CN110386942A

CN110386942A - 一种美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法

Info

Publication number: CN110386942A
Application number: CN201910631550.6A
Authority: CN
Inventors: 李彬; 史继星; 张天永; 姜爽
Original assignee: Tianjin University
Current assignee: Tianjin University
Priority date: 2019-07-12
Filing date: 2019-07-12
Publication date: 2019-10-29

Abstract

本发明提供了一种高收率的美罗培南侧链中间体硫醇内酯的合成方法，在二氯甲烷中加入(2S，4R)‑2‑羧基‑1‑(4‑硝基苄氧羰基)吡咯烷)，保持液温‑26～‑17℃滴加氯甲酸异丙酯，然后滴加三乙胺活化羧基；在相同温度条件下滴加MsCl，然后滴加三乙胺活化羟基；将九水硫化钠、相转移催化剂和水溶解为溶液，在相同温度条件下加入反应溶液中；在0℃下加入去离子水进行分液，分出有机相；有机相在水浴锅中回流反应；用碱调节至pH＝8～9，分出油相1，继续用酸调节油相1至pH＝1～2，分出油相2，将油相2减压蒸馏后得到油状液体，在油状液体加入析晶溶剂，然后在低温反应浴降，过滤得美罗培南侧链中间体硫醇内酯。

Description

一种美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法

技术领域

本发明涉及化学物质制备技术领域，尤其涉及一种美罗培南侧链中间体(硫醇内酯)的制备方法。

背景技术

美罗培南为第二代碳青霉烯类抗生素，主要用于治疗下呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染等重症细菌性感染，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌等均具有很强的抗菌活性。且其和第一代碳青霉烯类抗生素相比，其肾毒性和中枢神经毒性更小。

目前该类抗生素主要是通过化学全合成来制备，主要工艺过程包括侧链合成和骨架母核的合成。其中美罗培南侧链是影响其质量和收率的关键因素之一。

美罗培南侧链中间体的合成路线均以反式4-羟基-L-脯氨酸为起始原料，对氨基保护后，甲基磺酰氯可以同时与反式-4-羟基-L-脯氨酸的分子结构活泼的羟基和氨基反应，分别得到反应活性不同的甲基磺酸酯和甲基磺酸酐，然后通过控制反应条件，使二甲胺只与活性较高的磺酸酐反应生成酰胺，接着再用硫代乙酸钾与活性较低的磺酸酯发生亲核取代反应生成乙酰硫基，最后在碱性条件下水解四步得到即可得到美罗培南中间体。由于现有的美罗培南侧链中间体制备方法合成路线长，收率低，仅为64.6％，生产成本高，迫切需要一种收率高、适合工业化生产的美罗培南侧链中间体的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种高收率，高纯度的美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案：

一种美罗培南侧链中间体硫醇内酯合成方法，具体包括步骤如下：

1、在二氯甲烷中加入M1([(2S，4R)-2-羧基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷)])，M1在二氯甲烷溶液的浓度为0.051～0.058g/mL,保持液温-26～-17℃先滴加氯甲酸异丙酯，M1与氯甲酸异丙酯的摩尔比为1:(1-1.3)，然后滴加三乙胺活化羧基，M1与三乙胺的摩尔比为1:(1.2-1.5)，三乙胺作缚酸剂加快反应正方向进行，反应15～20min；

2、在相同温度条件下先滴加MsCl(甲基磺酰氯)，M1与MsCl的摩尔比为1:(1.2-1.5)，然后滴加三乙胺活化羟基，M1与三乙胺的摩尔比为1:(1.1-1.4)，三乙胺作缚酸剂加快反应正方向进行，反应20～30min；

3、将九水硫化钠、相转移催化剂和水溶解为溶液，M1、Na₂S·9H₂O(九水硫化钠)、相转移催化剂和水摩尔比为1:(1.1-1.4):(0.02-0.3):0.06，将此溶液在相同温度条件下加入反应溶液中，相转移催化剂为季铵盐类、聚乙二醇类、冠醚类、环糊精和N，N-二甲基十二烷基胺中的一种，从-26～-17℃升温至0℃，升温时间为20～30min，升温速率为0.5～0.9℃/min。

4、升温结束后，在0℃下加入去离子水进行分液，分出有机相。有机相在水浴锅中升温至37～40℃进行回流反应，高效液相色谱检测美罗培南侧链中间体出峰的面积不再变化，停止反应。反应结束后在-2～1℃向反应液加入质量分数3％～6％的碳酸钾或碳酸钠调节至pH＝8～9，分出油相1，在-2～1℃继续用质量分数16％～19％的盐酸调节油相1至pH＝1～2，分出油相2，将油相2减压蒸馏后得到油状液体，在油状液体加入析晶溶剂，析晶溶剂为乙酸乙酯和异丙醇的混合溶剂，旋转蒸发得到的油状液体、乙酸乙酯和异丙醇质量比为1:(0.43～0.53):(1.11～1.39)。将油状液体、乙酸乙酯和异丙醇的混合溶液升温至68～71℃溶清，然后在低温反应浴降温至-10～-7℃析晶1～2h，过滤得美罗培南侧链中间体硫醇内酯。

本发明得到的美罗培南侧链中间体硫醇内酯，其熔点为107.6℃，¹HNMR谱图数据为:¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ:8.23(d，J＝8.6Hz，2H)，7.53(t，J＝8.6Hz，2H)，5.42–5.11(m，2H)，4.66(d，J＝29.3Hz,1H)，4.29–4.07(m，1H)，3.89(dt，J＝10.4，5.1Hz，1H)，3.76–3.62(m，1H)，2.20(dt，J＝21.3，11.0Hz,2H)。质谱图中硫醇内酯的分子离子峰为331(M+Na)⁺，质谱图见附图1，分子量为308，说明合成的美罗培南侧链中间体的化学结构正确。

化学原理如下

所述美罗培南侧链中间体由M1([(2S，4R)-2-羧基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷)])经羧基活化、羟基活化、添加相转移催化剂硫化成环一锅法制备。

所述的相转移催化剂为聚乙二醇类中的聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、聚乙二醇30000，季铵盐类中的十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵和三辛集甲基氯化铵，冠醚类中的18-冠醚-6和15-冠醚-5、环糊精和N，N-二甲基十二烷基胺中的一种。

所述的滴加TEA和氯甲酸异丙酯活化羧基时优选的温度为-26～-25℃，M1与氯甲酸异丙酯优选的摩尔比1:(1-1.15)，M1与羧基活化时所加三乙胺优选的摩尔比为1:(1.25-1.35)，优选的反应时间为15～16min。

所述的滴加TEA和MsCl活化羟基时优选的温度为-26～-25℃，M1与MsCl优选的摩尔比为1:(1.25-1.35)，M1与羟基活化时所加三乙胺优选的摩尔比为1:(1.15-1.25)，优选的反应时间为26～28min。

所述的滴加Na₂S·9H₂O和相转移催化剂的水溶液时优选的温度为-26～-25℃，M1、九水硫化钠、相转移催化剂和水优选的摩尔比为1:(1.25-1.35):(0.02-0.3):0.06，优选的反应时间为26～28min，优选的升温速率为0.9℃/min。

所述的有机相回流反应优选的温度为40℃，回流反应优选的时间为2.5h。

所述碳酸钠或碳酸钾中优选的是碳酸钾，所述碳酸钾优选的质量分数为5％，盐酸的质量分数为18％，所述碳酸钾调节反应液的优选pH＝9，所述18％盐酸调节油相1的优选pH＝1，调节反应液和油相1pH时优选的温度为-2℃。

所述的反应液旋转蒸发得到的油状液体、乙酸乙酯和异丙醇优选的质量比为1:(0.43～0.45):(1.11～1.15)。

所述的油状液体、乙酸乙酯和异丙醇的混合溶液优选的溶解温度为70℃，优选的析晶温度为-10℃，优选的析晶时间为2h。

所述的美罗培南侧链中间体的制备方法中，M1[(2S，4R)-2-羧基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷)])：氯甲酸异丙酯：MsCl：Na₂S·9H₂O：活化羧基时所加TEA：活化羟基时所加TEA：催化剂的投料摩尔比为1:(1-1.3):(1.2-1.5):(1.1-1.4):(1.2-1.5):(1.1-1.4):(0.02-0.3)。

本发明的有益之处在于美罗培南侧链中间体由M1经羧基活化、羟基活化和添加相转移催化剂硫化成环一锅法制备，由现有技术的四步缩短到三步，明显缩短了美罗培南侧链中间体的制备反应路线，反应时间由5～6h缩短至4h，明显提高了M1的转化率，美罗培南侧链中间体收率提高至98％以上，纯度可以达到98.5％以上。该方法反应条件温和、安全、对环境没有污染，用其合成美罗培南侧链操作简单、纯度高、成本低，适合工业化生产。同时硫醇内酯亦可用于厄他培南侧链、多尼培南侧链、某些氨基化合物、酯和酮类物质的合成。

说明书附图

图1美罗培南侧链中间体质谱图。

具体实施方式

实施例1

1)在31mL二氯甲烷中加入1.8g M1([(2S，4R)-2-羧基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷)]，下同)，单位保持液温-26℃先滴加0.71g氯甲酸异丙酯，然后滴加0.78g TEA，反应15min；

2)在-26℃先滴加0.86g MsCl，然后滴加0.71g TEA，反应26min；

3)将1.81g Na₂S·9H₂O、0.24g聚乙二醇600和1.74g水溶解为溶液，将此溶液在-26℃加入反应溶液中，从-26℃升温至0℃，保持升温时间26min；

4)升温结束后，在0℃下加入去离子水进行分液，分出有机相，将有机相升温至40℃回流反应，回流反应时间2.5h，反应完成后，在-2℃加入5％碳酸钾溶液调节至pH＝9，分出油相1，在-2℃继续用18％的盐酸溶液调节油相1至pH＝1，分出油相2，将油相2减压蒸馏后加入析晶溶剂1.2ml异丙醇和3.6ml乙酸乙酯，升温至70℃溶清，然后在低温反应浴降温至-10℃，析晶2h，过滤，烘干，得到美罗培南侧链中间体收率为98.4％，纯度为98.5％。

实施例2

1)在32mL二氯甲烷中加入1.8g M1，保持液温-24℃先滴加0.71g氯甲酸异丙酯，然后滴加0.77g TEA，反应19min；

2)在-24℃先滴加0.80g MsCl，然后滴加0.65g TEA，反应30min；

3)将1.67g Na₂S·9H₂O、0.24g 18-冠醚-6和1.74g水溶解为溶液，将此溶液在-24℃加入反应溶液中，从-24℃升温至0℃，保持升温时间22min；

4)升温结束后，在0℃下加入去离子水进行分液，分出有机相，将有机相升温至38℃回流反应，回流反应时间2.6h，反应完成后，在-1℃加入4％碳酸钾溶液调节至pH＝8.3，分出油相1，-1℃继续用17％的盐酸溶液调节油相1至pH＝1.1，分出油相2，将油相2减压蒸馏后加入析晶溶剂1.3ml异丙醇和3.9乙酸乙酯，升温至69℃溶清，然后在低温反应浴降温至-8℃，析晶1.8h，过滤，烘干，得到美罗培南侧链中间体收率为97％，纯度为95.1％。

实施例3

1)在33mL二氯甲烷中加入1.8g M1，保持液温-20℃先滴加0.85g氯甲酸异丙酯，然后滴加0.82g TEA，反应17min；

2)在-20℃先滴加0.93g MsCl，然后滴加0.77g TEA，反应22min；

3)将1.65g Na₂S·9H₂O、0.24g十四烷基三甲基氯化铵和1.74g水溶解为溶液，将此溶液在-20℃加入反应溶液中，从-20℃升温至0℃，保持升温时间30min；

4)升温结束后，在0℃下加入去离子水进行分液，分出有机相，将有机相升温至39℃回流反应，回流反应时间2.7h，反应完成后，在0℃加入3％碳酸钾溶液调节至pH＝8.7，分出油相1，在0℃继续用16％的盐酸溶液调节油相1至pH＝1.6，分出油相2，将油相2减压蒸馏后加入析晶溶剂1.4ml异丙醇和4.2乙酸乙酯，升温至68℃溶清，然后在低温反应浴降温至-9℃，析晶1.5h，过滤，烘干，得到美罗培南侧链中间体收率为98.7％，纯度为96.1％。

实施例4

1)在35mL二氯甲烷中加入1.8g M1，保持液温-17℃先滴加0.92g氯甲酸异丙酯，然后滴加0.88g TEA，反应20min；

2)在-17℃先滴加1g MsCl，然后滴加0.82g TEA，反应20min；

3)将1.95g Na₂S·9H₂O、0.24g聚乙二醇2000和1.74g水溶解为溶液，将此溶液在-17℃加入反应溶液中，从-17℃升温至0℃，保持升温时间20min；

4)升温结束后，在0℃下加入去离子水进行分液，分出有机相，将有机相升温至37℃回流反应，回流反应时间3h，反应完成后，在1℃加入6％碳酸钾溶液调节至pH＝8，分出油相1，在1℃继续用19％的盐酸溶液调节油相1至pH＝2，分出油相2，将油相2减压蒸馏后加入析晶溶剂1.5ml异丙醇和4.5乙酸乙酯，升温至71℃溶清，然后在低温反应浴降温至-7℃，析晶1h，过滤，烘干，得到美罗培南侧链中间体收率为97％，纯度为96％。

实施例5

1)在34mL二氯甲烷中加入1.8g M1，保持液温-25℃先滴加0.77g氯甲酸异丙酯，然后滴加0.78g TEA，反应16min；

2)在-25℃先滴加0.87g MsCl，然后滴加0.78g TEA，反应25min；

3)将1.82g Na₂S·9H₂O、0.24g十二烷基三甲基氯化铵和1.74g水溶解为溶液，将此溶液在-25℃加入反应溶液中，从-25℃升温至0℃，保持升温时间25min；

4)升温结束后，在0℃下加入去离子水进行分液，分出有机相，将有机相升温至38.5℃回流反应，回流反应时间2.8h，反应完成后，在-0.5℃加入5％碳酸钾溶液调节至pH＝8.5，分出油相1，在-0.5℃继续用18％的盐酸溶液调节油相1至pH＝1.5，分出油相2，将油相2减压蒸馏后加入析晶溶剂1.25ml异丙醇和3.75乙酸乙酯，升温至68.5℃溶清，然后在低温反应浴降温至-8.5℃，析晶1.6h，过滤，烘干，得到美罗培南侧链中间体收率为97.3％，纯度为98.4％。

本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实例的限制，上述实例和说明书只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims

1.一种美罗培南侧链中间体硫醇内酯合成方法，其特征在于，所述制备方法具体步骤如下：

(1)在二氯甲烷中加入M1([(2S，4R)-2-羧基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷])，M1在二氯甲烷溶液的浓度为0.051～0.058g/mL,保持液温-26～-17℃分别先滴加氯甲酸异丙酯，M1与氯甲酸异丙酯的摩尔比为1:(1-1.3)，然后滴加TEA(羧基活化时所加三乙胺)，M1与羧基活化时所加三乙胺的摩尔比为1:(1.2-1.5)，反应15～20min；

(2)在-26～-17℃再滴加MsCl(甲基磺酰氯)，M1与MsCl的摩尔比为1:(1.2-1.5)，然后滴加TEA(羟基活化时所加三乙胺)，M1与羟基活化时所加三乙胺的摩尔比为1:(1.1-1.4)，反应20～30min；

(3)将Na₂S·9H₂O、相转移催化剂和水溶解为溶液，M1、九水硫化钠、相转移催化剂和水摩尔比为1:(1.1-1.4):(0.02-0.3):0.06，将此溶液在-26～-17℃加入反应溶液中，从-26～-17℃升温至0℃，升温时间为20～30min，升温速率为0.5～0.9℃/min；

(4)向反应液中加去离子水分液，分出有机相；有机相升温至37～40℃回流反应2.5～3h；反应结束后在-2～1℃向反应液加入质量分数3％～6％的碳酸钾或碳酸钠调节至pH＝8～9，分出油相1，在-2～1℃继续用质量分数16％～19％的盐酸调节油相1至pH＝1～2，分出油相2，将油相2减压蒸馏后得到油状液体，在油状液体加入析晶溶剂，析晶溶剂为乙酸乙酯和异丙醇的混合溶剂，旋转蒸发得到的油状液体、乙酸乙酯和异丙醇质量比为1:(0.43～0.53):(1.11～1.39)；将油状液体、乙酸乙酯和异丙醇的混合溶液升温至68～71℃溶清，然后在低温反应浴降温至-10～-7℃析晶1～2h，过滤，得美罗培南侧链中间体硫醇内酯。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的相转移催化剂为聚乙二醇类中的聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000或聚乙二醇30000中的一种；季铵盐类中的十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或三辛集甲基氯化铵中的一种；冠醚类中的18-冠醚-6和15-冠醚-5和环糊精或N，N-二甲基十二烷基胺中的一种。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于滴加TEA和氯甲酸异丙酯活化羧基时的温度为-26～-25℃；M1与氯甲酸异丙酯优选的摩尔比1:(1-1.15)，M1与羧基活化时所加三乙胺】的摩尔比为1:(1.25-1.35)，反应时间为15～16min。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于滴加TEA和MsCl活化羟基时的温度为-26～-25℃；M1与MsCl的摩尔比为1:(1.25-1.35)；M1与羟基活化时所加三乙胺的摩尔比为1:(1.15-1.25)，反应时间为26～28min。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于滴加Na₂S·9H₂O和相转移催化剂的水溶液的温度为-26～-25℃，M1、九水硫化钠、相转移催化剂和水的摩尔比为1:(1.25-1.35):(0.02-0.3):0.06；反应时间为26～28min，升温速率为0.9℃/min。

6.如权利要求1所述美罗培南侧链中间体的制备方法，其特征在于所述的有机相回流反应的温度为40℃，回流反应的时间为2.5h。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的反应液旋转蒸发得到的油状液体、乙酸乙酯和异丙醇的质量比为1:(0.43～0.45):(1.11～1.15)。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的油状液体、乙酸乙酯和异丙醇的混合溶液的溶解温度为70℃，析晶温度为-10℃，析晶时间为2h。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征是M1：氯甲酸异丙酯：MsCl：Na₂S·9H₂O：活化羧基时所加TEA：活化羟基时所加TEA：催化剂的投料摩尔比为1:(1-1.3):(1.2-1.5):(1.1-1.4):(1.2-1.5):(1.1-1.4):(0.02-0.3)。