JP5650237B2 - 5,5−二置換4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−チオカルボキサミジン塩の製造方法 - Google Patents
5,5−二置換4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−チオカルボキサミジン塩の製造方法 Download PDFInfo
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Description
R1、R2は、それぞれ独立して、C1〜C6-アルキルもしくはC1〜C4-ハロアルキルであり、
R3、R4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6-アルキル、もしくはC1〜C4-ハロアルキルであり、または
R1とR2、R3とR4、もしくはR1とR3は、一緒になって、C1〜C4-アルキルにより一置換〜四置換されていてもよいおよび/または酸素もしくは場合によりC1〜C4-アルキル置換窒素が介在していてもよいC2〜C5-アルカンジイル鎖を形成し、かつ
Aは、塩素または臭素である〕
で示される5,5-二置換4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-チオカルボキサミジン塩の製造方法に関する。
R1、R2は、それぞれ独立して、C1〜C6-アルキルもしくはC1〜C4-ハロアルキルであり、
R3、R4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6-アルキル、もしくはC1〜C4-ハロアルキルであり、または
R1とR2、R3とR4、もしくはR1とR3は、一緒になって、C1〜C4-アルキルにより一置換〜四置換されていてもよいおよび/または酸素もしくは場合によりC1〜C4-アルキル置換窒素が介在していてもよいC2〜C5-アルカンジイル鎖を形成し、かつ
Aは、塩素または臭素である〕
で示される5,5-二置換4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-チオカルボキサミジン塩の製造方法を提供する。この方法では、
i) 最初に、式(II)で示される3-無置換4,5-ジヒドロイソオキサゾールを塩素化剤または臭素化剤と反応させて式(III)で示される3-ハロゲン化4,5-ジヒドロイソオキサゾールを生成し、
R1は、C1〜C6-アルキルまたはC1〜C4-ハロアルキルであり、
R2は、C1〜C6-アルキルまたはC1〜C4-ハロアルキルであり、
R3は、水素、ハロゲン、C1〜C6-アルキル、C1〜C4-ハロアルキルであり、かつ
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C6-アルキル、C1〜C4-ハロアルキルであり、または
R1とR2、R3とR4、もしくはR1とR3は、C2〜C5-アルカンジイル鎖を形成する。
R1は、C1〜C4-アルキル、特定的にはメチルまたはエチル、より好ましくはメチルであり、
R2は、C1〜C4-アルキル、特定的にはメチルまたはエチル、より好ましくはメチルであり、
R3は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、より好ましくは水素であり、かつ
R4は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、より好ましくは水素である。
R1はメチルであり、
R2はメチルであり、
R3は水素であり、
R4は水素である。
nは、0、1、または2であり、
X1、X2、X3、X4は、それぞれ独立して、水素、フッ素、または塩素であり、かつ
Yは、フェニル、1〜3個の窒素原子を有する六員ヘテロアリール、または酸素、窒素、および硫黄の群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する五員ヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、C1〜C4-ハロアルキル、カルボキシ-C1〜C4-アルキル、スルホニル-C1〜C4-アルキル、C2〜C6-アルケニル、C2〜C6-アルキニル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルコキシ、C2〜C6-アルケニルオキシ、C2〜C6-アルキニルオキシ、およびC1〜C4-アルキルカルボニルオキシの群から選択される1〜5個の置換基により置換されていてもよく、かつ
R1、R2は、それぞれ独立して、C1〜C6-アルキルもしくはC1〜C4-ハロアルキルであり、またはR1とR2は、一緒になって、C1〜C4-アルキルにより一置換〜四置換されていてもよいおよび/または酸素もしくは場合によりC1〜C4-アルキル置換窒素が介在していてもよいC2〜C5-アルカンジイル鎖を形成する〕
で示されるオキサゾール系除草剤の製造方法の中間体である。
nは、1または2であり、
X1、X2は、それぞれ独立して、水素またはフッ素であり、かつ
Yは、フェニルであり、ここで、フェニルは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、およびC1〜C4-アルコキシの群から選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい〕
で示されるオキサゾール系除草剤の製造方法の中間体として使用される。
nは、1または2であり、
X1、X2は、それぞれ独立して、水素またはフッ素であり、かつ
Yは、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、およびC1〜C4-ハロアルコキシの群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリルである〕
で示されるオキサゾール系除草剤の製造方法の中間体としても使用される。
R1、R2は、それぞれ独立して、C1〜C6-アルキルまたはC1〜C4-ハロアルキルであり、あるいはR1とR2は、一緒になって、C1〜C4-アルキルにより一置換〜四置換されていてもよいおよび/または酸素もしくは場合によりC1〜C4-アルキル置換窒素が介在していてもよいC2〜C5-アルカンジイル鎖を形成する〕
で示される5,5-二置換4,5-ジヒドロイソオキサゾールの製造方法であり、この方法では、式(AII)
Ra、Rbは、それぞれ独立して、水素、C1〜C6-アルキル、C1〜C4-アルキルカルボニル、ヒドロキシイミノ-C1〜C4-アルキル、フェニル、フェニル-C1〜C4-アルキル、もしくはフェニル-C2〜C4-アルケニルであり{ここで、フェニル環は、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、ジ-C1〜C4-アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくはニトロにより一置換もしくは多置換されていてもよい}、またはRaとRbは、一緒になって、C2〜C5-アルカンジイル鎖を形成する〕
で示されるオキシムは、触媒の存在下でかつ場合により溶媒の存在下で、式(AIII)
で示されるカルボニル化合物と反応させる。
R1は、C1〜C6-アルキルまたはC1〜C4-ハロアルキルであり、
R2は、C1〜C6-アルキルまたはC1〜C4-ハロアルキルであり、
Raは、水素、C1〜C6-アルキル、C1〜C4-アルキルカルボニル、ヒドロキシイミノ-C1〜C4-アルキルであり、かつ
Rbは、C1〜C6-アルキルであり、またはRaとRbは、C2〜C5-アルカンジイル鎖を形成する。
R1は、C1〜C4-アルキル、特定的にはメチルまたはエチル、より好ましくはメチルであり、
R2は、C1〜C4-アルキル、特定的にはメチルまたはエチル、より好ましくはメチルであり、
Raは、水素、C1〜C4-アルキル、特定的にはメチル、エチル、イソプロピル、もしくはイソブチル、より好ましくはメチルおよびエチルであり、かつ
Rbは、C1〜C4-アルキル、特定的にはメチルもしくはエチルであり、またはRaとRbは、C2〜C5-アルカンジイル鎖を形成する。
R1はメチルであり、
R2はメチルであり、
Raはメチルまたはエチルであり、
Rbはメチルまたはエチルである。
R5およびR6は、それぞれ独立して、C1〜C6-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、C2〜C6-アルケニル、C2〜C6-アルキニル、トリ-C1〜C6-アルキルシリル、アリール、アリール-C1〜C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1〜C6-アルキルであり、ここで、置換基のアリール部分およびヘテロアリール部分はそれ自体、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、C1〜C4-ハロアルキル、カルボキシ-C1〜C4-アルキル、C2〜C6-アルケニル、C2〜C6-アルキニル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルコキシ、C2〜C6-アルケニルオキシ、C2〜C6-アルキニルオキシ、C1〜C4-アルキルカルボニルオキシの群から選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく、かつ
R5は、そのほかに水素であってもよい〕
で示される第一級または第二級のアミンである。
X5は、O、S、NR15、またはCR16R17であり、
qは、0または1であり、
tは、0または1であり、かつ
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R16、R17は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-アルキルカルボニル、モノ-C1〜C6-アルキルアミノ、ジ-C1〜C6-アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜C6-アルコキシから選択され、ここで、C1〜C6-アルキルはそれ自体、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはトリメチルシリルオキシにより置換されていてもよく、置換基のアリール部分、ヘテロシクリル部分、およびヘテロアリール部分はそれ自体、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、C1〜C4-ハロアルキル、カルボキシ-C1〜C4-アルキル、C2〜C6-アルケニル、C2〜C6-アルキニル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルコキシ、C2〜C6-アルケニルオキシ、C2〜C6-アルキニルオキシ、およびC1〜C4-アルキルカルボニルオキシの群から選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく、
またはR11とR12および/またはR13とR14は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、ケト基を形成し、かつR15は、水素、C1〜C6-アルキル、アリール-C1〜C6-アルキルから選択される〕
で示される環構造を形成してもよい。
で示されるイミダゾリン-5-オン環を形成する式(V)または(VI)で示されるアミンが挙げられる。
実施例1:(酸塩基触媒作用)
5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾールの合成
10.0g(0.137mol、100mol%)のアセトンオキシムを12.7g(0.151mol、110mol%)の3-メチル-2-ブテナールと混合し、10℃に冷却した。3時間にわたり、この混合物に0.13g(1.2mmol、0.9mol%)のN-メチルアニリンと0.14g(1.2mmol、0.9mol%)のトリフルオロ酢酸との混合物を少しずつ何回かに分けて添加し、20%添加後、温度を22℃に上昇させた。3時間後、価値ある生成物を減圧下で分別蒸留により反応混合物から単離した。17〜18mbarでの沸点44〜48℃。1H NMRに基づいて純度89%の10.0gの5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾールを得た(66%)。1H NMR (CDCl3): 1.40 (s, 6H), 2.75 (d, 2H), 7.06 (br s, 1H)。
5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾールの合成
50.0g(0.684mol、100mol%)のアセトンオキシムを62.6g(0.744mol、109mol%)の3-メチル-2-ブテナールと混合し、10〜15℃に冷却した。48時間にわたり、この混合物に1.5g(6.8mmol、1mol%)のN-メチルアニリニウムトリフルオロアセテートを0.1gずつ添加した。続いて、価値ある生成物を減圧下で分別蒸留により反応混合物から単離した。17〜18mbarでの沸点44〜48℃。1H NMRに基づいて純度>91%の56.9gの5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾールを得た(76%)。1H NMR (CDCl3): 1.40 (s, 6H), 2.75 (d, 2H), 7.06 (br s, 1H)。
5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾールの合成
4.35gのアセトンオキシム(59.5mmol、100mol%)および5.27gの3-メチル-2-ブテナール(62.6mmol、105mol%)を混合し、0.13gのトリフルオロ酢酸(1.1mmol、1.9mol%)を添加した。混合物を室温で60時間攪拌し、減圧下(46℃、18mbar)で生成物を蒸留した。NMRに基づいて純度>95%の4.7gの無色油を得た(45.0mmol、76%)。
5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾールの合成
0.4gの(2S,5S)-2-tert-ブチル-3-メチル-5-ベンジル-4-イミダゾリノン(1.6mmol、1mol%)を50mlのn-ペンタン中に最初に仕込み、0.19gのトリフルオロ酢酸(1.6mmol、1mol%)を0℃で添加した。混合物を-3〜0℃で30分間攪拌した。得られた懸濁液に11.9gのアセトンオキシム(0.163mol、100mol%)を0℃で添加し、混合物を20℃に加温し、16.5gの3-メチル-2-ブテナール(0.196mol、120mol%)を5分間以内で滴下した。混合物をこの温度で16時間撹拌し、生成物を蒸留により単離した。純度88%(GC)の15.5gの5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾールが得られた。これは84%の収率に対応する。
0.61g(6.2mmol、100mol%)の4,5-ジヒドロ-5,5-ジメチルイソオキサゾールを15mlの四塩化炭素に溶解させた。反応剤が完全に反応するまで、塩素ガスを24〜33℃で導入した。窒素ストリームにより25℃で溶媒を追い出した。これにより、GCおよびNMRに基づいて純度90%、収率75%で、0.67gの3-クロロ-4,5-ジヒドロ-5,5-ジメチルイソオキサゾールを無色油として得た。1H NMR (CDCl3): 1.46 (s, 6H), 2.93 (s, 2H)。
14.4g(HPLCに基づく純度90%、130mmol、100mol%)の4,5-ジヒドロ-5,5-ジメチルイソオキサゾールを20gのtert-ブタノールに溶解させた。1時間にわたり22〜27℃で12g(170mol、130mol%)の塩素を浸漬パイプから注入し、次いで、溶液を窒素で1時間パージングした。7.1g(93mmol、72mol%)のチオウレアを固体形態で添加し、反応混合物を20℃で3時間攪拌した。反応を完了させるために、1.0g(13mmol、10mol%)のチオウレアを添加し、混合物を60時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を石油エーテル中に懸濁させた。残渣を吸引濾別し、乾燥させた(最終重量26g)。10gのサンプルをイソプロパノールから再結晶した。これにより無色固体として6.2gの生成物を得た(収率59%)。融点138〜140℃。
41.1g(0.56mol、100mol%)のアセトンオキシムを150mlのクロロベンゼンに溶解させ、1.0gのN-メチルアニリニウムトリフレート(4.5mmol、0.8mol%)を添加した。3時間にわたり48.7g(0.58mol、103mol%)の3-メチル-2-ブテナールを20〜23℃の温度で添加した。この温度で混合物を16時間撹拌し、反応で形成されたアセトンを留去した(50℃、120mbar)。93g(1.31mol、230mol%)の塩素を5時間にわたり0〜5℃で注入した。溶液を窒素でパージングし、200mlのエタノールを添加し、温度を45〜50℃に上昇させた。24.4g(0.32mol、57mol%)のチオウレアを固体形態で少しずつ何回かに分けて添加し、混合物を20℃で16時間攪拌した。未溶解材料を濾別し、生成物の結晶化が始まるまでエタノールを減圧下で留去した。少量のアセトンを添加し、生成物を濾別し、減圧下で乾燥させた。収量31.0g(148mmol, 26%)の微細白色結晶(HPLC純度99.3%)。1H NMR (DMSO-d6): 1.40 (s, 6H), 3.07 (s, 2H), 9.74 (br, 4H)。
0.37g(3.5mmol、1.0mol%)のN-メチルアニリンを60gのn-ペンタンに溶解させた。この溶液に0℃で0.40g(3.5mmol、1.0mol%)のトリフルオロ酢酸を添加し、得られた懸濁液を10分間撹拌した。25.0g(0.342mol、100mol%)のアセトンオキシムを添加し、混合物を24〜26℃に加熱した。続いて、温度を25℃で保ちながら、29.4g(0.350mol、102mol%)の3-メチル-2-ブテナールを2時間以内で滴下した。混合物を20℃で60時間攪拌し、1.5g(18mmol、5mol%)の3-メチル-2-ブテナールを16時間以内で添加することにより反応を完了させた。形成されたアセトンを減圧下で除去し、80gのtert-ブタノールを添加し、その10gを20cm Vigreuxカラムに通して蒸留により除去した。26.0g(0.366mol、107mol%)の塩素を15〜20℃で浸漬パイプを介して2時間以内で注入し、続いて、反応混合物を窒素で15分間パージングした。形成された3-クロロ-4,5-ジヒドロ-5,5-ジメチルイソオキサゾリンの完全変換がHPLCにより示されるまで、23.5g(0.31mol、90mol%)のチオウレアを20℃で少しずつ何回かに分けて添加した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を石油エーテル中に懸濁させ、上澄み溶液を廃棄した。粗生成物を80℃で2.5:1エタノール:クロロベンゼンに溶解させ、不溶性成分を濾別し、減圧下でエタノールを除去し、冷却およびアセトン添加により結晶化を開始させた。生成物を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより39.2g(0.187mol、収率55%)の[5,5-ジメチル(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)]チオカルボキサミジン塩酸塩を無色結晶として得た。融点146〜140℃。
A) 3-[(5-ヒドロキシ-1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-4-イル)メチルチオ]-4,5-ジヒドロ-5,5-ジメチルイソオキサゾール
1.49g(97%、36mmol、300mol%)の水酸化ナトリウムを12gの水に溶解させ、2.0g(12mmol、100mol%)の5-ヒドロキシ-1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾールを少しずつ何回かに分けて添加した。ホルムアルデヒド溶液(水中36.5%、2.97g、36mmol、300mol%)を24℃で透明溶液に65分間以内で滴下し、この温度で混合物を90分間撹拌した。続いて、12.8gの水に溶解された3.12g(純度92%、14mmol、120mol%)の[5,5-ジメチル-(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)]チオカルボキサミジン塩酸塩を滴下した。混合物を室温で16時間攪拌した。5.9gの塩酸(37%、60mmol、500mol%)を14〜18℃で添加し、続いて12mlの水を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。得られた沈殿を濾別し、各回10mlの水で2回および各回15gのn-ヘキサンで2回洗浄した。乾燥後、3.08gの結晶残渣を取得し、さらに精製することなく使用した。
得られた残渣(3.05g、10mmol、100mol%)を30mlのアセトニトリルに溶解させ、1.22g(97%、30mmol、250mol%)の水酸化ナトリウムを20〜24℃で添加し、溶液を23℃で100分間攪拌した。混合物を5℃に冷却し、5.34g(62mmol、620mol%)のクロロジフルオロメタンを5〜15℃で45分間以内で注入した。反応混合物を室温で60時間攪拌し、15mlのトルエンおよび15mlの水を添加した。不溶性成分を溶解状態にするために1mlの塩酸(37%)を添加した。有機相を取り出し、水相を15mlのトルエンでもう1回抽出し、合わせた有機相を15mlの水および15mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。これにより2.9gの茶褐色油を取得し、さらに精製することなく使用した。
2.8g(7.8mol)の得られた油を8mlの酢酸に溶解させ、80mg(0.23mmol、3mol%)のタングステン酸ナトリウム二水和物を添加した。過酸化水素(30%、2.21g、20mmol、250mol%)を23〜34℃で20分間以内で滴下し、混合物を室温で16時間攪拌した。4gの水を添加して1℃に冷却することにより生成物を沈殿させた。10℃で1時間後、固体を濾別し、各回20gの水でおよび20mlの石油エーテルで2回洗浄した。これにより1.0g(2.6mmol)の固体を得た。
10.0g(90.2%、91.0mmol、100mol%)の5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾールを20gのエタノールに溶解させた。15〜35℃で12.0g(169mmol、190mol%)の塩素を浸漬パイプを介して注入し、続いて、溶液を窒素で1時間パージングした。定性HPLC/MSによれば、3.5:1の比の3-エトキシ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾールと3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾールとの混合物が得られた。反応混合物を5.6g(73.6mmol、81mol%)のチオウレアと混合し、混合物を22℃で16時間攪拌した。この温度で3-エトキシ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾールは変換されず、多量のチオウレアと一緒に存在した。温度を50℃に7時間上昇させたが、その後でさえも、痕跡量の所望の[5,5-ジメチル(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)]チオカルボキサミジン塩酸塩さらには分解生成物がHPLCにより検出された。
0.5g(純度91.4%、3.4mmol)の新たに蒸留した3-クロロ-4,5-ジヒドロ-5,5-ジメチルイソオキサゾールを5gのtert-ブタノールに溶解させ、25℃で0.25g(3.3mmol)のチオウレアおよび3滴の32%塩酸と混合した。HPLCによる反応モニタリングにより、3.5時間後、[5,5-ジメチル(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)]チオカルボキサミジン塩酸塩への転化率は39%であることが示された。塩酸の添加無しで同じように処理された比較サンプルでは、3.5時間後、生成物への変換は確認されなかった。本発明の実施形態として以下を挙げることができる。
[1]
式(I)
〔式中、
R 1 、R 2 は、それぞれ独立して、C 1 〜C 6 -アルキルもしくはC 1 〜C 4 -ハロアルキルであり、
R 3 、R 4 は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C 1 〜C 6 -アルキル、もしくはC 1 〜C 4 -ハロアルキルであり、または
R 1 とR 2 、R 3 とR 4 、もしくはR 1 とR 3 は、一緒になって、C 1 〜C 4 -アルキルにより一置換〜四置換されていてもよいおよび/または酸素もしくは場合によりC 1 〜C 4 -アルキル置換窒素が介在していてもよいC 2 〜C 5 -アルカンジイル鎖を形成し、かつ
Aは、塩素または臭素である〕
で示される5,5-二置換4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-チオカルボキサミジン塩の製造方法であって、
i) 最初に、式(II)で示される3-無置換4,5-ジヒドロイソオキサゾールを塩素化剤または臭素化剤と反応させて式(III)で示される3-ハロゲン化4,5-ジヒドロイソオキサゾールを生成し、
ii) 次いで、式(III)で示される3-ハロゲン化4,5-ジヒドロイソオキサゾールをチオウレアと反応させて式(I)で示される化合物を生成する、
上記方法。
[2]
R 1 、R 2 が、それぞれ独立して、C 1 〜C 6 -アルキルもしくはC 1 〜C 4 -ハロアルキルであり、または
R 1 とR 2 が、一緒になって、C 1 〜C 4 -アルキルにより一置換〜四置換されていてもよいおよび/または酸素もしくは場合によりC 1 〜C 4 -アルキル置換窒素が介在していてもよいC 2 〜C 5 -アルカンジイル鎖を形成し、かつ
R 3 、R 4 が、それぞれ、水素である、
[1]に記載の方法。
[3]
R 1 が、C 1 〜C 4 -アルキルであり、
R 2 が、C 1 〜C 4 -アルキルであり、
R 3 が、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチルであり、かつ
R 4 が、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチルである、
[1]に記載の方法。
[4]
R 1 がメチルであり、
R 2 がメチルであり、
R 3 が水素であり、かつ
R 4 が水素である、
[1]に記載の方法。
[5]
工程i)およびii)が同一溶媒中で行われる、[1]〜[4]のいずれかに記載の方法。
[6]
前記溶媒がtert-ブタノールである、[5]に記載の方法。
[7]
使用される前記塩素化剤または臭素化剤が単体の塩素または臭素である、[1]〜[6]のいずれかに記載の方法。
[8]
工程i)の反応生成物すなわち式(III)で示される3-ハロゲン化4,5-ジヒドロイソオキサゾールを精製せずに工程ii)でチオウレアと直接反応させて式(I)で示される4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-チオカルボキサミジン塩を生成する、[1]〜[7]のいずれかに記載の方法。
[9]
工程i)およびii)がワンポットプロセスで行われる、[8]に記載の方法。
[10]
式(II)で示される3-無置換4,5-ジヒドロイソオキサゾールが、酸触媒または酸塩基触媒の存在下でかつ場合により有機溶媒の存在下で、式(AII)
〔式中、
R a 、R b は、それぞれ独立して、水素、C 1 〜C 6 -アルキル、C 1 〜C 4 -アルキルカルボニル、ヒドロキシイミノ-C 1 〜C 4 -アルキル、フェニル、フェニル-C 1 〜C 4 -アルキル、もしくはフェニル-C 2 〜C 4 -アルケニルであり{ここで、フェニル環は、C 1 〜C 4 -アルキル、C 1 〜C 4 -アルコキシ、ジ-C 1 〜C 4 -アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくはニトロにより一置換もしくは多置換されていてもよい}、またはR a とR b は、一緒になって、C 2 〜C 5 -アルカンジイル鎖を形成する〕
で示されるオキシムと、式(AIII)
〔式中、R 1 およびR 2 は、それぞれ、[2]〜[4]で定義されたとおりである〕
で示されるカルボニル化合物と、の反応により、前段階で調製される、[2]〜[9]のいずれかに記載の方法。
Claims (9)
- 式(I)
〔式中、
R1、R2は、それぞれ独立して、C1〜C6-アルキルもしくはC1〜C4-ハロアルキルであり、
R3、R4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6-アルキル、もしくはC1〜C4-ハロアルキルであり、または
R1とR2、R3とR4、もしくはR1とR3は、一緒になって、C1〜C4-アルキルにより一置換〜四置換されていてもよいおよび/または酸素もしくは場合によりC1〜C4-アルキル置換窒素が介在していてもよいC2〜C5-アルカンジイル鎖を形成し、かつ
Aは、塩素または臭素である〕
で示される5,5-二置換4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-チオカルボキサミジン塩の製造方法であって、
i) 最初に、式(II)で示される3-無置換4,5-ジヒドロイソオキサゾールを塩素化剤または臭素化剤と反応させて式(III)で示される3-ハロゲン化4,5-ジヒドロイソオキサゾールを生成し、
ii) 次いで、式(III)で示される3-ハロゲン化4,5-ジヒドロイソオキサゾールをチオウレアと反応させて式(I)で示される化合物を生成し、
工程i)およびii)をtert-ブタノールまたはtert-アミルアルコールから選択される同一の溶媒の中で行う、上記方法。 - R1、R2が、それぞれ独立して、C1〜C6-アルキルもしくはC1〜C4-ハロアルキルであり、または
R1とR2が、一緒になって、C1〜C4-アルキルにより一置換〜四置換されていてもよいおよび/または酸素もしくは場合によりC1〜C4-アルキル置換窒素が介在していてもよいC2〜C5-アルカンジイル鎖を形成し、かつ
R3、R4が、それぞれ、水素である、
請求項1に記載の方法。 - R1が、C1〜C4-アルキルであり、
R2が、C1〜C4-アルキルであり、
R3が、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチルであり、かつ
R4が、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチルである、
請求項1に記載の方法。 - R1がメチルであり、
R2がメチルであり、
R3が水素であり、かつ
R4が水素である、
請求項1に記載の方法。 - 前記溶媒がtert-ブタノールである、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 使用される前記塩素化剤または臭素化剤が単体の塩素または臭素である、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 工程i)の反応生成物すなわち式(III)で示される3-ハロゲン化4,5-ジヒドロイソオキサゾールを精製せずに工程ii)でチオウレアと直接反応させて式(I)で示される4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-チオカルボキサミジン塩を生成する、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 工程i)およびii)がワンポットプロセスで行われる、請求項7に記載の方法。
- 式(II)で示される3-無置換4,5-ジヒドロイソオキサゾールが、酸触媒または酸塩基触媒の存在下でかつ場合により有機溶媒の存在下で、式(AII)
〔式中、
Ra、Rbは、それぞれ独立して、水素、C1〜C6-アルキル、C1〜C4-アルキルカルボニル、ヒドロキシイミノ-C1〜C4-アルキル、フェニル、フェニル-C1〜C4-アルキル、もしくはフェニル-C2〜C4-アルケニルであり{ここで、フェニル環は、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、ジ-C1〜C4-アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくはニトロにより一置換もしくは多置換されていてもよい}、またはRaとRbは、一緒になって、C2〜C5-アルカンジイル鎖を形成する〕
で示されるオキシムと、式(AIII)
〔式中、R1およびR2は、それぞれ、請求項2〜4で定義されたとおりである〕
で示されるカルボニル化合物と、の反応により、前段階で調製される、請求項2〜8のいずれかに記載の方法。
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