NO169650B - Fremgangsmaate for fremstilling av ranitidin eller syreaddisjonssalter derav, samt kjemisk forbindelse til bruk som utgangsmateriale i fremgangsmaaten - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en spesiell fremgangsmåte for fremstilling av ranitidin eller syreaddisjonssalter derav. Videre vedrører den en kjemisk forbindelse, spesielt til bruk som utgangsmateriale i fremgangsmåten.

Ranitidin, hvis systematiske navn er N-]2-]]]5-](dimetylamino )metyl]-2-furanyl]metyl]tio]etyl]-N'-metyl-2-nitro-l,1-etendiamin, og som har strukturen (I)

er en kjent, kraftig virkende selektiv histamin Etø-anta-gonist, som spesielt er et viktig middel mot mave- og tolvfingertarmsår. Den opprinnelige publikasjonen om forbindelsen er GB-patentskrift nr. 1.565.966. Dette patentskrift vedrører en rekke fremgangsmåter til fremstilling av ranitidin og beslektede forbindelser. Det dreier seg her om typiske analogifremgangsmåter som, med utgangspunkt i lett tilgjengelige råmaterialer, krever en rekke reaksjonstrinn og omstendelige rensefremgangsmåter, og gir lave utbytter.

Det er derfor senere fremkommet forskjellige, angivelig forbedrede, fremgangsmåter for fremstilling av ranitidin. De viktigste av disse skal diskuteres i det følgende.

TJS-patentskrift nr. 4.497.961 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av ranitidin som består i at man omsetter en tiol av formelen A: med et alkyleringsmiddel med formel (B)

hvor L er en avspaltbar gruppe, fortrinnsvis et halogen. Idet utbyttene, beregnet utfra tiolen (A), synes å være av størrelsesorden 20-30$, vil det samlede utbytte med utgangspunkt i de lett tilgjengelige furanderivatene være meget lavt.

TJS-patentskrif t nr. 4.440.938 beskriver fremstilling av ranitidin ved omsetning av en tiol (A) med en aziridinfor-bindelse (etyleniminforbindelse) med formel C:

og GB-patentskrift nr. 2.075.980 beskriver fremstilling av ranitidin ved omsetning av (A) med (C); eller beslektede forbindelser hvor det nitrogenatomet i (A) og i (C) hvortil Me-gruppene er bundet, er substituert på en annen måte. GB-patentet angir høye utbytter av reaksjonen, dvs. normalt over 80$ i dette siste reaksjonstrinnet for fremstilling av ranitidin.

Selv om de to utgangsmaterialene angis å kunne utvinnes med relativt gode utbytter, er denne fremgangsmåten ikke egnet for teknisk anvendelse idet det anvendes aziridin (C). Aziridiner er generelt sterkt toksiske, meget reaktive stoffer som selv i lave konsentrasjoner virker mutagent og karsinogent. Teknisk fremstilling og anvendelse av slike forbindelser vil være meget betenkelig og nødvendiggjøre kostbare sikkerhets- og kontrollforanstaltninger.

Fra europeisk patentskrift nr. 55.626 Bl er det for fremstilling av ranitidin kjent å omsette en forbindelse av formel D:

hvori R er C^_6-alkyl ved forhøyet temperatur, med nitrometan i stort overskudd. Fordelen angis å være nedsatt utvikling av tiol, men eksemplene i patentskriftet viser at utbyttene er lave, maksimalt 20$. Dessuten er anvendelse av nitrometan under disse forholdene lite egnet til industriell drift på grunn av eksplosjonsfaren.

Europeisk patentskrift nr. 59082 Al beskriver fremstilling av ranitidin ved omsetning av l-[[5-[(dimetylamino)metyl]-2-furanylmetyl]tio]N-metyl-2-nitroetenamin av formel E:

med aziridin. Selv om utbyttet i det siste trinnet ifølge publikasjonens eksempler er av størrelsesorden 35-45$, kan fremgangsmåten ikke ansees for å være egnet for industriell utnyttelse på grunn av anvendelsen av det meget giftige og kreftfremkallende aziridin.

Europeisk patentskrift nr. 64869 Al beskriver fremstilling av ranitidin med utgangspunkt i 5-[(dimetylamino)metyl]-2-furanmetanol og et disulfid av formelen F:

Fordelen ved denne reaksjonen angis å være at det anvendes billige og lett tilgjengelige utgangsmaterialer, og at disulfidet med strukturen F, som fremstilles fra cystamin, lett kan isoleres i ren krystallinsk form. Denne fordelen elimineres imidlertid helt av ekstremt lave utbytter. Følgelig oppnås det i siste trinn i eksempel 1 i denne patentpublikasjonen et utbytte (basert på furanderivatet) på ca. 3$ fast materiale, mens eksempel 2 viser et utbytte på ca. 12$ i form av en olje.

Mens det i fremgangsmåten som er diskutert ovenfor anvendes en 2-substituert 5-[(dimetylamino)metyl]furan som utgangsmateriale, hvoretter den delen av molekylet hvortil nitro-metylengruppen er knyttet gjøres ferdig, beskriver US-patent nr. 4.399.294 fremstilling av ranitidin ved behandling av et aldehyd av formelen G: med dimetylamin og et reduksjonsmiddel med evne til å bevirke reduktiv alkylering for innføring av gruppen I^NCItø-. Aldehydet G fremstilles ut fra 2-[(aminoetyl)tiol]metylfuran med formelen H:

i en komplisert reaksjonsrekke, på kjent måte, og dimetyl-aminogruppen innføres ved reduserende aminering med dimetylamin og et hydridoborat eller hydridoaluminat.

Det opplyses ikke hvori det fordelaktige ved fremgangsmåten ligger, det synes ikke å være i utbyttets størrelse, som etter eksemplene å dømme er meget lavt ved det angitte sluttrinnet, hertil kommer at utgangsaldehydet fremstilles i fem trinn utfra E, hvor aminogruppen er beskyttet med f.eks. en ftalimidogruppe. Fremgangsmåten må følgelig ansees som uegnet for fremstilling av ranitidin i kommersiell målestokk.

Det foreligger således sterkt behov for en industrielt anvendelig fremgangsmåte som, utfra lett tilgjengelige råmaterialer, i teknisk enkle reaksjonstrinn, med godt utbytte, gir ranitidin med høy renhet uten anvendelse av kompliserte rensefremgangsmåter.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av ranitidin av formel (I):

eller et syreaddisjonssalt derav, kjennetegnet ved at man omsetter N-[2-[[[5-(hydroksymetyl)-2-furanyl]metyl]tio]etyl]-N'-metyl-2-nitro-l,1-etendiamin av formelen (V): i et organisk oppløsningsmiddel (som f.eks. dimetylformamid) med dimetylamin og et N,N-(dimetylamino)trifenylfosfonium-halogenid av formel (VI):

hvori Hal står for brom eller klor, hvoretter det fremstilte ranitidin, om ønsket, omvandles til et syreaddisjonssalt derav.

Fremgangsmåten er illustrert i reaksjonsskjemaet nedenfor, som også viser fremstilling av de hittil ukjente forbindelsene (IV) og (V), som utgjør nødvendige mellomprodukter.

Utgangsforbindelsen 5-[[(2-aminoetyl)tio]metyl]-2-furanmetanol (II) er kjent fra TJS-patentskrift nr. 4.233.302, hvor forbindelsen betegnes 2-[[5-(hydroksymetyl)-2-furanylmetyl]-tio]etanamin. Forbindelsen har ikke tidligere vært anvendt til fremstilling av ranitidin, og det er tidligere ikke angitt fysiske data for forbindelsen. Den fremstilles ifølge eksempel 4D i det ovennevnte patentskriftet i fire trinn, med lavt utbytte (21$) utfra furfurylmerkaptan. Det har nå vist seg at forbindelsen kan fremstilles på en annen måte, og med høyt utbytte (81$), utfra den kommersielt tilgjengelige forbindelsen 5-[(dimetylamino)metyl]-2-furanmetanol, som vist i følgende reaksjonsskjerna:

Omsetningen av forbindelse (II) med det kommersielt tilgjengelige 1,l-bis(metyltio)-2-nitroetylen (Illa) utføres i organiske oppløsningsmidler, fortrinnsvis lavere alifatiske alkoholer eller andre lavtkokende polare oppløsningsmidler som acetonitril, hvorved forbindelsen (IV) kan utvinnes med 70-80$ utbytte. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis mellom romtemperatur og kokepunktet for det anvendte oppløsnings-midlet.

Den etterfølgende omsetningen av forbindelsen (IV) med metylamin foregår ved moderat temperatur, fortrinnsvis mellom 0°C og 100°C i organiske opplølsningsmidler, som f.eks. lavere alkoholer og nitriler, hvor især etanol, metanol og acetonitril har vist seg velegnede. Forbindelsen (V) oppnås i høyt utbytte (>90$), og fremgangsmåten er meget velegnet for industriell fremstilling.

Forbindelsene (IV) og (V) er som nevnt hittil ukjente.

Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig også en kjemisk forbindelse, spesielt til bruk som utgangsmateriale for den angitte fremgangsmåten, kjennetegnet ved at den utgjøres av N-[2-[[[5-(hydroksymetyl)-2-furanyl]metyl]tio]etyl]-N'-metyl-2-nitro-l,1-etendiamin av formel (V):

Det har overraskende vist seg at forbindelsen (V) ved behandling med N,N-dimetylaminotrifenylfosfoniumsalter og dimetylamin ifølge oppfinnelsen, under forholdsvis moderate betingelser (ca. 90°C), i organiske oppløsningsmidler (som f.eks. dimetylformamid), kan omdannes til ranitidin (I) med utbytter på 50-70$. Ranitidin kan ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utvinnes som fri base med høy renhet, eller det kan, om ønsket, omdannes med en syre til et salt, f.eks. hydrokloridet.

Reagensen (VI) som anvendes i reaksjonen, kan fremstilles in situ eller i en utgangsoppløsning ved at man oppløser trifenylfosfin i et organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. dimetylformamid, og deretter tilsetter klor eller fortrinnsvis brom, og til slutt dimetylamin i overskudd.

På samme måte som de foregående er også trinn (iii) velegnet for industriell produksjon, og den samlede reaksjonsrekken tillater også fremstilling av ranitidin med et totalutbytte på ca. 50$ utfra forbindelse (II).

Den beskrevne omdannelsen av mellomproduktet (V) til ranitidin (I) med godt utbytte under milde reaksjonsbe-tingelser er meget overraskende idet det er ukjent å omdanne alkoholer til dimetylaminoforbindelser ved moderat oppvarming med et dimetylaminotrifenylfosfoniumsalt og dimetylamin. Det er også overraskende at mellomproduktet ved reaksjonen bare reagerer med hydroksylgruppen og ikke, som man kunne vente, med molekylets andre sidekjede, Idet denne andre sidekjeden inneholder et antall reaktive grupper.

En særlig fordel ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er at alle utgangsmaterialene er billige, og i den grad de ikke inngår i sluttproduktet, kan de lett regenereres (f.eks. trifenylfosfin).

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal belyses nærmere ved hjelp av følgende utførelseseksempler.

Eksempel 1

Å) 5-( hvdroksvmetvll- N, N. N- trimetvl- 2- furanmetanaminiumbromid

lal

Metylbromid (38 g, 400 mmol) i aceton (100 ml) tilsettes i løpet av 30 minutter til 5-](dimetylamino)metyl]-2-furanmetanol (52,2 g, 336 mmol) oppløst i aceton (300 ml) ved 20-30'C. Etter ytterligere 1 time ved 25°C frafiltreres de dannede krystallene og vaskes med aceton. Tørking ved 60°C gir 81,4 g (97$) (a) som hvite krystaller. Smeltepunkt 151-153°C.

5- f f ( 2- aminoetyl ) tio" lmetyll - 2- furanmetanol ( II) 5- (hydroksymetyl )-N ,N ,N-trimetyl-2-furanmetanaminiumbromid

(A) (100,0 g, 400 mmol), cysteaminhydroklorid (48,0 g, 420 mmol) og 85$ kaliumhydroksydpulver (52,8 g, 800 mmol)

suspenderes i 1-butanol-toluen (1:1) (600 ml), og oppvarmes under nitrogen under tilbakestrømning i 18 timer. Etter avkjøling til 25°C vaskes suspensjonen med: 1) vann (160 ml) 2) 25$ natriumkloridoppløsning (160 ml). Den organiske fasen inndampes i vannstrålevakuum, hvorpå resten oppløses i metanol (150 ml) og settes til en oppløsning av oksalsyredi-hydrat (50,4 g, 400 mmol) i metanol (600 ml) ved romtemperatur. De dannede krystallene frafiltreres, vaskes med metanol

og tørkes. Utbytte: 91,5 g (83$) av (II), oksalsyre, som et gråhvitt krystallinsk produkt. Smeltepunkt 137-138°C (dekomp.) med en renhet på 95$ (HPLC). Ved omkrystallisering fra metanol fås smeltepunkt 140-141°C (dekomp.).

Isolering av forbindelsen (II) som fri base:

Til (II), oksalsyre (55,4 g, 200 mmol) i vann (350 ml) og 1-butanol-toluen (1:1) (250 ml) tilsettes kaliumhydroksydperler (30 g, 450 mmol). De dannede fasene fraskilles, og vannfasen ekstraheres med 1-butanol-toluen (1:1) (250 ml). De organiske fasene samles og inndampes i vannstrålevakuum, hvorved det oppnås 37,4 g av forbindelse (II) som en lys, sitrongul olje. B) N- T2- rf r5-( hvdroksvmetvl)- 2- furanvllmetvl1tioletvll- 1-metvltio- 2- nitroetenamin ( IV) (II) 37,4 g, (200 mmol) oppløst i acetonitril (60 ml) tilsettes i løpet av 60 minutter dråpevis til en oppløsning av 1,l-bis(metyltio)-2-nitroeten (III a) (33,0 g, 200 mmol) i acetonitril (300 ml) under tilbakeløp. Etter tilbakeløp i ytterligere 4 timer avdestilleres 180 ml. Omrøring ved romtemperatur over natten og deretter i 2 timer på isbad, filtrering, vasking med acetonitril og tørking gir 46,2 g (76$) (IV) som et sitrongult pulver. Smeltepunkt 97-100°C.

<1>H-NMR-spekteret for produktet er i overensstemmelse med den angitte strukturen.

C) N- f2- f f r5-( hvdroksvmetvl)- 2- furanvllmetvllt io" l etvll- 1-metvltio- 2- nitroetenamin ( IV) ( utfra a. uten rensing av

( II))

5-(hydroksymetyl )-N ,N ,N-trimetyl-2-furanmetanaminiumbromid (a) (25,0 g, 100 mmol), cysteaminhydroklorid (12,0 g, 105 mmol), og 85$ kaliumhydroksydpulver (13,2 g, 100 mmol)

suspenderes i 1-butanol-toluen (1:1) (150 ml), og oppvarmes under nitrogen til tilbakeløp i 18 timer. Etter avkjøling til 25 °C vaskes suspensjonen med : 1) vann (40 ml) 2) 25$ natriumkloridoppløsning (40 ml). Den organiske fasen inndampes i vannstrålevakuum til 18,5 g rå forbindelse (II). Dette oppløses i acetonitril (60 ml) og tilsettes i løpet av 90 minutter dråpevis til 1,l-bis(metyltio)-2-nitroeten (Illa)

(16,5 g, 100 mmol) i acetonitril (150 ml) under tilbakeløp. Fortsatt oppvarming til tilbakeløp under nitrogen i 5 timer, omrøring ved romtemperatur over natten, avkjøling i isbad i 4 timer, filtrering, vasking med acetonitril og tørking gir 19,6 g (IV) (65$ basert på a) som et sitrongult pulver med smeltepunkt 97-100°C.

N- T 2- f r r5-( hvdroksvmetvl )- 2- fur anvllme tvil tio] etvll- 1-metyltio- 2- nitroetenamin ( IV) ( utfra a. uten rensing av ( II)) Natrium (9,20 g, 400 mmol) oppløses i etanol (300 ml). Det avkjøles og tilsettes cysteaminhydroklorid (22,8 g, 200 mmol), hvoretter blandingen omrøres under nitrogen i 1 time. Det tilsettes 5-(hydroksymetyl)-N,N,N-trimetyl-2-furanmetanaminiumbromid (a) (50,0 g, 200 mmol). Deretter oppvarmes til tilbakeløp under nitrogen i 20 timer. Etter inndampning til 150 ml frafiltreres utfelte salter ved 20°C. Filtratet tilsettes i løpet av 2 timer til en oppløsning av 1,1-bis(metyltio)-2-nitroeten (III a) (32,2 g, 195 mmol) i etanol (320 ml) under tilbakeløp. Etter ytterligere 3 timers oppvarming til tilbakeløp, omrøres natten over ved romtemperatur, og deretter ved 0°C i 1 time. Filtrering, vasking med etanol og tørking gir 27,2 g (IV) (46$ basert på a). Smeltepunkt 96-98°C.

D) N- f2- r f r5-( hvdroksvmetvl )- 2- furanvl^ metvl1tioletvl1- N,-metyl- 2- nitro- l. 1- etendiamin ( V)

N-[2-[[[5-(hydroksymetyl ) - 2-furanyl]metyl] tio] etyl] -1-metyltio-2-nitroetenamin (IV) (39,5 g, 130 mmol) oppløses i 33$ metylamin i etanol (190 ml) og omrøres ved romtemperatur i 20 timer. Etter inndampning til ca. 60 ml tilsettes det tetrahydrofuran (400 ml). Omrøring natten over ved romtemperatur, filtrering, vasking med tetrahydrofuran og tørking gir 34,6 g (93$) (V) som et hvitt pulver. Smeltepunkt 105,5-108°C.

^H-NMR- og <13>C-NMR-spektre av produktet er i overensstemmelse med den angitte strukturen.

N- r2- r r T5-( hvdroksvmetvl)- 2- furanvl1metvl11ioletvll- N'- metvl-2- nitro- l. 1- etendiamin ( V) ( ut fra ( II). uten rensing av

( IV))

5-[[(2-aminoetyl)tio]metyl]-2-furanmetanol (II) (9,35 g, 50 mmol) i etanol (30 ml) tilsettes under nitrogen til en oppløsning av 1,l-bis(metyltio)-2-nitroeten (Illa) (8,25 g, 50 mmol) i etanol (150 ml) under oppvarming til tilbakeløp i løpet av 45 minutter. Etter ytterligere oppvarming til tilbakeløp i 7 timer tilsettes 33$ metylamin i etanol (40 ml), hvoretter det omrøres over natten ved romtemperatur. Etter inndampning tilsettes tetrahydrofuran (100 ml) til den resulterende oljen. Omrøring i 24 timer ved romtemperatur, filtrering, vasking med tetrahydrofuran gir 9,80 g (V) (68$ basert på (II)). Smeltepunkt 98-104°C. EPLC indikerte at produktet hadde en renhet på 95$.

N- f2- r r T5-( hvdroksvmetyl)- 2- furanvllmetvl11ioletvll- N'- metyl-2- nitro- l. 1- etendiamin ( V)

5-[[(2-aminoetyl)tio]metyl]-2-furanmetanol (II) (2,8 g, 15 mmol) og l-metyltio-l-metylamino-2-nitroeten (III b) (2,2 g, 15 mmol) oppvarmes til tilbakeløp i etanol (25 ml) under nitrogen i 4 timer. Etter inndampning til 10 ml, og tilsats av tetrahydrofuran (35 ml), podes og avkjøles til 0°C. Filtrering, vasking med tetrahydrofuran og tørking gir 1,7 g (37$) (V) som et hvit produkt. Smeltepunkt 101-105°C. E) N- f2- f f r 5- 1( dimetylamino) metyll- 2- furanyllmetylltioletvll-N'- metvl- 2- nitro- l. 1- etendiamin. h<y>droklorid ( ranitidin.

hydroklorid). (( I ), hydroklorid)

Til trifenylfosfin (23,6 g, 90 mmol) oppløst i dimetylformamid (65 ml) tilsettes brom (13,9 g, 87 mmol) under avkjøling i løpet av 50 minutter. Til den resulterende suspensjonen tilsettes dimetylamin (13,0 g, 290 mmol) i løpet av 30 minutter ved 20-30°C under avkjøling. Til denne oppløsning tilsettes N-[2-[[[5-(hydroksymetyl)-2-furanyl]metyl]tio]-etyl]-N'-metyl-2-nitro-l,1-etendiamin (V) (8,61 g, 30 mmol) og blandingen oppvarmes i lukket beholder til 90° C i 24 timer.

Etter avkjøling inndampes reaksjonsblandingen i vannstrålevakuum, og det tilsettes 1-butanol-toluen (1:1) (100 ml), 12$ natriumkloridoppløsning (100 ml) og konsentrert saltsyre (ca. 0,2 ml) til pH 3,5. Vannfasen vaskes deretter med 1-butanol-toluen (1:1) (100 ml), og behandles deretter med aktivt kull ved romtemperatur. Til den filtrerte oppløsningen tilsettes 1-butanol-toluen (1:1) (100 ml) og det innstilles med 11N natriumhydroksyd (ca. 2,6 ml) på pH 9,0. Vannfasen ekstraheres igjen med 1-butanol-toluen (1:1). De organiske fasene vaskes med 12$ natriumkloridoppløsning (100 ml). De samlede organiske ekstraktene inndampes i vannstrålevakuum og oppløses i 2-propanol. Oppløsningen filtreres gjennom et lag kiselgel (15 g). Filterlaget etterskylles med 2-propanol. Filtratet inndampes til 110 ml, det tilsettes 8N saltsyre (ca. 3,0 ml) til pH 4,0. Blandingen omrøres over natten ved romtemperatur og deretter 1 time på isbad. De utskilte krystallene frafiltreres og vaskes med 2-propanol. Tørking gir 7,02 g (67$) ranitidin, hydroklorid som et beigefarget produkt. Smp. 135-137°C (dekomponering).

Beregnet for C13H23C1N403S:

Etter omkrystallisering fra dimetylformamid-etylacetat smeltet produktet ved 137-38°C (dekomp.)

^N-NMR- og IR-spektre viste at produktet var identisk med ranitidinhydroklorid.

Eksempel 2

Ranitidin, hydroklorid

Fremgangsmåten fra eksempel 1E ble benyttet, men det ble anvendt klor (6,2 g, 87 mmol) i stedet for brom (13,9 g, 87 mmol). Utbytte: 48$ ranitidin, hydroklorid.

Eksempel 3

Ranitidinhydroklorid

a) N. N-( dimetylamino)- trifenylfosfoniumbromid ( VI) Trifenylfosfin (78,6 g, 300 mmol) oppløses i dimetylformamid

(300 ml). Brom (47,0 g, 294 mmol) tilsettes i løpet av 40 minutter ved 10-14°C. Til den resulterende suspensjonen tilføres det dimetylamin (67 g, 1,5 mol) i løpet av 30 minutter ved 20-30°C. Den resulterende oppløsning av (VI)

(0,63 mmol/g) benyttes direkte i det neste trinn.

b) N- f2- r f r 5- 1 ( dimetylamino ) metvl12- furanyl" lmetyl" l tiol etvll-N'- metyl- 2- nitro- l, 1- etendiamin, hydroklorid ( ranitidin.

hydroklorid) (( I), hydroklorid)

N-[2- [ [ [5-(hydroksymetyl)-2-furanyl]metyl]tio]etyl]N'-metyl-2-nitro-l,1-etendiamin (V) (8,61 g, 30 mmol) oppvarmes med ovennevnte oppløsning av (VI) (98,0 g, 60 mmol) til 90°C i autoklav i 20 timer. Reaksjonsblandingen inndampes i vannstrålevakuum, og det tilsettes 1-butanol-toluen (1:1)

(100 ml), 12$ natriumkloridoppløsning (100 ml) og konsentrert saltsyre (0,5 ml) til pH 4,0. Etter omrøring skilles de dannede fasene, og vannfasen vaskes med ytterligere 1-butanol-toluen (1:1) (2 x 100 ml). Til vannfasen tilsettes 1-butanol-toluen (1:1) (100 ml) og deretter 9N natriumhydroksyd (4 ml) til pH 9,7. Vannfasen ekstraheres med 1-butanol-toluen (1:1) (100 ml). De samlede organiske fasene inndampes i

vannstrålevakuum, og det tilsettes 2-propanol (80 ml). Denne oppløsningen filtreres gjennom et lag kiselgel (15 g). Filterlaget etterskylles med 2-propanol. Filtratet inndampes til 100 ml, og det tilsettes 8N saltsyre (3 ml) til pH 4,0. Etter omrøring natten over ved romtemperatur, filtreres det og vaskes med 2-propanol. Tørking gir 6,1 g (58$) (I), hydroklorid som et beigefarget produkt. HPLC viste at produktet hadde en renhet på 96$. Smeltepunkt 130-134°C

(dekomp.)

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av ranitidin av formel (I): eller et syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man omsetter N-[2-[[[5-(hydroksymetyl)-2-furanyl]-metyl]tio]etyl]-N'-metyl-2-nitro-l,1-etendiamin av formelen (V): i et organisk oppløsningsmiddel (som f.eks. dimetylformamid) med dimetylamin og et N,N-(dimetylamino)trifenylfosfonium-halogenid av formel (VI): hvori Hal står for brom eller klor, hvoretter det fremstilte ranitidin, om ønsket, omvandles til et syreaddisjonssalt derav.

2. Kjemisk forbindelse, spesielt til bruk som utgangsmateriale for den i krav 1 angitte fremgangsmåten, karakterisert ved at den utgjøres av N-[2-[[[5-(hydroksy-me ty 1 ) - 2 - f ur any 1 ] metyl ] tio]etyl]-N' -metyl -2-ni tr o-l, 1-etendiamin av formel (V):