KR20140140045A - 시스-알콕시-치환된 스피로시클릭 페닐아세틸아미노산 에스테르 및 시스-알콕시-치환된 스피로시클릭 1h-피롤리딘-2,4-디온 유도체의 제조 방법 - Google Patents

시스-알콕시-치환된 스피로시클릭 페닐아세틸아미노산 에스테르 및 시스-알콕시-치환된 스피로시클릭 1h-피롤리딘-2,4-디온 유도체의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20140140045A
KR20140140045A KR1020147026703A KR20147026703A KR20140140045A KR 20140140045 A KR20140140045 A KR 20140140045A KR 1020147026703 A KR1020147026703 A KR 1020147026703A KR 20147026703 A KR20147026703 A KR 20147026703A KR 20140140045 A KR20140140045 A KR 20140140045A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
methyl
compound
alkyl
rti
Prior art date
Application number
KR1020147026703A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102057491B1 (ko
Inventor
타라네 파리다
베른트 마이왈트
마틴 리트만
빈프리트 에첼
Original Assignee
바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하
바이엘 크롭사이언스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하, 바이엘 크롭사이언스 아게 filed Critical 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하
Publication of KR20140140045A publication Critical patent/KR20140140045A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102057491B1 publication Critical patent/KR102057491B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/52—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/54—Spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

본 발명은 시스-알콕시-치환된 스피로시클릭 페닐아세틸아미노산 에스테르 및 시스-알콕시-치환된 스피로시클릭 1H-피롤리딘-2,4-디온 유도체를 제조하기 위한 신규 방법, 및 또한 본 발명의 방법에서 제조 및/또는 사용되는 신규 중간체 및 출발 물질에 관한 것이다.

Description

시스-알콕시-치환된 스피로시클릭 페닐아세틸아미노산 에스테르 및 시스-알콕시-치환된 스피로시클릭 1H-피롤리딘-2,4-디온 유도체의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING CIS-ALKOXY-SUBSTITUTED SPIROCYCLIC PHENYLACETYLAMINO ACID ESTERS AND CIS-ALKOXY-SUBSTITUTED SPIROCYCLIC 1-H-PYRROLIDINE-2,4-DIONE DERIVATIVES}
본 발명은 시스-알콕시-치환된 스피로시클릭 페닐아세틸아미노산 에스테르 및 시스-알콕시-치환된 스피로시클릭 1H-피롤리딘-2,4-디온 유도체를 제조하기 위한 신규 방법 및 또한 본 발명에 따른 방법에서 제조 및/또는 사용되는 신규 중간체 및 출발 물질에 관한 것이다. 시스-알콕시-치환된 스피로시클릭 페닐아세틸아미노산 에스테르는 살곤충/살응애 활성 화합물의 합성을 위한 중요한 중간체이다.
시스-알콕시-치환된 스피로시클릭 페닐아세틸아미노산 에스테르는, 예를 들어, WO 04/007448로부터 공지되어 있다. 화학식 I의 시스-알콕시-치환된 스피로시클릭 페닐아세틸아미노산 에스테르는, 화학식 VI의 시스-아미노산 유도체를 화학식 VII의 치환된 페닐아세틸 할라이드로 아실화할 때 (문헌 [Chem. Reviews 52, 237-416 (1953); Bhattacharya, Indian J. Chem. 6, 341-5, 1968]), 또는 쇼텐-바우만(Schotten-Baumann)에 따라 화학식 VIII의 시스-아미노산을 화학식 VII의 치환된 페닐아세틸 할라이드로 아실화하고 (문헌 [Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1977, p. 505]), 에스테르화할 때 (문헌 [Chem. Ind. (London) 1568 (1968)]) 수득된다.
<화학식 VI>
Figure pct00001
<화학식 VII>
Figure pct00002
<화학식 VIII>
Figure pct00003
<화학식 VII>
Figure pct00004
현행 방법에서는, 시스-알콕시-치환된 스피로시클릭 페닐아세틸아미노산 (화학식 IIa의 화합물)이 고온 클로로벤젠으로 추출된다. 이 용액은 황산 촉매작용 하에 메탄올에 의해 에스테르화되어 화학식 I의 화합물을 제공한다 (화학식 IIa의 화합물의 부분적 에스테르화). 에스테르화되지 않은 부분은 재순환된다. 화학식 I의 화합물은 실온에서는 클로로벤젠에 용해되지 않기 때문에, 용매 클로로벤젠이 디메틸아세트아미드에 의해 대체된다.
이 방법의 특정 단점은 공정의 불만족스러운 수율 및 높은 비용이다. 더욱이, 사용되는 용매 클로로벤젠 및 디메틸아세트아미드 (DMAC)는 어쩔 수 없이 사용된다. DMAC-함유 폐수의 폐기는 높은 지출과 결부된다.
본 발명의 목적은 시스-알콕시-치환된 스피로시클릭 페닐아세틸아미노산 에스테르의 선택적 제조를 위한 신규하고, 경제적이며, 생태학적으로 바람직한 방법을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명에 따른 방법은 통상의 용매로 처리될 수 있어야 한다. 톨루엔, 크실렌, 알칸, 예컨대 n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 아니솔, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 글리콜 디메틸 에테르, 디글리콜 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소프로필 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK), 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 벤젠, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 클로로벤젠 또는 o-디클로로벤젠, 디클로로에탄이 사용될 수 있다. 톨루엔 또는 크실렌이 바람직하다. 크실렌이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 혼합물은, 처음에 화학식 IIa의 화합물을 염기의 존재 하에 화학식 IIb의 화합물로 전환시키고, 추가로 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제공하고, 이를 화학식 IX의 화합물로 추가로 고리화시키고, 이를 그 일부에 대해 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물의 혼합물을 제공함으로써 수득된다는 것을 이제 발견하였다.
<화학식 I>
Figure pct00005
상기 식에서,
X는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 또는 할로알콕시를 나타내고,
Y는 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬 또는 할로알콕시를 나타내고, 여기서 라디칼 X 또는 Y 중 단 하나만 할로알킬 또는 할로알콕시를 나타낼 수 있고,
A는 C1-C6-알킬을 나타내고,
R'은 알킬을 나타내고,
R"은 알킬을 나타낸다.
<화학식 IIa>
Figure pct00006
상기 식에서, X, Y 및 A는 상기 언급된 의미를 갖는다.
<화학식 IIb>
Figure pct00007
상기 식에서, X, Y 및 A는 상기 언급된 의미를 갖고,
M은 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속의 이온 등가물, 알루미늄의 이온 등가물 또는 전이 금속의 이온 등가물을 나타내거나, 또는 추가로
암모늄 이온을 나타내고, 여기서 임의로는 수소 원자 1개, 2개, 3개 또는 4개 모두가 C1-C5-알킬, C1-C5-이소알킬 또는 C3-C7-시클로알킬 기로부터의 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 대체될 수 있고, 이들 각각은 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, 히드록시에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있거나 또는 이에는 1개 이상의 산소 또는 황 원자가 개재될 수 있거나, 또는 추가로
시클릭 2급 또는 3급 지방족 또는 헤테로지방족 암모늄 이온, 예를 들어 모르폴리늄, 티오모르폴리늄, 피페리디늄, 피롤리디늄, 또는 각 경우에 양성자화 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 또는 1,5-디아자비시클로[4.3.0]운데스-7-엔 (DBU)을 나타내거나, 또는 추가로
헤테로시클릭 암모늄 양이온, 예를 들어 각 경우에 양성자화 피리딘, 2-메틸피리딘, 3-메틸피리딘, 4-메틸피리딘, 2,4-디메틸피리딘, 2,5-디메틸피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 5-에틸-2-메틸피리딘, 피롤, 이미다졸, 퀴놀린, 퀴녹살린, 1,2-디메틸이미다졸, 1,3-디메틸이미다졸륨 메틸술페이트를 나타내거나, 또는 추가로
술포늄 이온을 나타내거나, 또는 추가로
마그네슘 할로겐화물 양이온을 나타내고,
n은 1 또는 2의 수를 나타낸다.
<화학식 III>
Figure pct00008
상기 식에서, R'은 상기 제공된 의미를 갖고, Hal은 할로겐을 나타낸다.
<화학식 IV>
Figure pct00009
상기 식에서, X, Y, A 및 R'은 상기 언급된 의미를 갖는다.
<화학식 IX>
Figure pct00010
상기 식에서, X, Y 및 A는 상기 제공된 의미를 갖는다.
<화학식 V>
Figure pct00011
상기 식에서, R"은 상기 제공된 의미를 갖는다.
화학식 I, I', I", IIa, IIb, III, IV, V, IX, X 및 XI에서, X는 바람직하게는 염소, 브로민, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고,
Y는 바람직하게는 수소, 염소, 브로민, 메톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고, 여기서 라디칼 X 또는 Y 중 단 하나만 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시를 나타낼 수 있고,
A는 바람직하게는 C1-C6-알킬을 나타내고,
Hal은 바람직하게는 염소, 브로민, 플루오린, 아이오딘을 나타내고,
R'은 바람직하게는 C1-C6-알킬을 나타내고,
R"은 바람직하게는 C1-C6-알킬을 나타내고,
X는 특히 바람직하게는 염소, 브로민, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시를 나타내고,
Y는 특히 바람직하게는 염소, 브로민, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고, 여기서 라디칼 X 또는 Y 중 단 하나만 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시를 나타낼 수 있고,
A는 특히 바람직하게는 C1-C4-알킬을 나타내고,
Hal은 특히 바람직하게는 염소, 브로민 또는 플루오린을 나타내고,
R'은 특히 바람직하게는 C1-C4-알킬을 나타내고,
R"은 특히 바람직하게는 C1-C4-알킬을 나타내고,
X는 매우 특히 바람직하게는 염소, 브로민, 메틸 또는 트리플루오로메틸 (특히 염소, 브로민 또는 메틸)을 나타내고,
Y는 매우 특히 바람직하게는 염소, 브로민 또는 메틸 (특히 메틸)을 나타내고,
A는 매우 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 이소부틸 (특히 메틸 또는 에틸)을 나타내고,
Hal은 매우 특히 바람직하게는 염소 또는 브로민을 나타내고,
R'은 매우 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 이소부틸을 나타내고,
R"은 매우 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 이소부틸을 나타내고,
X는 가장 바람직하게는 메틸을 나타내고,
Y는 가장 바람직하게는 메틸을 나타내고,
A는 가장 바람직하게는 메틸을 나타내고,
Hal은 가장 바람직하게는 염소를 나타내고,
R'은 가장 바람직하게는 메틸 또는 에틸 (특히 에틸)을 나타내고,
R"은 가장 바람직하게는 메틸 또는 에틸 (특히 메틸)을 나타낸다.
화학식 IIb에서,
M은 바람직하게는 리튬, 소듐, 칼륨, 세슘, 마그네슘, 칼슘을 나타내거나, 또는 암모늄 이온을 나타내고, 암모늄 이온에서 임의로는 수소 원자 1개, 2개, 3개 또는 4개 모두가 C1-C5-알킬, C1-C5-이소알킬 또는 C3-C7-시클로알킬 기로부터의 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 대체될 수 있고, 이들 각각은 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, 히드록시에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고, n은 1 또는 2의 수를 나타내고,
M은 특히 바람직하게는 리튬, 소듐, 칼륨, 세슘, 마그네슘 또는 칼슘을 나타내고, n은 1 또는 2의 수를 나타내고,
M은 매우 특히 바람직하게는 리튬, 소듐, 칼륨 또는 세슘을 나타내고, n은 1의 수를 나타내고,
M은 가장 바람직하게는 소듐을 나타내고, n은 1의 수를 나타낸다.
상기 언급된 일반적인 또는 바람직한 라디칼 정의 또는 설명은 바람직한 경우 서로 조합될 수 있으며, 즉 각각의 범위 및 바람직한 범위 간의 조합이 포함된다. 이는 최종 생성물 및 상응하게는 전구체 및 중간체 모두에 적용된다.
상기 화학식에서 제공된 기호의 정의에서, 하기 치환기들을 일반적으로 대표하는 집합적 용어가 사용되었다.
할로겐: 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘.
알킬: 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소, 예를 들어 C1-C6-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필; 헵틸, 옥틸
할로알킬: 기들 내의 수소 원자 중 일부 또는 전부가 상기 언급된 바와 같은 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 기, 예를 들어 C1-C3-할로알킬, 예컨대 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일.
반응식 1:
본 발명에 따른 방법의 과정은 하기 반응식에 의해 나타내어진다.
Figure pct00012
Figure pct00013
반응식 1의 산소 원자에서의 표시 * 및 **은 반응의 과정을 설명하는 것이다.
알콜의 유형 및 알콜의 양에 따라 (화학식 V의 화합물), 화학식 I의 에스테르 혼합물이 수득된다 (반응식 1에서: 메틸 에스테르 및 에틸 에스테르의 비율 10:1).
또한, 화학식 I'의 화합물은, 처음에 화학식 IIa의 화합물을 염기의 존재 하에 화학식 IIb의 화합물로 전환시키고, 추가로 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제공하고, 이를 화학식 IX의 화합물로 추가로 고리화시키고, 이를 그 일부에 대해 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I'의 화합물을 제공함으로써 수득된다는 것을 발견하였다.
<화학식 I'>
Figure pct00014
상기 식에서, X, Y, A 및 R"은 상기 제공된 의미를 갖는다.
<화학식 IIa>
Figure pct00015
상기 식에서, X, Y 및 A는 상기 언급된 의미를 갖는다.
<화학식 IIb>
Figure pct00016
상기 식에서, X, Y, A, M 및 n은 상기 언급된 의미를 갖는다.
<화학식 III>
Figure pct00017
상기 식에서, R'은 상기 제공된 의미를 갖고, Hal은 할로겐을 나타낸다.
<화학식 IV>
Figure pct00018
상기 식에서, X, Y, A 및 R'은 상기 언급된 의미를 갖는다.
<화학식 IX>
Figure pct00019
상기 식에서, X, Y 및 A는 상기 제공된 의미를 갖는다.
<화학식 V>
Figure pct00020
상기 식에서, R"은 상기 제공된 의미를 갖는다.
반응식 2:
본 발명에 따른 방법의 과정은 하기 반응식에 의해 나타내어진다.
Figure pct00021
화학식 I 또는 I'의 화합물이 희석제의 존재 하에 및 염기의 존재 하에 분자내 축합되어 화학식 X의 시스-알콕시-치환된 스피로시클릭 1H-피롤리딘-2,4-디온 유도체를 제공한다는 것은 공지되어 있다 (WO 04/007448).
<화학식 X>
Figure pct00022
상기 식에서, A, X 및 Y는 상기 제공된 의미를 갖는다.
화학식 IIa의 화합물을 염기의 존재 하에 화학식 IIb의 화합물로 전환시키고, 화학식 XI의 강염기의 존재 하에 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 X의 화합물이 원-포트 반응으로 수득된다는 것을 이제 발견하였다.
<화학식 X>
Figure pct00023
상기 식에서, A, X 및 Y는 상기 제공된 의미를 갖는다.
<화학식 IIa>
Figure pct00024
상기 식에서, X, Y 및 A는 상기 언급된 의미를 갖는다.
<화학식 IIb>
Figure pct00025
상기 식에서, X, Y, A, M 및 n은 상기 언급된 의미를 갖는다.
<화학식 III>
Figure pct00026
상기 식에서, R'은 상기 제공된 의미를 갖고, Hal은 할로겐을 나타낸다.
<화학식 XI>
Figure pct00027
상기 식에서,
Z는 알칼리 금속 이온를 나타내고 (바람직하게는 리튬, 소듐 또는 칼륨, 특히 바람직하게는 소듐 또는 칼륨, 매우 특히 바람직하게는 소듐을 나타냄),
L은 산소 또는 황 (바람직하게는 산소)을 나타내고,
R"은 상기 제공된 의미를 가지며,
바람직하게는, 예를 들어, 고체로서 또는 용액으로서 사용될 수 있는 알콕시드 또는 티올레이트, 예를 들어 고체 형태로서의 또는 메탄올 중 용액으로서의 NaOMe, 고체 형태로서의 또는 에탄올 중 용액으로서의 NaOEt, 고체 형태로서의 또는 메탄올 중 용액으로서의 NaSMe, 고체 형태로서의 또는 에탄올 중 용액으로서의 NaSEt이다.
반응식 3:
본 발명에 따른 방법의 과정은 하기 반응식에 의해 나타내어진다.
Figure pct00028
놀랍게도, 본 발명에 따른 방법에 의해, 화학식 X의 화합물이 보다 단순한 방식으로, 원-포트 방법으로, 중간체의 단리 없이, 보다 높은 순도로 및 보다 우수한 수율로 제조될 수 있다.
화학식 I' 및 I의 화합물은 공지되어 있거나 (WO 04/007448) 또는 그 가운데에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I"의 화합물은 신규하다.
화학식 IIa의 화합물은 공지되어 있거나 (WO 04/007448) 또는 그 가운데에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 IIb의 화합물은 신규하다.
화학식 III의 화합물은 상업적으로 입수가능하다.
화학식 IV의 화합물은 신규하다.
화학식 V의 화합물은 상업적으로 입수가능하다.
화학식 IX의 화합물은 신규하다.
화학식 X의 화합물은 공지되어 있거나 (WO 04/007448) 또는 그 가운데에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 XI의 화합물은 상업적으로 입수가능하다.
제조 방법에 사용되는 화학식 IIa의 화합물의 시스/트랜스 이성질체 비율로 인해 화학식 I 및 I' 및 I", IIb, IV, IX 및 X의 화합물이 시스/트랜스 이성질체 혼합물의 형태로 수득되며, 본 발명에 따른 방법에서는 주로 시스-이성질체가 형성된다.
상기 방법은 고 비율의 시스 이성질체를 갖는 화학식 IIa의 화합물이 염기의 존재 하에 및 용매의 존재 하에 화학식 IIb의 상응하는 염으로 전환되는 것을 특징으로 한다. 반응 혼합물의 공비 건조 후에, 화학식 IIb의 화합물이 화학식 III의 화합물과 반응하여 화학식 IV의 중간체를 제공한다. 이는 화학식 IX의 화합물로 고리화된다.
화학식 IX의 화합물은 2개의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다.
Figure pct00029
화합물은 혼합물로서 또는 그의 순수한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 혼합물은, 원하는 경우에, 물리적 방법, 예를 들어 크로마토그래피 방법의 이용으로 분리될 수 있다.
명료함을 위해, 각 경우에 가능한 호변이성질체 중 단 한가지만 하기에 나타낸다. 이는 화합물이 호변이성질체 혼합물의 형태로 또는 각각의 다른 호변이성질체 형태로 임의적으로 존재할 수 있다는 것을 배제하지 않는다.
화학식 IX의 화합물은 화학식 V의 알콜의 존재 하에 화학식 I 또는 I'의 화합물로 전환된다.
본 발명에 따른 방법을 수행할 때, 화학식 IIb의 화합물을 제조하기 위한 반응 온도는 다양할 수 있다. 일반적으로, 방법은 20℃ 내지 110℃, 바람직하게는 80℃ 내지 85℃의 온도에서 수행된다. 25℃의 온도가 또한 바람직하다. 마찬가지로, 70℃의 온도가 바람직하다.
사용되는 염기는 고체로서의 또는 용액으로서의 알콕시드, 예를 들어 고체로서의 또는 메탄올 중 용액으로서의 NaOMe, 고체로서의 NaOEt 또는 용액으로서의 NaOEt, 중탄산나트륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 수산화칼슘, 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 소듐 tert-부톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드일 수 있다. 언급된 염기에서, 나트륨은 칼륨에 의해 대체될 수 있다. 바람직하게는 탄산나트륨이다. 바람직하게는 또한 메탄올 중 30% 농도 소듐 메톡시드이다. 마찬가지로, 바람직하게는 수산화나트륨이다.
용매로서 사용하기에 적합한 것은 톨루엔, 크실렌, 알칸, 예컨대 n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 아니솔, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 글리콜 디메틸 에테르, 디글리콜 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소프로필 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK), 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 벤젠, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 클로로벤젠 또는 o-디클로로벤젠, 디클로로에탄이다. 바람직하게는 톨루엔 또는 크실렌이다. 특히 바람직하게는 크실렌이다.
본 발명에 따른 방법을 수행할 때, 화학식 IV의 화합물을 제조하기 위한 반응 온도는 다양할 수 있다. 일반적으로, 방법은 20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 65℃ 내지 70℃, 바람직하게는 또한 70℃의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법을 수행할 때, 화학식 III의 반응 성분은 일반적으로 등몰량 내지 등몰량의 약 2배로 사용된다.
원-포트 방법은 고 비율의 시스-이성질체를 갖는 화학식 IIa의 화합물이 염기의 존재 하에 및 용매의 존재 하에 화학식 IIb의 상응하는 염으로 전환되고, 이것이 화학식 III의 화합물과 반응하여 화학식 IV의 화합물을 제공하는 것을 특징으로 한다. 이 반응에서, 화학식 IX의 화합물은 고리화에 의해 형성된다. 이들 화합물은 화학식 XI의 강염기에 의해 절단되어 (친핵성 첨가), 화학식 I"의 화합물을 제공하고, 화학식 X의 화합물로 고리화될 수 있다.
<화학식 I">
Figure pct00030
상기 식에서, X, Y, A, L, Z 및 R"은 상기 제공된 의미를 갖는다.
화학식 IV의 화합물을 강염기의 존재 하에 화학식 X의 화합물로 직접 반응시키는 것 또한 가능하다.
화학식 I"의 화합물은 하기 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다.
Figure pct00031
화합물은 혼합물로서 또는 그의 순수한 호변이성질체 형태로서 존재할 수 있다. 혼합물은, 원하는 경우에, 물리적 방법, 예를 들어 크로마토그래피 방법의 이용으로 분리될 수 있다.
명료함을 위해, 각 경우에 가능한 호변이성질체 중 단 한가지만 하기에 나타낸다. 이는 화합물이 호변이성질체 혼합물의 형태로 또는 각각의 다른 호변이성질체 형태로 임의적으로 존재할 수 있다는 것을 배제하지 않는다.
본 발명에 따른 원-포트 방법을 수행할 때, 화학식 IIa의 화합물로부터 화학식 X의 화합물을 제조하기 위한 반응 온도는 다양할 수 있다. 일반적으로, 방법은 20℃ 내지 110℃, 바람직하게는 60℃ 내지 85℃의 온도에서 수행된다. 60℃의 온도가 바람직하다.
사용되는 염기는 상기에 언급된 화합물일 수 있다.
사용되는 화학식 XI의 강염기는, 예를 들어, 고체로서의 또는 용액으로서의 알콕시드 또는 티올레이트, 예를 들어 고체 형태로서의 또는 메탄올 중 용액으로서의 NaOMe, 고체 형태로서의 또는 에탄올 중 용액으로서의 NaOEt, 고체 형태로서의 또는 메탄올 중 용액으로서의 NaSMe, 고체 형태로서의 또는 에탄올 중 용액으로서의 NaSEt일 수 있다. 바람직하게는 메탄올 중 용액으로서의 NaOMe이다.
용매로서 사용하기에 적합한 것은 톨루엔, 크실렌, 알칸, 예컨대 n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 아니솔, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 글리콜 디메틸 에테르, 디글리콜 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소프로필 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK), 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 벤젠, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 클로로벤젠 또는 o-디클로로벤젠, 디클로로에탄이다. 바람직하게는 톨루엔 또는 크실렌이다. 특히 바람직하게는 크실렌이다.
본 발명에 따른 방법을 수행할 때, 화학식 III의 반응 성분은 일반적으로 등몰량 내지 등몰량의 약 2배로 사용된다.
제조 실시예:
실시예 1 (완전한 에스테르화)
80-85℃에서, 탄산나트륨 99% 25.7 g (0.24 mol)을 시스-N-[(2,5-디메틸)페닐아세틸]-1-아미노-4-메톡시시클로헥산카르복실산 (IIa-1) (크실렌 중 37% 농도) 514 g (0.59 mol)에 첨가하였다. 물을 공비 증류에 의해 제거하였다. 65℃에서, 메탄올 100 g (3.12 mol)을 첨가하였다. 약 2 시간의 기간에 걸쳐, 에틸 클로로포르메이트 (III-1) 97% 80.5 g (0.72 mol)을 65-70℃에서 계량 투입하였고, 이때 이산화탄소가 폐기 기체로서 형성되었다. 반응 혼합물을 70℃에서 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 알콜 (에탄올 및 메탄올)을 300 mbar 및 70℃에서 제거하였다. 70℃의 물 150 g (8.33 mol)을 첨가한 후에, 하부 수성 상을 분리해냈다. 물 100 g (5.56 mol) 및 중탄산나트륨 7 g (0.08 mol)을 70℃에서 첨가하고, 하부 수성 상을 분리해냈다. 공비 건조시켜 크실렌 중 혼합물 (메틸 및 에틸 에스테르)로서의 목적 생성물 (I-1)을 수득하였다. 생성물은 실온에서 여과 및 건조에 의해 단리될 수 있었다. 크실렌/메탄올 혼합물에서, 생성물 (I-1)은 용액으로 남아 있었다. 수율은 화학식 IIa-1의 화합물을 기준으로 이론치의 98%였다.
실시예 2 (완전한 에스테르화)
25℃에서, 메탄올 중 30% 소듐 메톡시드 113.5 g (0.63 mol)을 시스-N-[(2,5-디메틸)페닐아세틸]-1-아미노-4-메톡시시클로헥산카르복실산 (IIa-1) (크실렌 중 39%) 496 g (0.61 mol)에 첨가하였다. 2 시간의 기간에 걸쳐, 에틸 클로로포르메이트 (III-1) 97% 87 g (0.78 mol)을 65-70℃에서 계량 투입하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 알콜 (에탄올 및 메탄올)을 300 mbar 및 70℃에서 제거하였다. 70℃의 물 150 g (8.33 mol)을 첨가한 후에, 하부 수성 상을 분리해냈다. 물 100 g (5.56 mol) 및 중탄산나트륨 5 g (0.06 mol)을 70℃에서 첨가하고, 하부 수성 상을 분리해냈다. 공비 건조시켜 크실렌 중 혼합물 (메틸 및 에틸 에스테르)로서의 목적 생성물 (I-1)을 수득하였다. 생성물은 실온에서 여과 및 건조에 의해 단리될 수 있었다. 크실렌/메탄올 혼합물에서, 생성물 (I-1)은 용액으로 남아 있었다. 수율은 화학식 IIa-1의 화합물을 기준으로 이론치의 98%였다.
실시예 3 (부분적 에스테르화)
화학식 IIa-1의 화합물 0.59 mol을 처음에 클로로벤젠 566 g (4.90 mol)에 공급하였다. 메탄올 71.6 g (2.24 mol) 및 황산 96% 7.1 g (0.07 mol)을 에스테르화를 위해 계량 투입하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고, 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 40℃로 냉각시키고, 중탄산나트륨 25.4 g (0.30 mol)을 첨가하였고, 이때 CO2가 방출되었다. 물 368.9 g을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 약 30 분 동안 교반하였다. 클로로벤젠 중의 하부 생성물 상 (화학식 I-1의 메틸 에스테르)을 분리해냈다. 화학식 I-1의 화합물이 실온에서 용해된 채로 남지 않았기 때문에, 용매 클로로벤젠을 디메틸아세트아미드로 대체하였다.
상부 수성 상은 화학식 IIa-1의 비에스테르화 화합물을 함유하였고, 이는 재순환되어 에스테르화되었다. 수율은 화학식 IIa-1의 화합물을 기준으로 이론치의 89%였다.
실시예 4 (완전한 에스테르화)
70℃에서, 32% 농도 수산화나트륨 수용액 40 g (0.32mol)을 시스-N-[(2,5-디메틸)페닐아세틸]-1-아미노-4-메톡시시클로헥산카르복실산 (IIa-1) (크실렌 중 39.9%) 400 g (0.5 mol)에 첨가하였다. 물을 공비 증류에 의해 제거하였다. 70℃에서, 메탄올 31 g (0.95 mol)을 첨가하였다. 약 2시간의 기간에 걸쳐, 메틸 클로로포르메이트 (III-2) 99% 52 g (0.55 mol)을 70℃에서 계량 투입하였고, 이때 이산화탄소가 폐기 기체로서 형성되었다. 반응 혼합물을 추가의 2시간 동안 70℃에서 교반하였다. 알콜 (메탄올)을 100 mbar 및 70℃에서 제거하였다. 70℃의 물 120 g (6.7 mol)을 첨가한 후에, 하부 수성 상을 분리해냈다. 물 80 g (4.4 mol) 및 32% 농도 수산화나트륨 수용액 45 g (0.36 mol)을 70℃에서 첨가하고, 하부 수성 상을 분리해냈다. 공비 건조시켜 크실렌 중 (메틸 에스테르)로서의 목적 생성물 (I'-1)을 수득하였다. 생성물은 20℃에서 여과 및 건조에 의해 단리될 수 있었다. 크실렌/메탄올 혼합물에서, 생성물은 용액으로 남아 있었다. 수율은 화학식 IIa-1의 화합물을 기준으로 이론치의 92%였다.
실시예 5
메탄올 중 30% NaOMe 27.012 g (0.150 mol)을 크실렌 중 화학식 IIa-1의 화합물 30.1% 530.037 g (0.500 mol)에 첨가하였다. 메탄올을 60℃ 및 100 mbar에서 감압 하에 증류해냈다. 60℃에서, 메틸 클로로포르메이트 (III-2) 99% 52.498 g (0.550 mol)을 1 내지 2시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 화학식 IX-1의 화합물을 반응 혼합물로부터 조 생성물로서 수득하였다.
Figure pct00032
반응 혼합물의 다른 성분과의 강한 중첩으로 인해, 페닐 기의 4개 신호가 지정될 수 없었다.
실시예 6
메탄올 중 30% NaOMe 27.012 g (0.150 mol)을 크실렌 중 화학식 IIa-1의 화합물 30.1% 530.037 g (0.500 mol)에 첨가하였다. 메탄올을 60℃ 및 100 mbar에서 감압 하에 증류해냈다. 60℃에서, 메틸 클로로포르메이트 (III-2) 99% 52.498 g (0.550 mol)을 1 내지 2시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 60℃에서 교반하였다.
과량의 메틸 클로로포르메이트 및 잔류 알콜을 제거하였다. 이어서, MeOH 중 30% NaOMe 99 g (0.550 mol)을 계량 투입하고, 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이로써 엔올 (X-1)을 수득하였다.

Claims (20)

  1. 처음에 하기 화학식 IIa의 화합물을 염기의 존재 하에 하기 화학식 IIb의 화합물로 전환시키고, 추가로 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제공하고, 이를 하기 화학식 IX의 화합물로 추가로 고리화시키고, 이를 그 일부에 대해 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00033

    상기 식에서,
    X는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 또는 할로알콕시를 나타내고,
    Y는 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬 또는 할로알콕시를 나타내고, 여기서 라디칼 X 또는 Y 중 단 하나만 할로알킬 또는 할로알콕시를 나타낼 수 있고,
    A는 C1-C6-알킬을 나타내고,
    R'은 알킬을 나타내고,
    R"은 알킬을 나타낸다.
    <화학식 IIa>
    Figure pct00034

    상기 식에서, X, Y 및 A는 상기 언급된 의미를 갖는다.
    <화학식 IIb>
    Figure pct00035

    상기 식에서, X, Y 및 A는 상기 언급된 의미를 갖고,
    M은 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속의 이온 등가물, 알루미늄의 이온 등가물 또는 전이 금속의 이온 등가물을 나타내거나, 또는 추가로
    암모늄 이온을 나타내고, 여기서 임의로는 수소 원자 1개, 2개, 3개 또는 4개 모두가 C1-C5-알킬, C1-C5-이소알킬 또는 C3-C7-시클로알킬 기로부터의 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 대체될 수 있고, 이들 각각은 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, 히드록시에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있거나 또는 이에는 1개 이상의 산소 또는 황 원자가 개재될 수 있거나, 또는 추가로
    시클릭 2급 또는 3급 지방족 또는 헤테로지방족 암모늄 이온, 예를 들어 모르폴리늄, 티오모르폴리늄, 피페리디늄, 피롤리디늄, 또는 각 경우에 양성자화 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 또는 1,5-디아자비시클로[4.3.0]운데스-7-엔 (DBU)을 나타내거나, 또는 추가로
    헤테로시클릭 암모늄 양이온, 예를 들어 각 경우에 양성자화 피리딘, 2-메틸피리딘, 3-메틸피리딘, 4-메틸피리딘, 2,4-디메틸피리딘, 2,5-디메틸피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 5-에틸-2-메틸피리딘, 피롤, 이미다졸, 퀴놀린, 퀴녹살린, 1,2-디메틸이미다졸, 1,3-디메틸이미다졸륨 메틸술페이트를 나타내거나, 또는 추가로
    술포늄 이온을 나타내거나, 또는 추가로
    마그네슘 할로겐화물 양이온을 나타내고,
    n은 1 또는 2의 수를 나타낸다.
    <화학식 III>
    Figure pct00036

    상기 식에서, R'은 상기 제공된 의미를 갖고, Hal은 할로겐을 나타낸다.
    <화학식 IV>
    Figure pct00037

    상기 식에서, X, Y, A 및 R'은 상기 제공된 의미를 갖는다.
    <화학식 IX>
    Figure pct00038

    상기 식에서, X, Y 및 A는 상기 제공된 의미를 갖는다.
    <화학식 V>
    Figure pct00039

    상기 식에서, R"은 상기 제공된 의미를 갖는다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 염소, 브로민, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고,
    Y가 수소, 염소, 브로민, 메톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고, 여기서 라디칼 X 또는 Y 중 단 하나만 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시를 나타낼 수 있고,
    A가 C1-C6-알킬을 나타내고,
    Hal이 염소, 브로민, 플루오린, 아이오딘을 나타내고,
    R'이 C1-C6-알킬을 나타내고,
    R"이 C1-C6-알킬을 나타내는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    X가 염소, 브로민, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시를 나타내고,
    Y가 염소, 브로민, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고, 여기서 라디칼 X 또는 Y 중 단 하나만 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시를 나타낼 수 있고,
    A가 C1-C4-알킬을 나타내고,
    Hal이 염소, 브로민 또는 플루오린을 나타내고,
    R'이 C1-C4-알킬을 나타내고,
    R"이 C1-C4-알킬을 나타내는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    X가 염소, 브로민, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
    Y가 염소, 브로민 또는 메틸을 나타내고,
    A가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 이소부틸을 나타내고,
    Hal이 염소 또는 브로민을 나타내고,
    R'이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 이소부틸을 나타내고,
    R"이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 이소부틸을 나타내는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    X가 메틸을 나타내고,
    Y가 메틸을 나타내고,
    A가 메틸을 나타내고,
    Hal이 염소를 나타내고,
    R'이 메틸 또는 에틸을 나타내고,
    R"이 메틸 또는 에틸을 나타내는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    X가 메틸을 나타내고,
    Y가 메틸을 나타내고,
    A가 메틸을 나타내고,
    Hal이 염소를 나타내고,
    R'이 에틸을 나타내고,
    R"이 메틸을 나타내는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    M이 리튬, 소듐, 칼륨, 세슘, 마그네슘, 칼슘을 나타내거나, 또는 암모늄 이온을 나타내고, 암모늄 이온에서 임의로는 수소 원자 1개, 2개, 3개 또는 4개 모두가 C1-C5-알킬, C1-C5-이소알킬 또는 C3-C7-시클로알킬 기로부터의 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 대체될 수 있고, 이들 각각은 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, 히드록시에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고,
    n이 1 또는 2의 수를 나타내는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    M이 리튬, 소듐, 칼륨, 세슘, 마그네슘 또는 칼슘을 나타내고,
    n이 1 또는 2의 수를 나타내는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    M이 리튬, 소듐, 칼륨 또는 세슘을 나타내고,
    n이 1의 수를 나타내는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    M이 소듐을 나타내고,
    n이 1의 수를 나타내는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 사용되는 염기가 탄산나트륨인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 사용되는 염기가 소듐 메톡시드인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 사용되는 염기가 수산화나트륨인 방법.
  14. 하기 화학식 IIb의 화합물.
    <화학식 IIb>
    Figure pct00040

    상기 식에서, X, Y, A, M 및 n은 상기 제공된 의미를 갖는다.
  15. 하기 화학식 IV의 화합물.
    <화학식 IV>
    Figure pct00041

    상기 식에서, X, Y, A 및 R'은 제1항에 따른 의미를 갖는다.
  16. 하기 화학식 IX의 화합물.
    <화학식 IX>
    Figure pct00042

    상기 식에서, X, Y 및 A는 제1항에 따른 의미를 갖는다.
  17. 처음에 하기 화학식 IIa의 화합물을 염기의 존재 하에 하기 화학식 IIb의 화합물로 전환시키고, 추가로 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제공하고, 이를 하기 화학식 IX의 화합물로 추가로 고리화시키고, 이를 그 일부에 대해 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I'의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I'>
    Figure pct00043

    상기 식에서, X, Y, A 및 R"은 상기 제공된 의미를 갖는다.
    <화학식 IIa>
    Figure pct00044

    상기 식에서, X, Y 및 A는 상기 언급된 의미를 갖는다.
    <화학식 IIb>
    Figure pct00045

    상기 식에서, X, Y, A, M 및 n은 상기 언급된 의미를 갖는다.
    <화학식 III>
    Figure pct00046

    상기 식에서, R'은 상기 제공된 의미를 갖고, Hal은 할로겐을 나타낸다.
    <화학식 IV>
    Figure pct00047

    상기 식에서, X, Y, A 및 R'은 상기 언급된 의미를 갖는다.
    <화학식 IX>
    Figure pct00048

    상기 식에서, X, Y 및 A는 상기 제공된 의미를 갖는다.
    <화학식 V>
    Figure pct00049

    상기 식에서, R"은 상기 제공된 의미를 갖는다.
  18. 원-포트 반응으로, 하기 화학식 IIa의 화합물을 염기의 존재 하에 하기 화학식 IIb의 화합물로 전환시키고, 하기 화학식 XI의 강염기의 존재 하에 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 X의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 X>
    Figure pct00050

    상기 식에서, A, X 및 Y는 상기 제공된 의미를 갖는다.
    <화학식 IIa>
    Figure pct00051

    상기 식에서, X, Y 및 A는 상기 언급된 의미를 갖는다.
    <화학식 IIb>
    Figure pct00052

    상기 식에서, X, Y, A, M 및 n은 상기 언급된 의미를 갖는다.
    <화학식 III>
    Figure pct00053

    상기 식에서, R'은 상기 제공된 의미를 갖고, Hal은 할로겐을 나타낸다.
    <화학식 XI>
    Figure pct00054

    상기 식에서,
    Z는 알칼리 금속 이온을 나타내고,
    L은 산소 또는 황을 나타내고,
    R"은 상기 제공된 의미를 갖는다.
  19. 제18항에 있어서, 사용되는 염기 및 강염기가 소듐 메톡시드인 방법.
  20. 하기 화학식 I"의 화합물.
    <화학식 I">
    Figure pct00055

    상기 식에서, X, Y, A, L, Z 및 R"은 상기 제공된 의미를 갖는다.
KR1020147026703A 2012-03-28 2013-03-25 시스-알콕시-치환된 스피로시클릭 페닐아세틸아미노산 에스테르 및 시스-알콕시-치환된 스피로시클릭 1h-피롤리딘-2,4-디온 유도체의 제조 방법 KR102057491B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12161837 2012-03-28
EP12161837.5 2012-03-28
PCT/EP2013/056318 WO2013144101A1 (de) 2012-03-28 2013-03-25 Verfahren zur herstellung von cis-alkoxysubstituierten spirocyclischen phenylacetylaminosäureestern und cis-alkoxysubstituierten spirocyclischen 1-h-pyrrolidin-2,4-dion-derivaten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140140045A true KR20140140045A (ko) 2014-12-08
KR102057491B1 KR102057491B1 (ko) 2019-12-19

Family

ID=47997506

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147026703A KR102057491B1 (ko) 2012-03-28 2013-03-25 시스-알콕시-치환된 스피로시클릭 페닐아세틸아미노산 에스테르 및 시스-알콕시-치환된 스피로시클릭 1h-피롤리딘-2,4-디온 유도체의 제조 방법

Country Status (13)

Country Link
US (2) US9376374B2 (ko)
EP (1) EP2831038B1 (ko)
JP (1) JP6158293B2 (ko)
KR (1) KR102057491B1 (ko)
CN (2) CN104245664B (ko)
BR (1) BR112014023999B8 (ko)
DK (1) DK2831038T3 (ko)
ES (1) ES2644126T3 (ko)
IL (1) IL234626A (ko)
IN (1) IN2014DN07407A (ko)
MX (1) MX349985B (ko)
TW (1) TWI579260B (ko)
WO (1) WO2013144101A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112018072675B1 (pt) * 2016-05-04 2023-02-07 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Método para produzir derivados de 1-hpirrolidina-2,4-diona espirocíclicos substituídos por cis-alcóxi
EP3301092A3 (de) 2018-01-26 2018-09-12 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von spiroketal-substituierten phenylacetylaminosäureestern und spiroketal-substituierten cyclischen ketoenolen
CN115448869A (zh) * 2021-06-09 2022-12-09 顺毅南通化工有限公司 一种螺虫乙酯合成用中间体的制备方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2733233A (en) * 1956-01-31 Vinyl esters of n-carbacyl-alpha-mono-
DE4431730A1 (de) * 1994-02-09 1995-08-10 Bayer Ag Substituierte 1H-3-Aryl-pyrrolidin-2,4-dion-Derivate
US5830826A (en) * 1994-04-05 1998-11-03 Bayer Aktiengesellschaft Alkoxy-alkyl-substituted 1H-3-aryl-pyrrolidine-2, 4-diones used as herbicicides and pesticides
EP0809629B1 (de) * 1995-02-13 2004-06-30 Bayer CropScience AG 2-phenylsubstituierte heterocyclische 1,3-ketoenole als herbizide und pestizide
US6316486B1 (en) * 1995-05-09 2001-11-13 Bayer Aktiengesellschaft Alkyl dihalogenated phenyl-substituted ketoenols useful as pesticides and herbicides
HUP9802866A3 (en) * 1995-06-28 2001-12-28 Bayer Ag 2,4,5-trisubstituted phenylketo-enol-derivatives, intermediates, insecticide, acaricide and herbicide compositions containing these compounds as active ingredients, process for the preparation and use of the compounds and compositions
DE59712811D1 (de) * 1996-08-05 2007-03-22 Bayer Cropscience Ag 2- und 2,5-substituierte Phenylketoenole
DE10016544A1 (de) * 2000-04-03 2001-10-11 Bayer Ag C2-phenylsubstituierte Ketoenole
DE10032587A1 (de) * 2000-07-05 2002-01-17 Bayer Ag 4-Alkoxy-cyclohexan-1-amino-carbonsäureester und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10231333A1 (de) 2002-07-11 2004-01-22 Bayer Cropscience Ag Cis-Alkoxysubstituierte spirocyclische 1-H-Pyrrolidin-2,4-dion-Derivate
DE10239479A1 (de) * 2002-08-28 2004-03-04 Bayer Cropscience Ag Substituierte spirocyclische Ketoenole
DE102004030753A1 (de) * 2004-06-25 2006-01-19 Bayer Cropscience Ag 3'-Alkoxy spirocyclische Tetram- und Tretronsäuren
DE102004044827A1 (de) * 2004-09-16 2006-03-23 Bayer Cropscience Ag Jod-phenylsubstituierte cyclische Ketoenole
JP3975226B2 (ja) * 2006-01-11 2007-09-12 生化学工業株式会社 シクロアルキルカルボニルアミノ酸誘導体及びその製造方法
JP4012239B2 (ja) * 2006-01-11 2007-11-21 生化学工業株式会社 オキサゾロン誘導体
CN102241590B (zh) * 2011-05-17 2013-06-19 永农生物科学有限公司 一种螺环季酮酸类化合物关键中间体的合成方法
DE102011080406A1 (de) * 2011-08-04 2013-02-07 Bayer Pharma AG Substituierte 3-(Biphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-1-azaspiro8[4.5]dec-3-en-2-one

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015516380A (ja) 2015-06-11
DK2831038T3 (en) 2017-10-30
CN106748861A (zh) 2017-05-31
KR102057491B1 (ko) 2019-12-19
TWI579260B (zh) 2017-04-21
US20160264516A1 (en) 2016-09-15
CN106748861B (zh) 2018-10-19
US9840459B2 (en) 2017-12-12
JP6158293B2 (ja) 2017-07-05
IN2014DN07407A (ko) 2015-04-24
MX2014011577A (es) 2014-11-21
US9376374B2 (en) 2016-06-28
MX349985B (es) 2017-08-22
US20150051407A1 (en) 2015-02-19
ES2644126T3 (es) 2017-11-27
CN104245664A (zh) 2014-12-24
TW201400440A (zh) 2014-01-01
WO2013144101A1 (de) 2013-10-03
EP2831038A1 (de) 2015-02-04
EP2831038B1 (de) 2017-07-19
BR112014023999B8 (pt) 2020-05-12
IL234626A (en) 2017-07-31
CN104245664B (zh) 2016-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2207694C (en) Process for preparing sildenafil
KR20190034582A (ko) 스피로케탈-치환된 사이클릭 케토에놀의 제조 방법
US9840459B2 (en) Process for preparing cis-alkoxy-substituted spirocyclic phenylacetylamino acid esters and cis-alkoxy-substituted spirocyclic 1H-pyrrolidine-2,4-dione derivatives
KR101863621B1 (ko) 디티인 테트라카복시미드의 제조방법
JP2022130510A (ja) シス－アルコキシ置換スピロ環式１－ｈ－ピロリジン－２，４－ジオン誘導体の製造方法
CA2732984A1 (en) Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative
JP2014028809A (ja) ３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸アルキル化合物及び４−アシルテトラヒドロピランの製法
KR102477317B1 (ko) 3-플루오로알킬-5-피라졸카복실레이트 및 3-플루오로알킬-5-피라졸카복실산의 제조방법
EP3301092A2 (de) Verfahren zur herstellung von spiroketal-substituierten phenylacetylaminosäureestern und spiroketal-substituierten cyclischen ketoenolen
IL249620A (en) METHOD FOR PREPARING 4-ALCOXY-1,1,1-TRIPLOUROBOTE-3-AN-2-POWER FROM 1,1,1-TRIPLOUROSTETZONE
EP2880008B1 (en) Process for preparing spiro[2.5]octane-5,7-dione
KR101590592B1 (ko) 디피롤 케톤의 제조 방법 및 이에 의하여 제조된 디피롤 케톤
JP4159784B2 (ja) ２，３−二置換チオフェン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right