DE60023402T2 - Herstellung von 3-amino-2-chlor-4-methylpyridin aus aceton und ethylcyanoacetat - Google Patents
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Description
- Hintergrund der Erfindung
- 1. Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein regioselektives Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2-chlor-4-methylpyridin aus Aceton und Ethylcyanoacetat.
- 2. Beschreibung des Standes der Technik, einschließlich der Information die gemäß 37 CFR 1.97 und 1.98 offenbart wurde
- Wie im US-Patent 5,366,972 beschrieben, ist die Verbindung 3-Amino-2-chlor-4-methylpyridin als Zwischenproduktmaterial für die Synthese von 11-Cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on nützlich, einem für die Behandlung von HIV-1 nützlichen HIV-Reverse-Transkriptase-Inhibitor, der als Nevirapin bekannt ist.
- Es gibt mehrere bekannte Verfahren zur Synthese von 3-Amino-2-chlor-4-methylpyridin. Eine frühe Synthese, ausgehend von 2-Chlor-4-methyl-3-nitropyridin, wurde von Chapman et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2398–2404 (1980)) beschrieben. Wie von Grozinger et al. (J. Heterocyclic Chem, 32, 259 (1995)) mitgeteilt, ist die Verbindung in kleinen Laboransätzen durch Nitrierung des leicht verfügbaren 2-Amino-4-picolins oder 2-Hydroxy-4-picolins synthetisiert worden. Dieses Verfahren leidet an der nicht-selektiven Nitrierung an den Positionen 3 und 5 sowie an thermochemischen Gefahren und dem Potential für ein "Durchgehen", wenn es im großen Maßstab durchgeführt wird. Die Nachteile des Verfahrens auf Nitrierungs-Basis führten zu der Entwicklung von zwei verwandten Synthese-Wegen ausgehend von Ethylacetaceton und Cyanacetamid, wie in den U.S.-Patenten Nr. 5,668,287 und 5,200,522 beschrieben. Beide der letztgenannten zwei Synthese-Wege erfordern die Dichlorierung des Zwischenprodukts 2,6-Dihydroxy-4-methyl-3-pyridincarbonitril an den Positionen 2 und 6, eine anschließende Dechlorierung und schließlich eine selektive Rechlorierung an der Position 2. Die Dichlorierung und Dehalogenierung sowie die selektive Monochlorierung an der Position 2 erfordern eine spezielle Herstellungsausrüstung, die teuer ist und die nicht leicht erhältlich sein könnte. Noch eine weitere Synthese, welche die Schritte Chlorierung von Ethylcyanoacetat, Michael-Addition mit Crotonaldehyd, Cyclisierung, Überführung in das Amid und schließlich Reduktion zum Amin umfasst, ist von Zhang et al. (Tetrahedron 51(48), 13177–13184 (1995)) beschrieben worden, die mitteilen, dass, obwohl das gewünschte Produkt erhalten wurde, die Michael-Addition langsam war und die Cyclisierung niedrige Ausbeuten lieferte. Schneider (U.S.-Patent 5,686,618) hat eine Synthese bereitgestellt, welche die Reduktion von 2,6-Dichlor-3-amino-4-methylpyridin und die Monochlorierung unter Verwendung von H2O2 in HCl ohne Isolierung des Zwischenprodukts 3-Amino-4-picolin beinhaltet. Eine Synthese ausgehend von 2-Chlor-3-aminopyridin ist von Nummy (U.S.-Patent 5,654,429) offenbart worden.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung stellt ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2-chlor-4-methylpyridin bereit, welches die Schritte umfasst, die in dem folgenden Reaktionsschema dargestellt sind.
-
-
- Gemäß der Erfindung und wie in dem oben gezeigten Reaktionsschema gezeigt, ergibt die Knoevenagel-Reaktion von Aceton (2) mit Ethylcyanoacetat (3) Ethylisopropylidencyanoacetat (4). Dieses wird mit N,N-Dimethylformamid dimethylacetal umgesetzt, was das konjugierte Enamin (5) ergibt. Das Enamin (5) wird einer Säure-katalysierten Cyclisierung unter Verwendung von HCl/EtOH unterzogen, was den Ester (6) ergibt, der hydrolysiert wird, was die Säure (7) liefert. Die Säure (7) wird durch Refluxieren mit einem Überschuss an Thionylchlorid in das Säurechlorid (8) überführt. Das Säurechlorid (8) wird dann mit wasserfreiem Ammoniak in Ethanol behandelt, was 2-Chlor-4-methyl-3-carboxamid (9) liefert. Schließlich wird das Amid (9) über die Hofmann-Amid-Abbau-Reaktion (Behandlung mit einer Lösung von Chlor oder Brom in überschüssigem Natriumhydroxid mittels Hypohalogeniden) auf eine an sich bekannte Weise in das gewünschte Endprodukt, 3-Amino-2-chlor-4-methylpyridin (1), überführt.
- Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
- Die folgenden Beispiele beschreiben in größerer Einzelheit die mehreren Schritte des Verfahrens gemäß der Erfindung und stellen zusammen die derzeit bevorzugte Ausführungsform der Erfindung dar.
- Beispiel 1 Synthese von Ethylisopropylidencyanoacetat (4)
- Eine Mischung von 152 g (1,34 Mol) Ethylcyanoacetat (3) in 152 g (2,62 Mol) Aceton (2), das 4 ml Piperidin enthielt, wurde 16 Stunden bei 20–30°C gerührt, dann 24 Stunden zum Rückfluss erwärmt. Nach Entfernen des flüchtigen Teils wurde der Rückstand bei 30–50 γm Hg destilliert. Die bei 56–67°C siedenden Fraktionen wurden gesammelt, was 169 g (82%) farbloses Öl ergab. S.p.: 91–92/1,5 mm Hg
- Beispiel 2 Synthese von Ethyl-2-cyano-5-(N,N-dimethylamino)-3-methyl-2 4-pentadienoat (5)
- Eine Mischung von 127,7 g (0,839 Mol) Ethylisopropylidencyanoacetat (4) und 100 g (0,839 Mol) N,N-Dimethylformamiddimethylacetal in 500 ml Ethanol wurde 24 Stunden refluxiert. Das Ethanol wurde unter verringertem Druck entfernt, was 124 g (100%) dunkles Öl ergab.
MS: (MH)+ 209, NMR (CDCl3) ppm: 1,30 (t, 3H); 2,3 (s, 3H); 3,0 (s, 3H); 3,2 (s, 3H); 4,2 (q, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,3 (d, 1H) - Beispiel 3 Synthese von Ethyl-2-chlor-4-methylnicotinat (6)
- Chlorwasserstoff wurde in eine gerührte Mischung von 164 g (0,839 Mol) rohem Ethyl-2-cyano-5-(N,N-dimethylamino)-3-methyl-2,4-pentadienoat (5) in 500 ml Ethanol bei 20–45°C eingeführt. Die Mischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, dann 8 Stunden zum Rückfluss erwärmt. Das Ethanol wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde unter Hochvakuum bei 84–94°C destilliert, was 47,7 g (30,4%) gelbes Öl ergab, MH+ 200, NMR (CDCl3), ppm: 1,42 (t, 3H); 2,36 (s, 3H); 4,46 (q, 2H); 7,12 (d, 1H); 8,28 (d, 1H).
Anal. berechn.: C, 54,14; H, 5,05; N, 7,02; Cl, 17,76
Gefunden: C, 54,19; H, 5,03; N, 7,10; Cl, 17,79 - Beispiel 4 Synthese von 2-Chlor-4-methylnicotinsäure (7)
- Eine Mischung von 21,8 g (0,109 Mol) Ethyl-2-chlor-4-methylnicotinat (6) und 5 ml einer 2 N Natriumhydroxid-Lösung in 20 ml Ethanol wurde 8 Stunden refluxiert. Die Lösung wurde mit 2 N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, was 14,8 g (79%) 2-Chlor-4-methylnicotinsäure (7) als weißen Festkörper ergab, F.p.: 152–154°C, MS (MH)+ 172, NMR (DMSO) ppm: 2,34 (s, 3H); 7,39 (d, 1H); 8,33 (d, 1H); 14,0 (bs, COOH).
Anal. berechn.: C, 49,00; H, 3,52; Cl, 21,22; N, 8,16
Gefunden: C, 49,15; H, 3,56; Cl, 20,97; N, 8,00% - Beispiel 5 Synthese von 2-Chlor-4-methylpyridin-3-carboxamid (9)
- Eine Mischung von 13,6 g (0,079 Mol) 2-Chlor-4-methylnicotinsäure (7) und 100 ml Thionylchlorid wurde 2 Stunden refluxiert. Das überschüssige SOCl2 wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde in 100 ml Toluol gelöst, dann unter verringertem Druck konzentriert, um alles SOCl2 zu entfernen. Das verbleibende Säurechlorid (8) wurde wieder in 200 ml Toluol gelöst, in einem Eisbad auf 5°C abgekühlt. Ammoniakgas wurde durch die Lösung geleitet, bis ein pH von 9 erhalten wurde. Die Suspension wurde 12–16 Stunden bei 20–25°C gerührt, filtriert und mit Toluol gewaschen. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid/Ethanol suspendiert, filtriert, um NH4Cl zu entfernen, und konzentriert, was 13 g (97,6%) ergab, F.p.: 178–180°C, (MH)+ 171, NMR (DMSO) ppm: 2,3 (s, 3H), 7,33 (d, 2H); 7,9 (d, NH2); 8,2 (d, 1H).
Anal. Berechn.: C, 49,28; H, 4,14; N, 16,42; Cl, 20,28
Gefunden: C, 49,52; H, 4,11; N, 16,35; Cl, 20,91 - Beispiel 6 Synthese von 3-Amino-2-chlor-4-methylpyridin (1)
- Eine Lösung von 11,7 g (0,293 Mol) Natriumhydroxid in 11 ml Wasser wurde gerührt und auf 0°C abgekühlt. Brom, 14,2 g (0,293 Mol), wurde dazugetropft, während die Temperatur bei ≈ 0°C gehalten wurde. Zu der hellgelben Lösung wurden bei 0–5°C in Portionen 13,2 g (0,077 Mol) 2-Chlor-4-methylpyridin-3-carboxamid (9) gegeben. Das Eisbad wurde entfernt, und die Reaktionsmischung wurde über eine Stunde auf 75°C erwärmt und weitere 2 Stunden bei 60–75°C gehalten. Die Mischung wurde über Nacht abgekühlt, und das kristalline Produkt wurde durch Filtration gesammelt, was 10 g (90,6%) der Titelverbindung ergab (F.p.: 62–64°C]. NMR und MS waren mit den Daten identisch, die von Hargrave et al., J. Heterocyclic Chem., 34, 223 (1991) mitgeteilt wurden.
Claims (1)
- Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2-chlor-4-methylpyridin, umfassend die folgenden Schritte: (a) Umsetzen von Ethylcyanoacetat mit Aceton unter Bildung von Ethylisopropylidencyanoacetat; (b) Umsetzen des so erzeugten Ethylisopropylidencyanoacetats mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal unter Bildung von Ethyl-2-cyano-5-(N,N-dimethylamino)-3-methyl-2,4-pentadienoat; (c) Behandeln des so erzeugten Ethyl-2-cyano-5-(N,N-dimethylamino)-3-methyl-2,4-pentadienoats mit Chlorwasserstoff in Ethanol, um einen Ringschluss zu bewirken, wodurch Ethyl-2-chlor-4-methylnicotinat entsteht; (d) Hydrolysieren des so erzeugten Ethyl-2-chlor-4-methylnicotinats unter Bildung von 2-Chlor-4-methylnicotinsäure; (e) Umsetzen der so erzeugten 2-Chlor-4-methylnicotinsäure mit Thionylchlorid unter Bildung des entsprechenden Säurechlorids; (f) Behandeln des so erzeugten Säurechlorids mit wasserfreiem Ammoniak in Ethanol unter Bildung von 2-Chlor-4-methyl-3-carboxamid; und (g) Überführen des so erzeugten 2-Chlor-4-methyl-3-carboxamids über die Hofmann-Reaktion (Behandlung mit einer Lösung von Chlor oder Brom in überschüssigem Natriumhydroxid) in 3-Amino-2-chlor-4-methylpyridin.
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