TWI579260B - 用於製備順式－烷氧基－取代之螺環狀苯基乙醯基胺基酸酯及順式－烷氧基－取代之螺環狀１ｈ－吡咯啶－２，４－二酮衍生物之方法 - Google Patents

用於製備順式－烷氧基－取代之螺環狀苯基乙醯基胺基酸酯及順式－烷氧基－取代之螺環狀１ｈ－吡咯啶－２，４－二酮衍生物之方法 Download PDF

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Description

用於製備順式-烷氧基-取代之螺環狀苯基乙醯基胺基酸酯及順式-烷氧基-取代之螺環狀1H-吡咯啶-2,4-二酮衍生物之方法
本發明係關於一種用於製備順式-烷氧基-取代之螺環狀苯基乙醯基胺基酸酯及順式-烷氧基-取代之螺環狀1H-吡咯啶-2,4-二酮衍生物之新穎方法，以及在根據本發明製備方法中生產及/或使用的新穎中間物及起始物質。順式-烷氧基-取代之螺環狀苯基乙醯基胺基酸酯是用於合成殺蟲劑/殺蟎劑活性化合物之重要中間物。
順式-烷氧基-取代之螺環狀苯基乙醯基胺基酸酯是例如從WO 04/007448已知。式(I)之順式-烷氧基-取代之螺環狀苯基乙醯基胺基酸酯是得自當式(VI)之順式-胺基酸衍生物 以式(VII)之取代之苯基乙醯基鹵化物乙醯基化 (Chem.Reviews 52,237-416(1953)；Bhattacharya,Indian J.Chem.6,341-5,1968)，或當式(VIII)之順式-胺基酸 是根據Schotten-Baumann(Organikum,VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften,Berlin 1977,p.505)以式(VII)之取代之苯基乙醯基鹵化物乙醯基化 並酯化(Chem.Ind.(London)1568(1968))。
在目前的方法中，該順式-烷氧基-取代之螺環狀苯基乙醯基胺基酸酯(式(IIa)化合物)是用熱氯苯萃取。此溶液在硫酸催化下用甲醇酯化後得到式(I)化合物(式(IIa)化合物之部份酯化)。將未酯化部份回收。因為式(I)化合物在室溫下不是保持溶解在氯苯中，將溶劑氯苯更換成二甲基乙醯胺。
此方法的特別缺點是不滿意的產量及方法之高支出。而且，使用的溶劑氯苯及二甲基乙醯胺(DMAC)是不情願地使用。含DMAC的廢水之處置是與高成本相關。
本發明之目的是提供一種新穎、經濟及生態上有利的方法供選擇性製備順式-烷氧基-取代之螺環狀苯基乙醯基胺基酸酯。具體地說，根據本發明之方法必須可以管理慣用的溶劑。可以使用甲苯、二甲苯、烷類例如正己烷、正庚烷、正辛烷、醚類例如乙醚、二異丙醚、二丁醚、茴香醚、甲基第三丁基醚、甲基第三戊基醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、四氫呋喃或二噁烷、酮類例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丙基酮或甲基異丁基酮(MIBK)、烴類例如戊烷、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、鹵化烴類例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯或鄰-二氯苯、二氯乙烷。較佳是甲苯或二甲苯。特別較佳是二甲苯。
現經發現式(I)化合物之混合物 其中X代表烷基、鹵基、烷氧基、鹵烷基或鹵烷氧基，Y代表氫、烷基、烷氧基、鹵基、鹵烷基或鹵烷氧基，其中只有其中一個X或Y可以代表鹵烷基或鹵烷氧基，A代表C1-C6-烷基，R`代表烷基，R``代表烷基，可得自 當式(IIa)的最初化合物 其中X、Y及A具有上面提到的意義，在鹼存在下轉化成式(IIb)化合物 其中X、Y及A具有上面提到的意義，且M代表鹼金屬離子、鹼土金屬之離子等同物(ion equivalent)、鋁之離子等同物或過渡金屬之離子等同物，或另外代表銨離子其中隨意地一、二、三或全部四個氫原子可經相同或不同的C1-C5-烷基、C1-C5-異烷基或C3-C7-環烷基取代，其各可經氟、氯、溴、氰基、羥基單-或多取代或經一或多個氧或硫原子插入，或另外代表環狀二級或三級脂族或雜脂族銨離子，例如嗎福啉陽離子(morpholinium)、硫嗎福啉陽離子、六氫吡啶陽離子、吡咯啶陽離子、或在各情形下質子化的1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)或1,5-二氮雜二環[4.3.0]十一碳-7-烯(DBU)，或另外代表雜環銨陽離子，例如在各情形下質子化的吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶、2,5-二甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、吡咯、咪唑、喹啉、喹啉、 1,2-二甲基咪唑、1,3-二甲基咪唑鎓甲基磺酸酯，或另外代表鋶離子，或另外代表鹵化鎂陽離子，n代表數字1或2，並與式(III)化合物進一步反應 其中R`具有上面提到的意義，且Hal代表鹵基，得到式(IV)化合物 其中X、Y、A及R'具有上面提到的意義，且這些進一步環化成式(IX)化合物 其中X、Y及A具有上面提到的意義，且這些與式(V)化合物反應 R''-OH (V)其中R''具有上面提到的意義，得到式(I)化合物之混合物。
在式(I)、(I')、(I'')、(IIa)、(IIb)、(III)、(IV)、(V)、(IX)、(X)及(XI)中，X較佳代表氯、溴、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，Y較佳代表氫、氯、溴、甲氧基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基或三氟甲氧基，其中只有其中一個X或Y可以代表三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基，A較佳代表C1-C6-烷基，Hal較佳代表氯、溴、氟、碘，R'較佳代表C1-C6-烷基，R''較佳代表C1-C6-烷基，X特別較佳代表氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基，Y特別較佳代表氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，其中只有其中一個X或Y可以代表三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基，A特別較佳代表C1-C4-烷基，Hal特別較佳代表氯、溴或氟，R'特別較佳代表C1-C4-烷基，R''特別較佳代表C1-C4-烷基，X非常特別較佳代表氯、溴、甲基或三氟甲基(特別是氯、溴或甲 基)，Y非常特別較佳代表氯、溴或甲基(特別是甲基)，A非常特別較佳代表甲基、乙基、丙基、丁基或異丁基(特別是甲基或乙基)，Hal非常特別較佳代表氯或溴，R'非常特別較佳代表甲基、乙基、丙基、丁基或異丁基，R''非常特別較佳代表甲基、乙基、丙基、丁基或異丁基，X最佳代表甲基，Y最佳代表甲基，A最佳代表甲基，Hal最佳代表氯，R'最佳代表甲基或乙基(尤其是乙基)，R''最佳代表甲基或乙基(尤其是甲基)。
在式(IIb)中M較佳代表鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鈣、或代表銨離子，其中隨意地一、二、三或全部四個氫原子可經相同或不同的C1-C5-烷基、C1-C5-異烷基或C3-C7-環烷基取代，其各可經氟、氯、溴、氰基、羥基單-或多取代且n代表數字1或2，M特別較佳代表鋰、鈉、鉀、銫、鎂或鈣且n代表數字1或2，M非常特別較佳代表鋰、鈉、鉀或銫且n代表數字1，M最佳代表鋰且n代表數字1。
上述一般或較佳的基團定義或說明，需要時可以彼此結合，也就是包括各範圍及較佳範圍之間的組合。其同時適用於最終產物、及對應的前驅物及中間物。
在上式提供的符號之定義中，使用集合性用詞其通常代表下面的取代基：鹵基：氟、氯、溴及碘。
烷基：含有1至8個碳原子之飽和的直鏈或支鏈烴基，例如C1-C6-烷基例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基及1-乙基-2-甲基丙基、庚基、辛基。
鹵烷基：含有1至8個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其中在這些基團中的部份或全部氫原子可經上述鹵基取代，例如C1-C3-鹵烷基例如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基及1,1,1-三氟丙-2-基。
圖示1：
根據本發明方法之歷程是經由下面的反應圖示代表：
在圖示1中的氧原子之指標*及**是說明反應之歷程。
取決於醇的種類及醇(式(V)化合物)的量，得到式(I) 的酯混合物(在圖示1中：甲酯及乙酯的比例是10：1)。
而且，已發現式(I')化合物 其中X、Y、A及R''具有上面提到的意義，可得自當式(IIa)的最初化合物 其中X、Y及A具有上面提到的意義，在鹼存在下轉化成式(IIb)化合物 其中X、Y、A、M及n具有上面提到的意義，並與式(III)化合物進一步反應 其中R'具有上面提到的意義，且Hal代表鹵基， 得到式(IV)化合物 其中X、Y、A及R'具有上面提到的意義，這些進一步環化成式(IX)化合物 其中X、Y及A具有上面提到的意義，且這些與式(V)化合物反應R''-OH (V)其中R''具有上面提到的意義，得到式(I')化合物。
圖示2：
根據本發明方法之歷程是經由下面的反應圖示代表：
已知式(I)或(I')化合物可以在稀釋劑存在下及鹼存在下經由分子內縮合而得到式(X)之順式-烷氧基-取代之螺環狀1H-吡咯啶-2,4-二酮衍生物 其中A、X及Y具有上面提到的意義，(WO 04/007448)。
現已發現式(X)化合物 其中A、X及Y具有上面提到的意義，可在單鍋反應中獲得，經由在鹼存在下，將式(IIa)化合物 其中X、Y及A具有上面提到的意義，轉化成式(IIb)化合物 其中X、Y、A、M及n具有上面提到的意義，並與式(III)化合物 其中R'具有上面提到的意義且Hal代表鹵基，在式(XI)的強鹼存在下反應ZLR'' (XI)其中Z代表鹼金屬離子(較佳代表鋰、鈉或鉀，特別較佳是鈉或鉀，非常特別較佳是鈉)，L代表氧或硫(較佳是氧)，R''具有上面提到的意義，較佳是例如醇鹽或硫醇鹽，其可以在固體或液體使用，例如NaOMe在固體形式或以在甲醇中的溶液、NaOEt在固體形式或以在乙醇中的溶液、NaSMe在固體形式或以在甲醇中的溶液、NaSEt在固體形式或以在乙醇中的溶液。
圖示3：
根據本發明方法之歷程是經由下面的反應圖示代表：
訝異地，經由根據本發明之方法，式(X)化合物可以在更簡單的方法中，在單鍋方式下製備，不需要分離中間物，有 更高的純度及更佳的產量。
式(I')及(I)化合物是已知(WO 04/007448)或可以經由其中陳述的方法製備。
式(I'')化合物是新穎的化合物。
式(IIa)化合物是已知(WO 04/007448)或可以經由其中陳述的方法製備。
式(IIb)化合物是新穎的化合物。
式(III)化合物是可得自商業化供應。
式(IV)化合物是新穎的化合物。
式(V)化合物是可得自商業化供應。
式(IX)化合物是新穎的化合物。
式(X)化合物是已知(WO 04/007448)或可以經由其中陳述的方法製備。
式(XI)化合物是可得自商業化供應。
由於用於製備方法之式(IIa)化合物的順式/反式異構物比例，式(I)及(I')及(I'')、(IIb)、(IV)、(IX)及(X)化合物是在順式/反式異構物混合物之形式下獲得，其中在根據本發明之方法中，主要是形成順式-異構物。
本發明方法的特徵是具有高比例的順式異構物之式(IIa)化合物在鹼存在下及在溶劑存在下，轉化成對應的式(IIb)之鹽。將反應混合物共沸乾燥後，式(IIb)化合物與式(III)化合物反應而得到式(IV)中間物。這些環化成式(IX)化合物。
式(IX)化合物可以存在兩種互變異構物形式：
該化合物可以存在為混合物或其純的互變異構物形式。如果需要時，可以使用物理方法例如層析法將混合物分離。
為了清楚起見，以下在各情形中只列出其中一種可能的互變異構物。這並不排除該化合物可以隨意地存在為互變異構物混合物的形式或在各其他互變異構物的形式。
式(IX)化合物是在式(V)的醇存在下，轉化成式(I')或(I)化合物。
當進行根據本發明之方法時，用於製備式(IIb)化合物之反應溫度可以改變。通常，該方法是在20℃及110℃之間的溫度進行，較佳在80℃及85℃之間。也較佳在25℃的溫度。同樣地，較佳在70℃的溫度。
使用的鹼可以是醇鹽，不論是固體或是溶液，例如NaOMe以固體或以在甲醇中的溶液、NaOEt以固體或NaOEt以溶液、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀、鹼土金屬氫氧化物例如氫氧化鈣、鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬醇鹽例如碳酸鈉或碳酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀。在提到的鹼中，鈉可以經鉀取代。較佳是碳酸鈉。也較佳是在甲醇中的30%強度甲醇鈉。同樣地，較佳是氫氧化鈉。
合適作為溶劑使用的是甲苯、二甲苯、烷類例如正己烷、正庚烷、正辛烷、醚類例如乙醚、二異丙醚、二丁醚、茴香醚、甲基第三丁基醚、甲基第三戊基醚、乙二醇二甲醚、二甘 醇二甲醚、四氫呋喃或二噁烷、酮類例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丙基酮或甲基異丁基酮(MIBK)、烴類例如戊烷、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、鹵化烴類例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯或鄰-二氯苯、二氯乙烷。較佳是甲苯或二甲苯。特別較佳是二甲苯。
當進行根據本發明之方法時，用於製備式(IV)化合物之反應溫度可以改變。通常，該方法是在20℃及100℃之間的溫度進行，較佳在65℃及70℃之間。也較佳在70℃。
當進行根據本發明之方法時，式(III)之反應成份通常是使用等莫耳至約兩倍等莫耳量。
該單鍋方法之特徵是具有高比例的順式異構物之式(IIa)化合物在鹼存在下及在溶劑存在下，轉化成對應的式(IIb)之鹽，其與式(III)化合物反應而得到式(IV)化合物。在此反應中，式(IX)化合物是經由環化而形成。這些化合物可以用式(XI)之強鹼解離(親核性加成)而得到式(I'')化合物。
其中X、Y、A、L、Z及R''具有上面提到的意義，並環化而得到式(X)化合物。
還可能式(IV)化合物在強鹼存在下直接反應成式(X)化合物。
式(I'')化合物可以存在下面的互變異構物形式：
該化合物可以存在為混合物或其純的互變異構物形式。如果需要時，可以使用物理方法例如層析法將混合物分離。
為了清楚起見，以下在各情形中只列出其中一種可能的互變異構物。這並不排除該化合物可以隨意地存在為互變異構物混合物的形式或在各其他互變異構物的形式。
當進行根據本發明之單鍋方法時，用於從式(IIa)化合物製備式(X)化合物之反應溫度可以改變。通常，該方法是在20℃及110℃之間的溫度進行，較佳在60℃及85℃之間。也較佳在60℃的溫度。
使用的鹼可以是上述的化合物。
使用的式(XI)之強鹼，可以是例如醇鹽或硫醇鹽，可以作為固體或作為溶液，例如NaOMe在固體形式或以在甲醇中的溶液、NaOEt在固體形式或以在乙醇中的溶液、NaSMe在固體形式或以在甲醇中的溶液、NaSEt在固體形式或以在乙醇中的溶液。較佳是NaOMe以在甲醇中的溶液。
合適作為溶劑使用的是甲苯、二甲苯、烷類例如正己烷、正庚烷、正辛烷、醚類例如乙醚、二異丙醚、二丁醚、茴香醚、甲基第三丁基醚、甲基第三戊基醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、四氫呋喃或二噁烷、酮類例如丙酮、甲基乙基酮、甲 基異丙基酮或甲基異丁基酮(MIBK)、烴類例如戊烷、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、鹵化烴類例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯或鄰-二氯苯、二氯乙烷。較佳是甲苯或二甲苯。特別較佳是二甲苯。
當進行根據本發明之方法時，式(III)之反應成份通常是使用等莫耳至約兩倍等莫耳量。
實例1(完全酯化)
在80-85℃，將25.7克(0.24莫耳)碳酸鈉99%添加至514克(0.59莫耳)順式-N-[(2,5-二甲基)苯基乙醯基]-1-胺基-4-甲氧基環己羧酸(IIa-1)(37%強度在二甲苯中)中。經由共沸蒸餾將水移除。在65℃，加入100克(3.12莫耳)甲醇。經約2小時後，在65-70℃計量加入80.5克(0.72莫耳)氯甲酸乙酯(III-1)97%，形成二氧化碳的廢氣。將反應混合物在70℃再攪拌2小時。在300毫巴及70℃將醇類(乙醇及甲醇)移除。在70℃加入150克(8.33莫耳)的水後，將下面水層分離。在70℃加入100克(5.56莫耳)水及7克(0.08莫耳)碳酸氫鈉後，並將下面水層分離。共沸乾燥後得到標的產物(I-1)在二甲苯中的混合物(甲酯及乙酯)。產物可以在室溫下經由過濾而分離並乾燥。在二甲苯甲醇混合物中，產物(I-1)保持在溶液中。產量是98%理論值，以式(IIa-1)化合物為基準。
實例2(完全酯化)
在25℃，將113.5克(0.63莫耳)在甲醇中的30%甲醇鈉添加至496克(0.61莫耳)順式-N-[(2,5-二甲基)苯基乙醯基]-1-胺基-4-甲氧基環己羧酸(IIa-1)(39%在二甲苯中)中。經2小時後，在65-70℃計量加入87克(0,78莫耳)氯甲酸乙酯(III-1)97%。將反應混合物在70℃再攪拌2小時。在300毫巴及70℃將醇類(乙醇及甲醇)移除。在70℃加入150克(8.33莫耳)的水後，將下面水層分離。在70℃加入100克(5.56莫耳)水及5克(0.06莫耳)碳酸氫鈉後，並將下面水層分離。共沸乾燥後得到標的產物(I-1)在二甲苯中的混合物(甲酯及乙酯)。產物可以在室溫下經由過濾而分離並乾燥。在二甲苯/甲醇混合物中，產物(I-1)保持在溶液中。產量是98%理論值，以式(IIa-1)化合物為基準。
實例3(部份酯化)
將0.59莫耳的式IIa-1化合物先添加至566克(4.90莫耳)氯苯中。計量加入71.6克(2.24莫耳)甲醇及7.1克(0.07莫耳)硫酸96%用於酯化。將混合物加熱至70℃並在70℃攪拌4小時。然後將混合物冷卻至40℃並加入25.4克(0.30莫耳)碳酸氫鈉，並釋出CO2。加入368.9克水，並將反應混合物在60℃攪拌約半小時。將在氯苯中的下面產物層(式(I-1)之甲酯)分離。因為式(I-1)化合物在室溫下不保持溶解，將氯苯更換成二甲基乙醯胺。
上面水層含有未酯化的式(IIa-1)化合物，將其回收並酯化。產量是89%理論值，以式(IIa-1)化合物為基準。
實例4(完全酯化)
在70℃，將40克(0.32莫耳)的32%強度氫氧化鈉水溶液添加至400克(0.5莫耳)順式-N-[(2,5-二甲基)苯基乙醯基]-1-胺基-4-甲氧基環己羧酸(IIa-1)(39.9%在二甲苯中)中。經由共沸蒸餾將水移除。在70℃，加入31克(0.95莫耳)甲醇。經約2小時後，在70℃計量加入52克(0.55莫耳)氯甲酸甲酯(III-2)99%，並形成二氧化碳廢氣。將反應混合物在70℃再攪拌2小時。在300毫巴及70℃將醇類(乙醇及甲醇)移除。在70℃加入120克(6.7莫耳)水後，將下面水層分離。在70℃加入80克(4.4莫耳)水及45克(0.36莫耳)的32%強度氫氧化鈉水溶液後，將下面水層分離。共沸乾燥後得到在二甲苯中的標的產物(I'-1)(甲酯)。產物可以在20℃經由過濾而分離並乾燥。在二甲苯/甲醇混合物中，產物保持在溶液中。產量是92%理論值，以式(IIa-1)化合物為基準。
實例5
將27.012克(0.150莫耳)在甲醇中的30% NaOMe添加至530.037克(0.500莫耳)在二甲苯中的30.1%式IIa-1化合物中。在60℃及100毫巴的減壓下將甲醇蒸餾。在60℃逐滴加入52.498克(0.550莫耳)氯甲酸甲酯(III-2)99%歷時1-2小時，並將混合物在60℃攪拌0.5小時。從反應混合物得到式(IX-1)化合物之粗產物。13C-NMR(CD3CN,1.30ppm)：δ=181.9(O-C=O),162.8(N=C-O),135.1(PheC-CH2),133.1(PheC-CH3),132.0(Phe-C-H),77.6(H-C-OMe),68.7(=N-C-C=O),56.3(O-CH3),34.5(N=C-CH2-Phe),32.2(CH2-CH2-C-N=),27.6(MeO-CH-CH2),20.3(Phe-CH3)ppm。 由於與反應混合物的其他成份之強烈重疊，苯基的四個訊號無法指定。
實例6
將7.012克(0.150莫耳)在甲醇中的30% NaOMe添加至530.037克(0.500莫耳)在二甲苯中的30.1%式IIa-1化合物中。在60℃及100毫巴的減壓下將甲醇蒸餾。在60℃逐滴加入52.498克(0.550莫耳)氯甲酸甲酯(III-2)99%歷時1-2小時，並將混合物在60℃攪拌0.5小時。
移除過量的氯甲酸甲酯及殘留的醇。然後計量加入99克(0.550莫耳)在MeOH中的30% NaOMe，並將混合物在60℃攪拌1小時。此得到烯醇(X-1)。

Claims (19)

  1. 一種用於製備式(I)化合物之方法， 其中X代表烷基、鹵基、烷氧基、鹵烷基或鹵烷氧基，Y代表氫、烷基、烷氧基、鹵基、鹵烷基或鹵烷氧基，其中只有其中一個X或Y可以代表鹵烷基或鹵烷氧基，A代表C1-C6-烷基，R`代表烷基，R``代表烷基，其特徵是先將式(IIa)化合物 其中X、Y及A具有上面提到的意義，在鹼存在下轉化成式(IIb)化合物 其中X、Y及A具有上面提到的意義，且M代表鹼金屬離子、鹼土金屬之離子等同物、鋁之離子等同物或過渡金屬之離子等同物，或另外代表銨離子其中隨意地一、二、三或全部四個氫原子可經相同或不同的C1-C5-烷基、C1-C5-異烷基或C3-C7-環烷基取代，其各可經氟、氯、溴、氰基、羥基單-或多取代或經一或多個氧或硫原子插入，或另外代表環狀二級或三級脂族或雜脂族銨離子，例如嗎福啉陽離子(morpholinium)、硫嗎福啉陽離子、六氫吡啶陽離子、吡咯啶陽離子、或在各情形下質子化的1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)或1,5-二氮雜二環[4.3.0]十一碳-7-烯(DBU)，或另外代表雜環銨陽離子，例如在各情形下質子化的吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶、2,5-二甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、吡咯、咪唑、喹啉、喹啉、1,2-二甲基咪唑、1,3-二甲基咪唑鎓甲基磺酸酯，或另外代表鋶離子，或另外代表鹵化鎂陽離子，n代表數字1或2，並與式(III)化合物進一步反應 其中R`具有上面提到的意義，且Hal代表鹵基，得到式(IV)化合物 其中X、Y、A及R'具有上面提到的意義，且這些進一步環化成式(IX)化合物 其中X、Y及A具有上面提到的意義，且這些與式(V)化合物反應R''-OH(V)其中R''具有上面提到的意義。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中X代表氯、溴、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，Y代表氫、氯、溴、甲氧基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基或三氟甲氧基，其中只有其中一個X或Y可以代表三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基，A代表C1-C6-烷基， Hal代表氯、溴、氟、碘，R'代表C1-C6-烷基，R''代表C1-C6-烷基。
  3. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中X代表氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基，Y代表氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，其中只有其中一個X或Y可以代表三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基，A代表C1-C4-烷基，Hal代表氯、溴或氟，R'代表C1-C4-烷基，R''代表C1-C4-烷基。
  4. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中X代表氯、溴、甲基或三氟甲基，Y代表氯、溴或甲基，A代表甲基、乙基、丙基、丁基或異丁基，Hal代表氯或溴，R'代表甲基、乙基、丙基、丁基或異丁基，R''代表甲基、乙基、丙基、丁基或異丁基。
  5. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中X代表甲基，Y代表甲基，A代表甲基， Hal代表氯，R'代表甲基或乙基，R''代表甲基或乙基。
  6. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中X代表甲基，Y代表甲基，A代表甲基，Hal代表氯，R'代表乙基，R''代表甲基。
  7. 根據申請專利範圍第1、2、3、4、5或6項中任一項之方法，其中M代表鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鈣、或代表銨離子，其中隨意地一、二、三或全部四個氫原子可經相同或不同的C1-C5-烷基、C1-C5-異烷基或C3-C7-環烷基取代，其各可經氟、氯、溴、氰基、羥基單-或多取代，且n代表數字1或2。
  8. 根據申請專利範圍第1、2、3、4、5或6項中任一項之方法，其中M代表鋰、鈉、鉀、銫、鎂或鈣，且n代表數字1或2。
  9. 根據申請專利範圍第1、2、3、4、5或6項中任一項之方法，其中M代表鋰、鈉、鉀或銫，且 n代表數字1。
  10. 根據申請專利範圍第1、2、3、4、5或6項中任一項之方法，其中M代表鈉，且n代表數字1。
  11. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中使用的鹼是碳酸鈉。
  12. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中使用的鹼是甲醇鈉。
  13. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中使用的鹼是氫氧化鈉。
  14. 一種式(IIb)化合物， 其中X、Y、A、M及n具有上面提到的意義。
  15. 一種式(IV)化合物， 其中X、Y、A及R'具有申請專利範圍第1項的意義。
  16. 一種式(IX)化合物， 其中X、Y及A具有申請專利範圍第1項的意義。
  17. 一種用於製備式(I')化合物之方法， 其中X、Y、A及R''具有上面提到的意義，其特徵是先將式(IIa)化合物 其中X、Y及A具有上面提到的意義，在鹼存在下轉化成式(IIb)化合物 其中X、Y、A、M及n具有上面提到的意義，並與式(III)化合物進一步反應 其中R'具有上面提到的意義， 且Hal代表鹵基，得到式(IV)化合物 其中X、Y、A及R'具有上面提到的意義，且這些進一步環化成式(IX)化合物 其中X、Y及A具有上面提到的意義，且這些與式(V)化合物反應R''-OH(V)其中R''具有上面提到的意義。
  18. 一種用於製備式(X)化合物之方法， 其中A、X及Y具有上面提到的意義，其特徵是在單鍋反應中，將式(IIa)化合物 其中X、Y及A具有上面提到的意義，在鹼存在下，轉化成式(IIb)化合物 其中X、Y、A、M及n具有上面提到的意義，並與式(III)化合物 其中R'具有上面提到的意義且Hal代表鹵基，在強鹼存在下反應ZLR''(XI)其中Z代表鹼金屬離子，L代表氧或硫， R''具有上面提到的意義。
  19. 根據申請專利範圍第18項之方法，其中使用的鹼及強鹼是甲醇鈉。
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