FI70205B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara l-(3-hydroxi-3-fenylpropyl-(2))-(3-oxo-propyl)aminer - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara l-(3-hydroxi-3-fenylpropyl-(2))-(3-oxo-propyl)aminer Download PDF

Info

Publication number
FI70205B
FI70205B FI791188A FI791188A FI70205B FI 70205 B FI70205 B FI 70205B FI 791188 A FI791188 A FI 791188A FI 791188 A FI791188 A FI 791188A FI 70205 B FI70205 B FI 70205B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
hydroxy
compound
formula
oxo
Prior art date
Application number
FI791188A
Other languages
English (en)
Other versions
FI70205C (fi
FI791188A (fi
Inventor
Juergen Engel
Axel Kleemann
Klaus Posselt
Fritz Storman
Klaus Thiemer
Original Assignee
Degussa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Degussa filed Critical Degussa
Publication of FI791188A publication Critical patent/FI791188A/fi
Publication of FI70205B publication Critical patent/FI70205B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI70205C publication Critical patent/FI70205C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C215/60—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/04—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C225/08—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C07C225/10—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings with doubly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms not being part of rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Description

1*^71 ΓΒ1 Μ1, KUULUTUSJULKAISU 7(Ί9 ns
Β (11^ UTLÄGGNINGSSKRIFT /UZUO
(45) r,. . χ - ’ -. . ·; -j *;;· 1 (51) Kv.ik.*/int.ci.4 C 07 C 97/10 g y q | FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 791188 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 11 .04.79 (H) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 11 .014.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 1 8 . 1 1.79
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.— 28.02.86
Patent- och registerstyrelsen V ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 17.05* 78 Englanti-England(GB) 20049/78 Toteennäytetty-Styrkt (71) Degussa Aktiengesel1schaft, Weissfrauenstrasse 9, 6000 Frankfurt 1. Saksan 1 iittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Jurgen Engel, Alzenau, Axel Kleemann, Hanau,
Klaus Posselt, Bonn, Fritz Stroman, Offenbach,
Klaus Thiemer, Hanau, Saksan 1iittotasava1ta-Förbundsrepubl iken Tyskland(DE) (7*0 Oy Koi ster Ab (54) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten /-/3~hydroksi-3" -fenyy1 i propyy1i- (2).7-/3-okso-propyyl L7ami i n ien valmi stami seksi -Förfarande för framstäI1 ning av nya terapeutiskt användbara /-/3“ -hydrox i-3~fenylpropyl -(217-/3 -oxo-propyL7aminer
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien i'-/3-hydroksi-3-f enyylipropyyli- (2Jf77.3-okso-pro-pyyli7amiinien valmistamiseksi, joilla on kaava I
" /f~~R3 R1-C-CH-CH2-NH-CH(CH3)-CH(OH)-r ^ ^ R2 jossa R2 on vety tai C^-Cg-alkyyliryhmä ja R^ on vety tai hydr-oksiryhmä ja R^ on adamantyyliryhmä tai tyydytetty tai kertaalleen tyydyttämätön C3"C16 -sykloalkyyliryhmä, jolloin tämä C2~C16~ sykloalkyyliryhmä myös voi olla substituoitu C^-C^-alkyyliryh-mällä tai halogeeniatomilla, sekä niiden suolojen valmistamiseksi.
2 70205 ϊ*2 on edullisesti C-^-C^-alkyyliryhmä, erityisesti metyyli- tai etyyliryhmä. Tyydytetty tai tyydyttämätön C^-C^g-syklo-alkyyliryhmä sisältää edullisesti 3-12 C-atomia, erityisesti 3-8 C-atomia. Jos tämä sykloalkyyliryhmä on substituoitu, tällöin on kysymyksessä edullisesti yksi tai kaksi saunaa tai eri substituenttia, kuten metyyli, etyyli, kloori, bromi ja/tai fluori.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat farmakodynaamisesti vaikuttavia ja saavat aikaan esimerkiksi verenpaineen alenemisen sekä parannuksen aivo- tai ääreisverenkiertoon. Lisäksi niillä on tulehdusta vastustava vaikutus ja niiden imeytyminen on erittäin hyvä. Esimerkiksi pohjukaissuolen sisäisesti annettuina (nukutetulle koiralle) saavutetaan jo 15 minuutin kuluttua biologisen vaikutuksen maksimi (esimerkiksi parannettaessa reisi-verenkiertoa) . Erinomainen imeytyminen ilmenee myös siten, että esiintyvät biologiset vaikutukset (esimerkiksi reisivaltimon verenkierron lisääntyminen) ovat samoilla annoksilla sekä annettaessa pohjukaissuolen sisäisesti että myös laskimonsisäisesti lähes samat.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että
a) amiini, jolla on yleinen kaava II
ί/ V" H2N-CH(CH3)-CH(OH)-( 3
jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla yhdisteellä on yleinen kaava III
ν?-?=Ε III
o R2 jossa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja E on metyleeni-ryhmä tai vetyatomi yhdessä ryhmän -CH2_NRaRb kanssa, jolloin R& ja R^ ovat alempia alkyyliryhmiä, jotka myös voivat yhdessä N-atomin kanssa muodostaa heterosyklisen renkaan, tai E voi merkitä kahta vetyatomia, jolloin yhdisteet saatetaan reagoimaan li 3 70205 toistensa kanssa formaldehydin tai formaldehydiä tuottavan aineen läsnäollessa, tai
b) yhdiste, jolla on yleinen kaava IV
R-, -C-CH-Z IV
*· n » o R2
jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on halogeeni-metyyliryhmä, aminometyyliryhmä tai formyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava V
/7~%r^R3
W-CH(OH)- ( ') V
jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja W on 1-halogeenietyyli-ryhmä, 1-amino-etyyliryhmä tai 1-okso-etyyliryhmä tai yhdessä hydroksiryhmän kanssa muodostaa myös epoksidi-renkaan ja jolloin Z ja W ovat keskenään erilaiset, toisen sisältäessä aina amino-ryhman, ja reaktion tapahtuessa vedyn läsnäollessa, jos Z tai W sisältää oksoryhmän, jolloin viime mainitussa tapauksessa läh-töyhdisteessä V myös sekundaarinen hydroksiryhmä voi esiintyä oksoryhmänä, tai
c) saatetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava VI
VI
jossa R-^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on litium, -MgCl,
-MgBr tai -MgJ, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava VII
/^rR3
A-CH-CH2-NH-CH(CH3)-CH(OHW y VII
R2 jossa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja A on C1-C5~ alkoksikarbonyyliryhmä, halogeenikarbonyyliryhmä tai syaaniryh-mä, ja menetelmien a-c lähtöaineessa mahdollisesti oleva fenyyli- 4 70205 hydroksiryhmä mahdollisesti suojataan suojaryhmällä, ja esitettyjen menetelmien mukaisesti saaduissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa sisältää kaksoissidoksen, mahdollisesti tämä kaksoissidos pelkistetään, ja lähtöaineissa mahdollisesti olleet suojaryhmät lohkaistaan pois menetelmäreaktion aikana tai sen jälkeen, ja haluttaessa saadut yhdisteet muutetaan suoloiksi.
Esitetyissä valmistusmenetelmissä on usein tarkoituksenmukaista lähtöaineissa suojata fenyyli-hydroksyyliryhmä sinänsä tunnetuilla suojaryhmillä. Usein tällaiset suojaryhmät ovat tarpeen jo itse lähtöyhdisteiden valmistusta varten. Nämä suojaryhmät ovat helposti lohkaistavissa lopputuotteista. Kysymyksessä ovat joko helposti solvolyyttisesti lohkeavat asyyliryhmät tai hydraukses-sa lohkeavat ryhmät, kuten esimerkiksi bentsyyliryhmä. Solvolyyttisesti lohkaistavat suojaryhmät lohkaistaan esimerkiksi saippuoimalla laimennetuilla mineraalihapoilla liuottimessa tai sus-pendoimisaineessa (alemmissa alkoholeissa) lämpötiloissa väliltä 1Q-150°C. Kulloisenkin suojaryhmälajin mukaan tapahtuu kuitenkin lohkeamista myös jo menetelmäreaktion aikana. Näin käy esimerkiksi silloin, kun fenyyli-hydroksiryhmä on suojattu bent-syyliryhmällä tai karbobentsoksiryhmällä ja menetelmä käsittää hydrausvaiheen. Ellei suojaryhmä lohkea reaktion aikana, reaktiotuotteen yksinkertainen jälkikäsittely on tarpeen, jolloin suojaryhmän lohkaisu tapahtuu esimerkiksi edellä esitetyissä olosuhteissa.
Suojaryhminä tulevat kysymykseen esimerkiksi: bentsyyliryhmä, ^-fenyylietyyliryhmä, bentseenirenkaassa subsitituoidut bentsyyliryhmät, kuten esimerkiksi p-bromi- tai p-nitrobentsyy-liryhmät, karbobentsoksiryhmä, karbobentstioryhmä, trifluori-asetyyliryhmä, ftalyyttitähde, trityylitähde, p-tolueenisulfo-nyylitähde jne. mutta lisäksi ovat tässä sopivia myös yksinkertaiset asyyliryhmät, kuten esimerkiksi asetyyliryhmä, formyyli-ryhmä tai tert.-butyylikarboksiryhmä.
Ryhmän R^ kaksoissidoksen pelkistäminen suoritetaan yleensä katalyyttisestä hydraamalla.
Katalyytteinä tulevat kysymykseen esimerkiksi tavalliset 70205 hienojakoiset metallikatalyytit, kuten jalometallikatalyytit, esimerkiksi Raney-nikkeli, platina tai erityisesti palladium. Menetelmä voidaan toteuttaa normaaleissa lämpötiloissa tai korotetuissa lämpötiloissa. Edullisesti työskennellään lämpötila-alueella väliltä n. 40-200°C, mahdollisesti korotetussa paineessa (1-100, erityisesti 1-50 baaria). Jos fenyyli-hydroksyyliryh-mä sisältää bentsyyli-suojaryhmän niin tämä lohkeaa samanaikaisesti katalyyttisessä hydrauksessa, jos käytetään esimerkiksi palladium-katalyyttiä.
Ryhmän R^ kaksoissidoksen selektiivinen pelkistäminen on mahdollista esimerkiksi suojaavissa olosuhteissa hydraamalla jalometallikatalyyttien (Pd,Pt) tai Raney-nikkelin läsnäollessa.
Menetelmä a): Tämä menetelmä toteutetaan yleensä inertissä liuottimessa tai suspendoimisaineessa lämpötiloissa väliltä 5-250°C. Liuottimina tulevat kysymykseen esimerkiksi: alemmat alifaattiset alkoholit (etanoli, metanoli, isopropanoli, propanoli), tyydytetyt alisykliset ja sykliset eetterit (dioksaani, tetrahydrofuraani, dietyylieetteri), alemmat alifaattiset ketonit (asetoni), alemmat alifaattiset hiilivedyt tai halogeenihiilivedyt (kloroformi, 1,2-dikloorietaani), aromaattiset hiilivedyt (bentseeni, ksylee-ni, tolueeni), jääetikka, vesi tai näiden seokset. Jos lähtöaineena käytetään yhdistettä, jolla on kaava III, jossa E on ryhmä , työskennellään useimmiten esitetyn lämpötila-alueen alemmassa osassa (5-80°C), jolloin tässä liuottimina tulevat kysymykseen erityisesti alemmat alkoholit, eetterit, asetoni, dioksaani tai kloroformi. Käytettäessä yhdistettä III, jossa E on vety yhdessä ryhmän -CH0-NR R kanssa, työskennellään useim-miten korkeammalla lämpötila-alueella (80-250°C, erityisesti 80-150°C), jolloin liuottimena käytetään erityisesti vettä, alkoholi/vettä tai kaksifaasisysteemiä vesi/bentseeniä tai vesi/tolueenia.
Jos käytetään kaavan III lähtöainetta, jossa E tarkoittaa kahta vetyatomia, työskennellään erityisesti välillä 20-150°C.
Formaldehydiä tuottavina aineina tulevat kysymykseen esimerkiksi formaldehydidiasetaalit, joista happo-anionien 6 70205 läsnäollessa vapautuu formaldehydiä, kuten esimerkiksi polyform-aldehydiä, paraformaldehydiä, heksametyleenitetramiinia. Formaldehydin ja kaavan II amiinin asemesta voidaan myös käyttää näistä aineista etukäteen valmistettua oksatsolidiinia, jolla on kaava ... - CH2 .......- ° hn’ ! 7 V^r3 CH ---------- CH-^ \ ch3 tai tämän mineraalihappoadditiosuolaa (esimerkiksi hydrokloridia tai hydrobromidia), joka saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R^-CO-C(R3)Η3. Jos oksatsolidiini-johdannaista ei käytetä suolana, on tarkoituksenmukaista työskennellä laimennettujen mineraalihappojen (esimerkiksi 20-%:sen alkoholipitoisen kloorivetyhapon tai bromivetyhapon) läsnäollessa.
Edellä esitettyjen oksatsolidiinien valmistus tapahtuu julkaisujen J. Org. Chemistry 2d (1960)1929-1937 tai Liebigs Ann. 614 (1958) 149-158 mukaisesti. Kaavan R^-CO-C(R2) , jossa R^ on tyydytetty sykloalkyyliryhmä, lähtöaineita voidaan saada esimerkiksi vastaavasti tyydyttämättömistä yhdisteistä (valmistettavissa J. Org. Chem. 15 (1950) 1147 mukaisesti) katalyyttisesti hydraamalla metallisten hydrauskatalyyttien (Pd) läsnäollessa alemmissa alkoholeissa 20-100°C:ssa.
O
fl
Kaavan R-^-C-C (R3> Η-0Η2ΝΚαΚ^ mukaisia lähtöaineita saadaan esimerkiksi Mannich-reaktiolla ketoneista, joilla on kaava R^-CO-C(R^)H2/ dimetyyliamiinihydrokloridin kanssa formaldehy-
O
fl din läsnäollessa. Kaavan R^-C -CtRjl^Cl^ mukaisia lähtöaineita
O
I» saadaan esimerkiksi kaavan R-^-C-C (R2) H-CH2-NRaR^ mukaisista ketoneista lohkaisemalla amiini-osa (esimerkiksi vesihöyrytis-lauksella) tai termisellä HCl-lohkaisulla vastaavista syklo- il 7 70205 alifaattisista β-kloori-etyyliketoneista, joilla on kaava R-^-CO-CH (1*2) -CH2C1. R^:ssä oleva kaksoissidos voidaan sitten mahdollisesti tavalliseen tapaan pelkistää.
Menetelmä b): Tämä menetelmä toteutetaan tarkoituksenmukaisesti liuotti-messa tai suspendoimisaineessa, kuten aromaattisissa hiilivedyissä (bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä), alifaattisissa alkoholeissa (etanolissa, propanolissa, butanolissa), alemmissa alifaattisissa happoamideissa (dimetyyliformamidissa), tetramet-yylivirtsa-aineessa, dimetyylisulfoksidissa, alisyklisissä ja syklisissä tyydytetyissä eettereissä (dietyylieetterissä, diok-saanissa) lämpötiloissa väliltä 20-200°C, erityisesti väliltä 50-140°C. On suositeltavaa tällöin työskennellä happoakseptorin (kaliumkarbonaatin, soodan, alkalialkoholaattien, alkaliamidien, alkalikarbonaattien, tertiääristen amiinien) läsnäollessa, jos esimerkiksi Z sisältää halogeeniatomin ja W aminoryhmän (tai päinvastoin). Halogeeniatomeina tulevat kysymykseen esimerkiksi kloori, bromi ja jodi. Happoakseptorina voi toimia myös amiini-ylimäärä.
Menetelmä toteutetaan vedyn läsnäollessa, jos Z on amino-metyyliryhmä ja W on 1-okso-etyyliryhmä tai jos Z on formyyli-ryhmä ja W on 1-aminoetyyliryhmä. Katalyytteinä tulevat tällöin kysymykseen tavalliset hydrauskatalyytit, edullisesti metalliset hydrauskatalyytit, kuten Raney-nikkeli, platina, palladium. Voidaan kuitenkin käyttää myös alkaliboorihydridejä (NaBH^).
Jos samanaikaisesti hydraavan kondensoinnin kanssa on poistettava bentsyylisuojaryhmä tai joku muu hydrauksessa lohkeava suojaryhmä, on edullisesti käytettävä palladium-katalyyttejä.
Usein on edullista käyttää amiini-lähtöainetta, jossa aminoryhmän yksi vetyatomi on suojattu bentsyylisuojaryhmällä (aminometyyliryhmän tai 1-amino-etyyliryhmän asemesta tarkoittavat Z ja W silloin esimerkiksi bentsyyliaminometyyliryhmää tai 1-bentsyyliamino-etyyliryhmää. Tässä tapauksessa käytetään edullisesti palladiumkatalyyttejä (palladiumhiiltä, palladiumia bariumsulfaatilla, palladiumia aluminiumoksidilla).
Kaavan R.-C-C(R„)H-CH_-Hal (Hal=halogeeniatomi) lähtö- X II Δ Z.
o 70205 aineita saadaan esimerkiksi halogeenivedyn tavallisella liittä-
O
»I
misellä tyydyttämättömään yhdisteeseen R^-C-C (R2) =CH2 ta^ yhdisteen R^H tunnetulla reaktiolla β-kloori-propionyylikloridin kanssa Friedel-Krafts-katalyyttien läsnäollessa tai myös asyloi-malla etyleeniä tai CH(R2)=CH2 yhdisteellä R^COCl Friedel-Krafts-olosuhteissa. Läsnäoleva kaksoissidos voidaan sitten mahdollisesti tavalliseen tapaan pelkistää.
Kaavan R.-C-(R-,) H-CHO lähtöaineita voidaan saada esimer- o kiksi saattamalla Grignard-yhdiste tai yhdisteen R^H alkali-joh-dannainen reagoimaan yhdisteen Hal-C (R2) H-CH (OC^Hj.) 2 kanssa analogisesti DE-patenttijulkaisussa 1 212 542 esitetyn menetelmän mukaisesti .
Kaavan R^-C-C(R2)H-CH2~NH2 lähtöaineita saadaan esimer-O
kiksi vastaavista halogeeniyhdisteistä ja ftaali-imidikaliumista liuottimessa (tolueenissa, ksyleenissä) kiehumislämpötilassa ja senjälkeen lohkaisemalla ftaali-imido-ryhmä mineraalihapolla (2,5-%:sella HCl:llä) liuottimessa tai suspendoimisaineessa (jääetikka/H20; alkoholi/H20) 80-200°C:n lämpötilassa.
Menetelmä c): Tämä menetelmä toteutetaan liuottimessa tai suspendoimisaineessa lämpötiloissa väliltä 0-150°C. Liuottimina tulevat kysymykseen esimerkiksi Grignard-reaktiota varten tavalliset liuottimet, kuten esimerkiksi alemmat alifaattiset eetterit (di-iso-butyylieetteri), tetrahydrofuraani, aromaattiset hiilivedyt (bentseeni, tolueeni, ksyleeni).
Kaavan VI lähtöaineita voidaan saada esimerkiksi yhdisteistä R-^Hal (Hai = kloori, bromi tai jodi) ja magnesiumista tai litiumista tavallisella Grignard-reaktiolla.
Kaavan VII lähtöaineita saadaan esimerkiksi yhdisteiden, joilla on kaava ( VCH(OH)-CH(CH3)-NH2 9 70205 reaktiolla tyydyttämättömien yhdisteiden kanssa, joilla on kaava A-C(R2)=CH2 joko liuottimien kanssa tai ilman lämpötiloissa väliltä 20-100°C (A on edullisesti -CN tai alkoksikarbonyyli). Liuottimina tulevat kysymykseen esimerkiksi: alemmat alkoholit, eetterit, dioksaani, bentseeni. Saippuoimalla tai tavallisella reaktiolla halogenoi-misaineiden kanssa saadaan tästä sellaisia lähtöaineita, joissa A on karboksiryhmä tai halogeenikarbonyyliryhmä.
Kulloisistakin menetelmäolosuhteista ja lähtöaineista riippuen saadaan kaavan I loppuaineet vapaassa muodossa tai suo-lojensa muodossa. Loppuaineiden suolat voidaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi alkalilla tai ioninvaihtimilla muuttaa takaisin emäksiksi. Viimemainitut muutetaan sitten suoloiksi reaktiolla orgaanisten tai epäorgaanisten happojen, erityisesti sellaisten kanssa, jotka sopivat terapeuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistukseen. Tällaisina happoina mainittakoon esimerkiksi: halogeenivetyhapot, rikkihappo, fosforihapot, typpihappo, perkloorihappo, alifaattisen, alisyklisen, aromaattisen tai heterosyklisen ryhmän orgaaniset mono-, di- tai trikarboksyy-lihapot sekä sulfonihapot. Esimerkkejä näistä ovat muurahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, fumaari-, hydroksimaleiini-tai palorypälehappo; fenyylietikka-, bentsoe-, p-amino-bentsoe-, antraniili-, p-hydroksi-bentsoe-, salisyyli- tai p-amino-sali-syylihappo. Embonihappo, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, hyd-roksietaanisulfoni-, etyleenisulfonihappo; halogeenibentseeni-sulfoni-, tolueenisulfoni-, naftaliinisulfonihappo tai sulfa-niilihappo tai myös 8-kloori-teofylliini.
Ne yhdisteet, jotka sisältävä epäsymmetrisiä hiiliatomeja ja jotka yleensä saadaan rasemaatteina, voidaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi optisesti aktiivisen hapon avulla jakaa optisesti aktiiviksi isomeereiksi. On kuitenkin myös mahdollista alusta lähtien käyttää optisesti aktiivisia tai myös diasteromeerisiä lähtöaineita, jolloin sitten lopputuotteeksi saadaan vastaava puhdas optinen 10 702 0 5 aktiivinen muoto tai diastereomeerinen konfiguraatio. Kysymyksessä on esimerkiksi norefedriini- ja pseudonorefedriini-konfiguraation yhdisteitä. Myös diastereomeerisiä rasemaatteja voi esiintyä, koska valmistetuissa yhdisteissä on läsnä kaksi tai useampia epäsymmetrisiä hiiliatomeja. Erottaminen on mahdollista tavallista tietä, esimerkiksi uudelleen kiteyttämällä.
Vertailukokeet
Koe A: sydän-verisuoni-vaikutus
Metodiikka:
Nukutetun koiran sydänverenkiertoanalyvsi
Metodiikka valtimoverenpaineen, sydämen lyöntitiheyden, sydämen aikatilavuuden ja perifeeristen suonien kokonaisvastuksen määrittämiseksi .
Valtimoverenpaineen selvittämiseksi nukutetulle koiralle yhdistetään yhteen valtimoon letku, joka on liitetty elektroniseen ma-nometriin. Se muuttaa valtimosuonijärjestelmän painevaihtelut analogisiksi jännitevaihteluiksi, jotka rekisteröidään nopealla piirturilla. Elektronisella vaimennuksella saadaan painekäyrän ajallinen keskiarvo. Tämän arvon suurimmat prosentuaaliset muutokset annetun aineannostuk-sen vaikutuksesta on ilmoitettu alla olevassa taulukossa kohdassa Pm, jolloin Pm on keskimääräisen valtimoverenpaineen kulloinkin suurin muutos.
Sydämen lyöntitiheys selvitetään samoissa koeolosuhteissa, so. samalla eläimellä, piirturikäyrästä laskemalla yksittäisimpuls-sit minuutissa. Pulssitiheyden suurimmat prosentuaaliset muutokset on esitetty alla olevassa taulukossa kohdassa HR (Heart rate). Numerotiedot ovat keskiarvoja kolmesta kokeesta kulloinkin eri koiralla.
Sydämen aikatilavuus selvitetään kylmäohennusmenetelmän avulla. Indikaattoriksi injektoidaan jäähdytettyä keittosuolaliuosta katetrin läpi sydämen oikeaan eteiseen tai kammioon. Tämän oheneminen mitataan aortassa termistorianturilla. Mittausarvot arvioidaan kiinteästi ohjelmoidun laskimen avulla ja ilmaistaan suoraan litroina minuutissa.
(Metodi julkaisun Slama, H. ja Piiper, J: Kreislaufforschung 53 (1964) 322 mukaan).
Perifeerinen suonivastus (tai suoni-impedanssi) on suure, joka saadaan laskemalla seuraavan kaavan mukaan: li 70205
Pm TPR = — (analoginen Ohmin lain kanssa).
-5
Absoluuttiarvojen dimensio on dyn . sec . cm
Sydämen aikatilavuuteena kuvataan sydämen kokonaiskuljetus-määrä minuutissa. Lyöntitilavuus sitä vastoin on määrä, jonka sydän joka iskulla (so. supistumalla) purkaa. On olemassa laskennallinen suhde: CO = SV . HR, jossa TPR = perifeeristen suonien kokonaisvastus PM = keskimääräinen valtimoverenpaine CO = sydämen aikatilavuus SV = lyöntitilavuus
Tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta A, jossa vertailuaineena on käytetty FI-patenttijulkaisun 44 624 esimerkin 1 mukaista yhdistettä D 548, jolla on kaava /“λ <rH3 /^Λ ( [ VC - CH„ - CH„ - N - CH - CH —/f )\ x H Cl \ v / / !' 2 2 i ' Λ //
\ — / O H OH
Taulukossa A käytetään seuraavia merkintöjä:
Pm = keskimäär.valtimoverenpaine HR = sydämen lyöntitiheys CO = sydämen aikavolyymi TPR= perifeerinen suonivastus i2 70205 ..... ^ * i 3 °'° 35 > o « O Cu P Eh , ,-4 ζ ._. ! Ή Π3 ,fT3 ; q; P i τι C :¾ : 5 Q) :ro ; Ö g . « C <xS iiNminm^tNioiN^rnt^O'— «3. <— o m co m 03 >
O m r- t— oo t— cm *— oo 03 oo *— oo 04 04 oo σ', oo *— i-t— fC
£ ,v O , .
5 ' -X
:(0
C
K LnrMroLnaNfMmooorocriT-^iniNoo^^^roo oo φ C Οι 'd'fOin-^rrotNTj'inrr'rrt-rNirOLnojT— ·3< oo oo *— rr+J
•P Eh ! I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I U] 5 ! -π
o --------*---------------------------S
t I * <0 O ,r4oooi40ot-'-vDoivououomo3r''Lni— *-oocoo me :0 U ! oo r\i oo oo ίο oo 04 -3· oouo*— <— cncn.— υοφ •P ^+ + + + + + + 4-4-4-4-4- + + 4-4-4-4-4- I + c
£ ! -H
^ 'Ί _ I _ ______________________________________________ _________,_______ m X i + tn D i g c ο ε ! 4-1 CC l'+*— OOCOCOOCDOO^TOOt— [''ΌΟΟΟΓ'-ΟΟΙ-ίΟ.— OOOO Γ-'t— Ο ^ ΠΞ ( CN * CN τ— 04 04 *— *— *— τ— oj 5— 04 04 \— ΓΟ
2 ' 1+ + + + + + + + ++ + + + + + + + + + + + C
^ ε - i -h 3 · v ^
.π x — - ---------------------------------------------------- T
p 2 5 e ε g
H *H
W
, r- 0 c cor^cT'OorO’^r-t— t—oOLOc^cococooroojojm eri 0 CU (ΓΝΐΟ4Γ0Γ0τ— (N (N 'ί »“ r— r— t— OJ t— ΓΠ 04 04 04 t— ^ -P .....I I I I I I I I I I I........
£ 3 ......-J------------------—------------*· c & \ CL) 32 I i c p ·- \ -h i 3 <D U2 tP Ui -H i tfl > 5 e -p ; “ 1 -p e tn Π3 CD CO <L> OJ ^ ;D 22 OEM oooooooocouooo*— <— o vo oo o o o 03.-1
03 -P CO Ή **·****·**.**.**.*»·*<*..»..*.*. ^D
C D :<3 o- 40 co 00 <— oororoov-^ooooo*— o O <— *- 00 o-r-i
co > e en m ,H
___ _______ ___ _ _ 4-1
C
Φ
-P
as
Cu
4D 00 .y 0 *— *? f~~ *— in ^rooiocp.or^vOoo.x)'— I
<D cnto^oinoiDotN ooooooinrNr-^rr^r^cj^ h 4-) r-oorsjcN^CNCNooio 'Χ.^'^τγ^οογμογνιγμ^γ * &_.
« 00 *H .03^^^^.^^.^.03 ^j. c 33 Ih- T— *— <o- «— τ- τ- τ- t- ^-T-v-T-r-r-ir-.— τ~τ- lT)0
#C I
>" Iqqqdqqqqq PQQQQQQQQQ Q 00 ' m a)
C Q
H
_ DO
0 D 4-1 • .—I U1
^ j *H *rH
• T-iNfo^LDiD^o^· (Nnmco^tjLn^^co Π3Τ5 6; *— t *-<— r-,— ,-00040404044233 •p u >4 m 1 ω W > 4t
II
70205
Koe B
Olosuhteet, joissa stabiilisuuskokeet tehdään
Aineista D 548, D 13 625 ja D 14 485 (ks. taulukko A) valmistettiin 200 um/ml:n vahvuisia liuoksia 0,01 M:n fosfaattipuskurissa (pH 7,4; sisältäen 2 % metanolia liuotusvälittäjänä) ja ne asetettiin vesikylpyyn, jonka lämpötila oli 37°C. Aikavälein 0, 1, 3, 4, 5 ja 6 tuntia otettiin näytteitä ja aineista D 548 ja D 13 625 tarkastettiin pitoisuus HPLC:n avulla. Aineen D 14 485 (myöhempi koe) näytteiden pitoisuus määritettiin ohutkerroskromatografiän avulla ja mittaamalla absorptiomaksimit käyttämällä laitteistoa, jossa oli Zeissin kromatografispektrofotometri KM3 ja Spectra-Physicsin laskinintegraattori SP 4100. Suuren erotuskyvyn nestekromatografia ja ohutkerroskromatografia antoivat samat tulokset kuin mitkä hakija oli todennut kokeissa muilla aineilla. Sen vuoksi kumpikin menetelmä on vertailussa luotettava.
Suuren erotuskyvyn nestekromatografia (HPLC) Käytettiin Watersin mallia ALC 200. Detektorina oli läpivir-tausfotometri Cecil-212 (S μ1:η kammio, 1 cm:n valonkulku) ja inte-graattoripiirturina Hewlett-Packardin malli 3380 A.
Erotuskolonni: 4 x 250 mm teräskolonni, täytteenä 5 u C.„- I ö käänteisfaasi silikageeli (Lichrosorb Merck).
Eluentti aineelle D 13 625
Asetonitriili-vesi-NH^ (kons.): 87 - 13 - 0,5
Eluentti aineelle D 548
Metanoli-asetaattipuskuri (pH 4,66; 0,02 M): 70 - 30
Virtausnopeus: 0,8 ml/min
Detektorin aallonpituus; kaikille aineille 250 nm
Injektoidut määrät: D13625 100 ui = 20 jug D 548 10 ui 2 ug Määrät valittiin erilaisiksi, jotta erot pitoisuudessa ja ekstink-tiokertoimessa kompensoituisivat.
Tulos
Tutkimuksen alussa (näytteenotto välittömästi ennen näytteiden panemista 37°C:n vesikylpyyn) HPLC-eluutioprofiilit osoittivat odotetusti ainoastaan yhden ainoan huipun. Mitatut retentioajät olivat aineelle D 548 7,2 min " D 13 625 8,0 min 14 7020 5
Ajan pidentyessä huiput kävivät pienemmiksi. pH:ssa 7,4 ja lämpötilassa 37°C eripituisten inkubaatioiden jälkeen löydettyjen huippupintojen integraattoriarvot ja niistä johtuvat pitoisuus-arvot on koottu taulukkoon B.
Taulukko B
Liuosten pitoisuuden laskun aikariippuvuus pH:ssa 7,4 ja lämpötilassa 37°C
Inkubaatio- D 548 D 14 485 D 13 625 aika (h) 0 100 100 100 1 61 84 90 2 - 81 - 3 44 - 72 4 40 70 66 5 39 - 52 6 39 63 50
Kaikkien kolmen aineen liuokset osoittivat tutkimusolosuh-teissa pitoisuuden laskun, joka keksinnön mukaisilla yhdisteillä on kuitenkin huomattavasti pienempi kuin tunnetulla aineella D 548, kuten kuviosta 1 (puolilogaritminen kuvaus tuloksista) selviää.
Kokeiden A ja B perusteella voidaan siis todeta, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on edullinen ja yllättävä sydän-ve-renkierto-vaikutus FI-patenttijulkaisun 44 624 mukaisiin yhdisteisiin nähden erityisesti parantuneessa perifeerisessä läpivirtauksessa (mikä tulee ilmi perifeerisen suonipaineen negatiivisessa muutoksessa), kun taas samanaikaisesti sydämen lyöntitiheys kasvaa huomattavasti vähemmän kuin vertailuaineella. Eräs tämän edullisen vaikutuksen mitta on perifeerisessä suonivastuksessa ja sydämen lyöntitiheydestä saatava osamäärä (ks. taulukon A viimeinen sarake). Tämä osamäärä TPR/HR on kaavan I mukaisten yhdisteiden osalta huomattavasti suurempi kuin FI-patentijulkaisun 44 624 mukaisen yhdisteen osalta. Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet ovat lisäksi sikäli edullisia, että niillä on huomattavasti parempi stabiilisuus kuin tunnetulla vertailuyhdisteellä.
ti 15 70205
Keksinnön mukaiset yhdisteet sopivat farmaseuttisten yhdistelmien valmistukseen. Farmaseuttiset yhdistelmät tai lääkeaineet voivat sisältää yhden tai useampia keksinnön mukaisista yhdisteistä tai myös näiden seoksia muiden farmaseuttisesti vaikuttavien aineiden kanssa. Farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi voidaan käyttää tavallisia farmaseuttisia kantimia ja apuaineita.
Näitä lääkeaineita voidaan käyttää suolen sisäisesti, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta, suun kautta tai kielen pinnan kautta. Antaminen voi tapahtua esimerkiksi tablettien, kapseleiden, pillereiden, rakeiden, peräpuikkojen, salvojen, jauheiden, nesteiden tai aerosolien muodossa. Nesteinä tulevat kysymykseen esimerkiksi: öljypitoiset tai vesipitoiset liuokset tai suspensiot, emulsiot, sekä ruiskeena annettavat vesipitoiset tai öljypitoiset liuokset tai suspensiot.
Seuraavissa esimerkeissä saannot on laskettu kulloinkin käytetystä norefedriinistä tai hydroksinorefedriinistä.
Vastaavia d-isomeerejä tai rasemaatti saadaan, kun esimerkiksi vasemmalle kiertävän norefedriini-lähtöyhdisteen asemasta käytetään vastaavaa oikealle kiertyvää muotoa tai rasemaattia.
Usein on suositeltavaa menetelmätuotteen eristämiseksi muuttaa useimmiten hydrokloridina saatu välitön reaktiotuote käsittelemällä esimerkiksi laimennetulla ammoniakilla vapaaksi emäkseksi ja mahdollisesti muuttaa tämä tavalliseen tapaan uudelleen suolaksi.
Esimerkki 1 /-/3-hydroksi-3-fenyyli-propyyli-(2)7-/3-(1-sykloheksen-1-yyli) -3-okso-propyyli_7-amiini / \ 9 ch3 oh ,7- '·- c - CH - CH- - NH - CH - CH-.
/ * *· / __ / 74,5 g (0,6 moolia) 1 -asetyyli-1 -syklohekseeniä, 93,8 g (0,5 moolia) / -norefedriinihydrokloridia ja 11 g paraformaldehydiä suspendoidaan 400 ml:aan isopropanolia ja kuumennetaan keittäen 9 tuntia. Vielä 10 g paraformaldehydiä lisätään reaktion aikana 2 g:n annoksina. Jäähdytettäessä kiteytyvä tuote imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen etanoli/vedestä. Saanto: 48 %. Hydrokloridin sp. 203-204°C.
16 70205
Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan yhdisteet V' R3
V-NH-CH(CH3)-CH(OH)- . x J
_/ (esimerkit 2-11) taulukosta 1 (V:n ja R^in merkitykset taulukon 1 sarakkeessa 1).
Il 17 70205 1 7 j ! Τ~~ i S' 4i ί ! I Λ j
rtl-rH 9) I j I -<H I i I I
SM (fl o . H G I -H I -H -rj I
dj I η ι·Η I δ 'di-! d .- i-HA! ι-H C -HI) I Φ £^¾ i
-H H-l I >ι I φ Ή -P -HQ) j >1 <U I
of £! Ϋ3 -h ^ +j δ S' 5 ^ j §| j t) I <jj δ 8 0) ”§ j -4-) 9 ; ax ·Ρ ·Ή Φ 4-) Οι 01 I—I φ O : O O ' 2 H fl) H K 0)0 (d 2 0) rH ! s-lr-t U)i| S S-i2 ω rH I >1 Id 2 0.2 g o :<d T >iTD id 2 ή m i >t ι >ι i •h ft+i cn+jjc I >i _ ! >—ι en h m ! fd W _ rH W CD 1 :0 4-1 -H CD . . , ϋ φ 2 ι CD o- CD I Cp ! B tn O m ; - i » •d-r-ifl) - ! r-- ro I σι !
jh £ <ti :' ro ή ; ro I
] :
•SlSjq1 ^ CD CD i CD
Sid q) cd m Ο Ό m <d 4-> id rH ΓΟ Γ-H Γ- I ------------------------------------------- 3 b b% ! ! & >i <d ! ‘ ι ! RiC I ! · j O -H CD 1 CD CD · CD j Z 04 |§00 2 ID { Z CD g 04 i C 4J H T- T- T - *1 I ' •d 4-) O <—i . ro .. r- -. oo I . ro P <D rH ^ rH ^ CO ^ ro Ή | "=r « C 2 i ! ! I---------1----------!---------------4-.......— - ---------4 O j ! O j -P i j 2 3«) CO Γ' o ! o i°o ! 3 ! ! (fl (N 04 04 |04 ί r—I ' ' CO .)1
3 ; ____ ! ί I
& ; v j 1“........' 7 ί ·Η *H i rH r—I j j ! s°u i i •d <D & I a o o ! Ό 4J O I O 04 04
•η tn q ; Sh a X
>4 -rH CU ! 1¾ \ \
i O Ct, j Q Ο -Η -H
( 05 ! Ä (Λ I CD rH OH 00
2 -H j -rH -H rH O OQ rH
j O E ^ ; -— j CJ1 g 04 C 04
( 'Ö ! t— 104 0--3 cd 3 rH
1 >i 3 ! CD : CD ι—I d) CD Q) rH
: K Μ ! Η : ι—I J 04 --r rH 04 ; ’ : : ! J ι ι ro ) ; j + ! i ; _o$__; x__j_x_ j x _ x x ! I ’ ' i ~j ι ι r-·——-j ! i j, I »T £> V r ! s S aT* S a 8-5 ! Ä m 7 I έ έ 8 -g s ; ? 5 έ Λ ι I 7 ; ai Ml I / ' ι ι I ι I 2
11|_____Am'.„ L-MrrMi ^ 1 I
i 1 s ' ’ i ί 11 * oj O <n :ro’^r * in , vo . _‘______[____*_I_________________ι___i__________________ ι 18 70205 1, ! ! I I : s ?« t i h |i Jflll&a I si, . jt , 1 pj pj o-rH I o tn to ο ή a: o 3
nti S ! § Ή® ·Η·Η·Η> o rH 4-J
S S J3 | -X O rH-PQOCOJ A; I ni 'S 'S >i-;-j <g >i^ aa-nS iin Τηγο 5 <C in+JH ώ iShh mi 1¾¾ -h -n •H^jj+jjiJqgiö+J^-ia) : ·ην !
-X , τ1 7* «h 73 c α>Ρ·Ρδ>-Ηα>(ΐ)ω i I—I I
i ni ^ *—1 >ιΦ3Μ-ΡιΗ4->10λ; ι>ι(β'
H "3 ,w 71'3 >i-H >ί P -P Ip ·> 0 * ·· M Ή 0 i >i,V
; .5 Q -P 3 G -P Γ -H C :<0 h>h 0 3 | -P ΐΐ ! d ® § (D ··· ro rH C -H W g E -P -Η I QJ φ i
. ,, Ϊ2π $2 $ W -H I o3rHljO§rH*HrH WO I
pi ^ ^ ; 03 x3 i “ h ö1 01 cn fNv^HgHa cn^: H jj 9i _ '^ίρΐυ-ΗΟίΟ Τσι ! ^ Ή S <T\ Γ~- σι w£lO-P4J-P C£ 1/1 Φ 1 j ro p ,-----------^ 0£ ! : ^ £ tP ö1 <P 1 * ;tP! •ti ! [0 2 i m vo ! Φ P "Ö ro CM >51« ; * e i (5 drt I rH CNI ;
•S j *_____________I_____ _|________^ I
'-PII i I
£ W ! I I
3 0«5 ± I ! : 3 -H '0 w ? a i S 01 ! cr C -P O z tr (i g cn i T ίο | w tp > ® -g +J «H T I tP T Oi CsJ ! g υ l 9 '3 σ> - ., 00 ι I - : To) 5 ! I c p ^00 ^ 3° - ^ ' Τ« I I <c c P AH I j : I \~s~~ ~ r.....i I : <%______I _ j ^ —- e ; ί ! ! e o° ^ ! !
C -H Ή -H -H ! ί—I II
•HCLjrHrH H H O'— i !
32 -p 00 go -n e -h 1 I
o u ll ll oSp : o5 i Γ-HW tuaj ’JOO «f is PIH ! <N O ! X -d S iOv^S I hh 0,0 ί <N c ; 8§ I I 0 P j I s P® I !r-wwo 1 σ -P !
i'P'd >-1 j 00 00 i ΓΟ λ; -η ΓΗ ιΗ Ο I
ί έ1 1 S I 3 _ 3___[__ l \ j pP j a j 4« § a j 4« § I a ί j i II I ! ! ί ί j ™ I ί ί j ^ I Ίν ! .
j I uT1 ! Ö j nT1 i ! 1 1 i ö r ;□ 0 > j rH 1 rH I : I ] Q ll1 -P >,fN!^,rsi cb o O ! Q >1 —> υ I I U : 3 j -P <N 4-1 <N ί . I 1 1 I 1§ i a A >^S 10 § j i έ j 1 έ ! /-- _l_ O |0 : wo h- 00 !σ o ! ίπ ί wc ; ^ . rH ί .
II
19 ____________ 70205
I f-H I
j § j3 * ä ‘ , £ . -h ! 3¾ :7¾ ΐΐ II =1? 3¾ 11 gi '3 g3 S'dS SB 1 e n W g -P ran ; |8W ?5S TÄ !
:S 4J m 1-1 ·* & 1-1 m I
£ $4-> 01 O' ! 5 .2 to ;
j ^ M Λί S OJ I
i i ! -P O >i
$ Ip O' θ' I
C Μ Ό i
H nJ .-d j ro i£> I
I m P9 (ö j j :S i___. I______________1 i^l ; ! j ! |t|| * o» j
! j -¾ -H T3 j ZH § 00 I
‘ ! -533: ,fn 1 » 1 ? : : i § °; ^ ^ H 1-1 !
I j ------------ I
5 ! ! I ϊ !
1 i <ti <#> ιΗ I
rd j j <3 i IT) <N j o -j--------j
Si! i Λ i 0° ( ! ^ 15® ! '· ^ m j o° 0U j : id -H ' m nd ! Ο Λ ! o m d «1 ; (N ,-d : ^ -d I 1 i O £ 1 o id (3 o in ' ' 'O rd CN rd \ έ1 ra j m ϊ . _ K_ __K__®_________:
I , I
! : I cn i ! (N — ]
(N I
1 i $ s !
j +J ! rd I 0=0 I
B > i ϋ /°EO Xs ! IS! : u< f °) i if! ; L./ \5v ! 1 I__a- ; e in Η ϊ—I rn (0 O rd wc ; 70205 20
Esimerkki 14 λ -,/3-hydroksi-3-fenyyli-propyyli - (2)J - (3-sykloheksyyli-3- okso;-propyyl i) -amiini .
2,2 g (0,01 moolia) (2-dimetyyliamino-etyyli)-sykloheksyyli-ketoni. HCl (valmistettu 1-asetyyli-l-syklohekseenin Mannich-reakti-olla formaldehydin ja dimetyyliamiinihydrokloridin kanssa ja sen-jälkeen hydraamalla Pd-C katalyytillä ja 1,5 g (0,01 moolia) Jl -nore-fedriiniä liuotetaan lämmittäen 20 ml:aan isopropanolia. Jäähdytettäessä kiteytyvä tuote imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saanto: 24 %. Hydrokloridin sp. 219-221°C.
Esimerkki 15 J! -/3-hydroksi-3-(.4-hydroksifenyyli) -propyyli- (2) (3-sykloheksyyli- 3-okso-piopyyli) -amiini / \ 2 ·Η32η/~Λ
/ V C-CH2-CH2-NH-CH-CH-r x V- OH
2,0 g (0,009 moolia) (2-dimetyyliamino-etyyli)-sykloheksyy-liketoni. HCl ja 1,6 g (0,009 moolia) J2.-p-hydroksi-norefedriiniä liuotetaan lämmittäen 20 ml:aan isopropanolia. Jäähdytettäessä kiteytyvä tuote imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen isopropa-nolista. Saanto: 24 %. Hydrokloridin sp.: 212-214°C.
Esimerkki 16 ^~/3-hydroksi-3-fenyyli-propyyli - (2 ) _/- ( 3-sykloheksyyl j.-3-okso-propyyli)-amiini
ch3 OH
H )“CO-CH2_ch2-NH-CH-CH-C6H5 13,8 g (0,1 moolia) sykloheksyyli-vinyyliketöniä (saadaan HCl-lohkaisulla sykloheksyyli- fi-kloorietyyliketönin tislauksen aikana) ja 15,1 g (0,1 moolia) J? -norefedriiniä liuotetaan 50 mlraan
II
70205 isopropanolia. Antamalla seistä yli yön kiteytyy haluttu yhdiste vapaana emäksenä. Hydrokloridin valmistus tapahtuu tavalliseen tapaan isopropanolipitoisella vetyhapolla.
Hydroklorin sp. 219-221°C.
Esimerkki 17 ^-/_3-hydroksi-3-fenyyli-propyyli- (2i7-3-sykloheksyyli-3-okso-propyyli)-amiini
/ ' CH_ OH
\ · ^ I
< H )-C0-CHo-CHo-NH-CH -CH-C,Hc \___/ 2 65
Liuoksesta, jossa oli 200 g (1,36 moolia) sykloheksaani-karboksyylihappokloridia 500 ml:ssa kuivattua 1,2-dikloorietaania lisäämällä annoksittain 182 g (1,36 moolia) AlCl^ -5°C:ssa, johtamalla liuoksen läpi neljän tunnin ajan etyleeniä alle -5°C:n lämpötilassa, ja sen jälkeen hydrolyysillä 500 ml:n kanssa vettä huoneen lämpötilassa ja haihduttamalla tyhjössä Na2SO^:llä kuivattu orgaaninen faasi, saatu (US-patenttijulkaisun 2 792 406 mukaisesti) öljymäinen sykloheksyyli-y^-kloorietyyli-ketoni lisätään liuokseen, jossa on 164 g (1,09 moolia) /-norefedriiniä 1000 mlrssa dioksaania. Haluttu tuote kitetyy yön aikana, se imu-suodatetaan ja kiteytetään uudelleen etanoli/vedestä 1:1. Saanto: 67 % (laskettuna sykloheksaanikarboksyylihappokloridista). Hydrokloridin sp.: 219-221°C.
Esimerkki 18 /-erytro-/.3-hydroksi-3- (3-hydroksifenyyli) -propyyli- (2)J- (3-syk-loheksyyli-3-okso-propyyli) r ~\ ? ?h3 ?h
( >-C-CH CH -NH-CH -CH-A
W . -...... OH
10 g (0,057 moolia) sykloheksyyli-β -kloorietyyli-ketonia, liuotettuna 30 ml:aan asetonitriiliä, lisätään 75°C:ssa tiputtaen seokseen, jossa on 18 g (0,057 moolia) t-erytro-m-hydroksi-nor-efedriini-vetytartraattia ja 23,8 ml trietyyliamiinia 150 ml:ssa asetonitriiliä. Kuumennetaan 1 tunti palautusjäähdyttäen, tislataan liuotin pois ja lisätään jäännökseen 50 ml kuumaa vettä.
22 70205
Kolminkertaisen ravistelun jälkeen metyyli-isobutyyliketonin kanssa lisätään natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen suolan muodostukseen teoreettisesti tarvittava määrä oksaalihappoa, liuotettuna 20 ml:aan metyyli-isobutyyliketonia. Jäähdytettäessä kiteytynyt oksalaatti puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen iso-propanolista. Saanto: 22 %. Oksalaatin sp. 174-175°C.
Esimerkki 19 l-treo-/T-hydroksi-3-fenyyli-propyyli-(217-(3-sykloheksyyli-3-okso-propyyli)-amiini /—v s ?h3 °h /r\ / H Vc-CH2CH2-NH-CH -CH-Γ \> 8,6 g (0,057 moolia) l-ψ-norefedriiniä ja 15,8 g kalium-karbonaattia kuumennetaan 150 ml:ssa ksyleeniä sekoittaen 100°C:seen ja lisätään tiputtaen liuos, jossa on 10 g sykloheksyyli-^-(kloori-etyyli)-ketonia 30 ml:ssa ksyleeniä. Tiputuksen loputtua kuumennetaan vielä yksi tunti palautusjäähdyttäen ja liuos suodatetaan kuumana. Jäähdytettäessä kiteytyvä emäs liuotetaan metyylietyylike-toniin ja lisätään 10 ml 5N isopropanoli-pitoista kloorivetyhap-poa. Saatu hydrokloridi kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saanto: 48 %. Hydrokloridin sp.: 172-173°C.
Esimerkki 20 H-/3-hydroksi-3-fenyyli-propyyli-(2)7-(3-sykloheksyyli-3-okso-propyyli)-amiini
Sykloheksyylimagnesiumbromidin eetteriliuokseen, joka on valmistettu 6,1 g:sta (0,25 moolista) magnesiumia ja 48 g:sta (0,295 moolista) sykloheksyylibromidia, lisätään tiputtaen liuos, jossa on 25,2 g (0,1 moolia) /-2-norefedriini-propionihappoetyy-liesteriä 150 ml:ssa tetrahydrofuraania, 5-10°C:ssa. Nelitunti-sen palautusjäähdyttäen kuumentamisen jälkeen kaadetaan reaktio-seos jää-keittosuolaliuokseen (300 g jäitä, 100 g H20, 100 g NH^Cl) ja orgaaninen faasi erotetaan. Vesipitoista faasia uutetaan useaan kertaan eetterillä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, tislataan liuotin tyhjössä pois ja valmistetaan hydrokloridi 8N isopropanolipitoisella HC:llä. Tämä kiteytetään kahdesti etanoli/vedestä (1:1). Saanto: 6 %. Hydrokloridin sp. 219-221°C.
Il 70205 23
Esimerkki 21 J?-^3-hydroksi-3-fenyyli-propyyli-(2]j-(3-sykloheksyyli-3-okso-propyyli)-amiini ^ ^-CO-CH2-CH2-NH-CH (CH3) -CH (OH) ^ 25 gX-/3-hydroksi-3-fenyyli-propyyli- <2)_/-/3- (1-sykloheksen-1-yyli)-3-okso-propyyli/-amiini. HCl liuotetaan 250 ml:aan metanoli/ vesi-seosta (2:1). Lisätään 2,5 g Pd-C (10-%:sta) ja hydrataan 50°C:ssa ja 5 baarissa vedyn vastaanoton päättymiseen asti. Senjäl-keen katalyytti suodatetaan pois, liuotin tislataan tyhjössä pois ja tuote kiteytetään uudelleen etanolista. Saanto: 85 %. Hydroklo-ridin sp. 219 - 221°C.
Muita esimerkkejä pelkistysvaiheesta on esitetty seuraavas-sa taulukossa 2.
24 70205
I III III
•H (0 -rH fQ -Η ·Η (ti I ·Η (ti -rl (ti -1-1(0 tn in cn tn ui tnmijifd cn tn in cn tn tn <D og CU Μ CU (U CO Ο -P φ M (D t/1 (1)03
d ·Η § -H *H -rl S Oj*H ·Η § *rl S ·Η S
-h -p λ: -P ,ν -P iJji I C UAi -P -P Λ! tn en tn tn tn ,_q -h tn ui ui
X Φ Ή Φ H Φ (ti (I) f—I Q -H φ r—I (1) iH φ rH
d tn cn in cn in in tn cn ρ cn cm tn cn ® cn
-P ·<Η -H -H 03 -H C Ό -H -H -H
I S’-S S-5 SS S-S-Sä S-S S-5 S-5 I II li IsIlSlll II ii I -p :q M Φ s
•jj !S -p ° , k " - -H
Xi I O *H ·Η ·Η ·Η rH
TO g (/} fd ίΰ rH * rH rH rH rH >, -¾ Λ δ δ £ & f SÖ-Ä5 f δ S S S S 1 co φ co d i—i ^ -P tn tn .u 4-/¾ H4J c 'ϋ i -h q x x a, ,* v
fti !>i ή ·Φ *Hr—i 33 φ φ CU O O
ii :« Ό g tn rH>, a, χ X Γ Ό g Λί H £ >h^ >igö^OO o O ö
ee Pp^-P rH G rH ι—I Ή rH O' rH rH
C O m -H (ti -P φ AS CP AC AS Ai x AC
H S rH AS lö 3! to ^ >i >1 1>i CP >1OO ^ ^ ice c it ι/i S ii tj> tnm cn cp cn ui " ui en tn S-PpHqm rl i - ι i m ι «s· ι i ° tdtnpfOEQJ tN £ H1 H U3 H CO H H H CN rH H Lfl
> -rl no > V
(ti Γφ iti X, ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· Έ* ^ rH 3 JU rH rH rH rH rH rH i—t
W -P g P PS PS PSPS PS PS PS
o -P OP <#> eK> UP <#> (W <jp CN (3 esi O 03 LT) rH C\| (0 CD CO VO IO 00 CO rr o co 7 .....
a 3 cu H e sh
-P -H -H -P M CJ
tn p en -p u u uo o uu
O -H -H O O O rH rH o O
CilrH O AS O rH VO rHO-ä·
t/1 λ; -P S-l O (Tl rH rH (N <T CO
HO 5! CN rH CM I | ι—I ι—|
g H -h £ o (T
tÖ Ό 1) VO O
r-j >1 rH CU rH CN
35« ___ ______
i S
i ro Y
i (¾ K χ X ^ XXX
i_______________________________ i g pTe a aT rc a a a 5 ______________________________ ^ r3 -H -H -rl -rl in 5-ti -tijB-d jb |h 6¾ bin jb |h i >i b |? (P 3 -H rH H H rH CO H UJ rH ^ rH rH φ 1¾ s* &x iej^cj cn w e co Pj W3 wi do X co o co Ό ' 5 o W ·· CN ΓΟ ^ LO ν£»Γ^00
WC(N CN CN CN CN CN (N
II
70205 25
Esimerkki 29 (vapaan emäksen valmistus) 3 g y -Z3-hydroksi-3-fenyyli-propyyli-(2)/-(3-adamantyyli-3-oksopropyyli)-amiini-hydrokloridia suspendoidaan laimennettuun ammoniakkiin. Suspensiota ravistellaan useaan kertaan kloroformin kanssa. Liuottimen kuivaamisen ja poistamisen jälkeen tyhjössä kiteytetään jäännös uudelleen isopropanolista. Saanto: 82 %. Sp.
119-121°C.
Seuraavassa esimerkissä käytetään kaavan IV mukaista yhdistettä, jossa Z on aminometyyliryhmä ja kaavan V W muodostaa yhdessä viereisen hydroksirvhmän kanssa epoksidirenkaan sekä kaavan IV mukaista yhdistettä, jossa Z on aminometyyliryhmä ja kaavan V W on 1-halogeenietyyliryhmä.
Esimerkki 30 ^-/'3-hydroksi-3-fenyyli-propyyli- (2).7-/3-sykloheksyyli-3-okso-propyyli7-amiini / \ O CH_ Λ \ / \_ H ! 3 // \ \ / 2 2 I \
\_/ OH
Seosta, jossa on 1,3 g (0,01 moolia) 2-metyyli-3-fenyylioksiraania ja 1,5 g (0,01 moolia)-aminoetyylisykloheksyyliketonia liuotettuna 50 ml:aan isopropanolia, kuumennetaan kiehuttaen 8 tuntia.
Sen jälkeen liuotinaine haihdutetaan tyhjössä, valmistetaan iso-propanolisen suolahapon avulla hydrokloridia ja tämä kiteytetään uudelleen etanolista.
Hydrokloridin sp. 219 - 220°C.
Saanto: 1 g.
Sama yhdiste voidaan saada myös seuraavasti: 1.5 g (0,01 moolia)/? -aminoetyyli-sykloheksyyliketonia ja 1,7 g (0,01 moolia) 2-kloori-2-metyyli-1-hydroksi-etyyli-bentseeniä kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia 20 ml:ssa asetonitriiliä 4.5 ml:n trietyyliaminia läsnäollessa. Liuotinaine tislataan pois, jäännös laimennetaan 10 ml:11a kuumaa vettä, liuotetaan metyyli-isobutyyliketoniin ja natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen valmistetaan isopropanolisella suolahapolla hydrokloridia. Näin saatu hydrokloridi kiteytetään uudelleen etanolista.
Sp. 220°C Saanto: 0,9 g.
26 70205
Seuraavassa esimerkissä käytetään kaavan IV mukaista yhdistettä, jossa Z on formyyliryhmä.
Esimerkki 31 .< -,/3-hydroksi-3-fenyyli-propyyli- (2)_7-/5-sykloheksyyli-3- okso-propyyTivaamiini
Suspensioon, jossa on 2,2 g (0,06 moolia) LiAlH^rää 30 ml:ssa absoluuttista eetteriä, tiputetaan seos, jossa on 3 g (0,02 moolia) 3-okso-3-sykloheksyyli-propanolia ja 3 g (0,02 moolia)X-norefed-riiniä liuotettuna 70 ml:aan absoluuttista eetteriä. Tiputuksen päätyttyä reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia ja laimennetaan sen jälkeen peräkkäin 10 ml :11a eetteriä, 10 ml :11a metanolia ja 10 ml :11a vettä. Seos erotetaan syntyneestä sakasta, eetterifaasi kuivataan natriumsulfaatilla ja hydrokloridi valmistetaan isopropanolisen suolahapon avulla. Sp. 219 - 220°C.Saanto:75%.
Esimerkki 32 /menetelmä c) (A = alkoksikarbonyyli)_7 i -/3-hydroksi-3-fenyyli-propyyli-(2)7-(3-adamantyyli-(1)- 3-oksopropyyli)-amiini
Adamantyyli-(1)-magnesiumbromidi-eetteriliuokseen, joka on valmistettu 0,25 moolista magnesiumia ja 0,295 moolista adamantyyli-(1)-bromidia, tiputetaan liuos, jossa on 0,1 moolia Z-2-norefedrino-propionihappo-etyyli-esteriä 150 ml:ssa tetrahydrofuraania 5-10°C. Nelituntisen palautusjäähdytteisen kuumennuksen jälkeen reaktioseos kaadetaan jää-suola-seokseen (300 g jäätä, 100 g 100 g NH^Cl) ja orgaaninen faasi erotetaan. Vesifaasi uutetaan useita kertoja eetterillä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, liuotin tislataan tyhjössä ja valmistetaan hydrokloridi 8N isopropanolisella HCl:llä.
Tämä kiteytetään uudelleen kaksi kertaa etanoli/metanoli-seoksesta. Saanto: 10 %.
Hydrokloridin sp. 241°C.
Jos ii. -2-norefedrino-propionihappoetyyliesterin sijasta käytetään 0,1 moolia d, / -p-hydroksi-norefedrino-propionihappo-etyyliesteriä, saadaan d, ^-/'3-hydroksi-3-(p-hydroksi-fenyyli)-pro-pyyli-(2)7-3-adamantyyli-(1)-3-okso-propyyli)-amiinia, jonka sp. on 193-194°C (saanto: 8 %) .
Jos 0,295 moolin adamantyyli-(1)-bromidin sijasta käytetään 0,295 moolia syklopropyylibromidia, saadaan ..(/-/3-hydroksi-3-fenyyli-propyyli-(2)J-(3-syklopropyyli-3-okso-propyyli)-aminia, jonka sp. on 188°C (saanto: 5 %) .
Il 70205
Esimerkki 33 /menetelmä c) (A=halogeenikarbonyyli tai CN)J ’{-/3-hydroksi-3-fenyyli-propyyli- {2)J-(3-sykloheksyyli-3-okso-propyyli)-amiini
Sykloheksyylimagnesiumbromidi-eetteriliuos, joka on valmistettu 6,1 g:sta (0,25 moolia) magnesiumia ja 48 g:sta (0,295 moolia) sykloheksyylibromidia, tiputetaan liuos, jossa on 24,2 g (0,1 moolia) /l-2-norefedrinopropionihappokloridia 150 ml:ssa tetrahydrofuraania lämpötilassa 5-10°C. Nelituntisen palautusjäähdytteisen kuumennuksen jälkeen reaktioseos kaadetaan jää-suola-seokseen (300 g jäätä, 100 g H20, 100 g NH^Cl) ja orgaaninen faasi erotetaan. Vesifaasi uutetaan useita kertoja eetterillä, kuivataan'magnesiumsulfaatilla, liuotin tislataan tyhjössä ja valmistetaan hydrokloridi 8N isopropanolisella HCl:llä. Tämä kiteytetään uudelleen kaksi kertaa etanoli/vesi (1:1)-seoksesta. Saanto 8 %, hydrokloridin sp. 220-221°C.
Sama yhdiste saadaan kun 24,2 g:n sijasta ,/-2-norefedrino-propionihappokloridia käytetään 20,4 g (0,1 moolia) -2-norefedrino-propionihapposyanidia.
Esimerkki 34 (käyttämällä suojaryhmää) A-/~3-hydroksi-3- (4-hydroksifenyyli) -propyyli-(2)7~(3-syklo-heksyyli-3-okso-propyyli)-amiini \ i| I 3 y \
{ h Y_ c-CH„-CH„-NH-CH -CH -" OH
\ 22 1 \ /
Seosta, jossa on 6 g (0,037 moolia)/' -kloorietyylisykloheksyyli-ke-tonia, 9,5 g (0,037 mooliaJ/-(4-bentsyylioksi) norefedriiniä ja 10 g K2C03:a, kuumennetaan kiehuttaen 500 ml:ssa ksyleeniä 4 tuntia. Syntyneen KCl:n suodatuksen jälkeen suodos haihdutetaan tyhjössä. Hydrokloridin valmistus saadusta raakatuotteesta tapahtuu tavalliseen tapaan isopropanolisella suolahapolla. Näin saatu yhdiste vastaa yllä annettua kaavaa, jolloin kuitenkin fenyyli-renkaan hydroksi-ryhmä on suojattu bentsyyliryhmällä.
Tämän väliyhdisteen hydrokloridin sp. 206-207°C.
Saanto: 57 %.
O-bentsyyliryhmän hydrolyyttiseksi lohkaisemiseksi liuotetaan 8 g (0,02 moolia) suojaryhmän sisältävää yhdistettä 150 ml:aan isopropanolia ja 20 ml:aan vettä ja laimennetaan 30 ml :11a 6N iso-propanolista suolahappoa. Reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen 70205 28 24 tuntia. 4/5 liuottimesta haihdutetaan tyhjössä. Jäähdytettäessä kiteytynyt tuote suodatetaan imun avulla ja kiteytetään uudelleen isopropanolista.
Hydrokloridin sp. 212-214°C.
Saanto: 40 %.
Jos käytetään lähtöainetta, joka bentsyyliryhmän sijasta sisältää karbobentsoksi—tai karbobentsotioryhmän, p-tolueenisulfonyyliryhmän tai alemman alifaattisen asyylix-yhmän, saadaan sama tulos.

Claims (3)

  1. 29 Patenttivaatimus 70205 Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien L-£3-hydrok-si-3-fenyylipropyyli- (2)_7-/J_ok;so-propyyli/amiinien valmistamiseksi, joilla on kaava I o r1-(!:-ch-ch2-nh-ch(ch3)-ch(oh)-// p i R2 “ jossa R2 on vety tai C^-Cg-alkyyliryhmä ja R3 on vety tai hydrok-siryhmä ja R^ on adamantyyliryhmä tai tyydytetty tai kertaalleen tyydyttämätön C3-C^g-sykloalkyyliryhmä, jolloin tämä C3~C^g-syklo-alkyyliryhmä myös voi olla substituoitu C^-C^-alkyyliryhmällä tai halogeeniatomilla, sekä niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) amiini, jolla on yleinen kaava II H2N-CH(CH3) -CH(OH)-<f p II jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla yhdisteellä on yleinen kaava III R.-C-C=E 111
  2. 1. I o R2 jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja E on metyleeni-ryhmä tai vetyatomi yhdessä ryhmän -CB^-NR^R^ kanssa, jolloin R& ja R^ ovat alempia alkyyliryhmiä, jotka myös voivat yhdessä N-atomin kanssa muodostaa heterosyklisen renkaan, tai E voi merkitä kahta vetyatomia, jolloin yhdisteet saatetaan reagoimaan toistensa kanssa formaldehydin tai formaldehydiä tuottavan aineen läsnäollessa, tai b) yhdiste, jolla on yleinen kaava IV Rn-C-CH-Z IV 1. i
  3. 0 R2 30 70205 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on halogeeni-metyyliryhmä, aminometyyliryhmä tai formyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava V /V R3 W-CH(OH)-r Λ V jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja W on 1-halogeenietyyli-ryhmä, 1-amino-etyyliryhmä tai 1-okso-etyyliryhmä tai yhdessä hydroksiryhmän kanssa muodostaa myös epoksidi-renkaan ja jolloin Z ja W ovat keskenään erilaiset toisen sisältäessä aina amino-ryhmän, ja reaktion tapahtuessa vedyn läsnäollessa jos Z tai W sisältää oksoryhmän, jolloin viime mainitussa tapauksessa läh-töyhdisteessä V myös sekundaarinen hydroksiryhmä voi esiintyä oksoryhmänä, tai c) saatetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava VI RjM VI jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on litium, -MgCl, -MgBr tai -MgJ, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava VII /TV'-''1*3 A-CH-CH2-NH-CH(CH3)-CH(OH)-( \> VII R2 jossa R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja A on C^-C^-al-koksikarbonyyliryhmä, halogeenikarbonyyliryhmä tai syaaniryhmä, ja menetelmien a-c lähtöaineessa mahdollisesti oleva fenyyli-hydroksiryhmä mahdollisesti suojataan suojaryhmällä, ja esitettyjen menetelmien mukaisesti saaduissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa R.^ sisältää kaksoissidoksen, mahdollisesti tämä kaksoissidos pelkistetään, ja lähtöaineissa mahdollisesti olleet suojaryhmät lohkaistaan pois menetelmäreaktion aikana tai sen jälkeen, ja haluttaessa saadut yhdisteet muutetaan suoloiksi. 31 Patentkrav 70205 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara /-Z3-hydroxi-3-fenylpropyl- (2)_7-/_3-oxopropyl/aminer med formeln I ? f/ R3 R1-C-CH-CH2-NH-CH(CH3)-CH(OH)- ^J I R2 väri 1*2 är väte eller en C^-C^-alkylgrupp och är väte eller en hydroxigrupp och R^ är en adamantylgrupp eller en mättad eller en gang omättad C^-C^g-cykloalkylgrupp, varvid denna C^-C^-cyklo-alkylgrupp ocksä kan vara substituerad med en C^-C^-alkylgrupp eller en halogenatom, samt deras salter, kännetecknat därav, att man a) omsätter en amin med den allmänna formeln II H2N-CH(CH3)-CH(OH)-^ 3 II där R3 betyder samma som ovan, med en förening med den allmänna formeln III R,-C-C=E III 1 il i o r2 där R^ och R2 betyder samma som ovan och E är en metylengrupp eller en väteatom tillsammans med gruppen -CH2-NRaRk, varvid R^ och R^ är lägre alkylgrupper, vilka ocksä tillsammans med N-atomen kan bilda en heterocyklisk ring, eller E kan stä för tvä väteatomer, varvid föreningarna bringas att reagera sinsemellan i närvaro av formaldehyd eller ett formaldehydproducerande ämne, eller b) omsätter en förening med den allmänna formeln IV R1~C-(pH-Z IV ö r2
FI791188A 1978-05-17 1979-04-11 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara l-/3-hydroxi-3-fenylpropyl-(2)/-/3-oxo-propyl/aminer FI70205C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2004978 1978-05-17
GB2004978 1978-05-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI791188A FI791188A (fi) 1979-11-18
FI70205B true FI70205B (fi) 1986-02-28
FI70205C FI70205C (fi) 1986-09-15

Family

ID=10139521

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI791188A FI70205C (fi) 1978-05-17 1979-04-11 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara l-/3-hydroxi-3-fenylpropyl-(2)/-/3-oxo-propyl/aminer

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4542159A (fi)
JP (1) JPS54151950A (fi)
AR (2) AR227627A1 (fi)
AT (1) AT370083B (fi)
AU (1) AU521928B2 (fi)
BE (1) BE876300A (fi)
CA (1) CA1123826A (fi)
CH (1) CH642050A5 (fi)
DD (1) DD143603A5 (fi)
DE (1) DE2919495A1 (fi)
DK (1) DK146687C (fi)
EG (1) EG14206A (fi)
ES (2) ES480595A1 (fi)
FI (1) FI70205C (fi)
FR (1) FR2426040A1 (fi)
GB (1) GB2023575B (fi)
IT (1) IT1164679B (fi)
MX (1) MX6312E (fi)
NL (1) NL7903870A (fi)
SE (1) SE447376B (fi)
SU (2) SU886735A3 (fi)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD202285A5 (de) * 1980-11-17 1983-09-07 Degussa Neues verfahren zur herstellung von cycloaliphatischen keto- und hydroxyaminen
US5846654A (en) * 1995-06-02 1998-12-08 Hercules Incorporated High tenacity, high elongation polypropylene fibers, their manufacture, and use
US7028436B2 (en) * 2002-11-05 2006-04-18 Certainteed Corporation Cementitious exterior sheathing product with rigid support member

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1212542B (de) * 1958-08-16 1966-03-17 Chemiewerk Homburg Verfahren zur Herstellung wasserloeslicher Diaethylacetale von Xanthinderivaten
GB1094461A (en) * 1962-03-31 1967-12-13 Degussa Amino ketones and a process for their production
BE630296A (fi) * 1962-03-31
DE1768500A1 (de) * 1968-05-18 1972-01-05 Degussa Verfahren zur Herstellung von Alkoxygruppen enthaltenden Aminoketonen II
DE1493585A1 (de) * 1963-12-21 1971-10-14 Degussa Verfahren zur Herstellung neuer Aminoketone mit kondensiertem Ringsystem
DE1234707B (de) * 1964-08-29 1967-02-23 Degussa Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten Aminoverbindungen
DE1593837A1 (de) * 1967-06-29 1970-10-29 Degussa Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoketonen
DE1901787A1 (de) * 1969-01-15 1970-07-23 Degussa Neue Alkyl-phenalkylamino-Ketone
DE1815618C3 (de) * 1968-12-19 1973-10-25 Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt Hydroxy phenalkylaminoketone
DE2008654A1 (de) * 1970-02-25 1971-09-09 C H Boehnnger Sohn, 6507 Ingel heim Ammoathanoldenvate
DE2010883A1 (de) * 1970-03-07 1971-09-23 Troponwerke Dinklage & Co, 5000 Köln-Mülheim Pharmakologisch wirksame Aminoalkohole und Verfahren zu ihrer Darstellung
NL178686C (nl) * 1974-04-08 1986-05-01 Duphar Int Res Werkwijze ter bereiding of vervaardiging van spasmolytisch werkzame preparaten en werkwijze ter bereiding van n-alkyl-n-gesubstitueerd alkylbeta-fenylethylaminen met spasmolytische werking.
GB1535435A (en) * 1975-12-11 1978-12-13 Tanabe Seiyaku Co Benzyl alcohol derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IT1164679B (it) 1987-04-15
EG14206A (en) 1983-09-30
GB2023575A (en) 1980-01-03
IT7948922A0 (it) 1979-05-03
ES480595A1 (es) 1980-01-01
CH642050A5 (de) 1984-03-30
GB2023575B (en) 1983-02-02
BE876300A (fr) 1979-11-16
MX6312E (es) 1985-04-01
SE7904306L (sv) 1979-11-18
ES480594A1 (es) 1980-01-01
AU521928B2 (en) 1982-05-06
ATA362679A (de) 1982-07-15
NL7903870A (nl) 1979-11-20
DE2919495A1 (de) 1979-11-22
DD143603A5 (de) 1980-09-03
SU984404A3 (ru) 1982-12-23
AR224173A1 (es) 1981-10-30
FI70205C (fi) 1986-09-15
JPS638933B2 (fi) 1988-02-25
DK146687B (da) 1983-12-05
DE2919495C2 (fi) 1988-09-15
AR227627A1 (es) 1982-11-30
US4542159A (en) 1985-09-17
SU886735A3 (ru) 1981-11-30
FI791188A (fi) 1979-11-18
FR2426040A1 (fr) 1979-12-14
AT370083B (de) 1983-02-25
CA1123826A (en) 1982-05-18
AU4709479A (en) 1979-11-22
DK201679A (da) 1979-11-18
SE447376B (sv) 1986-11-10
DK146687C (da) 1984-05-21
FR2426040B1 (fi) 1983-11-10
JPS54151950A (en) 1979-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6552043B1 (en) Benzimidazolinyl piperidines as CGRP ligands
AU593194B2 (en) Imide derivatives ,and their production and use
IE921986A1 (en) Fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing¹heterocycles
CA2007117A1 (en) Beta-adrenergic agonists
HRP930508A2 (en) Difenilpropilamina process for the preparation of the novel enylpropylamine derivatives
FI62052C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-aminofenyletanolaminer med saerskilt beta2-mimetisk och ala1-blockerande verkan
EP0784055B1 (en) Pyrimidinylpyrazole derivative
JPS5919549B2 (ja) 異節環状化合物
MXPA02006223A (es) Derivados de fenilpiperazina sustituida, su preparcion y uso.
JPS6225670B2 (fi)
FI58325C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfamider
FI70205B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara l-(3-hydroxi-3-fenylpropyl-(2))-(3-oxo-propyl)aminer
IE54221B1 (en) (+)-2-(1-(2,6-dichlorophenoxy)-ethyl)-1,3-diazacyclopent-2-ene, the production thereof and the use thereof in pharmaceutical preparations
GB1599061A (en) Pyridinyl aminoalkyl ethers useful for treating cardiac arrhythmias
JPS5874649A (ja) ジペプチド
US3632587A (en) Piperazino methyl isatinylidine 3 acetates
BG63633B1 (bg) N-заместени 3-азабицикло(3.2.0) хептанови производни, метод за получаване и използването им
EP0127412B1 (en) Imidazolidinedione derivatives
FI59097C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrimido(4,5-b)kinolin-4(3h)-oni-2-karboxylsyraderivat
Fiamegos et al. Synthesis of 1‐methyl‐, 4‐nitro‐, 4‐amino‐and 4‐iodo‐1, 2‐dihydro‐3H‐pyrazol‐3‐ones
Afsah et al. Mannich bases as synthetic intermediates: Alkylation of amines and diamines with bis-ketonic Mannich bases
FI71724B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara geminalt disubstituerade indenfoereningar
CN103333170B (zh) 苯并咪唑类化合物及其用途
Gueremy et al. 4-Amino-6-chloro-2-piperazinopyrimidines with selective affinity for. alpha. 2-adrenoceptors
Bruson et al. Trinitro-phenylethyl Amines from TNT1

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: DEGUSSA AKTIENGESELLSCHAFT