CN111592555A - 一种利用硫氢化钠合成美罗培南侧链中间体硫醇内酯的方法 - Google Patents
一种利用硫氢化钠合成美罗培南侧链中间体硫醇内酯的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种利用硫氢化钠合成美罗培南侧链中间体硫醇内酯的方法。由反应物M1经过羧基活化、羟基活化和添加聚乙二醇和硫氢化钠一锅法合成硫醇内酯。硫醇内酯由M1经羧基活化、羟基活化和使用NaHS并添加PEG一锅法硫化成环制备,明显提高了M1的转化率,硫醇内酯收率最高为98.9%以上,纯度达到97.4%以上,反应条件温和、安全,所采用的硫氢化钠化学性质稳定、易保存,合成的硫醇内酯收率高,克服了硫化钠易潮解、易氧化、毒性大、性质不稳定、储存要求高等缺点,减少了环境污染,操作环境安全,有利于实验人员的健康工作,一定程度上降低了人员和设备的成本,适合于企业绿色高效的规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学物质制备技术领域,尤其涉及一种利用硫氢化钠合成美罗培南侧链中间体硫醇内酯的方法。
背景技术
美罗培南是第二代碳青霉烯类抗生素,也是首个可单独使用的碳青霉烯类抗生素,其含有的二甲氨基结构提高了革兰氏阴、阳性菌、铜绿假单胞菌的抗菌性,对于治疗由细菌感染引起的呼吸系统感染疾病表现出良好的效果。
目前美罗培南主要是通过化学全合成来制备,主要合成工艺过程包括美罗培南侧链合成、骨架母核的合成,以及再由美罗培南侧链与骨架母核反应得到美罗培南,其中美罗培南侧链是影响美罗培南收率的关键因素之一。
美罗培南侧链的主要有潜力的合成方法是硫醇内酯合成法,即通过硫醇内酯来合成美罗培南侧链。因此硫醇内酯对于合成美罗培南侧链非常关键。
合成硫醇内酯的主要反应过程是:以反式-4-羟基-L-脯氨酸(以下简称THLP)为原料,第一步用氯甲酸对硝基苄酯(以下简称为PNZCl)保护THLP上的氨基,第二步经过羧基活化、羟基活化和使用硫化钠水溶液一锅法成环制备硫醇内酯,硫醇内酯的收率是70%。此种工艺所用的硫化钠在空气中易潮解,并碳酸化而变质,储存要求高,硫化钠水溶液易氧化成硫代硫酸钠、亚硫酸钠、硫酸钠和多硫化钠,性质不稳定,不断放出硫化氢气体难以回收,环境污染大,操作环境危险,影响操作人员的健康与安全,不利于企业绿色化生产,一定程度上增加了人员和设备的成本,因此迫切需要寻找一种化学性质稳定的硫化物,替代硫化钠合成硫醇内酯。本发明所采用的硫氢化钠化学性质稳定、易保存、环境污染小,用其替代硫化钠制备美罗培南侧链中间体硫醇内酯的收率高,适合工业化的生产。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足,提供一种低成本、高收率和高纯度的美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法。现有技术的不足主要是,合成硫醇内酯所用的硫化钠在空气中易潮解,并碳酸化而变质,不断放出硫化氢气体,毒性强,环境污染大,储存要求高,硫化钠水溶液易氧化成硫代硫酸钠、亚硫酸钠、硫酸钠和多硫化钠,性质不稳定。迫切需要寻找一种化学性质稳定的硫化物,克服硫化钠的缺点,替代硫化钠合成硫醇内酯。
为解决上述技术中硫化钠的缺点问题,本发明采用硫氢化钠(NaHS)替代硫化钠,可以高收率、高纯度制备硫醇内酯。
本发明的技术方案如下:
一种利用硫氢化钠合成美罗培南侧链中间体硫醇内酯的方法,由反应物M1[即,(2S,4R)-2-羧基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷]经过羧基活化、羟基活化和添加聚乙二醇(PEG)和硫氢化钠一锅法合成硫醇内酯。
具体包括步骤如下:
1)二氯甲烷中加入反应物M1,保持在-16~-15℃下分别滴加氯甲酸异丙酯和三乙胺活化羧基,M1、二氯甲烷、氯甲酸异丙酯和三乙胺的摩尔比为1:(86~90):(1~1.02):(1.29~1.32),反应12~15min;
2)在-16~-15℃滴加甲基磺酰氯,然后再滴加三乙胺活化羟基,其中M1、甲基磺酰氯和三乙胺的摩尔比为1:(1.28~1.30):(1.19~1.22),反应25~26min,得到反应混合物;
3)将硫氢化钠、PEG和水混合溶解,在相同温度条件下加入步骤2)的反应混合物中;从-16~-15℃升温至0℃,升温时间25~26min;升温结束后,在0℃下加入去离子水进行分液,分出有机相;有机相在水浴锅中升温至37~40℃进行回流反应,高效液相色谱检测硫醇内酯出峰的面积不再变化,停止反应,得到硫醇内酯溶液;其中M1、硫氢化钠、PEG和水摩尔比为1:(5.1~6.0):(0.022~0.075):16.7;
4)将得到的硫醇内酯溶液进行后处理,加入4~6%碳酸钾溶液的温度为-1~1℃,调节至pH=8~9,分出油相1,在-1~1℃继续用17~19%的盐酸溶液调节油相1至pH=2~3,分出油相2,将油相2减压蒸馏后加入析晶溶剂异丙醇和乙酸乙酯,油相2旋转蒸发得到的油状液体、乙酸乙酯和异丙醇优选的质量比为1:(0.43~0.45):(1.11~1.15),升温至68~70℃溶清,然后在低温反应浴降温至-7~-9℃,析晶1~2h,过滤得硫醇内酯白色晶体。
化学反应方程式如下:
所述美罗培南侧链中间体,即硫醇内酯,由M1经羧基活化、羟基活化、添加硫氢化钠和PEG一锅法硫化成环制备。
所述的PEG为PEG-600、PEG-2000。
本发明的有益之处在于硫醇内酯由M1经羧基活化、羟基活化和使用NaHS并添加PEG一锅法硫化成环制备,明显提高了M1的转化率,硫醇内酯收率最高为98.9%以上,纯度可以达到97.4%以上,反应条件温和、安全,所采用的硫氢化钠化学性质稳定、易保存,合成的硫醇内酯收率高,克服了硫化钠易潮解、易氧化、毒性大、性质不稳定、储存要求高等缺点,减少了环境污染,操作环境安全,有利于实验人员的健康工作,一定程度上降低了人员和设备的成本,适合于企业绿色高效的规模化生产。
附图说明
图1:硫醇内酯的核磁氢谱图;
图2:硫醇内酯的质谱图。
具体实施方式
实施例1
1)在32mL二氯甲烷中加入1.8g M1(即,[(2S,4R)-2-羧基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷)]),保持液温-16℃,先滴加0.71g氯甲酸异丙酯,然后滴加0.76g TEA,反应15min;
2)在-16℃先滴加0.86g MsCl,然后滴加0.70g TEA,反应26min;
3)将1.81g NaHS、0.24g PEG-600和1.74g水溶解为溶液,将此溶液在-16℃加入反应混合溶液中,从-16℃升温至0℃,保持升温时间25min;升温结束后,在0℃下加入8mL去离子水进行分液。分出有机相,将有机相升温至40℃回流反应,回流反应时间2.5h,反应完成后得到硫醇内酯溶液;
4)将得到的硫醇内酯溶液进行后处理,在-1℃加入4%碳酸钾溶液调节至pH=9,分出油相1。在-1℃继续用18%的盐酸溶液调节油相1至pH=2,分出油相2。将油相2减压蒸馏后加入析晶溶剂1.5mL异丙醇和4.5mL乙酸乙酯,升温至69℃溶清,然后在低温反应浴降温至-9℃,析晶2h,过滤,烘干,得到硫醇内酯收率为98.9%,纯度为97.4%,硫醇内酯的核磁氢谱图如附图说明的图1所示(实施例2和实施例3与实施例1所测的硫醇内酯的核磁氢谱图相同),1H NMR谱图数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.23(d,J=8.6Hz,2H)、7.53(t,J=8.6Hz,2H)、5.42–5.11(m,2H),4.66(d,J=29.3Hz,1H)、4.29–4.07(m,1H)、3.89(dt,J=10.4,5.1Hz,1H)、3.76–3.62(m,1H)、2.20(dt,J=21.3,11.0Hz,2H)。硫醇内酯的质谱图如附图说明的图2所示(实施例2和实施例3与实施例1所测的硫醇内酯的核磁质谱图相同),质谱图中硫醇内酯的分子离子峰为331(M+Na)+,分子量为308,说明合成的硫醇内酯的化学结构正确。
实施例2
1)在33mL二氯甲烷中加入1.8g M1,保持液温-15℃先滴加0.71g氯甲酸异丙酯,然后滴加0.77g TEA,反应14min;
2)在-15℃先滴加0.85g MsCl,然后滴加0.71g TEA,反应25min;
3)将1.67g NaHS、0.25g PEG-2000和1.74g水溶解为溶液,将此溶液在-15℃加入反应溶液中,从-15℃升温至0℃,保持升温时间26min;升温结束后,在0℃下加入9mL去离子水进行分液,分出有机相,将有机相升温至39℃回流反应,回流反应时间3h,反应完成后得到硫醇内酯溶液;
4)将得到的硫醇内酯溶液进行后处理,在1℃加入6%碳酸钾溶液调节至pH=8,分出油相1,在1℃继续用19%的盐酸溶液调节油相1至pH=2.5,分出油相2,将油相2减压蒸馏后加入析晶溶剂1.3mL异丙醇和3.9mL乙酸乙酯,升温至70℃溶清,然后在低温反应浴降温至-7℃,析晶1h,过滤,烘干,得到硫醇内酯收率为93%,纯度为97.2%。1H NMR谱图数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.23(d,J=8.6Hz,2H)、7.53(t,J=8.6Hz,2H)、5.42–5.11(m,2H),4.66(d,J=29.3Hz,1H)、4.29–4.07(m,1H)、3.89(dt,J=10.4,5.1Hz,1H)、3.76–3.62(m,1H)、2.20(dt,J=21.3,11.0Hz,2H)。质谱图中硫醇内酯的分子离子峰为331(M+Na)+,分子量为308,说明合成的硫醇内酯的化学结构正确。
实施例3
1)在33.5mL二氯甲烷中加入1.8g M1,保持液温-16℃先滴加0.72g氯甲酸异丙酯,然后滴加0.77g TEA,反应12min;
2)在-16℃先滴加0.86g MsCl,然后滴加0.72g TEA,反应26min;
3)将1.95g NaHS、0.26g PEG-600和1.74g水溶解为溶液,将此溶液在-16℃加入反应溶液中,从-16℃升温至0℃,保持升温时间25min;升温结束后,在0℃下加入10mL去离子水进行分液,分出有机相,将有机相升温至38℃回流反应,回流反应时间2.8h,反应完成后得到硫醇内酯溶液;
4)将得到的硫醇内酯溶液进行后处理,在0℃加入5%碳酸钾溶液调节至pH=8.5,分出油相1,在0℃继续用17%的盐酸溶液调节油相1至pH=3,分出油相2,将油相2减压蒸馏后加入析晶溶剂1.2mL异丙醇和3.6mL乙酸乙酯,升温至68℃溶清,然后在低温反应浴降温至-8℃,析晶1.6h,过滤,烘干,得到硫醇内酯收率为91%,纯度为97.3%。1H NMR谱图数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.23(d,J=8.6Hz,2H)、7.53(t,J=8.6Hz,2H)、5.42–5.11(m,2H),4.66(d,J=29.3Hz,1H)、4.29–4.07(m,1H)、3.89(dt,J=10.4,5.1Hz,1H)、3.76–3.62(m,1H)、2.20(dt,J=21.3,11.0Hz,2H)。质谱图中硫醇内酯的分子离子峰为331(M+Na)+,分子量为308,说明合成的硫醇内酯的化学结构正确。
本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实例的限制,上述实例和说明书只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (4)
1.一种利用硫氢化钠合成美罗培南侧链中间体硫醇内酯的方法,其特征是由反应物M1[(2S,4R)-2-羧基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷]经过羧基活化、羟基活化和添加聚乙二醇和硫氢化钠一锅法合成硫醇内酯。
2.如权利要求1所述的方法,其特征是包括步骤如下:
1)二氯甲烷中加入反应物M1,保持在-16~-15℃下分别滴加氯甲酸异丙酯和三乙胺活化羧基,M1、二氯甲烷、氯甲酸异丙酯和三乙胺的摩尔比为1:(86~90):(1~1.02):(1.29~1.32),反应12~15min;
2)在-16~-15℃滴加甲基磺酰氯,然后再滴加三乙胺活化羟基,其中M1、甲基磺酰氯和三乙胺的摩尔比为1:(1.28~1.30):(1.19~1.22),反应25~26min,得到反应混合物;
3)将硫氢化钠、PEG和水混合溶解,在-16~-15℃条件下加入步骤2)的反应混合物中;从-16~-15℃升温至0℃,升温时间25~26min;在0℃下加入去离子水进行分液,分出有机相;有机相在水浴锅中升温至37~40℃进行回流反应,经液相色谱检测硫醇内酯出峰的面积不再变化,停止反应,得到硫醇内酯溶液;其中M1、硫氢化钠、PEG和水摩尔比为1:(5.1~6.0):(0.022~0.075):16.7;
4)将得到的硫醇内酯溶液进行后处理,加入4~6%碳酸钾溶液的温度为-1~1℃,调节至pH=8~9,分出油相1,在-1~1℃继续用17~19%的盐酸溶液调节油相1至pH=2~3,分出油相2,将油相2减压蒸馏后加入析晶溶剂异丙醇和乙酸乙酯,油相2旋转蒸发得到的油状液体;升温至68~70℃溶清,然后在低温反应浴降温至-7~-9℃,析晶1~2h,过滤得硫醇内酯白色晶体。
3.如权利要求1所述的方法,其特征是乙酸乙酯和异丙醇优选的质量比为1:(0.43~0.45):(1.11~1.15)。
4.如权利要求1所述的方法,其特征是所述的PEG为PEG-600或PEG-2000。
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