JPH08506361A - ３‐アミノ‐２‐クロロ‐４‐アルキルピリジン又は‐４‐アリールピリジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、3-アミノ-2-クロロ-4-アルキルピリジン又は-4-アリールピリジンを商業規模で製造する新規方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 3-アミノ-2-クロロ-4-アルキルピリジン 又は-4-アリールピリジンの製造方法 本発明は、工業規模で使用できる3-アミノ-2-クロロ-4-アルキル又は4-アリー ル-ピリジン、特に、3-アミノ-2-クロロ-4-C_1-3-アルキルピリジン又は、具体的 には、3-アミノ-2-クロロ-4-メチルピリジンの製造方法に関する。 上記アルキルピリジンは、5,11-ジヒドロ-6H-ジピリド-[3,2-b：2',3'-e]ジア ゼピンの合成用の重要な出発化合物であり、特に、HIV感染に有効なネビラピン （Nevirapin）について言及されるべきである。 従来技術には、3-アミノ-2-クロロ-4-メチルピリジンの様々な可能な合成方法 があり、例えば、2-クロロ-3-ニトロ-4-メチル-ピリジンの接触水素化による方 法がある。しかしながら、工業規模において塩素での3-アミノ-4-メチルピリジ ンの塩素化は可能でないので、3-アミノ-2-クロロ-4-メチルピリジンは多量に入 手することはできない。 本発明により、２段階合成が提案され、好ましくは、第１段階の生成物を単離 することのないものであり、ここで使用される出発化合物は、対応する2,6-ジク ロロ-3-アミノ-4-アルキル又は4-アリールピリジン、好ましくは2,6-ジクロロ-3 -アミノ-4-メチルピリジジンである。或いは、一般式IIIのピリジン誘導体を、 一般式IIの3-アミノ-ピリジンから再び出発して製造してもよい。以下の合成ス キームは、合成の過程を説明するものである： 一般式Ｉのピリジン誘導体｛式中、RはC_1-8-アルキル基、好ましくはC_1-4- アルキル基、最も好ましくはメチル基であるか、Rは所望により置換されていて もよいC_3-6-シクロアルキル基を表すか又はRは以下の式で表される基、 を示し、 R¹は、水素、C_1-4-アルキル（所望によりハロゲン又はヒドロキシにより置換さ れていてもよい）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C_1-4-アルコキシ、C_1-4-アル コキシ-C_1-4-アルキル、C_1-4-アルキルスルホニル、ハロゲン、C_1-4-ヒドロキシ アルキル-スルホニル、COOC_1-4-アルキル、COOC_1-4-アルキルフェニル、シクロ プロピル、SH、S-C_1-4-アルキルを示し、 kは１、２又は３、好ましくは１を示す。｝ を一般式II（式中、Rは上記定義のとおりである。）の誘導体を得る触媒脱ハロ ゲン化（catalytic dehalogenation）、それに続く２位の選択的塩素化を介する ２段階合成で転化し、一般式III（式中、Rは上記定義のとおりである）のピリジ ン誘導体にする。 使用したアルキル基（他の基の成分のものを含む）は、特に規定しない限りは 、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-プロピル、n-ブチル、イソブチ ル、sec．-ブチル及びtert．-ブチルであってもよい。 一般的にシクロアルキルは、飽和環状のC_3-6-炭化水素基を示し、それらは所 望により１つ又は幾つかのハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、好ましく はメチル基で置換されていてもよく、それらは同じでも異なっていてもよい。例 としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル 、シクロヘキシル及びシクロヘキセニルが挙げられる。例えば、フェニル基は、 一つ以上の低級アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基及び／又は一つ 以 上のハロゲン原子で置換されていてもよい（それらは同じでも異なっていてもよ い。）。 アリール基は、所望により置換されたフェニル又はナフチル基であってもよい 。 また、置換フェニル基は、例えば、一つ以上の以下の置換基を有していてもよ い：C_1-6-アルキル、C_1-6-アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、CF₃、C_3-6-シクロアルキル、シアノ、NO₂、COH、COOH、COOC_{1- 4} -アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシ及びヒドロキシメチル。 置換フェニルの例としては以下のものがあげられる：3-クロロフェニル、4-ク ロロフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、4-フルオロフェニル、2- クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-フルオロフェニル、2,3-ジクロロフェニ ル、2-メチルフェニル、4-メチルフェニル、3-エチルフェニル、4-プロピルフェ ニル、4-イソプロピルフェニル、4-ブチルフェニル、4-tert-ブチルフェニル、4 -イソブチルフェニル、4-ペンチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2-トリフ ルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチル フェニル、2-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、3-エトキシフェニル、2- プロポキシフェニル、4-ブトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル及び3,4,5- トリメトキシフェニル。 一般的に、アルコキシは、酸素原子を介して結合した直鎖又は分枝したC_1-4- 炭化水素基を示す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ キシ、ブトキシ又はイソブトキシが挙げられる。 特に述べない限り、明記した炭素原子の数は、アルキル鎖の長さに関する。 第一の反応段階において、一般式Ｉのピリジンを接触還元により反応させ、一 般式IIの脱ハロゲン化したピリジン誘導体を得る。好ましい還元剤は、明細書及 び実施例のリマインダー（remainder）から推論することができる。 反応工程の還元反応条件下において、合成を計画する時は、還元傾向のある基 Rは保護されるか又は基Rの（計画的な）転化が考慮されなければならないという ことを、当業者は知っている。 このようにして形成された一般式IIの3-アミノピリジン誘導体（式中、RはＩ と同様に定義される）を調製し（work up）且つ従来の方法を使用して単離して も よい。しかしながら、直接的なさらなる反応、つまりHCl/H₂O₂水溶液を使用する ピリジンの２−位の塩素化が推薦される。本発明によると、濃度約20重量％以上 の塩酸が好適であり、約36重量％の濃度の濃塩酸が好ましい。H₂O₂溶液の濃度は 臨界的でないが、約20〜35重量％の濃縮溶液が好ましい。より高い濃度のH₂O₂は 、理論的に可能であるが、高濃度のH₂O₂溶液は工業的プロセスにおいて爆発の危 険によるリスクを構成することを覚えておかなくてはならない。通常、反応は30 〜50℃で行う。 さらなる加工は、異なるpH値で部分抽出により行われる。反応が終了した後、 pHを水酸化ナトリウム溶液又は他の好適な塩基を使用して−１〜＋１に調製し、 反応混合物を好適な溶媒、好ましくはハロ炭化水素で抽出する。好適な溶媒は塩 化メチレン、クロロホルム等である。好適な溶媒は、反応体に耐性のあるもので あり、例えば、安全性の理由から容易に燃えないものである。有機層を調製した 後、いくつかの出発物質を回収する。一般式IIIのピリジンの4-位及び5-位の置 換基により、生成物の溶解度は減少する、例えば、3-アミノ-2-クロロ-4-アリー ルピリジンの場合があげられる。pH7〜14において水層の外にそれらを沈殿させ ることにより、これらを直接単離してもよい。より溶解性の誘導体、具体的には 、3-アミノ-2-クロロ-4-アルキル-ピリジンを以下のように作る：水層を、例え ば、水酸化ナトリウム溶液45重量％を使用して、pH3.5〜5に調節する。次に、好 適な有機溶媒、例えば塩化メチレンを用いて抽出し、その後、有機層の慣用の調 製を行い、所望の3-アミノ-2-クロロ-4-アルキルピリジン、好ましくは3-アミノ -2-クロロ-4-メチルーピリジンを生成する。 製造業の一定の薬剤にすでに使用されるような4-アルキル-ピリジンを製造す ることが好ましい。 2,6-ジクロロ-3-アミノ-4-アルキルピリジン（好ましくはRはメチルである） を、接触還元により3-アミノ-4-アルキルピリジンに転化する。好ましい還元剤 は、パラジウム／炭素触媒の存在下における水素である。好ましい溶媒は、メタ ノール／水である。 3-アミノ-4-アルキルピリジン、好ましくは3-アミノ-4-メチルピリジンを調製 し、従来の方法を使用して単離してもよい。しかしながら、直接的なさらなる 反応は、本発明によると好ましく、つまり、HCl/H₂O₂水溶液を使用する2-位にお ける次の塩素化である。 さらなる加工を、異なるpH値において分別抽出により行う。反応が終わった後 、pHを、塩基、好ましくは水酸化ナトリウム溶液又は他の好適な塩基の添加によ り-1〜+1に調節し、反応混合物をハロ炭化水素で抽出する。好適な溶媒は、塩化 メチレン、クロロホルム等である。 有機層を調製した後、塩素化の副生物として形成される2,6-ジクロロ-3-アミ ノ-4-アルキルピリジン、好ましくは2,6-ジクロロ-3-アミノ-4-メチルピリジン を得て、これをさらに出発物質として使用してもよい。 水層を、例えば水酸化ナトリウム溶液45重量％を使用して、pH3.5〜5に調節す る。次に好適な有機溶媒、例えば塩化メチレンを使用して抽出し、その後、有機 層の通常の調製を行い、所望の3-アミノ-2-クロロ-4-アルキルピリジン、好まし くは3-アミノ-2-クロロ-4-メチルピリジンを生成する。 本発明による方法を使用すると、工業規模において6-位に置換基のない3-アミ ノ-2-クロロピリジンを製造することが初めて可能となる。4-位又は4-及び5-位 の置換基が自由に選択されてもよいが、それは選択される反応条件にそれらが耐 性であることを確実にするように、工程が採られることが条件となる。 4-位又は4-及び5-位が置換された3-アミノ-ピリジンから出発した場合、HCl/H₂ O₂での反応による塩素化は、本発明による方法を使用して、ピリジンの2-位に おいてほとんど独占的に行われる。その反応条件は、前に記載されたものと同様 である。 出発化合物は、公知であるか、簡単な類似の方法により製造してもよいかのい ずれかである。 以下に記載した実施例は、本発明を説明するものである：実施例１ 第一工程： 2,6-ジクロロ-3-アミノ-4-メチルピリジンの還元 2,6-ジクロロ-3-アミノ-4-メチルピリジン177kgを、メタノール531リットル及 び水170リットル中に溶解し、10％パラジウム/炭素5kgと混合し、70〜90 ℃において水素ガスで還元した。その後、触媒をろ過して除き、事実上乾燥する まで溶媒を蒸発した。 第二工程： 3-アミノ-4-メチルピリジンの塩素化 第一工程からこのようにして得られた残留物を36％塩酸250リットルの添加に より溶解し、その後、35％H₂O₂ 103リットル全量を、35〜45℃で連続的に加えた 。反応が終了した後、水酸化ナトリウム溶液を使用して、pHを-1〜+1に調節した 。その後、塩化メチレンを使用して、抽出を数回行った。 その後、残っている水層を、水酸化ナトリウム溶液を使用してpHを3.5〜5に調 節した。亜硫酸ナトリウム６kgの添加の後、塩化メチレンで抽出を数回行った。 合わせた有機層を蒸発させて調製した。 3-アミノ-2-クロロ-4-メチルピリジンの理論値の86％である122.6kgを得た。 さらに、8.6kgの生成物を、母液を調製することにより得た。 3-アミノ-2,6-ジクロロ-4-メチルピリジンの回収： 上記合成の第一の抽出の有機層を以下のように調製した： 有機層を45％水酸化ナトリウム溶液6kg及び水80リットルと混合して、抽出し 、下部の有機層を分離し、水層を塩化メチレン25リットルで再び混合した。従来 のように調製した後、合わせた有機層から、理論値の４％である7.1kgの3-アミ ノ-2,6-ジクロロ-4-メチルピリジンを得た。これは反応において再利用できるも のである。実施例２ 3-アミノ-2-クロロ-4-n-プロピルピリジン １リットルの攪拌オートクレーブ（stirred autoclave）において、3-アミノ- 2,6-ジクロロ-4-n-プロピルピリジン及び10％パラジウム／炭素5.0ｇをメタノー ル450.0ml及び水150.0mlの混合物中に懸濁し、ガスの上昇が止むまで、50〜70℃ で3バールの水素で水素化した。 触媒をろ過し、得られた溶液である3-アミノ-4-n-プロピルピリジン×2 HClを 残差にまで蒸発した。36〜37％塩酸219.5ｇをその残差に加え、約３時間以上、3 0％過酸化水素99.5ｇを35〜40℃でそこに滴下して加えた。さらに約1.5時間、 40℃で攪拌を続け、その後45％水酸化ナトリウム溶液97.6ｇを20〜30℃で加え、 混合物を塩化メチレン75.0mlで３回抽出した。これらの抽出物から、ジクロロ化 合物5〜15％を回収することができる。水層を水375.0mlで希釈し、45％水酸化ナ トリウム溶液227.6 gを使用してpH12に調節した。 沈殿した結晶を吸引濾過し、水で洗い、乾燥した。 融点：75〜77℃ 収量：98.4ｇ 理論値の78.9％に相当する。実施例３ 3-アミノ-2-クロロ-4-フェニルピリジン 攪拌オートクレーブ（stirred autoclave） １リットル中、3-アミノ-2,6-ジ クロロ-4-フェニルピリジン150.0ｇ及び10％パラジウム／炭素15.0ｇを、メタノ ール450.0ml及び水150.0mlの混合物中に懸濁し、３バールの水素下で50〜70℃で 、ガスの上昇が止むまで水素化した。 触媒を濾過して除き、得られた溶液の3-アミノ-4-フェニルピリジン×2 HClを 残差にまで蒸発した。36〜37％の塩酸188.3ｇをその残差に加えて、約３時間以 上、30％過酸化水素85.4ｇをそこに35〜40℃で滴下して加えた。攪拌をさらに1. 5時間、40℃で続け、45％水酸化ナトリウム溶液83.7ｇを20〜30℃で加え、その 混合物を、それぞれ塩化メチレン75.0mlで３回抽出した。これらの抽出物から、 5〜15％ジクロロ化合物を回収することができる。水層を水375.0mlで希釈し、45 ％水酸化ナトリウム溶液約139.5ｇを使用してpH７に調節した。 沈殿した結晶を吸引濾過し、水で洗い、乾燥した。 融点：98〜99℃ 収量：102.7ｇ 理論値の80.0％に相当する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．4-位又は4-及び5-位が置換した3-アミノピリジンを、HCl/H₂O₂水溶液と反応 させて調製することを特徴とする、6-位が未置換の3-アミノ-2-クロロピリジン 誘導体の製造方法。 ２．3-アミノ-4-アルキル又は-4-アリールピリジンをHCl/H₂O₂水溶液と反応させ て調製することを特徴とする、3-アミノ-2-クロロ-4-アルキル又は4-アリール- ピリジンの製造方法。 ３．3-アミノ-4-メチル-ピリジンを出発化合物として使用する、請求項１記載の 方法。 ４．a）2,6-ジクロロ-3-アミノ-4-C_1-3-アルキルピリジンを3-アミノ-4-C_1-3-ア ルキルピリジンに接触還元により転化し、その後 b）HCl/H₂O₂水溶液と反応させて調製すること を特徴とする、3-アミノ-2-クロロ-4-C_1-3-アルキルピリジンの製造方法。 ５．3-アミノ-4-メチルピリジンを出発化合物として使用する、請求項４記載の 方法。 ６．接触還元を、溶媒としてのメタノール／水において、パラジウム／炭素触媒 の存在下の水素を使用して行う、請求項４又は５記載の方法。 ７．得られた3-アミノ-4-C_1-3-アルキルピリジンを単離する、請求項４又は５記 載の方法。 ８．調製を分別抽出により行うこと： a）pH-1〜+1において有機層に副生物を移し、 b）その後、水層をpH3.5〜5に調節し、生成物を好適な溶媒での抽出により単 離するか、又は容易に溶解しない誘導体の場合において、水層をpH7〜14に調節 することにより生成物を直接沈殿させること を特徴とする、請求項１〜５のいずれか1項記載の方法。 ９．a）4-位又は4-及び5-位が置換した2,6-ジクロロ-3-アミノ-ピリジンを、接 触還元により対応する3-アミノピリジンに転化し、その後 b）HCl/H₂O₂水溶液と反応させて調製すること を特徴とする、6-位が未置換の3-アミノ-2-クロロピリジン誘導体の製造方法。 10．a）2,6-ジクロロ-3-アミノ-4-アルキル又は4-アリールを、接触還元により3 -アミノ-4-アルキル-又は4-アリールピリジンに転化し、 b）HCl/H₂O₂水溶液と反応させて調製すること を特徴とする、3-アミノ-2-クロロ-4-アルキル又は4-アリールーピリジンの製造 方法。