NO170542B - Fremgangsmaate for fremstilling av en basisk thioether og saltet derav - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av en basisk thioether og saltet derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO170542B NO170542B NO860071A NO860071A NO170542B NO 170542 B NO170542 B NO 170542B NO 860071 A NO860071 A NO 860071A NO 860071 A NO860071 A NO 860071A NO 170542 B NO170542 B NO 170542B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- base
- ethyl
- hydrochloride
- furylmethylthio
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 4
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 title 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 3
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract 1
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N 0.000 description 6
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- ILRSPKULGBJLBZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitroethenimine Chemical compound [O-][N+](=O)C=C=N ILRSPKULGBJLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003932 ketenimines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229960001520 ranitidine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(methylsulfanyl)-2-nitroethene Chemical group CSC(SC)=C[N+]([O-])=O NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFGCGQJHMUYGLU-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=C(CSCCN)O1 JFGCGQJHMUYGLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002341 toxic gas Substances 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
En- ny fremgangsmåte for fremstilling av 1-[2-[5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethylthio)-ethyl]] -amino-1-methylamino-2-nitroethylen av formel (I). og dets hydroklorid, omfatter omsetning av et 1-[ 2-[5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethylthio)-ethyl]) -amino-2-(sub-stituert thio)-2-nitroethylen av generell formel (VI)hvori R betegner en eventuelt substitu-ert alkylgruppe inneholdende 1 til 4 carbonatomer eller en oxoalkyl-, aryl-, aralkyl- eller oxoaralkyl-gruppe, med et middel som er i stand til å splitte av et mercaptan, i et organisk løs-ningsmiddel, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel, hvoretter det in situ fremstilte 1-[2-[5-dimethylamino-methyl-2-(furylmethylthio)-ethyl]} -3-nitroketenimin av formel (VII). omsettes med methylamin, og, om ønsket, at den erholdte base av formel (I) separeres, renses, og/eller, om ønsket, omdannes til sitt hydroklorid.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av l-{2-[5-dimethylaminomethyl-2-(furyl-methylthio) -ethyl]}--amino-l-methylamino-2-nitroethylen av formel (I)
og hydrokloridet derav.
Forbindelsen av formel (I) (generisk navn: ranitidin) er en selektiv histamin H-2-reseptorantagonist og er således et glimrende legemiddel mot mage- og tolvfingertarm-sår.
For terapeutiske formål anvendes hydrokloridet av forbindelsen av formel (I).
For fremstilling av hydrokloridet av forbindelsen
av formel (I) er følgende fremgangsmåter beskrevet i litteraturen.
a) Ifølge eksempel 32 (side 75) i tysk patentsøknad
2 734 070 fremstilles hydrokloridet av forbindelsen av
formel (I) ved å oppløse basen av formel (I) i ethanol og utfelle hydrokloridet dannet ved tilsetning av ethylacetat under dannelse av 89,6% utbytte av hydrokloridet- som- beregnet for basen anvendt som utgangsmateriale.
b) Ifølge eksempel 1 (side 8) i belgisk patentskrift
8 90 574 fremstilles hydrokloridet av forbindelsen av
formel (I) ved tilsetning av konsentrert, vandig saltsyre til en løsning og utfelling av hydrokloridet dannet ved tilsetning av en ytterligere mengde iso-propanol under dannelse av 93,9% utbytte av hydrokloridet som beregnet for basen.
Utgangsmaterialet for begge fremgangsmåter er således basen av formel (I). Basert på de for tiden kjente fremgangsmåter må basen av formel (I) først fremstilles i en egnet kvalitet for dannelsen av hydrokloridet. Ifølge eksempel 24 (side 68) i den ovenfor angitte publiserte tyske patentsøknad 2 734 070 fremstilles denne base ved først å omsette 2-[(2-aminoethyl)-thiomethyl]-5-dimethylaminomethylfuran av formel (II) med 1,1-bis-(methylthio)-2-nitroethylen av formel (III)
i acetonitrilløsning ved tilbakeløpstemperaturen i 14 timer, hvoretter løsningsmidlet fjernes, og den urene destillasjons-rest kokes under tilbakeløpskjøling med en methanolisk løs-ning. (Heretter er denne fremgangsmåte angitt som litteraturkjent fremgangsmåte "A"). I henhold til beskrivelsen er utbyttet 79,9%. En betydelig mangel ved denne beskrivelse består i det faktum at produktet i første trinn av denne to-trinnsreaksjon ikke er karakterisert. Når det gjelder slutt-produktet, er en annen mangel at eksempel 15 (side 61) i den publiserte patentsøknad som det henvises til, mangler de eksakte betingelser for omkrystalliseringen selv om disse har en avgjørende betydning både på utbytte og kvaliteten av basen av formel (I).
Ved undersøkelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 24 i denne publiserte tyske søknad, ble det funnet at ved å følge denne fremgangsmåte ble det dannet et meget urent oljeaktig produkt i første trinn som kan karakteriseres ved formel (IV) fra hvilket imidlertid basen av formel (I) ikke kunne erholdes på den måte som er beskrevet i eksemplet i en kvalitet egnet for å fremstille hydrokloridet av basen av formel (I).
[Ifølge søkerens forsøk kan det urene produkt av
formel (IV) fremstilt ved anvendelse av metoden beskrevet i det ovenfor angitte eksempel, bare renses og gjøres homogent med store tap og på en arbeidskrevende og komplisert måte (f.eks. ved kolonnekromatografiseparering)]. Enn videre er
det blitt funnet at ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 24, kan ikke en base av formel (I) med en kvalitet som tilfredsstiller de ovenfor angitte krav, fremstilles selv fra en ren forbindelse av formel (IV).
For fremstilling av basen av formel (I) er en annen fremgangsmåte beskrevet i ungarsk patentsøknad 1827/83 publisert under nr. T/31115, ifølge hvilken en forbindelse av formel (IX)
omdannes til l-methyl-3-nitroketenimin av formel (V)
ved anvendelse av et tungt metallsalt, f.eks. sølvnitrat eller kobberklorid, i nærvær av et proton-bindende middel, og keteniminet av formel (V) bringes i en addisjonsreaksjon med basen av formel (II) under dannelse av basen av formel (I). Denne patentsøknad inneholder to eksempler hvor imidlertid
ingen av disse kan vurderes da utbytter ikke er angitt.
[Renseprosessen for den urene base av formel (I) er heller ikke angitt.] Heretter er denne fremgangsmåte angitt som litteraturkjent fremgangsmåte "B". Med hensyn til identi-teten og kvaliteten av det erholdte produkt vises det til spektroskopiske bevis som imidlertid ikke er beskrevet. På
den annen side er det erholdte produkt angitt å være identisk med ranitidinbasen fremstilt som beskrevet i eksempel 15 i den publiserte tyske patentsøknad 2 734 070. I henhold til søkerens undersøkelser er denne sistnevnte base imidlertid ikke egnet for fremstilling av ranitidin-hydroklorid med til-fredsstillende renhet.
Målet med foreliggende oppfinnelse er således å tilveie-bringe en fremgangsmåte for fremstilling av basen av formel (I) og dets hydroklorid som gjør det mulig å fremstille disse forbindelser i et godt utbytte og på en enkel måte også i industriell målestokk..
Det er nå funnet at dette mål kan oppnås når l-{2-[5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethylthio)-ethyl]} -amino-1-methylthio-2-nitroethylen av generell formel (IV)
in situ omdannes til l-{2-[5-dimethylaminomethyl-2-(furyl-methylthio)-ethyl]}-3-nitroketenimin av formel (VII)
på en enkel måte og med et glimrende utbytte, hvoretter keteniminet av formel (VII) omsettes med methylamin.
Denne erkjennelse er overraskende av flere grunner. Hittil har bare det strukturelt enkle nitroketenimin av
formel (V) angitt i forbindelse med den litteraturkjente fremgangsmåte "B", vært kjent fra litteraturen, og som bare nylig er blitt publisert. Det kunne ikke forutses at det relativt strukturelt kompliserte nitroketenimin av formel (VII) kan dannes fra en forbindelse av generell formel (IV) i løpet av ekstraordinært kort tid (dvs. innen noen får minutter) uten forandring av de molekylære deler som ikke deltar i den ønskede reaksjon av enten utgangsforbindelsen av generell formel (IV) eller det dannede produkt av formel (VII), og på lignende måte kunne det ikke forventes at det strukturelt kompliserte nitroketenimin av formel (VII) inngår i en addisjonsreaksjon med methylamin i løpet av meget kort tid under dannelse av en base av formel (I) med en meget høy renhet, og ifølge foreliggende observasjoner, praktisk talt uten noen bireak-s jon.
Forbindelsen av generell formel (IV) anvendt for fremstilling av forbindelsen av formel (VII), kan betraktes å være en kjent forbindelse på basis av en sammenligning av den generelle formel angitt i fremgangsmåtevariant b) i krav 37 (side 7) i den tyske patentsøknad 2 734 070 med eksempel 24 (side 68), selv om ingen karakterisering (innbefattende det kjemiske navn) av denne forbindelse er gitt. Ifølge eksempel 1 i publisert Europapatentsøknad 0 002 930 smelter forbindelsen av formel (IV) ved 71°C. Denne forbindelse kan fremstilles på kjent måte ved omsetning av basen av formel (II) med en forbindelse av formel (III)
Oppfinnelsen omfatter således behandling av en løsning eller suspensjon av forbindelsen av formel (IV) i absolutt ethanol, med sølvnitrat ved 5 til 30°C og tilsetning av methylamin etter utfellingen av det direkte dannede sølv-mercaptid, hvoretter reaksjonsblandingen filtreres, løsnings-midlet fjernes fra filtratet, og residuet opparbeides på vanlig måte, hvori residuet består av basen av formel (I) i tillegg til det egnede salt av methylamin. Om ønsket, omkrys-talliseres det således erholdte ranitidin og overføres om ønsket til dets hydroklorid.
En annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen omfatter dråpevis tilsetning av en ethanolisk methylamin-løsning inneholdende sølvnitrat til den ethanolisle suspensjon av forbindelsen av formel (IV) hvoretter den ovenfor beskrevne fremgangsmåte følges.
Fordelene med fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan summeres som følger. - Begge trinn ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, dvs. dannelsen av og reaksjon med methylamin av forbindelsen av formel (VII), forløper hurtig ved en temperatur lik eller noe lavere enn romtemperatur. Dette faktum resulterer i en stabilitet av forbindelsen av formel (VII) som ikke vil spaltes slik at basen av formel (I) som dannes, ikke vil bli forurenset av spaltningsprodukter. Et annet resultat er energibesparelsen. Som en konsekvens av den korte fremstillingstid (produksjonsperiode) kan forrådet av utstyr effektivtanvendes. - Det hurtige forløp av reaksjonen muliggjøres i første rekke av det faktum at methylamin som er i gassform under normale betingelser, kan anvendes i et eventuelt overskudd, og etter reaksjonen kan dette overskudd lett fjernes uten noe varmebehov. Når basen av formel (I) fremstilles under anvendelse av den ovenfor angitte litteraturkjente fremgangsmåte "B", dvs. ved omdannelse av forbindelsen av formel (IX) til nitro-keteniminet av formel (V) og hvor denne sistnevnte forbindelse bringes i en addisjonsreaksjon med basen av formel (II), kan i motsetning til foreliggende tilfelle basen bare anvendes i støkiometrisk mengde slik at addisjonsreaksjonen ikke kan akselereres ved anvendelse av et overskudd av basen av formel (II)
da denne base er ustabil, følsom overfor varme og kan bare fjernes under høyvakuum ved høy temperatur slik at en delvis spaltning av basen ikke kan forhindres under destillasjon. Således blir den erholdte base av formel (I) sterkt forurenset av enten den gjenværende mengde av basen eller ved spaltningsprodukter som oppstår fra destillasjon av overskudd av basen av formel (II). - I motsetning til den litteraturkjente fremgangsmåte "A" hvori ett mol av methylmercaptan hvert frigis i begge trinn, bindes denne toksiske gass i form av et harmløst, ikke flyktig sølvmercaptid ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen slik at omgivelsene ikke forurenses. - Utbyttet av den urene base av formel (I) erholdt under anvendelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er praktisk talt kvantitativt. Dette urene produkt inneholder bare en meget liten mengde av forurensninger (bortsett fra saltet av det anvendte syrebindende middel). Ved anvendelse av en enkel renseprosess erholdes en fullstendig homogen base av formel (I) som er anvendbar ved dannelse av hydrokloridet i et meget godt utbytte på (ca. 75%). Det således erholdte hydroklorid trenger ikke noen ytterligere rensing.
Basert på disse fakta er fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendbar for enkel fremstilling av basen av formel (I) og dens hydroklorid i et godt utbytte også i industriell målestokk.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen illustreres i detalj
i de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av 1-[2-[5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethylthio) - ethyl])- amino- l- methylamino- 2- nitroethylen [ base av formel ( I)]
51,0 g (0,30 mol) sølvnitrat oppløst i 4000 ml absolutt ethanol ble tilsatt til en løsning inneholdende 9 9,5 g
(0,30 mol) 1-{2-[5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethylthio)-ethyl]j -amino-l-methylthio-2-nitroethylen [forbindelse av formel (IV)] i 2500 ml absolutt ethanol ved 10°C i løpet av 1 minutt, under umiddelbar dannelse av sølvmethylmercaptid. Deretter ble 557 ml av en 29,2% ethanolisk methylaminløsning tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Bunnfallet (som er sølvmethylmercaptid i et utbytte på 98,1% i henhold til vekt og sammensetning) ble filtrert,
og filtratet ble fordampet til tørrhet ved romtemperatur. Fordampningsresten ble tatt opp i 600 ml vann og ble ekstrahert 8 ganger med 1200 ml ethylacetat hver gang, mens pH
ble justert til 10 om nødvendig. De organiske faser ble kombinert, tørket og fordampet under redusert trykk. Det urene ranitidin ble erholdt som en fordampningsrest i et utbytte på 79 g (84%) .
For fremstilling av hydrokloridet ble den urene rani-tidinbase oppløst i 380 ml absolutt ethanol, og pH-verdien på løsningen ble justert til 5,5 ved tilsetning av konsentrert, vandig saltsyre ved 0 til 5°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C
i ytterligere 40 minutter.
Det krystallinske bunnfall ble filtrert ut, vasket med ethanol og tørket under dannelse av ranitidin-hydroklorid i et utbytte på 57,45 g (54,6%) med smp. 143°C. En andre mengde på 23,15 g (22,0%) ble erholdt fra modervæsken, smp. 143°C.
1-{2-[5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethylthio)-ethyl]^-amino-l-methylthio)-2-nitroethylen [forbindelse av formel (IV)] anvendt som utgangsmateriale, kan fremstilles f.eks. i henhold til eksempel 1 i publisert Europapatent-søknad 0 002 930.
Eksempel 2
Fremstilling av 1-{2-[5-dimethylaminomethyl-2- (f urylmethyl-thio) -ethyl]} -amino-l-methylamino-2-nitroethylen [base av formel ( I)] og dets hydroklorid
En løsning inneholdende 2,55 g (0,015 mol) sølvnitrat
i 200 ml absolutt ethanol ble tilsatt til en løsning inneholdende 5 g (0,015 mol) 1-{2-[5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethylthio)-ethyl]} -amino-l-methylthio-2-nitroethylen [forbindelse av formel (IV)] i 125 ml absolutt ethanol i løpet av 1 minutt og under omrøring ved 6°C under umiddelbar dannelse av sølvmethylmercaptid. Blandingen ble omrørt ved 5°C i ytterligere 3 minutter, hvorpå 30 ml av en 27% ethanolisk methylaminløsning ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og ble deretter filtrert. Filtratet ble satt til side ved 5°C over natten, ble igjen filtrert, og filtratet ble fordampet ved romtemperatur under redusert trykk. Etter tilsetning av 50 ml vann til residuet ble pH-verdien justert til 5,5 ved tilsetning av 1 N vandig saltsyre. Blandingen ble ekstrahert to ganger med 70 ml diklormethan hver gang, hvorpå pH-verdien på den vandige fase ble justert til 10 ved tilsetning av 1 N natriumhydroxyd løsning og ble ekstrahrert 4 ganger med 70 ml diklormethan hver gang. De organiske faser erholdt fra de sistnevnte eks-traksjoner, ble kombinert, tørket, fordampet, og 4 volum ethylacetat ble tilsatt til fordampningsresten. De utfelte krystaller ble filtrert og tørket under dannelse av 3,02 g (64,0%) av den ønskede base, smp. 68-70°C. Etter gjentatt fordampning av modervæsken og omkrystallisering av residuet ble en ytterligere mengde av 0,55 g (11,2%) av den ønskede base erholdt.
Basen fremstilt i henhold til eksempel 2, kan omdannes til sitt hydroklorid eksempelvis som følger.
3,5 g urent ranitidin ble oppløst i 17,5 ml absolutt ethanol, og pH-verdien på denne løsning ble.justert til 5 til 5,5 ved tilsetning av konsentrert, vandig saltsyre ved 0°C og under omrøring. Blandingen ble omrørt ved 0°C i ytterligere 40 minutter og fikk deretter stå ved 0 til 5°C over
natten. Det krystallinske bunnfall ble filtrert, vasket med ethanol og tørket under dannelse av 3,72 g (84,4%) av det ønskede hydroklorid, smp. 143°C.
Eksempel 3
Fremstilling av l-{2-[5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethyl-thio) -ethyl]} -amino-l-methylamino-2-nitroethylen [base av formel ( I) ]
En løsning fremstilt fra 0,85 g (0,005 mol) sølvnitrat og 10 ml ethanolisk methylaminløsning ble tilsatt til 1,66 g (0,005 mol) l-{2-[5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethylthio)-ethyl]} -amino-l-methylthio-2-nitroethylen [forbindelse av formel (IV)] suspendert i 10 ml absolutt ethanol ved romtemperatur og under omrøring. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter og ble deretter filtrert og fordampet under redusert trykk. Opparbeidelsen ble utført som beskrevet i eksempel 2 under dannelse av 1,21 g (77,1%) av den ønskede base med smp. 68-70°C.
Eksempel 4
Fremstilling av 1-{2-[5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethyl-thio) -ethyl]} -amino-l-methylamino-2-nitroethylen [base av formel ( I)]
En løsning inneholdende 0,85 g (0,005 mol) sølvnitrat
i 60 ml allylalkohol ble porsjonsvis tilsatt til en løsning inneholdende 1,66 g (0,005 mol) 1-{2-[5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethylthio)-ethyl]} -amino-l-methylthio-2-nitroethylen [forbindelse av formel (IV)] i 20 ml allylalkohol i løpet av 2 til 3 minutter ved 8 til 10°C og under omrøring. Deretter ble 8 ml av en ethanolisk methylaminløsning tilsatt ved samme temperatur i løpet av 1 til 2 minutter, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Opparbeidelsen ble utført som beskrevet i eksempel 2 under dannelse av 0,95 g (60,5%) av den ønskede base, smp. 70-72°C.
Eksempel 5
Kontrollforsøk
Følgende kontrollforsøk ble utført for å understøtte at ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen reagerer l-{2-[5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethylthio)-ethyl]} -amino-1-methylthio-2-nitroethylen [forbindelse av formel (IV)] først med sølvnitrat og deretter, samtidig med utfellingen av sølv-methylmercaptid, reagerer det således dannede l-{2-[5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethylthio)-ethyl]] -3-nitroketenimin [forbindelse av formel (VII)] med methylamin.
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ble fulgt, med det unntak at bunnfallet dannet i løsningen etter tilsetning av sølvnitrat, ble filtrert, vasket, tørket og analysert. Bunnfallet veide 2,28 g (98,1%).
Analyse for CH3AgS (molekylvekt 154,98)
Beregnet: C 7,75%; H 1,95%; Ag 69,6%.
Funnet: C 7,69%; H 1,36%; Ag 69,1%.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av l-{2-[5-dimethyl-aminomethyl-2-( f urylmethylthio)-ethyl] }-amino-l-methylamino-2-nitroethylen av formel (I)og dets hydroklorid,karakterisert ved at et l-{2-[5-dimethyl-aminomethyl-2-( furylmethylthio)-ethyl] }-amino-l- methylthio-2-nitroethylen av generell formel (IV) omsettes med sølvnitrat for å splitte et mercaptan, i nærvær av en lavere alifatisk alkohol, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel, hvoretter det in situ fremstilte l-{2-[5-di-methylaminomethyl-2- ( furylmethylthio) -ethyl] }-3-nitroketenimin av formel (VII) omsettes med methylamin, og, om ønsket, at den erholdte base av formel (I) separeres, renses og/eller, om ønsket, omdannes til dets hydroklorid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU85104A HU196979B (en) | 1985-01-11 | 1985-01-11 | Process for producing basic thioether and salt |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO860071L NO860071L (no) | 1986-07-14 |
| NO170542B true NO170542B (no) | 1992-07-20 |
| NO170542C NO170542C (no) | 1992-10-28 |
Family
ID=10947932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO860071A NO170542C (no) | 1985-01-11 | 1986-01-10 | Fremgangsmaate for fremstilling av en basisk thioether og saltet derav |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR920010926B1 (no) |
| CN (1) | CN1005630B (no) |
| AR (1) | AR242200A1 (no) |
| AT (1) | AT391470B (no) |
| CA (1) | CA1262913A (no) |
| CS (1) | CS261232B2 (no) |
| DK (1) | DK10486A (no) |
| ES (1) | ES8703864A1 (no) |
| FI (1) | FI90419C (no) |
| GB (1) | GB2169600B (no) |
| GR (1) | GR860058B (no) |
| HU (1) | HU196979B (no) |
| IT (1) | IT1203727B (no) |
| NO (1) | NO170542C (no) |
| PT (1) | PT81824B (no) |
| SU (1) | SU1419519A3 (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU207308B (en) * | 1990-11-09 | 1993-03-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1- /2-/5-/dimethyl-amino-methyl/-2-/furyl-methyl-thio/-ethyl//- -amino-1-/methyl-amino-2-nitro-ethylene |
| HU210849B (en) * | 1990-11-09 | 1995-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing furil derivatives |
| CN1048984C (zh) * | 1991-12-20 | 2000-02-02 | 多坎化学有限公司 | 晶形1呋喃硝胺氢氯化物的制备 |
| CN102010388B (zh) * | 2009-09-04 | 2012-09-05 | 江苏汉斯通药业有限公司 | 雷尼替丁的制备方法 |
| CN102010389B (zh) * | 2009-09-04 | 2012-11-14 | 江苏汉斯通药业有限公司 | 一种制备盐酸雷尼替丁的方法 |
| CN110590717B (zh) * | 2019-09-18 | 2022-08-26 | 上海大学 | 多取代烯酮亚胺及其合成方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2014561B (en) * | 1977-12-23 | 1982-11-03 | Glaxo Group Ltd | Amine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4233302A (en) * | 1977-12-23 | 1980-11-11 | Glaxo Group Limited | Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US4203909A (en) * | 1978-09-26 | 1980-05-20 | Bristol-Myers Company | Furan compounds |
| ES497514A0 (es) * | 1980-12-05 | 1981-10-16 | Liade Sa Lab | Procedimiento de obtencion de un derivado de amina primaria heterociclica |
| EP0057981A3 (en) * | 1981-02-09 | 1982-08-25 | Beecham Group Plc | Aromatic compounds, processes for their preparation and their use |
| ES501845A0 (es) * | 1981-05-02 | 1982-11-01 | Especialidades Farmaco Terape | Procedimiento para la obtencion de un compuesto derivado delaminometilfurano |
| ES507180A0 (es) * | 1981-11-16 | 1982-08-16 | Pharmedical Sa Lab | Procedimiento de preparacion de amino alcosi furanos o tio- fenos. |
| PT76557B (en) * | 1982-04-16 | 1986-01-21 | Inke Sa | Process for preparing furan derivatives and addition salts thereof and of pharmaceutical compositions containing the same |
-
1985
- 1985-01-11 HU HU85104A patent/HU196979B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-01-10 IT IT47517/86A patent/IT1203727B/it active
- 1986-01-10 PT PT81824A patent/PT81824B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-01-10 SU SU864009783A patent/SU1419519A3/ru active
- 1986-01-10 ES ES550809A patent/ES8703864A1/es not_active Expired
- 1986-01-10 FI FI860123A patent/FI90419C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-10 AT AT0003486A patent/AT391470B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-10 CA CA000499391A patent/CA1262913A/en not_active Expired
- 1986-01-10 KR KR1019860000116A patent/KR920010926B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-01-10 DK DK10486A patent/DK10486A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-01-10 CS CS86230A patent/CS261232B2/cs unknown
- 1986-01-10 GR GR860058A patent/GR860058B/el unknown
- 1986-01-10 NO NO860071A patent/NO170542C/no unknown
- 1986-01-10 CN CN86100111.7A patent/CN1005630B/zh not_active Expired
- 1986-01-10 AR AR86302826A patent/AR242200A1/es active
- 1986-01-10 GB GB08600530A patent/GB2169600B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR242200A1 (es) | 1993-03-31 |
| HUT38922A (en) | 1986-07-28 |
| DK10486D0 (da) | 1986-01-10 |
| CS261232B2 (en) | 1989-01-12 |
| CN1005630B (zh) | 1989-11-01 |
| CN86100111A (zh) | 1986-11-26 |
| IT1203727B (it) | 1989-02-23 |
| ES550809A0 (es) | 1987-03-01 |
| AT391470B (de) | 1990-10-10 |
| NO860071L (no) | 1986-07-14 |
| KR920010926B1 (ko) | 1992-12-24 |
| PT81824A (en) | 1986-02-01 |
| PT81824B (pt) | 1987-11-30 |
| FI90419C (fi) | 1994-02-10 |
| DK10486A (da) | 1986-07-12 |
| ES8703864A1 (es) | 1987-03-01 |
| HU196979B (en) | 1989-02-28 |
| GB2169600A (en) | 1986-07-16 |
| SU1419519A3 (ru) | 1988-08-23 |
| ATA3486A (de) | 1990-04-15 |
| FI860123A (fi) | 1986-07-12 |
| GB2169600B (en) | 1988-04-20 |
| FI90419B (fi) | 1993-10-29 |
| FI860123A0 (fi) | 1986-01-10 |
| NO170542C (no) | 1992-10-28 |
| KR860005802A (ko) | 1986-08-13 |
| IT8647517A0 (it) | 1986-01-10 |
| CA1262913A (en) | 1989-11-14 |
| GB8600530D0 (en) | 1986-02-19 |
| GR860058B (en) | 1986-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU193161B (en) | Process for preparing new n-alkyl-norscopines | |
| NO170542B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en basisk thioether og saltet derav | |
| NO162665B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av ursodeoxycholsyre av hoey renhet. | |
| US4127575A (en) | Preparation of chloro substituted pyridines | |
| JPH0579061B2 (no) | ||
| US4131732A (en) | Method for preparing auranofin | |
| US4384118A (en) | 4-(3-Iodopropargyloxy) pyrimidine derivatives | |
| NO145308B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av auranofin | |
| US5973169A (en) | Ipriflavone preparation process | |
| EP0090203B1 (en) | Process for preparing p.chlorophenoxyacetyl-piperonylpiperazine | |
| EP0738720B1 (en) | Process for producing 1-(2-chlorphenyl)-5(4H)-tetrazolinone | |
| EP0230127A1 (en) | Synthesis of nizatidine | |
| JP2855871B2 (ja) | チオリンゴ酸の製造方法 | |
| EP0344675A2 (en) | Method for the production of selegiline hydrochloride | |
| GB1570912A (en) | Aromatic sulphonamido derivatives and process for their manufacture | |
| RU2039046C1 (ru) | Способ получения 5-бромникотиновой кислоты | |
| NO169650B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av ranitidin eller syreaddisjonssalter derav, samt kjemisk forbindelse til bruk som utgangsmateriale i fremgangsmaaten | |
| US4048169A (en) | 1,3-Bis-(β-ethylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidine-naphthalene-1,5-disulphonate | |
| NO176141B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 1-((2S)-3-merkapto-methyl-1-oksopropyl)-L-prolin | |
| NO790116L (no) | Mellomprodukter for bruk ved fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser | |
| KR860000591B1 (ko) | 피리딘 카복실산 유도체의 제조방법 | |
| US2517496A (en) | Preparation of symmetrical monoaminodihydroxytoluene | |
| KR900003882B1 (ko) | H₂항히스타민 활성을 갖는 화합물의 제조방법 | |
| KR910007966B1 (ko) | 염기성 티오에테르 및 그의 염의 제조방법 | |
| KR790000869B1 (ko) | 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실의 제조법 |