CN111393427B - 一种砜吡草唑的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种砜吡草唑的合成方法，包括以下步骤：以化合物I为起始原料，经过环化反应合成得到中间体II，所述中间体II在氯化试剂作用下，经过氯化反应得到中间体III；所述中间体III与硫脲反应得到盐酸盐中间体IV；所述氯化试剂为五氯化磷和/或三氯氧磷；所述盐酸盐中间体IV、化合物VI与甲醛进行反应，得到中间体VII，所述中间体VII经过二氟甲氧基化反应，得到中间体VIII，最后在催化剂的条件下，使用双氧水对所述中间体VIII进行氧化得到砜吡草唑IX；所述催化剂为钨酸钠和酸。本发明中的总收率提升至31～38％，而且原材料简单易得，反应过程简单安全，具有较高的收率，对工业生产具有一定的意义。

Description

一种砜吡草唑的合成方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种砜吡草唑的合成方法。

背景技术

砜吡草唑的英文名是Pyroxasulfone，化学名称为[3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基 -3-三氟甲基吡唑-4-基)-甲基磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基-1,2-噁唑]，化学式结构如下所示。

砜吡草唑是日本组合化学株式会社开发的可用于大多数作物田的芽前土壤处理剂，其作用机制与乙草胺及其有关除草剂近似，施用后它被杂草幼根与幼芽吸收，抑制幼苗早期生长，破坏分生组织与胚芽鞘，是植物体内VLCFA (极长侧链脂肪酸)生物合成中严重的潜在抑制剂。但其应用作物种类广、生物活性远大于乙草胺与异丙甲草胺。单位面积用量比乙草胺及其他氯代乙酰胺类除草剂品种低8～10倍，而且其水中溶解度较低(20℃)，为3.1mg/L，这说明其通过降雨与淋溶污染地表水与地下水的可能性很小，减少对生态的破坏。其杀草谱与乙草胺、异丙甲草胺等氯代乙酰胺类除草剂品种近似，但它对苘麻、豚草、宽叶臂形草、稷、狗尾草等几乎所有杂草的防治效果均优于异丙甲草胺，而且喷药后稳定防效达85天之久；在干旱条件下，其防治绿狗尾草、蒺藜与苋的效果优于S-异丙甲草胺；低剂量防治各种杂草的有效期较长。

目前，国内对砜吡草唑合成研究的专利文献比较少。报道的合成方法中主要策略是先合成吡唑环中间体和二氢异恶唑环中间体，然后将两个杂环进行对接成硫醚化合物，最后氧化硫醚得到目标产物。

在专利文献(WO2007071900A1)，公开了一种制备砜吡草唑的方法。该方法以乙醛酸为起始原料，经过成肟、[3+2]环化、甲硫醇钠取代氧化、还原、与吡唑中间体取代对接、氧化硫醚得到砜吡草唑。反应通式如下：

该方法在制备二氢异恶唑中间体时，使用了比较危险的异丁烯气体，在大规模工业化生产中会产生安全隐患；卤化步骤，使用了比较昂贵的试剂NBS 或者NCS，会造成产品成本增加；该路线还使用甲硫醇钠，该化合物气味难闻而且有毒；不仅如此，改路线经过了多步氧化反应和还原反应，步骤繁冗，不适用于工业生产中。

发明内容

本发明的目的在于提供一种砜吡草唑的合成方法，本发明中的合成方法总收率高，成本低，且反应过程简单安全，有利于进行工业化生产。

本发明提供一种砜吡草唑的合成方法，包括以下步骤：

以化合物I为起始原料，经过环化反应合成得到中间体II，所述中间体II 在氯化试剂作用下，经过氯化反应得到中间体III；所述中间体III与硫脲反应得到盐酸盐中间体IV；

所述氯化试剂为五氯化磷和/或三氯氧磷；

所述盐酸盐中间体IV、化合物VI与甲醛进行反应，得到中间体VII，所述中间体VII经过二氟甲氧基化反应，得到中间体VIII，最后在催化剂的条件下，使用双氧水对所述中间体VIII进行氧化得到砜吡草唑IX；

所述催化剂为钨酸钠和酸；

优选的，所述中间体III按照以下步骤制备得到：

在-20～100℃下，将氯化试剂与有机溶剂混合，然后在0.1～10小时内，分批加入中间体II，搅拌进行氯化反应，得到中间体III。

优选的，所述中间体II与氯化试剂的摩尔比为1：(1～10)；所述氯化试剂与有机溶剂的质量比为1：(1～20)。

优选的，所述氯化反应的温度为20～30℃；所述氯化反应的时间为1～15小时。

优选的，所述中间体VIII按照以下步骤制备得到砜吡草唑XI：

在-20～100℃下，将中间体VIII溶解于有机溶剂中，加入催化剂，最后在 0.5～10小时内滴加双氧水，搅拌进行二氟甲氧基化反应，反应结束后向反应体系中加入水，得到白色固体砜吡草唑。

优选的，所述酸为1～98％的硫酸、1～35％的盐酸和1～50％的醋酸中的一种或几种；

所述双氧水的质量浓度为1～45％。

优选的，所述中间体VIII与酸的摩尔比为1：(0.1～10)；所述中间体VIII 与钨酸钠的摩尔比为(1～50)：1。

优选的，所述中间体VIII与双氧水的摩尔比1：(1～20)；所述中间体VIII 与有机溶剂的质量比为1：(1～20)。

优选的，所述二氟甲氧基化反应的的温度为-20～100℃；所述二氟甲氧基化反应的时间为1～15小时。

优选的，所述中间体VI按照以下步骤制备得到：

将化合物V的醋酸溶液中加入甲基肼，在50～100℃下反应2～10小时，得到化合物VI；

本发明提供了一种砜吡草唑的合成方法，包括以下步骤：以化合物I为起始原料，经过环化反应合成得到中间体II，所述中间体II在氯化试剂作用下，经过氯化反应得到中间体III；所述中间体III与硫脲反应得到盐酸盐中间体IV；所述氯化试剂为五氯化磷和/或三氯氧磷；所述盐酸盐中间体IV、化合物VI与甲醛进行反应，得到中间体VII，所述中间体VII经过二氟甲氧基化反应，得到中间体VIII，最后在催化剂的条件下，使用双氧水对所述中间体VIII进行氧化得到砜吡草唑IX；所述催化剂为钨酸钠和酸。本发明在化合物II的制备中，五氯化磷和/或三氯氧磷相比其他氯化试剂具有更很强的活性，有利于化合物 II中的酰胺结构的烯醇互变，然后氯对羟基进行取代，实现氯化，反应操作简单，后处理可通过简单蒸馏得到高纯度化合物Ⅲ。化合物IX制备过程中，本发明的氧化体系利用钨酸钠作为催化剂，可以稳定和加强双氧水的氧化性，可以直接将硫醚进行加氧氧化成砜，避免副反应亚砜的产生和使用间氯过氧苯甲酸作为氧化剂产生副产物间氯苯甲酸，并且溶剂可以回收套用，最后产物不进行重结晶也可以得到含量大于99％的化合物IX。因此，在这两步的优化条件下，总收率提升至38％，而且原材料简单易得，反应过程简单安全，具有较高的收率，对工业生产具有一定的意义。

具体实施方式

本发明提供了一种砜吡草唑的合成方法，包括以下步骤：

以化合物I为起始原料，经过环化反应合成得到中间体II，所述中间体II 在氯化试剂作用下，经过氯化反应得到中间体III；所述中间体III与硫脲反应得到盐酸盐中间体IV；

所述氯化试剂为五氯化磷和/或三氯氧磷；

所述盐酸盐中间体IV、化合物VI与甲醛进行反应，得到中间体VII，所述中间体VII在催化剂的条件下，经过二氟甲氧基化反应，得到中间体VIII，最后使用双氧水对所述中间体VIII进行氧化得到砜吡草唑IX；

所述催化剂为钨酸钠和酸；

本发明中的合成路线如下：

在本发明中，化学式I～IX中的Me表示甲基，Et表示乙基。

化合物II的制备：

将甲醇钾的甲醇溶液与羟基脲混合，然后加入化合物I，在搅拌条件下进行环化反应，反应结束之后进行过滤，过滤得到的固体溶解在水中，加入盐酸进行中和，最后用1,2-二氯乙烷萃取，减压蒸馏除去溶剂，得到中间体II。

在本发明中，所述化合物I与羟基脲的摩尔比优选为1：(0.5～5)，更优选为1：(1～4)，最优选为1：(2～3)，具体的，在本发明的实施例中，可以是1：1.1；所述化合物I与甲醇的质量比优选为1：(1～15)，更优选为1： (3～12)，最优选为1：(5～10)，具体的，在本发明的实施例中，可以是 1:2.4。

甲醇钾的甲醇溶液与羟基脲混合的温度优选为0～50℃，更优选为10～40℃，最优选为15～25℃，具体的，在本发明的实施例中，可以是25℃；所述环化反应的温度优选为0～50℃，更优选为10～40℃，最优选为15～25℃，具体的，在本发明的实施例中，可以是25℃；所述环化反应的时间优选为10～30小时，更优选为15～25小时，具体的，在本发明的实施例中，可以是18小时。

在本发明中，所述中和用的盐酸的质量浓度优选为10～40％，更优选为 20～35％；本发明对所述萃取和减压蒸馏的具体工艺没有特殊的限制，采用本领域技术人员所熟知的萃取和减压蒸馏工艺即可。

化合物III的制备

在-20℃～100℃下，将氯化试剂与有机溶剂混合，在该温度下，分批加入化合物II，然后在常温下进行搅拌，进行氯化反应。反应完成之后，用水洗涤，去除有机溶剂，得到化合物III。

在本发明中，所述氯化试剂优选为五氯化磷和/或三氯氧磷，其中，五氯化磷的氯化工艺简单，对反应条件的要求不高，且反应活性高，能够获得更高的氯化产率。所述有机溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环、甲醇和乙醇中的一种或几种，更优选为二氯甲烷和/或二氯乙烷，虽然上述常见的有机溶剂均能够用于该步骤的氯化反应以制备化合物III，但是，有一些有机溶剂会影响氯化反应，导致反应中五氯化磷的氯化效果变差，如甲苯，甲苯在氯化反应中有少部分会参与反应，导致氯化效果变差，产率降低。所述氯化试剂与有机溶剂混合的温度优选为0～80℃，更优选为20～60℃，最优选为25～40℃。

所述中间体II优选在0.1～10小时之内，分批次加完，所述中间体II与所述氯化试剂的摩尔比优选为1：(1～10)，更优选为1：(2～8)，最优选为1： (3～5)，具体的，在本发明的实施例中，可以是1：1或1：1.1；所述氯化试剂与有机溶剂的质量比优选为1：(1～20)，更优选为1：(5～15)，最优选为1：(10～12)，具体的，在本发明的实施例中，可以是1：1.3。

在本发明中，所述氯化反应的温度优选为20～30℃，更优选为25℃；所述氯化反应的时间优选为1～15小时，更优选为3～10小时，最优选为5～8小时。

本发明优选通过液相中控反应，反应结束之后，将反应液减压蒸馏，得到黄色液体，再将液体倒入水中，用二氯乙烷萃取3～5次，收集有机相，减压蒸馏除去溶剂，得到中间体III。

化合物IV的制备

将硫脲在叔丁醇中溶解，加入无机酸，然后加入中间体III，搅拌条件下进行反应，反应结束后，减压蒸馏去除溶剂，得到中间体IV。

在本发明中，所述中间体III与硫脲的摩尔比优选为1：(1～5)，更优选为1：(2～4)，最优选为1：(2.5～3)，具体的，在本发明的实施例中，可以是1：1.2；所述中间体III与无机酸的摩尔比优选为1：(0.01～1)，更优选为1：(0.02～0.8)，具体的，在本发明的实施例中，可以是1:0.017。所述无机酸优选为盐酸、溴化氢和硫酸中的一种或几种。

在本发明中，所述反应的温度优选为15～35℃，更优选为20～30℃，具体的，在本发明的实施例中，可以是25℃；所述反应的时间优选为5～20小时，更优选为8～15小时，最优选为10～12小时。

反应结束后，本发明使用减压蒸馏去除溶剂，再将得到的固体使用叔丁醇重结晶，得到中间体IV。

中间体VI的制备

将化合物V(三氟乙酰乙酸乙酯)的醋酸溶液中加入甲基肼，在50～100℃下反应2～10小时，得到化合物VI；

优选的，将化合物Ⅴ加入到醋酸中，在-10℃～20℃下加入甲基肼，滴加结束之后，将反应温度缓慢升高到50℃～100℃，搅拌2～10小时。反应结束之后，向反应中加入水，有白色固体析出，然后抽滤，得到化合物Ⅵ。

所述化合物V与醋酸的质量比优选为1：(1～20)，更优选为1：(3～18)，最优选为1：(5～15)，所述化合物V与甲基肼的摩尔比优选为1：(0.5～5)，更优选为1：(1～4)，最优选为1：(2～3)，具体的，在本发明的实施例中，可以是1:1.1。

所述加入甲基肼的过程优选不超过10℃，更优选为-5～5℃，最优选为0℃，滴加结束之后，将温度缓慢升高至反应温度，所述反应温度优选为50～100℃，更优选为60～90℃，最优选为70～80℃；所述反应的时间优选为2～10小时，更优选为5～8小时。

中间体VII的制备

将中间体VI和碱性试剂在水中溶解，加入甲醛溶液，搅拌均匀后，加入中间体IV的水溶液，在搅拌条件下进行“一锅煮法”反应，反应结束之后加入盐酸溶液，反应液中有固体析出，再进行抽滤，将滤饼烘干，得到中间体 VII。

在本发明中，所述碱性试剂优选为NaOH、KOH、K₂CO₃和Na₂CO₃中的一种或几种；所述甲醛溶液的质量浓度优选为20～40％，更优选为25～35％，最优选为30％；所述中间体IV的水溶液的质量浓度优选为15％～30％，更优选为20～25％；所述中间体VI和碱性试剂的摩尔比优选为1：(0.5～5)，更优选为1：(1～4)，最优选为1：(2～3)；所述中间体VI与甲醛的摩尔比优选为1：(0.5～10)，更优选为1：(1～8)，最优选为1：(3～5)；所述中间体VI与中间体IV的摩尔比优选为1：(0.5～5)，更优选为1：(1～4)，最优选为1：(2～3)。

在本发明中，反应完毕之后所加入的盐酸溶液的质量浓度优选为10～50％，更优选为20～40％，最优选为30～35％。

在本发明中，所述中间体VI与碱性试剂的混合，以及加入甲醛时的温度，均在本步骤的反应温度下进行，所述反应的温度优选为-10～50℃，更优选为 0～40℃，最优选为10～30℃；所述反应的时间优选为2～10小时，更优选为3～8 小时，最优选为5～6小时。

中间体VIII的制备

将中间体VII溶解于有机溶剂中，然后加入碱性试剂，之后向溶液中通入一氟二氯甲烷，进行二氟甲氧基化反应，反应结束之后，向反应溶液中加入水，用用1,2-二氯乙烷萃取，分离出的有机相进行干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到中间体VIII。

在本发明中，所述碱性试剂可以是无机碱和/或有机碱，所述无机碱优选为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠和氢氧化钠中的一种或几种，所述有机碱优选为三乙胺、吡啶、三乙烯二胺和N,N-二甲基吡啶中的一种或几种；所述有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、乙腈和异丙醇中的一种或几种。

在本发明中，所述中间体VII与有机溶剂的质量比优选为1：(1～20)，更优选为1:(3～15)，最优选为1：(5～10)，所述中间体VII与碱性试剂的摩尔比优选为1：(0.5～10)，更优选为1：(1～8)，最优选为1：(3～5)，所述一氟二氯甲烷与中间体VII的摩尔比优选为(2～5)：1，更优选为(3～4)： 1。

在本发明中，所述反应的温度优选为-10～50℃，更优选为0～40℃，最优选为10～30℃；所述反应的时间优选为5～8小时，更优选为6～7小时。

在本发明中，所述萃取、干燥和减压蒸馏均为本领域技术人员的常用的后处理技术手段，本发明在此不再赘述。

砜吡草唑IX的制备

将中间体VIII溶解于有机溶剂中，加入二水合钨酸钠和酸作为催化剂，最后滴加双氧水，在搅拌条件下进行氧化反应。反应结束之后向反应溶液中加水，过滤，得到白色固体化合物IX。

在本发明中，所述有机溶剂优选为二氯甲烷、甲醇和二氯乙烷中的一种或几种；所述酸优选为1～98％的硫酸、1～35％的盐酸和1～50％的醋酸中的一种或几种，更优选为98％的浓硫酸；所述双氧水的质量浓度优选为1～45％，更优选为10～40％，最优选为20～30％，具体的，在本发明的实施例中，可以是31％。

所述中间体VIII与所述有机溶剂的质量比优选为1：（1~20），更优选为1：（5~15）；所述中间体VIII与酸的摩尔比优选为1：（0.1~10），更优选为1：（1~8），最优选为1：（3~5），具体的，在本发明的实施例中，可以是1：10；所述二水合钨酸钠与中间体VIII的摩尔比优选为1：（1~50），更优选为1：（5~40），最优选为1：（10~30），具体的，在本发明的实施例中，可以是1：20；所述二水合钨酸钠与酸的摩尔比优选为1：（0.1~10），更优选为1：（1~8），最优选为1：（3~5）；所述中间体与双氧水的摩尔比优选为1：（1~20），更优选为1：（5~15）。

在本发明中，所述氧化反应的温度优选为-20~100℃，更优选为-10~80℃，最优选为0~70℃，具体的，在本发明的实施例中，可以是25℃。

本发明提供了一种砜吡草唑的合成方法，包括以下步骤：以化合物I为起始原料，经过环化反应合成得到中间体II，所述中间体II在氯化试剂作用下，经过氯化反应得到中间体III；所述中间体III与硫脲反应得到盐酸盐中间体IV；所述氯化试剂为五氯化磷和/或三氯氧磷；所述盐酸盐中间体IV、化合物VI与甲醛进行反应，得到中间体VII，所述中间体VII经过二氟甲氧基化反应，得到中间体VIII，最后在催化剂的条件下，使用双氧水对所述中间体VIII进行氧化得到砜吡草唑IX；所述催化剂为钨酸钠和酸。本发明在化合物Ⅱ的制备中，五氯化磷和/或三氯氧磷相比其他氯化试剂具有更很强的活性，有利于化合物Ⅱ中的酰胺结构的烯醇互变，然后氯对羟基进行取代，实现氯化，反应操作简单，后处理可通过简单蒸馏得到高纯度化合物Ⅲ。化合物Ⅸ制备过程中，本发明的氧化体系利用钨酸钠作为催化剂，可以稳定和加强双氧水的氧化性，可以直接将硫醚进行加氧氧化成砜，避免副反应亚砜的产生和使用间氯过氧苯甲酸作为氧化剂产生副产物间氯苯甲酸，并且溶剂可以回收套用，最后产物不进行重结晶也可以得到含量大于99%的化合物Ⅸ。因此，在这两步的优化条件下，总收率提升至38%，而且原材料简单易得，反应过程简单安全，具有较高的收率，对工业生产具有一定的意义。

为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种砜吡草唑的合成工艺进行详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1

(1)化合物II的合成

在氮气保护条件下，将羟基脲83.6g(1.1mol)加入到500mL甲醇钾的甲醇溶液(2.4mol/L)中，然后在25℃下搅拌溶解。在同样温度下，滴加128g (1mol)3,3-二甲基丙烯酸乙酯半个小时。然后置于25℃下搅拌18小时。反应结束之后，将反应液过滤，得到白色固体，再将白色固体溶解在水中，加入100mL的盐酸(35％，1.2mol)中和。最后用200mL的1,2-二氯乙烷萃取三次，合并有机相，干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体91g，产率：80％。

(2)化合物III的合成

在25℃，氮气保护条件下，将99.5g的五氯化磷(0.48mol)溶解在100mL 的1,2-二氯乙烷中，再将50g的化合物II(50g，0.44mol)分批加入到溶液中，在25℃条件下搅拌5个小时。通过液相中控反应，反应结束之后，将反应液减压蒸馏，得到黄色液体，再将液体倒入200mL水中，用150mL二氯乙烷萃取3次，收集有机相，减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色液体52g，产率：90％。

(3)化合物IV的合成

在25℃条件下，将硫脲31g(0.41mol)溶解在100mL叔丁醇中，再加入 1mL盐酸(35％，6mmol)，最后滴加45g的化合物III(0.34mol)，半小时滴加结束，在25℃下继续搅拌10个小时。通过液相中控反应，反应结束之后，减压蒸馏除去溶剂，再将得到的固体用叔丁醇重结晶，最后得到白色固体57g，产率：80％。

(4)化合物VI的合成

将92g三氟乙酰乙酸乙酯(0.5mol)加入到150mL醋酸溶液中，在0℃下滴加64g甲基肼(40％，0.55mol)，在滴加过程中控制反应液温度不超过 10℃，滴加结束之后，将反应温度缓慢升高到80℃，搅拌5小时。通过液相中控反应，反应结束之后，向反应中加入200mL水，再搅拌30分钟，有白色固体析出，然后抽滤，滤饼用150mL水洗涤三遍，最后得到白色固体75g，产率：90％。

(5)化合物VII的合成

在25℃条件下，将40g化合物VI(0.24mol)和34g NaOH(0.84mol)加入到200mL水中，待其完全溶解，再滴加52g甲醛(31％，0.48mol)溶液。滴加半小时。结束之后在25℃下搅拌1个小时。将50g化合物IV(0.24mol) 溶解在150mL水中，然后滴加到反应之中，滴加20分钟。反应在25℃条件下继续搅拌5个小时。通过液相中控反应，反应结束之后，加入20mL盐酸(35％， 0.2mol)调解反应液pH＝6，反应液中有固体析出，继续搅拌1小时，将所有固体都变成粉末状分散在水中之后，再进行抽滤，用水洗涤滤饼，将滤饼烘干，得到淡黄色固体60g，产率：80％。

(6)化合物VIII的合成

在25℃条件下，将50g化合物VII(0.16mol)溶解在200mL的N,N-二甲基甲酰胺中，再向反应体系中加入66g的K₂CO₃(0.48mol)并将该溶液搅拌 1小时。之后，在半小时内向溶液中通入81g(0.8mol)一氟二氯甲烷。将反应置于25℃条件下搅拌6小时。通过液相中控反应，反应结束之后，向反应液中加入300mL水和100mL1,1-二氯甲烷，再用200mL水和200mL饱和氯化钠溶液洗涤，将分离出的有机相进行干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到46g黄色液体，产率：80％。

(7)化合物IX的合成

在25℃条件下，将25g化合物VIII(0.07mol)溶解在60mL甲醇中，再向反应中加入1.2g二水合钨酸钠(3.5mmol)和0.5mL浓硫酸(98％，7mmol)，最后滴加26g双氧水(31％，0.21mol)。滴加结束之后，在25℃下继续搅拌 5小时。通过液相中控反应，反应结束之后，向反应中加入20mL水，并在0℃下继续搅拌，产物析出，最后过滤并用20mL冷甲醇洗涤滤饼两次。得到26g 白色固体，产率：95％。

对步骤(7)得到的白色固体产品进行核磁检测，结果如下：¹H NMR (400MHz,CDCl₃)δ：6.83(t,J＝71.9Hz，1H,),4.60(s，2H),3.88(s，3H),3.11(s， 2H),1.52(s，6H).由此可知，本实施例制备得到的白色固体为砜吡草唑。

实施例2

步骤(2)化合物III的合成按照如下步骤进行，其余步骤按照实施例1 中的方法进行。

(2)化合物III的合成

在25℃，氮气保护条件下，将50g的五氯化磷(0.24mol)溶解在100mL 的甲苯中，将化合物II(25g，0.22mol)分批加入到溶液中，在25℃条件下搅拌5个小时。通过液相中控反应，反应结束之后，将反应液减压蒸馏，得到黄色液体，再将液体倒入100mL水中，用150mL二氯乙烷萃取3次，收集有机相，减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色液体20g，产率：68％。

实施例3

步骤(2)化合物III的合成按照如下步骤进行，其余步骤按照实施例1 中的方法进行。

(2)化合物III的合成

在25℃，氮气保护条件下，将55g的三氯氧磷(0.4mol)溶解在100mL 的1,2-二氯乙烷，将化合物II(25g，0.22mol)分批加入到溶液中，在25℃条件下搅拌5个小时。通过液相中控反应，反应结束之后，将反应液减压蒸馏，得到黄色液体，再将液体倒入100mL水中，用150mL二氯乙烷萃取3次，收集有机相，减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色液体13g，产率：45％。

实施例4

步骤(72)化合物IX的合成按照如下步骤进行，其余步骤按照实施例1 中的方法进行。

(7)化合物IX的合成

在25℃条件下，将化合物VIII(25g，0.07mol)溶解在100mL甲醇中，再向反应中加入二水合钨酸钠(1.2g，3.5mmol)和5mL的35％浓盐酸，最后滴加双氧水(26g，31％，0.21mol)。滴加结束之后，在25℃下继续搅拌5 小时。通过液相中控反应，反应结束之后，向反应中加入20mL水，并在0℃下继续搅拌，产物析出，最后过滤并用20mL冷甲醇洗涤滤饼两次。得到18g 白色固体，产率：65％。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种砜吡草唑的合成方法，包括以下步骤：

以化合物I为起始原料，经过环化反应合成得到中间体II；

在-20～100℃下，将氯化试剂与有机溶剂混合，然后在0.1～10小时内，分批加入中间体II，搅拌进行氯化反应，得到中间体III；

所述氯化试剂为五氯化磷；所述中间体II与氯化试剂的摩尔比为1：(1～10)；所述氯化试剂与有机溶剂的质量比为1：(1～20)；

所述氯化反应的温度为20～30℃；所述氯化反应的时间为1～15小时；

所述中间体III与硫脲反应得到盐酸盐中间体IV；所述盐酸盐中间体IV、化合物VI与甲醛进行反应，得到中间体VII，所述中间体VII经过二氟甲氧基化反应，得到中间体VIII；

在-20～100℃下，将中间体VIII溶解于有机溶剂中，加入催化剂，最后在0.5～10小时内滴加双氧水，搅拌进行二氟甲氧基化反应，反应结束后向反应体系中加入水，得到白色固体砜吡草唑IX；

所述双氧水的质量浓度为1～45％；所述催化剂为钨酸钠和98％的浓硫酸；所述中间体VIII与酸的摩尔比为1：(0.1～10)；所述中间体VIII与钨酸钠的摩尔比为(1～50)：1；

所述中间体VIII与双氧水的摩尔比1：(1～20)；所述中间体VIII与有机溶剂的质量比为1：(1～20)；

所述二氟甲氧基化反应的温度为-20～100℃；所述二氟甲氧基化反应的时间为1～15小时；

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述中间体VI按照以下步骤制备得到：

将化合物V的醋酸溶液中加入甲基肼，在50～100℃下反应2～10小时，得到化合物VI；