CN109336798B - 一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法 - Google Patents

一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明为一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法，涉及化学药物的合成，特别是一种N‑[4‑氰基‑3‑(三氟甲基)苯基]‑3‑[4‑氟苯硫基]‑2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺的制备方法，所述方法是以低级脂肪酸酯为溶剂，以低级脂肪醇的碱金属盐为催化剂，4‑氟苯硫酚先与低级脂肪醇的碱金属盐生成4‑氟苯硫酚盐，再加入N‑[4‑氰基‑3‑(三氟甲基)苯基]‑1,2‑环氧‑2‑甲基丙酰胺，在室温下反应，经分离纯化得到成品，本发明的制备反应条件温和，避免了高危的氢化钠和昂贵的四氢呋喃的使用，反应溶剂也可以回收套用，降低成本，减少排放。

Description

一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物的化学合成，特别是一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法。
背景技术
比卡鲁胺(bicalutamide)，化学名为(±)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，是英国AstraZeneca公司开发的非甾体雄激素拮抗剂，1995年在英国获准上市，主要用于治疗前列腺癌。
文献报道（Howard Tucker，US4636505A1；Howard Tucker等，J Med Chem 1988，31:954），比卡鲁胺的重要起始物料N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺（CAS No.：90356-78-8）的合成，是以四氢呋喃为溶剂，先由4-氟苯硫酚与氢化钠作用，生成4-氟苯硫酚钠，然后加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺的四氢呋喃溶液，室温下发生环氧键亲核开环反应制得。
反应中使用了的氢化钠，遇水及产生易燃易爆的氢气，反应体系如溶剂四氢呋喃需要严格无水；生成环境如湿度必须严格控制。
反应中使用的氢化钠，一般需要与4-氟苯硫酚等摩尔或稍过量，以使4-氟苯硫酚全部转变为4-氟苯硫酚钠。
4-氟苯硫酚钠与N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺的开环反应需要15个小时以上。
反应中，使用四氢呋喃做溶剂，反应结束后加水破坏，四氢呋喃与能水混溶而进入废水中，其回收非常麻烦，并且，回收过程中易产生具有爆炸性的过氧化物，增加危险性，回收后的四氢呋喃含水量也比较高，多不宜套用。
反应结束后，产物N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺必须用另一与水不溶的有机溶剂如乙醚萃取，增加操作麻烦。
发明内容
本发明的目的在于提供一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法，具体讲是一种N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备方法，以克服现有方法使用高危险性的氢化钠、生成周期长，操作繁琐、溶剂不宜回收污染大、排放多、不环保、成本高的缺点。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明公开了一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法，具体讲是一种N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备方法，所述方法是以低级脂肪酸酯为溶剂，以低级脂肪醇的碱金属盐为催化剂，4-氟苯硫酚先与低级脂肪醇的碱金属盐生成4-氟苯硫酚盐，再加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺，在室温下反应，经分离纯化得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基-]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
上述的低级脂肪酸酯为常温下呈液体的2～6个碳的脂肪族的酯,所述低级脂肪醇为1～4个碳的脂肪族的醇，所述的低级脂肪醇的碱金属盐包括醇锂、醇钠和醇钾。
上述的低级脂肪酸酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一种或多种，所述的醇钠为甲醇钠，乙醇钠和异丙醇钠中的一种，所述的醇钠与4-氟苯硫酚的摩尔比为0.05～1:1。
上述的低级脂肪酸酯优选为乙酸乙酯，所述的醇钠优选为甲醇钠，所述的醇钠与4-氟苯硫酚的摩尔比优选为0.2～0.3:1。
上述的4-氟苯硫酚与醇钠的反应和N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺的加料过程温度均为低温，所述低温为-10～5℃，所述N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺的加料方式为分批加料。
上述的低温优选为0～5℃。
上述的纯化为使用低级脂肪醇对N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基-]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺粗品进行重结晶精制。
本发明具有以下有益效果：
1.本发明通过使用低级脂肪醇的碱金属盐替代高危的氢化钠，消除可能产生易爆的氢气的危险；不使用昂贵的四氢呋喃，使用低级脂肪酸酯如乙酸乙酯为反应溶剂，可以回收套用，降低成本；
2.本发明的反应条件在冰水温度或室温进行，条件温和；产物无须用另一有机溶剂萃取，操作简便。
附图说明
图1为本发明的合成路线。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。
实施例1
于500ml三颈瓶中加入乙酸乙酯200ml，将三颈瓶置于高低温冷却加热一体机中，将反应体系温度冷却至0～5℃，往三颈瓶中加入甲醇钠1.0g，再滴加4-氟苯硫酚10.5g，加完后继续在该温度下搅拌0.5h，然后分次加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺20g，加完后，反应体系升温至室温，TLC跟踪反应进程，反应0.5h后，反应完全,用饱和盐水洗涤3次，减压旋蒸回收乙酸乙酯至蒸不出，加入乙醇10ml溶解，0～5℃冷却充分析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺25g，收率84.7%。
实施例2
于500ml三颈瓶中加入乙酸乙酯200ml，将三颈瓶置于高低温冷却加热一体机中，将反应体系温度冷却至0～5℃，往三颈瓶中加入甲醇钠0.25g，再滴加4-氟苯硫酚10.5g，加完后继续在该温度下搅拌0.5h，然后分次加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺20g，加完后，反应体系升温至室温，TLC跟踪反应进程，反应36h后，反应未完全,用饱和盐水洗涤3次，减压旋蒸回收乙酸乙酯至蒸不出，加入乙醇10ml溶解，0～5℃冷却充分析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺12g，收率40.7%。
实施例3
于500ml三颈瓶中加入乙酸乙酯200ml，将三颈瓶置于高低温冷却加热一体机中，将反应体系温度冷却至0～5℃，往三颈瓶中加入甲醇钠4.4g，再滴加4-氟苯硫酚10.5g，加完后继续在该温度下搅拌0.5h，然后分次加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺20g，加完后，反应体系升温至室温，TLC跟踪反应进程，反应0.5h后，反应完全,用饱和盐水洗涤3次，减压旋蒸回收乙酸乙酯至蒸不出，加入乙醇10ml溶解，0～5℃冷却充分析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺26g，收率88.1%。
实施例4
于500ml三颈瓶中加入乙酸乙酯200ml，将三颈瓶置于高低温冷却加热一体机中，将反应体系温度冷却至-5～-10℃，往三颈瓶中加入甲醇钠1.0g，再滴加4-氟苯硫酚10.5g，加完后继续在该温度下搅拌0.5h，然后分次加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺20g，加完后，反应体系升温至室温，TLC跟踪反应进程，反应0.5h后，反应完全,用饱和盐水洗涤3次，减压旋蒸回收乙酸乙酯至蒸不出，加入乙醇10ml溶解，0～5℃冷却充分析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺24g，收率81.3%。
实施例5
于50L玻璃反应釜中加入乙酸乙酯20kg，开启高低温冷却加热一体机，将反应体系温度冷却至0～5℃，向反应釜内加入甲醇钠100g，再缓慢滴加4-氟苯硫酚1.05kg，约1.5-2小时内加完，继续在该温度下搅拌0.5h，然后分次加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺2.0kg，加完后，反应体系升温至室温，TLC跟踪反应进程，反应0.5h后，反应完全,用饱和盐水洗涤3次，减压旋蒸回收乙酸乙酯至蒸不出，加入乙醇8kg溶解，0～5℃冷却充分析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺2.7kg，收率91.5%。
实施例6
于500L搪瓷反应釜中加入乙酸乙酯200kg，反应釜夹套同冰盐水将反应体系温度冷却至0～5℃，向反应釜内加入甲醇钠1kg，再缓慢滴加4-氟苯硫酚10.5kg，约1.5-2小时内加完，继续在该温度下搅拌0.5h，然后分次加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺20kg，加完后，反应体系升温至室温，TLC跟踪反应进程，反应0.5h后，反应完全,用饱和盐水洗涤3次，减压旋蒸回收乙酸乙酯至蒸不出，加入乙醇8kg溶解，0～5℃冷却充分析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺26.6kg，收率90.2%。
收集的乙酸乙酯，用《实用有机化学手册》（李述文 范如霖编译，上海科技出版社出版，1981年12月第1版）p552所述方法精制与干燥；或使用超重力床，调整适当的回流比，脱水精制，水分含量符合GB/T 3728-2007要求的乙酸乙酯，可以套用。
实施例7
于500L搪瓷反应釜中加入回收处理过乙酸乙酯200kg（用新鲜乙酸乙酯补足，反应釜夹套同冰盐水将反应体系温度冷却至0～5℃，向反应釜内加入甲醇钠1kg，再缓慢滴加4-氟苯硫酚10.5kg，约1.5-2小时内加完，继续在该温度下搅拌0.5h，然后分次加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺20kg，加完后，反应体系升温至室温，TLC跟踪反应进程，反应0.5h后，反应完全,用饱和盐水洗涤3次，减压旋蒸回收乙酸乙酯至蒸不出，加入乙醇8kg溶解，0-5℃冷却充分析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺26.5kg，收率89.8%。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法，具体讲是一种N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备方法，其特征在于，所述方法是以低级脂肪酸酯为溶剂，以低级脂肪醇的碱金属盐为催化剂，4-氟苯硫酚先与低级脂肪醇的碱金属盐生成4-氟苯硫酚盐，再加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺，在室温下反应，经分离纯化得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基-]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
所述的低级脂肪酸酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一种或多种，所述的醇钠为甲醇钠，乙醇钠和异丙醇钠中的一种，所述的醇钠与4-氟苯硫酚的摩尔比为0.05～1:1。
2.如权利要求1所述的一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法，其特征在于：所述的低级脂肪酸酯优选为乙酸乙酯，所述的醇钠优选为甲醇钠，所述的醇钠与4-氟苯硫酚的摩尔比优选为0.2～0.3:1。
3.如权利要求2所述的一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法，其特征在于：所述的4-氟苯硫酚与醇钠的反应和N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺的加料过程温度均为低温，所述低温为-10～5℃，所述N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺的加料方式为分批加料。
4.如权利要求3所述的一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法，其特征在于：所述的低温优选为0～5℃。
5.如权利要求4所述的一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法，其特征在于：所述的纯化为使用低级脂肪醇对N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基-]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺粗品进行重结晶精制。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112159372A (zh) * 2020-10-22 2021-01-01 怀化宝华生物科技有限公司 一种比卡鲁胺的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101863806A (zh) * 2010-03-18 2010-10-20 湖北省医药工业研究院有限公司 抗前列腺癌药物(r)-比卡鲁胺的制备方法
CN101891663A (zh) * 2010-07-21 2010-11-24 杭州民生药业有限公司 一种比卡鲁胺中间体的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU223950B1 (hu) * 1999-06-10 2005-03-29 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás a racém, valamint az R-(-)- és S-(+)-N-[4-ciano-3-(trifluor-metil)-fenil]-3-[(4-fluor-fenil)-szulfonil]-2-hidroxi-2-metil-propánsavamid előállítására
CA2423158A1 (en) * 2000-09-21 2002-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of n-(substituted phenyl)-3-alkyl-, aryl- and heteroarylsulfonyl-2-hydroxy-2-alkyl- and haloalkylpropanamide compounds
DK1462442T3 (da) * 2001-12-13 2009-12-14 Sumitomo Chemical Co Krystaller af bicalutamid og fremgangsmåde til deres fremstilling
CA2513356A1 (en) * 2005-07-26 2007-01-26 Apotex Pharmachem Inc. Process for production of bicalutamide
EP1777216A1 (en) * 2005-09-26 2007-04-25 SOLMAG S.p.A. A process for the preparation and purification of bicalutamide

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101863806A (zh) * 2010-03-18 2010-10-20 湖北省医药工业研究院有限公司 抗前列腺癌药物(r)-比卡鲁胺的制备方法
CN101891663A (zh) * 2010-07-21 2010-11-24 杭州民生药业有限公司 一种比卡鲁胺中间体的制备方法

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