CN115448869A - 一种螺虫乙酯合成用中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种螺虫乙酯合成用中间体的制备方法，其通过如下步骤实现合成：步骤1)，合成cis‑1‑[2‑(2,5‑二甲基苯基)乙酰氨基]‑4‑甲氧基环己基甲酸；步骤2)合成cis‑3‑(2,5‑二甲基苯基)‑8‑甲氧基‑2‑氧代‑1‑氮杂螺[4,5]癸‑3‑烯‑4‑醇。其中，步骤1)中通过cis‑4‑甲氧基环己基‑1‑氨基甲酸与2,5‑二甲基苯乙酰氯发生缩合反应完成，步骤2)中通过在酸性条件下回流分水发生分子内环合反应完成。路线简洁，减少了酯化步骤，避免了副反应的产生，收率高，工业化成本低，简化了后处理操作并减少了三废排放。
Description
技术领域
本发明涉及农药中间体制备领域，尤其涉及一种螺虫乙酯合成用中间体的制备方法。
背景技术
cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4,5]癸-3-烯-4-醇是合成杀虫剂螺虫乙酯的关键中间体，目前的合成方法通常采用以cis-4-甲氧基环己基-1-氨基甲酸为原料合成对应的甲酯，再与2,5-二甲基苯乙酰氯缩合，最后在碱性条件下脱甲醇环合得到目标产物。其中酯化反应主要以氯化氢/甲醇或氯化亚砜/甲醇为试剂。然而，上述方法，无论哪种方式进行酯化，都多了一个操作单元，增加了设备投入，降低了收率。此外，酯化后的原料进行闭环反应时，存在严重的甲酯水解副反应，影响了反应收率的提高。例如，中国专利公开号为CN1285835A的专利中公开了类似化合物在碱性条件下的直接成环反应，但是在碱性条件下产物以盐形式存在，还需加入大量酸调节溶液pH至酸性，才能分离得到产物，后处理操作复杂，同样需要更多的设备投入。并且，反应产生大量的废水废盐副产物，造成污水处理难度加大及环境污染问题。现有技术中cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4,5]癸-3-烯-4-醇的合成方法效率低下、不易工业化、并且方法不够简便。
发明内容
本发明要解决的技术问题是如何高效简便的实现cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4,5]癸-3-烯-4-醇的合成，针对上述要解决的技术问题，现提出一种螺虫乙酯合成用中间体的制备方法。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种螺虫乙酯合成用中间体的制备方法，通过如下步骤实现合成：
1)合成cis-1-[2-(2,5-二甲基苯基)乙酰胺基]-4-甲氧基环己基甲酸，在水和乙酸乙酯混合液中加入缚酸剂与cis-4-甲氧基环己基-1-氨基甲酸，搅拌降温，然后滴加2,5-二甲基苯乙酰氯，滴加完毕后保温搅拌至反应完全，再用浓盐酸调节pH至4以下，分出有机相再加入水于30℃下搅拌1h进行分液，有机相脱溶得到cis-1-[2-(2,5-二甲基苯基)乙酰胺基]-4-甲氧基环己基甲酸；
2)合成cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4,5]癸-3-烯-4-醇，在溶剂中加入步骤1)中的产物和有机酸，搅拌加热至回流温度，进行回流分水至分水器中无水分出，取样进行跟踪，直至反应完全，降温至室温，加水分散后分液，有机相进行干燥、过滤、脱溶得到cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4,5]癸-3-烯-4-醇。
优选的，所述步骤1)中的缚酸剂为碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠中的一种或几种的混合物，所述缚酸剂的用量为cis-4-甲氧基环己基-1-氨基甲酸摩尔量的1～2倍。
优选的，所述步骤1)中的2，5-甲基苯乙酰氯的用量为cis-4-甲氧基环己基-1-氨基甲酸摩尔量的1～1.3倍。
优选的，所述步骤1)中的反应温度为0～10℃。
优选的，所述步骤2)中的有机酸为甲基磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸等中的一种或几种的混合物，所述有机酸的用量为底物摩尔量的1％～5％。
优选的，所述步骤2)中的溶剂为环己烷、甲苯、苯、正庚烷等中的一种或几种的混合物。
优选的，所述步骤2)中有机相的干燥过程采用无水硫酸镁进行干燥。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明相较现有工艺，减少了酯化的操作步骤，通过将cis-4-甲氧基环己基-1-氨基甲酸直接与苯乙酰氯缩合，再在酸性条件下回流分水环合，就可制备目标产物，路线简洁，避免了副反应的产生，收率高，工业化成本低，简化了后处理操作并减少了三废排放。
附图说明
图1为本发明步骤(1)中的缩合反应的反应式；
图2为本发明步骤(2)中的环合反应的反应式。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种螺虫乙酯合成用中间体的制备方法，具体是一种cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4,5]癸-3-烯-4-醇的合成方法。
实施例1
本具体实施方式披露了一种cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4,5]癸-3-烯-4-醇的合成方法。具体合成方法如下：
(1)cis-1-[2-(2,5-二甲基苯基)乙酰胺基]-4-甲氧基环己基甲酸的合成，该步骤中主要反应为cis-4-甲氧基环己基-1-氨基甲酸的缩合反应。
向1000mL三口烧瓶中加入100g水和500g的乙酸乙酯，将50g cis-4-甲氧基环己基-1-氨基甲酸和24.3g的碳酸氢钠加入到三口烧瓶中，充分搅拌并采用冰水浴降温至0℃，然后通过滴加漏斗滴加68.5g的2,5-二甲基苯乙酰氯，滴加完毕后保温搅拌至反应完全，再用浓盐酸调pH＝3，将反应液转移至分液漏斗中分出有机相再加入水在30℃下搅拌30分钟进行分液，有机相在-0.08MPa，60℃下脱溶得到cis-1-[2-(2,5-二甲基苯基)乙酰胺基]-4-甲氧基环己基甲酸91.1g。反应后的产品采用液相色谱法测定纯度并计算，最终计算得收率为97.2％，含量98.4％，可直接用于下步反应。
可行的，在本发明的其他具体实施方式中，缚酸剂也可以采用碳酸氢钾、磷酸氢二钠中的一种或几种的混合物。
(2)cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4,5]癸-3-烯-4-醇的合成，该步骤中主要反应为cis-1-[2-(2,5-二甲基苯基)乙酰胺基]-4-甲氧基环己基甲酸的环合反应；
向500mL装有回流分水器的干燥三口烧瓶中加入无水甲苯250g、步骤(1)中的产物91.1g、甲基磺酸0.27g，进行搅拌并加热至115℃。回流分水直至分水器中无水分出，取样用高效液相色谱法跟踪追踪直至反应完全，反应体系降温至室温，加水分散后分液，有机相加入20g无水硫酸镁干燥、过滤、在-0.08MPa，70℃下脱溶得到目标产物85.5g。产品采用液相色谱法测定纯度并计算，收率99.2％，含量98.1％。
可行的，在本发明的其他具体实施方式中，上述步骤中骤中的有机酸可以为甲基磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸等中的一种或几种的混合物。
在本发明的其他具体实施方式中，上述步骤(2)中的溶剂也可以为环己烷、甲苯、苯、正庚烷等中的一种或几种的混合物。
实施例2
本具体实施例披露一种cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4,5]癸-3-烯-4-醇的合成方法。与具体实施例1的区别在于缚酸剂用量的不同，2,5-甲基苯乙酰氯的用量不同，步骤(1)中的反应温度不同，步骤(2)中有机酸用量不同。具体的，步骤如下：
(1)向1000mL三口烧瓶中加入120g水和500g的乙酸乙酯，将50g cis-4-甲氧基环己基-1-氨基甲酸和57.8g的碳酸氢钾加入到三口烧瓶中，充分搅拌并采用冰水浴降温至10℃，然后通过滴加漏斗滴加52.7g的2,5-二甲基苯乙酰氯，滴加完毕后保温搅拌至反应完全，再用浓盐酸调pH＝3，将反应液转移至分液漏斗中分出有机相再加入水在30℃下搅拌30分钟进行分液，有机相在-0.08MPa，60℃下脱溶得到cis-1-[2-(2,5-二甲基苯基)乙酰胺基]-4-甲氧基环己基甲酸91.5g。反应后的产品采用高效液相色谱法测定纯度并计算，最终计算得收率为98.4％，含量99.2％，可直接用于下步反应。
(2)cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4,5]癸-3-烯-4-醇的合成
向500mL装有回流分水器的干燥三口烧瓶中加入无水甲苯250g、步骤(1)中的产物91.5g、甲基磺酸0.81g，进行搅拌并加热至115℃。回流分水直至分水器中无水分出，取样用高效液相色谱法跟踪追踪直至反应完全，反应体系降温至室温，加水分散后分液，有机相加入20g无水硫酸镁干燥、过滤、在-0.08MPa，70℃下脱溶得到目标产物84.1g。产品采用液相色谱法测定纯度并计算，收率98.2％，含量98.7％。
实施例3
本具体实施例披露一种cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4,5]癸-3-烯-4-醇的合成方法。与实施例1的区别在于采用的缚酸剂的不同，2,5-甲基苯乙酰氯的用量不同，本具体实施例采用加入1.5eq磷酸氢二钠，1.1eq的2,5-二甲基苯乙酰氯，步骤(1)中的收率97.9％，含量98.6％。而步骤(2)中采用三氟甲磺酸作为有机酸，添加量为底物摩尔量的3％，最终目标产物的收率为99.3％，含量为99.2％。
实施例4
本具体实施例披露一种cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4,5]癸-3-烯-4-醇的合成方法。与实施例1的区别在于采用的缚酸剂的不同，2,5-甲基苯乙酰氯的用量不同，本具体实施例采用加入1eq磷酸氢二钠，1.05eq的2,5-二甲基苯乙酰氯，步骤(1)中的收率为收率97.5％，含量为98.8％。而步骤(2)中采用三氟甲磺酸作为有机酸，添加量为底物摩尔量的1％，最终目标产物的收率98.9％，含量99.6％。
本发明相较现有工艺，减少了酯化的操作步骤，通过将cis-4-甲氧基环己基-1-氨基甲酸直接与苯乙酰氯缩合，再在酸性条件下回流分水环合，就可制备目标产物，路线简洁，避免了副反应的产生，收率高，工业化成本低，简化了后处理操作并减少了三废排放。
以上结合附图对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。
Claims (7)
1.一种螺虫乙酯合成用中间体的制备方法，其特征在于，通过如下步骤实现合成：
1)合成cis-1-[2-(2,5-二甲基苯基)乙酰胺基]-4-甲氧基环己基甲酸，在水和乙酸乙酯混合液中加入缚酸剂与cis-4-甲氧基环己基-1-氨基甲酸，搅拌降温，然后滴加2,5-二甲基苯乙酰氯，滴加完毕后保温搅拌至反应完全，再用浓盐酸调节pH至4以下，分出有机相再加入水于30℃下搅拌1h进行分液，有机相脱溶得到cis-1-[2-(2,5-二甲基苯基)乙酰胺基]-4-甲氧基环己基甲酸；
2)合成cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4,5]癸-3-烯-4-醇，在溶剂中加入步骤1)中的产物和有机酸，搅拌加热至回流温度，进行回流分水至分水器中无水分出，取样进行跟踪，直至反应完全，降温至室温，加水分散后分液，有机相进行干燥、过滤、脱溶得到cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4,5]癸-3-烯-4-醇。
2.根据权利要求1所述的一种螺虫乙酯合成用中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的缚酸剂为碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠中的一种或几种的混合物，所述缚酸剂的用量为cis-4-甲氧基环己基-1-氨基甲酸摩尔摩尔量的1～2倍。
3.根据权利要求1所述的一种螺虫乙酯合成用中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的2,5-甲基苯乙酰氯的用量为cis-4-甲氧基环己基-1-氨基甲酸摩尔量的1～1.3倍。
4.根据权利要求1所述的一种螺虫乙酯合成用中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的反应温度为0～10℃。
5.根据权利要求1所述的一种螺虫乙酯合成用中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的有机酸为甲基磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸等中的一种或几种的混合物，所述有机酸的用量为底物摩尔量的1％～5％。
6.根据权利要求1所述的一种螺虫乙酯合成用中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的溶剂为环己烷、甲苯、苯、正庚烷等中的一种或几种的混合物。
7.根据权利要求1所述的一种螺虫乙酯合成用中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中有机相的干燥过程采用无水硫酸镁进行干燥。
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