CN102666502A - 生产5,5-二取代的4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲脒盐的方法 - Google Patents

生产5,5-二取代的4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲脒盐的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备式(I)的5，5-二取代的4，5-二氢异唑-3-硫基甲脒盐的方法，其特征在于i)使式(II)的3-未取代的4，5-二氢异
Figure DPA00001563278100012
唑首先与氯化或溴化试剂反应而得到式(III)的3-卤代的4，5-二氢异
Figure DPA00001563278100013
唑和ii)然后使式(III)的3-卤代的4，5-二氢异
Figure DPA00001563278100014
唑与硫脲反应而得到式(IV)化合物。

Description

生产5,5-二取代的4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲脒盐的方法
本发明涉及一种制备式(I)的5，5-二取代的4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300012
唑-3-硫基甲脒盐的方法：
其中R1、R2、R3、R4和A各自如下所定义：
R1、R2各自独立地为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基；
R3、R4各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基；或
R1和R2、R3和R4或R1和R3一起形成可以被C1-C4烷基单至四取代和/
或被氧或任选C1-C4烷基取代的氮间隔的C2-C5亚烷基链；和
A为氯或溴。
式(I)的5，5-二取代的4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300014
唑-3-硫基甲脒盐是制备活性农化成分和药物成分的重要中间体(WO2002/062770)。
5，5-二取代的4，5-二氢异唑-3-硫基甲脒盐及其制备方法由现有技术已知。EP 1 829 868(1)描述了在酸存在下使3-卤代的4，5-二氢异唑与硫脲反应。3-卤代的4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300017
唑可以通过氧化腈在链烯烃上的1，3-偶极环加成而制备(WO2006/038657(2)、WO2000/050410(3))。氧化腈优选由二卤代甲醛肟就地制备且直接进一步加工(JP2008/001597(4))。一个替换方案是用POCl3卤代3-异
Figure BPA00001563278300018
唑烷酮(WO2007/096576(5))。
下面的方案1给出了综述，其中R和X表示在现有技术文献(1)、(2)、(3)、(4)和(5)各自中提到的取代基：
方案1：
Figure BPA00001563278300021
在阿西维辛的整个合成过程中，氨基酸酯的4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300022
唑基结构部分的3位直接被氯化(J.Org.Chem.，53(17)，4074-4081)。
根据方案1的方法的缺点是使用不稳定的二卤代甲醛肟。在二氯衍生物的情况下，甚至在蒸馏提纯之后在几天内出现明显分解(Ber.65B，754-759)；对于二溴衍生物，分解在室温下更缓慢进行，但在升高的温度下剧烈进行(J.Liebigs Ann.489，7-30)。因此，该方法的收率通常仅为中等。此外，两种化合物均分解而形成有毒气体并且为严重的皮肤刺激剂。此外，由于这些化合物的高能含量，中间体必须使用预防措施蒸馏。在使用3-异
Figure BPA00001563278300023
唑烷酮的情况下，发现原料的制备困难。
由二卤代甲醛肟开始以工业规模合成式(I)化合物也因如下事实而复杂化：3-卤素取代的4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300024
唑的形成在醚类溶剂或乙酸乙酯中优先进行，而随后的硫基甲脒盐形成在醇类、腈类或酮类中优先进行。在一些情况下，这要求溶剂交换或在分开的反应容器中进行。
因此，本发明的目的是提供一种制备式(I)的5，5-二取代的4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300025
唑-3-硫基甲脒盐的廉价、经济可行且安全的方法，其适合工业规模使用。
已经发现惊人的是该目的由如下一种方法实现，其中首先使式(II)的3-未取代、5，5-二取代的4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300026
唑与卤化试剂以至少等摩尔量反应并且使所得式(III)的3-卤代、5，5-二取代的4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300027
唑与至少化学计算量的硫脲反应而得到式(I)的5，5-二取代的4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300028
唑-3-硫基甲脒盐。
因此，本申请提供了一种制备式(I)的5，5-二取代的4，5-二氢异唑-3-硫基甲脒盐的方法：
Figure BPA00001563278300031
其中R1、R2、R3、R4和A各自如下所定义：
R1、R2各自独立地为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基；
R3、R4各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基；或
R1和R2、R3和R4或R1和R3一起形成可以被C1-C4烷基单至四取代和/或被氧或任选C1-C4烷基取代的氮间隔的C2-C5亚烷基链；和
A为氯或溴；
其中
i)使式(II)的3-未取代的4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300032
唑首先与氯化或溴化试剂反应而得到式(III)的3-卤代的4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300033
唑：
Figure BPA00001563278300034
以及
ii)然后使式(III)的3-卤代的4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300035
唑与硫脲反应而得到式(I)化合物：
Figure BPA00001563278300036
本发明的其他实施方案可以由权利要求书、说明书和实施例导出。应理解的是上面已经描述的本发明主题的特征以及下面尚待解释的那些不仅可以以在各情况下所述的组合使用，而且还可以以其他组合使用而不背离本发明范围。
对取代基所述的有机分子结构部分构成各基团成员的单独列举的集合性术语。烃链可以是直链或支化的。除非另有指明，卤代取代基优选带有1-5个相同或不同的卤原子。
定义“卤素”在每种情况下表示氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
其他定义的实例包括：
烷基以及羧基烷基、磺酰基烷基、苯基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、烷氧基、烷基羰基、羟基亚氨基烷基、烷基氨基、烷基羰氧基、烷基甲硅烷基和烷基甲硅烷氧基的烷基结构部分各自为具有1-6个或1-4个碳原子的饱和直链或支化烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及其异构体。C1-C4烷基例如包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基。
环烷基表示具有三个或更多个碳原子，例如3-6个碳环成员的单环饱和烃基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
卤代烷基和卤代烷氧基的卤代烷基结构部分各自表示部分或完全卤代的烷基，其中卤原子尤其为氟、氯和/或溴，例如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-1，1，2-三氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2-溴-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、1，1，2，2-四氟乙基、1，1，2，2-四氯乙基、五氟乙基、2，2，3，3-四氟-1-丙基、1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙基、1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙基、七氟-1-丙基、七氟-2-丙基、2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-丁基或九氟-1-丁基。
链烯基以及苯基链烯基和链烯氧基的链烯基结构部分各自为具有2-6或2-4个碳原子和在任意位置中的双键的单不饱和、直链或支化烃基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
炔基和炔氧基的炔基结构部分各自表示具有两个或更多个碳原子，例如2-4个、2-6个或3-6个碳原子和在任意但不相邻位置中的一个或两个叁键的直链或支化烃基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、3，3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基。
芳基表示具有6-14个环成员的单至三环芳族碳环，例如苯基、萘基和蒽基。
杂芳基表示具有1-4个氮原子或具有1-3个氮原子和一个氧或硫原子或具有1个氧或硫原子的5或6员芳族环体系。
杂环基表示包含1-4个选自氧、硫和氮的相同或不同杂原子且可以经由C或N键合的具有3个或更多个碳原子的饱和、部分不饱和或芳族杂环，例如3、4、5或6员杂环；其中杂环基中的一个硫可以被氧化成S＝O或S(＝O)2并且其中可以与稠合的苯基环或C3-C6碳环或另一5-6员杂环形成双环体系。
在本发明方法中，优选使用其中各变量如下所定义，尤其在每种情况下单独或组合地如下所定义的式(II)化合物：
R1为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基；
R2为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基；
R3为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基；和
R4为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基；或者R1和R2、R3和R4或R1和R3形成C2-C5亚烷基链。
特别优选使用其中各变量如下所定义，尤其在每种情况下单独或组合地如下所定义的式(II)化合物：
R1为C1-C4烷基，尤其是甲基或乙基，更优选甲基；
R2为C1-C4烷基，尤其是甲基或乙基，更优选甲基；
R3为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基，更优选氢；以及
R4为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基，更优选氢。
尤其优选使用其中各变量如下所定义的式(IIa)化合物：
R1为甲基；
R2为甲基；
R3为氢；
R4为氢。
在本发明方法中，将式(IIa)化合物转化成式(Ia)化合物：
Figure BPA00001563278300071
其中R3、R4各自独立地定义为氢、氟或氯的特定式(I)的5，5-二取代的4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300072
唑-3-硫基甲脒盐例如在制备式(IV)的
Figure BPA00001563278300073
唑类除草剂的方法中为中间体：
Figure BPA00001563278300074
其中各变量各自如下所定义：
n为0、1或2；
X1、X2、X3、X4各自独立地为氢、氟或氯；和
Y为苯基、具有1-3个氮原子的6员杂芳基或具有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的5员杂芳基，其中苯基和杂芳基各自可以被1-5个选自卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、羧基-C1-C4烷基、磺酰基-C1-C4烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C6链烯氧基、C2-C6炔氧基和C1-C4烷基羰氧基的取代基取代；以及
R1、R2各自独立地为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基；或者R1和R2一起形成可以被C1-C4烷基单至四取代和/或可以被氧或任选C1-C4烷基取代的氮间隔的C2-C5亚烷基链。
式(IV)的
Figure BPA00001563278300075
唑类除草剂由WO 02/062770和WO 01/012613已知。
其中R1和R2各自定义为甲基且R3和R4各自定义为氢的式(Ia)的5，5-二取代的4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300076
唑-3-硫基甲脒盐优选在制备式(IVB)的
Figure BPA00001563278300077
唑类除草剂的方法中用作中间体：
其中
n为1或2；
X1、X2各自独立地为氢或氟；以及
Y为苯基，其中苯基可以被1-3个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代。
更具体而言，其中R1和R2各自定义为甲基且R3和R4各自定义为氢的式(Ia)的5，5-二取代的4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300081
唑-3-硫基甲脒盐也在制备式(IVA)的
Figure BPA00001563278300082
唑类除草剂的方法中用作中间体：
Figure BPA00001563278300083
其中
n为1或2；
X1、X2各自独立地为氢或氟；以及
Y为可以被1-3个选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基的取代基取代的吡唑基。
尤其优选其中R1和R2各自定义为甲基且R3和R4各自定义为氢的式(Ia)的5，5-二取代的4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300084
唑-3-硫基甲脒盐在制备式(IVa)和(IVb)的
Figure BPA00001563278300085
唑类除草剂的方法中用作中间体：
Figure BPA00001563278300086
由式(Ia)的中间体开始，例如在制备式(IVa)的
Figure BPA00001563278300087
唑类除草剂的方法中的其他步骤本身对本领域熟练技术人员是已知的或者已经描述于文献中。
由二羰基化合物和肼类制备吡唑(c)例如示于JP2007/031342中。羟基取代吡唑与甲醛反应，随后与硫基甲脒盐反应(d)描述于CA 2 560936(WO2005/095352)中。羟基的烷基化(e)对本领域熟练技术人员而言由JP2007/246396已知。最终将硫氧化成砜(f)例如用于EP 1 405 853中。
对于式(IVa)化合物，一种可能合成可以如下所示：
Figure BPA00001563278300091
由式(Ia)的中间体开始，例如在制备式(IVb)的
Figure BPA00001563278300092
唑类除草剂的方法中的其他步骤本身对本领域熟练技术人员是已知的或者已经描述于文献中。
苄基溴的亲核取代(g)例如已经示于WO2007/096576中。最终将硫氧化成砜(h)例如用于EP 1 405 853中。
对于式(IVb)化合物，一种可能合成可以如下所示：
方案2b：
Figure BPA00001563278300101
本发明方法可以按如下示意说明：
Figure BPA00001563278300102
式(II)的3-未取代的4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300103
唑可以市购或者可以根据Grünanger，P.；Vita-Finzi，P.：Isoxazoles in Taylor，E.C.：The Chemistryof Heterocyclic Compounds，第49卷，Wiley & Sons.Inc.，New York，1991，第460-540页制备。
本发明方法通常在下列条件下进行：
式(II)化合物可以作为纯物质或作为来自形成反应的粗产物使用。为此，可以将式(II)的3-未取代的4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300104
唑溶于或悬浮于合适溶剂中，或者它以溶于或悬浮于来自形成反应的合适溶剂中的形式存在。
适合步骤i)和ii)的溶剂或稀释剂是在反应条件下呈惰性的那些，例如醇类，氯代芳族烃或氯代脂族烃类，酯类，醚类，酰胺类，腈类或这些溶剂的混合物。
优选使用醇类，尤其是叔醇如叔丁醇或叔戊醇，氯代芳族烃类或氯代脂族烃类，如氯苯和氯仿作为溶剂。尤其优选使用叔丁醇。
惊人地发现与伯脂族醇相比叔丁醇是有利的，因为它仅显示出可忽略的形成3-烷氧基-4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300111
唑的倾向，已经发现后者在随后与硫脲的反应中无反应性(对比例1)。
对于本发明方法的反应步骤i)和ii)，可以在每种情况下使用不同的在上面所述那些中的溶剂和稀释剂。在优选实施方案中，反应步骤i)和ii)在相同溶剂或稀释剂中进行；在特别优选的实施方案中，两个步骤i)和ii)在叔丁醇中进行。
通常选择溶剂或稀释剂的量以使反应混合物在反应过程中保持自由流动。在优选实施方案中，每摩尔式(II)的3-未取代的4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300112
唑使用小于1L，更优选小于500ml的溶剂。这些数字基于反应步骤i)和ii)中的溶剂总量。应理解的是由于成本原因，使用最小量的溶剂。因此，对每摩尔式(II)的3-未取代的4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300113
唑，溶剂的量通常不超过5L。
通过与卤化试剂反应而将式(II)化合物转化成3-卤代的4，5-二氢异唑，所述试剂以等摩尔量或至多过量10倍，优选等摩尔量或至多过量1.5倍使用。
合适的试剂例如为单质氯或溴，次氯酸盐、次溴酸盐的水溶液，无机溴化物和氯化物如HCl、HBr、NaCl、KCl、NaBr或KBr在氧化剂如过氧化氢、过一硫酸钾或有机过氧化物如叔丁基过氧化氢存在下的溶液，溴和过氧化氢的组合，有机次氯酸酯如次氯酸叔丁基酯，三氯异氰脲酸，亚硫酰氯或磺酰氯，N-溴琥珀酰亚胺，N-氯琥珀酰亚胺或1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲。
卤代试剂可以作为纯物质或作为在上述溶剂之一中的溶液使用。
特别优选卤素溴和氯。
在尤其优选的实施方案中，将氯气引入反应溶液中直到原料完全转化。反应进程可以借助本领域熟练技术人员已知的方法，例如通过HPLC分析所得反应产物而监测。
该反应在-30℃至150℃，优选-10℃至30℃的温度下进行。
来自步骤i)的反应产物式(III)的3-卤代的4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300121
唑可以在本发明方法中不经提纯地直接或在提纯后在步骤ii)中与硫脲反应而得到式(I)的4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300122
唑-3-硫基甲脒盐。
来自步骤i)的反应产物式(III)的3-卤代的4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300123
唑可以以常规方式，例如通过蒸馏、结晶、沉淀、萃取或层析，优选通过蒸馏而提纯。
在本发明方法的优选实施方案中，来自步骤i)的反应产物式(III)的3-卤代的4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300124
唑不经提纯地直接在步骤ii)中与硫脲反应而得到式(I)的4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300125
唑-3-硫基甲脒盐。
在本发明方法的特别优选实施方案中，来自步骤i)的反应产物式(III)的3-卤代的4，5-二氢异唑不经提纯地直接在步骤ii)中在相同反应容器中，即以单釜法与硫脲反应而得到式(I)的4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300127
唑-3-硫基甲脒盐。
在步骤i)中的卤化之后，任选在提纯反应产物、用氮气吹扫反应容器或施加真空之后，通过加入硫脲而进行向式(I)的5，5-二取代的4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300128
唑-3-硫基甲脒盐的转化。
通常在步骤ii)中一次一点地以固体形式加入硫脲，直到反应终止。以等摩尔量或基于反应混合物中存在的3-卤代的4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300129
唑以至多1.2倍过量加入硫脲。
该反应在0-100℃，优选室温至50℃的温度下进行。
惊人的是在本发明方法的步骤ii)中在叔丁醇中与硫脲的反应甚至在不额外加入酸下以平稳反应快速进行。在EP 1 829 868的对比例中在不加入酸下单独的3-氯-5，5-二甲基-4，5-二氢异
Figure BPA000015632783001210
唑与硫脲在乙醇中的反应在30℃下10小时之后仅以10％的收率得到所需硫基甲脒盐。
本发明制备5，5-二取代的4，5-二氢异
Figure BPA000015632783001211
唑-3-硫基甲脒盐的方法以非常高的收率得到对应的5，5-二取代的4，5-二氢异
Figure BPA000015632783001212
唑-3-硫基甲脒盐。在本发明方法中不要求额外加入酸。
在步骤ii)中得到的反应混合物以本身常规的方式后处理。例如，本发明方法的产物式(I)的5，5-二取代的4，5-二氢异
Figure BPA000015632783001213
唑-3-硫基甲脒盐在除去溶剂之后可以通过重结晶提纯。在优选实施方案中，该产物以结晶形式由反应介质中沉淀出来，任选在浓缩反应溶液或加入反溶剂如非极性溶剂如丙酮或甲苯之后。
在本发明方法的一个实施方案中，其中R1和R2各自为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基，或者R1和R2一起形成可以被C1-C4烷基单至四取代和/或可以被氧或任选C1-C4烷基取代的氮间隔的C2-C5亚烷基链，以及R3和R4各自为氢的式(IIb)的3-未取代的5，5-二取代的4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300131
唑在预备步骤中制备并且任选在溶剂交换之后直接进一步用于本发明方法中。
本发明方法的预备步骤是一种制备式(IIb)的5，5-二取代的4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300132
唑的方法：
其中
R1、R2各自独立地为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基；或者R1和R2一起形成可以被C1-C4烷基单至四取代和/或可以被氧或任选C1-C4烷基取代的氮间隔的C2-C5亚烷基链；
其中使式(AII)的肟：
Figure BPA00001563278300134
其中
Ra、Rb各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C4烷基羰基、羟基亚氨基-C1-C4烷基、苯基、苯基-C1-C4烷基或苯基-C2-C4链烯基，其中苯基环可以被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、二-C1-C4烷基氨基、卤素、羟基或硝基单-或多取代；或者Ra和Rb一起形成C2-C5亚烷基链；
与式(AIII)的羰化合物在催化剂存在下以及任选在溶剂存在下反应：
Figure BPA00001563278300135
其中R1和R2各自如上所定义。
对于本发明方法的预备步骤，优选使用其中各变量在每种情况下单独或组合地各自如下所定义的式(AII)和(AIII)化合物：
R1为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基；
R2为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基；
Ra为氢、C1-C6烷基、C1-C4烷基羰基、羟基亚氨基-C1-C4烷基；以及
Rb为C1-C6烷基；或者Ra和Rb形成C2-C5亚烷基链。
特别优选使用其中各变量在每种情况下单独或组合地各自如下所定义的式(AII)和(AIII)化合物：
R1为C1-C4烷基，尤其是甲基或乙基，更优选甲基；
R2为C1-C4烷基，尤其是甲基或乙基，更优选甲基；
Ra为氢，C1-C4烷基，尤其是甲基、乙基、异丙基或异丁基，更优选甲基和乙基；以及
Rb为C1-C4烷基，尤其是甲基或乙基；或者Ra和Rb形成C2-C5亚烷基链。尤其优选使用其中各变量在每种情况下单独或组合地各自如下所定义的式(AII)和(AIII)化合物：
R1为甲基；
R2为甲基；
Ra为甲基或乙基；
Rb为甲基或乙基。
对于本发明方法的预备步骤，使式(AII)的肟与式(AIII)的羰基化合物在酸催化剂或酸-碱催化剂存在下以及任选在有机溶剂存在下反应(方案4)：
Figure BPA00001563278300141
式(AII)的肟可市购或者例如可以根据Yamane，M.；Narasaka，K.，Science of Synthesis，27(2004)，第605页制备。
式(AIII)的羰基化合物同样可以市购或者例如可以根据Escher，I.；Glorius，F.，Science of Synthesis，25(2006)，第733页制备。
本发明制备式(IIb)化合物的方法通常在下列条件下进行：
式(AII)的肟和式(AIII)的羰基化合物在本发明方法中以3∶1-1∶3的摩尔比使用。这两种组分之一，尤其是式(AIII)的羰基化合物的过量优选至多为20mol％。肟(AII)与羰基化合物(AIII)的优选摩尔比相应地为1.0∶0.8-1.0∶1.2，更优选约1.0∶1.0-1.0∶1.1。
式(AII)的肟和式(AIII)的羰基化合物在催化剂存在下反应。合适的催化剂为特定酸(酸催化剂)或特定酸和特定碱的混合物(酸-碱催化剂)。
酸催化的本发明方法可以按如下示意说明：
Figure BPA00001563278300151
合适的酸催化剂是质子供体(布朗斯台德酸)，例如无机和有机酸。无机酸的实例是氢卤酸和含氧酸，尤其是盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、膦酸和次膦酸。
有机酸的实例是脂族和芳族酸，如烷基磺酸、芳基磺酸、磷酸单-C1-C6烷基酯、磷酸二-C1-C6烷基酯、磷酸单芳基酯、磷酸二芳基酯、烷基羧酸、卤代烷基羧酸和杂环基羧酸，尤其是甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、三氟乙酸和脯氨酸。
该反应通常使用pKa小于3.5的那些酸在酸催化下以良好收率进行。
若本发明方法在酸催化下进行，则优选强酸如磷酸、磷酸单-C1-C6烷基酯、磷酸二-C1-C6烷基酯、磷酸单芳基酯、磷酸二芳基酯、硫酸、磺酸或三氟乙酸。
酸-碱催化的本发明方法可以根据下列方案进行：
方案6：
Figure BPA00001563278300161
合适的酸-碱催化剂是上述酸和特定碱的混合物，其中酸和碱可以相互分开使用或者作为酸加成盐使用。
已经发现合适的碱是包含一个或多个杂原子，如氮、氧、硫或磷的化合物，优选的杂原子是氮。
该类碱的实例是式(V)的伯或仲胺：
Figure BPA00001563278300162
其中R5和R6各自独立地为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、三-C1-C6烷基甲硅烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基，并且其中取代基的芳基和杂芳基结构部分本身可以被1-3个选自卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、羧基-C1-C4烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C6链烯氧基、C2-C6炔氧基、C1-C4烷基羰氧基的取代基取代；以及其中R5可以额外为氢。
优选如下式(V)化合物，其中R5和R6各自独立地为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、三-C1-C6烷基甲硅烷基、芳基或芳基-C1-C6烷基；并且其中取代基的芳基结构部分本身可以被1-3个选自卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、羧基-C1-C4烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C6链烯氧基、C2-C6炔氧基、C1-C4烷基羰氧基的取代基取代；以及其中R5可以额外为氢。
特别优选如下式(V)化合物，其中R5和R6各自独立地为甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、苄基或三甲基甲硅烷基；并且其中R5可以额外为氢；例如N-甲基苯胺。
或者，R5和R6一起可以形成式(VI)的环结构：
Figure BPA00001563278300171
其中
X5为O、S、NR15或CR16R17；
q为0或1；
t为0或1；以及
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R16、R17各自独立地选自氢、羟基、羧基、氨基、硝基、氨基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C6烷氧基，并且其中C1-C6烷基本身可以被芳基、杂芳基、杂环基或三甲基甲硅烷氧基取代，以及其中取代基的芳基、杂环基和杂芳基结构部分本身可以被1-3个选自卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、羧基-C1-C4烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C6链烯氧基、C2-C6炔氧基和C1-C4烷基羰氧基的取代基取代；
或者R11和R12和/或R13和R14与它们所键合的碳原子一起形成酮基；以及
R15选自氢、C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基。
优选如下式(V)或(VI)的胺，其中R5和R6与NH基团一起形成式(VII)的咪唑啉-5-酮环：
Figure BPA00001563278300181
其中各取代基如上所定义。
这里特别优选其中R7和R9各自独立地选自C1-C6烷基和芳基-C1-C6烷基，优选选自甲基、乙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基和苯基甲基的化合物。
通常将催化剂以催化量加入反应混合物中。在本发明的一个实施方案中，式(AII)化合物与酸催化剂或酸-碱催化剂的摩尔比小于1∶0.1。在优选实施方案中该摩尔比小于1∶0.05，在特别优选的实施方案中小于1∶0.02。
式(AII)的肟和式(AIII)的羰基化合物按照本发明可以在不加入溶剂下或在加入合适溶剂下转化。
在本发明方法的一个实施方案中，式(AII)的肟和式(AIII)的羰基化合物在加入溶剂下相互反应。
通常选择溶剂或稀释剂的量以使反应混合物在反应过程中保持自由流动。
在本发明方法的优选实施方案中，反应混合物中，即反应开始之前溶剂的比例小于80重量％。
合适的溶剂是有机溶剂，例如芳族烃类如甲苯，邻、间、对二甲基苯，1，3，5-三甲基苯，乙苯，氯苯，邻、间、对二氯苯，卤代脂族烃如四氯乙烷、三氯甲烷、二氯甲烷和二氯乙烯，脂族烃如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环戊烷、甲基环戊烷和环己烷，醚类如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和二
Figure BPA00001563278300182
烷，醇类如甲醇、乙醇、丙醇，叔醇类如叔丁醇和叔戊醇，酯类如乙酸乙酯，腈类如乙腈，或者所述溶剂的混合物。
优选的溶剂是芳族烃类，卤代脂族烃类，脂族烃类，醚类和醇类。
特别优选的溶剂是芳族烃类，尤其是甲苯、氯苯、邻二氯苯、间二氯苯、叔醇如叔丁醇和叔戊醇以及这些溶剂的混合物。
在本发明的尤其优选实施方案中，制备式(II)的3-未取代的5，5-二取代的4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300191
唑的方法在与随后的卤代和硫基甲脒盐形成以在本发明方法中制备式(I)的5，5-二取代的4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300192
唑-3-硫代胍盐相同的溶剂，尤其是叔丁醇中进行。
其中首先将式(AII)的肟、式(AIII)的羰基化合物、催化剂以及合适的话溶剂装入或加入反应容器中的顺序通常并不重要。
在本发明的一个实施方案中，首先加入式(AII)的肟和式(AIII)的羰基化合物以及合适的话溶剂并产生所需温度。然后加入催化剂。
在本发明的另一实施方案中，首先加入式(AII)的肟、催化剂以及合适的话溶剂并产生所需温度。然后加入式(AIII)的羰基化合物。
加料应理解为指物质一次一点地或连续地加入。催化剂和式(AIII)的羰基化合物优选在无溶剂下加入或在溶于如上面在反应过程中所定义的有机溶剂中之后加入。
通常在-40℃至100℃，优选-20℃至60℃，尤其是0-30℃的反应温度下操作。
反应混合物可以在没有进一步后处理下直接或在除去形成的羰基化合物之后供入其他工艺中。羰基化合物通过本领域熟练技术人员已知的方法，例如通过蒸馏或过滤除去。反应产物-式(II)的5，5-二取代的4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300193
唑也可以例如通过直接蒸馏、萃取或层析，优选通过蒸馏而从反应混合物中取出。
在本发明方法的优选实施方案中，预备步骤的反应产物式(IIb)的3-未取代的5，5-二取代的4，5-二氢异唑在蒸馏除去形成的羰基化合物之后可以直接进一步用于本发明方法的步骤i)中以制备式(I)化合物。
实施例：
实施例1(酸-碱催化)：
合成5，5-二甲基-4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300195
唑
使10.0g(0.137mol；100mol％)丙酮肟与12.7g(0.151mol，110mol％)3-甲基-2-丁烯醛混合并冷却至10℃。在3小时内一次一点地向该混合物中加入0.13g(1.2mmol，0.9mol％)N-甲基苯胺和0.14g(1.2mmol，0.9mol％)三氟乙酸的混合物，并在加料20％之后将温度升至22℃。3小时后通过在减压下分馏而将有价值产物与反应混合物分离。在17-18毫巴下的沸点为44-48℃。得到10.0g 5，5-二甲基-4，5-二氢异唑，纯度根据1H NMR为89％(66％)。
1H NMR(CDCl3)：1.40(s，6H)，2.75(d，2H)，7.06(br s，1H)。
实施例2(酸-碱催化)：
合成5，5-二甲基-4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300202
唑
使50.0g(0.684mol；100mol％)丙酮肟与62.6g(0.744mol，109mol％)3-甲基-2-丁烯醛混合并冷却至10-15℃。在48小时内向该混合物中以0.1g分批加入1.5g(6.8mmol，1mol％)N-甲基苯铵三氟乙酸盐。然后通过在减压下分馏而将有价值产物与反应混合物分离。在17-18毫巴下的沸点为44-48℃。得到56.9g 5，5-二甲基-4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300203
唑，纯度根据1H NMR＞91％(76％)。
1H NMR(CDCl3)：1.40(s，6H)，2.75(d，2H)，7.06(br s，1H)。
实施例3(酸催化)：
合成5，5-二甲基-4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300204
唑
将4.35g丙酮肟(59.5mmol，100mol％)和5.27g 3-甲基-2-丁烯醛(62.6mmol，105mol％)混合并加入0.13g三氟乙酸(1.1mmol，1.9mol％)。将该混合物在室温下搅拌60小时并将产物在减压(46℃，18毫巴)下蒸馏。得到4.7g无色油，纯度根据NMR＞95％(45.0mmol，76％)。
实施例4(酸-碱催化)：
合成5，5-二甲基-4，5-二氢异唑
首先将0.4g(2S，5S)-2-叔丁基-3-甲基-5-苄基-4-咪唑啉酮(1.6mmol，1mol％)加入50ml正戊烷中并在0℃下加入0.19g三氟乙酸(1.6mmol，1mol％)。将该混合物在-3℃至0℃下搅拌30分钟。在0℃下向所得悬浮液中加入11.9g丙酮肟(0.163mol，100mol％)，将该混合物温热至20℃并在5分钟内滴加16.5g 3-甲基-2-丁烯醛(0.196mol，120mol％)。将该混合物在该温度下搅拌16小时并通过蒸馏分离产物。得到15.5g 5，5-二甲基-4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300211
唑，纯度(GC)为88％，对应于收率为84％。
实施例5：合成3-氯-4，5-二氢-5，5-二甲基异
Figure BPA00001563278300212
唑
将0.61g(6.2mmol，100mol％)4，5-二氢-5，5-二甲基异
Figure BPA00001563278300213
唑溶于15ml四氯化碳中。在24-33℃下引入氯气直到反应物完全反应。在25℃下通过氮气流驱除溶剂。这以无色油状物得到0.67g 3-氯-4，5-二氢-5，5-二甲基异
Figure BPA00001563278300214
唑，纯度根据GC和NMR为90％，收率为75％。
1H NMR(CDCl3)：1.46(s，6H)，2.93(s，2H)。
实施例6：使用蒸馏反应物合成[5，5-二甲基-(4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300215
唑-3-基)]硫基甲脒盐酸盐
将14.4g(纯度根据HPLC为90％，130mmol，100mol％)4，5-二氢-5，5-二甲基异
Figure BPA00001563278300216
唑溶于20g叔丁醇中。在1小时内在22-27℃下由浸入管注入12g(170mol，130mol％)氯气，然后将该溶液用氮气吹扫1小时。以固体形式加入7.1g(93mmol，72mol％)硫脲并将反应混合物在20℃下搅拌3小时。为了使反应完全，加入1.0g(13mmol，10mol％)硫脲并将该混合物搅拌6小时。减压除去溶剂并将该残余物悬浮于石油醚中。吸滤该残余物并干燥；最终重量为26g。将10g样品由异丙醇重结晶。这以无色固体得到6.2g产率，收率为59％。熔点为138-140℃。
实施例7：由3-甲基-2-丁烯醛开始合成[5，5-二甲基-(4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300217
唑-3-基)]硫基甲脒盐酸盐
将41.1g(0.56mol，100mol％)丙酮肟溶于150ml氯苯中并加入1.0g N-甲基苯胺三氟甲磺酸盐(4.5mmol，0.8mol％)。在3小时内在20-23℃的温度下加入48.7g(0.58mol，103mol％)3-甲基-2-丁烯醛。将该混合物在该温度下搅拌16小时并蒸除在该反应中形成的丙酮(50℃，120毫巴)。在0-5℃下在5小时内注入93g(1.31mol，230mol％)氯气。将该溶液用氮气吹扫，加入200ml乙醇并将温度升至45-50℃。一次一点地以固体形式加入24.4g(0.32mol，57mol％)硫脲并将该混合物在20℃下搅拌16小时。滤出不溶物质并在减压下蒸除乙醇，直到产物开始结晶。加入些许丙酮，滤出产物并在减压下干燥。得到31.0g(148mmol，26％)细的白色晶体，HPLC纯度为99.3％。
1H NMR(DMSO-d6)：1.40(s，6H)，3.07(s，2H)，9.74(br，4H)。
实施例8：由丙酮肟开始合成[5，5-二甲基(4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300221
唑-3-基)]硫基甲脒盐酸盐
将0.37g(3.5mmol，1.0mol％)N-甲基苯胺溶于60g正戊烷中。在0℃下向该溶液中加入0.40g(3.5mmol，1.0mol％)三氟乙酸并将所得悬浮液搅拌10分钟。加入25.0g(0.342mol，100mol％)丙酮肟并将该混合物加热至24-26℃。然后在2小时内滴加29.4g(0.350mol，102mol％)3-甲基-2-丁烯醛，同时将温度保持为25℃。将该混合物在20℃下搅拌60小时并通过在16小时内加入1.5g(18mmol，5mol％)3-甲基-2-丁烯醛而完成该反应。在减压下除去形成的丙酮，加入80g叔丁醇并通过20cm Vigreux塔由蒸馏除去其中的10g。通过浸入管在15-20℃下在2小时内注入26.0g(0.366mol，107mol％)氯气，然后将反应混合物用氮气吹扫15分钟。在20℃下一次一点地加入23.5g(0.31mol，90mol％)硫脲，直到HPLC显示形成的3-氯-4，5-二氢-5，5-二甲基异
Figure BPA00001563278300222
唑啉完全转化。在减压下除去溶剂，将残余物悬浮于石油醚中并丢弃上层清液。在80℃下将粗产物溶于2.5∶1 乙醇∶氯苯中，滤出不溶性组分，减压除去乙醇并通过冷却和加入丙酮引发结晶。将产物过滤，用丙酮洗涤并减压干燥。这以无色晶体得到39.2g(0.187mol，收率为55％)[5，5-二甲基(4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300223
唑-3-基)]硫基甲脒盐酸盐。
熔点为146-147℃。
实施例9：由[5，5-二甲基-(4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300224
唑-3-基)]硫基甲脒盐酸盐开始合成3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲基磺酰基]-4，5-二氢-5，5-二甲基异
Figure BPA00001563278300225
唑
A)3-[(5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲硫基]-4，5-二氢-5，5-二甲基异
Figure BPA00001563278300226
唑
将1.49g(97％，36mmol，300mol％)氢氧化钠溶于12g水中并一次一点她加入2.0g(12mmol，100mol％)5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑。在24℃下在65分钟内向该清澈溶液中滴加甲醛溶液(36.5％水溶液，2.97g，36mmol，300mol％)并将该混合物在该温度下搅拌90分钟。随后滴加溶于12.8g水中的3.12g(纯度为92％，14mmol，120mol％)[5，5-二甲基-(4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300231
唑-3-基)]硫基甲脒盐酸盐。将该混合物在室温下搅拌16小时。在14-18℃下加入5.9g盐酸(37％，60mmol，500mol％)，然后加入12ml水。将该混合物在室温下搅拌16小时。滤出所得沉淀，每次使用10ml水洗涤2次并每次使用15g正己烷洗涤2次。干燥后得到3.08g结晶残余物，其无需提纯而进一步使用。
B)3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲硫基]-4，5-二氢-5，5-二甲基异
Figure BPA00001563278300232
唑
将所得残余物(3.05g，10mmol，100mol％)溶于30ml乙腈中，在20-24℃下加入1.22g(97％，30mmol，250mol％)氢氧化钠并将该溶液在23℃下搅拌100分钟。将该混合物冷却至5℃并在5-15℃下在45分钟内注入5.34g(62mmol，620mol％)一氯二氟甲烷。将反应混合物在室温下搅拌60小时并加入15ml甲苯和15ml水。加入1ml盐酸(37％)以使不溶性成分变成溶液。除去有机相，水相再次用15ml甲苯萃取一次并将合并的有机相用15ml水和15ml饱和氯化钠溶液洗涤。这得到2.9g褐色油状物，其无需提纯而进一步使用。
C)3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲基磺酰基]-4，5-二氢-5，5-二甲基异
Figure BPA00001563278300233
唑
将2.8g(7.8mol)所得油状物溶于8ml乙酸中并加入80mg(0.23mmol，3mol％)二水合钨酸钠。在23-34℃下在20分钟内滴加过氧化氢(30％，2.21g，20mmol，250mol％)并将该混合物在室温下搅拌16小时。产物通过加入4g水并冷却至1℃而沉淀。在10℃下1小时后滤出固体并每次使用20g水和20ml石油醚洗涤2次。这得到1.0g(2.6mmol)固体。
1H NMR(CDCl3)：6.82(t，1H)，4.60(s，2H)，3.87(s，3H)，3.10(s，2H)，1.51(s，6H)。
对比例1：5，5-二甲基-4，5-二氢异唑与氯气在乙醇中反应
将10.0g(90.2％，91.0mmol，100mol％)5，5-二甲基-4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300235
唑溶于20g乙醇中。在15-35℃下通过浸入管注入12.0g(169mmol，190mol％)氯气并随后将该溶液用氮气吹扫1小时。根据定性HPLC/MS，以3.5∶1的比例得到3-乙氧基-5，5-二甲基-4，5-二氢异唑和3-氯-5，5-二甲基-4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300242
唑的混合物。使反应混合物与5.6g(73.6mmol，81mol％)硫脲混合并将该混合物在22℃下搅拌16小时。3-乙氧基-5，5-二甲基-4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300243
唑在该温度下不转化且与大量硫脲一起不发生变化。将温度升至50℃并保持7小时，但即使这样随后仅通过HPLC检测到痕量所需[5，5-二甲基(4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300244
唑-3-基)]硫基甲脒盐酸盐以及分解产物。
对比例2：酸在步骤ii)—与硫脲反应—中的影响
将0.5g(纯度为91.4％，3.4mmol)新蒸3-氯-4，5-二氢-5，5-二甲基异唑溶于5g叔丁醇中并在25℃下与0.25g(3.3mmol)硫脲和3滴32％盐酸混合。由HPLC监测反应表明在3.5小时后向[5，5-二甲基(4，5-二氢异
Figure BPA00001563278300246
唑-3-基)]硫基甲脒盐酸盐的转化率为39％。在不加入盐酸的以相同方式处理的对比样品中，在3.5小时之后没有发现向产物的转化。

Claims (10)

1.一种制备式(I)的5，5-二取代的4，5-二氢异
Figure FPA00001563278200011
唑-3-硫基甲脒盐的方法：
Figure FPA00001563278200012
其中
R1、R2各自独立地为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基；
R3、R4各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基；或
R1和R2、R3和R4或R1和R3一起形成可以被C1-C4烷基单至四取代和/或被氧或任选C1-C4烷基取代的氮间隔的C2-C5亚烷基链；和
A为氯或溴；
其中
i)使式(II)的3-未取代的4，5-二氢异唑首先与氯化或溴化试剂反应而得到式(III)的3-卤代的4，5-二氢异
Figure FPA00001563278200014
唑：
Figure FPA00001563278200015
以及
ii)然后使式(III)的3-卤代的4，5-二氢异
Figure FPA00001563278200016
唑与硫脲反应而得到式(I)化合物：
Figure FPA00001563278200017
2.根据权利要求1的方法，其中
R1、R2各自独立地为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基；或者
R1和R2一起形成可以被C1-C4烷基单至四取代和/或可以被氧或任选C1-C4烷基取代的氮间隔的C2-C5亚烷基链；以及
R3、R4各自为氢。
3.根据权利要求1的方法，其中
R1为C1-C4烷基；
R2为C1-C4烷基；
R3为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基；以及
R4为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基。
4.根据权利要求1的方法，其中
R1为甲基；
R2为甲基；
R3为氢；以及
R4为氢。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中步骤i)和ii)在相同溶剂中进行。
6.根据权利要求5的方法，其中所述溶剂为叔丁醇。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中所用氯化或溴化试剂为单质氯或溴。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中使来自步骤i)的反应产物式(III)的3-卤代的4，5-二氢异
Figure FPA00001563278200021
唑在不提纯下直接在步骤ii)中与硫脲反应而得到式(I)的4，5-二氢异唑-3-硫基甲脒盐。
9.根据权利要求8的方法，其中步骤i)和ii)在单釜法中进行。
10.根据权利要求2-9中任一项的方法，其中式(II)的3-未取代的4，5-二氢异唑通过使式(AII)的肟：
Figure FPA00001563278200024
其中
Ra、Rb各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C4烷基羰基、羟基亚氨基-C1-C4烷基、苯基、苯基-C1-C4烷基或苯基-C2-C4链烯基，其中苯基环可以被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、二-C1-C4烷基氨基、卤素、羟基或硝基单取代或多取代；或者Ra和Rb一起形成C2-C5亚烷基链；
与式(AIII)的羰基化合物在酸催化剂或酸-碱催化剂存在下以及任选在有机溶剂存在下在预备步骤中反应而制备：
其中R1和R2各自如权利要求2-4所定义。
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