BR112018072675B1 - Método para produzir derivados de 1-hpirrolidina-2,4-diona espirocíclicos substituídos por cis-alcóxi - Google Patents

Método para produzir derivados de 1-hpirrolidina-2,4-diona espirocíclicos substituídos por cis-alcóxi Download PDF

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Abstract

A presente invenção se refere a novos métodos para preparar derivados de 1-H- pirrolidina-2,4-diona espirocíclicos substituídos por cis-alcóxi e também a novos intermediários e compostos de partida, os quais passados por ou usados no método de acordo com a invenção.

Description

[0001] A presente invenção se refere a novos métodos para preparar derivados de 1-H-pirrolidina-2,4-diona espirocíclicos substituídos por cis-alcóxi e também a novos intermediários e compostos de partida, os quais passados por ou usados no método de acordo com a invenção.
[0002] A reação de múltiplos estágios de derivados de 1-H- pirrolidina-2,4-diona espirocíclicos substituídos por alcóxi é conhecida (documentos WO 98/05638, WO 04/007448).
[0003] Uma desvantagem do método até o momento é que os intermediários têm que ser isolados. O isolamento de intermediários torna o método tecnicamente muito complexo e leva a perdas de rendimento. Água servida resulta da finalização, a qual só pode ser descartada com dificuldade.
[0004] O objetivo da presente invenção consiste em fornecer novos métodos econômica e ecologicamente mais viáveis para preparar compostos da fórmula (I).
[0005] Através do método de acordo com a invenção, surpreendentemente, derivados de 1-H-pirrolidina-2,4-diona espirocíclicos substituídos por cis-alcóxi (compostos da fórmula (I)) podem ser preparados de uma maneira mais simples, em um processo de etapa única, sem isolamento dos intermediários, em pureza relativamente alta e com melhores rendimentos, tendo início com compostos da fórmula (II). Com o uso do método de etapa única, a quantidade de base (ligante ácido) e a quantidade de água servida também podem ser reduzidas.
[0006] Constatou-se agora que compostos da fórmula (I)
Figure img0001
em que X é C1-C6-alquila, halogênio, C1-C6-alcóxi, C1-C6- haloalquila ou C1-C6-haloalcóxi, Y é hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-alcóxi, halogênio, C1- C6-haloalquila ou C1-C6-haloalcóxi, em que apenas um dos radicais X ou Y pode ser C1-C6-haloalquila ou C1-C6-haloalcóxi, A é C1-C6-alquila, G é o grupo
Figure img0002
em que R' é C1-C20-alquila, C2-C20-alquenila, C1-C8-alcóxi-C2-C8- alquila ou poli-C1-C8-alcóxi-C2-C8-alquila, em cada caso opcionalmente substituída por halogênio, é C3-C8-cicloalquila opcionalmente substituída por halogênio, C1-C6-alquila ou C1-C6-alcóxi ou é fenila ou benzila em cada caso opcionalmente substituída por halogênio, ciano, nitro, C1-C6-alquila, C1-C6-alcóxi, C1- C6-haloalquila ou C1-C6-haloalcóxi, são obtidos ciclizando-se primeiramente compostos da fórmula (II)
Figure img0003
em que X, Y e A são como definido acima e R'' é C1-C6-alquila, na presença de uma base e na presença de solventes para produzir compostos da fórmula (III)
Figure img0004
em que X, Y e A são como definido acima e M é um íon de metal alcalino, um equivalente de íon de um metal alcalino terroso, um equivalente de íon de alumínio ou um equivalente de íon de um metal de transição, ou adicionalmente é um íon de amônio, em que opcionalmente um, dois, três ou todos os quatro átomos de hidrogênio podem ser substituídos por radicais idênticos ou diferentes dos grupos C1-C5-alquila, C1-C5- isoalquila ou C3-C7- cicloalquila, os quais podem ser, em cada caso, substituídos uma ou mais vezes por flúor, cloro, bromo, ciano, hidróxi ou podem ser interrompidos por um ou mais átomos de oxigênio ou enxofre, ou adicionalmente um íon de amônio alifático ou heteroalifático secundário ou terciário cíclico, por exemplo, morfolínio, tiomorfolínio, piperidínio, pirrolidínio ou, em cada caso, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano protonado (DABCO) ou 1,5-diazabiciclo[4.3.0]undec-7-eno (DBU) ou adicionalmente é um cátion de amônio heterocíclico, por exemplo, em cada caso, piridina protonada, 2-metilpiridina, 3-metilpiridina, 4- metilpiridina, 2,4-dimetilpiridina, 2,5-dimetilpiridina, 2,6-dimetilpiridina, 5-etil-2-metilpiridina, pirrol, imidazol, quinolina, quinoxalina, 1,2- dimetilimidazol, sulfato de metila de 1,3-dimetilimidazólio ou adicionalmente é um íon de sulfônio, ou adicionalmente é um cátion de magnésio-halogênio, m é o número 1, 2 ou 3, n é o número 1, 2 ou 3. e por reação com compostos da fórmula (IV)
Figure img0005
em que R' é Ci-C6-alquila, q é o número 0 ou 1, e Hal representa halogênio, opcionalmente na presença de solventes e opcionalmente na presença de um ligante ácido e opcionalmente na presença de um catalisador de transferência de fase.
[0007] No método mencionado acima, uma redissociação de compostos da fórmula (I) em compostos da fórmula (III) pode ocorrer, os quais, por reação com compostos da fórmula (IV)
Figure img0006
em que R' e q são como definido acima e Hal representa halogênio, opcionalmente na presença de um solvente e opcionalmente na presença de um ligante ácido, são reciclados para produzir compostos da fórmula (I) (reciclagem).
[0008] Além disso, a reação de etapa única também pode ser realizada em solventes sem DMAC (dimetilacetamida), o que representa uma melhoria adicional do método, já que o descarte de água servida contendo DMAC é associada a altos custos. Em particular, pretende-se que esse método seja realizado com solventes comuns. É possível usar tolueno, xileno, alcanos, como n-hexano, n- heptano, n-octano, hidrocarbonetos, como pentano, hexano, heptano, ciclo-hexano, metilciclo-hexano, benzeno, hidrocarbonetos halogenados, como cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, clorobenzeno, o-diclorobenzeno, dicloroetano. É dada preferência ao uso de tolueno ou xileno. É dada preferência particular ao uso de xileno. Nas fórmulas (I), (II), (III) e (IV), X é preferencialmente cloro, bromo, metila, etila, propila, trifluorometila, metóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi, Y é preferencialmente hidrogênio, cloro, bromo, metóxi, metila, etila, propila, trifluorometila ou trifluorometóxi, em que apenas um dos radicais X ou Y pode ser trifluorometila ou trifluorometóxi, A é preferencialmente C1-C6-alquila, Hal é preferencialmente cloro, bromo, flúor, iodo, R' é preferencialmente C1-C6-alquila, R" é preferencialmente C1-C6-alquila, q é preferencialmente o número 0 ou 1, X é de modo particularmente preferencial cloro, bromo, metila, etila, metóxi, trifluorometila, trifluorometóxi ou difluorometóxi, Y é de modo particularmente preferencial cloro, bromo, metila, etila, propila, metóxi, trifluorometila ou trifluorometóxi, em que apenas um dos radicais X ou Y pode ser trifluorometila ou trifluorometóxi, A é de modo particularmente preferencial C1-C4-alquila, Hal é de modo particularmente preferencial cloro, bromo ou flúor, R' é de modo particularmente preferencial C1-C4-alquila, R" é de modo particularmente preferencial C1-C4-alquila, q é de modo particularmente preferencial o número 0 ou 1, X é de modo especialmente preferencial cloro, bromo, metila ou trifluorometila, (particularmente cloro, bromo ou metila), Y é de modo especialmente preferencial cloro, bromo ou metila, (particularmente metila), A é de modo especialmente preferencial metila, etila, propila, butila ou isobutila, (particularmente metila ou etila), Hal é de modo especialmente preferencial cloro ou bromo, R' é de modo especialmente preferencial metila, etila, propila, butila ou isobutila, R" é de modo especialmente preferencial metila, etila, propila, butila ou isobutila, q é de modo especialmente preferencial o número 0 ou 1, X é especificamente metila, Y é especificamente metila, A é especificamente metila, Hal é especificamente cloro, R' é especificamente etila, R" é especificamente metila, q é especificamente o número 0 ou 1. Na fórmula (III), M é preferencialmente lítio, sódio, potássio, césio, magnésio, cálcio ou um íon de amônio, em que opcionalmente um, dois, três ou todos os quatro átomos de hidrogênio podem ser substituídos por radicais idênticos ou diferentes dos grupos C1-C5- alquila, C1-C5-isoalquila ou C3-C7-cicloalquila, os quais podem ser em cada caso substituídos uma ou mais vezes por flúor, cloro, bromo, ciano, hidróxi, m é o número 1 ou 2 e n é o número 1 ou 2, M é de modo particularmente preferencial lítio, sódio, potássio, césio, magnésio, cálcio, m é o número 1 ou 2 e n é o número 1 ou 2, M é de modo especialmente preferencial lítio, sódio, potássio, césio, m é o número 1 e n é o número 1, M é especificamente sódio, m é o número 1 e n é o número 1.
[0009] É dada preferência particular ao composto da fórmula (I-1)
Figure img0007
[0010] É dada preferência particular ao composto da fórmula (II-1)
Figure img0008
[0011] É dada preferência particular ao composto da fórmula (III-1)
Figure img0009
[0012] As definições e elucidações de radical gerais listadas acima ou aquelas listadas em faixas preferenciais podem ser combinadas de modo arbitrário umas com as outras, em outras palavras, incluindo combinações entre as faixas respectivas e as faixas preferenciais. Aplicam-se tanto a produtos finais quanto aos, de modo correspondente, precursores e intermediários.
[0013] Nas definições dos símbolos dados nas fórmulas acima, foram usados os termos coletivos que são geralmente representativos dos substituintes a seguir:
[0014] Halogênio: flúor, cloro, bromo e iodo
[0015] Alquila: radicais hidrocarbila saturados de cadeia linear ou ramificada que têm 1 a 8 átomos de carbono, por exemplo, C1-C6- alquila como metila, etila, propila, 1-metiletila, butila, 1-metilpropila, 2- metilpropila, 1,1-dimetiletila, pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3- metilbutila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4- metilpentila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2- dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,2,2-trimetilpropila, 1-etil-1-metilpropila e 1-etil-2- metilpropila; heptila, octila.
[0016] Haloalquila: grupos alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 8, em que, nesses grupos, alguns ou todos os átomos de hidrogênio podem ser substituídos, como mencionado acima, por átomos de halogênio, por exemplo, C1-C3-haloalquila como clorometila, bromometila, diclorometila, triclorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorofluorometila, diclorofluorometila, clorodifluorometila, 1-cloroetila, 1-bromoetila, 1-fluoroetila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-cloro-2-fluoroetila, 2-cloro-2,2- difluoroetila, 2,2-dicloro-2-fluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, pentafluoroetila e 1,1,1-trifluoroprop-2-ila.
[0017] Os compostos da fórmula (I) são conhecidos (documentos WO 98/05638, WO 04/007448) ou podem ser preparados pelos métodos descritos nos mesmos.
[0018] Os compostos da fórmula (II) são conhecidos (documentos WO 98/05638, WO 04/007448, WO 13/144101) ou podem ser preparados pelos métodos descritos nos mesmos.
[0019] Os compostos da fórmula (III) são novos e são a matéria da presente invenção.
[0020] Os compostos da fórmula (IV) estão comercialmente disponíveis.
Esquema 1: Reação de etapa única com reciclagem
[0021] O decorrer do método de acordo representado pelo seguinte esquema de reação:
Figure img0010
[0022] Devido à razão isomérica cis/trans dos compostos da fórmula (II) que são usados no método de preparação, os compostos das fórmulas (I) e (III) são obtidos na forma de misturas isoméricas cis/trans, em que o isômero cis é principalmente formado no método de acordo com a invenção.
[0023] O método é caracterizado pelo fato de que os compostos da fórmula (II) que têm uma alta proporção do isômero cis são ciclizados aos compostos correspondentes da fórmula (III) na presença de uma base e na presença de solventes. Os compostos da fórmula (III) são reagidos com compostos da fórmula (IV) para produzir compostos da fórmula (I), opcionalmente na presença de solventes e opcionalmente na presença de um ligante ácido e opcionalmente na presença de um catalisador de transferência de fase.
[0024] A temperatura de reação para preparar os compostos da fórmula (III) pode ser variada na realização do método de acordo com a invenção. Em geral, temperaturas entre 20 °C e 110 °C, preferencialmente entre 60 °C e 90 °C, são empregadas.
[0025] Alcóxidos podem ser usados como base tanto como um sólido quanto como uma solução. Por exemplo, NaOMe sólido ou como uma solução em metanol, NaOEt sólido ou NaOEt como uma solução, carbonato de sódio e hidrogênio, hidróxido de sódio ou potássio, hidróxidos de metal alcalino terroso, como hidróxido de cálcio, alcóxidos ou carbonatos de metal alcalino, como carbonato de sódio ou potássio, terc-butóxido de sódio ou potássio. Nas bases mencionadas, o sódio pode ser substituído por potássio. É dada preferência um metóxido de sódio sólido ou metóxido de sódio a 30 % em metanol. É dada preferência particular a 30 % metóxido de sódio em metanol.
[0026] Os solventes usados podem ser DMAC, DMF, tolueno, xileno, acetonitrila, alcanos como n-hexano, n-heptano, n-octano, éteres, como éter dietílico, éter diisopropílico, éter dibutílico, anisol, éter metil terc-butílico, éter metil terc-amílico, éter glicol dimetílico, éter diglicol dimetílico, tetrahidrofurano ou dioxano, cetonas, como acetona, metil etil cetona, metil isopropil cetona ou metil isobutil cetona (MIBK), hidrocarbonetos, como pentano, hexano, heptano, ciclo-hexano, metilciclo-hexano, benzeno, hidrocarbonetos halogenados, como cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, clorobenzeno, o-diclorobenzeno, dicloroetano, em que solventes polares ou uma mistura de solventes polares e apolares pode ser usada como solventes. É dada preferência ao uso de DMAC, DMF, acetonitrila, éteres, como éter metil terc-butílico, éter metil terc-amílico, éter glicol dimetílico, éter diglicol dimetílico, tetrahidrofurano ou dioxano, cetonas como acetona. É dada preferência particular ao uso de DMAC.
[0027] A temperatura de reação para preparar os compostos da fórmula (I) pode ser variada na realização do método de acordo com a invenção. Em geral, temperaturas entre 20 °C e 100 °C, preferencialmente entre 50 °C e 70 °C, são empregadas.
[0028] Os solventes usados podem ser DMAC, DMF, tolueno, xileno, acetonitrila, alcanos como n-hexano, n-heptano, n-octano, éteres, como éter dietílico, éter diisopropílico, éter dibutílico, anisol, éter metil terc-butílico, éter metil terc-amílico, éter glicol dimetílico, éter diglicol dimetílico, tetrahidrofurano ou dioxano, cetonas, como acetona, metil etil cetona, metil isopropil cetona ou metil isobutil cetona (MIBK), hidrocarbonetos, como pentano, hexano, heptano, ciclo-hexano, metilciclo-hexano, benzeno, hidrocarbonetos halogenados, como cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, clorobenzeno, o-diclorobenzeno, dicloroetano, em que solventes polares ou uma mistura de solventes polares e apolares pode ser usada como solventes. É dada preferência ao uso de DMAC, DMF, acetonitrila, éteres, como éter metil terc-butílico, éter metil terc-amílico, éter glicol dimetílico, éter diglicol dimetílico, tetrahidrofurano ou dioxano, cetonas como acetona. É dada preferência particular ao uso de DMAC.
[0029] São úteis como ligantes ácidos todos os aceptores ácidos comuns. Os seguintes podem ser preferencialmente usados: aminas terciárias, como trietilamina, dimetilbenzilamina, piridina, diazabiciclooctano (DABCO), diazabicicloundeceno (DBU), diazabiciclononeno (DBN), base de Hünig e N,N-dimetilanilina, além disso, óxidos de metal alcalino terroso, como óxido de magnésio e óxido de cálcio, além disso, carbonatos de metal alcalino e carbonatos de metal alcalino terroso, como carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de cálcio, e hidróxidos de metal alcalino, como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, também carbonato de sódio e hidrogênio. É dada preferência ao uso de trietilamina. Também é dada preferência a uso de dimetilbenzilamina.
[0030] Os catalisadores de transferência de fase usados podem ser cloreto de metiltrioctilamônio (Aliquat 336), sais de amônio quaternário, como cloreto de trietilbenzilamônio, brometo de tetrabutilamônio, Adogen 464 (cloreto de metiltrialquil (C8- C10)amônio) ou TDA 1 (tris(metoxietoxietil)amina) e também sais de fosfônio quaternário, como brometo de tetrabutilfosfônio.
[0031] É dada preferência ao uso de Aliquat 336.
[0032] Ao realizar o método de acordo com a invenção, os componentes de reação da fórmula (II) são geralmente usados em quantidades equimolares a cerca de equimolares duplas.
[0033] Em um método preferencial, os compostos da fórmula (II) são reagidos com NaOCH3 (sólido ou como uma solução em metanol) em DMAC para produzir o sal de sódio dos compostos da fórmula (III). O metanol resultante deve ser destilado para evitar componentes secundários no estágio subsequente. A reação subsequente com o cloreto ácido da fórmula (IV) ocorre, então, sob adição de ligante ácido catalítico (por exemplo, trietilamina). Subsequentemente, o solvente pode ser destilado de modo quase completamente sob pressão reduzida. Dependendo das condições de destilação, compostos da fórmula (I) pode se redissociar em compostos da fórmula (III).
[0034] Em um método especialmente preferencial, após a destilação de solvente, uma pequena quantidade de ligante ácido (por exemplo, trietilamina) é adicionada aos fundos e com o cloreto ácido da fórmula (IV) é reciclada para produzir compostos da fórmula (I). Com o uso dessa variante de método, rendimentos quase quantitativos de compostos da fórmula (I) são alcançados (>95 %) tendo início em compostos da fórmula (II).
[0035] A reação de compostos da fórmula (II) na presença de uma base e na presença de solventes para produzir compostos da fórmula (III) e a reação subsequente com compostos da fórmula (IV), opcionalmente na presença de solventes e opcionalmente na presença de um ligante ácido e opcionalmente na presença de um catalisador de transferência de fase, para produzir compostos da fórmula (I) podem ser realizadas, surpreendentemente, também em solventes apolares (como tolueno, xileno, alcanos como n-hexano, n-heptano, n- octano, hidrocarbonetos como pentano, hexano, heptano, ciclo- hexano, metilciclo-hexano, benzeno, hidrocarbonetos halogenados, como cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, clorobenzeno, o-diclorobenzeno, dicloroetano; é dada preferência ao uso de tolueno ou xileno e é dada preferência particular ao uso de xileno), se a reação de compostos da fórmula (III) com compostos da fórmula (IV) for realizada na presença de água. Nesse caso, no estágio de acilação (reação com compostos da fórmula (IV)), um pH adequado (preferencialmente entre pH 3 e 12, de modo particularmente preferencial entre pH 8 e 10) deve ser observado, em que a reatividade dos compostos da fórmula (III) ainda é suficientemente alta, porém, ao mesmo tempo, a estabilidade do produto da fórmula (I) e do cloreto ácido dos compostos da fórmula (IV) permanece protegida contra a saponificação alcalina. O pH pode ser ajustado, por exemplo, por adição contínua de uma base (por exemplo, MOH ou M(OH)2 ou M(OH)3, em que M é como definido acima). É dada preferência à solução aquosa de hidróxido de sódio. A reação pode ser auxiliada pela adição de quantidades catalíticas de um catalisador de transferência de fase. Em uma variante preferencial do método, o ligante ácido pode ser completa ou parcialmente substituído por um catalisador de transferência de fase. A reação dos compostos da fórmula (II) para produzir compostos da fórmula (III) pode ser auxiliada pela adição de cossolventes. Álcoois, como metanol ou etanol, podem ser usados como cossolvente, sendo que é dada preferência ao uso de metanol.
Exemplos de preparação: Exemplo 1: Método de etapa única em DMAC (sem reciclagem após a destilação de DMAC) para preparar o composto da fórmula (I-1)
[0036] 807,69 g de uma solução do composto da fórmula (II-1) (0,81 mol) são inicialmente carregados em DMAC. A uma temperatura interna de 60 - 65 °C, 159,04 g de uma solução de metóxido de sódio a 30 % em metanol (0,88 mol) são medidos ao longo de cerca de 2,5 h. Subsequentemente, metanol é destilado sob pressão reduzida. A solução de reação é resfriada a 50 °C e 9,62 g de trietilamina são medidos. Subsequentemente, 101,54 g de cloroformato de etila (0,94 mol) são medidos entre 52 e 56 °C ao longo de cerca de 2,5 horas. A mistura é, então, agitada adicionalmente por meia hora, então, uma porção da DMAC é destilada.
[0037] Subsequentemente, o DMAC residual é completamente destilado.
[0038] Após a adição de 403,85 g de xileno, o conteúdo do reator é resfriado a 56 °C.
[0039] Subsequentemente, a solução de xileno é aquecida a cerca de 80 °C e 173,08 g de uma solução de carbonato de sódio e hidrogênio a 1,6 % são adicionados e a fase aquosa é separada. Subsequentemente, a mistura é, então, lavada duas vezes com 107,69 g de água a cada vez.
[0040] A fase de xileno lavado é destilada sob pressão reduzida e concentrada (307,69 g de xileno). Subsequentemente, 148,08 g de metilciclo-hexano são adicionados e a mistura é resfriada de cerca de 78 °C a 23 °C.
[0041] A suspensão é filtrada a 23-25 °C. A torta de filtro úmida é lavada com metilciclo-hexano e seca.
[0042] O rendimento é 90 % de teoria.
Exemplo 2: Método de etapa única em DMAC (com reciclagem após a destilação de DMAC) para preparar o composto da fórmula (I-1)
[0043] 807,69 g de uma solução do composto da fórmula (II-1) (0,81 mol) são inicialmente carregados em DMAC. A uma temperatura interna de 60 - 65 °C, 159,04 g de uma solução de metóxido de sódio a 30 % em metanol (0,88 mol) são medidos ao longo de cerca de 2,5 h. Subsequentemente, metanol é destilado sob pressão reduzida. A solução de reação é resfriada a 50 °C e 9,62 g de trietilamina são medidos. Subsequentemente, 101,54 g de cloroformato de etila (0,94 mol) são medidos entre 52 e 56 °C ao longo de cerca de 2,5 horas. A mistura é, então, agitada adicionalmente por meia hora, então, uma porção da DMAC é destilada.
[0044] Subsequentemente, o DMAC residual é completamente destilado.
[0045] Após a adição de 403,85 g de xileno, o conteúdo do reator é resfriado a 56 °C.
[0046] Reciclagem: 3,85 g de trietilamina e 9,62 g de cloroformato de etila (0,09 mol) são adicionalmente medidos.
[0047] Subsequentemente, a solução de xileno é aquecida a cerca de 80 °C e 173,08 g de uma solução de carbonato de sódio e hidrogênio a 1,6 % são adicionados e a fase aquosa é separada. Subsequentemente, a mistura é, então, lavada duas vezes com 107,69 g de água a cada vez.
[0048] A fase de xileno lavado é destilada sob pressão reduzida e concentrada (307,69 g de xileno). Subsequentemente, 148,08 g de metilciclo-hexano são adicionados e a mistura é resfriada de cerca de 78 °C a 23 °C.
[0049] A suspensão é filtrada a 23-25 °C. A torta de filtro úmida é lavada com metilciclo-hexano e seca.
[0050] O rendimento é 95 % de teoria.
Exemplo 3: Preparação do composto da fórmula (I-1)
[0051] 537,8 g do composto da fórmula (II-1) são inicialmente carregados em xileno/metanol (0,500 mol, cerca de 31 %). Metanol é destilado à pressão atmosférica. 105 g de metóxido de Na em metanol (0,583 mol, 30 %) são medidos a 85 °C ao longo de 1 h. Durante a adição medida do metóxido de Na, metanol é destilado a 85 °C. Ao final da adição medida, a mistura é agitada por 4 h a 85 °C. A fim de manter a temperatura de 85 °C, metanol é destilado periodicamente. Após 4 h, a reação está completa. A mistura de reação é resfriada para a reação a 80 °C.
[0052] 118,1 g de HCl a 2 % (0,06 mol) são inicialmente carregados à temperatura ambiente. A essa carga, 437,8 g do composto da fórmula (III-1) em xileno/metanol (34 %, 0,495 mol) são adicionados. A mistura é subsequentemente destilada sob pressão reduzida até que esteja livre de metanol. A mistura é resfriada a 50 °C e 150 g de xileno e 15,3 g de trietilamina (0,150 mol) são adicionados. Subsequentemente, 76,74 g de cloroacetato de etila (0,700 mol, 99 %) são medidos a 50 °C ao longo de 2 h. Por meio de medição paralela de solução aquosa de hidróxido de sódio a 32 %, o pH é mantido entre 9,5-10. A mistura é, então, agitada a 50 °C por ^ h. O pH é ajustado a 2 com o uso de uma solução de ácido clorídrico a 18 % e água é adicionada. A mistura é aquecida a 75 °C para a separação de fase, e o pH é reajustado com solução aquosa de hidróxido de sódio e subsequentemente as fases são separadas. 150 g de solução de carbonato de sódio e hidrogênio a 2 % são adicionados a 75 °C e as fases separadas. O pH é de cerca de 8. A fase orgânica é desidratada e concentrada a cerca de 7,5 kPa (75 mbar) e 60-70 °C. 90,6 g de metilciclo-hexano são adicionados a 75 °C, ao que o sólido (composto da fórmula (I-1)) é precipitado. A mistura de reação é aquecida a 109 °C (refluxo), resfriada a 20 °C e isolada. O sólido (composto da fórmula (I-1)) é lavado por uma lavagem por deslocamento com MCH e é subsequentemente seco. O rendimento isolado é de 92-93 % de teoria com base no composto da fórmula (II-1).
Exemplo 4: Preparação do composto da fórmula (I-1)
[0053] 537,8 g do composto da fórmula (II-1) são inicialmente carregados em xileno/metanol (0,500 mol, cerca de 31 %). Metanol é destilado à pressão atmosférica. 105 g de metóxido de Na em metanol (0,583 mol, 30 %) são medidos a 85 °C ao longo de 1 h. Durante a adição medida do metóxido de Na, metanol é destilado a 85 °C. Ao final da adição medida, a mistura é agitada por 4 h a 85 °C. A fim de manter a temperatura de 85 °C, metanol é destilado periodicamente. Após 4 h, a reação está completa. A mistura de reação é resfriada para a reação adicional a 70 °C.
[0054] A essa mistura (composto da fórmula (III-1) em xileno/metanol (34 %, 0,495 mol)), 118,1 g de HCl a 2 % (0,06 mol) são adicionados. A mistura é agitada por 15 min a 70 °C e é subsequentemente destilada sob pressão reduzida a 35 a 25 kPa (350-250 mbar) e 50-70 °C até que esteja livre de metanol. Os fundos são bifásicos. A mistura é resfriada a 50 °C e 150 g de xileno e 15,3 g de trietilamina (0,150 mol) são adicionados. Subsequentemente, 76,74 g de cloroacetato de etila (0,700 mol, 99 %) são medidos a 50 °C ao longo de 2 h. Por meio de medição paralela de solução aquosa de hidróxido de sódio a 32 %, o pH é mantido entre 9,5-10. A mistura é, então, agitada a 50 °C por ^ h. O pH é ajustado a 2 com o uso de uma solução de ácido clorídrico a 18 % e água é adicionada. A mistura é aquecida a 75 °C para a separação de fase, e o pH é reajustado com solução aquosa de hidróxido de sódio e subsequentemente as fases são separadas. 150 g de solução de carbonato de sódio e hidrogênio a 2 % são adicionados a 75 °C e as fases separadas. O pH é de cerca de 8. A fase orgânica é desidratada e concentrada a cerca de 7,5 kPa (75 mbar) e 60-70 °C. 90,6 g de metilciclo-hexano são adicionados a 75 °C, ao que o sólido (composto da fórmula (I-1)) é precipitado. A mistura de reação é aquecida a 109 °C (refluxo), resfriada a 20 °C e isolada. O sólido (composto da fórmula (I-1)) é lavado por uma lavagem por deslocamento com MCH e é subsequentemente seco.
[0055] O rendimento isolado é de 96-98 % de teoria com base no composto da fórmula (II-1).
Exemplo 5: Preparação do composto da fórmula (I-1)
[0056] 537,8 g do composto da fórmula (II-1) são inicialmente carregados em xileno/metanol (0,500 mol, cerca de 31 %). Metanol é destilado à pressão atmosférica. 105 g de metóxido de Na em metanol (0,583 mol, 30 %) são medidos a 85 °C ao longo de 1 h. Durante a adição medida do metóxido de Na, metanol é destilado a 85 °C. Ao final da adição medida, a mistura é agitada por 4 h a 85 °C. A fim de manter a temperatura de 85 °C, metanol é destilado periodicamente. Após 4 h, a reação está completa. A mistura de reação é resfriada para a reação adicional a 80 °C.
[0057] 80 g de água são inicialmente carregados à temperatura ambiente. A essa carga, 437,8 g do composto da fórmula (III-1) em xileno/metanol (34 %, 0,495 mol) são adicionados. A mistura é agitada por 15 min a 70 °C e é subsequentemente destilada sob pressão reduzida a 35 a 25 kPa (350-250 mbar) e 50-70 °C até que esteja livre de metanol. A mistura é resfriada a 50 °C e 150 g de xileno e 15,3 g de trietilamina (0,150 mol) são adicionados. Subsequentemente, 76,74 g de cloroacetato de etila (0,700 mol, 99 %) são medidos a 50 °C ao longo de 2 h. Por meio de medição paralela de solução aquosa de hidróxido de sódio a 32 %, o pH é mantido entre 9,5-10. A mistura é, então, agitada a 50 °C por ^ h. O pH é ajustado a 2 com o uso de uma solução de ácido clorídrico a 18 % e água é adicionada. A mistura é aquecida a 75 °C para a separação de fase, e o pH é reajustado com solução aquosa de hidróxido de sódio e subsequentemente as fases são separadas. 150 g de solução de carbonato de sódio e hidrogênio a 2 % são adicionados a 75 °C e as fases separadas. O pH é de cerca de 8.
[0058] A fase orgânica é desidratada e concentrada a cerca de 7,5 kPa (75 mbar) e 60-70 °C. 90,6 g de metilciclo-hexano são adicionados a 75 °C, ao que o sólido (composto da fórmula (I-1)) é precipitado. A mistura de reação é aquecida a 109 °C (refluxo), resfriada a 20 °C e isolada. O sólido (composto da fórmula (I-1)) é lavado por uma lavagem por deslocamento com MCH e é subsequentemente seco.
[0059] O rendimento isolado é de 96-98 % de teoria com base no composto da fórmula (II-1).
Exemplo 6: Preparação do composto da fórmula (I-1)
[0060] 537,8 g do composto da fórmula (II-1) são inicialmente carregados em xileno/metanol (0,500 mol, cerca de 31 %). Metanol é destilado à pressão atmosférica. 105 g de metóxido de Na em metanol (0,583 mol, 30 %) são medidos a 85 °C ao longo de 1 h. Durante a adição medida do metóxido de Na, metanol é destilado a 85 °C. Ao final da adição medida, a mistura é agitada por 4 h a 85 °C. A fim de manter a temperatura de 85 °C, metanol é destilado periodicamente. Após 4 h, a reação está completa. A mistura de reação é resfriada para a reação adicional a 80 °C.
[0061] A essa mistura de reação (437,8 g do composto da fórmula (III-1) em xileno/metanol (34 %, 0,495 mol), 80 g de água são adicionados (MeOH e NaCl são formados). A mistura é agitada por 15 min a 70 °C e é subsequentemente destilada sob pressão reduzida a 35 a 25 kPa (350-250 mbar) e 50-70 °C até que esteja livre de metanol. Os fundos são bifásicos. A mistura é resfriada a 50 °C e 150 g de xileno e 15,3 g de trietilamina (0,150 mol) são adicionados. Subsequentemente, 76,74 g de cloroacetato de etila (0,700 mol, 99 %) são medidos a 50 °C ao longo de 2 h. Por meio da medição paralela de solução aquosa de hidróxido de sódio a 32 %, o pH é mantido entre 9,5-10. A mistura é, então, agitada a 50 °C por ^ h. O pH é ajustado a 2 com o uso de uma solução de ácido clorídrico a 18 % e água é adicionada. A mistura é aquecida a 75 °C para a separação de fase, e o pH é reajustado com solução aquosa de hidróxido de sódio e subsequentemente as fases são separadas.
[0062] 150 g de solução de carbonato de sódio e hidrogênio a 2 % são adicionados a 75 °C e as fases separadas. O pH é de cerca de 8.
[0063] A fase orgânica é desidratada e concentrada a cerca de 7,5 kPa (75 mbar) e 60-70 °C. 90,6 g de metilciclo-hexano são adicionados a 75 °C, ao que o sólido (composto da fórmula (I-1)) é precipitado. A mistura de reação é aquecida a 109 °C (refluxo), resfriada a 20 °C e isolada. O sólido (composto da fórmula (I-1)) é lavado por uma lavagem por deslocamento com MCH e é subsequentemente seco.
[0064] Rendimento: 94 % de teoria com base no composto da fórmula (II-1).
Exemplo 7: Preparação do composto da fórmula (I-1)
[0065] 537,8 g do composto da fórmula (II-1) são inicialmente carregados em xileno/metanol (0,500 mol, cerca de 31 %). Metanol é destilado à pressão atmosférica. 20,69 g de metóxido de Na em metanol (0,15 mol, 98 %) são medidos a 85 °C ao longo de 1 h. Durante a adição medida, metanol é destilado a 85 °C. Ao final da adição medida, a mistura é agitada por 4 h a 85 °C. A fim de manter a temperatura de 85 °C, metanol é destilado periodicamente. Após 4 h, a reação está completa. A mistura de reação é resfriada para a reação adicional a 80 °C.
[0066] 118,1 g de HCl a 2 % (0,06 mol) são inicialmente carregados à temperatura ambiente. A essa carga, 437,8 g do composto da fórmula (III-1) em xileno/metanol (34 %, 0,495 mol) são adicionados (MeOH e NaCl são formados). A mistura é agitada por 15 min a 70 °C e é subsequentemente destilada sob pressão reduzida a 35 a 25 kPa (350-250 mbar) e 50-70 °C até que esteja livre de metanol. A mistura é resfriada a 50 °C e 150 g de xileno e 20,69 g de dimetilbenzilamina (0,150 mol) são adicionados. Subsequentemente, 76,74 g de cloroacetato de etila (0,700 mol, 99 %) são medidos a 50 °C ao longo de 2 h. Por meio de medição paralela de solução aquosa de hidróxido de sódio a 32 %, o pH é mantido entre 9,5-10. A mistura é, então, agitada a 50 °C por ^ h. O pH é ajustado a 2 com o uso de uma solução de ácido clorídrico a 18 % e água é adicionada. A mistura é aquecida a 75 °C para a separação de fase, e o pH é reajustado com solução aquosa de hidróxido de sódio e subsequentemente as fases são separadas.
[0067] 150 g de solução de carbonato de sódio e hidrogênio a 2 % são adicionados a 75 °C e as fases separadas. O pH é de cerca de 8. A fase orgânica é desidratada e concentrada a cerca de 7,5 kPa (75 mbar) e 60-70 °C. 90,6 g de metilciclo-hexano são adicionados a 75 °C, ao que o sólido (composto da fórmula (I)) é precipitado. A mistura de reação é aquecida a 109 °C (refluxo), resfriada a 20 °C e isolada. O sólido (composto da fórmula (I-1)) é lavado por uma lavagem por deslocamento com MCH e é subsequentemente seco.
[0068] Rendimento: 83 % de teoria com base no composto da fórmula (II-1).
Exemplo 8: Preparação do composto da fórmula (I-1)
[0069] 537,8 g do composto da fórmula (II-1) são inicialmente carregados em xileno/metanol (0,500 mol, cerca de 31 %). Metanol é destilado à pressão atmosférica. 105 g de metóxido de Na em metanol (0,583 mol, 30 %) são medidos a 85 °C ao longo de 1 h. Durante a adição medida do metóxido de Na, metanol é destilado a 85 °C. Ao final da adição medida, a mistura é agitada por 4 h a 85 °C. A fim de manter a temperatura de 85 °C, metanol é destilado periodicamente. Após 4 h, a reação está completa. A mistura de reação é resfriada para a reação a 80 °C para produzir o ingrediente ativo.
[0070] 118,1 g de HCl a 2 % (0,06 mol) são inicialmente carregados à temperatura ambiente. A essa carga, 437,8 g do composto da fórmula (III-1) em xileno/metanol (34 %, 0,495 mol) são adicionados. A mistura é agitada por 15 min a 70 °C e é subsequentemente destilada sob pressão reduzida a 35 a 25 kPa (350-250 mbar) e 50-70 °C até que esteja livre de metanol. A mistura é resfriada a 50 °C e 150 g de xileno e 15,3 g de trietilamina (0,150 mol) são adicionados. Subsequentemente, 76,74 g de cloroacetato de etila (0,700 mol, 99 %) são medidos a 50 °C ao longo de 2 h. Por meio de medição paralela de solução aquosa de hidróxido de sódio a 32 %, o pH é mantido entre 9,5-10. A mistura é, então, agitada a 50 °C por ^ h. O pH é ajustado a 2 com o uso de uma solução de ácido clorídrico a 18 % e água é adicionada. A mistura é aquecida a 75 °C para a separação de fase, e o pH é reajustado com solução aquosa de hidróxido de sódio e subsequentemente as fases são separadas.
[0071] 150 g de solução de carbonato de sódio e hidrogênio a 2 % são adicionados a 75 °C e as fases separadas. O pH é de cerca de 8.
[0072] A fase orgânica é desidratada a cerca de 7,5 mPa (75 mbar) e 60-70 °C. A mistura de reação é aquecida a 109 °C (refluxo), resfriada a 0 °C e isolada. O sólido (composto da fórmula (I-1)) é lavado por uma lavagem por deslocamento com xileno e é subsequentemente seco.
[0073] Rendimento: 95 % de teoria com base no composto da fórmula (II-1).
Exemplo 9: Preparação do composto da fórmula (I-1)
[0074] 537,8 g do composto da fórmula (II-1) são inicialmente carregados em xileno/metanol (0,500 mol, cerca de 31 %). Metanol é destilado à pressão atmosférica. 105 g de metóxido de Na em metanol (0,583 mol, 30 %) são medidos a 85 °C ao longo de 1 h. Durante a adição medida do metóxido de Na, metanol é destilado a 85 °C. Ao final da adição medida, a mistura é agitada por 4 h a 85 °C. A fim de manter a temperatura de 85 °C, metanol é destilado periodicamente. Após 4 h, a reação está completa. A mistura de reação é resfriada para a reação adicional a 80 °C.
[0075] 118,1 g de HCl a 2 % (0,06 mol) são inicialmente carregados à temperatura ambiente. A essa carga, 437,8 g do composto da fórmula (III-1) em xileno/metanol (34 %, 0,495 mol) são adicionados. A mistura é agitada por 15 min a 70 °C e é subsequentemente destilada sob pressão reduzida a 35 a 25 kPa (350-250 mbar) e 50-70 °C até que esteja livre de metanol. A mistura é resfriada a 50 °C e 150 g de xileno e 4,06 g de Aliquat 336 (0,01 mol) são adicionados. Subsequentemente, 76,74 g de cloroacetato de etila (0,700 mol, 99 %) são medidos a 50 °C ao longo de 2 h. Por meio de medição paralela de solução aquosa de hidróxido de sódio a 32 %, o pH é mantido entre 9,5-10. A mistura é, então, agitada a 50 °C por ^ h. O pH é ajustado a 2 com o uso de uma solução de ácido clorídrico a 18 % e água é adicionada. A mistura é aquecida a 75 °C para a separação de fase, e o pH é reajustado com solução aquosa de hidróxido de sódio e subsequentemente as fases são separadas.
[0076] 150 g de solução de carbonato de sódio e hidrogênio a 2 % são adicionados a 75 °C e as fases separadas. O pH é de cerca de 8.
[0077] A fase orgânica é desidratada e concentrada a cerca de 7,5 kPa (75 mbar) e 60-70 °C. 90,6 g de metilciclo-hexano são adicionados a 75 °C, ao que o sólido (composto da fórmula (I-1)) é precipitado. A mistura de reação é aquecida a 109 °C (refluxo), resfriada a 20 °C e isolada. O sólido (composto da fórmula (I-1)) é lavado por uma lavagem por deslocamento com MCH e é subsequentemente seco.
[0078] Rendimento: 85 % de teoria com base no composto da fórmula (II-1).
Exemplo 10: Preparação do composto da fórmula (I-1)
[0079] 537,8 g do composto da fórmula (II-1) são inicialmente carregados em xileno/metanol (0,500 mol, cerca de 31 %). Metanol é destilado à pressão atmosférica. 105 g de metóxido de Na em metanol (0,583 mol, 30 %) são medidos a 85 °C ao longo de 1 h. Durante a adição medida do metóxido de Na, metanol é destilado a 85 °C. Ao final da adição medida, a mistura é agitada por 4 h a 85 °C. A fim de manter a temperatura de 85 °C, metanol é destilado periodicamente. Após 4 h, a reação está completa. A mistura de reação é resfriada para a reação adicional a 80 °C.
[0080] 118,1 g de HCl a 2 % (0,06 mol) são inicialmente carregados à temperatura ambiente. A essa carga, 437,8 g do composto da fórmula (III-1) em xileno/metanol (34 %, 0,495 mol) são adicionados. A mistura é agitada por 15 min a 70 °C e é subsequentemente destilada sob pressão reduzida a 35 a 25 kPa (350-250 mbar) e 50-70 °C até que esteja livre de metanol. A mistura é resfriada a 50 °C e 150 g de xileno, 6,12 g de trietilamina (0,150 mol) e 4,06 g de Aliquat 336 (0,01 mol) são adicionados. Subsequentemente, 76,74 g de cloroacetato de etila (0,700 mol, 99 %) são medidos a 50 °C ao longo de 2 h. Por meio de medição paralela de solução aquosa de hidróxido de sódio a 32 %, o pH é mantido entre 9,5-10. A mistura é, então, agitada a 50 °C por ^ h. O pH é ajustado a 2 com o uso de uma solução de ácido clorídrico a 18 % e água é adicionada. A mistura é aquecida a 75 °C para a separação de fase, e o pH é reajustado com solução aquosa de hidróxido de sódio e subsequentemente as fases são separadas.
[0081] 150 g de solução de carbonato de sódio e hidrogênio a 2 % são adicionados a 75 °C e as fases separadas. O pH é de cerca de 8.
[0082] A fase orgânica é desidratada e concentrada a cerca de 7,5 kPa (75 mbar) e 60-70 °C. 90,6 g de metilciclo-hexano são adicionados a 75 °C, ao que o sólido (composto da fórmula (I-1)) é precipitado. A mistura de reação é aquecida a 109 °C (refluxo), resfriada a 20 °C e isolada. O sólido (composto da fórmula (I-1)) é lavado por uma lavagem por deslocamento com MCH e é subsequentemente seco.
[0083] Rendimento: 86 % de teoria com base no composto da fórmula (II-1).
Exemplo 11: Preparação do composto da fórmula (I-1)
[0084] 537,8 g do composto da fórmula (II-1) são inicialmente carregados em xileno/metanol (0,500 mol, cerca de 31 %). Metanol é destilado à pressão atmosférica. 105 g de metóxido de Na em metanol (0,583 mol, 30 %) são medidos a 85 °C ao longo de 1 h. Durante a adição medida do metóxido de Na, metanol é destilado a 85 °C. Ao final da adição medida, a mistura é agitada por 4 h a 85 °C. A fim de manter a temperatura de 85 °C, metanol é destilado periodicamente. Após 4 h, a reação está completa. A mistura de reação é resfriada a 60 °C e água é adicionada. As fases são separadas e a fase orgânica é descartada.
[0085] A fase de enol aquosa é destilada sob pressão reduzida a 35-25 kPa (350-250 mbar) e 50-70 °C até que esteja livre de metanol. A mistura é resfriada a 65 °C, ácido clorídrico é adicionado e carbonato de sódio sólido e hidrogênio são subsequentemente adicionados. Nessa mistura, 67,11 g de cloroacetato de etila (0,600 mol, 97 %) são medidos a 65 °C ao longo de 2 h. A mistura é agitada a 75 °C por mais 3 horas. Uma conversão (composto da fórmula (I-1)) de 85 % (CLAE) é determinada.
Exemplo 12: Preparação do composto da fórmula (I-1)
[0086] 537,8 g do composto da fórmula (II-1) são inicialmente carregados em xileno/metanol (0,500 mol, cerca de 31 %). Metanol é destilado à pressão atmosférica. 105 g de metóxido de Na em metanol (0,583 mol, 30 %) são medidos a 85 °C ao longo de 1 h. Durante a adição medida do metóxido de Na, metanol é destilado a 85 °C. Ao final da adição medida, a mistura é agitada por 4 h a 85 °C. A fim de manter a temperatura de 85 °C, metanol é destilado periodicamente. Após 4 h, a reação está completa. A mistura de reação é resfriada a 60 °C e água é adicionada. As fases são separadas e a fase orgânica é descartada.
[0087] A fase de enol aquosa é destilada sob pressão reduzida a 35-25 kPa (350-250 mbar) e 50-70 °C até que esteja livre de metanol. A mistura é resfriada a 65 °C, ácido clorídrico é adicionado e carbonato de sódio e hidrogênio sólido é subsequentemente introduzido. Nessa mistura, 10 g (0,098 mol) de trietilamina e 89,48 g de cloroacetato de etila (0,800 mol, 97 %) são medidos a 65 °C ao longo de 2 h. A mistura é agitada a 75 °C por mais 3 horas. Uma conversão (composto da fórmula (I-1)) de 75 % (CLAE) é determinada.
Exemplo 13: Preparação do composto da fórmula (I-1)
[0088] 537,8 g do composto da fórmula (II-1) são inicialmente carregados em xileno/metanol (0,500 mol, cerca de 31 %). Metanol é destilado à pressão atmosférica. 105 g de metóxido de Na em metanol (0,583 mol, 30 %) são medidos a 85 °C ao longo de 1 h. Durante a adição medida do metóxido de Na, metanol é destilado a 85 °C. Ao final da adição medida, a mistura é agitada por 4 h a 85 °C. A fim de manter a temperatura de 85 °C, metanol é destilado periodicamente. Após 4 h, a reação está completa. A mistura de reação é resfriada a 60 °C e água é adicionada. As fases são separadas e a fase orgânica é descartada.
[0089] A fase de enol aquosa é destilada sob pressão reduzida a 35-25 kPa (350-250 mbar) e 50-70 °C até que esteja livre de metanol. A mistura é resfriada a 55 °C e carbonato de sódio e hidrogênio sólido é introduzido. Nessa mistura, 72,70 g de cloroacetato de etila (0,650 mol, 97 %) são medidos a 65 °C ao longo de 2 h. A mistura é agitada a 55 °C por mais 3 horas e destilada até que esteja livre de álcool. 150 ml de xileno são adicionados e a mistura é aquecida a 80 °C. Com o propósito de cristalização, a mistura é resfriada a 20 °C e filtrada. Uma conversão (composto da fórmula (I-1)) de cerca de 79 % é determinada por CLAE.
Exemplo comparativo: Método para preparar o composto da fórmula (I1) com isolamento intermediário do composto da fórmula (III-1)
[0090] 807,69 g de uma solução do composto da fórmula (II-1) (0,81 mol) são inicialmente carregados em DMAC. A uma temperatura interna de 60 - 65 °C, 159,04 g de uma solução de metóxido de sódio a 30 % em metanol (0,88 mol) são medidos ao longo de cerca de 2,5 h. Subsequentemente, metanol é destilado sob pressão reduzida.
[0091] Subsequentemente, 440 g de água são adicionados e a mistura é acidificada a 60 °C com 60,3 g de ácido clorídrico conc. (37 %) a pH 5,5. O sólido precipitado é filtrado com sucção a 20 °C, lavado duas vezes com 130 g de água a cada vez e seco sob pressão reduzida. Rendimento de 159,9 g de sólido com um teor de 98,0 g de composto (III-1) correspondente a um rendimento de 94,5 %.
[0092] A uma mistura de 500 g de metilciclo-hexano, 28,4 g de trietilamina (98 %) e 76,9 g do composto da fórmula (III-1) (98,0 %), 30,4 g de cloroformato de etila (98 %) são medidos sob condições de ebulição ao longo de 15 min. Após agitação por 4 h sob refluxo, a mistura é resfriada a 80 °C e 180 g de água são adicionados. A fase aquosa é removida com o cloridrato de trietilamina dissolvido. A água residual é removida da fase orgânica por destilação azeotrópica e é resfriada a 10 °C para cristalização completa do ingrediente ativo.
[0093] O sólido precipitado é filtrado com sucção, lavado com 100 g de metilciclo-hexano e seco sob pressão reduzida.
[0094] Rendimento: 88,6 g com um teor de espirotetramato de 98,8 % (composto da fórmula (I-1)) correspondente a um rendimento de 93,4 %.
[0095] O rendimento ao longo de dois estágios baseado no composto da fórmula (II-1) é de 88,3 % de teoria.

Claims (6)

1. Método para preparar compostos da fórmula (I)
Figure img0011
em que X é metila, Y é metila, A é metila, G é o grupo
Figure img0012
em que R' é etila, caracterizado pelo fato de que, primeiramente compostos da fórmula (II)
Figure img0013
em que X, Y e A são como definido acima e R'' é metila, são ciclizados na presença de metóxido de sódio (base) e na presença de DMAC (dimetilacetamida) para produzir compostos da fórmula (III)
Figure img0014
em que X, Y e A são como definido acima e M é sódio, n é o número 1, e é o número 1, e são reagidos com compostos da fórmula (IV)
Figure img0015
em que R` é etila, q é o número 0 ou 1, e Hal é cloro, opcionalmente na presença de DMAC (dimetilacetamida) e opcionalmente na presença de trietilamina como ligante ácido e opcionalmente na presença de cloreto de metiltrioctilamônio, como catalisador de transferência de fase, em que os compostos da fórmula (III) formados em uma redissociação de compostos da fórmula (I), por reação com compostos da fórmula (IV) opcionalmente na presença de xileno e opcionalmente na presença de trietilamina como ligante ácido, são reciclados para produzir compostos da fórmula (I).
2. Método para preparar compostos da fórmula (I)
Figure img0016
em que X, Y, A e G são como definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, primeiramente compostos da fórmula (II)
Figure img0017
em que X, Y, A e R'' são como definidos na reivindicação 1, são ciclizados na presença de metóxido de sódio e na presença de xileno para produzir compostos da fórmula (III)
Figure img0018
em que X, Y, A, M, m e n são como definidos na reivindicação 1, e são reagidos com compostos da fórmula (IV)
Figure img0019
em que R', q e Hal são como definidos na reivindicação 1, opcionalmente na presença de xileno e opcionalmente na presença de trietilamina como ligante ácido e opcionalmente na presença de cloreto de metiltrioctilamônio, como catalisador de transferência de fase.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a reação dos compostos da fórmula (III) com compostos da fórmula (IV) é realizada na presença de água.
4. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que metanol é usado como cossolvente para a reação de compostos da fórmula (II) para produzir compostos da fórmula (III).
5. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que solução aquosa de hidróxido de sódio é usada como base para ajustar o pH.
6. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que DMAC (dimetilacetamida) é usada como solvente.
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