CN114716428B

CN114716428B - 制备砜吡草唑中间体的方法

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Publication number: CN114716428B
Application number: CN202210485762.XA
Authority: CN
Inventors: 宫风华; 魏成前; 李志清; 邱瀟杨; 周吉峰; 宋健; 丁坤; 王艳艳
Original assignee: Shandong Weifang Rainbow Chemical Co Ltd
Current assignee: Shandong Weifang Rainbow Chemical Co Ltd
Priority date: 2022-05-06
Filing date: 2022-05-06
Publication date: 2024-02-06
Anticipated expiration: 2042-05-06
Also published as: CN114716428A

Abstract

本发明公开了一种制备砜吡草唑中间体的方法，涉及砜吡草唑合成技术领域，该方法包括由4‑(羟甲基)‑1‑甲基‑3‑(三氟甲基)‑1H‑吡唑‑5‑醇钠和5,5‑二甲基‑3‑硫氰酸基‑4,5‑二氢异噁唑在硫盐和/或碱的存在下制备得到。本发明提供的方法反应条件温和、成本低、易于实现工业化生产，有较高的实用价值。

Description

制备砜吡草唑中间体的方法

技术领域

本发明涉及砜吡草唑关键中间体的合成技术领域，具体涉及一种以5,5-二甲基-3-硫氰酸基-4,5-二氢异噁唑和1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇与甲醛的曼尼奇加成物制备砜吡草唑关键中间体的方法。

背景技术

砜吡草唑是一种除草剂，最初是由日本K-I化学研究所中谷昌央等发现，并创制了砜吡草唑和fenoxasulfone两个品种，而后由日本组合化学与日本庵原化学公司联合实现产业化。砜吡草唑于2011年在澳大利亚、2012年在美国和加拿大获得登记，于2019年1月31日在我国获得其原药登记。砜吡草唑作为芽前封闭处理剂，以封杀禾本科为主阔叶草为辅，具有诸多优势，例如：适用作物范围广，可作用于小麦、玉米、花生、水稻、大豆、棉花等作物；对环境安全，对当茬作物和下茬作物安全；持效期可达到28天左右。砜吡草唑的用量为精异丙甲草胺和乙草胺的市售常用品种的1/10，可达到同样甚至更好的效果，可有效地灭除前述的稷草和谷子等禾本科杂草，而且对稷类和藜等杂草也有很好的防效，表明砜吡草唑是广谱的除草剂。其结构式如下：

目前，有关砜吡草唑的合成工艺报道的不多，多数路线为1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇与甲醛的曼尼奇加成物与S-（5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基）钠盐偶联得到中间体INT 1，然后羟基经二氟甲基保护，再双氧水氧化制得砜吡草唑，合成路线如下：

2007 年巴斯夫专利EP1767528中报道了1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇与甲醛水溶液在醇钠、碳酸钠或氢氧化钠作为碱的条件下与INT 2反应得到中间体INT 1，该专利对中间体INT 2进行了保护, INT 1的产率在80%左右。该方法是目前合成砜吡草唑核心的专利方法之一，不足之处是反应中产生较多的连硫异噁唑杂质残留在INT 1中，需要进一步纯化才能达到质量控制的要求，增加了工序及生产成本。合成路线如下：

Adama Agan Ltd在WO2021176456中报道了1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇与INT 3制备中间体INT 1，而INT 3的制备用到N,N-二甲基硫代甲酰胺，后者价格较高，不利于工业规模化的生产。合成路线如下：

WO2021176456还报道了INT 1的另一种类似合成方法，该方法合成INT 4时用到N,N-二甲基硫脲，该原料价格昂贵，同样不利于工业上大规模的生产。合成路线如下：

WO2021176456还报道了INT 1的另一种合成方法，但并没有给出具体的实施例，但根据已有专利US200715805中对类似物报道的数据来看，收率只有65%，可以推断该方法有一定的缺陷，产率偏低，合成路线如下：

鉴于目前上述现有的合成INT 1（砜吡草唑关键中间体）的方法存在收率低、成本高以及不利于工业化生产等技术问题，亟待寻求新的制备INT 1的方法。

发明内容

为了解决现有技术存在的上述技术问题，本发明提供了一种制备砜吡草唑关键中间体INT 1的方法，该方法具有反应操作简单、原料低廉易得、有利于工业规模化放大生产等优势。

本发明的具体技术方案如下：

本发明提供了一种制备砜吡草唑中间体INT 1的方法，该中间体INT 1结构式如下，化学命名为：4-(((5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基)硫)甲基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇。

本发明制备INT 1的方法包括：式（II）所示的化合物和式（III）所示的5,5-二甲基-3-硫氰酸基-4,5-二氢异噁唑在碱和/或硫盐的作用下合成砜吡草唑中间体INT 1（式（I）所示的化合物）的步骤，反应式如下：

。

其中，式（II）所示的化合物可以参照EP1767528、 CN1938278A的方法制备得到，式（III）所示的化合物（5,5-二甲基-3-硫氰酸基-4,5-二氢异噁唑）可以参照文献Chimia,2014, 68（6），442-445制备得到。

式（II）中，M₁、M₂分别独立的选自H或Na，其中，M₁、M₂可以相同，也可以不同。因此，对于式（II）所述的化合物，具有多种可变的结构式，可以为M₁、M₂分别为H或Na的单醇钠结构，也可以为M₁、M₂同时为Na的醇钠盐结构，也可以为M₁、M₂同时为H的双醇结构，也可以是它们之间的互变异构体或者它们的混合物。

在本发明中，由1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇和甲醛在碱的作用下制备式（II）所示的化合物（如4-(羟甲基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇钠）可以参考专利EP1767528的方法，之后式（II）所示的化合物与5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫醇钠反应得到中间体INT 1（式（I）所示的化合物）的方法。例如反应式如下：

本发明中，在制备4-(羟甲基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇钠时，甲醛可以是甲醛水溶液，也可以是三聚甲醛或多聚甲醛的解聚物，优选为甲醛水溶液。其中，对甲醛水溶液的浓度没有特别要求，例如可以为28~50wt%，也可以参照工业上一般使用甲醛水溶液，浓度为37 wt%。1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇和甲醛的反应在碱（相同或不同的碱或其组合）的存在下进行。所述碱可以是无机碱，也可以是有机碱，例如可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、和异丙醇钠中的至少一种，优选为氢氧化钠。

本发明中，在制备4-(羟甲基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇钠时，1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇与碱的摩尔比可以为1:1~1.5，最佳比例为1:1.2。

本发明中，式（II）所示化合物与式（III）所示化合物的摩尔比为1：1~1.2。

本发明中，按照原料5,5-二甲基-3-硫氰酸基-4,5-二氢异噁唑的加入顺序可以选择以下方式一和方式二两种方式中的任意一种：

方式一（分步进行）：5,5-二甲基-3-硫氰基-4,5-二氢异噁唑先与硫盐和/或碱反应，制备得到5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫盐（优选硫钠盐），然后与式（II）所示的化合物（如4-(羟甲基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇钠）进行混合，在酸的存在下反应，得到砜吡草唑中间体INT 1（式（I）所示的化合物）。上述整个反应过程混合前在不同的容器中进行。

本发明中，在制备5,5-二甲基-3-硫氰基-4,5-二氢异噁唑的硫盐时，需要助溶剂的加入，所述助溶剂为助溶剂A或助溶剂B；所述助溶剂A选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的至少一种，优选为1,4-二氧六环；所述助溶剂B为醇，优选为C1-C4的饱和一元醇。相对于1mmol式（III）所示的化合物，所述助溶剂的用量为0.2~2mL。当加入助溶剂不同时，相应地加入的碱或硫盐也会有所不同。

本发明的发明人经深入研究发现，在制备5,5-二甲基-3-硫氰基-4,5-二氢异噁唑的硫盐时,当所用的助溶剂为醇类溶剂时，用有机碱或无机碱尽管也生成了预期的异噁唑硫盐，但易于产生烷基硫醚副产物（参见制备例3和制备例4），从而导致了目标产物收率较低（参见实施例1及实施例2）。而当醇类溶剂和硫盐配合使用时，则可以很好地减少硫醚副产物的产生，目标产物收率明显提高（参见实施例4和实施例5）。因此，当助溶剂为醇类溶剂时，优选与硫盐配合使用。其中，对所述硫盐的种类不做特别的限定，可以为硫化钠、硫化钾、硫氢化钠或硫氢化钾，优选为硫化钠或硫化钾。而当所用的助溶剂为1,4-二氧六环时，即使不使用硫盐，产率也很高（参见实施例7）。

本发明的发明人在研究中发现，当总碱的用量（即碱和硫盐的总量）较低时产率较低（如实施例6中混合总碱量只有1.85eq时，产率仅有56.4%；实施例8中总碱量为1.85eq时，产率也只有67.4%），这说明加入的碱量是不足的。例如，对于实施例1-7，除了实施例6，总碱量均为3.7eq左右。在该类反应中为了使1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇的转化更完全，需要至少消耗1eq的碱，5,5-二甲基-3-硫氰基-4,5-二氢异噁唑的完全转化至少要消耗2eq的碱，总体理论上至少要消耗3eq的碱才能确保原料的完全转化。但研究发现，当反应液的pH值低于10时，两种钠盐均容易形成二聚体副产物，见下式：

在实施例3中硫盐为硫代硫酸钠时，产率明显较低，推测一种可能的解释是，硫代硫酸钠碱性弱，不足以抑制副产物的生成，且经进一步研究发现，反应体系需要维持pH在13以上，过量的碱是必须的。

本发明中，以醇类作为助溶剂时，通常采用硫盐和氢氧化钠的组合作为碱。为了减少硫盐的用量，一般地，加入硫盐的摩尔量比5,5-二甲基-3-硫氰基-4,5-二氢异噁唑略多或相当为宜，例如，5,5-二甲基-3-硫氰基-4,5-二氢异噁唑与硫盐、氢氧化钠的摩尔比可以为1:1~1.2：1~1.6，优选1:1.1:1.3。

本发明中，在制备5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫盐时，以1,4-二氧六环为助溶剂时，加入的碱可以是有机碱也可以是无机碱或者任意的组合，这样的碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠中的至少一种，优选氢氧化钠。其中，加入量的摩尔比为 1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇：碱=1:2~3，优选1:2.4。

因此，综合而言，相对于1mmol式（III）所示的化合物，所述碱和/或硫盐的总用量为3-4mmol，更优选3.6mmol；和/或，所述碱和/或硫盐的总用量使得所述反应体系中pH值大于13。

方式二（一锅法）： 1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇与甲醛在碱的作用下预先制备活性中间体4-(羟甲基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇钠，然后滴加5,5-二甲基-3-硫氰基-4,5-二氢异噁唑的1,4-二氧六环溶液，加料顺序有先后，可以在一个反应器中进行。

方式二中，助溶剂不为醇，硫盐、碱成分的选择与方式一相同。

本发明中，在1,4-二氧六环作为助溶剂的情况下，实施例9和实施例10二者的产率基本相当，这说明硫盐的加入并不是必须的，可以完全用氢氧化钠替代。

本发明的发明人研究发现，在方式二中，1,4-二氧六环作为助溶剂，如果不加入助溶剂，滴加过程中，非均相反应很容易造成5,5-二甲基-3-硫氰基-4,5-二氢异噁唑的包夹。因此，需要加入助溶剂，优选加入相对惰性且具有一定的水溶性的溶剂作为助溶剂。其中，所述助溶剂除了1,4-二氧六环还可以选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮和四氢呋喃中的至少一种，优选为1,4-二氧六环。这里与上述方式一中一样，理论上碱的消耗量至少是1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇摩尔量的3倍，优选3-4倍，更优选3.2倍，但是为了防止副产物的产生，pH也需要大于13。因此，为了满足上述条件，1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇、碱、5,5-二甲基-3-硫氰基-4,5-二氢异噁唑摩尔比为1:3.0~4.0:1~1.2，优选1:3.2:1.08。

本发明中，式（II）所示的化合物（如4-(羟甲基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇钠）与5,5-二甲基-3-硫氰基-4,5-二氢异噁唑在硫盐和/或碱的作用下合成砜吡草唑中间体INT 1的步骤中，鉴于噁唑对温度的敏感性，反应温度不宜太高，温度一般控制在-5℃~35℃，优选为0℃~25℃。反应时间为2~10h，优选为3~5h。

本发明中，方式一在醇作为助溶剂的情况下，需要用到硫盐，后续加入酸之后有大量的硫化氢产生，而1,4-二氧六环作为助溶剂则可以避免硫盐的使用，因此，在方式一中1,4-二氧六环作为助溶剂要优于醇；另一方面方式一需要两种主要物料分别反应，在1,4-二氧六环作为助溶剂的情况下与方式二基本相当，但从连续性和便捷性上考虑，方式二显然是优选的方案。

值得注意的是，两种钠盐（指4-(羟甲基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇钠及5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫钠盐）混合时，搅拌时间无论长短几乎检测不到INT 1的产生，只有倒入酸中酸化才能产生INT 1。

一种可能的解释是中间体A酸化后转化为B，少量的B发生逆曼尼奇反应转化为原料及甲醛，大量的B互变异构化为C，C与硫醇发生取代反应迅速转化为INT 1,前者是慢速步骤，后者是快速步骤。

出于对潜在可能形成氰氢酸的担忧，我们将酸化前的反应液分别用硫酸铜、氯化铁及氯化亚铁显色，对反应的机理进行研究，实验结果证明反应中并没有氰根离子的生成，而是形成了亲核试剂与氰基进行加成的活性中间体，除了硫代硫酸钠外，其他硫盐和碱参与的反应均生成了不稳定的中间体，如下式D所示，这些不稳定的中间体在碱性条件下均不稳定，X为很好的离去基,从而形成异噁唑的硫钠盐。

而对于硫代硫酸钠的情形则不同，在硫代硫酸钠参与的5,5-二甲基-3-硫氰酸基-4,5-二氢异噁唑的硫盐形成过程中，研究发现主要形成连硫产物及预期的硫钠盐，主要原因可能是碱性不够，硫负离子不稳定转化为连硫产物，一般地当体系的pH值小于12易于形成连硫副产物，pH值越小越易于形成连硫化合物，无法得到游离的硫醇。

当所用的助溶剂为醇类溶剂时，用有机碱或无机碱尽管也生成了预期的异噁唑硫盐，但还容易产生烷基硫醚的副产物，导致目标产物收率较低。

以甲醇钠和氢氧化钠为例的反应如下：

。

与现有技术相比，本发明提供的方法至少具有以下优点：

1、本发明提供了一种由4-(羟甲基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇钠和5,5-二甲基-3-硫氰酸基-4,5-二氢异噁唑在硫盐和/或碱的作用下合成中间体INT 1的方法。该方法反应操作简单、反应条件温和、原料低廉易得、成本低、易于实现工业化生产，具有较高的实用价值。

2、本发明中，制备5,5-二甲基-3-硫氰酸基-4,5-二氢异噁唑与5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基-异硫脲氢溴酸盐（INT 2）相比，成本更低；同时还避免了强酸性条件下连硫副产物的产生，从而提高转化率。

3、在本发明优选的实施方案中，通过对反应过程中助溶剂、碱、硫盐的搭配关系的选择，可以提高产物的纯度和收率，且三废排放更少，是一种工业上更有前景的工艺路线。

附图说明

图1是3-(乙硫基)-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的核磁氢谱图。

图2是3-(乙硫基)-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的核磁碳谱图。

图3是3-(甲硫基)-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的核磁氢谱图。

图4是3-(甲硫基)-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的核磁碳谱图。

具体实施方式

下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。

制备例

制备例1

5,5-二甲基-3-硫氰酸基-4,5-二氢异噁唑的制备

在一只100mL的单口瓶中先后加入甲酸（20mL）、3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑（10.68 g,60mmol），置于0℃冰浴中冷却，然后加入硫氰酸钠（5.94 g,73mmol），室温搅拌4小时。减压除去甲酸，残余物加入乙酸乙酯（50mL），过滤除去溴化钠，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，有机相减压浓缩得到淡黄色液体6.5 g，产率为69.4%。

制备例2

5,5-二甲基-3-硫氰酸基-4,5-二氢异噁唑的制备

在室温的条件下，向50mL二氯甲烷溶液中，加入纯度为80%的3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑20g（89.9mmol）。在0℃冰浴的条件下加入甲酸9.4g（179.8mmol）和硫氰酸钠8.9g（107.9mmol），30℃搅拌24小时，加入二氯甲烷，多次过滤，取滤液，30℃减压脱溶，加入二氯甲烷，使用饱和碳酸氢钠溶液洗涤多次，取有机相，30℃减压脱溶，得到淡棕色液体5,5-二甲基-3-硫氰酸基-4,5-二氢异噁唑14.1g，产率为73.4%。

制备例3

3-(乙硫基)-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的制备

在室温的条件下，在一只100 mL的单口瓶中加入乙醇（3 mL）及5,5-二甲基-3-硫氰酸基-4,5-二氢异噁唑（1.01g,6.5mmol）。将NaOH（295 mg，7.4mmol）溶于水（1.5 mL）向体系中滴加，室温搅拌3小时，加乙酸乙酯（2 0mL）和水(5 mL)萃取,分出有机相旋除溶剂，残余物柱层析纯化，得到3-(乙硫基)-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑0.36 g，为无色油状物，产率为35.0%。

LCMS: M+1=160

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)， δ（ppm）: 2.97 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.71 (s,2H), 1.34 (s, 6H), 1.31 (t, J = 7.4 Hz, 3H)；¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃)， δ（ppm）:154.00, 83.11, 49.57 , 25.82 , 24.37 , 13.31

制备例4

3-(甲硫基)-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的制备

在室温的条件下，在一只100 mL的单口瓶中加入甲醇（3 mL）及5,5-二甲基-3-硫氰酸基-4,5-二氢异噁唑（1.01 g,6.5mmol）。滴加甲醇钠（1.28g, 30%），滴毕室温下搅拌3小时，加乙酸乙酯和水萃取，分出有机相旋干，残余物柱层析纯化，得到3-(甲硫基)-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑0.42g，为淡黄色的油状物，产率为44.8%。

LCMS: M+1=146

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)， δ（ppm）:2.73 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.34 (s,6H) ；¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃)， δ（ppm）: 154.80 , 83.63 , 49.30 , 25.83 , 12.69

制备例5

4-(羟甲基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇钠的制备

在室温的条件下，加入水（6mL）和氢氧化钠（295mg,7.4mmol），0℃冰浴冷却，加入1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇（1g,6mmol），缓慢滴加甲醛水溶液（523mg，37%,7mmol），室温下搅拌4小时，得到4-(羟甲基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇钠溶液，未提纯，经质谱鉴定，产率为99%，备用。

实施例

以下实施例用于说明INT 1的制备

实施例1

在一只100 mL的单口瓶中加入乙醇（3 mL）和5,5-二甲基-3-硫氰酸基-4,5-二氢异噁唑（1.01g,6.5mmol），NaOH（295 mg,7.4mmol）溶于水（1.5 mL）向体系中滴加，室温下搅拌3小时后，补加水（1.5 mL）和NaOH（295mg,7.4mmol）。然后0℃冰水浴冷却，滴加制备例5中得到的反应液醇钠，冰浴下搅拌3小时。将反应液倒入稀盐酸水溶液中，有白色固体析出，过滤，水洗，烘干后得到目标化合物0.55g，收率为30.4%。

实施例2

在一只100 mL的单口瓶中加入甲醇（3 mL）和5,5-二甲基-3-硫氰酸基-4,5-完全二氢异噁唑（1.01g,6.5mmol），滴加甲醇钠（1.28g，30%,7.3mmol）溶液，室温下搅拌3小时后，补加水（1.5 mL）和NaOH（295mg,7.4mmol）。然后0℃冰水浴冷却，滴加制备例5中得到的反应液醇钠，冰浴下搅拌3小时。将反应液倒入稀盐酸水溶液中，有白色固体析出，过滤，水洗，烘干后得到0.63g，为黄色固体，收率为34.8%。

实施例3

在一只100 mL的单口瓶中加入甲醇（3 mL），加入5,5-二甲基-3-硫氰酸基-4,5-二氢异噁唑（1.01g,6.5mmol），滴加五水硫代硫酸钠（1.8g,7.3mmol）溶于水（1.5 mL）的水溶液，室温下搅拌3小时，补加水（1.5g）和NaOH（295mg,7.4mmol），然后0℃冰水浴冷却，滴加制备例5中得到的反应液醇钠，冰浴冷却下搅拌3小时。将反应液倒入稀盐酸水溶液中，有白色固体析出，过滤，水洗，烘干后得到目标化合物0.83g，收率为45.9%。

实施例4

在一只100 mL的单口瓶中加入甲醇（3 mL），加入5,5-二甲基-3-硫氰酸基-4,5-二氢异噁唑（1.01g,6.5mmol），滴加九水硫化钠（1.74g,7.3mmol）溶于水（1.5 mL）的水溶液，室温搅拌3小时，补加水（1.5g）和NaOH（295mg,7.4mmol），然后0℃冰水浴冷却，滴加制备例5中得到的反应液醇钠，冰浴下冷却搅拌3小时。将反应液倒入稀盐酸水溶液中，有白色固体析出，过滤，水洗，为淡黄色固体，烘干后得到1.44g，收率为79.6%。

实施例5

在一只100 mL的单口瓶中加入甲醇（3 mL），加入5,5-二甲基-3-硫氰酸基-4,5-二氢异噁唑（1.01g,6.5mmol），滴加硫氢化钠（583mg，68%,7.1mmol）溶于水（1.5 mL）的水溶液，室温搅拌3小时，补加水（1.5g）和NaOH（295mg,7.4mmol），然后在0℃冰水浴冷却，滴加制备例5中得到的反应液醇钠，冰浴冷却下搅拌3小时。将反应液倒入稀盐酸水溶液中，有白色固体析出，过滤，水洗，烘干后得到目标化合物1.50g，收率为82.9%。

实施例6

在一只100 mL的单口瓶中加入1,4-二氧六环（3 mL），加入5,5-二甲基-3-硫氰酸基-4,5-二氢异噁唑（1.01g,6.5mmol），在室温的条件下，分批加入乙硫醇钠（329mg），室温下搅拌3小时，补加水（1.5g）和NaOH（295mg），然后在0℃冰水浴冷却，滴加制备例5中的反应液醇钠，冰浴冷却下搅拌3小时。将反应液倒入稀盐酸水溶液中，有淡黄色色固体析出，过滤，水洗，烘干后得到目标化合物1.02g，收率为56.4%。

实施例7

在一只100 mL的单口瓶中加入1,4-二氧六环（5 mL），加入5,5-二甲基-3-硫氰酸基-4,5-二氢异噁唑（1.01g,6.5mmol），滴加含NaOH（295mg,7.4mmol）的水（1.5 mL）溶液，室温下搅拌3h，补加水（1.5g）和NaOH（295mg,7.4mmol），然后0℃冰水浴冷却，滴加制备例5中得到的反应液醇钠，保温搅拌3小时。将反应液倒入稀盐酸水溶液中，有白色固体析出，过滤，水洗，烘干后得到1.58g，收率为87.4%。

实施例8

在一只100 mL的单口瓶中加入1,4-二氧六环（5 mL），加入5,5-二甲基-3-硫氰酸基-4,5-二氢异噁唑（1.01g,6.0mmol），滴加含NaOH（444mg,11.1mmol）的水（1.5 mL）溶液，室温下搅拌3h，然后0℃冰水浴冷却，滴加制备例5中得到的反应液醇钠，保温搅拌3小时。将反应液倒入稀盐酸水溶液中，有白色固体析出，过滤，水洗，烘干后得到1.25g，收率为67.4%。

实施例9

在室温的条件下，加入水（6mL）和氢氧化钠（293mg,7.3mmol），冰浴冷却，加入1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇（1g,6.0mmol），缓慢滴加甲醛水溶液（523mg，37%,7mmol），室温下搅拌4小时，得到4-(羟甲基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇钠溶液，备用。将碾碎的九水硫化钠（1.74g,7.3mmol）溶于水（3mL）中，滴加到上述制备好的钠溶液中，室温下反应3小时,补加水（1.5g）和NaOH（7.4mg）。0℃冰水浴条件下加入1,4-二氧六环（3g）溶解的5,5-二甲基-3-硫氰酸基-4,5-二氢异噁唑（1.01g,6.5mmol），搅拌3小时。将反应液倒入稀盐酸水溶液中，有淡黄色固体析出，过滤，水洗，烘干后得到1.60g，收率为88.4%。

实施例10

在室温的条件下，加入水（6mL）和氢氧化钠（768mg，19.2mmol），冰浴冷却，加入1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇（1g，6.0mmol），缓慢滴加甲醛水溶液（523mg，37%,7mmol），室温下搅拌4小时，降温至5℃，滴加1,4-二氧六环（3g）溶解的5,5-二甲基-3-硫氰酸基-4,5-二氢异噁唑（1.01g,6.5mmol），0℃冰水浴条件下搅拌3h。将反应液倒入稀盐酸水溶液中，有淡黄色固体析出，过滤，水洗，烘干后得到1.64g，收率为90.6%。

表1为采用方式一的加料方式时，不同的助溶剂、碱、硫盐与产率的关系（（5,5-二甲基-3-硫）氰基-4,5-二氢异噁唑为1eq计）。

表2为方式二的加料方式中，1,4-二氧六环作为助溶剂，碱、硫盐用量与产率的关系（1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇为1eq计）。

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Claims

1.一种制备砜吡草唑中间体的方法，其特征在于，该方法包括：在碱和/或硫盐的存在下，使式（II）所示的化合物与式（III）所示的化合物在助溶剂和水中进行反应，并将反应得到的物料进行酸化，得到式（I）所示的化合物；式（II）中，M₁和M₂各自独立地为H或Na；

；

式（II）所示的化合物与式（III）所示的化合物的反应按照方式S1或方式S2进行：

S1：使式（III）所示的化合物溶于助溶剂，与碱和/或硫盐在水中进行反应，得到5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫盐；之后5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫盐与式（II）所示的化合物进行反应；

S2：将式（III）所示的化合物溶于助溶剂，再与式（II）所示化合物在碱的存在下在水中进行反应；

所述助溶剂为助溶剂A或助溶剂B，所述助溶剂A选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的至少一种，所述助溶剂B为醇；

在方式S1中，当所述助溶剂为助溶剂A时，所述反应在碱的存在下进行；

在方式S1中，当所述助溶剂为助溶剂B时，所述反应在碱和硫盐的存在下进行；

在方式S2中，助溶剂为助溶剂A；

所述硫盐选自硫化钠、硫化钾、硫氢化钠和硫氢化钾中的至少一种。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，方式S1中，所述5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫盐为5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫钠盐。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，式（II）所示的化合物按照以下步骤制备：在碱的存在下，使1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇与甲醛进行反应，其中，1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇与碱的摩尔比为1:1~1.5。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，S1的加料方式为：使式（III）所示的化合物溶于助溶剂与碱和/或硫盐进行反应，得到5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫盐；之后将式（II）所示的化合物加入含5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫盐的体系中进行反应；

S2的加料方式为：将式（III）所示的化合物溶于助溶剂，然后将式（III）所示的化合物与助溶剂的混合物加入到含式（II）所示化合物的体系中进行反应。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述反应在助溶剂的存在下进行，相对于1mmol式（III）所示的化合物，所述助溶剂的用量为0.2~2mL。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述助溶剂A为1,4-二氧六环；

所述助溶剂B为C1-C4的饱和一元醇。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在方式S1中，当所述助溶剂为助溶剂A时，所述反应在碱的存在下进行，其中，式（II）所示的化合物和碱的摩尔比为1:2~3；

在方式S1中，当所述助溶剂为助溶剂B时，所述反应在碱和硫盐的存在下进行，其中，式（III）所示的化合物、硫盐、碱的摩尔比为1:1~1.2：1~1.6。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在方式S1中，当所述助溶剂为助溶剂A时，所述反应在碱的存在下进行，其中，式（II）所示的化合物和碱的摩尔比为1:2.4；

在方式S1中，当所述助溶剂为助溶剂B时，所述反应在碱和硫盐的存在下进行，其中，式（III）所示的化合物、硫盐、碱的摩尔比为1:1.1:1.3。

9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，相对于1mmol式（III）所示的化合物，所述碱和/或硫盐的总用量为3-4mmol；

和/或，所述碱和/或硫盐的总用量使得所述反应体系中pH值大于13。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，相对于1mmol式（III）所示的化合物，所述碱和/或硫盐的总用量为3.2mmol。

11.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、和异丙醇钠中的至少一种。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠，所述硫盐为硫化钠和/或硫化钾。

13.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述反应的条件中，温度为-5℃~35℃；时间为2~10h；

和/或，式（II）所示化合物与式（III）所示化合物的摩尔比为1：1~1.2。

14.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述反应的条件中，温度为0℃~25℃；时间为3~5h。