JPH04501263A - 新規な４―メチル―５―［２―（４―フェニルピペラジン―１―イル）エチル］チアゾール誘導体、それらの製造法およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な４−メチル−５−［２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル］ チアゾール誘導体、それらの製造法および本発明は、新規な物質として以下の一 般式：（式中、Ｒは水素原子、２〜７個の炭素原子を有するアルキル基およびア リール部分が好ましくはフェニルで構成されアルキル部分が１〜４個の炭素原子 を有するアラルキル基よりえらばれたものである）で示される物質に関するもの で、該物質は薬学的に許容しうる塩の形態をとりうる。

一般式（１）において、アルキル基もしくはアラルキル基は、直鎖もしくは分岐 鎖を有しつる。

２〜７個の炭素原子を有するアルキル基は、たとえばエチル、プロピル、イソプ ロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、インペンチル、 ヘキシルまたはへブチルである。

アラルキル基は、たとえば、ベンジル、エチルフェニル、プロピルフェニルまた はメチルナフチルであり、好ましくはベンジルである。

一般式（Ｉ）の物質の塩は、一般式（１）の物質を、たとえば塩酸や硫酸などの 鉱酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸もしくはメタンスルホン酸などの有機酸の ような薬学的に許容しうる酸の適当量と接触させることにより、既知の方法でえ られる。

４−メチル−５−［２〜（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル］チアゾ ールはフランス国特許出願第２５９４３８５号明細書に記載されている。

本化合物の誘導体はまた、アクタ　ボローニヤ　ファーマシューティ力（Ａｃｔ ａ−Ｐｏ１．　Ｐｈａｒａ、）第４（１２）巻、１５９頁およびボーランド国特 許出願第７８１８５号（Ｐｏｔ、　ＰＩ。

７８１８５）　（１９７５年、５月１９日）の刊行物に記載されている。

しかしながら、一般式（ｒ）の物質およびそれらの塩は文献には決して記載され ていない。

本発明はさらに、一般式（１）の物質を製造する方法に関するものであり、該方 法は、フェニルの２位がＯＲ基（Ｒは前記のとおり）で置換された４−フェニル ピペラジン２当量、４−ピコリン１当量および置換された４−フェニルピペラジ ン１当量、もしくは置換された４−フェニルピペラジン１当量および過剰の無水 炭酸ナトリウムのいずれかを、４−メチル−５−β−クロロエチルチアゾール１ 当量と反応させ、および必要ならば生成物をその薬学的に許容しうる塩の１つに 変換することからなるものである。該反応は、一般的に加熱しながら溶媒中で行 なわれる。

本発明はさらに、活性物質として少なくとも１つの一般式（１）の物質を含存す る医薬組成物に関するもので、該組成物はとくに泌尿器科の分野において有用で ありうる。

この点によれば、本発明はまた、少なくとも１つの一般式（１）の物質を活性物 質として、薬学的に許容しうるビヒクル、賦形剤もしくは担体中に混合すること からなる、とくに泌尿器科の分野において有用な薬剤を調製する方法を金色しよ うとするものである。

フランス国特許出願第２５９４３３５号明細書に記載された４−メチル−５−［ ２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチルコーチアゾールもまた、泌尿 器科の分野における有用な薬剤中の活性成分として推薦されている。

しかしながら以下に説明するように、本発明の化合物は全て非常に価値のある薬 理学的特性を有しており、とくに、従来の技術において知られているこの化合物 と比°較して非常に有意に低い５０％有効投与量（ＥＤ５ｏ）を有するものであ る。

末端フェニル環の２位に水酸基もしくはアルコキシ基を有する、４−メチル−５ −［２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチルコチアゾール誘導体の特 別な群が、非常に価値のある薬理学的特性を有することおよびこれらの誘導体の 毒性が充分に低いため、治療に用いることが可能であるということは予期されず 見出されたものである。

同じことはフェニル環の２位にメトキシ基を有する誘導体に対しても適用される 。本化合物は前述の刊行物アクタ　ボローニヤ　ファーマシューティ力第４０（ ２１巻、１５９頁に記載されているため新規な物質としてはクレームされていな い。しかしながら、該化合物の既知の活性は本出願人により示された活性とは全 く異なるものである。

この理由から本発明はさらに前記一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ基は前記のと おりおよびメチル基でもありうる）を、α−アドレナリン作動性交感神経系の活 動過剰に関連する機能的な排尿障害の治療に有用な薬剤の調製に用いることに関 する。

この点より、本発明はまた、少なくとも１つの一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ 基は前記のとおりおよびメチル基でもありうる）の有効量を投与することからな る、α−アドレナリン作動性交感神経系の活動過剰に関連した機能的な排尿障害 の治療方法をも包含しようとするものである。

以下の限定的でない実施例によって、本発明をさらに詳しく説明する。実施例中 、硝酸銀分析は生成物の純度の試験である。

実施例１ ４−メチル−５−［２−（４−０−エトキシフェニルピペラジン−１−イル）エ チル］チアゾールトリヒドロクロリド（コード名：　Ｂ１．２１１　）　（Ｒが エチルでありトリヒドロクロリドの形である一般式（Ｉｌの物質）の合成１）４ −メチル−５−［２−（４−０−エトキシフェニルピペラジン−１−イル）エチ ルコチアゾールの製造下記のものを冷却器、空気式撹拌器、温度計および滴下漏 斗を備えた１００１の二頭フラスコに入れる：・４１．２８　ｇ　（０，２モル ）の１−０−エトキシフェニルピペラジン ・１８．１７　ｇ　（０，１モル）の４−メチル−５−β−クロロエチルチアゾ ール 反応溶液を１５０℃で１時間加熱する。

それを室温まで冷却したのち、５％炭酸水素ナトリウム溶液中へそそぎ入れる。

えられた水相を１５０１のメチレンクロリドで３回抽出する。

あわせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥す る。ン濾過後、真空下で溶媒を留去する。

これによって、３１．４９　ｇの粗生成物がえられる（粗収率−９５％）。これ を真空下で分留することにより精製する。

２２．５０　ｇのかっ色液体が単離される（蒸留後の収率−６７，９％）。０． ４ａｖＨｇにおいて沸点が１８５〜１９０℃、ガスクロマトグラフィーによる純 度は９９％より大である。

２）トリヒドロクロリドの製造： １６．５７　ｇ　（０，０５モル）の上記生成物を無水エチルエーテルに溶解す る。

水浴中、その溶液を乾燥塩酸ガスを通して飽和させる。

生成した結晶をガラスフリット（ｆｒｉｔ）で濾過し、無水エチルエーテルで洗 浄後、７０℃真空下、水酸化カリウムで乾燥する。

これによって、１９．２４　ｇのベージュ色結晶かえられる（粗収率−８７，３ ％）。

イソプロパツール・エタノールの１対３混液からこれを再結晶して、１８．０ｇ の白色結晶が単離される（再結晶後の収率−７２，６％）。

該結晶は、融点（１，１）、ＫＢ）が２１２〜２１３℃、ＩＲオヨびＮＭＲスペ クトルは計画された構造と一致し、ガスクロマトグラフィーによる純度は９９％ より大であり、硝酸銀価は１００．２％である。

実施例２ ４−メチル−５−［２−（４−０−ヒドロキシフェニルピペラジン−１−イ゛ル ）エチル］チアゾールジヒドロクロリド（コード名：　Ｂ１３０２　）　（Ｒが 水素原子でありジしドロクロリドの形である一般式（１）の物質）の合成１）４ −メチル−５−［２−（４−０−ヒドロキシフェニルピペラジン−１−イル）エ チル］チアゾールの製造下記のものを冷却器、空気式撹拌器、温度計および滴下 漏斗を備えた１００１三頚フラスコに入れる：・３５．８５　ｇ　（０，２モル ）の１−ｏ−ヒドロキシフェニルピペラジン 拳１Ｂ、１７　ｇ　（０，１モル）の４−メチル−５−β−クロロエチルチアゾ ール 反応溶液を１５０℃で１時間加熱する。

それを室温まで冷却し、メチレンクロリドを加えたのち、飽和塩化ナトリウム水 溶液中へそそぎ入れる。

有機相を静かに移し、水相を１５０１のメチレンクロリドで２回抽出する。

合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥す る。を濾過後、真空下で溶媒を留去する。

これによって、ガスクロマトグラフィーによる純度が９７％である、かっ色油状 物質２７．１３１　ｇかえられる（粗収率−９１％）。

２）ジヒドロクロリドの製造： １５．１７　ｇ　（０，０５モル）の上記粗生成物を４３０１の無水エチルエー テル中に溶解する。

水浴中、その溶液を乾燥塩酸ガスを通して飽和させる。

生成した結晶をガラスフリットで濾過し、無水エチルエーテルで洗浄後、７０℃ 真空下、水酸化カリウムで乾燥する。

これによって、１８．０６　ｇのベージュ色結晶かえられる（粗収率−９６％） 。

イソプロパツール・メタノールの１対１混液から２回再結晶を行なったのち、４ ．８０ｇの淡いベージュ色の結晶かえられる（再結晶後の収率−２５，５％）。

該結晶は、融点（Ｌｐ４Ｂ）が２５０〜２５５℃、ＩＲおよびＮＭＲスペクトル は計画された構造と一致し、硝酸銀価は１００．５％である。

実施例３ ４−メチル−５−［２−（４−０−ブトキシフェニルピペラジン−１−イル）エ チル］チアゾールモノヒドロクロリド（コード名：　Ｂ１３４Ｌ　）　（Ｒがブ チルでありモノヒドロクロリドの形である一般式（Ｉ）の物質）の合成１）　４ −メチル−５−［２−（４−０−ブトキシフェニルピペラジン−１−イル）エチ ルコチアゾールの製造下記のものを冷却器、空気式撹拌機、温度計および滴下漏 斗を備えた１００１の二頭フラスコに入れる。

・４６．８７　ｇ　（０，２モル）の１−〇−ブトキシフェニルピペラジン ・１８．１７　ｇ　（０，１モル）の４−メチル−５−β−クロロエチルチアゾ ール 反応溶液を１５０℃で１時間加熱する。

それを室温まで冷却し、エチルエーテルを加えたのち、水中へそそぎ入れる。有 機相を静かに移し、残った水相を１５０１のエチルエーテルで２回抽出する。あ わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する 。濾過後、真空下で溶媒を留去する。

これによって、３３．７６　ｇのかっ色油状物質かえられる（粗収率−９３，９ ％）。これを真空下で分留することにより精製する。

２４．１Ｂ　ｇのだいだい色液体が単離される（蒸留後の収率−６７，２％）。

Ｏ，１ｍｉＨｇにおいて沸点が　１８０〜１８５℃、ガスクロマトグラフィーに よる純度は　９８．８％である。

２）モノヒドロクロリドの製造： １７．９７　ｇ　（０，０５モル）の上記生成物を純粋エタノール中に溶解する 。

水浴中で冷却したのち、４３．５ｉ１の塩酸のエタノール溶液（ＩＮあたり１． １５モルの塩酸を含有）を加える。

３０分間撹拌後、この混合物を真空下で乾燥するまで濃縮し、残渣を無水エーテ ルを用いて採取する。

生成した結晶をガラスフリットでン濾過し、無水エチルエーテルで洗浄後、７０ ℃真空下、水酸化カリウムで乾燥する。

これによって、１９．１６　ｇのベージュ色結晶かえられる（粗収率−９６，８ ％）。

イソプロパツールからこれを再結晶させ、ｉｅ、ｏａ　ｇの白色結晶が単離され る（再結晶後の収率−８１，１％）。

該結晶は、融点（１，Ｐ、ＫＢ）が１８０〜１８５℃、ＩＲおよびＮＭＲスペク トルは計画された構造と一致し、硝酸銀価は９８．８％であり、ガスクロマトグ ラフィーによる純度は９９．５％より大である。

実施例４ ４−メチル−５−［２−（４−０−ペントキシフェニルピペラジン−１−イル） エチル］チアゾールモノヒドロクロリド（コード名：　Ｂ１８５７　）　（Ｒが ペンチルでありモノヒドロクロリドの形である一般式（１）の物質）の合成■） ４−メチル−５−［２−（４−０−ペントキシフェニルピペラジン−１−イル） エチルコチアゾールの製造下記のものを冷却器、空気式撹拌器、温度計および滴 下漏斗を備えた１００１の二頭フラスコに入れる：・２７．３２　ｇ　（０，１ １モル）の１−０−ペントキシフェニルピペラジン ・８．８９　ｇ　（０，０’５５モル）の４−メチル−５−β−クロロエチルチ アゾール 反応溶液を１５０℃で１時間３０分加熱する。

室温まで冷却し、２００ｍ１のエチルエーテルを加えたのち、２００１の水中へ そそぎ入れる。有機相を静かに移し、残った水相を１０ｈｌのエチルエーテルで ２回抽出する。

あわせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥す る。浄過後、真空下で溶媒を留去する。

これによって、１９．０４　ｇのかっ電油状物質かえられる（粗衣率−９２，６ ％）。これを真空下で分留することにより精製する。

１３．２５　ｇのだいだい色液体が単離される（蒸留後の収率−Ｂ４．５％）。

０．１＋＋ｍＨｇにおいて沸点が１９０〜１９３℃、ガスクロマトグラフィーに よる純度は９９．９％、過塩素価は１００．８％である。

２）モノヒドロクロリドの製造： １２．４４　ｇ　（０，０３ｔ３モル）の上記生成物を１５０１の純粋エタノー ル中に溶解する。この溶液を水浴中で冷却し、２３．１ｍｌの塩酸のエタノール 溶液（１ｊ２あたり１．４４モルの塩酸を含有）を加える。

５分間撹拌後、この混合物を真空下で乾燥するまで濃縮し、残渣を無水エチルエ ーテルで採取する。

生成した結晶をガラスフリットで濾過し、エチルエーテルで洗浄後、７０℃真空 下、水酸化カリウムで乾燥する。

これによって、１３．３８　ｇのベージュ色結晶がえられる（粗衣率−９８％） 。

酢酸エチル・イソプロパツールの２０対１混液からこれを再結晶して、１０．３ ５　ｇの白色結晶が単離される（再結晶後の収率−７５，８％）。

該結晶は、融点（ｓ、ｐ、ＫＢ）が１５６〜１５８℃、ＩＲおよびＮＭＲスペク トルは計画された構造と一致し、硝酸銀価は９７．７％であり、ガスクロマトグ ラフィーによる純度は９９．９％である。

実施例５ ４−メチル−５−［２−（４−０−イソプロポキシフェニルピペラジン−ｌ−イ ル）エチル］チアゾールモノヒドロクロリド（コード名：　Ｂ１３９ｇ　）　（ Ｒがイソプロピルでありモノヒドロクロリドの形である一般式（１）の物質）の 合成１）４−メチル−５−［２−（４−０−イソプロポキシフェニルピペラジン −１−イル）エチル］チアゾールの製造下記のものを冷却器、空気式撹拌機、温 度計および滴下漏斗を備えた１００ｍ１の二頭フラスコに入れる。：・２９．４ １　ｇ　（０，１３３モル）の１−０−イソプロポキシフェニルピペラジン 争１０ｇ　（０，０６２モル）の４−メチル−５−β−クロロエチルチアゾール 反応溶液を１５０℃で１時間加熱する。

室温まで冷却し、メチレンクロリドを加えたのち、１０％炭酸水素ナトリウム溶 液中へそそぎ入れる。有機相を静かに移し、残った水相を１００１のメチレンク ロリドで２回抽出する。あわせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗液が中 性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。ｒ濾過後、真空下で溶媒を留 去する。

これによって、塩酸のアクセプターとして働く適量の１−０−イソプロポキシフ ェニルピペラジンを含有する粗油状物質かえられる。これを真空下で分留するこ とにより精製する。

１７．２ｇのだいだい色液体が単離される（蒸留後の収率−８０，５％）。０． １５ｍｍＨｇにおいて沸点が２２５〜２３０℃、ガスクロマトグラフィーによる 純度は９９％である。

２）モノヒドロクロリドの製造： １７．２ｇ　（０，０５モル）の上記生成物を純粋エタノール中に溶解する。

水浴中で冷却したのち、３７１の塩酸のエタノール溶液（Ｉｇあたり１．８５モ ルの塩酸を含有）を加える。

５分間撹拌後、このように生成した沈澱をガラスフリットで濾過し、無水エチル エーテルで洗浄後、７０℃真空下、水酸化カリウムで乾燥する。

これによって、１３．９ｇの白色結晶かえられる（粗衣率−７２，７％）。

酢酸エチル・エタノールの３対１混液からこれを再結晶して、１１．６ｇの白色 結晶が単離される（再結晶後の収率−６０，８％）。

該結晶は、融点（ｍ、ｐ、ＫＢ）が１９６〜２００℃、ＩＲおよびＮＭＲスペク トルは計画された構造と一致し、硝酸銀価は９８％であり、ガスクロマトグラフ ィーによる純度は９９．９％である。

実施例６ ４−メチル−！ｌ−［２−（４−０−メトキシフェニルピペラジン−１−イル） エチル］チアゾールトリヒドロクロリド（コード名：　Ｂ１４３３　）　（Ｒが メチルである一般式（１）の物質）の合成 １）４−メチル−５−［２−（４−０−メトキシフェニルピペラジン−１−イル ）エチル］チアゾールの製造下記のものを冷却器、空気式撹拌器、温度計および 滴下漏斗を備えた５００１の二頭フラスコに入れる：１１２１０１１のブタン− １−オール φＬ０．８６　ｇ　（０，０５５４モル）の１−０−メトキシフェニルピペラジ ン ・数回にわけた８、８１　ｇ　（０，０８３１モル）の無水炭酸ナトリウム ８．９６ｇ　（０，０５５４モル）の４−メチル−５−β−クロロエチルチアゾ ールを滴下して加える。

反応溶液を５０時間還流する。

反応溶液を熱濾過し、溶けない塩をエタノールで洗浄したのち、炉液を真空下で 乾燥するまで濃縮する。

これによって、ガスクロマトグラフィーによる純度が９４．２％であるかっ色部 状物質１５．２ｇかえられる（粗衣率−８６，４％）。

２）トリヒドロクロリドの製造： １４．５　ｇ　（０，０４５７モル）の上記生成物を８０ａ＋Ｉの無水エチルエ ーテル中に溶解する。

水浴中で冷却したのち、その溶液に塩酸ガスの気泡を送って飽和させる。

その混合物を１５分間撹拌する。生成した結晶をガラスフリットで濾過し、無水 エチルエーテルで洗浄後、７０’Ｃ真空下、水酸化カリウムで乾燥する。

これによって、１７．０６　ｇの結晶がえられる（粗衣率−８７，５％）。

３３０１のエタノールからこれを再結晶して、９ｇの白色結晶が単離される（再 結晶後の収率−４６，２％）。

該結晶は、融点（Ｉｌ、ｐ、ＫＢ）が２１０〜２１２℃、ＩＲおよびＮＭＲスペ クトルは計画された構造と一致し、硝酸銀価は９６．５％であり、ガスクロマト グラフィーによる純度は９９．９％である。

実施例７〜１１ 前記と同様の、当業者が容易に行うことができるであろう実験手順を用いて、Ｒ がそれぞれプロピル基（実施例７）、イソブチル基（実施例８）、イソペンチル 基（実施例９）、ネオペンチル基（実施例１０）およびベンジル基（実施例１１ ）である一般式（１）の化合物を製造した。

実施例１〜１１で合成された生成物の一般式および物理的性質を表１にまとめた 。

一般式［Ｉ）の生成物の毒性および薬理学的特性を試験した。えられた結果を以 下に示す。

１）マウスにおける急性毒性 測定の原理 生成物を経口にて、平均体重２２ｇの雄性マウスに単回投与した。１４日間観察 して、死亡率を記録した。

結果を５０％致死投与量（ＬＤ５ｏ）、すなわち経口的に投与したとき５０％の 動物を死に致らしめる理論上の投与量（ｍｇ／ｋｇ）のかたちで表わす。

結果 これらの結果を表２に示す。

実際、すべての物質が、Ｉｇ／ｋｇより大きいＬＤｓｏ値を有している。したが って単回投与後のこれらの物質の毒、性は低い。

２）単離されたラット輪精管に対するα−遮断活性の測定ａ）測定の原理 ノルエピネフィリンによるアルファアドレナリン作動性レセプターのシナプス後 刺激によって単離された輸精管の収縮が起こる。

物質の存在下で、ノルエピネフィリンがその物質がないばあいと同じ効果をえる ために二倍の濃度を必要とするような、その物質の濃度を測定する。

この濃度の対数を、符号を変えて、その物質のｐＡ２とする。

ｂ）えられた結果 表３に示されたｐ＾２値かられかるように、物質はアルファーアドレナリン作動 性レセプターにおいて、ノルエピネフィリンの拮抗的阻害剤として作用する。

それらのアルファ遮断活性は、２Ｘ１０Ｍと１０−８Ｍとの間の低い濃度におい て見られるため、高いものである。

３）ラットにおける“インビボ”での抗アドレナリン活性の測定 ａ）測定の原理 ノルエピネフィリン（０，４ｒＡｇ　／ｋｇ）を覚せいラットに静脈注射するこ とによって、１００％のラットが死に致る。

α−遮断の性質を有する物質を前投与しておくことによって、この毒性を減じる ことができる。

結果を５０％有効投与量（ＥＤ５ｏ）、すなわち５０％の動物を護る投与量（ｗ ｇ／ｋｇ）のかたちで表わす。

ｂ）えられた結果 実施例１〜１１の物質に対応するＥＤ５ｏ値を表４に示す。

それらの物質の大半は比較的低い投与量で活性がある。

したがって、動物の全身（ｗｈｏｌｅ）における抗アドレナリン活性は非常に高 く、インビトロにおいて示された効果を確認するものである。

これらすべての化合物のＥＤ５ｏが、４−メチル−５−［２−（４−フェニルピ ペラジン−１−イル）エチル］チアゾールのＥＤ５ｏ（同条件下で８．７ｍｇ　 ／ｋｇである）より非常に低い（約４０％〜約９０％の割合で）ということは注 目されるべきである。

これらの結果により、これらの化合物の価値、および通常の技術の状態にあるほ とんどの類似化合物に対してそれらが卓越していることが示された。

４）ノルエピネフィリンの静脈内投与によって誘導されたウサギの尿管圧上昇に 対する化合物の抑制作用の測定ａ）測定の原理 麻酔された雄性ウサギの前立腺尿管のカテーテル法により尿管圧を測定する。ノ ルエピネフィリンの静脈内注射によって尿管圧の上昇が引き起こされる。α−遮 断能を有する物質を前投与しておくことによって、この圧上昇を抑制することが できる。

Ｂ１２１１　、Ｂ１３０２　、Ｂ１３４１　、Ｂ１３５７　、Ｂ１３９８および Ｂ１４８３の化合物のみについてこのモデルで試験を行なった。

ｂ）えられた結果 これらは、静脈内投与を行なったときノルエピネフィリンによって引き起こされ た尿管圧上昇の５０％抑制を起こす物質の投与量として定義される、５０％抑制 投与量（ＩＤ５ｏ）の形で表５に示す。

とくに有効である。

８１３９８は著しく有効である。

これらのデータより、α−アドレナリン作動性交感神経系の活動過剰に関係する 機能的な排尿障害においてこれらの物質がすぐれた治療活性を有することを予想 することができる。

本物質は、全身の経路（非経口、経口、直腸）により、または局所的に投与する ことができる。

本発明の物質の少なくとも一つを活性成分として含有し薬学的に許容しうるビヒ クルと組みあわされた医薬組成物は、固体でも液体でもありうるし、たとえば、 注射可能な製剤、錠剤、ゼラチンカプセルまたは顆粒の形態をとりつる。

投与量は、とくに治療されるべき疾患の種類および重さならびに投与方法に依存 し、広い範囲で変化しうる。

最もしばしば用いられるものとしては、大人の投与量は非経口投与では１日０． ０５〜０．５ｇｊ経口投与では１日０．１〜４ｇである。

［以下余白］ 表　１ 補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）　＄平成３年４月８日

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒは水素原子、２〜７個の炭 素原子を有するアルキル基およびアリール部分が好ましくはフェニルで構成され アルキル部分が１〜４個の炭素原子を有するアラルキル基よりえらばれたもので ある）で示される４−メチル−５−［２−（４−フェニルピペラジン−１−イル ）エチル］チアゾール誘導体および一般式（Ｉ）の該物質の薬学的に許容しうる 塩。
2. ２．Ｒが水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基またはペン チル基よりえらばれる請求項１の誘導体。
3. ３．フェニルの２位がＯＲ基（Ｒは前記のとおり）で置換された４−フェニルピ ペラジン２当量、４−ピコリン１当量および置換された４−フェニルピペラジン １当量、もしくは置換された４−フェニルピペラジン１当量および過剰の無水炭 酸ナトリウムのいずれかを、４−メチル−５−β−クロロエチルチアゾール１当 量と反応させること、および必要ならば生成物をその薬学的に許容しうる塩の１ つに変換することからなり、該反応が、加熱しながら溶媒中で行なわれるもので ある請求項１の誘導体の製造法。
4. ４．有効成分として少なくとも１つの請求項１または２の誘導体を薬学的に許容 しうるビヒクル、賦形剤または担体とともに含有してなる医薬組成物。
5. ５．α−アドレナリン作動性交感神経系の活動過剰に関連する機能的な排尿障害 の治療を目的とする医薬組成物であって、有効成分として少なくとも１つの請求 項１または２の誘導体を、薬学的に許容しうるビヒクル、賦形剤または担体とと もに含有してなる医薬組成物。
6. ６．請求項１または２の誘導体の有効投与量を薬学的に許容しうる賦形剤と混合 することからなる医薬組成物の製造法。
7. ７．α−アドレナリン作動性交感神経系の活動過剰に関連する機能的な排尿障害 の治療を目的とする薬剤の調製における、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒは水素原子、１〜７個の炭 素原子を有するアルキル基およびアリール部分が好ましくはフェニルで構成され アルキル部分が１〜４個の炭素原子を有するアラルキル基よりえらばれたもので ある）で示される４−メチル−５−［２−（４−フェニルピペラジン−１−イル ）エチル］チアゾール誘導体またはそのような化合物の薬学的に許容しうる塩の 用途。