JP2002535310A - アセトン及びエチルシアノアセテートからの３‐アミノ−２−クロロ−４‐メチルピリジンの合成 - Google Patents
アセトン及びエチルシアノアセテートからの３‐アミノ−２−クロロ−４‐メチルピリジンの合成Info
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- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
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Abstract
(57)【要約】
以下の反応機構に描かれているような、アセトン及びエチルシアノアセテートから３−アミノ‐２−クロロ‐４−メチルピリジンを製造する方法。
【化１】
Description
【０００１】 （発明の背景） 発明の分野 本発明は、アセトン及びエチルシアノアセテートから３‐アミノ−２−クロロ
−４‐メチルピリジンを製造する部位選択式（regioselective）方法に関する。
関連する技術の記述 米国特許第５，３６６，９７２号記載のように、化合物３‐アミノ−２−クロ
ロ−４‐メチルピリジンは、ネビラピンとして知られているHIV-1の治療に有用
なHIV逆転写抑止剤、１１‐シクロプロピル−５，１１‐ジヒドロ−４‐メチル
−６H−ジピリド［３，２−b：２',３'‐e］［１，４］ジアゼピン−６‐オンの
合成の中間物質として有用である。 ３‐アミノ−２−クロロ−４‐メチルピリジンの合成にはいくつかの既知の方
法がある。初期の合成としては、２−クロロ−４‐メチル‐３−ニトロピリジン
から始まる方法が、キャップマンらにより記載されている（J.Chem.Soc.パーキ
ントランス．I，2398‐2404（1980））。グロジンガーらにより（J.Heterocycli
c Chem.，32，259（1995））に報告されている様に、その化合物は小さな工場
バッチで、容易に入手可能な2-アミノ-4‐ピコリン又は2-ヒドロキシ−4‐ピコ
リンのニトロ化によって合成された。この操作は、3位および5位への非選択的ニ
トロ化の問題があり、同様に大量に行ったときに熱化学的障害および潜在的に“
失敗”する可能性が有る。ニトロ化ベースの方法の障害は、米国特許第5,668,28
7号及び5,200,522号記載の、エチルアセトアセトン及びシアノアセトアミドから
始まる二つの関連した合成方法の発展をもたらした。後者の二つの合成方法は、
両方とも、中間体2,6-ジヒドロキシ−4-メチル−3-ピリジンカルボニトリルの２
位及び6位の二塩素化を必要とし、その後脱塩素化され、最終的に２位が選択的
に再塩素化される。二塩素化及び脱ハロゲン化は２位での選択的モノ塩素化と同
様に、特別な製造装置を必要とし、それは高価で容易に入手可能ではないかもし
れない。エチルシアノアセテートの塩素化、クロトンアルデヒドを用いるミカエ
ル付加、環化、アミドへの変換及び最終的なアミンへの還元の工程を含む別の合
成が、ザングら（テトラヘドロン５１（４８）、１３１７７−１３１８４（１９
９５））に述べられていて、そしてそれは望ましい製品が得られたが、ミカエル
付加は遅くなり、環化は低収率になることを述べている。スクニーダー（米国特
許第５，６８６，６１８号）は、２,６−ジクロロ―３−アミノ−４−メチルピ
リジンの還元及び中間体３−アミノ―４−ピコリンを分離することなしに、HCl
中でH2O2を使用するモノ塩素化を含む合成を提供する。２−クロロ―３−アミノ
ピリジンから始まる合成は、ナミー（米国特許第５，６５４，４２９号）に開示
されている。
−４‐メチルピリジンを製造する部位選択式（regioselective）方法に関する。
関連する技術の記述 米国特許第５，３６６，９７２号記載のように、化合物３‐アミノ−２−クロ
ロ−４‐メチルピリジンは、ネビラピンとして知られているHIV-1の治療に有用
なHIV逆転写抑止剤、１１‐シクロプロピル−５，１１‐ジヒドロ−４‐メチル
−６H−ジピリド［３，２−b：２',３'‐e］［１，４］ジアゼピン−６‐オンの
合成の中間物質として有用である。 ３‐アミノ−２−クロロ−４‐メチルピリジンの合成にはいくつかの既知の方
法がある。初期の合成としては、２−クロロ−４‐メチル‐３−ニトロピリジン
から始まる方法が、キャップマンらにより記載されている（J.Chem.Soc.パーキ
ントランス．I，2398‐2404（1980））。グロジンガーらにより（J.Heterocycli
c Chem.，32，259（1995））に報告されている様に、その化合物は小さな工場
バッチで、容易に入手可能な2-アミノ-4‐ピコリン又は2-ヒドロキシ−4‐ピコ
リンのニトロ化によって合成された。この操作は、3位および5位への非選択的ニ
トロ化の問題があり、同様に大量に行ったときに熱化学的障害および潜在的に“
失敗”する可能性が有る。ニトロ化ベースの方法の障害は、米国特許第5,668,28
7号及び5,200,522号記載の、エチルアセトアセトン及びシアノアセトアミドから
始まる二つの関連した合成方法の発展をもたらした。後者の二つの合成方法は、
両方とも、中間体2,6-ジヒドロキシ−4-メチル−3-ピリジンカルボニトリルの２
位及び6位の二塩素化を必要とし、その後脱塩素化され、最終的に２位が選択的
に再塩素化される。二塩素化及び脱ハロゲン化は２位での選択的モノ塩素化と同
様に、特別な製造装置を必要とし、それは高価で容易に入手可能ではないかもし
れない。エチルシアノアセテートの塩素化、クロトンアルデヒドを用いるミカエ
ル付加、環化、アミドへの変換及び最終的なアミンへの還元の工程を含む別の合
成が、ザングら（テトラヘドロン５１（４８）、１３１７７−１３１８４（１９
９５））に述べられていて、そしてそれは望ましい製品が得られたが、ミカエル
付加は遅くなり、環化は低収率になることを述べている。スクニーダー（米国特
許第５，６８６，６１８号）は、２,６−ジクロロ―３−アミノ−４−メチルピ
リジンの還元及び中間体３−アミノ―４−ピコリンを分離することなしに、HCl
中でH2O2を使用するモノ塩素化を含む合成を提供する。２−クロロ―３−アミノ
ピリジンから始まる合成は、ナミー（米国特許第５，６５４，４２９号）に開示
されている。
【０００２】 （発明の要約） 本発明は、以下の反応機構に述べられている工程を含む３−アミノ―２−クロ
ロ―４−メチルピリジンの改良製造法を提供する。
ロ―４−メチルピリジンの改良製造法を提供する。
【０００３】
【化１】
【０００４】
【化２】
【０００５】 発明に従って又は上記反応機構に示されるように、アセトン（２）とエチルシ
アノアセテート（３）とのノエベナゲル（Knoevenagel）反応は、エチルイソプ
ロピリデンシアノアセテート（４）を与える。これはN.N−ジメチルホルムアミ
ドジメチルアセタールと反応し、共役エナミン（５）を与える。そのエナミン（
５）は、HCl／EtOHを使用した酸触媒環化に付され、エステル（６）を与え、そ
してそれは加水分解されて酸（７）を生じる。その酸（７）は、過度のチオニル
クロリドと還流することにより、酸クロリド（８）に変換される。その酸クロリ
ド（８）は次いで、無水アンモニアのエタノール溶液で処理され、２−クロロ−
４−メチル−３−カルボキシアミド（９）を得る。最終的に、アミド（９）はホ
フマンアミド分解反応（ハイポハライド（hypohalides）の手段での過剰の水酸
化ナトリウム中の塩素又は臭素溶液との処理）を経由して、それ自体公知の方法
で、望ましい最終製品３−アミノ−２−クロロ−４−メチルピリジン（１）に変
換される。 （好ましい実施態様の説明） 以下の実施例は、本発明の方法のいくつかの工程をより詳細に表し、同時に発
明の現在の好ましい実施態様を表す。
アノアセテート（３）とのノエベナゲル（Knoevenagel）反応は、エチルイソプ
ロピリデンシアノアセテート（４）を与える。これはN.N−ジメチルホルムアミ
ドジメチルアセタールと反応し、共役エナミン（５）を与える。そのエナミン（
５）は、HCl／EtOHを使用した酸触媒環化に付され、エステル（６）を与え、そ
してそれは加水分解されて酸（７）を生じる。その酸（７）は、過度のチオニル
クロリドと還流することにより、酸クロリド（８）に変換される。その酸クロリ
ド（８）は次いで、無水アンモニアのエタノール溶液で処理され、２−クロロ−
４−メチル−３−カルボキシアミド（９）を得る。最終的に、アミド（９）はホ
フマンアミド分解反応（ハイポハライド（hypohalides）の手段での過剰の水酸
化ナトリウム中の塩素又は臭素溶液との処理）を経由して、それ自体公知の方法
で、望ましい最終製品３−アミノ−２−クロロ−４−メチルピリジン（１）に変
換される。 （好ましい実施態様の説明） 以下の実施例は、本発明の方法のいくつかの工程をより詳細に表し、同時に発
明の現在の好ましい実施態様を表す。
【０００６】 実施例１：エチルイソプロピリデンシアノアセテート（４）の合成 １５２g（１．３４モル）のエチルシアノアセテート（３）と４mlのピペリジ
ンを含む１５２g（２．６２モル）のアセトン（２）の混合物を２０−３０℃で
１６時間攪拌し、次いで加熱して２４時間還流させた。揮発性の部分を取り除き
、その残液を３０−５０μHgで蒸留した。５６−６７℃で煮沸した留分を集め、
１６９g（８２%）の無色のオイルを得た。 B.P.:91-92/1.5mmHg 実施例２：エチル２−シアノ−５−（N，N−ジメチルアミノ）−３−メチル−２
,４−ペンタジエノエート（５）の合成 エタノール５００ml中での１２７．７g（０．８３９モル）のエチルイソプロ
ピリデンシアノアセテート（４）と１００g（０．８３９モル）のN.N−ジメチル
ホルムアミドジメチルアセタールの混合物を２４時間還流させた。そのエタノー
ルを減圧下で取り除き、１２４g（１００%）の黒ずんだオイルを得た。 MS:（MH）+２０９,NMR（CDCl3）ppm：１．３０（t,３H）；２,３（s,３H）；
３．０（s,３H）；３．２（s,３H）；４．２（q,２H）；７．１（d,１H）；７．
３（d,１H）
ンを含む１５２g（２．６２モル）のアセトン（２）の混合物を２０−３０℃で
１６時間攪拌し、次いで加熱して２４時間還流させた。揮発性の部分を取り除き
、その残液を３０−５０μHgで蒸留した。５６−６７℃で煮沸した留分を集め、
１６９g（８２%）の無色のオイルを得た。 B.P.:91-92/1.5mmHg 実施例２：エチル２−シアノ−５−（N，N−ジメチルアミノ）−３−メチル−２
,４−ペンタジエノエート（５）の合成 エタノール５００ml中での１２７．７g（０．８３９モル）のエチルイソプロ
ピリデンシアノアセテート（４）と１００g（０．８３９モル）のN.N−ジメチル
ホルムアミドジメチルアセタールの混合物を２４時間還流させた。そのエタノー
ルを減圧下で取り除き、１２４g（１００%）の黒ずんだオイルを得た。 MS:（MH）+２０９,NMR（CDCl3）ppm：１．３０（t,３H）；２,３（s,３H）；
３．０（s,３H）；３．２（s,３H）；４．２（q,２H）；７．１（d,１H）；７．
３（d,１H）
【０００７】 実施例３：エチル２−クロロ−４−メチルニコチネート（６）の合成 ５００mlのエタノール中で１６４g（０．８３９モル）の祖原料エチル２−シ
アノ−５−（N,N−ジメチルアミノ）−３−メチル−２,４−ペンタジエノエート
（５）の攪拌混合物に２０−４５℃で塩化水素を加えた。その混合物を常温で一
晩攪拌し、次いで加熱して８時間還流させた。エタノールを減圧下で取り除き、
残液を高い真空状態で８４−９４℃で蒸留し、４７．７g（３０．４%）の黄色い
オイルを得た。 ＭＨ+200,ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）,ｐｐｍ：1.42（ｔ,3Ｈ）；2.36（ｓ,3Ｈ）；4
,46（ｑ,2Ｈ）；7.12（ｄ,1Ｈ）；8.28（ｄ,1Ｈ）。 計算値：Ｃ，５４．１４；Ｈ，５．０５，Ｎ，７．０２；Ｃｌ，１７．７６％ 実測値：Ｃ，５４．１９；Ｈ，５．０３，Ｎ，７．１０；Ｃｌ，１７．７９％ 実施例４：２−クロロ−４−メチルニコチン酸（７）の合成 ２１．８g（０．１０９モル）のエチル２−クロロ−４−メチル−ニコチネー
ト（６）と２０mlのエタノールを含む５５mlの２N−水酸化ナトリウム溶液の混
合物を８時間還流した。その溶液を２Ｎ塩酸で酸性にし、エーテルで抽出した。
その有機層を硫化マグネシウム上で乾燥させ、ろ過したあと濃縮し、白い固体の
２−クロロ−４−メチルニコチン酸（７）を１４．８ｇ（７９%）得た。 ｍｐ：152−154℃、ＭＳ（ＭＨ）+172、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｐｐｍ：2.34（ｓ
、3Ｈ）；7.39（ｄ、1Ｈ）；8.33（ｄ、1Ｈ）；14.0（ｂｓ ＣＯＯＨ）。 計算値：Ｃ，４９．００；Ｈ，３．５２；Ｃｌ，２１．２２；Ｎ，８．１６％ 実測値：Ｃ，４９．１５；Ｈ，３．５６；Ｃｌ，２０．９７；Ｎ，８．００％
アノ−５−（N,N−ジメチルアミノ）−３−メチル−２,４−ペンタジエノエート
（５）の攪拌混合物に２０−４５℃で塩化水素を加えた。その混合物を常温で一
晩攪拌し、次いで加熱して８時間還流させた。エタノールを減圧下で取り除き、
残液を高い真空状態で８４−９４℃で蒸留し、４７．７g（３０．４%）の黄色い
オイルを得た。 ＭＨ+200,ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）,ｐｐｍ：1.42（ｔ,3Ｈ）；2.36（ｓ,3Ｈ）；4
,46（ｑ,2Ｈ）；7.12（ｄ,1Ｈ）；8.28（ｄ,1Ｈ）。 計算値：Ｃ，５４．１４；Ｈ，５．０５，Ｎ，７．０２；Ｃｌ，１７．７６％ 実測値：Ｃ，５４．１９；Ｈ，５．０３，Ｎ，７．１０；Ｃｌ，１７．７９％ 実施例４：２−クロロ−４−メチルニコチン酸（７）の合成 ２１．８g（０．１０９モル）のエチル２−クロロ−４−メチル−ニコチネー
ト（６）と２０mlのエタノールを含む５５mlの２N−水酸化ナトリウム溶液の混
合物を８時間還流した。その溶液を２Ｎ塩酸で酸性にし、エーテルで抽出した。
その有機層を硫化マグネシウム上で乾燥させ、ろ過したあと濃縮し、白い固体の
２−クロロ−４−メチルニコチン酸（７）を１４．８ｇ（７９%）得た。 ｍｐ：152−154℃、ＭＳ（ＭＨ）+172、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｐｐｍ：2.34（ｓ
、3Ｈ）；7.39（ｄ、1Ｈ）；8.33（ｄ、1Ｈ）；14.0（ｂｓ ＣＯＯＨ）。 計算値：Ｃ，４９．００；Ｈ，３．５２；Ｃｌ，２１．２２；Ｎ，８．１６％ 実測値：Ｃ，４９．１５；Ｈ，３．５６；Ｃｌ，２０．９７；Ｎ，８．００％
【０００８】 実施例５：２-クロロ‐４-メチルピリジン-３-カルボキシアミド（９）の合成 １３．６ｇ（０．０７９モル）の２-クロロ-４-メチルニコチン酸（７）と１
００ｍｌのチオニルクロリドの混合物を２時間還流させた。過剰のＳＯＣｌ2を
蒸留して取り除いた。残液をトルエン１００ｍｌに溶解させ、次いで減圧下で濃
縮し全てのＳＯＣｌ2を取り除いた。残った酸クロリド（８）を再度２００ｍｌ
のトルエンに溶解させ、５度まで氷浴で冷やした。ｐＨが９になるまでアンモニ
アガスを溶液中に通した。その懸濁液を２０-２５℃で１２-１６時間攪拌し、ろ
過した後にトルエンで洗浄した。その残渣をメチレンクロリド/エタノール中に
懸濁させ、ろ過してＮＨ4Ｃｌを取り除き濃縮して１３ｇ（９７．６%）を得た。 ｍｐ：178−180℃、ＭＳ（ＭＨ）+171、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｐｐｍ：2.3（ｓ,
3Ｈ）,7.33（ｄ、2Ｈ）；7.9（ｄ,ＮＨ2）；8.2（ｄ、1Ｈ）。 計算値：Ｃ，４９．２８；Ｈ，４．１４；Ｎ，１６．４２；Ｃｌ，２０．２８％
実測値：Ｃ，４９．５２；Ｈ，４．１１；Ｎ，１６．３５；Ｃｌ，２０．９１％
００ｍｌのチオニルクロリドの混合物を２時間還流させた。過剰のＳＯＣｌ2を
蒸留して取り除いた。残液をトルエン１００ｍｌに溶解させ、次いで減圧下で濃
縮し全てのＳＯＣｌ2を取り除いた。残った酸クロリド（８）を再度２００ｍｌ
のトルエンに溶解させ、５度まで氷浴で冷やした。ｐＨが９になるまでアンモニ
アガスを溶液中に通した。その懸濁液を２０-２５℃で１２-１６時間攪拌し、ろ
過した後にトルエンで洗浄した。その残渣をメチレンクロリド/エタノール中に
懸濁させ、ろ過してＮＨ4Ｃｌを取り除き濃縮して１３ｇ（９７．６%）を得た。 ｍｐ：178−180℃、ＭＳ（ＭＨ）+171、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｐｐｍ：2.3（ｓ,
3Ｈ）,7.33（ｄ、2Ｈ）；7.9（ｄ,ＮＨ2）；8.2（ｄ、1Ｈ）。 計算値：Ｃ，４９．２８；Ｈ，４．１４；Ｎ，１６．４２；Ｃｌ，２０．２８％
実測値：Ｃ，４９．５２；Ｈ，４．１１；Ｎ，１６．３５；Ｃｌ，２０．９１％
【０００９】 実施例６：３−アミノ‐２−クロロー４−メチルピリジン（１）の合成 １１ｍｌの水を含む１１．７ｇ（０．２９３モル）の水酸化ナトリウム溶液を
攪拌し、０℃まで冷した。温度を約０℃に保ちながら臭素１４．２ｇ（０．２９
３モル）を滴下して加えた。その薄黄色の溶液に、１３．２ｇ（０．０７７モル
）の２−クロロ‐４−メチルピリジン‐３−カルボキシアミド（９）の一部を０
−５℃で加えた。その氷浴を取り除き、反応混合物を７５℃に１時間以上暖め、
さらに６０−７５℃で２時間保った。その混合物を一晩中冷却し、結晶製品をろ
過によって集め、１０ｇ（９０．６%）の標題化合物［ｍｐ：６２−６４℃］を
得た。ＮＭＲ及びＭＳは、ハーグレーブら、Ｊ.Heterocyclic Ｃｈｅｍ．、３
４，２２３（１９９１）の提出したデータと同一であった。
攪拌し、０℃まで冷した。温度を約０℃に保ちながら臭素１４．２ｇ（０．２９
３モル）を滴下して加えた。その薄黄色の溶液に、１３．２ｇ（０．０７７モル
）の２−クロロ‐４−メチルピリジン‐３−カルボキシアミド（９）の一部を０
−５℃で加えた。その氷浴を取り除き、反応混合物を７５℃に１時間以上暖め、
さらに６０−７５℃で２時間保った。その混合物を一晩中冷却し、結晶製品をろ
過によって集め、１０ｇ（９０．６%）の標題化合物［ｍｐ：６２−６４℃］を
得た。ＮＭＲ及びＭＳは、ハーグレーブら、Ｊ.Heterocyclic Ｃｈｅｍ．、３
４，２２３（１９９１）の提出したデータと同一であった。
Claims (1)
- 【請求項１】 以下の工程を含む３−アミノ‐２−クロロ‐４−メチルピリ
ジンの製造方法。 （ａ）エチルシアノアセテートをアセトンと反応させて、エチルイソプロピリデ
ンシアノアセテートを得る、 （ｂ）そのようにして得られたエチルイソプロピリデンシアノアセテートをＮ,
Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、エチル２−シアノ
‐５−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−３−メチル‐２,４−ペンタジエノエートを
得る、 （ｃ）そのようにして得られたエチル２−シアノ−５−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミ
ノ）−３−メチル‐２,４−ペンタジエノエートを塩酸のエタノール溶液で処理
して、閉環を行い、それによりエチル２−クロロ‐４−メチルニコチネートを生
産する、 （ｄ）そのようにして得られたエチル２−クロロ‐４−メチルニコチネートを加
水分解して、２−クロロ‐４−メチルニコチン酸を得る、 （ｅ）そのようにして得られた２−クロロ‐４−メチルニコチン酸を、チオニル
クロリドと反応させて、対応する酸クロリドを得る、 （ｆ）そのようにして得られた酸クロリドを無水アンモニアのエタノール溶液で
処理して、２−クロロ‐４−メチル‐３−カルボキシアミドを得る、及び （ｇ）そのようにして得られた２−クロロ‐４−メチル‐３−カルボキシアミド
をホフマン反応（過剰の水酸化ナトリウムを有する塩素又は臭素溶液との処理）
を経由して、３−アミノ‐２−クロロ‐４−メチルピリジンへ変換する。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11670399P | 1999-01-22 | 1999-01-22 | |
| US60/116,703 | 1999-01-22 | ||
| PCT/US2000/000261 WO2000043364A1 (en) | 1999-01-22 | 2000-01-06 | Synthesis of 3-amino-2-chloro-4-methylpyridine from acetone and ethyl cyanoacetate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002535310A true JP2002535310A (ja) | 2002-10-22 |
Family
ID=22368723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000594780A Ceased JP2002535310A (ja) | 1999-01-22 | 2000-01-06 | アセトン及びエチルシアノアセテートからの３‐アミノ−２−クロロ−４‐メチルピリジンの合成 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6136982A (ja) |
| EP (1) | EP1070053B1 (ja) |
| JP (1) | JP2002535310A (ja) |
| AT (1) | ATE307803T1 (ja) |
| CA (1) | CA2318412A1 (ja) |
| DE (1) | DE60023402T2 (ja) |
| ES (1) | ES2251964T3 (ja) |
| WO (1) | WO2000043364A1 (ja) |
Cited By (1)
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