CS212670B1

CS212670B1 - Deriváty 7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu s antineoplastickým účinkem

Info

Publication number: CS212670B1
Application number: CS165180A
Authority: CS
Inventors: Iva Vancurova; Jiri Krepelka; Karel Rezabek; Milan Melka
Original assignee: Iva Vancurova; Jiri Krepelka; Karel Rezabek; Milan Melka
Priority date: 1980-03-11
Filing date: 1980-03-11
Publication date: 1982-03-26

Abstract

Vynélez se týká nových antineoplasticky účinných derivátů 7-oxo-7H-benzo(e)- fluorenu ve kterých R* značí atom vodíku nebo ethylskupinu, R2 značí atom vodíku nebo seskupeni -ch2ch2n(ch3)2 a X značí zbytek semikarbazidu, thiosemikarbazidu nebo aminoguanidinu. Předmětem vynálezu jsou rovněž soli látek obecného vzorce I s farmaceuticky přijatelnými organickými nebo anorganickými kyselinami. Létky vykázaly výrazný protinédorový účinek u zvířat s experimentálními trensplantovatelnými nádory.

Description

Vynález se týká derivátů 7-oko-7H-benzo(c)fluorenu obecného vzorce 1

2 ve kterém R značí atom vodíku nebo ethylskupinu, R značí atom vodíku nebo seskupení vzorce II

-ch₂ch₂n(ch₃)₂ (II) a X značí seskupení obecného vzorce III ,

N-HN-jj-NHg (III)

Z ' ve kterém Z značí atom kyslíku, síry nebo iminoskupinu, jakož i způsobu jejich výroby.

i 2

U látek obecného vzorce I, ve kterém R a X mají výše uvedený význam a R značí seskupení vzorce II, se vynález týká rovněž jejich solí s farmaceuticky přijatelnými organickými nebo anorganickými kyselinami.

2

Látky obecného vzorce I, o výše uvedeném významu R , R a X, vykázaly při biologickém hodnocení protinádorový účinek u zvířat s exp. nádory a to u myší s ascitickými nádory S 37 nebo Krebs 2, se solidními nádory S 180 (Crockerův sarkom) nebo HK (adenokarcinom mléčná žlázy) nebo u krys s Yoshidovým sarkomem.

Při ťěchto pokusech byly látky podávány v níže uvedených dávkách jednou denně. U myší s ascitickými nádory 8x ve dnech 1 až 5 a 7 až 9 po transplantaci, u myši se solidními nádory 8x v podobném schématu, avšak počínaje 5. nebo 7. dnem po transplantaci. Velikost nádoru byla stanovena v den po skončení aplikace. Velikost nádoru a doba přežíváni byly porovnány s hodnotami u.neléčených zvířat (kontrol).

Autoři vynálezu uvádějí příklady protinádorového účinku některých látek:

Thiosemikarbazon 3,9-diethyl-5-hydroxy-7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu: prodloužil přežití zvířat s Yoshidovým nádorem o 20 56 v dávce 100 mg/kg s. c.;

Semikarbazon 3,9-diethyl-5-hydroxy-7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu: prodloužil přežití zvířat s Yoshidovým nádorem o 12 % v dávce 50 mg/kg p. o.j zmenšil velikost nádoru HK o 30 % v dávce 100 mg/kg s. c.

Guanylhydrazon 5-[2«-(dimethylamino)ethoxy]-7-oxo-7H-benzo(c)fluoren dihydrochloridu: zmenšil velikost nádoru HK o 21 % v dávce 100 mg/kg p. o., resp. o 18 % v dávce 50 mg/kg s. c.j zmenšil velikost nádoru S 37 o 29 %, resp. o 21 % v dávce 50 mg/kg p. o., resp.

mg/kg s. c.j při současném zmenšení celkového množství buněk v ascitu o 16%, resp.

%; zmenšil velikost nádoru Kr 2 o 47 %, resp. 39 %, při podání dávky 100 mg/kg p. o., resp. 50 mg/kg s. c., při současném zmenšení celkového množství buněk v ascitu o 33, resp. 29 %J Prodloužil přežíváni zvířat s Yoshidovým nádorem o 23 jí v dávce 50 mg/kg s. c.

Semikarbazon 5-[2-(dimethylamino)ethoxy]-7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu hydroohloridu: zmenšil velikost nádoru HK o 21 %, resp. o 17 % v dávce 100 mg/kg p. o., resp. 50 mg/kg

s. c.; zmenšil velikost nádoru Sa 37 o 40 % v dávce 50 mg/kg s. c., při současném zmenšení celkového množství buněk v ascitu o 46 %; zmenšil velikost nádoru Kr 2 o 27 %, resp. 47 % v dávce 100 mg/kg p. o., resp. 50 mg/kg s. c., při současném snížení celkového množství buněk v ascitu o 28 %, resp. o 50 %; prodloužil dobu přežíváni zvířat s Yoshidovým nádorem o 65 % v dávce 50 mg/kg s. c.

Thiosemikarbazon 5- [2-(dimethylamino)ethoxy]-7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu: snížil velikost nádoru Sa 37 o 25 % v dávce 50 mg/kg s. c.

2

Látky obecného vzorce I, o výše uvedeném významu R , R a X vykazovaly rovněž mírný účinek proti viru vakcinie a encefalomyokarditidy.

2 . Látky obecného vzorce I, ve kterém R značí ethylskupinu, R značí atom vodíku a X značí seskupení obecného vzorce III o výše uvedeném významu Z, se podle vynálezu připravují z látky vzorce IV

reakcí s minimálně 1 molekvivalentem, výhodně s jeho 10 až 50% nadbytkem, látek obecného vzorce V

NH₀-NH-C-NH₀ (V)

I z

ve kterém Z mé výše uvedený význam, v inertním prostředí, výhodně v ethanolu, v přítomnosti kysele reagujících látek, výhodně kyseliny octové, v rozmezí teplot od 40 °C až do teploty varu reakční směsi.

2

Látky obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, R značí seskupení vzorce II a X značí seskupení obecného vzorce III, o výěe uvedeném významu Z, se podle vynálezu připravují kondenzací látky vzorce VI

(VI) s látkami obecného vzorce V, o výše uvedeném významu Z, přičemž se látky obecného vzorce V, o výše uvedeném významu Z, použijí v množství minimálně 1 molekvivalentu, výhodně 2 až 10 molekvivalentů, a kondenzace se provede v prostředí inertního rozpouštědla, výhodně v ethanolu, v přítomnosti kysele reagujících činidel, výhodně v přítomnosti kyseliny octové, nebo v neutrálním prostředí, v rozmezí teplot od 40 °C až do teploty varu reakční směsi.

Létky vzorce IV a VI používané jako výchozí sloučeniny k syntéze látek obecného vzorce 1 2

I, o výše uvedeném významu R , R a X, jsou látky známé a snadno přepravitelné podle našich čsl. autorských osvědčení č. 202 213 a 212 669. .

ř

2,2670

Reakční směsi po proběhnutí kondenzací se zpracovávají obligátními způsoby pro uvedené typy reakcí; např. po ochlazení reakční směsi se vyloučené látky odsají a přečistí krystalizací, nebo se reakční směsi zahustí do sucha a surový produkt se přečistí krystalizaci nebo chromatografií na sloupci silikagélu.. Látky obsahující v molekule bazické skupiny lze převést na adiční soli s organickými nebo anorganickými kyselinami, nejlépe v prostředí nižěích alkoholů, ethanolu nebo methanolu. Jako farmaceuticky výhodné kyseliny lze použít např. kyseliny vinné, máleinové, napsylové, fumarové, citrónové, jablečné, chlorovodíkové, sírové, methan- a ethansulfonové.

2

Podrobnější údaje o přípravě létek obecného vzorce 1, o výše uvedeném významu R , R a X, vyplynou z následujících příkladů provedení, které však rozsah vynálezu nikterak neomezují.

Přikladl

Thiosemikarbazon 3,9-diethyl-5-hydroxy-7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu

K roztoku 3,0 g (10 mmol) 3,9-diethyl-5-hydroxy-7-oxo-7H-benzo(c)fluoiⁱenu ve 100 ml ethanolu se přidají 2 ml konc. kyseliny octové a 10 g (11 mmol) thiosemikarbazidu a reakční směs se refluxuje po dobu 12 hodin, ochladí se, zředí 50 ml vody a vyloučená sraženina se odsaje, promyje vodou a překrystalizuje z ethanolu. Získá se látka o teplotě tání 228 až 230 °C.

Analogickým postupem, za užití 3,9-diethyl-5-hydroxy-7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu jako výchozí látky, byly připraveny:

• Semikarbazon 3,9-diethyl-5-hydroxy-7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu, t. t. 248 až 252 °C (benzen - ethanol);

Guanylhydrazon 3,9-diethyl-5-hydroxy-7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu, t. t. 180 až 183 °C (ethanol - voda).

Příklad 2

Thiosemikarbazon 5- [2-(dimethylamino)ethoxy]-7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu

K roztoku 317 mg (1 mmol) 5-[2-(dimethylamino)ethoxy]-7-oxo-7H-benzo(o)fluorenu v 10 ml ethanolu a 0,5 ml kyseliny octové se přidá 0,5 g thiosemikarbazidu (5,5 mmol) a reakční směs refluxuje 10 hodin a po ukončeni reakce se odpaří do sucha. Odparek se převede do 50 ml vody, zalkalizuje se konc. vodným roztokem amoniaku a vyloučená látka se vyjme do chloroformu. Chloroformový extrakt se vysuší a surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci kysličníku křemičitého, za užití chloroformu jako elučního činidla. Spojením jednotných frakcí a krystalizaci Ze směsi chloroform - ethanol se získá látka o teplotě tání 112 až 113 °C.

Přiklad 3Semi karbazon 5-[2-(dimethylamino)ethoxy]-7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu

K roztoku semikarbazid-acetátu ve 20 mí ethanolu, připravenému ze 2,0 g octanu sodného a 2,0 g'semikarbazid hydrochloridu po odfiltrování nerozpuštěných podílů, se přidá 317 mg (1 mmol) .5-[2-(dimethylamino)ethoxy]-7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu a reakční směs se refluxuje 1 hodinu. Sraženina, vyloučená po ochlazení .se odsaje a překrystalizuje z vodného roztoku’ ethanolu. Získá se látka o t. t. 245 až 246 °C.

Příklad 4

Hydrochlorid semikarbazonu 5- [2-(dimethylemino)ethoxy]-7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu

K roztoku 374 mg (1 mmol) semikarbazonu 5-[.2-{dimethylamino)ethoxy]-7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu, připraveného postupem podle příkladu 3, v 10 ml ethanolu se přidá 1 ml ethanolického roztoku chlorovodíku (nasycený roztok) a po zahuštění ke krystalizaci se získá látka o t. t. 280 až 282 °C.

Přiklad 5

Guanylhydrazon 5- [j2-(dimethylamino)ethoxy]-7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu dihydrochlorld

K roztoku 3,53 g (10 mmol) 5-f.2-(dimethylamino)ethoxy]-7-oxo-7H-benzo (c)fluorenu ve 250 ml ethanolu se přidá 2,1 2 g (28,7 mmol) aminoguanidinu (uvolněného z hydrogenkarbonátu ekvivalentním množstvím hydroxidu sodného) a reakční směs se refluxuje 10 hodin a pak se odpaří do sucha. Surový produkt se přečistí pasáži přes sloupec kysličníku křemičitého, za užití směsi chloroform - 20 % ethanolu jako elučního činidla, frakce se zahustí a zneutralizují ethanolickým roztokem chlorovodíku. Krystalizaci z ethanolu se získá látka o t. t. 268 až 270 °C.

Claims

1. Antineoplastický účinná deriváty 7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu obecného vzorce I

1 2 ve kterém B značí atom vodíku nebo ethylskupinu, R značí atom vodíku nebo seskupení vzorce XI

-ch₂ch₂n(ch₃)₂ (II) a X značí seskupení obecného vzorce III

N-HN-C-NH, (III) í

Z ve kterém Z značí atom kyslíku, síry nebo iminoekupinu.

1 2

2. Soli látek obecného vzorce I, ve kterém R a X mají výSe uvedený význam a R značí seskupení vzorce II, s farmaceuticky přijatelnými organickými nebo anorganickými kyselinami.

3. Semikarbazon 3,9-diethyl-5-hydroxy-7-oxo-7H~benzo(c)fluorenu.

4. Thiosemikarbazon 3,9-diethyl-5-hydroxy-7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu.

5. Guanylhydrazon 3,9-diethyl-5-hydroxy-7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu.

6. Semikarbazon 5-[2-(dimethylamino)ethoxy]-7-oxo-7H-benzo(e)fluorenu.

7. Semikarbazon 5-[2-(dimethylamlno)ethoxy] -7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu hydrochlorid.

8. Thiosemikarbazon 5-[2-(dimethylamino)ethoxy]-7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu.

9. Ouanylhydrazon 5-[2-(dimethylamino)ethoxy]-7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu dihydrochlorid

10. Způsob výroby antineoplasticky účinných derivátů 7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu obecného vzorce 1, ve kterém R¹ značí ethylskupinu, R² značí atom vodíku a X značí seskupení obecného vzorce III o výše uvedeném významu Z, vyznačující se tím, že se kondenzuje látka vzorce IV s minimálně 1 molekvivalentem, výhodně s jeho 10 až 50% nadbytkem, látek obecného vzorce V nh₂-nh-c-nh₂ (V) ve kterém Z má výše uvedený význam, v inertním prostředí, výhodně v ethanolu, v přítomnosti kyseliny octové, v rozmezí teplot od 40 °C až do teploty varu reakční smšsi.

11. Způsob výroby látek obecného vzorce I, ve kterém lí¹ značí atom vodíku, R² značí seskupení vzorce II a X značí seskupení obecného vzorce III, o výše uvedeném významu Z, vyznačující se tím, že se kondenzuje látka vzorce VI

O ,ch₃ 'ch₃ (VI) e látkami obecného vzorce V, o výše uvedeném významu Z, přičemž ee látky obecného vzorce V, o výše uvedeném významu Z, použijí v množství minimálně 1 molekvivalentu, výhodně 2 až 10 molekvivalentů, a kondenzace se provede v prostředí inertního rozpouštědla, výhodně v ethanolu, v přítomnosti kysele reagujících činidel, výhodně v přítomnosti kyseliny octové, nebo v neutrálním prostředí, v rozmezí teplot od 40 °C až do teploty varu reakční směsi načež se vzniklý produkt, izolovaný ve formě báze, převádí neutralizací farmaceuticky přijatelnou anorganickou nebo organickou kyselinou v příslušnou ediční sůl.