，将得到的溶液在真空下浓缩。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge BEH C18OBD Prep柱, 19 x 250 mm, 10µm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内3%B至20%B；检测器: 254和220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 522; 1H NMR (400 MHz,CD3OD+DCl): δ 8.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62-7.55(m, 1H), 7.33-7.24 (m, 1H), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.86-4.81 (m, 1H),3.69-3.64 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.18-3.12 (t, J =5.6 Hz, 2H)。
实施例336
(S)-N1-(2-氨基乙基)-4-(2-(1,2-二氨基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: N-{2-[(4-{2-氨基-3-[(2S)-2,3-双({[(叔丁氧基)羰基]氨基})丙酰氨基]苯 基}-2-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双 环[6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯)磺酰氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
在0℃历时10分钟向(2-(2',3'-二氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.00 g, 1.10 mmol)在THF (15 mL)中的溶液中加入(S)-2,3-双((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(0.50 g, 1.60 mmol)、TEA (0.45 mL, 3.30 mmol)和HATU (1.45 g, 3.80 mmol)。将混合物用氮气脱气3次并在氮气下在0℃搅拌1.5小时。将得到的混合物过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物用EA (100 mL)稀释。将有机相用水(3 x 60 mL)和盐水(3 x 40 mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1200。
步骤B: N-[(1S)-1-[4-(3-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-[(2-{[(叔丁 氧基)羰基]氨基}乙基)氨磺酰基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1] 十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-2-{[(叔丁氧基) 羰基]氨基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
将N-{2-[(4-{2-氨基-3-[(2S)-2,3-双({[(叔丁氧基)羰基]氨基})丙酰氨基]苯基}-2-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯)磺酰氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(1.00 g, 0.83 mmol)在AcOH (10 mL)中的溶液在60℃搅拌0.5小时。在真空下除去溶剂以得到粗制的标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步：LCMS [M+1]+: 1182。
步骤C: (S)-N1-(2-氨基乙基)-4-(2-(1,2-二氨基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4- 基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
将N-[(1S)-1-[4-(3-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-[(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)氨磺酰基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.90 g, 0.76 mmol)在TFA (10 mL)中的溶液在室温搅拌1小时。将得到的溶液在真空下浓缩。将残余物与茴香醚(3 x 8 mL)一起在真空下共蒸发，并不经进一步纯化直接用在下一步中。向粗产物加入TFA (10 mL)。将溶液在80℃搅拌1小时。将得到的溶液在真空下浓缩，并不经进一步纯化直接用在下一步中。将粗产物溶解在THF (10mL)和水(10 mL)中。向混合物中加入NaOH (400 mg, 10 mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将得到的溶液在真空下浓缩。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：XBridgeBEH C18 OBD Prep柱, 19 x 250 mm, 10µm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内3%B至20%B；检测器: 254和220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 522; 1H NMR (400MHz, CD3OD+DCl): δ 8.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H),4.72-4.70 (m, 1H), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.20-3.18 (m, 3H)。
实施例337
N1-(2-氨基乙基)-4-(2-(2-氨基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (3-((2-氨基-3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄 基)-2H-四唑-5-基)-4'-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)- 3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯
如关于实施例331、步骤A所述，使用3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸制备标题化合物以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1027。
步骤B: (2-(4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)- 2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙 基)氨基甲酸叔丁酯
如关于实施例331、步骤B所述，使用(3-((2-氨基-3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4'-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+1]+: 1009。
步骤C: 2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基) 乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸
如关于实施例331、步骤C所述，使用(2-(4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+1]+: 909。
步骤D: N-{2-[4-(3-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-[(2-{[(叔丁氧基) 羰基]氨基}乙基)氨磺酰基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1]十二 碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
如关于实施例331、步骤D所述，使用2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸制备标题化合物以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+1]+: 1067。
步骤E: N1-(2-氨基乙基)-4-(2-(2-氨基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H- 四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用N-{2-[4-(3-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-[(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)氨磺酰基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+1]+:507; 1H NMR (400 MHz, CD3OD+DCl): δ 8.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5Hz, 1H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.20-3.16(m, 2H)。
实施例338
5'-氨基-N4-(2-氨基乙基)-2-(2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-3,4-二磺酰胺
步骤A: (2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑- 5-基)-5'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.00 g, 3.20 mmol)在1,4-二噁烷(35mL)和水(8 mL)中的溶液中加入(3-氧代环己-1-烯-1-基)硼酸(1.80 g, 12.80 mmol)、Na2CO3 (1.02 g, 9.60 mmol)和Pd(PPh3)4 (0.74 g, 0.64 mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌24小时。将得到的混合物用水(50 mL)稀释，然后用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 50 mL)和盐水(3 x 50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的(2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-5'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：LCMS [M+1]+: 902。
步骤B: (2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-5'-((S)-1,1-二甲基乙基亚 磺酰氨基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基 磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向(2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-5'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.50 g, 2.80 mmol)在THF (20 mL)中的溶液中加入(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.68g, 12.80 mmol)、Ti(OiPr)4 (40 mL)。将反应混合物在80℃搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至室温。加入NaBH4 (0.42 g, 11.10 mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。将得到的混合物用水(100 mL)淬灭，并用EA (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 100 mL)和盐水(3 x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用30%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为油的(2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-5'-((S)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：LCMS [M+1]+: 1007。
步骤C: 5'-氨基-N4-(2-氨基乙基)-2-(2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氢-[1, 1'-联苯]-3,4-二磺酰胺
向(2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-5'-((S)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.15 g, 1.31 mmol)在1,4-二噁烷(5 mL)中的搅拌溶液中加入饱和的HCl在二噁烷中的溶液(20 mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将得到的溶液在真空下浓缩。将残余物与茴香醚(3 x 3 mL)一起在真空下共蒸发，并不经进一步纯化直接用在下一步中。向粗产物加入TFA (10 mL)。将溶液在80℃搅拌1小时。将得到的溶液在真空下浓缩。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge Prep C18 OBD柱19 x 250 mm10µm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 25 mL/min；梯度: 在8min内5%B至35%B；检测器: 254和220 nm；保留时间: 6.51 min。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的5'-氨基-N4-(2-氨基乙基)-2-(2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-3,4-二磺酰胺：LCMS [M+1]+: 443; 1H NMR (400 MHz, D2O+DCl): δ 6.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 2.5Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.37 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H),-0.38--0.14 (m, 6H)。
实施例339和340
(R)-5'-氨基-N4-((R)-吡咯烷-3-基)-2-(2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-3,4-二磺酰胺和(S)-5'-氨基-N4-((R)-吡咯烷-3-基)-2-(2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-3,4-二磺酰胺
步骤A: (R)-3-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四 唑-5-基)-5’-氧代-2’,3’,4’,5’-四氢-[1,1’-联苯]-4-基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁 酯
如关于实施例338、步骤A所述，使用(R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00 g,1.04 mmol)制备标题化合物以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+1]+: 928。
步骤B: (3R)-3-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-5'-((S)-1,1-二甲基乙 基亚磺酰氨基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]- 4-基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
如关于实施例338、步骤B所述，使用(R)-3-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-5’-氧代-2’,3’,4’,5’-四氢-[1,1’-联苯]-4-基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.60 g, 0.65 mmol)制备标题化合物以得到作为泡沫的标题化合物：LCMS [M+1]+: 1033。
步骤C: (R)-5'-氨基-N4-((R)-吡咯烷-3-基)-2-(2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'- 四氢-[1,1'-联苯]-3,4-二磺酰胺和(S)-5'-氨基-N4-((R)-吡咯烷-3-基)-2-(2H-四唑-5- 基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-3,4-二磺酰胺
如关于实施例338、步骤C所述，使用(3R)-3-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-5'-((S)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.50 g, 0.50 mmol)制备标题化合物以得到粗制的异构体。将所述异构体用下述条件通过制备型HPLC分离：柱：XBridge C18 OBD Prep柱100Å, 10µm, 19 mm x 250 mm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 25 mL/min；梯度: 在12 min内2%B至18%B; 254 nm/220nm；保留时间6.50 min和6.80 min；温度: 25℃。得到(R)-5'-氨基-N4-((R)-吡咯烷-3-基)-2-(2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-3,4-二磺酰胺的较快洗脱的对映异构体：LCMS [M+1]+: 469; 1H NMR (400 MHz, D2O+DCl): δ 5.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H),5.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.20(brs, 1H), 0.96-0.72 (m, 4H),-0.34--0.39 (m, 1H),-0.41--0.43 (m, 4H),-0.80--1.20 (m, 3H)。得到(S)-5'-氨基-N4-((R)-吡咯烷-3-基)-2-(2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-3,4-二磺酰胺的较慢洗脱的对映异构体：LCMS [M+1]+: 469; 1HNMR (400 MHz, D2O+DCl): δ 5.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H),2.93 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.23 (brs, 1H), 0.95-0.91 (m,2H), 0.90-0.72 (m, 2H),-0.34--0.41 (m, 1H),-0.49--0.59 (m, 2H),-0.61--1.30(m, 5H)。
实施例341
4'-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)-N-(3-氨基丙基)-3'-氨磺酰基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
步骤A: N-{2-[(2-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-{3-[(3-{[(叔丁氧基)羰 基]氨基}丙基)氨甲酰基]苯基}-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1]十 二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯)磺酰氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
在0℃向3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4'-(N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(0.20 g,0.22 mmol)在DMF (2 mL)中的搅拌溶液中加入(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.15 g,0.86 mmol)、HATU (0.12 g, 0.32 mmol)和DIEA (0.06 mL, 0.32 mmol)。将反应混合物用氮气脱气3次。将混合物在氮气下在室温搅拌4小时。将得到的混合物用水(50 mL)稀释，然后用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 50 mL)和盐水(3 x 50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS[M+1]+: 1084。
步骤B: 4'-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)-N-(3-氨基丙基)-3'-氨磺酰基-2'-(2H- 四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用N-{2-[(2-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-{3-[(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)氨甲酰基]苯基}-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯)磺酰氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(0.15 g, 0.14 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Select CSH Prep C18 OBD柱, 5µm, 19 x 150 mm；流动相A:含有0.05%NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内5%B至35%B；检测器: 254和220 nm；保留时间: 6.78 min。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 524。1H NMR (300 MHz, CD3OD+DCl): δ 8.60 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H),7.43-7.38 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.51-3.38 (m, 2H),3.20-3.16 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.09-1.93 (m, 2H)。
实施例342
4-((3S)-3-氨基环己基)-N1-(2-氨基乙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: 4-((3S)-3-氨基环己基)-N1-(2-氨基乙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺 酰胺
向5'-氨基-N4-(2-氨基乙基)-2-(2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-3,4-二磺酰胺(0.10 g, 0.22 mmol)在浓HCl (1 mL)和MeOH (6 mL)中的搅拌溶液中加入PtO2 (30 mg, 0.13 mmol)。将反应混合物用氢气脱气3次并在氢气下(20 atm)在45℃搅拌18小时。将得到的溶液过滤。将滤液在真空下浓缩。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge Prep C18 OBD柱19 x 250 mm, 10µm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 25 mL/min；梯度: 在8 min内5%B至35%B；检测器: 254和220nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M-1]-: 443; 1HNMR (400 MHz, D2O+DCl): δ 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H),1.67 (s, 1H), 1.32 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 0.10 (s,1H),-0.08 (s, 2H),-0.25 (s, 2H),-0.37 (d, J = 17.0 Hz, 3H),-0.60 (d, J = 12.8Hz, 1H)。
实施例343
N 1-(2-氨基乙基)-4-(2-(氨基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: 2',3'-二氨基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5- 基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺
在室温向3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯-1,2-二胺(2.7 g,11.4 mmol)在二噁烷(30 mL)和水(10 mL)中的搅拌溶液中加入Na2CO3 (1.8 g, 17.13mmol)、3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺(5.00 g, 5.71 mmol)和Pd(PPh3)4 (1.98 g, 1.71mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌16小时。将得到的混合物用水(200 mL)稀释，然后用EA (3 x 200 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 200 mL)和盐水(3 x 200 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 856。
步骤B: (2-((2-氨基-3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基 苄基)-2H-四唑-5-基)-4'-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨 基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃搅拌下向2',3'-二氨基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺(2.00 g, 2.34mmol)在DMF (10 mL)中的溶液中加入2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸(0.82 g, 4.67mmol)、HATU (1.33 g, 3.50 mmol)和DIEA (1.83 mL, 10.50 mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在0℃搅拌4小时。将得到的混合物用水(50 mL)稀释，然后用EA(3 x 20 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 20 mL)和盐水(3 x 20 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用75%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1013。
步骤C: ((4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H- 四唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基) 氨基甲酸叔丁酯
在搅拌下在室温向AcOH (20 mL)中加入(2-((2-氨基-3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4'-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.4 g, 2.37 mmol)。将反应混合物在60℃搅拌30分钟。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用70%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 995。
步骤D: 2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸
在0℃向((4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.20 g, 1.21 mmol)在THF (10 mL)中的溶液中加入TBAF (在THF中的1 M溶液)(4.84 mL, 4.84 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将得到的混合物用水(50 mL)稀释，并用EA (3 x 20 mL)萃取。将合并的有机层用KHSO4 (饱和，5 x 30 mL)和盐水(3 x 20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步：LCMS [M+1]+: 895。
步骤E: N-{[4-(3-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-[(2-{[(叔丁氧基)羰 基]氨基}乙基)氨磺酰基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1]十二碳-1 (11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
在0℃搅拌下向2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸(0.5 g,0.56 mmol)在THF (20 mL)中的溶液中加入NCS (0.12 g, 1.12 mmol)、TEA (0.24 mL,1.68 mmol)和(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(90 mg, 0.56 mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在室温搅拌4小时。将得到的混合物用水(50 mL)稀释，并用EA(3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 50 mL)和盐水(3 x 50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用90%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1053。
步骤F: N1-(2-氨基乙基)-4-(2-(氨基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四 唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用N-{[4-(3-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-[(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)氨磺酰基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(0.37 g, 0.35 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge C18 OBD Prep柱, 100Å, 5µm, 19 mm x 250 mm；流动相A:水(0.05%NH4HCO3)，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内5%B至30%B；检测器: 254 nm；保留时间: 6.82 min。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 493; 1H NMR (400 MHz, CD3OD+DCl): δ 8.70 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H),7.18-7.16 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.46-3.44 (m, 2H), 3.30-3.19 (m, 2H)。
实施例344
4'-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)-N-((3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基)-3'-氨磺酰基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
步骤A: (3R,4R)-3-(3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4'-(N-(2-((叔丁氧基羰 基)氨基)乙基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基甲 酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
如关于实施例341、步骤A所述，使用(3R,4R)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+1]+: 1112。
步骤B: 4'-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)-N-((3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基)-3'- 氨磺酰基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用(3R,4R)-3-(3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4'-(N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+1]+: 552; 1H NMR (400 MHz, CD3OD+ DCl): δ 8.58(d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.75 (s, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.48-4.32(m, 2H), 3.78-3.50 (m, 3H), 3.40-3.37 (m, 2H), 3.33-3.31 (s, 1H), 3.16-3.13(m, 2H)。
实施例345
N 1-(2-氨基乙基)-4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (2-(4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3- (2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.0 g, 3.21 mmol)在1,4-二噁烷(30mL)和水(6 mL)中的溶液中加入(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(1.56 g, 8.03 mmol)、Na2CO3 (1.02 g, 9.64 mmol)和Pd(PPh3)4 (0.74 g, 0.64 mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌16小时。将得到的混合物用水(70 mL)稀释，并用EA(3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 956。
步骤B: (2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-溴苯并[d]噻唑-4-基)- 3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向(2-(4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.0 g, 2.09mmol)和Cu2Br (0.56 g, 2.51 mmol)在ACN (20 mL)中的溶液中逐滴加入亚硝酸叔丁酯(0.35 g, 3.35 mmol)。将反应混合物在氮气下在室温搅拌2小时。将得到的混合物用水(50mL)淬灭，并用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用40%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1019, 1021 (1: 1)。
步骤C: (2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-氰基苯并[d]噻唑-4- 基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-溴苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.20 g, 1.18mmol)在DMSO (8 mL)中的溶液中加入氰基铜(0.32 g, 3.53 mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在100℃搅拌4小时。将得到的混合物用Na2CO3水溶液(100 mL)淬灭，并用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用50%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+:966。
步骤D: (2-(4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨 磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-氰基苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.55 g,0.57 mmol)在EA (5 mL)和浓HCl (2滴)中的溶液中加入Pd(OH)2/C (20%wt, 0.11 g,0.16 mmol)。将混合物用氢气脱气3次。将反应混合物在氢气下(20 atm)在25℃搅拌16 h。将得到的混合物过滤，并将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用80%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 970。
步骤E: N1-(2-氨基乙基)-4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2H-四唑-5- 基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用(2-(4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.20 g, 0.21 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化: X Bridge Prep C 18 OBD柱, 19 x 150 mm, 5µm；流动相A:含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内5%B至25%B；检测器: 254和220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 510; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O): δ 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H),4.06 (s, 2H), 3.26 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H)。
实施例346
(R)-N-(3-氨基-2-羟丙基)-4'-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)-3'-氨磺酰基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
步骤A: N-{2-[(2-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-(3-{[(2S)-3-{[(叔丁氧 基)羰基]氨基}-2-羟丙基]氨甲酰基}苯基)-3-[(4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环 [6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯)磺酰氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
如关于实施例341、步骤A所述，使用(S)-(3-氨基-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+1]+: 1100。
步骤B: (R)-N-(3-氨基-2-羟丙基)-4'-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)-3'-氨磺酰 基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
如关于实施例341、步骤B所述，使用N-{2-[(2-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-(3-{[(2S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-羟丙基]氨甲酰基}苯基)-3-[(4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯)磺酰氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+1]+: 540; 1HNMR (300 MHz, CD3OD+DCl): δ 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.28-7.24 (m,1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.25-3.08 (m,3H), 2.91-2.85 (m, 1H)。
实施例347
(S)-N-(3-氨基-2-羟丙基)-4'-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)-3'-氨磺酰基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
步骤A: N-{2-[(2-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-(3-{[(2S)-3-{[(叔丁氧 基)羰基]氨基}-2-羟丙基]氨甲酰基}苯基)-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环 [6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯)磺酰氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
向3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4'-(N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(0.25 g, 0.26mmol)在DMF (5 mL)中的溶液中加入(R)-(3-氨基-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.2 g,1.08 mmol)和HATU (0.2 g, 0.54 mmol)。在0℃加入DIEA (70 mg, 0.54 mmol)。将得到的混合物在氮气下在50℃搅拌3小时。将得到的混合物用水(50 mL)稀释，并用EA (3 x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2 x 50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用60%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+1]+: 1100。
步骤B: (R)-N-(3-氨基-2-羟丙基)-4'-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)-3'-氨磺酰 基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用N-{2-[(2-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-(3-{[(2S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-羟丙基]氨甲酰基}苯基)-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯)磺酰氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(0.27 g, 0.25 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：XBridge Prep C18 OBD柱19 x 150 mm, 5µm；流动相A:水(50 mmol/L NH4HCO3)，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内5%B至25%B；检测器: 254和220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS[M+1]+: 540; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.41-8.39 (m, 1H), 8.27 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H),7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.50 (brs, 3H), 3.89-3.69(m, 1H), 3.32-3.28 (m, 3H), 3.04 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.91-2.82 (m, 1H),2.75-2.58 (m, 2H)。
实施例348
N 1-(2-氨基乙基)-4-(1-(2-氨基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (2-((4'-氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3'-((2-((叔丁氧基羰 基)氨基)乙基)氨基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯])-4-磺酰氨基) 乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向(2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2 g, 2.14 mmol)在1,4-二噁烷(15mL)和水(4 mL)中的搅拌混合物中加入Pd(PPh3)4 (0.50 g, 0.43 mmol)、(2-((2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.02 g, 5.35 mmol)和Na2CO3 (0.68 g, 6.43 mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌16小时。将得到的混合物用水(100 mL)稀释，并用EA (3 x 50mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 100 mL)和盐水(3 x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用80%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+:1057。
步骤B: (2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(1-(2-((叔丁氧基羰基) 氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨 基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向(2-((4'-氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3'-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯])-4-磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.7 g, 0.66 mmol)在原甲酸三甲酯(5 mL, 45.2 mmol)中的搅拌混合物中加入几滴AcOH。将反应混合物在60℃搅拌1小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化和用65%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1067。
步骤C: N1-(2-氨基乙基)-4-(1-(2-氨基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-(2H- 四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用(2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g, 0.47 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge C18 OBD Prep柱100Å,10µm, 19 mm x 250 mm；流动相A:水(10 mmol/L NH4HCO3)，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在10 min内1%B至3%B；检测器: 254和210 nm；保留时间: 6.31 min。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 507; 1H NMR (400MHz, CD3OD+DCl): δ 9.64 (s, 1H), 8.62 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 10.8Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 11.2 Hz, 1H),4.90-4.80 (m, 2H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 2H)。
以与关于实施例329描述的方式类似的方式，从(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯和对应的硼酸或硼酸酯（它们如本文中所述制备，或它们可从商业来源得到）开始制备下表中的实施例349-361。
实施例362
(R)-N1-(1-氨基-3-羟基丙烷-2-基)-4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-(2-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2- (4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯
如关于实施例246、步骤C所述，使用(R)-(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g, 1.04 mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.46g, 2.08 mmol)制备标题化合物：LCMS [M+1]+: 930。
步骤B: (R)- 2,2,2-三氟乙酸-3-氨基-2-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氨磺酰基- 3-(2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙酯
如关于实施例244、步骤C所述，使用(R)-(2-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.39 g, 0.42 mmol)制备标题化合物以得到作为固体的(R)-2,2,2-三氟乙酸3-氨基-2-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氨磺酰基-3-(2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙酯的粗产物：LCMS [M+1]+: 806。
步骤C: (R)-N1-(1-氨基-3-羟基丙烷-2-基)-4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(2H-四 唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
在0℃向(R)-2,2,2-三氟乙酸3-氨基-2-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氨磺酰基-3-(2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙酯(0.15 g, 0.265 mmol)在MeOH (3 mL)中的溶液中加入NaOH (42.4 mg, 1.061 mmol)在水(3 mL)中的溶液。将所述混合物在氮气下在室温搅拌4小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱, 5µm, 19 x 150 mm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内2%B至19%B；检测器: 254 nm；保留时间: 6.67 min。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 470; 1H NMR (400 MHz, CD3OD+DCl) δ 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.6Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.05 (d, J = 5.6Hz,1H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.39-3.31 (m, 1H), 3.11-3.01 (m,1H), 3.01-2.89 (m, 1H)。
实施例363
(R)-N1-(1-氨基-3-羟基丙烷-2-基)-4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-(2-(4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰 基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯
如关于实施例246、步骤C所述，使用(R)-(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.80 g, 2.90 mmol)和2-氨基苯并[d]噻唑-4-基硼酸(1.60 g, 5.81 mmol)制备标题化合物：LCMS [M+1]+: 986。
步骤B: 在1,4-二噁烷中的(R)-(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2- 溴苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟丙基) 氨基甲酸叔丁酯(0.65 g, 0.62 mmol)
在0℃向亚硝酸叔丁酯(0.22 g, 2.11 mmol)和溴化铜(II)(copper (II) cromide)(0.36 g, 1.58 mmol)在ACN (15 mL)中的混悬液中加入(R)-(2-(4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.30 g, 1.32 mmol)。将反应混合物在氮气下在室温搅拌4小时。将得到的混合物用水(100 mL)稀释，并用EA (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 200 mL)和盐水(3 x 200 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用50%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1049, 1051 (1: 1)。
步骤C: (R)-(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-氰基苯并[d]噻唑- 4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向(R)-(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-溴苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.65 g, 0.62 mmol)在1,4-二噁烷(6.0 mL)中的溶液中加入Zn(CN)2 (0.22 g, 1.86mmol)、第3代t-Bu XPhos前段催化剂(98 mg, 0.12 mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在55℃搅拌16小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用50%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 996。
步骤D: (R)-(2-(4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄 基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸 叔丁酯
向(R)-(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-氰基苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.20 g,0.20 mmol)在MeOH (2.5 mL)和EA (2.5 mL)中的溶液中加入Pd(OH)2/C (20%wt, 28.2mg, 0.04 mmol)。将混合物用氢气脱气3次。将反应混合物在氢气下在室温搅拌4小时。将得到的混合物过滤，并将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用91%的EA在MeOH中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS[M+1]+: 1000。
步骤E: (R)-2,2,2-三氟乙酸3-氨基-2-(4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)- 2-氨磺酰基-3-(2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙酯
如关于实施例244、步骤C所述，使用(R)-(2-(4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.10 g, 0.10 mmol)制备标题化合物以得到作为固体的(R)-2,2,2-三氟乙酸3-氨基-2-(4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-2-氨磺酰基-3-(2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙酯的粗产物：LCMS [M+1]+: 636。
步骤F: (R)-N1-(1-氨基-3-羟基丙烷-2-基)-4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-4- 基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
在0℃向(R)-2,2,2-三氟乙酸3-氨基-2-(4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-2-氨磺酰基-3-(2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙酯(75 mg, 0.12 mmol)在MeOH (1 mL)中的溶液中加入NaOH (19 mg, 0.47 mmol)在水(1 mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：XBridgeC18 OBD Prep柱100Å, 10µm, 19 mm x 250 mm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内4%B至23%B；检测器: 254和220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 540; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6+DCl): δ 8.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.02(t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.20-3.15 (m,2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.68-2.72 (m, 1H)。
实施例364
(R)-N 1 -(1-氨基-3-羟基丙烷-2-基)-4-(6-氨基吡啶-2-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(6-溴吡啶-2-基)-3-(2- (4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯
如关于实施例246、步骤C所述，使用(R)-(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.50 g, 1.56 mmol)和2-溴-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.89 g, 3.11 mmol)制备标题化合物：LCMS [M+1]+: 993, 995 (1: 1)。
步骤B: (R)-(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)- 2H-四唑-5-基)-4-(6-(2,2,2-三氟乙酰氨基)吡啶-2-基)苯基磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基 甲酸叔丁酯
在室温向(R)-(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(6-溴吡啶-2-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.72 g,0.72 mmol)在1,4-二噁烷(6 mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酰胺(0.41 g, 3.62mmol)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(63.9 mg, 0.72 mmol)、CuI (69.0 mg, 0.36 mmol)和Na2CO3 (0.23 g, 2.17 mmol)。将反应混合物用氮气脱气3次并用微波辐射在120℃照射1.5小时。将得到的混合物用水(50 mL)稀释，并用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 100 mL)和盐水(3 x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用60%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1026。
步骤C: (R)-N1-(1-氨基-3-羟基丙烷-2-基)-4-(6-氨基吡啶-2-基)-3-(2H-四 唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
将(R)-(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4-(6-(2,2,2-三氟乙酰氨基)吡啶-2-基)苯基磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.23 g, 0.22 mmol)在TFA (2 mL)中的溶液在室温搅拌1小时。将得到的溶液在真空下浓缩。将残余物与茴香醚(3 x 5 mL)一起在真空下共蒸发并不经进一步纯化用于下一步。将TFA (2 mL)加入粗产物。将溶液在80℃搅拌1小时。将得到的溶液在真空下浓缩。将残余物溶解在THF (2 mL)中，并向混合物中加入NaOH (2 mL, 2 M)。将反应混合物用氮气脱气3次并在室温搅拌2小时。将得到的溶液在真空下浓缩。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge C18 OBD Prep柱100Å, 10µm, 19 mm x 250 mm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在7 min内5%B至25%B；检测器:254和220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 470; 1H NMR (400 MHz, CD3OD+DCl) δ 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.01 (d, J =7.4 Hz, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.57-3.39 (m, 2H), 3.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H)。
实施例365
(R)-N1-(2-氨基-3-羟丙基)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-(1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2- (4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯
在室温向(R)-(1-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(0.8 g, 0.8 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.44 g, 2.0 mmol)和Pd(PPh3)4 (0.19 g, 0.16 mmol)在1,4-二噁烷(10 mL)中的混合物中加入Na2CO3 (0.26 g,2.4 mmol)在水(2.5 mL)中的溶液。将混合物用氮气脱气3次并在氮气下在80℃搅拌12小时。将得到的混合物冷却至室温，用水(150 mL)稀释，并用EA (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用10%的MeOH在EA中的溶液洗脱以得到标题化合物：LCMS [M+1]+:964。
步骤B: (R)-N1-(2-氨基-3-羟丙基)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基) 苯-1,2-二磺酰胺
将(R)-(1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(0.54 g,0.56 mmol)在TFA (5 mL)中的溶液在80℃搅拌1小时。将得到的混合物冷却至室温。将残余物用HCl ((30 mL, 1 mol/L)溶解。将水相用EA (10 mL)萃取并在真空下浓缩。将残余物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge C18 OBD Prep柱100Å, 10µm, 19 mm x 250mm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8min内3%B至20%B；检测器: 254和220 nm, 以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 470; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.55 (s, 1H), 7.49-7.15 (brs, 3H), 6.72(d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 8.8Hz, 1H), 5.99 (brs, 2H), 5.29-5.09 (brs, 1H), 3.59-3.42 (m, 2H), 3.21-3.15(m, 2H), 3.11-3.02 (m, 1 H)。
实施例366
(S)-4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-N 1 -((3-氨基吡咯烷-3-基)甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: 3-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄 基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺
如关于实施例250、步骤A所述，使用(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(2.99 g, 15.41mmol)制备标题化合物以得到作为固体的期望化合物：LCMS [M+1]+: 898。
步骤B: 4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3- (2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸
如关于实施例250、步骤B所述，使用3-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺(3.0 g, 3.34 mmol)制备标题化合物：LCMS [M+1]+: 798。
步骤C: (S)-3-氨基-3-((4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄 基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸 叔丁酯
如关于实施例250、步骤C所述，使用4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸(0.50 g, 0.63 mmol)制备标题化合物：LCMS [M+1]+: 1011。
步骤D: (S)-4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-N1-((3-氨基吡咯烷-3-基)甲基)-3- (2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例250、步骤D所述，使用(S)-3-氨基-3-((4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.35 g, 0.35 mmol)制备标题化合物以得到作为固体的期望化合物：LCMS [M+1]+: 551; 1H NMR (400 MHz, CD3OD+DCl): δ 8.73 (dd, J = 8.2Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.1 Hz, 1.0 Hz, 1H),7.29-7.26 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 3.86-3.55 (m, 6H), 2.58 (m, 1H), 2.41(m, 1H)。
实施例367
(R)-4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-N1-((3-氨基吡咯烷-3-基)甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-3-氨基-3-((4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基) 氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔 丁酯
如关于实施例250、步骤C所述，使用4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸(500 mg, 0.627mmol)和(S)-3-氨基-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(202 mg, 0.940 mmol)制备标题化合物：LCMS (ESI)[M+1]+: 1011。
步骤B: (R)-4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-N1-((3-氨基吡咯烷-3-基)甲基)-3- (2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例250、步骤D所述，使用(R)-3-氨基-3-((4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.35 g, 0.35 mmol)制备标题化合物以得到作为固体的期望化合物：LCMS [M+1]+: 551; 1H NMR (400 MHz, CD3OD+DCl): δ 8.73 (dd, J = 8.2Hz, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J =8.1 Hz, 1.0 Hz, 1H),7.29-7.25 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 13.4 Hz, 3.6 Hz, 1H),3.72-3.69 (m, 1H), 3.68-3.53 (m, 4H), 2.65-2.49 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 1H)。
实施例368
(S)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-N1-((3-氨基吡咯烷-3-基)甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: 3-(6-氨基吡啶-3-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四 唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺
如关于实施例250、步骤A所述，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(2.83 g, 12.84 mmol)制备标题化合物：LCMS ([M+1]+: 842。
步骤B: 4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4- 甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸
如关于实施例250、步骤B所述，使用3-(6-氨基吡啶-3-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺(2.4 g, 2.85 mmol)制备标题化合物：LCMS [M+1]+: 742。
步骤C: (S)-3-氨基-3-((4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺 酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
如关于实施例250、步骤C所述，使用4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸(0.40 g, 0.54 mmol)制备标题化合物以得到作为固体的期望化合物：LCMS [M+1]+: 955。
步骤D: (S)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-N1-((3-氨基吡咯烷-3-基)甲基)-3-(2H-四 唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例250、步骤D所述，使用(S)-3-氨基-3-((4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.28 g, 0.29 mmol)制备标题化合物：LCMS [M+1]+: 495; 1H NMR(400 MHz, CD3OD+DCl): δ 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.2Hz, 1H), 3.78 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.59 (m, 4H), 2.54 (m, 1H),2.41 (m, 1H)。
实施例369
(R)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-N1-((3-氨基吡咯烷-3-基)甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-3-氨基-3-((4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰 基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
如关于实施例250、步骤C所述，使用4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸(0.40 g, 0.54 mmol)和(S)-3-氨基-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.17 g, 0.81 mmol)制备标题化合物以得到作为固体的期望化合物：LCMS[M+1]+: 955。
步骤B: (R)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-N1-((3-氨基吡咯烷-3-基)甲基)-3-(2H-四 唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例250、步骤D所述，使用(R)-3-氨基-3-((4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.26 g, 0.27 mmol)制备标题化合物：LCMS [M+1]+: 495; 1H NMR(400 MHz, CD3OD+DCl): δ 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.73-7.70 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz,1H), 3.78 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.64-3.54 (m, 4H), 2.54 (m,1H), 2.46-2.35 (m, 1H)。
实施例370
(S)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(2,3-二氨基丙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (S)-(3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺 酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸 苄基叔丁基酯
在室温向(S)-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯(1.0 g,0.91 mmol)在1,4-二噁烷(7 mL)和水(3 mL)中的溶液中加入(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(0.32 g, 1.82 mmol)、Na2CO3 (0.29 g, 2.73 mmol)和Pd(PPh3)4 (0.21 g, 0.18mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌16小时。将得到的混合物用水(100 mL)稀释，并用EA (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 100 mL)和盐水(3 x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用10%的MeOH在DCM中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1102。
步骤B: (S)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(2,3-二氨基丙基)-3-(2H- 四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
向(S)-(3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯(0.68 g, 0.62 mmol)的溶液中加入浓HCl (1 mL, 12.3 mmol)。将混合物在80℃搅拌3小时。将得到的溶液在真空下浓缩。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：XBridge C18 OBD Prep柱100Å, 10µm, 19 mm x 250 mm；流动相A: 含有10 mmol/LNH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在12 min内5%B至5%B；检测器: 254nm；保留时间: 6.54 min。将含有期望产物的级分合并，并在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 508; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O): δ 8.24 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.96-7.81 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62-6.53 (m, 1H), 6.13-6.07 (m, 1H), 3.14-2.80 (m, 4H), 2.54-2.53 (m, 1H)。
实施例371
(S)-4-(2-氨基喹啉-8-基)-N1-(2,3-二氨基丙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (S)-(3-(4-(2-氨基喹啉-8-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2- (4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸二叔丁酯
如关于实施例246、步骤C所述，使用(S)-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸二叔丁酯(0.80 g, 0.75 mmol)和(2-氨基喹啉-8-基)硼酸(0.35 g, 1.80 mmol)制备标题化合物：LCMS [M+1]+: 1079。
步骤B: (S)-4-(2-氨基喹啉-8-基)-N1-(2,3-二氨基丙基)-3-(2H-四唑-5-基) 苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用(S)-(3-(4-(2-氨基喹啉-8-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸二叔丁酯(0.17 g, 0.16 mmol)在DCM (6.0 mL)中的溶液制备标题化合物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge Prep C18 OBD柱19 x 250 mm 10µm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8min内5%B至30%B; 254/220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 519; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H),7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.9 Hz, 1.5Hz, 1H), 6.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67-6.58 (m,1H), 6.39-6.27 (m, 2H), 5.85 (brs, 3H), 3.12-2.64 (m, 3H), 2.66-2.51 (m, 2H)。
以与关于实施例371描述的方式类似的方式，从(S)-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸二叔丁酯或(S)-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯和对应的硼酸或硼酸酯（它们如本文中所述制备，或它们可从商业来源得到）开始，制备下表中的实施例372-374。
实施例375
(R)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(2,3-二氨基丙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-(3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺 酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸 二叔丁酯
在室温向(R)-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸二叔丁酯(1.0 g, 0.94mmol)在1,4-二噁烷(10 mL)和水(2.5 mL)中的溶液中加入(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(0.5 g, 2.82 mmol)、Na2CO3 (0.29 g, 2.81 mmol)和Pd(PPh3)4 (0.22 g, 0.20mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将得到的混合物在氮气下在80℃搅拌16小时。将得到的混合物用水(100 mL)稀释，并用EA (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1 x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用10%的MeOH在EA中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1068。
步骤B: (R)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(2,3-二氨基丙基)-3-(2H- 四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用(R)-(3-(4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸二叔丁酯(0.80 g, 0.75 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物加入TFA (4 mL)中。将混合物在80℃搅拌1小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：Atlantis Prep T3 OBD柱, 19 x 250mm, 10µm；流动相A: 含有50 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度:在5 min内0%B至5%B ; 254 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS ([M+1]+: 508; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H),6.20 (brs, 3H), 6.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.09-2.83 (m, 4H), 2.65-2.61 (m,1H)。
以与关于实施例375描述的方式类似的方式，从(R)-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸二叔丁酯和对应的硼酸或硼酸酯（它们如本文中所述制备，或它们可从商业来源得到）开始制备下表中的实施例376-378。
实施例379
(S)-N 1 -(1-氨基-3-羟基丙烷-2-基)-4-(2-(氨基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (S)-((4-(4-(N-(1-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氨磺酰基)-3- (N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-苯并 [d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸(0.60 g, 0.89mmol)在THF (6 mL)中的搅拌溶液中加入(S)-(3-羟基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丙基)氨基甲酸苄酯(0.43 g, 1.33 mmol)和TEA (0.37 mL, 2.67 mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在0℃搅拌10 min。然后加入NCS (0.24 g, 1.78mmol)并将混合物在氮气下在0℃搅拌1.5小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物用EA (100 mL)溶解，用盐水(3 x 1 00 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用40%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1117。
步骤B: (S)-N1-(1-氨基-3-羟基丙烷-2-基)-4-(2-(氨基甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用(S)-((4-(4-(N-(1-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氨磺酰基)-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.35 g, 0.31 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X BridgeC18 OBD Prep柱100Å, 10µm, 19 mm x 250 mm；流动相A：含有10mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 25 mL/min；梯度: 在8 min内3%B至15%B；检测器: 254和220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1 523; 1H NMR (400MHz, CD3COCD3+DCl): δ 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H),6.15-6.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.83-5.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.58-5.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.55-2.53 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.28-2.22(m, 1H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 1H)。
实施例380
(S)-N1-(1-氨基-3-羟基丙烷-2-基)-4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (S)-(2-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2- (4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸苄酯
在室温向(S)-(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸苄酯(1.0 g, 1.00 mmol)在1,4-二噁烷(7 mL)和水(3 mL)中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.41 g, 2.0 mmol)、Na2CO3 (0.32 g, 3.01 mmol)和Pd(PPh3)4 (0.23g, 0.20 mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌16小时。将得到的混合物用水(50 mL)稀释，并用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 50mL)和盐水(3 x 50 mL)洗涤，经无水Na2CO3干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用10%的MeOH在DCM中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 964。
步骤B: (S)-N1-(1-氨基-3-羟基丙烷-2-基)-4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(2H-四 唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
将(S)-(2-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸苄酯(0.50 g, 0.52 mmol)在TFA (5 mL)中的溶液在80℃搅拌2小时。将得到的溶液在真空下浓缩。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Select CSH Prep C18 OBD柱, 5µm, 19 x 150 mm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内5%B至35%B；检测器: 254和220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 470; 1H NMR (400 MHz, CD3OD+DCl): δ 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H),6.15 (dd, J = 5.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.55-3.52 (m, 1H),3.45-3.42 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 3.08-3.03 (m, 1H)。
实施例381
(S)-N1-(1-氨基-3-羟基丙烷-2-基)-4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (S)-(2-(4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰 基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟基丙基)氨基甲酸苄酯
向(S)-(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟基丙基)氨基甲酸苄酯(1.7 g, 1.70 mmol)在1,4-二噁烷(10 mL)和水(2.5 mL)中的溶液中加入(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(0.66 g, 3.41mmol)、PdCl2(dppf)加成化合物CH2Cl2 (0.28 g, 0.34 mmol)和Na2CO3 (0.54 g, 5.11mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌16小时。将得到的混合物用水(50 mL)稀释，并用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 50 mL)和盐水(3 x 50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用80%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1 ]+: 1020。
步骤B: (S)-(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-溴苯并[d]噻唑-4- 基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸苄酯
如关于实施例275、步骤B所述，使用(S)-(2-(4-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟基丙基)氨基甲酸苄酯(0.90 g, 0.88 mmol)制备标题化合物：LCMS [M+1]+: 1083, 1085(1: 1)。
步骤C: (S)-(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-氰基苯并[d]噻唑- 4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸苄酯
向(S)-(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-溴苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸苄酯(0.60 g, 0.55mmol)和第3代t-BuXPhos前段催化剂(0.09 g, 0.11 mmol)在DMF (5 mL)中的溶液中加入二氰基锌(0.13 g, 1.11 mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下用微波辐射在55℃照射6小时。将得到的混合物用水(50 mL)淬灭，并用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 50 mL)和盐水(3 x 50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1030。
步骤D: (S)-(2-(4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄 基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟基丙基)氨基甲 酸苄酯
向(S)-(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-氰基苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸苄酯(0.20 g,0.19 mmol)在MeOH (10 mL)中的溶液中加入Pd(OH)2/C (20%Pd, 1.48 mg, 9.71µmol)。将混合物用氢气脱气3次并在氢气下(30 atm)在室温搅拌6小时。将得到的混合物过滤，并将滤液在真空下浓缩以得到标题化合物，将其不经进一步纯化直接用于下一步：LCMS [M+1]+: 900。
步骤E: (S)-N1-(1-氨基-3-羟基丙烷-2-基)-4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-4- 基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
将(S)-(2-(4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸苄酯(0.14g, 0.13 mmol)在TFA (4 mL)中的溶液在60℃搅拌1小时。将得到的溶液在真空下浓缩。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge Prep C18 OBD柱19 x 250 mm 10µm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8min内3%B至21%B；检测器: 254和220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 540; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.25 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.93-7.82 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.6 Hz,1H), 4.07 (s, 2H), 3.82-3.39 (m, 3H), 2.96-2.79 (m, 2H)。
实施例382
(S)-N1-(1-氨基-3-羟基丙烷-2-基)-4-(6-氨基吡啶-2-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (S)-(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(6-溴吡啶-2-基)-3-(2- (4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸苄酯
如关于实施例246、步骤C所述，使用(S)-(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸苄酯(1.50g, 1.50 mmol)和(6-溴吡啶-2-基)硼酸(0.61 g, 3.01 mmol)制备标题化合物以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1027, 1029。
步骤B: ((2S)-2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(6-溴吡啶-2-基)-3- (2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基) 氨基甲酸苄酯
在室温向(S)-(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(6-溴吡啶-2-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸苄酯(1.10 g, 1.07mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中加入3,4-二氢-2H-吡喃(0.18 g, 2.14 mmol)和4-甲基苯磺酸(37 mg, 0.214 mmol)。将反应混合物用氮气脱气3次并在室温搅拌3小时。将得到的混合物在真空下浓缩并用EA (200 mL)稀释。将有机层用水(3 x 150 mL)和盐水(150 mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用60%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1111,1113 (1: 1)。
步骤C: ((2S)-2-(4-(6-氨基吡啶-2-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)- 3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙 基)氨基甲酸苄酯
在室温向((2S)-2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(6-溴吡啶-2-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)氨基甲酸苄酯(0.60 g, 0.540 mmol)在1,4-二噁烷(10 mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酰胺(0.61 g, 5.40 mmol)、CuI (0.10 g, 0.54 mmol)、Cs2CO3 (0.88 g, 2.70 mmol)和N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(95 mg, 1.08 mmol)。将混合物用氮气脱气3次并用微波辐射在100℃照射3小时。将得到的反应混合物在真空下浓缩，用EA (150 mL)稀释。将有机层用水(3 x 100 mL)和盐水(150 mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用80%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1048。
步骤D: (S)-N1-(1-氨基-3-羟基丙烷-2-基)-4-(6-氨基吡啶-2-基)-3-(2H-四 唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用((2S)-2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(6-溴吡啶-2-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)氨基甲酸苄酯(0.40 g, 0.360 mmol)制备标题化合物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge C18 OBD Prep柱100Å, 10µm, 19 mm x 250mm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在7min内5%B至25%B；检测器: 254和220 nm；保留时间: 4.75 min。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 470; 1H NMR (400 MHz, CD3OD+DCl)δ 8.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz,1H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.70-3.69 (m, 1H),3.56-3.40 (m, 2H), 3.14-2.97 (m, 2H)。
实施例383
(R)-4-(2-(氨基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(1-氨基丙烷-2-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: N-[(2R)-2-[(2-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-[2-({[(叔丁氧基) 羰基]氨基}甲基)-1H-1,3-苯并二唑-4-基]-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环 [6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯)磺酰氨基]丙基]氨基甲酸苄酯
在0℃向4-(2-(氨基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-2-(N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)苯亚磺酸(0.60 g, 0.89 mmol)在THF (6 mL)中的搅拌溶液中加入(R)-2-氨基丙基氨基甲酸苄酯(0.28 g, 1.34 mmol)和TEA (0.36 mL,2.67 mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在0℃搅拌10分钟。然后加入NCS(0.24 g, 1.78mmol)并将混合物在氮气下在0℃搅拌1.5小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物用EA (100 mL)溶解，然后用盐水(3 x 1 00 mL)洗涤。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用70%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1101。
步骤B: (R)-4-(2-(氨基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(1-氨基丙烷-2-基)- 3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用N-[(2R)-2-[(2-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-[2-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)-1H-1,3-苯并二唑-4-基]-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯)磺酰氨基]丙基]氨基甲酸苄酯(0.30 g, 0.27 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge Shield RP18 OBD柱, 5µm, 19 x 150mm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内5%B至5%B；检测器: 254和220 nm；保留时间: 5.4 min。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 507。1H NMR (400 MHz, CD3OD+DCl): δ 8.48 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03-7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.95-3.92 (m, 1H),2.99-2.98 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
实施例384
(R)-N1-(1-氨基丙烷-2-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8- 基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙基)氨基甲酸苄酯
在室温向(R)-(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙基)氨基甲酸苄酯(0.75 g, 0.76 mmol)在1,4-二噁烷(10.0 mL)和水(2.5 mL)中的溶液中加入咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基硼酸(0.25 g, 1.53mmol)、Na2CO3 (0.24 g, 2.29 mmol)和Pd(dppf)Cl2加成化合物CH2Cl2 (0.13 g, 0.15mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下用微波辐射在130℃照射1小时。将得到的混合物用水(100 mL)稀释，并用EA (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x200 mL)和盐水(3 x 200 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 972。
步骤B: (R)-N1-(1-氨基丙烷-2-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-(2H-四 唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
将(R)-(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙基)氨基甲酸苄酯(0.30 g, 0.31mmol)在TFA (2 mL)中的搅拌溶液在氮气下搅拌1小时。将得到的溶液在真空下浓缩。将残余物与茴香醚(3 x 3 mL)一起在真空下共蒸发。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge Prep Amide OBD柱19 x 150 mm, 5 μm, 13 nm；流动相A：含有10 mmo/LNH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内90%B至80%B；检测器: 254和220 nm；保留时间: 6.15 min。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 478; 1H NMR (300 MHz, CD3OD+DCl) δ 8.40 (d, J = 8.1 Hz,1H), 8.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H),7.61-7.58 (m, 1H), 6.95-6.79 (m, 2H), 3.98-3.69 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 13.2Hz, 4.2 Hz, 1H), 3.06-2.91 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
实施例385
4-(2-(氨基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(1,3-二氨基丙烷-2-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (2-(2’,3’-二氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄 基)-2H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-4-基磺酰氨基)丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯
在室温向(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯(4.00 g, 3.80 mmol)在1,4-二噁烷(40 mL)和水(10 mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4 (0.87 g, 0.75 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯-1,2-二胺(2.20 g, 9.41 mmol)和Na2CO3 (1.20 g, 11.3 mmol)。将混合物用氮气脱气3次并在氮气下在80℃搅拌16小时。将得到的混合物用水(100 mL)淬灭，并用EA (3 x 200 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x400 mL)和盐水(3 x 400 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用60%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1043。
步骤B: N-[2-({4-[2-氨基-3-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙酰氨基)苯基]-2- {双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环 [6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯}磺酰氨基)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨 基}丙基]氨基甲酸叔丁酯
在室温向(2-(2',3'-二氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基磺酰氨基)丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯(1.0 g, 0.96 mmol)在THF (10 ml)中的溶液中加入2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸(0.17g, 0.96 mmol)、HATU (1.10 g, 2.9 mmol)和TEA (0.40 mL, 2.88 mmol)。将反应混合物用氮气脱气3次并在室温搅拌过夜。将得到的混合物用水(100 mL)淬灭，然后用EA (3 x100 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 200 mL)和盐水(3 x 200 mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用60%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1200。
步骤C: N-{[4-(4-{[1,3-双({[(叔丁氧基)羰基]氨基})丙烷-2-基]氨磺酰基}- 2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯- 3-基]-3-{[(4-甲氧基苯基)甲氧基]({[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基})亚磺酰基}苯基)-1H- 1,3-苯并二唑-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
将N-[2-({4-[2-氨基-3-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基} 乙酰氨基)苯基]-2-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯}磺酰氨基)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.89 g, 0.74 mmol)在AcOH (8 mL)中的溶液在60℃搅拌0.5小时。在真空下除去溶剂以得到粗产物，将其不经进一步纯化用于下一步：LCMS [M+1]+: 1182。
步骤D: 4-(2-(氨基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(1,3-二氨基丙烷-2-基)- 3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用N-{[4-(4-{[1,3-双({[(叔丁氧基)羰基]氨基})丙烷-2-基]氨磺酰基}-3-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(0.85 g, 0.72 mmol)制备标题化合物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge C18 OBD Prep柱100Å, 10µm, 19 mm x 250 mm；流动相A: 含有10 mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在6 min内5%B至17.5%B；检测器: 254和220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 522; 1H NMR (400 MHz, CD3OD+DCl): δ 8.49 (d, J = 8.2 Hz,1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz,1H), 6.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.68 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.93-2.75 (m, 4H)。
实施例386
N1-(1,3-二氨基丙烷-2-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3- (2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯
在室温向(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯(0.70 g, 0.66 mmol)在1,4-二噁烷(8 mL)和水(2 mL)中的溶液中加入咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基硼酸(0.11 g,0.66 mmol)、Na2CO3 (0.21 g, 1.98 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (0.11 g, 0.13 mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下用微波辐射在130℃照射1.5小时。将得到的混合物用水(50 mL)淬灭，然后用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 50 mL)和盐水(3 x 50 mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用80%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1054。
步骤B: N1-(1,3-二氨基丙烷-2-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-(2H-四 唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例244、步骤C所述，使用(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯(0.24 g, 0.23 mmol)制备标题化合物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge Prep C18 OBD柱19 x 250 mm, 10µm；流动相A: 含有10mmol/L NH4HCO3的水，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在10 min内3%B至33%B；检测器: 254和220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS[M+1]+: 493; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 + DCl): δ 8.88-8.84 (m, 1H), 8.69 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.29-8.12 (m, 2H), 7.41-7.27 (m,2H), 4.09-4.18 (m, 1H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H)。
实施例387-392
用于平行制备磺酰胺实施例387-392的一般操作：
向各自含有所需的商购可得的或已知的胺(0.13 mmol)的一组小瓶中加入磺酰氯溶液(45 mg, 0.044 mmol)，随后加入Et3N (0.018 mL, 0.13 mmol)。将小瓶盖帽，并将混合物在室温搅拌5小时。然后向反应混合物中加入TFA (0.5 mL)，并将混合物在室温搅拌1.5小时。该时间以后，将甲苯(1 mL)加入每个小瓶中并将混合物在真空中浓缩。然后向每个小瓶中加入TFA (1.0 mL)和茴香醚(0.019 mL, 0.17 mmol)。将小瓶盖帽，并将反应混合物在搅拌下加热至80℃保持45 min。该时间以后，将反应混合物在真空中浓缩。然后将粗制的残余物溶解在DMSO (1.0 mL)中并过滤。将粗产物通过质量触发的制备型HPLC [WatersSunfire C18柱, 5 μm, 19x100 mm，使用从最初8-10%至最终21-36%的MeCN (0.1%TFA)在水(0.1%TFA)中的溶液的梯度范围，25 mL/min, 8-12 min运行时间]纯化以得到实施例387-392。
实施例393
(R)-N 1 -(1-氨基丙烷-2-基)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-(2-((4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3- (1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯和(R)-(2-((4- (6-氨基吡啶-3-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四 唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
将装有(R)-(2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯和(R)-(2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(4 g, 4.22 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1.857 g, 8.44 mmol)、碳酸钠(1.342 g, 12.66 mmol)和PdCl2(dppf)(0.689 g,0.844 mmol)、二噁烷(20 mL)和水(5 mL)的烧瓶密封并脱气。将得到的混合物在80℃加热过夜。将反应混合物在CELITE上过滤以除去钯。将滤液浓缩，并使用(0-10)%MeOH/DCM作为流动相通过硅胶柱色谱法纯化以得到标题化合物。LC/MS [M+H]+: 914.80。
步骤B: (R)-N 1-(1-氨基丙烷-2-基)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基) 苯-1,2-二磺酰胺
在0℃向(R)-(2-((4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯和(R)-(2-((4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(3.5 g, 3.83 mmol)在DCM (2 mL)中的溶液中加入茴香醚(2 g, 18.5 mmol)和TFA (10 g, 87.7 mmol)。将反应物在0℃搅拌30分钟。除去挥发物以后，将残余物用SCX离子交换柱处理(加载样品并用MeOH冲洗，用7 N的氨在MeOH中的溶液将产物冲洗出)以得到游离胺。将残余物溶解在TFA (10 g, 87.7 mmol)中。将得到的混合物在80℃搅拌1.0小时。除去挥发物以后，将残余物通过反相HPLC (0-30%ACN/水作为洗脱液, 0.05%氢氧化铵作为添加剂)纯化以得到期望产物。LC/MS [M+H]+:454.30。
以与关于实施例393描述的方式类似的方式，从对应的硼酸或硼酸酯和芳基碘化物（其如本文中所述制备或其可从商业来源得到）开始制备下表中的下述实施例。
实施例425
4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1 -((3R,5S)-5-(氨基甲基)吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (2S,4R)-4-(((4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄 基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)亚磺酰基)氨基)-2-((1,3-二 氧代异吲哚啉-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(2S,4R)-4-(((4-(2-氨基-1H-苯并[d] 咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基) 苯基)亚磺酰基)氨基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(2S,4R)-4-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(2S,4R)-4-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(参考实施例101, 1400 mg, 1.251 mmol)、碳酸钠(398 mg, 3.75 mmol)、(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(332 mg, 1.877 mmol)和PdCl2(dppf)(204 mg, 0.250 mmol)在二噁烷(10 ml)和水(2.5 ml)中的混悬液在100℃加热17小时。将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩。将粗制物质通过硅胶色谱分离(用0-20%的MeOH在DCM中的溶液洗脱)以得到期望产物。LCMS: 1124.9。
步骤B: 3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-6-((((3R,5S)-5-(氨基甲基)吡咯 烷-3-基)氨基)亚磺酰基)-2-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺
向(2S,4R)-4-(((4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)亚磺酰基)氨基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(2S,4R)-4-(((4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)亚磺酰基)氨基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200 mg,0.179 mmol)在EtOH (10 ml)中的溶液中加入肼(17.18 mg, 0.536 mmol)。将反应混合物加热至60℃保持2小时。在真空中除去溶剂。将残余物溶解在5 ml甲醇中并穿过10 mlAgilent BE-SCX离子交换树脂柱(Agilent BE-SCX ino exchange resin column)过滤，并用7N的氨在甲醇中的溶液洗涤。将滤液浓缩，然后溶解在TFA (5 ml)中，加热至80℃保持1小时。LC-MS表明去保护结束。将反应混合物浓缩并通过Gilson (3-60%的乙腈在含有0.1%氨的水中的溶液)纯化以得到标题化合物。LC/MS [M+H]+: 534.37。
实施例426
(S)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1 -(1-氨基-3-羟基丙烷-2-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (S)-(2-((4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨 磺酰基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁 酯和(S)-(2-((4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)- 3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(445 mg, 2.51 mmol)、(S)-(2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯和(S)-(2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(参考实施例88; 1010 mg, 1.048 mmol)、碳酸钠(222 mg, 2.096 mmol)、Pd (dppf)Cl2 (153 mg,0.210 mmol)放在反应小瓶中。加入二噁烷(7859µl)和水(2620µl)。将反应物脱气，并然后在80℃加热12小时。将反应混合物通过柱色谱法(0-100%EtOAc/EtOH (3/1)至己烷)纯化以得到标题化合物(两种四唑位置异构体的混合物)。LC/MS [M+H]+: 969.8。
步骤B: (S)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1-(1-氨基-3-羟基丙烷-2- 基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
将(S)-(2-((4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯和(S)-(2-((4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(283 mg,0.292 mmol)在TFA/DCM (1/1, 2 mL)中的溶液在室温搅拌1小时。将反应物浓缩并与甲苯一起共蒸发3次。将残余物再溶解在TFA中并在80℃加热1小时，然后冷却至室温并浓缩。将残余物溶解在DMSO (4 mL)中并通过Gilson (3-45%CH3CN/含有0.05%TFA的水)纯化。将正确的级分合并和浓缩，再溶解在CH3CN中，并加入300 uL 1.25 M的HCl在MeOH中的溶液。将所述混合物在室温搅拌1小时，并然后加入水。将产物低压冻干以得到标题化合物。LC/MS[M+H]+: 509.3。
以与关于(S)-4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1 -(1-氨基-3-羟基丙烷-2-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺(上面紧挨着)所述类似的方式，从对应的硼酸或硼酸酯和对应的碘芳基磺酰胺（其如本文中所述制备或其可从商业来源得到）开始制备下表中的实施例。
实施例437
4-(2-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基)-N1 -(1,3-二氨基丙烷-2-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-氯吡啶-4-基)-3-(1-(4-甲 氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯和(2- ((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-氯吡啶-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H- 四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯
将Pd(dppf)Cl2 (103 mg, 0.141 mmol)、碳酸钠(299 mg, 2.82 mmol)、(2-氯吡啶-4-基)硼酸(244 mg, 1.552 mmol)和(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯和(2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯(1500 mg, 1.411 mmol)放在反应小瓶中。加入二噁烷(10 mL)和水(3.5 mL)。将反应物脱气并在80℃加热4小时。将反应物通过柱色谱法(0-60%己烷/EtOAc)纯化以得到标题化合物。LC/MS [M+H]+: 1048.9。
步骤B: 3-(三丁基甲锡烷基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
将3-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶(1.27 g, 6.41 mmol)溶解在无水THF (32.1 ml)中并冷却至-78℃。逐滴加入异丙基氯化镁(3.53 ml, 7.05 mmol)。将得到的混合物在-78℃搅拌10分钟，然后加入三丁基氯锡烷(2.422 g, 7.44 mmol)。将混合物在-78℃搅拌10分钟，然后将其温热至室温。将反应混合物通过柱色谱法(100%己烷至90%EtOAc/EtOH (3/1)在己烷中的溶液(over hexane))纯化以得到标题化合物。LC/MS [M+H]+: 410.4。
步骤C: (2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-(咪唑并[1,2-a]嘧啶- 3-基)吡啶-4-基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙烷-1,3-二基) 二氨基甲酸二叔丁酯和(2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-(咪唑并[1,2-a] 嘧啶-3-基)吡啶-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙烷-1,3- 二基)二氨基甲酸二叔丁酯
将(2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)吡啶-4-基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯和(2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)吡啶-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯(0.899 g, 0.857 mmol)在DMF(3 mL)中的溶液加入3-(三丁基甲锡烷基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(0.25 g, 0.612 mmol)中，随后加入PalladiumTetrakis (0.071g, 0.061 mmol)。将反应混合物脱气并在90℃加热3小时。将反应物通过柱色谱法(100%己烷至90%EtOAc/EtOH ((3/1)在己烷中的溶液(over hexane))纯化以得到标题化合物。LC/MS [M+H]+: 1132.1。
步骤D: (2-((4-(2-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄 基)氨磺酰基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙烷-1,3-二基)二 氨基甲酸二叔丁酯和(2-((4-(2-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧 基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙烷-1,3-二 基)二氨基甲酸二叔丁酯
将(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)吡啶-4-基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯和(2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)吡啶-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯(89 mg, 0.079 mmol)溶解在EtOH (1 mL)中。加入肼(24.69µl, 0.787mmol)和水(25 uL)。将混合物在80℃加热30分钟。将粗制的反应混合物浓缩并直接用在下一步中。LC/MS [M+H]+: 1096.1。
步骤E: 4-(2-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基)-N1-(1,3-二氨基丙烷-2-基)- 3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
将(2-(4-(2-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯和(2-((4-(2-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯(86 mg, 0.079 mmol)在DCM/TFA (2mL/1mL)中在室温搅拌0.5小时。将反应混合物浓缩并与甲苯一起共蒸发3次。将残余物在纯净的TFA (2 mL)中在80℃加热45分钟。将反应物浓缩并将残余物用Gilson (2-30%的CH3CN/含有0.1%TFA的水)纯化，并将正确的级分浓缩，并通过再次用Gilson (2-30%CH3CN/含有0.1%NH4OH的水)纯化而游离碱化(free-based)。将正确的级分浓缩并低压冻干以得到标题化合物。LC/MS [M+H]+: 535.7。
实施例438
4-(6-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基)-N1 -(1,3-二氨基丙烷-2-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
以与4-(2-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基)-N1 -(1,3-二氨基丙烷-2-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺(实施例437)的合成类似的方式，从(6-氯吡啶-2-基)硼酸和(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯和(2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯开始制备标题化合物。LC/MS [M+H]+: 535.4。
实施例439
(R)-4-(6-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基)-N1 -(吡咯烷-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
以与4-(2-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基)-N1 -(1,3-二氨基丙烷-2-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺的合成类似的方式，从(6-氯吡啶-2-基)硼酸和(R)-3-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(R)-3-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。LC/MS [M+H]+: 532.5。
实施例440
(R)-4-(2-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基)-N1 -(吡咯烷-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
以与4-(2-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基)-N1 -(1,3-二氨基丙烷-2-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺(实施例12)的合成类似的方式，从(2-氯吡啶-4-基)硼酸和(R)-3-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(R)-3-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。LC/MS [M+H]+: 532.2。
实施例441
4-(2-((S)-2-氨基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((R)-吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: 2',3'-二氨基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5- 基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺
将3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺(8 g, 9.13 mmol)、2-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(7.24 g, 27.4 mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(1.055 g,0.913 mmol)和碳酸钠(2.90 g, 27.4 mmol)在二噁烷(100 ml)和水(30 ml)中的混悬液脱气并在80℃加热17小时。将混合物用AcOEt稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以得到3'-氨基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-2'-硝基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺和2',3'-二氨基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺的约1: 1混合物，将其通过ISCO柱(220 g, 0-30%、30%、30-100%的EtOAc在己烷中的溶液)分离。LC/MS [M+H]+: 856和886。
步骤B: (S)-(4-((2-氨基-3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲 氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4'-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基) 氨基)-4-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将2',3'-二氨基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺(1.5 g, 1.752 mmol)、(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸(0.5 g, 2.46 mmol)和EDC (0.381 g, 2,452mmol)加入装有50 ml DCM的100 ml烧瓶中，但是除N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.321 g, 2.63mmol)以外，其在搅拌1分钟以后加入。将该溶液在室温搅拌2小时。然后将反应溶液用KHSO4洗涤并用硫酸镁干燥。将溶剂除去以得到固体，将其直接用于下一步。LC/MS [M+H]+: 1042。
步骤C: (S)-(1-(4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄 基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将(S)-(4-((2-氨基-3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4'-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-4-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.752 g, 1.824 mmol)溶解在乙酸(40 ml)中并在60℃搅拌2小时。将溶剂除去并将粗制物质通过柱色谱法纯化（用己烷/EtOAc洗脱）。LC/MS [M+H]+:1024。
步骤D: 2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨 基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸
将(S)-(1-(4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.43 g, 1.397 mmol)溶解在40 ml THF中，向其中加入1M TBAF (7ml, 7 mmol)并搅拌30分钟。将反应物用KHSO4洗涤，并用乙酸乙酯萃取和干燥(MgSO4)。将溶剂除去以得到固体。LC/MS [M+H]+: 924。
步骤E: (R)-3-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-((S)-2-((叔丁氧 基羰基)氨基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基) 磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸(0.2 g, 0.217mmol)、(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.121 g, 0.65o mmol)、TEA (0.091 ml, 0.650mmol)和NCS (0.087 g, 0.650 mmol)加入装有15 ml THF的50 ml烧瓶中并在室温搅拌30分钟。将反应混合物与Na2S2O3水溶液一起搅拌30分钟，用乙醚稀释。将有机层分离，用KHSO4水溶液洗涤并经MgSO4干燥和浓缩以得到固体，将其用在下一步中。LC/MS [M+H]+: 1108。
步骤F: 4-(2-((S)-2-氨基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((R)-吡咯烷-3- 基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
将(R)-3-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(240 mg, 0.217 mmol)溶解在10 ml DCM中，向其中加入3滴茴香醚。此后，加入2 ml TFA并作为溶液在室温搅拌2小时。将溶剂除去并加入甲苯，并将溶剂再次在真空下除去。加入5 ml TFA，并将反应物在80℃搅拌1小时。将溶剂除去以得到泥状的粗产物，将其通过HPLC RP HPLC Gilson (3-37%的水在含有0.05%NH4OH的乙腈中的溶液)纯化。LC/MS [M+H]+:274 (双阳离子(dication))。
使用上面关于4-(2-((S)-2-氨基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((R)-吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺描述的操作，使用指示的羧酸作为SM合成下表中的化合物。
实施例447
2-氨基-N-(2-氨基乙基)-4'-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)-5-氯-3'-氨磺酰基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
步骤A: 2-氨基-3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H- 四唑-5-基)-4'-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯
将3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺(7 g, 7.99 mmol)、2-氨基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(6.64 g, 23.98 mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.924 g, 0.799 mmol)和碳酸钠(2.54 g, 23.98 mmol)在二噁烷(120 ml)和水(40 ml)中的混悬液脱气并在80℃加热17小时。将混合物用AcOEt稀释。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物通过ISCO柱(220 g, 0-30%、30%、30%-100%的EtOAc在己烷中的溶液)纯化。LC/MS [M+H]+: 899.53。
步骤B: 2-氨基-3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄基)- 2H-四唑-5-基)-4'-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸
在搅拌下在室温向2-氨基-3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4'-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(1.8 g, 2.002 mmol)在THF (20.00 ml)和MeOH (20 ml)中的溶液中加入LiOH (10.01ml, 20.02 mmol)。将得到的溶液温热至室温并搅拌过夜。将混合物用EtOAc (100 ml)稀释，将有机层分离，用KHSO4水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗制物质直接用在下一步中。LC/MS [M+H]+: 885.52。
步骤C: (2-(2-氨基-3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄 基)-2H-四唑-5-基)-4'-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰氨基) 乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.650 g,3.39 mmol)、2-氨基-3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4'-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(1.5 g,1.695 mmol)和(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.543 g, 3.39 mmol)在DCM (30 ml)中的溶液中加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.207 g, 1.695 mmol)。将所述混合物在室温搅拌3小时，用乙醚(80 ml)稀释。将有机层分离，用KHSO4水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗制物质直接用在下一步中。LC/MS [M+H]+: 1027.73。
步骤D: 2'-氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3'-((2-((叔丁氧基羰 基)氨基)乙基)氨甲酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-亚磺酸
在N2下在室温将(2-(2-氨基-3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4'-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.73g, 1.684 mmol)在THF (50 ml)中的溶液与四丁基氟化铵(6.74 ml, 6.74 mmol)一起搅拌0.5小时。将混合物用AcOEt稀释。将有机层分离，用KHSO4水溶液（2次）和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将粗制物质直接用在下一步中。LC/MS[M+H]+: 927.59。
步骤E: (2-(2-氨基-3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4'-(N-(2-((叔丁氧 基羰基)氨基)乙基)氨磺酰基)-5-氯-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联 苯]-3-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下在0℃向2'-氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3'-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨甲酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-亚磺酸(0.8 g, 0.863 mmol)、(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.415 g, 2.59 mmol)和三乙胺(0.361 ml, 2.59 mmol)在THF (20 ml)中的溶液中加入NCS (0.346 g, 2.59 mmol)。将混合物在相同温度搅拌30分钟。将反应混合物用乙醚(60 ml)稀释。将有机层分离，用1 MNa2CO3、KHSO4水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。LC/MS [M+H]+:1085.75。将残余物通过柱色谱法(80 g ISCO，0-40%、40%、然后40-100%的EtOAc在己烷中的溶液)纯化。纯化的化合物显示LC/MS [M+H]+:1119.79: 将过量的NCS在柱中与(2-(2-氨基-3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4'-(N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯反应以形成(2-(2-氨基-3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4'-(N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨磺酰基)-5-氯-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤F: 2-氨基-N-(2-氨基乙基)-4'-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)-5-氯-3'-氨磺 酰基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
将(2-(2-氨基-3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4'-(N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨磺酰基)-5-氯-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.41 g, 0.366 mmol)溶解在DCM (20 ml)中并在有0.2 ml茴香醚存在下与5 ml TFA一起搅拌3小时。将挥发物在减压下除去。将残余物在离子交换柱上分离(首先用甲醇洗涤，然后用7N的NH3在甲醇中的溶液洗涤以收集期望产物)。将来自离子交换柱的化合物在密闭管中在TFA (10 ml)中在90℃加热60分钟。将TFA除去，并将粗制物质通过Gilson (5-47%的AcCN在含有0.05%TFA的水中的溶液)纯化以得到2-氨基-N-(2-氨基乙基)-4'-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)-5-氯-3'-氨磺酰基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺和N1-(2-氨基乙基)-4-(3-(2-氨基乙基)-6-氯-4-氧代-2-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-8-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺的混合物。将溶液浓缩。将残余物通过制备型TLC (1:1 DCM: 7N的NH3在甲醇中的溶液)分离。LC/MS [M+H]+: 559.38和637.43。
实施例448
4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1 -((1R,2R)-2-氨基环丙基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: 4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-((((1R,2R)-2-((叔丁氧基羰基) 氨基)环丙基)氨基)磺酰基)-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)-2-(双(叔丁氧 基羰基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯和4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰 基)-4-((((1R,2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)氨基)磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄 基)-1H-四唑-5-基)苯基)-2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
在0℃在N2下向4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯基)-2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯和4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯基)-2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(0.2 g, 0.169 mmol)在THF (10 ml)中的溶液中加入四丁基氟化铵(0.372 ml, 0.372 mmol)(1.0 M在THF中)。将反应混合物用10 mLEtOAc稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。将残余物溶解在20 mL DCM中，随后相继加入((1R,2R)-2-氨基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.044 g, 0.254 mmol)、三乙胺(0.034 g,0.339 mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(4.14 mg, 0.034 mmol)和1-氯吡咯烷-2,5-二酮(0.045 g, 0.339 mmol)。将反应混合物浓缩并在硅胶上色谱分离，用0-10%的甲醇在DCM中的溶液洗脱以得到标题化合物。[M+H]+: 1251.56。
步骤B: 4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1-((1R,2R)-2-氨基环丙基)-3- (1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
在0℃向4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-((((1R,2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)氨基)磺酰基)-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)-2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯和4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-((((1R,2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)氨基)磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)-2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(98 mg, 0.078 mmol)在DCM (0.5 mL)中的溶液中加入茴香醚(85 mg, 0.783 mmol)和TFA(893 mg, 7.83 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。除去挥发物以后，将残余物用SCX离子交换柱处理(加载样品并用MeOH冲洗，将产物用7 N的氨在MeOH中的溶液冲洗出)以得到游离胺。将残余物溶解在TFA (893 mg, 7.83 mmol)中。将得到的混合物在80℃搅拌0.5小时。除去挥发物以后，将残余物通过反相HPLC (0-30%ACN/水作为洗脱液, 0.05%氢氧化铵作为添加剂)纯化以得到期望产物。LC/MS [M+H]+: 491.37。
实施例449
4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1 -(2-氨基乙基)-N 1 -甲基-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
以与实施例448类似的方式，从(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯开始制备该化合物。LC/MS [M+H]+: 493.38。
实施例450
(R)-2-氨基-N-(2-氨基乙基)-5-氯-4'-(N-(吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-3'-氨磺酰基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
按照关于实施例447的相同操作，使用(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯构建磺酰胺，制备该化合物。LC/MS [M+H]+: 586。
实施例451
4-氨基-N-(2-氨基乙基)-4'-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)-3'-氨磺酰基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
步骤A: 4-氨基-3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4'-(N-(2-((叔丁氧基羰基) 氨基)乙基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯
将(2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1 g, 1.071 mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.025g, 0.021 mmol)、碳酸钠(0.34 g, 3.21 mmol)和2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.891 g, 3.21 mmol)加入配有搅拌棒和回流冷凝器的50 ml烧瓶中。然后将烧瓶放在氮气下并加入溶剂。将反应物在80℃搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥并将溶剂除去以得到泥状物，将其通过柱(乙酸乙酯在己烷中的溶液0-30，保持30-100%)纯化以得到标题化合物。LC/MS [M+H]+: 958。
步骤B: 4-氨基-3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4'-(N-(2-((叔丁氧基羰 基)氨基)乙基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸
将4-氨基-3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4'-(N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(1 g,1.025 mmol)溶解在甲醇和二噁烷中并加入1M LiOH (5.22 ml, 5.22 mmol)，并在70℃搅拌过夜。将溶液用2M HCl酸化，并将有机溶剂在真空下除去。然后将有机物用乙酸乙酯萃取，干燥并将溶剂除去以得到固体。LC/MS [M+H]+: 943。
步骤C: (2-((4'-氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3'-((2-((叔丁氧 基羰基)氨基)乙基)氨甲酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯])-4- 磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将4-氨基-3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4'-(N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(0.13 g,0.138 mmol)、(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.055 g, 0.345 mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.025 g, 0.207 mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺(0.053 g, 0.345 mmol)加入装有20 ml DCM的50 ml烧瓶中，但是除了N,N-二甲基吡啶-4-胺以外，其在搅拌1分钟以后加入。将该溶液在室温搅拌2小时。然后将反应溶液用KHSO4洗涤并用硫酸镁干燥。在真空下除去溶剂以得到产物，将其直接用于下一步。LC/MS [M+H]+:1086。
步骤D: 4-氨基-N-(2-氨基乙基)-4'-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)-3'-氨磺酰基- 2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
将(2-((4'-氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3'-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨甲酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯])-4-磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.15 g, 0.138 mmol)溶解在10 ml DCM中，向其中加入3滴茴香醚。此后，加入2 ml TFA并将溶液在室温搅拌2小时。将溶剂除去，加入甲苯，并再次将溶剂除去。加入5 ml TFA，并将反应物在80℃搅拌1小时。将溶剂除去以得到泥状的粗产物，将其通过RP HPLC Gilson (3-37%的水在含有0.05%NH4OH的乙腈中的溶液)纯化以得到标题化合物。LC/MS [M+H]+: 263 (双阳离子(dication))。
实施例452
2-氨基-N-(4'-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)-3'-氨磺酰基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1, 1'-联苯]-2-基)乙酰胺
步骤A: (2-((2’-氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)- 2H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯])-4-磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将碳酸钠(0.17 g, 1.606 mmol)、(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.50 g, 0.535mmol)、(2-氨基苯基)硼酸(0.220 g, 1.606 mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.0069 g,0.0054 mmol)加入配有搅拌棒和回流冷凝器的50 ml烧瓶中。然后将烧瓶放在氮气下并加入溶剂。将反应物在80℃搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥并将溶剂除去以得到泥状物，将其通过柱(乙酸乙酯在己烷中0-30，保持30-100%)纯化以得到作为固体的纯产物。LC/MS [M+H]+: 899。
步骤B: (2-((3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2'-(2-((叔丁氧基羰基)氨 基)乙酰氨基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯])-4-磺酰氨基)乙基) 氨基甲酸叔丁酯
将2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸(0.146 g, 0.834 mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺(0.13 g, 0.834 mmol)和(2-(2'-氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.25 g, 0.278 mmol)加入装有25 ml DCM的50 ml烧瓶中，但是除了N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.051 g, 0.417 mmol)以外，其在搅拌1分钟以后加入。将该溶液在室温搅拌度过周末。将反应溶液用KHSO4洗涤并用硫酸镁干燥。将溶剂除去以得到液体，将其通过柱色谱法纯化以得到纯产物LC/MS [M+H]+: 1056。
步骤C: 2-氨基-N-(4'-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)-3'-氨磺酰基-2'-(2H-四唑- 5-基)-[1,1'-联苯]-2-基)乙酰胺
将(2-((3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2'-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰氨基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯])-4-磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.206 g, 0.195 mmol)溶解在10 ml DCM中，向其中加入3滴茴香醚。加入2 ml TFA并将溶液在室温搅拌2小时。将溶剂除去，加入甲苯，并再次将溶剂除去。加入5 ml TFA，并将反应物在80℃搅拌1小时。将溶剂除去以得到作为泥状物的粗产物，将其通过RP HPLCGilson (3-37%的水在含有0.05%NH4OH的乙腈中的溶液)纯化以得到固体。LC/MS [M+H]+:248 (双阳离子(dication))。
实施例453
(S)-2,3-二氨基-N-(4'-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)-3'-氨磺酰基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酰胺
步骤A: (2-((3’-氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)- 2H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯])-4-磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将碳酸钠(0.34 g, 3.21 mmol)、(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1 g, 1.071mmol)、(3-氨基苯基)硼酸(0.440 g, 3.21 mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.012 g, 0.0107mmol)加入配有搅拌棒和回流冷凝器的100 ml烧瓶中。将烧瓶放在氮气下并加入溶剂。将反应物在80℃搅拌5小时。将反应物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥并将溶剂除去以得到泡沫，将其通过柱(乙酸乙酯在己烷类中0-30，保持30-100%)纯化以得到固体LC/MS [M+H]+: 899。
步骤B: (3-((3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4'-(N-(2-((叔丁氧基羰 基)氨基)乙基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨 基)-3-氧代丙烷-1,2-二基)(S)-二氨基甲酸二叔丁酯
将(S)-2,3-双((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(0.169 g, 0.556 mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺(0.080 g, 0.556 mmol)和(2-(3'-氨基-3-(N, N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.2 g, 0.222 mmol)加入装有25 ml DCM的50 ml烧瓶中，但是除了N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.041 g, 0.334 mmol)以外，其在搅拌1分钟以后加入。将该溶液在室温搅拌2小时。将反应溶液用KHSO4洗涤并用硫酸镁干燥。将溶剂除去以得到油。LC/MS [M+H]+: 1186。
步骤C: (S)-2,3-二氨基-N-(4'-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)-3'-氨磺酰基-2'- (2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酰胺
将(3-((3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4'-(N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-3-氧代丙烷-1,2-二基)(S)-二氨基甲酸二叔丁酯(0.263g, 0.222 mmol)溶解在10 ml DCM中，向其中加入3滴茴香醚。然后加入2 ml TFA，并将溶液在室温搅拌2小时。将溶剂除去，加入甲苯，并再次将溶剂除去。加入5 ml TFA，并将反应物在80℃搅拌1小时。将溶剂除去以得到作为泥状物的粗产物。LC/MS [M+H]+: 263和291。将产物用RP HPLC Gilson (3-37%的水在含有0.05%NH4OH的乙腈中的溶液)纯化以得到作为固体的产物。
使用上述的操作和指示的羧酸合成下表中的化合物。
实施例455
N1-(2-氨基乙基)-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉
将5-溴-1,2,3,4-四氢喹啉(1.5 g, 7.07 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(5.39 g, 21.22 mmol)、PCy3 PdG2 (0.835 g, 1.415mmol)和乙酸钾(2.082 g, 21.22 mmol)在二噁烷(150 ml)中的混合物脱气并在80℃加热17小时。将该混合物过滤并向滤液中加入100 ml水和乙醚(100 ml)。将有机物分离，干燥(MgSO4)，并浓缩。LC/MS [M+H]+: 260 (双阳离子(dication))。
步骤B: N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-3-(1,2, 3,4-四氢喹啉-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺
将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉(1.775g, 6.85 mmol)、3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺(3 g, 3.43 mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.396 g, 0.343 mmol)和碳酸钠(1.089 g, 10.28 mmol)在1,4-二噁烷(80 ml)和水(25.00 ml)中的混悬液脱气并在80℃加热17小时。将混合物用AcOEt稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗制物质通过柱(80 g, 0-30%EtAOc，然后30%EtOAc和30-100%的EtOAc在己烷中的溶液)纯化。LC/MS [M+H]+: 811.85。
步骤C: 2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑- 5-基)-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苯亚磺酸
在N2下在室温将N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-3-(1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺(2.3g, 2.61mmol)和THF (100 ml)的溶液与四丁基氟化铵(7.83 ml, 7.83 mmol)一起搅拌0.5小时。将混合物用AcOEt稀释，用KHSO4水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将粗制物质直接用于下一步LC/MS [M+H]+: 781。
步骤D: (2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H- 四唑-5-基)-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苯基)磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苯亚磺酸(0.2 g, 0.256 mmol)和(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.123 g, 0.768 mmol)在THF (30 ml)中的溶液中加入NCS (0.103 g, 0.768mmol)。将混合物搅拌30分钟。将反应混合物与Na2S2O3水溶液一起搅拌30分钟并用60 ml乙醚稀释。将有机层分离，用KHSO4水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。LC/MS [M+H]+:939.94。
步骤E: N1-(2-氨基乙基)-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯- 1,2-二磺酰胺
将(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.21 g, 0.224 mmol)溶解在DCM (10 ml)中。将溶液与TFA (10 ml)和2滴茴香醚一起在室温搅拌2小时，并浓缩。将残余物在10 ml TFA中在80℃加热40分钟。将TFA除去，并将粗制物质通过Gilson (5-42%的AcCN在含有0.05%NH4OH的水中的溶液)纯化。将溶液浓缩。将产物真空(0.010 psi)干燥LC/MS [M+H]+: 479.33。
实施例456
N1-(2-氨基乙基)-4-(2-((2-氨基乙基)氨基)吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (2-((4-溴吡啶-2-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将3-溴-2-氟吡啶(3.46 g, 19.66 mmol)、(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.15 g,19.66 mmol)和K2CO3 (8.15 g, 59.0 mmol)在DMSO (40 ml)中在80℃搅拌过夜。将过量的碳酸盐滤出，并用EtOAc洗涤。将混合物用水(60 mL)稀释，用乙醚(100ml)萃取。将萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。将粗制物质通过柱(120 g ISCO，0-30、30、30-100%的EtOAc在己烷中的溶液)纯化LC/MS [M+H]+: 375.20, 373.25。
步骤B: (2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)吡啶-4-基)硼酸
将(2-((4-溴吡啶-2-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.515 g, 14.28 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(10.88 g, 42.8 mmol)、PCy3 PdG2 (1.686 g, 2.86 mmol)和乙酸钾(4.20 g, 42.8 mmol)在二噁烷(100 ml)中的混合物脱气并在80℃加热17小时。将该混合物过滤，并向滤液中加入100 ml饱和KHSO4水溶液和乙醚(100 ml)。将有机物分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。LC/MS [M+H]+:282.39。
步骤C: (2-((4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)- 2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯基)吡啶-2-基)氨基)乙基)氨基 甲酸叔丁酯
将3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺(7.45 g, 8.51 mmol)、(2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)吡啶-4-基)硼酸(7.17 g, 25.5 mmol)、碳酸钠(2.70 g, 25.5 mmol)和四(三苯基膦)钯(0) (0.983 g, 0.851 mmol)在二噁烷(100 ml)和水(30 ml)中的混悬液脱气并在80℃加热17小时。将混合物用EtOAc稀释，并用KHSO4水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物通过ISCO (120 g, 0-30、30、30-100、100%的EtOAc在己烷中的溶液)纯化。LC/MS [M+H]+: 986.09。
步骤D: 2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基) 乙基)氨基)吡啶-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸
将(2-((4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯基)吡啶-2-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.6 g, 5.68 mmol)和THF (100 ml)的溶液与四丁基氟化铵(17.05 ml, 17.05 mmol)一起在室温搅拌0.5小时。将混合物用AcOEt稀释，用KHSO4饱和水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。LC/MS [M+H]+: 885.86。
步骤E: (2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-((2-((叔丁氧基羰基) 氨基)乙基)氨基)吡啶-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)乙 基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.0543, 0.339 mmol)、NCS (0.0453 g, 0.339mmol)和2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)吡啶-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸(0.1 g, 0.113 mmol)加入装有15 ml THF的50 ml烧瓶中并在室温搅拌30分钟。将反应混合物与Na2S2O3水溶液一起搅拌30分钟并用乙酸乙酯稀释。将有机层分离，用KHSO4水溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以得到固体，将其用在下一步中。LC/MS [M+H]+: 1044。
步骤F: N1-(2-氨基乙基)-4-(2-((2-氨基乙基)氨基)吡啶-4-基)-3-(2H-四唑- 5-基)苯-1,2-二磺酰胺
将(2-((2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)吡啶-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.118 g, 0.113 mmol)溶解在10 ml DCM中，向其中加入3滴茴香醚。加入2 mlTFA并将混合物在室温搅拌2小时。将溶剂除去，加入甲苯，并再次将溶剂除去。加入5 mlTFA，并将反应物在80℃搅拌1小时。将溶剂除去以得到作为泥状物的粗产物，将其通过HPLC纯化以得到固体。LC/MS [M+H]+: 242 (双阳离子(dication))。
使用上述关于实施例456的操作和如本文中所述制备的对应中间体，合成下表中的化合物。
实施例461
N1-(2-氨基乙基)-4-(2-(氨基甲基)吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)吡啶-4-基)硼酸
将((4-溴吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.8 g, 2.79 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.122 g, 8.36 mmol)、PCy3 PdG2(0.329 g, 0.557 mmol)和乙酸钾(0.820 g, 8.36 mmol)在二噁烷(40 ml)中的混合物脱气并在80℃加热17小时。将该混合物过滤并将100 ml饱和KHSO4水溶液和乙醚(100 ml)加入滤液中。将有机物分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。LC/MS [M+H]+: 253,28。
步骤B: ((4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H- 四唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁 酯
将3-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯磺酰胺(2 g, 2.283 mmol)、(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)吡啶-4-基)硼酸(1.727 g, 6.85 mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.264 g, 0.228 mmol)和碳酸钠(0.726 g, 6.85 mmol)在二噁烷(70 ml)和水(20 ml)中的混悬液脱气并在80℃加热17小时。将混合物用AcOEt稀释，并用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物通过ISCO柱(80 g, 0-30%、30%、30-100%的EtOAc在己烷中的溶液)纯化。将期望产物在100%EtOAc中洗脱。LC/MS [M+H]+: 956.96。
步骤C: 2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲 基)吡啶-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸
将((4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)苯基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g, 0.627 mmol)在THF (20 ml)中的溶液与四丁基氟化铵(1.882 ml, 1.882 mmol)一起在室温搅拌0.5小时。将混合物用AcOEt稀释，用KHSO4饱和水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。LC/MS [M+H]+: 856.85。
步骤D: N1-(2-氨基乙基)-4-(2-(氨基甲基)吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯- 1,2-二磺酰胺
在室温向((4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-羟基磺酰基(hydrosulfonyl)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.15 g, 0.175 mmol)和(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.112 g, 0.701 mmol)在THF (20 ml)中的溶液中加入NCS (0.068 g, 0.508 mmol)。将混合物搅拌30分钟。将反应混合物与Na2S2O3水溶液一起搅拌30分钟并用60 ml乙醚稀释。将有机层分离，用KHSO4水溶液和盐水洗涤, 经MgSO4干燥并浓缩。LC/MS [M+H]+:: 1015.11。将残余物溶解在DCM (5ml)中，并与2 ml TFA和2滴茴香醚一起在室温搅拌2小时并浓缩。将残余物在2 mL TFA中在80℃加热40分钟。将TFA除去，并将粗制物质通过Gilson (3-37%的AcCN在含有0.05%氢氧化铵的水中的溶液)纯化。将溶液浓缩。LC/MS [M+H]+: 454.25。
实施例462
(R)-3'-(2-(氨基甲基)-1H-咪唑-4-基)-N4-(2-氨基丙基)-2-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3,4-二磺酰胺
步骤A: (3R,4S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰 基)-3'-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四 唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温向(3R,4S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.9 g, 0.81 mmol)在1,4-二噁烷(10 mL)和水(2.5 mL)中的溶液中加入((5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.5 g, 1.21 mmol)、Na2CO3 (0.26 g, 2.43 mmol)和Pd(dppf)Cl2加成化合物CH2Cl2 (132 mg, 0.16 mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌16小时。将得到的混合物用水(25 mL)淬灭，并用EA (3 x 15 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 20 mL)洗涤，经Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用60%的EA在PE中的溶液洗脱以得到标题化合物：LCMS [M +1]+: 1254。
步骤B: 3'-(2-(氨基甲基)-1H-咪唑-4-基)-N4-((3S,4R)-4-氨基吡咯烷-3-基)- 2-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3,4-二磺酰胺
在0℃向(3R,4S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3'-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.48 g, 0.38 mmol)在DCM(5 mL)中的搅拌溶液中加入TFA (2 mL)。将溶液温热至室温并搅拌1小时。将得到的溶液在真空下浓缩。将残余物与茴香醚(3 x 3 mL)一起在真空下共蒸发并不经进一步纯化用于下一步。将粗产物溶解在TFA (4 mL)中。将溶液在80℃搅拌1小时。将得到的溶液在真空下浓缩。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：XBridge C18 OBD Prep柱100Å, 10µm,19 mm x 250 mm；流动相A:水(10 mmol/L NH4HCO3)，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在6 min内5%B至25%B；检测器: UV 254和220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M +1]+: 560; 1H NMR (400 MHz, CD3OD+DCl): δ8.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.66 (s, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21-7.17(m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.63-4.59 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 1H), 3.93-3.88 (m,1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 1H)。
通过使用在实施例462中描述的相同一般操作，替换如本文中所述制备或商购可得的适当反应物和试剂，合成下述化合物并通过LC/MS表征。
实施例463
(R)-N1-(3-氨基-2-羟丙基)-4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-(3-(4-(2-氨基苯并[d]噻唑-5-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰 基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向(R)-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.5 g, 2.59 mmol)在1,4-二噁烷(30 mL)和水(7 mL)中的溶液中加入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺(1.3 g, 4.67 mmol)、Na2CO3 (0.83 g, 7.78 mmol)和PdCl2(dppf)加成化合物CH2Cl2 (0.43 g, 0.52 mmol)。将混合物用氮气脱气3次并在氮气下在80℃搅拌12小时。将得到的混合物冷却至室温，用水(150 mL)淬灭，并用EA (3 x 150 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用80%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并，并浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 986。
步骤B: (R)-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-溴苯并[d]噻唑-5- 基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向(R)-(3-(4-(2-氨基苯并[d]噻唑-5-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.0 g, 2.03 mmol)在ACN (20 mL)中的溶液中加入CuBr2 (0.54 g, 2.43 mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.34 g, 3.24 mmol)。将所述混合物在室温搅拌1小时。将得到的混合物用水(150 mL)淬灭，并用EA (3 x 150 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用35%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并，并浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+:1049: 1051。
步骤C: (R)-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-氰基苯并[d]噻唑- 5-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向(R)-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-溴苯并[d]噻唑-5-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.85 g, 0.81 mmol)在DMF (10 mL)中的溶液中加入Zn(CN)2 (0.19 g, 1.62 mmol)和t-BuXPhos G3前段催化剂(0.13 g, 0.16 mmol)。将得到的混合物用氮气脱气3次并在55℃搅拌1小时。将得到的混合物冷却至室温，用水(100 mL)淬灭，并用EA (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用饱和Na2CO3水溶液(2 x 100 mL)和FeSO4 (2 x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并，并浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+:996。
步骤D: (R)-(3-(4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄 基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸 叔丁酯
在氮气下向(R)-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(2-氰基苯并[d]噻唑-5-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.54 g, 0.11 mmol)在MeOH (6 mL)中的溶液中加入Pd(OH)2/C (20%wt., 0.3 g, 2.14mmol, 20%)。将该混合物用氢气脱气3次。将混合物在15 atm在氢气下在25℃搅拌2小时。将得到的混合物过滤。将滤液在真空下浓缩以得到标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步：LCMS [M+1]+:1000。
步骤E: (R)-N1-(3-氨基-2-羟丙基)-4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-3- (2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例462、步骤B所述，使用(R)-(3-(4-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.34 g, 0.34 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：XBridge C18 OBD Prep柱100Å, 10µm, 19 mm x250 mm；流动相A:水(10 mmol/L, NH4HCO3)，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8min内5%B至25%B；检测器: UV 254和220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 540; 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d 6 + DCl): δ 8.52 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.2-8.05 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.2 (d, J = 7.2 Hz, 1H),4.58 (s, 2H), 3.97-3.85 (m,1H), 3.19-2.91 (m, 3H), 2.74 (t, J = 10.8 Hz, 1H)。
通过使用在实施例463中描述的相同一般操作，替换如本文中所述制备或商购可得的适当反应物和试剂，合成下述化合物并通过LC/MS表征。
实施例464
(R)-N1-(3-氨基-2-羟丙基)-4-(2-(氨基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-(3-(3',4'-二氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧 基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向(R)-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.50 g, 1.56 mmol)在1,4-二噁烷(15 mL)和水(3 mL)中的溶液中加入PdCl2(dppf)加成化合物CH2Cl2 (0.25 g,0.31 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯-1,2-二胺(0.55 g,2.33 mmol)和Na2CO3 (0.50 g, 4.67 mmol)。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌16小时。将得到的混合物用水(50 mL)淬灭，并用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用70%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并，并浓缩以得到作为固体的标题化合物：LCMS [M+H]+: 944。
步骤B: N-[(2R)-3-({4-[3-氨基-4-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙酰氨基)苯 基]-2-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双 环[6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯}磺酰氨基)-2-羟丙基]氨基甲酸叔 丁酯
在室温向2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸(0.23 g, 1.28 mmol)和HATU (0.53 g, 1.40mmol)在DMF (10 mL)中的溶液中加入(R)-(3-(3',4'-二氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.10 g, 1.17 mmol)和DIEA (0.31 mL, 1.75 mmol)。将混合物在氮气下在室温搅拌2小时。将得到的混合物用水(50 mL)淬灭，并用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用70%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并，并浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+H]+: 1101。
步骤C: N-{[5-(3-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-{[(2R)-3-{[(叔丁氧 基)羰基]氨基}-2-羟丙基]氨磺酰基}-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环 [6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}氨 基甲酸叔丁酯
将N-[(2R)-3-({4-[3-氨基-4-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙酰氨基)苯基]-2-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯}磺酰氨基)-2-羟丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.70g, 0.64 mmol)在HOAc (10 mL)中的溶液在55℃搅拌2小时。将得到的混合物用水(50 mL)淬灭，并用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 50 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+H]+: 1083。
步骤D: (R)-N1-(3-氨基-2-羟丙基)-4-(2-(氨基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)- 3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例462、步骤B所述，使用N-{[5-(3-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-{[(2R)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-羟丙基]氨磺酰基}-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(0.50 g, 0.46 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge C18 OBD Prep柱100Å, 10µm, 19 mmx 250 mm；流动相A:水(10 mmol/L NH4HCO3)，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8min内0%B至25%B；检测器: UV 254和220 nm；保留时间: 3.5 min。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+H]+: 523; 1H NMR (300 MHz, CD3OD+DCl): δ 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.00-3.95 (m,1H), 3.29-3.22 (m, 3H), 2.95-2.87 (m, 1H)。
使用上述关于实施例464的操作和如本文中所述制备的对应中间体，合成下表中的化合物。
实施例466
N1-(2-氨基乙基)-4-(2-(氨基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (2-(3',4'-二氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄 基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
如关于实施例464、步骤A所述，使用(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.40 g,1.50 mmol)制备标题化合物：LCMS [M+H]+: 914。
步骤B: 2-甲氧基丁-1,3-二烯；N-({[2-氨基-4-(3-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨 磺酰基}-4-[(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)氨磺酰基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4, 5,6-四氮杂双环[6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)苯基]氨甲酰基}甲 基)氨基甲酸叔丁酯
如关于实施例464、步骤B所述，使用(2-(3',4'-二氨基-3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1 g, 1.09 mmol)制备标题化合物：LCMS [M+H]+: 1071。
步骤C: N-{[5-(3-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-[(2-{[(叔丁氧基)羰 基]氨基}乙基)氨磺酰基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1]十二碳-1 (11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
如关于实施例464、步骤C所述，使用N-({[2-氨基-4-(3-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-[(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)氨磺酰基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)苯基]氨甲酰基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.65 g, 0.61 mmol)制备标题化合物：LCMS[M+H]+: 1053。
步骤D: N1-(2-氨基乙基)-4-(2-(氨基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(2H-四 唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例462、步骤B所述，使用N-{[5-(3-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基}-4-[(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)氨磺酰基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮杂双环[6.3.1]十二碳-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(0.46 g, 0.44 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge Prep C18 OBD柱19 x 250 mm 5µm；流动相A:水(10 mmol/L NH4HCO3)，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在7 min内1%B至20%B；检测器: UV 254和220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+H]+: 493; 1 H NMR (300 MHz, CD3OD+DCl): δ 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H),8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.33 (dd, J= 8.7 Hz, 1.5 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.15 (t, J =6.0 Hz, 2H)。
实施例471
(R)-2-((4'-(N-(吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-3'-氨磺酰基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)噻唑-4-甲酰胺
步骤A: (R)-2-((3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4'-(N-(1-(叔丁氧基羰基) 吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨 基)噻唑-4-甲酸甲酯
在室温向(R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.0 g, 2.084 mmol)在1,4-二噁烷(16 mL)和水(4 mL)中的溶液中加入2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.75 g, 2.08 mmol)、Na2CO3 (0.221 g, 2.08 mmol)和Pd(dppf)Cl2加成化合物CH2Cl2(1.7 g, 2.084 mmol))。将混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌16小时。将得到的混合物用水(200 mL)稀释，并用EA (3 x 200mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 200 mL)和盐水(3 x 200 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用70%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+H]+:1066。
步骤B: (R)-2-((3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4'-(N-(1-(叔丁氧基羰 基)吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基) 氨基)噻唑-4-甲酸
向(R)-2-((3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4'-(N-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.89 g, 0.84 mmol)在THF (4 mL)和MeOH (4 mL)中的溶液中缓慢地加入NaOH水溶液(2 N, 1.67 mL, 3.34 mmol)。将反应溶液在室温搅拌5小时。将溶液的pH值用1N HCl水溶液调至6~7。将得到的混合物在真空下浓缩以得到固体。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化: 柱: XBridge Prep C18 OBD柱, 30 x 100 mm, 5µm；流动相A:水(10mmoL/L NH4HCO3)，流动相B: ACN；流速: 40 mL/min；梯度: 在30 min内0%B至100%B；检测器: UV 254和280 nm；保留时间: 8 min。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物。LCMS [M+H]+: 1052。
步骤C: (R)-3-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3'-((4-氨甲酰基噻唑-2- 基)氨基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基磺酰氨基)吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯
在冰浴中向(R)-2-((3'-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4'-(N-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-2'-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)噻唑-4-甲酸(0.4 g, 0.38 mmol)在THF (4 mL)中的搅拌溶液中加入氯化铵(0.10g, 1.90 mmol)、HATU (0.29 g, 0.76 mmol)和TEA (0.16 mL, 1.14 mmol)。将得到的混合物在室温搅拌16小时。将得到的混合物用水(50 mL)稀释，并用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 50 mL)和盐水(3 x 50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化和用80%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+H]+: 1051。
步骤D: (R)-2-((4'-(N-(吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-3'-氨磺酰基-2'-(2H-四唑- 5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)噻唑-4-甲酰胺
如关于实施例462、步骤B所述，使用(R)- 3-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3'-((4-氨甲酰基噻唑-2-基)氨基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.32 g, 0.30 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：Atlantis Prep T3 OBD柱, 19 x 250mm, 10µm；流动相A:水(10 mmoL/L NH4HCO3)，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8min内15%B至30%B；检测器: UV 254和220 nm。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS[M+H]+: 591; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.61 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37-7.34 (m,2H), 6.91 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.33-4.18 (m, 1H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H)。
实施例477
(R)-N1-(3-氨基-2-羟丙基)-4-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)- 2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸(2.20 g, 2.84 mmol)在THF (20 mL)中的溶液中加入NCS (0.78 g, 7.51mmol)。将反应混合物在氮气下在室温搅拌2小时。在0℃向反应混合物中逐滴加入(S)-(3-氨基-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.10 g, 5.79 mmol)和TEA (1.46 mL, 8.74 mmol)。在氮气下在室温将反应混合物搅拌另外1小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用50%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并，并浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+H]+: 964。
步骤B: (R)-(3-(4-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺 酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁 酯
向(R)-(3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.10 g, 1.14 mmol)、3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.40 g, 1.72 mmol)在1,4-二噁烷(8 mL)和水(2 mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2加成化合物CH2Cl2 (0.19 g, 0.23mmol)和Na2CO3 (0.36 g, 3.42 mmol)。将反应混合物用氮气脱气3次并在80℃搅拌4小时。将得到的混合物用水(20 mL)稀释，用EA (3 x 30 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x30 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用80%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并，并浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+H]+: 944。
步骤C: (R)-N1-(3-氨基-2-羟丙基)-4-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(2H-四 唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例462、步骤B所述，使用(R)-(3-(4-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.69 g, 0.73 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge C18 OBD Prep柱100Å, 10µm, 19 mm x 250mm；流动相A:水(10 mmol/L NH4HCO3)，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内0%B至30%B；检测器: UV 254和220 nm；保留时间: 5.82 min。将收集的含有期望产物的级分合并，并在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+H]+: 484; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (m, 4H), 6.63(s, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.78 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.12-3.04 (m, 1H), 3.03-2.82(m, 2H), 2.74-2.67 (m, 1H), 1.86 (s, 3H)。
实施例479
(S)-N1-(2-氨基丙基)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (S)-(1-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)- 2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
如关于实施例477、步骤A所述，使用(S)-(1-氨基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.27 g,1.55 mmol)制备标题化合物以得到标题化合物：LCMS [M+2]+: 949。
步骤B: (S)-(1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)- 3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
如关于实施例477、步骤B所述，使用(S)-(1-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.81 g, 0.68 mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.28 g, 1.28 mmol)制备标题化合物：LCMS [M+H]+: 914。
步骤C: (S)-N1-(2-氨基丙基)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1, 2-二磺酰胺
如关于实施例462、步骤B所述，使用(S)-(1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.70 g, 0.76 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge C18 OBD Prep柱100Å, 10µm, 19 mm x 250 mm；流动相A:水(10 mmol/L NH4HCO3)，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内0%B至25%B；检测器: UV 254和220 nm；保留时间: 6.67 min。将收集的含有期望产物的级分合并，并在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+H]+: 454; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.42(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.97(dd, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.25-2.88 (m, 1H),3.28-3.11 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
实施例480
(R)-N1-(2-氨基丙基)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (R)-(1-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)- 2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
如关于实施例477、步骤A所述，使用2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸(1.00 g, 1.29 mmol)和(R)-(1-氨基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.34 g, 1.94 mmol)制备标题化合物以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 948。
步骤B: (R)-(1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)- 3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
如关于实施例477、步骤B所述，使用(R)-(1-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.9g, 0.95 mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.39g, 1.78 mmol)制备标题化合物：LCMS [M+2]+: 915。
步骤C: (R)-N1-(2-氨基丙基)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1, 2-二磺酰胺
如关于实施例462、步骤B所述，使用(R)-(1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.84 g, 0.92 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge C18 OBD Prep柱100Å, 10µm, 19 mm x 250 mm；流动相A:水(10 mmol/L NH4HCO3)，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在8 min内0%B至35%B；检测器: UV 254和220 nm。将收集的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS[M+H]+: 454; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8.7 Hz,1H), 3.45 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.33-3.13 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
实施例482
N1-(2-(-2-氨基乙基氨基)乙基)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: (2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H- 四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯亚磺酸(1.0 g, 1.29 mmol)在THF (4 mL)中的溶液中加入NCS (0.35 g, 2.59 mmol)。将搅拌的混合物在氮气下在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入(2-氨基乙基)(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.59 g, 1.94 mmol)和TEA (0.35 g, 3.43mmol)。将所述混合物在室温搅拌30分钟。将得到的混合物过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用40%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并，并浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 1077。
步骤B: (2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2- (4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨 基甲酸叔丁酯
如关于实施例477、步骤B所述使用(2-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.90 g, 0.86 mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.27 g, 1.34 mmol)制备标题化合物以得到标题化合物：LCMS [M+1]+:1043。
步骤C: N1-(2-(-2-氨基乙基氨基)乙基)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5- 基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例462、步骤B所述，使用(2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙基)(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.60 g, 0.58 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：XBridge Prep C18 OBD柱, 30 x 100 mm,5µm；流动相A:水(10 mmoL/L NH4HCO3)，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在11 min内0%B至30%B；检测器: UV 254和210 nm；保留时间: 9.73 min。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 483; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 +DCl) δ 8.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.3 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.30-3.13 (m, 8H)。
以与关于实施例482描述的方式类似的方式，从2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)苯亚磺酸和对应的硼酸或硼酸酯和胺和Boc-保护的二胺（它们都如本文中所述制备或可从商业来源得到）开始，制备下表中的实施例483-499。
实施例500
(R)-N1-(1-(2-氨基乙基)吡咯烷-3-基)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
步骤A: N-[(3R)-1-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯
在室温向(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(1.92 g, 8.72 mmol)和无水K2CO3 (3.61 g,26.2 mmol)在DMF (35 mL)中的混合物中加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.88 g, 21.79mmol)。将反应混合物在氮气下在室温搅拌18小时。将得到的混合物倒入水(100 mL)中。将水相用EA (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2 x 30 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用75%的EA在PE中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 364。
步骤B: (R)-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下在室温向N-[(3R)-1-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯(2.28 g, 6.28 mmol)在MeOH (35 mL)中的溶液中加入Pd(OH)2/C (20%wt.,0.42 g, 2.95 mmol)。将反应混合物在氢气下(1.5 atm)在室温搅拌24小时。将得到的混合物过滤。将滤液在真空下浓缩以得到标题化合物，将其不经任何进一步纯化用于下一步：LCMS [M+1]+: 230。
步骤C: (2-((3R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧 基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基亚磺酰氨基)吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
如关于实施例477、步骤A所述，使用(R)-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.38 g, 6.02 mmol)制备标题化合物：LCMS [M+1]+: 1003。
步骤D: (R)-(2-(3-((4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰 基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺酰氨基)吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸 叔丁酯
向(2-((3R)-3-(2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基亚磺酰氨基)吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.70 g, 0.70mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.38 g, 1.74mmol)在1,4-二噁烷(8.5 mL)和水(1.5 mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4 (0.16 g, 0.14mmol)和Na2CO3 (0.22 g, 2.09 mmol)。将反应混合物用氮气脱气3次并在氮气下在80℃搅拌4小时。将得到的混合物用水(15 mL)稀释，用EA (3 x 20 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 30 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用10%的MeOH在DCM中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+1]+: 969。
步骤E: (R)-N1-(1-(2-氨基乙基)吡咯烷-3-基)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-(2H- 四唑-5-基)苯-1,2-二磺酰胺
如关于实施例462、步骤B所述，使用(R)-(2-(3-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基磺酰氨基)吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.68 g, 0.70 mmol)制备标题化合物以得到粗产物。将粗产物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge C18 OBD Prep柱100Å, 10µm, 19 mm x250 mm；流动相A:水(10 mmol/L NH4HCO3)，流动相B: ACN；流速: 20 mL/min；梯度: 在9min内0%B至25%B；检测器: UV 254和220 nm；保留时间: 8.05 min。将含有期望产物的级分合并和在真空下浓缩以得到标题化合物：LCMS [M+H]+: 509; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6+D2O): δ 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.78-6.67 (m, 1H), 6.17 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 2.76-2.70 (m,2H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.56-2.48 (m, 3H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.32-2.21 (m,1H), 2.09-1.93 (m, 1H), 1.58-1.54 (m, 1H)。
生物学测定
酶活性：IC50的确定
在有试验抑制剂存在下在荧光测定中针对商购可得的底物测量B类酶活性，所述底物由将7-羟基香豆素连接至荧光素(CCF2-FA)的头孢菌素核心组成。将所述酶(NDM-1、IMP-1或VIM-1；关于综述，参见：Meine, M.-R.; Llarrull, L. I.; Vila, A. J. Antibiotics,2014, 3, 285-316)和所述底物在含有0.005%吐温-20和10 μM ZnSO4的100 mM KH2PO4缓冲液(pH 7)中稀释。在所述测定中，对于NDM-1、IMP-1和VIM-1而言，酶的终浓度分别是1 pM、2pM和30 pM，且CCF2-FA的终浓度是1.25 μM。将试验抑制剂溶解在二甲基亚砜中并在测定中1:50稀释，得到20 μΜ 至0.00063 μΜ 的终浓度范围。在384-孔微量培养板中，将试验抑制剂与金属-β-内酰胺酶和底物一起在25℃温育2小时。测量在405 nm的激发后在460 nm的荧光。从酶抑制相对于抑制剂浓度的半对数图（具有使用4-参数拟合产生的曲线）确定IC50值。
本发明的代表性化合物在该测定中表现出B类β-内酰胺酶的抑制。例如，在该测定中试验了实施例1-500的化合物，并发现具有在测定表1中所示的IC50值。
抗生素增强活性：协同浓度的确定
通过测量在600 nm的光密度(OD600)在评估细菌生长的测定中确定恢复不同细菌菌株对无活性浓度的抗生素的敏感性所需的金属-β-内酰胺酶抑制剂的浓度。试验的细菌菌株包括临床菌株：表达NDM-1的大肠杆菌（Escherichia coli）(CLB30005、CLB30016)，表达IMP-1的粘质沙雷氏菌（Serratia marcescens）(CL5741)，和表达VIM-1的肺炎克雷伯氏菌（Klebsiella pneumoniae）(IHMA599644)。在384-孔微量培养板中在有和没有亚胺培南存在下测量抑制剂活性。
使临床菌株CLB30016、CL5741和IHMA599644在含有5%绵羊血的胰蛋白酶解酪蛋白大豆琼脂上生长。将琼脂平板上的细菌在35℃控湿下温育过夜。次日，挑取来自每个临床菌株的单个菌落，并再悬浮于5 ml盐水中以达到对于CLB30016、CL5741和IHMA599644而言分别为0.14、0.11、0.15和0.13的OD600。将这些在1.1X CAMHB中进一步1:100稀释，并如下所述用于接种试验孔。
将亚胺培南在10 mM 3-(N-吗啉代)丙烷磺酸(MOPS, pH 7)中的溶液作为一次性使用的等分试样在-80℃保存。将试验抑制剂溶解在二甲基亚砜中并在测定中1:50稀释，得到200 μΜ 至0.195 μM的终浓度范围。在测定当天，将4 μl抗生素加入45 ul细菌，随后加入1 μl试验化合物并通过抽吸和使用定轨摇床进行混合。在测定中使用的抗生素的浓度是1 μg/ml。将微量培养板覆盖并在35℃温育22小时至24小时。在温育结束时，使用分光光度计确定吸光度。通过鉴别在有给定浓度的抗生素存在下试验化合物的最低浓度（其为抑制95%的细菌生长所需）来确定MBLI的协同浓度。关于实施例1-500的结果报告在表1中，表达为实现95%的细菌生长抑制的增强抗生素(亚胺培南)的作用的化合物浓度(MITC95)。
本发明的代表性化合物不具有任何的或具有微小的固有抗细菌活性，但是当与β-内酰胺抗生素联合使用时表现出协同效应。例如，一般而言，确定实施例1-500的化合物在100 μM或更低的浓度会恢复亚胺培南对于一种或多种试验生物的敏感性。
测定表1. 实施例1-500对表达MBL的细菌的金属-β-内酰胺酶(IMP-1、NDM-1、VIM-1)的抑制和抗生素增强。
流出
为了评估流出对式I的金属-β-内酰胺酶抑制剂的全细胞抑制的缺乏的贡献，构建了工具菌株。菌株背景是铜绿假单胞菌PAO1。使用了野生型(MB5919)和同基因菌株，其中多个流出泵已经在遗传上被破坏。将得自临床分离物的MBL亚胺培南β-内酰胺酶-1 (IMP-1)通过下述方法引入菌株对中：
通过标准技术从CL 5673 (IMP-1，铜绿假单胞菌临床菌株)提取质粒DNA (编码IMP-1)。将质粒DNA通过电穿孔转化进亲本MB5919 (oprD+，流出+，可诱导的AmpC)和MB5890(oprD+，流出-，可诱导的AmpC)同基因菌株中。将这些转化的菌株铺板在含有32 μg/ml(MB5919)和16 μg/ml (MB5890)的头孢他啶的、调节过阳离子的Muller-Hinton琼脂平板上以选择这样的那些细胞：其中表达IMP-1的质粒被成功地引入，从而得到对头孢他啶的抗性。使用来自成功的转化体的IMP-1的PCR产物的琼脂糖-凝胶电泳与对照和与用于得到所述质粒的原始菌株进行对比，从而证实IMP-1基因的转移(数据未显示)。
执行哨兵抗生素(sentinel antibiotics)的最小抑制浓度以质量控制新菌株。如预期的，由于IMP-1的存在，亚胺培南MIC急剧地升高，美罗培南(MEM)和头孢他啶(CAZ)也如此。流出±组表现得非-BL抗生素类似，如同它们应当与表现出增加的对氯霉素(CAM)和环丙沙星(Cipro)的敏感性的流出-菌株类似。
然后将菌株组用作一对来确定式I的金属-β-内酰胺酶抑制剂对亚胺培南和/或头孢他啶的MIC的影响。将固定浓度的抗生素包括在标准微液体培养基MIC试验中，经常在CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute)断点浓度。还包括固定量的A/C类β-内酰胺酶抑制剂以抑制固有的假单胞菌属AmpC酶。包括金属-β-内酰胺酶抑制剂的系列滴定，并记录恢复所述菌株对包括的抗生素的敏感性的金属-β-内酰胺酶抑制剂的浓度。然后将该金属-β-内酰胺酶抑制剂的浓度在两个菌株之间对比以确定流出+(MB9798)和流出-(MB9799)菌株之间的倍数差异。将其作为MBLi发生流出的程度的指示。
测定表2: 在有A、C、D类丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂存在下恢复流出+(MB9798)和流出-(MB9799)菌株对2µg/mL的亚胺培南的敏感性的式I的金属-β-内酰胺酶抑制剂的浓度与relebactam密切相关。在下表中，流出比率是比率MITC95 PA_9798/MITC95 PA_9799
与其中在C-6位置处的原子或连接基是碳或氢而不是-SO2 -的化合物相比，本发明的代表性的式I的化合物通常具有更低的假单胞菌属流出比率。

Claims (28)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
Z是四唑基，其中Z通过碳-碳键连接至具有X1和X2的6元核心环；
RA是-(CH2)n-AryA1、-(CH2)n-HetA1、-(CH2)n-C4-C6环烷基或-(CH2)n-C4-C6环烯基，其中所述-(CH2)n-C4-C6环烷基和-(CH2)n-C4-C6环烯基任选地被1、2或3个独立地选自-NH2、-OH、-F和-NRaC(O)C1-C6烷基的取代基取代，所述-NRaC(O)C1-C6烷基任选地被1或2个独立地选自-F、-CF3、-NRaRb和-ORa的取代基取代；
R1是
1)-NH2；
2)-NRa-C1-C6烷基，其任选地被1、2、3或4个独立地选自-F、-CF3、C1-C6烷基、-CH(NH2)C(O)NH2、-C(O)NRaRb、-C(O)OH、-(CH2)1-2NH2、-NRa(CH2)2-3NH2、-NRaRb、-N+RaRbCH3、-NHCH2CH2OCH3、-ORa和-O(CH2)2-3NH2的取代基取代；
3)-NRaC(O)C1-C6烷基，其任选地被1或2个独立地选自-F、-CF3、-C(O)NRaRb、-C(O)OH、-NRaRb、-N+RaRbCH3、-NHCH2CH2OCH3、-ORa和-O(CH2)2-3NH2的取代基取代；
4)-NRa(CH2)n-C3-C6环烷基，其中所述C3-C6环烷基任选地被-CH2OH或-NH2取代；
5)具有0、1或2个独立地选自N、O和S的另外杂原子环原子的氮连接的4-6元单环杂环烷基，或具有0、1、2或3个选自N、O和S的另外杂原子环原子的氮连接的6-10元二环杂环烷基，其中所述二环可以是桥连的、稠合的或螺环的，其中所述4-6元单环杂环烷基和所述6-10元二环杂环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：-F、-NRaRb、氧代、-(CH2)1-2OH、-CH2NH2、-SO2CH3和C1-C6烷基，且其中环硫原子任选地被1或2个氧代基取代；
6)-NRa-(C1-C3烷基)n-AryB1，其中所述C1-C3烷基任选地被-NH2取代；和
7)-NRa-(C1-C3烷基)n-HetB1；
AryA1是选自以下的芳族环系：
1)具有0、1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子环原子的5-6元单环，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：
a)卤素，
b)-C1-C6烷基，
c)-CN，
d)-CH2OH，
e)-C(O)NRaRb，
f)-C(O)NH(CH2)2-4NH2，其任选地被1或2个独立地选自-NRaRb和--(CH2)nORa的取代基取代，
g)-C(O)ORa，
h)-(CH2)pNHRa，其任选地被1或2个独立地选自-NRaRb或--ORa的取代基取代，
i)-(CH2)pNRaC(=NH)NH2，
j)-NRaC(O)C1-C6烷基，其任选地被1或2个独立地选自-NRaRb或--ORa的取代基取代，
k)-NRaSO2-C1-C6烷基，
l)-NRaSO2-环丙基，
m)-ORa，
n)氧代，
o)-SC1-C6烷基，其任选地被1或2个独立地选自-NRaRb或--ORa的取代基取代；
p)-SO2Ra，
q)-SO2NRaRb，
r)-SO2NH-环丙基，
s)-AryA2，
t)-(CH2)nNRaAryA2，
u)-C(O)NRaHetA2和
v) -HetA2，和
2)具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子环原子的8-10元二环，其中S原子任选地具有1或2个氧代取代基且N原子任选地处于N-氧化物的形式，且其中所述环任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：
a)卤素；
b)C1-C6烷基，其任选地被1-3个独立地选自-NRaRb、-F和-ORa的取代基取代；
c)-(CH2)nCF3；
d)-C(=NH)NH2；
e)-CN；
f)-C(O)CF3；
g)-C(O)NRaRb；
h)-C(O)NHCH2C(O)ORa；
i)-C(O)NH-C2-C4烷基-NH2，
j)-C(O)ORa；
k)-NRaRb；
l)-NHCH2SO3H；
m)-(CH2)nNHC(=NH)NH2；
n)-NHC(O)C1-C6烷基；
o)-NHC(O)NH2；
p)-NHC(O)ORa；
q)-NHSO2CH3；
r) -ORa；
s)氧代；
t)-SO2Ra，
u)-CH2-苯基-OCH3；和
v)-HetA2；
HetA1是二氢噻喃基或四氢吡喃基；
AryA2是具有1、2或3个独立地选自N、作为季盐的N和S的杂原子环原子、或4个N环原子的5-6元芳族单环，其任选地被-CH2OH、-COOH、-CONH2、-C(O)OC1-C6烷基和-(CH2)pNHRa取代，所述-(CH2)pNHRa任选地被1或2个独立地选自-NRaRb和--ORa的取代基取代；
HetA2是具有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子环原子的4-6元饱和单环，其中所述S任选地被2个氧代基团取代，且其中所述环任选地被1或2个独立地选自C1-C6烷基、-CN、-OH和氧代的取代基取代；
AryB1是选自以下的芳族环：
1) 具有0、1、2或3个N环原子的5-6元单环芳族环，其任选地被1个选自-CF3、C1-C6烷基、-(CH2)nNH2和-OCH3的取代基取代；或
2) 具有2个N环原子的9元二环；
HetB1是选自以下的饱和环：
1) 具有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子环原子的4-6元饱和单环，其中N环原子任选地呈季胺的形式，其中所述S被2个氧代基团取代，且其中所述环任选地被1或2个独立地选自-F、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、-C(O)ORa、-(CH2)kNRaRb、-ORa和氧代的取代基取代；或者
2) 具有1或2个独立地选自N和O的杂原子环原子的6-10元二环，其任选地被-OH或-NH2取代，其中所述二环是桥连的或稠合的；
Ra和Rb独立地是H或C1-C6烷基；
k是0、1、2、3或4；
每个n独立地是0或1；且
每个p独立地是0、1、2或3。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1和X2是CH。
3.具有式IA的权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
RA是AryA1、C4-C6环烷基或C4-C6环烯基，其中所述C4-C6环烷基和C4-C6环烯基任选地被-NH2或NHC(O)(CH2)1-3NH2取代；
AryA1是选自以下的芳族环系：
1)具有0、1或2个独立地选自N和S的杂原子环原子的5-6元单环，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：
a)F，
b)-C1-C6烷基，
c)-CN，
d)-CH2OH，
e)-C(O)NRaRb，
f)-C(O)NH(CH2)2-4NH2，
g)-C(O)ORa，
h)-(CH2)nNHRa，
i)-NHC(=NH)NH2；
j) -NHC(O)CH3；
k)-NRaSO2-C1-C6烷基，
l)-NHSO2-环丙基，
m)-ORa，
n) -SO2NRaRb，
o)-SC1-C6烷基，
p)-SO2NH-环丙基，
q)-AryA2，
r)-(CH2)nNRaAryA2，
s)-C(O)NRaHetA2和
t)-HetA2，和
2) 具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子环原子的8-10元二环，其中S原子任选地被1或2个氧代基取代基取代且N原子任选地处于N-氧化物的形式，且其中所述环任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：F、C1-C6烷基、-CH2CF3、-CF2CH2NH2、-CF3、-C(=NH)NH2、-CH(NH2)CH3、-CN、-C(O)CF3、-C(O)NRaRb、-C(O)NHCH2C(O)ORa、-C(O)ORa、-(CH2)0-2NRaRb、-NHC(O)CH3、-NHC(O)NH2、-NHC(O)ORa、-NHCH2SO3H、-NHSO2CH3、-ORa、氧代、-CH2-苯基-OCH3和-HetA2；且
所有其它变量在权利要求1中定义。
4.权利要求1-3中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RA是AryA1。
5.权利要求1-4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RA是：
其中：
指示与所述化合物的其余部分的连接点，且
RD是F、-C1-C6烷基、-CONH-C2-C4烷基-NH2、-NHRa或-(CH2)xNHRa，
每个x独立地是0、1或2，且
n是0或1。
6.权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中AryA1是：1)任选地被-NH2取代的吡啶基，2)被1或2个独立地选自F、-CH3和-(CH2)nNH2的取代基取代的苯并咪唑基；或3)被1或2个独立地选自-CH3和-(CH2)nNH2的取代基取代的苯并噻唑基。
7.权利要求1-6中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是：
1)-NH2；
2)-NRa-C1-C6烷基，其任选地被1、2、3或4个独立地选自-F、-CF3、C1-C6烷基、-CH(NH2)C(O)NH2、-C(O)NRaRb、-C(O)OH、-(CH2)1-2NH2、-NRaRb、-N+RaRbCH3、-NHCH2CH2OCH3、-ORa、-NRa(CH2)2-3NH2和-O(CH2)2-3NH2的取代基取代；
3)-NRa(CH2)n-C3-C6环烷基，其中所述C3-C6环烷基任选地被-CH2OH或-NH2取代；
4)-NRa-(C1-C3烷基)n-AryB1，其中所述C1-C3烷基任选地被-NH2取代；和
5)-NRa-(C1-C3烷基)n-HetB1。
8.权利要求1-6中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是：-NH2、任选地被-NH2取代的-NH-HetB1或任选地被-CH3、-OH或-NH2取代的-NH-C2-C3烷基NH2。
9.具有式IB的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐:
其中：
AryA1是选自以下的芳族环系：
1)具有0或1个N环原子的5-6元单环，所述环被1或2个独立地选自F、-C1-C6烷基、-CONH-C2-4烷基-NH2或-NHRa的取代基取代；或
2)具有2个选自N和S的杂原子环原子的9元二环，其中所述环任选地被1或2个独立地选自F、C1-C6烷基和-(CH2)xNRaRb的取代基取代；
R1是
1)-NH2；
2)-NRa-C1-6烷基，其任选地被1或2个F取代基取代且任选地被1或2个独立地选自-CF3、-CH(NH2)C(O)NH2、-C(O)NRaRb、-C(O)OH、-NRa(CH2)2-3NH2、-NRaRb、-N+RaRbCH3、-NHCH2CH2OCH3、-ORa和-O(CH2)2-3NH2的取代基取代；
3) -NRa(CH2)n-C3-C6环烷基，其中所述C3-C6环烷基任选地被-CH2OH或-NH2取代；
4)-NRa-(C1-C3烷基)n-AryB1；和
5)-NRa-(C1-C3烷基)n-HetB1；
Ra和Rb是H或-CH3；且
x是0、1或2。
10.权利要求1所述的化合物，所述化合物选自在以上说明书中编号为1-500的化合物或其药学上可接受的盐。
11.具有以下结构的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：
。
12.权利要求11所述的化合物的两性离子。
13.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-12中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，所述药物组合物还包含有效量的β-内酰胺抗生素。
15.根据权利要求13或14所述的药物组合物，所述药物组合物还包含有效量的一种或多种β-内酰胺酶抑制剂化合物。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述组合物包含选自relebactam、阿维巴坦、vaborbactam、他唑巴坦、舒巴坦和克拉维酸的β-内酰胺酶抑制剂化合物。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述β-内酰胺酶抑制剂化合物是他唑巴坦，且所述β-内酰胺抗生素是ceftolozane。
18.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述β-内酰胺酶抑制剂化合物是relebactam。
19.根据权利要求14-17中的任一项所述的药物组合物，其中所述β-内酰胺抗生素选自：亚胺培南、厄他培南、美罗培南、多立培南、比阿培南、帕尼培南、替卡西林、氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、替卡西林、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢曲松、头孢吡肟、ceftolozane和头孢他啶。
20.根据权利要求14-16和18-19中的任一项所述的药物组合物，其中所述β-内酰胺抗生素是亚胺培南。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其还包含西司他丁或其药学上可接受的盐。
22.一种用于抑制对象中的β-内酰胺酶的方法，所述方法包括给所述对象施用(i)任选地与β-内酰胺抗生素组合的有效量的根据权利要求1-12中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或(ii)根据权利要求13-21中的任一项所述的药物组合物。
23.一种用于治疗细菌感染的方法，所述方法包括给需要这种治疗的对象施用(i)与β-内酰胺抗生素组合的治疗有效量的根据权利要求1-12中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或(ii)根据权利要求13-21中的任一项所述的药物组合物。
24.根据权利要求1-12中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于抑制β-内酰胺酶活性的用途，在用于抑制β-内酰胺酶活性的药物的制备中的用途，与β-内酰胺抗生素联合用于治疗细菌感染的用途，或与β-内酰胺抗生素联合在用于治疗细菌感染的药物的制备中的用途。
25.权利要求22或23所述的方法或权利要求24所述的用途，其中所述β-内酰胺抗生素选自：亚胺培南、厄他培南、美罗培南、多立培南、比阿培南、帕尼培南、替卡西林、氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、替卡西林、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢曲松、头孢吡肟、ceftolozane和头孢他啶。
26.权利要求22或23所述的方法或权利要求24所述的用途，其中所述β-内酰胺抗生素是亚胺培南。
27.一种用于治疗细菌感染的方法，所述方法包括给需要这种治疗的对象施用治疗有效量的根据权利要求1-12中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和治疗有效量的亚胺培南、西司他丁和relebactam。
28.权利要求22、23或25-27所述的方法或权利要求24所述的用途，其中所述细菌感染是由于假单胞菌属种（Pseudomonas spp.）、克雷伯氏菌属种（Klebsiella spp.）、肠杆菌属种（Enterobacter spp.）、埃希氏菌属种（Escherichia spp.）、摩根氏菌属种（Morganella spp.）、柠檬酸杆菌属种（Citrobacter spp.）、沙雷氏菌属种（Serratia spp.）或不动杆菌属种（Acintetobacter spp.）。
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