TWI813216B - 製備順式-烷氧基-取代之螺環1-h-吡咯啶-2,4-二酮衍生物之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明有關一種製備順式-烷氧基-取代之螺環1-H-吡咯啶-2,4-二酮衍生物之新穎方法，及亦有關一種通過或用於根據發明方法之新穎中間體與起始化合物。

Description

製備順式-烷氧基-取代之螺環1-H-吡咯啶-2,4-二酮衍生物之方法
本發明有關一種製備順式-烷氧基-取代之螺環1-H-吡咯啶-2,4-二酮衍生物之新穎方法，及亦有關一種通過或用於根據發明方法之新穎中間體與起始化合物。
已知有烷氧基-取代之螺環1-H-吡咯啶-2,4-二酮衍生物之多階段反應（WO 98/05638、WO 04/007448）。
目前之方法缺點在於必須單離中間體。單離中間體使得方法技術上非常麻煩且導致產率損失。後處理（workup）產生廢水，其僅可被處置(disposed)而有困難。
本發明目的由提供新穎、經濟及生態上更可實行的製備式（I）化合物之方法組成。
根據發明方法，驚人地，從式（II）化合物開始，在一鍋反應中，無單離中間體，以相對高純度及更好產率，可以更簡單方式製備順式-烷氧基-取代之螺環1-H-吡咯啶-2,4-二酮衍生物（式（I）化合物）。藉由使用一鍋方法，亦可減少鹼（酸黏合劑）用量及廢水用量。
現在已發現獲得式（I）化合物 （I） 其中 X  係C 1-C 6-烷基、鹵素、C 1-C 6-烷氧基、C 1-C 6-鹵烷基或C 1-C 6-鹵烷氧基， Y  係氫、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵素、C 1-C 6-鹵烷基或C 1-C 6-鹵烷氧基，其中僅一個X或Y基可為C 1-C 6-鹵烷基或C 1-C 6-鹵烷氧基， A  係C 1-C 6-烷基， G  係 基團， 其中 R’ 係C 1-C 20-烷基、C 2-C 20-烯基、C 1-C 8-烷氧基-C 2-C 8-烷基或聚-C 1-C 8-烷氧基-C 2-C 8-烷基，各情況中視情況被鹵素取代， 係視情況被鹵素、C 1-C 6-烷基或C 1-C 6-烷氧基取代之C 3-C 8-環烷基，或 係苯基或苄基，各情況中視情況被鹵素、氰基、硝基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、C 1-C 6-鹵烷基或C 1-C 6-鹵烷氧基取代， 首先於鹼存在下及於溶劑存在下令式（II）化合物環化， （II） 其中X、Y及A係如以上定義，且 R” 係C 1-C 6-烷基， 產生式（III）化合物 （III） 其中X、Y及A係如以上定義，且 M 係鹼金屬離子、鹼土金屬離子等同物、鋁離子等同物或過渡金屬離子等同物，或進一步 係銨離子，其中視情況一個、兩個、三個或所有四個氫原子可被相同或不同來自C 1-C 5-烷基、C 1-C 5-異烷基或C 3-C 7-環烷基基團之基取代，該基於各情況可被氟、氯、溴、氰基、羥基取代一或多次，或被一或多個氧或硫原子中斷，或進一步， 係環狀二級或三級脂族或雜脂族銨離子，例如嗎啉鎓、硫代嗎啉鎓、哌啶鎓、吡咯啶鎓，或各情況中質子化的1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷（DABCO）或1,5-二氮雜雙環[4.3.0]十一-7-烯（DBU），或進一步 係雜環銨陽離子，例如各情況中質子化的吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶、2,5-二甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、吡咯、咪唑、喹啉、喹㗁啉、1,2-二甲基咪唑、甲基硫酸1,3-二甲基咪唑，或進一步 係鋶離子，或進一步 係鎂鹵素陽離子， m  係數字1、2或3， n   係數字1、2或3， 視情況於溶劑存在下及視情況於酸黏合劑存在下及視情況於相轉移觸媒存在下，與式（IV）化合物反應， （IV） 其中 R’ 係C 1-C 6-烷基， q   係數字0或1， 且Hal表示鹵素。
在上述方法中，可發生式（I）化合物再解離成式（III）化合物，其視情況於溶劑存在下及視情況於酸黏合劑存在下，藉由與式（IV）化合物反應， （IV） 其中 R’及q係如以上定義， 且Hal表示鹵素， 再循環產生式（I）化合物（再循環）。
再者，一鍋反應亦可於無DMAC（二甲基乙醯胺）溶劑中進行，其表示進一步方法改良，因為處置含DMAS的廢水伴隨著高成本。特別是，此方法意欲用一般溶劑進行。可能使用甲苯，二甲苯，烷例如正-己烷、正-庚烷、正-辛烷，烴例如戊烷、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯，鹵化烴例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、鄰-二氯苯、二氯乙烷。較佳者給予使用甲苯或二甲苯。特別佳者給予使用二甲苯。
在式（I）、（II）、（III）及（IV）中， X  較佳係氯、溴、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基， Y  較佳係氫、氯、溴、甲氧基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基或三氟甲氧基，其中僅一個X或Y基可為三氟甲基或三氟甲氧基， A  較佳係C 1-C 6-烷基， Hal      較佳係氯、溴、氟、碘， R’ 較佳係C 1-C 6-烷基， R” 較佳係C 1-C 6-烷基， q   較佳係數字0或1； X  特佳係氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基， Y  特佳係氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，其中僅一個X或Y基可為三氟甲基或三氟甲氧基， A  特佳係C 1-C 4-烷基， Hal      特佳係氯、溴或氟， R’ 特佳係C 1-C 4-烷基， R” 特佳係C 1-C 4-烷基， q   特佳係數字0或1； X  特別較佳係氯、溴、甲基或三氟甲基，（特別是氯、溴或甲基）， Y  特別較佳係氯、溴、甲基，（特別是甲基）， A  特別較佳係甲基、乙基、丙基、丁基或異丁基，（特別是甲基或乙基）， Hal      特別較佳係氯或溴， R’ 特別較佳係甲基、乙基、丙基、丁基或異丁基， R” 特別較佳係甲基、乙基、丙基、丁基或異丁基， q   特別較佳係數字0或1； X  特定係甲基， Y  特定係甲基， A  特定係甲基， Hal      特定係氯， R’ 特定係乙基， R” 特定係甲基， q   特定係數字0或1。
在式（III）中， M較佳係鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鈣或銨離子，其中視情況一個、兩個、三個或所有四個氫原子可被相同或不同來自C 1-C 5-烷基、C 1-C 5-異烷基或C 3-C 7-環烷基基團之基取代，該基於各情況可被氟、氯、溴、氰基、羥基取代一或多次，m係數字1或2，n係數字1或2； M特佳係鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鈣，m係數字1或2，n係數字1或2； M特別較佳係鋰、鈉、鉀、銫，m係數字1，n係數字1； M特定係鈉，m係數字1，n係數字1。
特別佳者給予式（I-1）化合物 （I-1）賜派滅（Spirotetramat）。
特別佳者給予式（II-1）化合物 （II-1）。
特別佳者給予式（III-1）化合物 （III-1）。
以上列舉之一般取代基定義及說明或列舉於較佳範圍者可互相任意組合，換言之包含介於個別範圍及較佳範圍間之組合。其等應用於終產物及應用於對應的前驅物與中間體兩者。
在上式給予符號之定義中，使用以下取代基一般代表之集體術語：
鹵素：氟、氯、溴及碘。
烷基：具有1至8個碳原子之飽和直鏈或分支烴基，例如C 1-C 6-烷基如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基及1-乙基-2-甲基丙基，庚基，辛基。
鹵烷基：具有1至8個碳原子之飽和直鏈或分支烷基，其中此等基團中若干或所有氫原子可如上述被鹵素原子取代，例如C 1-C 3-鹵烷基如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基及1,1,1-三氟丙-2-基。
化合物式（I）係已知（WO 98/05638、WO 04/007448），或可由其中所述方法製備。
式（II）化合物係已知（WO 98/05638、WO 04/007448、WO 13/144101），或可由其中所述方法製備。
式（III）化合物係新穎及本發明標的物。
式（IV）化合物係商業可得。
圖解 1 ：具再循環之一鍋反應
由以下反應圖解表示根據發明方法進程：
因為製備方法所用式（II）化合物之順式／反式異構比率，故獲得呈順式／反式異構混合物形式之式（I）與（III）化合物，其中根據發明方法中主要形成順式異構物。
方法特徵在於鹼存在下及於溶劑存在下，令具有高比例順式異構物之式（II）化合物環化成對應式（III）化合物。接著視情況於溶劑存在下及視情況於酸黏合劑存在下及視情況於相轉移觸媒存在下，令式（III）化合物與式（IV）化合物反應，產生式（I）化合物。
製備式（III）化合物之反應溫度可隨著進行根據發明方法而改變。一般而言，利用溫度介於20℃至110℃、較佳介於60℃至90℃。
可使用呈固體及呈溶液兩者之烷氧化物作為鹼。例如，固體NaOMe或呈溶液於甲醇、固體NaOEt或呈溶液NaOEt、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或鉀、鹼土金屬氫氧化物如氫氧化鈣、鹼金屬碳酸鹽或烷氧化物如碳酸鈉或鉀、第三-丁氧化鈉或鉀。在提及的鹼中，鈉可被鉀取代。較佳者給予固體甲氧化鈉或30％甲氧化鈉於甲醇。特別佳者給予30％甲氧化鈉於甲醇。
所用溶劑可為DMAC、DMF、甲苯、二甲苯、乙腈、烷如正-己烷、正-庚烷、正-辛烷、醚如二乙醚、二異丙醚、二丁醚、大茴香醚、甲基第三-丁基醚、甲基第三-戊基醚、二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、四氫呋喃或二㗁烷、酮如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丙基酮或甲基異丁基酮（MIBK）、烴如戊烷、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、鹵化的烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、鄰-二氯苯、二氯乙烷，其中可使用極性溶劑或極性與非極性溶劑之混合物作為溶劑。較佳者給予使用DMAC、DMF、乙腈、醚如甲基第三-丁基醚、甲基第三-戊基醚、二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、四氫呋喃或二㗁烷、酮如丙酮。特別佳者給予使用DMAC。
製備式（I）化合物之反應溫度可隨著進行根據發明方法而改變。一般而言，利用溫度介於20℃至100℃、較佳介於50℃至70℃。
所用溶劑可為DMAC、DMF、甲苯、二甲苯、乙腈、烷如正-己烷、正-庚烷、正-辛烷、醚如二乙醚、二異丙醚、二丁醚、大茴香醚、甲基第三-丁基醚、甲基第三-戊基醚、二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、四氫呋喃或二㗁烷、酮如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丙基酮或甲基異丁基酮（MIBK）、烴如戊烷、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、鹵化的烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、鄰-二氯苯、二氯乙烷，其中可使用極性溶劑或極性與非極性溶劑之混合物作為溶劑。較佳者給予使用DMAC、DMF、乙腈、醚如甲基第三-丁基醚、甲基第三-戊基醚、二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、四氫呋喃或二㗁烷、酮如丙酮。特別佳者給予使用DMAC。
有用作為酸黏合劑者係所有慣常的酸受體。可較佳使用下列：三級胺如三乙胺、二乙基苄胺、吡啶、二氮雜雙環辛烷（DABCO）、二氮雜雙環十一烯（DBU）、二氮雜雙環壬烯（DBN）、Hüning鹼及N,N-二甲基苯胺、再者鹼土金屬氧化物如氧化鎂、氧化鈣、再者鹼金屬碳酸鹽與鹼土金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀與碳酸鈣、及鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉與氫氧化鉀、亦碳酸氫鈉。較佳者給予使用三乙胺。較佳者亦給予使用二甲基苄胺。
所用相轉移觸媒可為Aliquat 336、四級銨鹽如氯化三乙基苄銨、溴化四丁銨、Adogen 464（氯化甲基三烷(C 8-C 10)銨）或TDA 1（參(甲氧基乙氧基乙基)胺）及亦四級鏻鹽如溴化四丁鏻。較佳者給予使用Aliquat 336。
當進行根據發明方法時，一般以等莫耳至約雙倍莫耳用量使用反應組分式（II）。
在較佳方法中，在DMAC中使式（II）化合物與NaOCH 3（固體或呈溶液於甲醇）反應，產生式（III）化合物之鈉鹽。必須蒸餾出所得甲醇，以避免隨後階段之二級組分。然後在催化酸黏合劑添加（如三乙胺）下，與式（IV）酸氯化物舉行隨後反應。接著，於減壓下可實際完全蒸餾出溶劑。取決於蒸餾條件，式（I）化合物可再解離成式（III）化合物。
在特別較佳方法中，溶劑蒸餾後，將小量酸黏合劑（如三乙胺）添加於底部，再循環式（IV）酸氯化物，產生式（I）化合物。使用此方法變體，從式（II）化合物開始，達到式（I）化合物之實際數量產率（＞95％）。
若於水存在下進行式（III）化合物與式（IV）化合物反應，則於鹼存下及於溶劑存在下式（II）化合物產生式（III）化合物之反應，及視情況於溶劑存在下及視情況於酸黏合劑存在下及視情況於相轉移觸媒存在下，與式（IV）化合物產生式（I）化合物之隨後反應，亦可驚人地於非極性溶劑進行（例如甲苯、二甲苯、烷如正-己烷、正-庚烷、正-辛烷、烴如戊烷、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、鹵化的烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、鄰-二氯苯、二氯乙烷，較佳者給予使用甲苯或二甲苯，特別佳者給予使用二甲苯）。此情況中，在醯化階段（與式（IV）化合物反應）應觀察到適合的pH（較佳介於pH 3至12，特佳介於pH 8至10），其中式（III）化合物反應性仍足夠高，但同時式（I）產物的穩定性及式（IV）化合物酸氯化物的穩定性維持保護免受鹼性皂化。例如藉由連續添加鹼（如MOH或M(OH) 2或M(OH) 3，其中M係如上定義），可調節pH。較佳者給予氫氧化鈉水溶液。添加催化量的相轉移觸媒可協助反應。在較佳方法變體中，酸黏合劑可完全或部分由相轉移觸媒取代。添加共溶劑可協助式（II）化合物產生式（III）化合物之反應。可使用醇例如甲醇或乙醇作為共溶劑，較佳者給予使用甲醇。
製備實例：
實例 1 ：製備式（ I-1 ）化合物於 DMAC 之一鍋方法（ DMAC 蒸餾後無再循環）
最初在DMAC中加入807.69g式（II-1）化合物（0.81mol）溶液。在內部溫度60至65℃下，於大約2.5h期間計量供給159.04g 30％甲氧化鈉於甲醇的溶液（0.88mol）。接著，在減壓下蒸餾出甲醇。冷卻反應溶液至50℃，計量供給9.62g三乙胺。接著在52至56℃間，於大約2.5小時期間計量供給101.54g氯甲酸乙酯（0.94mol）。混合物然後進一步攪拌半小時，然後蒸餾出部分DMAC。
接著，完全蒸餾出剩餘的DMAC。
添加403.85g二甲苯後，令反應器內容物冷卻至56℃。
接著，將二甲苯溶液加熱至大約80℃，添加173.08g 1.6％碳酸氫鈉溶液，分離水相。接著，每次用107.69g水然後洗滌混合物兩次。
將洗滌的二甲苯相於減壓下蒸餾及濃縮（307.69g二甲苯）。接著，添加148.08g甲基環己烷，令混合物從大約78℃冷卻至23℃。
在23至25℃下過濾懸浮液。將濕濾餅用甲基環己烷洗滌並乾燥。
產率係90％理論。
實例 2 ：製備式（ I-1 ）化合物於 DMAC 之一鍋方法（ DMAC 蒸餾後有再循環）
最初在DMAC中加入807.69g式（II-1）化合物（0.81mol）溶液。在內部溫度60至65℃，於大約2.5h期間計量供給159.04g 30％甲氧化鈉於甲醇的溶液（0.88mol）。接著，在減壓下蒸餾出甲醇。冷卻反應溶液至50℃，計量供給9.62g三乙胺。接著在52至56℃間，於大約2.5小時期間計量供給101.54g氯甲酸乙酯（0.94mol）。混合物然後進一步攪拌半小時，然後蒸餾出部分DMAC。
接著，完全蒸餾出剩餘的DMAC。
添加403.85g二甲苯後，令反應器內容物冷卻至56℃。
再循環：進一步計量供給3.85g三乙胺及9.62g氯甲酸乙酯（0.09mol）。
接著，將二甲苯溶液加熱至大約80℃，添加173.08g 1.6％碳酸氫鈉溶液，分離水相。接著，每次用107.69g水然後洗滌混合物兩次。
將洗滌的二甲苯相於減壓下蒸餾及濃縮（307.69g二甲苯）。接著，添加148.08g甲基環己烷，令混合物從大約78℃冷卻至23℃。
在23至25℃下過濾懸浮液。將濕濾餅用甲基環己烷洗滌並乾燥。
產率係95％理論。
實例 3 ：製備式（ I-1 ）化合物
最初在二甲苯／甲醇中加入537.8g式（II-1）化合物（0.500mol，大約31％）。在大氣壓蒸餾出甲醇。在85℃，於1h期間計量供給105g甲氧化鈉於甲醇（0.583mol，30％）。在計量添加甲氧化鈉期間，在85℃蒸餾出甲醇。計量添加結束，在85℃攪拌混合物4h。為了維持溫度85℃，偶爾蒸餾甲醇。4h後，反應完成。反應混合物冷卻至反應之80℃。
最初在室溫下加入118.1g 2％HCl（0.06mol）。對此加料，添加437.8式（III-1）化合物於二甲苯／甲醇（34％，0.495mol）。接著在減壓下蒸餾混合物直到無甲醇為止。冷卻混合物至50℃，添加150g二甲苯及15.3g三乙胺（0.150mol）。接著在50℃，於2h期間計量供給76.74g氯乙酸乙酯（0.700mol，99％）。借助平行計量供給32％氫氧化鈉水溶液，維持pH介於9.5至10。混合物然後於50℃攪拌½h。使用18％鹽酸溶液調節pH至2，添加水。將混合物加熱至相分離之75℃，以氫氧化納水溶液再調節pH，接著分離相。在75℃添加150g 2％碳酸氫鈉溶液，分離相。pH係大約8。在大約75mbar及60至70℃脫水及濃縮有機相。在75℃添加90.6g甲基環己烷，在那上面固體（式（I-1）化合物）沉澱。將反應混合物加熱至109℃（迴流），冷卻至20℃並單離。將固體（式（I-1）化合物）以MCH置換洗滌，接著乾燥。單離的產率係92至93％理論，以式（II-1）化合物為基準。
實例 4 ：製備式（ I-1 ）化合物
最初在二甲苯／甲醇中加入537.8g化合物式（II-1）（0.500mol，大約31％）。在大氣壓蒸餾出甲醇。在85℃，於1h期間計量供給105g甲氧化鈉於甲醇（0.583mol，30％）。在計量添加甲氧化鈉期間，在85℃蒸餾出甲醇。計量添加結束，在85℃攪拌混合物4h。為了維持溫度85℃，偶爾蒸餾甲醇。4h後，反應完成。反應混合物冷卻至進一步反應之70℃。
對此混合物（式（III-1）化合物於二甲苯／甲醇（34％，0.495mol）），添加118.1g 2％HCl（0.06mol）。將混合物於70℃攪拌15min，接著在減壓350至250mbar及50至70℃蒸餾直到無甲醇為止。底部係雙相。冷卻混合物至50℃，添加150g二甲苯及15.3g三乙胺（0.150mol）。接著在50℃，於2h期間計量供給76.74g氯乙酸乙酯（0.700mol，99％）。借助平行計量供給32％氫氧化鈉水溶液，維持pH介於9.5至10。混合物然後於50℃攪拌½h。使用18％鹽酸溶液調節pH至2，添加水。將混合物加熱至相分離之75℃，以氫氧化納水溶液再調節pH，接著分離相。在75℃添加150g 2％碳酸氫鈉溶液，分離相。pH係大約8。在大約75mbar及60至70℃脫水及濃縮有機相。在75℃添加90.6g甲基環己烷，在那上面固體（式（I-1）化合物）沉澱。將反應混合物加熱至109℃（迴流），冷卻至20℃並單離。將固體（式（I-1）化合物）以MCH置換洗滌，接著乾燥。
單離的產率係96至98％理論，以式（II-1）化合物為基準。
實例 5 ：製備式（ I-1 ）化合物
最初在二甲苯／甲醇中加入537.8g式（II-1）化合物（0.500mol，大約31％）。在大氣壓蒸餾出甲醇。在85℃，於1h期間計量供給105g甲氧化鈉於甲醇（0.583mol，30％）。在計量添加甲氧化鈉期間，在85℃蒸餾出甲醇。計量添加結束，在85℃攪拌混合物4h。為了維持溫度85℃，偶爾蒸餾甲醇。4h後，反應完成。反應混合物冷卻至進一步反應之80℃。
最初在室溫下加入80g水。對此加料，添加437.8化合物式（III-1）於二甲苯／甲醇（34％，0.495mol）。將混合物於70℃攪拌15min，接著在減壓350至250mbar及50至70℃蒸餾直到無甲醇為止。冷卻混合物至50℃，添加150g二甲苯及15.3g三乙胺（0.150mol）。接著在50℃，於2h期間計量供給76.74g氯乙酸乙酯（0.700mol，99％）。借助平行計量供給32％氫氧化鈉水溶液，維持pH介於9.5至10。混合物然後於50℃攪拌½h。使用18％鹽酸溶液調節pH至2，添加水。將混合物加熱至相分離之75℃，以氫氧化納水溶液再調節pH，接著分離相。在75℃添加150g 2％碳酸氫鈉溶液，分離相。pH係大約8。
在大約75mbar及60至70℃脫水及濃縮有機相。在75℃添加90.6g甲基環己烷，在那上面固體（式（I-1）化合物）沉澱。將反應混合物加熱至109℃（迴流），冷卻至20℃並單離。將固體（式（I-1）化合物）以MCH置換洗滌，接著乾燥。
單離的產率係96至98％理論，以式（II-1）化合物為基準。
實例 6 ：製備式（ I-1 ）化合物
最初在二甲苯／甲醇中加入537.8g式（II-1）化合物（0.500mol，大約31％）。在大氣壓蒸餾出甲醇。在85℃，於1h期間計量供給105g甲氧化鈉於甲醇（0.583mol，30％）。在計量添加甲氧化鈉期間，在85℃蒸餾出甲醇。計量添加結束，在85℃攪拌混合物4h。為了維持溫度85℃，偶爾蒸餾甲醇。4h後，反應完成。反應混合物冷卻至進一步反應之80℃。
對此反應混合物（437.8g式（III-1）化合物於二甲苯／甲醇（34％，0.495mol）），添加80g水（形成MeOH及NaCl）。將混合物於70℃攪拌15min，接著在減壓350至250mbar及50至70℃蒸餾直到無甲醇為止。底部係雙相。冷卻混合物至50℃，添加150g二甲苯及15.3g三乙胺（0.150mol）。接著在50℃，於2h期間計量供給76.74g氯乙酸乙酯（0.700mol，99％）。借助平行計量供給32％氫氧化鈉水溶液，維持pH介於9.5至10。混合物然後於50℃攪拌½h。使用18％鹽酸溶液調節pH至2，添加水。將混合物加熱至相分離之75℃，以氫氧化納水溶液再調節pH，接著分離相。
在75℃添加150g 2％碳酸氫鈉溶液，分離相。pH係大約8。
在大約75mbar及60至70℃脫水及濃縮有機相。在75℃添加90.6g甲基環己烷，在那上面固體（式（I-1）化合物）沉澱。將反應混合物加熱至109℃（迴流），冷卻至20℃並單離。將固體（式（I-1）化合物）以MCH置換洗滌，接著乾燥。
產率：94％理論，以式（II-1）化合物為基準。
實例 7 ：製備式（ I-1 ）化合物
最初在二甲苯／甲醇中加入537.8g式（II-1）化合物（0.500mol，大約31％）。在大氣壓蒸餾出甲醇。在85℃，於1h期間計量供給20.69g甲氧化鈉於甲醇（0.15mol，98％）。在計量添加期間，在85℃蒸餾出甲醇。計量添加結束，在85℃攪拌混合物4h。為了維持溫度85℃，偶爾蒸餾甲醇。4h後，反應完成。反應混合物冷卻至進一步反應之80℃。
最初在室溫下加入118.1g 2％HCl（0.06mol）。對此加料，添加437.8g式（III-1）化合物於二甲苯／甲醇（34％，0.495mol）（形成MeOH及NaCl）。將混合物於70℃攪拌15min，接著在減壓350至250mbar及50至70℃蒸餾直到無甲醇為止。冷卻混合物至50℃，添加150g二甲苯及20.69g二甲基苄胺（0.150mol）。接著在50℃，於2h期間計量供給76.74g氯乙酸乙酯（0.700mol，99％）。借助平行計量供給32％氫氧化鈉水溶液，維持pH介於9.5至10。混合物然後於50℃攪拌½h。使用18％鹽酸溶液調節pH至2，添加水。將混合物加熱至相分離之75℃，以氫氧化納水溶液再調節pH，接著分離相。
在75℃添加150g 2％碳酸氫鈉溶液，分離相。pH係大約8。在大約75mbar及60至70℃脫水及濃縮有機相。在75℃添加90.6g甲基環己烷，在那上面固體（式（I-1）化合物）沉澱。將反應混合物加熱至109℃（迴流），冷卻至20℃並單離。將固體（式（I-1）化合物）以MCH置換洗滌，接著乾燥。
產率：83％理論，以式（II-1）化合物為基準。
實例 8 ：製備式（ I-1 ）化合物
最初在二甲苯／甲醇中加入537.8g式（II-1）化合物（0.500mol，大約31％）。在大氣壓蒸餾出甲醇。在85℃，於1h期間計量供給105g甲氧化鈉於甲醇（0.583mol，30％）。在計量添加甲氧化鈉期間，在85℃蒸餾出甲醇。計量添加結束，在85℃攪拌混合物4h。為了維持溫度85℃，偶爾蒸餾甲醇。4h後，反應完成。反應混合物冷卻至反應之80℃，產生活性成分。
最初在室溫下加入118.1g 2％HCl（0.06mol）。對此加料，添加437.8g式（III-1）化合物於二甲苯／甲醇（34％，0.495mol）。將混合物於70℃攪拌15min，接著在減壓350至250mbar及50至70℃蒸餾直到無甲醇為止。冷卻混合物至50℃，添加150g二甲苯及15.3g三乙胺（0.150mol）。接著在50℃，於2h期間計量供給76.74g氯乙酸乙酯（0.700mol，99％）。借助平行計量供給32％氫氧化鈉水溶液，維持pH介於9.5至10。混合物然後於50℃攪拌½h。使用18％鹽酸溶液調節pH至2，添加水。將混合物加熱至相分離之75℃，以氫氧化納水溶液再調節pH，接著分離相。
在75℃添加150g 2％碳酸氫鈉溶液，分離相。pH係大約8。
在大約75mbar及60至70℃脫水有機相。將反應混合物加熱至109℃（迴流），冷卻至0℃並單離。將固體（式（I-1）化合物）以二甲苯置換洗滌，接著乾燥。
產率：95％理論，以式（II-1）化合物為基準。
實例 9 ：製備式（ I-1 ）化合物
最初在二甲苯／甲醇中加入537.8g式（II-1）化合物（0.500mol，大約31％）。在大氣壓蒸餾出甲醇。在85℃，於1h期間計量供給105g甲氧化鈉於甲醇（0.583mol，30％）。在計量添加甲氧化鈉期間，在85℃蒸餾出甲醇。計量添加結束，在85℃攪拌混合物4h。為了維持溫度85℃，偶爾蒸餾甲醇。4h後，反應完成。反應混合物冷卻至進一步反應之80℃。
最初在室溫下加入118.1g 2％HCl（0.06mol）。對此加料，添加437.8g式（III-1）化合物於二甲苯／甲醇（34％，0.495mol）。將混合物於70℃攪拌15min，接著在減壓350至250mbar及50至70℃蒸餾直到無甲醇為止。冷卻混合物至50℃，添加150g二甲苯及4.06g Aliquat 336（0.01mol）。接著在50℃，於2h期間計量供給76.74g氯乙酸乙酯（0.700mol，99％）。借助平行計量供給32％氫氧化鈉水溶液，維持pH介於9.5至10。混合物然後於50℃攪拌½h。使用18％鹽酸溶液調節pH至2，添加水。將混合物加熱至相分離之75℃，以氫氧化納水溶液再調節pH，接著分離相。
在75℃添加150g 2％碳酸氫鈉溶液，分離相。pH係大約8。
在大約75mbar及60至70℃脫水及濃縮有機相。在75℃添加90.6g甲基環己烷，在那上面固體（式（I-1）化合物）沉澱。將反應混合物加熱至109℃（迴流），冷卻至20℃並單離。將固體（式（I-1）化合物）以MCH置換洗滌，接著乾燥。
產率：85％理論，以式（II-1）化合物為基準。
實例 10 ：製備式（ I-1 ）化合物
最初在二甲苯／甲醇中加入537.8g式（II-1）化合物（0.500mol，大約31％）。在大氣壓蒸餾出甲醇。在85℃，於1h期間計量供給105g甲氧化鈉於甲醇（0.583mol，30％）。在計量添加甲氧化鈉期間，在85℃蒸餾出甲醇。計量添加結束，在85℃攪拌混合物4h。為了維持溫度85℃，偶爾蒸餾甲醇。4h後，反應完成。反應混合物冷卻至進一步反應之80℃。
最初在室溫下加入118.1g 2％HCl（0.06mol）。對此加料，添加437.8g式（III-1）化合物於二甲苯／甲醇（34％，0.495mol）。將混合物於70℃攪拌15min，接著在減壓350至250mbar及50至70℃蒸餾直到無甲醇為止。冷卻混合物至50℃，添加150g二甲苯、6.12g三乙胺（0.150mol）及4.06g Aliquat 336（0.01mol）。接著在50℃，於2h期間計量供給76.74g氯乙酸乙酯（0.700mol，99％）。借助平行計量供給32％氫氧化鈉水溶液，維持pH介於9.5至10。混合物然後於50℃攪拌½h。使用18％鹽酸溶液調節pH至2，添加水。將混合物加熱至相分離之75℃，以氫氧化納水溶液再調節pH，接著分離相。
在75℃添加150g 2％碳酸氫鈉溶液，分離相。pH係大約8。
在大約75mbar及60至70℃脫水及濃縮有機相。在75℃添加90.6g甲基環己烷，在那上面固體（式（I-1）化合物）沉澱。將反應混合物加熱至109℃（迴流），冷卻至20℃並單離。將固體（式（I-1）化合物）以MCH置換洗滌，接著乾燥。
產率：86％理論，以式（II-1）化合物為基準。
實例 11 ：製備式（ I-1 ）化合物
最初在二甲苯／甲醇中加入537.8g式（II-1）化合物（0.500mol，大約31％）。在大氣壓蒸餾出甲醇。在85℃，於1h期間計量供給105g甲氧化鈉於甲醇（0.583mol，30％）。在計量添加甲氧化鈉期間，在85℃蒸餾出甲醇。計量添加結束，在85℃攪拌混合物4h。為了維持溫度85℃，偶爾蒸餾甲醇。4h後，反應完成。反應混合物冷卻至60℃，添加水。分離相，丟棄有機相。
在減壓350至250mbar及50至70℃下，蒸餾水性烯醇相直到無甲醇為止。冷卻混合物至65℃，添加鹽酸，接著添加固體碳酸氫鈉。在此混合物中，在65℃，於2h期間計量供給67.11g氯乙酸乙酯（0.600mol，97％）。將混合物於75℃攪拌另外3小時。轉化率（式（I-1）化合物）判定為85％（HPLC）。
實例 12 ：製備式（ I-1 ）化合物
最初在二甲苯／甲醇中加入537.8g式（II-1）化合物（0.500mol，大約31％）。在大氣壓蒸餾出甲醇。在85℃，於1h期間計量供給105g甲氧化鈉於甲醇（0.583mol，30％）。在計量添加甲氧化鈉期間，在85℃蒸餾出甲醇。計量添加結束，在85℃攪拌混合物4h。為了維持溫度85℃，偶爾蒸餾甲醇。4h後，反應完成。反應混合物冷卻至60℃，添加水。分離相，丟棄有機相。
在減壓350至250mbar及50至70℃下，蒸餾水性烯醇相直到無甲醇為止。冷卻混合物至65℃，添加鹽酸，接著導入固體碳酸氫鈉。在此混合物中，在65℃，於2h期間計量供給10g（0.098mol）三乙胺及89.48g氯乙酸乙酯（0.800mol，97％）。將混合物於75℃攪拌另外3小時。轉化率（式（I-1）化合物）判定為75％（HPLC）。
實例 13 ：製備式（ I-1 ）化合物
最初在二甲苯／甲醇中加入537.8g式（II-1）化合物（0.500mol，大約31％）。在大氣壓蒸餾出甲醇。在85℃，於1h期間計量供給105g甲氧化鈉於甲醇（0.583mol，30％）。在計量添加甲氧化鈉期間，在85℃蒸餾出甲醇。計量添加結束，在85℃攪拌混合物4h。為了維持溫度85℃，偶爾蒸餾甲醇。4h後，反應完成。反應混合物冷卻至60℃，添加水。分離相，丟棄有機相。
在減壓350至250mbar及50至70℃下，蒸餾水性烯醇相直到無甲醇為止。冷卻混合物至55℃，導入固體碳酸氫鈉。在此混合物中，在65℃，於2h期間計量供給72.70g氯乙酸乙酯（0.650mol，97％）。將混合物於55℃攪拌另外3小時，蒸餾直到無醇為止。添加150ml二甲苯，加熱混合物至80℃。為了結晶目的，使混合物冷卻至20℃並過濾。由HPLC判定轉化率（式（I-1）化合物）大約79％。
比較例：以中間單離化合物式（ III-1 ）製備式（ I-1 ）化合物之方法
最初在DMAC中加入807.69g式（II-1）化合物（0.81mol）溶液。在內部溫度60至65℃，於大約2.5h期間計量供給159.04g 30％甲氧化鈉於甲醇的溶液（0.88mol）。接著，在減壓下蒸餾出甲醇。
接著，添加440g水，在60℃以60.3g濃鹽酸（37％）酸化混合物至pH5.5。將沉澱固體於20℃以吸濾過濾出，每次用130g水洗滌兩次，減壓乾燥。產率159.9g固體，具含量98.0g式（III-1）化合物，對應產率94.5％。
對500g甲基環己烷、28.4g三乙胺（98％）及76.9g式（III-1）化合物（98.0％）之混合物，在沸騰條件下於15min期間計量供給30.4g氯甲酸乙酯（98％）。在迴流下攪拌4h後，冷卻混合物至80℃，添加180g水。用溶解的三乙胺鹽酸鹽移除水相。藉由共沸蒸餾從有機相移除剩餘的水，並冷卻至完全結晶活性成分之10℃。
產率：88.6g賜派滅含量98.8％（式（I-1）化合物），對應產率93.4％。
以式（II-1）化合物為基準，兩階段期間產率係88.3％理論值。
無

Claims (1)

  1. 一種製備式(I)化合物之方法，
    Figure 111110764-A0305-02-0025-1
     其中X 係甲基，Y 係甲基，A 係甲基， G 係
    Figure 111110764-A0305-02-0025-2
    基團，其中R’ 係乙基，特徵在於首先於甲氧化鈉(鹼)存在下及於DMAC(二甲基乙醯胺)存在下使式(II)化合物環化，
    Figure 111110764-A0305-02-0025-3
     其中X、Y及A係如以上定義，且R” 係甲基，產生式(III)化合物
    Figure 111110764-A0305-02-0026-4
     其中X、Y及A係如以上定義，且M 係鈉，m 係數字1，且n 係數字1，視情況於DMAC(二甲基乙醯胺)存在下及視情況於作為酸黏合劑之三乙胺存在下及視情況於作為相轉移觸媒之Aliquat 336存在下，與式(IV)化合物反應，
    Figure 111110764-A0305-02-0026-5
     其中R’ 係乙基，q 係數字0或1，且且Hal係氯。
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