FI90419C - Menetelmä 1- 2-/5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyylitio)etyyli/ amino-1-metyyliamino-2-nitroeteenin ja sen hydrokloridin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä 1- 2-/5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyylitio)etyyli/ amino-1-metyyliamino-2-nitroeteenin ja sen hydrokloridin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90419C FI90419C FI860123A FI860123A FI90419C FI 90419 C FI90419 C FI 90419C FI 860123 A FI860123 A FI 860123A FI 860123 A FI860123 A FI 860123A FI 90419 C FI90419 C FI 90419C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- ethyl
- hydrochloride
- dimethylaminomethyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
90419
Menetelmå 1-{2-[5-d imetyy1iaminometyy1i-2-(furyy1imetyy1i-tio)etyyli]}amino-l-metyyliamino-2-nitroeteenin ja sen hydro-kloridin valmistamiseksi
Taman keksinnon kohteena on uusi menetelmå kaavan
Η3°\ i—I
N_H2C CH2”S“(CH2 } 2"NH"jf“nh_ch3 (1 > H3C CH-N02 mukai sen 1-12-[5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyy1itio) --etyyli ]J--amino-l-metyyliamino-2-nitroeteenin ja sen hydro-kloridin valmistamiseksi.
Koska kaavan (I) mukainen yhdiste (yleinen nimi: ranitidii-ni) on selektiivinen histamiini-H-2-reseptoriantagonisti, se on erinomainen lååkeaine maha- ja pohjukaissuolihaavaumia vastaan. Terapeuttiseen tarkoitukseen kåytetåån kaavan (I) mukaisen yhdisteen hydrokloridia.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen hydrokloridin valmistamiseksi on esitetty seuraavat menetelmåt kirjallisuudessa: a) DE-hakemusjulkaisussa 2,734,070 esitetyn esimerkin 32 **·': (s. 75) mukaisesti kaavan (I) mukaisen yhdisteen hydroklori- di valmistetaan liuottamalla kaavan (I) mukainen emås etano-liin ja saostamalla muodostunut hydrokloridi lisååmållå etyyliasetaattia, jolloin saadaan hydrokloridia 89,6 %:n _ saannolla låhtoaineena kåytetyn emaksen suhteen laskettuna.
b) BE-patenttijulkaisun 890,574 esimerkin 1 (s. 8) mukaisesti kaavan (I) mukaisen yhdisteen hydrokloridi valmistetaan lisååmållå konsentroitua vesipitoista kloorivetyhappoa liu-okseen ja saostamalla muodostunut hydrokloridi lisååmållå vielå isopropanolia, jolloin saadaan hydrokloridia 93,9 %:n f saannolla emåksen suhteen laskettuna.
/ - Molempien menetelmien låhtoaineena on siten kaavan (I) mu- I kainen emås. Siitå syystå tållå hetkellå tunnettujen mene- 2 90419 telmien perusteella kaavan (I) mukainen emås tulisi valmis-taa ensin sopivanlaatuisena hydrokloridin muodostusta vårten. Ylla esitetyn saksalaisen patenttihakemuksen 2,734,070 esimerkin 24 (s. 68) mukaisesti tama emås valmistetaan saat-tamalla ensin kaavan (II) h3cn --, ^^20-^0/-^2-3-(^2)2^2 (II) H3C 0 mukainen 2-t(2-aminoetyyli)-tiometyyli]-5-dimetyyliamino-metyylifuraani reagoimaan kaavan (III) /s-ch3 02N-CH=C (III) s-ch3 mukaisen l,l-bis(metyylitio)-2-nitroeteenin kanssa aseto-nitriililiuoksessa palautusjååhdytyslåmpotilassa 14 tunnin ajan, minkå jålkeen liuotin poistetaan ja raakaa tislaus-jåånnSstå keitetåån palautusjååhdyttåen metanolipitoisessa liuoksessa. (Tåmån jålkeen tåtå menetelmåå kutsutaan kirjal-lisuuden menetelmåksi "A"). Selityksen mukaisesti saanto on 79,9 %. Tåmån selityksen huomattavana puutteena on se seik-ka, ettå tåmån kaksivaiheisen reaktion ensimmåisen vaiheen tuotetta ei ole karakterisoitu. Eråånå toisena epåkohtana on se, ettå lopullisen tuotteen suhteen on mainittu yllå esitetyn patenttihakemusjulkaisun esimerkki 15 (s. 61), jossa kuitenkaan ei ole esitetty uudelleenkiteytyksen tarkkoja olosuhteita, vaikka niillå on ratkaiseva merkitys sekå kaavan (I) mukaisen emåksen saannon ja laadun suhteen.
Tutkittaessa tåmån DE-patenttihakemuksen esimerkisså 24 esitettyå menetelmåå todettiin, ettå noudattamalla tåtå menetelmåå ensimmåisesså vaiheessa muodostuu hyvin epåpuhdas oljyinen tuote, jota voidaan luonnehtia kaavalla (IV) 3 90419 h3c YH2cJ^LcH2-S-(CH2 ) 2-NH-C-S-CH3 (IV) H3C 0 CH-N02 mutta josta ei kuitenkaan voitu saada kaavan (I) mukaista emåstå esimerkisså esitetyllå tavalla kaavan (I) mukaisen emåksen hydrokloridin valmistukseen sopivassa laadussa.
[Tutkimustemme mukaisesti kaavan (IV) mukainen raaka tuote, joka valmistettiin yllå mainitussa esimerkisså esitetylla menetelmallå, voitiin puhdistaa ja tehdå homogeeniseksi vain suurilla håvidillå aikaavievållS ja moniroutkaisella tavalla (esim. pylvaskromatografiaerotuksella)J. Edelleen on todet-tu, etta kåyttamålla esimerkisså 24 esitettyå menetelmaa kaavan (I) mukaista emastå, jonka laatu tåyttåS ylla esitetyt vaatimukset, ei voitu valmistaa edes puhtaasta kaavan (IV) mukaisesta yhdisteesta.
HU-patenttihakemuksessa 1827/83, joka on julkaistu numerolla T/31115, on esitetty eras toinen menetelmM kaavan (I) mukaisen eraaksen valmistamiseksi, jonka mukaisesti kaavan (IX) /S-CH3 02N-CH=C (IX) NH-CH3 mukainen yhdiste muunnetaan kaavan (V) 02N-CH=C=N-CH3 (V) mukaiseksi l-metyyli-3-nitroketeeni-imiiniksi kayttåmallå raskasmetallisuolaa, esim. hopeanitraattia tax kupariklori-dia protoneja sitovan aineen lasnåollessa ja kaavan (V) mukainen keteeni-imiini saatetaan additiorektioon kaavan (II) mukaisen emSksen kanssa kaavan (I) mukaisen emaksen muodos-tamiseksi. Tåma patenttihakemus sisåltåa kaksi esimerkkia, joita kumpaakaan ei kuitenkaan voida arvioida, koska saanto- 4 90419 ja ei ole mainittu. [Kaavan (I) mukaisen raa'an emaksen puhdistusmenetelmåS ei ole myoskaån esitetty.] Taman jalkeen tata menetelmaM kutsutaan kirjallisuuden menetelmaksi "B". Saadun tuotteen identtisyyden ja laadun suhteen on mainittu spektroskopiset kokeet, joita ei ole kuitenkaan selitetty. Toisaalta saatu tuote on esitetty identtiseksi DE-hakemus-julkaisun 2,734,070 esimerkisså 15 esitetylla tavalla val-mistetun ranitidiiniemMksen kanssa. Omien tutkimustemme mu-kaan tama viimeksi mainittu emSs ei kuitenkaan ole sopiva ranitidiini-hydrokloridin valmistamiseksi tyydyttyvållå puhtaudella.
Tåmån keksinndn tehtMvånå on siitå syystå saada aikaan sellainen menetelma kaavan (I) mukaisen emMksen ja sen hyd-rokloridin valmistamiseksi, joka mahdollistaa nåiden yhdis-teiden valmistuksen hyvallM saannolla ja yksinkertaisella tavalla myos teollisessa mittakaavassa.
Nyt on todettu, ettM tamå paamaMrå voidaan saavuttaa taysin, kun yleisen kaavan (VI) h3C\ r—-i /N-H2C-\0/A-CH2-S- ( ch2 ) 2-NH-C|-S-R <VI) H3C 0 CH-NO2 mukainen 1—2 — C 5-dimetyyliaminometyyli-2-( f uryylimetyylitio )--etyyli -l-(substituoitu-tio)-2-nitroeteeni, jossa kaavassa R merkitsee valinnanvaraista substituoitua alkyyli- tai oksoalkyyliryhmaS kuten myos aryyli-, aralkyyli- tai oksoaralkyyliryhmåå, muunnetaan in situ kaavan (VII) 5 90419 ΗΑ ΓηΊ /N-H2C-4s^'CH2“S-(CH2 )2-N=C=CH-N02 (VII) h3c 0 mukaiseksi l-{2-[5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyyli-tio )-etyyli ]^-3-nitroketeeni-imiiniksi yksinkertaisella ta-valla ja erinomaisella saannolla ja sitten kaavan (Vil) mu-kainen keteeni-imiini saatetaan reagoimaan metyyliamiinin kanssa.
Tåmå havainto on yllåttåvå useista syistå. Tåhån asti kir-jallisuudessa yksinkertaisen rakenteen omaava kaavan (V) mu-kainen nitroketeeni-imiini, joka on esitetty kirjallisuuden menetelmån "B" yhteydesså, on ollut ainoastaan tunnettu vå-hån aikaa. Ei ole voitu ennakoida, ettå melko monimutkaisen rakenteen omaava kaavan (VII) mukainen nitroketeeni-imiini voidaan muodostaa yleisen kaavan (VI) mukaisesta yhdisteesta erittain lyhyesså ajassa (s.o muutaman minuutin kuluessa) niita molekyyliosia muuttamatta, jotka eivåt osallistu yleisen kaavan (VI) mukaisen låhtoyhdisteen eivåtkå muodostuneen kaavan (VII) mukaisen tuotteen aiottuun reaktioon; samoin ei .. . voitu olettaa, ettå monimutkaisen rakenteen omaava kaavan (VII) mukainen nitroketeeni-imiini menee additioreaktioon metyyliamiinin kanssa hyvin lyhyessa ajassa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen emås erittain suurella puhtaudella ja havaintojemme mukaan låhes ilman mitaån sivureaktiota.
Tåmån keksinndn kohteena on siten uusi menetelmå l-[2-l5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyyliraetyylitio)-etyyli]]-amino-.. . l-metyyliamino-2-nitroeteenin ja sen hydrokloridin valmista- miseksi, jonka menetelmån mukaan yleisen kaavan (VI) mukainen l-^2-[5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyylitio)--etyyli ]J-amino-l-(substituoitu-tio)-2-nitroeteeni, jossa kaavassa r merkitsee alkyyliryhmåå, joka sisåltåå 1-4 hiiliato-mia, 6 90419 saatetaan reagoimaan sellaisen hopeasuolan tai hopeaoksidin kanssa, joka pystyy muodostamaan merkaptidin, orgaanisessa liuottimessa, valinnanvaraisesti happoa sitovan aineen låsnå-ollessa, sitten in situ valmistettu kaavan (VII) mukainen 1- {2-[5-dimetyyliaminoraetyyli-2-(furyylimetyylitio)etyyli]}- 3-nitroketeeni-imiini saatetaan reagoimaan metyyliamiinin kanssa ja lopuksi haluttaessa saatu kaavan (I) mukainen emas, puhdistetaan se ja/tai haluttaessa muunnetaan hydrokloridik-si.
Valituotteena keksinnon mukaisessa menetelmassa muodostunut kaavan (VII) mukainen yhdiste on uusi. TMmån yhdisteen muo-dostumista tukee se seikka, etta l-ί2-[5-dimetyyliamino-metyyli-2-(furyylimetyylitio)-etyyli]}-amino-l-metyylitio- 2- nitroeteenin (kaavan (IV) mukainen yhdiste) ja hopeanit-raatin keskinaisesså vaikutuksessa saadaan hopeametyylimer-kaptidia låhes kvantitatiivisella saannolla, kuten alia on esitetty.
Erasta yleisen kaavan (VI) mukaista yhdistetta, jota kåyte-tåSn kaavan (VII) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, nimit-tåin kaavan (IV) mukaista yhdistetta, voidaan pitåa tunnettu-na aineena kun DE-hakemusjulkaisun 2,734,070 patenttivaati-muksen 37 (s. 7) menetelmamuunnelmassa esitettya yleista kaavaa verrataan esimerkin 24 (s. 68) kanssa, vaikkakaan mi-tåan taman aineen ominaisuuksia (mukaanlukien kemiallista : nimea) ei ole esitetty. MitMån muuta kaavan (VI) mukaista yhdistetta ei ole mainittu tassa patenttihakemuksessa. EP-hakemusjulkaisun 0,002,930 esimerkin 1 mukaisesti kaavan (IV) mukainen yhdiste sulaa 71°C:ssa. Meidan tietomme mukai-. . sesti mitaan muuta kaavan (VI) mukaista yhdistetta ei ole esitetty kirjallisuudessa. Siten yleisen kaavan (VI) mukai-set yhdisteet ovat uusia lukuunottamatta kaavan (IV) mukaista yhdistetta. Nama yhdisteet voidaan valmistaa tunnetulla tavalla saattamalla kaavan (II) mukainen emas reagoimaan kaavan (VIII) 7 90419
yS-R
02N-CH=C^ (VIII)
S-R
mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin yllå.
Osa yleisen kaavan (VIII) mukaisista yhdisteistå on tunnettu [Acta Chent. Scand. 21, 2797 (1967); Chem. Ber. 100, 591 (1967)]. Uudet yleisen kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet voi-daan valmistaa tunnetulla tavalla.
Yleisen kaavan (VI) mukaisena yhdisteenå kaavan (IV) mukai-nen yhdiste on kåytt5kelpoinen esim. kaavan (VII) mukaisen nitroketeeni-imiinin valmistamiseksi. Metallisuoloja, metal-lioksideja tai hienosti jakautuneita metalleja voidaan kåyttaa aineina, jotka pystyvat lohkaisemaan merkaptaanin.
On tavanomaista kåyttåå esim. hopeanitraattia tai kupariklo-ridia metallisuoloina. Orgaaniset emåkset ovat sopivia hap-poa sitovia aineita. Seka kaavan (VII) mukaisen yhdisteen muodostus ettå reaktio metyyliamiinin kanssa suoritetaan mieluummin huoneenlåmpotilassa tai hieman alhaisemmassa lam-potilassa. Orgaanisia liuottimia, kuten alempia alifaattisia alkoholeja voidaan kåyttaa edullisesti.
Keksinnon erååsså edullisessa suoritusmuodossa kaavan (IV) mukaisen yhdisteen absoluuttisessa etanolissa oleva liuos tai suspensio kåsitellåån hopeanitraatilla 5 - 30°C:ssa ja metyyliamiini lisåtåån suoraan muodostuneen hopeamerkaptidin saostumisen jålkeen, sitten reaktioseos suodatetaan, liuotin poistetaan suodoksesta ja jåånnSs viimeistellåån tavanomai-sella tavalla, jolloin jåånnds koostuu kaavan (I) mukaisesta emåksestå metyyliamiinin sopivan suolan lisåksi. Haluttaessa nåin saatu ranitidiini voidaan kiteyttåå uudelleen ja haluttaessa se voidaan muuntaa sen hydrokloridiksi.
Eraåsså toisessa keksinnon edullisessa sovellutusmuodossa etanolinen metyyliamiiniliuos, joka sisåltåå hopeanitraat- 8 90419 tia, lisatåan tipoittain kaavan (IV) mukaisen yhdisteen eta-noliseen suspensioon ja sitten noudatetaan yllå esitettyå menetelmaa.
Keksinnon mukaisen menetelmåt edut voidaan esittåå tiivis-tettynå seuraavastis - Keksinnon mukaisen menetelmån molemmat vaiheet, s.o. kaavan (VII) mukaisen yhdisteen muodostaminen ja reaktio metyy-liamiinin kanssa, edistyy nopeasti huoneenlåmpotilassa tai hieman alhaisemmassa låmpotilassa. Taman seikka seurauksena kaavan (VII) mukainen yhdiste pysyy stabiilina eika hajoa, jolloin muodostunut kaavan (I) mukaisessa emaksessa ei ole hajoamistuotteiden muodostamia epapuhtauksia. Eras toinen tulos on energian saasto. Lyhyen kasittelyajan (valmistus-jakson) johdosta laitteistoa voidaan kåyttåå tehokkaasti.
- Nopea reaktion edistyminen on mahdollista suurimmaksi osaksi sen seikan johdosta, etta metyyliamiinia, joka on kaasumaisessa muodossa normaaliolosuhteissa, voidaan kåyttåå mahdollisena ylimåårånå ja reaktion jalkeen tSma ylimaåra voidaan poistaa helposti ilman låmpoM. Jyrkkanå vastakohtana taman suhteen, kun kaavan (I) mukainen emås valmistetaan kayttSmallS yllS mainittua kirjallisuuden "B"-menetelmaa, s.o. muuntamalla kaavan (IX) mukainen yhdiste kaavan (V) mu-kaiseksi nitroketeeni-imiiniksi ja saattamalla viimeksi mai-nittu additioreaktioon kaavan (II) mukaisen emåksen kanssa, kaavan (II) mukaista emastå voidaan kåyttåa ainoastaan stokiometrisenå måårånå ja siten additioreaktiota ei voida nopeuttaa kåyttåmållå kaavan (II) mukaisen emåksen ylimaå-råå, koska tåmå emås on epåstabiili, herkkå låmmon suhteen, se voidaan poistaa ainoastaan suurtyhjosså korkeammassa lampotilassa ja emåksen osittaista hajoamista ei voida vålttåå tislauksen aikana. Siten saatu kaavan (I) mukainen emås on voimakkaasti likaantunut joko emåksen jåljelle jååvån måårån tai kaavan (II) mukaisen emåksen ylimåårån tislauksessa muo-dostuneiden hajoamistuotteiden johdosta.
9 90419 - Påinvastoin kuin kirjallisuuden menetelmåsså "A", jossa kulloinkin vapautuu yksi mooli metyylimerkaptaania kummassa-kin vaiheessa, tåmå kaasu on sitoutuneena harmittoman, haih-tumattoman metyylimerkaptidin muodossa keksinnon mukaisessa menetelmassa ja siten se ei saastuta ympåristoå.
- Keksinnon mukaisessa menetelmassa saatu kaavan (I) muka i-sen raa'an emaksen saanto on låhes kvantitatiivinen. Tama raaka tuote sisaltaa ainoastaan hyvin pienen maaran epapuh-tauksia (lukuunottaraatta kåytetyn happoa sitovan aineen suo-laa). Kayttamalla yksinkertaista puhdistusmenetelmåå saadaan tåysin homogeeninen kaavan (I) mukainen emas, jota voidaan kayttaa hydrokloridin muodostukseen, erittåin hyvalla saan-nolla (n. 75 %). Nain saatua hydrokloridia ei tarvitse enaa puhdistaa.
Nåihin seikkoihin perustuen keksinnon mukaista menetelmaå voidaan kayttaa kaavan (I) mukaisen emåksen ja sen hydrokloridin valmistamiseksi yksinkertaisesti hyvalla saannolla myos teollisessa mittakaavassa.
Keksinnon mukaista menetelmaa selitetåan yksityiskohtaisesti seuraavien esimerkkien avulla.
- Esimerkki 1 l-{2-[5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyylitio)-etyyli ]J -amino-l-metyyliarnino-2-nitroeteenin (kaavan (I) mukaisen - emåksen) valmistus 51,0 g (0,30 moolia) hopeanitraattia, joka on liuotettu 4000 mlsaan absoluuttista etanolia, lisåtåån 10eC:ssa minuutin sisållå liuokseen, jossa on 99,5 g (0,30 moolia) 1—{-2-[5-dimetyy1iam i nornetyyli-2-(f uryy1imetyyli t io)-etyyli -am i no--l-metyylitio-2-nitroeteeniå (kaavan (IV) mukainen yhdiste) 2500 ml:ssa absoluuttista etanolia, hopeametyylimerkaptidin muodostamiseksi vålittomåsti. Sitten lisåtåån 557 ml 29,2 %:sta metyyliamiinin etanoliliuosta ja seosta sekoite-taan huoneenlåmpotilassa 2 tunnin ajan. Sakka (joka koostu-muksensa ja painonsa mukaan on hopeametyylimerkaptidia 98,1 ίο 90 4 1 9 %:n saannolla) suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin huoneenlampotilassa. Haihdutusjåånnos otetaan 600 mlsaan vettå ja uutetaan kahdeksan kertaa 1200 ml :11a etyyliase-taattia sååtåmållå samalla tarvittaessa pH arvoon 10. Orgaa-niset faasit yhdistetåån, kuivataan ja haihdutetaan alenne-tussa paineessa. Raaka ranitidiini saadaan haihdutusjåån-noksenå 79 g:n saantona (84 %).
Hydrokloridin valmistusta vårten raaka ranitidiiniemås liuo-tetaan 380 mltaan absoluuttista etanolia ja liuoksen pH såa-detaån arvoon 5,5 lisaamalla kloorivetyhappon konsentroitua vesiliuosta 0 - 5°C:ssa. Seosta sekoitetaan 0°C:ssa viela 40 minuutin ajan.
Kiteinen sakka suodatetaan pois, pestaan etanolilla ja kuivataan, jolloin sadaan ranitidiinihydrokloridi 57,45 g:n saantona (54,6 %), sp. 143°C. Toinen 31,15 g:n era saadaan emåliuoksesta, sp. 143°C.
Lahtoaineena kaytetty l-{2-[5-dimetyyliaminometyyli-2-(fu-ryylimetyylitio)-etyyli ]} -amino-l-metyylitio)-2-nitroeteeni (kaavan (IV) mukainen yhdiste), voidaan valmistaa esim. EP-hakemusjulkaisun 0,002,930 esimerkin 1 mukaisesti.
Esimerkki 2 l-{2-[5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyylitio)-etyyli ]| -amino-l-metyyliamino-2-nitroeteenin (kaavan (I) mukaisen emåksen) ja sen hydrokloridin valmistus
Liuos, joka sisåltåa 2,55 g (0,015 moolia) hopeanitraattia 200 mlzssa absoluuttista etanolia, lisataån liuokseen, jossa on 5 g (0,015 moolia) l-{2-[5-dimetyyliaminometyyli-2-(fu-ryylimetyylitio)-etyyli ]} -amino-l-metyylitio-2-nitroeteenia (kaavan (IV) mukaista yhdistetta) 125 ml:ssa absoluuttista etanolia, minuutin kuluessa sekoittaen 6°C:ssa hopeametyyli-merkaptidin muodostamiseksi vålittomåsti. Seosta sekoitetaan 5°C:ssa viela 3 minuutin ajan, sitten lisataån 30 ml 27 %:sta etanolista metyyliamiiniliuosta. Seosta sekoitetaan huoneenlampotilassa 2 tunnin ajan ja sitten se suodatetaan.
11 9041 9
Suodos jåtetaan seisomaan 5°C:ssa yon yli, suodatetaan jal-leen ja suodos haihdutetaan huoneenlåmpotilassa alennetussa paineessa. Jaannokseen lisataan 50 ml vettå, minka jålkeen pH saådetaan arvoon 5,5 lisååmållå kloorivetyhapon 1 N vesi-• liuosta. Seosta uutetaan kaksi kertaa 70 ml :11a dikloorime- taania, sitten vesifaasin pH såådetåån arvoon 10 lisååmållå 1 N natriumhydroksidiliuosta ja sitå uutetaan nelja kertaa 70 ml :11a dikloorimetaania. Viimeksi mainituista uutoista saadut orgaaniset faasit yhdistetåån, kuivataan, haihdutetaan ja nelja tilavuutta etyyliasetaattia lisataan haihdu-tusjåånnokseen. Saostuneet kiteet suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 3,02 g (64,0 %) aiottua emåstå, sp. 68-70°C. Emaliuoksen toistetun haihduttamisen ja jåannoksen uudelleen-kiteyttamisen jålkeen saadaan vielå 0,55 g (11,2 %) aiottua emåstå.
Esimerkin 2 mukaisesti valmistettu ernas voidaan muuntaa sen hydrokloridiksi esim. seuraavasti.
3,5 g raakaa ranitidiinia liuotetaan 17,5 ml:aan absoluut-tista etanolia ja tåmån liuoksen pH såådetåån arvoon 5 - 5,5 lisååmållå konsentroitua kloorivetyhappoa 0°C:ssa sekoit-taen. Seosta sekoitetaan 0°C:ssa vielå 40 minuutin ajan ja sitten se jåtetåån seisomaan 0 - 5°C:ssa yon yli. Kiteinen sakka suodatetaan, peståån etanolilla ja kuivataan, jolloin saadaan 3,72 g (84,4%) aiottua hydrokloridia, sp. 143°C.
Es inter kki 3 1-^2-[ 5-dimetyyliaminometyyli-2-(f uryylimetyylit io )-etyy 1 i ]J -amino-l-metyyliamino-2-nitroeteenin (kaavan (I) mukaisen emåksen) valmistus
Liuos, jossa on 0,85 g (0,005 moolia) hopeanitraattia ja 10 ml etanolista metyyliamiiniliuosta, lisåtåån huoneenlåmpotilassa sekoittaen 1,66 g:aan (0,005 moolia) l-{2-[5-dimetyyli--aminometyyli-2-(furyylimetyylitio)-etyyli -amino-l-metyyli-tio-2-nitroeteeniå (kaavan (IV) mukaista yhdistettå), joka on suspendoitu 10 ml:aan absoluuttista etanolia. Seosta se- 12 90 41 9 koitetaan huoneenlMmpotilassa viela 30 minuutin ajan, sitten se suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Vii-meistely suoritetaan esimerkissa 2 esitetylla tavalla, jol-loin saadaan 1,21 g (77,1 %) aiottua emastM, sp. 68 - 70°C.
Esimerkki 4 1- {2- [ 5-dimetyyliaminometyyli-2-( f uryylimetyylitio )-etyyli jj--amino-l-metyyliamino-2-nitroeteenin (kaavan (I) mukaisen emaksen) valmistus
Liuos, jossa on 0,85 g (0,005 moolia) hopeanitraattia 60 ml:ssa allyylialkoholia, lisåtåSn annoksittain 2-3 minuutin kuluessa 8 - 10°C:ssa sekoittaen liuokseen, joka sisal-taa 1,66 g (0,005 moolia) 1—(2-[5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyylitio)-etyyli ]} -amino-l-metyylitio-2-nitro-eteeniå (kaavan (IV) mukaista yhdistetta) 20 ml:ssa allyylialkoholia. Sitten lisStaan 8 ml etanolista metyyliamiini-liuosta samassa låmpotilassa 1-2 minuutin kuluessa ja se-osta sekoitetaan huoneenlåmpotilassa 2 tunnin ajan. Viimeis-tely suoritetaan esimerkissa 2 esitetylla tavalla, jolloin saadaan 0,95 g (60,5 %) aiottua emasta, sp. 70 - 72°C.
Esimerkki 5 Tarkistuskoe
Seuraava tarkistuskoe suoritettiin sen osoittamiseksi, etta keksinnon mukaisessa menetelmassa l-{2-[5-dimetyyliamino-metyyli-2-( f uryylimetyyliito )-etyyli ]j--amino-l-metyylitio- 2- nitroeteeni (kaavan (IV) mukainen yhdiste) reagoi ensin hopeanitraatin kanssa ja sen jalkeen, samalla kun hopea-metyylimerkaptidi saostuu, nåin muodostunut 1- 2— C5— dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyylitio)-etyyli] -3-nitroketeeni-imiini (kaavan (VII) mukainen yhdiste) reagoi metyyliamiinin kanssa.
Noudatettiin esimerkissS 1 esitettya menetelmaa paitsi etta hopeanitraatin lisaamisen jMlkeen liuoksessa muodostunut sakka suodatettiin, pestiin, kuivattiin ja analysoitiin. Sakka paino 2,28 g (98,1%).
13 9041 9
Analyysi yhdisteelle CI^AgS (molekyylipai.no 154,98) laskettu: C 7,75 %, H 1,95 %, Ag 69,6 % loydetty: C 7,69 %, H 1,36 %, Ag 69,1 %.
Claims (2)
1. Menetelmå kaavan H3S Γ7Π N-H2C-lN0^-CH2-S-(CH2)2-NH-(j:-NH-CH3 (I) H3C/ ^ CH-N02 mukaisen l-{2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyylitio)-etyyli]}amino-l-metyyliamino-2-nitroeteenin ja sen hydro-kloridin valmistamiseksi, tunnettu siita, ettS saatetaan yleisen kaavan (VI) H3C XN-H2C-^P^-CH2-S-(CH2 )2-NH-(jj-S-R (VI) H3</ 0 CH-N02 mukainen l-{2-[5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyylitio)-etyyli]}amino-1-(substituoitu-tio)-2-nitroeteeni, jossa kaavassa R merkitsee alkyyliryhmaå, joka sisMltåå 1-4 hiiliato-mia, reagoimaan sellaisen hopeasuolan tai hopeaoksidin kanssa, .joka pystyy muodostamaan merkaptidin, orgaanisessa liuotti-messa, valinnanvaraisesti happoa sitovan aineen ISsnMollessa, ·:··: sitten saatetaan in situ valmistettu kaavan (VII) h3c —-, N-H2C-l O >Lch2-S-(CH2)2-N=C=CH-N02 (VII) ... / H3C mukainen 1-{2-[5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyylitio) etyyli] }-3-nitroketeeni-imiini reagoimaan metyyliamiinin kanssa ja lopuksi haluttaessa erotetaan saatu kaavan (I) mukainen emås, puhdistetaan se ja/tai haluttaessa muunnetaan se sen hydrokloridiksi. is 90419
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, t u n -n e t t u siitå, etta orgaanisena liuottimena kåytetåån alempaa alifaattista alkoholia. 16 9041 9
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU85104A HU196979B (en) | 1985-01-11 | 1985-01-11 | Process for producing basic thioether and salt |
| HU10485 | 1985-01-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI860123A0 FI860123A0 (fi) | 1986-01-10 |
| FI860123A FI860123A (fi) | 1986-07-12 |
| FI90419B FI90419B (fi) | 1993-10-29 |
| FI90419C true FI90419C (fi) | 1994-02-10 |
Family
ID=10947932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI860123A FI90419C (fi) | 1985-01-11 | 1986-01-10 | Menetelmä 1- 2-/5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyylitio)etyyli/ amino-1-metyyliamino-2-nitroeteenin ja sen hydrokloridin valmistamiseksi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR920010926B1 (fi) |
| CN (1) | CN1005630B (fi) |
| AR (1) | AR242200A1 (fi) |
| AT (1) | AT391470B (fi) |
| CA (1) | CA1262913A (fi) |
| CS (1) | CS261232B2 (fi) |
| DK (1) | DK10486A (fi) |
| ES (1) | ES8703864A1 (fi) |
| FI (1) | FI90419C (fi) |
| GB (1) | GB2169600B (fi) |
| GR (1) | GR860058B (fi) |
| HU (1) | HU196979B (fi) |
| IT (1) | IT1203727B (fi) |
| NO (1) | NO170542C (fi) |
| PT (1) | PT81824B (fi) |
| SU (1) | SU1419519A3 (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU210849B (en) * | 1990-11-09 | 1995-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing furil derivatives |
| HU207308B (en) * | 1990-11-09 | 1993-03-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1- /2-/5-/dimethyl-amino-methyl/-2-/furyl-methyl-thio/-ethyl//- -amino-1-/methyl-amino-2-nitro-ethylene |
| CN1048984C (zh) * | 1991-12-20 | 2000-02-02 | 多坎化学有限公司 | 晶形1呋喃硝胺氢氯化物的制备 |
| CN102010389B (zh) * | 2009-09-04 | 2012-11-14 | 江苏汉斯通药业有限公司 | 一种制备盐酸雷尼替丁的方法 |
| CN102010388B (zh) * | 2009-09-04 | 2012-09-05 | 江苏汉斯通药业有限公司 | 雷尼替丁的制备方法 |
| CN110590717B (zh) * | 2019-09-18 | 2022-08-26 | 上海大学 | 多取代烯酮亚胺及其合成方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2014561B (en) * | 1977-12-23 | 1982-11-03 | Glaxo Group Ltd | Amine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4233302A (en) * | 1977-12-23 | 1980-11-11 | Glaxo Group Limited | Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US4203909A (en) * | 1978-09-26 | 1980-05-20 | Bristol-Myers Company | Furan compounds |
| ES497514A0 (es) * | 1980-12-05 | 1981-10-16 | Liade Sa Lab | Procedimiento de obtencion de un derivado de amina primaria heterociclica |
| EP0057981A3 (en) * | 1981-02-09 | 1982-08-25 | Beecham Group Plc | Aromatic compounds, processes for their preparation and their use |
| ES501845A0 (es) * | 1981-05-02 | 1982-11-01 | Especialidades Farmaco Terape | Procedimiento para la obtencion de un compuesto derivado delaminometilfurano |
| ES8206506A1 (es) * | 1981-11-16 | 1982-08-16 | Pharmedical Sa Lab | Procedimiento de preparacion de amino alcosi furanos o tio- fenos. |
| PT76557B (en) * | 1982-04-16 | 1986-01-21 | Inke Sa | Process for preparing furan derivatives and addition salts thereof and of pharmaceutical compositions containing the same |
-
1985
- 1985-01-11 HU HU85104A patent/HU196979B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-01-10 NO NO860071A patent/NO170542C/no unknown
- 1986-01-10 FI FI860123A patent/FI90419C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-10 AR AR86302826A patent/AR242200A1/es active
- 1986-01-10 CN CN86100111.7A patent/CN1005630B/zh not_active Expired
- 1986-01-10 ES ES550809A patent/ES8703864A1/es not_active Expired
- 1986-01-10 PT PT81824A patent/PT81824B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-01-10 AT AT0003486A patent/AT391470B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-10 GR GR860058A patent/GR860058B/el unknown
- 1986-01-10 KR KR1019860000116A patent/KR920010926B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-01-10 CS CS86230A patent/CS261232B2/cs unknown
- 1986-01-10 CA CA000499391A patent/CA1262913A/en not_active Expired
- 1986-01-10 IT IT47517/86A patent/IT1203727B/it active
- 1986-01-10 SU SU864009783A patent/SU1419519A3/ru active
- 1986-01-10 GB GB08600530A patent/GB2169600B/en not_active Expired
- 1986-01-10 DK DK10486A patent/DK10486A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT81824B (pt) | 1987-11-30 |
| NO170542C (no) | 1992-10-28 |
| DK10486A (da) | 1986-07-12 |
| IT1203727B (it) | 1989-02-23 |
| FI860123A0 (fi) | 1986-01-10 |
| FI860123A (fi) | 1986-07-12 |
| DK10486D0 (da) | 1986-01-10 |
| ES8703864A1 (es) | 1987-03-01 |
| AR242200A1 (es) | 1993-03-31 |
| GB8600530D0 (en) | 1986-02-19 |
| CA1262913A (en) | 1989-11-14 |
| GB2169600B (en) | 1988-04-20 |
| SU1419519A3 (ru) | 1988-08-23 |
| CN1005630B (zh) | 1989-11-01 |
| ES550809A0 (es) | 1987-03-01 |
| KR860005802A (ko) | 1986-08-13 |
| HUT38922A (en) | 1986-07-28 |
| KR920010926B1 (ko) | 1992-12-24 |
| GR860058B (en) | 1986-05-13 |
| FI90419B (fi) | 1993-10-29 |
| NO860071L (no) | 1986-07-14 |
| IT8647517A0 (it) | 1986-01-10 |
| NO170542B (no) | 1992-07-20 |
| PT81824A (en) | 1986-02-01 |
| AT391470B (de) | 1990-10-10 |
| CS261232B2 (en) | 1989-01-12 |
| GB2169600A (en) | 1986-07-16 |
| CN86100111A (zh) | 1986-11-26 |
| HU196979B (en) | 1989-02-28 |
| ATA3486A (de) | 1990-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU180045B (en) | Process for producing new amino-thiasole derivatives | |
| FI78297C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara teofyllinderivat. | |
| EP3841093A1 (en) | Succinate and fumarate acid addition salts of piperazine derivatives useful as glycosidase inhibitors | |
| IE59713B1 (en) | Amino-thiazole and oxazole derivatives | |
| EA019521B1 (ru) | Способ получения производных пиперазина | |
| US5543414A (en) | Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives | |
| FI90419C (fi) | Menetelmä 1- 2-/5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyylitio)etyyli/ amino-1-metyyliamino-2-nitroeteenin ja sen hydrokloridin valmistamiseksi | |
| KR890011904A (ko) | 안드로스타-1,4, -디엔-3,17-디온의 6-메틸렌 유도체 합성방법 | |
| US4032559A (en) | N,2-dicyanoacetimidates | |
| CA2219308C (en) | New process for the preparation of ropivacaine hydrochloride monohydrate | |
| HU186539B (en) | Process for producing 1-bracket-1-cyclohexenyl-methyl-bracket closed-2-bracket-2-chloroethyl-bracket closed-pyrrolidine | |
| JPH04279565A (ja) | ４−クロロ−３−スルファモイル−ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミドの新規な工業的製造方法 | |
| FI79301B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-metyl-5- alkyltiometylimidazoler. | |
| WO2003106449A1 (fr) | Nouveaux derives d'aryl-{4-halogeno-4-[heteroaryl-methylamino)-methyl]-piperidin-1-yl}-methanone, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments | |
| KR890002427B1 (ko) | 니자티딘의 제조방법 | |
| FI63753C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallint simetidin. | |
| GB2067991A (en) | Process for the Preparation of a Furan Derivative | |
| CS250240B2 (en) | Method of ethandiimidamide's derivatives production | |
| GB2036723A (en) | Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds | |
| EP0320532A1 (en) | Novel optically active carboxylic acid derivative l-lysine salt and process for production thereof | |
| KR910007966B1 (ko) | 염기성 티오에테르 및 그의 염의 제조방법 | |
| RU2204556C2 (ru) | Способ получения 1-(парахлорбензгидрил)-4-(2-оксиэтил)пиперазина | |
| JPH0585545B2 (fi) | ||
| KR910001440B1 (ko) | 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸메틸 2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 및 그의 염산염의 제조방법 | |
| KR790001647B1 (ko) | N-치환 트리메톡시 벤질 피페라진 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T. |