CN107964005A - 一种兰索拉唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种兰索拉唑的制备方法，兰索拉唑化合物结构式如式(I)所示，该方法包括如下步骤：1）将化合物M1、无机碱和纯化水加入到溶剂A中，在低温条件下加入一定浓度的次氯酸钠溶液；反应完毕后，加入还原剂淬灭反应，然后用酸调节pH至7~9，搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥得到兰索拉唑粗品；其中，化合物M1、次氯酸钠与碱的摩尔比为1:1.0~1.5:2.5~5.0；一定浓度的次氯酸钠溶液以有效氯计算含量(w/w)为1.0%~7.0%；2）利用溶剂B将步骤1）得到兰索拉唑粗品进行精制，得到兰索拉唑。本发明所述工艺具有操作简便、成本低，收率高、安全环保，产品纯度高等优点，十分适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及到一种兰索拉唑的制备方法。
背景技术
兰索拉唑，化学名为：2-[[[3-甲基-4-(2，2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲
基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑，CAS号：103577-45-3，化学结构式如式(I)：
兰索拉唑(Lansoprazole)是80年代末日本武田公司开发的具有酸分泌抑制 作用的苯并咪唑类衍生物，也是公知的继奥美拉唑开发后的第二个新型质子泵抑 制剂，可以抑制胃酸分泌并用作抗溃疡剂。
目前，制备兰索拉唑的方法是已知的，报道的合成制备方法中最后均涉及使 用具有硫醚基的兰索拉唑前体，然后使硫醚基氧化为亚砜基，如下所示：
专利EP0174726B1，EP0302720，WO0206278A1，WO2004011455A1， CN106928191A，CN101824028A公开了制备方法中常用的氧化剂：如间氯过氧 苯甲酸、亚溴酸钠、次氯酸钠、过氧化氢/V2O5、叔丁基过氧化氢/V2O5等。
专利CN 102267979 A公开了在双氧水/钼酸铵存在下进行氧化制备兰索拉 唑，专利CN 102617555 A公开了异丙苯基过氧化氢-钛酸四异丙酯存在下制备兰 索拉唑，CN104530006 A公开了过氧化氢-乙醇体系制备兰索拉唑。
现有技术制备兰索拉唑的方法存在杂质含量难以控制，尤其是氧化杂质；其 次颜色偏深，收率低，或者涉及含矾元素的剧毒物，高危过氧化物的使用等缺点。 兰索拉唑制备的关键点之一为选择性氧化位置的控制，避免氮位置的氧化(杂质 A)和硫位置的过度氧化(杂质B)，
且杂质A与杂质B一旦产生超过0.1％，由于结构的相似性，给后续纯化带来较 大困难，造成收率偏低。
因此，对于上述技术困难，仍然需要改进兰索拉唑的制备工艺，我们惊奇 地发现当使用安全成本低的次氯酸钠溶液为氧化剂时，兰索拉唑制备方法得以解 决上述问题。
发明内容
本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种高纯度，收率高，成本低， 安全环保的兰索拉唑制备方法，该方法十分适合工业化生产。
本发明的技术方案如下：
一种兰索拉唑的制备方法，兰索拉唑化合物结构式如式(I)所示，该方法包 括如下步骤：
1)将化合物M1、无机碱和纯化水加入到溶剂A中，在低温条件下加入一 定浓度的次氯酸钠溶液；反应完毕后，加入还原剂淬灭反应，然后用酸调节pH 至7～9，搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥得到兰索拉唑粗品；其中，化合物M1、 次氯酸钠与碱的摩尔比为1:1.0～1.5:2.5～5.0；一定浓度的次氯酸钠溶液以有效氯 计算含量(w/w)为1.0％～7.0％；
2)利用溶剂B将步骤1)得到兰索拉唑粗品进行精制，得到兰索拉唑；
反应路线如下：
所述的步骤1)中，无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠和碳酸钾中的一 种或几种。优选地，所述的步骤1)中，无机碱为氢氧化钠和氢氧化钾中的一种 或两种。
所述的步骤1)中，溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种。
所述的步骤1)中，还原剂为硫代硫酸钠、低亚硫酸钠以及硫酸亚铁中的一 种。
所述的步骤1)中，低温条件为-20～10℃。优选地，低温条件为-5～10℃。
所述的步骤1)中，酸为乙酸、盐酸或硫酸。优选地，所述的步骤1)中， 酸为乙酸。
所述的步骤2)中，溶剂B为甲醇、乙醇或丙酮中的任意一种。优选地，所 述的步骤2)中，溶剂B为丙酮。
本发明具有如下技术效果：
1)本发明提供了一种工艺简单，安全环保，杂质易于控制的制备方法；
2)发明人惊奇地发现，通过选用满足本申请的要求的一定浓度的次氯酸钠 溶液作为氧化剂，且化合物M1、次氯酸钠与碱的摩尔比满足本申请的要求时， 杂质A与杂质B含量均在0.1％以下，通过这样的改进得到兰索拉唑的纯度高， 收率高，操作方便，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述，应该理解本领域技术人员基于此处 公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改 进。它们应当都落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外，此处提供 的实施例仅用于说明本方面的目的，而不应解释为对本发明的限制。
实施例1兰索拉唑制备
在3L反应瓶中加入44.8g氢氧化钠(1.12mol)，500ml乙醇，640ml水，搅 拌溶解后加入100g化合物M1(0.28mol)，控制温度在-5～10℃,缓慢滴加次氯酸 钠溶液(0.36mol,有效氯含量3.0％)，滴加完毕后在-5～10℃保温反应1小时，反 应完毕后，加入10％的硫代硫酸钠溶液淬灭反应，检测无氧化性后用20％乙酸 调节pH至7～9，然后控制温度在0℃保温搅拌1小时，过滤，纯化水洗涤，将 湿品置于真空干燥箱中干燥，得84.5g淡黄色固体即为兰索拉唑粗品，收率81％， 杂质A:<0.1％，杂质B：<0.1％，纯度：99.58％。
将80g兰索拉唑粗品加入800ml丙酮中，加热回流至溶清，过滤不溶物，然 后降温析晶，保持温度在0℃搅拌2小时以上，过滤，湿品用冷丙酮洗涤，真空 干燥后得68g类白色固体，即为兰索拉唑，收率85％，纯度：99.89％。
实施例2兰索拉唑制备
在250mL反应瓶中加入5.6g氢氧化钠(0.14mol)，50ml异丙醇，60ml水， 搅拌溶解后加入10g化合物M1(0.028mol)，控制温度在-5～10℃,缓慢滴加次氯 酸钠溶液(0.039mol，有效氯含量3.5％)，滴加完毕后在-5～10℃保温反应1小时， HPLC检测M1<0.5％，停止反应，加入10％的硫代硫酸钠溶液淬灭反应，检测 无氧化性后用20％乙酸调节pH至7～9，调节完毕后控制温度在0℃保温搅拌1 小时，过滤，纯化水洗涤，将湿品置于真空干燥箱中干燥，得8.7g淡黄色固体 即为兰索拉唑粗品，收率83％，杂质A:<0.1％，杂质B：<0.1％，纯度：99.71％。
将6.0g兰索拉唑粗品加入60ml丙酮中，加热回流至溶清，过滤不溶物，然 后降温析晶，保持温度在0℃搅拌2小时以上，过滤，湿品用冷丙酮洗涤，真空 干燥后得4.9g类白色固体，即为兰索拉唑，收率82％。纯度：99.85％。
参照实施例1和2的制备条件，摸索化合物M1、次氯酸钠溶液浓度以及氢氧 化钠三者的摩尔比对反应体系的影响。筛选M1、次氯酸钠溶液浓度以及氢氧化 钠不同的摩尔比如表1。
表1
可以看出，实施例1-7满足本申请的要求的一定浓度的次氯酸钠溶液作为氧 化剂，且化合物M1、次氯酸钠与碱的摩尔比满足本申请的要求时，杂质A与杂 质B含量均在0.1％以下。
对照例1兰索拉唑粗品制备
在250mL反应瓶中加入2.24g氢氧化钠(0.056mol)，50ml异丙醇，60ml水， 搅拌溶解后加入10g化合物M1(0.028mol)，控制温度在-5～10℃,缓慢滴加次氯 酸钠溶液(0.039mol，有效氯含量7.5％)，滴加完毕后在-5～10℃保温反应1小时， HPLC检测M1<0.5％，停止反应，加入10％的硫代硫酸钠溶液淬灭反应，检测 无氧化性后用20％乙酸调节pH至7～9，调节完毕后控制温度在0℃保温搅拌1 小时，过滤，纯化水洗涤，将湿品置于真空干燥箱中干燥，得8.7g淡黄色固体 即为兰索拉唑粗品，收率83％，杂质A:0.2％，杂质B：0.15％，纯度：99.51％。
将5.0g兰索拉唑粗品加入50ml丙酮中，加热回流至溶清，过滤不溶物，然 后降温析晶，保持温度在0℃搅拌2小时以上，过滤，湿品用冷丙酮洗涤，真空 干燥后得3.8g类白色固体，即为兰索拉唑，杂质A:0.18％，杂质B：0.15％，收 率76％。纯度：99.85％。
参照对照例1的制备条件，摸索化合物M1、次氯酸钠溶液浓度以及氢氧化 钠三者的摩尔比对反应体系的影响。筛选M1、次氯酸钠溶液浓度以及氢氧化钠 不同的摩尔比如表2。
表2
可以看出，对照例1-4不满足本申请的要求，杂质A与杂质B含量均大于 0.1％。
Claims (10)
1.一种兰索拉唑的制备方法，兰索拉唑化合物结构式如式(I)所示，其特征在于，该方法包括如下步骤：
1)将化合物M1、无机碱和纯化水加入到溶剂A中，在低温条件下加入一定浓度的次氯酸钠溶液；反应完毕后，加入还原剂淬灭反应，然后用酸调节pH至7～9，搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥得到兰索拉唑粗品；其中，化合物M1、次氯酸钠与碱的摩尔比为1:1.0～1.5:2.5～5.0；一定浓度的次氯酸钠溶液以有效氯计算含量(w/w)为1.0％～7.0％；
2)利用溶剂B将步骤1)得到兰索拉唑粗品进行精制，得到兰索拉唑；
反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中，无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠和碳酸钾中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中，无机碱为氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或两种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中，溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中，还原剂为硫代硫酸钠、低亚硫酸钠以及硫酸亚铁中的一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中，低温条件为-20～10℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中，酸为乙酸、盐酸或硫酸。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中，酸为乙酸。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中，溶剂B为甲醇、乙醇或丙酮中的任意一种。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中，溶剂B为丙酮。
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