DE60009795T2 - Synthese von 3-Amino-2-Chlor-4-Methylpyridin aus Malonsäuresäurenitril und Aceton - Google Patents
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Description
- Hintergrund der Erfindung
- 1. Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein regioselektives Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2-chlor-4-methylpyridin aus Malononitril und Aceton.
- 2. Beschreibung von verwandtem Stand der Technik, einschließlich Information, die unter 37 CFR 1.97 und 1.98 offenbart ist
- Wie im US-Patent 5366972 beschrieben, eignet sich die Verbindung 3-Amino-2-chlor-4-methylpyridin als Zwischenprodukt für die Synthese von 11-Cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on, ein HIV-reverse-Transcriptase-Inhibitor der sich zur Behandlung von HIV-1 eignet und als Nevirapin bekannt ist.
- Es gibt mehrere bekannte Verfahren zur Synthese von 3-Amino-2-chlor-4-methylpyridin. Eine frühe Synthese, ausgehend von 2-Chlor-4-methyl-3-nitropyridin, wurde von Chapman et al. beschrieben (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2398-2404 (1980)). Wie von Grozinger et al. angegeben (J. Heterocyclic Chem, 32, 259 (1995)) wurde die Verbindung in kleinen Laborchargen durch Nitrieren von leicht erhältlichem 2-Amino-4-picolin oder 2-Hydroxy-4-picolin synthetisiert. Dieses Verfahren leidet an der nicht selektiven Nitrierung an den Positionen 3 und 5 sowie an thermochemischen Gefährdungen und der Möglichkeit des "Durchgehens", wenn es in großem Maßstab durchgeführt wird. Die Nachteile des auf Nitrierung basierenden Verfahrens führte zur Entwicklung von zwei verwandten Syntheserouten, ausgehend von Ethylacetoaceton und Cyanacetamid, wie in den US-Patenten Nr. 5668287 und 5200522 beschrieben. Die beiden letzteren Syntheserouten erfordern die Dichlorierung des Zwischenprodukts 2,6-Dihydroxy-4-methyl-3-pyridincarbonitril in den Positionen 2 und 6, eine anschließende Dechlorierung und schließlich eine erneute selektive Chlorierung in der Position 2. Die Dichlorierung und Dehalogenierung ebenso wie die selektive Monochlorierung in Position 2 erfordern eine spezielle Produktionsanlage, die teuer ist und vielleicht nicht ohne weiteres verfügbar ist. Noch eine andere Synthese, welche die Schritte der Chlorierung von Ethylcyanoacetat, der Michael-Addition mit Crotonaldehyd, der Cyclisierung, der Umwandlung zum Amid und schließlich der Reduktion zum Amin umfasst, ist von Zhang et al. beschrieben worden (Tetrahedron 51(48), 13177-13184 (1995), die angeben, dass, obwohl das gewünschte Produkt erhalten wurde, die Michael-Addition langsam war und sich bei der Cyclisierung eine geringe Ausbeute ergab. Schneider (US-Patent 5686618) hat eine Synthese bereitgestellt, welche die Reduktion von 2,6-Dichlor-3-amino-4-methylpyridin und die Monochlorierung an Position 2 unter Verwendung von H2O2 in HCl beinhaltet und für die Verwendung in industriellem Maßstab geeignet ist. Eine mit 2-Chlor-3-aminopyridin beginnende Synthese ist von Nummy offenbart worden (US-Patent 5654429).
- Zusammenfassung der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung liefert ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2-chlor-4-methylpyridin, welches die Schritte umfasst, die nachstehend im folgenden Reaktionsschema dargestellt sind.
-
- Gemäß der Erfindung und wie im vorstehend gezeigten Reaktionsschema gezeigt, ergibt die Knoevenagel-Reaktion von Aceton (2) mit Malononitril (3) Iso propylidenmalononitril (4). Dies wird mit Triethylorthoformiat in Essigsäureanhydrid kondensiert, um eine Mischung des beta-gamma-ungesättigten Aldehyd-Äquivalents (5) und des Enolethers (6) zu ergeben. Mit der Mischung von (5) und (6) wird mit wasserfreiem Ammoniak in Ethanol ein Ringschluss durchgeführt, um 2-Amino-4-methylpyridincarbonitril (7) zu ergeben. Das Zwischenprodukt (7) wird mit Natriumnitrit zum Diazoniumsalz umgewandelt, das dann in situ mit Wasser behandelt wird, um 2-Hydroxy-4-methyl-3-cyanopyridin (8) zu ergeben. Das 2-Hydroxypyridin-Derivat (8) wird mit Phosphoroxychlorid chloriert, um 2-Chlor-4-methyl-3-pyridincarbonitril (9) zu ergeben. Das Nitril (9) wird in konzentrierter Schwefelsäure hydrolysiert, um 2-Chlor-4-methylpyridin-3-carboxamid (10) zu ergeben. Schließlich wird das Amid (10) über die Hofmann-Amid-Abbaureaktion (Behandlung mit einer Lösung von Chlor oder Brom in überschüssigem Natriumhydroxid mit Hilfe von Hypohalogeniten) in einer an sich bekannten Weise zum gewünschten Endprodukt, 3-Amino-2-chlor-4-methylpyridin (1) umgewandelt.
- Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
- Die folgenden Beispiele beschreiben ausführlicher die mehreren Schritte des Verfahrens nach der Erfindung und stellt zusammen die derzeit bevorzugte Ausführungsform der Erfindung dar.
- Beispiel 1
- Synthese von 2-(1-Methylethyliden)malononitril (4)
- Malononitril (3) wurde auf 50–60°C erwärmt, bis der Inhalt schmolz. 200 g verflüssigtes Malononitril wurden in einen 2.000 ml Dreihals-Rundkolben gegeben, der 600 ml MTBE (tert.-Butylmethylether) enthielt und mit einem Rührer, einem Rückflusskühler und einem Heizpilz versehen war. Zu der Mischung wurden 232 g Aceton (2), 40 ml Essigsäure und 2 g beta-Alanin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Verwendung ein Dean-Stark-Falle für zwei Tage unter Rückfluss erwärmt. Insgesamt 55 ml Wasser wurden gesammelt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und zweimal mit 250 ml Wasser und einmal mit 250 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert, um 283 g von einem bernsteinfarbenen Öl zu ergeben. Das Öl wurde unter Verwendung einer Vigreux-Destillationskolonne bei 0,05 bis 0,02 mm Hg bei 56–60°C destilliert.
Ausbeute 242,8 g (84% der Theorie) von 4. - Beispiel 2
- Synthese von 2-(3-Ethoxy-1-methyl-(E)-2-propenyliden)malononitril (5) und 2-(3,3-Diethoxy-1-methylpropyliden)malononitril (6)
- Zu einem 1 l Dreihalskolben, der mit einem Rückflusskühler und einem Heizpilz versehen war, wurden 165 g Isopropylidenmalononitril (4), 280 ml Essigsäureanhydrid und 253 g Triethylorthoformiat gegeben, gefolgt von der Zugabe von 19,2 g Aluminiumchlorid bei Raumtemperatur ohne Kühlung. Die Lösung wurde 2 Tage auf 115°C erwärmt, dann wurden 155 ml niedrigsiedendes Material bei 133 bis 145°C unter Atmosphärendruck abdestilliert. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden zusätzliche 75 ml Essigsäureanhydrid und 61,5 g Triethylorthoformiat zugegeben und die Mischung wurde für zusätzliche 24 h bei 150 bis 155°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in 300 ml einer gesättigten Natriumcarbonat-Lösung gegeben und anschließend dreimal mit 250 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert, um ein dunkles Öl zu ergeben, welches bei 0,05 mm Hg destilliert wurde; Fraktion Nr. 1 ergab 65 g einer klaren Flüssigkeit, Smp. bei 40 – 48°C, DC (Toluol/5% Ethanol): zeigte nicht umgesetztes Ausgangsmaterial. Fraktion Nr. 1 kann in nachfolgenden Chargen wiederverwertet werden. Fraktion Nr. 2 ergab 97 g eines gelben Öls, Smp. bei 130 bis 145°C. Zugabe von Petrolether ergab 5.
Smp.: 53 – 56°C, NMR (CDCl3), ppm: 1,34 (t, 3H); 6,3 (s, 3H); 4,1 (q, 2H). - Es wurde keine Ausbeute berechnet, da Fraktion Nr. 2 eine Mischung von (5) und (6) ist.
- Beispiel 3
- Synthese von 2-Amino-4-methylpyridin-3-carbonitril (7)
- Eine Mischung von (5) und (6) (97 g), die aus dem vorherigen Versuch erhalten wurde (Fraktion Nr. 2), wurde zu 1 l Ethanol gegeben. Wasserfreies Ammoniak wurde durch die Lösung ohne Kühlung geleitet, wobei eine Sinterfilterkerze verwendet wurde. Nach 15 min wurde die Mischung für 2 h unter Rückfluss erwärmt und dann in 2 l Wasser gegeben. Das Produkt wurde dreimal mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert. Die Zugabe von Ether ergab 49 g (39,0%) von (7), berechnet für 100 g Isopropylidenmalononitril (4) (unter Berücksichtigung von zurückgewonnenem Material).
Smp.: 148 – 151 °C, NMR (CDCl3), ppm: 2,4 (s, 3H); 5,4 (bs, 2H); 6,57 (d, 1H); 8,07 (d, 1H). - Beispiel 4
- Synthese von 2-Hydroxy-4-methylpyridin-3-carbonitril (8)
- Zu einem 2 l Dreihalskolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen war, wurden 750 ml Wasser und 20 ml Schwefelsäure zugegeben. Zur Lösung wurden 26,6 g (7) zugegeben. Die Suspension wurde auf etwa 50°C erwärmt, bis alles gelöst war. Die Lösung wurde in einem Eisbad auf 10°C gekühlt, dann wurde eine Lösung von 20,7 g Natriumnitrit in 100 ml Wasser langsam über einen Zeitraum von 5 h zugetropft, wobei die Temperatur unter +15°C gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das gelbe kristalline Material wurde filtriert und im Vakuum getrocknet, was 12,8 g (47,8%) von (8) ergab.
Smp.: 238-240°C, NMR (DMSO); ppm: 2,4 (s, 3H), 3,5 (bs, 1H); 6,26 (m, 1H); 9,68 (m, 1H).
Analyse berechnet: C, 62,68; H, 4,51; N, 20,88%
Gefunden: C, 62,75; H, 4,79; N, 20,95%
MS: (El) m/z 134, 105 - Beispiel 9
- Synthese von 2-Chlor-4-methylpyridin-3-carbonitril (9)
- In einen 250 ml Kolben, der mit einem Magnetrührer versehen war, wurden 10 g 2-Hydroxy-4-methyl-3-pyridinylcarbonitril (8) und 60 ml Phosphoroxychlorid gegeben. Die Mischung wurde 1 h unter Rückfluss erwärmt. Überschüssiges POCl3 wurde unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde in Wasser gegeben. Das kristalline Material wurde filtriert und getrocknet, um 10,2 g (89,2%) (9) zu ergeben.
Smp.: 109 – 110°C, NMR (DMSO); ppm: 2,56 (s, 3H); 7,6 (bs, 1H); 8,56 (m, 1H).
MS: (El) m/z M+ 152, 146. - Beispiel 10
- Synthese von 2-Chlor-4-methylpyridin-3-carboxamid (10)
- Eine Lösung von 6,33 g 2-Chlor-4-methyl-3-pyridincarbonitril (9) in 6 ml konzentrierter H2SO4 wurde 1 h bei 100°C gerührt, Eiswasser wurde zugesetzt, mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, um einen kristallinen Rückstand zurückzulassen. Umkristallisation aus Ethylacetat ergab 4,9 g (69%) (10).
Smp.: 178-180°C, NMR (DMSO); ppm: 2,3 (s, 3H); 7,3 (m, 1H), 7,75, 8,80 (NH2); 8,2 (m, 1H).
Analyse berechnet: C, 49,28; H, 4,14; Cl, 20,78, N, 16,42%
Gefunden: C, 49,43; H, 4,23; Cl, 20,65; N, 16,52%.
MS: (El) m/z 170, 154, 126. - Beispiel 11
- Synthese von 3-Amino-2-chlor-4-methylpyridin (1)
- Eine Lösung von 11,7 g (0,293 Mol) Natriumhydroxid in 11 ml Wasser wurde gerührt und auf 0°C abgekühlt. 14,2 g Brom (0,293 Mol) wurden zugetropft, wobei die Temperatur bei etwa 0°C gehalten wurde. Zu einer hellgelben Lösung wurden 13,2 g (0,077 Mol) 2-Chlor-4-methylnicotinamid (10) portionsweise bei 0 – 5°C zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung wurde über 1 h auf 75°C erwärmt und für weitere 2 h bei 60 – 75°C gehalten. Die Mischung wurde über Nacht gekühlt und das kristalline Produkt durch Filtration gesammelt, um 10 g (90,6%) der Titelverbindung zu ergeben [Smp.: 62 – 64°C]. Das NMR und das MS waren identisch mit den Daten, die von Hargrave et al. angegeben wurden, J. Heterocyclic Chem., 34, 223 (1991).
Claims (1)
- Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2-chlor-4-methylpyridin, umfassend die folgenden Schritte: (a) Umsetzen von Malononitril mit Aceton, um Isopropylidenmalononitril zu ergeben; (b) Kondensieren des so hergestellten Isopropylidenmalononitrils mit Triethylorthoformiat in Essigsäureanhydrid, um eine Mischung aus 2-(3-Ethoxy-1-methyl-(E)-2-propenyliden)malononitril und 2-(3,3-Diethoxy-1-methylpropyliden)malononitril zu ergeben; (c) Behandeln der so hergestellten Mischung von 2-(3-Ethoxy-1-methyl-(E)-2-propenyliden)malononitril und 2-(3,3-Diethoxy-1-methylpropyliden)malononitril mit wasserfreiem Ammoniak in Ethanol, um einen Ringschluß durchzuführen und dabei 2-Amino-4-methylpyridincarbonitril herzustellen; (d) Umsetzen des so hergestellten 2-Amino-4-methylpyridincarbonitrils mit Natriumnitrit, um das Diazoniumsalz davon zu erhalten, und anschließende Behandlung des Diazoniumsalzes in situ mit Wasser, um 2-Hydroxy-4-methyl-3-cyanopyridin zu ergeben; (e) Umsetzen des so hergestellten 2-Hydroxy-4-methyl-3-cyanopyridins mit Phosphoroxychlorid, um 2-Chlor-4-methyl-3-pyridincarbonitril zu ergeben; (f) Behandeln des so hergestellten 2-Chlor-4-methyl-3-pyridincarbonitrils mit konzentrierter Schwefelsäure, um eine Hydrolyse durchzuführen und 2-Chlor-4-methylpyridin-3-carboxamid zu ergeben; und (g) Überführen des so hergestellten 2-Chlor-4-methylpyridin-3-carboxamids in einer Hofmann-Reaktion (Behandlung mit einer Lösung von Chlor oder Brom in überschüssigem Natriumhydroxid) in 3-Amino-2-chlor-4-methylpyridin.
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