JPS638933B2 - - Google Patents

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JPS638933B2
JPS638933B2 JP54058761A JP5876179A JPS638933B2 JP S638933 B2 JPS638933 B2 JP S638933B2 JP 54058761 A JP54058761 A JP 54058761A JP 5876179 A JP5876179 A JP 5876179A JP S638933 B2 JPS638933 B2 JP S638933B2
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salt
acid
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Engeru Yuurugen
Kureeman Akuseru
Hoseruto Kurausu
Shutorooman Furitsutsu
Teiimaa Kurausu
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Degussa GmbH
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Publication of JPS638933B2 publication Critical patent/JPS638933B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
西ドイツ国特許第1493574号明細書より、一般
式： の化合物が知られている。該式中、同じか又は異
なつているR1、R2及びR3は水素、ヒドロキシ基、
メトキシ基又は塩素である。R4は水素もしくは
メチル基又はエチル基である。R5は水素又はメ
チル基を表わす。R6は水素又はヒドロキシ基で
ある。同じか又は異なつているR7及びR8は水素、
メチル基、メトキシ基又は塩素を表わす。 該化合物は薬力学的に有効でありかつ特に心機
能を改良する。 本発明は、式： 〔式中Ｘは基CO又はCH（OH）であり、R2
は水素又はC1〜C6−アルキル基であり、R3は水
素又はヒドロキシ基でありかつR1はアダマンチ
ル基であるか又は飽和か又は１個所で不飽和の
C3〜C16−シクロアルキル基を表わし、この際に
C3〜C16−シクロアルキル基はC1〜C4−アルキル
基か又はハロゲン原子により置換されていてもよ
い〕の新規化合物又はその塩に関する。 R2は殊にC1〜C4−アルキル基、特にメチル基
又はエチル基である。飽和又は不飽和のC3〜C16
−シクロアルキル基は殊にＣ−原子３〜12個、特
に３〜８個より成る。このシクロアルキル基が置
換されている場合には、有利にはメチル、エチ
ル、塩素、臭素及び／又は弗素のような同じか又
は異なる置換基１又は２個が該当する。 本発明による化合物は薬力学的に有利でありか
つ例えば血圧の降下並びに脳又は末梢の血液循環
の改良を惹起する。更に、それは抗炎作用を有し
かつ良好な吸収性により優れている。例えば十二
指腸内に投与する（麻酔処理したイヌ）際に15分
後には最大の生物学的効果が達成される（例えば
大腿部血液循環の改良の際に）。優れている吸収
性は、惹起される生物学的作用効果（例えば大腿
動脈における血液循環の上昇）が同じ投与量で十
二指腸内投与でかつまた静脈内投与で同じである
ことによつても明らかになる。 記載の製法で、しばしば出発物質においてフエ
ノール性ヒドロキシル基を公知の保護基により保
護することは有利である。時々そのような保護基
は出発化合物を製造する際に既に必要である。こ
れらの保護基は最終生成物から容易に脱離するこ
とができる。容易に加溶媒分解により脱離可能な
アシル基又は水素化により脱離可能な基、例えば
ベンジル基が該当する。例えば、加溶媒分解によ
り脱離可能な保護基は溶剤又は懸濁剤（低級アル
コール）中で稀鉱酸を用いて温度10〜150℃でけ
ん化することにより脱離することができる。しか
し保護基の種類によつては方法反応中に既に脱離
も、行なわれる。例えばこれは、フエノール性ヒ
ドロキシ基がベンジル基又はカルボベンゾキシ基
により保護されておりかつ本方法が水素化工程を
包含する場合に該当する。保護基が反応の間に脱
離しない場合、簡単な反応生成物の後処理が必要
であり、その際に保護基の脱離は例えば前記のよ
うな条件下に起る。 例えば、保護基としては次のものが該当する：
ベンジル基、α−フエニルエチル基、ベンゼン環
で置換されているベンジル基、例えばｐ−ブロム
−又はｐ−ニトロ−ベンジル基、カルボベンゾキ
シ基、カルボベンゾチオ基、トリフルオルアセチ
ル基、フタリル基、トリチル基、ｐ−トルエンス
ルホニル基等。しかし更に本発明では簡単なアシ
ル基、例えばアセチル基、ホルミル基又はｔ−ブ
チルカルボキシ基もまた適当である。 一般に、Ｘが基COを表わす化合物のケト基
をＸが基CH（OH）である化合物へ還元するこ
と及びR1−基の二重結合の還元は接触的水素添
加により実施する。例えば、触媒としては常用の
微細に分配された貴金属触媒のような金属触媒、
例えばラニーニツケル、白金又は特にパラジウム
が該当する。この方法は常温で又は高められた温
度で実施することができる。温度範囲約40〜200
℃で、場合により高められた圧力（１−100、特
に１〜50バール）下に操作すると有利である。フ
エノール性ヒドロキシ基がベンジル保護基を含有
する場合、これは接触的水素添加をする際に例え
ばパラジウム触媒を使用すると脱離する。しかし
ケト基の還元は他の方法で、例えば錯体金属水素
化物（例えば水素化アルミニウムリチウム、水素
化硼素ナトリウム、水素化硼素シアン、水素化ト
リ−ｔ−ブトキシ−アルミニウムリチウム）又は
メーヤワイン及びポンドルフ（Meerwein und
Ponndorf）によるアルミニウムアルコレート
（例えばアルミニウムイソプロピレート）を用い
て温度０〜150℃、特に20〜100℃で行なうことも
できる。例えば、この反応の溶剤もしくは懸濁化
剤としては次のものが該当する：低級脂肪族アル
コール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、水又
はベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素並
びにこれらの混合物。例えば、R1−基の二重結
合の選択的還元は注意深い条件下に貴金属触媒
（Pd、Pt）又はラニ−ニツケルの存在で水素化す
ることにより可能である。 本発明による化合物の製造も本発明の目的であ
り、それは、 (a) 一般式： 〔式中R3は前記のものを表わす〕のアミンを
一般式： 〔式中Ｘ、R1及びR2は前記のものを表わしか
つＥはメチレン基であるか又は水素原子と基−
CH2−NRaRbであり、その際にRa及びRbは閉
環されていてもよい低分子アルキル基であり、
もしくはＥはＸがCO−基でありかつホルムア
ルデヒド又はホルムアルデヒド供給物質の存在
で作業する場合には水素原子２個を表わしても
よい〕の化合物と反応させるか、又は (b) 一般式： 〔式中R1、R2及びＸは前記のものを表わしか
つＺはハロゲンメチル基、アミノメチル基又は
ホルミル基である〕の化合物を一般式： 〔式中R3は前記のものを表わしかつＷは１−
ハロゲンエチル基、１−アミノ−エチル基又は
１−オキソ−エチル基であるかもしくはヒドロ
キシ基と一緒にエポキシド環も形成する〕の化
合物と反応させ、その際にＺ及びＷはその都度
相互に異なつておりかつオキソ基が存在する場
合には水素の存在で作業し、この場合には出発
化合物において二級ヒドロキシ基はオキソ基
として存在していてもよい、又は (c) 一般式： R1M （） 〔式中R1は前記のものを表わしかつＭはリチ
ウム、−MgCl、−MgBr又は−MgIを表わす〕
の化合物を一般式： 〔式中R2及びR3は前記のものを表わしかつＡ
はカルボキシ基、C1〜C5−カルボアルコキシ
基、ハロゲンカルボニル基又はシアノ基であ
る〕の化合物と反応させかつ前記方法により得
られた、R1が二重結合を有し及び／又はＸが
CO基を表わす式の化合物において、場合
によりこの二重結合及び／又はこのCO基を
還元することを特徴とする。 方法(a)について 一般に、この方法は不活性溶剤又は懸濁剤中、
温度５〜250℃で実施する。例えば、溶剤として
は次のものが該当する：低級脂肪族アルコール
（エタノール、メタノール、イソプロパノール、
プロパノール）、飽和脂環式及び環式エーテル
（ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル）、低級脂肪族ケトン（アセトン）、低級脂
肪族炭化水素又はハロゲン炭化水素（クロロホル
ム、１，２−ジクロルエタン）、芳香族炭化水素
（ベンゼン、キシレン、トルエン）、氷酢酸、水も
しくはこれらの混合物。出発物質としてＥが基
CH2である式の化合物を使用する場合、たいて
いの場合には前記温度範囲の低い部分で作業し
（５〜80℃）、その際に溶剤としては特に低級アル
コール、エーテル、アセトン、ジオキサン又はク
ロロホルムが該当する。Ｅが水素及び基−CH2−
NRaRbである化合物を使う場合、たいていは
高い温度範囲（80〜250℃、特にＸ＝COの場合80
〜150℃）で作業し、その際に溶剤としては特に
水、アルコール／水もしくは水／ベンゼン又は
水／トルエンのような２相系を使用する。 Ｅが水素原子２個を表わす式の出発物質を使
う場合、特に20〜150℃で作業する。 例えば、ホルムアルデヒドを供給する物質とし
ては、酸アニオンの存在でホルムアルデヒドを遊
離するホルムアルデヒドアセタール、例えばポリ
ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、ヘキ
サメチレンテトラミンが該当する。ホルムアルデ
ヒド及び式のアミンの代りに、予めこれらの物
質から製造した式： のオキサゾリジンもしくはこの鉱酸付加塩（例え
ばヒドロクロリド、ヒドロブロミド）を式：R1
−CO−Ｃ（R2）H2の化合物と反応させることも
できる。オキサゾリジン誘導体を塩として使わな
い場合には、稀鉱酸（例えば20％−アルコール性
塩酸又は臭化水素酸）の存在で作業すると有利で
ある。 前記のオキサゾリジンの製造は“ジヤーナル・
オブ・オルガーニツク・ケミストリー”（J.org.
Chemistry）、25巻、1929〜1937頁（1960年）も
しくは“リービツヒス・アナーレン”（Liebig´s
Ann.）、614巻、149〜158頁（1958年）により行
なう。式：R1−CO−Ｃ（R2）H2〔式中R1は飽和
シクロアルキル基である〕の出発物質は、例えば
相応して不飽和の化合物〔“J.org.Chem.”、15巻、
1147頁（1950年）により製造可能〕を低級アルコ
ール中の金属性水素添加触媒（Pd）の存在で20
〜100℃で接触的に水素添加することにより得ら
れる。 例えば、式：R1−Ｘ−Ｃ（R2）Ｈ−CH2−NRa
Rbの出発物質は、式：R1−CO−Ｃ（R2）H2のケ
トンをホルムアルデヒドの存在でジメチルアミン
ヒドロクロリドとマンニツヒ反応させることによ
り得られる。例えば、式：R1−Ｘ−Ｃ（R2）＝
CH2の出発物質は式：R1−CO−Ｃ（R2）Ｈ−
CH2−NRaRbのケトンからアミン部分を脱離す
る（例えば水蒸気蒸留により）か又は式：R1−
CO−CH（R2）−CH2Clの相応する脂環式β−ク
ロル−エチルケトンから熱的にHCl−離脱するこ
とにより得られる。R1中に存在する二重結合及
び／又はCO−基のＸは場合により常法で還元す
ることができる（CO基をCH（OH）基へ）。 方法(b)について この方法は、芳香族炭化水素（ベンゼン、トル
エン、キシレン）、脂肪族アルコール（エタノー
ル、プロパノール、ブタノール）、低級脂肪族酸
アミド（ジメチルホルムアミド）、テトラメチル
尿素、ジメチルスルホキシド、脂環式及び環式飽
和エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン）の
ような溶剤又は懸濁剤中で温度20〜200℃、特に
50〜140℃で実施すると有利である。その際に、
例えばＺがハロゲン原子及びＷがアミノ基（もし
くは逆の場合）を含有する場合、酸受容体（炭酸
カリ、ソーダ、アルカリアルコレート、アルカリ
アミド、アルカリ炭酸塩、第三アミン）の存在で
作業するのが望ましい。例えば、ハロゲン原子と
して塩素、臭素及び沃素が該当する。酸受容体と
して過剰のアミンを使用することもできる。 Ｚがアミノメチル基でかつＷが１−オキソ−エ
チル基を表わすかもしくはＺがホルミル基でかつ
Ｗが１−アミノ−エチル基を表わす場合、この方
法を水素の存在で実施する。この場合、触媒とし
て常用の水素添加触媒、殊にラニ−ニツケル、白
金、パラジウムのような金属水素添加触媒が該当
する。しかし水素化硼素アルカリ（NaBH4）を
使用することもできる。 水素添加縮合と同時にベンジル保護基又は他の
水素添加により脱離可能な保護基を除去する場
合、有利にはパラジウム触媒を使用することがで
きる。 アミノ基の水素原子がベンジル保護基により保
護されているアミン出発化合物（アミノメチル基
又は１−アミノ−エチル基の代りにＺもしくはＷ
は例えばベンジルアミノメチル基又は１−ベンジ
ルアミノ−エチル基を表わす）を使用するとしば
しば有利である。この場合にはパラジウム触媒を
使用すると有利である（パラジウム活性炭、パラ
ジウム／硫酸バリウム、パラジウム／酸化アルミ
ニウム）。 例えば、式：R1−Ｘ−Ｃ（R2）Ｈ−CH2−Hal
（Halはハロゲン原子）の出発物質は、不飽和化
合物R1−Ｘ−Ｃ（R2）＝CH2にハロゲン化水素を
常法により付加するか又はR1Hの化合物をフリ
ーデルクラフツ触媒の存在でβ−クロル−プロピ
オニルクロリドと反応させるか或いはエチレンも
しくはCH（R2）＝CH2を化合物R1COClによりフ
リーデルクラフツ条件下にアシル化しかつ次いで
場合によりケト基を還元することにより得られ
る。 場合により、存在する二重結合もしくはCO−
基のＸを常法で還元することができる。 例えば、式：R1−Ｘ−Ｃ（R2）Ｈ−CHOの出
発物質は、グリニヤール化合物又は化合物R1H
のアルカリ誘導体と化合物Hal−Ｃ（R2）Ｈ−CH
（OC2H5）2とを西ドイツ国特許第1212542号明細書
に記載の方法と同様にして反応させることにより
得られる。 例えば、式：R1−Ｘ−Ｃ（R2）Ｈ−CH2−NH2
の出発物質は、相応するハロゲン化合物とフタル
イミドカリウムとを溶剤（トルエン、キシレン）
中沸騰温度で反応させ、次にフタルイミド基を溶
剤又は懸濁剤（氷酢酸／H2O、アルコール／
H2O）中の鉱酸（25％−HCl）により80〜200℃
で脱離することにより得られる。 方法(c)について この方法は溶剤又は懸濁剤中、温度０〜150℃
で実施する。例えば、溶剤としては低級脂肪族エ
ーテル（ジイソブチルエーテル）、テトラヒドロ
フラン、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、
キシレン）のようなグリニヤール反応に常用の薬
剤が該当する。 式の出発物質は、例えば化合物R1Hal（Hal
は塩素、臭素又は沃素）とマグネシウム又はリチ
ウムから常法のグリニヤール反応により得られ
る。 式の出発物質は、例えば式： の化合物を式： Ａ−Ｃ（R2）＝CH2 の不飽和化合物と、溶剤を使つて又は使わずに温
度20〜100℃で反応させることにより得られる
（Ａは殊に−CN又はカルボアルコキシ）。例え
ば、溶剤としては低級アルコール、エーテル、ジ
オキサン、ベンゼンが該当する。けん化又は通常
のハロゲン化剤との反応によりこれから、Ａがカ
ルボキシ基又はハロゲンカルボニル基であるよう
な出発物質が得られる。 方法条件及び出発物質に応じて、式の最終生
成物が遊離形で又はその塩の形で得られる。最終
物質の塩は常法で、例えばアルカリ又はイオン交
換体を用いて再び塩基に変換することができる。
この場合には、有機又は無機の酸、殊に治療上使
用し得る塩の形成に好適であるようなものとの反
応により塩が得られる。そのような酸としては、
例えば次のものが挙げられる：ハロゲン化水素
酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、脂肪族−、
脂環式−、芳香族又はヘテロ環式系の有機モノ
−、ジ−又はトリカルボン酸並びにスルホン酸。
これらの例は次の通りである：蟻酸、酢酸、プロ
ピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレ
イン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸又はベ
ンズブドウ酸；フエニル酢酸、安息香酸、ｐ−ア
ミノ−安息香酸、アントラニル酸、ｐ−ヒドロキ
シ−安息香酸、サリチル酸、又はｐ−アミノ−サ
リチル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エ
チレンスルホン酸；ハロゲンベンゼンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、ナフタリンスルホン酸
又はスルフアニル酸、或いは８−クロル−テオフ
イリン。 不斉炭素原子を含有しかつ一般にラセミ体とし
て生じる化合物を公知方法で例えば光学活性酸を
もちいて光学活性異性体に分割することができ
る。しかし、初めから光学活性の又はジアステレ
オマーの出発物質を使用することもでき、その際
に最終生成物として相応する純粋な光学活性形も
しくはジアステレオマー配置が得られる。例えば
ノルエフエドリン−及びプソイドノルエフエドリ
ン−配置の化合物が該当する。製造した化合物中
に２個以上の不斉炭素原子が存在しているのでジ
アステレオマーラセミ体も生成し得る。分割は常
法で、例えば再結晶により可能である。 本発明による製薬的組成物もしくは医薬は作用
物質として本発明による化合物１種以上を場合に
より他の薬理的に又は製薬的に有効な物質との混
合物で含有する。医薬の製造は公知方法で行な
い、その際に公知のかつ常用の製薬的助剤並びに
他の常用の賦形剤及び稀釈剤を使用することがで
きる。例えば、このような賦形剤及び助剤として
は、次の文献で製剤、化粧品及び類縁分野の助剤
として推奨され或いは記載されている物質が該当
する：“ウルマンズ・エンチクロペデイ・デア・
テヒニツシエン・ヒエミー”（Ullmans
Encyklopa¨die der technischen Chemie）、４
巻、１〜39頁（1953年）；“ジヤーナル・オブ・フ
アーマシユテイカル・サイエンシズ”（Journal
of Pharmaceutical Sciences）、52巻、918頁以
下（1963年）、H.v.チエシユーリンデンバルト
（H.v.Czetsch−Lindenwald）著、“ヒルフスシユ
トツフエ・フユア・フアルマツイ・ウント・アン
グレンツエンデ・ゲビーテ”（Hilfsstoffe fu¨r
Pharmazie und angrenzende Gebiete）；“フア
ルマツオイテイツシエ・インドストリー”
（Pharm.Ind.）、第２号、72頁以下（1961年）；
Dr.H.P.フイードラー（Fiedler）著、“レキシコ
ン・デア・ヒルフスシユトツフエ・フユア・フア
ルマツイ、コスメテイツク・ウント・アングレン
ツエンデ・ゲビーテ”（Lexikon der Hilfsstoffe
fu¨r Pharmazie、Kosmetik und angrenzende
Gebiete）、カントール（Cantor）KG、ヴユルテ
ンベルク（Wu¨rtt.）のアウレンドルフ
（Aulendorf）在、（1971年）。 これらの例は次のものである：ゼラチン、シヨ
糖又は乳糖のような天然糖類、レシチン、ペクチ
ン、殿粉（例えばトウモロコシ殿粉）、アルギン
酸、メチルセルロース、タルク、石松子、珪酸
（例えばコロイド状）、セルロース、セルロース誘
導体（例えばセルロースヒドロキシ基が部分的に
低級飽和脂肪族アルコール及び／又は低級飽和脂
肪族オキシアルコールでエーテル化されているセ
ルロースエーテル、例えばメチルオキシプロピル
セルロース）、ステアレート、Ｃ−原子12〜22個
を有する脂肪酸、特に飽和脂肪酸のマグネシウム
−及びカルシウム塩（例えばステアリン酸塩）、
浮化剤、油脂、特に植物性のもの（例えば落花生
油、ヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、ト
ウモロコシ油、小麦胚芽油、ヒマワリ油、鱈肝
油、飽和脂肪酸C12H24O2〜C18H36O2のモノ−、
ジ−及びトリグリセリド並びにそれらの混合物）、
製薬的に認容の１価又は多価アルコール及びポリ
グリコール、例えばポリエチレングリコール、並
びにそれらの誘導体、脂肪族の飽和又は不飽和の
脂肪酸（Ｃ−原子２〜22個、特に10〜18個）と１
価の脂肪族アルコール（Ｃ−原子１〜20個）又は
場合によりエーテル化されていてもよいグリコー
ル、グリセリン、ジエチレングリコール、ペンタ
エリスリツト、ソルビツト、マンニツト等のよう
な多価アルコールとのエステル、ベンジルベンゾ
エート、ジオキソラン、グリセリンホルマール、
テトラヒドロフルフリルアルコール、C1〜C12−
アルコールとのポリグリコールエーテル、ジメチ
ルアセタミド、ラクトアミド、ラクテート、エチ
ルカーボネート、シリコン（特に中級粘度のジメ
チルポリシロキサン）、炭酸マグネシウム等。 例えば、溶液を生成するに当り、水又は薬理的
に認容な有機溶剤、例えばエタノール、１，２−
プロピレングリコール、ポリグリコール及びその
誘導体、ジメチルスルホキシド、脂肪アルコー
ル、トリグリセリド、グリセリンの部分エステ
ル、パラフイン等が該当する。 調剤を製造する際には、周知のかつ一般的な溶
解助剤、もしくは乳化剤を使用することができ
る。例えば、溶解助剤及び乳化剤としては次のも
のが該当する：ポリビニルピロリドン、ソルビタ
ントリオレエートのようなソルビタン脂肪酸エス
テル、レシチン、アカシア、トラガント、ポリオ
キシエチル化ソルビタンモノオレエート、ポリオ
キシエチル化脂肪、ポリオキシエチル化オレオト
リグリセリド、リノール化オレオトリグリセリ
ド、脂肪アルコール、アルキルフエノール又は脂
肪酸のポリエチレンオキシド縮合生成物。この場
合、ポリオキシエチル化は、該当する物質が、一
般に重合度が２〜40、特に10〜20であるポリオキ
シエチレン鎖を含有することを表わす。例えば、
そのようなポリオキシエチル化物質はヒドロキシ
ル基含有化合物（例えばモノ−又はジグリセリド
もしくは例えば油酸残基を含有するような不飽和
化合物）をエチレンオキシドと反応させることに
より得られる（例えばグリセリド１モルに対しエ
チレンオキシド40モル）。オレオトリグリセリド
の例は、オリーブ油、落花生油、ヒマシ油、ゴマ
油、綿実油、トウモロコシ油である〔Dr.H.P.
Fiedler著、“Lexikon der Hilfsstoffe fu¨r
Pharmazie、Kosmetik und angrenzende
Gebiete”、191〜195頁（1971年）参照〕。 更に、保存剤、安定化剤、緩衝剤、例えばリン
酸水素カルシウム、コロイド状水酸化アルミニウ
ム、矯味剤、酸化防止剤及び錯化剤（例えばエチ
レンジアミノテトラ酢酸）等の添加が可能であ
る。場合により、作用物質分子の安定化のために
生理学的に認容な酸又は緩衝剤によつてPH範囲約
３〜７に調節する。一般に、できる限り中性の乃
至弱酸性（PH５まで）のPH値が優れている。 例えば、酸化防止剤としては、メタ重亜硫酸ナ
トリウム、アスコルビン酸、没食子酸、没食子酸
アルキルエステル、ブチルヒドロキシアニソー
ル、ノルジヒドログアヤレツト酸、トコフエロー
ル並びにトコフエロール＋共力剤（重金属を錯体
形成により結合する物質、例えばレシチン、アス
コルビン酸、リン酸）を使用する。共力剤の添加
はトコフエロールの抗酸素作用を著しく高める。 例えば、保存剤としては、ソルビン酸、ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸エステル（例えば低級アルキル
エステル）、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ト
リクロルイソブチルアルコール、フエノール、ク
レゾール、塩化ベンゼトニウム及びホルマリン誘
導体が該当する。 本発明による化合物の薬理学的かつガーレン式
処理は通常の標準法で行なう。例えば、作用物質
及び助剤もしくは賦形剤を撹拌又はホモゲナイズ
する（例えばコロイドミル、ボールミルにより）
ことにより十分に混合し、その際に一般に温度20
〜80℃、殊に20〜50℃で作業する。 作用物質もしくは医薬の投与は皮膚、粘膜又は
体内に、例えば経口、腸、肺、直腸、鼻、腟、
舌、静脈内、動脈内、心臓内、筋肉内、腹膜内、
皮内、皮下に行なうことができる。 特に、他の医薬の添加も可能であり或いは有利
である。 本発明による化合物は麻酔処置したイヌで強力
で持続性の末梢血管の拡張〔電磁血流計で測定；
例えばA.Kolin及びR.T.Kado、“Proc.Natl.
Akad.Sc.”、45巻、1312頁（1959年）又はBest−
Taylor、“The Physiological Basis of
Medical Practice”、第８版、702頁以下、（1966
年）、Baltimore〕を、それと同時に起る心機能
の上昇（心臓時間容量（Herzzeitvolumen）で測
定）と共に呈する。心臓時間容量は、H.スラー
マ（Slama）及びJ.ピーパー（Piiper）共著、
“クライスラウフフオルシユンク
（Kreislaufforschung）”、53巻、322頁（1964年）
による低温稀釈法（Ka¨lteverdu¨nnungsmethode）
により測定した。 例えば、前記の実験法の場合、十二指腸内で用
量1.5mg／イヌの体重で大腿動脈中の40％の血液
循環の増加が得られた（180分間以上にわたる平
均）。 この血管拡張作用は周知の医薬シンナリジンの
作用と比較することができる。 例えば、前記の動物実験において最少の、血流
力学的に有効な用量は0.3mg／Kg（経口的）、0.03
mg／Kg（静脈内）である。 例えば、血管拡張作用（前記のような動物実
験）の一般的な用量範囲としては次のものが該当
する： 経口的に１〜20mg／Kg、特に３〜10mg／Kg又は 静脈内に0.1〜５mg／Kg、特に0.3〜３mg／Kg。 本発明による化合物の適用症は次のものが該当
する： 末梢血液循環障害、脳血液循環障害、急性グリ
コシド不応性機能不全、糖尿血管症、不肢無痛潰
瘍、機能性血液循環障害、切迫流産の陣痛阻止。 一般に、製薬的調剤は本発明による活性成分１
〜50mgを含有する。 例えば、投与は錠剤、カプセル剤、丸剤、糖衣
剤、坐剤、軟膏、ゼリー剤、クリーム剤、粉末
剤、微粉剤、アエロゾルの形状又は液状形で行な
うことができる。 例えば、液状の投与形としては次のものが該当
する：油性又はアルコール性もしくは水性の溶液
並びに懸濁液及びエマルジヨン。優れている適用
形は、活性物質５〜50mgを含有する錠剤又は活性
物質0.1〜10％を含有する溶液である。 例えば、本発明による活性成分の一回量（用量
は各々遊離塩基に対するものである）は次の通り
である： (a) 経口薬剤形では５〜100mg、 (b) 腸管外薬剤形（例えば静脈内、筋肉内）では
0.5〜20mg。 例えば、有効作用物質10〜20mgを含む錠剤１
〜３錠を毎日３回或いは静脈内注射では作用物
質５〜15mgを含む内容量２〜10mlのアンプルを
毎日１〜５回が推奨される。経口投与する場合
には、例えば最少一日量10mgであり、経口投与
する場合に最高一日量は300mgを上まわるべき
ではない。 イヌ及びネコを治療する場合、一般に経口一
回量は約0.3〜５mg／Kg（体重）であり、腸管
外用量は約0.1〜10mg／Kg（体重）である。 ウマ及びウシの治療の際には、一般に経口一
回量は約0.3〜５mg／Kg（体重）であり、腸管
外一回量は約0.1〜10mg／Kg（体重）である。 マウスに対する本発明による化合物の急性毒
性〔LD50mg／Kgで表わす；Miller及びTainter
共著、“Proc.Soc.Exper.Biol.a.Med.”、57巻、
261頁（1944年）の方法により〕は例えば経口
投与の場合には250〜600mg／Kgである。 該医薬は、人間医学、獣医学並びに農業に単
独で又は他の薬理的に活性な物質との混合物で
使用することができる。 次の実施例では収率はその都度使用したノルエ
フエドリンもしくはヒドロキシノルエフエドリン
に関する。例えば、左旋性ノルエフエドリン出発
化合物の代りに相応する右旋性形もしくはラセミ
体を使用する場合に、相応するｄ−異性体もしく
はラセミ体が得られる。 時々、方法生成物を単離するために、たいてい
の場合ヒドロクロリドとして生じる直接的な反応
生成物を例えば稀アンモニアで処理することによ
り遊離塩基に変換しかつ場合によりそれを常法で
改めて塩に変換することは望ましい。 例 １ ｌ−〔３−ヒドロキシ−３−フエニル−プロピ
ル−(2)〕−〔３−（１−シクロヘキセン−１−イ
ル）−３−オキソ−プロピル〕−アミン １−アセチル−１−シクロヘキセン74.5ｇ
（0.6モル）、ｌ−ノルエフエドリンヒドロクロリ
ド93.8ｇ（0.5モル）及びパラホルムアルデヒド
11ｇをイソプロパノール400ml中に懸濁させかつ
９時間沸騰加熱する。更にパラホルムアルデヒド
10ｇを反応時間中に２ｇずつ添加する。冷却時に
晶出する生成物を吸引取しかつエタノール／水
から再結晶させる。収率48％、ヒドロクロリドの
融点：203〜204℃。 例１と同様にして表１の化合物（例２〜11）： が得られる（Ｖ及びR3は表１の第１欄に記載）。
【表】
【表】 ＮＥ＝ノルエフエドリン
例 14 ｌ−〔３−ヒドロキシ−３−フエニル−プロピ
ル−(2)〕−（３−シクロヘキシル−３−オキソ−
プロピル）−アミン （２−ジメチルアミノ−エチル）−シクロヘキ
シルケトン．HCl（１−アセチル−１−シクロヘ
キセンをホルムアルデヒドとジメチルアミンヒド
ロクロリドとマンニツヒ反応させ、次いで触媒と
してのPd／Ｃにより水素添加して製造）2.2ｇ
（0.01モル）とｌ−ノルエフエドリン1.5ｇ（0.01
モル）とをイソプロパノール20ml中で熱時に溶解
する。冷却の際に結晶する生成物を吸引過しか
つエタノールから再結晶させる。収率：24％、ヒ
ドロクロリドの融点219〜221℃。 例 15 ｌ−〔３−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
エニル）−プロピル−(2)〕−（３−シクロヘキシ
ル−３−オキソ−プロピル）−アミン （２−ジメチルアミノ−エチル）−シクロヘキ
シルケトンHCl2.0ｇ（0.009モル）とｌ−ｐ−ヒ
ドロキシ−ノルエフエドリン1.6ｇ（0.009モル）
とをイソプロパノール20ml中で熱時に溶解する。
冷却する際に晶出する生成物を吸引取しかつイ
ソプロパノールから再結晶させる。収率：24％、
ヒドロクロリドの融点212〜214℃ 例 16 ｌ−〔３−ヒドロキシ−３−フエニル−プロピ
ル−(2)〕−（３−シクロヘキシル−３−オキソ−
プロピル）−アミン シクロヘキシル−ビニルケトン（シクロヘキシ
ル−β−クロルエチルケトンの蒸留の間、HCl−
脱離することにより得られる）13.8ｇ（0.1モル）
及びｌ−ノルエフエドリン15.1ｇ（0.1モル）を
イソプロパノール50ml中に溶かす。一晩放置する
際に、所望の化合物が遊離塩基として晶出する。
ヒドロクロリドの製造は常法でイソプロパノール
性塩酸を用いて行なう。ヒドロクロリドの融点
219〜221℃。 例 17 ｌ−〔３−ヒドロキシ−３−フエニル−プロピ
ル−(2)〕−（３−シクロヘキシル−３−オキソ−
プロピル）−アミン 無水１，２−ジクロルエタン500ml中のシクロ
ヘキサンカルボン酸クロリド200ｇ（1.36モル）
の溶液から、−５℃でAlCl3182ｇ（1.36モル）を
少量ずつ添加し、次いで水500mlで室温で加水分
解し、かつNa2SO4で乾燥した有機相を真空中で
濃縮する（米国特許第2792406号明細書）ことに
より得られた油状シクロヘキシル−β−クロルエ
チル−ケトンをジオキサン1000ml中のｌ−ノルエ
フエドリン164ｇ（1.09モル）の溶液に加える。
所望の生成物は一晩で晶出し、それを吸引取し
かつエタノール／水１：１から再結晶させる。収
率：67％（シクロヘキサンカルボン酸クロリドに
対して）、ヒドロクロリドの融点219〜221℃。 例 18 ｌ−エリトロ−〔３−ヒドロキシ−３−（３−ヒ
ドロキシフエニル）−プロピル−(2)〕−（３−シ
クロヘキシル−３−オキソ−プロピル）−アミ
ン アセトニトリル30ml中に溶解したシクロヘキシ
ル−β−クロルエチル−ケトン10ｇ（0.057モル）
をアセトニトリル150ml中のｌ−エリトロ−ｍ−
ヒドロキシ−ノルエフエドリン−ヒドロゲンタル
トレート18ｇ（0.057モル）及びトリエチルアミ
ン23.8mlの混合物に滴加する。１時間還流下に加
熱し、溶剤を留去しかつ残渣に熱水50mlを加え
る。メチルイソブチルケトンで３回振出した後、
硫酸ナトリウムで乾燥した後で造塩のためにメチ
ルイソブチルケトン20ml中に溶解した理論的に必
要な量のシユウ酸を加える。冷却の際に晶出する
オキサレートをイソプロパノールからの再結晶に
より精製する。収率：22％、オキサレートの融点
174〜175℃ 例 19 ｌ−トレオ−〔３−ヒドロキシ−３−フエニル
−プロピル−(2)〕−（３−シクロヘキシル−３−
オキソ−プロピル）−アミン ｌ−ψ−ノルエフエドリン8.6ｇ（0.057モル）
と炭酸カリウム15.8ｇとをキシレン150ml中で撹
拌下に100℃に加熱しかつキシレン30ml中のシク
ロヘキシル−β−（クロルエチル）−ケトン10ｇの
溶液を加える。滴加の終結後、更に１時間還流下
に加熱しかつ溶液を熱時に過する。冷却時に晶
出する塩基をメチルエチルケトン中に溶解しかつ
5N−イソプロパノール性塩酸10mlを加える。得
られたヒドロクロリドをイソプロパノールから再
結晶させる。収率：48％、ヒドロクロリドの融点
172〜173℃ 例 20 ｌ−〔３−ヒドロキシ−３−フエニル−プロピ
ル−(2)〕−（３−シクロヘキシル−３−オキソ−
プロピル）−アミン マグネシウム6.1ｇ（0.25モル）とシクロヘキ
シルブロミド48ｇ（0.295モル）とか生成したシ
クロヘキシマグネシウムブロミド−エーテル溶液
中にテトラヒドロフラン150ml中のｌ−２−ノル
エフエドリノプロピオン酸エチルエステル25.2ｇ
（0.1モル）の溶液を５〜10℃で滴加する。還流下
に４時間加熱した後、反応混合物を氷／食塩（氷
300ｇ、H2O100ｇ、NH4Cl100ｇ）上に注ぎかつ
有機相を分離する。水相を数回エーテルで抽出
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空
中で留去しかつ8N−イソプロパノール性HClで
ヒドロクロリドを製造する。これをエタノール／
水（１：１）から２回再結晶させる。収率：６
％、ヒドロクロリドの融点219〜221℃。 例 21 ｌ−〔３−ヒドロキシ−３−フエニル−プロピ
ル−(2)〕−（３−シクロヘキシル−３−オキソ−
プロピル）−アミン ｌ−〔３−ヒドロキシ−３−フエニル−プロピ
ル−(2)〕−〔３−（１−シクロヘキセン−１−イル）
−３−オキソ−プロピル〕−アミン．HCl25ｇを
メタノール／水（２：１）250ml中に溶解し、
Pd／C2.5ｇ（10％）を加えかつ50℃及び５バー
ルで水素の吸収が終結するまで水素添加する。そ
の後、触媒を別し、溶剤を真空中で留去しかつ
生成物をエタノールから再結晶させる。収率：85
％、ヒドロクロリドの融点219〜221℃。 他の還元工程の実施例を表２に記載する。
【表】 例 35 （遊離塩基の生成） ｌ−〔３−ヒドロキシ−３−フエニル−プロピ
ル−(2)〕−（３−アダマンチル−３−オキソ−プロ
ピル）−アミン．ヒドロクロリド３ｇを稀アンモ
ニア中に懸濁させる。この懸濁液を数回クロロホ
ルムで振出する。乾燥しかつ真空中で溶剤を除去
した後、残渣をイソプロパノールから再結晶させ
る。収率：82％、融点119〜121℃ 例 36 （錠剤） 錠剤10万個のバツチには次のものが必要であ
る： １ 例12による化合物 5.00Kg ２ ステアリン酸マグネシウム 0.05Kg ３ ラクトース 6.20Kg ４ 微晶セルロース 6.70Kg ５ トウモロコシ殿粉 1.00Kg ６ ホルマリンカゼイン 1.00Kg７ 高分散性珪酸 0.05Kg 錠剤核の重量 20.00Kg 錠剤の製造： １ 微晶セルロース3.5Kgを脱鉱物水0.4で加湿
する。 ２ 加湿した微晶セルロースを適当なミキサー中
で物質２、５、６及び７と５分間混合する（＝
混合物１）。 ３ 引続いて、混合物１並びに物質１、３及び残
りの微晶セルロースを篩分け（篩、メツシユの
大きさ0.8〜１mm）かつ適当なミキサー中で均
質に混合する（＝混合物２＝圧縮物質） ４ 圧縮物質の相対湿度は範囲40〜45％である。 ５ 次に、圧縮物質を回転式打錠機上で次の特性
を有するアーチ型錠剤に圧縮成形する： 重量：200mg 直径：８mm アーチ半径：８mm 硬度：５〜７Kg（モンサント硬度計） 冷水中の崩壊時間：最高５分間 例 37 （注射液） 注射液100のバツチには次のものが必要であ
る： １ 例12による化合物 0.90Kg ２ 96％−エタノール 10.00Kg ３ １，２−プロピレングリコール 25.00Kg ４ 注射用水 全量100。 注射液の製造： ２、３及び注射用水60からの混合物を撹拌下
に水浴上で溶液にする。溶液を20℃に冷却後、PH
値を測定しかつ場合により1N−HClの添加によ
り２±0.2に調節する。その後、この溶液を注射
用水によつて全容量100にする（作用物質溶
液）。この作用物質溶液を殺菌過し、無色のガ
ラスアンプル１個当り２mlを充填し、その後20℃
で120分間滅菌する。 アンプル１本＝注射液２mlは作用物質18mgを含有
する。 本発明による化合物は末梢の血液循環を促進す
る。例えば、この促進の尺度は末梢抵抗の低下で
ある。これは、心臓時間容量及び平均動脈血圧に
ついてその都度同時に測定した数値から、これに
ついて常用の式により計算する。 方 法 動物をα−グルコクロラロースで麻酔処理し、
麻酔は連続的な持続注入により一定に保持する。
動物１匹で３種又は４種の物質もしくは用量で交
互の順序で試験する。 動脈血圧（Pm） 血管カテーテルを介して器材電気的圧力変換器
（Statham Elemente）に送り、高速記録計
（Hellige）により連続的に記録する。 心臓時間容量（CO） 低温稀釈法〔G.Fegler著、“Quart.J.exper.
Physiol.”、38／39巻、153頁（1953／54年）〕に
よりプログラム制御された計算機〔Slama及びそ
の他共著、“Kreislaufforsch.”、53巻、322頁
（1964年）〕の適用下に測定しかつ器材のデジタル
表示により記録する。 次表に末梢血管抵抗の最大変化を開始値の％で
表わす。
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中Ｘは基CO又はCH（OH）であり、R2
    は水素又はC1〜C6−アルキル基であり、R3は水
    素又はヒドロキシ基でありかつR1はアダマンチ
    ル基であるか又は飽和か又は１個所で不飽和の
    C3〜C16−シクロアルキル基を表わし、この際に
    C3〜C16−シクロアルキル基はC1〜C4−アルキル
    基か又はハロゲン原子により置換されていてもよ
    い］の新規脂環式ケトアミン又はその塩。 ２ 式： ［式中Ｘは基CO又はCH（OH）であり、R2
    は水素又はC1〜C6−アルキル基であり、R3は水
    素又はヒドロキシ基でありかつR1はアダマンチ
    ル基であるか又は飽和か又は１個所で不飽和の
    C3〜C16−シクロアルキル基を表わし、この際に
    C3〜C16−シクロアルキル基はC1〜C4−アルキル
    基か又はハロゲン原子により置換されていてもよ
    い］の化合物又はその塩を製造するに当たり、一
    般式： ［式中R3は前記のものを表わす］のアミンを一
    般式： ［式中Ｘ、R1及びR2は前記のものを表わしかつ
    Ｅはメチレン基であるか又は水素原子と基−CH2
    −NRaRbであり、その際にRa及びRbは閉環され
    ていてもよい低分子アルキル基であり、もしくは
    ＥはＸがCO−基でありかつホルムアルデヒド又
    はホルムアルデヒド供給物質の存在で作業する場
    合には水素原子２個を表わしてもよい］の化合物
    と反応させ、かつ前記方法により得られた、R1
    が二重結合を有し及び／又はＸがCO基を表わ
    す式の化合物において、場合によりこの二重結
    合及び／又はこのCO基を還元し、かつ得られ
    た化合物を塩に変換してもよいことを特徴とする
    新規脂環式ケトアミンの製法。 ３ 式： ［式中Ｘは基CO又はCH（OH）であり、R2
    は水素又はC1〜C6−アルキル基であり、R3は水
    素又はヒドロキシ基でありかつR1はアダマンチ
    ル基であるか又は飽和か又は１個所で不飽和の
    C3〜C16−シクロアルキル基を表わし、この際に
    C3〜C16−シクロアルキル基はC1〜C4−アルキル
    基か又はハロゲン原子により置換されていてもよ
    い］の化合物又はその塩を製造するに当たり、一
    般式： ［式中R1、R2及びＸは前記のものを表わしかつ
    Ｚはハロゲンメチル基、アミノメチル基又はホル
    ミル基である］の化合物を一般式： ［式中R3は前記のものを表わしかつＷは１−ハ
    ロゲンエチル基、１−アミノ−エチル基又は１−
    オキソ−エチル基であるかもしくはヒドロキシ基
    と一緒にエポキシド環も形成する］の化合物と反
    応させ、その際にＺ及びＷはその都度相互に異な
    つておりかつオキソ基が存在する場合には水素の
    存在で作業し、この場合には出発化合物におい
    て二級ヒドロキシ基はオキソ基として存在してい
    てもよく、かつ前記方法により得られた、R1が
    二重結合を有し及び／又はＸがCO基を表わす
    式の化合物において、場合によりこの二重結合
    及び／又はこのCO基を還元し、かつ得られた
    化合物を塩に変換してもよいことを特徴とする新
    規脂環式ケトアミンの製法。 ４ 式： ［式中Ｘは基CO又はCH（OH）であり、R2
    は水素又はC1〜C6−アルキル基であり、R3は水
    素又はヒドロキシ基でありかつR1はアダマンチ
    ル基であるか又は飽和か又は１個所で不飽和の
    C3〜C16−シクロアルキル基を表わし、この際に
    C3〜C16−シクロアルキル基はC1〜C4−アルキル
    基か又はハロゲン原子により置換されていてもよ
    い］の化合物又はその塩を製造するに当たり、一
    般式： R1M （） ［式中R1は前記のものを表わしかつＭはリチウ
    ム、−MgCl、−MgBr又は−MgIを表わす］の化
    合物を一般式： ［式中R2及びR3は前記のものを表わしかつＡは
    カルボキシ基、C1〜C5−カルボアルコキシ基、
    ハロゲンカルボニル基又はシアノ基である］の化
    合物と反応させ、かつ前記方法により得られた、
    R1が二重結合を有し及び／又はＸがCO基を表
    わす式の化合物において、場合によりこの二重
    結合及び／又はこのCO基を還元し、かつ得ら
    れた化合物を塩に変換してもよいことを特徴とす
    る新規脂環式ケトアミンの製法。 ５ 作用物質として、式： ［式中Ｘは基CO又はCH（OH）であり、R2
    は水素又はC1〜C6−アルキル基であり、R3は水
    素又はヒドロキシ基でありかつR1はアダマンチ
    ル基であるか又は飽和か又は１個所で不飽和の
    C3〜C16−シクロアルキル基を表わし、この際に
    C3〜C16−シクロアルキル基はC1〜C4−アルキル
    基か又はハロゲン原子により置換されていてもよ
    い］の化合物又はその塩を、常用の薬理的賦形剤
    及び／又は希釈剤と一緒に含有させて成る末梢血
    管拡張剤。
JP5876179A 1978-05-17 1979-05-15 Novel alicyclic ketoamine*its manufacture and hypotensive*blood circulation improving and antiinflammatory medicine Granted JPS54151950A (en)

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