CN111484506A - 添加表面活性剂改进美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法 - Google Patents

添加表面活性剂改进美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法 Download PDF

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李彬
史继星
姜爽
张天永
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems

Abstract

本发明提供一种添加表面活性剂改进美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法，美罗培南侧链中间体由M1[(2S，4R)‑2‑羧基‑1‑(4‑硝基苄氧羰基)吡咯烷]经羧基活化、羟基活化和添加廉价的表面活性剂硫化成环一锅法制备，利用表面活性剂可以降低二氯甲烷和水的表面张力，添加的表面活性剂仅为M1摩尔量的3％～10％，得到的硫醇内酯收率最高达到96.5％以上，纯度可以达到98.1％以上，表面活性剂的加入提高了的反应温度，当温度控制在‑16～‑15℃仍然可以高收率合成硫醇内酯；表面活性剂来源广泛；同时将溶剂、水蒸发除净以后，可以将表面活性剂回收利用，减少环境污染，更有利于硫醇内酯的工业化生产。

Description

添加表面活性剂改进美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备 方法
技术领域
本发明涉及精细化学技术领域，尤其涉及一种美罗培南侧链中间体(即硫醇内酯)的制备方法。特别提出了添加表面活性剂改进美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法。
背景技术
美罗培南是继亚胺培南-西司他丁联合给药后在美国上市的第二代非肠道给药的半合成碳青霉烯类抗生素，也是碳青霉烯亚类最重要的β-内酰胺类抗生素之一。美罗培南具有非常广泛的抗菌性，在临床上可用于治疗敏感菌引起的各种感染，如慢性支气管急性恶化、下呼吸道感染、泌尿系统感染、腹腔感染、细菌性脑膜炎及败血症等。
目前该类抗生素主要是通过化学全合成来制备，主要工艺过程包括美罗培南侧链合成和骨架母核的合成。其中美罗培南侧链是影响其质量和收率的关键因素之一。
美罗培南侧链的中间体，即硫醇内酯，是合成美罗培南侧链的关键中间体。目前合成硫醇内酯的主要方法是通过羧基活化、羟基活化和硫化成环一锅法制备，但是加入的Na2S·9H2O在反应溶剂分散非常差，难以充分参与反应制备硫醇内酯，此外上述方法在较低温度条件下制备硫醇内酯，反应成本高，所需的制冷设备和操作条件要求苛刻，限制其在工业中的应用。因此迫切需要一种温度适宜和成本较低的高收率的生产美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种低成本和温度适宜的高收率的美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
本发明的添加表面活性剂改进美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法，具体步骤包括如下：
1)二氯甲烷中加入反应物M1[(2S，4R)-2-羧基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷]，保持-16～-15℃下分别滴加氯甲酸异丙酯和三乙胺活化羧基，M1、二氯甲烷、氯甲酸异丙酯和三乙胺的摩尔比为1:(86.2～91.4):(1～1.03):(1.31～1.34)，反应12～15min；
2)在-16～-15℃滴加甲基磺酰氯，然后滴加三乙胺活化羟基，其中M1、甲基磺酰氯和三乙胺的摩尔比为1:(1.28～1.31):(1.21～1.26)，反应25～28min，得到反应溶液；
3)将Na2S·9H2O、表面活性剂和水溶解为溶液，将此溶液在-16～-15℃加入到步骤2)得到的反应溶液中，从-16～-15℃升温至-2～1℃，升温时间为25～28min；升温结束后，在-2～1℃进行分液，分出有机相，将有机相升温至38～40℃回流反应，回流反应时间2.5～3小时；得到硫醇内酯。
所述的表面活性剂为吐温类、司盘类或十二烷基苯磺酸盐类的一种。
所述的表面活性剂为优选吐温20、吐温65、吐温、司盘20、司盘60、司盘85或十二烷基苯磺酸钠中的一种。
所述步骤3)中M1、Na2S·9H2O、表面活性剂和水摩尔比为1:(1.18～1.30):(0.032～0.097):(16.48～16.76)。
所述的步骤3)中从-16～-15℃升温至-2～1℃，升温速率为0.52～0.61℃/min。
化学反应方程式如下：
Figure BDA0002453654470000021
所述美罗培南侧链中间体硫醇内酯由反应物M1经其羧基活化、羟基活化、添加表面活性剂一锅法操作，经过硫化反应成环制备。
本发明的有益之处在于美罗培南侧链中间体由M1经羧基活化、羟基活化和添加廉价的表面活性剂硫化成环一锅法制备，利用表面活性剂可以降低二氯甲烷和水的表面张力，反应物系更容易分散混合，使得反应物和硫离子接触更多，因而反应速度加快，添加的表面活性剂仅为M1摩尔量的3％～10％，得到的硫醇内酯收率最高达到96.5％以上，纯度可以达到98.1％以上，表面活性剂的加入提高了的反应温度，当温度控制在-16～-15℃仍然可以高收率合成硫醇内酯，此外，所加的表面活性剂，来源广泛，便宜易得，将溶剂、水蒸发除净以后，可以将表面活性剂回收利用，减少环境污染，降低反应成本，更有利于硫醇内酯的工业化生产。
具体实施方式
实施例1
1)在34mL(0.53mol)二氯甲烷中加入1.8g(0.0058mol)反应物M1[(2S，4R)-2-羧基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷]，保持-16℃下分别滴加0.73g(0.0060mol)氯甲酸异丙酯和0.78g(0.0077mol)三乙胺活化羧基，反应15min；
2)在-16℃滴加0.86g(0.0075mol)甲基磺酰氯，然后滴加0.74g(0.0073mol)三乙胺活化羟基，反应28min，；
3)将1.76g Na2S·9H2O、0.24g吐温-20和1.74g水溶解为溶液(M1、Na2S·9H2O、吐温-20和水摩尔比为1:1.26:0.079:16.67)，将此溶液在-16℃加入经过羧基和羟基活化的M1的反应溶液中，从-16℃升温至-1℃，升温时间26min，升温速率为0.58℃/min。升温结束后，在-1℃下加入去离子水进行分液，分出有机相，将有机相升温至40℃回流反应，回流反应时间2.5小时，得到美罗培南侧链中间体硫醇内酯收率为96.5％，纯度为98.1％。1H NMR谱图数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.23(d，J＝8.6Hz，2H)、7.53(t，J＝8.6Hz，2H)、5.42–5.11(m，2H)，4.66(d，J＝29.3Hz，1H)、4.29–4.07(m，1H)、3.89(dt，J＝10.4，5.1Hz，1H)、3.76–3.62(m，1H)、2.20(dt，J＝21.3，11.0Hz，2H)。质谱图中硫醇内酯的分子离子峰为331(M+Na)+，分子量为308，说明合成的美罗培南侧链中间体硫醇内酯的化学结构正确。
实施例2
1)在32.7mL(0.51mol)二氯甲烷中加入1.8g(0.0058mol)反应物M1[(2S，4R)-2-羧基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷]，保持-15℃下分别滴加0.72g(0.0059mol)氯甲酸异丙酯和0.77g(0.0076mol)三乙胺活化羧基，反应13min；
2)在-15℃滴加0.85g(0.0074mol)甲基磺酰氯，然后滴加0.71g(0.0070mol)三乙胺活化羟基，反应27min，；
3)将1.67g Na2S·9H2O、0.18g十二烷基苯磺酸钠和1.73g水溶解为溶液(M1、Na2S·9H2O、十二烷基苯磺酸钠和水摩尔比为1:1.20:0.089:16.57)，将此溶液在-15℃加入经过羧基和羟基活化的M1的反应溶液中，从-15℃升温至-2℃，升温时间25min，升温速率为0.52℃/min。升温结束后，在-2℃下加入去离子水进行分液，分出有机相，将有机相升温至38℃回流反应，回流反应时间2.7小时，得到美罗培南侧链中间体硫醇内酯收率为96.5％，纯度为98％。1H NMR谱图数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.23(d，J＝8.6Hz，2H)、7.53(t，J＝8.6Hz，2H)、5.42–5.11(m，2H)，4.66(d，J＝29.3Hz，1H)、4.29–4.07(m，1H)、3.89(dt，J＝10.4，5.1Hz，1H)、3.76–3.62(m，1H)、2.20(dt，J＝21.3，11.0Hz，2H)。质谱图中硫醇内酯的分子离子峰为331(M+Na)+，分子量为308，说明合成的美罗培南侧链中间体硫醇内酯的化学结构正确。
实施例3
1)在33.3mL(0.52mol)二氯甲烷中加入1.8g(0.0058mol)反应物M1[(2S，4R)-2-羧基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷]，保持-16℃下分别滴加0.71g(0.0058mol)氯甲酸异丙酯和0.78g(0.0077mol)三乙胺活化羧基，反应14min；
2)在-16℃滴加0.87g(0.0076mol)甲基磺酰氯，然后滴加0.73g(0.0072mol)三乙胺活化羟基，反应25min，；
3)将1.65g Na2S·9H2O、0.18g司盘-85和1.72g水溶解为溶液(M1、Na2S·9H2O、司盘-85和水摩尔比为1:1.18:0.032:16.48)，将此溶液在-16℃加入经过羧基和羟基活化的M1的反应溶液中，从-16℃升温至1℃，升温时间28min，升温速率为0.61℃/min。升温结束后，在1℃下加入去离子水进行分液，分出有机相，将有机相升温至39℃回流反应，回流反应时间3小时，得到美罗培南侧链中间体硫醇内酯收率为95.7％，纯度为94％。1H NMR谱图数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.23(d，J＝8.6Hz，2H)、7.53(t，J＝8.6Hz，2H)、5.42–5.11(m，2H)，4.66(d，J＝29.3Hz，1H)、4.29–4.07(m，1H)、3.89(dt，J＝10.4，5.1Hz，1H)、3.76–3.62(m，1H)、2.20(dt，J＝21.3，11.0Hz，2H)。质谱图中硫醇内酯的分子离子峰为331(M+Na)+，分子量为308，说明合成的美罗培南侧链中间体硫醇内酯的化学结构正确。
实施例4
1)在32.0mL(0.50mol)二氯甲烷中加入1.8g(0.0058mol)反应物M1[(2S，4R)-2-羧基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷]，保持-15℃下分别滴加0.72g(0.0059mol)氯甲酸异丙酯和0.79g(0.0078mol)三乙胺活化羧基，反应12min；
2)在-15℃滴加0.87g(0.0076mol)甲基磺酰氯，然后滴加0.72g(0.0071mol)三乙胺活化羟基，反应26min，；
3)将1.81g Na2S·9H2O、0.24g吐温-80和1.75g水溶解为溶液(M1、Na2S·9H2O、吐温-80和水摩尔比为1:1.30:0.097:16.76)，将此溶液在-15℃加入经过羧基和羟基活化的M1的反应溶液中，从-15℃升温至0℃，升温时间27min，升温速率为0.56℃/min。升温结束后，在0℃下加入去离子水进行分液，分出有机相，将有机相升温至39.5℃回流反应，回流反应时间2.9小时，得到美罗培南侧链中间体硫醇内酯收率为90.0％，纯度为97％。1H NMR谱图数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.23(d，J＝8.6Hz，2H)、7.53(t，J＝8.6Hz，2H)、5.42–5.11(m，2H)，4.66(d，J＝29.3Hz，1H)、4.29–4.07(m，1H)、3.89(dt，J＝10.4，5.1Hz，1H)、3.76–3.62(m，1H)、2.20(dt，J＝21.3，11.0Hz，2H)。质谱图中硫醇内酯的分子离子峰为331(M+Na)+，分子量为308，说明合成的美罗培南侧链中间体硫醇内酯的化学结构正确。
本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实例的限制，上述实例和说明书只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (5)

1.添加表面活性剂改进美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法，其特征在于，具体步骤包括如下：
1)二氯甲烷中加入反应物M1[(2S，4R)-2-羧基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷]，保持-16～-15℃下分别滴加氯甲酸异丙酯和三乙胺活化羧基，M1、二氯甲烷、氯甲酸异丙酯和三乙胺的摩尔比为1:(86.2～91.4):(1～1.03):(1.31～1.34)，反应12～15min；
2)在-16～-15℃滴加甲基磺酰氯，然后滴加三乙胺活化羟基，其中M1、甲基磺酰氯和三乙胺的摩尔比为1:(1.28～1.31):(1.21～1.26)，反应25～28min，得到反应溶液；
3)将Na2S·9H2O、表面活性剂和水溶解为溶液，将此溶液在-16～-15℃加入到步骤2)得到的反应溶液中，从-16～-15℃升温至-2～1℃，升温时间为25～28min；升温结束后，在-2～1℃进行分液，分出有机相，将有机相升温至38～40℃回流反应，回流反应时间2.5～3小时；得到硫醇内酯。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的表面活性剂为吐温类、司盘类或十二烷基苯磺酸盐类的一种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的表面活性剂为吐温20、吐温65、吐温、司盘20、司盘60、司盘85或十二烷基苯磺酸钠中的一种。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤3)中M1、Na2S·9H2O、表面活性剂和水摩尔比为1:(1.18～1.30):(0.032～0.097):(16.48～16.76)。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤3)中从-16～-15℃升温至-2～1℃升温速率为0.52～0.61℃/min。
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