ES2218109T3 - Sintesis de 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina a partir de malononitrilo y acetona. - Google Patents
Sintesis de 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina a partir de malononitrilo y acetona.Info
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Abstract
Un método para preparar 3-amino-2-cloro-4- metilpiridina, que comprende las siguientes etapas: (a) hacer reaccionar malononitrilo con acetona para dar isopropilidenmalononitrilo; (b) condensar el isopropilidenmalononitrilo así producido con ortoformiato de trietilo en anhídrido de ácido acético para dar una mezcla de 2-(3-etoxi-1-metil-(E)- 2-propeniliden)malononitrilo y 2-(3, 3-dietoxi-1- metilpropiliden)malononitrilo; (c) tratar la mezcla de 2-(3-etoxi-1-metil-(E)-2- propeniliden)malononitrilo y 2-(3, 3-dietoxi-1- metilpropiliden)malononitrilo así producida con amoniaco anhidro en etanol, para efectuar el cierre del anillo, produciendo de este modo 2-amino-4-metil-piridin-carbonitri lo; (d) hacer reaccionar el 2-amino-4-metil-piridin- carbonitrilo así producido con nitrito de sodio, para dar su sal de diazonio, y después tratar la sal de diazonio in situ con agua para dar 2-hidroxi-4-metil-3-cianopiridina; (e) hacer reaccionar la 2-hidroxi-4-metil-3- cianopiridina así producida con oxicloruro de fósforo para producir 2-cloro-4-metil-3-piridincarbonitrilo; (f) tratar el 2-cloro-4-metil-3-piridincarbonitrilo así producido con ácido sulfúrico concentrado, para efectuar la hidrólisis, para dar 2-cloro-4-metilpiridin-3- carboxamida; y, (g) convertir la 2-cloro-4-metilpiridin-3-carboxamida así producida, por medio de la reacción de Hofmann (tratamiento con solución de cloro o bromo en exceso de hi dróxido de sodio), en 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina.
Description
Síntesis de
3-amino-2-cloro-4-metilpiridina
a partir de malononitrilo y acetona.
La presente invención se refiere a un método
regioselectivo para preparar
3-amino-2-cloro-4-metilpiridina
a partir de malononitrilo y acetona.
Como se describe en la patente de Estados Unidos
5.366.972, el compuesto
3-amino-2-cloro-4-metilpiridina
es útil como un material intermedio para la síntesis de
11-ciclopropil-5,11-dihidro-4-metil-6H-
dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona,
un inhibidor de la transcriptasa inversa del HIV útil para el
tratamiento del HIV-1, conocido como
nevirapina.
Hay varios métodos conocidos para la síntesis de
3-amino-2-cloro-4-metilpiridina.
Una síntesis inicial, empezando desde la
2-cloro-4-metil-3-nitropiridina,
ha sido descrita por Chapman et al. (J. Chem. Soc. Perkin
Trans. I, 2398-2404 (1980)). Como ha sido descrito
por Grozinger et al. (J. Heterocyclic Chem., 32, 259
(1995)), el compuesto ha sido sintetizado en pequeños lotes de
laboratorio nitrando la fácilmente disponible
2-amino-4-picolina ó
2-hidroxi-4-picolina.
Este procedimiento adolece de nitración
no-selectiva en las posiciones 3 y 5, así como de
riesgos termo-químicos y "fugas" potenciales
cuando se realiza a gran escala. Los inconvenientes del
procedimiento basado en la nitración conducen al desarrollo de dos
vías de síntesis relacionadas que comienzan a partir de
etilacetoacetona y cianacetamida, como se describe en las patentes
de Estados Unidos nºs. 5.668.287 y 5.200.522. Estas dos últimas
vías de síntesis requieren la dicloración del producto intermedio
2,6-dihidroxi-4-metil-3-piridincarbonitrilo,
en las posiciones 2 y 6, la subsiguiente descloración y finalmente
la recloración selectiva en la posición 2. La dicloración y
deshalogenación, así como la monocloración selectiva en la posición
2, requieren un equipo especial de fabricación que es costoso y que
no está fácilmente disponible. Otra síntesis más, que comprende las
etapas de cloración del cianoacetato de etilo, adición de Michael
con crotonaldehído, ciclación, conversión en la amida y finalmente
reducción a la amina ha sido descrita por Zhang et al.
(Tetrahedron 51 (48), 13177-13184
(1995)), quienes indican que mientras que se obtuvo el producto
deseado, la adición de Michael fue lenta y la ciclación tuvo bajo
rendimiento. Schneider (patente de Estados Unidos 5.686.618) ha
proporcionado una síntesis que incluye la reducción de la
2,6-dicloro-3-amino-4-metilpiridina
y la monocloración en la posición 2 usando H_{2}O_{2} en HCl,
adecuada para uso a escala industrial. Una síntesis que comienza con
2-cloro-3-aminopiridina
ha sido descrita por Nummy (patente de Estados Unidos
5.654.429).
La presente invención proporciona un método
mejorado para preparar
3-amino-2-cloro-4-metilpiridina
que comprende las etapas representadas a continuación en el
siguiente esquema de reacción.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
De acuerdo con la invención, y como se muestra en
el esquema de reacción anterior, la reacción de Knoevenagel de
acetona (2) con malononitrilo (3) da isopropilidenmalononitrilo
(4). Éste se condensa con ortoformiato de trietilo en anhídrido del
ácido acético para dar una mezcla del aldehído equivalente (5)
beta-gamma-insaturado y del
enol-éter (6). La mezcla de (5) y (6) se cierra en anillo con
amoniaco anhidro en etanol, para dar
2-amino-4-metil-piridin-carbonitrilo
(7). El intermedio (7) se convierte con nitrito de sodio en la sal
de diazonio que se trata entonces in situ con agua para dar
la
2-hidroxi-4-metil-3-cianopiridina
(8). El derivado de
2-hidroxi-piridina (8) se clora con
oxicloruro de fósforo para dar
2-cloro-4-metil-3-piridincarbonitrilo
(9). El nitrilo (9) se hidroliza en ácido sulfúrico concentrado
para dar
2-cloro-4-metilpiridin-3-carboxamida
(10). Finalmente, la amida (10) se convierte, por medio de la
reacción de Hofmann de degradación de amidas (tratamiento con
solución de cloro o bromo en exceso de hidróxido de sodio por medio
de hipohaluros), en una forma conocida per se, en el producto
final deseado,
3-amino-2-cloro-4-metilpiridina
(1).
Los siguientes ejemplos describen, con mayor
detalle, las diferentes etapas del procedimiento de acuerdo con la
invención y, juntos, representan la realización de la invención
actualmente preferida.
Se calentó malononitrilo (3) a
50-60ºC hasta que se fundió totalmente. Se vertieron
200 g del malononitrilo licuado en un matraz de 2000 ml de fondo
redondo con tres bocas, que contiene 600 ml de MTBE
(terc-butil-metil-éter) y que está
equipado con un agitador, condensador de reflujo y envolvente de
calefacción. Se añadieron a la mezcla 232 g de acetona (2), 40 ml
de ácido acético y 2 g de beta-alanina. La mezcla
de reacción se calentó a reflujo usando una trampa Dean Stark
durante dos días. Se recogió un total de 55 ml de agua. Se enfrió
la mezcla de reacción y se lavó dos veces con 250 ml de agua y una
vez con 250 ml de una solución saturada de cloruro de sodio. La
capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y
se concentró a sequedad para dar 283 g de un aceite de color ámbar.
Se destiló el aceite utilizando una columna de destilación Vigreux
de 0,05 a 0,02 mm de Hg a 56-60ºC.
Rendimiento 242,8 g (84% del teórico) del
producto 4.
Se añadieron a un matraz de 1 litro de tres bocas
equipado con un condensador de reflujo y envolvente de calefacción,
165 g de isopropilidenmalononitrilo (4), 280 ml de anhídrido
acético y 253 g de ortoformiato de trietilo, seguido por la adición
de 19,2 g de cloruro de aluminio a temperatura ambiente sin
enfriamiento. Se calentó la solución a 115ºC durante 2 días y
después se separaron 155 ml del material con bajo punto de
ebullición por destilación a 133-145ºC a presión
atmosférica. Después de enfriar a temperatura ambiente (t.a.), se
añadieron 75 ml adicionales de anhídrido acético y 61,5 g de
ortoformiato de trietilo y se calentó la mezcla durante 24 horas más
a 150-155ºC. Se enfrió la mezcla a temperatura
ambiente y se vertió sobre 300 ml de una solución saturada de
carbonato de sodio, seguido por extracción 3 veces con 250 ml de
diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio,
se filtró y se concentró a sequedad para dar un aceite oscuro, que
se destiló a 0,05 mm de Hg. La fracción nº 1 dio 65 g de un líquido
claro, de punto de ebullición de 40-48ºC, la TLC
(tolueno/5% etanol), mostró el material de partida sin reaccionar.
La fracción nº 1 se puede reciclar en sucesivos lotes. La fracción
nº 2 dio 97 g de un aceite amarillo, de punto de ebullición de 130 a
145ºC. Por adición de éter de petróleo se obtuvo el compuesto 5,
punto de fusión: 53-56ºC, NMR (CDCl_{3}), ppm:
1,34 (t, 3H); 6,3 (s, 3H); 4,1 (q, 2H).
No se calculó el rendimiento porque la fracción
nº 2 es una mezcla de los compuestos (5) y (6).
Se añadió a 1 l de etanol una mezcla de los
compuestos (5) y (6) (97 g) obtenidos del experimento anterior
(Fracción nº 2). Se hizo pasar amoniaco anhidro a través de la
solución sin enfriamiento, usando una bujía con filtro vitrificado.
Después de 15 minutos, se calentó la mezcla a reflujo durante dos
horas, y después se vertió sobre 2 l de agua. Se extrajo el
producto tres veces con 300 ml de cloruro de metileno. La fase
orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a
sequedad. Por adición de éter se obtuvieron 49 g (39,0%) del
compuesto (7) calculado para 100 g de isopropilidenmalononitrilo
(4) (teniendo en consideración el material recuperado). Punto de
fusión: 148-151ºC, NMR (CDCl_{3}), ppm: 2,4 (s,
3H); 5,4 (bs, 2H); 6,57 (d, 1H); 8,07 (d, 1H).
Se añadieron a un matraz de 2 litros de tres
bocas equipado con un agitador, termómetro y embudo de
alimentación, 750 ml de agua y 20 ml de ácido sulfúrico. Se
añadieron a la solución 26,6 g del compuesto (7). Se calentó la
suspensión a aproximadamente 50ºC hasta disolución completa. Se
enfrió la solución en un baño de hielo hasta 10ºC, y después se
añadió gota a gota lentamente, durante un periodo de 5 horas, una
solución de 20,7 g de nitrito de sodio en 100 ml de agua,
manteniendo la temperatura por debajo de +15ºC. Después de la
adición, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante toda la noche. El material amarillo cristalino se filtró,
se secó bajo vacío para dar 12,8 g (47,8%) del compuesto (8). Punto
de fusión: 238-240ºC, NMR (DMSO); ppm: 2,4 (s, 3H);
3,5 (bs, 1H); 6,26 (m, 1H); 9,68 (m, 1H).
Análisis calculado: C, 62,68; H, 4,51; N,
20,88%
Encontrado: C, 62,75; H, 4,79; N, 20,95%
MS: (EI) m/z 134, 105
A un matraz de 250 ml equipado con un agitador
magnético, se añadieron 10 g de
2-hidroxi-4-metil-3-piridinilcarbonitrilo
(8) y 60 ml de oxicloruro de fósforo. Se calentó la mezcla a
reflujo durante una hora. Se destiló el exceso de POCl_{3} a
presión reducida. Se vertió el residuo sobre agua. El material
cristalino se filtró y se secó para dar 10,2 g (89,2%) del
compuesto (9). Punto de fusión: 109-110ºC, NMR
(DMSO); ppm: 2,56 (s, 3H); 7,6 (bs, 1H); 8,56 (m, 1H).
MS: (EI) m/z M^{+} 152, 146
Una solución de 6,33 g de
2-cloro-4-metil-3-piridin-carbonitrilo
(9) en 6 ml de H_{2}SO_{4} concentrado se agitó a 100ºC durante
una hora, se añadió hielo-agua, se alcalinizó con
hidróxido de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Se secó el
extracto y se separó el disolvente para dar un residuo cristalino.
La recristalización en acetato de etilo dio 4,9 g (69%) del
compuesto (10). P. f.: 178-180ºC, NMR (DMSO); ppm:
2,3 (s, 3H); 7,3 (m, 1H); 7,75, 8,80 (NH_{2}); 8,2 (m, 1H).
Análisis calculado: C, 49,28; H, 4,14; Cl, 20,78,
N, 16,42%
Encontrado: C, 49,43; H, 4,23; Cl, 20,65; N,
16,52%
MS: (EI) m/z 170, 154, 126
Una solución de 11,7 g (0,293 mol) de hidróxido
de sodio en 11 ml de agua se agitó y se enfrió a 0ºC. Se añadieron
gota a gota 14,2 g (0,293 mol) de bromo manteniendo la temperatura
a \approx 0ºC. A una solución de color amarillo pálido se
añadieron 13,2 g (0,077 mol) de
2-cloro-4-metilnicotinamida
(10) en porciones a 0-5ºC. Se separó el baño de
hielo y la mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante una hora y
se mantuvo a 60-75ºC durante 2 horas más. Se enfrió
la mezcla durante toda la noche y se recogió el producto cristalino
por filtración para dar 10 g (90,6%) del compuesto del epígrafe [p.
f.: 62-64ºC]. Los resultados de NMR y MS fueron
idénticos a los datos reseñados por Hargrave, et al., J.
Heterocyclic Chem., 34, 223 (1991).
Claims (1)
1. Un método para preparar
3-amino-2-cloro-4-metilpiridina,
que comprende las siguientes etapas:
(a) hacer reaccionar malononitrilo con acetona
para dar isopropilidenmalononitrilo;
(b) condensar el isopropilidenmalononitrilo así
producido con ortoformiato de trietilo en anhídrido de ácido
acético para dar una mezcla de
2-(3-etoxi-1-metil-(E)-2-propeniliden)malononitrilo
y
2-(3,3-dietoxi-1-metilpropiliden)malononitrilo;
(c) tratar la mezcla de
2-(3-etoxi-1-metil-(E)-2-propeniliden)malononitrilo
y
2-(3,3-dietoxi-1-metilpropiliden)malononitrilo
así producida con amoniaco anhidro en etanol, para efectuar el
cierre del anillo, produciendo de este modo
2-amino-4-metil-piridin-carbonitrilo;
(d) hacer reaccionar el
2-amino-4-metil-piridin-carbonitrilo
así producido con nitrito de sodio, para dar su sal de diazonio, y
después tratar la sal de diazonio in situ con agua para dar
2-hidroxi-4-metil-3-cianopiridina;
(e) hacer reaccionar la
2-hidroxi-4-metil-3-cianopiridina
así producida con oxicloruro de fósforo para producir
2-cloro-4-metil-3-piridincarbonitrilo;
(f) tratar el
2-cloro-4-metil-3-piridincarbonitrilo
así producido con ácido sulfúrico concentrado, para efectuar la
hidrólisis, para dar
2-cloro-4-metilpiridin-3-carboxamida;
y,
(g) convertir la
2-cloro-4-metilpiridin-3-carboxamida
así producida, por medio de la reacción de Hofmann (tratamiento con
solución de cloro o bromo en exceso de hidróxido de sodio), en
3-amino-2-cloro-4-metilpiridina.
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