CN111606879A - 一锅法制备2-羟甲基-3-烷氧基-4h-吡喃-4-酮的方法 - Google Patents
一锅法制备2-羟甲基-3-烷氧基-4h-吡喃-4-酮的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一锅法制备2‑羟甲基‑3‑烷氧基‑4H‑吡喃‑4‑酮的方法，其特征在于：（1）将焦袂康酸溶于溶剂中，其中焦袂康酸的浓度为0.1~5mol/L，加入碱，控制焦袂康酸与碱的摩尔比为1：0.5~5；再加入重量百分含量20~50%的甲醛水溶液，控制甲醛与焦袂康酸的摩尔比为1~3：1，0~100℃反应1~24h；（2）直接向步骤（1）中加入烷基化试剂，控制烷基化试剂与焦袂康酸的摩尔比为1~3：1，10~100℃反应1~24h，即可。本发明优点：在保证反应产率和产品质量的基础上，省去了对中间产物的分离，减少了操作步骤，缩短了生产周期；降低了对溶剂和酸碱物料的消耗，节约了生产成本。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种医药中间体的制备，具体涉及一锅法制备2-羟甲基-3-烷氧基-4H-吡喃-4-酮的方法。
背景技术
2-羟甲基-3-烷氧基-4H-吡喃-4-酮可以很方便地氧化成3-烷氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸（氧化反应如下），而3-烷氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸是合成许多重要药物，如抗艾滋病药度鲁特韦（dolutegravir）、抗流感药baloxavir marboxil的关键中间体（药物结构如下）。因此，2-羟甲基-3-烷氧基-4H-吡喃-4-酮高效、低成本的制备具有十分重要的意义。
2-羟甲基羟甲基-3-烷氧基-4H-吡喃-4-酮氧化反应如下：
药物结构如下：
3-羟甲基-3-烷氧基-4H-吡喃-4-酮的合成已有专利报道，包括US6335353B1、US6448273B1、US9572813B2和CN109438405A，其合成方法如下所示，分两步进行：第一步为，焦袂康酸（3-羟基-吡喃-4-酮）与甲醛在碱的作用下，进行加成反应，生成中间体I，加入酸进行酸化，再分离提纯，得到产物3-羟基-2-羟甲基-吡喃-4-酮；第二步为，3-羟基-2-羟甲基-吡喃-4-酮在碱的作用下，再转化为中间体I，其与烷基化试剂发生亲核取代反应，即生成产物2-羟甲基-3-烷氧基-4H-吡喃-4-酮。在现有的合成方法中，对第一步的产物3-羟基-2-羟甲基-吡喃-4-酮进行分离纯化，需先使用酸将中间体I酸化，再经后处理纯化才能得到产物，在第二步中又用碱将产物重新转化为中间体I；这增加了不必要的操作步骤，延长了生产周期，也造成了人力物料和能源的浪费，增加了生产成本。
现有2-羟甲基-3-烷氧基-4H-吡喃-4-酮的合成方法：
发明内容
本发明的目的是为了解决现有的2-羟甲基-3-烷氧基-4H-吡喃-4-酮的合成方法中存在的步骤繁琐、物料浪费、经济性不足等缺点，提供一锅法制备2-羟甲基-3-烷氧基-4H-吡喃-4-酮的方法。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一锅法制备2-羟甲基-3-烷氧基-4H-吡喃-4-酮的方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将焦袂康酸溶于溶剂（极性有机溶剂或极性有机溶剂与水组成的混合溶剂）中，其中焦袂康酸的浓度为0.1~5mol/L，加入碱，控制焦袂康酸与碱的摩尔比为1：0.5~5；再加入重量百分含量为20~50%的甲醛水溶液，控制甲醛与焦袂康酸的摩尔比为1~3：1，在0~100℃反应1~24小时，使焦袂康酸完全转化；
（2）步骤（1）的反应产物无需分离纯化，直接向步骤（1）中的反应体系中加入烷基化试剂，控制烷基化试剂与焦袂康酸的摩尔比为1~3：1，在10~100℃下反应1~24小时，生成2-羟甲基-3-烷氧基-4H-吡喃-4-酮。
进一步，所述步骤（1）中极性有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、丙三醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈和丙酮中的任一种。
进一步，所述步骤（1）所用混合溶剂中，极性有机溶剂与水的体积比为1~10：1。
进一步，所述步骤（1）中碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙、氨水、三乙胺和吡啶中的任一种。
进一步，所述步骤（2）中烷基化试剂为硫酸二甲酯、碘甲烷、溴甲烷、苄基氯和苄基溴中的任一种。
现有的合成方法中，焦袂康酸与甲醛的加成反应需要在碱性条件下，将焦袂康酸转化成焦袂康酸阴离子（即前述中间体I），而下一步的烷基化反应也需要在碱性条件下进行反应，同样经由了焦袂康酸阴离子，考虑到第一步和第二步都是在碱性条件下进行，且经由了相同的中间体I，且这两步反应性质类似，因而在本发明中使用相同的溶剂体系，在焦袂康酸与甲醛的加成反应完成之后，向体系中直接加入烷基化试剂，实现烷基化过程，采用“一锅法”的方式进行，即不需要对第一步的产物3-羟基-2-羟甲基-吡喃-4-酮进行分离纯化。
相对于现有工艺，本发明具有如下优点：
（1）在保证产品质量的前提下，一锅法制备2-羟甲基-3-烷氧基-4H-吡喃-4-酮的方法，省去了对中间产物的分离，减少了操作步骤，缩短了生产周期；
（2）省去了对中间产物分离纯化的投入，并且降低了对溶剂和酸碱等物料以及能源的消耗，有效地降低了生产成本。
发明附图
图1一锅法制备2-羟甲基-3-烷氧基-4H-吡喃-4-酮的合成路线图。
具体实施方式
实施例1
（1）将560mg焦袂康酸溶于20ml甲醇和5ml水组成的混合溶剂中，冷却到5℃，加入300mg氢氧化钠，然后滴加486mg重量百分含量为37%的甲醛水溶液，在20℃反应12小时，使焦袂康酸完全转化；
（2）直接向步骤（1）中的反应体系中滴加760mg苄基氯，在50℃下反应6小时，浓缩除去甲醇，加入5ml水，以乙酸乙酯萃取反应体系，所得萃取液浓缩，浓缩物经柱层析纯化，得到810mg 2-羟甲基-3-苄氧基-4H-吡喃-4-酮，产率为70%。
对比实施例1
（1）将560mg焦袂康酸溶于20ml甲醇和5ml水组成的混合溶剂中，冷却到5℃，加入300mg氢氧化钠，然后滴加486mg重量百分含量为37%的甲醛水溶液，在20℃反应12小时，使焦袂康酸完全转化；将反应体系冷却到5℃，滴加浓度为1mol/L的稀盐酸，使反应体系pH为1，浓缩除去甲醇，再加入乙酸乙酯20ml，搅拌、过滤除去无机盐，分液，分出有机相；水相再以乙酸乙酯10ml萃取两次，合并有机相，浓缩除去溶剂，以异丙醇重结晶，得到576mg 3-羟基-2-羟甲基-吡喃-4-酮，产率81%；
（2）将上一步制得的576mg 3-羟基-2-羟甲基-吡喃-4-酮溶于20ml甲醇和5ml水组成的混合溶剂中，冷却到5℃，加入270mg氢氧化钠，搅拌，升温到50℃，滴加760毫克苄基氯，50℃反应6小时，冷却至室温，浓缩除去甲醇，再加入乙酸乙酯20ml，搅拌、过滤除去无机盐，分液，分出有机相，水相再以乙酸乙酯10ml萃取两次，合并有机相，浓缩除去溶剂，浓缩物柱层析纯化，得到744mg 2-羟甲基-3-苄氧基-4H-吡喃-4-酮，产率为79%。两步总产率为64%。
从实施例1和对比实施例1的比较可以看出，使用现有合成方法（对比实施例1），需要对中间产物3-羟基-2-羟甲基-吡喃-4-酮进行分离纯化，增加了操作步骤，以及对能源和物料的消耗，尤其是溶剂和酸碱等的消耗，这对提高效率和降低成本不利。
实施例2
（1）将560mg焦袂康酸溶于20ml甲醇中，冷却到5℃，加入405mg甲醇钠，然后滴加900mg重量百分含量为20%的甲醛水溶液，在20℃反应1小时，使焦袂康酸完全转化；
（2）直接向步骤（1）中的反应体系中滴加760mg苄基氯，在20℃下反应24小时，浓缩除去甲醇，加入5ml水，以乙酸乙酯萃取反应体系，所得萃取液浓缩，浓缩物经柱层析纯化，得到880mg 2-羟甲基-3-苄氧基-4H-吡喃-4-酮，产率为76%。
实施例3
（1）将560mg焦袂康酸溶于20ml甲醇和5ml水组成的混合溶剂中，冷却到5℃，加入300mg氢氧化钠，然后滴加486mg重量百分含量为37%的甲醛水溶液，在20℃反应2小时，使焦袂康酸完全转化；
（2）直接向步骤（1）中的反应体系中滴加852mg碘甲烷，在20℃下反应6小时，浓缩除去甲醇，以乙酸乙酯萃取反应体系，所得萃取液浓缩，浓缩物经柱层析纯化，得到801mg 2-羟甲基-3-甲氧基-4H-吡喃-4-酮，产率为69%。
实施例4
（1）将560mg焦袂康酸溶于20ml甲醇中，冷却到5℃,加入405mg甲醇钠，然后滴加450mg重量百分含量为40%的甲醛水溶液，在20℃反应12小时，使焦袂康酸完全转化；
（2）直接向步骤（1）中的反应体系中滴加760mg硫酸二甲酯，在20℃下反应2小时，浓缩除去甲醇，以乙酸乙酯萃取反应体系，所得萃取液浓缩，浓缩物经柱层析纯化，得到673毫克2-羟甲基-3-甲氧基-4H-吡喃-4-酮，产率为58%。
实施例5
（1）将560mg焦袂康酸溶于20ml乙醇中，冷却到5℃，加入510mg乙醇钠，然后滴加486mg重量百分含量为37%的甲醛水溶液，在20℃反应1小时，使焦袂康酸完全转化；
（2）直接向步骤（1）中的反应体系中滴加760mg苄基氯，在20℃下反应18小时，浓缩除去甲醇，加入5ml水，以乙酸乙酯萃取反应体系，所得萃取液浓缩，浓缩物经柱层析纯化，得到923mg 2-羟甲基-3-苄氧基-4H-吡喃-4-酮，产率为80%。
实施例6
（1）将560mg焦袂康酸溶于20ml甲醇和5ml水组成的混合溶剂中，冷却到5℃，加入400mg氢氧化钠，然后滴加600mg重量百分含量为50%的甲醛水溶液，在60℃反应2小时，使焦袂康酸完全转化；
（2）直接向步骤（1）中的反应体系中滴加950mg苄基氯，在60℃下反应6小时，浓缩除去甲醇，以乙酸乙酯萃取反应体系，所得萃取液浓缩，浓缩物经柱层析纯化，得到938mg 2-羟甲基-3-苄氧基-4H-吡喃-4-酮，产率为81%。
实施例7
（1）将560mg焦袂康酸溶于10ml甲醇和1ml水组成的混合溶剂中，冷却到5℃，加入560mg氢氧化钾，然后滴加811mg重量百分含量为37%的甲醛水溶液，在60℃反应1小时，使焦袂康酸完全转化；
（2）直接向步骤（1）中的反应体系中滴加950mg苄基氯，在60℃下反应24小时，浓缩除去甲醇，以乙酸乙酯萃取反应体系，所得萃取液浓缩，浓缩物经柱层析纯化，得到907mg 2-羟甲基-3-苄氧基-4H-吡喃-4-酮，产率为78%。
实施例8
（1）将560mg焦袂康酸溶于20ml叔丁醇中，冷却到5℃，加入1122mg叔丁醇钾，然后滴加1200mg重量百分含量为25%的甲醛水溶液，在60℃反应24小时，使焦袂康酸完全转化；
（2）直接向步骤（1）中的反应体系中滴加950mg苄基氯，在60℃下反应24小时，浓缩除去叔丁醇，以乙酸乙酯萃取反应体系，所得萃取液浓缩，浓缩物经柱层析纯化，得到877mg 2-羟甲基-3-苄氧基-4H-吡喃-4-酮，产率为76%。
实施例9
（1）将560mg焦袂康酸溶于20ml异丙醇和5ml水组成的混合溶剂中，冷却到0℃，加入400mg氢氧化钠，然后滴加1622mg重量百分含量为37%的甲醛水溶液，在80℃反应1小时，使焦袂康酸完全转化；
（2）直接向步骤（1）中的反应体系中滴加950mg苄基氯，在90℃下反应4小时，浓缩除去异丙醇，以乙酸乙酯萃取反应体系，萃取液浓缩，浓缩物经柱层析纯化，得到815mg 2-羟甲基-3-苄氧基-4H-吡喃-4-酮，产率为70%。
实施例10
（1）将560mg焦袂康酸溶于20ml乙腈和5ml水组成的混合溶剂中，冷却到10℃，加入740mg氢氧化钙，然后滴加1216mg重量百分含量为37%的甲醛水溶液，在60℃反应18小时，使焦袂康酸完全转化；
（2）直接向步骤（1）中的反应体系中滴加1140mg苄基氯，在60℃下反应12小时，浓缩除去乙腈，以乙酸乙酯萃取反应体系，萃取液浓缩，浓缩物经柱层析纯化，得到760mg 2-羟甲基-3-苄氧基-4H-吡喃-4-酮，产率为66%。
实施例11
（1）将560mg焦袂康酸溶于20ml丙酮和5ml水组成的混合溶剂中，冷却到5℃，加入552mg碳酸钾，然后滴加811mg重量百分含量为37%的甲醛水溶液，在20℃反应24小时，使焦袂康酸完全转化；
（2）直接向步骤（1）中的反应体系中滴加1283mg苄基溴，在50℃下反应12小时，浓缩除去丙酮，以乙酸乙酯萃取反应体系，萃取液浓缩，浓缩物经柱层析纯化，得到899mg 2-羟甲基-3-苄氧基-4H-吡喃-4-酮，产率为78%。
实施例12
（1）将560mg焦袂康酸溶于20ml 1,4-二氧六环和5ml水组成的混合溶剂中，冷却到5℃，加入500mg碳酸钙，然后滴加811mg重量百分含量为37%的甲醛水溶液，在20℃反应24小时，使焦袂康酸完全转化；
（2）直接向步骤（1）中的反应体系中滴加1283mg苄基溴，在90℃下搅拌反应24小时，浓缩除去1,4-二氧六环，以乙酸乙酯萃取反应体系，萃取液浓缩，浓缩物经柱层析纯化，得到635mg 2-羟甲基-3-苄氧基-4H-吡喃-4-酮，产率为55%。
实施例13
（1）将560mg焦袂康酸溶于20ml 乙醇中，冷却到5℃，加入2100mg重量百分含量为25%氨水，然后滴加811mg重量百分含量为37%的甲醛水溶液，在60℃反应18小时，使焦袂康酸完全转化；
（2）直接向步骤（1）中的反应体系中滴加950mg苄基氯，在70℃下搅拌反应6小时，浓缩除去乙醇，以乙酸乙酯萃取反应体系，萃取液浓缩，浓缩物经柱层析纯化，得到911mg 2-羟甲基-3-苄氧基-4H-吡喃-4-酮，产率为79%。
实施例14
（1）将560mg焦袂康酸溶于20ml 乙二醇中，冷却到5℃，加入1515mg三乙胺，然后滴加600mg重量百分含量为50%的甲醛水溶液，在60℃反应6小时，使焦袂康酸完全转化；
（2）直接向步骤（1）中的反应体系中滴加950mg苄基氯，在70℃下搅拌反应12小时，浓缩除去乙二醇，加入5毫升水，以乙酸乙酯萃取反应体系，萃取液浓缩，浓缩物经柱层析纯化，得到965mg 2-羟甲基-3-苄氧基-4H-吡喃-4-酮，产率为83%。
实施例15
（1）将2.8g焦袂康酸溶于20ml甲醇和5ml水组成的混合溶剂中，冷却到5℃，加入2g氢氧化钠，然后滴加4.1g重量百分含量为37%的甲醛水溶液，在60℃反应1小时，使焦袂康酸完全转化；
（2）直接向步骤（1）中的反应体系中滴加4.8g苄基氯，在60℃下反应4小时，浓缩除去甲醇，以乙酸乙酯萃取反应体系，所得萃取液浓缩，浓缩物经柱层析纯化，得到4.9g 2-羟甲基-3-苄氧基-4H-吡喃-4-酮，产率为84%。
实施例16
（1）将4.5g焦袂康酸溶于10ml甲醇和2ml水组成的混合溶剂中，冷却到0℃，加入2g氢氧化钠，然后滴加4.9g重量百分含量为37%的甲醛水溶液，在60℃反应2小时，使焦袂康酸完全转化；
（2）直接向步骤（1）中的反应体系中滴加7.6g苄基氯，在60℃下反应12小时，浓缩除去甲醇，以乙酸乙酯萃取反应体系，所得萃取液浓缩，浓缩物经柱层析纯化，得到7.1g 2-羟甲基-3-苄氧基-4H-吡喃-4-酮，产率为77%。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制；任何熟悉本领域的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围情况下，都可利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出许多可能的变动和修饰，或修改为等同变化的等效实施例。因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同替换、等效变化及修饰，均仍属于本发明技术方案保护的范围内。
Claims (5)
1.一锅法制备2-羟甲基-3-烷氧基-4H-吡喃-4-酮的方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将焦袂康酸溶于溶剂中，其中焦袂康酸的浓度为0.1~5mol/L，加入碱，控制焦袂康酸与碱的摩尔比为1：0.5~5；再加入重量百分含量为20~50%的甲醛水溶液，控制甲醛与焦袂康酸的摩尔比为1~3：1，在0~100℃反应1~24小时，使焦袂康酸完全转化；
（2）步骤（1）的反应产物无需分离纯化，直接向步骤（1）中的反应体系中加入烷基化试剂，控制烷基化试剂与焦袂康酸的摩尔比为1~3：1，在10~100℃下反应1~24小时，生成2-羟甲基-3-烷氧基-4H-吡喃-4-酮。
2.根据权利要求1所述一锅法制备2-羟甲基-3-烷氧基-4H-吡喃-4-酮的方法，其特征在于：步骤（1）中溶剂为极性有机溶剂，或者为极性有机溶剂与水组成的混合溶剂。
3.根据权利要求2所述，步骤（1）中混合溶剂为极性有机溶剂与水按体积比为1~10：1组成的混合物，极性有机溶剂具体为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、丙三醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈和丙酮中的任一种。
4.根据权利要求1所述一锅法制备2-羟甲基-3-烷氧基-4H-吡喃-4-酮的方法，其特征在于：所述步骤（1）中碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙、氨水、三乙胺和吡啶中的任一种。
5.根据权利要求1或2或3或4所述一锅法制备2-羟甲基-3-烷氧基-4H-吡喃-4-酮的方法，其特征在于：所述步骤（2）中烷基化试剂为硫酸二甲酯、碘甲烷、溴甲烷、苄基氯和苄基溴中的任一种。
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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