CS261232B2 - Method of 1(2-/5-dimethylamino methyl-2(furylmethylthio)ethyl/)amino-1-methylamino-2-nitroethylene production - Google Patents
Method of 1(2-/5-dimethylamino methyl-2(furylmethylthio)ethyl/)amino-1-methylamino-2-nitroethylene production Download PDFInfo
- Publication number
- CS261232B2 CS261232B2 CS86230A CS23086A CS261232B2 CS 261232 B2 CS261232 B2 CS 261232B2 CS 86230 A CS86230 A CS 86230A CS 23086 A CS23086 A CS 23086A CS 261232 B2 CS261232 B2 CS 261232B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- ethyl
- furylmethylthio
- amino
- base
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- -1 amino-1- (substitutedthio) -2-nitroethylene Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- IXAGRXJIXIPQDR-UHFFFAOYSA-N 2-nitroethenamine Chemical group NC=C[N+]([O-])=O IXAGRXJIXIPQDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N 0.000 description 6
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 6
- DZDKFYMSTBDSGF-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanyl-2-nitroethenamine Chemical group CSC(N)=C[N+]([O-])=O DZDKFYMSTBDSGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- ILRSPKULGBJLBZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitroethenimine Chemical compound [O-][N+](=O)C=C=N ILRSPKULGBJLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 4
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- NESLOYMMIUOLMU-UHFFFAOYSA-N 1-n'-methyl-2-nitroethene-1,1-diamine Chemical group CNC(N)=C[N+]([O-])=O NESLOYMMIUOLMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000003932 ketenimines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(methylsulfanyl)-2-nitroethene Chemical group CSC(SC)=C[N+]([O-])=O NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 229960001520 ranitidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002341 toxic gas Substances 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká nového způsobu výroby l-/2-£5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethylthio)ethyl]/amino-l-methylamino-2-nitroethylénu vzorce I
(I) a jeho hydrochloridu.
Vzhledem ke svému selektivnímu antagonistickému účinku na H2-receptory histaminu je sloučenina vzorce I (známá pod obecným názvem ranitidin) vynikajícím léčivem pro léčbu žaludečních a dvanáctníkových vředů. Pro terapeutické účely se používá hydrochlorid sloučeniny vzorce I.
К výrobě hydrochloridu sloučeniny shora uvedeného vzorce I jsou v literatuře popsány následující postupy:
a) Podle příkladu 32 (str. 75), uvedeného v německém zveřejňovacím spisu č-. 2 734 070, se hydrochlorid sloučeniny vzorce I připravuje tak, Že se báze vzorce I rozpustí v ethanolu a vzniklý hydrochlorid se vysráží přidáním ethylacetátu. Žádaný hydrochlorid se získá ve výtěžku 89,6 %, počítáno na výchozí bázi.
b) Podle příkladu 1 (str. 8) belgického patentového spisu č. 890 574 se hydrochlorid sloučeniny vzorce I připraví přidáním koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové k roztoku této sloučeniny a vysrážením vzniklého hydrochloridu přidáním dalšího množství isopropanolu. žádaný hydrochlorid se získá ve výtěžku 93,9 %, počítáno na výchozí bázi.
Výchozím materiálem pro oba tyto postupy je tedy báze shora uvedeného vzorce I. V souladu s dosud známými postupy je tedy třeba nejprve připravit bázi vzorce I v kvalitě vhodné pro přípravu hydrochloridu. Podle příkladu 24 (str. 68) shora citovaného německého zvěřejňovacího spisu č. 2 734 070 se tato báze připravuje tak, že se 2-[j2-aminoethyl)thiomethyl]-5-dimethylaminomethylfuran vzorce II
(II) nechá nejprve reagovat s 1,1-bis(methylthio)-2-nitroethylenem vzorce III
(III) po dobu 14 hodin v acetonitrilovém roztoku za varu pod zpětným chladičem, pak se rozpouštědlo odpaří a surový deštilační zbytek se vaří pod zpětným chladičem s methanolickým roztokem (dále bude tento postup označován jako postup A známý z literatury). Výtěžek je uváděn ve výši 79,9 %. Značným nedostatkem popisu tohoto postupu je skutečnost, že produkt prvního stupně této dvoustupňové reakce není charakterizován. Dalším nedostatkem je to, že pokud se týká finálního produktu, který je popsán v příkladu 15 (str. 61) shora citovaného spisu nejsou pro něj uvedeny přesné podmínky při překrystalování, i když tyto podmínky mají rozhodující význam jak pokud jde o výtěžek tak o kvalitu výsledné báze vzorce I.
Při zkoumání postupu popsaného v příkladu 24 výše zmíněného německého spisu bylo zjištěno, že při tomto postupu se v prvním reakčním stupni tvoří velmi nečistý olejovitý produkt, který by bylo možno charakterizovat vzorcem IV
CH2—S—(CH2)2~NH—C—S —CH3 ch-no2 (IV) z něhož však není možno postupem popsaným v tomto příkladu připravit bázi vzorce I v kvalitě vhodné pro přípravu hydrochloridu báze vzorce I.
/Podle našich pokusů je možno získaný surový produkt vzorce IV připravený postupem podle shora uvedeného příkladu vyčistit a převést na homogenní látku pouze obtížným a komplikovaným způsobem (například sloupcovou chromatografií) spojeným s vysokými ztrátami/. Dále pak bylo zjištěno, že postupem popsaným ve shora citovaném příkladu 24 nelze ani z čisté sloučeniny vzorce IV připravit bázi vzorce I v kvalitě vyhovující shora uvedeným požadavkům.
Pro přípravu báze vzorce I je v madarské přihlášce vynálezu č. 1 827/83, publikované pod číslem T/31 115, popsán jiný postup, podle kterého se sloučenina vzorce IX
(IX) převede působením soli těžkého kovu, například dusičnanu stříbrného nebo chloridu mědného, v přítomnosti činidla vázajícího protony, na l-methyl-3-nitroketenimin vzorce V o2n-ch=c=n-ch3 (V) a ketenimin vzorce V se uvede do adiční reakce s bází vzorce II, za vzniku báze vzorce I. Tato přihláška vynálezu obsahuje dva příklady, z nichž však žádný nelze brát v úvahu, protože nejsou uvedeny výtěžky produktu. /Čištění surové báze vzorce I rovněž není popsáno/. Dále bude tento postup popisován jako postup ”B známý z literatury. Pokud jde o indentitu a kvalitu získaného produktu, hovoří se o spektroskopických průkazech, jež však nejsou konkrétně uvedeny. Naproti tomu se uvádí, že získaný produkt je identický s ranitidinovou bázi připravenou postupem popsaným v příkladu 15 německého zveřejňovacího spisu č. 2 734 070. Podle našich vlastních výzkumů však tato posledně zmíněná báze není vhodná к přípravě ranitidin-hydrochloridu ve vyhovující čistotě.
Vynález si klade na cíl poskytnout způsob výroby báze vzorce I a jejího hydrochloridu, který umožní vyrobit tyto sloučeniny v dobrém výtěžku a jednoduchým způsobem vhodným rovněž pro průmyslovou výrobu.
V souladu s vynálezem bylo nyní zjištěno, že tohoto cíle lze dosáhnout tak, že se 1-/2-[j5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethylthio)ethylj/amino-1-(subst.thio)-2-nitroethylen obecného vzorce VI
(VI) ve kterém
R představuje popřípadě substituovanou alkylovou nebo oxoalkylovou skupinu, jakož i arylovou, aralkylovou nebo oxoaralkylovou skupinu, jednoduchým způsobem a ve vynikajícím výtěžku převede in šitu na l-/2-Q5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethylthio)ethyl]/-3-nitroketenimin vzorce VII
H-
(VII) a tento ketenimin vzorce VII se podrobí reakci s methylaminem.
Skutečnost, že shora popsaný způsob funguje, je překvapující z řady důvodů. Až dosud byl z literatury znám pouze strukturně jednodušší ketenimin vzorce V uvedený v souvislosti s postupem B” známým z literatury, který byl publikován až v nedávné době. Nebylo možno předpokládat, že strukturně komplikovanější nitroketenimin vzorce VII bude možno připravit ze sloučeniny obecného vzorce VI v tak mimořádně krátké době (tj. během několika minut) bez toho, že by došlo к nějakým změnám v molekulách bud výchozích sloučenin obecného vzorce VI nebo produktu vzorce VII, na místech nepodílejících se na výše zmíněné reakci. Podobně nebylo možno očekávat, že strukturně komplikovanější nitroketenimin vzorce VII poskytne adiční reakcí s methylaminem, probíhající ve velmi krátké době, bázi vzorce I ve velmi vysoké čistotě a, podle našich pozorování, téměř bez výskytu vedlejších reakcí.
Vynález tedy popisuje nový způsob výroby l-/2-[5-dimethylaminpmethyl-2-(furylmethylthio)ethyl]/amino-l-methylamino-2-nitroethylenu a jeho hydrochloridu, který se vyznačuje tím, že se l-/2-[^5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethylthio)ethyl]/amino-1-(subst.thio)-2-nitroethylen shora uvedeného obecného vzorce VII ve kterém
R představuje popřípadě substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo oxoalkylovou, arylovou, aralkylovou nebo oxoaralkylovou skupinu, nechá reagovat s činidlem schopným odštěpit merkaptan, v organickém rozpouštědle, popřípadě v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu a takto in šitu připravený l-/2-^5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethylthio)ethyl]/-3-nitroketenimin shora uvedeného vzorce VII se podrobí reakci s methylaminem, načež se popřípadě získaná báze vzorce I oddělí a vyčistí, nebo/a se popřípadě převede na hydrochlorid.
Sloučenina vzorce VII, vznikající při práci způsobem podle vynálezu jako meziprodukt, je nová. Vznik této sloučeniny dokládá skutečnost, že reakcí l-/2-[jj-dimethylaminomethyl-2- (furylmethylthio)ethy£]/-amino-l-methylthio-2-nitroethylenu (sloučenina shora uvedeného vzorce (IV) s dusičnanem stříbrným se v téměř kvantitativním výtěžku získá methylmerkaptid stříbrný, jak je popsáno níže.
Jednu ze sloučenin obecného vzorce VI, používaných к přípravě sloučenin vzorce VII, jmenovitě sloučeninu odpovídající vzorci IV, je možno považovat za známou látku, a to na základě porovnání obecného vzorce uvedeného u varianty b) postupu popsaného v nároku 37 (strana 7) německého zveřejňovacího spisu č. 2 734 070 s příkladem 24 (strana 68), i když pro tuto látku nejsou uvedeny žádné charakteristické údaje (včetně jejího chemického názvu). V citované přihlášce vynálezu není jmenována Žádná jiná sloučenina odpovídající vzorci VI. Podle příkladu 1 zveřejněné evropské přihlášky vynálezu č. 0 002 930 taje sloučenina vzorce IV při 71 °c. Podle našich znalostí nebyla v literatuře popsána žádná jiná sloučenina obecného vzorce VI.
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou tedy nové, s výjimkou sloučeniny odpovídající vzorci IV. Tyto látky je možno připravit známým způsobem reakcí báze shora uvedeného vzorce II se sloučeninou vzorce VIII ►S-R (VIII)
ve kterém
R má shora uvedený význam.
Část sloučenin shora uvedeného obecného vzorce VIII je známá [^Acta Chem. Scand. 21, 2 797 (1967); Chem. Ber. 100, 591 (1967)]. Nové sloučeniny obecného vzorce VIII je možno připravit známým způsobem.
Jako látka odpovídající obecnému vzorci VI je sloučenina vzorce IV užitečná například pro přípravu nitroketeniminu vzorce VII. Jako činidla schopná odštěpovat merkaptan je možno použít soli kovů, oxidy kovů nebo jemně rozmělněné kovy. Jako soli kovů se účelně používají například dusičnan stříbrný nebo chlorid mědný. Vhodnými činidly vázajícími kyselinu jsou organické báze. Jak příprava sloučeniny vzorce VII tak její reakce s methylaminem se s výhodou provádějí při teplotě místnosti nebo při teplotě poněkud nižší než je teplota místnosti. Účelně je možno používat organická rozpouštědla, jako nižší alifatické alkoholy, například ethanol.
V souladu s výhodným provedením způsobu podle vynálezu se postupuje tak, že se к roztoku nebo suspenzi sloučeniny vzorce IV v absolutním ethanolu přidá při teplotě 5 až 30 °C dusičnan stříbrný, po vysrážení vzniklého merkaptidu stříbrného se přidá methylamin, reakční směs se zfiltruje, z filtrátu se odpaří rozpouštědlo a zbytek se zpracuje obvyklým způsobem. Tento zbytek kromě příslušné soli methylaminu obsahuje bázi vzorce I. Takto získaný ranitidin se popřípadě překrystaluje nebo/a se popřípadě převede na hydrochlorid.
Podle jiného výhodného provedení způscbu podle vynálezu se postupuje tak, že se к ethanolické suspenzi sloučeniny vzorce IV přikape ethanolický roztok methylaminu obsahující dusičnan stříbrný, načež se pokračuje shora uvedeným způsobem.
Výhody způsobu podle vynálezu je možno shrnout následovně:
- Oba reakční stupně způsobu podle vynálezu, tj. jak vznik sloučeniny V2orce VII tak její reakce s methylaminem probíhají rychle při teplotě místnosti nebo při teplotě poněkud nižší než je teplota místnosti. Tato skutečnost příznivě ovlivňuje stabilitu sloučeniny vzorce VII, která se nerozkládá a vznikájící báze vzorce I tedy není znečištěna produkty rozkladu. Další výhodou tohoto průběhu je úspora energie. Vzhledem ke krátké reakční době je možno účinně použít širokou paletu zařízení.
- Rychlý průběh reakce je možno udržovat hlavně proto, že methylamin, který je za normálních podmínek plynný, lze popřípadě použít v nadbytku, přičemž po ukončení reakce lze tento nadbytek snadno odstranit bez nároků na přívod tepla. S tím ostře kontrastuje způsob přípravy báze vzorce I za použití shora popsaného postupu “B známého z literatury, tj. přeměnou sloučeniny vzorce IX na nítroketenimin obecného vzore*. V s následující adiční reakcí posledně zmíněné látky s bází vzorce II, kdy je možno bázi vzorce II použít pouze ve stechiometrickém množství. V tomto případě tedy nelze reakci urychlit použitím nadbytku báze vzorce II, protože tato báze je stálá a citlivá na teplo a nelze ji odstranit jinak než ve vysokém vakuu a při zvýšené teplotě, takže není možno předejít částečnému rozkladu této báze v průběhu destilace. Získaný bázický produkt vzorce I je tedy silně znečištěn bud zbývajícím množstvím báze vzorce II nebo rozkladnými produkty vznikajícími při destilačním odstraňování nadbytku báze vzorce II.
- Na rozdíl od postupu ”A” známého z literatury, při němž se v obou stupních uvolní vždy 1 mol methylmerkaptanu, je při práci způsobem podle vynálezu tento toxický plyn vázán ve formě neškodného, netěkavého merkaptidu kovu, takže nedochází к znečišťování životního prostředí.
- Výtěžek surové báze vzorce I, dosahovaný při použití způsobu podle vynálezu, je téměř kvantitativní. Získaný surový produkt obsahuje pouze velmi malé množství nečistot (kromě soli použitého činidla vázajícího kyselinu). Při použití jednoduchých čisticích operací se ve velmi dobrém výtěžku (zhruba 75 %) získá zcela homogenní báze vzorce I, použitelná к výrobě příslušného hydrochloridu. Takto vzniklý hydrochlorid již není nutno dále čistit.
Vzhledem к těmto skutečnostem je způsob podle vynálezu použitelný pro jednoduchou přípravu báze vzorce I a jejího hydrochloridu v dobrém výtěžku, a to i v průmyslovém měřítku.
Vynález blíže ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
Příprava l-/2-[^5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethylthio)ethyl]/amino-l-methylamino-2-nitroethylenu (báze vzorce I)
К roztoku 99,5 g (0,30 mol) l-/2-[j>-dimethylaminomethyl“2-(furylmethylthio)ethyl]/amino-l-methylthio-2-nitroethylenu /sloučenina vzorce IV/ ve 2 500 ml absolutního ethanolu se při teplotě 10 °C během 1 minuty přidá 51,0 g (0,30 mol) dusičnanu stříbrného rozpuštěného ve 4 000 ml absolutního ethanolu, přičemž se okamžitě vyloučí methylmerkaptid stříbrný. Po přidání 557 ml 29,2% ethanolického roztoku methylaminu se směs 2 hodiny míchá při teplotě místnosti; Vyloučená sraženina (tvořená methylmerkaptidem stříbrným, jehož výtěžek počítaný z hmotnosti a složení sraženiny činí 98,1 %) se odfiltruje a filtrát se odpaří při teplotě místnosti к suchu. Odparek se vyjme 600 ml vody a roztok se osmkrát extrahuje vždy 1 200 ml ethylacetátu, přičemž se jeho pH podle potřeby vždy upraví na hodnotu 10. Organické fáze se spojí a po vysušení se odpaří za sníženého tlaku. Jako odparek se získá surový ranitidin ve výtěžku 79 g (84 %).
Pro přípravu hydrochloridu se surová ranitidinová báze rozpustí ve 380 ml absolutního ethanolu a přídavkem koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové při teplotě v rozmezí od 0 do 5 °C se hodnota pH roztoku upraví na 5,5. Výsledná směs se pak ještě 40 minut míchá při teplotě 0 °C.
Krystalická sraženina se odfiltruje a po promytí ethanolem se vysuší. Ve výtěžku 57,45 g (54,6 %) se získá ranitidin-hydrochlorido teplotě tání 143 °C. Druhý podíl produktu, tající při 143 °C, se získá z matečného louhu ve výtěžku 23,15 g (22,0 %).
l-/2-[jj-dimethylaminoinethyl-2-(furylmethylthio)ethyl] /amino-l-methylthio-2-nitroethylen (sloučeninu vzorce IV), používaný jako výchozí materiál, je možno připravit například postupem podle příkladu 1 zveřejněné evropské přihlášky vynálezu č. 0 002 930.
Příklad 2
Příprava l-/2-[^5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethylthio)ethyl]/amino-l-methylamino-2-nitroethylenu (báze vzorce I a jejího hydrochloridu)
К roztoku 5 g (0,015 mol) l-/2-[5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethylthio)ethyl]/amino-l-methylthio-2-nitroethylenu (sloučenina vzorce IV) ve 125 ml absolutního ethanolu se za míchání při teplotě 6 °C během 1 minuty přidá roztok 2,55 g (0,015 mol) dusičnanu stříbrného ve 200 ml absolutního ethanolu, přičemž se okamžitě sráží methylmerkaptid stříbrný. Směs se ještě 3 minuty míchá při teplotě 5 °C, načež se к ní přidá 30 ml 27% ethanolického roztoku methylaminu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje, filtrát se nechá přes noc stát při teplotě místnosti za sníženého tlaku. К zbytku se přidá 50 ml vody, hodnota pH se přidáním 1N vodné kyseliny chlorovodíkové upraví na 5,5, směs se extrahuje dvakrát vždy 70 ml dichlormethanu, pak se hodnota pH vodné fáze přidáním 1N roztoku hydroxidu sodného upraví na 10 a roztok se extrahuje čtyřikrát vždy 70 ml dichlormethanu. Organické fáze z těchto posledně zmíněných extrakcí se spojí, po vysušení se odpaří а к odparku se přidá čtyřnásobný objem ethylacetátu. Vyloučené krystaly se odfiltrují a vysuší se. Získá se 3,02 g (64,0 %) žádané báze o teplotě tání 68 až 70 °C. Po opakovaném odpaření matečného louhu a překrystalování zbytku se získá dalších 0,55 g (11,2 %) žádané báze.
Bázi připravenou postupem podle příkladu 2 je možno převést na hydrochlorid, a to například takto:
3,5 g surového ranitidinu se rozpustí v 17,5 ml absolutního ethanolu a pH tohoto roztoku se přidáváním koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové za míchání při teplotě 0 °C upraví na hodnotu 5,5. Reakční směs se ještě dalších 40 minut míchá při teplotě 0 °C a pak se nechá přes noc stát při teplotě 0 až 5 °C. Krystalická sraženina se odfiltruje a po promytí ethanolem se vysuší. Získá se 3,72 g (84,4 %) žádaného hydrochloridu o teplotě tání 143 °C.
Příklad 3
Příprava l-/2-[5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethylthio)ethyl]/amino-l-methylamino-2-nitroethylenu (báze vzorce I)
К suspenzi 1,66 g (0,005 mol) l-/2-{j5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethylthio)ethylj/-amino-l-methylthio-2-nitroethylénu (sloučenina obecného vzorce IV) v 10 ml absolutního ethanolu se při teplotě místnosti za míchání přidá roztok 0,85 g (0,005 mol) dusičnanu stříbrného v 10 ml ethanolického methylaminu. Reakční směs se ještě dalších 30 minut míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a odpaří se za sníženého tlaku. Odparek se zpracuje analogickým způsobem jako v příkladu 2, čímž se získá 1,21 g (77,1 %) žádaného bázického produktu o teplotě tání 68 až 70 °C.
Přikládá
Příprava l-/2-[5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethylthio)ethyl]/amino-l-methylamino-2-nitroethylenu /báze vzorce I/
К roztoku 1,66 g (0,005 mol) l-/2-[5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethylthio)ethyl]/amino-l-methylthio-2-nitroethylenu /sloučenina vzorce IV/ ve 20 ml allylalkoholu se za míchání při teplotě 8 až 10 °C během 2 až 3 minut po částech přidá roztok 0,85 g (0,005 mol) dusičnanu stříbrného v 60 ml allylalkoholu. Během 1 až 2 minut se pak při téže teplotě přidá 8 ml ethanolického roztoku methylaminu a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Zpracování reakční směsi se provádí postupem popsaným v příkladu 2. Získá se 0,95 g (60,5 %) Žádané báze o teplotě tání 70 až 72 °C.
Příklad 5
Kontrolní pokus
Následující kontrolní pokus se provádí proto, aby se prokázalo, že při práci způsobem podle vynálezu l-/2-[^5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethylthio)ethyl]/amino-1-methylthio-2-nitroethylen /sloučenina vzorce IV/ reaguje nejprve s dusičnanem stříbrným a pak, současně se srážením methylmerkaptidu stříbrného, reaguje takto vzniklý l-/2-[j5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethylthio)ethyl]/-3-nitroketenimin /sloučenina vzorce VII/ s methylaminem.
Opakuje se postup popsaný v příkladu 1 s tím rozdílem, Že po přidání dusičnanu stříbrného se vyloučená sraženina izoluje filtrací a po promytí se vysuší a podrobí analýze. Hmotnost sraženiny činí 2,28 g (98,1 %).
Analýza: pro CH^AgS (154,98) vypočteno 7,75 % C, 1,95 % H, 69,6 % Ag;
nalezeno 7,69 % C, 1,36 % H, 69,1 % Ag.
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby amino-2-nitroethylenu l-/2-£5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethylthio)ethyl]/amino-l-methylvzorce I (I) a jeho hydrochloridu, vyznačující se tím, že se l-/2-£5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethylthio) ethyl]/amino-1-(subst.thio)-2-nitroethylen obecného vzorce VI H3<\ n-h2cH3rCH2-S-(CH2)2-NH-C-S-R ch-no2 (VI) ve kterémR představuje popřípadě substituovanou alkylovou skupinu 8 1 až 4 atomy uhlíku nebo oxoalkylovou, arylovou, aralkylovou či oxoaralkylovou skupinu, nechá ragovat s činidlem schopným odštěpit merkaptan, v organickém rozpouštědle, popřípadě v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu a takto in šitu připravený l-/2-[^5-dimethylaminomethy1-2-(furylmethylthio)ethyl] /-3-nitroketenimin vzorce VIICH2- S-(CH2)2-N»C-ch-no2 • (VII) se podrobí reakci β methylaminem, načež se popřípadě získaná báze vzorce I oddělí, vyčistí se nebo/a se popřípadě převede na hydrochlorid.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako činidlo schopné odštěpit methylmerkaptan použije dusičnan stříbrný.
- 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo použije nižší alifatický alkohol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU85104A HU196979B (en) | 1985-01-11 | 1985-01-11 | Process for producing basic thioether and salt |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS261232B2 true CS261232B2 (en) | 1989-01-12 |
Family
ID=10947932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS86230A CS261232B2 (en) | 1985-01-11 | 1986-01-10 | Method of 1(2-/5-dimethylamino methyl-2(furylmethylthio)ethyl/)amino-1-methylamino-2-nitroethylene production |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR920010926B1 (cs) |
| CN (1) | CN1005630B (cs) |
| AR (1) | AR242200A1 (cs) |
| AT (1) | AT391470B (cs) |
| CA (1) | CA1262913A (cs) |
| CS (1) | CS261232B2 (cs) |
| DK (1) | DK10486A (cs) |
| ES (1) | ES8703864A1 (cs) |
| FI (1) | FI90419C (cs) |
| GB (1) | GB2169600B (cs) |
| GR (1) | GR860058B (cs) |
| HU (1) | HU196979B (cs) |
| IT (1) | IT1203727B (cs) |
| NO (1) | NO170542C (cs) |
| PT (1) | PT81824B (cs) |
| SU (1) | SU1419519A3 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU210849B (en) * | 1990-11-09 | 1995-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing furil derivatives |
| HU207308B (en) * | 1990-11-09 | 1993-03-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1- /2-/5-/dimethyl-amino-methyl/-2-/furyl-methyl-thio/-ethyl//- -amino-1-/methyl-amino-2-nitro-ethylene |
| CN1048984C (zh) * | 1991-12-20 | 2000-02-02 | 多坎化学有限公司 | 晶形1呋喃硝胺氢氯化物的制备 |
| CN102010388B (zh) * | 2009-09-04 | 2012-09-05 | 江苏汉斯通药业有限公司 | 雷尼替丁的制备方法 |
| CN102010389B (zh) * | 2009-09-04 | 2012-11-14 | 江苏汉斯通药业有限公司 | 一种制备盐酸雷尼替丁的方法 |
| CN110590717B (zh) * | 2019-09-18 | 2022-08-26 | 上海大学 | 多取代烯酮亚胺及其合成方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4233302A (en) * | 1977-12-23 | 1980-11-11 | Glaxo Group Limited | Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| GB2014561B (en) * | 1977-12-23 | 1982-11-03 | Glaxo Group Ltd | Amine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4203909A (en) * | 1978-09-26 | 1980-05-20 | Bristol-Myers Company | Furan compounds |
| ES497514A0 (es) * | 1980-12-05 | 1981-10-16 | Liade Sa Lab | Procedimiento de obtencion de un derivado de amina primaria heterociclica |
| EP0057981A3 (en) * | 1981-02-09 | 1982-08-25 | Beecham Group Plc | Aromatic compounds, processes for their preparation and their use |
| ES501845A0 (es) * | 1981-05-02 | 1982-11-01 | Especialidades Farmaco Terape | Procedimiento para la obtencion de un compuesto derivado delaminometilfurano |
| ES8206506A1 (es) * | 1981-11-16 | 1982-08-16 | Pharmedical Sa Lab | Procedimiento de preparacion de amino alcosi furanos o tio- fenos. |
| PT76557B (en) * | 1982-04-16 | 1986-01-21 | Inke Sa | Process for preparing furan derivatives and addition salts thereof and of pharmaceutical compositions containing the same |
-
1985
- 1985-01-11 HU HU85104A patent/HU196979B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-01-10 ES ES550809A patent/ES8703864A1/es not_active Expired
- 1986-01-10 CN CN86100111.7A patent/CN1005630B/zh not_active Expired
- 1986-01-10 DK DK10486A patent/DK10486A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-01-10 CA CA000499391A patent/CA1262913A/en not_active Expired
- 1986-01-10 KR KR1019860000116A patent/KR920010926B1/ko not_active Expired
- 1986-01-10 SU SU864009783A patent/SU1419519A3/ru active
- 1986-01-10 CS CS86230A patent/CS261232B2/cs unknown
- 1986-01-10 GB GB08600530A patent/GB2169600B/en not_active Expired
- 1986-01-10 GR GR860058A patent/GR860058B/el unknown
- 1986-01-10 PT PT81824A patent/PT81824B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-01-10 NO NO860071A patent/NO170542C/no unknown
- 1986-01-10 IT IT47517/86A patent/IT1203727B/it active
- 1986-01-10 FI FI860123A patent/FI90419C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-10 AR AR86302826A patent/AR242200A1/es active
- 1986-01-10 AT AT0003486A patent/AT391470B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN86100111A (zh) | 1986-11-26 |
| SU1419519A3 (ru) | 1988-08-23 |
| FI860123A7 (fi) | 1986-07-12 |
| NO170542C (no) | 1992-10-28 |
| GR860058B (en) | 1986-05-13 |
| IT1203727B (it) | 1989-02-23 |
| NO170542B (no) | 1992-07-20 |
| GB2169600B (en) | 1988-04-20 |
| PT81824A (en) | 1986-02-01 |
| ATA3486A (de) | 1990-04-15 |
| KR860005802A (ko) | 1986-08-13 |
| HU196979B (en) | 1989-02-28 |
| AR242200A1 (es) | 1993-03-31 |
| AT391470B (de) | 1990-10-10 |
| ES550809A0 (es) | 1987-03-01 |
| FI90419C (fi) | 1994-02-10 |
| DK10486A (da) | 1986-07-12 |
| GB2169600A (en) | 1986-07-16 |
| IT8647517A0 (it) | 1986-01-10 |
| PT81824B (pt) | 1987-11-30 |
| HUT38922A (en) | 1986-07-28 |
| CN1005630B (zh) | 1989-11-01 |
| ES8703864A1 (es) | 1987-03-01 |
| KR920010926B1 (ko) | 1992-12-24 |
| FI860123A0 (fi) | 1986-01-10 |
| NO860071L (no) | 1986-07-14 |
| FI90419B (fi) | 1993-10-29 |
| CA1262913A (en) | 1989-11-14 |
| DK10486D0 (da) | 1986-01-10 |
| GB8600530D0 (en) | 1986-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS261232B2 (en) | Method of 1(2-/5-dimethylamino methyl-2(furylmethylthio)ethyl/)amino-1-methylamino-2-nitroethylene production | |
| KR920002295B1 (ko) | 프롤리디논 유도체의 제조방법 | |
| FI79301B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-metyl-5- alkyltiometylimidazoler. | |
| KR0147820B1 (ko) | 치환 에텐류의 제조방법 | |
| CY1463A (en) | A new crystal modification of cimetidine and process for preparing and using same | |
| FI63753C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallint simetidin. | |
| KR890002427B1 (ko) | 니자티딘의 제조방법 | |
| DK170470B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af n-substituerede guanylthiourinstoffer | |
| EP0066440B1 (en) | Chemical process | |
| HU198179B (en) | Process for producing n-methyl-1-alkylthio-2-nitroethenamine derivatives | |
| EP0500952A1 (en) | Process for producing nitrogenous heterocycle | |
| KR870000165B1 (ko) | N-[2-[[[5-(디메틸아미노)-메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]-n'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민의 제조방법 | |
| KR790001309B1 (ko) | 우라실 유도체의 제조법 | |
| RU2032681C1 (ru) | Способ получения 1-(2-[(5-диметиламинометил-2-фурил) -метилтио]-этил)-амино-1- метиламино-2-нитроэтилена | |
| GB1570912A (en) | Aromatic sulphonamido derivatives and process for their manufacture | |
| JPS6272680A (ja) | ラニチジン又はその酸付加塩の製造方法 | |
| HU180830B (en) | Process for preparing isocyano-2-methyl-3-(2-/5-methyl-imidazol-4-yl/-methylthio/-ethyl)-guanidine | |
| EP0066442B1 (en) | Chemical process | |
| JPS638943B2 (cs) | ||
| CS248717B2 (en) | Production method of the hydrochloride of the 1-(2-(5 dimethylamino-methyl-2-furylmethylthio)ethyl)p)amino-1-methylamino-2-nitroethylene | |
| CS259878B2 (en) | Method of additive salt preparation with acid derived from 2(/2-aminoethyl/thiomethyl)-5-dimethylaminomethyl furane | |
| HU213264B (en) | Method for producing n,n'disubstituted, 2 nitro 1,1-ethene-diamines | |
| CS212670B1 (cs) | Deriváty 7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu s antineoplastickým účinkem | |
| CS272574B1 (en) | Method of selegiline hydrochloride production | |
| HU200164B (en) | Process for producing s-substituted isothiourea derivatives |