PT682655E

PT682655E - Processo para a preparacao de 3-amino-2-cloro-4-alquilo ou -4-ciclo-alquilpiridinas

Info

Publication number: PT682655E
Application number: PT95902106T
Authority: PT
Inventors: Heinrich Schneider
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 1993-12-02
Filing date: 1994-12-01
Publication date: 2000-08-31
Also published as: GR3034079T3; EP0682655B1; ATE192437T1; DK0682655T3; DE4442808A1; US5686618A; JP3516454B2; WO1995015314A1; CA2155214A1; EP0682655A1; CA2155214C; ES2147601T3; DE59409324D1; JPH08506361A

Description

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DESCRIÇÃO

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 3-AMINO-2—CLORO-4-ALQUILO OU -4-CICLO-ALQUILPIRIDINAS" A presente invenção refere-se a um processo que do ponto de vista técnico é utilizável para a preparação de 3-amino-2--cloro-4-alquilpiridinas ou 3-amino-2-cloro-4-ciclo- -alquilpiridinas, em especial para a preparação de 3-amino-2--cloro-4-Ci-C3-alquilpiridinas, ou em especial para a preparação de 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina.

As alquilpiridinas referidas são importantes compostos de partida para a sintese de 5,ll-di-hidro-6H-dipirido[3, 2--b: 2' , 3'-e]-diazepinas, sendo de especial referência a Nevirapina com um forte efeito contra as infecções do HIV.

No actual estado da técnica, na sintese de 3-amino-2--cloropiridinas não substituídas, propôe-se uma reacção de 3--aminopiridina com cloro (Chem. Ber., 69, 2593, (1936);

Pyridine and its Derivatives, 3a parte, página 38, linhas 8--20). Do estado da técnica são ainda possíveis outros processos diferentes de síntese de 3-amino-2-cloro-4-metilpiridinas, por exemplo através da hidrogenação catalítica de 2-cloro-3-nitro-4-metilpiridina. A 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina não é no entanto obtida em grandes quantidades, uma vez que que não é possível conduzir uma cloração da 3-amino-4-metilpiridina com cloro (WO 92/2253) no actual estado da técnica.

De acordo com a invenção é proposta uma síntese em dois passos, de preferência sem isolamento no primeiro passo, onde 1

se utiliza como composto de partida uma 2,6-dicloro-3-amino-4-alquilpiridina, de preferência 2,6-dicloro-3-amino-4--metilpiridina correspondente. Alternativamente os derivados da piridina de fórmula geral III podem ser preparados, a partir de 3-aminopiridinas de fórmula II. No esquema reaccional seguinte é esclarecido o decurso da síntese:

R ,NH2

Cl^N^Cl ^lSr . ^N^Cl I Π ΠΙ

Um derivado da piridina de fórmula geral .1 onde, R = significa um grupo alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, de preferência Ci-C4 átomos de carbono, muito especialmente preferido metilo, ou R significa um grupo C3-C6-ciclo-alquilo, é transformado, numa síntese em dois passos, através de des-halogenação catalítica, num derivado de fórmula geral II onde R possui os significados acima indicados, e de seguida, por cloração selectiva na posição 2, é transformado numa piridina de fórmula geral III, onde R possui os significados acima referidos.

Como grupos alquilo (desde que sejam fragmentos de outros grupos) são designados, desde que nada seja dito em contrário, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo e tert-butilo.

Ciclo-alquilo designa em geral um grupo hidrocarboneto saturado cíclico com 3 a 6 átomos de carbono. Como exemplo encontram-se ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo--hexilo.

No primeiro passo reaccional efectua-se a transformação 2

da piridina de fórmula geral I através de redução catalítica num derivado de piridina sem halogéneos de fórmula geral II. 0 agente redutor preferido é indicado nas descrições e exemplos seguintes.

Os derivados 3-aminopíridina formados de fórmula geral II - onde R possui os significados referidos para I - pode ser tratado e isolado de acordo com métodps habituais. Faz no entanto todo o sentido proceder ao tratamento seguinte de uma forma directa, a cloração na posição 2 da piridina utilizando HCI/H2O2 em solução aquosa. De acordo com a invenção, adequa-se ácido clorídrico que possua uma concentração de cerca de 20% em peso ou mais, sendo preferida a utilização de ácido clorídrico concentrado com um teor de 36% em peso. A concentração da solução de H2O2 não é: crítica, sendo no entanto de preferência utilizadas soluções concentradas de 20-35% em peso. Soluções mais concentradas em H202 são em princípio possíveis, sendo contudo importante tomar atenção, que soluções com elevada concentração de H202, representam um risco em processos técnicos devido ao perigo de explosão. A reacção é conduzida habitualmente numa gama de temperaturas entre 30 e 50°C. 0 tratamento seguinte decorre através da extracção fraccionada a diferentes valores de pH. Após a reacção ter terminado, o valor de pH é ajustado, com carbonato de sódio ou com outra base adequada, entre -1 e +1, extraindo-se a mistura reaccional com um solvente adequado, de preferência com um hidrocarboneto halogenado. São solventes adequados, diclorometano, clorofórmio e outros. Solventes adequados são aqueles, que por exemplo relativamente aos reagentes e por razões de segurança sejam dificilmente inflamáveis. Obtém-se ainda, após tratamento da fase orgânica, composto de partida que não reagiu. Dependendo dos substituintes nas posições 4- e 5- da piridina de fórmula geral III, a solubilidade do produto é diminuida - por exemplo na 3-amino-2-cloro-4-n- -propilpiridina. Estes podem ser também isolados por 3 Γ\ Γ\

precipitação a valores de pH 7 - 14 directamente da fase aquosa. Derivados mais solúveis - em especial 3~amino-2-cloro-4-metilpiridina são tratados da forma seguinte: A solução aquosa é ajustada a pH 3,5 a 5, por exemplo utilizando uma solução de 45% de carbonato de sódio. A extracção seguinte efectuada com o solvente orgânico adequado, por exemplo diclorometano, origina através do tratamento habitual da fase orgânica, o produto desejado, 3-amino-2-cloro-4-alquilpiridina, de preferência 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina. A 2,6-dicloro-3-amino-4-alquilpiridina (de preferência R= metilo) é transformada através de redução catalítica na 3--amino-4-alquilpiridina. 0 agente redutor é de preferência hidrogénio na presença de um catalisador de paládio. 0 solvente preferido é metanol/água. A 3-amino-4-alquilpiridina, de preferência 3-amino-4--metilpiridina formada, pode ser tratada e isolada de acordo com os métodos habituais. De acordo com a invenção é preferido contudo o tratamento seguinte de uma forma directa, com a cloração na posição 2- sob utilização de HCI/H2O2 em solução aquosa. 0 tratamento seguinte decorre através de extracção fraccionada a diferentes valores de pH. Após terminar a reacção, o pH é ajustado a um valor entre -1 e +1 através da adição de uma base, de preferência carbonato de sódio ou outra base adequada, sendo a mistura reaccional extraída com um hidrocarboneto halogenado. Solventes adequados são o diclorometano, clorofórmio e outros.

Obtém-se, após tratamento da fase orgânica, 2, 6-dic'loro- 3- amino-4-alquilpiridina, de preferência 2,6-dicloro-3-amino- 4- metilpiridina que se forma como produto secundário da reacção e que pode ser reutilizada como material de partida. A fase aquosa é ajustada a um valor de pH de 3,5 a 5, 4

utilizando por exemplo uma solução de carbonato de sódio a 45%. A extracção seguinte com um solvente orgânico adequado, por exemplo diclorometano, origina, após o tratamento habitual da fase orgânica, o produto desejado 3-amino-2-cloro-4-alquilpiridina, de preferência 3-amino-2-cloro-4--metilpiridina.

Com o processo de acordo com a invenção são preparados em geral em primeiro lugar, do ponto de vista técnico, 3--amino-2-cloropiridinas, que não possuem nenhum substituinte na posição 6-. Os substituintes na posição 4- ou 4- e 5-podem ser escolhidos, desde que seja assegurado que sejam estáveis nas condições reaccionais escolhidas.

Partindo-se das 3-aminopiridinas substituídas na posição 4- ou nas posições 4- e 5-, efectua-se uma cloração na posição 2- da piridina, de acordo com a invenção utilizando HCI/H2O2. As condições reaccionais são análogas ao já descrito anteriormente. 0 compostos de partida são conhecidos ou são preparados através de processos simples, análogos a este processo.

Os seguintes exemplos descritos elucidam a invenção: Exemplo 1

Io Passo

Redução da 2,6-dicloro-3-4-metilpiridina. 177 kg de 2,6-dicloro-3-amino-4-metilpiridina são dissolvidos em 531 L de metanol e 170 L de água, reduzindo-se por adição de 5 kg de 10% de paládio em carvão a uma temperatura de 70-90°C com hidrogénio gasoso. De seguida o catalisador é filtrado e o solvente evaporado quase até à secura. 5

2o Passo

Cloração da 3-amino-4-metilpiridina. 0 resíduo obtido do primeiro passo é dissolvido por adição de 250 L de ácido clorídrico (36%), e de seguida são adicionados continuamente a uma temperatura de 35-45°C 103 L de H2O2· Após terminar a reacção, a solução é ajustada a pH -1 a +1 com uma solução de carbonato de sódio. De seguida extrai-se várias vezes com diclorometano. A fase aquosa residual é ajustada a pH 3,5 a 5 com carbonato de sódio. Após adição de 6 kg de sulfito de sódio extrai-se várias vezes com diclorometano. As fases orgânicas são reunidas e são evaporadas e tratadas..

Obtém-se 122,6 kg = 86% do produto 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina. Após tratamento das águas mães são obtidos mais 8,6 kg de produto.

Recuperação de 3-amino-2,6-dicloro-4-metilpiridina: A fase orgânica da primeira extracção da síntese acima descrita, é tratada da seguinte forma. A fase orgânica é adicionada de 6 kg de carbonato de sódio (45%) e 80 L de água, e extraída, sendo separada a fase orgânica inferior, sendo a fase aquosa mais uma vez adicionada de 25 L de diclorometano. Das fases orgânicas reunidas obtém—se, após tratamento habitual, 7,1 kg = 4% da 3-amino-2,6-dicloro-4-metilpiridina, que pode ser reutilizada na reacção.

Exemplo 2 3-Amino-2-cloro-4-n-propilpiridina.

Num autoclave com agitação com 1 L de volume, são 6 suspensos 150 g de 3-amino-2,6-dicloro-4-n-propilpiridina e 5,0 g de Pd-carvão 10% numa mistura de '450 mL de metanol e 150 mL de água, hidrogenando-se com hidrogénio a 3 bar a uma temperatura de 50-70°C, até não se observar mais consumo de gás. O catalisador é filtrado, e a solução resultante de 3--amino-4-n-propilpiridina x 2 HC1 é concentrada até se obter um residuo. Este é adicionado de 219,5 g' de ácido clorídrico 36-37% adicionando-se gota-a-gota a 35-4Ó°C durante cerca de 3 horas, 99,5 g de peróxido de hidrogénio a 30%. Agita-se mais durante cerca de 1,5 horas a 40°C, adicionam-se a 20-30°C 97,6 g de carbonato de sódio a 45%, e extrai-se três vezes com 75 mL de diclorometano. Deste extracto podem ser recuperados cerca de 5-15% de composto diclorado. A fase aquosa é diluída com 375 mL de água e ajustada a pH 12 com cerca de 227,6 g de carbonato de sódio a 45%.

Os cristais obtidos são aspirados ,lavados com água e secos.

Ponto de fusão: 75-77°C Rendimento: 98,4 g

Correspondendo: 78,9 % do produto em título

Lisboa, 26 de Maio de 2000

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Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de 3-amino-2-cloro-4- -alquilpiridinas ou 3-amino-2-cloro-4-ciclo— alquilpiridinas, caracterizado por se transformar uma 3--amino-4-alquilpiridina ou uma 3-amino-4-ciclo--alquilpiridina com HC1/H202 em solução aquosa.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar 3-amino-4-metilpiridina como material de partida.
3. Processo para a preparação de 3-amino-2-cloro-4-Ci-C3-alquilpiridinas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, a) se transformar 2,6-dicloro-3-amino-4-Ci-C3--alquilpiridina através de redução catalítica na correspondente 3-amino-4-Ci-C3-alquilpiridina e de seguida b) fazer-se reagir e tratar com uma solução aquosa HC1/H202.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se utilizar 2,6-diamino-4-metilpiridina como material de partida.
5. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 3 ou 4, caracterizado por a redução catalítica ser conduzida utilizando hidrogénio na presença de um catalisador de paládio num solvente de metanol/água.
6. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 3 ou 4, caracterizado por se isolar a 3-amino-4-Ci-C3- 1 -alquilpiridina resultante.
7. Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 4, caracterizado por o tratamento ser efectuado por extracção fraccionada de acordo com os seguintes passos: a) separação dos produtos secundários da fase orgânica num intervalo de valores de pH de -1 a +1 e b) extracção da fase aquosa a um valor de pH na gama de 3,5-5 com um solvente orgânico, ou no caso de derivados dificilmente solúveis, precipitação dos produtos da fase aquosa numa gama de valores de pH de 7 - 14. Lisboa, 26 de Maio de 2000 O AGENTE OFICIAL 0STPROPRIEDADE Tvn; rçTRIAL

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